( PDF ) Avaliação da aterosclerose subclínica coronária, carotídea e rigidez aórtica em portadores de hipercolesterolemia familiar

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Lilton Rodolfo Castellan Martinez

Avaliação da aterosclerose subclínica

coronária, carotídea e rigidez aórtica

em portadores de

hipercolesterolemia familiar.

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do

título de Doutor em Ciências

Área de Concentração: Cardiologia

Orientador: Prof. Dr. Raul Dias dos Santos Filho

São Paulo

2008

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca da

Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

Martinez, Lilton Rodolfo Castellan

Avaliação da aterosclerose subclínica coronária, carotídea e rigidez aórtica em

portadores de hipercolesterolemia familiar / Lilton Rodolfo Castellan Martinez. --

São Paulo, 2008.

Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Departamento de Cardio-Pneumologia.

Área de concentração: Cardiologia.

Orientador: Raul Dias dos Santos Filho.

Descritores: 1.Aterosclerose 2.Dislipidemias 3.Hiperlipoproteinemia tipo II

4.Tomografia 5.Doenças das artérias carótidas/ultra-sonografia

6.Artérias/fisiopatologia

USP/FM/SBD-057/2008

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“No coração do homem é que reside o princípio e o

fim de tudo.”

(Leon Tolstoi)

“A fé e a razão são como as duas asas com as quais

o espírito humano se eleva à contemplação da

verdade. Deus colocou no coração do homem o

desejo de conhecer a verdade e, definitivamente, de

conhecê-lo para que, conhecendo-o e amando-o,

possa alcançar também a plena verdade sobre si

mesmo.”

(Papa João Paulo II)

Dedicatória

_____________________________________________

À minha esposa,

Lúcia Pimentel de Sampaio Góes Martinez,

pelo amor e carinho em todos estes anos,

e paciência em todas as horas de execução desta Tese.

Aos meus filhos, Ana Lúcia e Pedro Vicente,

pelo carinho e compreensão nos momentos em que estive ausente.

Ao meu pai, Pedro Durval Martinez,

a quem muito devo em razão de seu esforço na minha formação moral e

educacional.

À memória de minha mãe, Therezinha Castellan Martinez,

pelo exemplo de pessoa humana, sempre pronta para escutar, confortar e aconselhar

a todos que dela precisavam.

Ao meu orientador,

Prof. Dr. Raul Dias dos Santos Filho,

munido de arrojada visão científica, abriu as portas para que desenvolvesse e

aprimorasse meu conhecimento na metodologia científica,

e por sua motivação, capacidade pessoal, médica, científica,

e pelo mestre que é, minha eterna gratidão.

Aos pacientes,

que colaboraram para este estudo, sem os quais não teríamos alcançado nosso

objetivo.

Aos indivíduos voluntários desta pesquisa,

que se prestaram como grupo controle, pelas horas despendidas e pela boa vontade

em colaborar com o aprimoramento e o desenvolvimento do conhecimento médico.

AGRADECIMENTOS

____________________________________________________________________

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Raul Cavalcante Maranhão, pesquisador ímpar, minha gratidão pela

sua enorme capacidade médica e científica.

Ao Prof. Dr. Charles Mady, por sua fundamental participação nos passos iniciais

desta Tese.

Ao Prof. Dr. Carlos Eduardo Rochitte, pesquisador sempre presente em todas as

fases desta Tese, pronto para ajudar e colaborar em todos os momentos necessários.

Ao Prof. Dr. Luiz Aparecido Bortolotto, pela grande ajuda na elaboração dos

exames, na interpretação e elaboração dos resultados estatísticos, e na participação

nos trabalhos publicados.

Ao Dr. Márcio H. Miname, colega com quem divido as alegrias e dúvidas, sempre

presente nas horas mais difíceis.

À Dra. Ana Paula C. Marte, com quem eu muito aprendi em todas as discussões,

pelo auxílio sempre prestativo.

À Prof. Dra. Tânia Leme da Rocha Martinez, que me recebeu de braços abertos

em seu setor, e também pelo carinho e estímulo constante.

À estaticista Creuza Maria Roveri Dalbó, pelo trabalho desenvolvido, na análise

dos dados e pela presteza em solucionar as dúvidas sempre que necessário.

Ao Dr. Andrei Spósito, pela colaboração na análise dos dados da Tese, pela palavra

amiga sempre presente.

Ao Dr. Wilson Salgado Filho, Dra. Carolina J de Siqueira Chrisman, Ana

Carolina Moron Gagliardi e demais colegas da Unidade Clínica de Lípides do

InCor - HC.FMUSP, pelo carinho, convívio e pronto auxílio quando necessário.

À secretária Sueli Stifoni, pelo auxílio e cordialidade na convivência.

Ao Dr. Jose Rodrigues Parga Filho e Dr. Luiz Francisco R de Ávila, pela

orientação na área da tomografia.

Às secretarias da Pós-graduação, Neusa Rodrigues Dini, Juliana Lattari Sobrinho

e Eva Malheiros Guiss de Oliveira, pela sua ajuda inestimável.

Aos Dr. Leonardo Sara da Silva, Dr. Afonso Akio Shiozaki, Dr. Mateus

Marques Diniz e à Cláudia Midori Yamao, pelo auxílio durante a realização das

tomografias.

À Maria da Conceição de Moura Latrilha e Sheila Vasconcelos Valentim

Loyolla, pela colaboração em todos os momentos necessários.

Aos Dr. Ricardo Ladeira e Dr. João Pimenta pelo apoio nesta Tese.

À Prof. Dra. Maria Lúcia Pimentel de Sampaio Góes, minha sogra, professora

Titular de Literatura Infantil da Universidade de São Paulo, Faculdade de Filosofia

Letras e Ciências Humanas, Departamento de Letras Clássicas e Vernáculas, pelo

incentivo à iniciação em pesquisa e apoio pessoal.

Sumário

____________________________________________________________________

Sumário

LISTA DE TABELAS. iii

LISTA DE FIGURAS. iv

LISTA DE ABREVIATURAS v

RESUMO vii

SUMMARY ix

1. INTRODUÇÃO 1

1.1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 3

1.2. CALCIFICAÇÃO CORONÁRIA E ATEROSCLEROSE. 9

1.3. ATEROSCLEROSE CAROTÍDEA. 16

1.4. RIGIDEZ ARTERIAL. 24

2. JUSTIFICATIVA. 28

3. OBJETIVOS. 30

3.1. OBJETIVO PRIMÁRIO. 31

3.2. OBJETIVO SECUNDÁRIO. 31

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS. 32

4.1. CASUÍSTICA. 33

4.2. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR. 33

4.3. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS. 34

4.3.1. DIABETES MÉLITUS. 35

4.3.2. HISTÓRICO FAMILIAR DE DAC. 35

4.3.3. TABAGISMO. 35

4.3.4. SÍNDROME METABÓLICA. 36

4.3.5. XANTOMAS, XANTELASMAS E HALO CORNEANO. 36

4.3.6. ANÁLISE LABORATORIAL. 37

4.3.7. AVALIAÇÃO DO RISCO DE DAC. 38

4.4. AVALIAÇÃO E ANÁLISE DA CAC. 39

4.5. AVALIAÇÃO E ANÁLISE DA IMT CAROTÍDEA. 40

4.6. DETERMINAÇÃO DE RIGIDEZ AÓRTICA MEDIDA

PELA VOP. 41

4.7. ANÁLISE ESTATÍSTICA. 42

4.8. ASPECTOS ÉTICOS. 43

5. RESULTADOS. 45

5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS. 46

5.2. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS. 48

5.3. ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA. 50

5.3.1. IMT – CAROTÍDEA. 51

5.3.2. VOP – RIGIDEZ ARTERIAL. 51

5.3.3. CAC – CALCIFICAÇÃO DA ARTÉRIA CORONÁRIA. 52

5.4. DETERMINANTES DA IMT NOS PORTADORES DE HF. 52

5.5. DETERMINANTES DA VOP NOS PORTADORES DE HF. 55

5.6. DETERMINANTES DA PRESENÇA DA CAC NOS

PORTADORES DE HF, COMO VARIÁVEL CATEGÓRICA. 56

5.7. DETERMINANTES DA CAC NOS PORTADORES DE HF,

COMO VARIÁVEL CONTÍNUA. 59

6. DISCUSSÃO. 61

6.1. DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO. CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS. 62

6.2. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS. 63

6.3. ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA E RIGIDEZ

AÓRTICA, COMPARAÇÃO DOS HF COM OS CTRL. 64

6.4. DETERMINANTES DA IMT, VOP E CAC NOS HF. 66

6.5. ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA E MARCADORES

INFLAMATÓRIOS. 72

6.6. AUSÊNCIA DE CORRELAÇÃO DOS MARCADORES

DE ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA NA HF 73

7. LIMITAÇÕES. 76

8. CONCLUSÕES. 78

9. BIBLIOGRAFIA. 80

LISTAS

__________________________________________________________

LISTA DE TABELAS.

TABELA 1: Critérios do US MEDPED Program para diagnóstico de HF 34

TABELA 2: Critérios diagnósticos da Síndrome Metabólica segundo

a modificação do ATP III 36

TABELA 3: Fatores de risco para aterosclerose em portadores de HF, segundo

Civiera. 39

TABELA 4: Características clínicas dos grupos HF e CTRL. 47

TABELA 5: Características laboratoriais dos grupos HF e CTRL. 49

TABELA 6: Avaliação da aterosclerose subclínica, CAC, VOP, IMT

nos HF e CTRL. 51

TABELA 7: Modelo de análise da IMT nos HF. 54

TABELA 8: Modelo de análise da VOP nos HF. 55

TABELA 9: Diferença de parâmetros clínicos laboratoriais dos HF

com e sem CAC. 57

TABELA 10: Modelo de análise da CAC de forma contínua pelo

LOG (CAC+1) nos HF. 60

iii

LISTA DE FIGURAS.

FIGURA 1: Imagem de CAC em artéria descendente anterior. 11

FIGURA 2: Laudo de CAC utilizado no Serviço de Tomografia e Ressonância

Cardiovascular do InCor - HCFMUSP. 15

FIGURA 3: Análise ultrassonográfica da artéria carótida: TÉCNICA

MANUAL 18

FIGURA 4: Representação gráfica da artéria carótida comum: método

computadorizado 20

FIGURA 5: Análise da espessura íntima média carotídea 20

FIGURA 6: Distribuição da CAC nos HF 50

FIGURA 7: Curva ROC para determinantes da presença de CAC

nos portadores de HF. 59

LISTA DE ABREVIATURAS.

ACC Artéria carótida comum

ACI Artéria carótida interna

AHA American Heart Association

Apo A-I Apolipoproteína A-I

Apo B Apolipoproteína B

ARIC Atherosclerotic Risk in Communities

CAC Calcificação da artéria coronária

cf Carótida-femural

CHS Cardiovascular Health Study

CT Colesterol total

CTRL Grupo controle

CYS Produto CT vs Idade

DAC Doença arterial coronária

DCV Doença cardiovascular

DM Diabetes Mellitus

E.R.F. Escore de risco de Framingham

EBT Tomografia de emissão de elétrons

FDB Defeito da apolipoproteína B 100

FH3 Hipercolesterolemia Familiar 3

HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo

HDL-c HDL cholesterol

HF Hipercolesterolemia Familiar

HFC Hiperlipidemia Familiar Combinada

HU Unidades Hounsfield

IDF International Diabetes Federation

IMC Índice de massa corpórea

IMT Espessura íntima média carotídea

InCor Instituto do Coração

LDL-c LDL-colesterol

LDLR Receptor da LDL

log (CAC+1) Fórmula: Logaritmo (Calcificação da artéria coronária +1)

Lp(a) Lipoproteína(a)

LYS LDL years score (LDL-c x Idade)

MED PED Make Early Diagnosis Prevent Early Death

PAD Pressão arterial diastólica

PAS Pressão arterial sistólica

PCR-as Proteína C reativa de alta sensibilidade

PP Pressão de pulso

RA Rigidez arterial

TCMD Tomografia computadorizada de múltiplos detectors

TG Triglicérides

VOP Velocidade da onda de pulso

RESUMO

_____________________________________________

vii

Martinez LRC. Avaliação da aterosclerose subclínica coronária, carotídea e

rigidez aórtica em portadores de hipercolesterolemia familiar. São Paulo,

2008. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São

Paulo.

A Hipercolesterolemia Familiar (HF) é uma doença caracterizada por

aterosclerose precoce. Contudo, o curso clínico da doença coronária na HF

é variável. A detecção da aterosclerose subclínica, pela espessura íntima

média (IMT) carotídea, calcificação da artéria coronariana (CAC) e da rigidez

arterial pela velocidade de onda de pulso (VOP) em portadores de HF pode

ser útil na estratificação do risco cardiovascular. O objetivo primário deste

estudo foi avaliar se existe correlação da CAC, IMT e VOP em portadores de

HF. Como objetivos secundários, comparar estes marcadores de

aterosclerose subclínica nos HF em relação a controles pareados por idade

e sexo (CTRL) e avaliar quais são os principais fatores que influenciam a

VOP carotídeo-femoral a IMT carotídea e a CAC, em pacientes com HF.

Material e Métodos: Analisamos 89 HF (39±14 anos, 38% homens, LDL-c

médio de 279 mg/dL) e 31 controles pareados para sexo e idade (CTRL)

(LDL-c médio de 102mg/dL). Determinamos o IMT pela ultra-sonografia de

alta definição tipo "echotracking" (Wall-Track System2), a VOP pelo método

Complior®, CAC pela tomografia de múltiplos detectores, perfil lipídico e

variáveis bioquímicas como Lp(a), PCR as, apoA1 e apoB. Foram calculados

respectivamente o risco de DAC em 10 anos e a carga de exposição ao

colesterol pelos escore de Framingham (ERF) e pelo índice LDL-c x idade

(LYS). Resultados: Os HF apresentaram maior ERF (%) (7 ± 3 vs. 3 ± 3,

p=0,002), maior prevalência de CAC (34% vs. 12%, p=0,024), maior IMT

(μm) (653 ± 160 vs 593 ±111, p=0,027), maior VOP (m/s) (9,2 ±1,5 vs. 8,5 ±

0,9, p=0.007) e glóbulos brancos mais elevados (x10

células/L) (7,2 ± 2,0 vs

6,4 ± 1,5, p=0,046) do que CTRL. Não foram observadas diferenças de PCR

as respectivamente 1,7 (0,2-3,4 mg/L) e 1,3 (0,2-8,0 mg/L), p=n.s. para HF e

CTRL. Na análise multivariada os determinantes da IMT foram: pressão

arterial sistólica. (r

=0,36, p=0,045), ERF (r

=0,26, p=0,0001) e Apo B

=0,32, p=0,02). A idade foi o único determinante da VOP (r

=0,37,

p=0,0001). Os determinantes independentes da CAC como variável contínua

foram: sexo masculino (r2=0,36, p=0,0027) e LYS (r2=0,29, p=0,0001). Os

determinantes da presença ou ausência de CAC foram: estimativa de risco

de DAC em 10 anos do ERF (P=0,0027) e o produto LDL-c X Idade

(p=0,0228). Conclusão: Não foram encontradas correlações entre CAC,

como variável continua ou categórica, IMT, VOP, na população com HF.

Pacientes com HF têm maior prevalência de aterosclerose subclínica que os

CTRL.

Descritores:

1.Aterosclerose 2.Dislipidemias 3.Hiperlipoproteinemia tipo II

4.Tomografia 5.Doenças das artérias carótidas/ultra-sonografia

6.Artérias/fisiopatologia.

viii

SUMMARY

Martinez LRC. Evaluation of subclinical coronary and carotid atherosclerosis

and aortic stiffness in subjects with familial hipercholesterolemia. (thesis).

São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”;2008.

Familial hypercholesterolemia (FH) is associated with early onset of coronary

heart disease (CHD). Detection of subclinical atherosclerosis (SCA) could be

useful for risk stratification in FH subjects. The relationship among carotid,

aortic and coronary SCA was not yet explored in FH. We studied the

correlation among common carotid intima-media thickness (IMT), coronary

artery calcification (CAC) and arterial stiffness (carotid-femoral pulse wave

velocity-PWV) and their determinants in FH subjects. Methods: 89 FH

subjects (39±14 Years, 38% male, median LDL-c = 279 mg/dL) and in 31

normal matched controls (NL) (median LDL-c 102mg/dL) were studied. IMT

was determined by the Wall-Track System2, aortic stiffness (PWV) with the

Complier® method, CAC prevalence and severity were measured by multi-

detector computed tomography. Clinical and laboratory variables (lipids,

apolipoprotein AI and B, Lp(a), glucose, hsCRP and WBC) were determined.

The 10-year CHD risk was calculated by Framingham scores (FRS) and the

age-cholesterol burden by the LDL-cholesterol year score (LYS=LDL-c x

age). Results: FH subjects had a greater FRS (%) (7 ± 3 vs. 3 ± 3, p=0.002),

higher prevalence of CAC (34% vs. 12%, p=0.024), greater IMT values (μm)

(653 ± 160 vs 593 ±111, p=0.027), higher PWV (m/s) (9.2 ±1.5 vs. 8.5 ± 0.9,

p=0.007) and white blood cels (x109 cels/L) (7.2 ± 2.0 vs 6.4 ± 1.5, p=0.046)

than NL. No difference were found in median hsCRP levels (mg/L)

respectively 1.7 (0.2-3.4) and 1.3 (0.2-8.0) p=n.s. for FH and NL. By

multivariate analyses the following variables were independent determinants

of: 1)IMT: systolic blood pressure (r2=0.36, p=0.045), FRS (r2=0.26,

p=0.0001) and apolipoprotein B (r2=0.32, p=0.02). 2)PWV: age (r2=0.37,

p=0.0001). 3)CAC as a continuous variable: male gender (r2=0.36,

p=0.0027) and LYS (r2=0.29, p=0.0001). 4)Presence of CAC as a

dichotomous variable: FRS (P=0.0027) and LYS (p=0.0228). Conclusions:

No correlations was found among CAC either as a continuous or a

dichotomous category, IMT, PWV, in FH subjects and clinical parameters

poorly explained their variability, however subclinical atherosclerosis is more

prevalent in FH than NL.

1.INTRODUÇÃO.

1. INTRODUÇÃO.

O processo aterosclerótico se mantém clinicamente “silencioso” por anos e a

primeira manifestação clínica costuma ser, freqüentemente, um evento

cardiovascular maior, como um infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou

morte súbita (SMITH et al, 2004).

Vários fatores de risco contribuem com a progressão da aterosclerose, dentre

eles a idade, o tabagismo, a diabetes mellitus, a hipertensão arterial sistêmica e as

dislipidemias (WILSON et al, 1998; SMITH et al, 2004). Os níveis plasmáticos de

LDL-colesterol (LDL-c) são diretamente relacionados com a incidência de eventos

coronários e morte cardiovascular (MARTIN et al, 1986).

As dislipidemias são classificadas quanto à sua etiologia em dislipidemias

primárias e secundárias (SPÓSITO et al, 2007). Aproximadamente 50% da variação

interindividual dos níveis plasmáticos de LDL-c são atribuídos a variações genéticas

(RADER et al, 2003). Nas dislipidemias primárias, observa-se com maior incidência

as de causas monogênicas (RADER et al, 2003). Grande parte dos pacientes com

níveis altos de LDL-c têm a forma monogênica de hipercolesterolemia, que está

associada a depósitos de colesterol nos tecidos, produzindo xantomas e aterosclerose

coronária precoce (RADER et al, 2003).

As doenças monogênicas causadoras das hipercolesterolemias graves dividem-

se em autossômicas dominantes e recessivas (RADER et al, 2003). Dentre as

dominantes, temos como principais a hipercolesterolemia familiar (HF), o defeito

familiar da apolipoproteína B100 (FDB) e, mais recentemente descrita a

hipercolesterolemia familiar três (FH3) pelo defeito do gene da PCSK9 (RADER et

al, 2003).

Infelizmente, a HF, atualmente ainda é pouco diagnosticada, sendo que seus

critérios diagnósticos são pouco difundidos. Devido à alta incidência de doença

arterial coronária (DAC) precoce, a HF deve ser diagnosticada e tratada

adeqüadamente (CIVIERA F, 2004).

Este estudo tem como objetivo avaliar aspectos da aterosclerose subclínica em

portadores da HF. Para isso descrevemos melhor os aspectos clínicos desta doença.

1.1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

A HF é uma doença monogênica, autossômica dominante, de herança

mendeliana e é a forma mais grave e comum de hipercolesterolemia monogênica,

sendo esta a primeira doença genética do metabolismo lipídico a ser caracterizada,

tanto clinicamente, quanto em relação às suas alterações genéticas (GOLDSTEIN et

al, 2001).

Com a incidência de cerca de 1 a cada 500 pessoas (MARKS et al, 2003;

GOLDSTEIN et al, 1995), na forma heterozigótica, a doença é caracterizada por

defeitos no número e na função dos receptores da LDL no fígado, conseqüentemente

levando ao acúmulo de LDL na circulação e ao desenvolvimento precoce de

aterosclerose (MARKS et al, 2003).

O diagnóstico clínico da HF é feito com a presença de níveis de colesterol

maiores que o percentil 95 da população e história familiar de dislipidemia e

coronariopatia precoce (WILLIAMS et al, 1993). Além disso, o diagnóstico pode ser

feito pela detecção da mutação do receptor da LDL (LDLR) por técnicas de biologia

molecular. Porém, na etiologia da HF já foram descritas mais de 900 mutações do

gene que codifica o LDLR, gene, com 18 ‘exons’ e extensão de 45 kilobases,

encontrados no braço curto do cromossomo 19 localizado a 19p13.1-p13.3

(AUSTIN, 2004). O defeito do receptor da LDL reduz o catabolismo das LDL em

aproximadamente 50% e, como resultado, têm-se níveis de LDL-c elevados duas

vezes o normal em média (HOPKINS, 2003).

Indivíduos com defeito de dois alelos do LDLR (HF homozigótica) são mais

afetados do que aqueles com defeito somente em um alelo (HF heterozigótica)

(RADER et al, 2003). A forma homozigótica tem incidência de 1 a cada 1.000.000

de habitantes, sendo que os portadores apresentam concentrações de LDL-c cinco a

seis vezes maiores do que o normal. As concentrações de LDL-c são elevadas no

homozigoto, independentemente do estilo de vida, dieta e medicamentos. Os

portadores de HF homozigótica desenvolvem xantomas planares cutâneos e

aterosclerose coronária na adolescência. Esta se origina na raiz da aorta causando

estenose supravalvar aórtica, estendendo-se para as coronárias pelos óstios

(SPRECHER et al, 1984; SANTOS et al, 2007).

Outra classificação possível seria de acordo com o grau de atividade do LDLR,

mensurada nos fibroblastos. Se esta for menor do que 2% classifica-se a doença

como receptor negativo, como ocorre nos HF homozigóticos, os quais geralmente

desenvolvem DAC antes dos 30 anos (RADER et al, 2003).

A HF heterozigótica apresenta concentrações de LDL-c, geralmente, entre 190 a

400 mg/dl, ou seja, duas a três vezes maiores que o normal. As concentrações de

triglicérides são normais, contudo alguns indivíduos podem apresentar valores

elevados, devido a fatores ambientais, como álcool, sobrepeso e diabetes mellitus,

existindo evidências de aumento na produção de triglicérides na HF, devido à

interação com outros genes (isto é genótipo E2/E2) (HOPKINS et al, 1991).

Xantomas tendinosos, apesar de patognomônicos da HF, não são fáceis de

identificar e dos portadores de HF com critério diagnóstico genético, cerca de 30%

apresentam espessamento do tendão de Aquiles, detectado por ultrassonografia

(DESCAMPS et al, 2001).

Os HF heterozigóticos, de acordo com a atividade dos receptores de LDL,

mensurada nos fibroblastos, classificam-se como receptor defeituoso devido à

variação da atividade destes receptores de 2-25% (JANSEN et al, 2002).

De 3-5% dos pacientes portadores de HF apresentam como causa da

hipercolesterolemia, a mutação no gene para apolipoproteína B100 (Apo B). A

apolipoproteína B100 é ligante para o receptor da LDL (MYANT, 1993) É

fenotipicamente indistinguível da HF, descrita como defeito familiar da Apo B,

ocorrendo com freqüência de um em mil pacientes na Europa Central (RADER et al,

2003).

Atualmente, existem três critérios de diagnóstico clínico da HF. O US MED

PED (Make Early Diagnosis Prevent Early Death) Program que utilizou critérios

levando em consideração a probabilidade de uma mutação do receptor de LDL. A

probabilidade pode variar para a população geral, ou para parentes de primeiro,

segundo ou terceiro grau, de portadores de HF já diagnosticada. Foram usados

diferentes pontos de corte e, para cada categoria, foram divididos em quatro grupos

classificados por idade (WILLIAMS et al, 1993). A sensibilidade e especificidade,

utilizando-se níveis de colesterol para o diagnóstico da HF, variam conforme a

população envolvida, porém os autores estimaram a especificidade de 98% para os

diferentes pontos de corte de colesterol, ou seja, 2% de pacientes sem HF, sendo

diagnosticados como portadores desta doença (WILLIAMS et al, 1993).

O grupo americano do MED PED estimou que, ao se diagnosticar parentes de

primeiro grau de pacientes com HF, temos sensibilidade de 88%, ou seja, 12% de HF

perdidos ou não diagnosticados. O método foi testado em duzentos e sete parentes de

pacientes com HF com diagnostico molecular e foram encontradas especificidade de

98% e sensibilidade de 87% nos pontos de corte (WILLIAMS et al, 1993).

Um segundo critério diagnóstico da HF, ‘UK Simon Broome Register Criteria’,

leva em consideração sinais clínicos como xantomas, histórico familiar de DAC

precoce e ou familiares com níveis de LDL-c elevados, levando em conta níveis de

LDL-c, os quais podem diferir em crianças e adultos. A presença de xantomas é uma

peça chave para o diagnóstico, sendo que estes encontram-se geralmente localizados

nas pregas do cotovelo ou no tendão de Aquiles. Porém, não são comuns até que se

alcance a quarta década de vida (MARKS et al, 2003).

Um terceiro critério diagnóstico da HF, desenvolvido pela ‘Dutch Lipid Clinic

Network’, assemelha-se aos critérios do Simon Broome, diferindo ao acrescentar um

escore diagnóstico numérico: maior de oito pontos como diagnóstico definitivo, de

seis a oito, diagnóstico provável, de três a cinco pontos como possível e menor de

três afasta-se o diagnóstico (MARKS et al, 2003). Neste escore considera-se:

• Um ponto para: DAC precoce familiar, parentes de primeiro grau com

níveis de LDL-c acima do percentil 95, doença periférica precoce do

paciente.

• Dois pontos para a presença de xantoma em parente de primeiro grau e

DAC precoce no paciente.

• Quatro pontos para a presença de halo corneano.

• Seis pontos para a presença de xantoma.

• Segundo os níveis de LDL-c de >330, 250 a 329, 200 a 249, 155 a 199

mg/dl respectivamente com oito, cinco, três e um pontos.

O grupo do critério Dutch, encontrou mutação do receptor da LDL em 83% dos

pacientes com mais de oito pontos, COHEN et al, em 2006, avaliando 2400

pacientes, reportaram 52,3% de identificação de mutação do receptor da LDL.

MARKS et al, 2003, ao estudar a determinação genética em pacientes com HF,

utilizando screening com técnica de ‘Single Strand conformation Polymorphism’

com posterior seqüenciamento de DNA e análises de RNA, encontraram somente

66% dos pacientes apresentando mutação, com sensibilidade de 75 a 85%, indicando

que não foi detectada a mutação, por alguma questão técnica, em 15% a 25% destes.

No Reino Unido, somente 5% dos casos de HF têm sua confirmação genética

(MARKS et al, 2003), o que demonstra o grau de dificuldade do método de detecção

genética, como descrito nas mais variadas nações.

O diagnóstico genético definitivo da HF pode ser feito, mas seu custo ainda é

muito elevado sendo reportado de R$1.500 a R$3.000 reais. Além disso, é

importante lembrar a presença de mais de 900 mutações, sendo porém, que a maioria

dos casos de HF ocorre devido a uma única mutação, portanto, ocorre a possibilidade

de não encontrarmos o defeito genético (AUSTIN, 2004).

A nosso ver o critério do US MED PED PROGRAM (WILLIAMS et al, 1993),

é de extrema praticidade e simplicidade sendo o ideal para diagnóstico da HF em

nosso meio pois apresenta uma alta especificidade, além das dificuldades referentes à

realização do diagnóstico genético, da confirmação de uma mutação e do custo do

exame, aspectos discutidos acima.

Uma das características da HF é o risco cumulativo de doença coronariana fatal

e não fatal, na proporção de 50% em homens de 50 anos, e de 30% em mulheres de

60 anos (GOLDESTEIN et al, 1995; WILLIAMS et al, 1993). Se não tratados

adequadamente 85% dos homens e 50% das mulheres com menos de 65 anos

portadores de HF, irão sofrer um evento coronário (CIVIERA, 2004).

Dessa forma, os pacientes com HF devem ser tratados de forma mais precoce e

agressiva com hipolipemiantes, visando evitar o aparecimento das manifestações

clínicas da aterosclerose (SMILDE et al, 2001). Entretanto, existem muitas

evidências indicativas que o curso clínico da doença coronária na HF é variável,

lembrando o fato de alguns pacientes desenvolverem manifestações clínicas mais

precocemente do que outros. A expressão clínica da aterosclerose na HF é variável

mesmo em indivíduos com a mesma mutação genética do LDLR. Esta variabilidade

pode ser devida a fatores ambientais ou a outros fatores genéticos ou metabólicos

(PITSAVOS et al, 2005).

Outros fatores, que não apenas níveis elevados de LDL-c, devem participar da

fisiopatologia da aterosclerose nos portadores de HF. Estudos mostram, que além do

LDL-c alto, HDL-colesterol (HDL-c) baixo, triglicérides elevados, Lipoproteína(a)

[Lp(a)] aumentada, hipertensão arterial, tabagismo e resistência insulínica, têm seu

papel no acelerar o desenvolvimento da aterosclerose na HF (CIVIERA, 2004;

HOPKINS et al, 2001). Num estudo, realizado com a população japonesa, com 641

HF heterozigóticos foram considerados fatores independentes para DAC o sexo

masculino, a idade maior que 50 anos, o tabagismo, a hipertensão arterial, diabetes

mellitus, as concentrações de triglicérides >150 mg/dL e de HDL-c <40 mg/dL

(BUJO et al, 2004).

Níveis elevados de Lp(a) têm sido descritos e, possivelmente, associados a

maior risco de aterosclerose em portadores de HF (CIVIERA, 2004). Uma

possibilidade para a elevação dos níveis plasmáticos da Lp(a) em portadores de HF é

a sua homologia com a LDL. Entretanto, esses resultados não foram confirmados

sendo que o papel da Lp(a) na aterogênese ainda não foi totalmente esclarecido

(JANSEN et al, 2004).

Devido ao fato do HDL-c ser um fator de cardioproteção, níveis diminuídos de

HDL-c são fatores de risco para a aterosclerose. Esse fato parece ser, também, válido

para portadores de HF.

Na Unidade Clínica de Lípides do InCor, MACEDO et al, 2006, estudaram 110

pacientes com diagnóstico de HF (média de 49 ±16 anos) e com DAC manifesta. Os

autores concluíram que o sexo masculino, o HDL-c baixo, a idade avançada e a

presença de DAC precoce em irmãos, foram os principais marcadores de DAC nesta

população com HF.

1.2. CALCIFICAÇÃO CORONÁRIA E ATEROSCLEROSE.

Uma forte correlação entre a calcificação da artéria coronária (CAC),

identificada pela fluoroscopia ou por exame anatomopatológico e a DAC, é

conhecida desde 1961 (LIEBER et al, 1961). Pesquisas recentes sugerem que o

cálcio já está presente na placa aterosclerótica nos seus primeiros estágios quando a

lesão é constituída predominantemente de estrias de gordura (STARY, 1990).

Entretanto, nesse estágio o cálcio não pode ser identificado por meio dos métodos

não invasivos atuais. À medida que a lesão progride com a adição de colesterol, de

células inflamatórias e do tecido fibrótico, o cálcio se acumula sob a forma de placas,

na base da íntima e torna-se identificável pela tomografia computadorizada (Figura

1).

SIMONS et al, 1992, analisaram cortes histológicos seqüenciais, das porções

iniciais até as caudais, de 525 artérias coronárias. Embora não houvesse cálcio em

todas as lesões, encontrou-se correlação importante entre a quantidade de cálcio e a

quantidade de aterosclerose existente em cada artéria coronária. As lesões sem

calcificação, em sua quase totalidade, não apresentavam obstrução significativa do

lúmen coronário. Isso demonstra que a identificação do cálcio e sua quantificação

permitem, de certa forma, dimensionar o grau de doença arterial coronária existente.

Estudo semelhante de RUMBERGER et al, 1995, correlacionando a quantificação do

cálcio coronariano pela tomografia ultra-rápida de corações em necropsia e a

quantificação histopatológica ratificaram esses dados.

Figura 1: Imagem de CAC em artéria descendente anterior.

Legenda:CAC = calcificação da artéria coronária, DA = artéria descendente anterior.

Estudos angiográficos e com ultra-som intracoronário também mostraram que a

CAC se correlaciona com a carga de placa aterosclerótica (BAUMGART et al, 1997;

SCHMERMUND et al, 1998) esta, por sua vez, se correlaciona com o risco de

eventos coronários, além do mais, a CAC não se localiza exclusivamente em

estenoses coronarianas importantes, fato este descrito no Consenso de CAC de 2007

da American Heart Association (AHA) (GREENLAND et al, 2007).

Atualmente, a CAC pode ser detectada não somente pela tomografia de emissão

de elétrons (EBT) (RAGGI, 2001), mas também pela moderna tomografia

computadorizada com múltiplos detectores (TCMD) (GREENLAND et al, 2007;

SCHROEDER et al, 2001). Estudos recentes têm relatado a TCMD em relação ao

EBT, com maior qualidade de imagem ou menos ruído (interferência), além da

precisão em definição de placas de cálcio, devido ao fato da TCMD permitir a

aquisição simultânea de dezesseis ou sessenta e quatro cortes, 400ms de rotação do

scanner e até 100ms de resolução temporal (GREENLAND et al, 2007;

SCHROEDER et al,2001). Estudos, comparando estas modalidades, demonstraram

coeficiente de correlação para EBT e TCMD elevado (0,93 a 0,98) (BUDOFF et al,

2006), com variabilidade de 17 a 32%. Revisão do comitê científico da AHA de

2006 (GREENLAND et al, 2007), refere que estas altas correlações das

metodologias, não podem ser aplicadas para populações muito jovens e

assintomáticas, devido aos pequenos valores de CAC encontrados, quando presentes

as calcificações (BUDOFF et al, 2006).

Estes aperfeiçoamentos têm a vantagem da considerável rapidez de cobertura do

volume cardíaco, quando comparado com a EBT; o aumento da velocidade do

aparelho de tomografia, permite uma simples pausa respiratória durante o exame,

com espessura de cortes mais finos, aumentando assim a resolução espacial da

imagem e de contraste, o quê é indispensável para exames de alta resolução

(GREENLAND et al, 2007).

Neste estudo optamos por utilizar a TCMD, devido a suas qualidades técnicas e

pelo fato da mesma ser a única técnica disponível em nosso meio.

A presença e a gravidade da CAC são quantificadas pelo escore desenvolvido

por Agatston et al, ou pelo escore de volume ou pela massa de cálcio coronário

(BUDOFF et al, 2006). Destes o escore de Agatston é o mais utilizado na literatura

(BUDOFF et al, 2006). Estudos epidemiológicos mostram que CAC apresenta

distribuição assimétrica, não seguindo a distribuição Gaussiana, sendo que a mesma

pode variar de zero até algumas centenas de unidades Agatston (REILLY et al,

2004). Devido a essa característica a CAC pode ser avaliada como variável

categórica em um escala binária (presença vs ausência) ou pela transformação do

escore de Agatston incluindo-se o logaritmo dos escores de cálcio pela fórmula ‘log

(CAC+1)’ como variável contínua (REILLY et al, 2004).

RUMBERGER et al, 1995, classificaram a gravidade da CAC utilizando valores

absolutos do escore de Agatson e sua correlação com a carga de placa aterosclerótica

avaliada em estudos anatomopatológicos. São consideradas altas cargas de placa de

ateroma valores > 400 unidades Agatston. Por outro lado, como a CAC varia em sua

presença e intensidade com a idade e o sexo do indivíduo uma outra maneira de

classificar a sua gravidade é pelo uso da distribuição percentual para a população.

São consideradas altas cargas de placa de ateroma e associam-se a risco relativo

elevado de eventos coronários valores acima do percentil 75 para idade e sexo

(GREENLAND et al, 2007) (Figura 2).

Atualmente não há mais dúvidas de que a CAC é marcadora do risco de eventos

coronários (GREENLAND et al, 2007). ARAD et al, 2000, seguiram por 3,6 anos

1.173 pacientes assintomáticos, média de idade de 53 ±11 anos, submetidos a

avaliação da CAC pela EBT. Este estudo demonstrou ser a CAC forte preditora

independente de eventos cardíacos futuros, observou que pacientes com escores mais

elevados de CAC têm 20 vezes mais chance de evento (O.R. 22,3, IC 95% de 5,1 –

97,4).

RAGGI et al, 2001, em seguimento de 632 pacientes assintomáticos por período

de 32 ± 7 meses, relataram ocorrência de 19 eventos de DAC e 8 mortes, sendo que

destes eventos 70% ocorreram em pacientes com CAC no último quartil (> 400

agatston). A ausência de CAC estava associada a uma taxa de eventos de 0,11% por

ano quando comparada com 4,8% por ano com um escore > 400. Mais uma vez com

a taxa de eventos para pacientes no último quartil 22 vezes maior que a do primeiro

quartil.

A avaliação da CAC, pode modificar o risco em dez anos, estimado pelo escore

de risco de Framingham (GRUNDY, 2001). GREENLAND et al, 2004, avaliaram

1.461 indivíduos com fatores de risco para DAC, por período de até 8,5 anos,

observando que a CAC foi preditora de eventos em indivíduos com risco

intermediário (>10% a 20%) com p<0,001, porém não foi significativa naqueles com

menos de 10% de risco. GREENLAND et al, 2004, compararam o poder preditivo de

escores de CAC > 300, com a ausência da mesma observaram quatro vezes mais

eventos de DAC, bem como uma taxa anual de eventos de 2,8, ou 28 % de risco em

10 anos. Isto significa que em pacientes com risco intermediário de DAC, calculado

pelo escore de risco de Framingham que não apresentam CAC, o risco real deveria

ser diminuído em 2 vezes, e naqueles com CAC presente aumentado de 2 vezes.

O projeto ‘Prospective Army Coronary Calcium’ (PACC), avaliou 2.000

participantes com seguimento de 3,0 ± 1,4 anos e média de idade de 43 anos,

observaram 22% de CAC em homens e 7,9% de CAC em mulheres. A presença da

CAC associou-se a um aumento de 11,8 vezes no risco de DAC. Observaram que,

DAC precoce na família, foi também preditiva de eventos (TAYLOR et al,2005)

contudo a CAC foi superior em seu poder preditivo.

Figura 2: Laudo de CAC utilizado no Serviço de Tomografia e Ressonância

Cardiovascular do InCor - HCFMUSP.

Legenda: RCA = Right coronary artery (coronária direita), LAD = Left coronary

artery (coronária esquerda). Observado escore de Agatston e Volume e percentil da

CAC para idade e sexo feminino.

SANTOS et al, 2006, em estudo com 17.563 indivíduos, idade média de 52

anos, avaliaram a CAC em diferentes populações, encontrando maior prevalência e

gravidade da CAC respectivamente nas populações dos EUA, Brasil e Portugal

sendo que houve correlação da prevalência da CAC com as taxas de óbito por causa

cardiovascular.

Foi demonstrado previamente que a CAC apresenta maior prevalência e

gravidade em portadores de HF (DESCAMPS et al, 2003) este fato também foi

encontrado em nossa população de mulheres brasileiras com HF (SANTOS et al,

2004). A CAC foi cerca de 3 vezes mais freqüente na HF sendo que CAC grave

ocorreu cerca de 2,5 vezes mais do que no grupo controle.

1.3. ATEROSCLEROSE CAROTÍDEA.

A medida do espessamento da camada íntima média (IMT) carotídea é um

marcador de carga de aterosclerose e pode ser estudada na fase subclínica das

doenças. Além disso, demonstra grande sensibilidade em detecção precoce de

aterosclerose, mesmo quando comparada à angiografia coronária. A IMT carotídea é

recomendada pela AHA para avaliação do risco cardiovascular (SMITH et al, 2000) e

também pela recente diretriz Brasileira de prevenção de aterosclerose (SPÓSITO et

al, 2007). Seu valor preditivo de DAC está bem estabelecido em vários estudos

prospectivos. Foi demonstrado que a IMT carotídea é uma preditora independente da

doença coronária (BOTS et al, 2002).

A técnica ideal de imagens para uso como ‘screening’ ou avaliação da

progressão da aterosclerose, deve ser realizada por exame não invasivo, um

procedimento quantitativo, com alta correlação com eventos clínicos, boa

reprodutibilidade ‘inter’ aparelho e observador. A IMT demonstra boa

reprodutibilidade inter-observador e intra-observador, tornando o método capaz de

avaliar o progresso ou a piora da doença.

Os primeiros trabalhos que utilizaram o ultra-som modo-bidimensional com a

medida da IMT da parede arterial, foram realizadas com cortes anátomo patológicos

de aorta e utilizados para quantificar a aterosclerose em 1986 (PIGNOLI et al, 1986).

Estes estudos mostraram alta relação do ultra-som com a microscopia, pela facilidade

de localização e estudo. Logo, a análise da IMT carotídea tornou-se a escolhida como

medida indicativa da aterosclerose, associada à doença cardiovascular e arterial

coronariana (BOTS et al, 1997; CHAMBLESS et al, 1997; KASTELEIN et al,

2003).

Desde então, técnicas de imagem não invasivas como a IMT carotídea, têm sido

utilizadas para identificar e monitorizar aterosclerose carotídea subclínica.

O consenso de Mannheim (TOUBOUL et al, 2007), recomenda as seguintes

definições para a caracterização ultrassonográfica de IMT e placa: a IMT é um

padrão de dupla linha, visualizada por ultrassonografia, em imagem longitudinal. É

formada por duas linhas paralelas, que consistem do limite anatômico da interface

íntima-média e da média–adventícia. Placa é definida como uma estrutura focal que

invade o lúmen arterial em pelo menos 0,5 mm ou 50 % dos valores da IMT ao

redor, ou demonstram um espessamento da IMT >1,5 mm.

A determinação da IMT pode ser realizada primordialmente por dois métodos:

A) Análise MANUAL

Análise manual da IMT é realizada com a ultrassonografia, na qual é

avaliada a carótida extracraniana esquerda e direita, em seus segmentos anterior e

posterior da artéria carótida comum (ACC), artéria carótida interna (ACI) e da região

da bifurcação ou bulbo. Com a gravação da imagem digital, a análise das interfaces

da IMT é realizada, preferencialmente, após o término do exame, de forma manual

ou semi-automatizada, com medidas segundo os critérios das médias dos resultados

obtidos, ou a média dos valores máximos de cada localização, sendo utilizados nos

12 segmentos citados acima (HOWARD et al, 1993) (Figura 3).

Figura 3: Análise ultrassonográfica da artéria carótida: TÉCNICA MANUAL.

Legenda: ACC = Artéria carótida comum, B = Bifurcação ou bulbo, ACE e ACI =

Artéria carótida externa e interna respectivamente. (WILLEKES 1999)

B) Análise computadorizada ou AUTOMÁTICA.

Na análise pela detecção computadorizada automática, a medida é restrita

ao seguimento posterior e a 2 cm da bifurcação na ACC, longitudinalmente, o qual

oferece a melhor geometria e condição técnica para medida mais acurada e com

maior reprodutibilidade. Avalia-se inicialmente a carótida, por ultrassonografia,

juntamente com eletrocardiograma sincronizado em telediástole para evitar efeitos de

confusão pela deformação na pulsação.

Posteriormente, a imagem é analisada por aparelho computadorizado automático

em gráfico de ondas de pulso, gerando em média sete medidas. O procedimento é

repetido e armazenado, com alta precisão, reprodutibilidade e somente 3% de

diferença relativa entre as medidas (GRAF et al, 1999; SIMON et al, 2002) (Figura 4

e5).

Uma das vantagens do método automatizado é não só sua realização ser mais

facilitada, como consome menos tempo na análise, sendo menos dependente do

observador. Não foi observada variação significativa entre os métodos manual e

computadorizado, com coeficiente de correlação r = 0,86 e p = 0,0001 (WILLEKES

et al, 1999).

Figura 4: Representação gráfica da artéria carótida comum: método

computadorizado. (WILLEKES et al, 1999).

ACC

Legenda: ACC = Artéria carótida comum, IA = Interface anterior,

IP = Interface posterior, I = Camada íntima, M = Camada Média.

Figura 5: Análise da espessura íntima média carotídea.

Com eletrocardiograma trigado, da representação gráfica, observada na figura 4.

Legenda: ACC = Artéria carótida comum, I = Camada íntima, M = Camada Média.

IMT mm

ACC

Uma questão ainda não definida é sobre se existe uma diferença significativa da

IMT entre a carótida esquerda e direita, alguns autores não demonstram esta

diferença embora outros como FOERCH et al, 2003 demonstram a superioridade da

IMT esquerda.

Um primeiro argumento para utilizar somente a ACC é a maior

reprodutibilidade da medida nesta localização, visto que os outros segmentos e,

principalmente, os mais distais, apresentam maior perda de medida por não

permitirem adequada visualização (BOTS et al, 2002). Vários estudos avaliando a

visualização dos segmentos carotídeos demonstraram uma média de 86% de

reprodutibilidade, do método manual (TANGE et al, 2000; del SOL et al, 2002),

enquanto no método automatizado é de 98 %. (WILLEKES et al, 1999)

Um terceiro argumento seria que a ACC demonstrou ser tão boa marcadora de

eventos cardiovasculares, quanto a avaliação da média das IMT máximas de 12

segmentos: da ACC, da ACI e bifurcação, nas carótidas esquerda e direita.

(O’LEARY et al, 2002)

Um quarto argumento, bem definido, é que a aterosclerose tende a desenvolver-

se de maneira assimétrica, portanto a análise da IMT pela média dos doze segmentos

carotídeos, somada a dificuldade técnica de visualização de alguns destes segmentos,

principalmente da artéria carótida interna, pode superestimar a IMT e a magnitude da

associação (BOTS et al, 2002).

Em nosso estudo optamos por utilizar a análise automática da IMT, pela

confiabilidade, boa correlação com método manual mais difundido e devido à

mínima interferência do observador na realização do método.

A IMT carotídea é uma variável contínua, e o recente guideline europeu para

hipertensão de 2007, refere uma IMT de 900 μm ou presença de placa carotídea

como preditores de eventos cardiovasculares (MANCIA et al, 2007).

O incremento da IMT carotídea ocorre em uma taxa de 10 a 30 μm por ano, os

aparelhos convencionais de ultrassonografia com uma definição de 20 a 30 μm,

como os aparelhos de análise manual, acabam perdendo sensibilidade para aparelhos

de resolução de 300 μm, ou seja, de análise computadorizada ou automática, como

por um sistema ultrassonográfico pulsátil tipo ‘echotracking’ denominado Wall-

Track System2. Conseqüentemente, estudos com seguimento de um período curto,

têm sua análise prejudicada devido à pequena evolução da IMT carotídea, fato que

realça ainda mais a importância da sensibilidade do aparelho.

Vários estudos epidemiológicos prospectivos comprovaram que aumentos da

IMT carotídea estão associados com risco aumentado de infarto do miocárdio em

adultos sem história de doença cardiovascular. Os dois maiores estudos

populacionais, realizados nos Estados Unidos, que avaliaram o papel preditor da IMT

foram o Atherosclerotic Risk in Communities (ARIC) (CHAMBLESS et al, 1997) e

Cardiovascular Health Study (CHS) (O’LEARY et al 1999).

O estudo ARIC foi realizado entre 1987 e 1989 com 15.248 participantes de 45 a

64 anos, com seguimento de 4 a 7 anos e um aumento médio anual da IMT de 19 μm

(OR 1,36 em homens e OR 1,69 em mulheres). Avaliou-se a CCA, a ACI e a

bifurcação, demonstrando que comparando uma IMT >1000μm vs <1000μm,

apresentava um risco relativo de DAC em mulheres de 5,07 e homens de 1,85.

Quanto ao risco de tromboembolismo ao comparar uma IMT >1000 μm vs < 600

μm, obtiveram um risco relativo em mulheres de 8,5 e de 3,6 em homens

(CHAMBLESS et al, 1997).

O estudo CHS em 1988 com 4.476 participantes ≥65 anos sem doença clínica

cardiovascular, estudaram a associação da IMT com DAC e tromboembolismo, com

seguimento de 7 anos e um aumento médio anual da IMT de 20 μm (OR 1,46).

Avaliou-se a ACC e ACI, nos segmentos proximal e distal e mostrou um aumento de

5% do risco cardiovascular em 7 anos para o primeiro quintil de IMT carotídea e 25

% de risco para o ultimo quintil, e risco relativo de 3,87 (O’LEARY et al 1999).

O estudo ROTHERDAM com 7.985 participantes ≥55 anos, com seguimento

médio de 2,7 anos, e aumento médio anual da IMT de 60 μm (OR 1,44), avaliou só a

ACC em pacientes com eventos coronarianos ou embólicos e em 1.496 controles,

pelo elevado valor preditivo de doença coronariana (BOTS et al, 1997), e observou-

se que a cada aumento de 16 μm um OR de 1,14 de tromboembolismo cerebral e

1,43 de DAC.

Porém, observam-se artigos (O’LEARY et al, 2002; LORENZ et al, 2007),

citando a necessidade de padronização da IMT, visto que após quinze anos dos

primeiros trabalhos, somente em 2001 notou-se as primeiras tentativas para a

realização de um consenso, demonstrando a importância de padronização da

localização e qual método medir a IMT, visto que, alguns realizam a medida da IMT

na ACC, na ACI e na bifurcação com leituras manuais ou semi-manuais e, outros,

somente da ACC e pelo método computadorizado.

Em revisão sistemática e meta análise, LORENZ et al, 2007, concluem ser a

IMT uma potente marcadora de eventos vasculares futuros, porém relatam a elevada

heterogenidade dos protocolos utilizados. O consenso de Mannheim, referindo-se a

existência de várias abordagens técnicas para medida da IMT, sugere como forma de

padronização que a medida da IMT seja realizada na ACC direita, em sua parede

posterior (TOUBOUL et al, 2006).

Foi demonstrado previamente que a IMT encontra-se aumentada na HF em

comparação a indivíduos normolipidêmicos (JUNYENT et al, 2006), sendo que a

mesma guarda correlação com a gravidade da dislipidemia e com a idade do

indivíduo.

1.4. RIGIDEZ ARTERIAL.

As propriedades elásticas das grandes artérias são importante determinantes da

fisiologia da circulação (LONDON et al, 2002). Estas propriedades podem ser

acessadas, não invasivamente, por técnicas de ultra-sonografia realizadas com a

análise da velocidade da onda de pulso (VOP). A medida da VOP tem sido

considerada um índice de distensibilidade e rigidez arterial (RA).

A RA dos grandes vasos tem sido considerada preditora de mortalidade geral e

cardiovascular em indivíduos com doença renal em estágio terminal (Blacher et al,

2002). A relevância clínica apresentada, deve-se à sua fundamental utilidade na

hemodinâmica. A RA é medida em grandes artérias, com importância fisiológica,

como aorta, braquial e femural. A maioria, dos métodos de medida, é baseada no

princípio da VOP. Parâmetro este determinado por: módulo elástico da parede

arterial, geometria arterial (raio e espessura) e densidade do sangue (ρ). Não há um

método padrão ouro para avaliação local ou regional da medida de rigidez arterial “in

vivo”.

Descrita inicialmente no final do século XIX, por MOENS e KORTEWEG

(PANNIER et al, 2002) relacionaram a rigidez arterial com a velocidade de condução

do pulso, porém em 1992, BRAUMAN e HILL (1922) modificaram a fórmula de

avaliação inicial e, desde então, a mesma tem sido aceita como medida não invasiva

da distensibilidade. Descrita como ‘VOP =

d/1

’ (Sendo d = distensibilidade).

A RA determina progressivo aumento da pós carga e da demanda de oxigênio.

A hipertensão aumenta a rigidez e a VOP, por aumentar o estresse sobre a parede

arterial, acelerando o processo aterosclerótico. A artéria fica mais rígida pelo

aumento de distensão, portanto a VOP tem correlação positiva com o aumento da

pressão sistólica (PANNIER et al, 2002).

Praticamente, quanto maior a distensão, maior a rigidez arterial, mais rápida é a

passagem do fluxo do sangue, que medida pela VOP, demonstra valores absolutos

maiores.

Duas técnicas são descritas para a medida da RA pela VOP, a primeira costuma

ser mais usada medindo a VOP entre as artérias carótida e femural (cf) (que por sua

vez inclui todo o comprimento da aorta) também chamada de VOP aórtico. Um

segundo método, entre a artéria braquial e a artéria do tornozelo; sua validação é

discutível em portadores de doença periférica (O’ROURKE et al, 2007). O índice de

massa corpórea (IMC) pode influenciar a determinação da VOP cf, em razão da

distância entre a carótida e a femural ser medida sobre a superfície corpórea.

Portanto, em pacientes com um maior IMC pode-se superestimar a VOP cf (van

POPELE et al, 2001).

Em nosso estudo optamos por utilizar a VOP carótida-femural ao invés da

braquial-tornozelo, pois além de mais utilizada na literatura, a VOP cf , é

reconhecida como VOP aórtico.

Estudos têm mostrado a rigidez arterial aumentada em indivíduos com doença

cardiovascular (DCV) se comparados com aqueles sem DCV (KINGWELL et al,

2002). A associação entre RA e DCV deve ser explicada por um aumento na pressão

de pulso e RA ou por sua associação com a aterosclerose (SAFAR et al, 2003).

Estudos avaliando a RA pela VOP demonstram ser a VOP um importante

preditor de eventos cardiovasculares em várias doenças como: nos pacientes com

doença renal em estágio terminal (BLACHER et al, 2002), com hipertensão arterial

(LONDON et al, 2002), com diabetes (LONDON et al, 2002) e com DAC

(KINGWELL et al, 2002).

Estudos examinando a associação da RA com a aterosclerose subclínica

carotídea, reportaram resultados conflitantes. Alguns encontraram relação e outros

não a observaram.

O estudo ROTTERDAM (van POPELE et al, 2001), avaliou a RA pela VOPcf, o

coeficiente de distensibilidade da carótida comum, e como índice de aterosclerose

subclínica a IMT carotídea em 3.000 indivíduos idosos (60 a 101 anos). Pacientes

com doença arterial periférica, apresentaram maior VOP e associação positiva com

IMT, porém menor coeficiente de distensibilidade associou-se com maior IMT

(p=0,001).

Estudos epidemiológicos têm demonstrado relação entre mortalidade por DCV

com hipertensão arterial, com pressão arterial diastólica (PAD) (artérias pequenas) e

com pressão arterial sistólica (PAS) (grandes artérias), além de recentemente, com

pressão de pulso (PP) definida como PAD subtraída da PAS. Dos fatores

hemodinâmicos que influenciam a PP, citamos o aumento da rigidez arterial,

mensurado pela VOP cf (LONDON et al, 2002; WILLIAMS et al, 2006).

Foi demonstrado previamente na literatura que a VOP encontra-se aumentada na

HF em comparação aos controles normolipidêmicos (CHENG et al, 2007), porém em

estudo com pequena casuística e sendo utilizada a VOP braquial-tornozelo.

2. JUSTIFICATIVA.

Apesar de a CAC, bem como a IMT carotídea e a VOP terem sido avaliadas

isoladamente em portadores de HF (SANTOS et al, 2004; JUNYENT et al, 2006;

CHENG et al, 2007), até o momento, não foram avaliadas as correlações entre estes

marcadores de aterosclerose subclínica de forma concomitante.

Desta forma, sua relação e seus determinantes ainda não são totalmente

conhecidos. A presença ou ausência de correlação destes marcadores pode ter

implicação fisiopatológica, prognóstica e econômica.

3. OBJETIVOS

3.1. OBJETIVO PRIMÁRIO.

O objetivo deste trabalho consiste em avaliar se existe correlação entre os

marcadores de aterosclerose subclínica carotídea, coronária e a rigidez aórtica, em

portadores de HF.

Estes parâmetros serão analisados respectivamente, pela IMT carotídea por meio

da ultra-sonografia, pelo escore de cálcio coronário obtido pela TCMD e a rigidez

aórtica por meio da velocidade de onda de pulso carotídea – femoral (VOP).

3.2. OBJETIVOS SECUNDÁRIOS.

Comparar os achados da CAC, IMT carotídea e VOP em pacientes portadores

de HF com indivíduos controle, normolipidêmicos.

Avaliar a relação entre parâmetros clínicos e laboratoriais, com a aterosclerose

subclínica carotídea, coronária e rigidez aórtica nos indivíduos portadores de HF.

4. CASUÍSTICA E MÉTODOS.

4.1. CASUÍSTICA.

Foram incluídos no estudo 120 indivíduos, sendo 89 pacientes consecutivos com

diagnóstico de HF (38,2 % homens, idade média 39 ± 14 anos), pacientes atendidos

no ambulatório da Unidade Clínica de Lípides do Instituto do Coração (InCor) do

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

(HCFMUSP) de janeiro 2004 a outubro 2006. Incluímos também um grupo controle

(CTRL) com 31 indivíduos normolipidêmicos pareados por idade e sexo (51,6%

homens, idade média 40 ± 12 anos).

Os pacientes com HF, não haviam apresentado manifestação clínica de

aterosclerose e apresentavam teste ergométrico ou prova isquêmica negativa.

Foram excluídos do estudo pacientes com doença cérebro-vascular e periférica

estabelecida, doenças da tireóide, insuficiência cardíaca congestiva em grau

avançado, classe funcional grau III e IV (New York Heart Association), gravidez,

mulheres em idade fértil sem uso de anticoncepcional, neoplasia torácica, doenças

renais (creatinina > 1,5 mg / dL), distúrbios do cálcio e uso de hipolipemiantes nas

últimas seis semanas.

4.2. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.

O diagnóstico da HF foi realizado segundo os critérios diagnósticos do U.S.

MED PED (WILLIAMS et al, 1993) (tabela 1).

Tabela 1: Critérios do US MEDPED Program para diagnóstico de HF.

Idade

(anos)

Degraus de relação com parente HF População

geral

“100%”

probabilidade

Primeiro Segundo Terceiro

<20 220(155) 230(165) 240(170) 270(200) 240

20-29 240(170) 250(180) 260(185) 290(220) 260

30-39 270(190) 280(200) 290(210) 340(240) 280

≥40 290(205) 300(215) 310(225) 360(260) 300

Legenda:: pontos de corte de CT e LDL-C (em parênteses) em mg/dL

(WILLIAMS et al, 1993).

4.3. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS.

Avaliamos os seguintes parâmetros demográficos:

ETNIA (“Raça”): Os dados referentes à raça dos participantes do estudo foram

coletados, conforme referido pelos próprios pacientes. Foram analisados

separadamente como branco, negra e parda, depois agrupados em indivíduos brancos

e não brancos.

PARÂMETROS CLÍNICOS: peso corpóreo medido em kg e sem sapatos,

estatura medida com estadiômetro (precisão de 0,5 cm) em cm. O índice de massa

corpórea (IMC), definido como relação peso corpóreo, dividida por estatura ao

quadrado. Foram medidas, com uso de fita métrica inelástica, a circunferência

abdominal na altura do ponto médio da distância entre a crista ilíaca ântero-superior

e o rebordo inferior do arco costal (referida como cintura), e a circunferência do

quadril, na crista ilíaca ântero-superior (referida como quadril), com o indivíduo em

posição ereta e o abdômen relaxado. A relação cintura / quadril foi calculada com a

divisão dos índices acima citados.

A PAS e a PAD braquial foram medidas com um esfigmomanômetro de

mercúrio, após 15 minutos de descanso, na posição sentada, consideradas fases I e V

de sons de Korotkoff como PAS e PAD em mmHg respectivamente, e usada média

de duas medidas com até cinco minutos de intervalo. A Pressão de Pulso (PP) foi

calculada pela fórmula: (PAS – PAD).

4.3.1. DIABETES MELLITUS (DM).

Foram considerados diabéticos aqueles que faziam uso prévio de

hipoglicemiante oral e ou insulina, ou com duas dosagens de glicemia de jejum ≥ 126

mg/dL (Consenso Brasileiro sobre Diabetes – 2000). Em nossa casuística, apenas um

caso é portador de DM, controlado com uso de hipoglicemiante oral.

4.3.2. HISTÓRICO FAMILIAR PARA DAC.

Considerou-se como positiva a presença de histórico familiar precoce de DAC

(parentes em primeiro grau para homens <55 anos e para mulheres <65 anos). Foram

consideradas DAC familiar precoce em irmãos e pais. Considerados ainda DAC

precoce em outros familiares (avôs e tios).

4.3.3. TABAGISMO.

Foram considerados fumantes aqueles que fizeram uso regular de tabaco no

último mês (fumaram pelo menos 1 cigarro), considerados como ex-fumantes

aqueles que já fumaram e pararam há mais de um mês.

4.3.4. SÍNDROME METABÓLICA.

O diagnóstico de Síndrome Metabólica foi baseado nas recomendações do ATP

III modificado (GRUNDY et al, 2004), no qual dentre cinco critérios estabelecidos, é

necessária a presença de três dos critérios citados na tabela 2.

Tabela 2: Critérios diagnósticos da Síndrome Metabólica segundo a

modificaçãodo ATP III.

Fatores de Risco Valores utilizados

Glicemia de jejum ≥ 100 mg/dL

Triglicérides ≥ 150 mg/dL

HDL-c

< 40 mg/dL Homens

< 50 mg/dL Mulheres

Cintura Abdominal

> 102 cm Homens

> 88 cm Mulheres

Legenda: HDL-c = lipoproteína de alta densidade (GRUNDY et al, 2004).

4.3.5. XANTOMAS, XANTELASMAS E HALO CORNEANO.

Avaliamos a presença de depósitos de colesterol. Sob a forma de xantelasmas,

quando notados na região palpebral, halo corneano como presença de pigmentação

ao redor da córnea (em indivíduos com menos de < 45 anos) e espessamento do

tendão de Aquiles ou xantomatose em região de pregas de cotovelos.

4.3.6. ANÁLISE LABORATORIAL.

Todos os pacientes HF e controles foram submetidos à exames laboratoriais,

após jejum de doze horas. Foi realizado um período de ‘wash out’ de seis semanas

nos pacientes com HF que previamente faziam uso de estatinas.

Foram avaliados os seguintes parâmetros: colesterol total (CT) determinado pelo

método cinético automatizado (Roche, Mannhein, Germany). O HDL-c e as

triglicérides (TG) foram determinados por método enzimático (Roche, Mannhein,

Germany). O LDL-c foi calculado utilizando-se a Fórmula de Friedewald: LDL=

CT-HDL-TG/5 para pacientes com TG < 400mg/dl (não tivemos nenhum paciente

com TG > 400mg/dL).

A glicemia foi determinada usando o método enzimático colorimétrico

automatizado (Roche, Mannhein, Germany). A Lp(a), Apo B e apolipoproteína A-I

(APO A-I) foram medidas pela turbidimetria (Dade Behring, Newark, Delaware) e a

proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) realizada pela nefelometria (Dade

Behring, Newark, Delaware). A contagem de leucócitos foi determinada de forma

automatizada utilizando o aparelho Sysmex (XT2000i). Foram calculadas as razões

colesterol total dividida por HDL-c (Razão CT/HDL-c) e razão triglicérides dividida

por HDL-c (Razão TG / HDL-c).

Todas as dosagens foram realizadas no Laboratório Central do HCFMUSP.

Calculamos ainda ‘LDL years score’ (LYS) uma estimativa da exposição durante a

vida à hipercolesterolemia, multiplicando-se o valor do LDL-c (mg/dL) pela idade.

4.3.7. AVALIAÇÃO DO RISCO DE DAC.

O risco de DAC foi calculado por dois critérios:

• O risco de DAC total (infarto do miocárdio, morte e angina do peito) em

dez anos pelo escore de risco de Framingham (E.R.F.) (WILSON et al, 1998).

• O escore de Civiera (CIVIERA, 2004), escore específico para portadores de

HF, no qual são considerados fatores de risco para portadores de HF, conforme os

dados da tabela 3. A presença ou não destes fatores, serve para estratificar a HF

heterozigótica em três categorias de risco:

• Baixo risco: ausência destes fatores de risco.

• Moderado: com um fator de risco.

• Alto risco: ≥ dois fatores de risco.

Foram considerados na análise estatística pacientes com alto risco segundo este

critério de Civiera.

Tabela 3: Fatores de risco para aterosclerose em portadores de HF, segundo Civiera.

1 Idade: Homens: ≥ 30 anos

Mulheres: ≥ 45 anos ou pós menopausa

2 Tabagismo:

3 História familiar precoce de DAC (parente de primeiro grau: homem <55 anos

ou mulher <65 anos)

4 LDL-c: > 330 mg/dL

5 HDL-c: < 40 mg/dL

6 Hipertensão arterial (> 140/90 mmHg)

7 Diabetes mellitus

8 Lp(a): > 60 mg/dL

Legenda: DAC = Doença arterial coronária, LDL-c = LDL-colesterol, HDL-c =

HDL-colesterol, Lp(a) = Lipoproteína(a), (CIVIERA, 2004).

4.4. AVALIAÇÃO E ANÁLISE DA CAC.

As imagens para a avaliação do Escore de Cálcio, foram adquiridas com TCMD

de 16 – 64 cortes (Aquilion 16-64, Toshiba Medical Corporation, Otawara- Japão )

com os seguintes parâmetros: colimação de 0,5 X 6,4. Adquiridos cortes axiais do

tórax, cobrindo toda a área cardíaca, com espessura de 3 mm. Foi utilizada seqüência

sincronizada prospectivamente (‘gate’ ou ‘trigger’ prospectivo) ao

eletrocardiograma, obtendo-se imagens diastólicas (60 a 80% do ciclo cardíaco,

dependendo da frequência cardíaca) durante pausa respiratória em inspiração de

aproximadamente 10 a 15 segundos. Os parâmetros utilizados nessa aquisição foram:

KV =135, mA=150, campo de visão (FOV = ‘field of view’) de 320 mm e resolução

temporal de 200 ms por imagem.

As imagens foram analisadas em estação de trabalho da VITREA 2 (Vital

Images, Minnetonka, EUA) A análise dos dados foi realizada seguindo um protocolo

cujo limiar de densidade para a definição do cálcio foi de 130 unidades Hounsfield

(HU) e determinadas através de Software semi-automático no qual a quantificação de

CAC foi avaliada pelo escore de Agatston e o escore Volumétrico. As imagens foram

analisadas por dois médicos, tecnicamente treinados e experientes para a aquisição e

avaliação da CAC.

A gravidade das calcificações foi quantificada de acordo com os critérios usados

pelo Serviço de Tomografia e Ressonância Magnética Cardiovascular do InCor-

HCFMUSP, e baseados em dados da literatura (CARR et al, 2000; RUMBERGER et

al, 1999).

A aterosclerose subclínica foi considerada grave se os pacientes apresentassem

valores do escore de Agatston ≥ percentil 75 para idade e sexo (GREENLAND et al,

2007).

4.5. AVALIAÇÃO E ANÁLISE DA IMT CAROTÍDEA.

Os exames de ultra-som da carótida, foram realizados pelo método automático,

ou computadorizado, com aparelhos Philips SD 800, equipados com um transdutor

de 7,5 MHz. As propriedades funcionais e anatômicas da carótida direita foram

avaliadas por um sistema ultrassonográfico pulsátil, tipo "echotracking" denominado

Wall-Track System2 (PIE MEDICAL, Maastricht, Holanda) (WILLEKES et al,

1999), desenvolvido para medir os movimentos das paredes de grandes artérias

superficiais a partir da localização pelo modo B da ecografia vascular convencional.

Foi analisada a porção distal da artéria carótida comum (ACC) direita a 2 cm da

bifurcação da carótida, medida a IMT carotídea em µm, o coeficiente de

distensibilidade arterial carotídeo em porcentagem batimento a batimento, o diâmetro

da carótida. Foram realizadas duas avaliações consecutivas, e em cada uma

observados de cinco a oito batimentos, e calculada então a média dos valores das

IMT. As imagens foram realizadas e analisadas pelo mesmo médico, tecnicamente

treinado e experiente para a aquisição da IMT Carotídea.

4.6. DETERMINAÇÃO DA RIGIDEZ AÓRTICA MEDIDA PELA

VOP.

A medida da VOP foi realizada a partir da base da onda de pressão obtida por

mecanotransmissores simultâneos, captores externos ou ‘cuffs’ (TY 306, Fukuda,

Tóquio, Japão), colocados sobre dois pontos conhecidos da árvore arterial, e

calculada como a distância entre os dois pontos de medida, dividida pelo tempo

percorrido entre estes dois pontos.

A medida automática foi realizada pelo aparelho Complior

(Colson, Garges

les Gonesses, França), já validado e utilizado em diversos estudos (ASMAR et al,

1995). A VOP foi avaliada no trajeto carótideo-femoral. Cada onda pulsátil aparece

em tempo real na tela do computador, e o aparelho determina, pela tangente à fase

ascendente inicial da onda de pressão, o início da onda nos dois locais, e, deduz em

função da distância medida, a velocidade de onda de pulso. Para obter o valor da

velocidade de onda de pulso, foram selecionadas dez curvas para análise e calculada

a média. As imagens foram realizadas e analisadas por um médico, tecnicamente

treinado e experiente para a aquisição da VOP.

4.7. ANÁLISE ESTATÍSTICA.

Inicialmente todas as variáveis foram analisadas descritivamente. Para as

variáveis quantitativas, esta análise foi feita por meio da observação dos valores

mínimos e máximos, e do cálculo de médias, dos desvios-padrão e medianas. Para as

variáveis qualitativas calcularam-se as freqüências absolutas e relativas.

Para se testar a hipótese de igualdade de médias de dois grupos foi utilizada o

‘teste t de Student’; quando a suposição de normalidade foi rejeitada, pelo teste de

Kolmogorov-Smirnov (ROSNER, 1986), utilizou-se o teste não-paramétrico de

Mann-Whitney (ROSNER, 1986).

Para se avaliar a correlação entre duas variáveis foi utilizado o Coeficiente de

Correlação de Pearson; quando a suposição de normalidade foi rejeitada utilizou-se

o coeficiente de correlação de Spearman (ROSNER, 1986).

Para se testar a homogeneidade entre proporções foi utilizada o teste Qui-

quadrado ou o teste exato de Fisher (ROSNER, 1986).

Para o estudo multivariado dos dados foram utilizados os modelos de regressão

linear e o modelo de regressão logística (HOSMER, 1989). O nível de significância

utilizado para os testes foi de 5%. Posteriormente, foram determinadas as curvas

ROC (receiver operator curve) para avaliar se as variáveis encontradas com

significância estatística na análise multivariada logística, são boas preditoras da

presença de CAC. Neste estudo foram considerados bons preditores, valores acima

de 0,75, para especificidade e sensibilidade.

Os determinantes da detecção da calcificação foram avaliados por duas

estratégias:

• CAC como variável contínua, após a transformação do escore de cálcio

pelo critério de Agatston com a seguinte fórmula: Log (CAC+1), para

tentar diminuir a dispersão dos dados da calcificação, sendo realizada a

sua regressão linear.

• CAC como variável dicotomizada na presença ou não da calcificação

(escore de cálcio > 0) e sendo realizada a sua regressão logística.

Como critério de alto risco, a calcificação quando presente foi ainda analisada

segundo percentil 75 para sexo e idade, em grupo menor ou igual a percentil 75 e

grupo maior ou igual a percentil 75 pelo critério de Agatston.

4.8. ASPECTOS ÉTICOS.

Tanto os indivíduos do grupo controle como os pacientes com HF, foram

informados de maneira clara sobre os objetivos e a importância da pesquisa

desenvolvida neste trabalho. Todos assinaram o “Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido”, conforme determina a resolução número 196, de 13 de outubro de

1996, do Conselho Nacional de Saúde.

A Comissão Científica e de Ética do Instituto do Coração aprovou o Protocolo

de Pesquisa SDC – 2403/04/023, na sessão número 444/04/02 de 19/02/2004.

Também a Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq da

Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo, em sessão de 24/05/2004, aprovou o protocolo de

pesquisa sob o número 191/04.

Aprovado no Conselho Nacional de Saúde (CNS) e Conselho Nacional de Ética

em Pesquisa – CONEP.

A dose de irradiação da tomografia é de 1 a 2,3 msv (REILLY et al, 2004;

RAGGI et al. 2001), sendo que a dose máxima anual aceita é de 50 msv por ano.

5. RESULTADOS.

5.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS.

Analisamos ao todo 120 indivíduos, sendo 89 pacientes com HF (74,1%) e 31

CTRL (25,9%). As características clínicas dos pacientes com HF e CTRL

encontram-se na tabela 4; não houve diferença significativa em relação ao sexo,

idade, etnia, IMC, tabagismo e hipertensão arterial.

Por outro lado, os pacientes com HF apresentavam menor relação cintura –

quadril e maior porcentagem de risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F. Como

esperado os pacientes com HF apresentavam mais estigmas cutâneos de depósitos de

colesterol, maior prevalência de DAC precoce familiar, sendo que os mais afetados

pela DAC foram os pais. Havia uma maior prevalência de uso de estatinas nos HF do

que nos CTRL respectivamente 31,4% vs. 0% (p<0,001).

Tabela 4: Características clínicas dos grupos HF e CTRL.

HF n=89 CTRL n=31

Idade (anos) 39 ± 14 40 ± 12 0,85

Sexo Masculino 34(38,2%) 16(51,6%) 0,19

Raça/etnia Branca 68(76,4%) 24(80%) -

Negra 11(12,4%) 3(10%) -

Parda 10(11,2%) 3(10%) 1,00

Peso (kg) 71 ± 16 70±14 0,75

Altura (m) 1,66 ± 0,1 1,68±0,1 0,24

I.M.C. (kg/m

) 25,9 ± 4,9 24,7 ± 3,5 0,14

Cintura abdominal (cm) 88 ± 12 87 ± 12 0,80

Quadril (cm) 95 ± 10 91 ± 12 0,10

0,024

Razão Cintura/Quadril 0,92 ± 0,10 0,95 ± 0,1

Tabagismo SIM 13 (14,6%) 3 (10,3%) -

NÃO 63 (70,8 %) 25 (86,2%) -

EX 13(14,6%) 1 (3,5%) 0,22

H.A.S. 12 (13,5%) 1 (3,2%) 0,18

P.A.S. (mmHg) 121 ± 14 118 ± 9 0,14

P.A.D. (mmHg) 77 ± 9 76 ± 6 0,54

Pressão de Pulso 44 ± 10 42 ± 6 0,12

0,037

Frequência Cardíaca (bpm) 74 ± 8 70 ± 7

0,002

E.R.F. (% em 10 anos) 7 ± 6 3 ± 3

Síndrome metabólica 12 (13,6%) 1 (3,3%) 0,18

0,001

Xantomas e Halo corneano 35(42,2%) 0 (0%)

0,001

Só Xantomas 26 (31,3%) 0 (0%)

0,001

D.A.C. Precoce - família 80 (89,9%) 0 (0%)

Irmãos 25 (28%) 0 (0%)

Pais 46 (51,7%) 1 (3,2%)

0,001

Outros Parentes 9 (10,1%) 2 (6,5%)

I.M.C. = índice de massa corpórea, H.A.S = hipertensão arterial sistólica, P.A.S. e

P.A.D. = pressão arterial sistólica e diastólica, E.R.F. = % risco de DAC em 10 anos

pelo Escore de risco de Framingham, D.A.C. = Doença Arterial Coronariana.

Resultados em média ± desvio padrão, ou número (porcentagem).

5.2. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS.

A tabela 5 mostra as características laboratoriais dos pacientes com HF e

CTRL. Os HF apresentam concentrações médias de CT, de LDL-c, da Apo B, do

colesterol não HDL, do produto LDL-c x Idade, da razão LDL-c / HDL-c e da razão

TG / HDL-c., significativamente maiores do que os CTRL (p<0,001). Foi encontrada

também elevação das concentrações de TG (p<0,001) e Lp(a) (p<0,001) nos HF. As

concentrações médias de HDL-c e de glicemia não diferiram entre os grupos. Apesar

do HDL-c não diferir, nos CTRL observam-se maiores níveis de Apo A-I (p=0,008).

Em relação aos marcadores de inflamação, não houve diferença da PCR-as,

contudo a contagem de leucócitos foi maior nos HF (p=0,046). O escore de risco de

Civiera elevado (alto risco) foi encontrado em 78,7% dos HF. Apenas um paciente

HF (1,1%) tinha risco de DAC > 20 % segundo o E.R.F.

Tabela 5: Características laboratoriais dos grupos HF e CTRL.

HF (n=89) CTRL (n=31) P

< 0,001

CT (mg/dL) 359 ± 97 174 ± 27

0,08 HDL-c (mg/dL) 50 ± 13 55 ± 12

< 0,001

LDL-c (mg/dL) 279 ± 97 102 ± 26

< 0,001

TG (mg/dL) 133 ± 58 83 ± 36

< 0,001

Não HDL-c (mg/dL) 309 ± 99 119 ± 29

0,14 Glicemia (mg/dL) 94 ± 29 88 ± 11

< 0,001

Lp(a) (mg/dL) 39 (1-282) 11 (1-127)

0,008

Apolipoproteina A-I (g/L) 1,33 ± 0,30 1,48 ± 0,2

< 0,001

Apolipoproteina B (g/L) 1,61 ± 0,50 0,77 ± 0,20

< 0,001

Razão LDL-c / HDL-c 6,0 ± 2.8 2,0 ± 0,8

< 0,001

Razão TG / HDL-c 2.9 ± 1.7 1.6 ± 1,0

< 0,001

Razão Apo B / Apo A-I 1,28 ± 0,50 0,54 ± 0,20

0,39 PCR-as (mg/L) 1,7(0,2-34) 1,3(0,2-8)

Leucócitos (mm

0,046

) 7.198 ± 2.083 6.452 ± 1.546

0,001

Produto LDL-c x Idade 10.736 ± 4.809 4.089 ± 1.673

Legenda: CT = Colesterol, HDL-c = HDL colesterol, LDL-c = LDL colesterol,

Lp(a) = lipoproteína(a), PCR-as = proteína C reativa altamente sensível. Resultados

em média ± desvio padrão, ou mediana (mínimo – máximo).

5.3. ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA.

Na tabela 6 encontram-se os resultados da análise da aterosclerose subclínica.

Os pacientes com HF apresentam valores da IMT carotídea (p=0,027), da VOP

(p=0,007) e da CAC (p=0,026) significativamente maiores do que os CTRL.

Na figura 6, podemos observar a distribuição da gravidade da CAC nos

portadores de HF de acordo com a classificação de RUMBERGER et al (1999):

ausente em 59 pacientes, de 1 a 10 unidades agatston em 8 pacientes, de 11 a 100

unidades agatston em 12 pacientes, de 101 a 400 unidades agatston em 6 pacientes e

maior ou igual a 400 unidades agatston em 4 pacientes.

Figura 6: Distribuição da gravidade da CAC nos HF: de acordo com a classificação

de RUMBERGER et al (1999) .

Calcificação coronária

66,3

9,1

13,4

6,7

4,5

0 1 a 10 11 a 100 101 a 400 >400

categorias de CAC

% da população de HF

1 a 10

11 a 100

101 a 400

>400

Legenda: CAC= calcificação da artéria coronária

Tabela 6: Avaliação da aterosclerose subclínica, CAC, VOP, IMT nos HF e CTRL.

HF CTRL

(n=31)

(n=89)

0,024

Presença de Calcificação, n (%) 30 (34%) 3 (12%)

0,026

Escore de cálcio coronário (unidades

Agatston)

46 ± 140 4,5 ± 13

0,019

Escore volumétrico 46 ± 123 4 ± 12

0,026

Log (CAC+1) 0,57 ± 0,9 0,18 ± 0,52

0,041

CAC ≥ Percentil 75, n (%) 10 (23%) 1 (4%)

0,007

VOP (m/s) 9,17 ± 1,51 8,48 ± 0,99

0,027

IMT (μm) 653 ± 160 593 ± 111

Diâmetro da carótida(μm) 6.596 ± 772 6.623 ± 796 0,87

% distensibilidade carotídea(%) 7,1 ± 3,1 7,1 ± 3,0 0,78

Legenda: Log = logarítimo, CAC = calcificação da artéria coronária,

VOP = velocidade de onda de pulso carotídea – femural, IMT = espessura íntima

média carotídea, n(%) = número (porcentagem), dp = desvio padrão. Resultados em

média ± desvio padrão, ou mediana (mínimo – máximo).

5.3.1. IMT CAROTÍDEA.

A IMT carotídea encontra-se significativamente maior nos HF (p=0,027). Por

outro lado, os valores do diâmetro carotídeo e seu percentual de distensibilidade, não

diferiram em relação aos CTRL.

5.3.2. VOP – RIGIDEZ ARTERIAL.

A distensibilidade aórtica analisada pela VOP carotídea – femural, encontra-

se aumentada nos pacientes com HF em relação aos CTRL (p=0,007).

5.3.3. CAC – CALCIFICAÇÃO DA ARTÉRIA CORONÁRIA.

Houve maior prevalência de calcificação nos HF, sendo cerca de três vezes mais

prevalente do que nos CTRL (p=0,024).

Os pacientes com HF apresentavam respectivamente maior escore de Agatston

0(0-798) vs 0(0-54), p=0,024), escore de volume 0(0-646) vs 0(0-46), p=0,019) e log

(CAC+1) (0-2,9 vs 0-1,74, p=0,026). Avaliando-se a gravidade da calcificação,

encontramos maior prevalência de indivíduos com CAC ≥ percentil 75 para idade e

sexo (p=0,041).

A seguir encontram-se descritos os modelos estatísticos que avaliaram as

correlações entre os diversos parâmetros clínicos e laboratoriais e a aterosclerose

subclínica, representados pela IMT, VOP e CAC, nos pacientes com HF.

5.4. DETERMINANTES DA IMT NOS PORTADORES DE HF.

Na tabela 7, podemos ver a correlação da IMT carotídea na análise univariada,

com os seguintes parâmetros: idade, PAS e PAD, pressão de pulso, estimativa de

risco de DAC em 10 anos do E.R.F., produto do LDL-c x Idade, TG, relação TG /

HDL-c, glicemia, PCR-as e apolipoproteina B. Encontramos correlação da IMT com

o escore de risco de Civiera (alto risco). Além disso, ainda na análise univariada

encontramos correlação da IMT com VOP e CAC.

Após a análise multivariada encontramos, excluindo-se os fatores de confusão,

correlação significativa e independente da IMT, com risco de DAC em 10 anos pelo

E.R.F. (r

=0,36 e p=0,0001), com a Apo B (r

=0,032 e p=0,02) e com a PAS (r

=0,26

e p=0,0045).

Com estas três variáveis é possível explicar 33 % da variabilidade da IMT nesta

população com HF (r

=0,33 e p=0,001)

Embora na análise multivariada encontramos correlação com o diâmetro

carotídeo, optamos por excluir do modelo de análise o diâmetro já que o mesmo

engloba a IMT.

Tabela 7: Modelo de análise da IMT nos HF:

regressão linear, r e p significativos na análise univariada e r

e p

na análise multivariada.

IMT HF r r p – multivariada

p- univariada

Idade (anos) 0,33 0,002 - -

0,0448

P.A.S. (mmHg) 0,39 0,0003 0,36

P.A.D. (mmHg) 0,28 0,009 -

P.P. (mmHg) 0,31 0,005 -

0,0001

E.R.F. (% em 10 anos) 0,40 0,0001 0,26

Nº. fatores da S.M. 0,23 0,03 -

Escore de Civiera (alto risco) 0,29 0,006 - -

Produto LDL-c x Idade 0,32 0,003 - -

TG (mg/dL) 0,23 0,03 - -

Razão TG / HDL-c 0,24 0,03 - -

Glicemia (mg/dL) 0,26 0,02 - -

PCR-as (mg/L) 0,28 0,01 - -

0,02

Apolipoproteina B (g/L) 0,22 0,05 0,32

Log (CAC+1) 0,26 0,02 - -

Diâmetro carotídeo (μm) 0,55 0,0001 - -

P.A.S. e P.A.D. = pressão arterial sistólica e diastólica, P.P. = pressão de pulso,

E.R.F. = % risco de eventos DAC em 10 anos pelo Escore de risco de Framingham,

S.M. = síndrome metabólica, D.A.C. = Doença Arterial Coronariana. PCR-as =

proteína C reativa altamente sensível. Log(CAC+1) = transformação logarítimica da

calcificação da artéria coronária (Agatston).

5.5. DETERMINANTES DA VOP NOS PORTADORES DE HF.

Na tabela 8 temos a avaliação da VOP carotídea – femural sendo significantes

na análise univariada, os seguintes parâmetros: idade, PAS e PAD, estimativa de

risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F., escore de risco de Civiera (alto risco), produto

LDL-c x Idade, TG, Glicemia, Lp(a) e Apo A-I. Ainda na análise univariada

observamos correlação da VOP, com IMT, diâmetro carotídeo e Log (CAC+1). Após

a análise multivariada encontramos, excluindo-se os fatores de confusão, correlação

significativa e independente da VOP apenas com idade (r

= 0,37 e p = 0,0001).

Portanto a idade explica 37 % da variabilidade da VOP .

Tabela 8: Modelo de análise da VOP nos HF:

regressão linear, r e p significativos na análise univariada e r

e p

na análise multivariada.

r p

r p – multivariada

0,37 0,0001

Idade (anos) 0,62 0,0001

P.A.S. (mmHg) 0,26 0,02 -

P.A.D. (mmHg) 0,27 0,01 -

E.R.F. (% em 10 anos) 0,44 0,0001 -

Escore de Civiera (alto risco) 0,39 0,0002 -

Produto LDL-c x Idade. 0,52 0,0001 -

TG (mg/dL) 0,24 0,03 -

Glicemia (mg/dL) 0,26 0,01 -

Lp(a) (mg/dL) 0,26 0,02 -

Apolipoproteina A-I (g/L) 0,23 0,04 -

IMT (μm) 0,35 0,0008 -

Log (CAC+1) 0,32 0,003 -

Legenda: P.A.S. e P.A.D. = pressão arterial sistólica e diastólica, E.R.F. = % risco de

eventos DAC em 10 anos pelo Escore de risco de Framingham, Lp(a) = lipoproteína

a, Log (CAC+1)= transformação logarítimica da calcificação da artéria coronária

(Agatston).

No modelo de análise da CAC, realizamos regressão logística na presença ou

ausência de calcificação e análise de regressão linear da Log(CAC+1) para

intensidade da CAC.

5.6. DETERMINANTES DA PRESENÇA DA CAC NOS

PORTADORES DE HF, COMO VARIÁVEL CATEGÓRICA.

Na tabela 9, temos a avaliação da presença de CAC, sendo significantes na

análise univariada, os seguintes parâmetros: idade, sexo masculino, presença de

síndrome metabólica, presença de estigmas cutâneos de depósito de colesterol

(xantoma e halo corneano), estimativa de risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F. ,

escore de Civiera (alto risco), LDL-c, TG, razão TG / HDL-c, Lp(a), produto LDL-c

x Idade. Ainda na análise univariada, observamos correlação da presença de

calcificação com a VOP, o diâmetro carotídeo e o percentual de distensibilidade

carotídea, porem não com a IMT.

Além disso, os valores da IMT nos HF com e sem CAC, foram respectivamente

700 ± 168 e 631 ± 153 μm, com p = NS.

Após a análise multivariada encontramos, excluindo-se os fatores de confusão,

correlação significativa e independente da presença de CAC com estimativa de risco

de DAC em 10 anos do E.R.F. (P=0,0027) e com o produto LDL-c x Idade

(p=0,0228).

Tabela 9 : Diferença de parâmetros clínicos laboratoriais dos HF com e sem CAC:

p significativos na análise univariada em regressão logística.

CAC ausente

n=69

CAC presente

n=30

Idade (anos) 35 ± 12 47 ± 14 < 0,001

Sexo Masculino (n=34), n(%) 19(33,3%) 15(50%) < 0,001

Síndrome Metabólica, n(%) 4(7,1%) 7(23,3%) 0,04

Xantoma e halo corneano,

n(%)

18 (34%) 16(57%) 0,04

E.R.F. (% em 10 anos) 4,4 ± 3,8 10,8 ± 6,2 < 0,001

Escore de Civiera (alto risco) 2 ± 1 3 ± 1 < 0,001

LDL-c (mg/dL) 264 ± 84 308 ± 117 0,0443

Triglicérides (mg/dL) 124 ± 55 150 ± 62 0,0203

Razão TG / HDL-c 2,7 ± 1,8 3,2 ± 1,6 0,0243

Lp(a) (mg/dL) 50 ± 50 84 ± 63 0,0036

LYS (LDL-c x Idade) 9.027 ± 4.017 13.840 ± 4790 < 0,001

VOP (m/s) 8,8 ± 1,2 9,8 ± 1,9 0,0137

Diâmetro carotídeo (μm) 6.421 ± 803 6.943 ± 595 0,0012

Distensão carotídea (%) 7,7 ± 3,1 6,2 ± 3,0 0,0128

E.R.F. = % risco de eventos DAC em 10 anos pelo Escore de risco de

Framingham, Lp(a) = lipoproteína(a), VOP = velocidade da onda de pulso

carotídea-femural. Variáveis: média ± desvio padrão.

Em relação ao produto LDL-c x Idade, valores maiores ou iguais a 10.797

fornecem uma sensibilidade de 76,7% e uma especificidade de 76,4% (se referirmos

a um LDL-c médio de 280 mg/dl, sendo que 10.797 corresponde a uma idade média

de 38,5 anos). Para o produto LDL-c x idade de 10.797 obtivemos um odds ratio de

9,86 (IC 95%: 3,48; 27,89), portanto pacientes com HF e LYS >10.797, têm cerca de

10 vezes mais chance de apresentar calcificação coronária.

Em relação ao risco de DAC em 10 anos mensurado pelo E.R.F., valores

maiores ou iguais a 5,5 fornecem uma sensibilidade de 73,3% e uma especificidade

de 69,1%. Para um risco de DAC de 5,5% em 10 anos obtivemos um ‘odds ratio’ de

6,15 (IC95%: 2,28 - 16,56), portanto pacientes com E.R.F.>5,5 % tem cerca de seis

vezes mais chance de apresentar calcificação coronária.

Posteriormente, foram determinadas as curvas ROC, mostram que tanto o

ERF como o LYS, são bons preditores da presença de CAC na população com HF.

Foram observadas as áreas de 0,80 para LYS e área de 0,82 para estimativa de risco

em 10 anos pelo E.R.F., visualizadas na figura 7.

Figura 7: Curva ROC para determinantes da presença de CAC nos portadores de

HF; significativos na análise de regressão logística.

Curva ROC

1 - Especificidade

1,00,75,50,250,00

Sensibilidade

1,00

,75

,50

,25

0,00

Legenda

Linha de referência

DLxIdade

Legenda: ROC = receiver operator curve, E.R.F. = % risco de eventos DAC em 10

anos pelo Escore de risco de Framingham, áreas de 0,805 para LYS e área de 0,818

para estimativa de risco em 10 anos pelo E.R.F.

5.7. DETERMINANTES DA CAC NOS PORTADORES DE HF,

COMO VARIÁVEL CONTÍNUA.

A tabela 10 mostra os determinantes da CAC como variável contínua.

Observamos como significantes na análise univariada, os seguintes parâmetros:

idade, sexo masculino, estimativa de risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F., escore

de Civiera (alto risco), produto LDL-c x Idade, CT, LDL-c, razão LDL-c / HDL-c,

LDL-c X Idade

(LYS)

E.R.F.

Linha de

referência

TG, razão TG / HDL-c, Não HDL-c, Lp(a). Ainda na análise univariada observamos

correlação da Log (CAC + 1) com a IMT, o diâmetro carotídeo e a VOP.

Após a análise multivariada encontramos, excluindo-se os fatores de confusão,

correlação independente do Log (CAC+1) com o sexo masculino (r

= 0,29 e

p=0,0001) e o produto LDL-c X Idade (r

= 0,36 e p=0,0027). Com estas duas

variáveis é possível explicar 31,9 % da variabilidade da CAC como análise contínua

nesta população com HF (r

= 0,31).

Tabela 10 : Modelo de análise da CAC de forma contínua pelo LOG (CAC+1)

nos HF: regressão linear, r e p significativos na univariada e r

e p na multivariada.

r p

r p - multivariada

Idade (anos) 0,43 0,0001 - -

0,36 0,0027

Sexo masculino (%) - 0,0802

- -

E.R.F. (% em 10 anos) 0,54 0,0001

- -

Escore de Civiera (alto risco) 0,48 0,0001

0,29 0,0001

Produto LDL-c x Idade 0,51 0,0001

Colesterol total (mg/dL) 0,25 0,02 - -

LDL-c (mg/dL) 0,25 0,02 - -

Razão LDL-c / HDL-c 0,22 0,04 - -

Triglicérides (TG)(mg/dL) 0,27 0,01 - -

Razão TG / HDL-c 0,25 0,02 - -

Não HDL-c (mg/dL) 0,25 0,02 - -

Lp(a) (mg/dL) 0,28 0,008 - -

IMT (μm) 0,26 0,02 - -

Diâmetro carotídeo (μm) 0,33 0,002 - -

VOP (m/s) 0,29 0,007 - -

Legenda: Log (CAC+1)= transformação logarítimica da calcificação da artéria

coronária (Agatston). E.R.F. = % risco de eventos DAC em 10 anos pelo Escore de

risco de Framingham, Lp(a) = lipoproteína(a), IMT = espessura íntima média

carotídea, VOP = velocidade da onda de pulso carotídea-femural.

6. DISCUSSÃO.

_____________________________________________

6. DISCUSSÃO.

6.1. DESCRIÇÃO DA POPULAÇÃO. CARACTERÍSTICAS

CLÍNICAS.

Segundo nosso conhecimento, este estudo foi o primeiro que avaliou de forma

concomitante a aterosclerose subclínica carotídea, coronária e a rigidez aórtica em

portadores de hipercolesterolemia familiar.

A escolha de uma população com HF é justificada pela alta taxa de aterosclerose

precoce em portadores desta doença, como exemplificado em nossa população, onde

nove em cada dez pacientes avaliados apresentam parentes de primeiro grau com

doença coronária precoce.

Este estudo avaliou pacientes portadores de HF, como modelo de estudo, com

uma faixa etária jovem e com baixa prevalência de outros fatores de risco para DAC,

que não o colesterol alto, como tabagismo e hipertensão arterial.

É importante enfatizar que a nossa amostra tinha cerca de 90 pacientes com HF,

os quais foram obtidos em clínica especializada e analisados no período de três anos.

Deve-se lembrar que esta doença é rara e afeta cerca de 1 em 500 pessoas, fato que

mostra a dificuldade em recrutar pacientes para este tipo de estudo.

O objetivo principal deste estudo foi a análise da aterosclerose subclínica nos

HF e o grupo controle foi utilizado apenas para ilustrar a gravidade da aterosclerose

subclínica, fato claramente comprovado em nossa amostra. Este estudo não teve

como objetivo, portanto estudar os determinantes da aterosclerose subclínica em

pacientes normais, sendo que para isto certamente seria necessário maior número de

pacientes.

6.2. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS.

Embora a hipercolesterolemia familiar, classicamente seja caracterizada por

elevação de níveis de colesterol total e de LDL-c, como no caso de nosso estudo de

três vezes o valor dos controles, também foram encontradas outras anormalidades do

perfil lipídico. Os portadores de HF apresentam concentrações mais elevadas de TG

e Lp(a), tendência a concentrações menores de HDL-c e valores significativamente

menores de Apo A-I, quando comparados com os CTRL. Previamente na literatura,

foi descrito que apesar da HF ser uma doença com predomínio de LDL-c elevado,

muitos pacientes podem apresentar concentrações de TG mais elevadas por aumento

da produção de VLDL-c (JANSEN et al, 2002; HACHEM et al, 2006), sendo em

alguns casos, necessário ser feito o diagnóstico diferencial com a Hiperlipidemia

Familiar Combinada (HFC) (GARG et al, 2007). Contudo, na HFC encontramos

diferentes perfis lipídicos em membros da família, e alta prevalência de

características clínicas e laboratoriais de resistência insulínica, fatos não encontrados

em nossa casuística.

Encontramos tendência de concentrações menores de HDL-c e valores

significativamente menores de Apo A-I nos portadores de HF, quando comparados

aos CTRL, fato já encontrado em estudos prévios na literatura (JANSEN et al, 2002;

van AALST-COHEN et al, 2005). Isto seria explicado por maior atividade da CETP

(proteína de transferência do éster de colesterol) e também por maior enriquecimento

das partículas de HDL em triglicérides e apolipoproteina E (van AALST-COHEN et

al, 2005). Estes fatos levariam a maior remoção plasmática das partículas de HDL,

nos portadores de HF, quando comparados a indivíduos normolipidêmicos. Há

evidências do tamanho menor das partículas de HDL na HF (HOGUEA et al, 2007),

partículas menores de HDL associam-se também a maior remoção do plasma destas

lipoproteínas.

Em estudos prévios, relatou-se aumento das concentrações plasmáticas de Lp(a)

em portadores de HF, fato também encontrado em nosso trabalho. Alguns destes

estudos correlacionaram concentrações elevadas de Lp(a) com aterosclerose precoce

na HF (JANSEN et al, 2002 e 2004).

É importante enfatizar que, isoladamente, nenhum destes parâmetros foi

determinante da aterosclerose subclínica na nossa população, como discutiremos a

seguir.

6.3. ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA E RIGIDEZ AÓRTICA,

COMPARAÇÃO DOS HF COM OS CTRL

Demonstramos que os pacientes com HF apresentam maior presença e

intensidade de marcadores de aterosclerose subclínica, como a CAC, a IMT e maior

rigidez aórtica (VOP), em relação aos controles normais. Esses achados têm sido

descritos de forma isolada na literatura (WEIGMAN et al,2004; SANTOS et al,

2004; JUNYENT et al, 2006; CHENG et al, 2007). Em nosso estudo, pela primeira

vez na literatura, houve a avaliação destes parâmetros de forma concomitante. Este

fato mostra que a aterosclerose subclínica ocorre precocemente e afeta vários

territórios vasculares de forma mais grave nessa população.

Outros autores (TONSTAD et al, 1998; TAIRA et al, 2002; WEIGMAN et al,

2004) previamente descreveram o aumento da IMT em portadores de HF, quando

comparados a indivíduos normais e demonstraram maior IMT mensurado na ACC

nos portadores de HF do que nos controles. Além de maior idade e concentrações

elevadas de LDL-c, observaram histórico de DAC precoce na família como

determinante de IMT. Em nosso estudo, também, demonstramos maiores valores de

IMT na HF, além da maior VOP e CAC.

Previamente já foi demonstrada maior prevalência e gravidade de CAC em

portadores de HF (SANTOS et al,2004; BRORHOLT-PETERSEN et al, 2002).

DESCAMPS et al, 2003, avaliaram 235 pacientes, sendo 95 portadores de HF,

observaram maior prevalência de CAC, independente da idade e do sexo. Na unidade

clínica de Lípides do InCor, previamente, usando a EBT, SANTOS et al, 2004,

avaliaram 27 mulheres portadoras de HF (10 a 74 anos) e demonstraram a CAC com

prevalência de 51,8%, correspondendo a risco relativo de 3,07 (95%IC, 1,63 – 5,77),

quando comparado a 74 mulheres normais. No nosso estudo reportamos 89 pacientes

jovens e com menor prevalência de CAC, de 33%.

Em relação à prevalência de CAC, foi observada em cerca de um terço da nossa

amostra (30 pacientes). Mesmo se avaliarmos pelo critério de gravidade da CAC,

encontraremos maior percentual de pacientes no percentil 75 para idade e sexo sendo

21 pacientes ou 70% daqueles HF com calcificação (p=0,024).

KOBAYASHI et al, 2004, avaliaram 135 pacientes não portadores de HF;

observaram correlação da VOP com a IMT. Em população com HF, CHENG et al,

2007, avaliaram 35 portadores de HF e 17 controles normais, encontraram, além da

associação, elevação destes marcadores de aterosclerose subclínica nos portadores de

HF.

6.4. DETERMINANTES DA IMT, VOP E CAC NOS HF.

O estudo da IMT nos pacientes com HF apresentou como principais

determinantes, após a análise multivariada a PAS, E.R.F. e Apo B. Isto sugere que

além da avaliação do colesterol e idade estes dados têm papel importante na

estratificação de risco.

Em nossa população, os portadores de HF apresentaram valores de risco de

DAC em dez anos pelo E.R.F. significativamente maiores que os dos CTRL, contudo

apenas um paciente HF tinha risco acima de 20% em 10 anos. Embora o E.R.F. não

tenha sido proposto como indicador para a população com HF, fato visto pelo baixo

risco médio calculado por esse escore e por apenas um paciente ter sido considerado

como de alto risco, ele mostrou-se como determinante independente da presença da

aterosclerose neste estudo. Neste modelo, o risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F.

explica 26 % da espessura da carótida. É importante salientar que embora o escore de

Civiera, tenha sido proposto como alternativa para E.R.F., na população com HF,

este não se mostrou como indicativo de aterosclerose subclínica em nossa população.

Em nosso estudo, o E.R.F indicando um risco de DAC de cerca de 6 % em dez

anos, mostrou sensibilidade de 73% e especificidade de 69%, para a presença da

CAC. Embora este valor não seja considerado de alto risco, conforme as diretrizes de

aterosclerose é importante enfatizarmos ser população de faixa etária baixa, onde

sabemos que o Framingham não é bom marcador de longo prazo. Contudo um E.R.F.

maior que 6 % pode indicar a presença da aterosclerose subclínica, por si só um

marcador independente de risco cardiovascular (GREENLAND et al, 2005; ARAD

et al, 2005).

Em nosso estudo não observamos influência da etnia, em relação à IMT e à

CAC, possivelmente pelo fato da nossa população ser pequena para esta análise.

Diferentemente do estudo MESA, onde foram avaliados 6.814 participantes, não

portadores de HF, os autores observaram maior IMT em mulheres negras e menor

associação com CAC nestas. Naquele estudo foi observada maior IMT em

participantes com CAC em relação aos sem CAC independente da etnia (p<0,001).

Maior prevalência de CAC nos brancos (18,5%) do que nos hispânicos (6,1%), com

p<0,001. Observaram, também, aumento da IMT e da CAC com a idade, mas não

diferindo segundo a etnia (MANOLIO et al, 2007). É importante salientar que no

MESA, esta correlação da IMT e CAC, foi de fraca intensidade. (r=0,25, p=0,01).

Em nosso estudo, não observamos diferença quanto à etnia. Embora a idade tenha

sido marcadora na análise univariada, isto não ocorreu após ajuste para outros

fatores, o que decorre do fato de a idade fazer parte do E.R.F.

JUNYENT et al, 2006, avaliaram 196 portadores de HF assintomáticos, maiores

de 25 anos, sendo que 56% não faziam uso de estatina ou ainda 44% estavam

submedicados, sendo então realizado ‘washout’ de quatro semanas de uso desses

medicamentos. Observou-se correlação positiva com a razão CT/HDL maior que

cinco e concentrações elevadas de LDL-c e correlação negativa de baixas

concentrações de HDL-c, como bons preditores da IMT. Em nosso estudo,

acreditamos que estas variáveis não apresentaram significância, devido ao fato de

estarem englobadas ao E.R.F. , da mesma maneira que a idade.

KASTELEIN el al, 2003, reportaram dados obtidos pelo Centro Médico

Acadêmico de Amsterdan, avaliaram 322 Portadores de HF e 111 controles, no qual

indivíduos controle atingem IMT de 800 μm ao redor dos 75 anos de idade. Porém,

nos portadores de HF atinge-se o IMT de 800 μm por volta dos 42 anos de idade,

diferença significativa com p<0,001. Em trabalho do mesmo grupo, GROOT et al,

2004, referiram-se à necessidade de padronização da medida da IMT, reafirmando o

ponto de corte de 800 μm para definir estratégias preventivas medicamentosas.

Embora este autor, considere na HF uma IMT acima de 800, como valor de

gravidade, é importante salientar que o Guideline para HF de Civiera et al, 2004

considere uma IMT acima de 1000 μm.

Na nossa casuística, encontramos uma IMT média de 653 μm, maior

significativamente que os CTRL e, sendo que 14 pacientes (16%) apresentavam IMT

> 800 μm.

WEIGMAN et al, 2004, avaliaram 201 crianças de 8 a 18 anos portadoras de HF

e 80 controles parentes não afetados pela HF. Reportaram maior IMT na HF

comparada aos controles e maiores nos meninos com HF (P=0,002). Até os doze

anos tanto nos HF como nos controles observaram aumento médio da IMT de 5

μm/ano, a partir de doze anos encontraram um aumento de progressão da IMT maior

nos HF em relação aos controles. TONSTAD et al, 1998, avaliaram 79 portadores de

HF e 79 controles, de 26 a 46 anos, similarmente a Weigman observaram maior IMT

em portadores de HF comparados aos controles, encontraram na análise multivariada

como determinantes o sexo masculino, concentração de LDL-c e produto CT vs

idade (CYS).

Atualmente, discute-se qual o melhor local para se avaliar a IMT carotídea,

como preditora de eventos cardiovasculares, Em nosso estudo, mesma maneira do

que o recomendado pelo do consenso de Mannheim em 2007 optamos por avaliar a

IMT da ACC direita. Alguns autores sugerem que a carótida deva ser medida em

vários locais e seja realizado um escore global médio para se avaliar a progressão ou

regressão da aterosclerose (CROUSE et al, 2007; KASTELEIN et al, 2007) por outro

lado, acredita-se que para a avaliação de risco de eventos cardiovasculares, a IMT

possa ser medida na ACC (SIMON et al, 2002; BOTS et al, 2002).

Na população portadora de HF, WITTEKOEK et al, 1999, avaliaram 248

pacientes sendo 106 com DAC e 142 sem DAC. Descrevem uma dificuldade técnica

de avaliação da ACI em 10 a 15% dos exames. Os HF com DAC apresentaram maior

IMT mensurada na ACC e na bifurcação da carótida (p=0,01), mas não encontraram

diferença significativa quando mensurada na ACI (p=ns). Avaliaram, também, a IMT

femural, além do carotídea. Os autores, deste estudo, concluem que a análise da IMT,

para avaliação de risco cardiovascular, pode ser realizada apenas na ACC.

Quanto à VOP, em nosso estudo, o único marcador independente foi a idade,

esta explica 37% da variabilidade da VOP nos HF. Em nossa população mostramos

que a rigidez arterial dos grandes vasos encontra-se aumentada, independentemente

dos níveis de LDL-c.

O único estudo por nós conhecido, que avaliou de forma concomitante a IMT

e a VOP em portadores de HF, foi o de CHENG et al (2007), os autores avaliaram

apenas 35 portadores de HF e 17 controles (37 ± 18 anos vs. 33 ± 15 anos

respectivamente) e encontraram maior VOP e IMT nos HF com PCR-as maior que 1

mg/L. Como preditores independentes a VOP e a IMT se correlacionaram com CYS

e PCR-as. Este estudo não encontrou no grupo controle correlação entre VOP e PCR-

as. Diferentemente de nosso trabalho, encontraram a PCR-as maior que 1,0 mg/L

como sendo preditora de maior IMT e VOP. Convém relatar que este estudo, além da

pequena casuística, foi realizado com a VOP braquial-tornozelo.

Estudos prévios, em população sem HF, demonstraram a importância da CAC

como marcadora da aterosclerose subclínica e como preditora independente de

eventos cardiovasculares (GREENLAND et al, 2004; TAYLOR et al, 2005, ARAD

et al, 2005). Em nosso estudo os principais determinantes da presença da CAC foram

a estimativa de risco de DAC em 10 anos pelo E.R.F. e o produto LDL-c x Idade. Ao

analisarmos a CAC como variável contínua, encontramos o sexo masculino e o

produto LDL-c x Idade. Contudo, com estas duas variáveis é possível explicar

apenas 31,9 % da variabilidade da CAC como variável contínua nesta população com

HF.

BRORHOLT-PETERSON et al, 2002, avaliaram 62 pacientes portadores de

HF e DAC precoce divididos segundo a mutação do LDLR em portadores de

mutação que leva a não expressão ou diminuição da expressão daquele receptor. Ao

estudarem a CAC e a IMT, encontraram correlação da idade com a CAC, porém sem

diferença entre os dois grupos de mutação. A IMT foi influenciada pela Lp(a), idade,

triglicérides, sexo masculino e tabagismo. Apesar deste trabalho ser o único de

conhecimento do grupo, que utilizou a CAC e a IMT em portadores de HF, a CAC

foi detectada com metodologia inadequada, em tomógrafo de um detector e

parâmetros técnicos como protocolo de densidade > 90 HU, atualmente considerados

inadequados para análise da calcificação coronária, pela baixa resolução e

possibilidade de artefatos.

É importante enfatizar que, apesar de termos encontrado a presença de alguns

parâmetros clínicos e laboratoriais associados com os marcadores de aterosclerose

subclínica, nenhum destes explicou mais que 40 % da mesma, ou seja, os parâmetros

clínicos e laboratoriais podem ser úteis, contudo a maior parte da carga da

aterosclerose não pode ser explicada por estas variáveis. Este fato, já foi descrito com

a CAC e a IMT em não portadores de HF (MANOLIO et al, 2007; KRONMAL et al,

2007), sendo que não é possível predizer de forma acurada, a presença da

aterosclerose subclínica baseado nestes parâmetros usuais. Isto sugere ser necessária

a utilização de exames de imagem para se ter uma idéia real da carga de aterosclerose

que estes indivíduos carregam. É importante salientar que, tanto a IMT como a CAC,

em população sem HF, são marcadores independentes de risco cardiovascular para

aterosclerose (TOUBOUL et al, 2007; GREENLAND et al, 2004).

Contudo até o momento, não existem estudos prospectivos do papel preditor da

aterosclerose subclínica para eventos cardiovasculares em portadores de HF.

6.5.ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA E MARCADORES

INFLAMATÓRIOS.

Não encontramos, em relação a marcadores inflamatórios, diferença

significativa da concentração da PCR-as entre os HF em relação aos CTRL.

Contudo, a contagem dos glóbulos brancos que, segundo alguns estudos é um

marcador de inflamação independente do risco de eventos cardiovasculares (LIBBY

et al, 2007), encontrava-se significativamente aumentada em relação aos CTRL.

Entretanto, os marcadores inflamatórios não se correlacionaram de forma

independente com a presença da aterosclerose subclínica.

Diferentemente, CHENG et al, 2007, avaliaram 35 portadores de HF e 17

controles (37 ± 18 anos vs 33 ± 15 anos respectivamente), encontraram maior VOP

tornozelo-braquial e IMT nos HF que apresentavam concentrações de PCR-as > 1

mg/L, diferindo do nosso trabalho.

Os resultados do estudo MESA, realizado em pacientes não portadores de HF,

demonstram fraca correlação da PCR-as e aterosclerose subclínica carotídea, como

também coronária (MANOLIO et al, 2007).

A ausência de correlação ou a baixa correlação entre os marcadores da

aterosclerose subclínica e os marcadores inflamatórios, sugere que estes marcadores

possam ser complementares na avaliação do risco de eventos cardiovasculares.

PARK et al, 2002, avaliaram 1.461 indivíduos sendo 967 não diabéticos, seguidos

por 6 anos e demonstraram que a PCR-as e a CAC se complementaram na predição

de risco da DAC. O maior risco de eventos ocorreu nos indivíduos que apresentavam

maiores escores de cálcio e maiores valores da PCR-as.

Contudo, mais estudos prospectivos, tanto na população com HF como na

população geral são necessários.

6.6. AUSÊNCIA DE CORRELAÇÃO DOS MARCADORES DE

ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA E RIGIDEZ DA AORTA NA

HF.

Nossos dados mostram a não correlação da IMT, VOP e da CAC, nos portadores

de HF após análise multivariada. Isto sugere que a aterosclerose ou se desenvolva de

forma diferente nos diversos leitos arteriais ou que os métodos utilizados apresentam

sensibilidades diferentes para detecção da doença. Do ponto de vista da estratificação

de risco, a avaliação destes marcadores pode ser complementar, já que há evidências

do papel prognóstico independente desses marcadores.

KULLO et al, 2006, avaliaram 401 pacientes sem DAC, com média de 59 anos;

encontraram correlação da VOP com Log (CAC+1) (r=0,41, p<0,0001) e com

pressão de pulso (r=0,47, p<0,0001), independente de outros fatores de risco, em

população sem HF e, em uso de estatina, citando, ainda, terem os tabagistas maior

prevalência de CAC. Em nosso estudo, a correlação da CAC e VOP não foi

observada, nos portadores de HF.

DAVIS et al, 1999, no estudo Muscatine, avaliaram 318 participantes jovens

não portadores de HF, com média de 33 anos, tendo encontrado correlação de maior

IMT em pacientes com maior CAC. Em nosso estudo, apesar da IMT ser maior na

população com CAC, esta superioridade não foi estatisticamente significativa.

Em portadores de HF, como proposto por CIVIERA et al, 2004, em seu

guideline, os autores recomendam a avaliação da aterosclerose subclínica na

estratificação de risco para eventos nos portadores de HF. Neste documento, coloca-

se como marcador de risco IMT maior que 1000 μm. Apesar dos autores citarem a

detecção da CAC como possível ferramenta na estratificção do risco os mesmos não

recomendam um valor de escore de cálcio a partir do qual o paciente portador de HF

poderia ser considerado como de alto risco. Certamente isso decorre da falta de

estudos prospectivos do papel da detecção da CAC na predição de eventos nessa

população. Da mesma forma, este documento não cita a possibilidade de utilização

da VOP como marcadora de risco na HF. Estudos prospectivos demonstram que este

método pode ser preditor de eventos em população sem HF (LONDON et al, 2002;

van POPELE et al, 2001) contudo da mesma forma que com a CAC estudos

prospectivos são necessários.

Acreditamos que o grande valor de nosso estudo foi correlacionar pela

primeira vez na literatura os marcadores de aterosclerose subclínica, rigidez da aorta

e inflamação nessa população. Contudo estudos prospectivos são necessários, para

se avaliar a evolução desses marcadores no tempo para saber se existe correlação da

progressão dos mesmos. Além disso, é necessário saber se o tratamento

hipolipemiante teria influência benéfica sobre esses marcadores. Finalmente são

necessários estudos para avaliar o papel dos marcadores da aterosclerose subclínica e

de inflamação na predição do risco de eventos cardiovasculares em portadores de

HF. Esse fato tem importância pois indivíduos de maior risco detectados

precocemente poderiam se beneficiar de terapias mais agressivas para redução do

LDL com associação de 3 ou 4 medicamentos hipolipemiantes ou LDL-aférese.

7. LIMITAÇÕES.

Não foram avaliadas informações decorrentes dos fatores no estilo de vida,

como hábito alimentar e atividade física. Portanto, como resultado a interação destes

fatores não pode ser analisada. Por outro lado, as escalas de risco utilizadas no

Escore de risco de Framingham (WILSON et al,1998), Procam (ASSMAN et al,

2002) e escore Europeu (CONROY et al, 2003), além do escore de Civiera, não

utilizam estas variáveis pela subjetividade das mesmas.

Nosso estudo incluiu pacientes, que procuravam um ambulatório de lípides,

assintomáticos para doença cardiovascular, provavelmente excluindo elevados

índices de CAC, IMT e VOP, que seriam mais freqüentes em indivíduos com DAC

estabelecida, ou até por óbito devido a DAC.

Cerca de 30% dos portadores de HF fazia uso prévio de estatina fato que poderia

alterar o LYS. Contudo não houve diferença significativa no numero de pacientes HF

com sem CAC em relação ao uso de estatinas.

Finalmente este estudo não avaliou a relação entre os marcadores de forma

longitudinal fato que daria informações úteis sobre o comportamento da

aterosclerose subclínica e rigidez aórtica no tempo.

8. CONCLUSÕES

8. CONCLUSÕES.

Os resultados do presente estudo mostram, que os pacientes portadores de HF

apresentam IMT, VOP, CAC e contagem de células brancas significativamente

maiores que os controles.

Em portadores de hipercolesterolemia familiar, não foi observada correlação

entre os marcadores de aterosclerose subclínica carotídea, coronária e da rigidez

aórtica avaliados pela IMT, CAC e VOP respectivamente.

Em portadores de HF, encontramos, independente de outros fatores de confusão,

as seguintes correlações significativas:

1) da IMT com a estimativa de risco de DAC em dez anos, avaliada pelo escore

de risco de Framingham, com a apolipoproteína B, e com pressão arterial sistólica.

2) da VOP com a idade.

3)da CAC, avaliada pela presença ou ausência, com a estimativa de risco de DAC

em dez anos avaliada pelo escore de risco de Framingham e com o produto LDL-c x

Idade.

4) da CAC como variável contínua com o sexo masculino e, também, com o

produto LDL-c x Idade.

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