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Universidade de São Paulo
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
EFEITO DO ESCITALOPRAM NO TESTE
DA SIMULAÇÃO DE FALAR EM PÚBLICO
Cybele Garcia Leal
Ribeirão Preto
2008
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Cybele Garcia Leal
EFEITO DO ESCITALOPRAM NO TESTE DA SIMULAÇÃO DE
FALAR EM PÚBLICO
Tese apresentada para obtenção do título de Doutor no
Curso de Pós-Graduação em Saúde Mental do
Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia
Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo.
Orientador: Profº. Dr. Francisco Silveira Guimarães
Ribeirão Preto
2008
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Garcia-Leal, Cybele
Efeito do escitalopram no teste da simulação de falar em
público. Ribeirão Preto, 2008.
108 p. : il. ; 30cm.
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Saúde Mental.
Orientador: Francisco Silveira Guimarães.
1. Ansiedade. 2. Desafios Farmacológicos. 3. Eixo
Hipotálamo Hipófise Adrenal. 4. Escitalopram. 5. Teste da
Simulação de Falar em Público.
Esse trabalho é um pequenino grão de areia...
Mas desejo fazer uma grande homenagem.
Aos pesquisadores do Brasil.
Que constroem a sabedoria com garra, amor e
competência.
Porque os grãos de areia constroem praias
MARAVILHOSAS!!
“Sonho que se sonha só
É só um sonho que se sonha só
Mas sonho que se sonha junto é realidade.”
“Prelúdio” de Raul Seixas.
Dedico a meu amado Robson.
Que compartilha todos os sonhos, prazeres, tarefas e
dificuldades de nossas vidas.
Dedico a Liz.
Minha pequena luz que surgiu já há seis anos.
Dedico a Iara.
Minha pequenina luz que surgiu no meio desse novo
processo.
Minhas preciosidades, jóias caras, estimadas e raras.
Agradecimentos
A meus pais, por me terem colocado no mundo, dando a minha vida e a minha
liberdade para escolher meu caminho. Por serem um porto seguro e pelo apoio as
minhas escolhas, por compartilharem as minhas realizações, como esse trabalho e
minhas deliciosas filhotas.
Agradeço aos formidáveis pesquisadores que cruzaram meu caminho desde quando
paquero a Ciência, até hoje, que estou envolvida por completo nesse trabalho. Irei
citar alguns...
Ao Prof. Dr. Francisco Silveira Guimarães, por continuar sempre disponível, um
exemplo em disponibilidade, respondendo-me prontamente. Por ter me ensinado
estatística, cujo conhecimento me auxilia a realizar as análises. Pela sabedoria.
A Profa. Dra. Cristina Marta Del Ben que acreditou em mim e me envolveu, até
hoje, no seu sonho de construir uma pós-graduação produtiva e competente.
Agradeço por ter a paciência de me tranqüilizar apontando que as etapas eram
cumpridas adequadamente e por me estimular e impulsionar a conseguir mais.
Ao Prof. Dr. Frederico Guilherme Graeff. Grande Mestre. Agradeço pelo auxílio na
criação desse projeto, pelas discussões metodológicas, pelos debates no Clube da
Ansiedade, pela generosidade de compartilhar sua experiência.
Aos três agradeço por compartilharem o sonho de pesquisar ansiedade e pelo
envolvimento nesse projeto, discutindo cada ponto solicitado. Sendo a Profa.
Cristina a primeira na batalha.
A Felipe Miranda Leal que através de sua iniciação científica, se envolveu em meu
trabalho e coletou dados. Trabalho precioso, sem o qual, esse processo teria sido mais
árduo. Fico feliz em vê-lo seguindo como psiquiatra.
Aos voluntários que participaram desse trabalho, essência fundamental para
concretização desse estudo.
Aos professores da Pós-Graduação em Saúde Mental, em especial ao Prof. Dr. José
Alexandre de Souza Crippa pela assessoria, ao Prof. Dr. Luiz Alberto Bechelli
Hetem pelas fundamentais contribuições durante a qualificação e ao Prof. Dr. Jesus
Landeira Fernandez que também contribuiu para meu aprendizado de estatística.
A Cheila Cristina L. O. Gaioli, enfermeira querida, que no início do trabalho nos
auxiliou a encontrar o melhor método para realizar o acesso venoso e se
prontificou a treinar Felipe e eu nessa técnica. A todos os enfermeiros, técnicos e
auxiliares da EPIB que nos auxiliaram nesse procedimento, em especial a Ronildo
Laranjeira Rosa, que se tornou meu ajudante-mor sempre que possível, com toda
atenção e bom humor. Esses profissionais foram fundamentais para minha
adaptação à coleta de sangue, para mim, tarefa difícil.
Aos técnicos do laboratório central do HC-FMRP que nos receberam aos finais de
nossas sessões experimentais, no início da noite e nos auxiliaram na técnica de
centrifugar o sangue.
A Profa. Dra. Lucila Leico Kagohara Elias, que tirou dúvidas metodológicas no
início do trabalho, auxiliando na melhor forma de coletar material para dosar
cortisol e prolactina, a Profa. Dra. Margaret de Castro por possibilitar as dosagens
e realizá-las prontamente quando necessário. Aos técnicos do laboratório de
Endocrinologia que me acudiram sempre que necessário, em especial a José Roberto
da Silva e Lucimara Bueno por dosarem o cortisol e a prolactina plasmáticos.
A Profa. Dra. Vera Lúcia Lanchote por possibilitar a dosagem das concentrações do
escitalopram.
O desejo infantil de ser uma Visconde de Sabugosa, no colegial, me fez procurar um
professor de Biologia e assim iniciei no Laboratório de Ensino à Ciência a
observação das aranhas
Lycosas
. História com a qual me divirto muito com minha
filha mais velha Liz, contando que as trazia para casa (de ônibus! uma viagem de
40 minutos!), dava-lhe nomes e do evento inesquecível, de quando uma fugiu de sua
bacia e quase foi morta por minha irmã por lhe invadir o quarto. Lancelote sapeca!
Na graduação essa trajetória continuou com o Prof. Dr. Werner Robert Schmidek
em visitas a AMA e participando de discussões sobre hemisferiedade cerebral. Esse
movimento foi amadurecendo no laboratório do Prof. Dr. Norberto Garcia
Cairasco, nas cirurgias com ratinhos, nas reflexões éticas com pesquisa com
animais, na descrição do comportamento dos ratos e com o contato especial com
Orfa Yineth Galvis Alonso, na época pós-graduanda, hoje, docente em Rio Preto
(FAMERP). Dessa época uma outra lembrança inesquecível com minha irmã, que
me acompanhou num final de semana que eu precisava “estimular” os ratinhos, o
que significa dar um choque na amígdala (pelo menos era o objetivo), e em outros,
colocá-los numa caixa expostos a um barulho indecente, para provocar convulsões.
Ela condoída, dando nomes aos animais, como se não fosse difícil para mim mesma,
sobretudo matá-los. São os arredores da ciência, que não estão escritos no texto
científico. Foi muito importante ser avaliada na qualificação do presente trabalho
pelo meu primeiro orientador, Prof. Dr. Norberto, e agradeço sua participação e
contribuições.
Com o PET tive experiências deliciosas com a reflexão do conhecimento: a arte, a
velhice, o ensino, viagens, podendo trocar idéias semanalmente no primeiro ano com
o Prof. Dr. Afonso Dinis Costa Passos e nos anos seguintes com o Prof. Dr. Sérgio
Britto. Com certeza o teatro e o canto, com o TRUSP, a Agnus Arte e o Via Oral, o
“Palácio dos Urubus”, “Prometeu”, “Um Homem é um Homem”, “Quixote, um
Sonho”, “O Grande Circo Místico”, Magno, Zé Maurício, Zé Gustavo e Serginho
lapidaram minha sensibilidade e me fizeram respirar a universidade USP. A arte
que entrou em minha alma e que uso hoje clinicando e dando aulas.
E aí na Pós-Graduação tenho o prazer de trabalhar com esse time. Time de
Craques.
Agradeço profundamente a todos.
Aos colegas que me auxiliaram a encontrar voluntários: Wolme, Cecília, Vinícius e
César.
Aos colegas do CAPS, que sempre valorizaram meu envolvimento com o
doutorado. Auxiliando na busca de voluntários e na organização para que eu
cumprisse as disciplinas, realizasse minhas sessões experimentais. A preciosa
Maria Helena, o gigante negro Sinval, a colega determinada Evani, as delicadas e
companheiras Fernanda e Cristiana, a querida Lourdes. E no meio desse processo me
despedi dessas pessoas queridas e adentrei no HC-FMRP. Momento especialíssimo,
desejado. Agradeço ao Prof. Dr. Crippa pela recepção carinhosa, por demonstrar
satisfação por minha presença em sua equipe, por sua atenção no dia-a-dia da
labuta. Agradeço ao Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak pela sua disponibilidade
em tirar qualquer dúvida de casos geralmente complexos. Agradeço a Profa. Dra.
Catalina Camas Cabrera pela sua energia, encantamento, atenção, pelo bom
trabalho que estamos realizando juntas. A Flávia pela sua atitude profissional, que
é um grande exemplo. Elaine e Luciene pelas discussões de caso e conversas
deliciosas, e por terem proliferado babys junto comigo. Infelizmente Luciene se foi
por razões maravilhosas, mas chegou a querida Gabi, que me auxiliou no final
desse processo me ouvindo, me aturando, dando dicas e tornando minhas tardes no
HC, junto com os residentes e “as meninas da TO” deliciosas. Agradeço a equipe
supersônica da Neuro-comportamental, em especial ao Prof. Dr. Francisco de Assis
Carvalho do Vale e Marly Nagy Teodoro que tornaram minhas quartas feiras
muito interessantes. Agradeço minha parceria profissional com todos esses colegas
que tem produzido um bom atendimento aos pacientes e também por todo apoio
para que eu concluísse esse trabalho.
Agradeço a todos os docentes da FMRP e aos médicos contratados da psiquiatria que
cruzaram meu caminho contribuindo para minha formação como médica
psiquiatra.
Aos amigos do coração, mais preciosidades da vida: Alexandre, companheiro de
várias labutas. Pena estar agora tão longe... Sinto saudades. Um beijo em Dri, Luiza
e Júlia. E Priscila, querida amiga, que constrói comigo nosso sonho de consultório,
sensível, delicada, atenciosa, batalhadora e competente.
Aos amigos Liliana, Valéria, Leo, Arlete, Maria Sílvia, Rafael, Sandrinha, Alex
Delsin, Antônio Barboza, Lica, Lelo, Diene, Andrey, Sérgio, Márcio Vandrei,
Edilene, Armanda e Uchida. Por fazerem parte da minha trajetória e terem
compartilhado sonhos de infância, heterônimos, arte, viagens, profissão, pesquisa,
consultório, ensino, parto e filhos.
Ao Prof. Dr. Fernando Soares
(in memoriam)
por ter trazido o Psicodrama a minha
vida. Por ser um exemplo como terapeuta. E a Ana Esmeralda Coimbra Biazzo
Melis que possibilitou a continuação do trabalho de minha técnica psicodramática.
A Waleska Cristina de Oliveira, Márcia Helena Pereira, Ivana Faria, Sandra
Bernardo e Sônia Bueno, por serem ótimas secretárias, que bom contar com vocês.
Agradeço a Danielle Igreja Chaves, minha estilista, que produziu os gráficos da
Tese e do paper.
A minha filha mais velha Liz, que com muita empolgação pintou a Capa da Tese.
A Márcia Regina Silva pela revisão bibliográfica.
A querida Mada, Madalena Carolina Fernandes, funcionária primorosa, que cuida
de meu ninho e de minhas filhas possibilitando sossego em meu coração para que eu
possa produzir. A escola Waldorf Ribeirão, em especial a Tia Sheila e Tia Tânia
que tem propiciado tardes na terra, com os pés descalços para Liz e histórias
delicadas, festas especiais para nossa família.
A minha irmã Patrícia, por expressar os sentimentos em seu corpo em seu trabalho
árduo e cheio de sonho e arte de ser bailarina e por estar agora carregando meu
sobrinho Thiago. A família Coimbra e meu cunhado Carlos por me darem tanta
diversidade. Em especial a Dona Augusta e Seu Evaristo por colocarem meu amor
no mundo. Exemplos de luta e amor incondicional na criação dos filhos.
A meu avô Edmundo, por ser bisavô! As minha avós Cida e Carmen Flores, meu
avô Edson e minha madrasta avó Adelaide (in memoriam) por estarem guardados
em minha memória e meu coração .
E sobretudo a meu amado Robson, que trouxe a minha vida o amor e a paz. Por
estarmos concretizando sonhos e criando novos, construindo uma história linda, que
agora conta com duas participações especiais: minhas filhas prediletas, a mais velha
Liz e a mais nova Iara.
Esse processo por oras doloroso, por oras angustiante e por oras extremamente
prazeroso foi me auxiliando na consciência de ser um grão de areia e que tornei
ação o desejo de tentar conhecer o cérebro humano. Aqui tento desvendar uma
pequeníssima parte do mesmo.
Enquanto escrevia meus agradecimentos me veio a imagem de uma orquestra, ou,
mais próximo de minha vida, uma peça de teatro. Precisei de diversos instrumentos
e pessoas para produzir esse espetáculo, foi com o trabalho somado de cada parte,
com a contribuição especial e particular de cada um que conseguimos produzir o
som e a arte da ciência.
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO ...............................................................................
.
1
1 Conceito de Ansiedade...................................................................
.
2
2 Neuroanatomia da Ansiedade...............................................................
.
5
2.1 Sistema de Inibição Comportamental................................................................. 5
2.2 Sistema Cerebral de Defesa................................................................................ 6
2.3 Níveis de Defesa................................................................................................. 7
2.4 Integração............................................................................................................ 8
2.5 Córtex Pré-Frontal .............................................................................................. 10
2.6 Sistema de Defesa Bidimensional....................................................................... 11
3 Neurotransmissores e Ansiedade........................................................................... 13
3.1 Sistema Gabaérgico ............................................................................................ 13
3.2 Sistema Noradrenérgico...................................................................................... 14
3.3 Sistema Serotonérgico ........................................................................................ 16
Teoria do Papel Dual da Serotonina na Ansiedade................................................... 17
3.4 Sistema Dopaminérgico...................................................................................... 19
3.5 Acetilcolina......................................................................................................... 19
3.6 Hormônios Esteróides ......................................................................
.
20
3.7 Colecistocinina...............................................................................
.
20
3.8 Fator Liberador de Corticotropina...................................................................... 21
3.9 Neuropeptídeo Y............................................................................
.
21
3.10 Glutamato.......................................................................................................... 22
4 Modelos Experimentais em Ansiedade.................................................................. 22
4.1 Teste da Simulação de Falar em Público........................................................... 23
Teste da Simulação de Falar em Público e a Teoria do Papel Dual da Serotonina
na Ansiedade.............................................................................................................
28
4.2 Desafios Farmacológicos..................................................................
.
30
4.2.1 Precursores Serotonérgicos ............................................................
.
31
4.2.2 Depleção de Triptofano ............................................................
.
32
4.2.3Agonistas Serotonérgicos...........................................................
34
Buspirona ........................................................................................
.
34
Ipsapirona........................................................................................
.
35
Fenfluramina....................................................................................
.
36
M-Clorofenilpiperazina.....................................................................
.
37
Psilocibina.......................................................................................
.
38
Agonistas Serotonérgicos – Conclusão...............................................
.
38
4.2.4 Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina.......................
.
39
Clomipramina...................................................................................
.
39
Fluoxetina........................................................................................
.
40
Paroxetina........................................................................................
.
40
Citalopram.......................................................................................
.
41
Escitalopram ....................................................................................
.
43
Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina – Conclusão............
.
44
OBJETIVOS ...................................................................................
.
46
MATERIAIS E MÉTODOS .............................................................
.
48
1 Local de Realização do Estudo .......................................................
.
49
2 Amostra ........................................................................................
.
49
2.1 Critérios de Inclusão...................................................................
.
49
2.2 Critérios de Exclusão ..................................................................
.
49
2.3 Avaliação Diagnóstica.................................................................
.
51
3 Medidas Subjetivas de Ansiedade ...................................................
.
51
4. Medidas Fisiológicas de Ansiedade................................................
.
52
4.1 Condutância da Pele....................................................................
.
52
4.2 Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca.........................................
.
53
4.3 Dosagens Plasmáticas de Cortisol e Prolactina..............................
.
53
4.4. Dosagem Plasmática do Escitalopram..........................................
.
53
5 Procedimentos...............................................................................
.
54
6 Análise Estatística .........................................................................
.
56
RESULTADOS................................................................................
.
58
1 VAMS Ansiedade ..........................................................................
.
59
2 VAMS Sedação..............................................................................
.
61
3 VAMS Prejuízo Cognitivo..............................................................
.
62
4 VAMS Desconforto........................................................................
.
63
5 Somatório dos Itens da ESS............................................................
.
64
6 Cortisol Plasmático........................................................................
.
65
7 Prolactina Plasmática.....................................................................
.
66
8 Número de Flutuações Espontâneas da Condutância da Pele .............
.
67
9 Nível de Condutância da Pele .........................................................
.
68
10 Pressão Arterial Sistólica .............................................................
.
69
11 Pressão Arterial Diastólica ...........................................................
70
12 Freqüência Cardíaca.....................................................................
.
71
13 Impressão Subjetiva do Efeito do Escitalopram..............................
.
72
14 Concentrações Plasmáticas de Escitalopram...................................
.
73
DISCUSSÃO ...................................................................................
.
74
REFERÊNCIAS ..............................................................................
.
83
ANEXOS.........................................................................................
.
100
APÊNDICES...................................................................................
.
105
LISTA DE ABREVIATURAS
ACTH: corticotropina
ANOVA: análise de variância
CID: Classificação Internacional de Doenças
CRF: Fator Liberador de Corticotropina
DSM: Manual de Diagnóstico e Estatística das Doenças Mentais
ESS: Escala de Sintomas Somáticos
GABA: ácido gama amino butírico
GH: hormônio de crecimento
HHA: eixo hipotálamo-hipófise–adrenal
5HTP: 5-hidroxitriptofano
IDATE-T: Inventário de Ansiedade Traço-Estado, Formulário Traço
IMC: Índice de Massa Corporal
MCPD: matéria cinzenta periaquedutal dorsal
m-CPP: m-clorofenilpiperazina
NDR: núcleo dorsal da rafe
NMDA: N-metil-D-aspartato
NMR: núcleo mediano da rafe
SCID: Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV
SFP: Teste da Simulação de Falar em Público
TSST: Trier Social Stress Test
VAMS: Escala Analógica Visual do Humor
RESUMO
GARCIA-LEAL, C. Efeito do escitalopram no teste da simulação de falar em
público. 2008. 108 f. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São
Paulo, Ribeirão Preto, 2008.
Os modelos experimentais com voluntários saudáveis têm a vantagem de produzir
amostras mais homogêneas e de menor complexidade do ponto de vista das
manifestações clínicas. Diversas evidências sugerem que o Teste da Simulação de Falar
em Público (SFP) envolve os mesmos substratos neurais do Transtorno do Pânico (TP).
Os estudos com desafios farmacológicos investigam o papel dos sistemas de
neurotransmissores nas doenças mentais. Nesse sentido, a administração aguda de
drogas que potencializam a neurotransmissão serotonérgica em voluntários saudáveis
geralmente estimula o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Contudo, há resultados
controversos na literatura. Estudo recentemente realizado em nosso laboratório mostrou
que o SFP não aumentou o cortisol salivar em pacientes com TP sintomáticos ou
assintomáticos e em voluntários saudáveis. O escitalopram, o enantiômero ativo do
citalopram, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, ainda não foi avaliado no
modelo do SFP. O objetivo desse estudo, portanto, foi o de avaliar a administração
aguda do escitalopram nesse teste. Voluntários saudáveis receberam, num estudo duplo-
cego e randomizado, placebo (n=12), 10 (n=17) ou 20 (n=14) mg de escitalopram e
foram submetidos ao SFP após duas horas. A ansiedade subjetiva e os sintomas
somáticos foram avaliados através da escala analógica visual do humor e da escala de
sintomas somáticos. A pressão arterial, freqüência cardíaca e condutância da pele
também foram medidas. O cortisol e prolactina plasmáticos foram dosados no basal,
antes e após 0, 15, 30 e 60 minutos do SFP. Dez e 20 mg de escitalopram prolongaram a
ansiedade induzida pelo SFP. A dose de 20 mg aumentou a confusão mental após duas
horas da administração da droga e elevou o cortisol e prolactina plasmáticos após o
SFP. Considerando a evidência que grupos neuroniais distintos de serotonina são
regulados diferentemente, podemos interpretar esses resultados considerando que o
escitalopram pode ter reduzido a serotonina no sistema serotonérgico mesolímbico que
regula a resposta comportamental ao estresse, prolongando a ansiedade no SFP. E por
outro lado, agindo no sistema serotonérgico que regula a resposta hormonal ao estresse,
a droga pode ter produzido resposta neuroendócrina através do aumento de serotonina.
Mais estudos são necessários para investigar essa possibilidade e para avaliar a utilidade
do escitalopram como sonda neuroendócrina.
Palavras-chave: Ansiedade. Desafios farmacológicos. Eixo hipotálamo hipófise adrenal.
Escitalopram. Teste da simulação de falar em público.
ABSTRACT
GARCIA-LEAL, C. Effect of Escitalopram in the Simulated Public Speaking Test.
2008. 108 f. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo,
Ribeirão Preto, 2008.
Experimental models in healthy subjects have the advantage of producing more
homogenous and less complex set of clinical data. Several pieces of evidence suggest
that the simulated public speaking test (SPS) mobilizes brain substrates similar to those
involved in Panic Disorder. Neuroendocrine challenge studies are also used to
investigate the role of neurotransmitter systems in mental disorders. In this way, the
acute administration of drugs that facilitate serotonergic neurotransmission in healthy
volunteers usually stimulates the hypothalamus-pituitary-adrenal axis. However, there
are several contradictory results in the literature. A recent study in our laboratory
showed that the SPS failed to increase salivary cortisol in symptomatic or no-
symptomatic panic patients and in healthy controls. Escitalopram, the active enantiomer
of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, has not yet been tested in the SPS
model. The aim of this study, therefore, was to evaluate the acute administration of
escitalopram in this test. Healthy subjects received, in a double-blind, randomized
study, placebo (n=12), 10 (n=17) or 20 (n=14) mg of escitalopram and were submitted
to SPS after two hours. Subjective anxiety and body symptoms were evaluated by the
visual analogue mood scale and a bodily symptom scale, respectively. Blood pressure,
heart rate, skin conductance were also measured. Plasma cortisol and prolactin were
measured at baseline, before and 0, 15, 30 and 60 minutes after the SPS. Escitalopram
10 and 20 mg prolonged anxiety induced by the SPS. The 20 mg dose increased
cognitive impairment after two hours of drug administration and augmented plasma
cortisol and prolactin after the SPS. Taking into account the evidence that distinct
subsets of serotonin neurons are differentially regulated, one possibility to interpret
these results is considerer that escitalopram could have reduced serotonin in the
mesolimbic serotonergic system regulating behavioral responses to stress, prolonging
anxiety in the SPS. On the other hand, acting in the serotonin system regulating
hormonal responses to stress, the drug could have produced neuroendocrine responses
by increasing serotonin. More studies are needed to investigate this possibility and to
evaluate the reliability of escitalopram as a neuroendocrine probe.
Keywords: Anxiety. Escitalopram. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis. Pharmacological
challenges. Simulated public speaking.
INTRODUÇÃO
________________________________________________________________________Introdução
2
INTRODUÇÃO
1 Conceito de Ansiedade
A ansiedade é uma emoção, um estado de humor, uma estratégia fundamental de
sobrevivência que surge em resposta a situações de perigo que ameaçam a homeostase
(MILLAN, 2003). Assim é um antigo objeto do interesse do pensamento ocidental, com
raízes tanto na tradição médica como na tradição filosófica (PEREIRA, 2004).
Os termos no português, “angústia” e “ansiedade” derivam do verbo grego
agkhô: eu aperto, eu estreito. Dele, surgem no latim os verbos ango e anxio, que
significam respectivamente aperto, constrição física e tormento e destas duas raízes
surgem as palavras portuguesas (PEREIRA, 2004).
O medo e a ansiedade são componentes adaptativos fundamentais da resposta
comportamental e autonômica a situações de perigo (MILLAN, 2003). O medo é uma
resposta a um perigo atual, iminente ou de ocorrência próxima. A ansiedade é um
estado emocional complexo, que envolve incerteza em relação ao perigo. Ela é
desencadeada por pistas menos explícitas e mais generalizadas e caracteriza-se por
estado difuso de angústia, alerta autonômico e comportamental. Pode incluir situações
onde existe um conflito entre aproximação e evitação. Está associada com um nível de
incerteza, falta de controle e imprevisibilidade relacionadas à evolução de eventos com
valor emocional, onde tanto uma recompensa como uma punição são possíveis
(BISHOP, 2007; LOWRY et al., 2005). A imprevisibilidade parece ser o estímulo
essencial para desenvolver estados ansiosos (LOWRY et al., 2005).
A diferenciação entre medo e ansiedade também pode ser feita em relação à
direção da defesa. O medo está relacionado ao comportamento de afastamento de um
perigo, enquanto a ansiedade à aproximação (MCNAUGHTON; CORR, 2004).
Quando mecanismos de controle da ansiedade e da resposta ao estresse não
funcionam adequadamente devido a fatores genéticos, de desenvolvimento e ou
ambientais, pode ocorrer uma perturbação do equilíbrio e em casos patológicos surgem
os transtornos de ansiedade (MILLAN, 2003).
Descrições clínicas dos estados de angústia surgem antes do século XIX, quando
os sintomas de ansiedade eram tratados como uma queixa médica independente, como
________________________________________________________________________Introdução
3
um problema físico isolado, eram descritas pelos médicos clínicos e não pelos
alienistas. Após a psiquiatria se firmou como disciplina médica independente
(PEREIRA, 2004). A primeira classificação em psiquiatria surgiu em 1840, nos Estados
Unidos, e não incluía a descrição de transtornos ansiosos, caracterizava-se por dois
grandes grupos: idiotia e insanidade (FIGUEIREDO, 2004).
No século XVII, Burton apresenta uma descrição clínica de uma crise aguda de
ansiedade semelhante ao que hoje chamamos de ataque de pânico. Na segunda metade
do século XIX começam a surgir descrições dos estados ansiosos e da agorafobia. Os
aspectos incompreensíveis da angústia, desde seu início, eram considerados como uma
manifestação de alterações do funcionamento do sistema nervoso autônomo, no sentido
de que ele é autônomo em relação à consciência e vontade do sujeito (PEREIRA, 2004).
Em 1869, Georges M. Beard definiu o quadro clínico da neurastenia: fadiga
física de origem nervosa, acompanhada de sintomas variáveis e múltiplos como dores
de cabeça, distúrbios digestivos (dispepsia, flatulência, constipação intestinal), dores,
parestesias e diminuição do apetite sexual. A depressão, apatia, indiferença e timidez
eram sintomas freqüentes. Foi sugerida a associação da neurastenia com a agorafobia e
a antropofobia (medo da sociedade e o medo de viajar só). Explica a neurastenia como
uma debilidade funcional do cérebro, sendo que a origem dessa debilidade é a
manifestação orgânica do esgotamento da energia sexual. Em 1871, Jacob Da Costa
caracterizou a “síndrome do coração irritável” como palpitações intensas, surgindo
sobre a forma de ataques que podiam se prolongar por horas, dor torácica, mal-estar,
que acreditava se tratar de uma perturbação do sistema nervoso simpático (PEREIRA,
2004).
A primeira Classificação Internacional de Doenças surgiu em 1893, mas apenas
em sua quinta versão surgiu a sessão das Doenças do Sistema Nervoso e dos Órgãos do
Sentido (FIGUEIREDO, 2004).
Freud, em 1895, definiu a neurose de angústia. A angústia aparece sob duas
formas principais: o acesso de angústia e o estado crônico e flutuante de angústia. O
quadro clínico caracteriza-se por irritabilidade geral, expectativa ansiosa e crise de
angústia que corresponde à definição atual de ataque de pânico. Também descreveu a
agorafobia. A neurose de angústia foi assimilada à nomenclatura psiquiátrica até a CID-
9 (PEREIRA, 2004).
Em 1896, Kraepelin descreveu a Schreckneurose um quadro que se assemelhava
a descrição atual do Transtorno de Estresse Pós Traumático (FIGUEIREDO, 2004).
________________________________________________________________________Introdução
4
A primeira classificação internacional das doenças mentais surgiu em 1948, na
CID-6. Eram descritas 26 categorias diagnósticas que incluíam os “transtornos
psiconeuróticos”. Essa classificação não descreveu quadros importantes, como
transtornos de personalidade ou reações situacionais transitórias, e provocou a
organização pela Associação Psiquiátrica Americana do Primeiro Manual de
Diagnóstico e Estatística das Doenças Mentais (DSM), que abordava os transtornos
ansiosos na categoria de psiconeuroses, descrevendo a “reação ansiosa”, “reação fóbica”
e “reação obsessivo-compulsiva” (FIGUEIREDO, 2004).
A CID-8 e o DSM-II surgem com a influência da psicanálise e dos transtornos
observados na segunda guerra mundial. Os transtornos de ansiedade são descritos como
neuroses e subdivididos em neurose de angústia, histérica, fóbica, obsessivo-
compulsiva, neurastênica, despersonalização e hipocondríaca.
A categoria do Transtorno do Pânico surge após demonstrar-se o benefício da
imipramina em pacientes que apresentavam crises súbitas de ansiedade (KLEIN; FINK,
1962), o que levou a distinção entre a ansiedade crônica e os ataques de pânico, que
pareciam, até o momento, ser diferentes apenas na intensidade.
Essa interpretação foi assimilada pelo DSM-III, pela criação das categorias
diagnósticas de Transtorno de Pânico, Agorafobia com Pânico e Transtorno de
Ansiedade Generalizada. O DSM-III-R diminuiu a importância da agorafobia como
entidade clínica independente do pânico. A tendência atual (CID-10 e DSM-IV) é
aceitar a agorafobia como entidade clínica autônoma em relação aos ataques de pânico,
o Transtorno Obsessivo Compulsivo passa a ser classificado como ansioso, e destaca-se
a importância do Transtorno de Estresse Pós Traumático (PEREIRA, 2004).
A Tabela 1 mostra a frequência dos transtornos ansiosos. A Fobia Social é o
transtorno de ansiedade mais prevalente, sendo o terceiro transtorno psiquiátrico mais
comum. O Transtorno de Ansiedade Generalizada é o mais comum na atenção primária.
O Transtorno de Estresse Pós Traumático está relacionado à incapacidade com o
trabalho, mais de 1/3 dos pacientes não apresentam remissão do quadro apesar do
tratamento. Grande parte (43%) dos pacientes com Transtorno Obsessivo Compulsivo
não recebe o diagnóstico correto. O Transtorno do Pânico é o que mostra a menor
prevalência, embora a prevalência do ataque de pânico ao longo da vida seja de 7 a 9%
(LIMA et al., 2004). Um estudo no Brasil mostrou uma prevalência de 12,1; 6,9 e 5,4%
dos transtornos ansiosos para Brasília, São Paulo e Porto Alegre, respectivamente, com
7% de transtornos fóbicos (ALMEIDA-FILHO et al., 1992).
________________________________________________________________________Introdução
5
Tabela 1 - Prevalência dos Transtornos Ansiosos
Transtorno Prevalência
Fobia Social Mulheres:15,5%, Homens: 11,1%
Transtorno de Ansiedade
Generalizada
5% segundo DSM-IV 6,5% segundo CID-10
Transtorno de Estresse Pós
Traumático
Mulheres: 10 a 14% Homens: 5 a 6%
Transtorno Obsessivo
Compulsivo
0,7 a 2,5%
Transtorno do Pânico 0,9 a 2,3%
Fonte: Lima et al. (2004).
2 Neuroanatomia da Ansiedade
2.1 Sistema de Inibição Comportamental
A ansiedade, segundo o constructo teórico, elaborado por Jeffrey Gray, com
base em estudos utilizando animais de laboratório e derivado da Psicologia
Experimental, seria devida à ativação do sistema de inibição comportamental por
determinados estímulos ambientais, quais sejam: 1) sinais condicionados de punição, 2)
sinais condicionados de frustração, 3) sinais de perigos inatos, 4) estímulos ou situações
novas. A ativação do sistema de inibição comportamental resultaria em inibição de
qualquer comportamento, aumento do nível de vigilância e atenção para possíveis
ameaças, preparo para ação física vigorosa. O principal substrato neural desse sistema é
o sistema septo-hipocampal (GRAEFF; HETEM, 2004).
Após foi proposta uma versão do sistema de inibição comportamental formulada
em termos de processamento de informação, em consequência à tendência de
substituição do cognitivismo para o comportamentalismo como enfoque dominante na
Psicologia Experimental (GRAEFF; HETEM, 2004). Uma região do hipocampo
denominada subículo exerceria o papel de comparador, analisando a imagem do mundo
exterior, formada no córtex polimodal do lobo temporal e trazida ao hipocampo pela via
perfurante, com as expectativas geradas pelo circuito de Papez, levando em conta os
planos de ação gerados pelo córtex pré-frontal (GRAEFF; HETEM, 2004). Se houvesse
concordância entre as duas representações, o subículo continuaria a funcionar como
________________________________________________________________________Introdução
6
“conferidor”. Se houvesse discordância, ocorrendo algo inesperado, o subículo passaria
a operar no modo de “controle”, desencadeando a inibição comportamental e
produzindo a ansiedade (GRAEFF; HETEM, 2004; GRAY; MACNAUGHTON, 2000).
2.2 Sistema Cerebral de Defesa
Através do estudo dos substratos neurais das reações de defesa podemos definir
as bases neurais da ansiedade e emoções relacionadas, como medo e pavor. A
estimulação elétrica do hipotálamo medial de gatos desencadeou reações de defesa bem
estruturadas, como ameaça, luta ou fuga, acompanhada de manifestações
neurovegetativas, quadro semelhante ao animal ameaçado por um predador e foi
denominado “reação de defesa afetiva” (GRAEFF; HETEM, 2004). Outras regiões
foram identificadas como relacionadas à “reação de defesa afetiva” e foram
denominadas como sistema cerebral de defesa: a matéria cinzenta periventricular, no
hipotálamo medial, a matéria cinzenta periaquedutal e a amígdala (GRAEFF; HETEM,
2004).
A amígdala possui conexões nervosas com o neocórtex e estruturas límbicas
mais profundas, funcionando como interface sensório-emocional, dando um colorido
afetivo, positivo ou negativo, às informações sensoriais provenientes do meio externo
através do córtex temporal. A amígdala seria responsável pela avaliação do tipo e grau
do perigo, que seria transmitida para o hipotálamo medial e a matéria cinzenta
periaquedutal. Esta última selecionaria e organizaria as reações comportamentais e
fisiológicas de defesa apropriadas. O hipotálamo medial regula a hipófise, responsável
pela secreção de hormônios liberados em condições de estresse (GRAEFF; HETEM,
2004).
A amígdala é a estrutura crítica para aquisição e expressão de respostas
condicionadas de medo no rato, também tem papel importante na memória emocional,
aproveitando a lembrança de experiências prévias para a tomada de decisões (GRAEFF;
HETEM, 2004).
A estimulação elétrica ou química em ratos (GRAEFF et al., 1996; DEAKIN;
GUIMAREÃES; GRAEFF, 1992) e a estimulação elétrica em pacientes neurocirúrgicos
(NASHOLD; WILSON; SLAUGHTER, 1969) da matéria cinzenta periaquedutal dorsal
________________________________________________________________________Introdução
7
(MCPD) provoca reações semelhantes a um ataque de pânico, indicando que a matéria
cinzenta periaquedutal estaria envolvida na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico e
nas reações de defesa proximal (DEAKIN; GRAEFF, 1991; SCHENBERG et al.,
2001).
2.3 Níveis de Defesa
Esse conceito foi elaborado a partir da análise experimental dos comportamentos
de defesa de ratos frente a predadores (BLANCHARD; BLANCHARD, 1988), tendo
identificado três níveis de defesa, estratégias desencadeadas por situações de perigo. O
perigo predatório potencial caracteriza o primeiro nível de defesa. Estas situações
provocam um comportamento exploratório cauteloso, que foi denominado
“comportamento de avaliação de risco” e se superpõe ao conceito de sistema de inibição
comportamental. O sistema septo-hipocampal, funcionando no modo de “controle”, é o
substrato neural relacionado a este nível de defesa (SHUHAMA et al., 2007; GRAEFF;
HETEM, 2004).
O segundo nível de defesa está relacionado ao perigo predatório distal ou a
situações onde o animal não tem como escapar da situação ameaçadora. Provoca uma
reação típica de imobilidade tensa ou “congelamento”. O objetivo é não chamar a
atenção do predador e preparar o animal para a fuga e luta, com essa finalidade o estado
de alerta está aumentado, o eixo hipotálamo-hipófise–adrenal (HHA) e sistema
neurovegetativo ativados. A amígdala e a matéria cinzenta periaquedutal parecem ser
estruturas críticas para essas manifestações comportamentais, e o hipotálamo integraria
as alterações neurovegetativas que acompanham a reação de defesa (SHUHAMA et al.,
2007; GRAEFF; HETEM, 2004).
O terceiro nível de defesa, o mais primitivo, ocorre quando o perigo predatório é
proximal. A reação típica é de fuga ou agressão defensiva (luta) e a matéria cinzenta
periaquedutal seria a estrutura neural relacionada (SHUHAMA et al., 2007; GRAEFF;
HETEM, 2004).
As mesmas estratégias de defesa parecem ocorrer no ser humano (SHUHAMA
et al., 2008; BLANCHARD et al., 2001). A perspectiva evolutiva conduz à idéia de que
________________________________________________________________________Introdução
8
haja correspondência entre tais níveis de defesa, seu substrato neural e emoções básicas
(GRAEFF, 1994).
Corroborando estas idéias, um estudo recente com voluntários saudáveis
submetidos a um labirinto com um predador virtual mostrou que conforme a ameaça se
aproxima a atividade cerebral é deslocada do córtex pré-frontal ventromedial para a
matéria cinzenta periaquedutal (MOBBS et al., 2007). Segundo uma proposta evolutiva,
sistemas corticais superiores controlam o comportamento quando o nível da ameaça é
considerado sem risco a vida, para avaliar a estratégia mais efetiva para a evitação.
Quando a ameaça é extrema, a matéria cinzenta periaquedutal inibe processos de
controle mais complexos, pois uma resposta rápida é necessária, e tem a finalidade de
alcançar a sobrevivência e se preparar para danos corporais (MOBBS et al., 2007).
2.4 Integração
Gray e McNaughton (2000) integraram o constructo do sistema de inibição
comportamental com o do sistema cerebral de defesa.
A principal função do sistema septo-hipocampal é detectar conflitos entre
tendências de aproximação e afastamento da fonte de perigo. O “sistema cerebral de
aproximação” incentiva a aproximação com o objetivo de satisfazer as necessidades
biológicas (alimento, abrigo e sexo), envolve as emoções de desejo e prazer e tem papel
importante na dependência química. É constituído pelo estriado ventral ou núcleo
acumbens, que é inervado pelo sistema dopaminérgico mesolímbico. A esquiva ou fuga
de perigos inatos ou aprendidos é gerada pelo sistema cerebral de defesa. Quando um
mesmo objeto induz tanto a tendência de aproximação como a de afastamento,
configura-se um conflito que é detectado pelo sistema septo-hipocampo e provoca
ansiedade. O correlato patológico da ansiedade é o Transtorno de Ansiedade
Generalizada (GRAEFF; HETEM, 2004). Dessa forma, o sistema septo-hipocampal
seria responsável pelo componente cognitivo da ansiedade (“órgão da hesitação e da
dúvida”), enquanto a amígdala contribui para os aspectos afetivo e neurovegetativo da
ansiedade (GRAEFF; HETEM, 2004) (Veja Tabela 2).
Outra modalidade de ansiedade relaciona-se com situações de ameaça inevitável,
que provocam uma resposta comportamental de congelamento, e o correlato clínico é a
________________________________________________________________________Introdução
9
ansiedade antecipatória semelhante a que ocorre em pacientes com Transtorno do
Pânico pelo temor da ocorrência de novos ataques (GRAEFF; HETEM, 2004).
A fonte de ameaça pode induzir medo, sem tendência à aproximação e pode ser
evitada ou eliminada pela esquiva ou fuga. Nesse caso não há conflito nem ansiedade.
As estruturas críticas para o medo seriam a amígdala e o hipotálamo medial e as
patologias associadas são as Fobias Específicas. As Fobias Específicas seriam o exagero
de medos a estímulos inatos de perigo, característicos da espécie humana, que teriam
sido adquiridos por influência da seleção natural, como altitude, lugares fechados,
sangue, animais peçonhentos ou contaminados. A aprendizagem e a predeterminação
biológica são importantes nas Fobias Específicas (GRAEFF; HETEM, 2004).
A matéria cinzenta periaquedutal tem papel fundamental na defesa proximal,
relacionada ao Transtorno do Pânico, em concordância com o sistema cerebral de defesa
(GRAEFF; HETEM, 2004).
O Transtorno de Ansiedade Social estaria relacionado a um exagero da reação de
submissão. A submissão tem por função conter a agressão dos animais dominantes, no
ser humano as reações de timidez provocam simpatia e comiseração, reduzindo a
probabilidade de agressão (GRAEFF; HETEM, 2004). Os estudos de neuroimagem
indicam alterações no córtex pré-frontal, hipocampo, amígdala e estriato (MATHEW;
HO, 2006).
Em relação ao Transtorno Obssessivo Compulsivo teríamos o exagero das
rotinas de autolimpeza para defesa de microorganismos patogênicos e dos
comportamentos relacionados à defesa territorial. Tais comportamentos têm valor
adaptativo por prevenirem doenças e garantir o espaço vital necessário para
alimentação, reprodução e abrigo respectivamente. Seu substrato neural seria a
disfunção de um circuito constituído pelo núcleo caudado, córtex orbitofrontal e tálamo
(GRAEFF; HETEM, 2004).
O Transtorno de Estresse Pós Traumático estaria relacionado ao medo aprendido
e a processos de memória, e não a medos inatos. Esse medo pode ter um fator espécie-
específico, como a visão de companheiros mortos violentamente ou o abuso sexual por
parentes (SHUHAMA et al., 2007). Evidências sugerem alterações no hipocampo,
amígdala e córtex frontal medial (NUTT; MALIZIA, 2004).
________________________________________________________________________Introdução
10
Tabela 2 - Correlação entre tipo de ameaça e comportamento, estrutura neural, emoção
e transtorno relacionados.
Ameaça Comportamento Estrutura Emoção Transtorno
Septo-
Hipocampo
Ansiedade
(componente
cognitivo)
Potencial Avaliação de
risco
Amígdala
Ansiedade
(componente afetivo e
neurovegetativo)
TAG
Inevitável
Congelamento
Amígdala
Matéria Cinzenta
Periaquedutal Ventral
Ansiedade
Antecipatória
Medo de novos
Ataques de
Pânico
Estímulo Inato de
Perigo
Fuga
Amígdala
Hipotálamo
Medial
Medo Fobia
Específica
Proximal
Luta
Matéria Cinzenta
Periaquedutal
Ataque de
Pânico
Transtorno do
Pânico
Animal
Dominante
Reação de
Submissão
Córtex Pré Frontal
Hipocampo
Amígdala
Estriato
Ansiedade
Social
Fobia Social
Doenças/Território
Rotinas de
Autolimpeza
Defesa Territorial
Núcleo Caudado
Córtex Orbitofrontal
Tálamo
Ansiedade
Obsessiva
Transtorno
Obsessivo
Compulsivo
Fonte: Modificado de Shuhama et al. (2007).
2.5 Córtex Pré-frontal
O córtex pré-frontal, que é a porção do córtex frontal inervada pelo núcleo
dorsomedial do tálamo, diferencia o ser humano numa perspectiva comparativa. Cria
planos de ação que são enviados ao sistema septo-hipocampal. Para tanto, recebe
informações de vias sensoriais somáticas, visuais e auditivas. Envia projeções para o
hipotálamo e amígdala, estruturas do sistema cerebral de defesa. O córtex pré-frontal
controla todo o sistema límbico e desempenha funções típicas da espécie, como simular
________________________________________________________________________Introdução
11
eventos futuros e, em colaboração com áreas da linguagem, permitir que símbolos
adquiram controle sobre a atividade cerebral (GRAEFF; HETEM, 2004).
Uma via descendente, caracterizada pelo córtex pré-frontal e córtex do giro do
cíngulo atuando no substrato límbico da ansiedade, funciona como uma “segunda
campainha de alarme” além daquela que o ser humano compartilha com outros animais,
e estaria relacionada ao significado simbólico da ansiedade no homem. (GRAEFF;
HETEM, 2004; GRAY; MACNAUGHTON, 2000).
O córtex orbitofrontal é importante na aprendizagem das conseqüências
punitivas das respostas e parece ser fundamental na ansiedade antecipatória. Através da
detecção de alterações neurovegetativas causadas por comportamentos de risco,
comportamentos planejados e arriscados são evitados (GRAEFF; HETEM, 2004). O
córtex cingulado anterior tem papel fundamental em relacionar ações as suas
conseqüências, tanto com reforço positivo quanto negativo, importante para realizar as
escolhas entre estratégias comportamentais distintas, baseado em sua evolução potencial
(RUSHWORTH et al., 2004).
A imprevisibilidade parece ser o estímulo essencial para desenvolver os estados
ansiosos, como definido anteriormente. A amígdala basolateral, o córtex pré-frontal
medial e a rafe dorsal são circuitos importantes para determinar as conseqüências
comportamentais ao estresse imprevisível e incontrolável (AMAT et al., 2005; MAIER;
WATKINS, 2005).
2.6 Sistema de Defesa Bidimensional
McNaughton e Corr (2004) propuseram que o sistema defensivo poderia ser
organizado em duas dimensões.
A primeira dimensão está relacionada à direção defensiva e distingue entre os
comportamentos que afastam o animal de um perigo ou o aproximam, essas funções são
realizadas por dois sistemas neurais paralelos, que controlam o medo e a ansiedade
respectivamente.
A segunda dimensão, baseada nos níveis de defesa do casal Blanchard,
determina um comportamento apropriado relacionado à distância defensiva,
funcionando tanto para o medo como para a ansiedade. Pequenas distâncias defensivas
________________________________________________________________________Introdução
12
recrutam áreas mais caudais, subcorticais e grandes distâncias recrutam áreas rostrais e
corticais.
A Tabela 3 apresenta esse Sistema de Defesa Bidimensional. Os autores não
incluíram o Transtorno de Estresse Pós-Traumático. Os autores acreditam que esse
diagnóstico inclui vários sintomas dos outros transtornos, e se distingue pela origem
relacionada a um estresse crônico ou extremo. Provavelmente está relacionado com
modificações do sistema modulatório serotonérgico e acreditam não ser uma doença por
si, sendo comum os indivíduos apresentarem comorbidades.
Tabela 3 - Sistema de Defesa Bidimensional
Evitação do Perigo Aproximação do Perigo
Estrutura
Transtorno/ sintoma
Distância
da Defesa
Estrutura
Transtorno/ sintoma
Pré-frontal
ventral
TOC
Medo complexo
Distante
Pré-frontal
dorsal
Fobia Social
Cingulado
anterior
TOC
Obsessão simples
Cingulado
Posterior
Ansiedade obsessiva
Cognição/ruminação
Amígdala Fobia
Evitação
Sistema Septo
Hipocampal
TAG
Cognição/aversão
Amígdala Fobia
Alerta
Amígdala TAG
Alerta/susto
Hipotálamo
Medial
Fobia
Fuga
Hipotálamo
Medial
TAG
Avaliação de risco
Matéria Cinzenta
Periaquedutal
Pânico
Luta/Congelamento
Próximo
Matéria Cinzenta
Periaquedutal
TAG
Defesa pacífica
Fonte: Modificado de McNaughton e Corr (2004).
TAG: Transtorno de Ansiedade Generalizada.
TOC: Transtorno Obsessivo Compulsivo.
________________________________________________________________________Introdução
13
3 Neurotransmissores e Ansiedade
Vários neurotransmissores são responsáveis pelo funcionamento integrado dos
sistemas cerebrais responsáveis por diferentes estratégias de defesa. Assim é improvável
que um transtorno de ansiedade seja decorrente de alterações em um único sistema de
neurotransmissão. Serão discutidos os sistemas gabaérgico, noradrenérgico,
serotonérgico e dopaminérgico. Também discutiremos outros sistemas que têm se
mostrado promissores para o desenvolvimento de novas terapêuticas para os transtornos
de ansiedade.
3.1 Sistema Gabaérgico
A principal evidência do papel do sistema gabaérgico na ansiedade é o efeito
ansiolítico e panicolítico bem estabelecido dos benzodiazepínicos (LYDIARD et al.,
1996), embora o efeito panicolítico ocorra em altas doses. A compreensão a respeito do
modo de ação dos benzodiazepínicos se iniciou com a descoberta dos receptores
benzodiazepínicos. Haefely (1990) verificou que os receptores benzodiazepínicos fazem
parte de complexo macromolecular que inclui o receptor gabaérgico do tipo A
(GABA
A
). A ação dos benzodiazepínicos é caracterizada por influências alostéricas, que
resultam em cooperatividade positiva, ou seja, ao se combinarem com seus receptores,
os benzodiazepínicos mudam a conformação do receptor GABA
A
, facilitando a
combinação do ácido gama amino butírico (GABA) com o mesmo receptor,
amplificando a resposta biológica. Assim os benzodiazepínicos intensificam as ações do
GABA no sistema nervoso central.
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central,
participando em cerca de 40% das sinapses desse sistema. Distribui-se por várias
regiões do cérebro, regulando inúmeras funções do sistema nervoso central. Os
receptores GABA são divididos em GABA
A
e GABA
B
. O receptor GABA
A
participa da
ação dos benzodiazepínicos e o receptor GABA
B
é o sítio de ação do relaxante muscular
de ação central baclofeno. Os agonistas benzodiazepínicos atuam no receptor GABA
A
e
são ansiolíticos e anticonvulsivantes. Os agonistas inversos reduzem a afinidade do
________________________________________________________________________Introdução
14
GABA pelo receptor GABA
A
e têm efeito ansiogênico e pró-convulsivante (GRAEFF;
HETEM, 2004). Há ainda o flumazenil, que se comporta como um antagonista “puro”
do receptor benzodiazepínico, bloqueando o efeito tanto de agonistas como de
antagonistas benzodiazepínicos. Em geral, não tem efeitos farmacológicos quando
administrado isoladamente, porém em alguns testes pode atuar como ansiolítico, em
outros, aumentar a ansiedade. Uma interpretação para esses resultados seria que o
flumazenil estaria bloqueando o efeito de ligantes endógenos, que seriam
predominantemente ansiogênicos ou ansiolíticos conforme o tipo de situação
experimental (GRAEFF, 1999). Nutt et al. (1990) defendem que no Transtorno do
Pânico o flumazenil teria ação de agonista inverso, consequentemente aumentando a
ansiedade. Outro autor (WOODS; CHARNEY, 1991) discute que o flumazenil teria
uma ação de agonista inverso apenas em doses baixas. Nutt et al. (1990), Woods e
Charney (1991) e Bernik, Goreinstein e Vieira Filho (1998) mostraram que esse agente
provoca ataques de pânico em pacientes com Transtorno do Pânico, mas não em
voluntários saudáveis, ainda que um estudo (STRÖHLE et al., 1998) não tenha
encontrado esse efeito. O complexo receptor GABA
A
contém outros sítios moduladores
que são afetados pelos barbitúricos, esteróides e compostos convulsivantes (GRAEFF,
1999).
A identificação de receptores benzodiazepínicos em neurônios do sistema
nervoso central sugere a existência de ligantes endógenos que atuariam nesses
receptores, regulando a ansiedade. O efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos, eficaz no
tratamento da Ansiedade Generalizada, estaria relacionado a amígdala, principalmente
núcleos lateral e basolateral. O local de ação dos benzodiazepínicos que estaria
relacionado à eficácia no Transtorno do Pânico seria a matéria cinzenta periaquedutal
(GRAEFF, 1999).
3.2 Sistema Noradrenérgico
A estimulação do locus coeruleus provocou resposta de medo nos primatas
(REDMOND; HUANG, 1979) e trouxe os primeiros questionamentos a respeito do
papel do sistema noradrenérgico na ansiedade.
________________________________________________________________________Introdução
15
Essa hipótese pareceu confirmar-se quando se verificou que a ioimbina, um
antagonista do receptor α-2, provoca mais ansiedade e ataques de pânico mais
frequentes em pacientes com Transtorno do Pânico do que controles (CHARNEY;
HENINGER; BREIER 1984). O receptor α-2 adrenérgico é pré-sináptico, quando
estimulado causa diminuição da noradrenalina, se antagonizado causa aumento da
noradrenalina. Porém, essa ansiedade provocada pela ioimbina é semelhante a
ansiedade antecipatória e não aos ataques de pânico. Além disso, o tratamento com
clonidina, um agonista α-2, apresentou efeitos antipânico transitórios (HOEHN-SARIC
et al., 1981; LIEBOWITZ et al., 1981). O tratamento de pacientes com Transtorno de
Ansiedade Generalizada com clonidina é eficaz, mas não se mantém a longo prazo. Os
agentes betabloqueadores, como propanolol, são úteis no alívio dos sintomas físicos da
ansiedade, mas parece que atuam primariamente fora do sistema nervoso central. O
inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina, maprotilina, não foi eficaz no
Transtorno do Pânico (DEN BOER; WESTENBERG, 1988). Esses achados não
favorecem a hipótese do papel da noradrenalina na ansiedade (GRAEFF; HETEM,
2004).
Embora a estimulação elétrica do locus coeruleus em humanos não tenha
provocado ataques de pânico (KAITIN et al., 1986), estudos posteriores demonstraram
que há um aumento dos disparos do locus coeruleus em situações de estresse ou de
ameaça (PRATT, 1992). Isso pode indicar um papel da noradrenalina no
condicionamento do medo em situações traumáticas e sua evocação nos fenômenos de
flash-back, sintomas encontrados no Transtorno de Estresse Pós-Traumático (GRAEFF;
HETEM, 2004).
A noradrenalina possui papel importante na vigilância e na atenção seletiva. A
insônia e o aumento de vigilância são sintomas do Transtorno de Ansiedade
Generalizada, sendo plausível relacioná-los com a noradrenalina (GRAEFF; HETEM,
2004). Estudos em humanos demonstraram alterações do sono e sensação de aumento
da clareza dos pensamentos após a estimulação elétrica do locus coeruleus (KAITIN et
al., 1986; LIBET; GLEASON, 1994).
O locus coeruleus contém a maior concentração de neurônios produtores de
noradrenalina do sistema nervoso central e tem projeções para estruturas neurais que
são importantes na mediação da ansiedade (COPLAN; LYDIARD, 1998). Este núcleo é
estrategicamente posicionado para receber informações viscerosensoriais e influencia
________________________________________________________________________Introdução
16
várias estruturas neurais relacionadas ao medo. Como discutido acima, existem poucas
evidências de que o ataque de pânico ocorra em função de uma hiperatividade do
sistema noradrenérgico, mas é provável que a atividade noradrenérgica, por meio dos
neurônios do locus coeruleus, tenha um papel modulatório na gênese do ataque de
pânico (TEICHER, 1988).
3.3 Sistema Serotonérgico
Os neurônios contendo serotonina estão concentrados na linha média ou na rafe
do tronco cerebral. O núcleo dorsal da rafe (NDR) e o núcleo mediano da rafe (NMR),
inervam o prosencéfalo e provavelmente regulam funções cognitivas, afetivas e
neuroendócrinas. O septo e o hipocampo dorsal são inervados pelo NMR, enquanto que
a amígdala e o hipocampo ventral são inervados quase que exclusivamente pelo NDR.
O hipotálamo medial é inervado pelo NDR e o lateral pelo NMR (GRAEFF; VIANA;
MORA, 1997).
Existem vários tipos de receptores serotonérgicos, localizados tanto pré- quanto
pós-sinapticamente.
As primeiras evidências experimentais implicando a serotonina na ansiedade
derivam de experimentos em animais. Um inibidor da síntese de serotonina, a
paraclorofenilalanina (ROBICHAUD; SLEDGE, 1969) liberou o comportamento
operante suprimido por estímulos aversivos. Antagonistas não seletivos de receptores
serotonérgicos, como a metisergina ou o ácido bromolisérgico tiveram efeito
anticonflito em pombos (GRAEFF; SCHOENFELF, 1970). Em direção oposta, o
agonista serotonérgico α-metiltriptamina acentuou a supressão da punição. O oxazepam
reduziu a taxa de renovação da serotonina e foi proposto que os benzodiazepínicos
reduziam a ansiedade por diminuirem a serotonina nos circuitos cerebrais de punição
(WISE; BERGER; STEIN 1972). Esses achados apontavam para a hipótese de um papel
ansiogênico da serotonina. Reforçando essa hipótese, a toxina 5,7 diidroxitriptamina,
que destrói seletivamente neurônios serotonérgicos, injetada no mesencéfalo de ratos,
causou acentuada depleção de serotonina no prosencéfalo, provocando efeito ansiolítico
em ratos submetidos ao teste de conflito (GRAEFF, 1999).
________________________________________________________________________Introdução
17
O efeito ansiolítico das azaspironas e o efeito antidepressivo dos inibidores
seletivos da recaptação de serotonina estão relacionados ao aumento da transmissão
serotonérgica. Isso levantou dúvidas a respeito do papel exclusivamente ansiogênico da
serotonina. Estudos envolvendo a estimulação elétrica da MCPD indicaram um papel
ansiolítico desse neurotransmissor (SCHUTZ; DE AGUIAR; GRAEFF, 1985). A
injeção sistêmica de paraclorofenilalanina ou de antagonistas serotonérgicos facilitou o
comportamento de escape induzido pela estimulação elétrica da MCPD, enquanto que a
administração sistêmica ou local de agonistas serotonérgicos ou bloqueadores de
recaptação de serotonina inibiram o mesmo comportamento.
A eficácia de psicofármacos no Transtorno do Pânico provocou outras questões
a respeito do papel da serotonina na ansiedade. Os antidepressivos tricíclicos e os
inibidores seletivos da recaptação de serotonina são eficazes no tratamento do
Transtorno do Pânico (BELL; NUTT, 1998) e da Ansiedade Generalizada (ROCCA et
al., 1997; RICKELS et al., 1993). No entanto, a buspirona, agonista parcial do receptor
5HT
1A
, e a ritanserina, um antagonista do receptor 5HT
2
, são ineficazes no Transtorno
do Pânico (SHEEHAN et al. 1988, 1990; DEN BOER; WESTENBERG, 1990), e
eficazes no Transtorno de Ansiedade Generalizada (PETRACCA et al., 1990;
ENKELMANN, 1991; LADER; SCOTO, 1998; BRESSA; MARINI; GREGORI, 1987;
CEULEMANS et al., 1985).
Teoria do Papel Dual da Serotonina na Ansiedade
Para conciliar as evidências contraditórias sobre o papel da serotonina na
ansiedade, Deakin e Graeff (1991) propuseram que a serotonina tem a função de
modular respostas do organismo frente a eventos aversivos, desempenhando um papel
dual na regulação da ansiedade. Por um lado, aumentaria a ansiedade condicionada
atuando na amígdala, estrutura ligada a estímulos relacionados a perigos potenciais,
sinalizadores de eventual estímulo aversivo. Por outro lado, inibiria a ansiedade
incondicionada na matéria cinzenta periaquedutal, estrutura relacionada a sistemas de
defesa ativados por perigos proximais, imediatos. O primeiro tipo de ansiedade estaria
relacionado com o Transtorno de Ansiedade Generalizada, o segundo, com o Transtorno
do Pânico. Estudos farmacológicos subsequentes reforçaram essa teoria
(GUIMARÃES; MBAYA; DEAKIN, 1997; ZUARDI et al., 1993; HETEM et al., 1996;
SILVA et al., 2001).
________________________________________________________________________Introdução
18
Dessa forma é possível compreender a diferente eficácia dos psicofármacos no
Transtorno do Pânico e na Ansiedade Generalizada. O uso prolongado de agonistas
5HT
1A
(buspirona) e dos antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação da
serotonina e a clomipramina) causa diminuição do número de receptores 5HT
2
,
diminuindo a neurotransmissão serotonérgica na amígdala o que provoca um efeito
ansiolítico. Da mesma forma, a ritanserina, um antagonista 5HT
2
, melhora o Transtorno
de Ansiedade Generalizada. Os antidepressivos atuando na matéria cinzenta
periaquedutal estimulam a neurotransmissão serotonérgica através dos receptores 5HT
2
e 5HT
1A
, provocando efeito antipânico.
O Transtorno de Ansiedade Social apresenta um perfil farmacológico
semelhante ao Transtorno do Pânico. Como no SFP observamos correlação
farmacológica com o Transtorno do Pânico (GUIMARÃES; MBAYA; DEAKIN, 1997;
Zuardi et al., 1993; Hetem et al., 1996; Silva et al., 2001) e falar em público é o medo
mais freqüente entre os portadores do Transtorno de Ansiedade Social, poderíamos
sugerir que parece haver elementos comuns no substrato neural dos dois transtornos
(GRAEFF; HETEM, 2004).
Quanto ao Transtorno Obsessivo Compulsivo, a via serotonérgica que parte do
núcleo dorsal da rafe e se projeta no núcleo caudado parece participar de sua
fisiopatogenia. Sugere-se a participação de receptores 5HT
1D
no transtorno (GRAEFF;
HETEM, 2004). A estimulação dos receptores 5HT
1B/1D
diminui a quantidade de
serotonina liberada, esses receptores tem papel regulador sobre a liberação do
neurotransmissor, limitando-a quando as concentrações da amina na fenda sináptica
atingem níveis elevados. Verificou-se que o agonista 5HT
1D
seletivo sumatriptano e o
agente menos seletivo m-CPP agravam os sintomas obsessivos compulsivos. A
clomipramina e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina reduzem a
sensibilidade do receptor 5HT
1B/1D
a agonistas após uso prolongado. Assim, esse
receptor estaria supersensível no Transtorno Obsessivo Compulsivo, com menor
liberação de serotonina na via serotonérgica mesoestriatal, com conseqüente maior
ativação do circuito caudatotalamofrontal responsável pelas manifestações do transtorno
(GRAEFF; HETEM, 2004).
________________________________________________________________________Introdução
19
3.4 Sistema Dopaminérgico
Esse sistema tem sido menos estudado na ansiedade, mas é bem estabelecido seu
papel no controle do humor (MILLAN, 2003). Fazendo analogia com a função
cognitiva, um nível ótimo da atividade dopaminérgica no córtex frontal é necessário
para uma resposta apropriada ao estresse e medo, sendo que a dopamina é importante na
aquisição, consolidação, expressão e extinção do medo condicionado (PEZZE;
FELDON, 2004).
3.5 Acetilcolina
A acetilcolina facilita o comportamento defensivo no hipotálamo e na matéria
cinzenta periaquedutal, fazendo pensar na existência de mecanismos colinérgicos na
regulação do comportamento de agressão defensiva (GRAEFF; HETEM, 2004). Os
estudos até o momento indicam que a nicotina tem efeito ansiolítico, mas com o uso
crônico ocorrem adaptações que provocam aumento da ansiedade após abstinência
(PICCIOTTO; BRUNZELL; CALDARONE, 2002). As subunidades do receptor
nicotínico pré-sináptico α 3, α 4 e β 2 tem ação mediadora sobre a liberação de
dopamina e noradrenalina. A subunidade α 7 do receptor nicotínico tem efeito sobre o
glutamato.
Os neurônios que controlam a aproximação no núcleo accumbens recebem
influências da acetilcolina e da dopamina. A acetilcolina inibe o comportamento quando
a dopamina está aumentada, como após uma boa refeição, mas a acetilcolina gera
estados ansiosos ou depressivos quando a dopamina está diminuída, como em
momentos de restrição alimentar dentro de uma dieta rica em açúcar (HOEBEL;
AVENA; RADA., 2007).
________________________________________________________________________Introdução
20
3.6 Hormônios Esteróides
Alguns esteróides, como a progesterona, a alopregnenolona e a
alotetrahidrodeoxicorticosterona, mostram efeito ansiolítico em estudos com animais,
enquanto outros, como a pregnenolona, apresentam efeito ansiogênico. O sulfato de
pregnenolona mostrou efeito bifásico no comportamento de ansiedade de animais,
sendo ansiogênico ou ansiolítico em altas ou baixas doses respectivamente. Este efeito
está relacionado com uma ação mista de agonista/antagonista de receptor GABA
A
. Em
humanos, níveis diminuídos foram encontrados no Transtorno de Ansiedade
Generalizada e na Fobia Social Generalizada, e concentrações aumentadas no
Transtorno Misto de Ansiedade-Depressão e na Síndrome Pré-Menstrual. A
dehidroepiandrosterona mostrou efeito ansiolítico no animal, embora module de forma
negativa o receptor GABA
A
(MACKENZIE et al., 2007; ESER et al., 2006).
Além disso, neuroesteróides podem modular, positivamente ou negativamente, a
atividade de vários receptores associados a canais iônicos “ligand-gated”, incluindo
GABA
A
, receptor de serotonina tipo 3 (5HT
3
), glicina, glutamato, ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico e cainato (MACKENZIE et al., 2007). São
moduladores positivos do receptor GABA
A
quando administrados agudamente, atuando
de modo semelhante aos barbitúricos. Talvez por isso, durante a gravidez ocorre
remissão dos sintomas do Transtorno do Pânico (GRAEFF; HETEM, 2004). Algumas
drogas com efeito ansiolítico podem envolver mecanismos de ação que regulem a
produção de neuroesteróides, por exemplo, aumentando os neuroesteróides com ação
ansiolítica (MACKENZIE et al., 2007).
3.7 Colecistocinina
É um polipeptídeo encontrado no trato gastrointestinal, mas que existe no
sistema nervoso central de forma mais abundante que no intestino. Interage com outros
neurotransmissores, modulando ações da dopamina, serotonina, opióides endógenos,
GABA e aminoácidos excitatórios. Existem dois tipos de receptores de colecistocinina:
CCK
A
e CCK
B
, sendo que o segundo parece estar envolvido na ansiedade. A infusão
________________________________________________________________________Introdução
21
intravenosa de colecistocinina provoca ataques de pânico muito semelhantes aos
ataques de pânico espontâneos, em pacientes com Transtorno do Pânico e em
voluntários sadios (GRAEFF; HETEM, 2004). Contudo, os antagonistas do receptor
CCK
B
não tem se mostrado efetivos clinicamente, isto é, não apresentam propriedade
ansiolítica (MILLAN, 2003).
3.8 Fator Liberador de Corticotropina (CRF)
O CRF é um importante mediador da resposta endócrina, autonômica,
comportamental e imune ao estresse, e também funciona como neurotransmissor no
sistema nervoso central. (GRAEFF; HETEM, 2004). Estudos em animais mostram
efeito ansiogênico do CRF, antagonistas do receptor CRF podem ser úteis no tratamento
da depressão e ansiedade (GRAEFF; HETEM, 2004). Nesse sentido, um estudo em
humanos mostrou melhora da depressão de forma comparável a paroxetina (ISING;
HOLSBOER, 2007). Outro estudo mostrou o bloqueio da liberação dos hormônios após
estresse agudo, indicando um papel na prevenção das seqüelas causadas por estressores
severos (ISING; HOLSBOER, 2007).
3.9 Neuropeptídeo Y
O neuropeptídeo Y tem papel importante em diversos domínios, como a
fisiologia cardiovascular, a regulação e adaptação do estresse, o aprendizado, a memória
e cognição, a alimentação, a ansiedade, a agressividade, a depressão, o alcoolismo e a
epilepsia (KARL; HERZOG, 2007). Evidências sugerem que contrapõe as
conseqüências comportamentais do estresse e ansiedade, mantendo a homeostase
emocional (HEILIG, 2004). Tem propriedade ansiolítica que foi demonstrada em vários
modelos animais quando administrado em diversas estruturas cerebrais, sendo que o
receptor Y
1
(pós sináptico) parece mediar esses efeitos (HARRO, 2006, GRAEFF;
HETEM, 2004).
________________________________________________________________________Introdução
22
3.10 Glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso
central. Ele age através da estimulação principalmente de dois grupos de receptores:
glutamatérgicos ionotrópicos e glutamatérgicos metabotrópicos. O receptor N-metil-D-
aspartato (NMDA) é um dos principais receptores ionotrópicos glutamatérgicos.
Evidências sugerem que na depressão e na ansiedade há uma hiperfunção do sistema
glutamatérgico, e que um dos mecanismos de ação das drogas antidepressivas e
ansiolíticas é através da redução da função desse neurotransmissor (PALUCHA; PILC,
2007).
Dados pré-clínicos indicam que antagonistas do receptor glutamatérgico
metabotrópico do grupo I, principalmente da subunidade 5, possuem efeito ansiolítico e
antidepressivo. Nesse sentido, uma droga dessa classe, o fenobam, mostrou efeito
ansiolítico, porém efeitos colaterais como alteração de memória podem dificultar seu
uso. Agonistas do receptor glutamatérgico metabotrópico do grupo II mostraram efeito
ansiolítico em animais e antagonistas efeito antidepressivo. Agonistas e antagonistas do
receptor glutamatérgico metabotrópico do grupo III mostraram efeito ansiolítico e
antidepressivo em animais (PALUCHA; PILC, 2007).
Estudos clínicos mostram que a lamotrigina, um antagonista do glutamato, que
age bloqueando os canais de sódio voltagem-dependentes e os canais de cálcio,
mostrou-se eficaz no Transtorno de Estresse Pós Traumático (HERTZBERG et al.,
1999). Um componente importante na extinção do medo parece ser a ativação de
receptores NMDA glutamatérgicos na amígdala (GARAKANI; MATHEW;
CHARNEY, 2006). Um agonista parcial NMDA, D-cicloserine, combinado à terapia de
exposição em pacientes com Fobia Social e Fobia a altura, mostrou-se mais eficaz que a
terapia individualmente (HOFMANN et al., 2006; RESSLER et al., 2004).
4 Modelos Experimentais em Ansiedade
Os modelos experimentais com humanos representam um passo intermediário
entre os estudos com animais e os estudos com pacientes portadores de um determinado
________________________________________________________________________Introdução
23
transtorno psiquiátrico. O uso de “sujeitos análogos”, ou seja, voluntários clinicamente
saudáveis, permite a composição de amostras mais homogêneas e de menor
complexidade do ponto de vista das manifestações clínicas. Alguns estudos da
ansiedade em humanos têm como objetivo avaliar o potencial terapêutico de substâncias
psicotrópicas, outros, como o presente trabalho, esclarecer os mecanismos biológicos
subjacentes aos estados de ansiedade.
Até a década de 1970, a ansiedade era provocada por filmes assustadores ou
entrevistas estressantes (HOLLISTER, 1972). Vários modelos de ansiedade
experimental em voluntários sadios foram propostos desde então (GRAEFF; HETEM,
2004). Aqui iremos abordar o teste da simulação de falar em público, modelo
experimental importante para a discussão do presente trabalho.
4.1 Teste da Simulação de Falar em Público (SFP)
Um modelo de estresse psicológico induzido experimentalmente que tem sido
bastante utilizado para o estudo das bases biológicas da ansiedade é o teste da simulação
de falar em público. Este teste, desenvolvido por McNair et al. (1982) e modificado
posteriormente por Guimarães et al. (1989), consiste basicamente na realização de um
discurso diante de uma videocâmera. Antes, durante e após a realização do discurso são
feitas avaliações fisiológicas e subjetivas de ansiedade.
O SFP comporta-se como um estressor potente, uma vez que é capaz de
provocar vasoconstrição coronariana e aumentos de freqüência cardíaca e de pressão
arterial (SHERWOOD et al., 1995; LACY et al., 1995) mais pronunciados do que
outros modelos, como por exemplo a realização de uma tarefa aritmética mental
(L’ABBATTE et al., 1991; SHERWOOD et al., 1995).
No SFP cada sujeito participa de apenas uma sessão experimental, pois a tarefa
da realização do discurso não pode ser conhecida. Após 15 minutos de adaptação ao
laboratório são realizadas medidas basais e fornecida a cápsula com droga ou placebo.
Após período variável que depende da droga em estudo, são realizadas as medidas pré-
teste, logo após o sujeito recebe as instruções sobre a tarefa que deve realizar, em alguns
estudos assiste um videotape e em outros recebe instruções verbais. É esclarecido que
deverá em dois minutos preparar um discurso de quatro minutos, que realizará em frente
________________________________________________________________________Introdução
24
a uma videocâmera, que será registrado e posteriormente analisado por psicólogo. Nos
primeiros estudos o tema era um tópico da disciplina de fisiologia escolhido
aleatoriamente dentre vinte possibilidades. Posteriormente o tema foi “episódios que
mais lhe provocaram ansiedade durante sua vida”. Em nosso último trabalho e no
presente escolheu-se um conteúdo neutro, no caso, comentar sobre o sistema de
transportes da região. Terminado o período de preparação do discurso, o sujeito realiza
as medidas de ansiedade antecipatória e logo após faz o discurso que é interrompido na
sua metade para realização de medidas de desempenho. Enquanto faz o discurso o
voluntário vê sua própria imagem na tela do monitor de TV, o pesquisador envolvido
assiste sua apresentação. Quinze minutos após o término do discurso realizam-se as
medidas pós-teste e a sessão termina.
A experiência de falar em público provoca ansiedade na maior parte das pessoas.
Trata-se do receio mais prevalente entre estudantes (GEER, 1965). Estudos mais
recentes em população geral (STEIN; WALKER; FORDE, 1994, 1996; FURMARK,
1999) demonstraram que o medo de falar em público é a situação social mais temida,
atingindo aproximadamente de um terço à metade das amostras populacionais
estudadas.
Baseando-se nas informações de que falar em público é um tipo de medo muito
prevalente e de que o SFP é um procedimento ansiogênico para todos os voluntários,
independente do traço de ansiedade (PALMA; GUIMARÃES; ZUARDI., 1994),
Deakin e Graeff (1991) propuseram que o SFP provocaria uma reação de medo
incondicionado, que ocorre em resposta a perigos imediatos. A mesma reação ocorreria
no ataque de pânico. Portanto, os sistemas neurais envolvidos na ansiedade provocada
pelo SFP poderiam participar na fisiopatogenia do Transtorno do Pânico (DEAKIN;
GRAEFF, 1991; DEAKIN; GUIMARÃES; GRAEFF,1992; DEAKIN; GUIMARÃES;
GRAEFF, 1994).
As semelhanças das respostas a psicofármacos observadas no SFP e no
Transtorno do Pânico sugerem que estas duas situações desencadeiam o mesmo tipo de
ansiedade (ansiedade incondicionada). O Quadro 1 resume os efeitos provocados por
essas drogas no SFP. Assim, drogas que diminuem a função serotonérgica aumentaram
a ansiedade, como metergolina (potente bloqueador inespecífico de receptores
serotonérgicos - GRAEFF et al., 1985), ritanserina (antagonista de receptores
serotonérgicos do tipo 2A/2C), e inclusive a clomipramina e a nefazodona (inibidores
da recaptação da serotonina, sendo que a segunda bloqueia 5HT
2A
), e as que aumentam
________________________________________________________________________Introdução
25
a função serotonérgica atenuaram a ansiedade no teste, como ipsapirona (agonista de
receptores serotonérgicos do tipo 1A) e a d-fenfluramina (liberador neuronal de
serotonina e inibidor da sua recaptação). O efeito do SFP em outras medidas subjetivas
e fisiológicas em voluntários saudáveis pode ser observado nos Quadros 2 e 3.
O diazepam (GUIMARÃES et al., 1989; ZUARDI et al., 1993) reduziu os níveis
basais de ansiedade, sem interferir no aumento da ansiedade provocada pelo teste, o que
é comparável com a observação clínica de que existe resistência relativa do Transtorno
do Pânico à terapêutica com benzodiazepínicos. Efeito semelhante foi encontrado com o
lorazepam (GUIMARÃES; ZUARDI; GRAEFF, 1987). Os efeitos ansiolíticos
observados com os benzodiazepínicos devem-se a uma diminuição geral no nível de
ansiedade e não uma diminuição específica da resposta de ansiedade eliciada pelo SFP.
O flumazenil age bloqueando o efeito de ligantes endógenos, ansiogênicos ou
ansiolíticos, conforme o tipo de situação experimental e diminuiu a ansiedade
preparatória no SFP (KAPCZINSKI et al., 1994)
A gabapentina, um anticonvulsivante e analgésico, cujo mecanismo de ação é
desconhecido, mas estruturalmente é semelhante ao GABA, atenuou a ansiedade no
SFP (DE-PARIS et al., 2003). O tratamento de 8 semanas com gabapentina mostrou
melhora comparada ao placebo apenas nos pacientes mais graves com Transtorno do
Pânico e principalmente nas mulheres (PANDE et al., 2000).
A buspirona não mostrou efeito no SFP (GUIMARÃES et al., 1989) e mostra-se
ineficaz no Transtorno do Pânico (PÖHL et al., 1989; SHEEHAN et al., 1990, 1993).
No entanto, a gepirona, um análogo da buspirona, com perfil pré-clínico e afinidade
com receptores semelhante à ipsapirona (DE VRY et al., 1991) parece ter efeito
benéfico no Transtorno do Pânico (PECKNOLD et al., 1993). A ipsapirona possui claro
efeito ansiolítico no SFP (ZUARDI et al., 1993).
O canabidiol, um derivado da maconha, que mostra efeito ansiolítico em animais
(MOREIRA; AGUIAR; GUIMARÃES, 2006; GUIMARÃES et al., 1990) reduziu a
ansiedade após o SFP (ZUARDI et al., 1993).
A clomipramina e a nefazodona aumentaram a ansiedade no SFP
(GUIMARÃES; ZUARDI; GRAEFF, 1987; SILVA et al., 2001). Este efeito
ansiogênico agudo pode estar relacionado com o agravamento inicial dos sintomas do
Transtorno do Pânico em pacientes tratados com estes medicamentos. O efeito
ansiogênico da clomipramina e nefazodona não se deve à sua ação sobre o sistema
noradrenérgico, já que o mesmo efeito não foi observado com a maprotilina. Essa
________________________________________________________________________Introdução
26
última droga, um inibidor da recaptação de noradrenalina, teve efeito similar aos
benzodiazepínicos (GUIMARÃES; ZUARD; GRAEFF., 1987) e é ineficaz no
Transtorno do Pânico (DEN BOER; WESTENBERG, 1988). O efeito ansiogênico da
clomipramina e nefazodona foram interpretados como sendo devidos à diminuição da
concentração da serotonina na vizinhança dos receptores pós-sinápticos, conseqüente à
estimulação, pela própria serotonina, de receptores autossômicos existentes em
neurônios serotonérgicos da rafe mesencefálica, cuja função é a de inibir os disparos
destes mesmos neurônios (GUIMARÃES; ZUARDI; GRAEFF, 1987; SILVA et al.,
2001). Corroborando esta interpretação, o antagonista de receptores 5-HT
2
da
serotonina, ritanserina, prolongou a ansiedade de desempenho no teste (GUIMARÃES;
MBAYA; DEAKIN, 1997) e mostrou tendência em agravar o Transtorno do Pânico
(DEN BOER; WESTENBERG, 1990; DEAKIN; WANG; GUIMARÃES, 1990). A
depleção de triptofano, que reduz a neurotransmissão serotonérgica, apresentou
tendência a aumentar a ansiedade apenas nas mulheres (MONTEIRO-DOS-SANTOS et
al., 2000; SHANSIS et al., 2000). Por outro lado, o liberador de serotonina, d-
fenfluramina apresentou efeito ansiolítico dose-dependente no SFP (HETEM et al.,
1996), e existem relatos de casos de pacientes com Transtorno do Pânico, tratados com
sucesso com a fenfluramina e com a d-fenfluramina (SOLYOM, 1994; HETEM, 1996).
Embora os resultados prévios com a clomipramina e nefazodona sugiram que a
inibição aguda de recaptação de serotonina facilita a resposta de ansiedade induzida pela
SFP, é preciso considerar que ambas as drogas também possuem afinidade por
receptores pós-sinápticos de tipo 5-HT
2
. Assim, existe a possibilidade de que o efeito
ansiogênico decorra do bloqueio destes receptores, particularmente se considerarmos
nossos próprios resultados prévios com a ritanserina, um antagonista seletivo de
receptores 5-HT
2
(GUIMARÃES; MBAYA; DEAKIN, 1997).
________________________________________________________________________Introdução
27
Droga Basal Pré Teste Preparatória Desempenho Pós
Estresse
Metergolina
(12 mg)
1*
Diazepam
(10 mg)
1*
Diazepam
(10 mg
)2
Flumazenil
3
Gabapentina
(800 mg)
4
Clomipramina
(25 mg)
5
Maprotilina
(50 mg)
5
Lorazepam
(1 mg)
5
Buspirona
(10 mg)
6
Ipsapirona
(5 mg)
2
Canabidiol
(300 mg)
2
d-
Fenfluramina
(30 mg)
7
Ritanserina
(10 mg)
8
Depleção de
Triptofano
9
tendência tendência
Nefazodona
(200 mg)
10
Quadro 1. Efeito dos psicofármacos no SFP, modificado de Graeff et al. (2003).
1 = Graeff et al.(1985); 2 = Zuardi et al. (1993); 3 = Kapczinski et al.(1994); 4 = De
Paris et al. (2003); 5 = Guimarães, Zuardi e Graeff (1987); 6 = Guimarães et al. (1989);
7 = Hetem et al.(1996); 8 = Guimarães et al. (1997); 9 = Monteiro-dos-Santos et al.(
2000); 10 = Silva et al.(2001).
* IDATE-estado, nos demais estudos foi utilizada a VAMS
________________________________________________________________________Introdução
28
Artigo Sedação mental Confusão Desconforto
Guimarães, Mbaya e
Deakin, (1997)
Del Ben et al. (2001) Sem alteração
Zuardi et al. (1993)
Hetem et al. (1996) Sem alteração
Silva et al. (2001) em toda sessão
Garcia-Leal (2003)
Parente et al. (2005)
Tendência a
aumento
Quadro 2. Efeito do SFP nos fatores da VAMS Sedação Mental, Confusão e
Desconforto em voluntários saudáveis.
Artigo EES CP PAS PAD FC
Graeff et al. (1985)*
Sem alteração
- -
Sem alteração
Guimarães et al.
(1989)*
- -
Guimarães, Mbaya e
Deakin (1997)*
- -
Del Ben et al.
(2001)*
Sem
alteração
- - - -
Zuardi et al. (1993) - - - -
Hetem et al. (1996)*
Sem alteração
-
Sem alteração Sem alteração
Silva et al. (2001) - - - - -
Garcia-Leal (2003) - - - -
Parente et al. (2005)
Tendência
Quadro 3. Efeito do SFP em variáveis fisiológicas da ansiedade em voluntários
saudáveis.
EES = escala de sintomas somáticos, CP = condutância da pele, PAS = pressão arterial
sistólica, PAD = pressão arterial diastólica, FC = freqüência cardíaca.
* avaliaram itens individuais, os demais também avaliaram a somatória da ESS.
Teste da Simulação de Falar em Público (SFP) e a Teoria do Papel Dual da
Serotonina na Ansiedade
Os modelos de condicionamento aversivo a sons e o SFP têm sido usados no
estudo do papel da serotonina na ansiedade.
Deakin e Graeff (1991) propuseram a teoria do papel dual da serotonina na
ansiedade como discutido anteriormente. Após estudos com psicofármacos nesses dois
modelos experimentais concluiu-se que o modelo de condicionamento aversivo a sons
estaria relacionado a ansiedade condicionada, cujo correlato clínico seria a Ansiedade
________________________________________________________________________Introdução
29
Generalizada. O SFP estaria relacionado a ansiedade incondicionada, e seu correlato
clínico seria o Transtorno do Pânico.
De acordo com esta teoria, em um desses estudos a ritanserina, antagonista
5HT
2
, atenuou as respostas aversivas condicionadas (HENSMAN et al., 1991), mas
prolongou a ansiedade induzida pelo SFP. Este medicamento alivia o transtorno de
ansiedade generalizada (CEULEMANS et al., 1985) e agrava o Transtorno do Pânico
(DEAKIN; GUIMAREÃES; GRAEFF, 1992; DEN BOER; WESTENBERG, 1990).
A d-fenfluramina, liberador neuronal de serotonina e bloqueador de sua
recaptação, diminuiu a ansiedade induzida pelo SFP e mostrou tendência a aumentar as
respostas aversivas condicionadas a sons. A nefazodona, um antagonista de receptores
de subtipo 5HT
2
e inibidor pouco potente da recaptação de serotonina, provocou efeitos
opostos nos dois modelos (SILVA et al., 2001).
Temos efeitos opostos de drogas que modificam a neurotransmissão
serotonérgica em dois modelos de ansiedade, dando suporte à hipótese de que esses
modelos estão relacionados com diferentes sistemas de defesa.
A resposta de pacientes com transtorno de pânico diante desses modelos de
ansiedade também foi avaliada. Estes pacientes não apresentaram diferença no
condicionamento aversivo a sons, quando comparados aos controles, mas tiveram
número maior de flutuações espontâneas, sugerindo hiperatividade autonômica. No SFP
apresentaram níveis maiores de ansiedade basal, mas não responderam ao procedimento
específico de falar em público (DEL-BEN et al., 2001). Em outro trabalho, os pacientes
com Transtorno do Pânico apresentaram valores de ansiedade mais elevados na fase
inicial e pré-teste, mas esta diferença deixou de existir nas fases antecipatória e de
desempenho, voltando a aparecer na final. Estes dados indicam uma menor magnitude
de resposta ao SFP nos pacientes em relação aos controles, além de níveis de ansiedade
mais elevados (GARCIA-LEAL et al., 2005; PARENTE et al., 2005). Diferenças
metodológicas entre os dois estudos explicam essas diferenças (intervalo entre medidas
basal e pré-teste, momento de informação da tarefa do teste, conteúdo do discurso,
características sociais dos voluntários). Os pacientes sintomáticos apresentaram níveis
de condutância da pele maiores que os controles em toda a sessão, que foram afetados
pelo SFP (PARENTE et al., 2005). Os pacientes com Transtorno do Pânico
assintomáticos, tratados com inibidores seletivos da recaptação da serotonina,
apresentaram níveis de ansiedade intermediários, embora sem diferença significativa
com os outros grupos (GARCIA-LEAL et al., 2005; PARENTE et al., 2005), mas os
________________________________________________________________________Introdução
30
níveis da condutância foram semelhantes aos controles, sugerindo que a farmacoterapia
foi mais efetiva em normalizar os níveis da condutância do que a ansiedade. Não houve
diferenças entre os três grupos na pressão arterial e frequência cardíaca (PARENTE et
al., 2005). No conjunto, os dados sugerem um processamento anormal de estímulos
ameaçadores incondicionados nestes pacientes e estão de acordo com a proposição de
Deakin e Graeff (1991) de que a ansiedade antecipatória poderia inibir o aparecimento
de ataques de pânico.
Ainda no estudo anterior (GARCIA-LEAL et al., 2005), o SFP não aumentou o
cortisol salivar em pacientes com Transtorno do Pânico sintomáticos, assintomáticos em
tratamento crônico com inibidores seletivos de recaptação de serotonina, assim como
em voluntários saudáveis. Entretanto, os resultados publicados a este respeito são
inconsistentes, alguns trabalhos mostrando aumento (JANSEN; GISPEN-DE WIED;
KAHN, 2000; NICOLSON; VAN DIEST, 2000; BUCHANAN; AL’ABSI; LOVALLO,
1999; VAN ECK; NICOLSON; BERKHOF,1996), enquanto outros não encontraram
alteração das concentrações de cortisol salivar (GARCIA-LEAL, 2005; LUPIEN et al.,
1997; JONES; ROLLMAN; BROOKE, 1997) ou plasmático (BECKER et al., 1996)
após a SFP. Os resultados de nosso estudo (GARCIA-LEAL et al., 2005) indicam que a
ansiedade induzida pelo SFP não ativa o eixo HHA. A literatura mostra que as
concentrações plasmáticas de cortisol não aumentam nos ataques induzidos
experimentalmente por agentes panicogênicos bem estabelecidos como lactato e CO
2
(VAN DUINEN et al., 2004; SINHA et al., 1999; SEIER et al., 1997; HOLLANDER et
al., 1989; CARR et al., 1986; LIEBOWITZ et al., 1985), nem em ataques de pânico
espontâneos (WOODS et al., 1987; CAMERON et al., 1987). Assim esses resultados,
reforçam a hipótese, baseada nas evidências farmacológicas já discutidas, de que o SFP
mobiliza estruturas neurais semelhantes àquelas envolvidas em ataque de pânico
(DEAKIN; GRAEFF, 1991; GRAEFF et al., 1996).
4.2 Desafios Farmacológicos
Os chamados desafios farmacológicos (pharmacological challenges) têm sido
um recurso bastante utilizado em estudos que objetivam a avaliação de determinado
sistema de neurotransmissão, por meio da sua manipulação farmacológica.
________________________________________________________________________Introdução
31
Basicamente, os desafios farmacológicos, também chamados de testes provocativos,
caracterizam-se pela avaliação de algumas medidas fisiológicas e psicológicas antes e
após a administração aguda de um determinado psicofármaco, sendo essas medidas
consideradas como indicadores indiretos da função do neurotransmissor em estudo.
Para validação de um agente para uso em desafios farmacológicos cinco critérios
foram sugeridos por Van Praag et al. (1987) e Yatham e Steiner (1993): demonstrar uma
relação dose dependente entre a droga e o hormônio, não provocar efeitos colaterais
desagradáveis, produzir uma resposta hormonal robusta e consistente, produzir resposta
hormonal que deve ser secundária a estimulação direta do receptore serotonérgico e
caracterizar se a resposta hormonal pode ser bloqueada por um antagonista específico.
Esse paradigma tem sido bastante usado para estudar a função serotonérgica
através do uso de precursores, agonistas, liberadores e inibidores específicos da
recaptação de serotonina. O sistema serotonérgico parece ter um papel no controle da
liberação da prolactina. Estudos em animais indicam que a serotonina estimula a
liberação de prolactina através do núcleo dorsal da rafe (VAN DE KAR; BETHEA,
1982) e o núcleo paraventricular do hipotálamo (MINAMITANI et al., 1987). Sendo
assim, a avaliação da prolactina pode ser um indicador da função serotonérgica. A
administração aguda de drogas que elevam a serotonina pode elevar hormônios da
hipófise anterior, como a prolactina e a corticotropina (ACTH), sendo o último
hormônio medido através do cortisol (VAN DE KAR, 1991).
Iremos revisar a literatura a respeito dos desafios farmacológicos com drogas
que interferem na função serotonérgica, pela importância para discussão do presente
trabalho.
4.2.1. Precursores Serotonérgicos
A administração de 5-hidroxitriptofano (5HTP) é usada como desafio
farmacológico do sistema serotonérgico, mas parece ser limitada por uma aparente
janela pequena entre a resposta neuroendócrina e a ocorrência de efeitos colaterais.
Várias dosagens foram testadas com e sem a administração concomitante de carbidopa,
um inibidor periférico da descarboxilação do 5-HTP para serotonina.
________________________________________________________________________Introdução
32
Em Gijsman et al. (2002), a administração de 100mg de 5HTP, após 3 horas de
50 mg de carbidopa, foi a única combinação das drogas que alterou cortisol e prolactina,
sem alterações subjetivas ou dos parâmetros cardiológicos, mas induziu náusea em três
voluntários (n=12).
A administração de 100mg de L5HTP e 50 mg de carbidopa causou aumento da
prolactina, mas não da aldosterona (VLASSES et al., 1989).
A administração endovenosa de L-triptofano provocou aumento importante da
prolactina, o aumento no hormônio de crecimento (GH) foi mais variável, os controles
relataram aumento da irritação, sensação de alegria e sonolência (CHARNEY et al.,
1982 a e b).
Conclusão
A administração de precursores de serotonina provoca aumento da prolactina
(GIJSMAN et al., 2002; VLASSES et al., 1989; CHARNEY et al., 1982 a e b), cortisol
(GIJSMAN et al., 2002) e GH, aumento transitório da frequência cardíaca (STONE et
al., 1993) e náusea (GIJSMAN et al., 2002). Pode provocar irritação, sensação de
alegria e sonolência (CHARNEY et al., 1982 a e b). Não consiste num bom modelo de
desafio farmacológico, pois provoca efeitos colaterais desagradáveis (náusea, irritação,
sonolência) e alteração da freqüência cardíaca.
4.2.2. Depleção de Triptofano
A função cerebral serotonérgica pode ser avaliada pela depleção aguda de
triptofano, uma intervenção dietética que rapidamente diminui o triptofano plasmático,
o aminoácido precursor da serotonina. Esse modelo não consiste num desafio
farmacológico propriamente dito, mas iremos discuti-lo, pois também traz resultados
interessantes sobre a função serotonérgica.
Em Hughes et al. (2003) foi aplicado teste neuropsicológico que avaliou a
função de atenção e executiva, memória e aprendizagem verbal e visuo-espacial. Houve
uma diminuição efetiva da função serotonérgica, sem alterações no humor e nas funções
neuropsicológicas.
________________________________________________________________________Introdução
33
Outro estudo (AHVENINEN et al., 2002) mostrou que o triptofano plasmático
total diminuiu 75% com a mistura para depleção e aumentou 20% com a mistura
controle. A depleção aumentou o humor depressivo. Foi medida a atenção involuntária
através de eletroencefalograma e magnetoencefalograma. A depleção provocou,
imediatamente após variações sonoras, aumento do tempo de reação e tendência de
redução da taxa de acertos. Também provocou redução da amplitude da deflecção N2 e
aumento do pico de latência da contraparte do magnetoencefalograma em ambos
hemisférios. Esses resultados sugerem uma diminuição da atenção involuntária com a
depleção de triptofano.
Não houve diferença na resposta de ansiedade entre mulheres com depleção de
triptofano ou depleção de tirosina/fenilalanina (precursores de catecolamina)
submetidas a um teste psicológico de estresse leve. A depleção de triptofano causou
humor depressivo e aumento da frequência cardíaca semelhante a depleção de
tirosina/fenilalanina (LEYTON et al., 1999).
Em Bhatti et al. (1998) houve uma diminuição de 50% e 78% do triptofano
plasmático total com a bebida controle e a bebida para depleção respectivamente após 5
horas de sua administração. Com a depleção ocorreu diminuição da latência do sono
REM, sendo que a mistura controle aumentou o tempo REM e a %REM comparado ao
basal. A bebida para depleção diminuiu o tempo total de sono e a eficiência do sono,
assim como o tempo acordado desde o início do sono. Com a depleção houve aumento
da confusão e tensão e diminuição da elação, vigor e sociabilidade comparado ao basal.
As alterações eletroencefalográficas encontradas com a depleção de triptofano são
comuns na depressão: diminuição da latência do sono REM e aumento da %REM.
Em Wolfe, Metzger e Jimerson (1995) ocorreu uma diminuição de 21% do
triptofano com a mistura para depleção e de 6% com a mistura controle. Relataram
sintomas leves de náusea e dor no estômago, sem diferença entre as misturas.
Conclusão
A depleção de triptofano causa sintomas somáticos e comportamentais leves,
como aumento do humor depressivo (AHVENINEN et al., 2002; LEYTON et al.,
1999), náusea (WOLFE ; METZGER; JIMERSON, 1995), dor no estômago (WOLFE ;
METZGER; JIMERSON, 1995) e da frequência cardíaca (LEYTON et al.,1999);
diminuição da atenção involuntária (AHVENINEN et al., 2002) e alterações
________________________________________________________________________Introdução
34
eletroencefalográficas comuns na depressão, como diminuição da latência do sono REM
e aumento da %REM (Bhatti et al., 1998).
4.2.3 Agonistas Serotonérgicos
Encontramos desafios farmacológicos com vários agonistas serotonérgicos:
buspirona, ipsapirona, fenfluramina, m-clorofenilpiperazina (m-CPP) e psilocibina.
Buspirona
A buspirona é um agonista parcial de receptores 5HT
1A
e antagonista
dopaminérgico. A buspirona nas doses de 30, 60 e 90 mg por via oral elevou a
prolactina plasmática e o hormônio do crescimento (MELTZER et al., 1983). O
aumento da prolactina foi dose dependente, mas não o do hormônio do crescimento. O
aumento da prolactina pode ser relacionado ao efeito antagonista dopaminérgico na
glândula pituitária. Uma ação agonista dopaminérgica no hipotálamo pode ser
responsável pelo aumento do hormônio de crescimento.
O teste provocativo com a buspirona provocou resposta modesta a robusta em
quarto voluntários saudáveis (COCCARO et al., 1990). A resposta do GH, ACTH e
cortisol foi variável, ocorreu em três controles para o ACTH e cortisol e em dois
controles para o GH.
A buspirona provocou hipotermia em voluntários saudáveis do sexo masculino
(YOUNG et al., 1993).
Jagannathan e Venitz (1997) mostrou uma resposta transitória da prolactina,
cortisol, medidas subjetivas e eletroencefalográficas, sem alteração dos testes cognitivos
com diversas doses de buspirona em seis voluntários saudáveis do sexo masculino após
dieta para redução aguda de L-triptofano. Comparações dos resultados desse estudo
com a literatura sugerem que a dieta diminui a resposta neuroendócrina induzida pela
buspirona, aumenta as alterações induzidas pela buspirona nas medidas subjetivas.
O bloqueio dos receptores dopaminérgicos pela metoclopramida inibiu a
resposta da prolactina induzida pela buspirona em oito voluntários saudáveis do sexo
________________________________________________________________________Introdução
35
masculino (MASKALL et al., 1995). Seis dos oito controles apresentaram ansiedade,
dispnéia moderada e agitação com 60 mg de buspirona.
Dois estudos mostram evidências de mecanismos serotonérgicos na resposta da
prolactina a buspirona (GREGORY; ANDERSON; COWEN, 1990; COCCARO et al.,
1990). Houve supressão da resposta da prolactina a buspirona com tratamento prévio
com o antagonista não seletivo metergolina. A metergolina possui propriedades de
agonista dopaminérgico que também podem explicar os resultados. Coccaro et al.
(1990, 1992) trataram previamente com pindolol (5-20 mg), um antagonista não seletivo
β-adrenérgico, com efeitos potentes como antagonista 5-HT
1A
em 3 controles e
encontrou uma supressão dose dependente da resposta da prolactina a buspirona. Um
estudo semelhante com 8 controles (MELTZER et al., 1992), com a dose de 30 mg de
pindolol não suprimiu a resposta da prolactina a buspirona. Tratamento com pindolol 80
mg por 3 dias em 10 controles mostrou retardo no início da resposta da prolactina a
buspirona (ANDERSON; COWEN, 1992).
Concluindo, a buspirona provoca resposta de prolactina e GH (MELTZER;
FLEMMING; ROBERTSON, 1983; COCCARO et al., 1990). O aumento da prolactina
parece ser dose dependente, mas não a resposta do GH. A resposta do GH, ACTH e
cortisol à buspirona foi mais variável (COCCARO et al., 1990). A buspirona provocou
hipotermia (YOUNG et al., 1993) e mudanças subjetivas (MASKALL et al., 1995).
Ainda não está claro se mecanismos agonistas serotonérgicos ou antagonistas
dopaminérgicos seriam os responsáveis pela resposta da prolactina induzida pela
buspirona.
Ipsapirona
A ipsapirona é um agonista parcial do receptor 5-HT
1A
. Nas doses de 0,2 e 0,3
mg/kg essa droga aumentou os níveis de ACTH e cortisol em controles do sexo
masculino (LESCH et al., 1989, 1990). A dose de 20 mg de ipsapirona provocou
aumento de cortisol e aumento variável de ACTH, doses menores de 5 mg e 10 mg
foram ineficazes (KAHN et al., 1994). Após administração de 0,2 ou 0,3 mg/kg de
ipsapirona ocorreu tendência ao aumento de GH (LESCH et al., 1989). A ipsapirona (20
mg) provocou aumento de ACTH, cortisol, prolactina e GH. Ocorreu aumento de
oxitocina também, em menor intensidade e de forma mais variável. A temperatura caiu
após a administração da ipsapirona (CLEARE et al., 1998). Outro estudo não mostrou
________________________________________________________________________Introdução
36
aumento da ocitocina com a ipsapirona (NEWMAN et al., 1999), talvez porque as doses
usadas foram muito baixas. A ipsapirona provocou efeitos colaterais intensos em
mulheres idosas (GELFIN et al., 1995).
O antagonista não seletivo 5-HT metergolina, que age nos receptores 5-HT
1
e 5-
HT
2
, bloqueou parcialmente a resposta do eixo HHA a ipsapirona em 6 mulheres e 3
homens. O antagonista não seletivo β-adrenérgico e seletivo para receptores 5-HT
1A/1B
pindolol aboliu a resposta do ACTH e cortisol induzida pela ipsapirona. O antagonista
seletivo β-adrenérgico betaxolol não alterou a resposta do eixo HHA induzida pela
ipsapirona (LESCH et al., 1990).
Concluindo, a ipsapirona aumenta o ACTH (KAHN et al., 1994; LESCH et al.,
1989, 1990), cortisol (KAHN et al., 1994; LESCH et al., 1989, 1990), prolactina
(CLEARE et al., 1998), GH (NEWMAN et al., 1999; CLEARE et al., 1998; LESCH et
al., 1989), de forma menos intensa e mais variável a oxitocina (NEWMAN et al., 1999;
CLEARE et al., 1998), diminui a temperatura (CLEARE et al., 1998) e provoca efeitos
colaterais intensos (observados em mulheres idosas, GELFIN et al., 1995). Os
resultados com antagonistas da função serotonérgica e noradrenérgica indicam que
mecanismos serotonérgicos são responsáveis pela resposta neuroendócrina a ipsapirona
(LESCH et al., 1990).
Fenfluramina
A fenfluramina é um agonista serotonérgico indireto, induz liberação pré
sináptica de serotonina, bloqueia a recaptação. Ela provocou aumento da ocitocina (LEE
et al., 2003), prolactina (FLORY et al., 2004; LEE et al., 2003; FLORY; MANUCK;
MULDOON, 2002; RAMASUBBU et al., 2000) e cortisol (RAMASUBBU et al.,
2000). No entanto, a fenfluramina (30 mg) não alterou a ansiedade, tristeza, elevação do
humor ou estado de alerta avaliados pos escala auto administrada (RAMASUBBU et
al., 2000). Dois indivíduos apresentaram sensação de frio, um relatou períodos de
vertigem que perduraram até 24 horas após o teste e uma mulher apresentou frequência
cardíaca irregular (RAMASUBBU et al., 2000). Não ocorreram náusea ou vômitos.
A fenfluramina provoca resposta da prolactina semelhante ao citalopram
(FLORY et al., 2004). A resposta da prolactina a fenfluramina mantém-se estável
quando avaliada em duas ocasiões com intervalo de 6 meses (FLORY; MANUCK;
MULDOON, 2002).
________________________________________________________________________Introdução
37
Esses achados indicam que o desafio farmacológico com a fenfluramina provoca
aumento da prolactina (FLORY et al., 2004; LEE et al., 2003; FLORY; MANUCK;
MULDOON, 2002; RAMASUBBU et al., 2000), ocitocina (LEE et al., 2003) e cortisol
(RAMASUBBU et al., 2000), com poucos efeitos colaterais (RAMASUBBU et al.,
2000). Em 1997, relatos de caso descreveram doença cardíaca valvular em mulheres
tratadas com fenfluramina e fenteramina (CONNOLLY et al., 1997). Assim, por
segurança, a fenfluramina não deve ser usada como sonda neuroendócrina.
M-Clorofenilpiperazina (m-CPP)
A m-clorofenilpiperazina é um metabólito do antidepressivo trazodona e age
como um agonista serotonérgico pós sináptico 5HT
1
, 5HT
1A
, 5HT
2
, principalmente
5HT
2C
, e de α2-adrenoreceptores, com ação antagonista em 5HT
3
.
Após tratamento com m-CPP ocorreu aumento de ACTH, cortisol, prolactina e
resposta clínica associada (ansiedade, tremor, tontura, sensibilidade aumentada ao som e
a luz, e medo de perder o controle) (FEUCHTL et al., 2004).Ghaziuddin, Welch e
Greden (2003) avaliaram o desafio farmacológico com m-CPP em adolescentes e
encontrou pico de sintomas durante os primeiros 20 minutos, aumento de prolactina e
cortisol, aumento moderado da freqüência cardíaca, temperatura, pressão sistólica e
diastólica e aumento de GH que foi limitado aos homens. Terao et al. (2000) também
encontraram aumento de cortisol após m-CPP. Nos homens ocorreu correlação positiva
entre colesterol sérico e a resposta do cortisol. A existência dessa associação pode
explicar o aumento relatado de depressão, suicídio e violência em indivíduos com baixo
colesterol. A dose de 0,25 mg/kg de m-CPP perturbou a queda circadiana normal do
ACTH, cortisol e tirotropina. A dose de 0,5 mg/kg de m-CPP aumentou ACTH,
cortisol, tirotropina e aldosterona. Ocorreu resposta de ocitocina apenas em mulheres
(BAGDY; ARATO, 1998). Benjamin, Greenberg e Murphy (1996) também
encontraram aumento de sintomas psicológicos e físicos de ansiedade, temperatura,
diâmetro pupilar, pressão arterial diastólica, e ACTH, cortisol, e prolactina plasmáticos
após a primeira administração de 0.08 mg/kg m-CPP. Essa resposta foi atenuada na
segunda e terceira administração de m-CPP. Mueller et al. (1985) encontraram aumento
de temperatura, prolactina e cortisol plasmáticos, sem alterações no pulso ou pressão
sanguínea. Houve aumento pequeno, mas significativo, da ativação-euforia e ansiedade,
________________________________________________________________________Introdução
38
mas sem efeito em depressão, disforia, senso de realidade alterado ou prejuízo cognitivo
avaliados por escalas auto administradas.
Os antagonistas serotonérgicos metergolina e metisergida aboliram a resposta
da prolactina ao m-CPP. A metergolina, que apresenta maior afinidade aos receptores
de serotonina, bloqueou a resposta do cortisol ao m-CPP, enquanto a metisergida
mostrou tendência a esse efeito (KAHN et al., 1990).
Concluindo, a administração aguda de m-CPP aumenta prolactina (FEUCHT et al.,
2004; GHAZIUDDIN et al., 2003; BENJAMIN; GREENBERG; MURPHY, 1996;
MUELLER et al., 1985), ACTH (FEUCHT et al., 2004; BAGDY; ARATO, 1998;
BENJAMIN; GREENBERG; MURPHY, 1996), cortisol (FEUCHT et al., 2004;
GHAZIUDDIN et al., 2003; TERAO et al., 2000; BAGDY; ARATO, 1998; BENJAMIN;
GREENBERG; MURPHY, 1996; MUELLER et al., 1985), tirotropina (BAGDY;
ARATO, 1998), aldosterona (BAGDY; ARATO, 1998), ocitocina apenas em mulheres
(BAGDY; ARATO, 1998), pressão arterial (GHAZIUDDIN et al., 2003; BENJAMIN;
GREENBERG; MURPHY, 1996) e temperatura (GHAZIUDDIN et al., 2003; MUELLER
et al., 1985), pequeno aumento da freqüência cardíaca (GHAZIUDDIN et al., 2003), e
causou ansiedade (FEUCHT et al., 2004; GHAZIUDDIN et al., 2003; BENJAMIN;
GREENBERG; MURPHY, 1996; MUELLER et al., 1985), euforia (MUELLER et al.,
1985), tremor, tontura, sensibilidade aumentada ao som e a luz, e medo de perder o controle
(FEUCHT et al., 2004).
Psilocibina (HASLER et al., 2004)
A psilocibina, o principal princípio ativo dos cogumelos alucinógenos, é um
agonista 5HT
1A
, 5HT
2A
e 5HT
2C
e provoca aumento da dopamina estriatal. Ela
provocou aumento do hormônio tireoestimulante, prolactina, ACTH, cortisol e pressão
arterial, provocou alteração da consciência e ansiedade e não alterou temperatura e
parâmetros cardíacos.
Agonistas Serotonérgicos – Conclusão
Em relação aos agonistas serotonérgicos em geral há consenso que aumentam
diversos hormônios. A buspirona, ipsapirona, o m-CPP e a psilocibina alteraram outras
medidas fisiológicas e também provocaram alterações subjetivas, como ansiedade,
________________________________________________________________________Introdução
39
euforia e alteração da consciência. Provavelmente esses efeitos se relacionam à ação
dessas drogas em outros neurotransmissores (por exemplo, dopamina), portanto essas
drogas não seriam boas sondas neuroendócrinas da função serotonérgica, pois não
possuem ação específica e provocam efeitos subjetivos desagradáveis. A fenfluramina
seria a melhor droga desse grupo para ser usada como sonda neuroendócrina, provoca
resposta hormonal, não altera outras medidas fisiológicas, nem subjetivas, porém pode
provocar efeitos colaterais desagradáveis (vertigem, sensação de desmaio, frequência
cardíaca irregular) e há relato de caso de efeito colateral grave (doença cardíaca
valvular), o que limita o seu uso.
4.2.4. Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina
Encontramos desafios farmacológicos com citalopram, clomipramina,
escitalopram, fluoxetina e paroxetina. Avaliaremos por último o citalopram e o
escitalopram, por serem de maior interesse para o presente estudo.
Clomipramina
A clomipramina é o mais potente bloqueador da recaptação de serotonina entre
os antidepressivos tricíclicos, também é potente como inibidor da recaptação da
noradrenalina. Como os antidepressivos tricíclicos também tem ação anticolonérgica,
antimuscarínica, como antagonista adrenérgico alfa 1 e como anti-histamínico.
O ondansetron não alterou a resposta da prolactina à clomipramina administrada por
via endovenosa e apresentou uma tendência para diminuir a náusea causada pela droga
(LEATHERMAN et al., 1999). Esses achados sugerem que os receptores 5HT3 não
participam da resposta da prolactina nos desafios farmacológicos serotonérgicos em humanos.
Golden et al. (1996) encontraram que a idade, mas não o gênero ou a estação do
ano, influenciam a resposta da prolactina ao desafio farmacológico com clomipramina por
via endovenosa. Ocorre um aumento da resposta da prolactina a clomipramina com a idade.
Gilmore et al. (1993) encontraram que a resposta da prolactina a clomipramina
por via endovenosa é atenuada quando o desafio farmacológico com a clomipramina é
repetido num intervalo de duas semanas, mas não num intervalo de 4 semanas.
________________________________________________________________________Introdução
40
Fluoxetina (VON BARDELEBEN et al., 1989)
Dose única de 80 mg de fluoxetina provocou aumento pequeno do cortisol, sem
alteração da prolactina, GH, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante e
testosterona. A liberação de ACTH não foi modificada com administração associada de
80 mg fluoxetina e metirapone (que bloqueia a regulação de feedback dos
corticosteróides periféricos na secreção do ACTH).
Paroxetina
A paroxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, com ação menos
seletiva para acetilcolina. Kojima et al. (2003) avaliaram 20 controles após ingestão de 20
ou 40 mg de paroxetina ou placebo. Houve aumento do ACTH uma hora após a ingestão de
20 mg de paroxetina, mas não de 40 mg de paroxetina. Houve aumento do cortisol após 4
horas da ingestão das duas doses da paroxetina, com diferença do placebo, sem diferença
entre si. A administração da ciproehtadina, um antagonista 5 HT
2A
, bloqueou a resposta do
cortisol e ACTH com 20 mg de paroxetina, mas não com 40 mg. Esse achado pode indicar
ação em 5HT2A que seria a responsável pelo aumento do ACTH. Isso vai ao encontro do
achado de Reist et al. (1996), que encontraram aumento do cortisol correlacionado com
cálcio plasmático com 40 mg de paroxetina, o que indica que a resposta ocorreu via
receptores 5HT
2A
. Acredita-se que os receptores 5HT
2C
também devem estar envolvidos, já
que o m-CPP (agonista 5HT
2C
) também aumenta o ACTH e cortisol. Contudo a
ciproehtadina não bloqueou a resposta do cortisol ao citalopram (ATTENBURROW et al.,
2001). Uma das razões desses resultados contraditórios pode estar nas diferenças estruturais
entre paroxetina e citalopram.
A paroxetina elevou os níveis de ácido homovanílico (metabólito da dopamina)
e ácido 5-hidroxiindolacético no liquido cefalorraquidiano após 3 horas da
administração de 40 mg (CARPENTER et al., 2003). A paroxetina acentuou a resposta
ao estresse causada pela punção lombar após 3 horas da administração da droga
(CARPENTER et al., 2003). O aumento do ácido 5-hidroxiindolacético no liquido
cefalorraquidiano é contrário a achados em animais com uso agudo e crônico de
inibidores seletivos da recaptação da serotonina e em humanos com uso crônico. O
aumento dos níveis de ácido homovanílico é informativo, uma correlação entre estes
dois metabólitos é sempre observada.
________________________________________________________________________Introdução
41
O pindolol não potencializou a resposta hormonal causada pela paroxetina. Isso
está de acordo com estudos que discutem que as doses de pindolol utilizadas
clinicamente são insuficientes, porém doses maiores não podem ser utilizadas devido
aos efeitos colaterais que provocam (BRUNSWICH et al., 2004). O pindolol é um
antagonista não seletivo β-adrenérgico, com ação antagonista potente em 5-HT
1A
, mas
em doses altas mostra efeito misto agonista-antagonista nos receptores 5-HT
1A
(COCCARO et al., 1990).
A perospirona combinada com a paroxetina atenuou de forma significativa a
resposta do cortisol à paroxetina, provavelmente devido a um antagonismo 5HT
2
da
perospirona (IWAKAWA et al., 2004).
Citalopram
O citalopram é um inibidor altamente seletivo da recaptação de serotonina e a
ação na recaptação de noradrenalina é mínima (HYTTEL et al., 1995). É bem tolerado
por pacientes deprimidos e controles saudáveis (CHARBONNIER et al., 1987; LADER
et al., 1986; ITIL et al., 1984). A eficácia do citalopram no tratamento do Transtorno do
Pânico foi demonstrada por vários estudos controlados (NEUGER et al., 2000;
LEINONEN et al., 2000; LEPOLA et al., 1998; WADE et al.,1997) e um estudo aberto
(HUMBLE et al., 1992), sendo mais eficaz que o placebo e semelhante à paroxetina
(PERNA et al., 2001) e à clomipramina (LEINONEN et al., 2000; LEPOLA et al.,
1998; WADE et al., 1997).
Os desafios farmacológicos com citalopram endovenoso mostram aumento do
cortisol (LOTRICH et al., 2005; BHAGWAGAR; HAFIZI; COWEN, 2002;
ATTENBURROW et al., 2001; SEIFRITZ et al., 1996) e prolactina (LOTRICH et al.,
2005; ATTENBURROW et al., 2001, SEIFRITZ et al., 1996) plasmáticos e aumento do
cortisol salivar (BHAGWAGAR; HAFIZI; COWEN , 2002). Não houve alteração dos
níveis de GH, elevação da temperatura ou frequência cardíaca (SEIFRITZ et al., 1996).
O primeiro estudo (HENNING; NETTER, 2002) com citalopram via oral,
realizado com 48 voluntários do sexo masculino, não encontrou aumento do GH e
prolactina, mas demonstrou resposta de cortisol após 3 horas da ingestão de 20 mg de
citalopram, sendo que o grupo que recebeu citalopram apresentou níveis maiores de
prolactina do que o grupo placebo. Com uma dose de 53,9 mg de citalopram houve
elevação de prolactina que se correlacionou a resposta encontrada em desafio
________________________________________________________________________Introdução
42
farmacológico prévio com fenfluramina (FLORY et al., 2004). Outro estudo (NADEM;
ATTENBURROW; COWEN (2004) avaliou 15 controles (11 homens e 4 mulheres) após 20
mg de citalopram e 10 mg de escitalopram e mostrou que os níveis da prolactina não
foram alterados, mas houve aumento do cortisol salivar e plasmático após 13 horas da
ingestão da droga. Em estudo sem análise estatística, Mattos et al. (2006) encontraram
que 2 a 4 horas após 40 mg de citalopram 4 de 6 controles tiveram elevação do cortisol.
O GH aumentou após 2 a 3 horas em 3 dos 4 voluntários que tiveram elevação do
cortisol. Os outros 3 apresentaram aumento do GH com placebo. Dois de 6 indivíduos
tiveram elevação dos níveis de prolactina. Não houve resposta hormonal com 20 mg de
citalopram em 9 homens, mas com 40 mg houve elevação de cortisol após 140 minutos
de sua ingestão, tendência a aumento de prolactina, sem alteração do ACTH
(HAWKEN et al., 2006). Assim o grupo de resultados indica que são necessárias
dosagens maiores dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina para a resposta
hormonal quando da administração oral, embora a resposta de cortisol possa aparecer
com dose menor. Para resposta da prolactina parecem ser necessárias doses maiores da
droga e amostra grande.
O citalopram foi bem tolerado (ATTENBURROW et al., 2001, SEIFRITZ et al.
1997, 1996). Com 5 mg de citalopram 4 indivíduos apresentaram sonolência, e 1
náusea, com 10 mg de citalopram 8 apresentaram sonolência, 4 náusea e 1 tontura. Os
efeitos ocorreram 60 minutos após o início da infusão e foram leves e transitórios
(ATTENBURROW et al., 2001). Com 20 mg, um indivíduo apresentou náusea
importante e foi excluído da análise (SEIFRITZ et al., 1997, 1996). Houve aumento dos
itens angústia, agitação, mal-estar, náusea (MATTOS et al., 2006) e tontura com 20 mg
de citalopram (SEIFRITZ et al., 1996).
Um estudo avaliou o efeito da privação de sono nas respostas de cortisol e
prolactina ao citalopram e verificou que ocorre uma atenuação da resposta a prolactina,
sem alteração da resposta ao cortisol (SEIFRITZ et al., 1997).
Também em controles normais o tratamento com 20 mg diários de citalopram
por 6 dias acentuou o aumento matinal normal do cortisol salivar, sem alterações nas
concentrações basais de cortisol salivar ao longo do dia (HARMER et al., 2003). Além
disso, o mesmo tratamento por 7 dias aumentou a resposta da corticotropina, hormônio
de crescimento, prolactina e pressão arterial sistólica ao estresse hipoglicêmico, sem
alterar a resposta do cortisol, renina, adrenalina e noradrenalina (JEZOVA; DUNCKO,
2002). Com base nestes resultados, os autores sugeriram que o tratamento com
________________________________________________________________________Introdução
43
antidepressivos aumenta a ativação neuroendócrina causada pelo estresse em controles
normais. Assinalaram também que tais efeitos podem ser observados após tratamento
com drogas que atuam de modo diverso sobre a serotonina. Por exemplo, a tianeptina
tem efeitos semelhantes, apesar de aumentar a recaptação da serotonina. Portanto,
mecanismos não serotonérgicos devem estar envolvidos nessas ações farmacológicas.
Escitalopram
O escitalopram é o S-enantiômero da droga racêmica citalopram, sendo
responsável por sua atividade farmacológica (HYTTEL et al., 1994), posto que a
propriedade de inibir a recaptação de serotonina do citalopram reside claramente no S-
citalopram (SÁNCHEZ et al., 2003; BURKE; KRATOCHVIL, 2002; HYTTEL et al.,
1992). O escitalopram (incluindo o metabólito desmetilado), não tem afinidade
significativa por mais de 140 receptores e sítios de ligação (SÁNCHEZ et al., 2003). O
escitalopram pode, portanto, ser considerado o mais seletivo inibidor de recaptação de
serotonina disponível atualmente.
A absorção oral do escitalopram é rápida, atinge o pico plasmático entre 3 a 4
horas (RAO, 2007; SOGAARD et al., 2005), e não é afetada pela alimentação. Possui
uma biodisponibilidade oral de 80% (JOFFE et al., 1998), sugerindo que o metabolismo
de primeira passagem hepático é limitado. A ligação com as proteínas plasmáticas é
baixa, igual a 56% (RAO, 2007). Sua metabolização hepática é realizada pelo sistema
do citocromo P450, que transforma o composto em desmetil escitalopram e,
posteriormente, em um metabólito bidesmetilado, que é dificilmente detectável (RAO,
2007). A meia vida de eliminação é de aproximadamente de 27 a 33 horas (RAO,
2007). É um inibidor fraco das isoenzimas dos citocromos, tendo um potencial reduzido
de interação com outras medicações (VON MOLTKE et al., 2001). Vários estudos
evidenciaram que o escitalopram é bem tolerado (COLONNA; ANDERSEN; REINES,
2005; LEPOLA et al., 2003; WADE; LEMMING; HEDEGAARD, 2002).
A eficácia do escitalopram no Transtorno do Pânico foi demonstrada em um
estudo duplo cego realizado em 366 pacientes com ou sem Agorafobia. Após 2 semanas
iniciais de tratamento simples-cego com placebo, os sujeitos foram divididos,
aleatoriamente, em três grupos, que receberam placebo, citalopram e escitalopram,
respectivamente, durante um período de 10 semanas. Os resultados mostraram que
________________________________________________________________________Introdução
44
escitalopram foi superior ao placebo na redução da frequência dos ataques de pânico
(STAHL; GERGEL; LI, 2003).
O tratamento com 10 mg de escitalopram foi bem tolerado e provocou aumento
de cortisol plasmático e salivar, sem aumento de prolactina (NADEEM et al., 2004).
Esse resultado está de acordo com os achados com citalopram descritos acima, onde
Henning e Netter (2002), utilizando uma dose de 20 mg da droga, encontraram aumento
de cortisol, mas não de prolactina. Flory et al. (2004), utilizando uma dose maior (53.9
mg), foram capazes de observar aumento de prolactina semelhante ao teste provocativo
com fenfluramina, reforçando a hipótese de que é necessário uma dosagem sérica maior
para que seja possível detectar efeitos destas drogas sobre esse hormônio. Houve
aumento de cortisol salivar de forma dose dependente após 2 horas e 25 minutos da
ingestão de 10 e 20 mg de escitalopram em 48 voluntários saudáveis (24 homens e 24
mulheres) (KUEPPER et al., 2006), sendo que com 20 mg os níveis de cortisol foram
maiores nas mulheres, sem diferenças entre as fases do ciclo menstrual. Nesse estudo a
prolactina não foi avaliada.
O Quadro 4 mostra a resposta hormonal aos testes provocativos com citalopram
e escitalopram oral.
Inibidores Seletivos da Recaptação da Serotonina – Conclusão
Há consenso que a administração endovenosa aguda dos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina provoca aumento da prolactina e cortisol. São necessárias
dosagens maiores para a resposta hormonal quando da administração oral, e os estudos
até o momento não encontraram resposta significativa com a prolactina. O cortisol
parece mais sensível à ação da serotonina, embora também responda a outros fatores,
como o estresse do procedimento. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina
não causaram alterações em outras medidas fisiológicas ou subjetivas, a clomipramina
provocou náusea. Assim, a clomipramina seria a menos promissora como sonda
neuroendócrina devido ao efeito colateral causado. Os testes provocativos com o
citalopram e o escitalopram não afetaram medidas subjetivas (NADEEM et al., 2004;
KUEPPER et al., 2006), nem a pressão arterial ou a freqüência cardíaca (PENTTTILÄ
et al., 2001; SEIFRITZ et al., 1996), sendo que não há estudos que avaliaram a
condutância da pele. Tendo em vista os achados discutidos em relação à resposta
hormonal ao citalopram e escitalopram quando administrados por via oral, embora essas
________________________________________________________________________Introdução
45
sejam as drogas com ação mais específica, temos que ter cautela na afirmação de que
seriam os agentes mais promissores para serem usados nos desafios farmacológicos. O
presente trabalho pretende auxiliar na discussão da validade do escitalopram como
sonda neuroendócrina.
Artigo N Cortisol Prolactina ACTH GH
Tempo da
resposta
Citalopram 20 mg
Henning e
Netter
(2002)
48 > placebo _
Sem
alteração
2 horas
Nadem ;
Attenburrow
e Cowen
(2004)
15
salivar e
plasmático
Sem
alteração
_
_
Salivar = 2
horas,
Plasmático =
60 minutos
Hawken et
al. (2006)
9
Sem
alteração
Sem
alteração
Sem
alteração
_
_
Citalopram 40 mg
Hawken et
al. (2006)
9
Tendência Sem
alteração
_ 2 horas e 20
minutos
Citalopram 53,9 mg
Flory et al.
( 2004)
_
Resposta similar
fenfluramina
_ _
3 horas
Escitalopram 10 mg
Nadem;
Attenburrow
e Cowen
(2004)
15
salivar e
plasmático
Sem
alteração
_
_
Salivar = 2
horas,
Plasmático =
60 minutos
Kuepper et
al. (2006)
48
salivar
dose-
dependente
_ _ _
2 horas e 25
minutos
Escitalopram 20 mg
Kuepper et
al. (2006)
48
salivar
dose-
dependente
_ _ _
2 horas e 25
minutos
Quadro 4. Resposta hormonal aos testes provocativos com citalopram e escitalopram oral.
OBJETIVOS
_________________________________________________________________________Objetivos
47
OBJETIVOS
Este estudo medirá o efeito da administração aguda de escitalopram na
ansiedade induzida pelo SFP. Considerando os resultados obtidos anteriormente com a
administração aguda de drogas que inibem a recaptação de serotonina, seria de se
esperar que este tratamento deva amplificar o aumento da ansiedade subjetiva
provocada pelo SFP.
Além disso, mediremos o efeito da mesma droga sobre os níveis plasmáticos de
cortisol e prolactina. A previsão, baseada em resultados publicados, é de que estes
sejam elevados pelo escitalopram, sendo a prolactina aumentada principalmente com
uma dosagem maior.
MATERIAIS E MÉTODOS
________________________________________________________________Materiais e Métodos
49
MATERIAIS E MÉTODOS
1. Local de Realização do Estudo
O estudo foi realizado no Laboratório de Psicofarmacologia do Departamento de
Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo.
2. Amostra
A amostra foi composta por 43 voluntários do sexo masculino (ver Figura 1),
distribuídos da seguinte forma: 12 voluntários no grupo placebo; 17 voluntários no
grupo de 10 mg e 14 voluntários no grupo de 20 mg.
2.1. Critérios de Inclusão
Devido às possíveis interferências das fases do ciclo menstrual no processamento de
emoções e a dificuldade de controlar essa variável decidiu-se incluir apenas participantes do
sexo masculino. Foram incluídos voluntários com idade entre 18 a 45 anos, que
completaram o ensino fundamental, sem problemas clínicos ou psiquiátricos e que não
tivessem participado de experimento de pesquisa com uso de drogas há pelo menos 15 dias.
2.2. Critérios de Exclusão
Foram excluídos tabagistas de mais de 10 cigarros ao dia, voluntários com
ingestão de cafeína superior a 6 xícaras de café por dia, ou com ingestão de álcool
superior a mais do que 20 unidades de bebida alcoólica por semana (uma lata de 330 ml
de cerveja = 1 unidade, 1 copo de vinho = 1 unidade). Outros critérios de exclusão
foram dependência de outras substâncias psicoativas como maconha e cocaína, uso de
medicação e índice de massa corporal (IMC) menor que 18,5 ou maior que 25.
________________________________________________________________Materiais e Métodos
50
72 submetidos
Screening por telefone
52 selecionados
20 excluídos:
6 recusaram
7 medicações clínicas
1
1 obesidade
6 doença psiquiátrica passada
2
50 entrevista clínica e psiquiátrica
2 recusaram
44 realizaram SFP
Amostra final: 43
6 excluídos:
1 alteração cardíaca
4 recusaram
1 uso de finasterida
1excluído:
uso de propanolol
VAMS
ESS
Cortisol/Prolactina
CP
PC
P 10 mg 20 mg
12 11 12
12 16 14
12 14 11
8 14 10
12 17 13
Figura 1. Fluxograma do número de participantes do estudo e do número de voluntários
em cada grupo (P = placebo, 10 mg ou 20 mg de escitalopram) de variáveis avaliadas
(VAMS, ESS, CP = Condutância da Pele e PC = Parâmetros Cardiovasculares). 1. indivíduos
excluídos devido ao uso de medicações clínicas: para psoríase (1), e hipotireoidismo (1),
tratamento com isotretinoína (1), antidepressivo (1), e outras não especificadas (3). 2.
voluntários excluídos devido a doença psiquiátrica passada: Transtorno Obsessivo
Compulsivo (1), Depressão Maior (1), Dependência a Nicotina (2), Abuso de maconha (1),
Transtorno de Ansiedade associado ao Abuso de Álcool (1).
________________________________________________________________Materiais e Métodos
51
2.3. Avaliação Diagnóstica
Os voluntários foram recrutados entre estudantes universitários e funcionários
do Hospital das Clínicas da FMRP-USP e por indicação dos mesmos.
Foram inicialmente avaliados por meio da Entrevista Clínica Estruturada para o
DSM-IV – versão clínica (SCID-CV) (FIRST et al., 1997), traduzida e adaptada para o
Português (DEL-BEN et al., 2001) para a exclusão de qualquer diagnóstico psiquiátrico,
bem como o uso de medicações e a presença de uma condição médica geral que pudesse
apresentar sintomas de ansiedade.
Os sujeitos também foram avaliados quanto à predisposição para responder com
ansiedade e/ou à tendência para perceber uma variedade de situações como
ameaçadoras através do Inventário de Ansiedade Traço-Estado, formulário traço
(IDATE-T). Trata-se de uma escala auto-administrável, criada por Spielberger, G
orsuch
e Lushene
(1970) e traduzida e validada para o Português por Biaggio, Natalício e
Spielberger
(1976), composta por 20 itens, com 4 níveis de resposta possíveis (quase
nunca, às vezes, freqüentemente e quase sempre) (ANEXO A).
Foi realizada uma bateria de exames para excluir condição médica e uso de
drogas: hemograma, função renal e hepática, eletrólitos, glicemia, hormônios
tiroidianos, eletrocardiograma, VDRL, anti HIV, “screening” para drogas.
Os voluntários foram ressarcidos de despesas decorrentes da participação no
experimento, como alimentação e locomoção.
O projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo (ANEXO B).
3 Medidas Subjetivas de Ansiedade
Para a avaliação subjetiva da ansiedade foram utilizados dois instrumentos auto-
aplicáveis: a Escala Analógica Visual do Humor (VAMS) e a Escala de Sintomas
Somáticos (ESS).
A VAMS, desenvolvida por Norris (1971) e traduzida e adaptada para o
Português por Zuardi e Karniol (1981), é constituída por 16 itens compostos por dois
________________________________________________________________Materiais e Métodos
52
adjetivos antônimos separados entre si por uma linha de 100mm. O indivíduo deve
marcar com um traço vertical o ponto que melhor descreve como ele está se sentindo
naquele momento, em comparação com o seu estado habitual, que corresponde ao ponto
central da linha. A escala é dividida em 4 fatores determinados por análise fatorial
(ZUARDI et al., 1993): fator ansiedade (calmo / agitado, relaxado / tenso, tranquilo /
preocupado); fator sedação mental (alerta/sonolento, atento/distraído); fator sedação
física (perspicaz/com raciocínio difícil, capaz/incapaz, dinâmico/apático, com idéias
claras/confuso, sociável/retraído, ágil/desajeitado, forte/fraco) e fator outros sentimentos
e atitudes (interessado/desinteressado, amistoso/hostil, alegre/triste, satisfeito/
insatisfeito) (ANEXO C). Como já discutido em trabalho anterior (PARENTE et al.,
2005; GARCIA-LEAL, 2003), em relação aos fatores ansiedade e sedação mental as
denominações parecem ser adequadas, traduzindo corretamente o que os fatores
avaliam. O fator sedação física parece refletir dificuldades nas funções cognitivas, assim
uma expressão mais adequada seria “prejuízo cognitivo”. Da mesma forma, os itens
agrupados no fator “outros sentimentos e atitudes” seriam mais bem denominados como
desconforto.
A ESS consiste de 21 itens, compostos por queixas físicas relacionadas à
ansiedade, com 6 níveis de respostas possíveis (nada, muito pouco, pouco,
moderadamente, muito, extremamente) (ANEXO D). Este instrumento tem sido
utilizado em estudos com psicofármacos neste modelo experimental (ZUARDI et al.,
1993; HETEM et al., 1996).
4 Medidas Fisiológicas de Ansiedade
4.1 Condutância da Pele
A condutância da pele foi medida por meio de módulo de condutância de pele
com back off automático de voltagem constante (0,6V) e controlado por computador
(Contact Precision Instruments). Os eletrodos (Beckman) empregados foram envolvidos
por uma fita adesiva (1 cm de diâmetro) e o espaço entre eles e a pele foi preenchido por
gel condutor (KY jelly). Este teste irá medir o número de flutuações espontâneas e o
________________________________________________________________Materiais e Métodos
53
nível basal de condutância da pele. Trinta e cinco voluntários coletaram os dados de
condutância em equipamento mais antigo. Posteriormente o aparelho foi substituído por
modelo mais recente devido a problemas técnicos e o restante da amostra teve seus
dados coletados nesse aparelho novo.
4.2 Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca
A pressão arterial foi aferida através de um esfignomanômetro Becton-
Dickinson e a freqüência cardíaca através de ausculta cardíaca.
4.3 Dosagens Plasmáticas de Cortisol e Prolactina
As amostras foram armazenadas no laboratório e centrifugadas a 2000 rpm e o
sobrenadante foi armazenado a –20
o
C até a dosagem de cortisol, prolactina e
escitalopram. As dosagens de cortisol e prolactina plasmáticas foram realizadas no
Laboratório de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. As amostras de cada indivíduo foram
analisadas em duplicata no mesmo ensaio. O cortisol plasmático foi determinado pelo
método de radioimunoensaio após extração com etanol, e a prolactina foi dosada pelo
método imunofluorométrico (DELFIA 80/505 Wallac Oy, Turku, Finlândia). A
sensibilidade do ensaio e os coeficientes de variação intra e entre-ensaios foram: 1,20
ug/dl, 2,84% e 10,40% para o cortisol, e 1,50 ng/ml, 3,00% e 7,86% para a prolactina.
4.4. Dosagem Plasmática do Escitalopram
As concentrações plasmáticas de escitalopram foram analisadas pela
cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao espectrômetro de massa (LC-
MS/MS) conforme descrito por Rocha et al. (2007). As análises foram realizadas numa
________________________________________________________________Materiais e Métodos
54
coluna quiral Chiralcel
®
OD-R (tamanho da partícula: 10µm, 250 x 4.6 mm; Chiral
Technologies, Exton, PA) com uma fase móvel consistindo de acetonitrato, metanol e
água (30:30:40, v/v/v) contendo 0,05% de dietilamina. Para a análise, 1 ml de plasma
foi suplementado com 25 µl de mistura padrão (pindolol na concentração de 5 µg/ml de
metanol, Novartis, Suíça), 100 µl de 1 M de hidóxido de sódio, 200 mg de sódio
clorado, e 5 ml de álcool tolueno isoamil (9:1,v/v) e após ser misturado por 30 minutos
foi centrifugado a 2000g por 10 minutos. A fase orgânica foi transferida para tubos
cônicos e evaporada até sua secagem num sistema de evaporação a vácuo (RCT90 e
RC10.22, Jouan AS, St. Herblain, França) sob a temperatura de 25° C. Os resíduos
foram resuspensos em 100 µl da fase móvel e 100 µl de hexano, misturados por 30
segundos e centrifugados por 1 minuto, e 60 µl da fase aquosa foi injetada na coluna
cromatográfica. Todos os procedimentos analíticos foram realizados sob luz amarela
devido a fotosensibilidade do citalopram. O efeito de matriz foi praticamente ausente. A
recuperação foi maior que 85%. O limite de quantificação foi 0,1 ng/ml, e a linearidade
foi observada acima de 500 ng/ml de plasma. Os coeficientes de variação e os erros
relativos obtidos, respectivamente, nos estudos de precisão intra e entre-ensaios foram
menores que 15%.
5. Procedimentos
Em função das peculiaridades do modelo experimental de ansiedade utilizado
neste estudo, os procedimentos e os esclarecimentos sobre as características para a
realização do mesmo foram feitos em dois momentos distintos. A primeira parte
consistiu de canulação, medidas subjetivas e fisiológicas de ansiedade e ingestão de
droga e a segunda parte na realização do SFP.
Antes de realizar a sessão experimental o voluntário realizou uma entrevista de
triagem, que incluiu a SCID e a IDATE-T, e realizou todos os exames clínicos já
especificados.
Os indivíduos foram orientados a não fumar, não ingerir alimentos ou café uma
hora antes da coleta de sangue. Foram orientados a não beber 48 horas antes da sessão,
dormir no mínimo 6 horas no dia anterior à sessão e não realizar atividades estressantes
no dia anterior. Os voluntários almoçaram às 12 horas no dia da sessão.
________________________________________________________________Materiais e Métodos
55
A sessão iniciou-se às 14 horas. No dia da sessão experimental, logo após a
chegada ao laboratório, foi apresentado o termo de consentimento relacionado à
primeira parte do estudo. Nesse momento foram fornecidas informações sobre a
realização de medidas subjetivas e fisiológicas de ansiedade, sobre a canulação e sobre a
droga a ser ingerida, conforme detalhado na primeira parte do termo de consentimento
(APÊNDICE A). Após o acordo do voluntário, uma veia foi puncionada (butterfly). O
acesso venoso foi mantido durante todo o procedimento com solução salina. Após 30
minutos de repouso foram realizadas as medidas basais. Para as medidas de condutância
da pele foi solicitado que o sujeito retirasse anéis e relógio e lavasse as mãos. A seguir,
o sujeito foi orientado para se sentar o mais confortável possível e os eletrodos para
medir a condutância da pele foram conectados ao terço médio dos dedos indicador e
médio (VENABLES; CHRISTIE, 1980). Foi solicitado ao sujeito que relaxasse e
permanecesse sentado, evitando mover a mão onde os eletrodos da condutância foram
conectados durante a realização das medidas.
Em seguida o voluntário recebeu uma cápsula contendo 10 mg de escitalopram,
20 mg de escitalopram ou placebo de forma randomizada e duplo-cega. As cápsulas
foram preparadas pela Farmácia do HC-FMRP e o experimentador e voluntário não
tinham informação a respeito da droga que estava sendo ministrada.
Após 2 horas da ingestão da cápsula foram tomadas as medidas subjetivas e
fisiológicas de ansiedade pré-teste. Em seguida foram apresentados os esclarecimentos
sobre a segunda parte do estudo e a segunda parte do temo de consentimento
(APÊNDICE B). Foi explicado que o sujeito tinha 2 minutos para preparar um discurso
sobre o transporte de nossa região com duração de 4 minutos que seria gravado em
videoteipe e posteriormente analisado por psicólogo.
Havendo concordância por parte do paciente em continuar participando do
estudo foram realizadas as medidas de ansiedade antecipatória. Em seguida o sujeito
iniciou a sua fala diante da videocâmera ao mesmo tempo em que via a própria imagem
na tela da televisão. O discurso foi interrompido na metade para as avaliações de
medida de desempenho. O discurso foi gravado por mais 2 minutos e as avaliações pós-
estresse foram realizadas imediatamente após, 15, 30 e 60 minutos após o término da
gravação do discurso.
Ao final da sessão, o voluntário descreveu sua impressão subjetiva do efeito da
droga, sendo que qualquer intercorrência foi registrada pelo pesquisador.
O Quadro 5 ilustra os passos dados durante o procedimento.
________________________________________________________________Materiais e Métodos
56
TEMPO DURAÇÃO
(em minutos)
PROCEDIMENTO
0 a 15 15 Orientações sobre as medidas subjetivas e fisiológicas de ansiedade,
sobre canulação e sobre a ingestão de droga
Leitura e discussão da primeira parte do consentimento informado
15 a 30 15 Canulação
30 a 60 30 Repouso
60 a 74 14 Medidas basais (VAMS, ESS, PA, FC, condutância da pele)
Coleta de sangue – medidas basais*
74 a 75 1 Ingestão da droga
75 a 195 120 Repouso
195 a 210 15 Medidas pré-teste (VAMS, ESS, PA, FC, condutância da pele)
Coleta de sangue pré-teste**
210 a 220 10 Orientações sobre a sessão experimental
Leitura e discussão da segunda parte do consentimento informado
220 a 222 2 Preparação do discurso (condutância da pele)
222 a 232 10 Medidas de ansiedade preparatória (VAMS, ESS, PA, FC)
232 a 234 2 Gravação do discurso (condutância da pele)
234 a 244 10 Medidas de ansiedade de desempenho (VAMS, ESS, PA, FC)
244 a 246 2 Continuação do discurso (condutância da pele)
246 a 251 5 Coleta de sangue pós-teste1 **
251 a 261 10 Período de relaxamento
261 a 276 15 Medidas pós-estresse 1 (VAMS, ESS, PA, FC, condutância da pele)
Coleta de sangue - medidas pós-teste 2*
276 a 286 10 Medidas pós-estresse 2 (VAMS, ESS)
Coleta de sangue – medidas pós-teste 3*
286 a 306 20 Período de relaxamento
306 a 316
10 Medidas pós-estresse 3 (VAMS, ESS)
Coleta de sangue - medidas pós-teste 4**
Quadro 5. Seqüência de procedimentos nas sessões experimentais – teste da simulação
de falar em público
* dosagem de cortisol e prolactina; ** dosagem de cortisol, prolactina e escitalopram
6. Análise dos dados
A idade média e o escore total da IDATE-T foram analisados por análise de
variância (ANOVA) de uma via, avaliando-se o fator grupo. A escolaridade foi
analisada através do qui-quadrado. Os níveis de cortisol plasmático e de prolactina
plasmática, os fatores da VAMS, a soma dos itens da ESS, a pressão arterial sistólica e
diastólica, freqüência cardíaca e os níveis plasmáticos do escitalopram foram
submetidos à análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas, sendo analisados os
________________________________________________________________Materiais e Métodos
57
fatores grupo e fase experimental. Os fatores repetidos foram analisados com a correção
de Huynh-Feldt. Comparações post-hoc foram realizadas pelo teste de LSD (“Least
Significant Difference”). Nesses dados também foi realizada uma análise complementar
de contraste. Para análise da interação fase x grupo ou efeito de grupo foi realizada
ANOVA de uma via em cada fase com comparações post-hoc pelo teste de LSD. Para
análise do efeito de fase foi realizado teste t pareado entre as fases de interesse quando
houve interação fase x grupo ou efeito de grupo.
Em função da perda do acesso venoso durante a sessão experimental, não foi
possível mensurar os níveis hormonais em todas as fases do procedimento em 6
voluntários, sendo 3 do grupo de 10 mg e 3 do grupo de 20 mg, que foram excluídos da
análise.
Na análise da VAMS foram excluídos 6 voluntários do grupo de 10 mg e 2 do
grupo de 20 mg devido ao preenchimento incorreto da escala.
Na análise da ESS, foi excluído um voluntário do grupo de 10 mg por
preenchimento incorreto da escala.
Na análise da pressão arterial sistólica e diastólica e da freqüência cardíaca foi
excluído um voluntário do grupo de 20 mg devido à intercorrência na sessão
experimental que impossibilitou a realização dessas medidas.
Os valores dos níveis de condutância da pele foram convertidos nos seus
equivalentes logarítmicos naturais (logn) para obtenção de uma distribuição normal,
sendo feita a adição de 0,01 a todos os valores. O número de flutuações espontâneas e a
conversão logarítmica dos níveis de condutância foram analisados por ANOVA de
medidas repetidas com os fatores grupo e fase. Em função de problemas técnicos no
aparelho de condutância foram excluídos da análise 4 voluntários do grupo placebo, 3
do grupo de 10 mg e 4 do grupo de 20 mg. A Figura 1 mostra a amostra final de cada
variável avaliada.
Foram considerados significativos valores de p < 0,05.
RESULTADOS
________________________________________________________________________Resultados
59
RESULTADOS
Não houve diferença entre os grupos em relação à idade [F(2,42) = 0,62, p =
0,541], IMC [F(2,42) = 0,60, P = 0,554], escolaridade [F(2,42) = 0,40, p = 0,669] e
escore médio do Inventário de Ansiedade Traço-Estado, formulário traço [F(2, 42) =
0,49, p = 0,616]. A idade média foi de 24,09 ± EPM 0,89 (variando de 19 a 29); 22,88 +
EPM 0,77 (variando de 19 a 29) e 23,92 + EPM 0,91 (variando de 19 a 31) nos grupos
placebo, 10 e 20 mg de escitalopram respectivamente. O IMC médio foi 23,68 + EPM
0,69 (variando de 18,17 a 27,76); 22,76 + EPM 0,52 (variando de 17,73 a 26,57) e
22,76 + EPM 0,76 (variando de 18,29 a 29,98) nos grupos placebo, 10 e 20 mg de
escitalopram respectivamente. Incluímos 6 voluntários com sobrepeso. A escolaridade
média foi 15,02 anos de estudo + EPM 0,87 (variando de 11 a 20); 14,08 + EPM 0,41
(variando de 11 a 17) e 14,44 + EPM 0,94 (variando de 5 a 19) nos grupos placebo, 10 e
20 mg de escitalopram respectivamente. O escore médio do IDATE-T foi 35,41 ± EPM
2,04 (variando 27 a 49); 32,00 + EPM 2,71 (variando de 23 a 72) e 33,23 + EPM 2,11
(variando de 25 a 49) nos grupos placebo, 10 e 20 mg de escitalopram respectivamente.
1 VAMS Ansiedade
O SFP provocou aumento da ansiedade nos voluntários [fator fases F (3,36;
107,6) = 16,18, p < 0,001] independentemente do tratamento instituído [fator
tratamento F (2,32) = 2,25, p = 0,121; interação fases x tratamento F (6,72; 107,6) =
0,91, p = 0,496]. No entanto, análise complementar de contraste mostrou um efeito de
tratamento, com diferença significativa entre 10 mg e placebo (p = 0,04). Esses dados
estão representados na Figura 2.
A comparação entre os escores médios dos grupos de tratamento em cada fase
mostrou diferenças significativas nas medidas pós-teste registradas 15 [F (2, 33) = 3,34,
p = 0,048], 30 [F (2, 32) = 5,17, p = 0,011] e 60 minutos [F (2, 32) = 3,63, p = 0,038]
após a conclusão do SFP. O teste post hoc mostrou que o grupo que recebeu 10 mg de
escitalopram apresentou-se mais ansioso que o placebo nas três medidas [15 (p =
________________________________________________________________________Resultados
60
0,015), 30 (p = 0,003), 60 (p = 0,016)] e o grupo que recebeu 20 mg mais ansioso na
medida pós-teste após 60 minutos (p = 0,052).
Ansiedade
30
35
40
45
50
55
60
10 mg
20 mg
Placebo
*
*
*
*
1
1
1
2
B D 15 30 60PT Pr
(mm)
Figura 2. Média e EPM do fator ansiedade da VAMS em 11 controles após uso de 10
mg de escitalopram, 12 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. Fases da sessão experimental: B
basal, PT pré-teste, Pr preparação do discurso, D discurso, 15, 30 e 60 minutos
após o discurso. *diferenças em relação ao placebo,
1
diferenças de PT,
2
diferença de D.
O SFP provocou aumento significativo de ansiedade nos três grupos [t pareado
entre medidas pré-teste e preparatória: 10 mg (t = -2,81; gl = 11; p = 0,017), 20 mg (t =
-2,94; gl = 11; p = 0,013) e placebo (t = -2,44; gl = 11; p = 0,033)], sendo que o grupo
placebo teve queda da ansiedade 15 minutos após o término do SFP enquanto nenhum
efeito foi observado com os outros grupos [t pareado entre medidas de desempenho e 15
minutos após o teste: placebo (t = 4,89; gl = 11; p < 0,001), 10 mg (t = 0,59; gl = 11; p =
0,567) e 20 mg (t = 1,67; gl = 11; p = 0,122)].
________________________________________________________________________Resultados
61
2 VAMS Sedação
Conforme ilustrado na Figura 3, o SFP provocou diminuição da sedação (ou
aumento da vigilância) nos voluntários [fator fases F (4,79; 153,28) = 11,61, p < 0,001]
independentemente do tratamento instituído [fator tratamento F (2,32) = 0,6, p = 0,553;
interação fases x grupo F (9,58; 153,28) = 0,8, p = 0,620]. A análise complementar de
contraste não mostrou diferença entre os tratamentos [10mg e placebo (p = 0,488) e 20
mg e placebo (p = 0,696)].
Sedação (mm)
30
35
40
45
50
55
60
10 mg
20 mg
Placebo
B D 15 30 60PT
Pr
Figura 3. Média e EPM do fator sedação da VAMS em 11 controles após uso de 10 mg
de escitalopram, 12 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. Demais especificações na legenda
da Figura 1.
________________________________________________________________________Resultados
62
3 VAMS Prejuízo Cognitivo
A Figura 4 mostra que o grupo de 10 mg apresentou escores maiores que os
demais grupos durante toda a sessão experimental [fator tratamento F (2, 31) = 3,76, p =
0,034]. A análise complementar de contraste mostrou que o grupo de 10 mg apresentou
escores maiores que placebo (p = 0,012).
Não houve efeito de fase [F (3,74; 116,06) = 1,80, p = 0,138], mas houve uma
tendência a interação entre os fatores fases x tratamento [F (7,49; 116,06) = 1,97, p =
0,061]. No grupo de 10 mg de escitalopram os níveis do fator prejuízo cognitivo não
variaram durante toda a sessão, no grupo de 20 mg houve um aumento dos níveis do
fator prejuízo cognitivo entre as fases basal e pré-teste (t = -2,57; gl = 11; p = 0,026) e
no grupo placebo houve tendência à diminuição desses níveis entre as fases basal e pré-
teste (t = 1,92; gl = 11; p = 0,082) e aumento com o SFP [t pareado entre medidas pré-
teste e preparatória (t = -3,19; gl = 11; p = 0,009)].
Prejuízo cognitivo (mm)
30
35
40
45
50
55
60
10 mg
20 mg
Placebo
*
*
*
*
*
*
3
2
1
B D 15 30 60PT
Pr
Figura 4. Média e EPM do fator prejuízo cognitivo da VAMS em 11 controles após uso
de 10 mg de escitalopram, 12 controles após uso de 20 mg de escitalopram e
12 controles após placebo submetidos ao SFP. Demais especificações na
legenda da Figura 1. *diferenças entre 10 mg e placebo,
1
diferença entre 10 e
20 mg,
2
diferença de basal,
3
diferença de pré-teste.
________________________________________________________________________Resultados
63
A comparação entre os escores médios dos grupos de tratamento em cada fase
mostrou diferenças significativas nas medidas basal [F (2, 55) = 3,69, p = 0,036], pós-
teste 15 minutos [F (2, 35) = 3,57, p = 0,040], 30 [F (2, 33) = 4,08, p = 0,027] e 60 [F
(2, 34) = 3,8, p = 0,033] minutos após o SFP e tendência na medida pré-teste [F(2, 35) =
3,06, p = 0,060] e preparatória [F(2, 35) = 2,69, p = 0,082]. O teste post hoc mostrou
que essa diferença é significativa entre 10 mg e placebo nas medidas basal (p = 0,028),
pré-teste (p = 0,021), preparatória (p = 0,040), pós-teste 15 (p = 0,012), 30 (p = 0,008) e
60 (p = 0,010) minutos após o SFP e entre 10 e 20 mg na fase basal (p = 0,022).
4 VAMS Desconforto
Desconforto (mm)
30
35
40
45
50
55
60
10 mg
20 mg
Placebo
B D 15 30 60PT
Pr
Figura 5. Média e EPM do fator desconforto da VAMS em 11 controles após uso de 10
mg de escitalopram, 12 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. Demais especificações na legenda
da Figura 1.
________________________________________________________________________Resultados
64
O SFP provocou tendência a aumento do desconforto nos voluntários [fator fase
F (5,3; 164,42) = 1,98; p = 0,080] independentemente do tratamento instituído
[interação fases x tratamento F (10,61; 164,42) = 1,48; p = 0,146; fator tratamento F (2,
31) = 2,33; p = 0,114]. A análise complementar de contraste não mostrou diferença
entre os tratamentos [10mg e placebo (p = 0,122) e 20 mg e placebo (p = 0,601)]. Esses
dados estão representados na Figura 5.
5 Somatório dos Itens da Escala de Sintomas Somáticos
Soma dos itens da ESS
2
4
6
8
10
10 mg
20 mg
Placebo
B D 15 30 60PT
Pr
Figura 6. Média e EPM do somatório dos escores da ESS em 16 controles após uso de
10 mg de escitalopram, 14 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. Demais especificações na legenda
da Figura 1.
Conforme ilustrado na Figura 6, o SFP provocou aumento da ocorrência de
manifestações somáticas nos voluntários durante todo o procedimento [fator fases F
(4,62; 180,51) = 8,52, p < 0,001] independentemente do tratamento instituído [fator
________________________________________________________________________Resultados
65
tratamento F (2, 39) = 0,19, p = 0,823; interação fases x tratamento F (9,26; 180,51) =
0,86, p = 0,562]. A análise complementar de contraste não mostrou diferença entre os
tratamentos [10mg e placebo (p = 0,707) e 20 mg e placebo (p = 0,536)].
6 Cortisol Plasmático
Cortisol (
µ
g/dl)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
10 mg
20 mg
Placebo
*
B
0
15 30 60PT
Figura 7. Média e EPM do cortisol plasmático em 14 controles após uso de 10 mg de
escitalopram, 11 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12 controles
após placebo submetidos ao SFP. 0 imediatamente após o discurso. Demais
especificações na legenda da Figura 1. * diferença de PT e dos outros grupos.
Houve um aumento significativo nos níveis plasmáticos de cortisol durante o
SFP [fator fases F(3,54; 120,52) = 10,24, p < 0,001] com uma diferença significativa
entre os grupos de tratamento [interação fases x tratamento F (7,09; 120,52) = 2,37; p =
0,026]. O teste post hoc mostrou que o grupo de 20 mg apresentou níveis maiores de
cortisol plasmático do que o grupo placebo e o grupo 10 mg (p = 0,028 em ambos) na
medida de pós-teste imediato; e mostrou tendência a apresentar níveis mais elevados na
________________________________________________________________________Resultados
66
medida 30 minutos após o teste [10mg (p = 0,076) e placebo (p = 0,053)]. Não foram
detectadas diferenças significativas entre os grupos placebo e 10 mg.
Na comparação entre as fases para cada grupo de tratamento, de maneira
independente, observou-se que o SFP provocou aumento significativo do cortisol
plasmático no grupo de 20 mg [pré-teste x imediatamente após o teste (t = -5,21; gl =
11; p < 0,001)]. Houve diminuição significativa do cortisol plasmático no grupo de 20
mg entre imediatamente e 15 minutos após o teste (t = 2,82; gl = 10; p = 0,018), e entre
30 e 60 minutos após o teste (t = 3,54; gl = 13; p = 0,004). Não foram encontradas
diferenças significativas entre as fases para os grupos placebo e 10mg de escitalopram.
Esses dados estão representados na Figura 7.
7 Prolactina Plasmática
A Figura 8 mostra que houve aumento dos níveis da prolactina plasmática após o
SFP [efeito de fase F (2,44; 82,92) = 4,6; p = 0,008], mas com uma diferença entre os
grupos de tratamento [fator tratamento F (2, 34) = 3,47; p = 0,042]. O teste post hoc
mostrou que o grupo de voluntários que recebeu 20 mg de escitalopram apresentou
níveis mais elevados de prolactina plasmática na medida imediatamente (p = 0,006) e
15 minutos (p = 0,009) após a conclusão do discurso do que o grupo que recebeu 10 mg
de escitalopram e tendência a níveis maiores na medida imediatamente após o SFP do
que o grupo placebo (p = 0,078).
________________________________________________________________________Resultados
67
Prolactina (ng/ml)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
10 mg
20 mg
Placebo
*
B
0
15 30 60PT
Figura 8. Média e EPM da prolactina plasmática em 14 controles após uso de 10 mg de
escitalopram, 11 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12 controles
após placebo submetidos ao SFP. 0 imediatamente após o discurso. Demais
especificações na legenda da Figura 1. * diferença de PT e dos outros grupos.
8 Número de Flutuações Espontâneas da Condutância da Pele
Conforme ilustrado na Figura 9, o SFP provocou aumento do número de
flutuações espontâneas da condutância da pele nos voluntários [fator fase F (3,54;
102,64) = 11,50; p < 0,001] independentemente do tratamento instituído [fator
tratamento F (2, 29) = 0,39, p = 0,678; interação fase x tratamento F (7,08; 102,64) =
0,96, p = 0,465]. A análise complementar de contraste não mostrou diferença entre os
tratamentos [10mg e placebo (p = 0,415) e 20 mg e placebo (p = 0,817)].
________________________________________________________________________Resultados
68
Número de flutuações espontâneas
4
6
8
10
12
14
16
18
20
10 mg
20 mg
Placebo
BPT
Pr D1
D2 15
Figura 9. Média e EPM do número de flutuações espontâneas da condutância da pele
em 14 controles após uso de 10 mg de escitalopram, 10 controles após uso de
20 mg de escitalopram e 8 controles após placebo submetidos ao SFP. D1
primeira e D2 segunda parte do discurso, F final – 15 minutos após o discurso.
Demais especificações na legenda da Figura 1.
9 Nível de Condutância da Pele
O SFP provocou aumento do nível de condutância da pele nos voluntários [fator
fases F (3,4; 98,58) = 6,98, p < 0,001] independentemente do tratamento instituído
[fator tratamento F (2, 29) = 0,24, p = 0,787; interação fase x tratamento F (6,8; 98,58)
= 0,91, p = 0,503]. A análise complementar de contraste não mostrou diferença entre os
tratamentos [10mg e placebo (p = 0,527) e 20 mg e placebo (p = 0,553)]. Os dados estão
representados na Figura 10.
________________________________________________________________________Resultados
69
Nível de condutância
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
10 mg
20 mg
Placebo
BPT
Pr D1 D2
15
Figura 10. Média e EPM da transformação logarítmica do nível de condutância da pele
em 14 controles após uso de 10 mg de escitalopram, 10 controles após uso de
20 mg de escitalopram e 8 controles após placebo submetidos ao SFP. D1
primeira e D2 segunda parte do discurso, F final – 15 minutos após o discurso.
Demais especificações na legenda da Figura 1.
10 Pressão Arterial Sistólica
A Figura 11 mostra que o SFP provocou aumento da pressão sistólica nos
voluntários [fator fase F (3,91; 152,41) = 29,17, p < 0,001] independentemente do
tratamento instituído [fator tratamento F (2, 39) = 1,97, p = 0,152; interação fase x
tratamento F (7,81; 152,41) = 0,58, p = 0,786]. A análise complementar de contraste
não mostrou diferença entre os grupos [10mg e placebo (p = 0,495) e 20 mg e placebo
(p = 0,248)].
________________________________________________________________________Resultados
70
Pressão arterial sistólica
100
110
120
130
140
10 mg
20 mg
Placebo
BPTPrD15
(mmHg)
Figura 11. Média e EPM da pressão arterial sistólica em 17 controles após uso de 10
mg de escitalopram, 13 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. D discurso, F final – 15 minutos
após o discurso. Demais especificações na legenda da Figura 1.
11 Pressão Arterial Diastólica
Conforme ilustrado na Figura 12, o SFP provocou aumento da pressão diastólica
nos voluntários [fator fase F (2,08; 81,06) = 13,07, p < 0,001] independentemente do
tratamento instituído [fator tratamento F (2,39) = 2,27, p = 0,117; interação fase x
tratamento F (4,15; 81,06) = 1,14, p = 0,341]. A análise complementar de contraste não
mostrou diferença entre os grupos [10mg e placebo (p = 0,831) e 20 mg e placebo (p =
0,067)].
________________________________________________________________________Resultados
71
Pressão arterial diastólica
60
65
70
75
80
85
90
10 mg
20 mg
Placebo
BPTPrD15
(mmHg)
Figura 12. Média e EPM da pressão arterial diastólica em 17 controles após uso de 10
mg de escitalopram, 13 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12
controles após placebo submetidos ao SFP. D discurso, F final – 15 minutos
após o discurso. Demais especificações na legenda da Figura 1.
12 Freqüência Cardíaca
O SFP provocou aumento da frequência cardíaca nos voluntários [fator fase F
(3,03; 118,41) = 39,15, p < 0,001] independentemente do tratamento instituído [fator
tratamento [F (2,39) = 0,91, p = 0,409]; interação fase x tratamento [F (6,07; 118,41) =
1,05, p = 0,398]. A análise complementar de contraste não mostrou diferença entre os
grupos [10mg e placebo (p = 0,659) e 20 mg e placebo (p = 0,198)]. Os dados estão
representados na Figura 13.
________________________________________________________________________Resultados
72
Frequência cardíaca
55
60
65
70
75
80
85
10 mg
20 mg
Placebo
BPTPrD15
(bpm)
Figura 13. Média e EPM da freqüência cardíaca em 17 controles após uso de 10 mg de
escitalopram, 13 controles após uso de 20 mg de escitalopram e 12 controles
após placebo submetidos ao SFP. D discurso, F final – 15 minutos após o
discurso. Demais especificações na legenda da Figura 1.
13 Impressão Subjetiva do Efeito do Escitalopram
Nenhum voluntário do grupo placebo relatou efeitos colaterais. Um participante
se sentiu mais ansioso e outro sonolento após 10 mg de escitalopram. Após 3 horas da
ingestão de 20 mg de escitalopram um indivíduo queixou-se de letargia, fome e náusea.
Outro voluntário apresentou tontura durante a preparação do discurso que piorou com a
realização do mesmo, sendo seguido de náusea, vômito e sonolência.
________________________________________________________________________Resultados
73
14 Concentrações Plasmáticas de Escitalopram
As concentrações plasmáticas de escitalopram podem ser vistas na Figura 14. O
grupo que ingeriu 20 mg de escitalopram apresentou concentrações maiores do que o
grupo que ingeriu 10 mg de escitalopram [fator tratamento F (1,22) = 14,319, p = 0,001]
imediatamente [F (1,23) = 6,50, p = 0,018] e 60 minutos após o discurso [F (1,23) =
14,27, p = 0,001]. O pico plasmático do escitalopram foi de 3,82 ng/ml (variando de
1,39 a 8,61 ng/ml) e 8,15 ng/ml (variando de 0,85 a 15,92 ng/ml) após 5 horas da
ingestão de 10 ou 20 mg de escitalopram.
Escitalopram (ng/ml)
0
2
4
6
8
10
10 mg
20 mg
B0PT 60
*
*
Figura 14. Média e EPM das concentrações plasmáticas de escitalopram em 14
controles após uso de 10 mg de escitalopram e 11 controles após uso de 20
mg de escitalopram submetidos ao SFP. 0 imediatamente após o discurso.
Demais especificações na legenda da Figura 1. *diferenças do grupo de 10
mg de escitalopram.
DISCUSSÃO
_________________________________________________________________________Discussão
75
DISCUSSÃO
O SFP provocou aumento de ansiedade durante a preparação e realização do
discurso nos três grupos. No entanto, os grupos que receberam escitalopram
apresentaram-se mais ansiosos após o teste (o grupo de 10 mg nas medidas 15, 30 e 60
minutos após o teste; e o grupo de 20 mg na medida 60 minutos após) em comparação
ao grupo placebo. De acordo com esse resultado, a ansiedade no grupo placebo caiu 15
minutos após o teste, mas não nos grupos tratados. Assim todos os grupos apresentaram
aumento da ansiedade com o SFP, resposta esperada em voluntários saudáveis
(McNAIR et al., 1982; GRAEFF et al., 1985; GUIMARÃES;ZUARDI; GRAEFF,
1987; GUIMARÂES et al.,1991). A droga não alterou a ansiedade do teste
propriamente, mas prolongou a resposta de ansiedade dos voluntários após o teste,
resposta semelhante à encontrada com a ritanserina (GUIMARÃES; MBAYA;
DEAKIN, 1997). Resultado semelhante foi encontrado em outro modelo de ansiedade
com o citalopram, que não afetou o sobressalto basal, mas aumentou o sobressalto na
fase de choques previsíveis e na fase de choques imprevisíveis apenas quando a droga
foi fornecida na primeira sessão, indicando que o citalopram não foi ansiogênico, mas
exacerbou a expressão do medo e da ansiedade (GRILLON; LEVENSON; PINE
,
2007).
A ausência de resposta ansiogênica ao escitalopram em situações basais após
dose aguda está de acordo com as observações clínicas de que essa droga não costuma
provocar muitos efeitos colaterais no início do tratamento (COLONNA; ANDERSEN;
REINES, 2005; LEPOLA; LOFT; REINES, 2003; WADE; LEMMING;
HEDEGAARD, 2002). Isto também está de acordo com testes provocativos com
citalopram e escitalopram nos quais a ingestão da droga não produziu aumentos de
ansiedade ou outros sintomas subjetivos (HAWKEN et al, 2006; NADEEM;
ATTENBURROW; COWEN, 2004; HENNING; NETTER, 2002). Além disso, estudos com
animais demonstraram que, ao contrário da maioria dos antidepressivos, o escitalopram
possui efeito ansiolítico nos modelos animais de ansiedade (PINHEIRO et al., 2008;
FISH et al., 2004; SANCHEZ et al., 2003).
O SFP também provocou aumento do estado de alerta (diminuição da sedação
mental), das manifestações somáticas, dos parâmetros da condutância da pele, da
pressão arterial sistólica e diastólica, da freqüência cardíaca e tendência a aumento do
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76
desconforto. Embora existam estudos cujos resultados em relação ao fator desconforto
(PARENTE et al., 2005; GARCIA-LEAL et al., 2003; HETEM et al., 1996), pressão
arterial diastólica (PARENTE et al., 2005; HETEM et al., 1996) e freqüência cardíaca
(HETEM et al., 1996; GRAEFF et al., 1985) foram negativos, nossos dados corroboram
aqueles encontrados na maior parte dos trabalhos prévios que empregaram metodologia
semelhante (PARENTE et al., 2005; GARCIA-LEAL, 2003; SILVA et al., 2001;
HETEM et al., 1996; ZUARDI et al., 1993).
Em relação ao fator da VAMS prejuízo cognitivo, o grupo de 10 mg apresentou
escores maiores durante toda sessão experimental comparado ao grupo placebo e na
medida basal comparado ao grupo de 20 mg. Essa diferença parece estar relacionada a
uma característica particular dessa amostra com a medida basal mais próxima daquela
que representa o estado normal do indivíduo (aproximadamente 50) enquanto os outros
dois grupos apresentam escores basais menores. Além disso, o grupo de 10 mg de
escitalopram manteve os níveis desse fator durante toda a sessão, no grupo de 20 mg
houve um aumento dos níveis do fator da VAMS prejuízo cognitivo entre as fases basal
e pré-teste (p = 0,02) e no grupo placebo houve primeiramente uma acomodação a
situação experimental, com diminuição dos níveis entre as fases basal e pré teste (p =
0,08) e após aumento dos níveis com o SFP [t pareado entre medidas pré teste e
preparatória (p = 0,009)]. Assim, o grupo placebo respondeu ao teste conforme
esperado, como mostram estudos anteriores com controles nesse modelo experimental
(PARENTE et al., 2005; GARCIA-LEAL, 2003; DEL- BEN et al., 2001; ZUARDI et
al., 1993). Embora Silva et al. (2001) tenham encontrado aumento do fator prejuízo
cognitivo ao longo de toda a sessão experimental, outro estudo não observou qualquer
alteração (HETEM et al., 1996). A não resposta dos grupos tratados poderia estar
relacionada a um efeito da droga, que aumentou os níveis desse fator antes do teste, o
que ficou claro no grupo de 20 mg de escitalopram, mascarando a resposta ao SFP.
Embora o escitalopram iniba a recaptação neuronal de serotonina, o que deveria
levar a um aumento no efeito deste neurotransmissor, a semelhança do efeito do
escitalopram com aquele da ritanserina (GUIMARÃES; MBAYA; DEAKIN, 1997)
sugere que a droga possa, na administração aguda, estar prejudicando a
neurotransmissão serotonérgica. Isso foi sugerido anteriormente por Guimarães, Zuardi
e Graeff (1987) para explicar os efeitos da clomipramina. Corroborando esta proposta, a
d-fenfluramina, um liberador de serotonina, atenuou as respostas de ansiedade neste
modelo (HETEM et al., 1996). A clomipramina e a nefazodona aumentaram a ansiedade
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77
de preparação e de performance causadas pelo SFP (SILVA et al., 2001; GUIMARÃES
et al., 1997), ao invés de prolongar a ansiedade causada pelo teste, como o escitalopram
e a ritanserina. Essa diferença deve estar relacionada ao fato da clomipramina e a
nefazodona não serem inibidores da recaptação da serotonina tão seletivos como o
escitalopram.
O efeito pró-ansiedade do uso agudo do escitalopram estaria relacionado à ação
predominante nos receptores serotonérgicos autossômicos pré-sinápticos dos neurônios
da rafe, cuja estimulação diminui as concentrações de serotonina (PIÑEYRO; BLIER,
1999). Nossos resultados mostram que a dose de 10 mg de escitalopram mostrou efeito
ansiogênico maior do que a de 20 mg. Essa falta de proporção entre dose e efeito deve
estar relacionada a efeitos pré- e pós-sinápticos do aumento da neurotransmissão
serotonérgica, com doses menores da droga facilitando uma ação pré-sináptica inibitória
da serotonina enquanto doses maiores passariam a favorecer uma ação pós-sinaptica
(veja abaixo).
Como foi discutido na introdução, o papel da serotonina na ansiedade ainda é
controverso, com inúmeros resultados contraditórios na literatura. Em uma tentativa de
integrar e explicar esses achados, Deakin e Graeff (1991) propuseram que a serotonina
teria um papel dual na ansiedade, facilitando reações de esquiva e medo condicionado
ao nível da amígdala e outras estruturas prosencefálicas e atenuando reações inatas de
medo a ameaças proximais. Eles também propuseram que tanto os ataques de pânico
quanto a ansiedade eliciada pelo modelo de falar em público envolveriam ameaças
relacionadas a este último grupo, que recrutariam estruturas como a MCPD. Diversos
estudos em animais de laboratório mostram que a serotonina atenua as reações de defesa
a ameaças proximais mediadas pela MCPD (DEAKIN; GRAEFF, 1991). Assim, como
descrito anteriormente com a clomipramina e nefazodona (GUIMARÃES; ZUARDI;
GRAEFF, 1987, SILVA et al., 2001), poderíamos propor que o escitalopram, por
facilitar a neurotransmissão serotonérgica em receptores 5HT
1A
autossômicos inibitórios
presentes no NDR, provocou diminuição da concentração da serotonina na vizinhança
dos receptores pós-sinápticos da MCPD, como conseqüência prolongou a resposta de
ansiedade no SFP.
Diferentemente de estudos com testes provocativos com citalopram ou
escitalopram oral (KUEPPER et al., 2006; HAWKEN et al., 2006; NADEM et al.,
2004; HENNING; NETTER, 2002), nossos resultados não encontraram aumento do
cortisol após duas horas da ingestão do escitalopram (medidas pré-teste). Isso deve estar
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78
relacionado ao fato de em nosso estudo um desenho com amostras independentes ter
sido utilizado, enquanto a maioria dos estudos que evidenciou aumento do cortisol após
essas drogas terem sido realizados com amostras cruzadas, o que possibilita o controle
da variabilidade individual da resposta e dos níveis hormonais e detecta diferenças sutis.
Além disso, como discutido na introdução desse trabalho, o grupo de resultados da
literatura indica que são necessárias dosagens maiores dos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina para a resposta hormonal quando da administração oral, e os
estudos até o momento não mostraram resposta da prolactina. Esses resultados indicam
que devemos ter cautela ao considerar o escitalopram como um potencial agente pré-
sináptico serotonérgico. Ele satisfaz alguns critérios para sua validação como um agente
em desafios farmacológicos (van Praag et al, 1987; Yatham e Steiner, 1993), incluindo
demonstrar uma relação dose dependente entre a droga e o hormônio (houve resposta de
cortisol com 20 mg de escitalopram, mas não com 10 mg) e não provocar efeitos
colaterais desagradáveis. Mas são necessários mais estudos para confirmar a validade de
outros critérios, tais como produzir uma resposta hormonal robusta e consistente, e o
critério que determina que a resposta hormonal deve ser secundária a estimulação direta
do receptor serotonérgico. Ainda não foi investigado um outro critério necessário,
caracterizar se a resposta hormonal pode ser bloqueada por um antagonista
serotonérgico. Assim, mais estudos são necessários para determinar o valor do
escitalopram como sonda serotonérgica.
Confirmando os resultados prévios de trabalho anterior (GARCIA-LEAL et al.,
2005), o SFP não provocou aumento do cortisol ou da prolactina no grupo placebo, ou
mesmo no grupo com a menor dose do escitalopram. Outros estudos não encontraram
resposta de aumento das concentrações de cortisol salivar (LUPIEN et al., 1997;
JONES; ROLLMAN; BROOKE, 1997) ou plasmático (BECKER et al., 1996) em
voluntários saudáveis submetidos ao SFP, sendo que no último estudo também foi
aplicado o teste de Cor-Palavra de Stroop.
A influência de testes psicológicos no eixo HHA tem sido profundamente
estudada. Em relação ao SFP, alguns estudos encontraram, ao contrário de nossos
achados, que o teste eleva os níveis de cortisol salivar em voluntários saudáveis
(JANSEN; GISPEN-DE WIED; KAHN, 2000; NICOLSON; VAN DIEST, 2000;
BUCHANAN; AL’ABSI; LOVALLO, 1999; VAN ECK; NICOLSON; BERKHOF,
1996; ROHRER et al., 1994; KEMMER et al., 1986). As diferenças nos diferentes
procedimentos de simulação de falar em público empregados por esses estudos
_________________________________________________________________________Discussão
79
poderiam explicar os resultados dispares. No presente trabalho o conteúdo do discurso
foi neutro (falar do transporte da região) enquanto em dois dos estudos anteriores o
indivíduo devia falar sobre sua principal qualidade e seu principal defeito (NICOLSON;
VAN DIEST, 2000; VAN ECK; NICOLSON; BERKHOF, 1996). No estudo de Jansen,
Gispen-De Wied e Kahn (2000) os voluntários recebiam a informação de que havia 3
professores atrás do espelho avaliando o indivíduo. Já no estudo de Buchanan, Al’absi;
e Lovallo (1999) a qualidade do discurso era julgada por observadores, e o indivíduo
recebia uma quantia em dinheiro dependendo de sua performance. Essas diferenças
podem ter provocado uma ativação maior do eixo HHA.
Um outro modelo de estresse psicológico é o Trier Social Stress Test (TSST)
(KIRSCHBAUM; STRASBURGER; LANGKRÄR, 1993), que consiste na exposição
do indivíduo a um discurso com duração de 5 minutos associado à realização de uma
tarefa aritmética mental com a duração de 5 minutos em frente a 3 avaliadores
desconhecidos. O voluntário tem 10 minutos para preparar o discurso. Como com o
SFP, alguns estudos evidenciaram que os níveis de cortisol não foram afetados (GOLD
et al., 2003; GERRA et al., 2000; JONES; ROLLMAN; BROOKE, 1997; CACIOPPO
et al., 1995), enquanto outros mostraram aumento de cortisol após o TSST (UHART et
al., 2006; MUNRO et al., 2005; ZIMMERMANN et al, 2004; SÖDERPALM;
NIKOLAYEV; DE WIT, 2003; BRODY et al, 2002; YOUNG et al, 2000; KUDIELKA
et al., 2004, 2000, 1999, 1998; KIRSCHBAUM et al., 1999, 1994, 1993, 1992a, 1992b).
Biondi e Picardi (1999) revisaram estudos que utilizavam o TSST e concluíram que a
resposta hormonal era causada pelo discurso, já que a realização isolada da tarefa
aritmética mental provocou liberação de catecolaminas sem alteração nos níveis de
outros hormônios (KEMMER et al., 1986). Embora um estudo de meta-análise que
avaliou a resposta do cortisol ao estresse psicológico em 208 trabalhos originais
concluiu que o SFP provoca um “effect size” pequeno e o TSST um grande efeito
(DICKERSON; KEMENY, 2004).
Em relação à prolactina, alguns estudos mostram aumento de seus níveis após o
TSST (KIRSCHBAUM; SCHERER; STRASBURGER, 1994; KIRSCHBAUM;
STRASBURGER; LANGKRÄR, 1993). O SFP causou aumento do ACTH e cortisol, e
pequeno aumento da prolactina em outro trabalho (ROHRER et al., 1994). Outro estudo
mostrou resposta do ACTH e cortisol ao TSST, sem alteração da prolactina (MUNRO
et al., 2005). Não foram encontradas alterações nos níveis de prolactina em médicos
após apresentarem um artigo numa conferência clínica (BAUMGARTNER; GRÄF;
_________________________________________________________________________Discussão
80
KÜRTEN, 1988). Assim, a prolactina parece não ser afetada pelo estresse psicológico
nos seres humanos.
O conjunto de dados na literatura parece reforçar a hipótese de que o SFP não
ativa o eixo HHA. Na revisão citada 19 de 39 estudos não encontraram aumento do
cortisol após o SFP (DICKERSON; KEMENY, 2004). Essa meta-análise mostrou uma
grande variabilidade do “effect size” dependendo da natureza da tarefa de estresse,
respostas do cortisol maiores foram encontradas com tarefas que envolviam uma
ameaça de avaliação social e evolução incontrolável, que são características essenciais
do SFP. Esse aparente paradoxo pode ser explicado pela hipótese de que o SFP envolve
as mesmas estruturas neurais de um ataque de pânico (GRAEFF et al., 1996, 2003;
DEAKIN; GUIMARÃES; GRAEFF, 1994), já que evidências mostram que ataques de
pânico induzidos experimentalmente por CO2 ou lactato e espontâneos não causam
aumento de cortisol (para uma revisão: GRAEFF et al., 2005). No mesmo sentido, um
trabalho em animal mostrou que a estimulação elétrica da MCPD do rato não elevou os
níveis plasmáticos de ACTH ou prolactina (SCHENBERG et al., 2008). Esses achados
sugerem que o ataque de pânico e o SFP provocam a “resposta de emergência” de
Cannon (1914), estimulando a divisão simpática do sistema nervoso neurovegetativo,
sem ativar o eixo HHA (GRAEFF et al., 2005).
Contudo, com a dose maior do escitalopram, ocorreu um aumento do cortisol e
da prolactina após o SFP. Portanto parece que a associação da maior dose da droga e o
SFP provocaram a ativação do eixo HHA. Sabe-se que a resposta hormonal pode ser
modulada pela serotonina, com evidências apontando para o aumento do cortisol e da
prolactina após aumento da função serotonérgica central (YATHAN; STEINER, 1993).
Como já foi relatado, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, incluindo o
citalopram e o escitalopram, são usados em desafios farmacológicos para provocar a
ativação do eixo HHA (LOTRICH et al., 2005; FLORY et al., 2004; NADEM;
ATTENBURROW; COWEN, 2004; BHAGWAGAR; HAFIZI; COWEN, 2002;
ATTENBURROW et al., 2001; SEIFRITZ et al., 1996). Os resultados comportamentais
do presente estudo apontam para um efeito contrário, ou seja, de diminuição da
serotonina após o uso agudo do escitalopram. Essa aparente inconsistência pode ser
explicada pela hipótese de que os neurônios serotonérgicos dos núcleos da rafe não são
constituídos por uma população homogênea, mas por subpopulações neuroniais que
inervam diferentes estruturas e regulam funções diversas. Lowry (2002) e Lowry et al.
(2005) identificaram um conjunto de neurônios serotonérgicos no núcleo dorsal da rafe
_________________________________________________________________________Discussão
81
localizado na região médio-caudal que se projeta para áreas límbicas e que são ativadas
especificamente pelo estímulo estressante. Uma projeção chega a MCPD e outra na
medula ventrolateral rostral, uma região que controla o tônus cardiovascular simpático.
Supõe-se que esses circuitos serotonérgicos inibam as manifestações comportamentais e
autonômicas do ataque de pânico respectivamente (JOHNSON et al., 2008). Há também
uma subpopulação de neurônios serotonérgicos predominantemente localizada na
porção ventral do núcleo dorsal da rafe que é sensível aos efeitos excitatórios do fator
liberador de corticotropina. Propõe-se que eles participem de um sistema serotonérgico
mesolímbico-cortical que regula a resposta ao estímulo relacionado ao estresse
(LOWRY et al., 2000). Assim, uma possível explicação para os resultados
aparentemente contraditórios com o escitalopram pode ser a resposta diferenciada de
subpopulações neuroniais serotonérgicas. Por exemplo, os neurônios serotonérgicos
envolvidos com a defesa estariam inibidos, enquanto que os que controlam a secreção
dos hormônios de estresse pituitários estariam ativados quando da administração oral
dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. De acordo com isso, a
clomipramina mostrou efeito ansiogênico no SFP (GUIMARÃES; ZUARDI; GRAEFF,
1987) e nos desafios farmacológicos provocou resposta neuroendócrina
(LEATHERMAN et al., 1999). Além disso, foi verificado que alguns neurônios
serotonérgicos são ativados por estímulo de uma ameaça proximal (WALLETSCHEK;
RAAB, 1982). Como a serotonina parece desempenhar um papel inibitório fásico e não
tônico na atividade da MCPD (GRAEFF et al., 1996), essa atividade especificamente
relacionada com o estímulo poderia ser mais sensível a uma influência pré-sináptica
inibitória causada pela disponibilidade aumentada de serotonina induzida pelo
escitalopram do que a resposta hormonal.
Uma das limitações do presente estudo consiste no tamanho pequeno da
amostra, o que pode ter mascarado as diferenças entre os grupos nas medidas de cortisol
e prolactina, e dificultou a detecção da resposta hormonal. Além disso, talvez fosse
necessário um período de coleta mais longo, que possibilitaria observar resposta
hormonal mais tardia, embora estudos anteriores detectaram resposta hormonal entre 60
a 120 minutos após a ingestão da droga (HAWKEM et al., 2006; NADEEM;
ATTENBURROW; COWEN , 2004; HENNING; NETTER, 2002). Outra limitação é a
falta de um grupo controle de repouso, que não realize o SFP, que possibilitaria
observar a real ação do teste no eixo HHA.
_________________________________________________________________________Discussão
82
Concluindo o presente trabalho mostrou que a administração aguda do
escitalopram prolongou a ansiedade do SFP. Isso pode ter sido causado pela diminuição
da serotonina no sistema serotonérgico mesolímbico que regula a resposta
comportamental ao estresse (LOWRY, 2002; LOWRY et al, 2005). Com a dose maior
de escitalopram ocorreu um aumento do cortisol e prolactina após o SFP, indicando um
aumento da função do sistema serotonérgico que regula a resposta hormonal ao estresse.
Assim, parece que a mesma droga pode afetar de forma distinta diferentes
subpopulações de neurônios serotonérgicos, provavelmente devido a um balanço entre
as ações pré-sináptica e versus pós-sináptica. Além disso, o SFP não ativou o eixo HHA
em voluntários saudáveis. Finalmente, nossos resultados não evidenciaram resposta
hormonal após administração aguda do escitalopram, apontando para a necessidade de
mais estudos para confirmar a utilidade do escitalopram como sonda neuroendócrina.
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ANEXOS
___________________________________________________________________________Anexos
101
ANEXO A: Inventário de Ansiedade Traço-Estado, formulário traço (IDATE-T).
___________________________________________________________________________Anexos
102
ANEXO B: Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa do HCFMRP-USP.
___________________________________________________________________________Anexos
103
ANEXO C: Escala Analógica Visual do Humor (VAMS).
___________________________________________________________________________Anexos
104
ANEXO D: Escala de Sintomas Somáticos (ESS).
APÊNDICES
________________________________________________________________________Apêndices
106
APÊNDICE A: Termo de Consentimento Pós-informação (primeira parte)
NOME DA PESQUISA: Efeito do escitalopram no teste da Simulação de Falar em
Público
PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Cybele Garcia Leal CREMESP: 91573
DESCREVER ABAIXO AS INFORMAÇÕES DADAS AO PACIENTE SOBRE:
1. A justificativa e objetivo da pesquisa;
2. Os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação
dos procedimentos que são experimentais.
3. Os desconfortos e riscos esperados.
4. Os benefícios que se pode obter.
AS INFORMAÇÕES SUPRA-CITADAS DEVEM SER REDIGIDAS EM TERMOS
SIMPLES CONHECIDOS PELOS PACIENTES E DE FORMA QUE POSSAM
ENTENDER.
1. Estamos desenvolvendo um estudo com a finalidade de verificar o efeito de um
antidepressivo chamado escitalopram sobre a ansiedade induzida em voluntários
sadios.
2. Este estudo é composto de duas partes. Nesta primeira parte, nós colocaremos um
tipo de agulha plástica em uma veia do seu braço, que será mantida durante todo o
procedimento, porque precisaremos colher amostras do seu sangue para verificar os
níveis de hormônios que geralmente aumentam com a medicação que pretendemos
usar. Nós coletaremos cerca de 10 ml do seu sangue em 7 ocasiões.
Imediatamente antes da coleta de sangue, você deverá preencher escalas para nos
dizer como você está se sentindo naquele momento, marcando um ponto numa
linha de 10 cm. Esta escala é bastante simples, mas nós faremos um treinamento
antes de iniciarmos os procedimentos. Também mediremos sua pressão arterial e
seu pulso. Geralmente, quando as pessoas ficam nervosas, as mãos ficam suadas.
Por isso vamos verificar o suor da sua pele, através de um aparelho específico.
Você permanecerá em repouso por 30 minutos e repetiremos essas medidas. Após,
você deverá tomar uma cápsula que poderá conter escitalopram na dose de 10 ou de
20 mg, ou placebo. Nós precisamos esperar 2 horas até que a droga atinja os níveis
adequados no seu sangue. Após esse tempo faremos novas coletas de sangue e você
preencherá novamente a escala.
3. O escitalopram é um antidepressivo utilizado na prática clínica para tratar
transtornos depressivos e ansiosos, em doses que variam de 10 a 20 mg por dia. Esta
medicação é bastante segura, mas, excepcionalmente, alguns efeitos colaterais,
como boca seca, ânsia de vômito, dor de cabeça, insônia, sonolência ou fraqueza
podem ocorrer. Quando ocorrem, esses sintomas costumam ser leves e desaparecer
em poucos minutos. Em vista do possível efeito sedativo da droga, solicitamos que
você não dirija após a sessão experimental. Caso você sinta algum desconforto nas
próximas 48 horas, você poderá entrar em contato com um dos psiquiatras de nossa
equipe para uma avaliação. Caso você se sinta incomodado durante a sessão, nós
poderemos interrompê-la, se assim você desejar. No final desta primeira parte, eu
lhe explicarei a segunda metade do estudo e você me dirá se deseja continuar
participando do estudo ou não.
4. A sua participação neste estudo contribuirá para que possamos ampliar a nossa
compreensão a respeito das alterações que ocorrem nas reações normais de
ansiedade e também nos quadros de ansiedade patológica. Com estas informações
poderemos ajudar pessoas portadoras de transtornos ansiosos, melhorando a forma
de tratamento dessas pessoas.
________________________________________________________________________Apêndices
107
APÊNDICE B: Termo de Consentimento Pós-informação (segunda parte)
NOME DA PESQUISA: Efeito do Escitalopram no Teste da Simulação de Falar em
Público
PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Cybele Garcia Leal CREMESP: 91573
DESCREVER ABAIXO AS INFORMAÇÕES DADAS AO PACIENTE SOBRE:
1. A justificativa e objetivo da pesquisa;
2. Os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a identificação
dos procedimentos que são experimentais.
3. Os desconfortos e riscos esperados.
4. Os benefícios que se pode obter.
AS INFORMAÇÕES SUPRA-CITADAS DEVEM SER REDIGIDAS EM TERMOS
SIMPLES CONHECIDOS PELOS PACIENTES E DE FORMA QUE POSSAM
ENTENDER.
1. Conforme eu havia lhe dito anteriormente, estamos interessados em verificar o
efeito que um antidepressivo chamado escitalopram sobre a ansiedade induzida em
voluntários sadios.
2. A sua participação nesta parte do trabalho consiste na realização de um discurso
sobre meios de transporte. Você terá 2 minutos para preparar o discurso, que deverá
ter uma duração de 4 minutos. Este discurso será gravado em videoteipe e
posteriormente analisado por psicólogo. Durante e após a realização do discurso,
você deverá responder alguns questionários e mediremos sua pressão arterial, seu
pulso, o suor da sua pele e colheremos amostras de sangue, como fizemos
anteriormente. Durante o discurso não poderei conversar com você.
3. Não há nenhum risco para sua saúde, nisto que faremos. Caso você sinta
desconforto durante a sessão experimental, poderemos conversar sobre isso, e caso
você continue a se sentir muito incomodado interromperemos a atividade, se você
assim desejar.
4. A sua participação neste estudo contribuirá para que possamos ampliar a nossa
compreensão a respeito das alterações que ocorrem nas reações normais de
ansiedade e também nos quadros de ansiedade patológica. Com estas informações
poderemos ajudar pessoas portadoras de transtornos ansiosos, melhorando a forma
de tratamento dessas pessoas.
________________________________________________________________________Apêndices
108
Eu _________________________________________, R.G.__________________,
abaixo assinado, tendo recebido as informações acima, e ciente dos meus direitos
abaixo relacionados, concordo em participar.
1. A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a qualquer
dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros relacionados com a
pesquisa e o tratamento a que serei submetido;
2. A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de participar
no estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e tratamento;
3. A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter confidencial
da informação relacionada com a minha privacidade;
4. O compromisso de me proporcionar informação atualizada durante o estudo, ainda
que esta possa afetar minha vontade de continuar participando;
5. O compromisso de que serei devidamente acompanhado e assistido durante todo o
período de minha participação no projeto, bem como de que será garantida a
continuidade do meu tratamento, após a conclusão dos trabalhos de pesquisa.
6. O ressarcimento de eventuais despesas decorrentes da minha participação no projeto,
a ser promovido pelo orçamento da pesquisa.
7. Que o ressarcimento de eventuais despesas, bem como a indenização, a título de
cobertura material, para reparação de danos imediatos ou tardios, decorrentes de
minha participação na pesquisa, serão feitos pelo orçamento da pesquisa, não
cabendo ao Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, qualquer responsabilidade
quantos aos referidos pagamentos.
Declaro, ainda, que concordo inteiramente com as condições que me foram
apresentadas e que, livremente, manifesto a minha vontade em participar do referido
projeto.
Ribeirão Preto, _____ de _________________________ de __________
___________________________________________________________________
ASSINATURA DO PACIENTE
_________________________________________________________________
ASSINATURA DO PESQUISADOR RESPONSÁVEL
Cybele Garcia Leal CREMESP: 91573
___________________________________________________________________________Artigo
1
ARTIGO PREPARADO PARA PUBLICAÇÃO
TITLE PAGE
Effect of Escitalopram on Simulated Public Speaking
Cybele Garcia-Leal
a
*, Cristina M. Del-Ben
a
, Felipe M. Leal
a
, Frederico G. Graeff
a
,
Francisco S. Guimarães
b
a
Department of Neurology, Psychiatry and Medical Psychology, Medical School of
Ribeirão Preto, University of São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazil
b
Department of Pharmacology, Medical School of Ribeirão Preto, University of São
Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazil
* Corresponding author. Department of Neurology, Psychiatry and Medical
Psychology, FMRP-USP, Av. dos Bandeirantes, 3900, 14049-900. Ribeirão Preto, SP,
Brasil. Tel./Fax: +55 16 3602 2837
E-mail address: [email protected]
___________________________________________________________________________Artigo
2
Abstract
Simulated Public Speaking (SPS) test is sensitive to drugs that interfere with serotonin-
mediated neurotransmission and is supposed to recruit neural systems involved in panic
disorder. The study was aimed at evaluating the effects of escitalopram, the most
selective serotonin selective reuptake inhibitor available, in SPS. Healthy males
received, in a double-blind, randomized design, placebo (n=12), 10 (n=17) or 20 (n=14)
mg of escitalopram two hours before the test. Behavioral, autonomic and
neuroendocrine measures were assessed. Both doses of escitalopram did not produce
any effect before or during the speech, but prolonged the anxiety induced by SPS. The
test itself did not significantly change cortisol and prolactin levels but under the higher
dose of escitalopram, cortisol and prolactin increased immediately after SPS.
Escitalopram enhances the fear of speaking, as previously reported with less selective
serotonin reuptake inhibitors and the serotonin antagonist ritanserin. Therefore,
serotonin seems to inhibit the fear of speaking.
Key words: serotonin, anxiety, panic, stress hormones, human experimental anxiety.
___________________________________________________________________________Artigo
3
1. Introduction
The Simulated Public Speaking test (SPS), developed by McNair et al. (1982) and
modified by Guimarães et al. (1989), has been largely used to clarify the biological
basis of fear and anxiety. SPS consists basically in the performance of a speech in front
of a videocamera. Before, during and after the speech, physiologic and subjective
measures are taken. SPS is a potent stressor, since it has been shown to cause coronary
vasoconstriction and increase heart rate and blood pressure (Sherwood et al., 1995; Lacy
et al., 1995) in a more pronounced way than other anxiety-inducing procedures, such as
arithmetic tasks (L’Abbatte et al., 1991; Sherwood et al., 1995). Moreover, the fear of
public speaking is the most prevalent and intense among undergraduate students (Geer,
1965), and studies with the general population (Stein et al., 1994, 1996; Furmark, 1999)
have demonstrated that public speaking is the most feared social situation, reaching
approximately one third to half of the population studied.
Based on the information that public speaking is a prevalent fear and that SPS is
anxiogenic to all volunteers, independently of the anxiety trait (Palma et al., 1994),
Deakin and Graeff (1991) proposed that SPS would provoke an unconditioned fear
reaction, which occurs in response to immediate danger. According to this theory, the
occurrence of panic attacks would be associated to spontaneous activation of brain
structures involved in defensive responses to proximal threats. Therefore, neural
systems recruited by the SPS could be involved in the physiopathology of anxiety
disorders that involve making immediate responses to threatening stimuli such as Panic
and Social Anxiety Disorders (Deakin and Graeff, 1991; Deakin et al., 1992; Deakin et
al., 1994).
Further evidence of a possible relationship between SPS and Panic Disorder comes
from the similarities in the response to psychotropic drugs observed in the two
situations (for reviews, see Deakin et al., 1994; Graeff et al., 1996, 2003). Briefly, a
single dose of the antidepressants chlorimipramine (Guimarães et al, 1987) and
nefazodone (Silva et al., 2001) increased speaking fear in the SPS test, what has been
related to the initial worsening observed in the patients treated with these drugs
(Guimarães et al., 1987). These findings could be due the decrease of the postsynaptic
serotonin (5-HT) levels, as a consequence of the stimulation of autosomic receptors in
mesencephalic serotonergic raphe neurons that inhibit neuronal firing (Piñeyro and
Blier 1999). Corroborating this interpretation, ritanserin, a 5-HT
2
receptor antagonist,
prolonged the fear of speaking in the SPS test (Deakin et al., 1992) and showed a trend
to worsen Panic Disorder (Den Boer and Westenberg, 1990; Deakin et al., 1990). On
the other hand, the 5-HT releaser fenfluramine had a dose-dependent fear-reducing
effect in SPS (Hetem et al., 1996), and case reports with panic patients describe clinical
improvement with fenfluramine and d-fenfluramine (Solyom, 1994; Hetem, 1996).
Citalopram is a very specific and selective 5-HT reuptake inhibitor (SSRI) (Hyttel et al.,
1995) that is well tolerated by depressed patients and healthy subjects (Charbonnier et
al, 1987; Lader et al, 1986; Itil et al, 1984). The efficacy of citalopram in Panic Disorder
is well demonstrated (Neuger et al., 2000; Leinonen et al., 2000; Lepola et al., 1998;
Wade et al., 1997), the drug being more efficient than placebo and as effective as
paroxetine (Perna et al., 2001) and chlorimipramine (Leinonen et al., 2000; Lepola et
al., 1998; Wade et al., 1997). Escitalopram is the active S-enantiomer of citalopram
(Hyttel, 1994), being responsible for the inhibition of 5-HT reuptake (Sánchez et al.,
2003; Burke and Kratochvil, 2002; Hyttel et al., 1992), and devoid of significant affinity
___________________________________________________________________________Artigo
4
for over 140 receptor types and other sites of action (Sánchez et al., 2003). Hence,
escitalopram can be considered as the most selective SSRI available. The absorption of
orally administered escitalopram is fast, plasma concentration reaching a peak between
3 and 4 hours after the drug ingestion (Rao, 2007; Sogaard et al., 2005), and is not
affected by food intake. The bioavailability of oral escitalopram equals 80% (Joffee et
al., 1998), suggesting that the first hepatic metabolism is limited. Binding to plasma
proteins is low, equal to 56% (Rao, 2007). The efficacy of escitalopram in Panic
Disorder has been demonstrated (Stahl et al., 2003), but its effects on SPS have not yet
been tested.
The increase of cortisol and prolactin that occurs after administration of 5-HT-acting
drugs has been taken as an indirect measure of the enhancement of the serotonergic
function in the central nervous system (Raap and Van de Kar, 1999; Yatham and
Steiner, 1993; van Praag et al., 1987). Pharmacological challenges with intravenous
citalopram have been shown to increase either plasma (Lotrich et al., 2005; Bhagwagar
et al., 2002; Attenburrow et al., 2001; Seifritz et al., 1996) or salivary (Bhagwagar et al.,
2002) cortisol and plasma prolactin concentration (Lotrich et al., 2005; Attenburrow et
al., 2001, Seifritz et al., 1996). Oral citalopram (20 and 40 mg) has also been shown to
raise plasma (Hawken et al., 2006; Nadem et al., 2004; Hennig and Netter, 2002) and
salivary (Nadem et al., 2004) cortisol, with no change in growth hormone, prolactin
(Hennig and Netter, 2002) and adrenocorticotropic hormone-ACTH (Hawken et al.,
2006) levels. In a provocative test with 10 mg of escitalopram an increase in salivary
and plasma cortisol, with no change in prolactin has been described (Nadeem et al.,
2004). Another study has evidenced a dose-dependent increase in salivary cortisol after
a single dose of 10 or 20 mg of escitalopram (Kuepper et al., 2006).
In a previous study carried out in our laboratory, SPS did not increase salivary cortisol
in healthy volunteers as well as in symptomatic (drug free) panic patients,
nonsymptomatic (drug treated) panic patients (Garcia-Leal et al., 2005). However, there
are conflicting reports about the activation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal
(HPA) axis by SPS, some studies showing enhancement (Jansen et al, 2000; Nicolson
and van Diest, 2000; Buchanan et al, 1999; van Eck et al, 1996; Rohrer et al., 1994;
Kemmer et al., 1986) while others show no change (Luecken, 1998; Lupien et al, 1997;
Jones et al, 1997; Becker et al, 1996) of salivary and/or plasma cortisol after SPS. One
study has demonstrated ACTH and cortisol increase, and a small rise in prolactine after
SPS (Rohrer et al., 1994).
It has been reported that SPS itself increases the anxiety, cognitive impairment and
discomfort factors of the Visual Analog Mood Scale (VAMS, Mc Nair et al., 1982),
bodily symptoms, parameters of skin conductance, blood pressure and heart rate, and
decreases the VAMS mental sedation factor (Graeff et al., 1985; Guimarães et al., 1987
e 1991; Parente et al., 2005; Silva et al., 2001; Hetem et al., 1996; Zuardi et al., 1993).
However, it did not affect salivary cortisol (Garcia-Leal et al, 2005; Graeff et al, 2005).
On the other hand, pharmacological challenges with citalopram or escitalopram have
been reported to release prolactin and cortisol (Lotrich et al., 2005; Flory et al., 2004;
Bhagwagar et al., 2002; Attenburrow et al., 2001; Seifritz et al., 1996), without
affecting subjective measures (Nadeem et al., 2004; Kuepper et al., 2006), blood
pressure or heart rate (Pentttilä et al., 2001; Seifritz et al., 1996), but,so far, there are no
studies evaluating skin conductance responses after escitalopram challenge.
___________________________________________________________________________Artigo
5
The objective of this study was to measure subjective and physiological effects of single
administration of escitalopram to healthy volunteers performing the SPS. Considering
previous results with antidepressants, it is expected that escitalopram will enhance the
increase in VAMS anxiety provoked by SPS and increase cortisol and prolactin plasma
levels by itself.
2. Experimental Procedures
2.1. Subjects
Participants were selected on the basis of the Structured Clinical Interview for DSM-IV
(American Psychiatry Association, 1994), clinical version (SCID-CV, First et al. 1997),
translated into Portuguese (Del-Ben et al., 2001), standard medical interview, physical
examination and blood tests. Participants with current or past diagnosis of any
psychiatric disorder or with general medical conditions were excluded.
Other exclusion criteria were use of illicit drugs or of medication within the last 2 weeks
before the experimental procedures; excessive consumption of alcohol (> 20 U/week),
caffeine (> 6 cups of coffee/day) or cigarettes (> 10 cigarettes/day); body mass indices
(BMI) under 18.5 or above 25, and participation in research involving experimental
drug intake in the previous 2 months.
The final sample was composed of 43 healthy male volunteers (see figure 1) aged
between 19 and 31 years (mean = 23.56, SD = 3.21) with at least 8 years of formal
education, recruited from students and staff of the local university community. Female
volunteers were not included in this study to avoid possible influences of phases of the
menstrual cycle in the stressful responses.
The local ethics committee approved the study and informed consent was obtained from
all volunteers.
2.2. Psychological measurements
The tendency of each participant to react with more or less anxiety was measured by the
Brazilian version (Biaggio et al., 1976) of the State-Trait Anxiety Inventory-Trait –
STAI-T (Spielberger et al., 1970).
Subjective states were evaluated by the Visual Analogue Mood Scale (VAMS) and
Bodily Symptoms Scale (BSS).
VAMS (Norris, 1971), translated into Portuguese by Zuardi and Karniol (1981) is
composed by 16 items and for each item the subject is requested to mark a point on a
100-mm line between two adjectives of opposite meaning, which represents his present
feelings. The items are distributed into 4 factors (Zuardi et al., 1993), named as
described earlier (Parente et al., 2005) as: 1) anxiety, composed of the items calm –
excited, relaxed – tense and tranquil – troubled; 2) sedation, made of alert – drowsy and
___________________________________________________________________________Artigo
6
attentive – dreamy; 3) cognitive impairment, composed of quick-witted – mentally
slow, proficient – incompetent, energetic – lethargic, clear-headed – muzzy, gregarious
– withdrawn, well-coordinated – clumsy and strong – feeble; 4) discomfort, made of the
items interested – bored, happy – sad, contented – discontented and amicable –
antagonistic.
BSS consists in 21 items, that describes physic complains related to anxiety, with 6
levels of possible responses (no symptoms to extremely marked symptoms), namely:
fatigue, weakness, lethargy, headache, muscle tension, tremor, hunger, thirst,
coordination difficulty, perspiration, palpitation, dyspnea, agitation, urinary urgency,
nausea, dry mouth, blurred vision, dizziness, defecation urgency, dysuria and
paresthesia.
2.3. Physiological measurements
Skin conductance. The skin conductance was measured with a computer-controlled,
voltage-constant (0.6 V) module with automatic back off (Contact Precision
Instruments, UK). Contact with the skin was made through high conductance gel (KY
gel, Johnson & Johnson, Brazil) and the electrodes (Beckman, UK) were fixed with
adhesive tape. The skin conductance level (SCL) and the number of spontaneous
fluctuations (SF) of the skin conductance were evaluated.
Arterial Blood Pressure. A mercury sphygmomanometer measured systolic blood
pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP).
Heart Rate. Heart rate (HR) was estimated by counting the pulse rate.
Plasma Cortisol and Prolactin measurement. Blood samples were centrifuged and
plasma was kept frozen at – 20° C until the time of assays. All samples from an
individual were analyzed in duplicate in the same assay. Plasma cortisol was determined
by radioimmunoassay after extraction with ethanol, and prolactin was measured by
immunofluorometric (IFMA) assays (DELFIA 80/505 Wallac Oy, Turku, Finland). The
assay
sensitivity and intra and interassay coefficients of variation were: 1.20 ug/dl, 2.84% and
10.40% for cortisol, and 1.50 ng/ml, 3.00% and 7.86% for prolactin.
Plasma Escitalopram Concentrations. Escitalopram plasma levels were analyzed by
liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) as described by Rocha
et al. (2007). Analyses were performed on a chiral Chiralcel
®
OD-R column (particle
size: 10µm, 250 x 4.6 mm; Chiral Technologies, Exton, PA) with a mobile phase
consisting of acetonitrile, methanol, and water (30:30:40, v/v/v) containing 0.05%
diethylamine. For the analysis, 1-ml aliquots of plasma were supplemented with 25 µl
internal standard (pindolol at a concentration of 5 µg/ml methanol, Novartis,
Switzerland), 100 µl of 1 M sodium hydroxide, 200 mg sodium chloride, and 5 ml
toluene isoamyl alcohol (9:1,v/v) and then shaken in a horizontal shaker for 30 min and
centrifuged at 2000g for 10 min. The organic phases were transferred to conic tubes and
evaporated to dryness in a vacuum evaporation system (RCT90 and RC10.22, Jouan
AS, St. Herblain, France) at 25° C. The residues were resuspended in 100 µl of the
mobile phase and 100 µl hexane, shaken for 30 sec, and centrifuged for 1 min, and 60 µl
___________________________________________________________________________Artigo
7
of the aqueous phase was injected into the chromatographic column. All the analytical
procedures were carried out under yellow light because of the photosensitivity of
citalopram. The matrix effect was practically absent. Recovery was higher than 85%.
The quantification limit was 0.1 ng/ml, and linearity was observed up to 500 ng/ml
plasma. The coefficients of variation and the relative errors obtained, respectively, in
the studies of intra- and interassay precision and accuracy were less than 15%.
2.5. Procedures
Participants received detailed written instructions about the procedures prior to the
experiment. They were asked to avoid eating, drinking or smoking one hour before the
session; to avoid alcoholic beverages 48 hours before the experimental session; to avoid
stress activities (for example, a competition or an academic test) in the day and
morning before the session; and to have at least 6 hours of sleep. Participants were
instructed to take a light lunch around noon and to arrive to the laboratory at 2 p.m.
The procedures are summarized in Table 1. As described earlier (Garcia-Leal et al.,
2005; Parente et al., 2005) the informed consent is divided into two parts, aiming at
keeping the unexpected feature of the SPS. Immediately after arriving at the laboratory,
participants were given the information for consent about the initial procedures (vein
cannulation, psychological and physiological measures and capsule intake). After
signature of the first form of the informed consent, a narrow-bore intravenous line
(Butterfly-21) was inserted into an antecubital vein and maintained with heparinized
saline. Subjects remained at rest and were not allowed to sleep or eat during the testing
session. After 30 minutes of rest, basal measures were performed and then a capsule
containing either placebo or 10 or 20 mg of escitalopram was orally administered in a
random, double blind manner. Placebo and escitalopram capsules were prepared by a
pharmacist who was not aware of the experimental procedures. Therefore, the
participants were divided into three treatment groups: placebo (n = 12), escitalopram 10
mg (n = 17) and escitalopram 20 mg (n = 14).
Two hours after drug intake, pre-test measures were taken and the information about the
SPS was provided (second form of the informed consent). The subject was told that he
would have 2 min to prepare a speech about the city public transportation, intended to
be an emotionally neutral topic of common knowledge. He was also told that the speech
would be recorded on videotape and later analyzed by a psychologist. If the volunteer
agreed, the experimental session was carried on. Preparation measurements were taken
before the subject started speaking in front of the camera, while viewing his own image
on the TV screen. The speech was interrupted at the middle to take performance
measurements. The speech was further recorded during 2 min. Post-test measurements
were taken 0, 15, 30 and 60 min after the end of the speech.
At the end of the session, the volunteer was requested to describe his subjective
impression of the drug effect, and any intercurrence was recorded by the experimenter.
2.6. Data analysis
Age, years of study and total score of STAI-T were analyzed by one-factor analysis of
___________________________________________________________________________Artigo
8
variance (ANOVA).
Cortisol and prolactin plasma levels, VAMS factors, total score of BSS, heart rate,
systolic and diastolic blood pressure, SCL, total number of SF and escitalopram plasma
levels, were submitted to two-factor, repeated measures ANOVA. The degrees of
freedom of the repeated factors were corrected by the Huynh-Feldt epsilon. Post-hoc
comparisons were made by one-way ANOVA followed by the LSD (Least Significant
Difference) test or, in case of repeated measures, by paired t tests. A contrast method
was used to compare each dose of escitalopram with placebo over the whole trial. For
analysis, the values of SCL were converted into natural logarithms (logn), with the
addition of the constant value of 0.01.
Some volunteers were excluded from the analysis because of obstruction or removal of
the venous cannula, incorrect fulfillment of the rating scales, and technical problems in
the skin conductance measurement equipment. Figure 1 shows the final sample for each
variable measured.
Values of p < 0.05 were considered significant.
3. Results
3.1. Participants
The characteristics of the participants in the treatment groups are shown in the table 2.
No differences among the experimental groups were found in respect to age [F(2,42) =
0.62, P = 0.541], body mass [F(2,42) = 0.60, P = 0.554], schooling [F(2,42) = 0.40, P =
0.669] or anxiety trait [F(2, 42) = 0.49, P = 0.616].
No volunteer from the placebo group complained about side effects. One participant felt
more anxious and other drowsier after 10 mg of escitalopram. After 3h of a dose of 20
mg of escitalopram one volunteer described lethargy, hunger and nausea. Another
subject described dizziness during the preparation of the speech that was aggravated
during the performance, and followed by nausea, vomit and drowsiness.
3.2. Psychological measures
The effect of SPS on the subjective states assessed by the VAMS factors is illustrated in
figure 2.
3.2.1. Anxiety
The SPS test was able to elicit anxiety in all volunteers [phase factor F (3.36, 107.60) =
16.18, P < 0.001], independently of drug treatment [treatment factor F (2, 32) = 2.25, P
= 0.121; phase x treatment interaction F (6.72, 107.60) = 0.91, P = 0.496]. However, a
contrast analysis showed a treatment effect, with a significant difference between 10 mg
of escitalopram and placebo (P = 0.042).
___________________________________________________________________________Artigo
9
Comparisons among treatments at each phase of the experimental session showed that
volunteers that received 10 mg of escitalopram were more anxious than those that
received placebo 15 (F (2, 33) = 3.34, P = 0.048), 30 (F (2, 32) = 5.17, P = 0.011) and
60 min after the end of the speech (F (2, 32) = 3.63, P = 0.038). The volunteers that
received 20 mg of escitalopram tended to be more anxious than those that received
placebo 60 min after the test (P = 0.052).
3.2.2. Sedation
SPS decreased sedation (or increased vigilance) [phase factor F (4.79, 153.28) = 11.61,
P < 0.001] in the three experimental groups, independently of treatment [treatment
factor F (2, 32) = 0.60 P = 0.553; phase x treatment interaction F (9.58, 153.28) = 0.80,
P = 0.620]. The contrast analysis showed no difference among the treatments [10 mg
and placebo (P = 0.488), 20 mg and placebo (P = 0.696)].
3.2.3. Cognitive Impairment
A significant difference in cognitive impairment among treatments was found
[treatment factor F (2, 31) = 3.76, P = 0.034]. There was no phase effect [F (3.74,
116.06) = 1.80, P = 0.138], but a trend to a treatment by phase interaction [F (7.49,
116.06) = 1.97, P = 0.061] was detected. The contrast analysis showed that the group
receiving 10 mg of escitalopram had more cognitive difficulties than the volunteers that
took placebo (P = 0.012).
The group of 10 mg escitalopram showed a greater cognitive impairment compared to
placebo at the basal phase (F (2, 55) = 3.69, P = 0.036) as well as 15 (F (2, 35) = 3.57,
P = 0.040), 30 (F (2, 33) = 4.08, P = 0.027) and 60 min (F (2, 34) = 3.8, P = 0.033)
after SPS. In addition, there was a trend to differences at the pre-test [F (2, 35) = 3.06, P
= 0.060] and preparation [F (2, 35) = 2.69, P = 0.082] phases. This same group was also
more cognitively impaired than the 20 mg escitalopram group at the basal phase (P =
0.022).
3.2.4. Discomfort
SPS tended to increased discomfort [phase factor F (5.3, 164.42) = 1.98; P = 0.080] in
volunteers independently of the treatment [phase x treatment interaction F (10.61,
164.42) = 1.48; P = 0.146; treatment factor F (2, 31) = 2.33; P = 0.114]. The contrast
analysis showed no difference between each drug treatment and placebo [10mg and
placebo (P = 0.122), 20 mg and placebo (P = 0.601)].
3.2.5. BSS Total Score
SPS increased somatic symptoms in volunteers along the experimental session [phase
factor F (4.62, 180.51) = 8.52, P < 0.001] independently of treatment [treatment factor F
(2, 39) = 0.19, P = 0.823; phase x treatment interaction F (9.26, 180.51) = 0.86, P =
0.562]. The contrast analysis showed no difference between each drug treatment and
placebo [10 mg and placebo (P = 0.707), 20 mg and placebo (P = 0.536)].
___________________________________________________________________________Artigo
10
3.3. Physiological measures
3.3.1 Plasma Cortisol
As shown in figure 3, SPS significantly increased plasma cortisol levels [phase factor F
(3.54, 120.52) = 10.24, P < 0.001] with a significant difference among the treatments
[phase x treatment interaction F (7.09, 120.52) = 2.37; P = 0.026]. Post hoc
comparisons revealed that, in comparison to placebo and 10 mg of escitalopram, 20 mg
of escitalopram increased plasma cortisol immediately after the speech (P = 0.028 in
both), and kept a tendency to same direction 30 min later (P = 0.053 and 0.076
respectively)]. No significant differences were detected between placebo and 10 mg of
escitalopram at any experimental phase.
Within-group comparisons indicated that SPS significantly increased plasma cortisol in
healthy volunteers that received 20 mg of escitalopram [pre-test x immediately after
SPS (t = 5.21; df = 11; p < 0.001)]. Plasma cortisol levels significantly decreased in the
20 mg of escitalopram group from the end of the speech to 15 min after SPS (t = 2.82;
df = 10; P = 0.018), and from 30 to 60 min after the end of the speech (t = 3.54; df = 13;
P 0.004). No significant differences were found along the experimental phases in
placebo and 10 mg of escitalopram.
3.3.2. Plasma Prolactin
SPS increased plasma prolactin levels [phase factor F (2.44, 82.92) = 4.59, P = 0.008]
with a main effect of treatment [treatment factor F (2, 34) = 3.47; P = 0.042].
Post hoc tests showed that healthy subjects that received 20 mg of escitalopram
presented higher plasma prolactin levels immediately (P = 0.006) and 15 min after the
speech (P = 0.009) than the group that received 10 mg of escitalopram. They also
showed a trend to present elevated levels immediately after SPS in comparison to
placebo (P = 0.078). These data are illustrated in the figure 3.
3.3.3. Skin Conductance
The effects of SPS on electrical skin conductance are shown in table 3. SPS caused
elevation in SCL [phase factor F (3.40, 98.58) = 6.98, P < 0.001] and in the number of
SF [phase factor F (3.54, 102.64) = 11.50, P < 0.001] independently of treatment [SCL:
treatment factor F (2, 29) = 0.24, P = 0.787; phase x treatment interaction F (6.80,
98.58) = 0.91, P = 0.503. SF: treatment factor F (2, 29) = 0.39, P = 0.678; phase x
treatment interaction F (7.08, 102.64) = 0.96, P = 0.465]. The contrast analysis showed
no differences between each treatment and placebo [10 mg and placebo (SCL: P =
0.527, SF: P = 0.415), 20 mg and placebo (SCL: P = 0.553, SF:P = 0.817)].
3.3.4. Cardiovascular Parameters
SPS increased SBP [phase factor F (3.91, 152.41) = 29.17, P < 0.001], DBP [phase
___________________________________________________________________________Artigo
11
factor F (2.08, 81.06) = 13.07, P < 0.001] and HR [phase factor F (3.03, 118.41) =
39.15, P < 0.001] in healthy subjects independently of treatment [SBP: treatment factor
F (2, 39) = 1.97, P = 0.152; phase x treatment interaction F (7.81, 152.41) = 0.58, P =
0.786. DBP: treatment factor F (2,39) = 2.27, P = 0.117; phase x treatment interaction F
(4.15, 81.06) = 1.14, P = 0.341. HR: treatment factor F (2,39) = 0.91, P = 0.409; phase
x treatment interaction F (6.07, 118.41) = 1.05, P = 0.398]. The contrast analysis
showed no siginificant differences among the treatments. The effect of SPS on the
cardiovascular parameters measured is shown in Table 3.
3.3.5 Escitalopram concentrations
Escitalopram concentrations are shown in figure 3. The group of 20 mg of escitalopram
showed higher escitalopram levels than 10 mg group [treatment factor F (1, 22) = 14.32,
P = 0.001] immediately [F (1, 23) = 6.50, P = 0.018] and 60 minutes [F (1, 23) = 14.27,
P = 0.001] after the speech. The peak concentration was 3.82 ng/ml (range: 1.39-8.61
ng/ml) and 8.15 ng/ml (range: 0.85-15.92 ng/ml) at 5 hours after drug intake with 10 mg
and 20 mg of escitalopram respectively.
4. Discussion
The SPS test was able to increase VAMS anxiety and alertness (reduction of mental
sedation) during speech preparation and performance, an expected response in healthy
subjects as demonstrated by previous studies (Mc Nair et al., 1982; Graeff et al., 1985;
Guimarães et al., 1987 e 1991). SPS also enhanced bodily symptoms, skin conductance
levels, systolic and diastolic blood pressure and heart rate and a tended to increase
discomfort. Although there are reports of negative results in regard to discomfort
(Parente et al., 2005; Hetem et al., 1996), diastolic blood pressure (Parente et al., 2005;
Hetem et al., 1996) and heart rate (Hetem et al., 1996; Graeff et al., 1985), these data
corroborate the findings reported in most previous studies that have employed similar
methods (Parente et al., 2005; Silva et al., 2001; Hetem et al., 1996; Zuardi et al., 1993).
The absence of an anxiogenic response to escitalopram at pre-test is in agreement with
reported results from provocative tests showing that either citalopram or escitalopram
do not increase anxiety after acute administration (Hawken et al., 2006; Nadeem et al.,
2004; Hennig and Netter, 2002), and with clinical data showing that escitalopram does
not have significant side effects during the early phase of drug treatment (Colonna et al.,
2005; Lepola et al., 2003; Wade et al., 2002). In addition, preclinical studies have
shown that in contrast to most antidepressant agents, escitalopram has anxiolytic-like
effects in animal models of anxiety (Pinheiro et al., 2008; Fish et al., 2004; Sanchez et
al., 2003).
Although the doses of escitalopram used did not change the subjective measures taken
at the speech anticipation or performance phases differently from placebo, they
prolonged the rise of VAMS anxiety provoked by the SPS test. This effect is similar to
that shown by the 5-HT
2
receptor
antagonist ritanserin (Guimarães et al., 1997).
Previously reported results have also shown that the 5-HT reuptake inhibitors
chlorimipramine (Guimarães et al., 1987) and nefazodone (Silva et al., 2001) enhance
the fear of speaking in the SPS test. Nevertheless, instead of prolonging the fear
___________________________________________________________________________Artigo
12
response, as escitalopram and ritanserin did, these drugs increased its peak at the
preparation and speaking phases of the experimental session. This difference might be
due to the fact that neither chlorimipramine nor nefazodone are 5-HT reuptake
inhibitors as selective as escitalopram.
From reported results with other SSRIs, it is expected that chronic treatment with
escitalopram would increase the availability of 5-HT in the synaptic cleft. However, the
similarities of the effects of a single dose of escitalopram with that obtained with
ritanserin (Guimarães et al., 1997) suggest an impairment of the 5-HT
neurotransmission after its acute administration. This hypothesis has been originally
suggested to explain the pro-anxiety effect observed with a single dose of
chlorimipramine in the SPS (Guimarães et al., 1987). In agreement, the 5-HT releasing
agent d-fenfluramine has been shown to have the opposite effect, i.e., reduced the fear
of speaking (Hetem et al., 1996). A likely explanation for the proanxiety effect of acute
escitalopram is the predominance of a presynaptic action of 5-HT on autosomic
receptors of serotonergic raphe neurons, the stimulation of which inhibits neuronal
firing and consequent 5-HT release from nerve terminals (Piñeyro and Blier, 1999).
Interestingly, the present results show that the 10 mg dose of escitalopram had a
stronger proanxiety effect than 20 mg. This lack of proportion between dose and effect
might be due to the interference of a postsynaptic effect of opposite direction. Indeed
several effects of acute citalopram or escitalopram, in particular the release of pituitary
stress hormones, are generally attributed to an increased 5-HT action on postsynaptic
receptors (see below).
The role of 5-HT in anxiety is still controversial, with many conflicting results existing
in the literature. In an attempt to integrate and explain these findings, the suggestion has
been made (Deakin and Graeff, 1991; Graeff et al., 1996) that 5-HT would have a dual
role in anxiety, facilitating learned anxiety in the amygdala and other rostral brain
structures, and attenuating innate fear reactions to proximal threats in the brainstem,
particularly the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG). It has also been proposed
that both panic attacks and the fear of speaking in the SPS test activate the same neural
network that is engaged by proximal threat. Therefore, we could argue that acute
escitalopram may reduce 5-HT concentration at postsynaptic receptors of the DPAG,
thus enhancing the fear of speaking. As discussed above, a similar suggestion has been
made in regard to chlorimipramine and nefazodone (Guimarães et al., 1987; Silva et al.,
2001).
Considering the hormonal response, differently from other provocative tests with oral
citalopram or escitalopram (Kuepper et al., 2006; Hawken et al., 2006; Nadem et al.,
2004; Hennig and Netter, 2002), we did not find an increase of cortisol and prolactin
levels two hours after the escitalopram intake (pre-test measures). This may be due to
the fact that in our study an independent-sample design has been used, whereas most of
the studies that showed changes in hormonal levels after these drugs have been carried
out with a crossover design, which allowed the control of the individual variability in
hormonal levels and response and the detection of more subtle differences.
Confirming previous results from our laboratory (Garcia-Leal et al., 2005) no significant
changes in either cortisol or prolactin levels presently occurred in the placebo group or even
in the group receiving the smaller dose of escitalopram. Therefore, SPS does not seem to
activate the HPA axis in healthy volunteers. In this regard, a meta-analytic study including
208 original reports on the effect of acute psychological stressors on cortisol led to the
___________________________________________________________________________Artigo
13
conclusion that the average effect size for SPS is small, with 19 out of 39 studies showing
no cortisol response to the SPS (Dickerson and Kemeny, 2004). Interestingly, this meta-
analysis further showed a substantial variability in the effect sizes depending on the nature
of the stressor task, larger cortisol responses were obtained with tasks that included social-
evaluative threat and uncontrollability, which are some of the essential features of the SPS.
This apparent paradox can be explained by the suggestion that SPS mobilizes the same
brain mechanisms involved in panic attacks (Graeff et al., 1996, 2003; Deakin et al., 1994),
since reported evidence shows that cortisol does not increase following either
experimentally-induced or spontaneous panic attacks (for a review, see Graeff et al., 2005).
In the same vein, a preclinical study has shown that the electrical stimulation of the rat
DPAG does not increase plasma levels of ACTH and prolactin (Vargas et al., 2001). Taking
together, these data suggest that the panic attack and SPS engage Cannon´s “emergency
response” (Cannon, 1914) and stimulate the sympathetic division of the neurovegetative
nervous system, but do not activate the HPA axis (Graeff et al., 2005).
Nevertheless, under the highest dose of escitalopram presently used, significant,
although mild, increases in plasma cortisol and prolactin were observed after the SPS. It
is known that hormonal responses can be modulated by 5-HT, with evidence showing
an increase of cortisol and prolactin plasma levels following increased central 5-HT
function (Yathan and Steiner, 1993). As discussed above, SSRIs, including citalopram
and escitalopram, are often used as challenges to activate the HPA axis (Lotrich et al.,
2005; Flory et al., 2004; Bhagwagar et al., 2002; Attenburrow et al., 2001; Seifritz et al.,
1996). Yet, it should be reminded that the behavioral results of the present study point
to the opposite direction, i.e., a decrease of 5-HT function after acute escitalopram. This
seeming inconsistency may be explained by the proposal that the serotonergic neurons
in the raphe nuclei do not constitute a homogeneous population, but rather that there are
neuronal subpopulations innervating different structures and regulating different
functions. In particular, Lowry (2002) and coworkers (Lowry et al., 2005) have
identified a set of 5-HT neurons in the middle and caudal dorsal raphe nucleus
projecting to limbic areas that is specifically activated by stressful stimuli. One
projection impinges upon the DPAG and another on the rostral ventrolateral medulla, a
region that controls the cardiovascular sympathetic tone. Furthermore, these 5-HT
pathways are supposed to inhibit the behavioral and the autonomic manifestations of the
panic attack, respectively (Johnson et al., 2008). In addition, there is a subpopulation of
serotonergic neurons predominantly located in the ventral portion of the dorsal raphe
nucleus that are sensitive to the excitatory effects of corticotropin-releasing factor. They
have been proposed to participate in a mesolimbocortical serotonergic system that
regulates responses to stress-related stimuli (Lowry et al., 2000). Therefore, a possible
explanation for the seemingly contradictory results obtained with SSRIs would be the
differential response of 5-HT neuronal subpopulations. For instance, the serotonergic
neurons involved with defense would be inhibited, whereas those controlling pituitary
stress hormones being activated with acute SSRI administration. 5-HT neurons are
activated by proximal threat stimuli (Walletschek and Raab, 1982) and 5-HT has been
proposed to play a phase rather than tonic inhibitory role on DPAG activity (Graeff et
al., 1996). This stimulus specific activity could conceivably be more sensitive to an
inhibitory presynaptic influence of increased 5-HT availability induced by escitalopram
than the hormonal responses.
A limitation of this study is the relatively small and variable number of the sample,
what could mask differences in cortisol and prolactin levels among the experimental
groups, impairing the detection of hormonal responses. Moreover, a longer period of
___________________________________________________________________________Artigo
14
blood sample collection could allow the detection of late hormonal response, although
previous studies found hormonal response 60 to 120 minutes after drug intake (Hawkem
et al., 2006; Nadeem et al., 2004; Hennig and Netter, 2002).
Concluding, the present results show that acute administration of escitalopram
prolonged the fear of speaking in the SPS test. This may be due to decreased 5-HT
function in the mesolimbic serotonergic system regulating behavioral responses to stress
(Lowry, 2002, et al., 2005). Under the highest dose of escitalopram used, an increase of
cortisol and prolactin plasma levels occurred after the speech, indicating an increased
function of the 5-HT system regulating hormonal responses to stress. Therefore, it
seems that the same drug treatment can differentially affect distinct subpopulations of 5-
HT neurons, probably due to a balance between presynaptic, inhibitory and
postsynaptic, excitatory actions.
Author Disclosure
Role of Funding Source. Funding for this study was provided by a grant from FAPESP
which had no further role in study design; in the collection, analysis and interpretation
of data; in the written of the report; and in the decision to submit the paper for
publication.
Contributors. CM Del-Ben, C Garcia-Leal, FG Graeff and FS Guimarães designed the
study, wrote the protocol, and also undertook the statistical analysis. C Garcia-Leal
managed the literature searches and analyses, and searched and selected the volunteers.
C Garcia-Leal and FM Leal realized the experimental sessions. CM Del-Ben and C
Garcia-Leal wrote the first draft of the manuscript. All authors contributed to and
approved the final manuscript.
Conflict of interest. All authors have no conflict of interest.
Acknowledgements
The authors are indebted to Lucila Leico Kagohara Elias, MD, PhD, Margareth Castro
MD, PhD, and Vera Lúcia Lanchote, PhD for cortisol, prolactin and escitalopram
measuring and to Mr José Roberto da Silva and Mrs Lucimara Bueno for technical
assistance.
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___________________________________________________________________________Artigo
20
Tables
Table 1
Timetable of the experimental session, beginning at 14 h
Time in
minutes
Procedure
0 – 15 Instructions about the cannulation, psychological and physiological
measures and drug intake
15 – 30 Cannulation
30 – 60 Rest
60 – 74 Basal measures (VAMS, BSS, BP, HR, skin condutance, cortisol and
prolactin)
74 – 75 Drug Intake
75 – 195 Rest
195 – 210 Pre-test measures (VAMS, BSS, BP, HR, skin conductance, cortisol and
prolactin, escitalopram)
210 – 220 Instructions about the SPS
220 – 222 Speech preparation (skin conductance)
222 – 232 Preparation measures (VAMS, BSS, BP, HR)
232 – 234 Speech performance (skin conductance)
234 – 244 Performance measures (VAMS, BSS, BP, HR)
244 – 246 Continuation of speech (skin conductance)
246 – 251 0 min post-test cortisol and prolactin
Escitalopram
251 – 261 Rest
261 – 276 15 min post-test (VAMS, BSS, BP, HR, skin conductance, cortisol and
prolactin)
276 – 286 30 min post-test VAMS, BSS, cortisol and prolactin
286 – 306 Rest
306 – 316 60 min post-test VAMS, BSS, cortisol and prolactin
Escitalopram
VAMS = Visual Analog Mood Scale,BSS = Bodily Symptoms Scale, BP = Blood Pressure, HR = Heart
rate
___________________________________________________________________________Artigo
21
Table 2
Characteristics of the experimental subjects
Characteristic Placebo Escitalopram 10 mg Escitalopram 20 mg
Number 12 17 14
Age
24.09 ± 0.89
a
22.88 + 0.77 23.92 + 0.91
BMI 23.68 + 0.69 22.76 + 0.52 22.76 + 0.76
Years of study 15.02 + 0.87 14.08 + 0.41 14.44 + 0.94
STAI –T
35.41 ± 2.04
32.00 + 2.71 33.23 + 2.11
a
Mean ± SEM; BMI: Body Mass Index; STAI –T: State-Trait Anxiety Inventory –
Trait.
___________________________________________________________________________Artigo
22
Table 3
Physiological changes induced by SPS.
Experimental
Group
Phase Skin
conductance
level
Spontaneous
fluctuations
Systolic
blood
pressure
Diastolic
blood
pressure
Heart rate
Basal
0.98 + 0.23 6.87 + 1.41 113.25 + 2.77 71.00 + 1.97 67.41 + 2.00
Pre-test
0.64 + 0.13 7.25 + 1.87 115.00 + 4.59 72.08 + 1.47 61.50 + 1.52
Preparation
1.20 + 0.13 12.50 + 2.16 126.00 + 2.27 76.91 + 2.03 75.33 + 2.02
Speech
1.25 + 0.14 17.50 + 3.70 124.58 + 2.80 77.16 + 1.93 75.66 + 2.11
Placebo
Final*
1.21 + 0.14 14.62 + 3.32 115.00 + 2.15 73.00 + 1.40 66.00 + 1.32
Basal
0.93 + 0.18 7.86 + 1.62 107.47 + 1.98 65.70 + 4.11 66.59 + 1.85
Pre-test
0.76 + 0.14 6.78 + 1.60 111.70 + 2.34 73.65 + 1.86 62.59 + 1.66
Preparation
1.05 + 0.13 13.64 + 1.93 123.17 + 2.31 78.35 + 2.07 79.88 + 3.39
Speech
1.01 + 0.14 13.21 + 2.94 123.12 + 3.06 77.53 + 2.34 76.41 + 2.72
Escitalopram
10 mg
Final*
0.96 + 0.14 9.64 + 1,87 115.41 + 2.84 77.59 + 2.02 66.82 + 1.96
Basal
0.91 + 0.27 8.18 + 2.10 114.5 + 3.06 73.00 + 2.99 72.28 + 3.87
Pre-test
0.58 + 0.13 5.09 + 1.06 115.71 + 3.27 74.71 + 2.50 67.28 + 2.28
Preparation
1.07 + 0.13 16.70 + 2.72 129.93 + 4.63 81.57 + 2.15 77.00 + 3.07
Speech
1.13 + 0.14 13.41 + 2.46 131.84 + 3.47 82.92 + 1.94 77.84 + 2.90
Escitalopram
20 mg
Final*
0.88 + 0.14 12.18 + 2.79 119.43 + 2.64 78.36 + 2.35 70.28 + 2.09
* 15 min after the speech
___________________________________________________________________________Artigo
23
Figures
Figure 1. Flowchart of study participants and number of volunteers in each group (P =
placebo, 10 mg or 20 mg of escitalopram) of the variables measured (VAMS, BSS, SC
= Skin Conductance and CP = Cardiovascular Parameters). 1. subjects excluded due
clinic medications for psoriasis (1), and hipotireoidism (1), treatment with isotretinoine
(1), antidepressant (1), and drugs not specified (3). 2. volunteers excluded due past of
psychiatry disorder: obsessive compulsive disorder (1), major depression (1), nicotine
dependence (2), cannabis abuse (1), anxiety disorder with alcohol abuse (1).
72 submitted to phone
screening
52 selected
20 excluded:
6 refused
7 clinic medications
1
1 obesity
6 past of psichiatry disorder
2
50 clinic and psichiatry interview
2 refused
44 performed SPS
Final sample: 43
6 excluded:
1 cardiac alteration
4 refused
1 use of finasteride
1excluded:
use of propanolol
VAMS
BSS
Cortisol/Prolactin
SC
CP
P 10 mg 20 mg
12 11 12
12 16 14
12 14 11
8 14 10
12 17 13
___________________________________________________________________________Artigo
24
Figure 2. Changes in VAMS factors induced by simulated public speaking (SPS),
measured in 35 healthy male volunteers after two hours of an acute dose of 10 mg (n =
11) and 20 mg of escitalopram (n = 12) compared to placebo (n = 12). The phases of the
experimental session are: B basal, PT pre-test (two hours after drug intake); Pr
preparation of speech, S speech performance, 15, 30 and 60 min after the speech. Points
in the curves indicate mean and vertical bars the SEM. *Significantly different from
placebo.
1
Significantly different from PT.
2
Significantly different from S.
3
Significantly
different from 20 mg.
4
Significantly different from B.
Anxiety (mm)
30
35
40
45
50
55
60
10 mg
20 mg
Placebo
B S 15 30 60PT
Pr
*
*
*
*
1
1
1
2
Sedation (mm)
30
35
40
45
50
55
60
B S 15 30 60PT
Pr
Cognitive impairment (mm)
30
35
40
45
50
55
60
B S 15 30 60PT
Pr
*
*
*
*
*
*
1
4
3
Discomfort (mm)
30
35
40
45
50
55
60
B S 15 30 60PT
Pr
___________________________________________________________________________Artigo
25
Figure 3. Escitalopram concentrations in 25 healthy male subjects after 10 mg (n = 14)
or 20 mg (n = 11) of escitalopram. Changes in plasma cortisol and prolactin levels
induced by SPS, measured in 37 healthy male volunteers after two hours of an acute
dose of 10 mg (n = 14) and 20 mg of escitalopram (n = 11) compared to placebo (n =
12). 0 immediately after the speech. Other specifications are in the legend of Fig. 2.
*Significantly different from PT and from other two groups.
1
Significantly different
from 10 mg.
Escitalopram (ng/ml)
0
2
4
6
8
10
10 mg
20 mg
B0PT 60
1
1
Cortisol (
µ
g/dl)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
10 mg
20 mg
Placebo
*
B
0
15 30 60PT
Prolactin (ng/ml)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
*
B
0
15 30 60PT
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