ads:
P
ONTIFÍCIA
U
NIVERSIDADE
C
ATÓLICA DO
R
IO
G
RANDE DO
S
UL
P
ROGRAMA DE
P
ÓS
-G
RADUAÇÃO EM
G
ERONTOLOGIA
B
IOMÉDICA
T
ESE DE
D
OUTORADO
A
SPECTOS
P
SICONEUROIMUNOLÓGICOS DE
I
DOSOS
C
UIDADORES
DE
P
ACIENTES COM
D
EMÊNCIA
CRISTINA MARIA MORIGUCHI JECKEL
Orientador: Prof. Dr. MOISÉS E. BAUER
T
ESE APRESENTADA AO
P
ROGRAMA DE
P
ÓS
-G
RADUAÇÃO
EM
G
ERONTOLOGIA
B
IOMÉDICA
COMO REQUISITO PARCIAL PARA A
OBTENÇÃO DO GRAU DE
D
OUTOR
.
P
ORTO
A
LEGRE
(RS)
O
UTUBRO DE
2006
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ii
AGRADECIMENTOS
Muitas são as pessoas a quem eu gostaria de agradecer por terem contribuí-
do para a finalização deste trabalho. A minha gratidão maior, porém, é a Deus, nosso Pai,
que na Sua infinita bondade permitiu que todas estas pessoas cruzassem o meu cami-
nho. Gratidão também por esta etapa da minha vida estar nos Seus planos, pois de nada
adiantariam os meus anseios se não fossem também da Sua vontade.
• Ao meu orientador, Dr. Moisés Evandro Bauer, pela sua excelente orientação pau-
tada pelo rigor científico e dedicação.
• Aos meus pais, a quem dedico esta obra, pelas suas orações diárias e por incutir
em mim a importância da conciliação da cultura e da fé através do exemplo de vi-
da cristã.
• Ao meu esposo Emilio, por acreditar neste projeto e pelo apoio e compreensão
sendo o meu suporte afetivo principalmente nos momentos mais difíceis. Um a-
gradecimento particular pela sua paciência no trabalho de revisão e pelo auxílio
inestimável na finalização desta tese.
• Às minhas queridas filhas Luciana, Adriana e Erika, por tentarem compreender a
importância deste trabalho para a minha vida profissional.
• Aos demais membros de minha família e aos meus amigos que, apesar de nem
sempre compreenderem, me apoiaram do início ao fim deste trabalho.
• À Dona Iara Portugal, presidente da ABRAZ-RS, por disponibilizar os nomes dos
cuidadores participantes do Grupo de Apoio aos Familiares e Amigos de Pacien-
tes com Doença de Alzheimer do HCPA.
ads:
iii
• Aos cuidadores, pela seriedade com que conduziram a sua participação neste es-
tudo e pelo tempo disponibilizado para a realização dos questionários e ensaios
biológicos.
• Aos participantes não-cuidadores, pelo tempo e pela compreensão da importância
do seu gesto.
• À Dra. Maria Cristina Cachapuz Berleze, pela realização dos ciclos de palestras
aos familiares de pacientes com Doença de Alzheimer e pela sua importante co-
laboração neste trabalho, abrindo as portas de seu consultório nos sábados e rea-
lizando os exames clínicos que selecionaram os cuidadores.
• À Dra. Lilian Milnitsky Stein, professora de graduação e pós-graduação da Facul-
dade de Psicologia da PUCRS, pela supervisão dos trabalhos desenvolvidos pe-
los seus então bolsistas Leandro Feix e Priscilla Brust nas avaliações psicológi-
cas.
• À Dra. Irani Iracema de Lima Argimon, professora de graduação e pós-graduação
da Faculdade de Psicologia da PUCRS, pelo seu interesse e colaboração envol-
vendo o bolsista Guilherme Welter Wendt neste estudo.
• Ao Dr. Newton Terra, por sua amizade e pela sua participação e colaboração na
seleção dos participantes não-cuidadores.
• Ao farmacêutico Rodrigo Pestana, pelo tempo dispendido e por toda a sua dedi-
cação e comprometimento na realização dos ensaios imunológicos e endócrinos
deste trabalho.
• À bióloga Adriane Lúcia Rodrigues, pelo auxílio na coleta de sangue dos cuidado-
res.
iv
• À psicóloga Ms. Daniela Nunes, pela sua participação na aplicação das estraté-
gias de coping.
• Às farmacêuticas Cristine Reis e Maria Elisa Duarte, pela ajuda carinhosa e amiga
em todas as fases desta tese.
• À Dra. Flavia Valladão Thiesen, diretora da Faculdade de Farmácia, pela sua ami-
zade e importante apoio e compreensão na finalização da tese.
• Às colegas Dra. Terezinha Paz Munhoz e Ms. Myriam Fortes Perrenoud por me
auxiliarem na obtenção da doação de material de laboratório, o que possibilitou a
redução dos custos deste trabalho.
• Às colegas Ms. Denise Milão e Dra. Maria Cristina Werlang por toda a cobertura
que me foi dada nas disciplinas compartilhadas, principalmente nesta última fase.
• A todos os colegas e funcionários da Faculdade de Farmácia da PUCRS que
sempre me encorajaram com palavras de carinho.
• Aos colegas do PPG em Gerontologia Biomédica, incluindo a já doutora Temis W.
Furlanetto Corte, pela solidariedade.
• À Dra. Clarice Luz, do LabVitrus, pela competência técnica e cooperação.
• À equipe do laboratório de Imunologia Celular e Molecular do Instituto de Pesqui-
sas Biomédicas da PUCRS pelo carinho e companheirismo.
• Aos acadêmicos Priscilla Brust, Frederico Lamarchi e Guilherme Welter Wendt pe-
lo apoio técnico e disposição.
• Ao psicólogo e mestrando Leandro Feix pela importante colaboração na avaliação
psicológica dos cuidadores.
v
• Ao Programa de Pós-graduação em Gerontologia Biomédica, pela acolhida e pela
oportunidade de sempre aprender.
• À Lucia Nascimento, secretária do Programa de Pós-Graduação em Gerontologia
Biomédica e à secretaria do Instituto de Geriatria e Gerontologia, por toda a paci-
ência e carinho.
• À empresa Roche Diagnóstica pela colaboração com a doação de reagentes.
• À empresa BD (Becton, Dickinson and company) pela doação dos tubos vacu-
tainer .
• Ao Dr. Norton Mark pela sua competência e profissionalismo.
• Àquelas pessoas, as quais não nomeei, mas de alguma forma participaram ou
contribuíram para a materialização desta tese.
vi
SUMÁRIO
LISTA DE TABELAS ................................................................................................................................VIII
LISTA DE FIGURAS....................................................................................................................................IX
RESUMO...................................................................................................................................................... XII
ABSTRACT ................................................................................................................................................XIII
1.
INTRODUÇÃO......................................................................................................................................1
2.
REFERENCIAL TEÓRICO.................................................................................................................5
2.1.
ENVELHECIMENTO
HUMANO ................................................................................................. 5
2.1.1.
Aspectos Psicológicos................................................................................................................5
2.1.2.
Aspectos Neuroendócrinos......................................................................................................... 6
2.1.3.
Aspectos Imunológicos............................................................................................................... 9
2.2.
MODELO
DE
ESTRESSE
CRÔNICO:
O
CUIDADOR
DE
FAMILIAR
COM
DEMÊNCIA..... 11
2.2.1.
O cuidador de familiar com Doença de Alzheimer (DA)......................................................... 11
2.2.2.
Implicações do estresse crônico............................................................................................... 14
2.2.2.1.
Ativação crônica do eixo HPA...................................................................................................14
2.2.2.2.
O cortisol e sua regulação .........................................................................................................16
2.2.2.3.
Significado da razão cortisol/DHEAS.......................................................................................18
2.2.2.4.
O estresse crônico e a imunidade ............................................................................................18
2.2.2.5.
A importância do coping.............................................................................................................18
2.2.2.6.
Reflexos na sensibilidade central e periférica a glicocorticóides .........................................19
2.2.2.7.
Outras implicações......................................................................................................................22
2.3.
PSICONEUROIMUNOLOGIA ................................................................................................... 22
2.4.
PROTOCOLO
SENIEUR............................................................................................................. 24
3.
OBJETIVOS.........................................................................................................................................25
3.1.
OBJETIVO
GERAL ..................................................................................................................... 25
3.2.
OBJETIVOS
ESPECÍFICOS........................................................................................................ 25
4.
MATERIAIS E MÉTODOS................................................................................................................ 26
4.1.
S
UJEITOS
....................................................................................................................................... 26
4.2.
D
ELINEAMENTO DA PESQUISA
....................................................................................................... 27
4.3.
C
RITÉRIOS DE
E
XCLUSÃO SEGUNDO PROTOCOLO
SENIEUR......................................................... 27
4.4.
A
VALIAÇÃO PSICOLÓGICA
............................................................................................................. 27
4.5.
C
OLETA DAS AMOSTRAS DE SALIVA
.............................................................................................. 28
4.6.
C
OLETA DE SANGUE PERIFÉRICO E OBTENÇÃO DAS CÉLULAS MONONUCLEARES
........................... 29
4.7.
T
ESTE DE SUPRESSÃO DA DEXAMETASONA
-
TSD ......................................................................... 29
4.8.
D
OSAGEM HORMONAL
................................................................................................................... 30
4.9.
E
NSAIOS DE PROLIFERAÇÃO LINFOCITÁRIA E SENSIBILIDADE A GLICOCORTICÓIDES
...................... 30
4.10.
A
NÁLISE ESTATÍSTICA
................................................................................................................... 31
5.
RESULTADOS..................................................................................................................................... 33
5.1.
C
ARACTERÍSTICAS SÓCIO
-
DEMOGRÁFICAS
.................................................................................... 33
5.2.
D
EPRESSÃO
,
ANSIEDADE E ESTRESSE
............................................................................................. 35
5.3.
C
ORTISOL SALIVAR
....................................................................................................................... 37
5.4.
S
ULFATO DE DEHIDROEPIANDROSTERONA SALIVAR
(DHEAS) ..................................................... 38
5.5.
R
AZÃO CORTISOL
/DHEAS ............................................................................................................ 39
5.6.
T
ESTE DE SUPRESSÃO COM DEXAMETASONA
(TSD) ...................................................................... 40
5.7.
S
ENSIBILIDADE PERIFÉRICA A GLICOCORTICÓIDES
........................................................................ 40
5.8.
P
ROLIFERAÇÃO CELULAR
.............................................................................................................. 42
5.9.
D
IFERENÇAS ENTRE SUPRESSORES VS
.
NÃO
-
SUPRESSORES A
DEX ................................................ 43
5.10.
I
NTERRELAÇÕES ENTRE AS VARIÁVEIS
.......................................................................................... 45
6.
DISCUSSÃO......................................................................................................................................... 46
6.1.
O
S CUIDADORES APRESENTAM UMA SOBRECARGA EMOCIONAL
.................................................... 48
6.2.
A
SOBRECARGA EMOCIONAL DO CUIDADOR NÃO ELEVA OS NÍVEIS DE CORTISOL
.......................... 49
vii
6.3.
O
ESTRESSE CRÔNICO REDUZ OS NÍVEIS DE
DHEAS...................................................................... 52
6.4.
O
SIGNIFICADO DA RAZÃO CORTISOL
/DHEAS .............................................................................. 53
6.5.
T
ESTE DE SUPRESSÃO COM DEXAMETASONA
(TSD):
A EXPRESSÃO ENDÓCRINA DO ESTRESSE
...... 54
6.6.
S
ENSIBILIDADE PERIFÉRICA A GLICOCORTICÓIDES
........................................................................ 57
6.7.
A
PROLIFERAÇÃO LINFOCITÁRIA AUMENTADA DO CUIDADOR
....................................................... 58
7.
CONSIDERAÇÕES FINAIS............................................................................................................... 61
8.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...............................................................................................63
9.
ANEXO 1: PROTOCOLO SENIEUR................................................................................................ 77
10.
ANEXO 2: APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA - PUCRS ....................79
11.
ANEXO 3: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO.............................. 80
12.
ANEXO 4: ENTREVISTA (CHECK-UP GERIÁTRICO) .......................................................... 82
13.
ANEXO 5: ESCALA DE DEPRESSÃO GERIÁTRICA YESAVAGE...................................... 87
14.
ANEXO 6: INVENTÁRIO DE ENFRENTAMENTO DO STRESS (COPING)........................ 88
15.
ANEXO 7: ESQUEMA E PLANEJAMENTO DO TRABALHO COM OS PARTICIPANTES
90
DIA
2........................................................................................................................................................... 90
DIA
3........................................................................................................................................................... 90
16.
ANEXO 8: CARTA-RESPOSTA AOS PARTICIPANTES DO ESTUDO............................... 92
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Escala de degeneração progressiva: características dos estágios da Doença de
Alzheimer...........................................................................................................................12
Tabela 2. Características sócio-demográficas dos participantes do estudo......................33
Tabela 3. Médias (±SE) dos exames laboratoriais dos participantes selecionados para o
estudo................................................................................................................................34
Tabela 4. Diferenças na utilização das estratégias de coping entre os grupos cuidador e
controle..............................................................................................................................36
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)........................................15
Figura 2. Escores das avaliações psicológicas................................................................35
Figura 3. Níveis de cortisol salivar de controles e cuidadores......................................... 37
Figura 4. Avaliação dos níveis de DHEAS salivar........................................................... 38
Figura 5. Razão cortisol/DHEAS nos controles e cuidadores.......................................... 38
Figura 6. Níveis de cortisol salivar (8h) pré e após ingestão de DEX ............................. 39
Figura 7. Proliferação das células T.................................................................................40
Figura 8. Sensibilidade linfocitária in vitro a glicocorticóides............................................41
Figura 9. Escores psicométricos entre supressores e não supressores a DEX...............42
Figura 10. Níveis de DHEAS e cortisol salivares dos supressores e não-supressores... 43
Figura 11. Taxas glicêmicas de supressores e não-supressores.................................... 43
Figura 12. Mecanismos de regulação da sensibilidade celular a glicocorticóides........... 55
x
LISTA DE ABREVIATURAS
ACTH – hormônio adrenocorticotrófico
ANOVA – análise da variância
ASC – área sob a curva
ASD – androstenediona
CBG – globulina de ligação a corticosteróide
CORT – corticosterona
CRH – hormônio liberador de corticotrofina
DA – doença de Alzheimer
DEX – dexametasona
DHEA – dehidroepiandrosterona
DHEAS – sulfato de dehidroepiandrosterona
DMSO – dimetilsulfóxido
DNA – ácido desoxirribonuclêico
EDTA – ácido etilenodiamino tetracético
ELISA – enzyme linked immuno sorbent assay
GC – glicocorticóides
GH – hormônio de crescimento
HPA – eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
IDATE – inventário de ansiedade traço-estado
IFNγ
γγ
γ – interferon gama χ
IGF – fator de crescimento similar a insulina
IL – interleucina
IMC – índice de massa corporal
MC – mineralocorticóides
MTT – tetrazólio de metiltiazol
NGF – fator de crescimento neural
NK – natural killer
PA – pressão arterial
PBMC – células mononucleares do sangue periférico
PHA – fitohemaglutinina
PNI – psiconeuroimunologia
POMC – proopiomelanocotrofina
PVN – núcleo paraventricular
xi
RNAm – ácido ribonucléico mensageiro
SAM – eixo simpatoadrenomedular
TGFβ
ββ
β – fator de transformação do crescimento β
TGO – aspartato transferase
TGP – alanina transferase
TNFα
αα
α – fator de necrose tumoral α
TSD – teste de supressão a dexametasona
VO – via oral
xii
RESUMO
Introdução: O cuidado diário de pacientes com demência constitui um modelo naturalísti-
co de estresse crônico que pode acelerar características próprias do processo de enve-
lhecimento. Alterações no perfil imunológico e endócrino (e.g. aumento dos níveis de cor-
tisol, a redução da proliferação dos linfócitos T e o aumento de citocinas inflamatórias)
tem sido observados em estudos anteriores como reflexos da sobrecarga emocional. O
objetivo deste trabalho é avaliar como o estresse crônico do cuidado diário de um familiar
com doença de Alzheimer pode interferir nos aspectos psiconeuroimunológicos do pro-
cesso de envelhecimento saudável. Métodos: Participaram neste estudo 41 cuidadores
de 40 a 82 anos (60,56 ± 1,81) e 33 não-cuidadores de 40 a 90 anos (60,27 ± 2,46) estri-
tamente saudáveis, selecionados segundo os critérios do protocolo SENIEUR. Os inven-
tários de depressão, ansiedade, estresse e coping foram avaliados como indicadores da
carga emocional e estratégias de enfrentamento ao estresse. Níveis salivares de cortisol
foram mensurados ao longo do dia (8h, 12h e 20h) e sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS) pela manhã (8h). Sangue periférico foi coletado pela manhã para avaliação da
proliferação dos linfócitos T e sensibilidade celular a glicocorticóides (dexametasona,
DEX; corticosterona, CORT). O teste de supressão a DEX (TSD) foi avaliado através da
administração noturna de 1 mg de DEX (VO) e mensuração do cortisol salivar pela ma-
nhã do dia seguinte. Resultados: Os cuidadores eram mais ansiosos, deprimidos e es-
tressados em comparação aos controles, apesar de não ter sido constatada elevação nos
níveis de cortisol salivar. As estratégias de enfrentamento do estresse (coping) mais em-
pregadas pelos cuidadores eram suporte social, reavaliação positiva e resolução de pro-
blemas. O nível de DHEAS salivar dos cuidadores era mais baixo em relação aos contro-
les, aumentando significativamente razão cortisol/DHEAS. Identificou-se uma parcela
significativamente maior de cuidadores não-supressores no grupo cuidador (29,3%) em
relação ao grupo controle (3%). Foi observado um aumento da proliferação linfocitária
nos cuidadores e sensibilidade maior a CORT e resistência a DEX. Conclusões: O es-
tresse crônico pode causar o surgimento precoce de características inerentes ao proces-
so de envelhecimento, como o aumento dos valores da razão cortisol/DHEAS e sensibili-
dade alterada a glicocorticóides. Contudo, o excelente estado de saúde (SENIEUR) pare-
ce proteger os indivíduos estressados das alterações nocivas de cortisol. É relevante
considerar que as variabilidades inter-individuais podem se refletir nas interações dos
fatores psicológicos e sociais com os processos biológicos.
xiii
ABSTRACT
Introduction: The daily care of demented patients constitutes a naturalistic model of
chronic stress and may accelerate age-related changes. Changes in both immunological
and endocrine profiles (e.g. higher cortisol levels, reduced T lymphocyte proliferation, in-
creased inflammatory cytokines) have been reported in previous studies paralleling the
emotional distress. The aim of this investigation is to evaluate how the chronic stress of
daily caregiving for an Alzheimer patient could impact on the psychoneuroimmunological
aspects observed during the healthy aging process. Methods: Forty one caregivers be-
tween 40 to 82 years old (60.56 ± 1.81) and 33 healthy controls between 40 to 90 years
old (60.27 ± 2.46) were recruited accordingly the SENIEUR protocol. Depression, anxiety,
stress and coping inventories were used to measure emotional distress and strategies of
coping to perceived stress. Salivary cortisol levels were measured across the day (8h, 12h
and 20h) and dehydroepiandrostenone sulphate (DHEAS) measured in the morning (8h).
Peripheral blood samples were collected in the morning to evaluate T-cell proliferation and
sensitivity to glucocorticoids (dexamethasone, DEX; corticosterone, CORT). Dexa-
methasone-suppresion test was performed by the administration of evening DEX (one mg,
P.O.) and measurement of salivary cortisol in the following morning. Results: The caregiv-
ers were more anxious, depressed and stressed than controls, in the absence of increas-
ing salivary cortisol levels. The most frequent coping strategies were social support, posi-
tive reevaluation and problem solving. The salivary DHEAS levels were significantly lower
in the caregivers compared to controls, leading to a higher cortisol/DHEAS ratio. We ob-
served a significantly higher proportion of DEX non-suppressors within the caregiving
group (29.3%) compared to healthy controls (3%). The caregivers had an increased lym-
phocyte proliferation, higher sensibility to CORT and resistance to DEX in vitro. Conclu-
sions: The chronic stress may accelerate age-related changes, including higher corti-
sol/DHEAS ratio and altered cellular sensitivity to glucocorticoids. However, the excellent
health status (SENIEUR) may protect the chronic stressed individuals from damaging cor-
tisol-related effects. It is also important to consider that inter-individual variability could
interfere on the interactions between the biological, psychological and social factors.
1
1.
INTRODUÇÃO
Apesar de haver uma crescente conscientização da população brasileira para
a preparação de um envelhecimento bem sucedido, ocorre em paralelo, o crescimento da
prevalência de casos de doenças neurodegenerativas. Destas, a Doença de Alzheimer
(DA) é a que mais cresce em importância e número. Sua prevalência aumenta exponen-
cialmente com a idade, passando de 5% entre aqueles com mais de 60 anos para 20%
naqueles com idade superior a 80 anos. E os estudos indicam que mais de um terço dos
cuidadores destes pacientes com demência são também idosos (Bauer et al. 2000). Nes-
tes, as alterações graduais qualitativas e quantitativas que ocorrem em vários órgãos e
sistemas do organismo durante o processo de envelhecimento são mais perceptíveis
(Bauer 2005), podendo as mesmas serem potencializadas ou minimizadas pelo ambien-
te, pela genética e pelo estado emocional.
Grande parte dos estudos com cuidadores de pacientes com DA são basea-
das em amostras compostas por pessoas idosas (Kiecolt-Glaser et al. 1991;Kiecolt-
Glaser et al. 1996;Mills et al. 1997;Vedhara et al. 1999;Shaw et al. 1999;Bauer et al.
2000;Stowell et al. 2001;Kiecolt-Glaser et al. 2003;Shaw et al. 2003;Redwine et al.
2004;Känel et al. 2005) e poucos com o foco nos cuidadores de meia-idade (Vedhara et
al. 2002). Neste estudo participaram cuidadores idosos e adultos de meia-idade (40 – 60
anos) para fornecer uma visão mais clara de como as alterações decorrentes da idade
podem ser influenciadas pelo estresse crônico do cuidado.
Cuidar de um familiar com demência pode trazer implicações prejudiciais à
saúde, principalmente quando o cuidador é idoso e já não tem o mesmo fôlego e energia
de alguns anos atrás. Por todo o impacto emocional e social causado pelas situações
decorrentes próprias do estado patológico, o familiar mais próximo, muitas vezes o seu
cuidador primário, carrega em seus ombros todo o peso deste cenário sombrio como o
2
último ato de suas vidas em comum. O estresse diário causado pelo cuidado de pacien-
tes com demência pode antecipar o surgimento de algumas características próprias do
processo de envelhecimento natural ou potencializá-las, exercendo um efeito devastador
nas alterações que já ocorrem no sistema imune e endócrino com o envelhecimento (i-
munossenescência e endocrinossenescência) (Bauer 2005).
O cuidador de pacientes com demência tem sido estudado em outros países
como modelo humano de estresse crônico (Kiecolt-Glaser et al. 1987;Kiecolt-Glaser et al.
1991;Mills et al. 1997;Bauer et al. 2000;Grant et al. 2002;Kiecolt-Glaser et al. 2003) por
envolver no dia-a-dia as múltiplas facetas que afetam os fatores determinantes das con-
dições de saúde na complexidade do ser humano. Estudos desta natureza ainda são
incipientes aqui no Brasil, especialmente quando realizados com foco no processo de
envelhecimento, sob olhar multidisciplinar. A nossa população tem características pró-
prias em todos os aspectos, principalmente culturais, por ser ainda um país historicamen-
te novo e formado por um misto de etnias. Com o objetivo de investigar os efeitos do es-
tresse crônico no processo de envelhecimento dos brasileiros, estudou-se um grupo de
pessoas saudáveis, cuidadores de familiares com demência, na maioria cônjuges ou fi-
lhos de pacientes com Alzheimer. Os critérios para a seleção dos voluntários dos grupos
cuidador e controle foram baseados no protocolo SENIEUR (Litghart et al. 1984), um con-
junto de critérios baseados em exames clínicos e parâmetros hematológicos e bioquími-
cos. O protocolo SENIEUR foi desenvolvido pelo grupo EURAGE (Programa de Ação
Combinada em Envelhecimento da Comunidade Européia) em 1984 e define critérios
rigorosos de saúde para idosos e controles em estudos imunogerontológicos, permitindo
a análise do processo de envelhecimento isoladamente (Litghart et al. 1984). A aplicação
deste protocolo em estudos gerontológicos aqui no Brasil ainda não é comum e embora
torne mais difícil o recrutamento e a seleção de participantes na pesquisa, este cuidado
permite reproduzir com maior transparência e fidelidade as alterações que decorrem do
processo de envelhecimento.
3
Apesar do estresse agudo estar associado ao incremento das funções de de-
fesa do organismo (Shaw et al. 1997), o estresse crônico, por sua vez, tem se mostrado
associado a efeitos deletérios, alterando o sistema imune e aumentando a vulnerabilida-
de às doenças. O estresse causa uma ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
(HPA) e a liberação de uma quantidade elevada de glicocorticóides (cortisol) no organis-
mo (Buckingham et al. 1997). O que torna prejudicial ao organismo é a presença crônica
do excesso de cortisol no organismo, podendo favorecer o surgimento de resistência aos
glicocorticóides (GC) pela perda da regulação no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)
e do seu mecanismo de feedback (Gotovac et al. 2003). Um dos aspectos que confere
ineditismo ao estudo é a realização da investigação simultânea da sensibilidade central e
periférica a GC através, respectivamente, dos testes de supressão a dexametasona e
sensibilidade linfocitária a GC.
Além da dosagem de cortisol salivar, neste estudo também avaliamos o hor-
mônio esteróide sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) que exerce efeitos benéfi-
cos no organismo e antagônicos aos efeitos dos GC nos tecidos (Herbert 1998;Schwartz
2002;de, V et al. 2002;Ravaglia et al. 2002). A avaliação de ambos os hormônios adre-
nais fornece uma visão mais clara sobre o impacto do estresse crônico sobre o eixo HPA.
Pesquisas apontam maior tendência destes cuidadores a adquirirem doenças
infecciosas, especialmente infecções do trato respiratório superior (Kiecolt-Glaser et al.
1996), a apresentarem resposta menos eficiente à vacinação (Glaser et al. 2000) e a te-
rem maior incidência de distúrbios depressivos (Kiecolt-Glaser et al. 1987;Kiecolt-Glaser
et al. 1991). Verifica-se também maior relutância em procurar ajuda médica para solucio-
nar seus próprios problemas de saúde quando os doentes encontram-se em fases mais
problemáticas da DA (Shaw et al. 1997). Os cuidadores, muitas vezes, experimentam
sentimentos de raiva, frustração, impotência e solidão diante da progressão da doença.
Além disso, eles manifestam estar sofrendo de depressão e ansiedade através de sinto-
mas como palpitações cardíacas, insônia, sudorese, cefaléia e pesadelos. A função de
4
cuidador parece ter efeitos sociais negativos como o aumento do sentimento de isola-
mento social e confinamento, redução das atividades sociais e de lazer e uma deteriora-
ção no relacionamento entre o cuidador e outros familiares ou amigos.
O estresse psicológico causado pelo cuidado de familiares com demência
pode alterar a imunidade do indivíduo através das vias neuroendócrina e autonômica,
exacerbando os efeitos do envelhecimento sobre o sistema imune. O presente trabalho
pretende traçar um esboço do perfil psiconeuroimunológico dos cuidadores primários de
familiares com demência, geralmente seus cônjuges, pais ou irmãos. É relevante a visão
da psiconeuroimunologia para a Gerontologia, uma vez que a compreensão em torno das
interações dos aspectos psicológicos do ser humano com o sistema nervoso, endócrino e
imune constitui a base para um envelhecimento bem-sucedido.
5
2.
REFERENCIAL TEÓRICO
2.1. ENVELHECIMENTO HUMANO
O envelhecimento populacional, observado nos países desenvolvidos desde o
começo do século passado, tornou-se marcante nos países em desenvolvimento somen-
te a partir de 1950. Desencadeou-se, então, um fenômeno contínuo, representando um
desafio gerado pelas demandas sociais e econômicas que despontam de forma crescen-
te em todas as nações (Freitas 2004).
Nas últimas duas décadas, o idoso brasileiro teve a sua expectativa de sobre-
vida aumentada, traduzindo-se num maior crescimento da população idosa em relação
aos demais grupos etários. Houve um aumento da participação da população acima de
60 anos no total da população nacional de 4% em 1940 para 8% em 1996. Projeções
recentes apontam que este segmento poderá ser responsável por quase 15% da popula-
ção brasileira no ano 2020 (Freitas 2004).
A característica do processo de envelhecimento em relação ao estresse é a
diminuição gradual da capacidade adaptativa ou de recuperação do estresse (resiliência).
Os sistemas fisiológicos funcionam normalmente na maioria dos indivíduos idosos, po-
rém, a reação aos desafios ocorre mais lentamente. Há no organismo uma quantidade
finita de energia para adaptação que pode ser esgotado pelo efeito de um estresse pro-
longado, acelerando o desencadeamento da senescência (Sapolsky et al. 1986).
2.1.1. Aspectos Psicológicos
O envelhecimento humano é um processo determinado pela interação cons-
tante e cumulativa de eventos registrados no tempo, de natureza genético-biológica, psi-
cossocial e sociocultural (Neri 2002). É uma experiência heterogênea, ocorre de modo
6
diferente para indivíduos e coortes que vivem em contextos históricos e sociais distintos,
pois depende da influência de circunstâncias histórico-culturais, de fatores intelectuais, da
personalidade e da incidência de patologias durante o envelhecimento (Neri 2002).
Na velhice, diminui a plasticidade comportamental, isto é, a capacidade de
mudar para adaptar-se ao meio (por exemplo, um ambiente novo) e diminui a resiliência,
definida como a possibilidade de reagir e se recuperar dos efeitos de situações e perío-
dos estressantes. Porém, o potencial de desenvolvimento e os mecanismos de auto-
regulação da personalidade são mantidos nesta fase, o que pode explicar a continuidade
do funcionamento psicossocial e pelo bem-estar subjetivo dos idosos, mesmo em situa-
ções consideradas incompatíveis com satisfação ou qualidade de vida pelos demais em
condições mais favoráveis (Neri 2002).
2.1.2. Aspectos Neuroendócrinos
Ocorrem várias alterações na regulação da síntese de esteróide adrenal as-
sociada ao envelhecimento. Evidências encontradas em estudos com modelos animal e
humano indicam que a função alterada do eixo HPA com a idade é devido a disfunção
nos receptores mineralocorticóides (MR) e receptores de GC (GR), resultando num me-
canismo de feedback prejudicado e a hiperatividade do eixo (Pedersen et al. 2001). As
ligações dos GC nos receptores e dos níveis de RNAm no hipocampo estariam diminuí-
das, correspondendo à perda das células piramidais nesta região cerebral. Pelo hipo-
campo estar envolvido no feedback negativo dos GR, uma hipótese seria de que situa-
ções de aumento de cortisol circulante levariam a neurotoxicidade hipocampal, reduzindo
o feedback inibitório e provocando a liberação aumentada de cortisol (Akil et al. 1999). O
cortisol é secretado na camada média (zona fasciculata) do córtex adrenal e parece estar
aumentado no idoso (Deuschie et al. 1997;Schwartz 2002;Luz et al. 2003), paralelo à
diminuição do nível da dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato (DHEAS) (Zumoff et
al. 1980).
7
O DHEAS é o hormônio esteróide mais abundante na circulação sangüínea
do homem adulto (Zumoff et al. 1980). O DHEAS representa um reservatório do DHEA,
uma vez que este é primariamente secretado na forma sulfatada. DHEAS converte-se em
DHEA através da ação das sulfatases esteroidais em vários tecidos periféricos. O DHE-
AS encontra-se numa proporção trinta vezes maior que o cortisol na circulação (Herbert
1998;Schwartz 2002). Ambos apresentam padrões de secreção bastante distintos duran-
te o desenvolvimento humano. O DHEAS é produzido pela adrenal ainda no feto, mas
sua concentração cai após o nascimento e é quase indetectável nos seis meses seguin-
tes. Um ou dois anos antes da puberdade ocorre um aumento significativo da produção
de DHEAS e o seu pico é alcançado na terceira década de vida (Adams 1985). Este pa-
drão é observado tanto em homens quanto em mulheres, sendo que no adulto, o homem
possui níveis mais altos de DHEAS do que a mulher. Próximo aos 80 anos, a produção
de DHEAS é de apenas 10 a 20% do DHEAS produzido quando jovem (Orentreich et al.
1992). Enquanto isso, a secreção de cortisol em pessoas saudáveis segue um padrão de
liberação de 24 horas. Este ritmo circadiano pode sofrer algumas alterações nas diferen-
tes fases do desenvolvimento humano, como na adolescência e na velhice. No idoso, os
níveis de cortisol encontram-se ligeiramente aumentados em comparação aos jovens,
porém deve-se observar as importantes variações interindividuais.
O DHEA é co-secretado com o cortisol em resposta ao hormônio liberador de
corticotrofina (CRH) e ao hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Da mesma forma que o
cortisol, a liberação de DHEA segue uma variação diurna com picos diários no início da
manhã, ao despertar. Tanto a variação diurna do DHEA quanto a responsividade do
DHEA ao estímulo do ACTH podem estar diminuídas com a idade. Em contraste, a forma
sulfatada (DHEAS) não segue o padrão de liberação diurna, mantendo-se relativamente
estável. O envelhecimento pode afetar diferentemente as duas principais funções adre-
nais. O declínio da produção de DHEAS em idosos pode ser devido a uma redução do
número de células funcionais na zona reticulata (camada medular do córtex adrenal, on-
8
de é sintetizado o DHEAS) (Vie and Miller 1986;Effros 2001), uma redução na sensibili-
dade a ACTH por parte destas células (Castle et al. 1995) ou uma alteração nas caracte-
rísticas zonais do córtex adrenal (Kirschbaum and Hellhammer 1994).
As dosagens hormonais podem ser realizadas a partir da saliva ou do plasma
sangüíneo. O emprego de cortisol salivar tem sido relatado em investigações psiconeuro-
endócrinas (Kirschbaum and Hellhammer 1994), por ser uma maneira válida e segura de
representar a porção do cortisol livre no sangue. A medida do cortisol plasmático total
pode resultar em valores que não correspondem à realidade, quando há variação na ca-
pacidade da globulina de ligação a corticosteróide (CBG) plasmático resultante de dro-
gas, gestação ou alterações congênitas no CBG. Níveis salivares de cortisol são menos
afetados por alterações na ligação com proteínas e têm sido usados na investigação da
disfunção HPA (Kahn et al. 1988). A concentração de cortisol salivar representa cerca de
5 a 10% do total sérico (Kahn et al. 1988). Embora o cortisol se misture à saliva por difu-
são passiva, os níveis de cortisol na saliva não são afetados pela taxa de fluxo salivar. O
cortisol salivar tem se mostrado uma eficiente ferramenta na investigação da função do
eixo HPA durante o estresse crônico. O estudo de Bauer (Bauer et al. 2000) comprovou a
sensibilidade e a fidelidade do método de cortisol salivar para este objetivo, possibilitando
inclusive a análise de várias amostras salivares de cada indivíduo, coletadas ao longo do
dia.
A fim de que o cortisol e o DHEAS fossem avaliados a partir do mesmo mate-
rial biológico (saliva), optou-se por fazer a dosagem de DHEAS (sulfato de dehidroepian-
drosterona) e não do DHEA. Em estudos anteriores, resultados de ensaios salivares de
DHEA mostraram-se artificialmente altos quando submetidos à coleta empregando algo-
dão, material absorvente utilizado para recolher a saliva. Este mesmo procedimento apli-
cado na coleta de DHEAS não apresentou resultados alterados (Shirtcliff et al. 2001).
Comparada à punção venosa, a coleta de saliva é um procedimento simples e não inva-
9
sivo, livre de estresse. Além disso, as amostras de saliva podem ser coletadas facilmente
pelo próprio paciente sem a necessidade de assistência.
Além da diminuição dos níveis de DHEA e DHEAS, ocorre também o de-
clínio dos níveis de androstenediona (ASD), progesterona e aldosterona. Reporta-se
também a diminuição dos níveis de 17β-estradiol em mulheres e testosterona em ho-
mens. Níveis reduzidos de hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento simi-
lar a insulina (IGF) também são típicas manifestações da endocrinossenescência. Foi
demonstrado também redução nos níveis de calcitonina e vitamina D, e elevação dos
níveis de hormônio paratireóide (Straub et al. 2001).
2.1.3. Aspectos Imunológicos
Os efeitos do envelhecimento sobre o sistema imune muitas vezes podem ser
confundidos com alterações causados por uma patologia não diagnosticada. Ao realizar
estudos na área da imunogerontologia é importante balizar as condições de saúde dos
indivíduos da amostra segundo os critérios do Protocolo SENIEUR (Litghart et al. 1984)
para distinguir o “processo de envelhecimento” da “doença”.
O conjunto de alterações imunológicas observadas durante o envelhecimento
humano é conhecido como imunossenescência. A despeito das variações individuais
quanto às mudanças no sistema imune associadas ao envelhecimento, elas estão rela-
cionadas ao aumento da incidência de infecções, doenças auto-imunes e neoplasias,
principais causas que contribuem para a morbidade e mortalidade. Entre os
idosos com
mais de 75 anos, a pneumonia e a influenza juntos ocupam a quarta causa de óbito. Nes-
te mesmo grupo foi observado maior número de casos de debilidade imunológica associ-
ada à depressão do que em adultos jovens (Kiecolt-Glaser and Glaser 1995).
As alterações predominantes envolvem os linfócitos T, mas ocorre também
disfunção das células B, afetando a sua ativação e proliferação, somando-se à alteração
qualitativa e quantitativa na produção de anticorpos (superprodução de autoanticorpos e
10
resposta ineficiente às vacinações de novos antígenos) (Castle 2000c). No sistema imune
inato ocorre a perda da capacidade fagocitária, a redução no tráfego de células dendríti-
cas e aumento na produção de IL-3, IL-4 e IL-6. Não foram encontrados relatos de altera-
ções de IL-1 e TNF-α (tumoral necrosis factor) associadas à idade. As taxas de interfe-
ron- α, IL-2 e TGF-β (transforming growth factor) encontram-se reduzidas no idoso
(Solomon and Morley 2001). Mudanças no sistema imune adaptativo incluem a diminui-
ção da proliferação de células T e B, diminuição das células T virgens (naive), aumento
da degeneração de células B, aumento das células T de memória e aumento das respos-
tas das células T helper (Th2). Nesta situação, com o aumento da produção e secreção
de IL-10, pode haver inibição da produção e da liberação de IL-12 e IFN-gama, suprimin-
do a resposta celular inflamatória (Castle 2000b). Embora não tenha sido observada alte-
ração quantitativa de células NK, a sua citotoxicidade tende a decrescer com a idade
(Castle 2000a). Além disso, a expressão de moléculas de superfície importantes para a
interação intercelular, como B7-2, CD28 e HLA classe II, estão reduzidas no idoso
(Straub et al. 2001).
A grande maioria dos estudos demonstrou que a redução da resposta imune
celular no envelhecimento está fortemente associada com disfunções das células T. A
capacidade de expansão clonal, que é a conseqüência final da ativação de células T du-
rante uma resposta imune, encontra-se reduzida no idoso, comprometendo a formação
de células efetoras e de memória (razão CD4/CD8 reduzida). Mudanças na capacidade
de proliferação refletem uma perda importante da resposta imune adaptativa. Esta altera-
ção parece estar associada com uma diminuição na produção de IL-2 (Vie and Miller
1986), essencial para a divisão de células T.
Outra evidência relevante é o aumento da apoptose das células T. A apopto-
se (morte celular programada) é um importante regulador da homeostase do sistema i-
mune e exerce uma função importante na maturação e seleção dos linfócitos T e B. O
aumento significativo da população de células T de memória com a idade está relaciona-
11
do tanto no aumento da susceptibilidade a apoptose das células virgens (naive) em rela-
ção a células T de memória, quanto no efeito do envelhecimento sobre a regulação do
mecanismo da apoptose (Effros 2001). Estudos apontam que certas populações de linfó-
citos se tornam mais sensíveis a apoptose no envelhecimento devido à expressão au-
mentada de Fas (associada com apoptose) (Bauer et al. 2000). Isto sugere que as altera-
ções imunológicas em idosos podem refletir a eliminação de certas células via mecanis-
mos apoptóticos, regulando, assim, o conjunto de células periféricas implicadas na res-
posta imune. Todo este quadro, no entanto, pode estar ainda mais alterado em situações
de estresse crônico (Bauer et al. 2000).
2.2. MODELO DE ESTRESSE CRÔNICO: O CUIDADOR DE FAMILIAR COM
DEMÊNCIA
2.2.1. O cuidador de familiar com Doença de Alzheimer (DA)
A Doença de Alzheimer (DA) é reconhecida atualmente como um importante
problema de saúde pública em todo o mundo. A DA foi diagnosticada pela primeira vez
em 1906 por Alois Alzheimer e constitui uma doença neurodegenerativa progressiva e
heterogênea nos seus aspectos etiológico, clínico e neuropatológico. Principal causa de
demência no mundo ocidental e incluída no grupo das doenças mais importantes associ-
adas ao envelhecimento, a DA é caracterizada pela alta densidade de placas senis e de
emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral, além da perda neuronal e intensa dege-
neração sináptica, se comparado com níveis encontrados em indivíduos não dementados
da mesma faixa etária (Brodaty 1999). Comumente detectada após os 60 anos de idade,
a DA tem uma progressão gradual e contínua por um período de cerca de 10 anos a par-
tir do primeiro sintoma identificável. A maioria dos pacientes com DA não apresenta histó-
rico familiar evidente (Brodaty 1999).
A DA pode causar um impacto devastador nos membros da família, especi-
almente no cuidador primário, por ser este a conviver diariamente com o paciente nos
momentos de lucidez e de alucinação. O cuidador primário é definido como o membro da
12
família (geralmente cônjuge ou filho(a)) que assume as necessidades primárias do paci-
ente, responsabilizando-se por providenciar, coordenar e dar suporte para a manutenção
da rotina e do bem estar do enfermo nas 24 horas do dia. Á medida que a doença progri-
de (Tabela 1), tanto o cuidador quanto o paciente tornam-se vítimas da mesma doença
(Bar-David 1999), uma vez que o paciente torna-se cada vez mais dependente e tende a
manifestar maior ansiedade quando separado do seu cuidador primário, com quem ge-
ralmente tem relações afetivas mais estreitas (Snyder 2001).
Tabela 1. Escala de Degeneração Progressiva : características dos estágios da DA
Fase Inicial
Redução da participação em eventos sociais e outros acontecimentos fora de casa
Redução do tempo dispendido em hobbies
Redução ou suspensão das leituras
Fase Intermediária
Consegue se arrumar na ausência do cuidador
Capacidade reduzida de sair sozinho(a) e voltar para casa sem ajuda
Fase Avançada
Podem se ferir a si mesmos
Incapacidade de usar o telefone
Não discute mais com os outros
(Brodaty 1999)
Principalmente na população idosa, o cuidado de pacientes com demência é
um estressor que está associado a alto risco de alterações do sistema imune e ao au-
mento da incidência de doenças. A imunossupressão relacionada ao estresse pode trazer
conseqüências negativas à saúde do idoso cuidador por intensificar as alterações já ob-
servadas no sistema imune com o envelhecimento (Solomon and Morley 2001).
Kiecolt-Glaser e colaboradores (Kiecolt-Glaser et al. 1987), ao investigarem a
relação entre o estresse crônico e a imunidade dos cuidadores de familiares com DA
constataram a deficiência na adaptação imunológica e psicológica dos mesmos, em
comparação com pessoas não cuidadoras da mesma faixa etária. Num estudo longitudi-
nal de 13 meses com cuidadores, estes se mostraram mais suscetíveis a contrair doen-
ças infecciosas, principalmente das vias aéreas superiores, consultar médicos com mais
13
freqüência, apresentavam maior incidência de distúrbios depressivos e níveis mais altos
de sintomas depressivos, e seus linfócitos apresentavam menor proliferação quando in-
duzidos por mitógeno (Kiecolt-Glaser et al. 1991;Bauer et al. 2000). Foi reportado aumen-
to nos níveis de noradrenalina plasmática indicando associação do estresse crônico do
cuidador com a fisiologia β-adrenérgica (Mills et al. 1997), aumento dos níveis séricos de
NGF (Hadjiconstantinou et al. 2001), baixa produção de anticorpos em resposta a vacina
influenza (Kiecolt-Glaser et al. 1996;Vedhara et al. 1999), baixa produção de IL-2 e redu-
zida sensibilidade linfocitária aos GC (Bauer et al. 2000), além de aumento nos níveis de
IL-6 (Kiecolt-Glaser et al. 2003). A molécula de adesão celular circulante, L-selectina
(CD62L), também se encontra deficiente, possivelmente devido à ativação adrenomedu-
lar, prejudicando a migração das células T naive e se refletindo na ativação celular (Mills
et al. 1999)
Não é somente no sistema imune que ocorrem alterações associadas ao es-
tresse crônico do cuidador. Känel e colaboradores (Känel et al. 2005) constataram um
incremento nos níveis plasmáticos de D-dimer, um marcador de formação e degradação
de fibrina, sugerindo associação com o aumento de riscos cardiovasculares no cuidador.
Aumento da pressão arterial nos cuidadores também tem sido relatado na literatura
(Grant et al. 2002;Shaw et al. 2003). Os estressores, enfim, são forças adversas intrínse-
cas e extrínsecas que desafiam constantemente a manutenção do complexo equilíbrio
dinâmico do organismo, a homeostase (McEwen 2000).
Por definição, estresse é o estado gerado pela percepção de estímulos que
provocam excitação emocional e, ao perturbarem a homeostase, levam o organismo a
disparar um processo de adaptação, cuja peça chave é o eixo HPA. Participam também a
medula adrenal (que produz adrenalina e noradrenalina) e o sistema nervoso autônomo,
a qual modula as funções fisiológicas através de neurotransmissores (Akil et al. 1999). A
rotina do cuidador em ambiente de estresse constante pode conduzir ao aumento signifi-
cativo da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) (Bauer et al. 2000).
14
Outra manifestação de sobrecarga emocional do cuidador é a depressão. A
depressão é um distúrbio da área afetiva ou do humor, com forte impacto funcional em
qualquer faixa etária, reconhecidamente de natureza multifatorial, envolvendo inúmeros
aspectos de ordem biológica, psicológica e social. As situações psicossociais tradicio-
nalmente ligadas ao envelhecimento, como cuidar de um familiar doente, pobreza, viu-
vez, institucionalização e solidão são relatadas como fatores de risco para o desenvolvi-
mento de sintomas depressivos. No processo de envelhecimento os indivíduos defron-
tam-se com grandes mudanças no seu papel social, como a aposentadoria. Perdas de
pessoas amigas e doenças, principalmente de cônjuges e familiares, muitas vezes po-
dem atuar como desencadeantes de sintomas depressivos e de ansiedade (Gordilho
2002).
A ansiedade é uma emoção normal frente a circunstâncias ameaçadoras e é
considerada necessária para a sobrevivência e importante na evolução humana. Porém,
quando ocorre, nestas situações adversas, um conjunto de reações que envolvem medo,
apreensão, tensão muscular, aumento das freqüências cardíaca e respiratória, sudorese
e tremores, sem um perigo iminente real, considera-se uma reação inadequada das fun-
ções cerebrais, denominada de transtorno de ansiedade (Gordilho 2002).
2.2.2. Implicações do estresse crônico
2.2.2.1. Ativação crônica do eixo HPA
A ativação do eixo HPA induzida por estresse geralmente envolve o aumento
da liberação do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) na circulação venosa portal, a
partir da porção medial parvicelular do núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo. Em
resposta ao estímulo, a CRH sintetiza e libera o hormônio adrenocorticotrofina (ACTH) da
hipófise anterior. O aumento do ACTH circulante estimula a liberação de glicocorticóides
(GC) do córtex adrenal, através de uma série de reações enzimáticas a partir do coleste-
rol (Akil et al. 1999).
15
SISTEMA IMUNE
CITOCINAS
(TNF-
α
αα
α
,
,,
,
IL-1, IL-6)
ACTH
ADRENAIS
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISE
CORTISOL
CORTISOL
Figura 1. Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). O estresse ativa o eixo
HPA que dispara a secreção do hormônio ACTH pela hipófise anterior que, por sua vez,
induz secreção do cortisol pelo córtex adrenal. O cortisol é o principal hormônio que regu-
la o sistema imunológico. As citocinas pró-inflamatórias podem igualmente ativar o eixo
HPA durante infecções.
O eixo HPA não é simplesmente um sistema de alarme ativado pelo estresse.
Este possui níveis de secreção basal com oscilações circadianas. Os níveis de GC são
elevados ao despertar e baixos ao final da fase ativa do dia (Akil et al. 1999). Os estímu-
los estressantes que ativam o eixo HPA podem ser de origem cognitiva ou não-cognitiva,
resultando em hipersecreção de GC (cortisol no homem e corticosterona em roedores). O
início, a intensidade e a duração desta resposta ao estresse são ajustados de acordo
com a natureza, a magnitude e a duração do estímulo (Buckingham et al. 1997) e são
dependentes da oscilação circadiana de liberação dos GC (Akil et al. 1999). Quando os
níveis de GC estão baixos, o eixo HPA é bastante responsivo ao estímulo estressor e
mostra clara ativação. Nesta fase, o eixo é altamente sensível à inibição e ao feedback
negativo. Desta forma, parece que a ativação e a interrupção da resposta ao estresse
16
são mais efetivas quando os níveis de liberação de GC estão mais reduzidos, do que no
pico de liberação, considerando o ritmo circadiano (Akil et al. 1999).
2.2.2.2. O cortisol e sua regulação
Os hormônios mediadores da resposta ao estresse, GC e catecolaminas, atu-
am exercendo efeitos benéficos ou prejudiciais ao organismo. Em casos de estresse a-
gudo, estes são essenciais à adaptação, na manutenção da homeostase e à sobrevivên-
cia, exercendo o chamado efeito alostático. Porém, no estresse crônico, pode ocorrer
uma sobrecarga deste efeito prolongado (carga alostática), facilitando e acelerando o
surgimento de processos patológicos (McEwen 2000).
Os GC controlam a sua própria síntese e a liberação através do mecanismo
de feedback negativo na hipófise anterior, hipotálamo e sítio suprahipotalâmico (Keller-
wood and Dallman 1984;Akil et al. 1999). Além das diferenças nos seus sítios de ação, os
mecanismos de feedback diferem no que se referem ao timing e ao funcionamento. O
feedback genômico é mediado pelos receptores esteróides pela inibição da transcrição
de genes como CRH e proopiomelanocotrofina (POMC). Este mecanismo inibitório é ba-
seado na interação proteína-proteína, de complexos de fatores de transição com comple-
xos de resposta de DNA. É a seqüência de eventos na qual ocorrem estas interações que
determinam se o efeito será inibitório ou de ativação. Porém, este tipo de feedback pode
iniciar após 30 – 45min e levar até dias para uma regulação efetiva. O feedback genômi-
co estabelece o nível de responsividade ao estresse pela alteração da capacidade do
eixo HPA (Akil et al. 1999). Um outro mecanismo de feedback negativo, não genômico,
transcorre num período de tempo mais curto e regula a ativação e a interrupção das res-
postas ao estresse momento a momento. Após um aumento da concentração do GC cir-
culante ocasionado em resposta ao estresse, este mecanismo de regulação prontamente
suspende a liberação de ACTH quando o estressor desaparece. Este rápido feedback
estabelece a magnitude e a duração da resposta ao estresse através dos GC e parece
estar mais associado ao nível de elevação da concentração de GC circulante do que à
17
concentração absoluta do hormônio. O terceiro tipo de regulação, o feedback intermediá-
rio, ocorre no tempo médio entre o feedback genômico e o imediato e parece envolver
genes regulatórios associados a outros mecanismos (Akil et al. 1999).
O sistema fisiológico em questão, ativado pelo estresse, pode ser benéfico ou
prejudicial ao organismo. No estresse agudo, é o influxo do GC na circulação que irá
possibilitar uma pronta e defensiva ação do indivíduo, protegendo-o do agente estressor,
fazendo-o enfrentar ou esquivar-se da situação. A rápida ativação do eixo HPA, portanto,
é essencial para as funções vitais (Fuchs et al. 2001). Porém, o estresse crônico pode
influenciar a patogênese das doenças, por causa do efeito deletério do GC quando em
excesso por longo período de tempo no organismo (McEwen 1998). Há crescentes evi-
dências de que a síndrome metabólica, caracterizada por um misto de fenótipos comple-
xos que incluem hipertensão, intolerância a glicose, diabetes mellitus e hiperlipidemia
possam estar associados à secreção alterada de GC (Rosmond 2005).
Estímulos que ativam o eixo HPA, como o estresse, desencadeiam a secre-
ção de cortisol em qualquer idade. A diferença no padrão de secreção na ontogenia po-
deria de alguma forma estar associada ao aspecto contrastante do mecanismo de contro-
le destes hormônios adrenais. Enquanto o controle do DHEAS não ocorre por feedback
do hipotálamo ou da hipófise, o cortisol é bastante sensível ao controle por feedback e-
xercido pelo eixo HPA (Keller-wood and Dallman 1984;Kahn et al. 1988;Hearing et al.
1999).
Este fato, somado ao aumento do nível de GC devido ao estresse crônico, se-
ria um componente desencadeante de resistência à GC no idoso, podendo ser um dos
fatores importantes para o aparecimento de resistência a outros tipos de tratamentos
farmacológicos. Foram relatados níveis aumentados de cortisol e redução da sensibilida-
de linfocitária a GC (DEX e cortisol) em estudos com cuidadores de pacientes com de-
mência que apresentavam depressão (Bauer et al. 2000).
18
2.2.2.3. Significado da razão cortisol/DHEAS
O DHEAS antagoniza vários efeitos biológicos dos GC in vivo (Svec and Por-
ter 1998), inclusive protegendo os neurônios dos efeitos neurotóxicos deste esteróide. O
fato do cortisol não ter a sua liberação suprimida pela idade, faz com que o ambiente
neural fique exposto ao cortisol sem a ação moderadora do DHEAS, uma vez que este
sofre uma drástica redução com o envelhecimento. Em estudos com idosos saudáveis
foram relatados uma relação significativa entre altos valores da razão cortisol/DHEAS e
riscos de dano cognitivo, endossando o importante papel do DHEAS com o seu efeito
tampão na proteção dos efeitos prejudiciais do cortisol na cognição (Niekerk et al. 2001).
2.2.2.4. O estresse crônico e a imunidade
O reflexo do estresse crônico no sistema imune tem sido objeto de muitos es-
tudos. Tem sido relatada a redução da resposta imune a vacinação contra o vírus influen-
za em idosos cuidadores (Kiecolt-Glaser et al. 1996;Vedhara et al. 1999) e uma redução
também na expansão clonal linfocitária mediada por mitógenos (Con A e PHA) (Kiecolt-
Glaser et al. 1991). Outra alteração associada aos linfócitos T foi em relação a L-selectina
(CD62L), molécula de adesão celular importante na migração de células T virgens atra-
vés dos linfonodos e outros tecidos linfóides secundários, que encontra-se deficiente no
grupo de cuidadores considerados vulneráveis, provavelmente pela alta concentração
plasmática de catecolaminas e conseqüente ativação crônica do eixo simpatoadrenome-
dular (SAM)(Mills et al. 1999). A produção aumentada da citocina pró-inflamatória IL-6
também foi associada ao estresse crônico, sendo um fator desencadeante em distúrbios
cardiovasculares, osteoporose, artrite, diabete tipo II, certos tipos de câncer, periodontite,
fragilidade e declínios funcionais (Kiecolt-Glaser et al. 2003).
2.2.2.5. A importância do coping
É de amplo conhecimento o impacto do estresse agudo e crônico no sistema
imune. O primeiro pode resultar num efeito estimulante, enquanto o estresse crônico po-
19
de ter um efeito bastante prejudicial. Em particular, nos seres humanos as diversas asso-
ciações com os sistemas fisiológicos podem estar relacionadas com as maneiras de con-
duzir as situações de estresse. Em primeiro lugar o estressor deve ser percebido, inter-
pretado e avaliado. Tanto a reação emocional quanto a comportamental do indivíduo se-
rão determinadas pela maneira específica do sujeito enfrentar a situação e das estraté-
gias de defesa empregadas. A habilidade de enfrentamento do estresse - coping - apre-
senta características individuais e traz consigo toda a carga da vivência, das experiências
pessoais e também dos fatores culturais (Olff 1999).
As estratégias defensivas de enfrentamento podem distorcer a percepção da
realidade, maquiando os aspectos negativos e minimizando a efetiva resposta ao estres-
sor. Muitas vezes este procedimento pode ser benéfico, mas tende a se tornar temerário
quando a verdadeira percepção da realidade for crucial (Olff 1999).
Com o avançar do processo de envelhecimento diminui a plasticidade com-
portamental, definida como a possibilidade de mudar para adaptar-se ao meio (por e-
xemplo, novas aprendizagens) e diminui a resiliência, definida como a capacidade de
reagir e de recuperar-se dos efeitos da exposição a eventos estressantes (Neri 2001).
2.2.2.6. Reflexos na sensibilidade central e periférica a glicocorticóides
O efeito de qualquer hormônio em seu respectivo alvo dependerá da disponi-
bilidade extra e intracelular do hormônio, da potência e da habilidade da célula em rece-
ber e efetuar a transdução de sinal. A sensibilidade a GC é a extensão na qual o sistema
responsivo reage aos GC (Bamberger et al. 1996). É uma característica individual e isso
deve ser considerado quando especulado sobre os riscos de saúde em potencial associ-
ado com um hiper ou hipo reatividade do eixo HPA.
A reação aos GC difere conforme o tecido alvo: nas células da parede vascu-
lar, os GC aumentam o tônus muscular. Os animais e pacientes adrenalectomizados,
20
com deficiência de GC demonstram pressão sangüínea diminuída, a qual é revertida com
tratamento com dexametasona (DEX) ou hidrocortisona (Rohleder et al. 2003a).
O número de receptores disponíveis em uma célula determina a capacidade
de ligação do hormônio à mesma. Desta forma, a sensibilidade de uma célula aos GC
está intimamente correlacionada com o nível de expressão de receptores de GC, incluin-
do uma gama de fatores intracelulares que pode modular a cascata de transdução de
sinal nas suas diferentes etapas. A expressão de receptores de GC pode variar de tecido
para tecido e o modo de regulação pode ser determinado também por uma série de fato-
res (Rohleder et al. 2003b). Os receptores de GC estão presentes na maioria das células
nucleadas e o seu nível celular é controlado por um mecanismo de feedback negativo, de
maneira que uma elevação no nível de GC causa a redução na expressão de receptores
de GC em diversos órgãos, incluindo cérebro e linfócitos (Gotovac et al. 2003).
A atividade dos receptores de GC é primeiro determinado pelo aumento da
concentração extracelular de GC. Os receptores de GC têm pouca afinidade por GC, por-
tanto são ativados efetivamente somente por altos níveis destes hormônios (Kitchener et
al. 2004). Kitchener (2004), ao analisar em roedores a translocação nuclear de receptores
de GC e a ligação ao DNA em diferentes estruturas cerebrais durante os eventos de es-
tresse ou durante o período ativo do ciclo circadiano, encontrou diferenças significativas
entre as regiões do córtex pré-frontal e do hipocampo. Apesar das concentrações extra-
celulares de GC nestas duas estruturas serem semelhantes, a translocação nuclear dos
receptores de GC na região do hipocampo foi maior durante os eventos de estresse ou
na fase ativa do ritmo circadiano (Kitchener et al. 2004).
A sensibilidade a GC pode variar com a idade. Idosos do sexo masculino a-
presentaram redução na sensibilidade a GC na produção de citocinas pró-inflamatórias,
em comparação com controles jovens e idosos submetidos a tratamento de reposição de
testosterona. O aumento da sensibilidade a GC após o estresse pode proteger o indiví-
21
duo dos danos causados pelo aumento das citocinas pró-inflamatórias, justificando a ten-
dência à maior suscetibilidade à infecção no envelhecimento (Rohleder et al. 2002).
Outro fator que pode afetar a sensibilidade a GC é a exposição ao estresse
crônico psicossocial. Bauer, em estudo com idosos cuidadores de pacientes com demên-
cia, constatou a redução na sensibilidade linfocitária a GC (Bauer et al. 2000). No entan-
to, não sabemos até que ponto esta alteração está associada ao processo de envelheci-
mento ou ao estresse psicossocial. Ainda, não sabemos se esta alteração periférica é
correlata às mudanças centrais da sensibilidade do eixo HPA. Estas questões serão me-
lhor exploradas nesta tese.
O desenvolvimento de métodos para avaliar a sensibilidade a GC em diferen-
tes tecidos alvos ocorre em paralelo com a existência de variações inter e intraindividuais
na sensibilidade a GC (Ebrecht et al. 2000). Um dos métodos mais comuns é a avaliação
da sensibilidade do eixo HPA ao feedback negativo exercido pelo seu próprio produto
final. Com este teste, denominado Teste de Supressão a Dexametasona (TSD), pode-se
investigar a integridade do eixo HPA através da administração oral deste potente corticói-
de sintético. O resultado do mesmo pode ser interpretado como a sensibilidade a GC do
eixo HPA. Indivíduos saudáveis apresentam uma supressão da produção endógena de
cortisol pós-DEX e são denominados de supressores. Todos os métodos com o objetivo
de medir a sensibilidade a GC baseiam-se na ativação do tecido em questão (caso não
esteja ativado, mitógenos, por exemplo, podem ser empregados para estimular o mesmo)
e a quantificação da sensibilidade por um fator mensurável antes e depois da administra-
ção de GC sintético em diferentes concentrações (Ebrecht et al. 2000). Com estes proce-
dimentos pode-se chegar aos valores de inibição dose-dependentes, sendo possível in-
terpretar como índice de sensibilidade a GC deste tecido em questão.
22
2.2.2.7. Outras implicações
Devido à complexidade dos sistemas que compõem o nosso organismo, cada
vez mais outros mecanismos e redes de interações entre os mesmos vêm sendo descri-
tos na literatura com o intuito de desvendar os efeitos decorrentes da ativação prolonga-
da do eixo HPA. O estresse crônico pode induzir a produção de proteínas de resposta da
fase aguda (RFA) e subseqüentemente um processo inflamatório crônico, com o aumento
de IL-6, proteína-C reativa (PCR), resistência à insulina e culminando em quadros patoló-
gicos como a aterosclerose e diabete do tipo II (Black 2003).
2.3. PSICONEUROIMUNOLOGIA
A psiconeuroimunologia (PNI) estuda as complexas interações bidirecionais
existentes entre o sistema imune e os sistemas nervoso central e autonômico. Mediadas
por citocinas, neurotransmissores e hormônios, estas são de importância clínica relevante
no envelhecimento, pois nesta fase em especial, as alterações significativas destes sis-
temas podem se refletir em comprometimentos de maior importância que levam a morbi-
dade e a mortalidade (Solomon and Morley 2001). As interações são dependentes dos
receptores específicos e das vias de sinalização das respectivas células alvo. Interações
múltiplas de órgãos distantes aparecem durante o envelhecimento e podem contribuir de
uma maneira dinâmica, não linear para a formação do fenótipo do idoso.
Pode-se ter uma noção da complexidade do estudo psiconeuroimunológico
do envelhecimento ao tomar ciência da variabilidade interindividual das modificações en-
dócrinas e imunes induzidas por estresse constatada em estudos recentes (Solomon and
Morley 2001).
A interação do sistema neuroendócrino com o sistema imune pode ser exem-
plificada pela influência do sulfato de dehidroepiandrosterona na imunidade, uma vez que
altos níveis deste hormônio estão associados ao aumento na proliferação de células T e
B e nas atividades e efeitos de imunoglobulinas e citocinas (Solerte et al. 1999).
23
Por outro lado, altos níveis de estresse percebido, manejo (coping) ineficiente,
depressão e reduzido suporte social podem estar associados a um maior dano imunoló-
gico. Os linfócitos e seus produtos, como as citocinas (pró-inflamatórias, principalmente),
podem afetar a função e a estrutura do cérebro, comprometendo a cognição. Têm surgi-
do evidências de que as alterações do sistema imune decorrentes do estresse inclusive
possam potencializar os efeitos da dieta rica em lipídios e desencadear a formação de
lesões ateroscleróticas e doenças cardiovasculares (Adams 1994).
Tanto a intensidade quanto a duração de um estressor estão correlacionados
com a magnitude de sua seqüela imunológica, como a (Biondi 2001) redução da prolife-
ração linfocitária, diminuição da atividade NK, altos níveis de anticorpos contra vírus la-
tentes de herpes e baixa porcentagem de linfócitos T e T auxiliar e inclusive elevando a
pressão arterial sistólica de homens cuidadores de pacientes com demência (Brodaty
1999;Ader et al. 2001). Tem sido relatado alto índice de morbidade psicológica em cuida-
dores cujos pacientes dependem do acompanhamento 24 horas dos mesmos. Os níveis
de depressão e ansiedade destes cuidadores são mais elevados 14-47% em comparação
com a população em geral. São comuns também os sentimentos de raiva e ressentimen-
to nos cuidadores e estes podem gerar comportamentos violentos (Brodaty 1999). Além
de reduzir a morbidade psicológica do cuidador, todo o apoio psicossocial ao familiar cui-
dador de paciente com DA pode também adiar a institucionalização do doente (Brodaty
1999).
Compreende-se a relevância do emprego de instrumentos que dimensionem
o impacto subjetivo do fator estressor e avaliem tanto as respostas emocionais (ansieda-
de, depressão e ira) quanto o tipo de manejo aplicado à situação de estresse e o grau de
suporte social (Biondi 2001). Cônjuges cuidadores que dispunham de escasso suporte
social e os mais angustiados em relação aos comportamentos associados à demência
apresentaram as mais significantes alterações na função imune (Kiecolt-Glaser and Gla-
ser 1995). Stowell (2001), em estudo relacionando o estresse percebido e a imunidade
24
celular, constatou que o manejo ativo do estresse está associado positivamente na fun-
ção imune e que o manejo de esquiva, negativamente associado. Ambos estariam asso-
ciados de maneira mais incisiva em indivíduos com altos níveis de estresse (Stowell et al.
2001). Esta relação psiconeuroimunológica torna-se particularmente significativa quando
o foco é a população idosa, por causa das já citadas alterações decorrentes, não somen-
te da imunossenescência, como também do envelhecimento do sistema endócrino.
2.4. PROTOCOLO SENIEUR
O protocolo SENIEUR (Litghart et al. 1984) (Anexo 1) foi desenvolvido pelo
grupo EURAGE (Programa de Ação Combinada em Envelhecimento da Comunidade
Européia) em 1984 e define critérios rigorosos de saúde para idosos e controles em estu-
dos imunogerontológicos, permitindo a análise do processo de envelhecimento isolada-
mente. Os critérios de exclusão dos sujeitos incluem: uso de esteróides, fumantes (mais
de 25 cigarros/dia), doenças virais nas duas semanas anteriores, dependência a álcool,
imunodeficiências, alergias severas, doenças auto-imunes, câncer, doenças hematológi-
cas, endócrinas, pulmonares, renais, hepáticas, gastrointestinais ou neurológicas (dados
coletados por entrevista, exame físico e, quando necessário, por testes laboratoriais).
Embora a sua aplicação seja freqüentemente um fator impeditivo para a participação na
pesquisa, o Protocolo SENIEUR confere maior rigor aos estudos em torno de mudanças
imunológicas no processo de envelhecimento humano. Seus critérios de exclusão pro-
porcionam a isenção da interferência ambiental neste processo (Castle et al. 2001).
25
3.
OBJETIVOS
3.1. OBJETIVO GERAL
Avaliar os efeitos psiconeuroimunológicos do estresse crônico em pessoas de
meia-idade e idosas cuidadoras de pacientes de Doença de Alzheimer.
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Em pessoas cuidadoras e não cuidadoras:
• Descrever o perfil emocional
• Comparar os níveis de cortisol salivar ao longo do dia
• Comparar os níveis de DHEAS salivar da primeira amostra do dia
• Estabelecer a razão entre cortisol/DHEAS
• Avaliar a proliferação de linfócitos T
• Avaliar a sensibilidade central a dexametasona
• Avaliar a sensibilidade periférica a glicocorticóides
• Estabelecer relações entre as variáveis imunológicas, psicológicas e
hormonais
26
4.
MATERIAIS E MÉTODOS
4.1. Sujeitos
Quarenta e um cuidadores primários estritamente (SENIEUR) saudáveis (40 -
82 anos ; 60,56 ± 1,81) de pacientes com demência foram selecionados para fazer parte
do estudo. Todos freqüentavam o Grupo de Apoio aos Familiares e Amigos de Pacientes
com Alzheimer do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e do Grupo de Apoio e Aconse-
lhamento coordenado pela Dra. Maria Cristina Cachapuz Berleze, cujas reuniões e pales-
tras eram sediadas no Hospital São Lucas da PUCRS.
O recrutamento teve início no contato telefônico, quando foram feitos questio-
namentos quanto ao tipo de relação com o enfermo, ao tempo disponível para participar
do estudo, se estava ou não sob tratamento farmacológico que pudesse impedir a sua
participação e, sobretudo, sobre o seu interesse em colaborar nesta investigação. Na
etapa seguinte foram realizadas as avaliações clínicas pela médica geriatra Dra. Maria
Cristina Cachapuz Berleze. Durante as consultas, além do exame físico, foram colhidas
informações clinicas que pudessem levá-los à exclusão (infecção, inflamação, neoplasia
e outras condições que podem influenciar o sistema imune, ou então por interferência
farmacológica). Estas informações, somadas aos dados laboratoriais obtidos através de
exames de sangue e urina, foram analisadas para que estes cuidadores pudessem parti-
cipar da investigação seguindo os rigorosos critérios de inclusão preconizados pelo Pro-
tocolo SENIEUR (Litghart et al. 1984), adotado para estudos imunogerontológicos.
Trinta e três controles saudáveis (40 - 90 anos ; 60,27 ± 2,46), não cuidado-
res, foram selecionados para fazer parte do grupo controle, utilizando os mesmos crité-
rios do Protocolo SENIEUR. Os participantes do grupo controle foram apresentados por
conhecidos e não possuíam nenhuma atividade similar ao cuidado de pessoas com de-
mência. Este critério garantiu a participação, no grupo experimental, apenas de pessoas
27
expostas a situações de estresse crônico do familiar cuidador. O protocolo do estudo foi
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio
Grande do Sul (Anexo 2) e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo 3) foi
apresentado aos participantes e assinado pelos mesmos.
4.2. Delineamento da pesquisa
Esta pesquisa caracteriza-se por ser um estudo de observação transversal,
com dados prospectivos.
4.3. Critérios de Exclusão segundo protocolo SENIEUR
O processo de seleção dos participantes teve início no primeiro contato tele-
fônico quando foram feitas perguntas sobre o grau de parentesco e de envolvimento com
o cuidado do paciente, as condições gerais de saúde (do cuidador), tratamento farmaco-
lógico em curso (do cuidador) e da disponibilidade de horário para participar do estudo,
uma vez que o planejamento previa três dias de envolvimento do cuidador.
Uma vez selecionado neste contato telefônico, foi marcado o dia para a reali-
zação da avaliação clínica no consultório particular da Dra. Maria Cristina Cachapuz Ber-
leze, médica geriatra (Anexo 7). Na consulta foi feito um check-up geral com todos os
aspectos previstos no Protocolo SENIEUR, como a anamnese e o exame físico, incluindo
as informações sobre algum tratamento farmacológico em curso que pudesse interferir
neste estudo (Anexo 4). Os exames laboratoriais foram realizados no Laboratório de Aná-
lises Clínicas do Hospital São Lucas.
4.4. Avaliação psicológica
A avaliação psicológica foi realizada em colaboração com os grupos de pes-
quisa das professoras Dra. Lilian Milnitsky Stein e Dra. Irani Iracema de Lima Argimon, da
Faculdade de Psicologia da PUCRS. No segundo dia do estudo, os cuidadores responde-
ram questões referentes ao tempo de diagnóstico, número de horas dispensado diaria-
28
mente aos assuntos relativos ao cuidado e o nível de dependência dos familiares com
demência. Foram coletadas informações também sobre o tipo de suporte social que dis-
punham para o cuidado, o nível de religiosidade (independente da crença) e as principais
estratégias de enfrentamento utilizadas por eles.
Para ambos os grupos (cuidadores e controle), a depressão foi avaliada nos
indivíduos de 40 a 59 anos através da aplicação do Inventário de Depressão de Beck
(Beck et al. 1961), validado para o Brasil (Gorestein and Andrade 1998). As pessoas com
mais de 60 anos de idade responderam a Escala de Depressão Geriátrica (Yesavage et
al. 1982) (Anexo 5), este também validado para população idosa brasileira. O instrumento
utilizado para avaliar a ansiedade foi o Inventário de Ansiedade Traço-Estado
(Spielberger et al. 1979), previamente validado. O terceiro instrumento aplicado foi o In-
ventário de Sintomas de Stress para Adultos de Lipp (ISSL) (Lipp and Guevara 1994).
Para acessar as habilidades de enfrentamento (coping) foi empregado o Inventário de
Estratégias de Coping (Folkman and Lazarus 1985) (Anexo 6), adaptado em 1996 por
Savóia. Todos os instrumentos psicométricos utilizados neste estudo foram aplicados por
psicólogos ou por estudantes de psicologia, bolsistas treinados e sob orientação dos gru-
pos de pesquisa da Faculdade de Psicologia da PUCRS.
4.5. Coleta das amostras de saliva
No segundo dia do estudo (Anexo 10) foram coletadas as amostras de saliva
nos seguintes horários: entre 8-9h, 12-13h e 20-21h, sempre antes das refeições ou pelo
menos 2 horas após a higiene bucal. No terceiro dia do estudo, uma amostra de saliva foi
coletada de manhã, antes da primeira refeição do dia. Para as coletas de amostras de
saliva foram utilizados pequenos rolos de algodão, previamente preparados e esteriliza-
dos para uso individual. Procurou-se instruir o participante para a correta coleta de saliva:
colocar um dos pequenos rolos de algodão embaixo da língua e deixar por aproximada-
mente 3 minutos, até que fique saturado. Tirar o algodão da boca e colocar dentro de
29
uma seringa de 5 ml, após remover o êmbolo. Recolocar o êmbolo na seringa e pressio-
nar, recolhendo a saliva em um tubo plástico com tampa (eppendorf) identificado com o
código do participante no estudo, nome e horário da coleta. O volume mínimo de saliva
coletada para cada horário foi de 0,5 mL. Os participantes foram instruídos para conser-
varem os frascos com as amostras de saliva sob refrigeração até que estas fossem reco-
lhidas nas suas casas. As amostras foram mantidas em freezer -20°C até o processa-
mento.
4.6. Coleta de sangue periférico e obtenção das células mononucleares
Logo após a coleta da primeira amostra de saliva, os participantes do estudo
se dirigiram ao Laboratório de Análises Clínicas do Hospital São Lucas, onde foram cole-
tados 20 mL de sangue heparinizado para as análises imunológicas, 2 ml para o proces-
samento dos hemogramas (em tubos com anticoagulante EDTA) e uma alíquota de 3 mL
para dosagens de creatinina, glicose, TGO e TGP (em tubos sem anticoagulante). Os
hemogramas e as dosagens bioquímicas foram realizados no Laboratório de Patologia
Clínica do Hospital São Lucas da PUC, processados pelo método de automação nos e-
quipamentos Coulter STKS e Sysmex SE 9500 (Roche). Os resultados destes exames
laboratoriais foram avaliados para descartar a possibilidade de exclusão, segundo os
critérios do protocolo SENIEUR.
As células mononucleares (PBMCs) do sangue periférico foram separadas
por um gradiente de densidade (Ficoll-Histopaque) e a viabilidade estimada por exclusão
de tripan-blue (>95% de células viáveis).
4.7. Teste de supressão da dexametasona - TSD
Todos os participantes deste estudo tomaram um comprimido de dexameta-
sona (1 mg VO) às 23h do segundo dia do estudo. Os sujeitos foram classificados entre
supressores e não supressores baseados nos níveis de cortisol salivar da manhã seguin-
te, às 8h. A detecção da não supressão no TSD foi definida pela concentração de cortisol
30
maior que 4,8 nM/L, no dia subseqüente a TSD (Cook et al. 1986). Os indivíduos saudá-
veis devem suprimir a secreção endógena de cortisol, devido ao mecanismo de feedback
exercido pela administração do glicocorticóide sintético.
4.8. Dosagem hormonal
As dosagens de cortisol e DHEAS salivares foram realizadas no Laboratório
Lab vitrus (Porto Alegre, RS), em duplicata, pela metodologia de radioimunoensaio, utili-
zando o contador Gamma Counter 12 da EURO-DPC, e resultados calculados pelo soft-
ware específico do equipamento.
O cortisol salivar foi dosado em duplicata pela metodologia de radioimunoaná-
lise, em baterias seriadas com kit, Coat-A-Count Cortisol da DPC - MEDLAB, com anti-
corpos monoclonais específicos para cortisol.
As dosagens de DHEAS foram realizadas através de radioimunoanálise de
fase líquida, analisadas em duplicatas e em baterias seriadas com kit da DSL-CPEI.
4.9. Ensaios de proliferação linfocitária e sensibilidade a glicocorticóides
A estimulação mitogênica provocada pelo PHA imita o processo natural de
defesa quando linfócitos reconhecem antígenos estranhos ao organismo e são induzidos
a proliferar (Bauer et al. 2002a).
Ensaios colorimétricos foram padronizados no nosso laboratório para investi-
gar a proliferação de linfócitos T humanos, bem como a sensibilidade a glicocorticóides in
vitro (Collaziol et al. 2001). As PBMCs foram cultivadas numa concentração final de
1.5x10
5
células/poço em meio completo de cultura (RPMI-1640 suplementado com 0.5%
gentamicina, 1% glutamina, 1% hepes e 10% soro fetal bovino) por 96h numa atmosfera
de 5% CO
2
e 37°C. A capacidade de proliferação das células T foi avaliada através da
estimulação com o mitógeno fitohemaglutinina (PHA 2, 1 e 0,5%). As PBMCs foram i-
gualmente co-incubadas com PHA 1% e hormônios (corticosterona e dexametasona)
31
para a avaliação da sensibilidade das células T a esses produtos. Curvas de dose-
resposta foram realizadas a partir de várias concentrações (10
-4
a 10
-9
M) dessas subs-
tâncias.
A proliferação/viabilidade foi estimada a partir do ensaio colorimétrico modifi-
cado (Mosmann 1983) que utiliza um sal de tetrazólio (MTT) e possibilita correlacionar a
absorbância com a quantidade de células viáveis. Nas últimas 4h de cultura, 5 mg/ml de
MTT foi adicionado em todas as culturas. Após esse período, os cristais de formazan
foram solubilizados completamente pela adição de dimetil-sulfóxido (DMSO). As absor-
bâncias foram, então, calculadas no leitor de ELISA com o filtro de 570 nm. O índice de
sensibilidade CE50 (dose que suprime 50% da proliferação) foi calculado a partir de re-
gressões não-lineares das curvas dose-resposta (Prism 4.0).
4.10. Análise estatística
Todas as variáveis foram testadas para normalidade de distribuição através
do teste de Kolmogorov-Smirnov. Os níveis de cortisol ao longo do dia e proliferação fo-
ram analisados por análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas que incluiu uma
variável de agrupamento (cuidadores versus controle) e uma variável das medidas anali-
sadas (as três concentrações de hormônios). As diferenças entre as variáveis foram ana-
lisadas pelo teste t de Student ou pelo teste de Mann-Whitney para distribuições não-
paramétricas. As relações entre as variáveis foram analisadas pelo teste de Pearson ou
Spearman, quando a distribuição dos dados não apresentou normalidade. Regressões
múltiplas foram realizadas com todas as variáveis que foram estatisticamente associadas
com as variáveis endócrinas e imunológicas (p < 0,20; método enter). Para as regressões
múltiplas, as variáveis psicológicas (estresse, ansiedade e depressão) foram agrupadas
num único escore (Psi) através da análise de componentes principais (PCA), correspon-
dendo a 66% da variação. As diferenças de proporções entre os grupos foram analisadas
pelo teste de contingência (χ
2
). O nível de significância foi de α = 95%. Os dados foram
32
apresentados como médias ± erro padrão (SE) e foram analisados no programa SPSS
11.0.
33
5. RESULTADOS
5.1. Características sócio-demográficas
Todos os sujeitos deste estudo foram submetidos ao rigoroso processo de se-
leção e considerados saudáveis, dentro dos critérios estabelecidos pelo Protocolo SENI-
EUR, adotado para estudos imunogerontológicos (Litghart et al. 1984). A partir de uma
amostra de aproximadamente 330 cuidadores contatados, selecionamos 41 (32 sexo
feminino, 9 sexo masculino) dos quais 21 tinham idades entre 40 e 59 anos (50,71 ± 1,16;
meia-idade) e 20 cuidadores tinham mais de 60 anos (70,90 ± 1,27; idosos). Todos mora-
vam junto com os enfermos e eram familiares de primeiro grau: 15 cônjuges (36,6%), 22
filhos (53,7%), 3 irmãos (7,3%) e um cunhado (2,4%). O diagnóstico da maioria dos paci-
entes com demência era a Doença de Alzheimer (95,12%) e os demais diagnosticados
como portador de Demência de Lewy (2,44%) ou ainda sem diagnóstico conclusivo
(2,44%). Os cuidadores dedicavam 16 ± 0,93 horas por dia em atividades relativas ao
cuidado dos pacientes. A média do tempo decorrido a partir do diagnóstico de demência
era de 4 ± 0,46 anos.
Os indivíduos do grupo controle foram selecionados entre os que faziam parte
do círculo de amigos pessoais, ou de relacionamento profissional, ou foram apresentados
por conhecidos. Trinta e três adultos saudáveis (26 sexo feminino, 7 sexo masculino),
segundo os critérios do protocolo SENIEUR, fizeram parte de estudo. Quatorze pessoas
apresentavam idades entre 40 e 59 anos (46,43 ± 1,18 anos) e dezenove tinham mais de
60 anos (70,47 ± 2,07 anos). Não houve diferença significativa entre cuidadores e contro-
le em relação ao gênero dos indivíduos, χ
2
= 0,006, df = 1, p = 0,94. Outras característi-
cas sócio-demográficas da amostra são apresentadas na tabela 2.
34
Tabela 2. Características sócio-demográficas dos participantes do estudo
cuidadores controle p p
meia-idade
(n=21)
idoso
(n=20)
meia-idade
(n=14)
idoso
(n=19)
(grupos) (fx.etária)
idade (anos)
50,71 (± 1,16)
70,90 (± 1,27)
46,43 (± 1,18)
70,47 (± 2,07)
p = 0,92 p < 0,0001
homens/mulheres
3/18 6/14 1/13 6/13 p = 0,94 p = 0,04
IMC
26,01 (± 1,21)
26,78 (± 1,14)
22,68 (± 0,61)
28,99 (± 1,44)
p = 1,0 p = 0,02
escolaridade
nível fundamental
nível médio
nível superior
19,0%
52,4%
28,6%
50,0%
30,0%
20,0%
14,3%
7,1%
78,6%
36,8%
21,1%
42,1%
p = 0,008
p = 0,02
religião
católica
espírita
protestante
agnóstico
outras crenças
57,1%
9,5%
9,5%
23,8%
-
65,0%
20,0%
5,0%
5,0%
5,0%
78,6%
7,1%
14,3%
-
-
84,2%
15,8%
-
-
-
p = 0,14
p = 0,07
suporte social
não tem suporte
familiar
comunidade
ambos
38,1%
38,1%
9,5%
14,3%
20,0%
45,0%
15,0%
20,0%
ND
ND
ND
p = 0,32
satisfação de
vida
regular
tolerável
boa
ótima
33,0%
19,0%
38,1%
9,5%
20,0%
45,0%
15,0%
20,0%
-
-
76,9%
23,1%
-
-
57,9%
42,1%
p = 0,001
p = 0,01
IMC = índice de massa corporal
A aplicação dos critérios do protocolo SENIEUR para a seleção dos voluntá-
rios torna-se relevante neste tipo de estudo, possibilitando a observação da influência do
estresse crônico sobre os aspectos psiconeuroimunológicos do processo de envelheci-
mento, descartando a interferência de patologias e das terapias farmacológicas. Os resul-
tados da avaliação clínica e dos exames laboratoriais dos voluntários foram fatores de-
terminantes para a seleção final dos participantes da pesquisa (Tabela 2). Embora ambas
as amostras avaliadas neste estudo apresentassem valores aproximados, verificamos o
aumento da pressão arterial (PA) diastólica do grupo de cuidadores comparado com o
grupo controle (p<0,05). Contudo, na comparação entre as faixas etárias, observou-se no
grupo controle um aumento significativo nos idosos, tanto da PA sistólica (p<0,0001),
quanto da PA diastólica (p=0,01), enquanto no grupo cuidador não foi constatada diferen-
ça na PA sistólica (p=0,59) nem na PA diastólica (p=0,73).
35
Tabela 3. Médias (±SE) dos exames laboratoriais dos participantes selecionados para o
estudo
cuidador (n = 41) controle (n = 33) P
peso (kg)
69,30 (
±
2,35) 67,70 (
±
2,66)
p = 0,54
altura (cm)
162,75 (
±
1,52) 160,16 (
±
1,34)
p = 0,22
IMC
26,38
(
±
0,83)
26,38
(
±
1,05)
p = 1,00
freqüência cardíaca (bpm)
75,42 (
±
1,37) 71,35 (
±
1,56)
p = 0,05
pressão arterial sistólica
13,60 (
±
0,27) 12,94 (
±
0,32)
p = 0,12
pressão arterial diastólica
8,33 (
±
0,20) 7,79 (
±
0,16)
p
<
0,05
eritrócitos (milhões/
µ
L) 4,55 (
±
0,07) 4,38 (
±
0,05)
p = 0,09
hematócrito (%)
41,12 (
±
0,55) 40,20 (
±
0,41)
p = 0,24
hemoglobina (g/dL)
14,15 (
±
0,19) 13,35 (
±
0,15)
p = 0,005
leucócitos (p/
µ
L) 6514,63 (
±
313,88) 6281,20 (
±
314,94)
p = 0,62
TGO (U/L)
24,22 (
±
1,12) 24,17 (
±
1,05)
p = 0,97
TGP (U/L)
26,20 (
±
1,55) 24,04 (
±
2,25)
p = 0,42
creatinina (mg/dL)
0,94 (
±
0,02) 0,98 (
±
0,04)
p = 0,31
glicemia (mg/dL)
105,05 (
±
4,23) 93,56 (
±
2,37)
p = 0,05
IMC = índice de massa corporal; TGO = aspartato transferase; TGP = alanina transferase
5.2. Depressão, ansiedade e estresse
Os resultados encontrados na avaliação psicométrica comprovam o modelo
de estresse crônico no envelhecimento e indicam uma sobrecarga emocional do cuida-
dor. Em particular, foi observado que os cuidadores são mais depressivos (t = 3,73; df =
72; p < 0,0001), mais ansiosos (t = 6,94; df = 71; p < 0,0001) e mais estressados tanto
nas últimas 24 horas (t = 2,78; df = 71; p = 0,007), quanto na última semana (t = 4,56; df =
71; p < 0,0001) e no último mês (t = 4,11; df = 71; p < 0,0001), em comparação aos con-
troles (Figura 2). No entanto, as diferentes faixas etárias apresentavam níveis de depres-
são (p = 0,5) e de ansiedade (p > 0,5) semelhantes. Da mesma forma, não se observa-
ram diferenças em nenhuma das medidas emocionais entre as faixas etárias dentro dos
grupos.
36
Estresse 24h
Estresse 7 dias
Estresse 30 dias
Depressão
Ansiedade
0
2
4
6
Cuidador
Controle
10
20
30
40
50
60
***
***
***
***
Escores
**
Figura 2. Escores das avaliações psicológicas. Diferença estatisticamente significativa:
** p < 0,01, *** p < 0,0001 vs. grupo controle.
Foram observadas nos cuidadores correlações significativas entre as horas
de cuidado com a depressão (r = 0,326, p = 0,046). O grau de escolaridade e a ansieda-
de também estavam correlacionados no grupo cuidador (r = 0,476, p = 0,002). No grupo
controle foi constatada uma correlação negativa entre o grau de escolaridade e os níveis
de depressão (r = -0,436, p = 0,01). Em relação à associação do gênero com ansiedade e
depressão classificatórias, tanto de cuidadores como de controles, evidenciou-se uma
tendência a correlação (χ
2
= 4,92, df = 2, p = 0,09 e χ
2
= 6,38, df = 3, p = 0,09, respecti-
vamente), mostrando as mulheres serem mais suscetíveis a estas condições psicológi-
cas. Por sua vez, o tempo passado desde o diagnóstico da doença não se mostrou asso-
ciado à ansiedade nem à depressão, mas parece estar relacionado a algumas estratégias
de enfrentamento do estresse (coping). Segundo a avaliação realizada com os indivíduos
de ambos os grupos, pôde-se constatar que as três estratégias de coping mais utilizadas
foram suporte social, reavaliação positiva e resolução de problemas no grupo cuidador e
resolução de problemas e suporte social no grupo controle (Tabela 4). Do total de 41 cui-
37
dadores, apenas 12 responderam o questionário, por ter sido aplicado fora dos dias esti-
pulados para a coleta dos dados, diferentemente do que ocorreu no grupo controle, que
respondeu junto com outros questionários. Devido ao número insuficiente de amostras
disponibilizadas para a avaliação do coping, consideramos os resultados obtidos como
dados preliminares merecedores de aprofundamento em estudos posteriores.
Tabela 4. Diferenças na utilização das estratégias de coping entre os grupos
cuidador e controle.
Estratégias de coping
controle
cuidador
p
Confronto 15/30 9/12 p = 0,18
Autocontrole 20/30 9/12 p = 0,60
Afastamento 21/30 10/12 p = 0,83
Suporte social 23/30 11/12 p = 0,006
Aceitação da responsabilidade 15/30 8/12 p = 0,002
Fuga e esquiva 17/30 5/12 p = 0,18
Resolução de problemas 29/30 10/12 p = 0,45
Reavaliação positiva 21/30 11/12 p = 0,07
5.3. Cortisol salivar
O cortisol salivar foi avaliado como marcador biológico da resposta ao estres-
se emocional. A função basal do eixo HPA foi mensurada a partir da coleta salivar em
três pontos ao dia (8h, 12h e 20h), permitindo avaliação de aspectos do ritmo circadiano.
Os níveis de cortisol variavam significativamente entre as três amostras coletadas ao
longo do dia, F(2,140) = 319,305, p < 0,0001, tanto no grupo controle quanto no grupo
cuidador. O pico de cortisol foi observado pela manhã e o nadir a noite, constituindo um
padrão de variação circadiana normal para ambos os grupos. Os cuidadores apresentam
níveis semelhantes de cortisol ao longo do dia em comparação com o grupo controle,
38
8 12 20
0
2
4
6
8
10
12
14
16
*
Controle
Cuidador
Horas
Cortisol (nmol/L)
F(1,70) = 1,86, p = 0,18 (Figura 3).Corroborando este resultado, não houve diferença dos
níveis integrados de cortisol ao longo do dia, (área sob a curva (ASC) cortisol: 98,12 ±
3.64 vs. 103.05 ± 3.92 nmol/L/h, respectivamente, p = 0.36). Foi observada uma interação
entre os níveis de cortisol e grupo, indicando que os cuidadores apresentavam níveis de
cortisol ligeiramente mais baixos às 8h em relação ao grupo controle (p < 0,05). A faixa
etária e o gênero não se mostraram associados às flutuações dos níveis de cortisol nos
três pontos do dia, F(1,70) = 3,58, p = 0,06 e F(1,70) = 1,53, p = 0,22, respectivamente.
Figura 3. Níveis de cortisol salivar de controles (n = 33) e cuidadores (n = 41) ± SEM.
Diferença estatisticamente significativa: * p < 0,05.
5.4. Sulfato de dehidroepiandrosterona salivar (DHEAS)
Em humanos, este hormônio esteróide representa um reservatório circulante
de DHEA, a forma mais ativa. Entretanto, o DHEAS é mais freqüentemente dosado, pois,
ao contrário do DHEA, apresenta nula ou quase nula variação circadiana (Ravaglia et al.
2002). Avaliamos os níveis salivares de DHEAS, já que este hormônio também parece se
alterar em relação ao estresse emocional e possui funções antagônicas ao cortisol. Ob-
servamos uma diminuição significativa dos níveis deste hormônio no grupo cuidador, t = -
6,10, df = 72, p < 0,001 (Figura 4). A idade não influenciou os níveis salivares de DHEAS,
39
Controle Cuidador
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Cuidador
Controle
***
DHEAS (nmol/L)
p = 0,1. Em relação ao gênero, os homens apresentaram níveis mais altos de DHEAS
(1,81 ± 0,137) comparado com as mulheres (1,49 ± 0,069), p < 0,05, confirmando dados
de estudos anteriores (Orentreich et al. 1992).
Figura 4. Avaliação dos níveis de DHEAS salivar. Diferença estatisticamente significativa:
*** p < 0,0001
5.5. Razão cortisol/DHEAS
Acredita-se que a razão entre estes hormônios adrenais na ontogenia huma-
na pode influenciar na eficiência da resposta fisiológica a situações de estresse, por te-
rem efeitos opostos sobre os tecidos (Svec and Porter 1998). Os cuidadores (11,02 ±
0,68) apresentaram uma razão cortisol/DHEAS significativamente maior em relação aos
controles (7,88 ± 0,39), p < 0.001 (Figura 5).
Figura 5. Razão cortisol/DHEAS nos grupos investigados. Diferença estatisticamente
significativa: *** p < 0,001
Controle Cuidador
0
5
10
15
C ontrole
C uidador
***
Razão Cortisol/DHEAS
40
5.6. Teste de supressão com dexametasona (TSD)
A sensibilidade central a glicocorticóides foi avaliada através da administração
de 1 g de dexametasona (DEX) via oral, às 23 horas do segundo dia do estudo, seguida
da avaliação dos níveis de cortisol salivar na manhã seguinte (Figura 6). Desta maneira,
os sujeitos do estudo foram classificados em supressores e não supressores a DEX. Veri-
ficamos uma porcentagem significativamente maior de cuidadores não supressores
(29,3%) em relação ao grupo controle (3%), χ
2
= 8,69, p = 0.004. A falta de supressão
pode sugerir uma disfunção no controle do eixo HPA. A faixa etária não teve influência na
resposta central a DEX, χ
2
= 0,49, p = 0,48. Os sujeitos supressores apresentavam níveis
de cortisol pré TSD semelhantes aos não supressores (p > 0,05).
Figura 6. Níveis de cortisol salivar (8h) pré e após ingestão de DEX (1g, VO). Diferença
estatisticamente significativa: *** p < 0,0001 vs. supressor.
5.7. Sensibilidade periférica a glicocorticóides
Neste estudo, avaliamos a capacidade dos glicocorticóides em suprimir a pro-
liferação linfocitária induzida por mitógeno como índice da sensibilidade periférica aos
glicocorticóides. Os grupos cuidador e controle apresentaram uma sensibilidade linfocitá-
ria semelhante a DEX [F(1,56) = 1,78, p = 0,19], (Figura 8A) ou a corticosterona [F(1,53)
= 2,68, p = 0,1] (Figura 8C). Contudo, foi observada uma interação entre os níveis de
DEX ou CORT e grupo, indicando que os cuidadores apresentavam células mais resis-
Pré TSD Pós TSD
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Não Supressor
Supressor
***
Cortisol (nmol/L)
41
tentes a DEX e mais sensíveis a CORT nas concentrações mais baixas dos glicocorticói-
des.
Ao comparar as duas faixas etárias, os idosos apresentaram uma menor sen-
sibilidade linfocitária aos glicocorticóides in vitro [DEX: F(1,56) = 4,48, p < 0,05 ou corti-
costerona: F(1,56) = 2,92, p = 0,09]. Em relação a DEX, as células do idoso foram mais
resistentes nas concentrações mais diluídas do glicocorticóide, p = 0,06 (Figuras 8B e
8D). O gênero não se mostrou relacionado para ambos os tratamentos: DEX (p = 0,5) e
corticosterona (p = 0,3).
Figura 8. Sensibilidade linfocitária in vitro a glicocorticóides. Diferenças estatísticas: *** p
< 0,001, ** p < 0,01 e * p < 0.05 vs. controle
10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
0
Meia-idade
Idoso
D
Corticosterona (M)
10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
0
0
20
40
60
80
100
120
Cuidador
Controle
C
Corticosterona (M)
% Proliferação Basal
*
**
**
*
10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
0
0
20
40
60
80
100
120
Cuidador
Controle
A
Dexametasona (M)
% Proliferação Basal
***
***
*
*
10
-9
10
-8
10
-7
10
-6
10
-5
10
-4
0
B
Meia-idade
Idoso
*
*
*
Dexametasona (M)
42
5.8. Proliferação celular
Neste estudo, avaliamos a proliferação in vitro das células T induzida por mi-
tógeno (PHA) como indicador da imunidade celular inespecífica. Os níveis de proliferação
linfocitária variavam significativamente entre as três concentrações de mitógeno, F(2,110)
= 7,51, p = 0,001. Os cuidadores mostraram uma maior capacidade de expansão clonal
em relação aos indivíduos do grupo controle, F(1,55) = 15,17, p < 0,0001 (Figura 7). Cor-
roborando com este achado, a área sob a curva da proliferação foi significativamente
maior no grupo cuidador em relação ao controle (ASC PHA: 0.50 ± 0.04 vs. 0.35 ± 0.06
OD, respectivamente, p < 0,05). Também encontramos uma interação significativa entre
as concentrações de PHA * grupo (p < 0.01), indicando que a proliferação linfocitária se
encontra, sobretudo, aumentada no grupo cuidador na concentração de PHA 2%.
Em relação às faixas etárias, foi observado que os idosos apresentavam uma
proliferação significativamente menor do que os indivíduos de meia-idade, F(1,55) = 6,84,
p = 0,01. Observou-se também que nos cuidadores de meia-idade, a concentração do
mitógeno teve influência nos níveis de proliferação celular, F(2,11) = 4,80, p = 0,01 (Figu-
ra 7).
Figura 7. Proliferação das células T. As barras representam a OD de culturas estimula-
das – OD de culturas não estimuladas. PHA = fitohemaglutinina. Diferenças estatísticas:
*** p < 0,0001, * p < 0.05.
0.50 1.00 2.00
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Cuidador
Controle
***
A
PHA (% )
∆
∆
∆
∆
OD (570 nm)
0.50 1.00 2.00
Meia-idade
Idoso
*
B
PHA (% )
43
5.9. Diferenças entre supressores vs. não-supressores a DEX
Já que os cuidadores apresentaram uma proporção maior de indivíduos não
supressores ao TSD, investigamos se alguma variável psicológica, hormonal ou imunoló-
gica estava associada a este traço.
Os indivíduos não supressores a DEX apresentaram-se mais estressados do
que os supressores, embora houvesse apenas uma tendência estatística para as variá-
veis de estresse (p = 0,10). Os sujeitos não supressores apresentaram níveis ligeiramen-
te mais elevados de ansiedade IDATE traço em comparação aos sujeitos supressores, p
< 0,05 (Figura 9).
Estre
sse 24h
Estres
se 7 dias
Estresse 30 dias
Depressã
o
IDATE traço
0
2
4
6
8
10
Supressor
Não Supressor
10
20
30
40
50
60
*
Escores
Figura 9. Escores psicométricos entre supressores e não supressores a DEX. Diferenças
estatísticas: * p < 0.05.
Com respeito às variáveis endócrinas, o cortisol salivar não apresentou dife-
rença significativa entre supressores e não-supressores, F(1,72) = 0,142, p = 0,71. Ob-
servou-se que os indivíduos não-supressores apresentavam níveis mais baixos de DHE-
AS e uma tendência para razão cortisol/DHEAS mais aumentada em relação aos sujeitos
44
Supressor Não Supressor
0
20
40
60
80
100
120
Supressor
Não Supressor
*
Glicemia (mg/dL)
Supressor Não Supressor
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Supressor
Não Supressor
*
DHEAS (nmol/L)
supressores a DEX (Fig.10). A glicemia revelou uma diferença significativa (t = -2,22, df =
64, p = 0,03) entre supressores e não-supressores, apresentando níveis mais altos de
glicose no último (Fig. 11).
Figura 10. Níveis de DHEAS e cortisol salivares dos supressores e não-supressores
Figura 11. Taxas glicêmicas de supressores e não-supressores
Não houve diferença significativa entre supressores e não supressores quan-
to a proliferação linfocitária induzida por PHA [F(1,55)
= 2,33, p = 0,13], nem em relação a
sensibilidade à DEX [F(1,58) = 1,76, p = 0,19] ou à corticosterona [F(1,55) = 0,99, p =
0,32], após estimulação com o mitógeno. Na ausência do mitógeno, não houve diferença
na sensibilidade celular a DEX entre os sujeitos supressores ou não supressores a DEX
in vivo.
Supressor Não Supressor
0
5
10
15
Supressor
Não Supressor
*
*
Razão Cortisol/DHEAS
45
5.10. Interrelações entre as variáveis
As interrelações entre as variáveis demográficas (idade e grau de escolarida-
de), psicológicas, endócrinas e imunológicas foram inicialmente avaliadas através da
análise univariada (i.e. correlação de Pearson). Para as correlações, as variáveis psicoló-
gicas (IDATE estado, depressão e estresse Q1, Q2 e Q3) foram agregadas numa única
variável (Psi). Da mesma forma, calculou-se a área sob a curva das variáveis repetidas
(i.e. cortisol, proliferação e sensibilidade a glicocorticóides).
Foi verificado que a carga emocional (Psi) influenciava negativamente nos ní-
veis de DHEAS salivar (r = -0,24, p < 0,05). As demais variáveis não influenciavam nos
níveis de DHEAS. As variáveis demográficas e psicológicas não influenciavam nos níveis
de cortisol (i.e. ASC cortisol), todos p > 0,20.
Todavia, verificamos que a carga emocional influenciava positivamente a pro-
liferação linfocitária (ASC PHA), r = 0,3, p < 0,05. A sensibilidade periférica aos GCs não
mostrou relação com estes fatores emocionais (DEX: r = -0,13, p = 0,32; corticosterona: r
= -0,016, p = 0,91). A idade esteve correlacionada negativamente com a ASC PHA (r = -
0,32, p = 0,01) e positivamente associada com a resistência a DEX (r = 0,26, p < 0,05),
mas não com corticosterona (r = 0,17, p = 0,19).
Em seguida, correlacionamos os níveis hormonais com as variáveis imunoló-
gicas. A variável DHEAS não esteve correlacionada com as variáveis de proliferação (p =
0,15) ou sensibilidade a DEX (p = 0,68) ou corticosterona (p = 0,61). Da mesma forma, o
cortisol salivar ou razão cortisol/DHEAS não estiveram associados com as variáveis imu-
nológicas. Para discriminar as correlações independentes entre as variáveis analisadas,
foram realizadas análises de regressão múltipla das variáveis com p < 0,20. Verificamos
que a carga emocional (Psi; β = 0.28, p < 0,05) e idade (β = -0,31, p < 0,05) influenciavam
independentemente a proliferação linfocitária.
46
6. DISCUSSÃO
O estudo do estresse crônico em humanos como desestabilizador da home-
ostase interna requer uma cuidadosa análise das variáveis psicológicas, endócrinas, i-
munológicas e das suas inter-relações. A abordagem psiconeuroimunológica do estresse
crônico do familiar idoso cuidador de pacientes com Alzheimer remete à compreensão da
complexidade de interações que ocorrem nestes indivíduos.
A vida do cuidador de um familiar com demência torna-se um universo de
constante estresse desde antes do diagnóstico, passando pela aceitação do mesmo e a
condução do dia-a-dia pontilhado de situações inesperadas. A realidade muitas vezes é
agravada com o surgimento de conflitos dentro da família e as dificuldades em torno do
planejamento do futuro.
Em se tratando do cônjuge, estes aspectos tornam-se mais desafiadores,
uma vez que ocorre a perda do companheiro com quem estava acostumado a comparti-
lhar decisões, convivendo com o sentimento de luto em vida (Kiecolt-Glaser et al. 1991).
Caso não seja o cônjuge, muitas vezes o cuidado é assumido pelos filhos, geralmente
adultos na meia-idade ou já idosos. A perda da habilidade funcional e o desenvolvimento
de distúrbios comportamentais e de dependência constituem regra nos pacientes com
demência que sobrecarregam o cuidador, podendo causar distúrbios psicológicos, princi-
palmente depressão (Brodaty 1999). Por maior que seja o esforço do cuidador em com-
preender o estado de saúde do enfermo, é inevitável que aflorem emoções negativas
decorrentes desta constante tensão.
Inúmeros estudos têm abordado diferentes aspectos do cuidador de pacien-
tes com demência, particularmente a doença de Alzheimer, como um modelo de estresse
crônico em humanos (Kiecolt-Glaser et al. 1987;Kiecolt-Glaser et al. 1991;Kiecolt-Glaser
et al. 1996;Mills et al. 1997;Shaw et al. 1997;Mills et al. 1999;Vedhara et al. 1999;Bar-
47
David 1999;Stowell et al. 2001;Grant et al. 2002;Vedhara et al. 2002;Kiecolt-Glaser et al.
2003;Bauer et al. 2003;Shaw et al. 2003;Wright et al. 2004;Känel et al. 2005;Mausbach et
al. 2006). Embora a doença de Alzheimer esteja associada a cenários sombrios em qual-
quer lugar do mundo, não é raro ocorrer divergências entre os resultados obtidos nas
pesquisas envolvendo os cuidadores, devido a diferentes metodologias empregadas ou a
diferenças culturais existentes entre os povos, suas crenças e costumes (Randi S.Jones
et al. 2005), refletindo nos impactos causados sobre a saúde do familiar cuidador, o seu
olhar para o doente e para a doença (Izal et al. 2005).
Segundo Kiecolt-Glaser et al.(Kiecolt-Glaser et al. 1991), há duas hipóteses
centrais em torno das alterações verificadas no cuidador devidas ao impacto longitudinal
deste estresse crônico. A primeira hipótese sugere a degradação progressiva da saúde
do cuidador, à medida que a demência avança. A segunda sugere a capacidade adapta-
tiva do cuidador às demandas da situação, podendo atingir a estabilidade ou até um in-
cremento nas suas condições gerais. A grande maioria dos estudos sobre estresse crôni-
co em humanos tem comprovado a primeira hipótese (Kiecolt-Glaser et al. 1987;Kiecolt-
Glaser et al. 1991;Kiecolt-Glaser et al. 1996;Mills et al. 1997;Shaw et al. 1997;Mills et al.
1999;Vedhara et al. 1999;Bar-David 1999;Stowell et al. 2001;Grant et al. 2002;Vedhara et
al. 2002;Kiecolt-Glaser et al. 2003;Bauer et al. 2003;Shaw et al. 2003;Wright et al.
2004;Känel et al. 2005;Mausbach et al. 2006). A hipótese da adaptação tem sido apre-
sentada em poucos estudos, porém, uma importante revisão de Gerald Huether (Huether
1996) sobre a Síndrome de Adaptação Central amplia a nossa visão sobre a potenciali-
dade do cérebro humano de sofrer modificações adaptativas quando inserido num con-
texto de estresse psicossocial.
A presente investigação é o primeiro estudo multidisciplinar sobre o impacto
do estresse crônico do cuidador de familiares com doença de Alzheimer na saúde dos
idosos brasileiros. A adoção do Protocolo SENIEUR (Castle et al. 2001) neste estudo
possibilitou a análise da interferência do estresse crônico no processo de envelhecimento
48
sem as variáveis ambientais como os processos patológicos ou terapias farmacológicas
que poderiam influenciar os processos biológicos. Através destes critérios rigorosos de
saúde recrutamos apenas 12% do total de cuidadores contatados. Aproximadamente
90% dos cuidadores idosos não puderam ser incluídos no estudo por não serem conside-
rados “saudáveis” segundo o Protocolo SENIEUR. Contudo, este rigor no recrutamento
muitas vezes pode não refletir a realidade da população geral de idosos, freqüentemente
acometidos por várias doenças.
6.1. Os cuidadores apresentam uma sobrecarga emocional
Neste estudo foi observado que os cuidadores, tanto os de meia-idade como
os idosos, são significativamente mais ansiosos, estressados e deprimidos, se compara-
dos aos indivíduos do grupo controle, confirmando o modelo de estresse crônico(Kiecolt-
Glaser et al. 1987;Kiecolt-Glaser et al. 1991;Mills et al. 1997;Bauer et al. 2000;Grant et al.
2002;Kiecolt-Glaser et al. 2003). Nossos resultados corroboram a constatação de Bauer e
col.(Bauer et al. 2000) de que o tempo despendido no cuidado diário e o tempo decorrido
do diagnóstico de demência não influenciam o estado emocional dos cuidadores. Com
isto, podemos constatar que não é o cuidado em si, como tarefa, nem o tempo para se
habituar ao diagnóstico que vão maximizar ou atenuar o sentimento de luto em vida
(Kiecolt-Glaser et al. 1991).
Paralelamente às alterações emocionais, a pressão arterial diastólica dos cui-
dadores era mais alta que a dos controles, confirmando os achados da literatura (Shaw et
al. 1999;Grant et al. 2002;Shaw et al. 2003). Entre as faixas etárias (meia-idade e idoso)
do grupo controle, observou-se um aumento significativo nos idosos, tanto da PA sistólica
quanto da PA diastólica. Porém, entre os estressados cronicamente, o efeito da idade
desapareceu, não havendo diferenças nas PA do cuidador meia-idade e cuidador idoso.
No estudo longitudinal de William Shaw e col.(Shaw et al. 2003), onde a PA
dos cuidadores foi medida semestralmente por sete anos, foi constatado que o estresse
49
crônico do cuidador de pacientes com DA pode impactar negativamente na saúde cardio-
vascular dos cuidadores idosos. Nos cuidadores com sentimentos mais intensos de hosti-
lidade e com menos expressividade emocional observou-se maior risco de hipertensão
arterial. Estudos anteriores reportam associação da redução da densidade mineral óssea
com a depressão, principalmente em mulheres (Coelho et al. 1999).
6.2. A sobrecarga emocional do cuidador não eleva os níveis de cortisol
A sobrecarga emocional do cuidador não se refletiu nos níveis de cortisol.
Embora o cortisol salivar seja considerado importante marcador biológico do estresse
crônico, seus níveis apresentaram pouca diferença entre os grupos cuidador e controle,
conflitando com os resultados de estudos prévios (Vedhara et al. 1999;Bauer et al. 2000).
Os cuidadores apresentaram níveis ligeiramente mais baixos pela manhã (8h) em compa-
ração aos controles. Um estudo anterior com cuidadores adultos de pacientes com escle-
rose múltipla também não encontrou diferenças nos níveis de cortisol salivar (Vedhara et
al. 2002). Além disso, Mills e colaboradores relataram aumento nos níveis de noradrena-
lina plasmática mas níveis de cortisol inalterados em idosos cuidadores de pacientes com
Alzheimer (Mills et al. 1997). Estas discrepâncias podem ser explicadas por diferenças na
percepção/adaptação ao estresse e qualidade de saúde dos sujeitos.
O cérebro, ao perceber a situação como estressante, desencadeia uma série
de respostas comportamentais e fisiológicas para a manutenção da homeostase (alosta-
se), mas nem sempre resultam em adaptação neuroendócrina (McEwen 2000). O aumen-
to dos níveis de cortisol (Vedhara et al. 1999;Bauer et al. 2000) e de pressão arterial
(Shaw et al. 1999) constatados em estudos prévios com cuidadores de pacientes com DA
podem ser interpretados como a expressão de sobrecarga alostática na ausência de uma
efetiva adaptação à demanda estressante. A percepção do evento como estressante e a
postura do indivíduo perante esta situação podem ser determinantes para a resposta fisi-
ológica. Estes dois fatores são bastante pessoais, pois são influenciados pelo tempera-
mento, pelas experiências individuais, pela genética e pelo comportamento (McEwen
50
2000). A complexidade da fisiologia do eixo HPA levanta questionamentos a respeito da
sua ativação após exposição prolongada ao estresse. Estudos relatando níveis inaltera-
dos de cortisol após sua ativação crônica sugerem que a habituação do eixo HPA condu-
ziria a um distúrbio no sistema regulatório central (Rosmond and Bjorntorp 2000).
Segundo Gerald Huether (Huether 1996), a modificação adaptativa a um de-
safio crônico seria dependente de experiências prévias do indivíduo e ocorreria devido ao
alto grau de plasticidade dos circuitos neuronais do cérebro de vertebrados superiores
em resposta a este estímulo. Os mecanismos envolvidos neste processo incluiriam não
só as adaptações comportamentais, mas também adaptações cognitivas, emocionais e
mudanças na sensibilidade de componentes individuais da resposta neuroendócrina ao
estresse. As respostas adaptativas seriam dependentes do estresse e da sua severidade,
sendo primariamente relacionadas mais à adaptação cognitiva e comportamental do que
à adaptação do sistema noradrenérgico e do eixo HPA para o estímulo crônico.
As características do estímulo estressante como a natureza, a intensidade, a
duração e a freqüência podem determinar o desfecho das alterações neuroendócrinas,
podendo apresentar respostas exacerbadas, inalteradas (habituadas) ou até mesmo di-
minuídas (McEwen 1998). O que foi observado neste estudo com a ausência de altera-
ção nos níveis de cortisol sugere a ocorrência de habituação endócrina que pode ser de-
corrente dos fatores cognitivos, da aprendizagem e da aquisição de estratégias compor-
tamentais de enfrentamento (Huether 1996). Neste contexto, as estratégias de enfrenta-
mento adotadas pelo cuidador no decorrer das diferentes fases da DA podem atenuar as
reações no organismo.
Pôde-se constatar neste estudo que as duas estratégias de enfrentamento do
estresse (coping) mais utilizadas pelos cuidadores foram o suporte social e a reavaliação
positiva. Em particular, a percepção de suporte social pode contribuir para atenuar os
efeitos do estresse, diminuindo a sobrecarga e refletir na inibição da reatividade neuroen-
51
dócrina (Lutgendorf and Costanzo 2003). O suporte social pode reduzir estes riscos por
meio de diferentes mecanismos, tais como reduzir o impacto do estressor, influenciar na
percepção de quanto uma experiência é ameaçadora e também influenciar na trajetória
de um transtorno surgido como resposta ao estressor (Savoia 2000). As estratégias de
coping podem atenuar os sintomas depressivos do cuidador (Mausbach et al. 2006), ali-
viar o sentimento de luto após a morte do doente (Grant et al. 2002) e aumentar a imuni-
dade celular (Stowell et al. 2001).
A resposta neuroendócrina ao estresse tende a surgir se os mecanismos e
estratégias utilizados pelo indivíduo para o controle do desafio não forem eficientes para
impedir a ativação do sistema central de resposta e está relacionada ao senso de contro-
le do indivíduo sobre a situação estressante (Huether 1996). Isowa et al. (Isowa et al.
2006) numa abordagem sobre a capacidade de controle do estresse e sua implicação na
modulação das funções autonômica e endócrina, refere-se a aspectos da arquitetura neu-
roanatômica a serem considerados. O córtex orbitofrontal (COF) do lobo frontal recebe
inserções do córtex associativo sensorial de todas as modalidades e de estruturas límbi-
cas como a amídala e o hipocampo. Suas conexões com o hipotálamo e a substância
cinzenta do periaqueduto estão implicadas na modulação da função autonômica e endó-
crina (Isowa et al. 2006). O circuito do COF ao avaliar o grau da capacidade de controlar
uma situação regularia a atividade dos sistemas autonômico e endócrino a fim de ade-
quar a demanda. Ainda segundo este estudo, a predominância da incapacidade de con-
trole de uma situação poderia implicar na elevação dos níveis de catecolaminas e GC
(Isowa et al. 2006).
As características da amostra do presente estudo poderiam explicar a ausên-
cia de aumento nos níveis de cortisol salivar dos cuidadores em relação aos controles.
Os cuidadores participantes deste estudo são oriundos dos Grupos de Apoio aos Familia-
res e Amigos de Pacientes com Alzheimer. Seu perfil é de pessoas em busca de solu-
ções e apoio para melhor entender e enfrentar os problemas do seu familiar enfermo,
52
adotando então o comportamento estratégico de agir e não simplesmente reagir. Pela
visão de Huether (Huether 1996), quanto mais ações desta espécie forem adotadas, mais
vias neuronais e conexões sinápticas poderiam se envolver em comportamentos adapta-
tivos de enfrentamento do estresse.
Níveis de cortisol estáveis com variação circadiana beneficiam a saúde do
cuidador, pois a ativação excessiva do eixo HPA refletida na hipersecreção do cortisol
favorece a patogênese. A elevação crônica de GC pode ser fator desencadeador da ex-
pressão da sobrecarga alostática como hipertensão, obesidade abdominal, perda de den-
sidade óssea, perda de massa muscular, supressão da resposta imune, falhas na memó-
ria e atrofia de estruturas cerebrais, como os dendritos hipocampais (McEwen 2003). No
entanto, não podemos descartar a participação de outros hormônios do estresse não in-
vestigados neste estudo, tais como as catecolaminas, neuropeptídeos, ouabaína e opiói-
des endógenos.
6.3. O estresse crônico reduz os níveis de DHEAS
Observamos que o estresse crônico do cuidador de paciente com DA reduz
os níveis de DHEAS. Não se observou diferença no nível de DHEAS entre as faixas etá-
rias no grupo cuidador. Porém, os controles idosos revelaram níveis significativamente
mais baixos de DHEAS comparados aos controles de meia-idade, corroborando com da-
dos da literatura (de Bruin, VMS et al. 2002;Ravaglia et al. 2002;Luz et al. 2003). Em re-
lação ao gênero, os homens apresentaram níveis mais altos de DHEAS comparado com
as mulheres em ambos os grupos, confirmando dados de estudos anteriores (de Bruin,
VMS et al. 2002;Ravaglia et al. 2002;Luz et al. 2003). Estes dados sugerem que o estres-
se crônico pode mimetizar uma importante alteração endócrina do envelhecimento.
O estudo de Luz et al. (Luz et al. 2003) revelou haver dificuldade de dissociar
as alterações endócrinas (aumento de cortisol e redução de DHEA) observadas no enve-
lhecimento com as causadas pelo estado emocional. Em nosso estudo, observou-se que
53
no grupo controle houve redução de DHEAS nos idosos em comparação aos adultos de
meia-idade e que no grupo estressado cronicamente não foi possível constatar diferença
dependente de idade. O fato dos cuidadores de meia-idade não apresentarem níveis
mais elevados de DHEAS do que os seus pares idosos sugere o desencadeamento pre-
coce da senescência devido ao esgotamento da capacidade de adaptação do organismo
pelo efeito de um estresse prolongado (Sapolsky et al. 1986).
Ao comparar os níveis de DHEAS e de cortisol em pacientes de meia-idade
com depressão sob tratamento farmacológico, Assies e colaboradores (Assies et al.
2004) constataram que o DHEAS pode ser um indicador mais sensível da depressão e da
severidade dos sintomas do que o cortisol em pacientes clinicamente deprimidos. Numa
mesma linha de raciocínio, Dessein e colaboradores (Dessein et al. 2000), ao constatar
baixos níveis de DHEAS, mas níveis inalterados de cortisol nos pacientes com fibromial-
gia sugeriram que a concentração de DHEAS seria um marcador mais sensível da função
do eixo HPA do que a liberação de GC. Acrescentou ainda que este perfil endócrino po-
deria representar um fator de risco para a evolução desta doença, podendo ser associado
a queixas de dores musculares persistentes em situações de estresse crônico.
Apesar do cortisol e do DHEAS apresentarem padrões de liberação distintos,
ambos são regulados pelo ACTH. Pode haver a dissociação na regulação destes hormô-
nios em casos de estresse agudo (Schwartz 2002), estresse crônico ou doenças graves
(Assies et al. 2004), sugerindo alteração na rota metabólica do pregnenolona adrenal,
artifício bioquímico necessário para a manutenção da homeostase durante o estresse
crônico (Schwartz 2002).
6.4. O significado da razão cortisol/DHEAS
No idoso observa-se redução da produção de DHEAS (de Bruin, VMS et al.
2002;Butcher et al. 2005) e um aumento nos níveis de cortisol (Deuschie et al.
1997;Schwartz 2002;Luz et al. 2003). Nesse sentido, foram observados valores da razão
54
cortisol/DHEAS maiores em cuidadores em relação aos controles, apesar dos níveis de
cortisol não terem apresentado diferenças entre os dois grupos. Estes resultados confir-
mam os dados constantes na literatura, uma vez que os cuidadores do nosso estudo a-
presentaram maiores indícios de depressão se comparados aos controles (Herbert 1998).
Como o DHEAS representa o antagonista natural do cortisol, a razão corti-
sol/DHEAS pode dar uma noção do balanço endócrino no sistema nervoso central. A
redução de DHEAS observada durante o processo de envelhecimento tende a potenciali-
zar os prejuízos causados pelo estresse crônico, aumentando a exposição do ambiente
cerebral aos efeitos neurotóxicos do excesso de cortisol e dos análogos do glutamato
(Herbert 1998). Valores aumentados da razão cortisol/DHEAS podem estar relacionados
com a patofisiologia da depressão (Herbert 1998) e deficiência cognitiva (de Bruin, VMS
et al. 2002). Além disso, foram associados com a redução da geração de superóxidos por
neutrófilos, com um aumento na incidência de infecções bacterianas (Butcher et al. 2005)
e com doenças neurodegenerativas (de Bruin, VMS et al. 2002).
Em situações pós-trauma foi constatado um aumento sete vezes maior da
razão cortisol/DHEAS em idosos em relação aos jovens nas mesmas situações, o que
poderia explicar a maior susceptibilidade do idoso em contrair infecções bacterianas
(Butcher et al. 2005). Entendemos que a razão cortisol/DHEAS pode ser mais informativa
sobre o balanço neuroendócrino no organismo do que os valores isolados de cortisol e
DHEAS.
6.5. Teste de supressão com dexametasona (TSD): a expressão endócrina
do estresse
O TSD é um excelente teste para acessar a funcionalidade central do eixo
HPA, pois sabemos que o eixo HPA é regulado negativamente pelos GC. A não supres-
são da DEX possui etiologia desconhecida, não sendo específico para qualquer patologia
(Kin et al. 1997). O TSD, como uma expressão endócrina do estresse, forneceu suporte
aos nossos resultados, mostrando que uma proporção bem maior de cuidadores revelou-
55
se não supressores (29,3%), comparados aos controles não supressores (3%). Os resul-
tados deste ensaio vêm reforçar as evidências até agora apresentadas sobre a disfunção
do eixo HPA atribuída ao estado emocional do cuidador.
A administração de DEX, em indivíduos saudáveis, normalmente causaria al-
terações moleculares através de diferentes mecanismos intra e extracelulares, como a
redução dos receptores de GC citoplasmáticos (Gormley et al. 1985). Os mecanismos
celulares que regulam a sensibilidade a GC podem ser evidenciados na figura 12 (Bauer
2005). Evidências constatadas como a redução no número de GR intracelulares (Gormley
et al. 1985) ou alteração na afinidade dos GR; translocação alterada do complexo GC/GR
ao núcleo e alteração na atividade dos fatores de transcrição poderiam também explicar a
resistência adquirida a GC (Bauer 2005).
Segundo Castro e col. (Castro et al. 1996), uma isoforma β do GR humano
(hGRβ) provavelmente formaria heterodímeros com o hGRα e ocorreria a translocação
para o núcleo atuando como um inibidor dominante negativo do receptor. Porém, não há
evidências de alterações na expressão de isoformas GR associadas com a idade. Além
disso, não podemos descartar a hipótese de haver mutações no GR ou mudanças no
sistema de transdução de sinal dos GR. Tem sido evidenciado também que as citocinas
podem ter um importante impacto na expressão e funcionamento dos GR. Resumindo,
muitos são os mecanismos envolvidos nas alterações na sinalização celular durante o
processo de envelhecimento que podem levar à alteração na sensibilidade aos GC
(Bauer 2005).
No estudo de Bauer et al. (Bauer et al. 2002b) foi constatado que as altera-
ções da função imune e a regulação dos hormônios esteroidais associadas com a de-
pressão não estão necessariamente relacionadas a altas concentrações de cortisol sali-
var. Os nossos resultados, em sintonia com o estudo citado, não apontaram diferenças
nos níveis basais de cortisol entre a amostra e o controle, sugerindo que a alteração da
56
mGR
GRα
αα
α
HSP90
GR
α
α
α
α
GRα
αα
α
GRE
HSP56
HSP90
HSP56
translocação
GRβ
ββ
β
IκBα
NFκB
11β-HSD
CBG
AP-1
sensibilidade do eixo não esteja associada diretamente à excessiva exposição aos GC,
como reportado em investigações anteriores (Bauer et al. 2000) ou talvez não ocorram
simultaneamente. É possível que representem estados distintos da alteração funcional
deste eixo ou que caracterizem diferentes estágios evolutivos da patologia do eixo HPA
(Bauer et al. 2002b). Estudos prévios observaram que a redução na sensibilidade a GC
poderia também estar associada ao tratamento crônico com GC (Kloet et al. 1998).
Figura 12. Mecanismos de regulação da sensibilidade celular a glicocorticóides. Adapta-
do de Bauer (2005). A disponibilidade extracelular dos hormônios pode ser determinada
pela: (1) expressão da 11β-hidroxiesteróide dehidrogenase (tecido-dependente) que cata-
lisa a interconversão de GC ativo (cortisol) na forma inativa (cortisona) e vice-versa; (2)
níveis plasmáticos de CBG que transporta os GC biologicamente ativos para os tecidos
periféricos. Os mecanismos de modulação intracelular da sensibilidade aos GC: (3) alte-
ração na densidade da membrana funcional ou receptor intracelular de GC (GRα) ou alte-
ração na afinidade ao receptor; (4) expressão alterada de heat shock proteins (HSP 90 e
HSP 56) que estabiliza GRα e são dissociados logo após a ligação aos GC; (5) expres-
são alterada de GRβ a qual antagoniza GRα; (6) translocação alterada do complexo GR-
GC ao núcleo; (7) alteração na expressão de várias citocinas; (8) alteração na expressão
dos fatores de transcrição AP-1 e NFκB que por sua vez antagoniza GRα. As linhas pon-
tilhadas representam ações inibitórias dos GC.
57
Vários trabalhos têm sido publicados relacionando TSD com função imune al-
terada na depressão maior (Bauer et al. 2002b), interação farmacológica e depressão
(Kin et al. 1997), distúrbios de personalidade e depressão maior (Fountoulakis et al.
2004), distúrbios de personalidade com estresse pós-traumático (Lange et al. 2005) e
depressão maior (Grossman et al. 2003). Em pacientes com depressão unipolar, os TSD
não-supressores foram associados com riscos mais altos de suicídios consumados ou
com hospitalizações decorrentes de tentativas de suicídio (Yerevanian et al. 2004). Se-
guindo esta linha de raciocínio, o TSD pode ser um indicativo de que os cuidadores não-
supressores estariam sob maior risco de desenvolverem distúrbios fisiológicos do que os
indivíduos supressores do eixo HPA.
6.6. Sensibilidade periférica a glicocorticóides
A diminuição dos níveis de cortisol pela manhã (8h) no cuidador poderia estar
associada ao aumento da sensibilidade linfocitária a CORT, ocorrendo apenas nas con-
centrações mais baixas e fisiológicas deste GC. Convém observar que as concentrações
mais altas (supra farmacológicas) de CORT (10
-4
e 10
-5
) possivelmente não estariam re-
produzindo efetivamente a realidade fisiológica. Contudo, a DEX (agonista de GR) em
concentrações fisiológicas (i.e. 10
-9
a 10
-6
) produziu efeitos contrários de sensibilidade,
resultando em linfócitos mais resistentes nos cuidadores em relação aos controles e cor-
roborando dados anteriores (Bauer et al. 2000). As curvas invertidas de DEX e CORT
levantam questões que nos remetem a maior compreensão dos mecanismos farmacoló-
gicos de ação dos GC seus respectivos receptores. A inibição do eixo HPA por CORT é
mediada pelos dois subtipos de receptores para glicocorticóides: MR e GR. O MR atuaria
na inibição do eixo HPA por CORT no repouso enquanto o GR, em contraste, atuaria na
regulação do eixo numa situação de estresse (Pace and Spencer 2005). Como os cuida-
dores não apresentaram elevação de cortisol, a CORT poderia ter produzido uma maior
sinalização imunológica através dos MR. Estudos futuros deverão utilizar agonistas de
58
MR para elucidar melhor este fenômeno. Contudo, ao contrário das observações anterio-
res (Bauer et al. 2000), os níveis mais baixos do ligante cortisol (8h) nos cuidadores não
podem explicar a resposta diminuída a DEX nos tecidos. Numa disponibilidade menor do
ligante, esperaríamos um aumento dos GR intracelulares e concomitante aumento na
sensibilidade celular. Acredita-se que outros mecanismos possam modular, independen-
temente dos níveis de cortisol, a sinalização via GR e levar a uma resistência parcial aos
GC, conforme discutido na seção 6.5. Isso deverá ser melhor explorado em estudos futu-
ros. Nesta linha de raciocínio, os indivíduos não supressores a DEX apresentaram níveis
equivalentes de cortisol salivar em relação aos sujeitos supressores.
Ao comparar os ensaios da sensibilidade central (TSD) e periférica aos GC
encontramos coerência nos resultados, sendo observadas alterações tanto na resposta
central quanto periférica a DEX. Nos cuidadores houve uma parcela maior de indivíduos
não-supressores e também mostrou maior resistência linfocitária a ação da DEX, não
interferindo na sua proliferação. A sensibilidade periférica a GC pode ser mensurada em
outros tecidos, como na pele, através do uso do GC sintético dipropionato de beclometa-
sona em diferentes concentrações e medindo a ocorrência ou não do halo de inibição
(Ebrecht et al. 2000). Isso deverá ser melhor explorado em estudos futuros.
No estudo de Bauer et al. (Bauer et al. 2000) foi observada também maior re-
sistência a DEX por parte dos cuidadores, porém, no referido estudo havia sido reportado
uma elevação nos níveis de cortisol salivar, o que não foi constatado no nosso grupo cui-
dador.
6.7. A proliferação linfocitária aumentada do cuidador
Os cuidadores investigados neste estudo apresentaram um incremento na
sua imunidade celular inespecífica, uma vez que os níveis de proliferação linfocitária in-
duzida por mitógeno se mostraram significativamente mais altos em relação aos contro-
les. Estes achados contrastam com os de Bauer et al. (Bauer et al. 2000) e com os de
59
estudos cuja abordagem imunológica revelou redução na resposta humoral à vacinação
contra influenza nos cuidadores de pacientes com DA (Vedhara et al. 1999), o que pode
sugerir uma relação destes resultados com a vulnerabilidade dos idosos à infecção. Um
estudo longitudinal com estresse crônico de cuidadores idosos realizado ao longo de seis
anos acompanhando os níveis séricos de IL-6 e o estado de saúde geral dos mesmos
evidenciou que a sobrecarga emocional pode acelerar o risco do surgimento de patologi-
as associadas à idade devido ao envelhecimento precoce do sistema imune (Kiecolt-
Glaser et al. 2003). Entretanto, é relevante considerar que nestas abordagens os cuida-
dores ou idosos estressados cronicamente apresentavam altos níveis de cortisol salivar
em relação ao controle, ao contrário deste estudo. Em relação à idade, os idosos da nos-
sa amostra apresentaram redução na resposta linfocitária em comparação com os de
meia-idade, revelando consenso com a literatura em relação a esta alteração na imunos-
senescência (Bauer et al. 2000;Douziech et al. 2002;Pawelec 2005).
A ausência de hipercortisolemia constatada no grupo cuidador pode ter pou-
pado o sistema imune dos reflexos negativos do excesso de GC circulante. Além disso, é
bem provável que a redução da proliferação linfocitária decorrente da idade (Luz et al.
2003) tenha sido superada pela peculiaridade da situação envolvendo um enfermo com
relações afetivas singulares, cuja motivação levaria o cuidador a buscar estratégias de
coping para melhor entender e conviver com a situação.
Porém, em estudo longitudinal com cuidadores, Kiecolt-Glaser e colaborado-
res sugeriram que a severidade dos sintomas depressivos ou a presença de síndromes
depressivas não necessariamente estaria associada a reflexos no sistema imune (Kiecolt-
Glaser et al. 1991). Este mesmo estudo reporta que o suporte social pode ter um papel
importante na manutenção da função imune, de um modo mais perceptível nos cuidado-
res do que nos controles, e que talvez este seja um possível mecanismo fisiológico atra-
vés da qual as relações pessoais poderiam afetar a saúde (Kiecolt-Glaser et al. 1991).
60
Os critérios adotados neste estudo para a seleção dos participantes (SENI-
EUR) podem ter contribuído significativamente nos resultados obtidos, principalmente no
que se refere ao sistema imune. Foram selecionados apenas os indivíduos com compro-
vada integridade nas funções orgânicas através de exames clínicos e laboratoriais.
61
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os cuidadores selecionados dos Grupos de Apoio aos Familiares e Amigos
de Pacientes com DA e a adoção dos critérios de inclusão do Protocolo SENIEUR possi-
bilitaram obter uma amostra diferenciada, possibilitando visualizar de modo mais transpa-
rente os processos e as vias envolvidos na interação do estresse crônico no processo de
envelhecimento humano. O indivíduo saudável (conforme o protocolo SENIEUR), ao
manter a integridade dos sistemas que o compõe, conservaria a autonomia de cada sis-
tema em particular, paralelamente à preservação das importantes relações bidirecionais
psiconeuroimunoendócrinas entre os mesmos, garantindo a manutenção da homeostase.
Contudo, alguns processos parecem estar desregulados ou não habituados em relação
ao nosso modelo de estresse (e.g. DHEAS).
A história pessoal e as experiências vividas, o nível social, a capacidade inte-
lectual, seu estilo de vida e a religiosidade, entre outras características pessoais, podem
influir na maneira como o indivíduo percebe, interpreta e responde ao estresse, sendo
importante considerar as interações dos fatores psicológicos e sociais com os processos
biológicos. Estas flutuações, as variabilidades inter-individuais, não são características
específicas do idoso ou do processo de envelhecimento, pois estão relacionadas a inú-
meros fatores, que vão da genética ao tratamento farmacológico (Davidovic and Milosevic
2006).
Todo o conjunto das condições psicológicas e emocionais do indivíduo produ-
zidas com base nas suas experiências vividas, da história familiar e da genética fornece-
ria o suporte necessário para manter a capacidade de controlar as diferentes e difíceis
tarefas que surgem durante as atividades como cuidador. O controle do estresse pelo ser
humano pode ter reflexos importantes nos diferentes sistemas do nosso organismo, prin-
cipalmente nos sistemas HPA e SAM que são ativados por um mecanismo central com-
plexo envolvendo aferências provenientes de estruturas cerebrais distintas. Diferentes
62
estressores causariam diferentes respostas centrais e, por conseguinte, diferentes pa-
drões de ativação do sistema HPA e SAM. Em alusão à classificação de estresse de
Huether em desafios controláveis e não-controláveis, poderia se insinuar que os desafios
controláveis seriam mais propensos a ativarem o eixo HPA e os não-controláveis, o eixo
SAM. Esta distinção, porém, é bastante variada, pois é decorrente de componentes estri-
tamente pessoais.
As estratégias de coping adotadas pelo indivíduo podem aumentar o seu po-
tencial de controle através das habilidades cognitivas e reflexivas, atenuando os desafios
controláveis e, como conseqüência, reduzindo os impactos orgânicos como a hiperativa-
ção do eixo HPA. O ônus do estresse não-controlável seria potencializar ou acelerar as
manifestações da imunossenescência e da endocrinossenescência. Mas não necessari-
amente a experiência de ser cuidador é negativa. Por exemplo, cuidadores com sólida
vivência espiritual e que adotam estratégias de enfrentamento como a reavaliação positi-
va da situação, transmitem serenidade e otimismo, o que pode ajudar a reduzir os riscos
de depressão e outros distresses psicológicos (Grant et al. 2002). Em particular, o supor-
te social oferecido pelos Grupos de Apoio aos Familiares de Pacientes com DA é de ex-
trema relevância para ajudar na compreensão das dificuldades, dando conforto e capaci-
tação aos cuidadores para conservar a sua qualidade de vida.
63
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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9. Anexo 1: Protocolo SENIEUR
O protocolo SENIEUR foi desenvolvido pelo grupo EURAGE (Programa de Ação Combi-
nada em Envelhecimento da Comunidade Européia), dirigido para o estudo dos cidadãos
mais velhos na Europa. É importante mencionar que, na ausência de uma série completa
de valores de referência para os grupos de idade mais avançada, foram usados vários
limites arbitrários. É recomendável a revisão periódica deste protocolo.
1. IDADE
Os grupos de idade são melhores escolhidos por décadas, iniciando na idade em
que o sistema imune pode ser considerado maduro. A padronização do grupo comparati-
vo de jovens e tão importante quanto à do grupo de idade a ser estudado. Para grupo
comparativo, nos propusemos entre 25-34 anos e para grupos de estudo 65-74, 75-84,
85-94 e 95 anos em diante.
2. DADOS A SEREM COLETADOS
As seguintes informações são para serem coletadas de todos participantes:
a) Idade, sexo, grupo étnico, peso e altura, gestações, cirurgia mais impor-
tante, transfusões de sangue, uso de drogas, cigarro, bebidas e hábitos a-
limentares, profissão, condições de vida, atividades diárias.
b) Conclusões de exames médicos, preferencialmente feitos pelo próprio clí-
nico geral do sujeito, isso por razões de tempo e privacidade.
3. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Os critérios de exclusão podem ser agrupados em três grandes grupos, apresen-
tados na tabela 1. Estes critérios são válidos para os dois grupos do estudo (controle e
amostra).
A. Informações clínicas
B. Dados laboratoriais
C. Interferência farmacológica
3. A. Informações clínicas
3 A.1. Infecção. Isso inclui todas infecções bacterianas, por fungos, virais, por
clamídia, ricketsia e parasitárias.
Com freqüência aparecem infecções respiratórias e urogenitais, que devem ser
excluídas. Um exame de acompanhamento após duas semanas incluindo o diagnóstico
médico é importante para assegurar que a investigação primária não foi durante o perío-
do de incubação do processo infeccioso. Neste caso, um intervalo de seis semanas deve
78
ser observado depois de todos os sintomas terem diminuído, antes de se reconsiderar a
inclusão no estudo.
3. A.2. Inflamação. É definida como qualquer reação local de um tecido vasculari-
zado à injúria. Isso inclui todos os processos inflamatórios agudos e crônicos, assim co-
mo, por exemplo, a doença do colágeno vascular ou doença de Crohn. Essas são usual-
mente reveladas pelo histórico clínico, exame físico e testes laboratoriais.
3. A.3. Neoplasias. Inclui todas neoplasias malignas e tumores indefinidos que
não podem ser classificados definitivamente como benignos.
Todas as neoplasias, passadas ou atuais levam à exclusão. Há consciência de
que nem sempre conseguimos excluir as doenças silenciosas, e um exemplo típico disso
é o carcinoma de próstata. Esta neoplasia é freqüentemente assintomática, mas prova-
velmente deve estar presente na autopsia em mais de 50% dos casos dos homens acima
de 80 anos de idade.
Doenças linfoproliferativas. Podem ser reconhecidas por sintomas clínicos, mas
um problema particular é representado pelos diagnósticos de mieloma múltiplo silencioso
e macroglobulinemia de Waldenströms. A idade avançada pode ser acompanhada pela
ocorrência de gamopatia monoclonal benigna. A freqüência de paraproteinemia é apro-
ximadamente 10% na idade de 80 anos e por volta de 20% acima dos 95 anos. Cerca de
1% desses componentes-M pode ser resultado de uma dessas duas doenças malignas e,
dessas, um pequeno número poderia ser clinicamente silenciosa, isto é, não apresenta
sintomas clínicos, apresenta razão normal de sedimentação de eritrócitos (ESR), nível
normal de hemoglobina e não apresenta proteinuria. Assim isso é claro o risco de incluir
uma pessoa com mieloma múltiplo silencioso ou macroglobulinemia de Waldenströms
pode ser mínimo. Por isso, a constatação de paraproteína somente levará a exclusão se
o restante de imunoglobulinas estiver significativamente diminuído. Se este não for o ca-
so, a pessoa pode ser incluída no estudo.
79
10. Anexo 2: Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa - PUCRS
80
11. Anexo 3: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Sujeito de pesquisa nº____
TÍTULO DA PESQUISA: Aspectos psiconeuroimunológicos de idosos cuidadores de pacientes
com demência
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS DA PESQUISA: O estresse causado no cuidado diário de seu cônjuge ou de
um familiar muito próximo comprometido com doenças neurodegenerativas tem um impacto emocional e
social que afeta diretamente a saúde do cuidador. Pretendemos com esse estudo: (1) avaliar o seu estado de
saúde geral; (2) determinar a quantidade de dois hormônios presentes na sua saliva (cortisol e DHEAs); (3)
determinar características do seu estado emocional que possam estar relacionadas a estresse, depressão,
ansiedade e verificar como está a sua memória; (4) analisar se há alteração na atividade dos glóbulos bran-
cos do sangue que fazem a defesa do seu organismo.
PROCEDIMENTOS: Para a realização deste estudo, necessitaremos da sua colaboração em três (03) dias:
1º DIA - Será feita a avaliação da sua saúde através de um check-up no consultório da médica geriatra Dra.
Maria Cristina Cachapuz Berleze. Depois será marcado o dia para a coleta de sangue e para a realização das
entrevistas: DIA:_____________HORA:________________________LOCAL: Hospital São Lucas - PUCRS
2º DIA - No dia e no horário marcados acima, continuarão os procedimentos para a avaliação de sua saúde.
Logo que chegar ao Hospital São Lucas da PUCRS (8h00min), será feita a primeira coleta de saliva. O(A)
sr.(a) mesmo(a) vai fazer a coleta da sua saliva (vai ser explicado na hora, é bem simples). Em seguida será
feita a coleta de sangue pela enfermeira. Na hora da punção, o(a) sr.(a) sentirá um leve desconforto por cau-
sa da picada da agulha. Logo após a coleta de sangue, será oferecido um pequeno lanche. Nesta ocasião,
serão feitas algumas entrevistas para a avaliação psicológica e um teste de memória. Antes de ir para casa
(12h00min), no hospital mesmo, o(a) sr.(a) fará outra coleta de saliva, da mesma forma que a anterior. O(A)
sr.(a) receberá um pacote com material para fazer mais duas coletas de saliva: à noite (entre 19h00min -
20h00min), e na manhã seguinte (entre 8h00min - 9h00min), sempre antes das refeições. Não esqueça de
deixar os frascos com a saliva na geladeira.
Ainda neste mesmo dia, às 23h00min (onze horas da noite), o(a) sr.(a) deverá tomar o comprimido
de dexametasona (1,0mg), para podermos fazer a análise do cortisol no dia seguinte. Às vezes, algumas
pessoas podem apresentar um pouco de náusea ou sensação passageira de calor pelo corpo, mas nada
disso afetará a sua saúde.
3º DIA - Na manhã seguinte, entre 8h-9h, antes do café da manhã ou de escovar os dentes, deverá ser feita
a última coleta de saliva. Neste mesmo dia, em horário a ser combinado com o(a) sr.(a), iremos à sua casa
buscar os dois frascos com a sua saliva e fazer um último teste de memória. Se preferir, poderá nos trazer ao
hospital. De qualquer maneira, os frascos com a saliva devem ser conservados na geladeira, enquanto
estiver na sua casa.
Eu, ...................................................................... fui informado dos objetivos das pesquisa acima de maneira
clara e detalhada. Recebi informação a respeito da coleta a ser feita e esclareci minhas dúvidas. Sei que em
qualquer momento poderei solicitar novas informações e modificar minha decisão se assim eu o desejar. O
81
pesquisador responsável certificou-me de que todos os dados desta pesquisa serão confidenciais e terei
liberdade de retirar meu consentimento de participação na pesquisa, em face destas informações. Declaro,
outrossim, que recebi cópia deste consentimento, de que todos os dados sobre a minha pessoa serão confi-
denciais e mantidos em sigilo.
_____________________ ____________________ __________
Assinatura do voluntário Nome Data
_____________________ ____________________ __________
Assinatura do pesquisador Nome Data
Nome do pesquisador para contato: Cristina Maria Moriguchi Jeckel
Telefone: 0xx51 33203000 / ramal 2725 ou 99017414
Endereço: Av. Ipiranga, 6690 – 2º andar, Caixa Postal 1429, CEP 90610-000, Porto Alegre
82
12. Anexo 4: Entrevista (Check-up geriátrico)
FICHA DE AVALIAÇÃO CLÍNICA
Data do Atendimento:
Número de cadastro: ___
Critérios de inclusão:
1) Idosos com idade superior a 60 anos saudáveis
2) Adultos jovens com idade entre 20 e 40 anos saudáveis
3) Assinatura do termo de consentimento, com participação voluntária
Critérios de exclusão:
1) Infecções agudas
2) Diagnóstico de doenças auto–imunes (AR, lúpus, diabete tipo 1, miastenia gra-
vis,...)
3) Insuficiência cardíaca descompensada, em tratamento com medicamentos
4) Inflamação aguda
5) Desnutrição
6) Anemia
7) Leucopenia
8) Depressão maior
9) Diagnóstico de doença neurodegenerativa (Alzheimer, Parkinson)
10) Neoplasia maligna ativa
11) Uso de fármacos: hormônios, anticoagulantes, corticóides e imunossupressores
12) Etilismo ou uso de drogas de abuso
1) Dados de Identificação
a) Nome:
b) Idade: Data de nasci
mento: Estado civil:
c) Endereço: Rua número Bairro
CEP Cidade Estado
d) Telefone: ( ) Telefone para contato: ( )
e) Sexo: ( ) masculino ( ) feminino
f) Cor: ( )branca ( )preta ( ) parda ( )amarela
g) Naturalidade:
h) Escolaridade: Quantos anos você estudou na escola?
i) Profissão:
j) Religião: O(a) sr(a) é praticante?
k) Vínculo com paciente com diagnóstico de demência:
l) Divide o cuidado diário com outra pessoa?
m) Quantas horas por dia dedica-se ao cuidado do paciente?
n) Faz quanto tempo do diagnóstico da doença pelo médico?
o) Qual o nível de dependência do paciente?
p) Quantas horas de sono por noite o(a) sr.(a) consegue ter?
q) Faz alguma atividade física? Qual?
r) Suporte social: ( ) familiar ( ) psicoterapia ( ) apoio da comunidade (igreja, clu-
be)
s) Satisfação de vida: ( ) péssima ( ) regular ( ) tolerável ( ) boa ( ) óti-
ma
83
t) Eventos significativos da sua vida:
positivos:
negativos:
2) Anamnese:
2.1 - O(a) sr(a) tem diagnóstico de alguma das seguintes doenças?
Qualquer resposta “SIM” exclui o paciente do estudo.
Artrite reumatóide
( ) não ( ) sim
Doença inflamatória do intestino
( ) não ( ) sim
Vasculite
( ) não ( ) sim
Esclerodermia
( ) não ( ) sim
Miosite
( ) não ( ) sim
Lúpus eritematoso sistêmico
( ) não ( ) sim
Diabete tipo 1 (insulino-dependente)
( ) não ( ) sim
Anemia hemolítica
( ) não ( ) sim
Gota ou outra artropatia induzida por cristais
( ) não ( ) sim
Doença da tireóide
( ) não ( ) sim
Miastenia gravis
( ) não ( ) sim
Parkinson
( ) não ( ) sim
Alzheimer
( ) não ( ) sim
Neoplasia maligna
( ) não ( ) sim
2.2 - O(a) sr(a) está resfriado(a) ou tratando alguma infecção com antibióticos
no momento?
( ) não ( ) sim
A resposta “sim” exclui o paciente do estudo.
84
2.3 - O(a) sr(a) tem usado algum dos seguintes medicamentos?
Qualquer resposta “SIM” exclui o paciente do estudo.
Hormônios (da tireóide, TRH)
( ) não ( ) sim
Anticoagulantes (Marcoumar ou Marevan)
( ) não ( ) sim
Imunossupressores (Azatioprina, Metotrexato, Ciclos-
porina, Etanercept, Leflunomida, outros)
( ) não ( ) sim
Glicocorticóides (Prednisona, Fludrocortisona, Pred-
nisolona, Dexametasona, Hidrocortisona, outros)
( ) não ( ) sim
Antidepressivos
( ) não ( ) sim
2.4 - O(a) sr(a) sente falta de ar enquanto caminha apressadamente ou sobe
uma lomba?
( ) não ( )sim –
Considere insuficiência cardíaca possível e classifique pelo maior grau.
Qualquer resposta “SIM” exclui o paciente do estudo.
Tem diagnóstico de insuficiência cardíaca ou vem em
uso de medicações para o coração dilatado ou crescido?
( ) não ( ) sim
Sente falta de ar para acompanhar a caminhada de ou-
tras pessoas de sua idade, andando em terreno plano?
( ) não ( ) sim
(Grau 2)
Sente falta de ar para caminhar em seu ritmo normal
em um terreno plano?
( ) não ( ) sim
(Grau 3)
Sente falta de ar para se vestir ou tomar banho sem au-
xílio?
( ) não ( ) sim
(Grau 4)
2.5 - O(a) sr(a) ingere bebida de álcool de maneira habitual?
( ) não ( ) sim
A resposta “SIM” exclui o paciente do estudo.
2.6 - O(a) sr(a) faz uso de algum tipo de substância de abuso ( maconha, cocaí-
na, LSD, êxtase,...)?
.
( ) não ( ) sim
A resposta “SIM” exclui o paciente do estudo
2.7 - O(a) sr(a) fuma atualmente? ( ) sim ( ) não
Ou já fumou? ( ) sim ( ) não
Em que ano começou a fumar?
Parou de fumar? ( ) sim, em / (mês/ano) ( ) não
Quantos cigarros fuma ou fumava por dia? ( ) < 10 cigarros/dia
( ) 10 – 20 cigarros/dia
85
( ) 20 – 40 cigarros/dia
( ) > 40 cigarros/dia
2.8 - O(a) sr(a) ingere alimentos ou bebidas como:
( ) chocolate ( ) café ( ) chá preto/verde ( ) chimarrão
2.9 - O(a) sr(a) é diabético(a)?
( ) sim ( ) não / não sabe
Desde que ano sabe-se diabético?
3) Diagnósticos Clínicos Conhecidos:
a) ___________________________________________
b) ___________________________________________
c) ___________________________________________
d) ___________________________________________
4) Medicamentos em Uso:
Nome Farmacológico Início mg / dia Suspensão
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
4.1 – O (A) sr.(a) toma seus medicamentos regularmente, nos horários indica-
dos pelo seu médico?
( ) sim ( ) não
O que o(a) sr.(a) faz quando esquece de tomar?
4.2 – Se algum medicamento que o(a) sr.(a) usa regularmente lhe causa um ou
mais dos sintomas abaixo, marque-o(s):
( ) náusea ( ) diarréia ( ) insônia ( ) tontura ( ) secura na boca
86
( )dor de cabeça ( ) sonolência ( ) constipação ( ) tremores ( ) fezes amolecidas
5) Exame Físico:
5.1 - Dados Antropométricos:
Peso
Kg
Altura cm
5.2 - Sinais Vitais:
FC bpm
PA (1) mmHg
PA (2) mmHg
PA (média) mmHg
Considere duas medidas consecutivas com diferença máxima de 5 mmHg.
5.3 - Inspeção, Palpação e Ausculta:
ACV
AP
ABD
MsIs
6) Exames laboratoriais:
Análise de Urina (fita)
Proteinúria ( ) sim ( ) não
Glicosúria ( ) sim ( ) não
ITU ( ) sim ( ) não
Análise de sangue - Laboratório
Hemograma
Hct %
Hb
g/dL
VCM fL
CHCM g/dL
Leucócitos /µL
TGO (AST) U/L
TGP (ALT) U/L
Glicemia mg/dL
Creatinina mg/dL
Assinatura do médico examinador:
87
13. Anexo 5: Escala de Depressão Geriátrica Yesavage
Em geral, você está satisfeito com a vida?
Abandonou várias de suas atividades e das coisas que tinha interesse?
Sente que sua vida está vazia ?
Sente-se aborrecido com freqüência ?
Tem esperança quanto ao futuro ?
Anda aborrecido com pensamentos que não saem da sua mente ?
Está de bom humor a maior parte do tempo ?
Tem medo que algo de ruim aconteça com o(a) sr(sra) ?
Sente-se feliz a maior parte do tempo ?
Sente-se desamparado(a) ou abandonado(a) com freqüência ?
Sente-se impaciente e nervoso com freqüência ?
Prefere ficar em casa a sair e fazer coisas diferentes ?
Preocupa-se freqüentemente com o futuro ?
Acha que tem mais problemas de memória do que a maioria ?
Acha maravilhoso estar vivo agora ?
Sente-se desanimado e triste com freqüência ?
Sente-se inútil do jeito que você é agora ?
O passado lhe aborrece muito ?
Acha muito excitante viver ?
Sente resistência para iniciar projetos novos ?
Sente-se cheio de energia ?
Considera sem esperança a situação em que se encontra ?
Acha que as outras pessoas está numa situação melhor que o(a) sr(a) ?
Fica aflito(a) freqüentemente com pequenas coisas ?
Tem vontade de chorar com freqüência ?
Tem problemas de se concentrar ?
Gosta de se levantar de manhã ?
Prefere evitar reuniões sociais ?
É fácil para o(a) sr(a) tomar decisões ?
A sua mente está clara como sempre ?
ESCORE FINAL
88
14. Anexo 6: Inventário de Enfrentamento do Stress (Coping)
INVENTÁRIO DE ESTRATÉGIAS DE COPING
(Ways of Coping Inventory – Folkman e Lazarus, 1985 - adaptado por Savóia et al. 1996)
Leia cada item abaixo e indique, fazendo um circulo na categoria apropriada, o que você
fez na situação ________________.
(0) – Não usei esta estratégia
(1) – Usei um pouco
(2)– Usei bastante
(3)– Usei em grande quantidade
1. Concentrei–me no que deveria ser feito em seguida, no próximo passo (0) (1) (2) (3)
2. Tentei analisar o problema para entendê-lo melhor (0) (1) (2) (3)
3. Procurei trabalhar ou fazer alguma atividade para me distrair (0) (1) (2) (3)
4. Deixei o tempo passar , a melhor coisa que poderia fazer era esperar. O tempo é o melhor re-
médio (0) (1) (2) (3)
5. Procurei tirar alguma vantagem da situação (0) (1) (2) (3)
6. Fiz alguma coisa que acreditava não dar resultados, mas ao menos estava fazendo alguma
coisa (0) (1) (2) (3)
7. Tentei encontrar a pessoa responsável para mudar suas idéias (0) (1) (2) (3)
8. Conversei com outra(s) pessoa(s) sobre o problema, procurando mais dados sobre a situ
ação
(0) (1) (2) (3)
9. Critiquei-me, repreendi-me (0) (1) (2) (3)
10. Tentei não fazer nada que fosse irreversível, procurando deixar outras opções
(0) (1) (2) (3)
11. Esperei que um milagre acontecesse (0) (1) (2) (3)
12. Concordei com o fato e aceitei meu destino (0) (1) (2) (3)
13. Fiz como se nada tivesse acontecido (0) (1) (2) (3)
14. Procurei guardar para mim mesmo(a) os meus sentimentos (0) (1) (2) (3)
15. Procurei encontrar o lado bom da situação (0) (1) (2) (3)
16. Dormi mais que o normal (0) (1) (2) (3)
17. Mostrei a raiva para as pessoas que causaram o problema (0) (1) (2) (3)
18. Aceitei a simpatia e a compreensão das pessoas (0) (1) (2) (3)
19. Disse coisas a mim mesmo(a) que ajudassem a me sentir bem (0) (1) (2) (3)
20. Inspirou-me a fazer algo criativo (0) (1) (2) (3)
21. Procurei a situação desagradável (0) (1) (2) (3)
22. Procurei ajuda profissional (0) (1) (2) (3)
23. Mudei ou cresci como pessoa de uma maneira positiva (0) (1) (2) (3)
24. Esperei para ver o que acontecia antes de fazer alguma coisa (0) (1) (2) (3)
25. Desculpei ou fiz alguma coisa para repor os danos (0) (1) (2) (3)
26. Fiz um plano de ação e o segui (0) (1) (2) (3)
27. Tirei o melhor da situação, o que não era esperado (0) (1) (2) (3)
28. De alguma forma extravasei os meus sentimentos (0) (1) (2) (3)
29. Compreendi que o problema foi provocado por mim (0) (1) (2) (3)
30. Sai da experiência melhor do que eu esperava (0) (1) (2) (3)
31. Falei com alguém que poderia fazer alguma coisa concreta sobre o pro
blema
(0) (1) (2) (3)
32. Tentei descansar e tirar férias a fim de esquecer o problema (0) (1) (2) (3)
33. Procurei me sentir melhor comendo, fumando, utilizando drogas ou medicação
(0) (1) (2) (3)
34. Enfrentei como
um grande desafio, fiz algo muito arriscado (0) (1) (2) (3)
35. Procurei não fazer nada apressadamente ou seguir o meu primeiro impulso
(0) (1) (2) (3)
36. Encontrei novas crenças (0) (1) (2) (3)
37. Mantive meu orgulho não demonstrando meus sentimentos (0) (1) (2) (3)
38. Redescobri o que é importante na vida (0) (1) (2) (3)
89
39. Modifiquei aspectos da situação para que tudo desse certo no final (0) (1) (2) (3)
40. Procurei fugir das pessoas em geral (0) (1) (2) (3)
41. Não me deixei impressionar, recusava-me a pensar muito sobre esta situação
(0) (1) (2) (3)
42. Procurei um amigo ou parente para pedir conselhos (0) (1) (2) (3)
43. Não deixei que os outros soubessem da verdadeira situação (0) (1) (2) (3)
44. Minimizei a situação me recusando a preocupar-me seriamente com ela (0) (1) (2) (3)
45. Falei com alguém sobre como estava me sentindo (0) (1) (2) (3)
46. Recusei recuar e batalhei pelo que eu queria (0) (1) (2) (3)
47. Descontei minha raiva em outra(s) pessoa(s) (0) (1) (2) (3)
48. Busquei nas experiências passadas uma situação similar (0) (1) (2) (3)
49. Eu sabia o que deveria ser feito, portanto dobrei meus esforços para fazer o que fosse neces-
sário (0) (1) (2) (3)
50. Recusei acreditar que aquilo estava acontecendo (0) (1) (2) (3)
51. Prometi a mim mesmo que as coisa serão diferentes na próxima vez (0) (1) (2) (3)
52. Encontrei algumas soluções diferentes para o problema (0) (1) (2) (3)
53. Aceitei, nada poderia ser feito (0) (1) (2) (3)
54. Procurei não deixar que meus sentimentos interferissem muito nas outras coisas que eu esta-
va fazendo (0) (1) (2) (3)
55. Gostaria de poder mudar o que tinha acontecido, ou como me senti (0) (1) (2) (3)
56. Mudei alguma coisa em mim, modifiquei-me de alguma forma (0) (1) (2) (3)
57. Sonhava acordado(a) ou imaginava um lugar ou tempo melhores do que aqueles em que eu
estava (0) (1) (2) (3)
58. Desejei que a situação acabasse ou que de alguma forma desaparecesse (0) (1) (2) (3)
59. Tinha fantasias de como as coisas iriam acontecer, como se
encaminhariam
(0) (1) (2) (3)
60. Rezei (0) (1) (2) (3)
61. Preparei-me para o pior (0) (1) (2) (3)
62. Analisei mentalmente o que fazer e o que dizer (0) (1) (2) (3)
63. Pensei em uma pessoa que admiro e a tomei como modelo (0) (1) (2) (3)
64. Procurei ver as coisas sobre o ponto de vista da outra pessoa (0) (1) (2) (3)
65. Eu disse a mim mesmo(a) que as coisas poderiam ter sido piores (0) (1) (2) (3)
66. Corri ou fiz exercícios (0) (1) (2) (3)
90
15. Anexo 7: Esquema e planejamento do trabalho com os parti-
cipantes
ESQUEMA
DIA 1
DIA 2 DIA 3
Local
Consultório HSL-PUCRS Domicílio
Procedimentos
1.Termo de consenti-
mento
2.Anamnese
3.Exame clínico
1. Saliva 8-9h
2. Sangue 09:30h
3. Aval.Psicológica (Estresse, Ansi-
edade, Depressão)
4. Teste Memória
5. Saliva 12h
6. Saliva 19-20h
7. Dexa (1 mg) 23h
1.Saliva 08-09h
Material coletado
-
Sangue (1x)/saliva (3x) Saliva (1x)
OBSERVAÇÕES:
1. O DIA 1 será sempre num sábado, no consultório particular da M. Cristina Cachapuz
Berleze, situado na Rua Pe. Chagas, conjunto .
2. Para o DIA 2, o cuidador deverá vir em jejum. Após a coleta de sangue, será servido
um café da manhã.
3. A avaliação psicológica e o teste de memória serão feitos nas salas de aula do IGG,
no 3º andar.
4. No DIA 3, os dois frascos de saliva serão recolhidos na residência do cuidador.
DATAS :
JANEIRO – 17, 19 e 20
24, 26 e 27
MARÇO – 13, 15 e 16
20, 22 e 23
27, 29 e 30
ABRIL - 17, 19 e 20
24, 26 e 27
MAIO – 15, 17 e 18
22, 24 e 25
91
PLANEJAMENTO
Dia 1 (sábado) Dia 2 (segunda) Dia 3 (terça)
local Consultório particular Dra. M.
Cristina C. Berleze – Rua Pe.
Chagas, conj.
Hospital S.Lucas – PUCRS, 2º andar,
IPB
Domicílio
horário 8h00min – 12h00min 8h00min – 12h00min A combinar
procedimentos Apresentação do Termo de Con-
sentimento
Anamnese
Exame clínico
1. Coleta de saliva
2. Coleta de sangue
3. Entrevista psicológica (*)
4. Teste de memória (*)
5. Coleta de saliva
6. Entrega do material
1. Buscar os dois frascos
com sua saliva, que de-
vem ter ficado na GELA-
DEIRA.
equipe Dra. M. Cristina C. Berleze
Cristina M. Moriguchi Jeckel
Maria Elisa (acadêmica)
Cristine Reis ( “ )
Cristina M. (1, 5 e 6)
Leandro e Priscilla (bolsistas PSICO)
(*) As entrevistas e o teste de memó-
ria serão feitos em duas salas de
aula do IGG, já previamente reserva-
das até final de maio/04
Rodrigo (bolsista)
Flávia (mestranda)
Ingrid
Moisés
Cristina M. M. J.
material necessário Fita para exame de urina
Cafezinho
Bolachinhas
Avaliações clínicas (xerox)
Entrevistas (escalas)
Teste de memória (xerox)
Lápis/caneta
Som portátil
Kits para a coleta de saliva, incluindo
a dexametasona
Café da manhã (café, leite...)
Moto-boy
92
16.
A
NEXO
8:
C
ARTA
-
RESPOSTA AOS PARTICIPANTES DO ESTUDO
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
