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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA
FACULDADE DE ENGENHARIA
CAMPUS DE GUARATINGUETÁ
TRANSMISSÃO E CONVERSÃO DE ENERGIA
AVALIAÇÃO REOLÓGICA DE NANOEMULSÕES PARA SISTEMA
TRANSDÉRMICO DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Guaratinguetá
2008
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2
JUCIMARA RODRIGUES DE MORAES
AVALIAÇÃO REOLÓGICA DE NANOEMULSÕES PARA SISTEMA
TRANSDÉRMICO DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
Orientador: Prof. Dr. Luiz Roberto Carrocci
Co-Orientador: Prof. Dr. Luiz Fernando Costa Nascimento
Guaratinguetá
2008
Dissertação apresentada à
Faculdade de Engenharia do
Campus de Guaratinguetá,
Universidade Estadual Paulista,
para a obtenção do Título de
Mestre em Engenharia Mecânica
na área de Transmissão e
Conversão de Energia
.
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M827a
Moraes, Jucimara Rodrigues de
Avaliação reológica de nanoemulsões para sistema
transdérmico de liberação de fármacos / Jucimára Rodrigues de
Moraes . – Guaratinguetá : [107], 2008
107 f. : il.
Bibliografia: f. 66-73
Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual Paulista,
Faculdade de Engenharia de Guaratinguetá, 2008
Orientador: Prof. Dr. Luiz Roberto Carrocci
Co-orientador: Prof. Dr. Luiz Fernando Costa Nascimento
1. Reologia I. Título
CDU 531.44
4
DADOS CURRICULARES
JUCIMARA RODRIGUES DE MORAES
NASCIMENTO 19.04.1963 – Varginha – MG
FILIAÇÃO Leoncio Gomes Pereira de Moraes
Antonia Rodrigues de Moraes
1982-1988 Curso de Graduação em Farmácia e Bioquímica
Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara – UNESP
Araraquara - SP
5
Em especial, rendo homenagem ao meu mestre Dr. Celso Charuri por iluminar o
Caminho a seguir.
6
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao meu filho, José Augusto, pelo amor e companheirismo, ao meu marido
Farias pela oportunidade que sempre gera crescimento.
Em especial, agradecer ao meu orientador Prof. Dr. Carrocci, pela grande visão que
tem associada a um coração, caráter, intelecto ainda maiores. E, também, por ser o
maior responsável da admiração e amor nascidos, em mim, pela mecânica dos fluidos.
Agradeço ao meu co-orientador, Prof. Dr. Luiz Fernando, pela oportunidade que gerou
e tornou todo este acontecimento possível.
Quero agradecer a todas as pessoas e, principalmente, os amigos que ajudaram, direta
ou indiretamente, na realização deste trabalho. Principalmente, a bibliotecária, Ana
Maria, pela admirável eficiência.
E a todos os funcionários da FEG, particularmente, a secretaria da Pós-graduação, pois
todos deixam uma marca característica de simpatia, educação e respeito ao trabalho
que desempenham.
Agradeço a Braseq, em especial a Silvia, que tão gentilmente cedeu a utilização dos
equipamentos (viscosímetro) possibilitando os ensaios mais precisos e confiáveis, sem
os quais não seria possível concluir esta dissertação.
7
Este trabalho contou com o apoio da Coordenação de aperfeiçoamento de pessoal de
Nível Superior - CAPES, através da Bolsa de Estudos Institucional.
8
“Na jornada da vida, a fé é o alimento, as ações virtuosas são o abrigo, a sabedoria é
a luz do dia e a correta atenção é a proteção da noite. Se um homem tiver uma vida
pura, nada poderá destruí-lo e, se tiver dominado a cobiça, nada poderá limitar sua
liberdade.”
Buda
9
MORAES, J. R. . Avaliação Reológica de Nanoemulsões para Sistema
Transdérmico de liberação de Fármacos. 2008, 58 f. Dissertação (Mestrado em
Engenharia Mecânica) – Faculdade de Engenharia do Campus de Guaratinguetá,
Universidade Estadual Paulista.
RESUMO
A Nanotecnologia é hoje um dos principais focos das atividades de pesquisa,
desenvolvimento e inovação em todos os países industrializados. O uso da pele como
alternativa para a administração sistêmica de fármacos constitui motivação e definição
no investimento de novas pesquisas. Assim, veicular um fármaco pela via
transdérmica apresenta inúmeras vantagens em relação a outras vias de administração
de agentes terapêuticos. Muita atenção tem sido dada aos sistemas micro e
nanoestruturados de tensoativos, por sua capacidade em aumentar a eficácia
terapêutica de fármacos, permitindo a redução da dose administrada e minimizando os
efeitos colaterais potenciais dos fármacos. A avaliação reológica e do comportamento
fluidodinâmico de nanoemulsões tem sido pouco descrita na literatura, contudo, esta
propriedade reveste-se de especial importância no seu desenvolvimento, pois pode
representar uma limitação na administração de fármacos. Este trabalho pretende servir
de fomento aos estudos de comportamento de nanofluidos, visando aplicações nessa
interface de ciências farmacêuticas e engenharia.
PALAVRAS-CHAVE: Nanoemulsões, Reologia, Avaliação Reológica, Sistema
Transdérmico.
10
MORAES, J. R. Rheology Evaluation of Nanoemulsions Transdermal for the
System of release of drugs. 2008, 58 f. Dissertation (Masters degrre in Mechanical
Engeneering) – Faculdade de Engenharia do Campus de Guaratinguetá, Universidade
Estadual Paulista.
ABSTRACT
Nanotechnology is today one of the main focus of the activities of research,
development and innovation in all industrialised countries. The use of the skin as an
alternative to the systemic administration of drugs is motivation and definition of the
investment of new researches. Thus, vehicular a drug by Transdermal administration
offer numerous advantages in relation to other routes of administration of therapeutic
agents. Much attention has been given to micro and nanostructure systems of
tensoactives, by its capacity in increasing the therapeutic efficacy of drugs, allowing
the reduction in the dose administered and minimizing the potential side effects of
drugs.
The evaluation rheological and behavior hydrodynamics of nanoemulsions has been
little described in the literature, however, this property is of particular importance in
their development, because it may represent a limitation in the administration of drugs.
This work intends to serve to promote studies behavior nanofluidos, aiming at
applications interface of pharmaceutical sciences and engineering.
KEYWORDS: Nanoemulsions, Rheology, Rheology Evaluation,
Transdermal System.
11
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Camadas da pele e estrutura da epiderme.....................................................20
Figura 2. Camadas da pele e estrutura da derme e epiderme...................................... 22
Figura 3. Esquema representativo das vias de penetração do fármaco através do estrato
córneo (via transcelular e via intercelular) ................. ................................ 24
Figura 4. Representação esquemática da organização das microemulsões................. 34
Figura 5. Estrutura básica da microemulsão................................................................ 35
Figura 6. Estrutura básica do tensoativo...................................................................... 36
Figura 7. Estrutura de microemulsão O/A e A/O........................................................ 37
Figura 8. Classificação Reológica dos fluidos............................................................ 39
Figura 9. Representação esquemática dos processos de instabilidade de uma
emulsão........................................................................................................ 47
Figura 10. Viscosímetro rotacional do tipo Brookfield com banho termostático ........51
Figura 11. Viscosímetro rotacional do tipo Brookfield as amostras, à esquerda ULA
com 16,0 mL de nanoemulsão e, à direita, o SDC 34 com 8,0 mL de
macroemulsão..............................................................................................53
Figura 12. Centrífuga utilizada no ensaio de floculação ..............................................55
Figura 13 . Gráfico da taxa de cisalhamento em f unção da tensão de cisalhamento
obtida com o sensor ULA às diferentes temperaturas empregadas para a
nanoemulsão...............................................................................................57
Figura 14 . Viscosidade em função da velocidade obtida com o sensor ULA às
diferentes temperaturas empregadas para a macroemulsão........................58
Figura 15. Taxa de cisalhamento em função da tensão de cisalhamento obtida com o
sensor de cisalhamento 34 às diferentes temperaturas empregadas para a
macroemulsão..............................................................................................60
Figura 16. Taxa da viscosidade em função da velocidade obtida com o sensor
de cisalhamento 34 às diferentes temperaturas empregadas para a
macroemulsão ..............................................................................................61
12
Figura 17. Amostras: a) macroemulsão e b) nanoemulsão..........................................62
Figura 18. Amostras: a) macroemulsão e b) nanoemulsão...........................................63
13
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Resultado de análise da Nanoemulsão à 25°C – Sensor ULA....................55
Tabela 2 – Resultado de análise da Nanoemulsão à 40,5°C – Sensor ULA.................56
Tabela 3 – Resultado de análise da Nanoemulsão a 60°C – Sensor ULA....................56
Tabela 4 – Ensaio da Macroemulsão à 25°C – Sensor de cisalhamento 34..................59
Tabela 5 – Ensaio da Macroemulsão à 40,5°C – Sensor de cisalhamento 34...............59
Tabela 6 – Ensaio da Macroemulsão à 60°C – Sensor de cisalhamento 34..................60
Tabela 7 – Massa específica média obtida pelo Picnômetro.........................................62
14
LISTA DE SÍMBOLOS
C
0
= concentração constante do fármaco na solução doadora....................................M
K = coeficiente de partição do soluto entre o veículo e a membrana
h = espessura da membrana.......................................................................................mm
η = coeficiente de viscosidade dinâmica....................................................................cP
η
cin
= coeficiente de viscosidade cinemática.............................................................cS
τ
ττ
τ = tensão de cisalhamento..............................................................................dyna/cm
2
dv/dx = gradiente de velocidade............................................................................. m/s
ρ
ρρ
ρ = massa específica.............................................................................................. kg/m
3
Φ = fluidez
m = massa...................................................................................................................kg
P = pressão hidrostática sobre o líquido (P=ρ.g.h) ..................................................N/m
2
V = volume............................................................................................................... m
3
t = tempo.....................................................................................................................s
r = raio.......................................................................................................................m
L = comprimento........................................................................................................m
v = Velocidade de sedimentação de uma partícula esférica................................... m/s
g = constante de aceleração gravitacional.............................................................. m/s
2
a = diâmetro das partículas dispersas.....................................................................mm
ρ
ρρ
ρ
1
= massa específica da fase dispersa (interna)................................................... kg/m
3
ρ
ρρ
ρ
2
= massa específica da fase dispersante (contínua ou externa)......................... kg/m
3
S = área de superfície.................................................................................................m
2
π
ππ
π = constante
d = diâmetro...............................................................................................................m
W = trabalho.............................................................................................................kcal
γ
γγ
γ = tensão interfacial
∆
∆∆
∆ = aumento da superfície
SDS = área superficial do sensor de cisalhamento...................................................m
2
15
SUMÁRIO
I INTRODUÇÃO.........................................................................................................16
2 DESENVOLVIMENTO..........................................................................................18
2.1 NANOTECNOLOGIA............................................................................................18
2.2 PELE.......................................................................................................................20
2.2.1 Epiderme.............................................................................................................21
2.2.2 Derme...................................................................................................................21
2.2.3 Hipoderme...........................................................................................................22
2.3 PERMEAÇÃO CUTÂNEA (PERCOLAÇÃO).....................................................23
2.4 SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO.....................................................29
2.5 EMULSÕES............................................................................................................31
2.5.1 Microemulsões e nanoemulsões.........................................................................32
2.5.2 Tensoativos..........................................................................................................35
2.5.3 Co-tensoativos.....................................................................................................37
2.5.4 Fase Oleosa..........................................................................................................38
2.5.5 Fase Aquosa........................................................................................................38
2.6 REOLOGIA............................................................................................................38
2.7 ENSAIOS REOLÓGICOS.....................................................................................42
2.7.1 Viscosidade..........................................................................................................42
2.7.2 Densidade (Massa específica)............................................................................44
2.8 ESTABILIDADE....................................................................................................44
3 METODOLOGIA...................................................................................................45
3.1 AMOSTRAGEM...................................................................................................51
3.2 MÉTODO..............................................................................................................51
3.2.1 Viscosidade........................................................................................................51
3.2.2 Massa especifica................................................................................................54
3.2.3 Estabilidade.......................................................................................................54
3.2.3.1 Centrifugação...................................................................................................54
4 RESULTADOS E DISCUSSÂO ..........................................................................55
4.1 VISCOSIDADE.....................................................................................................55
16
4.2 MASSA ESPECÍFICA...........................................................................................62
4.3 CENTRIFUGAÇÃO..............................................................................................63
5 CONCLUSÃO.........................................................................................................64
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………..……………………………….66
ANEXO A
ANEXO B
ANEXO C
17
1 INTRODUÇÃO
A Nanotecnologia é hoje um dos principais focos das atividades de pesquisa,
desenvolvimento e inovação em todos os países industrializados. Os investimentos na
área têm sido crescentes e atingiram, mundialmente, um valor de 5 bilhões de dólares
em 2002. Já há alguns produtos industriais nanotecnológicos e o seu número aumenta
rapidamente. Estima-se que, de 2010 a 2015, o mercado mundial para materiais,
produtos e processos industriais baseados em nanotecnologia será de 1 trilhão de
dólares.
A tecnologia associada à modificação da liberação de “ativos”, ou outras
substâncias bioativas a partir de preparações farmacêuticas sofreu um incremento
notório nas últimas décadas na tentativa de maximizar as vantagens inerentes às
formas farmacêuticas de liberação controlada.
O interesse na aplicação das microemulsões como veículos de preparações
farmacêuticas se deve à capacidade desses sistemas de solubilizar substâncias
hidrofílicas e lipofílicas ao mesmo tempo, e, também, de melhorar a solubilidade e
estabilidade dos fármacos. A presença de emulsionantes aumenta a permeabilidade da
membrana celular, o que facilita a absorção do fármaco, possibilitando uma maior
biodisponibilidade.
Estas formulações vêm sendo utilizadas como sistemas de liberação de fármacos
devido a inúmeras vantagens, tais como: aumento da capacidade de solubilização de
fármacos, estabilidade termodinâmica, aumento da biodisponibilidade do fármaco e
diminuição dos efeitos adversos.
A permeabilidade da pele e a absorção percutânea têm sido objeto de numerosos
estudos para estabelecer os princípios básicos e otimizar a liberação transdérmica de
fármacos.
18
Os sistemas transdérmicos facilitam a passagem de quantidades terapêuticas de
fármacos através da pele, com o objetivo de atingir a circulação sangüínea, para
exercer efeitos sistêmicos.
Os benefícios terapêuticos de alguns dos novos sistemas de liberação de
fármacos incluem otimização da duração da ação, diminuição da freqüência de dose e
manutenção constante dos níveis do fármaco.
Os benefícios econômicos dos novos sistemas de liberação de fármacos incluem
a simplificação do sistema de administração, melhorando a adesão do paciente e a
redução geral dos custos de atenção à saúde.
Este trabalho tem como objetivos comportamento fluidodinâmico de nanofluido,
visando aplicações nessa interface de ciências farmacêuticas e engenharia; uma vez
que, a avaliação reológica de nanoemulsões tem sido pouco descrita na literatura e esta
propriedade reveste-se de especial importância no seu desenvolvimento, pois pode
representar uma limitação na administração de fármacos.
19
2 DESENVOLVIMENTO
2.1 NANOTECNOLOGIA
A nanotecnologia é o estudo e a manipulação da matéria numa escala sumamente
pequena, na faixa entre 1 e 100 nanômetros. Constitui numa área emergente de
cruzamento disciplinar da química, física e da biologia, para obter produtos em escala
bilionésima do metro. Sua aplicação à indústria farmacêutica busca construir vetores
capazes de atingir exclusivamente o tecido enfermo, maximizar as ações e minimizar
os efeitos indesejados, como a quimioterapia contra o câncer. Atualmente, os
medicamentos atuam sobre os tumores, mas intoxicam as células saudáveis do
organismo.
“A nanotecnologia é uma área emergente de cruzamento disciplinar da química,
física e da biologia, para obter produtos em escala bilionésima do metro”, assinalou a
especialista. No caso específico dos fármacos, há uma sinergia também com a química
industrial e a medicina
4
.
As primeiras tentativas de obter moléculas nano ocorreram de 1904 a 1914, nos
laboratórios coordenados por Paul Erlich sob o conceito “a bala mágica do
organismo”. Nos anos 60, foram iniciados os estudos fundamentais sobre a aplicação
nanotecnológica nos fármacos. Primeiramente foram utilizadas as estruturas em
lipossomas ou vesículas fosfolipídicas, como carreadores de fármacos hidrofílicos ou
lipofílicos
4
.
Esta inovação inclui as noções de fabricação molecular como, por exemplo,
modificações moleculares em polímeros condutores, nanotubos de carbono (forma
tubular de carbono com diâmetro tão pequeno quanto 1 nm, que possui extraordinárias
propriedades mecânicas como tensão de ruptura 2000 GPa (Giga) contra MPa (Mega)
em aços, complexidade em sistemas nanoestruturados (auto-organização, como as
estruturas de uma asa de borboleta, auto-replicação (sistemas capazes de copiarem a si
20
próprios e de, mais do que isso, construírem outros produtos), comportamento fractal,
reconhecimento molecular (p. ex. receptores de importância na área biomédica),
nanodispositivos eletrônicos e optoeletrônicos (KAZUHIRO, 1989; GOMES, 2002).
A nanotecnologia e a nanociência ganharam impulso a partir da década de 90,
quando surgiu no mercado potentes microscópicos que permitiram a visualização e a
manipulação de partículas na escala “nano”. O prefixo “nano” vem do grego e
significa “anão” e corresponde a bilionésima parte do metro ou milionésima do
milímetro ( SILVIA, 2002).
A nanotecnologia aplicada à indústria farmacêutica busca construir vetores
capazes de atingir exclusivamente o tecido enfermo, maximizar as ações e minimizar
os efeitos indesejados, como a quimioterapia contra o câncer. Atualmente, os
medicamentos atuam sobre os tumores, mas intoxicam as células saudáveis do
organismo. O objetivo principal da nanotecnologia aplicada à farmacologia é carrear a
substância diretamente no local da ação do medicamento e manter a parte saudável
intacta.
O emprego de nanopartículas como sistemas carreadores de fármacos torna-se
uma boa opção para vencer estes desafios devido à sua capacidade de proteger o ativo
contra a degradação e de liberá-lo em seus sítios específicos de ação.
21
2.2 PELE
A pele, ou cútis, é um órgão de revestimento complexo e heterogêneo, de
grande extensão, responsável por diversas funções como: proteção física, exercendo
função barreira entre o meio externo e interno; regulação térmica; percepção sensorial
através da ocorrência de uma vasta rede de estruturas muito especializadas que
permitem a sensação de calor, frio, dor e pressão. Ainda participa de diversas
funções biológicas como a resposta inflamatória e imune, pigmentação, crescimento
piloso, cicatrização e síntese da vitamina D (HEGEDUS et al., 2006).
É composta, basicamente, de três camadas de tecidos: uma superior - a epiderme;
uma intermediária – a derme; e uma profunda – a hipoderme (Figura 1).
(LEONARDI, 2004).
Figura 1 - Camadas da pele e estrutura da epiderme
5
.
22
2.2.1 Epiderme
A epiderme é um epitélio pavimentoso multiestratificado, composto por cinco
camadas, desde a mais profunda, o estrato basal ou germinativo, em direção à
superfície, seguido pelo estrato espinhoso, o estrato granuloso, o estrato lúcido
(presente somente na pele espessa) e o estrato córneo, o mais superficial.
(LEONARDI, 2004).
As células desta camada constituem um sistema dinâmico, pois se encontram em
constante renovação, desde sua junção com a derme até a superfície cutânea, onde se
efetua uma permanente descamação. (LEONARDI, 2004).
A espessura da epiderme varia de 0,04 a 150 µm, segundo a localização. É
composta por células importantes como os queratinócitos, células de Langerhans,
células de Merkel e melanócitos; além de terminações nervosas capazes de captar
estímulos térmicos, músculo eretor de pêlo, fibras elásticas (elasticidade), fibras
colágenas (resistência) e vasos sangüíneos. (LEONARDI, 2004).
A epiderme penetra na derme e origina os folículos pilosos, glândulas
sudoríparas e sebáceas
2
.
2.2.2 Derme
A derme está localizada imediatamente sob a epiderme, conforme figura 2. É um
tecido conjuntivo que contém fibras protéicas (colágeno e elastina), vasos sangüíneos,
raízes dos pêlos, terminações nervosas, órgãos sensoriais e glândulas.
23
Figura 2 - Camadas da pele e estrutura da derme e epiderme.
É um tecido resistente que nutre a epiderme e protege o corpo contra lesões mecânicas
e possui espessura variável ao longo do organismo, desde 1,0 a 4,0 mm (LEONARDI,
2004).
2.2.3 Hipoderme
É a camada mais profunda da pele, com espessura variável, amplamente vascularizada,
composta por células de gordura denominadas adipócitos, separadas entre si por um
interstício seroso, o qual contém ácidos polissacarídeos que atuam como lubrificantes.
(LEONARDI, 2004). Por sua constituição, funciona como depósito nutritivo de
reserva, participa do isolamento térmico, na proteção mecânica do organismo às
pressões e traumatismos externos e facilita a motilidade da pele em relação às
estruturas subjacentes.
24
2.3 PERMEAÇÃO CUTÂNEA (PERCOLAÇÃO)
A denominação permeação percutânea de substâncias em um sistema
transdérmico ou em preparações dermatológicas, representa o caminho destas através
das camadas da pele até a corrente linfática e sangüínea, que lhes transportarão até os
órgãos os quais as reterão de acordo com suas respectivas afinidades (JATO, 1997).
Em média, na superfície cutânea existem 40-70 folículos pilosos e 200-250
ductos sebáceos por metro quadrado de área de pele e por eles a absorção cutânea é
muito intensa (CHIEN, 2005, JATO, 1997), entretanto, estes apêndices da pele
representam apenas 0,1% da superfície cutânea total, e desta maneira, a absorção
percutânea pela via transepidérmica se torna a principal via de permeação de absorção
de fármacos (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
As vias seguidas pelo fármaco na permeação percutânea são descritas e ilustradas na
Figura 3:
a) por difusão através das células – penetração transcelular (através dos
corneócitos e matriz lipídica intercelular);
b) por difusão entre as células – penetração intercelular (por entre os
corneócitos e pela matriz lipídica);
c) por difusão através dos folículos pilosos, glândulas sudoríparas e sebáceas, e
anexos pilossebáceos – penetração transanexal (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN, 2000).
25
Figura 3: Esquema representativo das vias de penetração do fármaco através do estrato córneo (via transcelular e
via intercelular) Fonte: MARTINS; VEIGA (2002)
Em quaisquer dos caminhos que a permeação possa ocorrer, a estrutura do estrato
córneo obriga o fármaco a se difundir através das bicamadas lipídicas intercelulares
(ROUGIER, 1983).
Estes passos determinantes para a absorção cutânea são afetados por fatores
como tipo, condição e a presença de umidade na pele (ANSEL; POPOVICH; ALLEN,
2000) a natureza do fármaco (propriedades físicas e químicas) e do veículo utilizado
(CAMPOS, 1994, JATO, 1997).
As partículas do fármaco inicialmente precisam ser solubilizadas para que então
possam sofrer partição e se difundir passivamente para a interface veículo/estrato
córneo. Algumas substâncias podem se ligar ou ficar retidas em determinados locais
deste, ou então sofrer nova partição para uma segunda interface estrato
córneo/epiderme viável (ALLEN; POPOVICH; ANSEL, 2007).
26
O processo de difusão ocorre espontaneamente sendo acompanhado de perda de
energia livre (G) do sistema. A difusão pode ser definida como, a transferência
espontânea de um componente de uma região com alto potencial químico, para uma
região com potencial mais baixo, sendo o gradiente de concentração a força condutora
neste processo (AULTON, 2005).
As leis que descrevem o fenômeno de difusão, normalmente são expressas em
termos de gradientes de concentração como, por exemplo, a primeira Lei de Fick, que
indica que a taxa de difusão é proporcional ao gradiente de concentração, conforme a
equação (2.1):
J = dm/ dt = - D dC /dx (2.1)
O fluxo J do fármaco expresso em termos de quantidade (dm) transportada em
determinado tempo (dt) através de um plano por unidade de área (dC/dx) fornece o
gradiente de concentração D que é o coeficiente de difusão expresso em unidades de
área por unidade de tempo (AULTON, 2005).
A segunda Lei de Fick é geralmente empregada em experimentos onde se
emprega uma membrana permeante separando dois compartimentos, tendo-se num
deles a maior concentração do fármaco (compartimento doador) e no outro
(compartimento receptor) a concentração zero (sink conditions) mantendo assim o
gradiente de concentração, a quantidade acumulada do fármaco (m) que passa através
da membrana, por unidade de área e como função do tempo até alcançar o estado de
equilíbrio pode ser expressa na equação (2.2) a seguir:
(dm/dt) = DC
0
K / h (2.2)
27
Quando plotados em um gráfico o tempo de absorção (t) e a quantidade
acumulada absorvida (m) por unidade de área de membrana como função do tempo, o
equilíbrio é verificado quando o gráfico se torna linear, e os dados desta porção linear,
extrapolados, de modo a obter o intercepto da curva quando m = 0 fornecem o lag time
(tempo que leva para começar a ocorrer a absorção) (AULTON, 2005).
Sendo o fluxo do soluto proporcional ao gradiente de concentração através das
membranas, então para um máximo de fluxo é necessário que a solução doadora seja
saturada, e isto pode ser conseguido otimizando-se a solubilidade do fármaco através
da melhor composição do veículo, e da escolha da solução no compartimento receptor
pela experimentação com uma série de solventes apropriados (ALLEN; POPOVICH;
ANSEL, 2007, AULTON, 2005, JATO,1997, MARTINS; VEIGA, 2002).
O coeficiente de partição é fator importante para estabelecer o fluxo do fármaco
através da membrana. Quando a membrana é a maior fonte de resistência difusional no
processo, a magnitude do coeficiente de partição é muito importante, e isto
freqüentemente ocorre na permeação percutânea, quando a impermeabilidade do
estrato córneo é o passo limitante na absorção, sendo então o coeficiente de partição
estrato córneo/veículo crucialmente importante para o estabelecimento da alta
concentração inicial do fármaco na primeira camada da membrana (ALLEN,
POPOVICH, ANSEL, 2007; AULTON, 2005; JATO,1997).
Embora a concentração diferencial do fármaco entre as duas fases, doadora e
receptora, seja a força condutora para o processo de difusão, o gradiente químico
potencial ou gradiente de atividade é o parâmetro fundamental. A atividade
termodinâmica do fármaco na fase doadora ou a membrana pode ser radicalmente
alterada por mudanças no pH, formação de complexos ou a presença de tensoativos,
ou co-solventes. Tais fatores também modificam o coeficiente de partição efetivo
(AULTON, 2005).
28
O efeito do uso dos tensoativos na pele é relatado como sendo no abaixamento da
tensão interfacial e mudanças na conformação protéica do estrato córneo. A formação
de complexos afeta a permeação do fármaco de maneira semelhante a solubilização
micelar. Quando o complexo se forma ocorre mudanças na aparente solubilidade e
aparente coeficiente de partição do fármaco (AULTON, 2005).
O dinâmico processo de absorção percutânea sofre variações de fatores
biológicos tais como idade e a condição e a localização da pele. A literatura relata que
peles do feto e de tecido jovem são mais permeáveis que as de tecido adulto. A
condição da pele é importante uma vez que muitos solventes rompem ou modificam a
complexa estrutura da camada córnea intacta. Em estados doentis, onde há a
caracterização de modificação na camada córnea, uma maior permeação percutânea é
verificada. A espessura e a natureza da camada córnea promovem variações na
permeabilidade cutânea, assim como a densidade dos apêndices cutâneos. Peles de
diferentes animais diferem largamente na espessura, densidade de glândulas e de
folículos pilosos e ainda no suprimento sanguíneo, entre outros fatores, os afetam as
rotas de penetração e a resistência à permeação. Estudos comparativos demonstraram
que as peles de macacos e porcos são mais próximas à humana sendo embora mais
permeáveis que esta, a pele de ratos sem pêlos têm algumas características similares à
humana, sendo também mais permeáveis que esta (AULTON, 2005).
As interações fármaco/pele e a hidratação da pele são fatores importantes na
absorção percutânea. Quando a água satura a pele, sua permeabilidade aumenta
acentuadamente. Muitos compostos podem possibilitar esta função, como ácidos
graxos livres, pirrolidonas, uréia, sódio, cálcio, potássio, lactato, complexos entre
proteína-açúcar ou misturas destes compostos. Pode ser particularmente importante, a
interação do fármaco com a pele, resultando em reservatório do fármaco na camada
córnea, como acontece com os filtros solares e produtos tópicos contendo esteróides
(AULTON, 2005, MARTINS; VEIGA, 2002).
29
Igualmente importantes são as interações veículo/pele. O veículo pode modificar
o estado e a permeabilidade da pele: alterando sua hidratação, veículos oclusivos,
como óleos e gorduras, reduzem ou previnem a perda de água, aumentando a umidade
da pele e assim promovem a penetração; grande variação na temperatura pode
aumentar a taxa de penetração na pele humana até dez vezes, veículos oclusivos
aumentam a temperatura da pele em alguns graus, mas seu efeito sobre a
permeabilidade cutânea é pequeno se comparado ao efeito da hidratação; uso de
promotores de absorção (meios químicos), substâncias que podem temporariamente
diminuir a impermeabilidade da pele, e sendo seguros e não tóxicos, podem ser usados
clinicamente para aumentar a penetração de fármacos (FEMENÍA-FONT et al., 2005).
Um promotor de penetração cutânea ideal, segundo Femenía- Font al. (2005), logo
após sua remoção deve permitir a rápida recuperação da propriedade barreira da pele;
deve ter outros atributos como, ser compatível com o fármaco e demais excipientes;
ser um bom solvente para o fármaco aumentando a efetiva concentração do fármaco
no veículo e deve possibilitar boa espalhabilidade da formulação e agradável sensação
na pele; deve possibilitar sua incorporação em todos os tipos de preparações usadas
topicamente além de não possuir cheiro, odor, cor e ser economicamente viável,
alguns exemplos de promotores com estas características são o miristato de isopropila,
ésteres do ácido nicotínico; fosfolipídios hidrogenados de soja; óleos essenciais,
etanol; n-octanol e decanol e terpenos (NOKHODCHI, 2003). Dificilmente uma só
substância possuirá todas estas propriedades desejadas (AULTON, 2005, MARTINS;
VEIGA, 2002).
As interações fármaco/veículo são também muito importantes na absorção
percutânea, quando a impermeabilidade do estrato córneo não é o fator determinante, e
sim é a liberação do fármaco no veículo, o passo limitante para a penetração cutânea.
Isto acontece quando a difusão do fármaco no veículo é excepcionalmente baixa ou
quando o veículo possui a capacidade de controlar a liberação do fármaco (sistemas de
liberação de fármacos com taxa controlada). (AULTON, 2005).
30
2.4 SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO
O desenvolvimento de sistemas transdérmicos tem suscitado interesse crescente
nas últimas décadas, uma que alguns fármacos foram desenvolvidos com sucesso,
utilizando esta via, quer direcionados para uma ação quer para urna ação sistêmica
(FLYNN, 1990).
A base para o desenvolvimento dos sistemas de liberação transdérmica de
fármacos envolve absorção cutânea (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
A melhoria no desenvolvimento de sistema de liberação modificada depende
estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do
fármaco ou ativo, sustentar a ação terapêutica ao longo do tempo e/ou de liberar o
fármaco ao nível de um determinado tecido ou órgão alvo. Dentro das várias opções,
os polímeros são agentes versáteis e promissores para exercer tal função (LOPES,
LOBO, COSTA, 2005).
A liberação transdérmica de fármacos pode ter finalidade de ação local ou
sistêmica. Os objetivos da última são: evitar administrações repetidas, ter liberação
prolongada e manter as concentrações plasmáticas constantes (MARTINS, VEIGA,
2002).
As vantagens da via transdérmica de administração de fármacos são: diminuir as
variações plasmáticas de fármaco; diminuir a freqüência de administração; anular
variabilidade da absorção oral; anular o metabolismo pré-sistêmico; possibilidade
imediata de interromper a administração e constituir-se em boa alternativa à via
intravenosa (MARTINS, VEIGA, 2002).
31
O novo sistema de liberação de fármacos é largamente baseado na promoção do
efeito terapêutico do fármaco, minimizando seus efeitos tóxicos por meio de aumento
de sua quantidade e persistência na vizinhança de uma célula-alvo e reduzindo a
exposição das células que não são alvos (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
Os mecanismos dos novos sistemas de liberação de fármacos incluem aqueles
baseados em mecanismos físicos e bioquímicos. Os mecanismos físicos são também
designados sistemas de liberação controlada de fármacos, incluindo osmose, difusão,
erosão, dissolução e eletrotransporte. Os sistemas bioquímicos incluem anticorpos
monoclonais, terapia gênica, sistemas de vetorização, polímeros seqüestradores de
fármacos, microemulsões e lipossomas (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
Novos sistemas de liberação de fármacos incluem, também, mecânica, eletrônica
e componentes computacionais; sendo a iontoforese e a fonoforese, alguns dos
exemplos destes mecanismos (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
A iontoforese é um método eletroquímico que melhora o transporte de algumas
moléculas solúveis, por meio da criação de um gradiente de potencial na pele pela
aplicação de uma corrente elétrica ou voltagem, induzindo a um aumento da migração
de fármacos iônicos dentro da pele, por meio da repulsão eletrostática do eletrodo
(ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
A fonoforese é o transporte de fármacos através da pele utilizando ondas sonoras
produzidas por ultra-som: combinando a terapia de ultra-som com a terapia tópica para
a obtenção de doses terapêuticas em locais da pele (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,
2000).
32
2.5 EMULSÕES
Emulsões são misturas heterogêneas e sistemas termodinamicamente instáveis,
compostas de dois líquidos imiscíveis, convencionalmente descritos como água e óleo,
cada qual disperso em finas gotículas sobre o outro por meio de interfase, constituída
por agentes emulsivos, que retornam para as fases de água e óleo separadamente,
através da fusão ou coalescência de gotículas, a menos que sejam cineticamente
estabilizadas por um terceiro componente, o agente emulsificante. A fase interna ou
dispersa apresenta-se como pequenas gotículas e o líquido dispersante é chamado de
fase externa ou contínua. As emulsões são classificadas como óleo em água (O/A) ou
água em óleo (A/O), dependendo da localização da fase contínua ou externa. No
entanto, emulsões farmacêuticas são freqüentemente compostas por sistemas
multicomponentes, de fases sólidas ou cristais líquidos (lamelares) (ANSEL et al.,
2000; ECCLESTON, 2002; FLORENCE, ATWOOD, 2003).
As unidades estruturais das emulsões são as micelas, que são formadas pela
dispersão em gotículas da fase de menor proporção, as quais são envolvidas por uma
camada de agente emulsificante, com sua parte da molécula de mesma característica
de solubilidade voltada para a gotícula. Desse modo, no interior das micelas encontra-
se a fase interna dispersa de modo descontínuo, isto é, gotículas fracionadas e
separadas entre si e em relação à fase externa de maior proporção. Quando essas
micelas apresentam-se com diâmetro médio uniforme e distância intermicelar regular
(sistemas
monodispersos) as formulações apresentam maior estabilidade, e quando as
micelas apresentam-se em tamanhos e distâncias pouco regulares (sistemas
polidispersos) ocorre menor estabilidade devido à tendência de separação das fases
(VOIGT, 1982).
As emulsões são a forma farmacêutica que conseguem transpor a barreira
superficial epidérmica, carreando fármacos. (SAMPAIO, 1996).
33
2.5.1 Microemulsões e nanoemulsões
Microemulsões podem ser definidas, de forma geral, como sistemas
termodinamicamente estáveis, isotrópicos, opticamente transparentes, de baixa
viscosidade, contendo água, óleo, tensoativo e, freqüentemente, um co-tensoativo , ou
seja, uma fase dispersa constituída por gotículas de tamanho nanométrico em uma fase
contínua, formando um sistema micro-heterogêneo, apesar de visualmente
homogêneo. (MENDONÇA, 2005).
Estes sistemas diferem das emulsões simples por apresentarem tensão interfacial
bem menor, cujo diâmetro das gotículas está em torno de 100 Å, já que as moléculas
do co-emulsionante se intercalam entre as moléculas do emulsionante na interface
óleo-água afetando a curvatura do glóbulo (TENJARLA, 1999).
Segundo Benita (1998), as nanoemulsões , sob o ponto de vista farmacêutico, são
definidas como sistemas termodinamicamente instáveis formadas por gotículas de óleo
com diâmetro menor ao micrômetro (geralmente entre 100 e 300 nm) uniformemente
dispersas, numa fase aquosa, estabilizada por um tensoativo adequado. Apresentam-se
como líquidos de aspecto leitoso e baixa viscosidade (SONNEVILLE-AUBRUN,
SIMONET, L’ALLORET, 2004)
Devido à baixa tensão interfacial, normalmente menor que 1,0 x 10
-6
N/m, estes
sistemas são capazes de dissolver um elevado número de substâncias (SCHWUGER;
SCHOMÄCKER, 1995).
As propriedades condutoras podem ser conferidas a este sistema pelo surfactante
ou pela adição de um eletrólito suporte. Quando as propriedades das microemulsões
estiverem adequadamente ajustadas, estas podem solubilizar simultaneamente
compostos apolares e polares (NITSCHKE; PASTORE, 2002).
Entretanto, a possibilidade de formar microemulsão depende do balanço entre as
propriedades hidrofílicas e lipofílicas do tensoativo, determinada não somente pela sua
estrutura química, mas também por outros fatores como temperatura, força iônica e a
34
presença de co-tensoativo. A mistura de tensoativos com equilíbrio hidrófilo-lipófilo
adequado proporciona a condição máxima de "solubilização" do óleo e da água
(MENDONÇA, 2005).
Assim, a formação da microemulsão geralmente envolve a combinação de três a
cinco componentes, tais como tensoativo, água, óleo e, quando necessário, o co-
tensoativo (LAWRENCE, REES 2000; OLIVEIRA et al., 2001; DALMORA,
OLIVEIRA,1999; CRUZ, UCKUN, 2001), sendo que a orientação para sistemas O/A
ou A/O é dependente das propriedades físico-químicas do tensoativo e do óleo, da
relação entre as proporções tensoativo/co-tensoativo e entre as proporções água/óleo
(CONSTANTINIDES et al., 1996; OLIVEIRA; SCARPA, 2001; CRUZ, UCKUN,
2001).
Segundo Sirotti et al (2002), as microemulsões podem formar várias estruturas,
tais como gotículas de óleo em água, gotículas de água em óleo, misturas randômicas
bicontínuas, gotículas ordenadas e misturas lamelares com ampla faixa de equilíbrio
entre elas e com excesso de fase oleosa e/ou aquosa, sendo que a formação dessas
estruturas depende do tensoativo, do co-tensoativo e da natureza do óleo. Portanto, a
escolha adequada e as concentrações desses componentes tornam-se extremamente
importantes para a orientação desses sistemas. Deve-se ressaltar que tensoativos não-
iônicos e zwiteriônicos (não iônicos) são mais aceitáveis para aplicações farmacêuticas
e formulações microemulsionadas porque são menos afetados pelas mudanças de pH e
força iônica e contornam problemas de toxicidade (CRUZ, UCKUN, 2001).
Microemulsões também apresentam grande potencial como veículos de liberação
de fármacos lipofílicos via intravaginal e retal, tais como, microbicidas, esteróides e
hormônios, porque aumentam a capacidade de solubilização de fármacos, aumentam
absorção e melhoram a eficiência clínica (CRUZ, UCKUN, 2001).
Do ponto de vista microestrutural, as microemulsões podem ser do tipo água em
óleo (A/O), óleo em água (O/A) (CRUZ, UCKUN, 2001). Nas microemulsões do tipo
35
A/O, o componente hidrofílico é disperso na forma de gotículas coloidais no
componente lipofílico. Já nas do tipo O/A, o componente lipofílico é disperso na
forma de gotículas coloidais no componente hidrofílico (MO et al., 2000; CRUZ,
UCKUN, 2001) e ambas podem ser invertidas de A/O para O/A ou vice-versa ao
variar as condições de emulsificação (MO, ZHONG, ZHONG, 2000). Em relação ao
último tipo de sistema microemulsionado, os componentes hidrofílicos e lipofílicos
formam microemulsão com estrutura bicontínua, com canais adjacentes alongados
com gotículas na faixa de 1-100 nm (CRUZ, UCKUN, 2001), como uma rede de tubos
aquosos em matriz oleosa ou rede de tubos oleosos em matriz aquosa (MO, ZHONG,
ZHONG, 2000), e contendo volumes relativos aproximadamente iguais entre a fase
aquosa e oleosa (LAWRENCE, REES, 2000; MO et al., 2000; CRUZ, UCKUN,
2001). Se a microemulsão apresentar tal estrutura, essa poderá ser utilizada como
sistema transportador de fármacos hidro e lipossolúveis (CRUZ, UCKUN, 2001).
Figura 4: Representação esquemática da organização das microemulsões. Fonte: CASTILLO, (2002)
36
Microemulsões lipídicas do tipo O/A são alternativas interessantes como
sistemas de liberação de fármacos (Figura 5). A estrutura básica da microemulsão
lipídica é um lipídio neutro na região interna, como, por exemplo, um triglicerídio
líquido, estabilizado por lipídios anfifílicos, como os fosfolipídios.
Esse sistema pode solubilizar quantidade considerável de fármacos lipossolúveis
no domínio hidrofóbico da fase interna oleosa e, portanto apresenta potencial de
aplicação terapêutico como transportadores de fármacos lipossolúveis (LUNDBERG,
MOTIMER, REDGRAVE, 1996).
Figura 5 – Estrutura básica da microemulsão. Fonte:
A literatura mostra que quando os fármacos são incorporados em sistemas
microemulsionados, o transporte é maior do que em cristais líquidos. Esse fato pode
ser atribuído às diferenças estruturais desses sistemas, os quais restringem o
movimento das moléculas do fármaco, e às interações soluto-solvente no ambiente
anisotrópico e isotrópico, visto que os cristais líquidos apresentam alta energia de
ativação de difusão de fármacos e baixa difusividade de fármaco (GABBOUN et al.,
2001).
2.5.2 Tensoativos
Tensoativos são moléculas anfifílicas caracterizadas por possuírem ambas as
regiões estruturais hidrofílica e hidrofóbica (figura 6), que dinamicamente se associam
37
espontaneamente em solução aquosa a partir de uma determinada concentração
denominada concentração micelar crítica (CMC). Acima dessa concentração, as
moléculas do tensoativo formam grandes agregados moleculares de dimensões
coloidais (MORAES; REZENDE, 2004).
Figura 6 – Estrutura básica do tensoativo.
A esses agregados, que geralmente contém 60 a 100 moléculas do tensoativo, dá-
se o nome de micelas
2
. Geralmente, em solução aquosa, as moléculas do tensoativo
agregam-se formando uma esfera com caudas hidrofóbicas voltadas para o seu interior
e os grupos hidrofílicos ou carregados, voltados para fora. Abaixo da CMC, o
tensoativo está predominantemente na forma de monômeros. A CMC depende da
estrutura do tensoativo (tamanho da cadeia do hidrocarboneto) e das condições do
meio (concentração iônica, contra-íons, temperatura etc.). As micelas são
termodinamicamente estáveis e facilmente reprodutíveis (MORAES; REZENDE,
2004).
Um tensoativo típico possui a estrutura R-X, onde R é uma cadeia de
hidrocarboneto variando de 8 ¾18 átomos (normalmente linear) e X é o grupo cabeça,
polar (ou iônico). Dependendo de X, os tensoativos podem ser classificados como não-
iônicos, catiônicos, aniônicos ou anfóteros (PELIZZETTI; PRAMAURO, 1985).
38
2.5.3 Co-tensoativos
Os co-tensoativos são responsáveis pela redução adicional da tensão interfacial
necessária para a formação e estabilidade termodinâmica das microemulsões, além de
promoverem fluidificação do filme interfacial formado pelo emulsionante, o que
impede a elevação significativa da viscosidade do sistema obtido (GASCO, 1997).
Os principais co-tensoativos utilizados no preparo de microemulsões são álcoois
e glicóis de baixa massa molecular e que apresentam uma cadeia carbônica entre dois e
dez carbonos. Uma avaliação criteriosa da toxicidade ocular do co-emulsionante a ser
empregado no preparo de uma microemulsão é considerada de fundamental
importância na elaboração de uma formulação desse tipo de sistema, tendo em vista
que essas substâncias podem apresentar efeitos irritantes significativos, como por
exemplo, os álcoois de baixa massa molecular (GASCO, 1997).
A literatura mostra que a adição de um co-tensoativo diminui o tamanho das
gotículas e amplia as regiões de microemulsões, como ilustra a figura 7 (KUNEIDA,
UMIZU, YAMAGUGHI, 1999). Dessa forma, o tamanho da gotícula é fortemente
afetado pela mistura de tensoativo no sistema, havendo tendência à diminuição do
tamanho das gotículas com o aumento da concentração de tensoativo, gerando sistema
opticamente transparente ou translúcido (LUNBERG, MORTIMER, REDGRAVE,
1996). Isso ocorre porque a mistura de tensoativo com um co-tensoativo é mais
eficiente em reduzir a tensão interfacial entre óleo-água, proporcionado a redução
máxima do tamanho das gotículas da fase interna (TROTTA , 1999).
Figura 7 – Estrutura de microemulsão O/A e A/O.
39
2.5.4 Fase oleosa
Os principais parâmetros relacionados com a escolha da fase oleosa a ser
empregada no preparo de uma microemulsão estão relacionados, principalmente, à
possibilidade de obtenção do próprio sistema e das características de solubilidade da
droga a ser veiculada. Assim, os óleos de elevada cadeia carbônica não permitem a
obtenção de microemulsões e aqueles de natureza polar (triglicérides, principalmente)
permitem a dissolução de maiores concentrações de drogas lipossolúveis (GASCO,
1997).
2.5.5 Fase aquosa
Para composição da fase aquosa pode ser necessária a adição de tampões e agentes
isotonizantes, no sentido de obter e manter um pH favorável não só à via de
administração como também à estabilidade do fármaco empregado (GASCO, 1997).
2.6 REOLOGIA
O termo reologia, do grego rheos (fluxo) e logos (ciência), foi sugerido por
Bingham e Crawford, segundo Martin (1993), para descrever as deformações de
sólidos e a fluidez de líquidos.
Reologia é a parte da físico-química que investiga as propriedades e o
comportamento mecânico de corpos que sofrem uma deformação (sólidos elásticos) ou
um escoamento (fluido: líquido ou gás) devido à ação de uma tensão de cisalhamento
num corpo sujeito a uma força cortante, força por unidade de área da seção transversal
do corpo (SHAW, 1975).
40
A reologia tem sido assunto de extrema importância para a área farmacêutica
uma vez que devem ser mantidas as características reológicas (como a consistência)
dos produtos de lote para lote, assegurando a qualidade tecnológica do produto
acabado e durante o tempo que permanecem em prateleira (LEONARDI, MAIA
CAMPOS, 2001).
Segundo Lopez, Lacarrere, Pulpeiro (2002), atualmente, a reologia oferece
diversas possibilidades no campo farmacêutico e cosmético, como por exemplo:
controle da qualidade física do produto, medida da elasticidade, efeito da formulação
na consistência e viscosidade, entre outras. Portanto, seu entendimento e o controle das
propriedades reológicas é de fundamental importância na fabricação e no manuseio de
farmacêuticos e cosméticos.
Nos estudos de reologia, os fluidos recebem classificação (figura 8), que
compõem os sistemas denominados Newtonianos e os não-Newtonianos. As
formulações que possuem partículas assimétricas, como a maioria dos produtos
cosméticos e farmacêuticos, apresentam fluxo não Newtoniano, que normalmente é
representado por 3 tipos de curvas: plástica, pseudoplástica e dilatante (ANSEL,
POPOVICH, ALLEN, 2000).
Figura 8 – Classificação reológica dos fluidos.
41
Os fluidos não-newtonianos não apresentam uma relação linear entre a tensão de
cisalhamento e a taxa de cisalhamento, isto é, os valores da viscosidade mudarão com
a variação nos valores da taxa de cisalhamento. Esses valores de viscosidade são
considerados como viscosidade aparente, podendo aumentar ou diminuir, de acordo
com as características de cada fluido (BARNES, HUTTON, WALTERS, 1989).
Em relação à mudança da viscosidade com o tempo, existem dois tipos de
fluidos, o tixotrópico e o reopético. Os fluidos tixotrópicos apresentam uma
diminuição da viscosidade com o tempo, quando submetidos a uma taxa de
cisalhamento constante. Já os fluidos considerados reopéticos apresentam um aumento
da viscosidade com o tempo. No processamento mineral, esse tipo de comportamento,
nas suspensões, é bastante inconveniente, devido às constantes mudanças na
viscosidade (BARNES, HUTTON, WALTERS, 1989)..
O comportamento pseudoplástico caracteriza-se pela diminuição dos valores da
viscosidade com o aumento da taxa de cisalhamento. Entre as várias causas para esse
comportamento, Shaw (1975) cita, para o caso de um sistema agregado, que a
diminuição da quantidade de líquido retido pelos agregados, devido à quebra desses
agregados, através da agitação, provoca uma diminuição da viscosidade (BARNES,
HUTTON, WALTERS, 1989).
Os fluidos tixotrópicos apresentam uma diminuição da viscosidade com o tempo,
quando submetidos a uma taxa de cisalhamento constante. Já os fluidos considerados
reopéticos apresentam um aumento da viscosidade com o tempo. No processamento
mineral, esse tipo de comportamento, nas suspensões, é bastante inconveniente, devido
às constantes mudanças na viscosidade (BARNES, HUTTON, WALTERS, 1989).
De acordo com Barnes, Hutton, Walters(1989), o estudo da deformação e fluxo
da matéria, os quais envolvem fenômenos de elasticidade, plasticidade e viscosidade,
constitui-se no principal objetivo da reologia.
42
Para as formulações dermocosméticas, o fluxo pseudoplástico é o mais comum.
Esses materiais têm sua viscosidade aparente diminuída gradualmente, à medida que
aumenta a tensão de cisalhamento, e portanto sua viscosidade não pode ser expressa
por um único valor (SCHOTT, 1995).
Em seu trabalho, Borghettiknorst (2006), mostrou que a avaliação das
características reológicas de cremes e loções é de fundamental importância, pois serve
como auxílio no prognóstico dos efeitos da formulação e do processamento nas
características do produto e na avaliação de sua qualidade e estabilidade.
A maioria das emulsões, com exceção das muito fluidas, não apresenta fluxo
newtoniano simples, exibindo comportamento de fluxo plástico e pseudoplástico. O
escoamento, a espalhabilidade e a injetabilidade de uma emulsão são determinados
diretamente pelas suas propriedades reológicas (FLORENCE , ATTWOOD, 2003).
A subdivisão das fases em gotículas e a formação da emulsão traz como
principais vantagens a maior facilidade de espalhamento, a possível potenciação da
penetração, absorção e conseqüente atividade dos componentes em função da ação
emoliente de seus constituintes, a possibilidade de separação de compostos
incompatíveis, de mistura de elementos imiscíveis e proteção a compostos
quimicamente instáveis (LACKMAN, LIEBERMAN, KANING, 2001).
A determinação do comportamento reológico de fluidos, como polímeros e
outros líquidos, é feita sem grandes dificuldades, podendo ser utilizados vários tipos de
viscosímetros, como viscosímetros capilares, viscosímetro de tubo e de rotação
(BARNES, HUTTON, WALTERS, 1989).
43
2.7 ENSAIOS REOLÓGICOS
2.7.1 Viscosidade
A viscosidade de um líquido mede a resistência interna oferecida ao movimento
relativo das diferentes partes desse líquido (resistência ao fluxo). Conhecer e controlar
essa propriedade é muito importante na formulação e preparação de emulsões, cremes,
géis, soluções, etc. (DANIELS, WILLIAMS, BENDER, 1956).
A viscosidade é chamada de newtoniana quando a tensão de cisalhamento, τ
ττ
τ, ou
seja a força F por unidade de área, aplicada paralelamente à direção do fluxo,
necessária para iniciar o fluxo de uma camada molecular, for proporcional ao
gradiente de velocidade dv/dx entre as camadas, denominada de equação de fluxo de
Newton, equação 2.3:
(2.3)
A unidade de viscosidade é o poise, definido como a força de cisalhamento
requerida para produzir uma velocidade de 1 cm s-1 entre dois planos moleculares
paralelos, de 1 cm
2
de área separados por uma distância de 1 cm. Na prática, é comum
o uso da unidade centipoise cP (1cP = 0,01 poise). O inverso de η é chamado de
fluidez (φ). É freqüente expressar a viscosidade em termos da chamada viscosidade
cinemática, η
cin
(a unidade de η
cin
é o Stoke (s), sendo comum o uso do centistoke (cs),
que resulta do quociente da viscosidade pela densidade (massa específica), ρ, segundo
a equação 2.4:
44
ρ
η
η
cin
=
(2.4)
O coeficiente de viscosidade de um líquido pode ser determinado através da
velocidade de vazão do fluído por um tubo capilar. Neste caso, o coeficiente de
viscosidade é dado pela equação (2.5) de Hagen-Poiseuile,
(2.5)
Onde P é a pressão hidrostática sobre o líquido (P=ρ.g.h) em N/m2, V é o
volume em m
3
, do líquido que flui em t segundos através do capilar de raio r e de
comprimento L, em metros. (DANIELS, WILLIAMS, BENDER, 1956).
Sistemas com elevada viscosidade, também podem conter erros experimentais no
tamanho das gotículas (ABOOFAZELI, BARLOW, LAWRENCE, 2000), em razão de
que a técnica de determinação é fundamentada no movimento Browniano das gotículas
em dispersão, sendo o coeficiente de difusão das gotículas no meio o principal
parâmetro levado em consideração (ORTHABER, GLATTER, 2000).
Correa e colaboradores (2005) mostraram que a viscosidade aparente de sistemas
microemulsionados e emulsionados é dependente do volume de fase e da natureza da
fase oleosa, visto que o aumento do volume de fase interna oleosa provocou aumento
da viscosidade aparente e que microemulsões com estruturas bicontínuas apresentam
valores de viscosidade mais baixos.
A diminuição da viscosidade da fase contínua ou dispersa, aumenta a
probabilidade de coalescência no impacto, principalmente nas macroemulsões. Em
condições estacionárias, pode-se esperar que a diminuição da viscosidade leve a maior
45
elevação ou sedimentação, de acordo com os preceitos da lei de Stokes (TADROS,
VINCENT, 1983).
Os sistemas microemulsionados e emulsionados se comportam na maioria das
vezes, como sistemas não-Newtonianos, os quais se caracterizam por mudança na
viscosidade com o aumento da velocidade de cisalhamento, em que a relação entre
tensão e velocidade de cisalhamento não é constante e os gráficos apresentam-se como
uma curva (SONNEVILLE-AUBRUN, SIMONNET, L’ALLORET, 2004; SCOTT,
1995). Freqüentemente, as microemulsões também estão associadas à tixotropia
(CERA, 2001).
2.7.2 Densidade (Massa especifica)
A densidade é uma propriedade física importante e pode ser utilizada para
distinguir um material puro de um impuro (ou de ligas desse metal), pois a densidade
dos materiais que não são puros (misturas) é uma função da sua composição. Uma
alteração relativamente pequena na temperatura pode afetar consideravelmente o valor
da densidade, enquanto que a alteração de pressão tem que ser relativamente alta para
que o valor da densidade seja afetado.
A densidade absoluta ou massa específica ( ) de uma substância é definida como
a relação entre a sua massa (m) e o seu volume (V), equação 2.6 :
(2.6)
A densidade relativa é também uma propriedade específica, isto é, cada
substância pura tem uma densidade própria, que a identifica e a diferencia das outras
substâncias, equação 2.7:
46
(2.7)
Por um longo tempo o picnômetro foi o único método preciso para determinação
da densidade e por este motivo muitas normas ainda referenciam em suas linhas este
método. Picnômetros são sempre utilizados com balanças para determinar a massa de
uma amostra volumétrica.
2.8 ESTABILIDADE
Estabilidade é definida como a extensão com que um produto retém, dentro dos
limites especificados e dentro do período de armazenagem e de uso (isto é, prazo de
validade) as mesmas propriedades e características que possuía na ocasião em que foi
fabricado.
Com relação ao objetivo, os estudos de estabilidade podem ser classificados, de
acordo com sua duração, em estudos acelerados e de longo prazo ou de
envelhecimento natural. Os estudos acelerados, por sua vez, podem ser classificados
em testes acelerados de curto prazo e testes acelerados de longo prazo (ou de baixas
condições de estresse) (SAMPAIO, 1999; D’LEÓN, 2001).
Os estudos de estabilidade devem abranger, sempre que apropriado, a
estabilidade química, física, biofarmacêutica, microbiológica e toxicológica. Os
resultados obtidos e, consequentemente, a estabilidade do medicamento, podem ser
afetados por fatores extrínsecos, como por exemplo, fatores ambientais (temperatura,
radiação, luz, ar, umidade) ou intrínsecos, isto é relacionados com o medicamento
(propriedades físicas e químicas da(s) substância(s) ativa (s), excipientes, forma
farmacêutica, processo de fabrico, tipo de acondicionamento, etc.)
3
.
47
A estabilidade química está relacionada à integridade química da substância ativa
presente, e é importante para selecionar as condições de armazenagem (temperatura,
luz, umidade), escolha do recipiente adequado (vidro, plástico claro, âmbar ou opaco),
tipo de tampa e para prever as interações ao misturar fármacos e excipientes (ANSEL,
POPOVICH, ALLEN, 2000).
A estabilidade física das formulações visa manter as propriedades físicas
originais e pode ser detectada em alguns casos, por uma mudança na aparência
(textura) e o estudo cientifico desse tipo de estabilidade vem sendo feito
principalmente por meio da reologia (ANSEL, POPOVICH, ALLEN, 2000).
Diversos fatores podem influenciar na estabilidade das formulações. Os fatores
extrínsecos ou externos considerados no estudo da estabilidade de cosméticos são:
processos de envelhecimento que ocorrem em conseqüência do tempo, temperatura de
armazenamento e de exposição a luz (fotossensibilidade dos componentes), oxigênio
(geração de radicais livres e reações de oxi-redução), umidade, além do material de
acondicionamento, contaminação microbiológica e vibração relacionada ao transporte
(ANVISA.CATEC, 2004).
Dentre os fatores intrínsecos encontramos as incompatibilidades físicas e
químicas. Estes fatores estão relacionados à natureza das formulações e principalmente
à interação das substâncias entre si ou com o material de acondicionamento. As
incompatibilidades físicas são observadas quando ocorrem alterações no aspecto físico
da formulação, como: precipitação, separação de fases, cristalização, entre outros.
As incompatibilidades químicas, dizem respeito às reações químicas
propriamente ditas que podem ocorrer entre os componentes da formulação e
relacionam-se com a integridade e segurança dos ativos.
A estabilidade de uma emulsão relaciona-se principalmente à viscosidade da fase
interna. Partículas pequenas dispersas em um líquido (ou gás), estão em constante
choque devido ao movimento browniano. Diversas instabilidades podem ocorrer no
sistema devido a estas movimentações e interações entre as fases (Figura 9): inversão
48
de fases, coalescência, formação de creme ou cremação e até a quebra total da emulsão
(FLORENCE e ATWOOD, 2003).
Figura 9 - Representação esquemática dos processos de instabilidade de uma emulsão
(ECCLESTON, 2002).
Uma outra etapa crítica é que as gotas podem coalescer logo após sua formação.
O mecanismo de coalescência e o complexo sistema de formação de emulsões ainda
não são bem conhecidos, de modo que não é possível prever com precisão se ocorrerá
e de que modo (WALSTRA, 1983).
O surfactante é de suprema importância, pois determina qual será a fase contínua,
comumente aquela na qual ele é solúvel (Lei de Bancroft). A taxa de coalescência das
gotas da fase dispersa é variável e depende de muitos fatores, mas principalmente da
natureza e da concentração do surfactante. As gotas podem também flocular durante a
emulsificação, mas os flóculos são, em sua maioria, rompidos novamente em curto
espaço de tempo.
49
Sleicher (1962) afirma que a coalescência numa área turbulenta pode ser
desconsiderada, se a fase dispersa representar menos que 0,5%, em volume, da fase
contínua. Collins e Knudsen (1970), no entanto, não observaram o fenômeno da
coalescência numa tubulação com fluxo em regime turbulento, para concentrações da
fase dispersa acima de 10% em volume, com número de Reynolds variando entre
90.000 e 130.000.
Os agentes de consistência presentes nas fases oleosa e aquosa das emulsões,
além dos tensoativos emulsificantes e antioxidantes, desempenharam um papel
fundamental na estabilidade das formulações (PROENÇA et al, 2006)
De acordo com a Lei de Stokes, a velocidade de sedimentação ou formação de
creme de uma partícula esférica (n) em um meio fluido, pode ser obtida pela equação
2.8 (FLORENCE e ATWOOD, 2003):
(2.8)
Todos os líquidos apresentam baixa energia livre de superfície devido ao
fenômeno da tensão superficial. A tensão interfacial pode servir como medida do grau
de interação entre as fases (PRISTA, ALVES, 2002).
A grande área interfacial de partículas pequenas está associada ao estado de
energia elevado, e o sistema tende ao estado de energia mais baixo, isto é, a separação
completa. A medição da mudança no tamanho ou número de partículas indica a
potência das forças que resistem à separação ou seja, das forças que se opõem à
coalescência (PRISTA, ALVES, 2002).
50
Segundo Martin (1967), a dispersão de 1,0 mL de óleo em glóbulos de 0,01 mm
de diâmetro, em 1,0 mL de água, formará uma emulsão em que a superfície da fase
interna é aumentada significativamente. Considerando esférica a geometria dos
glóbulos e relacionando-se o diâmetro, tem-se que a área de superfície e o volume são
representados, matematicamente, pelas expressões 2.9 e 2.10:
S = π. d
2
(2.9)
V = π. d
3
(2. 10)
6
Neste caso, a relação superfície/volume ocupada pela fase interna pode ser
representada pela equação 2.11:
S/V = 1__ (2. 11)
d/6
Para que a dispersão seja realizada é necessário despender certa quantidade de
energia, denominada, por Prista e Alves (2002), de fator mecânico, representado pela
equação 2.12 :
W = γ . ∆A (2. 12)
O segundo princípio da termodinâmica afirma que todo o sistema físico tende a
perder energia quando se encontra em nível energético superior ao inicial. O emprego
de agentes emulsificantes tem a finalidade de reduzir a tensão interfacial a valores
muito pequenos, aumentando a estabilidade do sistema (PRISTA, ALVES, 2002)
51
Bonadeo (1988), descreve a relação energia de tensão superficial e ângulo de
contato. A estabilidade dos glóbulos ou partículas é proporcional ao deslocamento de
energia da interfase, que varia fortemente com o ângulo de contato.
52
3 METODOLOGIA
3.1 AMOSTRAGEM
O universo amostral do trabalho corresponde a dez amostras de nanoemulsão e
dez amostras de macroemulsão analisadas uma a uma, sendo, desta forma, uma
amostragem intencional aleatória simples.
3.2 MÉTODO
Para a realização dos ensaios, verificou-se a temperatura ambiente e a umidade
relativa do ar.
3.2.1 Viscosidade
A viscosidade foi medida em um viscosímetro rotacional do tipo Brookfield
modelo LVDV-III-Ultra, número série RY78385, com acessório dispositivo para
pequenas amostras (Small Simple Adapter) e sensor de cisalhamento n°18 (ULA),
com geometria cilíndrica co-axial (ANEXO A) e SDC 34. A ele estava acoplado um
banho termostático num sistema de circulação externo de água, modelo TC-
SD2PG39537, como mostrado na figura 10.
Figura 10 – Viscosímetro rotacional do tipo Brookfield com banho termostático.
53
O viscosímetro Brookfield é um dispositivo que obriga um cilindro coaxial,
imerso no fluido a ensaiar, a exercer um movimento de rotação em torno do seu eixo,
sujeito a velocidades angulares constantes distintas. Assim cada valor da velocidade
angular corresponde a um determinado gradiente de velocidade ao qual está associado
um momento torsor. O cilindro imerso no fluido está ligado a um transdutor através de
uma haste rígida (spindle ou sensor). Durante a rotação, o atrito do fluido sobre o
cilindro faz com que se desenvolva um momento torsor que é registrado pelo
transdutor. Quando se atinge o equilíbrio, a força que se opõe ao movimento é igual à
viscosidade aparente, que é registrada pelo viscosímetro e que está associada à
velocidade angular imposta. Ou seja, para cada velocidade angular, o viscosímetro
Brookfield registra a respectiva viscosidade. O torque é medido em escala de 0 a 100%
e convertido em viscosidade através de fatores de multiplicação determinados pela
Brookfield levando-se em consideração a área superficial do sensor de cisalhamento
(SDC), a velocidade rotacional (rpm) e o torque específico de cada mola. O erro
relativo da leitura de viscosidade depende da porcentagem de torque exibida no
display do viscosímetro digital. Em geral, este erro é menor se próximos a 100% de
torque. A exatidão declarada pela Brookfield é igual a ±1% do fundo de escala, ou
seja, é a viscosidade máxima encontrada numa determinada condição SDC /
velocidade. O valor da viscosidade máxima é obtido através de um modelo
matemático, equação 3.1:
100 x Fator = Viscosidade em cP (mPa.s) (3.1)
Por estes motivos recomenda-se que os valores de torque estejam entre 10 e
80%, pois ao realizar o controle de qualidade em produtos que sofrem alteração em
sua viscosidade ao longo da vida de prateleira, a faixa limite será maior, não
possibilitando a ocorrência de erro por exceder o valor máximo de porcentagem de
torque. E se tomar medidas abaixo de 10% o erro potencial na viscosidade será
relativamente grande quando comparado à leitura do instrumento (ANEXO B), pois a
faixa de medição do aparelho é de 1,0 a 2.000 cP. O limite inferior de uma medida
efetiva, onde se situa a turbulência, é 1,0 cP, considerando a velocidade de, até,
100 rpm para os modelos utilizados nos ensaios. Não se considerando estas faixas,
54
especificadas pelo fabricante (Brookfield), incorre-se em medições com erros muito
altos, conseqüentemente, gerando resultados não confiáveis e garantidos pelo
equipamento.
Assim, as tomadas de ensaio estavam de acordo com as especificações do
aparelho para que se obtivesse confiabilidade de resultados (ANEXO C). Baseado
nisto, tanto a taxa de cisalhamento γ
γγ
γ, como a tensão de cisalhamento τ
ττ
τ, foram
calculadas usando as equações 3.2 e 3.3, respectivamente:
γ
γγ
γ = SRC x V (3.2)
τ
ττ
τ = TK x SMC x 10.000 (3.3)
V
Sendo os valores da SRC (1,223), que é a área superficial do sensor de
cisalhamento; TK (0.09373), a constante fornecida pelo fabricante Brookfield com
base no funcionamento do equipamento; e da SMC (0,64) constantes e especificadas
pelo fabricante do aparelho. Estas constantes apresentadas pelo fabricante estão na
forma física dos sensores que entram em contato com a amostra.
As medidas reológicas foram feitas com as amostras nas temperaturas de 25, e
40,5 e 60 ºC, controladas pelo banho termostático acima citado. A escolha das
temperaturas foi baseada na temperatura corpórea e de armazenamento. Utilizaram-se
velocidades de rotação de 3, 4, 5, 6, 7, 8 rpm para as amostras de macroemulsão e
velocidades de rotação de 30, 40, 50, 60, 70 e 80 rpm para as amostras de
nanoemulsão e da água. A diferença de velocidades se deu em função da característica
de cada fluido compatíveis com a capacidade de medição do equipamento, seguindo as
especificações do fabricante. As medições foram realizadas em volumes de,
aproximadamente, 8,0 mL para a macroemulsão e 16,0 mL para a nanoemulsão,
valores estes compatíveis com a condição de volume oferecida pelo equipamento que
está diretamente relacionada ao sensor a ser utilizado para que se consiga obter a
leitura da viscosidade, como mostrado na figura 11.
55
Figura 11 – Viscosímetro rotacional do tipo Brookfield as amostras, à esquerda ULA com 16,0 mL de
nanoemulsão e, à direita, o SDC 34 com 8,0 mL de macroemulsão.
Cabe ressaltar que no viscosímetro de Brookfield são efetuadas leituras de
viscosidade automaticamente a cada temperatura, variando-se a velocidade de rotação
do cilindro (torque) até o limite máximo estabelecido, e ao atingir o valor de topo desta
variável, medidas são efetuadas com o decréscimo desta. Em outras palavras, os
valores de viscosidade reportados neste trabalho referem-se de fato a valores médios,
obtidos por triplicata de leitura do equipamento em cada valor de velocidade de
rotação especificada.
3.2.2 Massa específica
A massa específica foi determinada usando o picnômetro e realizada em triplicata
para cada tomada de ensaio. Primeiramente, pesou-se o picnômetro vazio, em balança
analítica marca Shimadzu, modelo AX 200; logo após, pesou-se o mesmo com água
destilada e depois com as amostras. A partir de então, foi feito o cálculo da massa
especifica da água e das amostras (RESENDE, 2004).
3.2.3 Estabilidade
3.2.3.1 Floculação
O ensaio da floculação foi realizado numa centrífuga marca Sppencer, modelo
80-2B (figura 12), à temperatura ambiente (22,0 ± 0,5 ºC) com duração de 30 minutos
a 3.000 rpm, utilizando-se, em cada, tubo de ensaio, 5,0 mL das amostras.
56
(LACKMAN, LIEBERMAN, KANING; 2001) . A justificativa deste ensaio está
melhor evidenciada no item 4.3, página 63.
Figura 12 – Centrífuga utilizada no ensaio de floculação.
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 VISCOSIDADE
Os resultados obtidos após os ensaios reológicos foram dispostos na forma de
tabelas, as quais seguem:
Tabela 1 – Resultado de análise da Nanoemulsão à 25°C – Sensor ULA.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
30 10,1 36,7 0,74 2,02 0,20
40 13,3 48,9 0,98 2,01 0,15
50 16,3 61,2 1,20 1,97 0,12
60 10,5 73,4 1,43 1,95 0,10
70 22,6 85,6 1,66 1,94 0,09
80 25,8 97,8 1,89 1,93 0,08
70 22,6 85,6 1,66 1,95 0,09
60 19,4 73,4 1,42 1,94 0,10
50 16,3 61,2 1,20 1,96 0,12
40 13,3 48,9 0,98 1,98 0,15
30 10,1 36,7 0,74 1,98 0,20
57
Tabela 2 – Resultado de análise da Nanoemulsão à 40,5°C – Sensor ULA.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
40 10,0 48,9 0,98 1,50 0,15
50 12,3 61,2 1,20 1,50 0,12
60 14,7 73,4 1,43 1,47 0,10
70 17,0 85,6 1,66 1,46 0,09
80 19,3 97,8 1,89 1,45 0,08
70 17,0 85,6 1,66 1,47 0,09
60 14,7 73,4 1,42 1,48 0,10
50 12,3 61,2 1,20 1,50 0,12
40 10,1 48,9 0,98 1,51 0,15
A partir desta temperatura aconteceu uma restrição, apresentada no item 3.2.1
da página 51, de utilização das mesmas velocidades empregadas, inicialmente, em
função das especificações do viscosímetro (ANEXO C), em função do comportamento
que o nanofluido apresentou.
Uma maior restrição se observou no ensaio, com o nanofluido, a 60°C, onde se
pode medir as viscosidades em 60, 70 e 80 rpm, respectivamente, também pela mesma
razão, como apresentado na tabela 3 a seguir.
Tabela 3 – Resultado de análise da Nanoemulsão a 60°C – Sensor ULA.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
60 9,5 73,4 1,43 1,0 0,10
70 17,0 85,6 1,66 1,0 0,09
80 19,3 97,8 1,89 1,08 0,08
70 17,0 85,6 1,66 1,0 0,09
60 14,7 73,4 1,42 1,0 0,10
As viscosidades apresentadas pela nanoemulsão demonstram um
comportamento muito semelhante a um fluido Newtoniano. E, se considerarmos,
aproximações baseadas no erro analítico que o viscosímetro apresenta, observa-se que
a viscosidade se torna constante, independentemente da variação da tensão e da taxa de
58
cisalhamento aplicadas, ou seja, um comportamento Newtoniano. O que condiz com a
Lei de Newton da Viscosidade, que a relação entre a tensão de cisalhamento (força de
cisalhamento x área) e o gradiente local de velocidade é definida através de uma
relação linear, sendo a constante de proporcionalidade, a viscosidade do fluido
(BARNES, HUTTON, WALTERS, 1989). Ao efetuar a plotagem destes resultados,
isto fica melhor evidenciado, como mostrado na figura 13 abaixo:
30 40 50 60 70 80 90 100
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
Análise da Nanoemulsão - Sensor ULA
Tensão de cisalhamento (Dyna cm
2
)
Taxa de cisalhamento (S
-1
)
25
o
C 40,5
o
C 60
0
C
Figura 13 –Taxa de cisalhamento em função da tensão de cisalhamento obtida com o sensor ULA às diferentes
temperaturas empregadas para a nanoemulsão
E ao se relacionar a viscosidade com a velocidade obteve-se o gráfico mostrado na
figura 14:
59
30 40 50 60 70 80
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Análise da Nanoemulsão - Sensor ULA
Viscosidade (cP)
Velocidade (rpm)
25
0
C 40,5
0
C 60
0
C
Figura 14 –Viscosidade em função da velocidade obtida com o sensor ULA às diferentes temperaturas
empregadas para a nanoemulsão.
Importante, ainda, ressaltar que o comportamento do nanofluido permaneceu
linear após ter sofrido o cisalhamento. Isto é, manteve suas características mesmo
depois de sofrer a deformação provocada pela força aplicada, visto que as tensões de
cisalhamento são grandezas que comunicam informações dinâmicas de uma camada de
fluido para outra. Isto é a característica própria do fluido, pois aceita n + k
deformações sem se desestruturar.
Analisando o comportamento apresentado pelas amostras da macroemulsão,
observou-se um comportamento não-Newtoniano, isto é, a relação entre a taxa de
deformação e a tensão de cisalhamento não foi constante; como evidenciaram os
resultados mostrados nas tabelas 4, 5 e 6:
60
Tabela 4 – Ensaio da Macroemulsão à 25°C – Sensor de cisalhamento 34.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
3 67,5 0,84 113,4 13.497 200
4 71,8 1,12 120,8 10.768 150
5 75,2 1,40 126,3 9.034 120
6 78,4 1,68 131,7 7.838 100
7 81,2 1,96 136,6 6.967 86
8 83,9 2,24 141,1 6.299 75
7 81,5 1,96 136,6 6.984 86
6 78,8 1,68 131,7 7.878 100
5 75,7 1,40 126,3 9.082 120
4 72,3 1,12 120,8 10.843 150
3 68,4 0,84 113,4 13.677 200
Tabela 5 – Ensaio da Macroemulsão à 40,5°C – Sensor de cisalhamento 34.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
3 ]63,5 0,84 113,4 12.677 200
4 66,8 1,12 120,8 10.018 150
5 69,7 1,40 126,3 8.362 120
6 72,2 1,68 131,7 7.218 100
7 74,6 1,96 136,6 6.393 86
8 76,7 2,24 141,1 5.744 75
7 74,7 1,96 136,6 6.393 86
6 72,4 1,68 131,7 7.238 100
5 69,9 1,40 126,3 8.398 120
4 67,2 1,12 120,8 10.078 150
3 64,0 0,84 113,4 12.797 200
Quando compara-se as viscosidades da macroemulsão, nas temperaturas
ambiente e 40,5°C, verifica-se que estas não apresentam uma variação significativa,
demonstrando boa estabilidade, uma vez que são temperaturas a que comumente estão
submetidas, pois os pacientes as utilizam nesta faixa.
61
Tabela 6 – Ensaio da Macroemulsão submetida a 60°C – Sensor de cisalhamento 34.
Velocidade
(rpm)
Torque
(%)
γ
γγ
γ
(s
-1
)
τ
ττ
τ
(Dyna⁄
⁄⁄
⁄cm
2
)
µ
µµ
µ
(cP)
Erro
Analítico
(±cP)
3 54,9 0,84 113,4 10.958 200
4 57,1 1,12 120,8 8.563 150
5 52,9 1,40 126,3 7.102 120
6 61,0 1,68 131,7 6.089 100
7 62,7 1,96 136,6 5.373 86
8 64,4 2,24 141,1 4.821 75
7 62,7 1,96 136,6 5.373 86
6 61,0 1,68 131,7 6.099 100
5 59,1 1,40 126,3 7.090 120
4 56,8 1,12 120,8 8.533 150
3 54,4 0,84 113,4 10.858 200
À temperatura de 60°C, observa-se uma variação maior de viscosidade em
relação às anteriormente apresentadas, porém com linearidade depois de sofrerem o
cisalhamento, indicando excelente estabilidade. Ao plotar os resultados obteve-se o
gráfico, figura 15:
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4
110
115
120
125
130
135
140
145
Ensaio da Macroemulsão - Sensor de cisalhamento 34
Tensão de cisalhamento (Dyna cm
2
)
Taxa de cisalhamento (S
-1
)
25
o
C 40,5
o
C 60
0
C
Figura 15 –Taxa de cisalhamento em função da tensão de cisalhamento obtido com o sensor de cisalhamento 34
às diferentes temperaturas empregadas para a macroemulsão.
62
Fica evidenciado como a viscosidade de um fluido diminui com o aumento da
temperatura, figuras 14 e 16.
Ao se relacionar as velocidades de rotação com as viscosidades obtidas para as
amostras de macroemulsão, chega-se a um gráfico característico de um fluido não-
Newtoniano.
3 4 5 6 7 8
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Ensaio da Macroemulsão - Sensor de cisalhamento 34
25
o
C 40,5
0
C 60
0
C
Viscosidade (cP)
Velocidade (rpm)
Figura 16 – Viscosidade em função da velocidade obtida com o sensor de cisalhamento 34 às diferentes
temperaturas empregadas para a macroemulsão.
63
4.2 MASSA ESPECÍFICA
Figura 17 – Amostras: a) macroemulsão e b) nanoemulsão.
Os resultados de massa específica obtidos experimentalmente pelo método do
picnômetro estão tabulados abaixo:
Tabela 7 –Massa específica média obtida pelo Picnômetro.
Temperatura (°
°°
°C)
Água
(g⁄
⁄⁄
⁄mL)
Nanoemulsões
(g⁄
⁄⁄
⁄mL)
Macroemulsões
(g⁄
⁄⁄
⁄mL)
24 1,0303 1,0265 1,2010
40
1,0230 1,0259 1,2034
60 1,0193 1,0228 1,1337
80 1,0180 1,0135 1,1330
As massas específicas, tanto da água, como da nanoemulsão, sofreram um
ligeiro decréscimo com o aumento da temperatura, pois a variação de volume ocorre
devido à dilatação térmica. Outro fato é a proximidade da massa específica da
nanoemulsão com a da água.
64
4.3 FLOCULAÇÃO
Neste ensaio, nenhuma das amostras, tanto de nanoemulsão, quanto de
macroemulsão, manifestaram qualquer alteração física. Este método é considerado
uma ferramenta bastante útil de avaliação na previsão da estabilidade das emulsões,
segundo Lackman et al (2001), resultado verificado com as amostras, como mostra a
figura 18.
Figura 18 – Amostras: a) macroemulsão e b) nanoemulsão.
65
5 CONCLUSÃO
O comportamento apresentado do nanofluido, durante as análises realizadas neste
trabalho, mostrou-se satisfatório, uma vez que, em termos industriais, a produção se
torna economicamente viável, pois é, matematicamente, menos complexo de se
modelar e diminui o custo na estruturação da linha de produção e de
acondicionamento.
A percolação de um fluido com um comportamento Newtoniano, pela pele,
sugere proceder com maior eficácia, tanto em quantidade, quanto em qualidade de
fluxo e isto favorece a ação do fármaco, promovendo efetividade no tratamento, uma
vez que a alta viscosidade, propriedade de fluidos não-Newtonianos, favorece maior
tempo de permanência, do ativo, no local de aplicação (ALLEN, POPOVICH,
ANSEL, 2007).
A estabilidade apresentada pelo nanofluido demonstra como a nanomicela o
caracteriza como tal, uma vez que se mostra de forma perfeita como parte integrante
do veículo, não permitindo a separação das fases e mantendo sua nanoestrutura.
A maior estabilidade da nanoemulsão permite uma maior eficácia do ativo, tanto
pela diminuição significativa da interferência dos fatores que desencadeiam a
decomposição do mesmo, como também na forma de carreá-lo, funcionando como um
escudo protetor da possível degradação que poderia sofrer em outras circunstâncias.
Um outro fator importante do nanofluido apresentar este comportamento é que a
característica lipofílica de um fármaco passa a não ser mais um obstáculo de
utilização para as vias que não suportariam um veículo oleoso, como é o caso das vias
parenterais, em especial, a via endovenosa.
Com o comportamento Newtoniano, o nanofluido se mostra como um veículo
muito vantajoso para carrear ativos transdermicamente, uma vez que esta característica
aumenta a percolação pela pele, o que implica numa enorme facilidade de utilização
do medicamento, eliminando desconfortos gerados pela utilização, principalmente, da
via oral.
Atualmente, as ciências farmacêuticas passaram a considerar a enorme
importância que a reologia apresenta para o desenvolvimento da nanobiotecnologia. É
66
evidente que há a necessidade de se realizar mais estudos interfaceados nestas áreas e,
com certeza, antes da virada da próxima década, teremos desenvolvido medicamentos
mais eficazes.
67
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2 www.afh.bio.br 24/03/2008
3 webmaster@farmacia.com.pt
4 http://www.quimica.com.br/revista/qd431/atualidades3.htm 15/03/2007
5 www.bioderma.fr/conceils/informations.asp 12/02/2008
75
ANEXO A
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
ANEXO B
103
104
105
106
107
ANEXO C
108
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
