ads:
UFSM
Tese de Doutorado
SELENO-OXAZOLINAS QUIRAIS EM
ALQUILAÇÕES ALÍLICAS ASSIMÉTRICAS
E
SÍNTESE DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS E
PEPTÍDEOS NÃO USUAIS CONTENDO SELÊNIO
___________________
DIOGO SEIBERT LÜDTKE
PPGQ
Santa Maria, RS, Brasil
2005
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
SELENO-OXAZOLINAS QUIRAIS EM ALQUILAÇÕES
ALÍLICAS ASSIMÉTRICAS
E
SÍNTESE DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS E
PEPTÍDEOS NÃO USUAIS CONTENDO SELÊNIO
Por
DIOGO SEIBERT LÜDTKE
Tese apresentada no Programa de Pós-Graduação em Química, Área
de Concentração em Química Orgânica, na Universidade Federal de
Santa Maria (RS), como requisito parcial para a obtenção do grau de
Doutor em Química
PPGQ
Santa Maria, RS, Brasil
2005
ads:
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
A COMISSÃO EXAMINADORA ABAIXO ASSINADA, APROVA A TESE
SELENO-OXAZOLINAS QUIRAIS EM ALQUILAÇÕES ALÍLICAS
ASSIMÉTRICAS E SÍNTESE DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS E
PEPTÍDEOS NÃO USUAIS CONTENDO SELÊNIO
ELABORADA POR:
DIOGO SEIBERT LÜDTKE
COMO REQUISITO PARCIAL PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE
DOUTOR EM QUÍMICA
COMISSÃO EXAMINADORA:
Prof. Dr. Antonio Luiz Braga – Orientador – UFSM
Prof. Dr. Ronaldo Aloise Pilli – UNICAMP
Prof. Dr. Nicola Petragnani – USP
Prof. Dr. Oscar Endrigo D. Rodrigues – UNIFRA
Prof. Dr
a
. Ionara Irion Dalcol – UFSM
Santa Maria, 05 de Agosto de 2005.
iv
Aos meus pais, Edor e Novelia, que jamais mediram
esforços para me proporcionar uma educação de qualidade,
o meu mais profundo reconhecimento e a minha admiração.
A vocês é dedicado este trabalho.
v
À Angélica, minha namorada, amiga,
conselheira, companhia de todas as horas, quer sejam
elas boas ou más. Palavras jamais serão suficientes para
expressar a minha gratidão por todo o amor, carinho, incentivo,
paciência e compreensão. Esta conquista, sem dúvida, também é tua.
vi
Ao Prof. Braga, meus sinceros agradecimentos
pela orientação desde a Iniciação Científica. Fica aqui expressado
o meu reconhecimento pelos conhecimentos transmitidos, pela
liberdade para a execução dos trabalhos e acima de tudo pela
grande amizade que se fortaleceu ao longo desses anos.
vii
AGRADECIMENTOS
Aos antigos: Luciano, Helmoz, Miriam, Sandra, Daniel Emmerich, Leandro,
Oscar, Tales, Elenilson, Cristiano, Josimar, Rodolpho, Rubim, Thiago Formentini e
Daniel Tondo, e atuais: Paulo, Márcio (Amarello), Fabrício (Negão), Thiago,
Eduardo, Galetto, Wolmar, Graciane, Jasquer, Priscila, Diana, Jane, Anna, Letiére,
André e Marcelo, colegas e amigos do Laboratório que por quase oito anos foram
convivência diária, o meu muito obrigado pela amizade, parceria, conversa e apoio
em todos os momentos desse período. É chegada a hora da despedida, mas
certamente fica a saudade da convivência e as boas lembranças.
Aos amigos do Laboratório do Prof. Gilson: Angélica, Diego, Jesus,
Rodrigo, Olga, Flávia, Patrícia, Carol, Joel, Ricardo, Marcelo, Eliseo, Dago e Cris,
pela amizade e companheirismo.
Ao Fabrício (Negão) e ao Márcio (Amarello) pela disponibilidade e paciência
para realizar os experimentos de RMN e rotação óptica, respectivamente. A vocês
também, meu sincero agradecimento pela amizade, discussões e trabalhos em
colaboração.
Ao Jasquer e Rodrigo, amigos de longa data, desde o início do curso de
Química, obrigado pela parceria ao longo desses anos todos.
Ao Eduardo, meu fiel escudeiro, um agradecimento especial pela grande
amizade e dedicação sempre demonstrada ao longo no desenvolvimento deste
trabalho. Desejo-te muito sucesso tanto na sua vida pessoal quanto profissional.
À Angélica e ao Paulo, pela leitura desse trabalho e pelas inúmeras
correções e sugestões realizadas.
Aos colegas e amigos do Laboratório do Prof. Cláudio.
viii
Aos freqüentadores do Café da Manhã às 7 horas no Laboratório e aos
amigos do futebol. Certamente esses momentos de descontração e conversa fiada
farão falta...
Ao Gilson e à Cristina, pela amizade e incentivo em muitos momentos
desse período.
Ao Cássio e ao Wolmar, meus primeiros Professores de Química, ainda no
ensino médio, pelo ensino empolgante e orientação quando da decisão para
seguir a carreira de Químico.
Ao Prof. Hugo Braibante, por ter me apresentado a Química Orgânica e
incentivado os primeiros passos nessa direção.
À minha família e amigos que foram fonte de apoio constante,
compreendendo as muitas vezes em que se fez necessária a minha ausência.
À família Venturini Moro, pela amizade e carinho com que sempre me
recebeu em sua casa.
Aos professores e funcionários do Departamento de Química da UFSM.
Aos funcionários, Ademir e Valéria pelo trabalho eficiente frente à
Coordenação do PPGQ.
À Tia Teresa (Tia da Faxina), pelo bom humor com que sempre agüentou
todas as nossas brincadeiras.
Às agencias financiadoras FAPERGS, CNPq e CAPES, pelas bolsas e
auxílios concedidos.
A DEUS, por iluminar o meu caminho. “O Senhor é meu Pastor e nada me
faltará.”
ix
“Chemical synthesis is uniquely positioned at the heart of chemistry, the
central science, and its impact on our lives and society is all pervasive.
For instance, many of today’s medicines are synthetic and many of
tomorrow’s will be conceived and produced by synthetic chemists. To
the field of synthetic chemistry belongs an array of responsibilities which
are crucial for the future of mankind, not only with regard to the health,
material and economic needs of our society, but also for the attainment
of an understanding of matter, chemical change and life at the highest
level of which the human mind is capable.”
E. J. Corey Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 455-465.
Nobel Lecture
x
RESUMO
Título: Seleno-Oxazolinas Quirais em Alquilações Alílicas Assimétricas e
Síntese de Derivados de Aminoácidos e Peptídeos Não Usuais Contendo
Selênio
Autor: Diogo Seibert Lüdtke
Orientador: Prof. Dr. Antonio Luiz Braga
No presente trabalho desenvolveu-se uma rota sintética para a síntese de
seleno-oxazolinas quirais, através de uma estratégia flexível, conferindo às
mesmas um caráter modular, o que permite a preparação de uma série de
compostos com grande diversidade estrutural.
Efetivamente, a preparação dessas novas seleno-oxazolinas quirais foi
obtida mediante duas rotas sintéticas diferentes. Uma delas utiliza como material
de partida o aminoácido L-serina que foi inicialmente esterificado e após ciclização
com cloro benzimidato de etila levou ao éster oxazolínico 2. O éster foi reduzido
ao álcool oxazolínico correspondente que foi tosilado dando origem ao tosilato
oxazolínico 4. O tratamento de 4 com o ânion fenilselenolato, levou à seleno-
oxazolina 5 em alto rendimento.
N
O
Ph
SePh
1. MeOH, SOCl
2
2. clorobenzimidato de etila
CH
2
Cl
2
,Et
3
N, refluxo
NH
2
O
OH
HO
N
O
Ph
2 85%
O
OMe
N
O
Ph
OH
N
O
Ph
OTs
NaBH
4
, EtOH
refluxo
TsCl, Et
3
N,
cat. DMAP, CH
2
Cl
2
3 87%
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
5 91%
4 77%
1
Na outra estratégia empregou-se como matéria-prima quiral o ácido L-
aspártico. O mesmo foi submetido seqüencialmente a reações de esterificação,
acilação do átomo de nitrogênio e redução dos dois grupos ésteres, levando ao
xi
1,4-diol quiral 8, que mediante tratamento com cloreto de tosila forneceu os
tosilatos oxazolínicos 9. A introdução do átomo de selênio foi realizada mediante
substituição nucleofílica do tosilato com nucleófilos de selênio, gerados a partir
dos disselenetos correspondentes, em bons rendimentos.
N
O
Ph
SeR
1
N
O
Ph
OTs
HNHO
O
Ph
OH
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
NH
2
O
O
HO
OH
1. MeOH, SOCl
2
2. PhCOCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
NaBH
4
, EtOH
TsCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
0 a 25
0
C
R
1
SeSeR
1
/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
10
7a 96%
8a 82%
9a 75%
refluxo
87 %
91 %
90 %
88 %
80 %
77 %
79 %
10b
10c
10d
10e
10f
10g
10h
R
1
= Ph
R
1
= CH
2
Ph
R
1
= 4-ClC
6
H
4
R
1
= 4-MeOC
6
H
4
R
1
= 2,4,6-Me
3
C
6
H
2
R
1
= 3-CF
3
C
6
H
4
R
1
= t-Bu
R
1
= Me
10a
97 %
6
N
O
R
2
SePh
N
O
R
2
OTs
10i R
2
= 4-t-BuC
6
H
4
10j R
2
= t-Bu
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
93 %
90 %
9b R
2
= 4-t-BuC
6
H
4
9c R
2
= t-Bu
As seleno-oxazolinas obtidas foram então empregadas como ligantes
quirais em reação de alquilação alílica assimétrica catalisada por paládio. Diversas
variações nas condições reacionais foram realizadas e excessos enantioméricos
de até 91 % foram obtidos.
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
[Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
/ligante quiral
base/solvente
11 12 13
ee até 91 %
xii
Na segunda parte do trabalho, foram preparados novos derivados de
aminoácidos não usuais e peptídeos contendo selênio em sua estrutura. A síntese
desses novos seleno-aminoácidos e derivados permite a fácil preparação de uma
série de compostos com variações programadas de substituintes, utilizando
aminoácidos como fonte de quiralidade e diversidade estrutural.
BocHN
R
1
O
OH
14a R
1
= i-Pr
14b R
1
= Bn
OH
O
N
Boc
14c
1. N-metil morfolina
2. ClCO
2
Et
3.
R
2
SePh
NH
2
15a R
2
= Bn
15b R
2
= i-Pr
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
16a-d
N
H
SePh
O R
2
N
Boc
16e-f
ou
ou
Rend. 67 a 98 %
A partir de uma seqüência reacional envolvendo a desproteção do grupo
amino e repetição da reação de acoplamento, foi possível aumentar a cadeia em
uma unidade de aminoácido, levando assim a formação de peptídeos contendo
selênio em sua estrutura em bons rendimentos.
BocHN
H
N
YPh
R
1
O R
2
N
H
H
N
YPh
R
1
O R
2
R
1
O
1. desproteção
16
17
Y = S, Se
NH
Boc
2. acoplamento
Rend. 83 a 92 %
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Tese de Doutorado
Santa Maria, Agosto de 2005
xiii
ABSTRACT
Title: Chiral Selenium-Containing Oxazolines in Asymmetric Allylic
Alkylations and Synthesis of Unusual Selenium-Containing Amino Acid
Derivatives and Peptides
Author: Diogo Seibert Lüdtke
Academic Advisor: Prof. Dr. Antonio Luiz Braga
In the work presented herein, a flexible, modular synthetic route for the
preparation of new chiral selenium-containing oxazolines is described. This
modular approach allows the preparation of a series of chiral compounds with high
structural diversity.
Indeed, the preparation of the chiral selenium-containing oxazolines was
accomplished by two different approaches. The first one employs the amino acid L-
serine as the starting material which is sequentially esterified and cyclized to the
corresponding oxazolinyl ester 2. The ester was then reduced to the oxazolinyl
alcohol which is further reacted with TsCl to afford the tosylate 4. Treatment of 4
with phenylselenolate anion delivers the oxazolinyl selenide 5 in high yield.
N
O
Ph
SePh
1. MeOH, SOCl
2
2. ethyl chlorobenzimidate
CH
2
Cl
2
,Et
3
N, reflux
NH
2
O
OH
HO
N
O
Ph
2 85%
O
OMe
N
O
Ph
OH
N
O
Ph
OTs
NaBH
4
, EtOH
reflux
TsCl, Et
3
N,
cat. DMAP, CH
2
Cl
2
3 87%
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
5 91%
4 77%
1
In the second approach, L-aspartic acid was used as the chiral pool.
Esterification, followed by acylation at the nitrogen and reduction furnished the
chiral 1,4-diol 8, which was treated, without further purification, with TsCl to afford
the oxazolinyl tosilates 9. The organochalcogen functionalization took place, in
xiv
high yields, by nucleophilic displacement of the tosylate leaving group by a
organoyl selenide anion, generated by reduction of the corresponding dioganoyl
diselenides.
N
O
Ph
SeR
1
N
O
Ph
OTs
HNHO
O
Ph
OH
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
NH
2
O
O
HO
OH
1. MeOH, SOCl
2
2. PhCOCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
NaBH
4
, EtOH
TsCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
0 to 25
0
C
R
1
SeSeR
1
/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
10
7a 96%
8a 82%
9a 75%
reflux
87 %
91 %
90 %
88 %
80 %
77 %
79 %
10b
10c
10d
10e
10f
10g
10h
R
1
= Ph
R
1
= CH
2
Ph
R
1
= 4-ClC
6
H
4
R
1
= 4-MeOC
6
H
4
R
1
= 2,4,6-Me
3
C
6
H
2
R
1
= 3-CF
3
C
6
H
4
R
1
= t-Bu
R
1
= Me
10a
97 %
6
N
O
R
2
SePh
N
O
R
2
OTs
10i R
2
= 4-t-BuC
6
H
4
10j R
2
= t-Bu
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
93 %
90 %
9b R
2
= 4-t-BuC
6
H
4
9c R
2
= t-Bu
The chiral selenium-containing oxazolines were then employed in the
palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation. Several different reaction
conditions have been screened and an enantiomeric excess of up to 91 % was
achieved.
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
[Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
/chiral ligand
base/solvent
11 12 13
up to 91 %
xv
In the second part of the work, we have prepared new chiral unusual amino
acids derivatives and peptides having selenium in their structures. These new
seleno-amino acids and derivatives were prepared in a synthetic route that allows
the preparation of a series of compounds with programmed variations of
substituents, using amino acids as the source of chirality and structural diversity.
BocHN
R
1
O
OH
14a R
1
= i-Pr
14b R
1
= Bn
OH
O
N
Boc
14c
1. N-methylmorpholine
2. ClCO
2
Et
3.
R
2
SePh
NH
2
15a R
2
= Bn
15b R
2
= i-Pr
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
16a-d
N
H
SePh
O R
2
N
Boc
16e-f
or
or
Yield 67 to 98 %
By a two steps sequence, that involves the deprotection of the amino group
and the iteration of the coupling reaction, we were able to introduce another amino
acid unit and increase the chain length, leading to seleno-peptides in good yields.
BocHN
H
N
YPh
R
1
O R
2
N
H
H
N
YPh
R
1
O R
2
R
1
O
1. deprotection
16
17
Y = S, Se
NH
Boc
2. coupling
Yield 83 to 92 %
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Ph.D. Thesis in Chemistry
Santa Maria, August 2005
xvi
ÍNDICE
Agradecimentos ............................................................................................... vii
Resumo ............................................................................................................ x
Abstract ............................................................................................................ xii
Lista de Tabelas ............................................................................................... xxi
Lista de Figuras ............................................................................................... xxii
Lista de Siglas, Abreviaturas e Símbolos ........................................................ xxiv
Introdução e Objetivos ..................................................................................... 1
Capítulo 1: Revisão da Literatura ................................................................. 8
1.1. Introdução ................................................................................................. 9
1.2. Alquilações Alílicas Assimétricas Catalisadas por Paládio ....................... 11
1.2.1. Aspectos Mecanísticos ................................................................... 13
1.2.2. Ligantes em Alquilações Alílicas Assimétricas ............................... 15
1.2.3. Substratos e Nucleófilos ................................................................. 20
1.3. Compostos Organosselênio Biologicamente Importantes ........................ 23
1.3.1. Selenoaminoácidos ......................................................................... 23
1.3.2. Peptídeos e Proteínas Contendo Selênio ....................................... 33
1.3.2.1. Incorporação de Selenocisteína em Peptídeos e Proteínas
por Ligação Química Nativa ..................................................................
35
Capítulo 2: Apresentação e Discussão dos Resultados ............................ 39
2.1. Preparação das Seleno-Oxazolinas Quirais ............................................. 40
2.2. Aplicação das Seleno-Oxazolinas Quirais em Alquilações Alílicas
Assimétricas Catalisadas por Paládio ..............................................................
64
2.2.1. Preparação dos Materiais de Partida .............................................. 76
2.3. Preparação de Derivados de Aminoácidos e Peptídeos não usuais
Contendo Selênio ............................................................................................
78
xvii
Considerações Finais e Conclusões ........................................................... 106
Capítulo 3: Parte Experimental ..................................................................... 109
3.1. Materiais e Métodos .................................................................................. 110
3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear ...................... 110
3.1.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência ........................................ 110
3.1.3. Espectrometria de Massas de Alta Resolução ............................... 110
3.1.4. Ponto de Fusão ............................................................................... 111
3.1.5. Rota-evaporadores ......................................................................... 111
3.1.6. Destilador Horizontal ....................................................................... 111
3.1.7. Polarímetro ..................................................................................... 111
3.1.8. Solventes e Reagentes ................................................................... 112
3.2. Procedimentos Experimentais .................................................................. 112
3.2.1. Cloridrato do éster dimetílico da L-serina ....................................... 112
3.2.2. (S)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metila (2) ................. 113
3.2.3. (R)-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol (3) ................................. 113
3.2.4. (S)-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metal-4-metilbenzeno-sulfona-
to (4) ..........................................................................................................
114
3.2.5. Cloridrato do éster dimetílico do ácido L-aspártico ......................... 115
3.2.6. (S)-2-benzamidosuccinato de dimetila (7a) .................................... 115
3.2.7. (S)-2-(4-tert-butilbenzamido)succinato de dimetila (7b) ………… 116
3.2.8. (S)-2-pivalamidosuccinato de dimetila (7c) ..................................... 116
3.2.9. (S)-2-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil 4-metilbenzenosulfonato
(9a) ............................................................................................................
116
3.2.10. (S)-2-(2-tert-butil-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)-etil 4-metil-benzeno
sulfonato (9b) ............................................................................................
117
3.2.11. (S)-2-(2-tert-butil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil 4-metilbenzenosulfo-
nato (9c) ....................................................................................................
118
3.2.12. Procedimento geral para a síntese das seleno-oxazolinas (5) e
(10) ............................................................................................................
118
xviii
(S)-2-fenil-4-(fenilselanilmetil)-4,5dihidrooxazol (5) .............................. 119
(S)-2-fenil-4-(2-(fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (10a) ...................... 119
(S)-4-(2-(benzilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10b) ................... 119
(S)-4-(2-(4-clorofenilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10c) ........... 120
(S)-4-(2-(4-metoxifenilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10d) ........ 120
(S)-4-(2-(mesitilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10e) ................... 120
(S)-2-fenil-4-(2-(3-(trifluorometil)fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol
(10f) ......................................................................................................
121
(S)-4-(2-(tert-butilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10g) …………. 121
(S)-4-(2-(metilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10h) ..................... 121
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-4-(2-(fenilselanil)-etil)-4,5-dihidrooxazol (10i) … 122
(S)-2-tert-butil-4-(2-(fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (10j) …………... 122
(S)-2-fenil-4-(2-(feniltio)etil)-4,5-dihidrooxazol (103) ............................. 123
(S)-2-fenil-4-(2-(feniltelanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (104) ....................... 123
3.2.13. Procedimento geral para a alquilação alílica assimétrica do
acetato de 1,3-difenil-2-propenila com dimetil malonato de sódio ............
124
3.2.14. Procedimento geral para a alquilação alílica assimétrica do
acetato de 1,3-difenil-2-propenila com malonato de dimetila ...................
124
3.2.15. Preparação do (E)-1,3-difenilprop-2-en-1-ol (106) ........................ 125
3.2.16. Preparação do acetato de (E)-1,3-difenilpropenila (11) ................ 125
3.2.17.Preparação do +/- (E)-2-(1,3-difenilalil)malonato de dimetila
(+/- 13) ......................................................................................................
126
3.2.18. Preparação do di(
μ-cloro) bis(η
3
-alil)dipaládio(II),
[PdCl(η
3
-C
3
H
5
)]
2
........................................................................................
126
3.2.19. Preparação dos N-Boc aminoálcoois (109) .................................. 127
N-Boc fenilalaninol (109a) ..................................................................... 127
N-Boc valinol (109b) ............................................................................. 127
3.2.20. Preparação das N-Boc aziridinas (108) ........................................ 128
(S)-2-benzilaziridino-1-carboxilato de tert-butila (108a) ........................ 128
xix
(S)-2-isopropilaziridino-1-carboxilato de tert-butila (108b) .................... 128
3.2.21. Procedimento geral para a síntese das N-Boc seleno-aminas
(112) ..........................................................................................................
129
(S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilcarbamato de tert-butila (112a) .... 129
(S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilcarbamato de tert-butila (112b) …. 130
(S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilcarbamato de tert-butila (113a) .......... 130
(S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamato de tert-butila (113b) ........... 130
3.2.22. Procedimento para desproteção das N-Boc seleno-aminas (112)
e N-Boc tio-aminas (113) ..........................................................................
131
3.2.23. Procedimento geral para a síntese dos derivados de aminoáci-
dos contendo selênio (16) .........................................................................
131
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilamino)butan-
2-ilcarbamato de tert-butila (16a) .........................................................
132
(S)-1-oxo-3-fenil-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilamino)propan
-2-ilcarbamato de tert-butila (16b) ........................................................
132
(S)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilamino)-1-oxobutan-
2-ilcarbamato de tert-butila (16c) .........................................................
132
(S)-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenil-propan
-2-ilcarbamato de tert-butila (16d) ........................................................
133
(S)-2-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilcarbamoil)-pirrolidino-1-car-
boxilato de tert-butila (16e) ...................................................................
133
(S)-2-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilcarbamoil)-pirrolidino-1-car-
boxilato de tert-butila (16f) ....................................................................
134
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-il-amino)-butan-2-
ilcarbamato de tert-butila (16g) .............................................................
134
(S)-1-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenil-propan-2-
ilcarbamato de tert-butila (16h) .............................................................
134
(S)- 2-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidino-1-car-
boxilato de tert-butila (16i) ....................................................................
135
xx
(S)-2-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxi-
lato de tert-butila (16j) ...........................................................................
135
(S)-1-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)-propan-2-ilami-
no)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de tert-butila
(17a) ......................................................................................................
136
(S)-3-metil-1-((S)-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilami-no)-1-oxo
-3-fenilpropan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butila
(17b) .....................................................................................................
136
(S)-1-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilamino)bu-
tan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de tert-butila (17c) ..
137
(S)-3-metil-1-((S)-1-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-il-amino)-1-oxo-3-
fenilpropan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato (17d) .......................
137
Referências Bibliográficas ............................................................................ 138
Capítulo 4: Espectros Selecionados ............................................................ 150
Anexos ............................................................................................................ 194
xxi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 2, 3,
4 e 5 .......................................................................................
44
Tabela 2 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 2, 3, 4 e 5 ..... 45
Tabela 3 - Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 7, 8,
9 e 10 .....................................................................................
47
Tabela 4 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 ....... 56
Tabela 5 - Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos
compostos 5 e 10 ...................................................................
62
Tabela 6 - Alquilação alílica assimétrica catalisada por paládio, na
presença dos ligantes 5 ou 10 ...............................................
65
Tabela 7 - Efeito do sistema base/solvente no ee da alquilação alílica
assimétrica .............................................................................
69
Tabela 8 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 106, 11 e 13 . 77
Tabela 9 - Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 109,
108 e 112 ...............................................................................
82
Tabela 10 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 109, 108 e
112 .........................................................................................
83
Tabela 11 - Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 16 .... 86
Tabela 12 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 16 ................. 96
Tabela 13 - Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos
compostos 16 .........................................................................
99
Tabela 14 - Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 17 .... 102
Tabela 15 - Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 17 ................. 103
Tabela 16 - Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos
compostos 17 .........................................................................
105
xxii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estrutura geral das Seleno-Oxazolinas .................................. 6
Figura 2 - Estrutura geral dos derivados de aminoácidos contendo
selênio ....................................................................................
7
Figura 3 - Formas enantioméricas da Carvona ...................................... 9
Figura 4 - Isômeros L e D de aminoácidos ............................................. 10
Figura 5 - Enantiômeros (S) e (R) da Talidomida ................................... 10
Figura 6 - Ligantes contendo fósforo e nitrogênio empregados em
alquilações alílicas assimétricas ............................................
16
Figura 7 - Ligantes contendo enxofre, empregados em alquilações
alílicas assimétricas ...............................................................
17
Figura 8 - Ligantes contendo selênio, empregados em alquilações
alílicas assimétricas ...............................................................
18
Figura 9 - Glutaselenona (GSeSeG), análogo de selênio do dímero da
glutationa (GSSG) ..................................................................
34
Figura 10 - Mecanismo de oxidação da glutaselenona ............................ 34
Figura 11 - Estrutura modular das Seleno-Oxazolinas ............................. 40
Figura 12 - Espectro de RMN
1
H da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a
400 MHz .................................................................................
51
Figura 13 - Espectro de RMN
13
C da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a
100 MHz .................................................................................
52
Figura 14 - Espectro de RMN
13
C DEPT-135 da seleno-oxazolina 10a
em CDCl
3
a 100 MHz .............................................................
53
Figura 15 - Espectro de RMN-2D HMQC da seleno-oxazolina 10a em
CDCl
3
a 400 MHz ...................................................................
54
Figura 16 - Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H da seleno-oxazolina 10a
em CDCl
3
a 400 MHz .............................................................
55
xxiii
Figura 17 - Efeito do ângulo de complexação do ligante quiral com o
paládio ....................................................................................
67
Figura 18 - Avaliação na quantidade de 10a na presença de 2,5 mol%
de [Pd(η
3
C
3
H
5
Cl
2
)]
2
................................................................
68
Figura 19 - Cromatograma da alquilação alílica assimétrica na presença
do ligante 10a .........................................................................
75
Figura 20 - Cromatograma do padrão racêmico da alquilação alílica ...... 75
Figura 21 - Disseleneto oxazolínico com atividade anti-oxidante ............. 78
Figura 22 - Estruturas gerais dos derivados de aminoácidos e peptídeos
contendo selênio ....................................................................
79
Figura 23 - Espectro de RMN
1
H do composto 16d em CDCl
3
a 400
MHz ........................................................................................
88
Figura 24 - Espectro de RMN
13
C do composto 16d em CDCl
3
a 100
MHz ........................................................................................
90
Figura 25 - Espectro de RMN-2D HMQC do composto 16d em CDCl
3
a
400 MHz .................................................................................
91
Figura 26 - Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H do composto 16d em
CDCl
3
a 400 MHz ...................................................................
93
Figura 27 - Espectro de RMN
1
H da mistura dos compostos 16a e 6-epi-
16a em CDCl
3
a 400 MHz ......................................................
95
Figura 28 - Espectro de RMN
1
H do composto 16a em CDCl
3
a 400
MHz ........................................................................................
95
xxiv
LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS
[Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
Cloreto de alil paládio (II) - dímero
Pd
Cl
Cl
Pd
BSA N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
Me O
N
Me
3
Si
SiMe
3
ee excesso enantiomérico
L ligante
Nu nucleófilo
Pd
2
dba
3
.CHCl
3
tris(dibenzilidenoacetona)
dipaládio (0)-aduto de clorofórmio
Ts Tosila
TFA Ácido trifluoroacético
Boc terc-butiloxicarbonila
O
O
DEAD Dietilazodicarboxilato
NN
O
EtO
O
OEt
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonila
O
O
Fmoc-OSu
9-fluorenilmetoxicarboniloxi
succinimida
O
O
O
N
O
O
xxv
Dpm difenilmetila
Ac
2
O Anidrido acético
PMB para-metoxi benzila
Cbz Benziloxicarbonila
O
O
PN Íon peroxinitrito
-
OO=NO
TMEDA N,N,N’,N’-tetrametil etilenodiamina
GSH Glutationa
GSSG Dissulfeto da glutationa
GSeH Glutaselenona reduzida
GSeSeG Glutaselenona
DMAP 4-dimetilaminopiridina
NMM N-metil morfolina
α
rotação óptica
J constante de acoplamento (Hz)
δ
deslocamento químico
Introdução e Objetivos
Introdução e Objetivos
2
A quiralidade é um dos maiores fenômenos da natureza, e a assimetria
molecular, em particular, tem tomado um espaço crucial na ciência e na
tecnologia. O enantiomerismo, em nível molecular, é essencial para todos os
organismos vivos, uma vez que a maioria das interações dos mesmos com
compostos químicos envolve algum tipo de quiralidade.
Devido à reconhecida importância da estereoquímica no campo
farmacêutico, agroquímico, de flavorizantes e da perfumaria, a preparação e o
estudo de substâncias enantiomericamente puras ou enriquecidas são de suma
importância. A título de exemplo, as vendas mundiais de drogas
enantiomericamente puras no ano de 2002 alcançaram a cifra de US$ 159 bilhões
e as estimativas são de que a produção de produtos farmacêuticos quirais
continue aumentando nos próximos anos.
1
Desse modo, a síntese
enantiosseletiva de compostos orgânicos quirais é um importante campo de
estudo para químicos sintéticos, e a catálise assimétrica utilizando complexos
metálicos quirais, entre outros, é uma ferramenta geral, altamente potente.
2
Um fato que vem a reforçar a crescente importância da área de catálise
assimétrica para a química como um todo é o reconhecimento da Academia Real
de Ciências da Suécia, que recentemente agraciou com o Prêmio Nobel de
Química de 2001 os pesquisadores William S. Knowles, Ryoji Noyori e K. Barry
Sharpless pelas suas notáveis contribuições para o desenvolvimento de métodos
catalíticos para a preparação de substâncias opticamente ativas.
3,4
Em uma abordagem mais comercial, os catalisadores quirais tornaram-se
de grande interesse econômico do ponto de vista industrial.
5
Atualmente, as
indústrias procuram por catalisadores de baixo custo e que possam fornecer os
produtos em bons rendimentos e, principalmente, com altas seletividades. Nesse
1
(a) Rouhi, A. M. Chem. Eng. News 2003, 81, 45-55. (b) Rouhi, A. M. Chem. Eng. News 2004, 82,
47-62.
2
Noyori, R.; Kitamura, M. Modern Synthetic Methods Springer, Berlin, p. 115.
3
Para uma revisão didática sobre o Prêmio Nobel de Química de 2001, veja: Pilli, R. A. Química
Nova na Escola 2001 (14), 16-24.
4
Para revisões individuais dos agraciados abrangendo o tema do Prêmio Nobel, veja: (a) Knowles,
W. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-2007. (b) Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,
2008-2022. (c) Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024-2032.
5
Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Challenges, Approaches and Solutions Blaser, H. –U.;
Schmidt, E., Eds.; Wiley/VCH, Weinheim, 2004.
Introdução e Objetivos
3
contexto, atualmente inúmeros compostos são produzidos, em nível industrial, na
sua forma enantiomericamente pura e vários processos industriais já fazem uso da
catálise assimétrica como mecanismo de indução de assimetria. Como exemplo,
destaca-se o processo empregado pela Takasago International Co., no Japão, que
desde 1985 utiliza como etapa chave na síntese de antibióticos da família
carbapenem um processo de hidrogenação assimétrica catalisada por um
complexo (R)-BINAP-Ru (Esquema 1). Esse processo consiste na redução
enantiosseletiva de um β-cetoéster racêmico aliada a uma resolução cinética
dinâmica, que leva ao hidróxi-ester com configuração 2S, 3R em 99 % de excesso
enantiomérico. Estudos quantitativos indicam que o substrato com configuração
2S é hidrogenado cerca de 15 vezes mais rapidamente do que o enantiômero R.
Além disso, o isômero 2R é convertido ao seu enantiômero 2S 92 vezes mais
rápido do que é hidrogenado. A extensão da indução assimétrica no processo de
hidrogenação catalisada por BINAP é calculada como sendo na razão de 104:1
em favor do isômero 3R, o que resulta em um produto com estereoquímica relativa
syn.
6
OMe
O O
N
H
O
Ph
18
racêmico
H
2
(100 atm)
[RuCl
2
(R)-BINAP]
2
NEt
3
OMe
OH O
N
H
OPh
19
99 % ee
NH
O
TBSO
O
HH
O
N
O
HO
HH
SR
CO
2
H
21
carbapenems
PPh
2
PPh
2
(R)-BINAP (22)
20
Esquema 1. Obtenção de antibióticos da família carbapenem pela Takasago International Co.
6
(a) Noyori, R.; Ikeda, T.; Ohkuma, T.; Widhalm, M.; Kitamura, M.; Takaya, H.; Akutagawa, S.;
Sayo, N.; Saito, T.; Taketomi, T.; Kumobayashi, H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134-9135. (b)
Kitamura, M.; Ohkuma, T.; Tokunaga, M.; Noyori, R. Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 1-4.
Introdução e Objetivos
4
Com base na crescente importância da área de catálise assimétrica,
7
um
número crescente de reações enantiosseletivas vem sendo desenvolvido e a
preparação de novos catalisadores quirais vem sendo objeto de estudos
intensivos de vários grupos de pesquisa ao redor do mundo.
8
Dentre as inúmeras classes de catalisadores quirais que vem sendo
desenvolvidos, compostos orgânicos quirais de selênio têm surgido como uma
importante ferramenta para a utilização em transformações estereosseletivas. A
incorporação do átomo de selênio em moléculas quirais permite a preparação de
compostos que possuem capacidade de complexação com uma série de metais,
conferindo as mesmas a possibilidade de catalisar reações de maneira
enantiosseletiva. Nesse contexto, diversos compostos quirais de selênio foram
desenvolvidos e aplicados com sucesso como ligantes ou catalisadores em
diversas reações assimétricas.
9
Adicionalmente, compostos orgânicos de selênio tem atraído considerável
atenção devido ao seu papel central na síntese de um grande número de
compostos biologicamente ativos, tais como selenocarboidratos,
selenoaminoácidos e selenopeptideos. Selênio como integrante da dieta é um
elemento essencial na nutrição humana, desempenhando funções importantes na
prevenção do câncer, imunologia, envelhecimento, reprodução humana bem como
em outros processos fisiológicos.
10
De fato, compostos orgânicos de selênio
também tem surgido como uma excepcional classe de estruturas que se
apresentam desempenhando papéis fundamentais em processos biológicos,
7
Trost, B. M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5348-5355.
8
Exemplos recentes foram compilados em uma edição especial voltada para Catálise
Enantiosseletiva: Bolm, C.; Gladysz, J., Eds. Chem. Rev. 2003, 103, 2761-3400.
9
(a) Wessjohann, L.; Sinks, U. J. Prakt. Chem. 1998, 340, 189-203. (b) Wirth, T. Tetrahedron 1999,
55, 1-28. (c) Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3740-3749. (d) Topics in Current Chemistry:
Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis; Wirth, T., Ed.; Springer:
Berlin, Germany, 2000.
10
(a) Kryukov, G. V.; Castello, S.; Novoselov, S. V.; Lobanov, A. V.; Zehtab, O.; Guigó, R.;
Gladyshev, V. N. Science 2003, 300, 1439-1443. (b) Clark, L. C.; Combs, G. F.; Turnbull, B. W.;
Slate, E. H.; Chalker, D. K.; Chow, J.; Davis, L. S.; Glover, R. A.; Graham, G. F.; Gross, E. G.;
Krongrad, A.; Lesher, J. L.; Park, H. K.; Sanders, B. B.; Smith, C. L.; Taylor, J. R. J. Am. Med.
Assoc. 1996, 276, 1957-1996.
Introdução e Objetivos
5
atuando como importantes compostos terapêuticos, que variam de agentes anti-
virais e anti-câncer a suplementos alimentares naturais.
11
Partindo-se da idéia geral da obtenção de ligantes ou catalisadores quirais
a partir de matérias primas de baixo custo e fácil obtenção, aminoácidos surgem
como uma interessante plataforma quiral para a preparação de novos compostos
quirais com potencial para o emprego em síntese assimétrica. Nosso grupo de
pesquisa vem atuando na área de catálise assimétrica empregando aminoácidos
como fonte de quiralidade. Vários sistemas catalíticos já foram desenvolvidos e
empregados com sucesso em reações assimétricas.
12,13,14,15
Aliado ao sucesso obtido no desenvolvimento de complexos metálicos
quirais contendo selênio, que possuem a capacidade de atuarem como
catalisadores em reações enantiosseletivas, tais como a adição de dietilzinco a
aldeídos,
16
adição conjugada de reagentes de Grignard a enonas
17
e substituição
11
(a) Nicolaou, K. C.; Petasis, N. A. In Selenium in Natural Products Synthesis, CIS, Inc.:
Pennsylvania 1984; e referências citadas. (b) Krief, A.; Derock, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43,
3083. (c) Klayman, D. L.; Günter, W. H. H. In Organoselenium Compounds: Their Chemistry and
Biology, Wiley-Interscience: New York, 1973. (d) Shamberger, R. J. Biochemistry of Selenium,
Plenum Press: New York, 1983. (e) May, S. W.; Pollock, S. H. Drugs 1998, 56, 959-964. (f)
Mugesh, G.; du Mont, W. -W; Sies, H. Chem. Rev. 2001, 101, 2125-2179. (g) Nogueira, C. W.;
Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004, 104, 6255-6286.
12
Adição de dietilzinco a aldeídos: (a) Braga, A. L.; Appelt, H. R.; Schneider, P. H.; Silveira, C. C.;
Wessjohann, L. A. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1733-1738. (b) Braga, A. L.; Appelt, H. R.;
Schneider, P. H.; Rodrigues, O. E. D.; Silveira, C. C.; Wessjohann, L. A. Tetrahedron 2001, 57,
3291-3295. (c) Braga, A. L.; Vargas, F.; Andrade, L. H.; Silveira, C. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43,
2335-2337. (d) Braga, A. L.; Rubim, R. M.; Schrekker, H. S.; Wessjohann, L. A.; de Bolster, M. W.
G.; Zeni, G.; Sehnem, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3291-3295. (e) Braga, A. L.; Milani,
P.; Paixão, M. W.; Zeni, G.; Rodrigues, O. E. D.; Alves, E. F. Chem. Commun. 2004, 2488-2489. (f)
Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Paixão, M. W.; Wessjohann, L. A.; Schneider, P. H. J. Mol. Cat. A:
Chemical 2005, 229, 47-50. (g) Braga, A. L.; Alves, E. F.; Silveira, C. C.; Zeni, G.; Appelt, H. R.;
Wessjohann, L. A. Synthesis 2005, 588-594.
13
Adição de alquinilzinco a aldeídos: Braga, A. L.; Appelt, H. R.; Silveira, C. C.; Wessjohann, L. A.;
Schneider, P. H. Tetrahedron 2002, 58, 10413-10416.
14
Adição de ácidos borônicos a aldeídos: Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Vargas, F.; Paixão, M. W.
Chem. Commun. 2005, 2512-2514.
15
Substituição alílica catalisada por paládio: (a) Schneider, P. H.; Schrekker, H. S.; Silveira, C. C.;
Wessjohann, L. A.; Braga, A. L. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2715-2722. (b) Braga, A. L.; Paixão, M.
W.; Milani, P.; Silveira, C. C.; Rodrigues, O. E. D.; Alves, E. F. Synlett 2004, 1297-1299. (c) Braga,
A. L.; Sehnem, J. A.; Lüdtke, D. S.; Zeni, G.; Silveira, C. C.; Marchi, M. I. Synlett 2005, 1331-1333.
16
(a) Braga, A. L.; Rodrigues, O. E. D.; Paixão, M. W.; Appelt, H. R.; Silveira, C. C.; Bottega, D. P.
Synthesis 2002, 2338-2340. (b) Braga, A. L.; Paixão, M. W.; Lüdtke, D. S.; Silveira, C. C.;
Rodrigues, O. E. D. Org. Lett. 2003, 5, 2635-2638.
17
Braga, A. L.; Silva, S. J. N.; Lüdtke, D. S.; Drekener, R. L.; Silveira, C. C.; Rocha, J. B. T.;
Wessjohann, L. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7329-7331.
Introdução e Objetivos
6
alílica catalisada por paládio,
18
planejou-se a preparação de novos ligantes quirais
contendo selênio. Adicionalmente, a preparação desses novos ligantes deveria vir
acompanhada de uma rota sintética flexível, de modo a permitir uma grande
variedade estrutural, caracterizando assim a obtenção de pequenas bibliotecas de
compostos quirais contendo selênio, o que posteriormente refletiria na sistemática
de otimização da relação estrutura/atividade do ligante.
Como unidade quiral básica na estrutura dos ligantes a serem
desenvolvidos optou-se pelo sistema oxazolínico, devido a sua fácil preparação e
grande aplicação no desenvolvimento de catalisadores quirais.
19
A estrutura geral
das seleno-oxazolinas a serem preparadas está mostrada na Figura 1.
N
O
R
2
SeR
1
Figura 1. Estrutura geral das Seleno-Oxazolinas.
Planejou-se, posteriormente, testar o potencial de indução assimétrica das
seleno-oxazolinas em reações de substituição alílica, catalisadas por paládio, uma
vez que a mesma se apresenta como uma das mais importantes reações para a
formação de novas ligações carbono-carbono e carbono-heteroátomo
20
de
maneira enantiosseletiva, de acordo com o Esquema 2.
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
[Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
/ligante quiral
base/solvente
11 12 13
Esquema 2
18
Braga, A. L.; Paixão, M. W.; Marin, G. Synlett 2005, 1675-1678.
19
McManus, H. A.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2004, 104, 4151-4202.
20
(a) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysis, Innovations in Organic Synthesis, Wiley: New
York, 1995. (b) Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395-422. (c) Helmchen, G.;
Kudis, S.; Sennhenn, P.; Steinhagen, H. Pure and Appl. Chem. 1997, 69, 513-518. (d) Johannsen,
M.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 1689-1708. (e) Hayashi, T. J. Organomet. Chem. 1999,
576, 195-202. (f) Helmchen, G. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 203-214. (g) Trost, B. M.; Lee, C.
Catalytic Asymmetric Synthesis, 2
a
ed.; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH: New York, 2000; Capítulo 8E, pp
503-650. (h) Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 2921-2943. (i) Trost, B. M. J. Org.
Chem. 2004, 69, 5813-5837.
Introdução e Objetivos
7
Em uma segunda parte do trabalho, planejou-se a preparação de derivados
de aminoácidos e peptídeos não usuais que contivessem um grupamento
organosselênio em sua estrutura, uma vez que a importância biológica e
toxicológica dessa classe de compostos vem crescendo notavelmente.
Como forma de incorporar o grupamento organosselênio em moléculas
quirais, de modo a formar peptídeos e derivados de aminoácidos que
mimetizassem estruturas de peptídeos, planejou-se sintetizar uma série de
compostos com variação programada de substituintes, utilizando aminoácidos
como fonte de quiralidade e diversidade estrutural (Figura 2).
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
Figura 2. Estrutura geral dos derivados de aminoácidos contendo selênio.
De modo a situar o leitor, a presente tese está dividida da seguinte forma:
no Capítulo 1 será feita uma revisão da literatura, abordando a importância das
reações de alquilações alílicas assimétrica. Ainda nesse capítulo, será feita uma
revisão sobre compostos organosselênio biologicamente importantes. No Capítulo
2 serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante a realização do
trabalho; no Capítulo 3, serão descritos os procedimentos experimentais e, no
Capítulo 4, relacionar-se-ão alguns espectros selecionados.
Capítulo 1
Revisão da Literatura
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
9
1.1. INTRODUÇÃO
A grande maioria dos compostos que ocorrem na natureza são opticamente
ativos, uma vez que os organismos vivos tendem a produzir somente um isômero
simples de uma dada molécula. A assimetria destas moléculas surge da
quiralidade inerente das enzimas que são responsáveis por sua produção.
Sítios receptores em sistemas biológicos, que são também opticamente
ativos, têm a habilidade para diferenciar entre dois enantiômeros de uma molécula
específica. Mesmo que as diferenças físicas aparentes entre dois enantiômeros
possam ser pequenas, a orientação espacial de um grupo afeta drasticamente as
propriedades do composto, tendo fortes implicações para o corpo humano.
Por exemplo, nossos sentidos de paladar e olfato são altamente sensíveis a
diferenças estereoquímicas sutis em moléculas que os estimulam. Uma ilustração
clássica é a nossa resposta olfativa às formas enantioméricas do terpeno carvona
(Figura 3). A (R)-Carvona tem o odor de hortelã, enquanto a (S)-Carvona tem o
odor de cominho.
21
CH
3
O
H
CH
3
O
H
(R)-Carvona (S)-Carvona
Figura 3. Formas enantioméricas da Carvona.
Os α-aminoácidos, por sua vez, exibem diferenças flagrantes em seus
sabores. Por exemplo, os isômeros L dos aminoácidos leucina, fenilalanina,
tirosina e triptofano têm sabor amargo, enquanto seus correspondentes
enantiômeros D são doces (Figura 4).
22
21
(a) Windholz M. (Ed.), The Merck Index, 9° ed., Merck, Rahway, NJ, 1976, 239. (b) Russell, G.
F.; Hills, J. I. Science 1971, 172, 1043. (c) Friedman, L.; Miller, J. G. Science 1971, 172, 1044.
22
Solms, J.; Vuataz, L.; Egli, R. H. Experientia 1965, 21, 692.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
10
RCOOH
NH
2
RCOOH
NH
2
L-Aminoácido D-Aminoácido
Figura 4. Isômeros L e D de aminoácidos.
Isômeros ópticos também podem apresentar diferenças de toxicidade.
Tomemos por exemplo a talidomida (Figura 5). No início dos anos 60, ela foi
usada terapeuticamente como sedativo e hipnótico. Mesmo tendo um centro
assimétrico, a droga era administrada em sua forma racêmica. Apesar da droga
parecer relativamente inócua, seu uso por mulheres grávidas resultou em uma alta
incidência de mortes fetais, neo-natais e más-formações congênitas.
23
A
teratogenicidade foi posteriormente identificada como sendo uma propriedade
somente do enantiômero (S).
24
N
N
H
O
O
N
N
H
O
O
(S)-Talidomida (R)-Talidomida
O O O O
Figura 5. Enantiômeros (S) e (R) da Talidomida.
Estes são somente alguns entre centenas de outros exemplos onde
sistemas biológicos, tanto em plantas como em animais ou insetos, reagem
diferentemente com cada forma enantiomérica de uma certa molécula. É, portanto
altamente desejável, senão mandatório, preparar moléculas em sua forma
enantiomericamente pura para se estudar suas propriedades físicas e biológicas.
23
Mellin, G. W.; Katzenstein, M. New Engl. J. Med. 1962, 267, 1184-1186.
24
von Blaschke, G.; Kraft, H. P.; Finkentscher, K.; Köhler, F. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1979, 29,
1640-1642.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
11
1.2. ALQUILAÇÕES ALÍLICAS ASSIMÉTRICAS CATALISADAS POR
PALÁDIO
Durante as últimas décadas, ocorreram avanços consideráveis na síntese
orgânica, utilizando complexos de metais de transição. Dentre os complexos de
metais de transição empregados em síntese orgânica, os complexos de paládio
ocupam uma posição de destaque. Inúmeras reações utilizando o paládio foram
descobertas,
25
e atualmente, os catalisadores de paládio tornaram-se ferramentas
indispensáveis para a síntese orgânica.
Historicamente, um dos primeiros estudos feitos sobre a atividade de
complexos π- alil paládio com nucleófilos pode ser atribuído a J. Tsuji (Okayama
University of Science - Japão). Ele relatou a reação de cloreto de π- alil paládio
com nucleófilos de carbono, tais como malonatos, acetatos e enaminas, tendo
desenvolvido, desse modo, um novo método para a formação de ligação carbono-
carbono sp
3
- sp
3
.
26
Trost e colaboradores
27
publicaram o primeiro exemplo de uma reação de
substituição alílica enantiosseletiva, catalisada por paládio empregando-se
nucleófilos estabilizados. Nestas reações foram utilizados uma série de ligantes,
que induziram a formação dos produtos com até 46 % de ee. Desde então, esta
reação foi extensamente estudada e várias aplicações foram descritas.
20
As reações de substituição alílica assimétrica têm se tornado uma área de
estudo de grande interesse, pois, em contraste à maioria dos processos
enantiosseletivos catalisados por metais de transição, as alquilações alílicas
assimétricas envolvem reação em centros sp
3
ao invés de centros sp
2
. Além disso,
apresentam a possibilidade de formação de novas ligações carbono-carbono, bem
como carbono-heteroátomo.
20h
Outro aspecto relevante dessa reação é a
possibilidade de introdução de novos elementos quirais no eletrófilo, no nucleófilo
25
(a) Negishi, E. I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; Wiley and
Sons: New York, 2002. (b) Hegedus, L. S. Organometallics in Synthesis: A Manual; Schlosser, M.,
Ed.; Wiley-Sons Ltda, UK, 1994.
26
Tsuji, J. Organic Synthesis with Palladium Compounds; Springer-Verlag: New York, 1980.
27
(a) Trost, B. M.; Strege, P. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1649-1951. (b) Trost, B. M. Tetrahedron
1977, 33, 2615-2649.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
12
ou até mesmo em ambos, embora essa última abordagem tenha sido apenas
recentemente desenvolvida.
Mais importante ainda é a habilidade de transformar materiais aquirais, pró-
quirais ou racematos em materiais enantiomericamente puros ou enriquecidos, o
que confere a essa reação um caráter singular em meio às diversas classes de
transformações assimétricas.
Nesse contexto, o ligante quiral desempenha um papel fundamental para o
processo de enantiosseleção e o desenvolvimento de novos compostos que
possuam a habilidade de complexar-se com o átomo metálico, interferindo na
estereosseletividade da formação do novo estereocentro, tem sido objeto de
estudos intensos.
Uma das primeiras classes, particularmente versáteis, que foram obtidas e
extensamente utilizadas nas reações de substituição alílica, são as oxazolinas.
28
No Esquema 3 estão mostradas algumas estruturas de ligantes oxazolínicos, que
foram desenvolvidos no início da década de 1990 e promoveram com eficiência a
reação de alquilação alílica assimétrica do acetato 11 com dimetilmalonato, na
presença de um catalisador de paládio. O produto de alquilação 13 foi obtido em
altos rendimentos e excessos enantioméricos superiores a 95 %.
Ph Ph
OAc
Ph Ph
[Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
, Ligante
(MeOCO)
2
CH
2
, BSA, KOAc
O
MeO
O
OMe
R ou S
N
O
PPh
2
R
N
O
SPh
R
R
N
O
PPh
2
Ligantes =
11
13
Esquema 3
28
(a) Von Matt, P.; Pfaltz, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 566-568. (b) Sprinz, J.;
Helmchen, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1769-1772. (c) Dawson, G. J.; Frost, C. G.; Williams, J.
M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3149-3150.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
13
1.2.1. ASPECTOS MECANÍSTICOS
A alquilação alílica pode ocorrer por diferentes caminhos reacionais,
dependendo da natureza do nucleófilo, podendo ele ser mole ou duro (Esquema
4).
29
Pd
II
X
L
Pd
II
L
L
X
-
Pd
II
L
L
Nu
Pd
0
L
2
Nu
-
adição nucleofílica
a
b
Nu
descomplexação
Pd
0
L
2
X
complexação
X
Pd
0
L
2
ionização
B
C
D
E
G
A
F
Nu
Esquema 4. Ciclo catalítico para substituição alílica catalisada por paládio na presença de
(a) nucleófilos moles e (b) nucleófilos duros.
O ciclo catalítico envolve, inicialmente, a complexação do paládio com o
substrato alílico A, levando à formação do complexo B. Ionização do grupo de
saída X, seguido da adição oxidativa do paládio (0) ao substrato alílico,
transformando-o, deste modo, em paládio (II), leva ao complexo de paládio η
3
-
alílico, que pode existir na forma catiônica, mais reativa, C e na forma neutra D,
que se encontram em equilíbrio. Para o caso de um substrato quiral, esta etapa
ocorre com inversão da configuração do substrato. A segunda etapa baseia-se no
ataque nucleofílico ao complexo η
3
-alílico. A natureza do contra-íon é também um
29
(a) Tolman, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2780-2789. (b) White, D.; Coville, N. J. Adv.
Organomet. Chem. 1994, 36, 95-158.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
14
importante parâmetro.
30
Entretanto, suspeita-se que um complexo catiônico C seja
favorecido na presença de ligantes de fosfina bidentados, sendo razoável supor
que esta é também a espécie envolvida quando outros ligantes bidentados são
utilizados. Os nucleófilos moles adicionam-se externamente, pelo caminho a e
com nova inversão de configuração no centro da adição, induzindo assim ao
produto com retenção total da configuração. Após o ataque nucleofílico, o paládio
(0) permanece coordenado ao sistema π (estrutura E), e a descomplexação
fornece o produto G regenerando a espécie ativa de Pd para o ciclo catalítico. Os
nucleófilos duros coordenam, primeiramente, ao paládio (caminho b), levando à
formação do complexo F e posteriormente atacando o grupo π-alil do lado onde o
paládio se encontra resultando em uma total inversão de configuração. Durante
esta última etapa, o paládio (II) é transformado em paládio (0) por eliminação
redutiva, fechando, assim, o ciclo catalítico.
Embora a maioria dos trabalhos desenvolvidos na área de alquilações
alílicas assimétricas envolvam paládio, outros metais de transição também podem
atuar como catalisadores para essas reações. Exemplos de reações empregando
ródio,
31
rutênio,
32
irídio,
33
molibdênio,
34
tungstênio
35
e cobre
36
já foram descritos na
literatura. Entretanto a utilização de outros metais nessa reação pode envolver
caminhos estereoquímicos diferentes. Por exemplo, alquilações alílicas
assimétricas catalisadas por molibdênio se dão com retenção da estereoquímica
do substrato via um mecanismo de dupla retenção.
34
30
Moberg, C.; Bremberg, U.; Hallman, K.; Svensson, M.; Norrby, P. O.; Hallberg, A.; Larhed, M.
Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1477-1483.
31
Evans, P. A.; Leahy, D. K. Chemtracts 2003, 16, 567.
32
(a) Trost, B. M.; Fraisse, P. L.; Ball, Z. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1059-1061. (b)
Matsushima, Y.; Omitsuka, K.; Kondo, T.; Mitsudo, T.; Takahashimi, S. J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 10405-10406.
33
(a) Lipowsky, G.; Helmchen, G. Chem. Commun. 2004, 116-117. (b) Takeuchi, R.; Ue, N.;
Tanabe, K.; Yamashita, K.; Shiga, N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 9525-9534. (c) Bartels, B.;
Helmchen, G. Chem. Commun. 1999, 741-742.
34
(a) Trost, B. M.; Hachiya, I. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1104-1105. (b) Trost, B. M. Dogra, K.;
Franzini, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1944-1945. (c) Belda, O.; Moberg, C. Acc. Chem. Res.
2004, 37, 159-167. (d) Hughes, D. L.; Lloyd-Jones, G. C.; Krska, S. W.; Gouriou, L.; Bonnet, V. D.;
Jack, K.; Sun, Y.; Mathre, D. J.; Reamer, R. A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5379-5384.
35
Lloyd-Jones, G. C.; Pfaltz, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 462-464.
36
Van Zijl, A. W.; Arnold, L. A.; Minaard, A. J.; Feringa, B. L. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 413-420.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
15
1.2.2. LIGANTES EM ALQUILAÇÕES ALÍLICAS ASSIMÉTRICAS
Certamente, o resultado da reação, e em particular a estereoquímica do
produto, é muito dependente da natureza do ligante quiral utilizado. A
estereosseletividade da reação é afetada, profundamente, pela interação entre o
nucleófilo e o ligante. A interação entre o ligante e a unidade alílica, seguida pelo
ataque do nucleófilo, influencia, também, a regiosseletividade. A natureza dos
átomos doadores de elétrons, presentes no ligante, é também um importante
parâmetro, uma vez que as diferentes propriedades dos átomos doadores são
transmitidas ao substrato alílico, através do metal. Desse modo, a reatividade do
substrato pode ser refinada de modo a obterem-se melhores resultados em termos
de enantiosseleção. São necessárias que sejam tomadas precauções com a
análise do desempenho de um dado ligante, para um determinado substrato, uma
vez que tem se tornado evidente ao longo do tempo que a escolha do solvente,
contra-íon e fonte de catalisador podem ser cruciais no processo de
enantiodiferenciação.
Baseados na popularidade de fosfinas como ligantes quirais em reações de
hidrogenação assimétrica, muitos grupos de pesquisa recrutaram essa classe de
compostos como candidatos em potencial para atuarem com ligantes em
alquilações alílicas enantiosseletivas. Dessa forma, indubitavelmente, ligantes
quirais contendo fosfinas têm sido os mais explorados nesse contexto, certamente
devido às propriedades de fosfinas em estabilizar metais de transição em suas
formas monoméricas, ao mesmo tempo em que fornecem um controle adicional
sobre as propriedades estéricas e eletrônicas do sistema.
Dentre os ligantes contendo fosfinas, os que envolvem complexos de
fósforo e nitrogênio tem ocupado uma posição de destaque. Os átomos do fósforo
e do nitrogênio não têm o mesmo efeito em comprimentos e energias de ligação
do complexo e, conseqüentemente, um centro do substrato será mais favorável
que o outro para o ataque nucleofílico.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
16
Muitos ligantes foram desenvolvidos, e resultados variados foram obtidos,
uma vez que o produto de reação é afetado pela natureza do substrato, do
nucleófilo, do solvente e dos contra-íons envolvidos.
Na Figura 6 estão mostrados alguns ligantes selecionados contendo fósforo
e nitrogênio que foram desenvolvidos e aplicados com sucesso em alquilações
alílicas assimétricas.
15c,37
N
O
R
PPh
2
PPh
2
N
O
R
O
O
O
N
O
O
Ph
R
PPh
2
BurgessHelmchen/Pfaltz/Williams
Uemura/Ohe
N
O
R
O
PPh
2
Richards
NH HN
O
PPh
2
O
Ph
2
P
Trost
Ar
2
P
S
O
t-Bu
Me
i-Pr
Evans
N N
Ph
Ph
Ph
Ph
Andersson
Fe
PPh
2
N
O
R
Ahn
N
N
Kang
24
23
25
28
26
29
27
32
31
N
O
PPh
2
Ph
Braga
30
Figura 6. Ligantes contendo fósforo e/ou nitrogênio empregados em alquilações alílicas
assimétricas.
37
(a) Para o ligante 23 veja referência 28 (b) Porte, A. M.; Reibenspies, J. H.; Burgess, K. J. Am.
Chem. Soc. 1998, 120, 9180-9187. (c) Hou, D. -R.; Burgess, K. Org. Lett. 1999, 1, 1745-1747. (d)
Hou, D. -R.; Reibenspies, J. H.; Burgess, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 206-215. (e) Jones, G.;
Richards, C. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5553-5555. (f) Jones, G.; Richards, C. J. Tetrahedron:
Asymmetry 2004, 15, 653-664. (g) Yonehara, K.; Hashizume, T.; Mori, K.; Ohe, K.; Uemura, S. J.
Org. Chem. 1999, 64, 9374-9380. (h) Yonehara, K.; Hashizume, T.; Mori, K.; Ohe, K.; Uemura, S.
Chem. Commun. 1999, 425-416. (i) Hashizume, T.; Yonehara, K.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Org.
Chem. 2000, 65, 5197-5201. (j) Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1992, 31, 228-230. (k) Evans, D. A.; Campos, K. R.; Tedrow, J. S.; Michael, F. E.; Gagne, M. R. J
Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7905-7920. (l) Ahn, K. H.; Cho, C. W.; Park, J. W.; Lee, S. W.
Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1179-1185. (m) Andersson, P. G.; Harden, A.; Tanner, D.;
Norrby, P. O. Chem. Eur. J. 1995, 1, 12-16. (n) Kang, J. Y.; Cho, W. O.; Cho, H. G. Tetrahedron:
Asymmetry 1994, 5, 1347-1352.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
17
Ligantes heterobidentados contendo átomos de enxofre e nitrogênio em
suas estruturas também têm ocupado lugar de destaque no contexto de reações
de substituição alílica (Figura 7).
38,39
N SPh
Ar
Anderson
SPh
N
O
R
Fe
O
N
N
O
SMe
SMe
N
O
R
1
R
2
S
n
Williams
Bryce
33
34
36
37
S
N
O
R
1
R
2
35
S
O
*
N
N
*
O
R
R
Schulz
N
RS
Ar
N
O
SMe
Me
Me
Ph
Braga
40
39
38
Figura 7. Ligantes contendo enxofre, empregados em alquilações alílicas assimétricas.
O desenvolvimento e aplicação de ligantes quirais contendo selênio em
alquilações alílicas têm recebido muito menos atenção do que àqueles contendo
enxofre. Apenas alguns selenetos têm sido descritos como catalisadores eficientes
38
(a) Frost, C. G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 1785-1788. (b) Dawson, G.
J.; Frost, C. G.; Martin, C. J.; Williams, J. M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7793-7796. (c) Frost, C.
G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2015-2018. (d) Chesney, A.; Bryce, M. R.; Chubb,
R. W.; Batsanov, A. S.; Howard, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2337-2346. (e) Anderson,
J. C.; James, D. S.; Mathias, J. P. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 753-756. (f) Adams, H.;
Anderson, J. C.; Cubbon, R.; James, D. S.; Mathias, J. P. J. Org. Chem. 1999, 64, 8256-8262. (g)
Vouituriez, A.; Schulz, E. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 339-346.
39
Para os ligantes 39 e 40, veja as referências 15a-b.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
18
para realizar essa transformação em elevados excessos enantioméricos e as suas
estruturas encontram-se compiladas na Figura 8.
18,40
N
O
Fe
SePh
NSePh
O
SeBn
O
N
PPh
2
SePh
N
OBn
H SePh
N
O
R
N SeBn
Ar
Helmchen
Hou
Hiroi
Braga
41
42
43
46
45
44
Figura 8. Ligantes contendo selênio, empregados em alquilações alílicas assimétricas.
Em particular, é interessante destacar o desempenho apresentado por
alguns dos ligantes mostrados na Figura 8. Por exemplo, os ligantes derivados da
L-prolina, 42 e 43, descritos por Hiroi foram empregados na alquilação alílica
assimétrica do acetato de 1,3-difenil-2-propenila com dimetilmalonato. Os
melhores resultados foram obtidos na presença de 6 mol% do ligante 42, onde o
produto 13 foi obtido em até 86 % de excesso enantiomérico. Entretanto, um
decréscimo considerável no ee para 36 % foi observado na presença do ligante 43
(Esquema 5).
40b
40
(a) Sprinz, J.; Kiefer, M.; Helmchen, G.; Reggelin, M.; Huttner, G.; Walter, O.; Zsolnai, L.
Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1523-1526. (b) Hiroi, K.; Suzuki, Y.; Abe, I. Tetrahedron: Asymmetry
1999, 10, 1173-1188. (c) You, S. –L.; Hou, X. –L.; Dai, L. –X. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11,
1495-1500. (d) Hou, X. –L.; Wu, X. –W.; Dai, L. –X.; Cao, B. –X.; Sun, J. Chem. Commun. 2000,
1195-1196.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
19
Ph Ph
OAc
Ph Ph
[Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
, Ligante 42 ou 43
CH
2
Cl
2
, BSA, NaOAc
O
MeO
O
OMe
11
13
MeO
OMe
O O
SeBn
O
N
PPh
2
SePh
N
OBn
42
43
12
Esquema 5
Uma série de ferrocenil-oxazolinas, contendo um grupo organosselênio em
sua estrutura, foram desenvolvidas por Hou e colaboradores e foram empregadas
com sucesso na substituição alílica catalisada por paládio. Elevados excessos
enantioméricos foram obtidos onde destaca-se o ligante 44, que forneceu o
produto de alquilação em excesso enantiomérico superior a 99 % (Esquema 6).
40c
Ph Ph
OAc
Ph Ph
[Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
, Ligante 44
CH
2
Cl
2
, BSA, LiOAc
O
MeO
O
OMe
11
13
MeO
OMe
O O
N
O
Fe
SePh
44
12
Esquema 6
Nosso grupo de pesquisa também tem dedicado particular atenção ao
desenvolvimento de novos ligantes de selênio com aplicação nesta reação. Para
tanto, recentemente desenvolveu-se uma série de β-seleno iminas, que
apresentaram-se com uma alta atividade catalítica, fornecendo o produto de
alquilação em rendimento essencialmente quantitativo e majoritariamente o
enantiômero R. Em particular, o ligante 46 apresentou os melhores resultados,
fornecendo o produto 13 em um excesso enantiomérico de 97 % (Esquema 7).
18
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
20
Ph Ph
OAc
Ph Ph
[Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
, Ligante 46
CH
2
Cl
2
, BSA, KOAc
O
MeO
O
OMe
11
13
MeO
OMe
O O
N Se
46
12
Esquema 7
1.2.3. SUBSTRATOS E NUCLEÓFILOS
Embora as alquilações alílicas, envolvendo compostos alílicos cíclicos
como substrato tenham sido bem sucedidas,
41
a classe de substratos mais
freqüentemente empregada é a dos acetatos de 1,3-diarilalila. Dois complexos
alílicos diferentes podem ser formados pela complexação do substrato alílico com
o átomo de paládio (Esquema 8). No caso da utilização de ligantes C2-simétricos,
os dois complexos de paládio π-alílicos são idênticos, e a estereoquímica
resultante é determinada somente pela posição na qual o composto alílico é
atacado pelo nucleófilo. Para um exemplo de um complexo com um ligante C1-
simétrico, os dois complexos são diferentes.
41
(a) Fiaud, J. C.; Legros, J. Y. J. Org. Chem. 1990, 55, 4840-4846. (b) Keinan, E.; Sahai, M.; Roth,
Z.; Nudelman, A.; Herzig, J. J. Org. Chem. 1985, 50, 3558-3566. (c) Murahashi, S. I.; Taniguchi, Y.;
Imada, Y.; Tanigawa, Y. J. Org. Chem. 1989, 54, 3292-3303.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
21
Ph Ph
Ph Ph
Pd
L
1
L
2
Pd
L
1
L
2
Nu
-
Nu
-
Nu
-
Nu
-
a
c
b
d
Ph
Ph
Nu
Ph Ph
Nu
ab
cd
Esquema 8
O nucleófilo também tem um papel importante no resultado da reação.
Existem vários exemplos de alquilações alílicas assimétricas, empregando
nucleófilos estabilizados de carbono, sendo os mais freqüentes os do tipo
malonato e nitroalcanos fenilsulfonados. Outro fator importante, que deve ser
levado em consideração, é a maneira com que o nucleófilo é gerado, uma vez que
também pode afetar a seletividade. O ânion derivado do malonato de dimetila é o
nucleófilo mais freqüentemente utilizado. Geralmente é gerado in situ utilizando
como base a N,O- bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) e malonato de dimetila.
42
É possível adicionar nucleófilos de heteroátomos em reações muito
similares. Por exemplo, as aminações alílicas podem ser realizadas, usando
aminas como nucleófilos, com alta seletividade.
20h
Nas reações para a formação
de ligações carbono-oxigênio, utilizam-se álcoois primários como nucleófilos e
também carboxilatos. Uma outra classe de nucleófilos de oxigênio que têm
demonstrado excepcional utilidade em síntese são os fenóis. Um exemplo
bastante relevante da formação de uma nova ligação carbono-oxigênio, através de
42
Trost, B. M.; Van Vranken, D. L.; Bingel, C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327-9343.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
22
uma substituição alílica assimétrica é encontrado na síntese total da Lactona (-)-
Aflatoxin B 50.
43
O
OBocO
O
O
OEtO
MeO OH
I
O
O
OEtO
MeO O
I
O
O
O
O
MeO
O
O
H
H
O
O
Lactona (-)-Aflatoxin B
95 % ee, 89 % rend
2,5 mol % Pd
2
dba
3
-CHCl
3
30 mol % Bu
4
NCl, CH
2
Cl
2
NH HN
OO
PPh
2
Ph
2
P
7 mol %
4 etapas
H
27
47
48
49
50
Esquema 9
A etapa chave para a síntese total dessa molécula envolve uma resolução
cinética dinâmica onde uma reação de substituição alílica assimétrica de um
carbonato 48 com um fenol substituído 47 leva a formação do produto 49 em 89 %
de rendimento e com um excesso enantiomérico de 95 %.
43
Trost, B. M.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3543-3544.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
23
1.3. COMPOSTOS ORGANOSSELÊNIO BIOLOGICAMENTE IMPORTANTES
O elemento selênio foi descoberto pelo químico sueco J. J. Berzelius, em
1818.
44
Esse elemento foi durante muito tempo considerado unicamente como
tóxico, até a descoberta de que o mesmo atuava como micronutriente para
bactérias, mamíferos e pássaros.
45
Após cerca de 15 anos de estudos empíricos
em síndromes de deficiência de selênio em cobaias, a bioquímica do selênio
emergiu em 1973 quando descobriu-se que duas enzimas bacterianas, formato
desidrogenase
46
e glicina redutase
47
continham selênio em suas estruturas.
Concomitantemente, o papel bioquímico do selênio em mamíferos foi claramente
estabelecido pelo descobrimento de que ele faz parte do sítio ativo da enzima
antioxidante glutationa peroxidase.
48
Após esse período, inúmeros relatos têm surgido na literatura onde
diversas funções biológicas de compostos orgânicos de selênio têm sido descritas,
desempenhando funções importantes na prevenção do câncer, imunologia,
envelhecimento, reprodução humana bem como em outros processos
fisiológicos.
10
Esses compostos também têm surgido como importantes agentes
terapêuticos, que variam de agentes anti-virais e anti-câncer a suplementos
alimentares naturais.
11
1.3.1. SELENOAMINOÁCIDOS
A incorporação biosintética de aminoácidos contendo selênio em
biomacromoléculas tem sido usada para produzir derivados contendo átomos
pesados e marcadores para ressonância magnética nuclear.
49
Esses derivados de
44
Berzelius, J. J. Afhandl. Fys. Kemi Mineralogi 1818, 6, 42.
45
Schwartz, K.; Foltz, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3292-3293.
46
Andreesen, J. R.; Ljungdahl, L. J. Bacteriol. 1973, 116, 867-873.
47
Turner, D. C.; Stadtman, T. C. Arch. Biochem. Biophys. 1973, 154, 366-381.
48
(a) Flohé, L.; Günzler, E. A.; Schock, H. H. FEBS Lett. 1973, 32, 132-134. (b) Rotruck, J. T.;
Pope, A. L.; Ganther, H. E.; Swanson, A. B.; Hafeman, D. G.; Hoekstra, W. G. Science 1973, 179,
588-590.
49
(a) Besse, D.; Siedler, F.; Diercks, T.; Kessler, H.; Moroder, L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1997, 36, 883-885. (b) Hendrickson, W. A. Science 1991, 254, 51-58. (c) Besse, D.; Budisa, N.;
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
24
selênio desempenham um papel importante na elucidação de estruturas
localizadas ou globais de muitas biomacromoléculas. Em particular, substituição
de resíduos de cisteína por selenocisteína em sítios ativos fornece informações
funcionais baseadas nas diferenças de propriedades redox dos grupos tiol e
selenol.
50
A substituição de resíduos de cisteína por selenocisteína também têm
sido utilizada como uma abordagem para estudar conformações preferenciais de
peptídeos e proteínas.
51
O aminoácido contendo selênio mais amplamente utilizado é a
selenocisteína 51. Sua síntese muitas vezes é dificultada devido ao fato de que
ela é rapidamente oxidada ao ar para formar seu dímero, a selenocistina 52
(Esquema 10).
HSe OH
O
NH
2
OHSe
Se
O
NH
2
NH
2
HO
O
oxidação
51 L-selenocisteína
52 L-selenocistina
Esquema 10
Um método que se apresenta com uma certa eficiência para a preparação
de 51 foi descrito por Silks e colaboradores.
52
Nesta rota sintética (Esquema 11),
parte-se do aminoácido L-serina convenientemente protegido 53, e, através de
tosilação e substuição nucleofílica do tosilato resultante 54 com NaI, obtêm-se a β-
iodo-alanina 55. A etapa chave envolve a substituição do iodo por disseleneto de
lítio, resultando no disseleneto 56 em 85 % de rendimento. Desproteção dos
grupos amino e éster leva à selenocistina 52. A selenocisteína 51 opticamente
ativa é então obtida mediante redução com boroidreto de sódio.
Karnbrock, W.; Minks, C.; Musiol, H. –J.; Pegoraro, S.; Siedler, F.; Weyher, E.; Moroder, L. Biol.
Chem. 1997, 378, 211-218. (d) Silks, L. A. Phosphorus, Sulphur and Silicon 1998, 136, 611-616.
50
Müller, S.; Senn, H.; Gsell, B.; Vetter, W.; Baron, C.; Böck, A. Biochemistry 1994, 33, 3404-3412.
51
Pegoraro, S.; Fiori, S.; Rudolph-Böhner, S.; Watanable, T. X.; Moroder, L. J. Mol. Biol. 1998,
284, 779-792.
52
Stocking, E. M.; Schwartz, J. N.; Senn, H.; Salzmann, M.; Silks, L. A. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 1 1997, 2443-2447.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
25
BocHN
OMe
O
OH
BocHN
OMe
O
OTs
BocHN
OMe
O
I
BocHN
OMe
O
Se)
2
+
H
3
N
O
-
O
Se)
2
+
H
3
N
O
-
O
SeH
TsCl, piridina
NaI, acetona
Li
2
Se
2
, THF
85 %
1. TFA
NaBH
4
, HCl
CH
2
Cl
2
71 %
85 %
2. HCl 6 M
92 %
53
54
55
565251
Esquema 11
Estratégias para contornar o problema referente à oxidação rápida da
selenocisteína para a sua forma dimérica vêm sendo desenvolvidas e estão
centradas principalmente na preparação de derivados que posteriormente podem
ser convertidos in situ em selenocisteína.
53
Um dos métodos de preparação do derivado de selenocisteína 60 envolve
uma estratégia que utiliza-se da abertura de uma β-lactona quiral 58,
54
derivada da
L-serina, com o ânion fenilselenolato.
55
A abertura do anel ocorre de maneira
regiosseletiva, em bom rendimento. Para uso na síntese de peptídeos, descrita
pelos autores, o grupo Boc é removido e o grupo Fmoc é então introduzido via
reação com succinato de 9-fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc-OSu) na presença de
base (Esquema 12).
53
Gieselman, M. D.; Zhu, Y.; Zhou, H.; Galonic, D.; van der Donk, W. A. ChemBioChem 2002, 3,
709-716.
54
Para a preparação da β-lactona, derivada da L-serina, veja: Pansare, S. V.; Arnold, L. D.;
Vederas, J. C. Org. Synth. 1991, 70, 10-17.
55
Okeley, N. M.; Zhu, Y.; van der Donk, W. A. Org. Lett. 2000, 2, 3603-3606.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
26
BocHN
OH
O
OH
O
OBocHN
BocHN
OH
O
SePh
FmocHN
OH
O
SePh
DEAD, PPh
3
-78
o
C até ta
50 %
(PhSe)
2
/NaHB(OMe)
3
93 %
1. TFA, CH
2
Cl
2
2. Et
3
N, Fmoc-OSu
91 %
57
58
59
60
Esquema 12
Um inconveniente da rota apresentada no Esquema 12 é a dificuldade de
obtenção de selenocisteína em sua forma desprotegida e também a dificuldade de
preparação do composto em maior escala.
Uma outra estratégia que permite a preparação de derivados de
selenocisteína em escala de multigramas foi publicada. Essa metodologia utiliza
também a L-serina, convenientemente protegida, como material de partida,
entretanto a ativação do grupo hidroxila é feita por reação com cloreto de tosila. A
inserção do grupo organosselênio é realizada mediante deprotonação do alquil ou
aril selenol com NaOH e posterior substituição nucleofílica do grupo tosilato
(Esquema 13).
56
Desproteção do grupo éster com TFA ou catálise de paládio
fornecem os derivados de selenocisteína 60 e 64a-b opticamente puros, conforme
comprovação por análises de rotação óptica e HPLC. Essa rota sintética permitiu a
preparação de 60 e 64a-b em escalas superiores a 10 g e é conveniente ressaltar
que a purificação dos produtos em todas as etapas é realizada por recristalização.
56
Gieselman, M. D.; Xie, L.; van der Donk, W. A. Org. Lett. 2001, 3, 1331-1334.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
27
FmocHN
OH
O
OH
FmocHN
OR
1
O
OTs
FmocHN
OR
1
O
SeR
2
FmocHN
OH
O
SeR
2
1. R
1
-X
2. TsCl, piridina
a: R
1
= Dpm, 50 %
b: R
1
= Alil, 71 %
R
2
SeH
DMF, NaOH
a: R
1
= Dpm, R
2
= Ph, 75 %
b: R
1
= Alil, R
2
= Bn, 71 %
c: R
1
= Alil, R
2
= PMB, 87 %
TFA ou Pd
o
60 R
2
= Ph, 98 %
64a R
2
= Bn, 94 %
64b R
2
= PMB, 99 %
61
62
63
Esquema 13
Uma abordagem interessante, recentemente publicada, descrevendo a
preparação de um novo reagente de transferência de selênio, tetraselenotungstato
de tetrametilamônio [(Et
4
N)
2
WSe
4
],
57
foi eficientemente aplicada na síntese de
selenocistina e seus homólogos, homoselenocistina e bishomoselenocistina.
58
A reação de inserção do selênio ocorre por meio de substituição do tosilato
derivado da L-serina 65. Variações nos grupos de proteção das funções amino e
ácido podem ser efetuadas, sem afetar o rendimento da reação de preparação da
L-selenocistina protegida 67 (Esquema 14).
RHN
OR
1
O
OH
RHN
OR
1
O
OTs
RHN
OR
1
O
Se)
2
TsCl, piridina (Et
4
N)
2
WSe
4
65
66
CH
3
CN, ta, 1 h
a: R = Boc; R
1
= Me
b: R = Cbz; R
1
= Me
c: R = Cbz; R
1
= Bn
67a: 85 %
67b: 79 %
67c: 80 %
Esquema 14
57
Saravanan, V.; Porhiel, E.; Chandrasekaran, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2257-2260.
58
Bhat, R. G.; Porhiel, E.; Saravanan, V.; Chandrasekaran, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5251-
5253.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
28
A extensão da metodologia para a síntese de homólogos da selenocisteína
também foi realizada. Entretanto, os substratos de escolha foram os ácidos L-
aspártico e L-glutâmico, que foram convenientemente protegidos levando à
formação de 68a e 68b. Os mesmos posteriormente tiveram os grupos carboxila
reduzidos e os álcoois resultantes foram convertidos nos brometos
correspondentes. Reação de substituição do brometo com o tetraselenotungstato
levou à formação da homoselenocistina 71 e bishomoselenocistina 72 em bons
rendimentos (Esquema 15).
RHN
Ot-Bu
O
CO
2
H
RHN
Ot-Bu
O
RHN
Ot-Bu
O
1. ClCO
2
Et/N-metil morfolina
depois NaBH
4
, MeOH
(Et
4
N)
2
WSe
4
68
CH
3
CN, ta, 1 h
71a (n = 1): 86 %
71b (n = 1): 85 %
72a (n = 2): 83 %
72b (n = 2): 85 %
2. CBr
4
, PPh
3
Br
n
n
Se)
2
n
a: R = Boc
b: R = Cbz
69a (n = 1), R = Boc: 71 %
69b (n = 1), R = Cbz: 68 %
70a (n = 2), R = Boc: 68 %
70b (n = 2), R = Cbz: 54 %
Esquema 15
É conveniente ressaltar que todas as reações de substituição ocorrem em
condições neutras e suaves, em baixos tempos reacionais e evitam o emprego de
β-halo alaninas que são relativamente instáveis e eventualmente levam à
formação de aminoácidos α,β-insaturados.
59
Um outro estudo visando a síntese de selenocistina e seu homólogo foi
descrito, onde a ativação da hidroxila da L-serina foi realizada por reação com
trifenilfosfina e bromo na presença de imidazol. A espécie nucleofílica de selênio,
Na
2
Se
2
, é então gerada por redução de selênio elementar com hidrazina em meio
básico e a L-selenocistina protegida é isolada com 52 % de rendimento, para as
duas etapas. Redução da ligação disseleneto com boroidreto de sódio, seguida de
desproteção dos grupos amino e ácido com TFA, leva à L-selenocisteína 51 em 85
% de rendimento (Esquema 16).
60
59
Tanaka, H.; Soda, K. Methods Enzymol. 1987, 143, 240-242.
60
Siebum, A. H. G.; Woo, W. S.; Raap, J.; Lugtenburg, J. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2905-2913.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
29
O
BocHN
O
OH
O
BocHN
O
Se)
2
OH
H
2
N
O
SeH
1. PPh
3
, Br
2
, imidazol
2. N
2
H
4
, Se, NaOH
1. NaBH
4
2. TFA
85 %
52 %
O
BocHN
O
O
BocHN
O
1. PPh
3
, I
2
, imidazol
2. N
2
H
4
, Se, NaOH
61 %
OH
Se)
2
1. NaBH
4
2. MeI
90 %
O
BocHN
O
SeMe
TFA
OH
H
2
N
O
SeMe
91 %
73
74
51
75
71a
76
77
Esquema 16
A preparação da homoselenocistina foi realizada de maneira similar, porém
a partir da L-homoserina protegida 75. A ativação da hidroxila foi feita por reação
com trifenilfosfina/iodo e a função álcool foi então convertida no iodeto
correspondente. Reação do iodeto com Na
2
Se
2
levou à L-homoselenocistina
protegida 71a em um rendimento de 61 % para as duas etapas.
A redução da ligação disseleneto com boroidreto de sódio, seguida da
alquilação do selenolato resultante com iodeto de metila leva à formação de outro
aminoácido contendo selênio, a L-selenometionina protegida 76, que após
desproteção fornece a L-selenometionina 77 em excelentes rendimentos
(Esquema 16).
A selenometionina é um outro aminoácido não-natural contendo selênio que
apresenta importância em química sintética. Diferentemente da selenocisteína,
que é introduzida em peptídeos e proteínas para alterar a reatividade, a
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
30
substituição de resíduos de metionina por seu análogo de selênio tem sido usada
na produção de variantes isomórficas para fins de cristalização de proteínas.
49b, 61
A substituição de metionina por selenometionina também é conhecida por
aumentar a estabilidade de proteínas ricas em metionina.
62
Outra propriedade interessante da selenometionina é a sua capacidade de
atuar na redução de peroxinitritos (PN), que é considerado um forte agente
oxidante biológico que induz a danos no DNA e inicia o processo de peroxidação
lipídica em biomembranas ou lipo-proteínas de baixa densidade. A
selenometionina 77 protege contra o peroxinitrito mais efetivamente do que o seu
análogo de enxofre, metionina.
63
A selenometionina oxidada 78 é rápida e
eficientemente reduzida novamente à 77, pela glutationa (GSH), permitindo a ação
catalítica de resíduos selenometionil em proteínas (Esquema 17).
64
MeSe
O
-
NH
3
+
O
-
OON=O (PN)
MeSe
O
-
NH
3
+
OO
2 GSH
77
78
GSSG + H
2
O
Esquema 17
Embora vários métodos para a síntese de selenometionina em sua forma
racêmica tenham sido descritos,
65
a síntese dessa molécula em sua forma
enantiomericamente pura foi durante algum tempo restrita à preparação em
pequena escala, através de métodos fotoquímicos
66
ou enzimáticos.
67
61
(a) Hendrickson, W. A.; Horton, J.; LeMaster, D. EMBO J. 1990, 9, 1665. (b) Budisa, N.; Steipe,
B.; Demange, P.; Eckerskorn, C.; Kellermann, J.; Huber, R. Eur. J. Biochem. 1995, 230, 788-796.
(c) Budisa, N.; Huber, R.; Golbik, R.; Minks, C.; Weyher, E.; Moroder, L. Eur. J. Biochem. 1998,
253, 1-9.
62
Gassner, N. C.; Baase, W. A.; Hausrath, A. C.; Matthews, B. W. J. Mol. Biol. 1999, 294, 17-20.
63
Briviba, K.; Roussyn, I.; Sharov, V. S.; Sies, H. Biochem. J. 1996, 319, 13-15.
64
Assmann, A.; Briviba, K.; Sies, H. Arch. Biochem. Biophys. 1998, 349, 201-203.
65
(a) Painter, E. P. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 232-234. (b) Plieninger, H. Chem. Ber. 1950, 83,
265-268. (c) Zdansky, G. Arkiv for Chemie 1968, 29, 437.
66
Barton, D. H. R.; Bridon, D.; Hervé, Y.; Potier, P.; Thierry, J.; Zard, S. Z. Tetrahedron 1986, 42,
4983-4990.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
31
Como uma extensão de um trabalho previamente descrito por Krief,
68
Buchardt e Koch descreveram a síntese da L-selenometionina utilizando como
matéria prima a L-metionina. A seqüência reacional completa envolve 7
transformações, mas são divididas em somente 3 etapas. Inicialmente, a L-
metionina foi S-metilada com iodometano, para gerar 80, que foi
subseqüentemente hidrolizado, fornecendo a L-homoserina 81. A ciclização de 81
mediante reação com HCl 6 M resultou no hidrocloreto da L-α-amino-γ-
butirolactona 82. O composto cíclico foi clivado com HBr para formar o hidrocloreto
do ácido L-2-amino-4-butanóico 83, que foi posteriormente convertido ao éster
metílico correspondente 84 e então reagido com MeSeLi para fornecer a L-
selenometionina 77 (Esquema 18).
S
OH
O
NH
2
S
OH
O
NH
2
Me
Me
Me
HO
OH
O
NH
2
O
NH
3
Cl
O
Br
OH
O
NH
3
Br
Br
OMe
O
NH
3
Cl
Se
OH
O
NH
2
Me
O
NH
3
Br
O
O
HN
O
O
Me
Se
OLi
O
HN
Me
O
Me
MeI
H
2
O/MeOH
NaHCO
3
H
2
O
HCl 6 M
HBr
AcOH
HCl
MeOH
1. MeSeLi/B(OBu)
3
2. OH
-
/H
2
O/MeOH
Ac
2
O
K
2
CO
3
MeSeLi
TMEDA
L - selenometionina
acilase
79
80
81
82 83 84
77
85
86 87
Esquema 18
67
Esaki, N.; Shimoi, H.; Yang, Y.; Tanaka, H.; Soda, K. Biotechnol. Appl. Biochem. 1989, 11, 312-
317.
68
Krief, A.; Trabelsi, M. Synth. Commun. 1989, 19, 1203-1210.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
32
Uma outra abordagem para a síntese de 77 foi desenvolvida e utiliza como
material de partida a N-acetil-2-amino-4-butirolactona racêmica 86.
69
Este método
baseia-se na abertura do anel da butirolactona com o nucleófilo mole MeSeLi via
uma reação de clivagem de éster tipo S
N
2, no centro mole sp
3
.
70
O produto
resultante N-acilado 87 permite a deacetilação enantiosseletiva enzimática com
uma enzima amino acilase para gerar a L-selenometionina opticamente pura
(Esquema 18).
Outros aminoácidos sintéticos contendo selênio tais como 6-(4H-
selenol[3,2-b]pirrol)-L-alanina 89 e 4-(6H-selenol[2,3-b]pirrolil)-L-alanina 91 foram
preparados utilizando-se triptofano sintase, uma enzima isolada da Salmonella
typhimurium (Esquema 19).
71
Esses aminoácidos foram incorporados em
proteínas como análogos isomorfos de triptofano para utilização em
determinações cristalográficas de estruturas de proteínas.
72
Se
N
H
HO O
-
O
NH
3
+
Se
N
H
O
-
O
NH
3
+
triptofano sintase
N
H
Se
HO O
-
O
NH
3
+
Se
N
H
O
-
O
NH
3
+
triptofano sintase
88 1
89
90
191
Esquema 19
69
Karnbrock, W.; Weyher, E.; Budisa, N.; Huber, R.; Moroder, L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
913-914.
70
(a) Silks, L. A.; Boles, J. O.; Modi, B. P.; Dunlap, R. B.; Odom, J. D. Synth. Commun. 1990, 20,
1555-1562. (b) Scarborough Jr, R. M.; Smith, A. B., III Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4361-4364. (c)
Liotta, D.; Markiewickz, W.; Santiesteban, H. Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4365-4368. (d) Liotta, D.;
Santiesteban, H. Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4369-4372.
71
Welch, M.; Phillips, R. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 637-640.
72
Bae, J. H.; Alefelder, S.; Kaiser, J. T.; Friedrich, R.; Moroder, L.; Huber, R.; Budisa, N. J. Mol.
Biol. 2001, 309, 925-936.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
33
1.3.2. PEPTÍDEOS E PROTEÍNAS CONTENDO SELÊNIO
A incorporação de aminoácidos não-naturais ou outras estruturas em
peptídeos naturais e enzimas permite uma maior diversidade e precisão na
interação com substratos. Peptídeos e enzimas sintéticas contendo
selenocisteína, selenocistina ou selenometionina em suas estruturas são
particularmente importantes, uma vez que a incorporação do átomo de selênio
fornece propriedades químicas e atividades biológicas importantes.
73
A síntese de vários peptídeos contendo selênio em suas estruturas já foi
descrita especialmente em casos onde um fragmento do aminoácido cisteína foi
substituído por seu análogo de selênio, como por exemplo a apamina,
74
oxitocina
75
e somastatina.
76
A síntese do selenopeptídeo 92, chamado de glutaselenona, análogo de
selênio do dissulfeto da glutationa, foi descrito utilizando-se um método de síntese
em fase líquida.
77
Todos os quatro diastereoisômeros possíveis, LL, DL, LD e DD
exibiram significante atividade Glutationa Peroxidase (GPx). O estereoisômero LL
apresentou a maior atividade da série, para vários hidroperóxidos, seguido pelos
isômeros DL, LD e DD.
73
(a) Theodoropoulos, D.; Schwartz, I. L.; Walter, R. Biochemistry 1967, 6, 3927-3932. (b) Besse,
D.; Pegoraro, S.; Diercks, T.; Kessler, H.; Moroder, L. Em Peptides; Range, R., Ed.; Mayflower
Scientific Ltd.; Kingswinford, 1996. (c) Scheufler, C.; Brinker, A.; Bourenkov, G.; Pegoraro, S.;
Moroder, L.; Bartunik, H.; Hartl, F. U.; Moarefi, I. Cell 2000, 101, 199-210.
74
(a) Pegoraro, S.; Fiori, S.; Cramer, J.; Rudolph-Böhner, S.; Moroder, L. Protein Sci. 1999, 8,
1605-1613. (b) Fiori, S.; Pegoraro, S.; Rudolph-Böhner, S.; Cramer, J.; Moroder, L. Biopolymers
2000, 53, 550-654.
75
Walter, R.; Chan, W. Y. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3892-3898.
76
Hartrodt, B.; Neubert, K.; Bierwolf, B.; Blech, W.; Jakubke, H. –D. Tetrahedron Lett. 1980, 21,
2393-2396.
77
Tamura, T.; Oikawa, T.; Ohtaka, A.; Fujii, N.; Esaki, N.; Soda, K. Anal. Biochem. 1993, 208, 151-
154.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
34
HO
N
H
*
H
N
*
OH
O
O
O
NH
2
O
Se
Se
*
N
H
*
H
N
HO
O
O
NH
2
O
OH
O
92
Figura 9. Glutaselenona (GSeSeG), análogo de selênio do dímero da glutationa (GSSG)
Embora esses isômeros reduzam H
2
O
2
, hidroperóxido de cumeno e
hidroperóxido de t-butila, H
2
O
2
é um substrato melhor do que peróxidos orgânicos.
O mecanismo envolve a oxidação de GSeH pelo hidroperóxido para formar
GSeOH, que é reduzido por GSH para regenerar GSeH através do aduto
glutationa-glutaselenona. A diferença entre os desempenhos dos quatro isômeros
é explicada por uma diferença no modo de interação entre GSeOH e GSH.
GSeH
GSeOH
GSeSG
H
2
O
2
H
2
O
GSH
H
2
O
GSH
GSSG
2GSH GSSG
GSeSeG
Figura 10. Mecanismo de oxidação da glutaselenona
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
35
1.3.2.1. INCORPORAÇÃO DE SELENOCISTEÍNA EM PEPTÍDEOS E
PROTEÍNAS POR LIGAÇÃO QUÍMICA NATIVA
A incorporação de selenocisteína em peptídeos e proteínas é obtida
mediante a técnica de ligação química nativa,
78
desenvolvida primeiramente por
Kent e colaboradores, para incorporação de tióis e dissulfetos em peptídeos.
79
Analogamente, é possível introduzir-se sinteticamente um selenol ou disseleneto
permitindo a incorporação de selenocisteína em proteínas.
A versão para selenocisteína dessa técnica, consiste na reação entre um
peptídeo com um grupo tioéster terminal 93 com um outro peptídeo contendo um
resíduo de selenocisteína ou selenocistina e também o grupo amino livre, na
presença de um agente redutor. Inicialmente ocorre uma reação de trans
selenoesterificação, formando o selenoéster 95 (Esquema 20). Este intermediário
rearranja-se através de um rearranjo Se-N para formar a ligação peptídica nativa,
termodinamicamente mais estável.
80
Peptideo SR
O
PeptídeoH
2
N
-
Se
Peptideo Se
O
NH
2
Peptídeo
Peptídeo N
H
Peptídeo
O
SeH
rearranjo Se-N
93
94
95
96
Esquema 20
Um exemplo da aplicação dessa estratégia foi recentemente publicado por
van der Donk e colaboradores
56
onde os autores substituíram um dos resíduos de
78
Tradução do termo original em inglês, “native chemical ligation”.
79
Dawson, P. E.; Muir, T. W.; Clark-Lewis, S. B.; Kent, S. B. Science 1994, 266, 776-779.
80
Hondal, R. J.; Nilsson, B. D.; Raines, R. T. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5140-5141.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
36
cisteína presentes nas enzimas ribonucleotideo redutases (RNR), classe Ia, que
possui dois resíduos de cisteína em sua estrutura (Cis754 e Cis759, numeração
da E.coli). Durante o processo de redução por essa enzima, uma ligação dissulfeto
é formada entre esses dois fragmentos no sítio ativo. A substituição de um dos
resíduos de cisteína por selenocisteína introduziria alterações nas propriedades
redox da enzima, possibilitando o estudo de reações de interconversão ditiol-
dissulfeto.
81
Nesse estudo, foi sintetizado inicialmente o fragmento 754-761 de RNR 97,
contendo um resíduo de selenocisteína protegida no lugar da Cis754 e a Cis759
encontra-se com seu grupo sulfurado protegido na forma de St-Bu. Desproteção
oxidativa do derivado de selenocisteína 97 leva á formação de dois produtos
diferentes, dependendo da quantidade de iodo empregada. Tratamento de 97 com
15 equivalentes de I
2
em ácido acético, acetonitrila e água fornece o disseleneto
98 em 61 % de rendimento. Alternativamente, quando somente 1 equivalente de I
2
é empregado, uma mistura de 98 e 99 é obtida em 86 % de rendimento.
ESGA
O
H
2
N
SePMB
H
N
KI
O
OH
St-Bu
ESGA
O
H
2
N
Se)
2
H
N
KI
O
OH
St-Bu
ESGA
O
H
2
N
Se
H
N
KI
O
OH
S
I
2
(15 eq), AcOH
MeCN
61 %
ESGA
O
H
2
N
Se)
2
H
N
KI
O
OH
St-Bu
1 eq I
2
, AcOH
MeCN
97 98
98 12 %99 74 %
Esquema 21
81
As letras ESGA, KI, e LVPSIQDDG, mostradas nas estruturas dos esquemas 21 e 22, referem-
se aos aminoácidos que compõem os peptídeos.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
37
Os peptídeos 98 e 99 foram então ligados com o peptídeo tioéster 100,
correspondente ao fragmento 745-753 da enzima RNR, na presença de tampão
de fosfato de sódio e tiofenol, que atua como agente redutor da ligação Se-Se ou
Se-S. O produto de ligação química nativa 101 foi obtido em 56 % de rendimento a
partir de 98 e 60 % a partir de 99.
ESGA
O
H
2
N
Se)
2
H
N
KI
O
OH
St-Bu
ESGA
O
H
2
N
Se
H
N
KI
O
OH
S
ou
PhSH
Ac-LVPSIQDDG-SBn
ESGA
O
H
N
Se
H
N
KI
O
OH
S
Ac-LVPSIQDDG
56 % a partir de 98
60 % a partir de 99
98
99
100
101
Esquema 22
Um outro exemplo de incorporação de selenoaminoácidos em proteínas foi
descrito por Hilvert e Roelfes, onde selenometionina é incorporada em peptídeos,
através de ligação nativa, mediada por homoselenocisteína.
82
Essa reação foi conduzida sob tampão, com pH 8,5, na presença de cloreto
de guanidíneo e tiofenol. Inicialmente ocorre uma reação de selenoesterificação,
entre o grupo tioéster de 102 e o resíduo de homoselenocisteina em 103, levando
ao selenoéster 104. Rearranjo Se-N, leva à formação do peptídeo 105, que foi
isolado como uma mistura do disseleneto, do selenosulfeto e do selenol livre, que
foi convertido ao disseleneto por exposição ao ar. O rendimento para todas as
espécies combinadas foi de 98 %. Redução, seguida de reação com 4-
nitrobenzenosulfonato de metila, levaram à conversão do resíduo de
homoselenocisteína em selenometionina (composto 106) em 66 % de rendimento.
82
(a) Roelfes, G.; Hilvert, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2275-2277. (b) Quaderer, R.; Hilvert,
D. Chem. Commun. 2002, 2620-2621.
Capítulo 1 – Revisão da Literatura
38
Peptídeo 1 SR
O
H
2
N Peptídeo 2
SeH
Peptídeo 1 Se
O Peptídeo 2
NH
2
selenoesterificação
Peptídeo 1 N
H
O
Peptídeo 2
Se
X
rearranjo
105 X = dímero, H, SPh
106 X = Me
metilação
102
103
104
Esquema 23
Em face ao exposto ao longo desse tópico, é conveniente salientar que os
aminoácidos, peptídeos, proteínas e derivados desenvolvidos são, em sua grande
maioria, baseados em substituição dos aminoácidos sulfurados cisteína, cistina,
homocistina e metionina por seus análogos de selênio.
83
Há, portanto, uma lacuna
a ser explorada no que tange ao design, síntese e avaliação de derivados de
aminoácidos não-naturais e peptídeos, contendo selênio em suas estruturas e que
apresentem potencial para mimetizar a ação de compostos naturais.
A necessidade de avaliação biológica desses compostos e incorporação
dos mesmos em moléculas mais complexas permite a interdisciplinaridade entre
diversas áreas do conhecimento e deve contribuir para um melhor entendimento
sobre as interações de pequenas moléculas com alvos biológicos como enzimas e
receptores.
83
Para uma revisão recente com excelente discussão sobre a substituição de enxofre por selênio e
telúrio em peptídeos e proteínas veja: Moroder, L. J. Peptide Sci. 2005, 11, 187-214.
Capítulo 2
Apresentação e Discussão dos Resultados
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
40
APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
A seguir, serão apresentados e discutidos os resultados obtidos durante a
realização do presente trabalho. Inicialmente será discutida a síntese dos ligantes
oxazolínicos quirais contendo selênio e, em seguida, discutir-se-á a aplicação dos
mesmos como ligantes quirais nas reações de substituição em acetatos alílicos,
catalisadas por paládio. Em um segundo momento, a síntese dos
selenoaminoácidos e selenopeptídeos será apresentada e discutida.
2.1. PREPARAÇÃO DAS SELENO-OXAZOLINAS QUIRAIS
O nosso grupo de pesquisa vem atuando nos últimos anos primordialmente
na área de catálise assimétrica. O foco dos trabalhos que vem sendo
desenvolvidos está centrado, principalmente, no desenvolvimento de novos
catalisadores e ligantes quirais derivados de aminoácidos. Os catalisadores e
ligantes desenvolvidos vem sendo aplicados com sucesso em diversas classes de
reações assimétricas como adição de dietilzinco,
12
alquinilzinco
13
e arilzinco
14
a
aldeídos, adição conjugada de reagentes de Grignard a enonas e,
17
mais
recentemente a substituição alílica catalisada por paládio.
15
De acordo com nosso interesse no desenvolvimento de novos ligantes
quirais contendo o grupamento organosselênio em sua estrutura e em
concordância com os objetivos traçados, propôs-se a preparação de seleno-
oxazolinas com a estrutura geral mostrada na Figura 11.
N
O
R
2
SeR
1
Figura 11. Estrutura modular das Seleno-Oxazolinas.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
41
A principal característica que a estrutura mostrada na Figura 11 apresenta é
uma grande flexibilidade na introdução e modificação da natureza dos
substituintes nas posições R
1
, R
2
e também no comprimento da cadeia lateral pela
qual o grupo organosselênio se conecta ao sistema oxazolínico. Outra
peculiaridade desse sistema está no fato de que pelo menos um dos carbonos ao
qual o átomo de selênio está ligado tem hibridização sp
3
, o que confere ao sistema
a possibilidade de introdução de uma gama bastante variada de substituintes no
fragmento R
1
, oriundo dos disselenetos correspondentes.
Dessa forma, através de uma análise retrossintética da seleno-oxazolina 5
(Esquema 24), pode-se inferir que o grupo fenilseleno poderia ser introduzido na
molécula através de uma reação de substituição nucleofílica de um tosilato
oxazolínico 4 por um nucleófilo de selênio. Esta seria a etapa chave no processo
de preparação da seleno-oxazolina 5. O tosilato 4 por sua vez, seria preparado
através de uma reação de tosilação de um álcool oxazolínico 3, obtido por redução
de um grupamento éster. O material de partida para a obtenção do éster 2 seria o
aminoácido L-serina 1, comercialmente acessível na sua forma
enantiomericamente pura, que seria esterificado e levado a reagir com
clorobenzimidato de etila 102, levando ao éster oxazolínico 2.
N
O
Ph
SePh
N
O
Ph
OTs
N
O
Ph
OH
N
O
Ph
O
OMe
NH
2
O
OH
HO
1 L-Serina
5
Ph
OEt
NH
2
Cl
43
2
102
Esquema 24
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
42
Seguindo com a idéia da importância de obter uma grande variação
estrutural na síntese das seleno-oxazolinas, para possibilitar uma avaliação
sistemática das mesmas quando testadas em catálise assimétrica, de modo a
identificar um ligante com desempenho superior, partiu-se para a análise
retrossintética da seleno-oxazolina 10 (Esquema 25). Inicialmente, planejou-se
que a introdução do grupamento organosselênio se daria de uma maneira similar
à estratégia empregada para a síntese anterior (Esquema 24), a qual consistiria na
substituição nucleofílica de um tosilato por um nucleófilo de selênio. Desta feita,
entretanto, o tosilato requerido para a obtenção da estrutura oxazolínica do
composto seria obtida em uma abordagem diferente da anterior. O tosilato
oxazolínico 9 seria obtido tratando-se o 1,4-diol quiral 8 com cloreto de tosila o que
provocaria, em uma única etapa, a formação do anel de 5 membros,
entropicamente favorecido, e a tosilação da outra hidroxila. O 1,4-diol 8 seria
obtido mediante redução do N-acil diéster 7 correspondente. O diéster 7, por sua
vez, seria preparado a partir do ácido L-aspártico 6, comercialmente disponível em
sua forma enantiomericamente pura, através de reações seqüenciais de
esterificação e acilação do átomo de nitrogênio.
N
O
R
2
SeR
1
N
O
R
2
OTs
HNHO
O
R
2
OH
HNO
O
R
2
O
MeO
OMe
NH
2
O
O
HO
OH
6 Ácido L-Aspártico
10 9
8
7
Esquema 25
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
43
Efetivamente, iniciou-se a preparação dos ligantes desejados com a síntese
de 5, conforme mostrado no Esquema 26. Inicialmente, a L-serina 1 foi
convenientemente esterificada com metanol e cloreto de tionila. Posterior reação
do éster resultante com clorobenzimidato de etila, na presença de trietilamina, sob
refluxo de diclorometano forneceu o éster oxazolínico 2 em 85 % de rendimento
para as duas etapas.
84
O éster 2 foi convenientemente reduzido ao álcool
oxazolínico por reação com boroidreto de sódio em etanol, levando ao álcool
oxazolínico desejado em alto rendimento. A tosilação do álcool primário ocorreu
sob condições brandas, em bom rendimento, por reação com cloreto de tosila em
diclorometano, utilizando-se como bases trietilamina e quantidades catalíticas de
4-dimetilamino piridina (DMAP).
85
A etapa chave da síntese de 5, que envolve a
inserção do grupo organosselênio na molécula, foi obtida mediante substituição
nucleofílica do tosilato 4. Como forma de geração do nucleófilo de selênio, optou-
se pela clivagem do disseleneto de difenila com boroidreto de sódio, em uma
mistura de THF e etanol como solventes. Este método provou ser altamente
eficiente, uma vez que a seleno-oxazolina 5 foi obtida em 91 % de rendimento,
sob condições brandas de reação.
N
O
Ph
SePh
1. MeOH, SOCl
2
2. clorobenzimidato de etila
CH
2
Cl
2
,Et
3
N, refluxo
NH
2
O
OH
HO
N
O
Ph
2 85%
O
OMe
N
O
Ph
OH
N
O
Ph
OTs
NaBH
4
, EtOH
refluxo
TsCl, Et
3
N,
cat. DMAP, CH
2
Cl
2
3 87%
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
5 91%
4 77%
1
Esquema 26
84
Huang, Y.; Dalton, D. R.; Carroll, P. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 372-376.
85
Nakagawa, Y.; Kanai, M.; Nagaoka, Y.; Tomioka, K. Tetrahedron 1998, 54, 10295-10307.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
44
Todos os rendimentos para a obtenção da seleno-oxazolina 5 foram bons e
estão resumidos na Tabela 1, juntamente com os respectivos dados de rotação
óptica dos compostos obtidos.
Tabela 1. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 2, 3, 4 e 5.
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
1
N
O
Ph
O
OMe
2
85
+120,1 (c=2,1, CHCl
3
)
2
N
O
Ph
OH
3
87
+35 (c=0,42, CHCl
3
)
3
N
O
Ph
OTs
4
77
+56,6 (c=1,0, EtOH)
4
N
O
Ph
Se
5
91
-15 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
Todos os compostos tiveram suas estruturas propostas confirmadas por
análise de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13, e os dados
se encontram listados na Tabela 2.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
45
Tabela 2. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 2, 3, 4 e 5.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
O
Ph
O
OMe
2
δ = 7,99-7,97 (m, 2H); 7,51-
7,38 (m, 3H); 4,94 (dd,
J
1
=10,5 Hz, J
2
= 8,1 Hz, 1H);
4,68 (dd, J
1
=8,7 Hz, J
2
= 8,1
Hz, 1H), 4,58 (dd, J
1
=10,5
Hz, J
2
= 8,7 Hz, 1H); 3,80 (s,
3H).
δ = 171,48; 166,15;
131,73; 128,46; 128,22;
126,83; 69,43; 68,49;
52,54.
N
O
Ph
OH
3
δ = 7,81-7,79 (m, 2H); 7,43-
7,26 (m, 3H); 4,44-4,30 (m,
3H); 3,93 (dd, J
1
= 11,6 Hz,
J
2
= 4,0 Hz, 1H); 3,63 (dd,
J
1
= 11,6 Hz, J
2
= 4,0 Hz,
1H); 2,89 (s, 1H).
δ = 165,45; 131,38;
128,24; 128,14; 126,95;
69,17; 68,00; 63,60.
N
O
Ph
OTs
4
δ = 7,86-7,79 (m, 2H); 7,77-
7,69 (m, 2H); 7,49-7,20 (m,
5H); 4,55-4,38 (m, 2H);
4,33-4,19 (m, 2H); 4,05-3,96
(m, 1H); 2,39 (s, 3H).
δ = 166,07; 145,05;
132,56; 131,83; 129,98;
128,41; 128,37; 128,02;
127,03; 70,80; 69,89;
65,18; 21,73.
N
O
Ph
Se
5
δ = 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H);
7,56-7,53 (m, 8H); 4,53-4,46
(m, 2H); 4,25-4,22 (m, 1H);
3,42-3,38 (m, 1H); 2,95-2,89
(m, 1H).
δ = 164,66; 133,02;
131,47; 129,15; 128,29;
128,29; 128,27; 127,48;
127,28; 72,53; 66,58;
32,73.
A síntese das seleno-oxazolinas 10, por sua vez, foi realizada por
esterificação das duas carboxilas do ácido L-aspártico 6 sob as mesmas
condições reacionais anteriores, utilizando metanol e cloreto de tionila. O diéster
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
46
7a resultante subseqüentemente teve seu átomo de nitrogênio acilado, por reação
com cloreto de benzoíla em diclorometano, na presença de trietilamina, à
temperatura ambiente. O rendimento para as duas etapas combinadas foi de 96
%. Redução dos dois grupos éster foi alcançada através do tratamento com
boroidreto de sódio, sob refluxo de etanol, fornecendo o 1,4-diol quiral 8a em 82 %
de rendimento.
86
O mesmo foi então imediatamente tratado, sem purificação
prévia, com 3 equivalentes de cloreto de tosila, em diclorometano e trietilamina a 0
o
C, de modo a tosilar ambas as hidroxilas de 8a. A temperatura da reação foi
lentamente aumentada até 25
o
C, para que ocorresse a ciclização, levando ao
tosilato oxazolínico 9a em 75 % de rendimento. Observou-se exclusivamente a
formação do anel de 5 membros, entropicamente favorecido. A reação de
introdução do grupo organosselênio novamente foi realizada, em altos
rendimentos, mediante reação de substituição nucleofílica. Os nucleófilos de
selênio foram gerados por redução dos disselenetos correspondentes com
boroidreto de sódio em THF e etanol como solventes (Esquema 27).
N
O
Ph
SeR
1
N
O
Ph
OTs
HNHO
O
Ph
OH
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
NH
2
O
O
HO
OH
1. MeOH, SOCl
2
2. PhCOCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
NaBH
4
, EtOH
TsCl, Et
3
N, CH
2
Cl
2
0 a 25
0
C
R
1
SeSeR
1
/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
10
7a 96%
8a 82%
9a 75%
refluxo
6
87 %
91 %
90 %
88 %
80 %
77 %
79 %
10b
10c
10d
10e
10f
10g
10h
R
1
= Ph
R
1
= CH
2
Ph
R
1
= 4-ClC
6
H
4
R
1
= 4-MeOC
6
H
4
R
1
= 2,4,6-Me
3
C
6
H
2
R
1
= 3-CF
3
C
6
H
4
R
1
= t-Bu
R
1
= Me
10a
97 %
Esquema 27
Por essa abordagem, uma série de compostos com diferentes
características estruturais foi obtida, variando-se a natureza do grupo R
1
ligado ao
86
Ksander, G. M.; de Jesus, R.; Yuan, A.; Ghai, R. D.; Trapani, A.; McMartin, C.; Bohacek, R. J.
Med. Chem. 1997, 40, 495-505.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
47
átomo de selênio. Essa gama variada de produtos foi possível, especialmente pela
facilidade de introdução do fragmento organosselênio, via utilização da estratégia
de redução dos disselenetos correspondentes, o que permite uma ampla
diversificação do padrão de substituição no anel aromático ou até mesmo a
introdução de grupos alquílicos. Com isso, foram preparadas uma série de seleno-
oxazolinas quirais, com diferenças eletrônicas e estéricas na posição R
1
.
Mudanças na posição R
2
também foram realizadas. Essas modificações se deram
por meio da preparação dos tosilatos 9b e 9c, através de uma estratégia similar à
empregada para 9a.
Os tosilatos foram submetidos a reação com o ânion fenilselenolato para
fornecer os produtos 10i e 10j em ótimos rendimentos (Esquema 28).
N
O
R
2
SePh
N
O
R
2
OTs
10i R
2
= 4-
t
-BuC
6
H
4
10j R
2
=
t
-Bu
PhSeSePh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
93 %
90 %
9b R
2
= 4-
t
-BuC
6
H
4
9c R
2
=
t
-Bu
Esquema 28
Todos os rendimentos para a obtenção das seleno-oxazolinas 10 foram
bons e estão resumidos na Tabela 3, juntamente com os respectivos dados de
rotação óptica dos compostos obtidos.
Tabela 3. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 7, 8, 9 e 10.
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
1
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
7a
96
- 32 (c=1,67, CH
3
OH)
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
48
Tabela 3. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 7, 8, 9 e 10 (continuação)
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
2
HNO
O
Ph-4-tBu
O
MeO
OMe
7b
98
+46 (c=0,65, CH
2
Cl
2
)
3
HNO
O
t
Bu
O
MeO
OMe
7c
84
+24 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
4
HNHO
O
Ph
OH
8a
82
-27 (c=3,14, CH
3
OH)
5
HNHO
O
Ph-4-tBu
OH
8b
88
+16 (c=0,7, CH
2
Cl
2
)
6
HNHO
O
tBu
OH
8c
94
+18 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
7
N
O
Ph
OTs
9a
75
-59 (c=2,0, CHCl
3
)
8
N
O
4-tBu-Ph
OTs
9b
55
-56 (c=0,6, CH
2
Cl
2
)
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
49
Tabela 3. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 7, 8, 9 e 10 (continuação)
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
9
N
O
tBu
OTs
9c
62
-54 (c=0,6, CH
2
Cl
2
)
10
N
O
Ph
Se
10a
97
-57 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
11
N
O
Ph
Se
10b
87
-58 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
12
N
O
Ph
Se
Cl
10c
90
-48 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
13
N
O
Ph
Se
OMe
10d
91 -48 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
14
N
O
Ph
Se
10e
88
-35 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
15
N
O
Ph
Se
CF
3
10f
80
-59 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
16
N
O
Ph
Se
10g
77
-75 (c=0,5, CH
2
Cl
2
)
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
50
Tabela 3. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 7, 8, 9 e 10 (continuação)
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
17
N
O
Ph
SeMe
10h
79
-82 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
18
N
O
4-tBu-Ph
SePh
10i
93
-51 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
19
N
O
tBu
SePh
10j
90
-26 (c=0,55, CH
2
Cl
2
)
A título de exemplo, discutir-se-á a atribuição dos sinais nos espectros de
Ressonância Magnética Nuclear para o composto 10a. Experimentos de RMN
1
H,
RMN
13
C, RMN
13
C DEPT-135, RMN HMQC e RMN COSY
1
H-
1
H foram
realizados.
No espectro de RMN
1
H (Figura 12), observa-se em 7,93 ppm um dubleto
com constante de acoplamento de J = 7,16 Hz, referentes a hidrogênios
aromáticos. Adicionalmente, nas regiões compreendidas entre 7,52 e 7,37 ppm e
7,26 e 7,20 ppm encontram-se o restante dos sinais referentes aos hidrogênios
dos dois anéis aromáticos da molécula. As integrais relativas somadas para esses
três sinais correspondem a 10 hidrogênios. Na região entre 4,48 e 4,37 ppm
encontra-se um multipleto com integral relativa a 2 hidrogênios, referente a um dos
hidrogênios ligados ao carbono C-2 e ao hidrogênio ligado ao carbono C-3. O
outro hidrogênio ligado a C-2 encontra-se desdobrado na forma de um multipleto
em um deslocamento químico de 4,02-3,98 ppm, com integral relativa de 1H. Esse
desdobramento dos sinais se deve ao fato da vizinhança com o centro quiral da
oxazolina, o que confere aos mesmos a característica de serem diastereotópicos,
portanto, magneticamente não equivalentes.
Na faixa de 3,14 a 2,99 ppm encontram-se os hidrogênios ligados ao
carbono C-5, vizinhos ao átomo de selênio, que se apresentam na forma de um
multipleto, com integral relativa de 2H. Nas regiões compreendidas entre 2,10-2,01
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
51
e 2,00-1,94 ppm encontram-se dois multipletos, integrados para 1H cada,
referentes aos sinais dos hidrogênios ligados ao carbono C-4, os quais também
são diastereotópicos, devido ao efeito da vizinhança do centro quiral em C-3.
Figura 12. Espectro de RMN
1
H da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a 400 MHz
No espectro de RMN
13
C (Figura 13), por sua vez, observa-se os sinais
referentes a todos carbonos da molécula, totalizando 13 sinais, conforme o
esperado.
Em um deslocamento químico de 165,88 ppm encontra-se o carbono C-1
correspondente ao carbono quaternário do anel oxazolínico. Na região
compreendida entre 132,48 e 126,74 ppm encontram-se os sinais referentes aos
carbonos dos anéis aromáticos. O carbono C-2, por sua vez, encontra-se em um
deslocamento de 72,12 ppm. O outro carbono referente ao anel oxazolínico, o
N
O
Se
2
3
4
5
7
8
9
11
12
13
10a
1
6
10
4
5
2
2, 3
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
52
carbono C-3, encontra-se em um deslocamento químico de 66,46 ppm. Os outros
dois carbonos da cadeia lateral, C-4 e C-5, encontram-se em 36,45 e 24,04,
respectivamente.
Figura 13. Espectro de RMN
13
C da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a 100 MHz
A fim de auxiliar nas atribuições dos sinais de RMN
13
C, realizou-se um
experimento de RMN
13
C DEPT-135 (Figura 14). A partir desse experimento,
comprovou-se que o sinal em 165,88 ppm era referente ao carbono quaternário,
C-1, do anel oxazolínico, uma vez que nesse experimento os carbonos
quaternários são suprimidos. Outro dado importante decorrente desse
experimento foi a confirmação de que o sinal em 72,12 ppm era referente ao
carbono C-2, uma vez que o mesmo apresenta-se com a fase invertida, o que
nesse tipo de experimento é característico para carbonos di-hidrogenados. Da
mesma forma, pode-se atribuir ao carbono C-3 o sinal em 66,46 ppm, uma vez
N
O
Se
2
3
4
5
7
8
9
11
12
13
10a
1
6
10
5
43
2
1
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
53
que o mesmo apresenta-se com a fase normal, característica de um carbono
mono-hidrogenado.
Figura 14. Espectro de RMN
13
C DEPT-135 da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a 100 MHz
Adicionalmente, foram realizados experimentos de RMN em duas
dimensões, a fim de confirmar as atribuições efetuadas a partir dos espectros de
hidrogênio e carbono-13. Portanto, experimentos de RMN-2D HMQC e COSY
foram efetuados.
No espectro de RMN-2D HMQC, um experimento heteronuclear, são
observado acoplamentos carbono-hidrogênio, à distância de uma ligação.
Portanto, pode-se evidenciar, através da análise do espectro da Figura 15, os
sinais que caracterizam a estereodiferenciação entre os hidrogênios
diastereotópicos da molécula. Observa-se que os sinais apresentados no espectro
de RMN
1
H com deslocamentos químicos de 2,10-2,01 e 3,14-2,99 ppm
N
O
Se
2
3
4
5
7
8
9
11
12
13
10a
1
6
10
5 4
2
3
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
54
apresentam correlação ortogonal com os carbonos C-4 e C-5, respectivamente.
Da mesma forma, é interessante observar-se os desdobramentos dos sinais
referentes a C-2 e C-3. O multipleto observado em 4,48-4,37 ppm, atribuído a um
dos hidrogênios ligados a C-2 e ao hidrogênio ligado a C-3, apresenta correlação
com dois sinais no espectro de RMN
13
C, em 72,12 e 66,46 ppm, respectivamente.
Essa correlação corrobora a atribuição realizada anteriormente, com base nos
espectros de RMN
1
H e
13
C. Adicionalmente, observa-se a correlação do sinal do
carbono C-2 com o multipleto em 4,02-3,98 ppm, confirmando a atribuição
anterior.
Figura 15. Espectro de RMN-2D HMQC da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a 400 MHz
5
4
3
2
1
2,3 2 5
4
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
55
No experimento de RMN-2D COSY homonuclear
1
H-
1
H, por sua vez, são
observadas as correlações entre os hidrogênios ligados a carbonos vizinhos. No
espectro resultante, observa-se a formação de uma diagonal, que representa o
espectro em uma dimensão e sinais fora da diagonal, sob a forma de pares
simétricos, que representam os sistemas de acoplamentos dos hidrogênios.
Figura 16. Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H da seleno-oxazolina 10a em CDCl
3
a 400 MHz
Através da análise do espectro de RMN COSY
1
H-
1
H (Figura 16) podem ser
observadas, dentre outras, correlações entre os hidrogênios com deslocamentos
químicos em 2,10-2,01 e 3,14-2,99 ppm. O sinal em campo mais alto ainda
apresenta correlação com o sinal em 4,48-4,37 ppm, onde encontra-se o
5
4
2
2,3
4
5
22,3
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
56
hidrogênio de C-3. Essa correlação comprova as atribuições anteriores dadas aos
hidrogênios de C-4 (2,10-2,01 ppm) e C-5 (3,14-2,99 ppm).Outra correlação
importante observada no espectro é aquela entre os hidrogênios ligados a C-2
(4,02-3,98 ppm) e C-3 (4,48-4,37 ppm), reforçando a observação da
diastereotopocidade dos hidrogênios em C-2.
Todos os demais compostos preparados tiveram suas estruturas
comprovadas por análise de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e
carbono-13, conforme dados listados na Tabela 4.
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
7a
δ = 7,81 (d, J = 8,0 Hz,
2H); 7,52-7,42 (m, 3H);
7,26 (sl, 1H); 5,09-5,05
(m, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,70 (s, 3H); 3,15 (dd, J
1
= 17,3 Hz, J
2
= 4,5 Hz,
1H); 2,98 (dd, J
1
= 17,3
Hz, J
2
= 4,5 Hz, 1H).
δ = 171,57; 171,16;
166,84; 133,60; 131,77;
128,51; 128,13; 52,74;
51,92; 48,89; 36,01.
HNO
O
Ph-4-tBu
O
MeO
OMe
7b
δ = 7,75 (d, J = 6,8 Hz,
2H); 7,46 (d, J = 6,8 Hz,
2H); 7,26 (sl, 1H); 5,07-
5,05 (m, 1H); 3,79 (s,
3H); 3,69 (s, 3H); 3,13
(dd, J
1
= 17,2 Hz, J
2
=
4,2 Hz, 1H); 2,97 (dd, J
1
= 17,2 Hz, J
2
= 4,2 Hz,
1H); 1,33 (s, 9H).
δ = 171,57; 171,24;
166,72; 155,35; 130,74;
126,95; 125,44; 52,70;
51,88; 48,83; 36,06;
34,85; 31,05.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
57
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
HNO
O
tBu
O
MeO
OMe
7c
δ = 6,72 (sl, 1H); 4,85-
4,82 (m, 1H); 3,76 (s,
3H); 3,16 (s, 3H); 3,02
(dd, J
1
= 16,9 Hz, J
2
=
4,4 Hz, 1H); 2,84 (dd, J
1
= 16,9 Hz, J
2
= 4,4 Hz,
1H); 1,23 (s, 9H).
δ = 177,94; 171,28;
171,12; 52,38; 51,62;
48,30; 36,37; 35,68;
27,04.
N
O
Ph
OTs
9a
δ = 7,86 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,79 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,46-7,30 (m, 5H);
4,48-4,44 (m, 1H); 4,35-
4,23 (m, 3H); 4,04-4,00
(m, 1H); 2,42 (s, 3H);
2,03-1,97 (m, 2H).
δ = 164,01; 144,75;
132,76; 131,37; 129,78;
128,29; 128,22; 128,15;
127,83; 72,28; 67,88;
63,34; 34,98; 21,54.
N
O
4-tBu-Ph
OTs
9b
δ = 7,80 (d, J = 8,4 Hz,
4H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 4,47-4,42 (m, 1H);
4,33-4,23 (m, 3H); 4,03-
3,99 (m, 1H); 2,42 (s,
3H); 2,01-1,96 (m, 2H);
1,30 (s, 9H).
δ = 164,11; 154,91;
144,67; 133,02; 129,78;
128,05; 127,85; 125,19;
124,60; 72,22; 67,91;
63,36; 35,07; 34,87;
31,08; 21,52.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
58
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
O
tBu
OTs
9c
δ = 7,78 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 4,26-4,07 (m, 4H);
3,85-3,81 (m, 1H); 2,44
(s, 3H); 1,89-1,86 (m,
2H); 1,16 (s, 9H).
δ = 174,32; 144,62;
132,44; 129,75; 128,74;
71,94; 67,72; 62,69;
34,89; 32,93; 27,17;
21,39.
N
O
Ph
Se
10a
δ = 7,93 (d, J = 7,16 Hz,
2H); 7,52-7,37 (m, 5H);
7,26-7,20 (m, 3H); 4,48-
4,37 (m, 2H); 4,02-3,98
(m, 1H); 3,14-2,99 (m,
2H); 2,10-2,01 (m, 1H);
2,00-1,94 (m, 1H).
δ = 165,88; 132,48;
131,24; 130,04; 129,14;
128,21; 128,17; 127,99;
126,74; 72,12; 66,46;
36,45; 24,04.
N
O
Ph
Se
10b
δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,45-7,36 (m, 3H);
7,29-7,17 (m, 5H); 4,42-
4,38 (m, 1H); 4,33-4,29
(m, 1H); 3,96-3,92 (m,
1H); 3,78 (s, 2H); 2,62-
2,59 (m, 2H); 2,04-1,95
(m, 1H); 1,90-1,81 (m,
1H).
δ = 163,33; 139,07;
131,02; 128,59; 128,19;
128,01; 127,91; 127,50;
126,39; 71,87; 66,30;
36,38; 26,79; 19,56.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
59
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
O
Ph
Se
Cl
10c
δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,47-7,40 (m, 5H);
7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
4,50-4,45 (m, 1H); 4,40-
4,37 (m, 1H); 4,02-3,98
(m, 1H); 3,11-3,01 (m,
2H); 2,05-1,95 (m, 2H).
δ = 163,73; 133,76;
132,93; 131,27; 129,11;
128,23; 128,21; 128,15;
127,56; 72,06; 66,36;
36,36; 24,08.
N
O
Ph
Se
OMe
10d
δ = 7,92 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,49-7,39 (m, 5H);
6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
4,47-4,35 (m, 2H); 4,00-
3,96 (m, 1H); 3,78 (s,
3H); 3,02-2,91 (m, 2H);
2,07-1,99 (m, 1H); 1,96-
1,89 (m, 1H).
δ = 163,60; 159,21;
135,47; 131,19; 128,17;
128,13; 127,64; 119,60;
114,71; 72,09; 66,44;
55,12; 36,47; 25,10.
N
O
Ph
Se
10e
δ = 7,91 (d, J = 8,0 Hz,
2H); 7,47-7,36 (m, 3H);
6,91 (s, 2H); 4,46-4,44
(m, 1H); 4,36-4,32 (m,
1H); 3,99-3,95 (m, 1H);
2,82-2,77 (m, 2H); 2,53
(s, 6H); 2,25 (s, 3H);
1,98-1,86 (s, 1H); 1,84-
1,83 (m, 1H).
δ = 163,54; 142,95;
137,91; 131,15; 128,40;
128,37; 128,34; 127,65;
127,31; 72,04; 66,69;
36,65; 24,42; 24,62;
20,80.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
60
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
O
Ph
Se
CF
3
10f
δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,74 (s, 1H); 7,46
(d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,42-
7,35 (m, 5H); 4,51-4,49
(m, 1H); 4,47-4,41 (m,
1H); 4,03-4,00 (m, 1H);
3,19-3,16 (m, 1H); 3,13-
3,11 (m, 1H); 2,05-1,99
(m, 2H).
δ = 163,89; 135,17;
131,59; 131,34; 131,32
(q, J = 32,1 Hz); 129,26;
128,55; 128,51; 128,26;
128,22; 127,58; 123,43
(q, J = 3,8 Hz); 72,11;
66,36; 36,37; 23,92.
N
O
Ph
Se
10g
δ = 7,94 (d, J = 7,12 Hz,
2H); 7,47-7,38 (m, 3H);
4,53-4,49 (m, 1H); 4,39-
4,36 (m, 1H); 4,07-4,03
(m, 1H); 2,79-2,71 (m,
2H); 2,08-2,04 (m, 1H);
1,97-1,94 (m, 1H); 1,46
(s, 9H).
δ = 163,63; 131,19;
128,20; 128,19; 127,74;
72,25; 66,95; 38,86;
37,09; 32,46; 17,91.
N
O
Ph
SeMe
10h
δ = 7,94 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,47-7,38 (m, 3H);
4,53-4,49 (m, 1H); 4,42-
4,38 (m, 1H); 4,07-4,03
(m, 1H); 2,72-2,67 (m,
2H); 2,07-1,95 (m, 5H).
δ = 163,68; 131,24;
128,22; 128,18; 127,69;
72,18; 66,52; 36,42;
21,20; 4,05.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
61
Tabela 4. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 7, 9 e 10 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
O
4-tBu-Ph
SePh
10i
δ = 7,85 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,50 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,41 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 7,26-7,23 (m, 3H);
4,47-4,39 (m, 2H); 4,01-
3,98 (m, 1H); 3,10-3,01
(m, 2H); 2,06-2,04 (m,
1H); 1,98-1,96 (m, 1H);
1,32 (s, 9H).
δ = 163,69; 154,68;
132,42; 130,08; 128,98;
127,98; 126,71; 125,17;
124,81; 71,97; 66,42;
36,48; 34,83; 31,08;
23,68.
N
O
tBu
SePh
10j
δ = 7,48 (d, J = 7,6 Hz,
2H); 7,27-7,21 (m, 3H);
4,26-4,21 (m, 1H); 4,16-
4,13 (m, 1H); 3,84-3,80
(m, 1H); 3,01-2,97 (m,
1H); 2,95-2,91 (m, 1H);
1,94-1,88 (m, 2H); 1,20
(s, 9H).
δ = 174,11; 132,29;
130,16; 129,00; 126,70;
71,90; 65,85; 36,53;
33,13; 27,78; 23,33.
Todas as seleno-oxazolinas obtidas são compostos estáveis e podem ser
manuseados com facilidade e armazenados por longos períodos, sob refrigeração.
Adicionalmente à esses dados, foram realizadas análises de espectrometria
de massas de alta resolução (Tabela 5), cujos dados comprovam a atribuição da
estrutura, feita anteriormente com base em dados de RMN.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
62
Tabela 5. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 5 e 10.
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula Molecular calculado encontrado
N
O
Ph
Se
5
C
16
H
15
ONSe + H
+
318,0392 318,0391
N
O
Ph
Se
10a
C
17
H
17
ONSe + Na
+
354,0366 354,0367
N
O
Ph
Se
10b
C
18
H
19
ONSe + Na
+
368,0563 368,0526
N
O
Ph
Se
Cl
10c
C
17
H
16
ONSeCl + H
+
366,0154 366,0163
N
O
Ph
Se
OMe
10d
C
18
H
19
O
2
NSe + H
+
362,0648 362,0653
N
O
Ph
Se
10e
C
20
H
23
ONSe + H
+
374,1011 374,1017
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
63
Tabela 5. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 5 e 10
(continuação)
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula Molecular calculado encontrado
N
O
Ph
Se
CF
3
10f
C
18
H
16
ONSe + H
+
400,0442 400,0421
N
O
Ph
Se
10g
C
15
H
21
ONSe + Na
+
334,0672 334,0680
N
O
Ph
SeMe
10h
C
12
H
15
ONSe + H
+
270,0386 270,0397
N
O
SePh
tBu
10i
C
21
H
25
ONSe + H
+
388,1168 388,1179
N
O
SePh
10j
C
15
H
21
ONSe + H
+
312,0869 312,0866
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
64
2.2. APLICAÇÃO DAS SELENO-OXAZOLINAS QUIRAIS EM ALQUILAÇÕES
ALÍLICAS ASSIMÉTRICAS CATALISADAS POR PALÁDIO
As reações catalisadas por paládio têm sido de grande importância em
muitas áreas de pesquisa para a formação de ligações carbono-carbono e
carbono-heteroátomo, sendo que uma das mais importantes é a alquilação de
nucleófilos de carbono.
87
A versão assimétrica desta reação é um processo
largamente utilizado, onde um substrato racêmico pode ser convertido em
produtos opticamente ativos, e tem sido estudada extensivamente durante os
últimos anos. Essa metodologia tem provado a sua utilidade e tem larga aplicação
na síntese de pequenas moléculas, bem como na síntese de produtos naturais.
20h-i
A enantiosseletividade destas reações pode ser influenciada pela base, nucleófilo
e também pela coordenação do ligante quiral com o átomo de paládio.
Baseado na experiência de nosso grupo de pesquisa na síntese de ligantes
para reações de substituição alílica enantiosseletivas,
15,18
nos propusemos a
avaliar o potencial catalítico e de indução de assimetria das seleno-oxazolinas
preparadas, neste tipo de reação (Esquema 29).
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
[Pd(
η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
/ligante
base/solvente
11 12 13
Esquema 29
Inicialmente, elegeu-se a reação de alquilação do acetato de 1,3-difenil
propenila com dimetilmalonato de sódio como sistema padrão para uma avaliação
do potencial das seleno-oxazolinas 5 e 10 como ligantes quirais. A reação foi
realizada na presença de 2,5 mol% de [Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
e 10 mol% do ligante
quiral em THF como solvente e os resultados desses estudos estão compilados na
87
(a) Tsuji, J. Em Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis;
Wiley: Chin Chestes, 2000; pp 109. (b) Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385-393. (c) Trost,
B. M.; Verhoeven, T. R. Em Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G.; Stone, F. G.
A.; Abel, E. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1982; Vol. 8; p. 789. (d) Tsuji, J.; Minami, I. Acc. Chem.
Res. 1987, 20, 140-145.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
65
Tabela 6. O dimetilmalonato de sódio foi gerado mediante reação do
dimetilmalonato com hidreto de sódio em THF.
Tabela 6. Alquilação alílica assimétrica catalisada por paládio, na presença dos ligantes 5 ou 10
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
2,5 mol% [Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
10 mol% ligante quiral 5 ou 10
NaH/THF, ta, 24 h
N
O
Ph
SePh
N
O
R
2
SeR
1
10
5
11
12
13
Entrada Ligante R
1
R
2
Rendimento (%)
a
ee (%)
b
1
5
--- --- 71 23
2
10a
Ph Ph 99 85
3
10b
CH
2
Ph Ph 93 79
4
10c
4-ClC
6
H
4
Ph 85 63
5
10d
4-MeOC
6
H
4
Ph 81 75
6
10e
2,4,6-Me
3
C
6
H
2
Ph 67
6
c
7
10f
3-CF
3
C
6
H
4
Ph 83 54
8 10g
t-Bu
Ph 91 37
9
10h
Me Ph 89 70
10
10i
Ph
4-t-BuC
6
H
4
68 58
11
10j
Ph
t-Bu
63 5
a
Rendimentos isolados.
b
Determinado por HPLC utilizando-se coluna Daicel Chiralcel OD, como
eluente uma mistura de hexano:isopropanol 99:1; fluxo de 0,5 mL/min; detector UV com
comprimento de onda de 254 nm.
c
O enantiômero oposto foi obtido.
O ligante 5, quando testado sob estas condições, forneceu resultados
bastante desapontadores, uma vez que o produto de alquilação foi obtido com
baixa enantiosseletividade (Tabela 6, entrada 1). Por outro lado, os ligantes com
estrutura do tipo 10 apresentaram-se com um desempenho bastante superior. O
ligante 10a provou ser mais eficiente do que 5, fornecendo o produto de alquilação
em 85 % de excesso enantiomérico (Tabela 6, entrada 2). Foi possível observar
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
66
que a natureza do grupo ligado ao selênio desempenha um papel fundamental
durante o processo de enantiosseleção. O ligante 10b, com um substituinte
benzila ligado ao selênio, quando testado, não resultou em melhora no excesso
enantiomérico do produto 13 (entrada 3). Uma vez que o melhor resultado foi
obtido com o ligante 10a, o qual possui R
1
=Ph, resolveu-se avaliar a influência que
grupos com diferentes padrões de substituição no anel aromático teriam sobre o
excesso enantiomérico da reação. Desta forma, os ligantes 10c e 10f, que tem
grupos retiradores de elétrons ligados ao anel aromático do grupo organosselênio,
foram empregados. Infelizmente, um decréscimo na enantiosseletividade foi
observado juntamente com um decréscimo no rendimento da reação. Uma
explicação plausível para esse fenômeno seria uma diminuição da capacidade do
selênio complexar-se com o paládio, diminuindo a capacidade do ligante quiral de
coordenar-se de maneira bidentada ao metal, o que explicaria a diminuição dos
rendimentos de 13 (Veja entradas 4 e 7). Entretanto, quando o ligante 10d,
possuindo um grupo doador de elétrons foi testado, o produto 13 foi obtido em 75
% de excesso enantiomérico (entrada 5).
Efeitos estéricos aparentam ser de crucial importância nesse sistema
catalítico. Um aumento na demanda estérica na vizinhança do átomo de selênio
acarreta em um efeito fortemente negativo na enantiosseletividade da reação.
Esse fato é facilmente ilustrado pelo dramático decréscimo observado no ee
quando o ligante 10g (R
1
=t-Bu) foi empregado (entrada 8). Um efeito ainda mais
pronunciado pode ser observado quando o ligante 10e, com uma alta demanda
estérica ao redor do selênio, foi utilizado. Baixo rendimento de 13 foi obtido e,
interessantemente, obteve-se o enantiômero oposto, embora com uma
enantiosseletividade de apenas 6 % (entrada 6). Interessantemente, quando uma
diminuição no volume estérico do grupo R
1
foi introduzida (Ligante 10h, R
1
= Me)
não houve melhora no excesso enantiomérico do produto 13 formado, sendo que
o mesmo foi obtido em 70 % ee (entrada 9).
A influência estérica na substituição do anel oxazolínico também foi
avaliada. Quando o grupo fenila da posição 2 da oxazolina em 10a foi substituído
por grupos mais volumosos, como por exemplo 4-tert-butil-fenil (10i) e tert-butil
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
67
(10j), diminuições nos excessos enantioméricos foram observadas (entradas 10 e
11). O ligante 10i forneceu o produto em 58 % de ee e, para o caso do ligante 10j,
um produto essencialmente racêmico foi isolado (5 % ee).
Com exceção de 10e, todas as seleno-oxazolinas testadas forneceram o
produto alquilado com a configuração R como o produto principal. A esteroquímica
de 13 foi atribuída por comparação do sinal da rotação óptica, baseado em valores
descritos em literatura.
37d
Uma explicação plausível para essa grande diferença no nível de
enantiosseleção apresentado entre 5 e 10a pode residir na diferença do ângulo de
complexação do ligante bidentado com o paládio. É descrito na literatura que à
medida que se aumenta o comprimento da cadeia lateral, aumenta-se o ângulo de
complexação do ligante bidentado com o metal.
88
Este aumento no ângulo de
complexação colocaria o ambiente quiral do ligante em uma maior proximidade do
substrato alílico, resultando portanto, em uma maior indução assimétrica. Desta
forma, como o ligante 10a possui uma cadeia lateral mais longa, coordena-se ao
paládio como um ângulo maior. Esse comportamento resulta em uma maior
proximidade da porção oxazolínica ao sistema alílico, originando uma maior
enantiosseleção quando comparada àquela fornecida pelo ligante 5 (Figura 17).
N
O
Ph
Se
Pd
R
N
O
Ph
Se
R
Pd
Ph
Ph
Ph
Ph
Figura 17. Efeito do ângulo de complexação do ligante quiral com o paládio
Variações nas quantidades do ligante também foram estudadas. Como
mostrado na Figura 18, quantidades de 15, 10, 5 e 2,5 mol% da seleno-oxazolina
10a foram empregadas para promover a alquilação alílica. Os melhores resultados
foram obtidos utilizando-se 10 mol% de 10a e 2,5 mol% de [Pd(η
3
C
3
H
5
Cl
2
)]
2
. Estas
quantidades representam uma proporção de 2:1 do ligante quiral para o paládio.
Ao modificar-se essa proporção para a razão de 1:1, ou seja, utilizando-se 5 mol%
88
Para exemplos anteriores onde o mesmo efeito é observado, veja referências 37j e 38b.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
68
do ligante, um decréscimo no ee para 78 % foi observado. Um decréscimo ainda
maior na enantiosseleção foi observado quando utilizou-se uma quantidade de 2,5
mol% de 10a.
19
78
85 85
15
35
55
75
95
2,5 5 10 15
Quantidade de 10a (mol%)
ee (%)
Figura 18. Avaliação na quantidade de 10a na presença de 2,5 mol% de [Pd(η
3
C
3
H
5
Cl
2
)]
2
.
Os resultados obtidos com a seleno-oxazolina 10a encorajaram-nos a
continuar os estudos visando encontrar uma condição reacional na qual fosse
possível aumentar ainda mais o excesso enantiomérico da reação. Os resultados
desses estudos encontram-se listados na Tabela 7.
Os efeitos de variações no sistema base/solvente sobre o excesso
enantiomérico foram avaliados. Modificando-se a base de hidreto de sódio para
BSA e o solvente de THF para diclorometano, resultou em um decréscimo no ee
(Tabela 7, entradas 2 e 3). Ao utilizar-se acetonitrila, que é um solvente mais
polar, ou tolueno, um solvente apolar, não resultaram em melhorias no excesso
enantiomérico da reação (veja entradas 4 e 5). Em acetonitrila, o ee de 13 não
sofreu modificações consideráveis, comparando-se esse resultado com aquele
obtido em diclorometano. Por outro lado, quando a reação foi conduzida em
tolueno, a enantiosseletividade caiu drasticamente para 66 %.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
69
Tabela 7. Efeito do sistema base/solvente no ee da alquilação alílica assimétrica
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
2,5 mol% [Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
10 mol% Ligante 10a
base/solvente
N
O
Ph
SePh
10a
11 12 13
Entrada Base Solvente Tempo (h) Rendimento (%)
a
ee (%)
b
1
c
BSA/KOAc CH
2
Cl
2
24 71 23
2 BSA/KOAc CH
2
Cl
2
24 97 81
3
d
BSA/KOAc CH
2
Cl
2
24 93 79
4
BSA/KOAc CH
3
CN 24 95 79
5 BSA/KOAc Tolueno 24 63 66
6 NaH THF 24 99 85
7
d
NaH THF 24 96 85
8 Cs
2
CO
3
CH
2
Cl
2
2 99 85
9
d
Cs
2
CO
3
CH
2
Cl
2
10 99 91
10
d
Cs
2
CO
3
Tolueno 24 49 32
a
Rendimentos isolados.
b
Determinado por HPLC utilizando-se coluna Daicel Chiralcel OD, como
eluente uma mistura de hexano:isopropanol 99:1; fluxo de 0,5 mL/min; detector UV com
comprimento de onda de 254 nm.
c
Reação realizada utilizando-se 5 como ligante.
d
Reação
conduzida a 0
0
C.
Carbonato de césio, quando testado como base, resultou em uma reação
mais rápida, sendo que a conversão foi completa após apenas 2 h de reação à
temperatura ambiente (entrada 8). No que diz respeito ao excesso enantiomérico,
o produto 13 foi obtido com o mesmo nível de enantiosseletividade quando
comparado com o sistema NaH/THF, entretanto, a reação se processa muito mais
rapidamente. Reduzindo-se a temperatura para 0
o
C, a reação levou 10 h para
total consumo do material de partida e o excesso enantiomérico foi aumentado
para 91 % (entrada 9). Mantendo-se Cs
2
CO
3
como base, porém diminuindo-se a
polaridade do solvente, novamente refletiu de maneira negativa no ee, uma vez
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
70
que o mesmo decaiu drasticamente quando tolueno foi empregado ao invés de
diclorometano (compare as entradas 9 e 10).
Para efeito de uma comparação, decidiu-se preparar os análogos de
enxofre e telúrio do catalisador 10a. A preparação desses compostos deu-se em
bons rendimentos, através do tratamento do tosilato 9a com ânions feniltiolato e
feniltelurolato, fornecendo as tio- e teluro-oxazolinas 103 e 104, respectivamente,
em bons rendimentos (Esquema 30). É conveniente ressaltar que a teluro-
oxazolina 104, diferentemente dos análogos de enxofre e selênio, é relativamente
instável, devendo evitar-se exposição prolongada em solvente, uma vez que a
mesma apresenta um certo grau de decomposição.
N
O
Ph
YPh
N
O
Ph
OTs
103 Y = S
104 Y = Te
PhYYPh/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
84 %
72 %
9a
Esquema 30
Após a preparação desses compostos, os mesmos foram testados sob as
condições ótimas para a alquilação alílica assimétrica obtidas para o ligante 10a e
os resultados estão mostrados no Esquema 31. Empregou-se então 10 mol % do
ligante quiral, 2,5 mol % do precursor de paládio, carbonato de césio como base
em diclorometano. Após 10 h de reação, a mesma foi isolada e, quando a tio-
oxazolina 103 foi utilizada como ligante quiral, o produto foi obtido em 88 % de
rendimento e em um excesso enantiomérico de 82 %. Já para o caso da teluro-
oxazolina 104, não se observou a formação do produto de alquilação alílica.
Provavelmente ocorre a decomposição do catalisador juntamente com o complexo
de paládio, uma vez que se observa a formação de paládio elementar durante a
reação. Outra explicação plausível para a decomposição do catalisador e do
complexo de paládio seria uma possível inserção do paládio entre a ligação C
sp
2
-
Te presente no ligante 104, uma vez que são descritas na literatura reações de
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
71
acoplamento entre espécies vinílicas e aríllicas de telúrio catalisadas por paládio.
89
Uma outra observação que reforça ambas as hipóteses é a impossibilidade de
recuperar-se o catalisador ao final da reação.
Ph Ph
OAc
Ph Ph
O
OMe
O
MeO
MeO OMe
O O
2,5 mol% [Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
10 mol% ligante 103 ou 104
Cs
2
CO
3
/CH
2
Cl
2
N
O
Ph
SPh
N
O
Ph
TePh
88 % rendimento
82 % ee
não houve reação
103
104
11 12
13
Esquema 31. Alquilação alílica assimétrica na presença dos ligantes 103 e 104. Os
rendimentos e excessos enantioméricos mostrados referem-se ao produto 13, na
presença do ligante especificado.
De modo a um melhor entendimento da maneira como a reação de
alquilação alílica transcorre, propõe-se que a reação ocorra através do mecanismo
mostrado no Esquema 32.
Inicialmente o ligante quiral bidentado reage com o precursor de paládio,
[Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
, provocando a quebra do complexo dimérico e levando à formação
de um complexo monomérico A π-alil paládio (II) com o ligante quiral. Esta espécie
por sua vez sofre um ataque nucleofílico em um dos carbonos alílicos, levando a
redução do paládio de Pd (II) para Pd (0), dando origem à espécie B, onde o
complexo quiral ainda encontra-se coordenado à dupla ligação. Após a
descomplexação há a liberação da espécie cataliticamente ativa C, que consiste
em um complexo quiral de Pd (0). Esse complexo C na presença do acetato alílico
coordena-se com a dupla ligação do mesmo, levando à espécie D que, por uma
adição oxidativa leva ao complexo π-alil paládio (II) E. Esse complexo E
representado com a unidade alílica disposta em uma conformação em “M” está em
equilíbrio com sua forma diastereoisomérica com conformação “W”, representada
pela estrutura F. O ataque do nucleófilo, no caso específico o ânion do
89
(a) Zeni, G.; Braga, A. L.; Stefani, H. A. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 731-738. Veja também: (b)
Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.; Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics
2004, 23, 3990-3996.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
72
dimetilmalonato, ocorre em uma das terminações alílicas em um dos complexos
diastereoisoméricos E e F em equilíbrio, levando novamente à redução do paládio
de Pd (II) para Pd (0), que permanece coordenado à ligação dupla do produto,
conforme a estrutura G. Após a descomplexação, o produto final é liberado para o
meio e o complexo quiral cataliticamente ativo de Pd (0) é regenerado, fechando o
ciclo catalítico.
Pd
II
X
Y
*
Nu
Pd
0
X
Y
*
Nu
Pd
0
X
Y
*
PhPh
OAc
Pd
0
X
Y
*
Pd
II
X
Y
*
Ph Ph
*
Ph
Ph
Pd
II
X
Y
*
Ph Ph
Pd
Cl
Cl
Pd
X
Y
*
Ph
Ph
Pd
0
X
Y
*
OMe
O
MeO
O
MeO
O
OMe
O
Ph
Ph
OAc
MeO OMe
OO
-
A
B
C
D
E
F
G
13
11
X, Y = grupos doadores
Ex.: Se, N; S, N; P, N; etc
Nu
-
Esquema 32. Mecanismo proposto para a alquilação alílica catalisada por paládio
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
73
A indução de assimetria em reações de alquilação alílica assimétrica em
geral, pode ocorrer em diversas etapas do ciclo catalítico. Entretanto, em um
processo de resolução cinética dinâmica de um substrato quiral racêmico, como é
o caso específico o qual foi estudado, acredita-se que a etapa determinante na
enantiosseleção seja aquela na qual ocorre o ataque do nucleófilo ao sistema
alílico, uma vez que o mesmo se encontra sob a direta influência do complexo
quiral bidentado de paládio.
Portanto, de maneira a propor-se um estado de transição que explique a
estereosseletividade obtida com a utilização do ligante 10a, um possível caminho
reacional é mostrado no Esquema 33.
Inicialmente, acredita-se que ocorra a formação de um complexo quiral
bidentado, envolvendo N e Se como átomos doadores, com o paládio formando
um anel de 6 membros, bastante favorecido. Esse complexo quiral de paládio,
após a formação do complexo π-alil paládio, pode apresentar-se nas duas formas
diastereoisoméricas (A) e (B), mostradas no Esquema 33. Nesses complexos
heterobidentados, as diferentes propriedades dos átomos doadores são
transmitidas ao substrato alílico através do metal. O ataque do nucleófilo, portanto,
ocorre de forma trans ao átomo coordenado ao paládio que apresenta melhor
característica de aceptor de elétrons π.
90
Em analogia ao trabalho prévio de Anderson e colaboradores,
91
onde os
mesmos propõe que o ataque do nucleófilo ocorre de maneira trans ao átomo de
nitrogênio, o que vai de encontro ao esperado para um sistema heterobidentado
contendo nitrogênio e enxofre, assume-se que o nosso sistema catalítico
comporta-se de maneira similar. Portanto, o ataque do nucleófilo dar-se-ia na
posição alílica posicionada de maneira trans à ligação Pd–N no complexo π-alil
90
(a) Akermark, B.; Krakenberger, B.; Hansson, S.; Vitagliano, A. Organometallics 1987, 6, 620-
628. (b) Blöchl, P. E.; Togni, A. Organometallics 1996, 15, 4125-4132. (c) Peña-Cabrera, E.;
Norrby, P. –O.; Sjögren, M.; Vitagliano, A.; De Felice, V.; Oslob, J.; Ishii, S.; O´Neill, D.; Akermark,
B.; Helquist, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4299-4313
91
Uma excelente discussão sobre o efeito trans em ligantes heterobidentados de enxofre e
nitrogênio, veja as referências 38e,f.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
74
paládio.
92
Uma vez que o produto majoritário na reação de alquilação do acetato
de 1,3-difenil propenila racêmico com dimetilmalonato na presença de 10a, é o
enantiômero com configuração (R), a reação provavelmente transcorre através do
intermediário (A) no equilíbrio mostrado no Esquema 33.
A repulsão estérica entre o grupo fenila terminal do substrato alílico, que se
encontra disposto na conformação em “W” e o grupo selenofenil, no intermediário
(A) aparenta ser menor do que a repulsão entre o anel aromático ligado à posição
2 do anel oxazolínico e o grupo fenila, na estrutura (B), disposta em uma
orientação “M”.
93
Estas interações estéricas desfavoráveis, presentes no intermediário (B),
levam a uma predominância do intermediário (A) no equilíbrio e explicam a
estereosseletividade observada em favor do produto (R)-13 (Esquema 33).
Nu
N
O
Se
Pd
Ph
H
Ph Ph
Ph Ph
OMe
O
MeO
O
produto majoritário
Nu
N
O
Se
Pd
Ph
H
Ph Ph
Ph Ph
OMe
O
MeO
O
(A)
(B)
(S)-13
(R)-13
Esquema 33. Possíveis estados de transição
92
Para uma discussão interessante sobre o efeito trans em ligantes heterobidentados, veja: Tu, T.;
Zhou, Y. –G.; Hou, X. –L.; Dai, L. –X.; Dong, X. –C.; Yu, Y. –H.; Sun, J. Organometallics 2003, 22,
1255-1265.
93
Para uma discussão interessante acerca de estados de transição com arranjos espaciais
semelhantes, utilizando-se fosfinitos oxazolínicos, veja: (a) Franco, D.; Gómez, M.; Jiménez, F.;
Muller, G.; Rocamora, M.; Maestro, M. A.; Mahía, J. Organometallics 2004, 23, 3197-3209. (b) ver
também Uemura et. al., referência 37i.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
75
Os excessos enantioméricos foram determinados por comparação com o
tempo de retenção do padrão racêmico. Os enantiômeros foram separados por
cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), equipado com coluna de fase
estacionária quiral DAICEL CHIRALCEL-OD; como eluente foi usado uma mistura
de hexano:isopropanol 99:1 com um fluxo de 0,5 mL x min
-1
e um detector de
ultravioleta com comprimento de onda de 254 nm. Na Figura 19, observa-se o
cromatograma do produto de alquilação obtido na reação de substituição alílica
assimétrica catalisada por paládio na presença do ligante 10a. O cromatograma
do padrão racêmico encontra-se na Figura 20.
Figura 19. Cromatograma da alquilação alílica assimétrica na presença do ligante 10a.
Figura 20. Cromatograma do padrão racêmico da alquilação alílica.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
76
2.2.1. PREPARAÇÃO DOS MATERIAIS DE PARTIDA
O acetato de 1,3-difenil-2-propenila 11 foi preparado conforme a rota
sintética mostrada no Esquema 34.
Ph H
O
Ph Ph
OH
Ph
Ph
O Me
O
105
106
11
PhMgBr
THF
78 %
Ac
2
O, CH
2
Cl
2
Et
3
N, DMAP
3 h, t.a.
82 %
Esquema 34
A reação do cinamaldeído 105 com brometo de fenilmagnésio, fornece o
álcool alílico 1,3- difenil-2-propenol 106. O produto bruto obtido foi extraído e
purificado por recristalização, utilizando acetato/hexano como solventes. O álcool
alílico racêmico purificado se apresentou na forma de cristais, amarelo claro, com
78% de rendimento.
Na etapa seguinte, o álcool alílico 106 foi tratado com trietilamina e DMAP
em CH
2
Cl
2
. À mistura resultante foi adicionada uma solução de anidrido acético
em CH
2
Cl
2
. O produto bruto foi purificado por destilação horizontal. O acetato
alílico racêmico 11 foi obtido com 82% de rendimento.
O composto 11 foi então convertido no composto racêmico 13, por reação
sob catálise de paládio, na presença de trifenilsfosfina, de acordo com o Esquema
35.
Ph Ph
O Me
O
Ph Ph
OMe
O
MeO
O
MeO OMe
O O
[Pd(η
3
C
3
H
5
)Cl]
2
/PPh
3
(10 mol%)
BSA/KOAc, CH
2
Cl
2
12
11
+/- 13
Esquema 35
Os dados espectrais de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos sintetizados
podem ser observados na Tabela 8.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
77
Tabela 8. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 106, 11 e 13.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 200 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 50 MHz
δ (ppm) J (Hz)
Ph Ph
OH
106
δ = 7,58-7,15 (m, 10H); 6,64
(d, J
= 16,00 Hz, 1H); 6,32 (dd,
J
1
= 16,00 Hz; J
2
= 6,40 Hz,
1H); 5,29 (d, J = 6,32 Hz, 1H);
2,61 (s, 1H).
δ = 142,72; 136,45; 131,50;
130,34; 128,55; 128,50
128,46; 127,62; 126,52;
126,27; 74,90.
Ph Ph
O
Me
O
11
δ = 7,41-7,15 (m, 10 H); 6,62
(d, J = 16,00 Hz, 1H); 6,44 (d,
J = 8,00 Hz, 1H); 6,32 (dd, J
1
= 16,00 Hz; J
2
= 8,00 Hz, 1H);
2,07 (s, 3 H).
δ = 169,75; 139,13; 136,02;
132,43; 128,45; 128,40;
128,28; 127,89; 127,38;
126,88; 126,53; 75,96; 21,09.
Ph Ph
OMe
O
MeO
O
13
δ = 7,30-7,16 (m, 10H); 6,48
(d, J = 16,00 Hz, 1H); 6,32
(dd, J
1
= 16,00 Hz; J
2
= 8,00
Hz, 1H); 4,27 (dd, J
1
= 12,00
Hz; J
2
= 8,00 Hz, 1H); 3,95 (d,
J = 10,00 Hz, 1H); 3,70 (s,
3H); 3,49 (s, 3H).
δ = 168,04; 167,62; 140,08;
136,71; 131,71; 129,03;
128,58; 128,35; 127,75;
127,44; 127,03; 126,25;
57,51; 52,42; 52,25; 49,05.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
78
2.3. PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS E PEPTÍDEOS NÃO
USUAIS CONTENDO SELÊNIO
Aliado ao interesse do nosso grupo na área de catálise assimétrica,
12-18
um
outro foco de nossas pesquisas recentes está centrado na preparação de novos
blocos construtores quirais, especialmente derivados de aminoácidos.
94
Adicionalmente, moléculas quirais contendo átomos de selênio em suas
estruturas tem recebido atenção especial, devido às suas propriedades biológicas
e toxicológicas.
11f-g
Nosso grupo tem também atuado nessa área, visando a
preparação de compostos quirais de selênio e posterior avaliação de suas
propriedades farmacológicas. Por exemplo, o disseleneto quiral 107 possui
atividade anti-oxidante e pode ser considerado como um agente potencialmente
farmacêutico (Figura 21).
95
O
N
Se
Se
O
N
107
Figura 21. Disseleneto oxazolínico com atividade anti-oxidante
Então, dentro da idéia da preparação de novos compostos quirais contendo
átomos de calcogênio em suas estruturas, e em concordância com os objetivos
traçados, propôs-se a síntese de derivados de aminoácidos e peptídeos com
estrutura geral mostrada na Figura 22.
94
Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Alberto, E. E.; Dornelles, L.; Severo Filho, W. A.; Corbellini, V. A.;
Rosa, D. M.; Schwab, R. S. Synthesis 2004, 1589-1594.
95
Rossato, J. I.; Ketzer, L. A.; Centurião, F. B.; Silva, S. J. N.; Lüdtke, D. S.; Zeni, G.; Braga, A. L.;
Rubin, M. A.; Rocha, J. B. T. Neurochem. Res. 2002, 27, 297-303.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
79
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
N
H
H
N
SePh
R
1
O R
2
R
O
NH
Boc
Figura 22. Estruturas gerais dos derivados de aminoácidos e peptídeos contendo selênio.
Uma das principais características na estrutura geral apresentada na Figura
22 é a possibilidade de uma grande diversidade estrutural, uma vez que ambos os
grupamentos R
1
e R
2
podem ser variados, o que vai ao encontro da importância
da preparação de pequenas bibliotecas de compostos com variações
programadas de substituintes, que facilitam a avaliação biológica visando a
identificação de uma molécula com desempenho superior.
Dessa forma, através da análise retrossintética (Esquema 36), resolveu-se
adotar uma abordagem envolvendo a formação de uma ligação “peptídica”, entre
um aminoácido com o grupo amino protegido 14 e uma β-seleno-amina 15.
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
Ligação "peptídica"
BocHN
R
1
O
OH
H
2
N
SePh
R
2
N
R
2
Boc
R
2
OH
NH
Boc
16
14
15
108
109
Esquema 36. Análise retrossintética
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
80
Para a preparação das β-seleno-aminas chaves, propôs-se fazer uso de
uma estratégia recentemente desenvolvida em nosso laboratório,
16b
na qual
empregou-se uma abertura nucleofílica regiosseletiva de N-Boc aziridinas quirais
108 com disseleneto de lítio, levando à formação de β-amino-disselenetos 110
(Esquema 37). As aziridinas quirais, seriam obtidas mediante ciclização de N-Boc
amino álcoois quirais, provenientes da redução dos amino ácidos
correspondentes.
N
R
Boc
Li
2
Se
2
, THF
R
Se
Se
NH
HN
R
Boc
Boc
108 110
Esquema 37
Inicialmente, como ponto de partida para a preparação dos seleno-
aminoácidos e seleno-peptídeos, foi necessário desenvolver uma metodologia
eficiente para a preparação das β-seleno-aminas 15. Essa rota sintética deveria
ser curta e que fornecesse os produtos desejados em bons rendimentos. Decidiu-
se então extender a metodologia anterior e substituir-se o nucleófilo de Li
2
Se
2
para
o ânion fenilselenolato, que é convenientemente gerado pela redução do
disseleneto de difenila com boroidreto de sódio em uma mistura de THF e etanol
como solventes.
As aziridinas de partida foram então preparadas através de uma seqüência
reacional que envolve primeiramente, a proteção dos amino álcoois
96
com Boc
2
O
em acetonitrila. Os N-Boc amino álcoois 109 foram então tratados com cloreto de
tosila em THF, na presença de hidróxido de potássio, levando aos produtos de
ciclização 108, em bons rendimentos (Esquema 38).
96
Os aminoálcoois quirais foram convenientemente obtidos mediante redução dos aminoácidos
correspondentes com NaBH
4
/I
2
utilizando-se o procedimento descrito por Meyers: McKennon, M.
J.; Meyers, A. I.; Drauz. K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
81
R
2
OH
NH
2
111
Boc
2
O, CH
3
CN
R
2
OH
NH
Boc
KOH, TsCl, THF
N
R
2
Boc
108
109
Esquema 38
De posse das aziridinas 108, partiu-se então para a abertura das mesmas
utilizando-se um nucleófilo de selênio (Esquema 39). O ânion fenilselenolato foi
preparado mediante redução do disseleneto de difenila com boroidreto de sódio,
em uma mistura de THF/EtOH (3:1) como solventes. A reação de abertura ocorreu
com alta regiosseletividade, sendo que o produto de ataque no carbono menos
substituído do anel, é altamente favorecido. Os produtos 112 foram então
desprotegidos quantitativamente, mediante reação com ácido trifluoracético em
diclorometano como solvente e posterior neutralização com carbonato de potássio
levou às β-seleno-aminas 15 desejadas em bons rendimentos.
R
2
SePh
N
R
2
Boc
15a R
2
= Bn 72 %
15b R
2
= i-Pr 78 %
NH
108
(PhSe)
2
/NaBH
4
THF/EtOH (3:1)
Boc
1. TFA, CH
2
Cl
2
, ta
2. K
2
CO
3
, CH
2
Cl
2
, ta
R
2
SePh
NH
2
112
Esquema 39
Os rendimentos em todas as etapas da obtenção das seleno-aminas foram
bons e se encontram listados na Tabela 9, juntamente com os dados de rotação
óptica dos compostos obtidos.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
82
Tabela 9. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 109, 108 e 112.
Entrada Composto Rendimento (%)
[α]
D
20
1
OH
NH
Boc
Ph
109a
89
-27(c=1,0, CHCl
3
)
2
OH
NH
Boc
109b
87
-23 (c=1,0, CHCl
3
)
3
N
Boc
Ph
108a
75
+51 (c=1,0, CH
2
Cl
2
)
4
N
Boc
108b
72
+60 (c=1,0, CH
2
Cl
2
)
5
SePh
NH
Boc
Ph
112a
72
+14 (c=1,0, CH
2
Cl
2
)
6
SePh
NH
Boc
112b
78
+29 (c=1,0, CH
2
Cl
2
)
Todos os produtos tiveram suas estruturas confirmadas por experimentos
de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono-13, e os dados se
encontram listados na Tabela 10. Cabe ressaltar que tanto os experimentos de
rotação óptica como de RMN foram realizados com as N-Boc seleno-aminas, uma
vez que são compostos mais estáveis e fáceis de manipular do que as respectivas
seleno-aminas com o grupo NH
2
na forma livre. Para as reações posteriores, as
mesmas foram desprotegidas e imediatamente utilizadas.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
83
Tabela 10. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 109, 108 e 112.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100 MHz
δ (ppm) J (Hz)
OH
NH
Boc
Ph
109a
δ = 7,32-7,20 (m, 5H); 4,79-
4,77 (m, 1H); 3,81-3,78 (m,
1H), 3,65 (dd, J
1
= 3,7 Hz,
J
2
=11,0 Hz, 1H); 3,54 (dd, J
1
=
5,2 Hz, J
2
= 11,0 Hz, 1H); 2,83
(d, J= 7,1 Hz, 2H); 2,45 (m,
1H); 1,41 (s, 9H).
δ = 156,13; 137,82; 129,27;
128,52; 126,49; 79,71; 64,29;
53,73; 37,47; 28,32.
OH
NH
Boc
109b
δ = 4,99-4,96 (m, 1H); 3,63-
3,60 (m, 2H); 3,39-3,36 (m,
2H); 1,86-1,82 (m, 1H); 1,44 (s,
9H); 0,94 (d, J= 8,5 Hz, 3H);
0,92 (d, J= 8,5 Hz, 3H).
δ = 156,62; 79,11; 63,39;
60,24; 57,77; 28,23; 19,36;
18,34.
N
Boc
Ph
108a
δ = 7,30-7,20 (m, 5H); 2,95
(dd, J
1
= 13,9 Hz, J
2
= 5,6 Hz,
1H); 2,68-2,60 (m, 2H); 2,30 (d,
J= 5,6 Hz, 1H); 2,01 (d, J= 3,4
Hz, 1H); 1,43 (s, 9H).
δ = 162,27; 137,90; 128,67;
128,32; 126,43; 80,96; 38,31;
38,19; 31,29; 27,78.
N
Boc
108b
δ = 2,22 (d, J= 6,2 Hz, 1H);
2,15-2,12 (m, 1H); 1,93 (d, J=
3,8 Hz, 1H); 1,49-1,47 (m, 1H);
1,45 (s, 9H); 1,06 (d, J= 6,6 Hz,
3H); 0,96 (d, J= 6,6 Hz, 3H).
δ = 162,65; 80,48; 44,16;
30,76; 30,40; 27,69; 19,52;
18,92.
SePh
NH
Boc
Ph
112a
δ = 7,50-7,12 (m, 10H); 4,69-
4,67 (m, 1H); 4,09-4,07 (m,
1H); 3,02-2,98 (m, 2H); 2,87-
2,82 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).
δ = 154,80; 137,40; 132,43;
129,89; 129,10; 128.90;
128,16; 126,71; 126,20; 78,90;
51,42; 40,10; 32,50; 28,07.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
84
Tabela 10. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 109, 108 e 112 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100 MHz
δ (ppm) J (Hz)
SePh
NH
Boc
112b
δ = 7,52 (s, 2H); 7,25-7,23 (m,
3H); 4,60-4,58 (m, 1H); 3,66-
3,69 (m, 1H); 3,07-3,04 (m,
1H); 1,88-1,81 (m, 2H); 1,42 (s,
9H); 0,90-89 (m, 6H).
δ = 155,60; 132,93; 130,34;
129,03; 127,00; 79,10; 55,60;
32,40; 31,70; 28,32; 19,43;
17,95.
Estabelecida então a rota sintética para a preparação do fragmento
necessário contendo selênio, voltou-se a atenção para o acoplamento do mesmo
com os aminoácidos protegidos 14a-c. Como condições para o acoplamento,
escolheu-se o método do anidrido misto,
97
uma vez que o mesmo já havia sido
previamente empregado com sucesso em nosso laboratório.
12c
Esse método
consiste no tratamento do aminoácido protegido 14 com N-metil morfolina, em
clorofórmio, seguido da adição de cloro formiato de etila, gerando assim o anidrido
misto “in situ”, que é posteriormente reagido com a seleno-amina 15 levando à
formação da ligação do tipo peptídica em condições brandas de reação (Esquema
40).
BocHN
R
1
O
OH
14a R
1
= i-Pr
14b R
1
= Bn
OH
O
N
Boc
14c
1. N-metil morfolina
2. ClCO
2
Et
3.
R
2
SePh
NH
2
15a R
2
= Bn
15b R
2
= i-Pr
BocHN
H
N
SePh
R
1
O R
2
16a-d
N
H
SePh
O R
2
N
Boc
16e-f
ou
ou
Esquema 40
97
Eilers, J.; Wilkens, J.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2343-2357.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
85
O sucesso da preparação dos derivados de seleno-aminoacidos 16a-f
levou-nos a estender a metodologia para os análogos de enxofre, de maneira a
preparar derivados sulfurados de aminoácidos, diferentes dos que são
provenientes daqueles obtidos de aminoácidos naturais que já contém o átomo de
enxofre em sua estrutura como, por exemplo, a cisteína e a metionina.
A preparação dos análogos de enxofre 16g-j foi realizada de maneira
similar aos derivados de selênio, através de abertura regiosseletiva das aziridinas
correspondentes, com o ânion feniltiolato levando as β-tio aminas 113, seguida de
remoção do grupo Boc, por reação com ácido trifluoracético (Esquema 41). O
acoplamento com aminoácidos ocorreu nas condições padrão e os produtos foram
isolados em bons rendimento, conforme dados listados na Tabela 11.
R
2
SPh
N
R
2
Boc
113a R
2
= Bn 72 %
113b R
2
= i-Pr 78 %
NH
2
14a-c1. (PhS)
2
/NaBH
4
2. TFA, CH
2
Cl
2
BocHN
H
N
SPh
R
1
O R
2
16g-j
108
Esquema 41
Os aminoácidos requeridos foram convenientemente protegidos por reação
com Boc
2
O em dioxano, utilizando-se solução aquosa de NaHCO
3
como base,
conforme mostrado no Esquema 42.
98
H
2
N
R
1
OH
O
OH
O
NH
Boc
2
O, NaHCO
3(aq)
, dioxano
BocHN
R
1
OH
O
OH
O
N
Boc
114 a-b
115
14a-b
14c
Esquema 42
98
Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Em Protective Groups in Organic Synthesis, 3
rd
ed.; John Wiley
and Sons: New York, 1999.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
86
As condições de acoplamento puderam ser aplicadas a uma variedade
grande de substratos, o que é bastante interessante do ponto de vista sintético,
gerando uma pequena biblioteca de compostos, conforme pode ser observado na
Tabela 11. Em geral, todos os rendimentos para a reação de acoplamento entre
os aminoácidos e as seleno-aminas foram bons e se encontram listados na Tabela
11, juntamente com os dados de rotação óptica dos compostos obtidos
Tabela 11. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 16.
Entrada Ácido Amina Produto Rendimento (%)
[α]
D
20
1
14a 15a
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
16a
98
+22 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
2
14b 15a
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Ph
16b
97
+10 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
3
14a 15b
BocHN
H
N
O
SePh
16c
85
+23 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
4
14b 15b
BocHN
H
N
O
SePh
Ph
16d
83
+44 (c=0,9,
CH
2
Cl
2
)
5
14c 15a
N
H
O
N
Boc
Ph
SePh
16e
82
-36 (c=1,4,
CH
2
Cl
2
)
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
87
Tabela 11. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 16 (continuação)
Entrada Ácido Amina Produto Rendimento (%)
[α]
D
20
6
14c 15b
N
H
O
N
Boc
SePh
16f
84
+32 (c=1,3,
CH
2
Cl
2
)
7
14a 15a
BocHN
H
N
O
Ph
SPh
16g
90
+23 (c=1,2,
CH
2
Cl
2
)
8
14b 15b
BocHN
H
N
O
SPh
Ph
16h
71
+24 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
9
14c 15a
N
H
O
N
Boc
Ph
SPh
16i
67
-60 (c=1,2,
CH
2
Cl
2
)
10
14c 15b
N
H
O
N
Boc
SPh
16j
68
-78 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
A título de exemplificação, discutir-se-á a atribuição dos sinais nos
espectros de Ressonância Magnética Nuclear para o composto 16d. Experimentos
de RMN
1
H, RMN
13
C, RMN HMQC e RMN COSY
1
H-
1
H foram realizados.
No espectro de RMN
1
H (Figura 23), observa-se, respectivamente, em 7,48-
7,46 e 7,23-7,21 ppm multipletos referentes aos hidrogênios aromáticos da
molécula. As integrais relativas somadas para esses sinais correspondem a 10
hidrogênios. Com deslocamentos químicos de 6,25 e 5,32 ppm, encontram-se dois
sinais na forma de singletos largos que são atribuídos aos hidrogênios ligados aos
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
88
átomos de nitrogênio N-8 e N-4, respectivamente. Na região compreendida entre
4,37-4,34 ppm observa-se um multipleto com integral relativa para 1 hidrogênio,
referente ao hidrogênio ligado ao carbono C-6, um dos dois centros quirais da
molécula. O hidrogênio referente ao outro centro quiral, o carbono C-9, encontra-
se em uma faixa de deslocamento químico de 3,99-3,88 ppm, também na forma
de um multipleto, com integral relativa de 1H.
Na faixa compreendida entre 3,08-2,87 ppm, pode se observar um
multipleto integrado para 4 hidrogênios. Esse sinal corresponderia aos dois
hidrogênios ligados ao carbono C-5, vizinho ao anel aromático derivado do resíduo
de fenilalanina, somado aos dois hidrogênios do carbono C-12, vizinho ao átomo
de selênio. É relevante ressaltar que esses hidrogênios, devido ás suas
vizinhanças com os centros quirais da molécula, são diastereotópicos, portanto,
magneticamente não equivalentes.
Figura 23. Espectro de RMN
1
H do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
N
H
H
N
O
Se
16d
O
O
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
11
1
10
5, 12
964 8
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
89
Pode-se ainda observar no espectro de RMN
1
H o sinal referente ao
hidrogênio ligado a C-10, que se desdobra na forma de um multipleto, integrado
para 1H em um deslocamento químico entre 1,90-1,81 ppm. Em 1,38 ppm
encontra-se um singleto, com integração de 9H, referente aos sinais das três
metilas do grupo Boc (C-1) e, por fim, na faixa de 0,82-0,77 ppm observa-se um
multipleto originado das duas metilas (C-11), integradas para 6 hidrogênios.
No espectro de RMN
13
C (Figura 24), por sua vez, observa-se os sinais
referentes a todos carbonos da molécula, totalizando 19 sinais, conforme o
esperado.
Em um deslocamento químico de 170,93 ppm encontra-se o carbono C-7
correspondente ao carbono carbonílico da ligação amida. Em 155,40 ppm
observa-se o carbono do carbamato do grupo Boc (C-3). Na região compreendida
entre 136,86 e 126,60 ppm encontram-se os sinais referentes aos carbonos dos
dois anéis aromáticos da molécula. O carbono C-2, por sua vez, encontra-se em
um deslocamento de 79,75 ppm, em campo baixo, condizente com sua
proximidade ao átomo de oxigênio. Os dois carbonos relativos aos centros quirais
da molécula, C-6 e C-9, encontram-se com um deslocamento químico de 55,76 e
54,02 ppm, respectivamente.
Em 37,93 ppm observa-se um sinal que pode ser atribuído ao carbono C-5,
proveniente do resíduo de fenilalanina. Os sinais referentes aos carbonos C-12,
vizinho ao átomo de selênio, e C-10, do resíduo de valina, apresentam um
deslocamento químico muito próximo, de 31,18 e 30,99 ppm, respectivamente.
Por fim, o espectro ainda apresenta os sinais referentes às três metilas do
grupo Boc (C-1; 28,14 ppm) e dois sinais referentes às metilas (C-11; 19,23 e
17,49 ppm).
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
90
Figura 24. Espectro de RMN
13
C do composto 16d em CDCl
3
a 100 MHz
Adicionalmente, foram realizados experimentos de RMN em duas
dimensões, a fim de confirmar as atribuições efetuadas a partir dos espectros de
hidrogênio e carbono-13. Portanto, experimentos de RMN-2D HMQC e COSY
foram efetuados.
No espectro de RMN-2D heteronuclear HMQC, foram analisados os
acoplamentos carbono-hidrogênio, à distância de uma ligação. Portanto, pode-se
obter várias informações importantes para a atribuição dos sinais a partir desse
espectro. Por exemplo, a atribuição dos sinais em 6,25 e 5,32 ppm como sendo
dos hidrogênios em N-8 e N-4 é confirmada por esse experimento, em
combinação com o experimento de RMN-2D COSY
1
H-
1
H (ver discussão da
Figura 26) uma vez que os sinais no espectro de hidrogênio não encontram
correlação com nenhum carbono, evidenciando que os mesmos encontram-se
ligados a heteroátomos. Verifica-se ainda a correlação entre os hidrogênios em
N
H
H
N
O
Se
16d
O
O
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
9
7
3 2 6 5
12, 10
1
11
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
91
4,37-4,34 e 3,99-3,88 ppm com seus respectivos carbonos C-6 (55,76 ppm) e C-9
(54,02 ppm).
Figura 25. Espectro de RMN-2D HMQC do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
Pode-se também observar no espectro da Figura 25, os sinais que
caracterizam a estereodiferenciação entre os hidrogênios diastereotópicos da
molécula. Observa-se que o multipleto no espectro de RMN
1
H, com
deslocamento químico de 3,08-2,87 ppm, apresenta correlação ortogonal com os
carbonos C-5 e C-12. É interessante observar também que o carbono C-12
apresenta claramente correlação com dois hidrogênios, confirmando a
11
1
12,10
5
9
6
2
3
7
11
1
10
5,126 9
48
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
92
diastereotopocidade dos mesmos. Outra atribuição importante pode ser feita a
partir da análise desse espectro, no que diz respeito á atribuição para os carbonos
C-12 e C-10, que se encontram com deslocamentos químicos muito próximos.
Além da correlação de C-12 (31,18 ppm) com seus dos hidrogênios
diastereotópicos, é possível observar a correlação do carbono C-10 (30,99 ppm)
com o multipleto em 1,90-1,81 ppm, confirmando a atribuição anteriormente
efetuada. Todas essas observações, apresentadas no espectro de RMN-2D
HMQC corroboram as atribuições mencionadas anteriormente com base nos
espectros de uma dimensão.
No experimento de RMN-2D COSY homonuclear
1
H-
1
H, por sua vez, são
observadas as correlações entre os hidrogênios ligados a carbonos vizinhos. No
espectro resultante, observa-se a formação de uma diagonal, que representa o
espectro em uma dimensão e sinais fora da diagonal, sob a forma de pares
simétricos, que representam os sistemas de acoplamentos dos hidrogênios.
A análise do espectro de RMN COSY
1
H-
1
H (Figura 26) podem ser
observadas, dentre outras, correlações entre os hidrogênios com deslocamentos
químicos de 6,25 (N-8) e 3,99-2,87 ppm (C-9), mostrando que os mesmos estão
acoplados entre si. Esse último sinal ainda apresenta um acoplamento com o sinal
em 3,08-2,87 ppm (C-12), que por sua vez ainda apresentam um correlação entre
si, confirmando a sua diastereotopocidade. Outro sistema de acoplamentos que
pode ser observado analisando-se o espectro é o que envolve os hidrogênios N-4
(5,32 ppm) e C-6 (4,37-4,34 ppm). Esse último sinal ainda mostra uma correlação
com o sinal dos hidrogênios em C-5, os quais se apresentam em um
deslocamento químico de 3,08-2,87 ppm.
Pode se observar ainda as correlações entre os hidrogênios em C-10 e C-
11, provenientes do grupo iso-propil e os acoplamentos entre os hidrogênios
aromáticos.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
93
Figura 26. Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
Uma das preocupações que sempre vem à tona quando efetuam-se
reações de acoplamento para a formação de ligações peptídicas é a de
racemização do centro quiral na posição alfa ao ácido carboxílico. Essa
racemização pode ocorrer devido à possibilidade de abstração do hidrogênio
ácido, alfa carboxílico, levando à formação de um enolato, que mediante
protonação leva à racemização do centro quiral. Para avaliar-se se não houve
essa racemização, sob as condições de acoplamento desenvolvidas nesse
trabalho, preparou-se o composto 14a a partir do aminoácido valina em sua forma
11
1
10
5,12
9
6
4
8
11
1
105,129648
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
94
racêmica. O produto resultante da reação de rac-14a com a seleno amina quiral
15a possui 2 centros estereogênicos, sendo que somente aquele proveniente da
seleno amina encontra-se com sua estereoquímica definida. Portanto, dois
produtos diastereoisoméricos, 16a e 6-epi-16a são obtidos (Esquema 43). Dessa
forma, seria possível observar por RMN de hidrogênio se durante o curso da
reação há algum tipo de epimerização.
BocHN
O
OH
1. N-metil morfolina
2. ClCO
2
Et
BocHN
H
N
SePh
O
16a
Ph
H
2
N
SePh
Ph
BocHN
H
N
SePh
O
Ph
rac-14a
15a
6-epi-16a
6
6
Esquema 43
De fato, ao realizar-se um experimento de RMN
1
H da mistura de
diastereoisômeros obtida, observa-se que há a duplicação de sinais, confirmando
a presença de dois compostos. Os sinais mais salientes que podem ser
observados no espectro mostrado na Figura 27 são àqueles referentes ao grupo
Boc (δ = 1,43 ppm) e das metilas do grupo iso-propil, referentes ao resíduo de
valina (δ = 0,88-0,71 ppm).
Comparando-se esse espectro com aquele obtido do composto 16a, obtido
através da reação com o aminoácido N-Boc-L-valina 14a, uma diferença
significativa é observada. No espectro da mistura de diastereoisômeros observa-
se que há dois sinais para o grupo Boc, referentes a cada um dos
diastereoisômeros, enquanto que no espectro da Figura 28 verifica-se apenas um
sinal para o grupo Boc, na forma de um singleto, comprovando a ausência de
epimerização do centro quiral vizinho ao ácido carboxílico. Adicionalmente, pode-
se ressaltar que o desdobramento dos sinais da iso-propila para mistura é muito
maior que quando o experimento de RMN
1
H do produto 16a puro é realizado.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
95
0.80
0.80
1.00
1.00
1.20
1.20
1.40
1.40
1.60
1.60
Figura 27. Espectro de RMN
1
H da mistura dos compostos 16a e 6-epi-16a em CDCl
3
a 400 MHz
0.60
0.60
0.80
0.80
1.00
1.00
1.20
1.20
1.40
1.40
1.60
1.60
Figura 28. Espectro de RMN
1
H do composto 16a em CDCl
3
a 400 MHz
Todos os demais produtos obtidos foram analisados e tiveram suas
estruturas confirmadas por experimentos de ressonância magnética nuclear de
hidrogênio e carbono-13, e os dados referentes a esses experimentos se
encontram listados na Tabela 12.
BocHN
H
N
SePh
O
16a
Ph
BocHN
H
N
SePh
O
Ph
6-epi-16a
6
6
BocHN
H
N
SePh
O
16a
Ph
6
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
96
Tabela 12. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 16.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
16a
δ = 7,49-7,48 (m, 2H);
7,25-7,11 (m, 8H); 6,10 (sl,
1H); 4,96 (sl, 1H); 4,39-
4,38 (m, 1H); 3,80-3,76 (m,
1H); 3,02-3,01 (m, 2H);
2,92-2,90 (m, 2H); 2,01-
2,11 (m, 1H); 1,43 (s, 9H);
0,97-0,80 (m, 6H).
δ = 171,02; 155,78;
137,19; 135,28; 132,81;
129,76; 129,29; 128,56;
126,67; 126,36; 79,84;
60,11; 50,28; 40,03; 32,20;
30,61; 28,31; 19,33; 17,51.
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Ph
16b
δ = 7,44-7,43 (m, 2H);
7,21-7,15 (m, 11H); 7,03-
7,02 (m, 2H); 6,19 (sl, 1H);
5,09 (sl, 1H); 4,28-4,24 (m,
2H); 2,94-2,80 (m, 6H);
1,38 (s, 9H).
δ = 170,57; 155,19;
137,01; 136,65; 133,01;
132,57; 129,31; 129,18;
128,63; 128,45; 128,39;
127,01; 126,73; 126,50;
79,88; 55,79; 50,27; 39,57;
38,33; 31,56; 28,17.
BocHN
H
N
O
SePh
16c
δ = 7,53-7,51 (m, 2H);
7,26-7,24 (m, 3H); 6,06 (sl,
1H); 5,03 (sl, 1H); 4,02-
3,98 (m, 1H); 3,80-3,76 (m,
1H); 3,13-3,00 (m, 2H);
2,11-2,03 (m, 1H); 1,93-
1,88 (m, 1H); 1,43 (s, 9H);
0,94-0,83 (m, 12H).
δ = 171,39; 155,89;
132,97; 130,07; 129,09;
127,09; 79,68; 60,47;
54,07; 31,80; 31,45; 30,22;
28,27; 19,46; 19,46; 19,28;
17,97.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
97
Tabela 12. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 16 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
BocHN
H
N
O
SePh
Ph
16d
δ = 7,48-7,46 (m, 2H);
7,23-7,21 (m, 8H); 6,25 (sl,
1H); 5,32 (sl, 1H); 4,37-
4,34 (m, 1H); 3,99-3,88 (m,
1H); 3,08-2,87 (m, 4H);
1,90-1,81 (m, 1H); 1,38 (s,
9H); 0,82-0,77 (m, 6H).
δ = 170,93; 155,40;
136,86; 132,68; 130,07;
129,19; 128,94; 128,37;
126,88; 126,60; 79,75;
55,76; 54,02; 37,93; 31,18;
30,99; 28,14; 19,23; 17,49.
N
H
O
N
Boc
Ph
SePh
16e
δ = 7,54-7,51 (m, 2H);
7,25-7,09 (m, 9H); 4,38-
4,36 (m, 1H); 4,14-4,12 (m,
1H); 3,26-3,22 (m, 1H);
3,13-3,00 (m, 4H); 2,98-
2,76 (m, 1H); 2,04-1,69 (m,
4H); 1,44 (s, 9H).
δ = 171,45; 154,63;
137,47; 132,54; 129,88;
129,09; 128,37; 126,93;
126,50; 126,48; 80,35;
59,92; 50,08; 46,85; 39,87;
32,12; 30,75; 28,32; 24,26.
N
H
O
N
Boc
SePh
16f
δ = 7,54-7,52 (m, 2H);
7,26-7,23 (m, 4H); 4,21-
4,20 (m, 1H); 3,98-3,94 (m,
1H); 3,52-3,29 (m, 2H);
3,12-3,04 (m, 2H); 1,97-
1,87 (m, 5H); 1,46 (s, 9H);
0,86-0,85 (m, 6H).
δ = 171,46; 155,80;
132,75; 130,14; 128,94;
126,82; 80,20; 59,59;
54,24; 46,89; 31,25; 30,94;
28,31; 27,20; 24,50; 19,44;
17,17.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
98
Tabela 12. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 16 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
BocHN
H
N
O
Ph
SPh
16g
δ = 7,34-7,14 (m, 10H);
6,15 (sl, 1H); 5,01 (sl, 1H);
4,37-4,35 (m, 1H); 3,83-
3,79 (m, 1H); 3,02-2,93 (m,
4H); 2,05-2,04 (m, 1H);
1,43 (s, 9H); 0,90-0,82 (m,
6H).
δ = 171,16; 155,75;
137,10; 135,66; 129,59;
129,29; 129,04; 128,56;
126,68; 126,38; 79,84;
60,14; 49,89; 39,13; 37,38;
30,57; 28,28; 19,20; 17,58.
BocHN
H
N
O
SPh
Ph
16h
δ = 7,34-7,18 (m, 10H);
5,88 (sl, 1H); 5,04 (sl, 1H);
4,27-4,22 (m, 1H); 3,94-
3,91 (m, 1H); 3,09-2,95 (m,
4H); 1,95-1,90 (m, 1H);
1,40 (s, 9H); 0,85 (d, J =
6,8 Hz, 3H); 0,78 (d, J =
6,8 Hz, 3H).
δ = 170,94; 155,46;
136,85; 136,16; 129,54;
129,30; 128,93; 128,60;
126,84; 126,21; 80,12;
55,97; 53,62; 38,07; 36,63;
30,08; 28,24; 19,36; 17,35
N
H
O
N
Boc
Ph
SPh
16i
δ = 7,40-7,12 (m, 11H);
4,35-4,34 (m, 1H); 4,18-
4,17 (m, 1H); 3,26-3,14 (m,
2H); 3,03-2,99 (m, 1H);
2,97-2,94 (m, 2H); 2,83-
2,78 (m, 1H); 1,75-1,43 (m,
4H); 1,25 (s, 9H).
δ = 171,92; 155,72;
137,35; 135,17; 129,12;
129,11; 128,93; 128,40;
126,54; 126,11; 80,36;
59,87; 49,61; 46,85; 38,90;
37,37; 30,72; 28,28; 24,25.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
99
Tabela 12. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 16 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400 MHz
δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
H
O
N
Boc
SPh
16j
δ = 7,39-7,16 (m, 6H);
4,25-4,24 (m, 1H); 3,97-
3,96 (m, 1H); 3,52-3,29 (m,
2H); 3,10-3,08 (m, 2H);
2,01-1,87 (m, 5H); 1,46 (s,
9H); 0,88-0,87 (m, 6H).
δ = 171,89; 155,65;
129,43; 129,38; 128,80;
125,99; 80,23; 59,63;
53,44; 46,90; 36,62; 30,03;
28,28; 27,18; 24,53; 19,44;
16,84.
Adicionalmente à esses dados, foram realizadas análises de espectrometria
de massas de alta resolução (Tabela 13), cujos dados comprovam a atribuição da
estruturas, feita anteriormente com base em dados de RMN.
Tabela 13. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 16.
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula
Molecular
calculado encontrado
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
16a
C
25
H
34
O
3
N
2
Se +
Na
+
513,1619 513,1626
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Ph
16b
C
29
H
34
O
3
N
2
Se +
Na
+
561,1617 561,1626
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
100
Tabela 13. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 16
(continuação)
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula
Molecular
calculado encontrado
BocHN
H
N
O
SePh
16c
C
21
H
34
O
3
N
2
Se +
Na
+
465,1628 465,1626
BocHN
H
N
O
SePh
Ph
16d
C
25
H
34
O
3
N
2
Se +
Na
+
513,1636 513,1626
N
H
O
N
Boc
Ph
SePh
16e
C
25
H
32
O
3
N
2
Se +
Na
+
511,1461 511,1470
N
H
O
N
Boc
SePh
16f
C
21
H
32
O
3
N
2
Se +
Na
+
463,1463 463,1470
BocHN
H
N
O
Ph
SPh
16g
C
25
H
34
O
3
N
2
S +
Na
+
465,2177 465,2182
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
101
Tabela 13. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 16
(continuação)
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula
Molecular
calculado encontrado
BocHN
H
N
O
SPh
Ph
16h
C
25
H
34
O
3
N
2
S +
Na
+
465,2189 465,2182
N
H
O
N
Boc
Ph
SPh
16i
C
25
H
32
O
3
N
2
S +
Na
+
463,2021 463,2025
N
H
O
N
Boc
SPh
16j
C
21
H
32
O
3
N
2
S +
Na
+
415,2024 415,2025
Como um estudo posterior da presente metodologia, decidiu-se utilizar os
produtos 16 como substratos para extensão da cadeia em mais uma unidade de
aminoácido. Para tanto, converteu-se a o composto 16 protegido no seu derivado
com a amina livre, para possibilitar a introdução de uma nova unidade de
aminoácido de modo a obter uma estrutura dipeptídica 17 contendo um grupo
organosselênio ou organoenxofre (Esquema 44).
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
102
BocHN
H
N
YPh
R
1
O R
2
N
H
H
N
YPh
R
1
O R
2
R
1
O
1. TFA, CH
2
Cl
2
2. NMM/ClCO
2
Et/14
16
17a-d
Y = S, Se
NH
Boc
Esquema 44
A desproteção foi convenientemente obtida com o procedimento usual,
envolvendo ácido trifluoracético em diclorometano. A amina livre foi
posteriormente reagida com uma nova unidade de aminoácido com o nitrogênio
protegido, sob as condições padrão para acoplamento. Os rendimentos e dados
de rotação óptica dos compostos estão listados na Tabela 14.
Tabela 14. Dados de rendimento e rotação óptica dos compostos 17.
Entrada Ácido Amina Produto
Rendimento
(%)
[α]
D
20
1
14b 16a
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17a
92
+10 (c=0,8,
CH
2
Cl
2
)
2
14a 16d
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc
Ph
17b
87
+18 (c=1,0,
CH
2
Cl
2
)
3
14b 16g
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17c
83
+7 (c=1,4,
CH
2
Cl
2
)
4
14a 16h
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc
Ph
17d
89
+12 (c=0,9,
CH
2
Cl
2
)
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
103
A caracterização dos peptídeos contendo selênio e enxofre foi realizada
com base em seus dados de RMN
1
H e RMN
13
C e todos os compostos
apresentaram dados espectrais de acordo com as estruturas propostas (Tabela
15).
Tabela 15. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 17.
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17a
δ = 7,25-7,24 (m, 2H);
7,23-7,17 (m, 13H); 6,75
(sl, 1H); 6,54 (sl, 1H);
5,21 (sl, 1H); 4,38-4,33
(m, 2H); 4,19-4,15 (m,
1H); 3,11-2,99 (m, 4H);
2,87-2,85 (m, 2H); 2,05-
2,02 (m, 1H); 1,38 (s,
9H); 0,86-0,76 (m, 6H).
δ = 171,42; 170,22;
155,50; 137,32; 136,50;
132,57; 129,86; 129,21;
129,19; 129,12; 128,57;
128,44; 126,98; 126,84;
126,53; 80,22; 58,74;
55,82; 50,60; 40,10;
37,72; 31,79; 30,46;
28,19; 19,25; 17,67.
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc
Ph
17b
δ = 7,50-7,49 (m, 2H);
7,24-7,17 (m, 8H); 6,85
(sl, 1H); 6,23 (sl, 1H);
5,07 (sl, 1H); 4,64-4,62
(m, 1H); 3,95-3,93 (m,
2H); 3,04-2,89 (m, 4H);
2,11-2,03 (m, 1H); 1,86-
1,83 (m, 1H); 1,42 (s,
9H); 0,89-0,74 (m, 12H).
δ = 171,57; 170,28;
155,74; 136,59; 132,79;
130,24; 129,27; 128,61;
127,07; 126,99; 126,91;
79,95; 60,06; 54,48;
54,38; 38,29; 31,33;
31,03; 30,63; 28,27;
19,28; 19,19; 17,63;
17,47.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
104
Tabela 15. Dados de RMN
1
H e RMN
13
C dos compostos 17 (continuação)
Composto
RMN
1
H (CDCl
3
), 400
MHz δ (ppm) J (Hz)
RMN
13
C (CDCl
3
), 100
MHz δ (ppm) J (Hz)
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17c
δ = 7,32-7,13 (m, 15H);
6,88 (sl, 1H); 6,38 (sl,
1H); 5,09 (sl, 1H); 4,63-
4,27 (m, 1H); 4,08-3,93
(m, 2H); 3,10-2,91 (m,
6H); 1,95-1,85 (m, 1H);
1,38 (s, 9H); 0,87-0,77
(m, 6H).
δ = 171,11; 170,52;
155,31; 136,68; 136,62;
129,55; 129,46; 129,32;
129,23; 128,91; 128,61;
128,53; 128,45; 126,70;
126,15; 80,05; 58,49;
54,54; 53,73; 38,53;
36,37; 30,44; 30,27;
28,23; 19,13; 17,56.
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc
Ph
17d
δ = 7,33-7,16 (m, 10H);
6,90 (sl, 1H); 6,03 (sl,
1H); 5,14 (sl, 1H); 4,61-
4,59 (m, 1H); 4,08-3,87
(m, 2H); 3,07-2,90 (m,
4H); 1,93-1,89 (m, 2H);
1,42 (s, 9H); 0,89-0,75
(m, 12H).
δ = 171,55; 170,36;
155,83; 136,61; 136,24;
129,57; 129,31; 128,94;
128,65; 126,98; 126,22;
79,96; 60,06; 54,72;
53,90; 38,10; 36,61;
36,49; 30,17; 28,27;
19,40; 19,33; 17,70;
17,42.
Todos os aminoácidos e peptídeos contendo selênio ou enxofre obtidos são
compostos estáveis e podem ser manuseados com facilidade e armazenados por
longos períodos, sob refrigeração.
Adicionalmente, foram realizados experimentos de espectrometria de
massas de alta resolução (Tabela 16) que apresentam total concordância com as
estruturas propostas com base nos dados de ressonância magnética nuclear.
Capítulo 2 - Apresentação e Discussão dos Resultados
105
Tabela 16. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos compostos 17.
Composto Espectrometria de Massas
Fórmula
Molecular
calculado encontrado
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17a
C
34
H
43
N
3
O
4
Se +
Na
+
660,2311 660,2304
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc
Ph
17b
C
30
H
43
N
3
O
4
Se +
Na
+
612,2302 612,2310
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
17c
C
34
H
43
N
3
O
4
S +
Na
+
612,2866 612,2872
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc
Ph
17d
C
30
H
43
N
3
O
4
S +
Na
+
564,2861 564,2866
Considerações Finais e Conclusões
Considerações Finais e Conclusões
107
CONSIDERAÇÕES FINAIS E CONCLUSÕES
Considerando-se os objetivos propostos para o presente trabalho e
analisando-se os resultados obtidos, é possível fazer algumas generalizações
frente às reações estudadas.
A atuação ao longo do curso de Doutorado deu-se, primordialmente, acerca
de novos desenvolvimentos na química de compostos quirais de selênio. Uma das
frentes de pesquisa esteve centrada no desenvolvimento de uma nova classe de
compostos quirais de selênio que apresentassem potencial para atuarem como
ligantes quirais em reações catalíticas assimétricas.
Dessa forma, foi sintetizada uma série de seleno-oxazolinas quirais em uma
estratégia sintética flexível, permitindo a fácil modificação da estrutura do
composto em posições estratégicas, o que confere às mesmas um caráter
altamente modular. Cabe salientar que essa flexibilidade na introdução e
modificação de substituintes visando a preparação de pequenas bibliotecas de
compostos é de fundamental importância para uma otimização sistemática da
estrutura de novos ligantes quirais.
As seleno-oxazolinas, posteriormente, foram empregadas como ligantes
quirais em reações de alquilações alílicas assimétricas catalisadas por paládio.
Estudos detalhados da estrutura do ligante foram realizados e parâmetros tais
como ângulo de complexação, natureza dos átomos doadores, efeitos estéricos e
eletrônicos puderam ser avaliados, levando ao produto de alquilação em
diferentes níveis de enantiosseleção. O refinamento das condições reacionais com
o ligante quiral de melhor desempenho levou, posteriormente, ao produto de
substituição alílica em rendimento essencialmente quantitativo e alto excesso
enantiomérico.
Dado o sucesso obtido com as seleno-oxazolinas nessa reação em
particular, é pertinente considerar-se que as mesmas possuem um grande
potencial para estudos futuros na área de catálise assimétrica, onde podem atuar
como ligantes quirais em alquilações alílicas de vários outros substratos alílicos,
bem como de outros nucleófilos. É também importante salientar que esses
Considerações Finais e Conclusões
108
compostos, ou seus possíveis derivados de segunda geração apresentam
potencial para atuarem em inúmeras outras reações enantiosseletivas, tais como
adições conjugadas em enonas cíclicas e acíclicas, reações de Heck assimétricas
e substituições alílicas mediadas por outros metais tais como cobre, molibdênio e
irídio, dentre outras.
Uma outra linha de atuação esteve focada na preparação de novos
derivados de aminoácidos e peptídeos que contivessem um fragmento
organosselênio em sua estrutura.
Dessa forma, uma pequena biblioteca de novos derivados de aminoácidos
quirais contendo selênio foi preparada, em uma rota sintética simples e eficiente,
através de uma reação de acoplamento entre um aminoácido N-protegido e uma
β-seleno amina. É bastante interessante ressaltar que aminoácidos foram
empregados como fonte exclusiva de quiralidade e diversidade estrutural na
preparação de ambos os fragmentos chave na reação de acoplamento.
Adicionalmente, esse aminoácidos, serviram de substrato para a preparação de
dipeptídeos contendo selênio, mediante a extensão da cadeia, por acoplamento
de mais uma unidade de aminoácido.
Essa estratégia, portanto, permitiu a preparação de uma série de
compostos, com variações programadas de substituintes, o que é de alto interesse
na área biológica, uma vez que permite uma maior rapidez e eficiência na
identificação de uma molécula com desempenho superior.
Análogos sulfurados também foram preparados com rendimentos similares,
ampliando ainda mais o leque de opções para avaliações biológicas comparativas.
Por fim, convém destacar que além de avaliação de seu potencial em
sistemas biológicos, essa classe de compostos apresenta uma estrutura bastante
interessante, podendo servir como plataforma quiral para o desenvolvimento de
novos ligantes e catalisadores em reações enantiosseletivas.
Como última colocação, cabe ressaltar que o trabalho apresentado nesta
tese resultou na produção de três artigos, submetidos em periódicos de nível
internacional, sendo que um deles já se encontra aceito para publicação e os
demais se encontram em fase de avaliação.
Capítulo 3
Parte Experimental
Capítulo 3 – Parte Experimental
110
3.1. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1.1. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear.
Os espectros de RMN
1
H, RMN
13
C, RMN 2D-COSY e RMN 2D-HMQC
foram obtidos em espectrômetros Bruker DPX, que operam na freqüência de 200
MHz e 400 MHz, (Departamento de Química – UFSM). Os deslocamentos
químicos (δ) estão relacionados em parte por milhão (ppm) em relação ao
tetrametilsilano (TMS, utilizado como padrão interno para os espectros de RMN
1
H, CDCl
3
e DMSO d6 (para os espectros de RMN
13
C), colocando-se entre
parênteses a multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, dd = duplo dubleto, t =
tripleto, m = multipleto, sl = singleto largo), o número de hidrogênios deduzidos da
integral relativa e a constante de acoplamento (J) expressa em Hertz (Hz).
3.1.2. Cromatografia Líquida de Alta Eficiência.
Os excessos enantioméricos dos produtos de alquilação alílica foram
determinados empregando-se cromatógrafo líquido de alta eficiência (HPLC),
modelo: Shimadzu, SCL – 10 Avp, equipado com coluna de fase estacionária
quiral Daicel Chiracel OD e detector de UV visível.
3.1.3. Espectrometria de Massas de Alta Resolução.
Os espectros de massas de alta resolução foram obtidos a partir de um
aparelho Bruker BioApex 70e (Bruker Daltonics, Billerica, EUA) operando em
modo ESI (Íon Electron Spray Ionization) no Leibniz Institute of Plant Biochemistry
(Halle - Saale, Alemanha).
Capítulo 3 – Parte Experimental
111
3.1.4. Ponto de Fusão.
Os valores de ponto de fusão (P. F.) foram determinados em aparelho
MQAPF-301, não aferido.
3.1.5. Rota-evaporadores.
Para remoção dos solventes das soluções orgânicas, foram utilizados:
- Rota-evaporador Heidolph VV 2000;
- Rota-evaporador - M Büchi HB -140;
- Linha de vácuo equipada com uma bomba de alto-vácuo Vacuumbrand
modelo RD 4, 4,3 m
3
/ h.
3.1.6. Destilador Horizontal.
O aparelho de destilação horizontal (Kugelrohfen) Büchi GKR-50 foi
empregado para purificação de alguns materiais de partida.
3.1.7. Polarímetro.
As análises de rotação óptica para os compostos quirais foram realizadas
em polarímetro Perkin Elmer 341, com lâmpada de sódio com precisão de 0,05
graus, em cubeta de 10 dm de comprimento. Os experimentos foram realizados no
Instituto de Química da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) –
Porto Alegre.
Capítulo 3 – Parte Experimental
112
3.1.8. Solventes e Reagentes.
Os solventes foram purificados e secos antes de serem utilizados, conforme
técnicas usuais.
99
Os reagentes restantes foram obtidos de fontes comerciais e
utilizados sem prévia purificação.
O THF foi refluxado sob sódio metálico, utilizando como indicador a
benzofenona e destilado imediatamente antes do uso. Diclorometano, clorofórmio
e acetonitrila foram destilados sob pentóxido de fósforo e armazenados sob
peneira molecular. Tolueno foi destilado sob sódio metálico e etanol foi seco com
óxido de cálcio.
As placas de cromatografia em camada delgada foram obtidas de fontes
comerciais; Sílica G/UV
254
(0,20 mm). Utilizou-se, como método de revelação,
cuba de iodo, luz ultravioleta e solução ácida de vanilina.
Para os produtos purificados utilizando cromatografia em coluna, o material
usado foi uma coluna de vidro, gel de sílica 60 (230-400 mesh – MERCK) e, como
eluente, um solvente ou mistura de solventes adequados.
3.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS.
3.2.1. Cloridrato do éster metílico da L-serina.
12d
Preparado de acordo com o Esquema 26.
Em balão de uma boca, munido de agitação magnética, contendo
MeOH seco (75 mL) adicionou-se, lentamente a 0
o
C, cloreto de
tionila (7,5 mL, 100 mmol). Em seguida, adicionou-se a L-serina (10,5 g, 100
mmol) de uma só vez. Após total dissolução do aminoácido, parou-se a agitação e
deixa-se repousar por 8 h. Evapora-se o solvente e recristaliza-se o produto com
mistura de MeOH/éter etílico e lavando-se os cristais obtidos com éter etílico.
99
Perrin, D. D.; Armarego, W. L. Em Purification of Laboratory Chemicals, 4
th
ed. Pergamon Press,
New York, 1996.
NH
3
Cl
O
OMe
HO
Capítulo 3 – Parte Experimental
113
Rendimento 98 %; [α]
D
20
= + 3,4 (c=4, CH
3
OH); RMN
1
H (DMSO-d6, 400 MHz): δ =
8,56 (s, 3H); 5,62 (s, 1H); 4,06 (t, J= 4,0 Hz, 1H); 3,82 (sl, 2H); 3,73 (s, 3H); RMN
13
C (DMSO-d6, 100 MHz): δ = 168,36; 59,34; 54,30; 52,63.
3.2.2. (S)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-carboxilato de metila (2).
12d
Preparado de acordo com o Esquema 26.
Em balão de 2 bocas, sob atmosfera de argônio, suspendeu-se
o éster metílico da L-serina (1,56 g, 10 mmol) em diclorometano
seco (30 mL). Adicionou-se Et
3
N (2,8 mL, 20 mmol). Após total dissolução do éster
1, adicionou-se o cloro benzimidato de etila (1,87 g, 10 mmol) e refluxou-se o
sistema por 12 h. Então, lavou-se o extrato com NaHCO
3(sat)
(2 x 50 mL) e após
extraiu-se a fase aquosa com CH
2
Cl
2
(2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas
foram secas com MgSO
4
, filtradas e o solvente removido sob vácuo. O produto
bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de
hexano/acetato de etila (60:40).
Rendimento 85 %; [α]
D
20
= +111 (c=0,72; CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz): δ = 7,99-7,97 (m, 2H); 7,51-7,38 (m, 3H); 4,94 (dd, J
1
=10,5 Hz, J
2
= 8,1 Hz,
1H); 4,68 (dd, J
1
=8,7 Hz, J
2
= 8,1 Hz, 1H), 4,58 (dd, J
1
=10,5 Hz, J
2
= 8,7 Hz, 1H);
3,80 (s, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,48; 166,15; 131,73; 128,46;
128,22; 126,83; 69,43; 68,49; 52,54.
3.2.3. (R)-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metanol (3).
12d
Preparado de acordo com o Esquema 26.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-
se boroidreto de sódio (0,760 g; 20 mmol) a uma solução do éster oxazolínico 2
(1.03 g; 5 mmol) em etanol seco (20 mL), a 0
o
C. A mistura reacional foi agitada
por 12 h sob refluxo e após transcorrido esse tempo, resfriada à temperatura
ambiente, diluída com CH
2
Cl
2
(30 mL) e lavada com solução aquosa saturada de
N
O
Ph
O
OMe
N
O
Ph
OH
Capítulo 3 – Parte Experimental
114
NaCl (20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
, filtrada e o solvente removido
sob vácuo. O álcool 3 foi utilizado sem purificações posteriores.
Rendimento 87 %; [α]
D
20
= +35 (c=0,42, CHCl
3
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz):
δ = 7,81–7,79 (m, 2H); 7,43–7,26 (m, 3H); 4,44–4,30 (m, 3H); 3,93 (dd, J
1
= 11,6
Hz, J
2
= 4,0 Hz, 1H); 3,63 (dd, J
1
= 11,6 Hz, J
2
= 4,0 Hz, 1H); 2,89 (s, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 165,45; 131,38; 128,24; 128,14; 126,95; 69,17; 68,00;
63,60; HRMS m/z calcd para C
10
H
11
O
2
N + Na
+
200,0682, encontrado 200,0683.
3.2.4. (S)-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)metal-4-metilbenzenosulfonato
(4).
Preparado de acordo com o Esquema 26.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-
se, em uma só porção, TsCl (0,420 g; 2,2 mmol) a uma solução do álcool
oxazolínico 3 (0,354 g; 2 mmol), em diclorometano (5 mL) e trietilamina (0,6 mL; 4
mmol), na presença de uma quantidade catalítica de DMAP (25 mg; 10 mol%),
resfriada a 0
o
C. A mistura reacional foi então agitada por 24 h à temperatura
ambiente e então diluída com CH
2
Cl
2
(30 mL) e lavada com solução aquosa
saturada de NaCl (20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
, filtrada e o
solvente removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia
flash eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila (80:20).
Rendimento: 77 %; [α]
D
24
= +56,6 (c=1,0, EtOH); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz):
δ = 7,86-7,79 (m, 2H); 7,77 – 7,69 (m, 2H); 7,49- 7,20 (m, 5H); 4,55 – 4,38 (m, 2H);
4,33 – 4,19 (m, 2H); 4,05 – 3,96 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz):
δ = 166,07; 145,05; 132,56; 131,83; 129,98; 128,41; 128,37; 128,02; 127,03;
70,80; 69,89; 65,18; 21,73.
N
O
Ph
OTs
Capítulo 3 – Parte Experimental
115
3.2.5. Cloridrato do éster dimetílico do ácido L-aspártico.
86
Preparado de acordo com o Esquema 27.
Em balão de uma boca, munido de agitação magnética,
contendo MeOH seco (100 mL) adicionou-se, a 0
o
C e
lentamente, cloreto de tionila (15 mL, 200 mmol). Em seguida, adicionou-se o
ácido L-aspártico (13,3 g, 100 mmol) de uma só vez. Após total dissolução do
aminoácido, parou-se a agitação e deixa-se repousar por 8 h. Evapora-se o
solvente e recristaliza-se o produto com mistura de MeOH/éter etílico e lavando-se
os cristais obtidos com éter etílico.
Rendimento: 99 %
3.2.6. (S)-2-benzamidosuccinato de dimetila (7a).
86
Preparado de acordo com o Esquema 27.
Em um balão de 250 mL adicionou-se trietilamina (11,25 mL;
80 mmol) a uma solução do éster dimetílico do ácido L-
aspártico (3,95 g; 20 mmol) em diclorometano (50 mL).
Posteriormente, cloreto de benzoíla (2,4 mL; 21 mmol) foi adicionado gota a gota.
A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e então diluída
com CH
2
Cl
2
(60 mL) e lavada subseqüentemente com solução aquosa de HCl 1 M
(20 mL), solução aquosa saturada de NaHCO
3
(20 mL) e solução aquosa saturada
de NaCl (20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
, filtrada e o solvente
removido sob vácuo. O produto 7a foi utilizado sem purificações posteriores.
Rendimento 96 %; [α]
D
20
= -31,7 (c=1,67, CH
3
OH); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz): δ = 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,52-7,42 (m, 3H); 7,26 (sl, 1H); 5,09-5,05 (m,
1H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,15 (dd, J
1
= 17,3 Hz, J
2
= 4,5 Hz, 1H); 2,98 (dd, J
1
= 17,3 Hz, J
2
= 4,5 Hz, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,57; 171,16;
166,84; 133,60; 131,77; 128,51; 128,13; 52,74; 51,92; 48,89; 36,01.
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
NH
3
ClO
O
MeO
OMe
Capítulo 3 – Parte Experimental
116
3.2.7. (S)-2-(4-tert-butilbenzamido)succinato de dimetila (7b).
Preparado de maneira similar ao procedimento anterior,
porém utilizou-se cloreto de 4-tert-butil benzoíla (3,8 mL; 21
mmol).
Rendimento 98 %; [α]
D
20
= +46 (c=0,65, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,26 (sl,
1H); 5,07-5,05 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,13 (dd, J
1
= 17,2 Hz, J
2
= 4,2
Hz, 1H); 2,97 (dd, J
1
= 17,2 Hz, J
2
= 4,2 Hz, 1H); 1,33 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
,
100 MHz): δ = 171,57; 171,24; 166,72; 155,35; 130,74; 126,95; 125,44; 52,70;
51,88; 48,83; 36,06; 34,85; 31,05.
3.2.8. (S)-2-pivalamidosuccinato de dimetila (7c).
Preparado de maneira similar ao procedimento anterior,
porém utilizou-se cloreto de trimetil acetoíla (2,6 mL; 21
mmol).
Rendimento 90 %; [α]
D
20
= +24 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 6,72 (sl, 1H); 4,85-4,82 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,16 (s, 3H);
3,02 (dd, J
1
= 16,9 Hz, J
2
= 4,4 Hz, 1H); 2,84 (dd, J
1
= 16,9 Hz, J
2
= 4,4 Hz, 1H);
1,23 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 177,94; 171,28; 171,12; 52,38;
51,62; 48,30; 36,37; 35,68; 27,04
3.2.9. (S)-2-(2-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil 4-metilbenzenosulfonato
(9a).
37d
Preparado de acordo com o Esquema 27.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio,
adicionou-se boroidreto de sódio (3,04 g; 80 mmol) a uma solução do diéster 7a
(2,65 g; 10 mmol) em etanol seco (45 mL), a 0
o
C. A reação foi agitada por 12 h
sob refluxo e após transcorrido esse tempo, resfriada à temperatura ambiente,
HNO
O
Ph-4-tBu
O
MeO
OMe
HNO
O
tBu
O
MeO
OMe
N
O
Ph
OTs
Capítulo 3 – Parte Experimental
117
diluída com CH
2
Cl
2
(70 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaCl (30
mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
, filtrada e o solvente removido sob
vácuo.
O diol 8a (1,72 g; 8,2 mmol) bruto foi imediatamente dissolvido em
diclorometano (60 mL) e trietilamina (6,9 mL; 49,2 mmol) em um balão de duas
bocas, sob atmosfera de argônio. Resfriou-se a 0
o
C e adicionou-se, em uma só
porção, TsCl (4,7 g; 24,6 mmol). A mistura reacional foi então agitada por 24 h à
esta temperatura e lentamente elevada até a temperatura ambiente. Diluiu-se a
mistura reacional com CH
2
Cl
2
(50 mL) lavada subseqüentemente com solução
aquosa de HCl 1 M (20 mL), solução aquosa saturada de NaHCO
3
(20 mL) e
solução aquosa saturada de NaCl (20 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
,
filtrada e o solvente removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado por
cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila
(70:30).
Rendimento: 75 %; [α]
D
24
= -59 (c=2,0, CHCl
3
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ
= 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,46-7,30 (m, 5H); 4,48-4,44
(m, 1H); 4,35-4,23 (m, 3H); 4,04-4,00 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,03-1,97 (m, 2H);
RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 164,01; 144,75; 132,76; 131,37; 129,78; 128,29;
128,22; 128,15; 127,83; 72,28; 67,88; 63,34; 34,98; 21,54.
3.2.10. (S)-2-(2-tert-butil-fenil-4,5-dihidrooxazol-4-il)-etil 4-metil-
benzenosulfonato (9b).
Preparado de maneira similar ao procedimento anterior,
partindo-se do diéster 7b (1,6 g; 5 mmol), NaBH
4
(1,52 g;
40 mmol) em EtOH (25 mL). O diol 8b resultante (1,17 g; 4,4 mmol) foi dissolvido
em CH
2
Cl
2
(35 mL) e trietilamina (3,7 mL; 26,4 mmol) e tratado com TsCl (2,52 g;
13,2 mmol).
Rendimento 55 %; [α]
D
20
= -56 (c=0,6, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz):
δ = 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 4H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,47-
4,42 (m, 1H); 4,33-4,23 (m, 3H); 4,03-3,99 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,01-1,96 (m, 2H);
N
O
4-tBu-Ph
OTs
Capítulo 3 – Parte Experimental
118
1,30(s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 164,11; 154,91; 144,67; 133,02;
129,78; 128,05; 127,85; 125,19; 124,60; 72,22; 67,91; 63,36; 35,07; 34,87; 31,08;
21,52; HRMS m/z calcd para C
22
H
27
O
4
NS + H
+
402,1729, encontrado 402,1733.
3.2.11. (S)-2-(2-tert-butil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil 4-metilbenzeno-
sulfonato (9c).
Preparado de maneira similar ao procedimento anterior,
partindo-se do diéster 7c (1,6 g; 5 mmol), NaBH
4
(1,52 g; 40
mmol) em EtOH (25 mL). O diol 8c resultante (0,89 g; 4,7 mmol) foi dissolvido em
CH
2
Cl
2
(35 mL) e trietilamina (3,95 mL; 28,2 mmol) e tratado com TsCl (2,69 g;
14,1 mmol).
Rendimento 62 %; [α]
D
20
= -54 (c=0,6, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz):
δ = 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,26-4,07 (m, 4H); 3,85-3,81
(m, 1H); 2,44 (s, 3H); 1,89-1,86 (m, 2H); 1,16 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz):
δ = 174,32; 144,62; 132,44; 129,75; 128,74; 71,94; 67,72; 62,69; 34,89; 32,93;
27,17; 21,39; HRMS m/z calcd para C
16
H
24
O
4
NS + H
+
326,1416, encontrado
326,1420.
3.2.12. Procedimento geral para a síntese das seleno-oxazolinas (5) e
(10).
Preparados de acordo com os Esquemas 26, 27 e 28.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-se,
boroidreto de sódio (53 mg; 1,38 mmol) à uma solução do disseleneto de
diorganoíla apropriado (0,55 mmol) em THF (4 mL). Etanol seco (2 mL) foi então
adicionado gota a gota e a solução transparente formada foi agitada à temperatura
ambiente por 10 minutos. Após esse tempo, adicionou-se lentamente uma solução
do tosilato oxazolínico 4 ou 9 (1 mmol) em THF (1 mL). Agitou-se à temperatura
ambiente por 24 h e solução aquosa saturada de NH
4
Cl (10 mL) foi adicionada e
extraiu-se com diclorometano (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram
N
O
tBu
OTs
Capítulo 3 – Parte Experimental
119
secas com MgSO
4
, filtradas e o solventes removidos sob vácuo. O produto bruto
foi purificado por cromatografia flash eluindo-se primeiramente com hexano e após
com uma mistura de hexano/acetato de etila (80:20).
(S)-2-fenil-4-(fenilselanilmetil)-4,5dihidrooxazol (5).
Rendimento: 91 %; [α]
D
20
= -15 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,56-7,53
(m, 8H); 4,53-4,46 (m, 2H); 4,25-4,22 (m, 1H); 3,42-3,38 (m,
1H); 2,95-2,89 (m, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 164,66; 133,02; 131,47;
129,15; 128,29; 128,29; 128,27; 127,48; 127,28; 72,53; 66,58; 32,73; HRMS m/z
calcd para C
16
H
15
ONSe + H
+
318,0392, encontrado 318,0391.
(S)-2-fenil-4-(2-(fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (10a).
Rendimento: 97 %; [α]
D
20
= -57 (c=0,55, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,93 (d, J = 7,16 Hz, 2H); 7,52-
7,37 (m, 5H); 7,26-7,20 (m, 3H); 4,48-4,37 (m, 2H); 4,02-3,98 (m, 1H); 3,14-2,99
(m, 2H); 2,10-2,01 (m, 1H); 2,00-1,94 (m, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ =
165,88; 132,48; 131,24; 130,04; 129,14; 128,21; 128,17; 127,99; 126,74; 72,12;
66,46; 36,45; 24,04; HRMS m/z calcd para C
17
H
17
ONSe + Na
+
354,0366,
encontrado 354,0367.
(S)-4-(2-(benzilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10b).
Rendimento: 87 %; [α]
D
20
= -58 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H);
7,45-7,36 (m, 3H); 7,29-7,17 (m, 5H); 4,42-4,38 (m,
1H); 4,33-4,29 (m, 1H); 3,96-3,92 (m, 1H); 3,78 (s, 2H); 2,62-2,59 (m, 2H); 2,04-
1,95 (m, 1H); 1,90-1,81 (m, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,33; 139,07;
131,02; 128,59; 128,19; 128,01; 127,91; 127,50; 126,39; 71,87; 66,30; 36,38;
N
O
Ph
Se
N
O
Ph
Se
N
O
Ph
Se
Capítulo 3 – Parte Experimental
120
26,79; 19,56; HRMS m/z calcd para C
18
H
19
ONSe + Na
+
368,0563, encontrado
368,0526.
(S)-4-(2-(4-clorofenilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10c).
Rendimento: 90 %; [α]
D
20
= -48 (c=0,55, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H);
7,47-7,40 (m, 5H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,50-4,45
(m, 1H); 4,40-4,37 (m, 1H); 4,02-3,98 (m, 1H); 3,11-3,01 (m, 2H); 2,05-1,95 (m,
2H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,73; 133,76; 132,93; 131,27; 129,11;
128,23; 128,21; 128,15; 127,56; 72,06; 66,36; 36,36; 24,08; HRMS m/z calcd para
C
17
H
16
ONSeCl + H
+
366,0154, encontrado 366,0163.
(S)-4-(2-(4-metoxifenilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10d).
Rendimento: 91 %; [α]
D
20
= -48 (c=0,55, CH
2
Cl
2
);
RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,92 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,49-7,39 (m, 5H); 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H);
4,47-4,35 (m, 2H); 4,00-3,96 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,02-2,91 (m, 2H); 2,07-1,99
(m, 1H); 1,96-1,89 (m, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,60; 159,21;
135,47; 131,19; 128,17; 128,13; 127,64; 119,60; 114,71; 72,09; 66,44; 55,12;
36,47; 25,10; HRMS m/z calcd para C
18
H
19
O
2
NSe + H
+
362,0648, encontrado
362,0653.
(S)-4-(2-(mesitilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10e).
Rendimento: 88 %; [α]
D
20
= -35 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H);
7,47-7,36 (m, 3H); 6,91 (s, 2H); 4,46-4,44 (m, 1H);
4,36-4,32 (m, 1H); 3,99-3,95 (m, 1H); 2,82-2,77 (m, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,25 (s, 3H);
N
O
Ph
Se
Cl
N
O
Ph
Se
OMe
N
O
Ph
Se
Capítulo 3 – Parte Experimental
121
1,98-1,86 (s, 1H); 1,84-1,83 (m, 1H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,54;
142,95; 137,91; 131,15; 128,40; 128,37; 128,34; 127,65; 127,31; 72,04; 66,69;
36,65; 24,42; 24,62; 20,80; HRMS m/z calcd para C
20
H
23
ONSe + H
+
374,1011,
encontrado 374,1017.
(S)-2-fenil-4-(2-(3-(trifluorometil)fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (10f).
Rendimento: 80 %; [α]
D
20
= -59 (c=0,5, CH
2
Cl
2
);
RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz,
2H); 7,74 (s, 1H); 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,42-7,35 (m, 5H); 4,51-4,49 (m, 1H);
4,47-4,41 (m, 1H); 4,03-4,00 (m, 1H); 3,19-3,16 (m, 1H); 3,13-3,11 (m, 1H); 2,05-
1,99 (m, 2H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,89; 135,17; 131,59; 131,34;
131,32 (q, J = 32,1 Hz); 129,26; 128,55; 128,51; 128,26; 128,22; 127,58; 123,43
(q, J = 3,8 Hz); 72,11; 66,36; 36,37; 23,92; HRMS m/z calcd para C
18
H
16
ONSe +
H
+
400,0442, encontrado 400,0421.
(S)-4-(2-(tert-butilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10g).
Rendimento: 77 %; [α]
D
20
= -75 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,94 (d, J = 7,12 Hz, 2H); 7,47-7,38
(m, 3H); 4,53-4,49 (m, 1H); 4,39-4,36 (m, 1H); 4,07-4,03 (m, 1H); 2,79-2,71 (m,
2H); 2,08-2,04 (m, 1H); 1,97-1,94 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100
MHz): δ = 163,63; 131,19; 128,20; 128,19; 127,74; 72,25; 66,95; 38,86; 37,09;
32,46; 17,91; HRMS m/z calcd para C
15
H
21
ONSe + Na
+
334,0672, encontrado
334,0680.
(S)-4-(2-(metilselanil)etil)-2-fenil-4,5-dihidrooxazol (10h).
Rendimento: 79 %; [α]
D
20
= -82 (c=0,55, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,47-7,38
(m, 3H); 4,53-4,49 (m, 1H); 4,42-4,38 (m, 1H); 4,07-4,03 (m, 1H); 2,72-2,67 (m,
N
O
Ph
Se CF
3
N
O
Ph
Se
N
O
Ph
SeMe
Capítulo 3 – Parte Experimental
122
2H); 2,07-1,95 (m, 5H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,68; 131,24; 128,22;
128,18; 127,69; 72,18; 66,52; 36,42; 21,20; 4,05; HRMS m/z calcd para
C
12
H
15
ONSe + H
+
270,0386, encontrado 270,0397.
(S)-2-(4-tert-butilfenil)-4-(2-(fenilselanil)-etil)-4,5-dihidrooxazol (10i).
Rendimento: 93 %; [α]
D
20
= -51 (c=0,55, CH
2
Cl
2
);
RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,85 (d, J = 8,4
Hz, 2H); 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,4
Hz, 2H); 7,26-7,23 (m, 3H); 4,47-4,39 (m, 2H); 4,01-3,98 (m, 1H); 3,10-3,01 (m,
2H); 2,06-2,04 (m, 1H); 1,98-1,96 (m, 1H); 1,32 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100
MHz): δ = 163,69; 154,68; 132,42; 130,08; 128,98; 127,98; 126,71; 125,17;
124,81; 71,97; 66,42; 36,48; 34,83; 31,08; 23,68; HRMS m/z calcd para
C
21
H
25
ONSe + H
+
388,1168, encontrado 388,1179.
(S)-2-tert-butil-4-(2-(fenilselanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (10j).
Rendimento: 90 %; [α]
D
20
= -26 (c=0,55, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,27-
7,21 (m, 3H); 4,26-4,21 (m, 1H); 4,16-4,13 (m, 1H);
3,84-3,80 (m, 1H); 3,01-2,97 (m, 1H); 2,95-2,91 (m, 1H); 1,94-1,88 (m, 2H); 1,20
(s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 174,11; 132,29; 130,16; 129,00; 126,70;
71,90; 65,85; 36,53; 33,13; 27,78; 23,33; HRMS m/z calcd para C
15
H
21
ONSe + H
+
312,0869, encontrado 312,0866.
N
O
Se
N
O
Se
Capítulo 3 – Parte Experimental
123
(S)-2-fenil-4-(2-(feniltio)etil)-4,5-dihidrooxazol (103).
Preparado de acordo com o Esquema 30, de maneira
similar ao procedimento anterior, partindo-se do
dissulfeto de difenila (120 g; 0,55 mmol), NaBH
4
(53 mg;
1,38 mmol) e o tosilato oxazolínico (345 mg, 1 mmol).
Rendimento: 84 %; [α]
D
20
= -26 (c=0,55, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz): δ = 7,95-7,93 (m, 2H); 7,41-7,11 (m, 8H); 4,42-4,36 (m, 2H); 3,95-3,92 (m,
1H); 3,13-3,11 (m, 1H); 3,05-3,02 (m, 1H); 1,95-1,87 (m, 2H); RMN
13
C (CDCl
3
,
100 MHz): δ = 163,47; 136,07; 131,06; 128,75; 128,65; 128,02; 128,00; 127,47;
125,62; 72,03; 65,44; 35,26; 29,80; HRMS m/z calcd para C
17
H
18
ONS + H
+
284,1107, encontrado 284,1103.
(S)-2-fenil-4-(2-(feniltelanil)etil)-4,5-dihidrooxazol (104).
Preparado de acordo com o Esquema 30, de maneira
similar ao procedimento anterior, partindo-se do
ditelureto de difenila (225 g; 0,55 mmol), NaBH
4
(53 mg;
1,38 mmol) e o tosilato oxazolínico (345 mg, 1 mmol).
Rendimento: 72 %; [α]
D
20
= -63 (c=0,5, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz):
δ = 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 7,45-7,36 (m, 3H); 7,25-7,16
(m, 3H); 4,45-4,35 (m, 1H); 4,33-4,31 (m, 1H); 4,00-3,96 (m, 1H); 3,12-3,05 (m,
1H); 2,98-2,91 (m, 1H); 2,17-2,11 (m, 2H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 163,71;
138,05; 131,26; 129,10; 128,22; 127,63; 127,48; 126,79; 112,44; 71,98; 68,14;
38,05; 4,44; HRMS m/z calcd para C
17
H
17
ONTe + H
+
398,0392, encontrado
398,0394
N
O
Ph
Te
N
O
Ph
S
Capítulo 3 – Parte Experimental
124
3.2.13. Procedimento geral para a alquilação alílica assimétrica do
acetato de 1,3-difenil-2-propenila com dimetil malonato de
sódio.
Uma solução de [Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
(10 mg, 0,025 mmol, 2,5 mol%) e o
ligante quiral (10 mol%) em THF (1 mL) foi agitada por 30 min sob atmosfera de
argônio. Em seguida, adicionou-se o acetato de 1,3-difenil-2-propenila (252 mg,
1,0 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos seguida da adição de uma solução
de dimetil malonato de sódio, preparada anteriormente a partir do dimetil malonato
(264 mg, 2,0 mmol) e hidreto de sódio (36 mg, 1,5 mmol) em THF (3 mL). A
mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. Adicionou-se, então,
solução saturada de NH
4
Cl, extraiu-se com CH
2
Cl
2
(3 x 15 mL) e secou-se com
MgSO
4
anidro. Evaporou-se o solvente e o produto bruto foi purificado por
cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila
(90:10).
3.2.14. Procedimento geral para a alquilação alílica assimétrica do
acetato de 1,3-difenil-2-propenila com malonato de dimetila.
Uma solução de [Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
(5 mg, 0,025 mmol, 2,5 mol%) e o ligante
quiral (10 mol%) em CH
2
Cl
2
(2,5 mL) foi agitada por 1 h sob atmosfera de argônio,
à temperatura ambiente. Após transcorrido esse período, resfriou-se o sistema à 0
o
C e adicionou-se o acetato de 1,3-difenil-2-propenila (126 mg, 0,5 mmol). A
mistura reacional foi agitada por 10 minutos a esta temperatura e foram
adicionados, seqüencialmente, o malonato de dimetila (173 mg, 1,5 mmol) e
carbonato de césio (489 mg, 1,5 mmol). A mistura reacional foi agitada por 10
horas à 0
o
C. Após este tempo, adicionou-se solução saturada de NH
4
Cl, extraiu-
se com CH
2
Cl
2
(3 x 15 mL) e secou-se com MgSO
4
anidro. Evaporou-se o solvente
e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com uma
mistura de hexano/acetato de etila (90:10).
Capítulo 3 – Parte Experimental
125
3.2.15. Preparação do (E)-1,3-difenilprop-2-en-1-ol (106).
Preparado de acordo com o Esquema 34.
Em um balão de 3 bocas, munido de agitação magnética sob
atmosfera de Argônio, condensador de refluxo, funil de adição, adicionou-se
lentamente uma solução de bromobenzeno (3,456 g; 22 mmol) em 10 mL de THF
a uma suspensão de magnésio (0,528 g; 22 mmol) em THF (30 mL). Deixou-se
reagir a mistura reacional até consumir o magnésio e, então, adicionou-se
lentamente o cinamaldeído 105, (2,64 g; 20 mmóis) em 20 mL de THF. Deixou-se
reagir à temperatura ambiente por 2 h. Foi então adicionada solução saturada de
cloreto de amônio (20 mL), seguida de extração com CH
2
Cl
2
(3 x 20 mL). O
solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo que foi
recristalizado com AcOEt/Hexano.
Rendimento: 78%; RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz) δ = 7,58-7,15 (m, 10H); 6,64
(d, J
= 16,0 Hz, 1H); 6,32 (dd, J
1
= 16 Hz J
2
= 6,4 Hz, 1H); 5,29 (d, J = 6,32 Hz,
1H); 2,61 (s, 1H); RMN
13
C (100 MHz, CDCl
3
) δ = 142,72; 136,45; 131,50; 130,34;
128,55; 128,50 128,46; 127,62; 126,52; 126,27; 74,90.
3.2.16. Preparação do acetato de (E)-1,3-difenilpropenila (11).
Preparado de acordo com o Esquema 34.
Em um balão de 2 bocas, adicionou-se lentamente, a 0
o
C, uma
solução do anidrido acético ( 1,51 mL; 16 mmol) em CH
2
Cl
2
(5
mL)
a uma solução do álcool alílico 106 (2,1 g; 10 mmol), trietilamina (2,8 mL, 20
mmol) e DMAP (3,3 mol%) em CH
2
Cl
2
(20 mL). Retirou-se o banho-de-gelo e
deixou-se reagir por 3 horas à temperatura ambiente. Após este tempo reacional,
adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20 mL). Em
seguida, separaram-se as fases e a fase aquosa foi extraída com CH
2
Cl
2
(3 x 20
mL). Lavou-se o extrato orgânico com solução aquosa saturada de cloreto de
amônio (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) e com
solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL). Secou-se o extrato
Ph Ph
OH
Ph Ph
O
Me
O
Capítulo 3 – Parte Experimental
126
orgânico sobre sulfato de magnésio e evaporou-se solvente. Purificou-se o óleo
amarelo resultante por destilação horizontal.
Rendimento: 82%; RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz) δ = 7,41 – 7,15 (m, 10 H);
6,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,32 (dd, J
1
= 16,0 Hz; J
2
= 8,0
Hz, 1H); 2,07 (s, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 169,75; 139,13; 136,02;
132,43; 128,45; 128,40; 128,28; 127,89; 127,38; 126,88; 126,53; 75,96; 21,09.
3.2.17. Preparação do +/- (E)-2-(1,3-difenilalil)malonato de dimetila
(+/- 13).
Preparado de acordo com o Esquema 35.
Uma solução de [Pd(η
3
-C
3
H
5
)Cl]
2
(10 mg, 0,025 mmol, 2,5
mol%) e trifenilfosfina (10 mol%) em THF (1 mL) foi agitada por
30 min sob atmosfera de argônio. Em seguida, adicionou-se o acetato de 1,3-
difenil-2-propenila (252 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos
seguida da adição de uma solução de dimetil malonato de sódio, preparada
anteriormente a partir do dimetil malonato (264 mg, 2,0 mmol) e hidreto de sódio
(36 mg, 1,5 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente
por 24 horas. Adicionou-se, então, solução saturada de NH
4
Cl, extraiu-se com
CH
2
Cl
2
(3 x 15 mL) e secou-se com MgSO
4
anidro. Evaporou-se o solvente e o
produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de
hexano/acetato de etila (90:10).
3.2.18. Preparação do di(μ-cloro) bis(η
3
-alil)dipaládio(II), [PdCl(η
3
-
C
3
H
5
)]
2
.
2Na
2
PdCl
4
+ 2CH
2
=CHCH
2
Cl + 2CO + 2H
2
O
[PdCl
(
η
3
-C
3
H
5
)
]
2
+ 4NaCl + 2CO
2
+ 4HCl
A um balão de duas bocas, munido de um sistema para controle de fluxo de
gás, adicionou-se 1 g (5,63 mmol) de cloreto de paládio(II) e 0,67 g (11,26 mmol)
de NaCl em 35 mL de MeOH, em seguida adicionou-se 1,92 g (25,1 mmol = 2,04
Ph Ph
OMe
O
MeO
O
Capítulo 3 – Parte Experimental
127
mL) de cloreto de alila. Passou-se lentamente uma corrente de CO (2-2,5 L/h) com
agitação durante 1 hora. Diluiu-se a suspensão amarela clara com água e extraiu-
se com clorofórmio (2 x 25 mL). Lavou-se a solução de clorofórmio com água (2 x
30 mL) e secou-se com MgSO
4
. Em seguida, filtrou-se e evaporou-se o solvente
sob pressão reduzida levando ao produto desejado na forma de cristais amarelos,
que estavam puros o bastante para serem subseqüentemente utilizados. Ponto de
fusão: 185 - 187 °C. Rendimento: quantitativo.
100
3.2.19. Preparação dos N-Boc aminoálcoois (109).
Preparado de acordo com o Esquema 38.
Em um balão de uma boca, adicionou-se o aminoálcool 111 (10 mmol) e
acetonitrila (50 mL). Em seguida, o sistema foi resfriado a 0
o
C e adicionou-se
lentamente di-tert-butil-dicarbonato (Boc
2
O) (10 mmol; 2,182 g). Após o término da
adição, a mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o
solvente e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo-se com
uma mistura de hexano/acetato de etila (70:30).
N-Boc fenilalaninol (109a).
96
Rendimento: 87%; [α]
D
20
= -27 (c=1, CHCl
3
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz) δ = 7,32-7,20 (m, 5H); 4,79-4,77 (m, 1H); 3,81-3,78 (m, 1H),
3,65 (dd, J
1
=3,7 Hz, J
2
=11,0 Hz, 1H); 3,54 (dd, J
1
=5,2 Hz, J
2
= 11,0 Hz, 1H); 2,83
(d, J= 7,1 Hz, 2H); 2,45 (m, 1H); 1,41 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ =
156,13; 137,82; 129,27; 128,52; 126,49; 79,71; 64,29; 53,73; 37,47; 28,32.
N-Boc valinol (109b).
96
Rendimento: 89%; [α]
D
20
= -23 (c=1, CHCl
3
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz) δ = 4,99-4,96 (m, 1H); 3,63-3,60 (m, 2H); 3,39-3,36 (m, 2H);
1,86-1,82 (m, 1H); 1,44 (s, 9H); 0,94 (d, J= 8,5 Hz, 3H); 0,92 (d, J=
100
(a) Jenkins, J. M.; Shaw, B. L. J. Chem. Soc. 1966, 770. (b) Mann, F. G.; Purdie, D. J. Chem.
Soc. 1935, 1549.
OH
NH
Boc
Ph
OH
NH
Boc
Capítulo 3 – Parte Experimental
128
8,5 Hz, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 156,62; 79,11; 63,39; 60,24; 57,77;
28,23; 19,36; 18,34.
3.2.20. Preparação das N-Boc aziridinas (108).
Preparado de acordo com o Esquema 38.
Em um balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-se o N-
Boc aminoálcool 109 (10 mmol), em THF (50 mL), seguido de adição de KOH (40
mmol; 2,25 g) finamente macerado e cloreto de tosila (12 mmol; 2,29 g). Após, o
sistema foi agitado sob refluxo por 2 horas. Em seguida, adicionou-se novamente
KOH (40 mmol; 2,25 g) finamente macerado e o sistema foi refluxado por
adicionais 2 horas. Em seguida, o sistema reacional foi resfriado à temperatura
ambiente e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) foi adicionada. A
fase aquosa foi extraída com CH
2
Cl
2
(3 x 20 mL) e as fases orgânicas combinadas
foram secas com MgSO
4
e evaporadas. O produto bruto foi purificado por
cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila (95:5).
(S)-2-benzilaziridino-1-carboxilato de tert-butila (108a).
16b
Rendimento: 75%; [α]
D
20
= +51 (c=1, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz) δ = 7,30-7,20 (m, 5H); 2,95 (dd, J
1
= 13,9 Hz, J
2
= 5,6 Hz, 1H);
2,68-2,60 (m, 2H); 2,30 (d, J= 5,6 Hz, 1H); 2,01 (d, J= 3,4 Hz, 1H);
1,43 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 162,27; 137,90; 128,67; 128,32;
126,43; 80,96; 38,31; 38,19; 31,29; 27,78.
(S)-2-isopropilaziridino-1-carboxilato de tert-butila (108b).
16b
Rendimento: 72%; [α]
D
20
= +60 (c=1, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz) δ = 2,22 (d, J=6,2 Hz, 1H); 2,15-2,12 (m, 1H); 1,93 (d, J= 3,8 Hz,
1H); 1,49-1,47 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3H); 0,96 (d,
N
Boc
Ph
N
Boc
Capítulo 3 – Parte Experimental
129
J=6,6 Hz, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 162,65; 80,48; 44,16; 30,76; 30,40;
27,69; 19,52; 18,92.
3.2.21. Procedimento geral para a síntese das N-Boc seleno-aminas
(112).
Preparado de acordo com o Esquema 39.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-se,
boroidreto de sódio (53 mg; 1,38 mmol) à uma solução do disseleneto de
diorganoíla apropriado (0,55 mmol) em THF (4 mL). Etanol seco (2 mL) foi então
adicionado gota a gota e a solução transparente formada foi agitada à temperatura
ambiente por 10 minutos. Após esse tempo, adicionou-se lentamente uma solução
da aziridina 108 (1 mmol) em THF (1 mL). Agitou-se à temperatura ambiente por
24 h e solução aquosa saturada de NH
4
Cl (10 mL) foi adicionada e extraiu-se com
diclorometano (3 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas com
MgSO
4
, filtradas e o solventes removidos sob vácuo. O produto bruto foi purificado
por cromatografia flash eluindo-se primeiramente com hexano e após com uma
mistura de hexano/acetato de etila (80:20).
(S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilcarbamato de tert-butila (112a).
Rendimento: 72%; [α]
D
20
= +14 (c=1, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
,
400 MHz) δ = 7,50-7,12 (m, 10H); 4,69-4,67 (m, 1H); 4,09-4,07
(m, 1H); 3,02-2,98 (m, 2H); 2,87-2,82 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100
MHz) δ = 154,80; 137,40; 132,43; 129,89; 129,10; 128.90; 128,16; 126,71; 126,20;
78,90; 51,42; 40,10; 32,50; 28,07. HRMS m/z calcd para C
20
H
25
NO
2
Se + Na
+
414,0942; encontrado 414,0939.
SePh
NH
Boc
Ph
Capítulo 3 – Parte Experimental
130
(S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilcarbamato de tert-butila (112b).
Rendimento: 78%; [α]
D
20
= +35 (c=1, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 200
MHz) δ = 7,52 (s, 2H); 7,25-7,23 (m, 3H); 4,60-4,58 (m, 1H); 3,66-
3,69 (m, 1H); 3,07-3,04 (m, 1H); 1,88-1,81 (m, 2H); 1,42 (s, 9H);
0,90-89 (m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 155,60; 132,93; 130,34; 129,03;
127,00; 79,10; 55,60; 32,40; 31,70; 28,32; 19,43; 17,95. HRMS m/z calcd para
C
16
H
25
NO
2
Se + Na
+
366,0942; encontrado 366,0947.
Os análogos sulfurados foram preparados de maneira similar ao
procedimento acima, apenas empregando-se dissulfeto de difenila, de acordo com
o Esquema 41.
(S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilcarbamato de tert-butila (113a).
Rendimento: 77%; [α]
D
20
= +22 (c=1,05, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
,
400 MHz) δ = 7,17-7,37 (m, 10H); 4,67 (sl, 1H); 4,06-4,02 (m, 1H);
3,04-3,05 (m, 2H); 2,92-2,90 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ =
155,32; 137,71; 136,30; 129,84; 129,57; 129,21; 128,72; 126,80; 126,48; 79,61;
51,55; 39,68; 38,00; 28,83; HRMS m/z calcd para C
20
H
25
NO
2
S + Na
+
366,1496;
encontrado: 366,1498.
(S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamato de tert-butila (113b).
101
Rendimento: 74%; [α]
D
20
= +31 (c=1, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400
MHz) δ = 7,37-7,16 (m, 5H); 4,69 (sl, 1H); 3,67-3,66 (m, 1H); 3,07-
3,05 (m, 2H); 1,92-1,89 (m, 1H); 1,42 (m, 9H); 0,92-0,90 (m, 6H);
RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz) δ = 55,50; 136,33; 129,49; 128,76; 126,00; 78,91;
55,00; 37,31; 30,71; 28,20; 19,30; 17,70.
101
Granader, J.; Sott, R.; Hilmersson, G. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 439-447.
SePh
NH
Boc
SPh
NH
Boc
Ph
SPh
NH
Boc
Capítulo 3 – Parte Experimental
131
3.2.22. Procedimento para desproteção das N-Boc seleno-aminas
(112) e N-Boc tio-aminas (113).
Preparado de acordo com os Esquemas 39 e 41.
Em balão de uma boca, solubilizou-se a N-Boc seleno-amina 112 ou N-Boc
tio-amina 113 em diclorometano (2 mL/mmol) e adicionou-se lentamente, ácido
trifluoroacético (1 mL/mmol). Agitou-se a temperatura ambiente por 2 h e as
substâncias voláteis foram então evaporadas. O resíduo foi dissolvido com
diclorometano (3 x 20 mL) e novamente evaporado.
O óleo resultante foi então solubilizado em diclorometano (2 mL/mmol) e
carbonato de potássio sólido (0,5 g/mmol) foi adicionado. Agitou-se por 2 h à
temperatura ambiente e então os sólidos foram separados por filtração. O filtrado
foi evaporado e seco sob vácuo e utilizado para a síntese dos derivados de
aminoácidos contendo selênio 16.
3.2.23. Procedimento geral para a síntese dos derivados de
aminoácidos contendo selênio (16).
Preparado de acordo com o Esquema 40.
Em balão de duas bocas, sob atmosfera de argônio, adicionou-se, a 0
o
C,
uma solução de N-metil morfolina (50 mg; 0,5 mmol) em CHCl
3
(1 mL) à uma
solução do N-Boc aminoácido 14 (0,5 mmol) em CHCl
3
(3 mL). Agitou-se por 15
minutos a essa temperatura e então cloroformiato de etila (54 mg; 0,5 mmol)
solubilizado em CHCl
3
(1 mL). Manteve-se a agitação por mais 30 minutos e
adicionou-se uma solução da seleno-amina (0,5 mmol) em CHCl
3
(1 mL). Agitou-
se por mais 1 h a 0
o
C e por 12 h à temperatura ambiente. Após esse tempo,
diluiu-se a mistura reacional com CHCl
3
(50 mL) e lavou-se, subseqüentemente,
com solução aquosa de NaOH 1 M (2 x 10 mL), solução aquosa saturada de NaCl
(10 mL), solução aquosa de HCl 1 M (2 x 10 mL) e novamente com solução
aquosa saturada de NaCl (10 mL). A fase orgânica foi seca com MgSO
4
, filtrada e
o solvente removido sob vácuo. Quando necessário, o produto bruto foi purificado
Capítulo 3 – Parte Experimental
132
por cromatografia flash eluindo-se com uma mistura de hexano/acetato de etila
(80:20).
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilami-no)butan-
2-ilcarbamato de tert-butila (16a).
Rendimento: 98 %; [α]
D
20
= +22 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,49-7,48 (m, 2H); 7,25-7,11 (m,
8H); 6,10 (sl, 1H); 4,96 (sl, 1H); 4,39-4,38 (m, 1H); 3,80-
3,76 (m, 1H); 3,02-3,01 (m, 2H); 2,92-2,90 (m, 2H); 2,01-2,11 (m, 1H); 1,43 (s, 9H);
0,97-0,80 (m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,02; 155,78; 137,19;
135,28; 132,81; 129,76; 129,29; 128,56; 126,67; 126,36; 79,84; 60,11; 50,28;
40,03; 32,20; 30,61; 28,31; 19,33; 17,51; HRMS m/z calcd para C
25
H
34
O
3
N
2
Se +
Na
+
513,1619, encontrado 513,1626.
(S)-1-oxo-3-fenil-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilami-no)propan-
2-ilcarbamato de tert-butila (16b).
Rendimento: 97 %; [α]
D
20
= +10 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,44-7,43 (m, 2H); 7,21-7,15 (m,
11H); 7,03-7,02 (m, 2H); 6,19 (sl, 1H); 5,09 (sl, 1H); 4,28-
4,24 (m, 2H); 2,94-2,80 (m, 6H); 1,38 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ =
170,57; 155,19; 137,01; 136,65; 133,01; 132,57; 129,31; 129,18; 128,63; 128,45;
128,39; 127,01; 126,73; 126,50; 79,88; 55,79; 50,27; 39,57; 38,33; 31,56; 28,17;
HRMS m/z calcd para C
29
H
34
O
3
N
2
Se + Na
+
561,1617, encontrado 561,1626.
(S)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-
ilcarbamato de tert-butila (16c).
Rendimento: 85 %; [α]
D
20
= +23 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,53-7,51 (m, 2H); 7,26-7,24 (m,
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
BocHN
H
N
O
SePh
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Ph
Capítulo 3 – Parte Experimental
133
3H); 6,06 (sl, 1H); 5,03 (sl, 1H); 4,02-3,98 (m, 1H); 3,80-3,76 (m, 1H); 3,13-3,00
(m, 2H); 2,11-2,03 (m, 1H); 1,93-1,88 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,94-0,83 (m, 12H);
RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,39; 155,89; 132,97; 130,07; 129,09; 127,09;
79,68; 60,47; 54,07; 31,80; 31,45; 30,22; 28,27; 19,46; 19,46; 19,28; 17,97; HRMS
m/z calcd para C
21
H
34
O
3
N
2
Se + Na
+
465,1628, encontrado 465,1626.
(S)-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenil-propan-
2-ilcarbamato de tert-butila (16d).
Rendimento: 83 %; [α]
D
20
= +44 (c=0,9, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,48-7,46 (m, 2H); 7,23-7,21 (m,
8H); 6,25 (sl, 1H); 5,32 (sl, 1H); 4,37-4,34 (m, 1H); 3,99-
3,88 (m, 1H); 3,08-2,87 (m, 4H); 1,90-1,81 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 0,82-0,77 (m, 6H);
RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 170,93; 155,40; 136,86; 132,68; 130,07; 129,19;
128,94; 128,37; 126,88; 126,60; 79,75; 55,76; 54,02; 37,93; 31,18; 30,99; 28,14;
19,23; 17,49; HRMS m/z calcd para C
25
H
34
O
3
N
2
Se + Na
+
513,1636, encontrado
513,1626.
(S)-2-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)propan-2-ilcarbamoil)-pirrolidino-1-car-
boxilato de tert-butila (16e).
Rendimento: 82 %; [α]
D
20
= -36 (c=1,4, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,54-7,51 (m, 2H); 7,25-7,09 (m, 9H);
4,38-4,36 (m, 1H); 4,14-4,12 (m, 1H); 3,26-3,22 (m, 1H);
3,13-3,00 (m, 4H); 2,98-2,76 (m, 1H); 2,04-1,69 (m, 4H);
1,44 (s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,45; 154,63; 137,47; 132,54;
129,88; 129,09; 128,37; 126,93; 126,50; 126,48; 80,35; 59,92; 50,08; 46,85; 39,87;
32,12; 30,75; 28,32; 24,26; HRMS m/z calcd para C
25
H
32
O
3
N
2
Se + Na
+
511,1461,
encontrado 511,1470.
BocHN
H
N
O
SePh
Ph
N
H
O
N
Boc
Ph
SePh
Capítulo 3 – Parte Experimental
134
(S)-2-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilcarbamoil)-pirrolidi-no-1-car-
boxilato de tert-butila (16f).
Rendimento: 84 %; [α]
D
20
= +32 (c=1,3, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,54-7,52 (m, 2H); 7,26-7,23 (m, 4H);
4,21-4,20 (m, 1H); 3,98-3,94 (m, 1H); 3,52-3,29 (m, 2H);
3,12-3,04 (m, 2H); 1,97-1,87 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 0,86-0,85 (m, 6H); RMN
13
C
(CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,46; 155,80; 132,75; 130,14; 128,94; 126,82; 80,20;
59,59; 54,24; 46,89; 31,25; 30,94; 28,31; 27,20; 24,50; 19,44; 17,17; HRMS m/z
calcd para C
21
H
32
O
3
N
2
Se + Na
+
463,1463, encontrado 463,1470.
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-il-amino)-butan-2-
ilcarbamato de tert-butila (16g).
Rendimento: 90 %; [α]
D
20
= +23 (c=1,2, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,34-7,14 (m, 10H); 6,15 (sl, 1H);
5,01 (sl, 1H); 4,37-4,35 (m, 1H); 3,83-3,79 (m, 1H); 3,02-
2,93 (m, 4H); 2,05-2,04 (m, 1H); 1,43 (s, 9H); 0,90-0,82 (m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
,
100 MHz): δ = 171,16; 155,75; 137,10; 135,66; 129,59; 129,29; 129,04; 128,56;
126,68; 126,38; 79,84; 60,14; 49,89; 39,13; 37,38; 30,57; 28,28; 19,20; 17,58;
HRMS m/z calcd para C
25
H
34
O
3
N
2
S + Na
+
465,2177, encontrado 465,2182.
(S)-1-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-
carbamato de tert-butila (16h).
Rendimento: 71 %; [α]
D
20
= +24 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,34-7,18 (m, 10H); 5,88 (sl, 1H);
5,04 (sl, 1H); 4,27-4,22 (m, 1H); 3,94-3,91 (m, 1H); 3,09-
2,95 (m, 4H); 1,95-1,90 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,78 (d, J =
6,8 Hz, 3H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 170,94; 155,46; 136,85; 136,16;
129,54; 129,30; 128,93; 128,60; 126,84; 126,21; 80,12; 55,97; 53,62; 38,07; 36,63;
N
H
O
N
Boc
SePh
BocHN
H
N
O
Ph
SPh
BocHN
H
N
O
SPh
Ph
Capítulo 3 – Parte Experimental
135
30,08; 28,24; 19,36; 17,35; HRMS m/z calcd para C
25
H
34
O
3
N
2
S + Na
+
465,2189,
encontrado 465,2182.
(S)-2-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxi-
lato de tert-butila (16i).
Rendimento: 67 %; [α]
D
20
= -60 (c=1,2, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,40-7,12 (m, 11H); 4,35-4,34 (m, 1H);
4,18-4,17 (m, 1H); 3,26-3,14 (m, 2H); 3,03-2,99 (m, 1H);
2,97-2,94 (m, 2H); 2,83-2,78 (m, 1H); 1,75-1,43 (m, 4H); 1,25
(s, 9H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,92; 155,72; 137,35; 135,17; 129,12;
129,11; 128,93; 128,40; 126,54; 126,11; 80,36; 59,87; 49,61; 46,85; 38,90; 37,37;
30,72; 28,28; 24,25; HRMS m/z calcd para C
25
H
32
O
3
N
2
S + Na
+
463,2021,
encontrado 463,2025.
(S)-2-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-ilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxi-
lato de tert-butila (16j).
Rendimento: 68 %; [α]
D
20
= -68 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H
(CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,39-7,16 (m, 6H); 4,25-4,24 (m, 1H);
3,97-3,96 (m, 1H); 3,52-3,29 (m, 2H); 3,10-3,08 (m, 2H); 2,01-
1,87 (m, 5H); 1,46 (s, 9H); 0,88-0,87 (m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ =
171,89; 155,65; 129,43; 129,38; 128,80; 125,99; 80,23; 59,63; 53,44; 46,90; 36,62;
30,03; 28,28; 27,18; 24,53; 19,44; 16,84; HRMS m/z calcd para C
21
H
32
O
3
N
2
S +
Na
+
415,2024, encontrado 415,2025.
N
H
O
N
Boc
Ph
SPh
N
H
O
N
Boc
SPh
Capítulo 3 – Parte Experimental
136
Para a preparação dos dipeptídeos 17 os aminoácidos 16 foram
desprotegidos conforme descrito no item 3.2.22 e posteriormente acoplados com
os N-Boc aminoácidos 14, de acordo com o procedimento geral descrito no item
3.2.23.
(S)-1-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(fenilselanil)-propan-2-ilamino)-
butan-2-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de tert-butila (17a).
Rendimento: 92 %; [α]
D
20
= +10 (c=0,8, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,25-7,24 (m, 2H); 7,23-
7,17 (m, 13H); 6,75 (sl, 1H); 6,54 (sl, 1H); 5,21 (sl,
1H); 4,38-4,33 (m, 2H); 4,19-4,15 (m, 1H); 3,11-2,99 (m, 4H); 2,87-2,85 (m, 2H);
2,05-2,02 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 0,86-0,76 (m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ =
171,42; 170,22; 155,50; 137,32; 136,50; 132,57; 129,86; 129,21; 129,19; 129,12;
128,57; 128,44; 126,98; 126,84; 126,53; 80,22; 58,74; 55,82; 50,60; 40,10; 37,72;
31,79; 30,46; 28,19; 19,25; 17,67; HRMS m/z calcd para C
34
H
43
N
3
O
4
Se + Na
+
660,2311, encontrado 660,2304.
(S)-3-metil-1-((S)-1-((S)-3-metil-1-(fenilselanil)butan-2-ilamino)-1-oxo-3-
fenilpropan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butila (17b).
Rendimento: 87 %; [α]
D
20
= +18 (c=1,0, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,50-7,49 (m, 2H); 7,24-
7,17 (m, 8H); 6,85 (sl, 1H); 6,23 (sl, 1H); 5,07 (sl,
1H); 4,64-4,62 (m, 1H); 3,95-3,93 (m, 2H); 3,04-2,89 (m, 4H); 2,11-2,03 (m, 1H);
1,86-1,83 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 0,89-0,74 (m, 12H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ
= 171,57; 170,28; 155,74; 136,59; 132,79; 130,24; 129,27; 128,61; 127,07; 126,99;
126,91; 79,95; 60,06; 54,48; 54,38; 38,29; 31,33; 31,03; 30,63; 28,27; 19,28;
19,19; 17,63; 17,47; HRMS m/z calcd para C
30
H
43
N
3
O
4
Se + Na
+
612,2302,
encontrado 612,2310.
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc
Ph
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
Capítulo 3 – Parte Experimental
137
(S)-1-((S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-1-fenil-3-(feniltio)propan-2-ilamino)butan-
2-ilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato de tert-butila (17c).
Rendimento: 83 %; [α]
D
20
= +7 (c=1,4, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,32-7,13 (m, 15H); 6,88 (sl,
1H); 6,38 (sl, 1H); 5,09 (sl, 1H); 4,63-4,27 (m, 1H);
4,08-3,93 (m, 2H); 3,10-2,91 (m, 6H); 1,95-1,85 (m, 1H); 1,38 (s, 9H); 0,87-0,77
(m, 6H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,11; 170,52; 155,31; 136,68; 136,62;
129,55; 129,46; 129,32; 129,23; 128,91; 128,61; 128,53; 128,45; 126,70; 126,15;
80,05; 58,49; 54,54; 53,73; 38,53; 36,37; 30,44; 30,27; 28,23; 19,13; 17,56; HRMS
m/z calcd para C
34
H
43
N
3
O
4
S + Na
+
612,2866, encontrado 612,2872.
(S)-3-metil-1-((S)-1-((S)-3-metil-1-(feniltio)butan-2-il-amino)-1-oxo-3-
fenilpropan-2-ilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butila (17d).
Rendimento: 89 %; [α]
D
20
= +12 (c=0,9, CH
2
Cl
2
); RMN
1
H (CDCl
3
, 400 MHz): δ = 7,33-7,16 (m, 10H); 6,90 (sl,
1H); 6,03 (sl, 1H); 5,14 (sl, 1H); 4,61-4,59 (m, 1H);
4,08-3,87 (m, 2H); 3,07-2,90 (m, 4H); 1,93-1,89 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 0,89-0,75
(m, 12H); RMN
13
C (CDCl
3
, 100 MHz): δ = 171,55; 170,36; 155,83; 136,61; 136,24;
129,57; 129,31; 128,94; 128,65; 126,98; 126,22; 79,96; 60,06; 54,72; 53,90; 38,10;
36,61; 36,49; 30,17; 28,27; 19,40; 19,33; 17,70; 17,42; HRMS m/z calcd para
C
30
H
43
N
3
O
4
S + Na
+
564,2861, encontrado 564,2866.
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
N
H
H
N
SPh
O
O
NH
Boc
Ph
Referências Bibliográficas
Referências Bibliográficas
139
1. (a) Rouhi, A. M. Chem. Eng. News 2003, 81, 45-55. (b) Rouhi, A. M.
Chem. Eng. News 2004, 82, 47-62.
2. Noyori, R.; Kitamura, M. Modern Synthetic Methods Springer, Berlin, p.
115.
3. Para uma revisão didática sobre o Prêmio Nobel de Química de 2001,
veja: Pilli, R. A. Química Nova na Escola 2001 (14), 16-24.
4. Para revisões individuais dos agraciados abrangendo o tema do Prêmio
Nobel, veja: (a) Knowles, W. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-
2007. (b) Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008-2022. (c)
Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024-2032.
5. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Challenges, Approaches and
Solutions Blaser, H. –U.; Schmidt, E., Eds.; Wiley/VCH, Weinheim, 2004.
6. (a) Noyori, R.; Ikeda, T.; Ohkuma, T.; Widhalm, M.; Kitamura, M.;
Takaya, H.; Akutagawa, S.; Sayo, N.; Saito, T.; Taketomi, T.;
Kumobayashi, H. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9134-9135. (b)
Kitamura, M.; Ohkuma, T.; Tokunaga, M.; Noyori, R. Tetrahedron:
Asymmetry 1990, 1, 1-4.
7. Trost, B. M. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5348-5355.
8. Exemplos recentes foram compilados em uma edição especial voltada
para Catálise Enantiosseletiva: Bolm, C.; Gladysz, J., Eds. Chem. Rev.
2003, 103, 2761-3400.
9. (a) Wessjohann, L.; Sinks, U. J. Prakt. Chem. 1998, 340, 189-203. (b)
Wirth, T. Tetrahedron 1999, 55, 1-28. (c) Wirth, T. Angew. Chem. Int. Ed.
2000, 39, 3740-3749. (d) Topics in Current Chemistry: Organoselenium
Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis; Wirth, T., Ed.;
Springer: Berlin, Germany, 2000.
10. (a) Kryukov, G. V.; Castello, S.; Novoselov, S. V.; Lobanov, A. V.;
Zehtab, O.; Guigó, R.; Gladyshev, V. N.
Science 2003, 300, 1439-1443.
(b) Clark, L. C.; Combs, G. F.; Turnbull, B. W.; Slate, E. H.; Chalker, D.
K.; Chow, J.; Davis, L. S.; Glover, R. A.; Graham, G. F.; Gross, E. G.;
Referências Bibliográficas
140
Krongrad, A.; Lesher, J. L.; Park, H. K.; Sanders, B. B.; Smith, C. L.;
Taylor, J. R. J. Am. Med. Assoc. 1996, 276, 1957-1996.
11. (a) Nicolaou, K. C.; Petasis, N. A. In Selenium in Natural Products
Synthesis, CIS, Inc.: Pennsylvania 1984; e referências citadas. (b) Krief,
A.; Derock, M. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3083. (c) Klayman, D. L.;
Günter, W. H. H. In Organoselenium Compounds: Their Chemistry and
Biology, Wiley-Interscience: New York, 1973. (d) Shamberger, R. J.
Biochemistry of Selenium, Plenum Press: New York, 1983. (e) May, S.
W.; Pollock, S. H. Drugs 1998, 56, 959-964. (f) Mugesh, G.; du Mont, W.
-W; Sies, H. Chem. Rev. 2001, 101, 2125-2179. (g) Nogueira, C. W.;
Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004, 104, 6255-6286.
12. Adição de dietilzinco a aldeídos: (a) Braga, A. L.; Appelt, H. R.;
Schneider, P. H.; Silveira, C. C.; Wessjohann, L. A. Tetrahedron:
Asymmetry 1999, 10, 1733-1738. (b) Braga, A. L.; Appelt, H. R.;
Schneider, P. H.; Rodrigues, O. E. D.; Silveira, C. C.; Wessjohann, L. A.
Tetrahedron 2001, 57, 3291-3295. (c) Braga, A. L.; Vargas, F.; Andrade,
L. H.; Silveira, C. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2335-2337. (d) Braga,
A. L.; Rubim, R. M.; Schrekker, H. S.; Wessjohann, L. A.; de Bolster, M.
W. G.; Zeni, G.; Sehnem, J. A. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3291-
3295. (e) Braga, A. L.; Milani, P.; Paixão, M. W.; Zeni, G.; Rodrigues, O.
E. D.; Alves, E. F. Chem. Commun. 2004, 2488-2489. (f) Braga, A. L.;
Lüdtke, D. S.; Paixão, M. W.; Wessjohann, L. A.; Schneider, P. H. J. Mol.
Cat. A: Chemical 2005, 229, 47-50. (g) Braga, A. L.; Alves, E. F.;
Silveira, C. C.; Zeni, G.; Appelt, H. R.; Wessjohann, L. A. Synthesis
2005, 588-594.
13. Adição de alquinilzinco a aldeídos: Braga, A. L.; Appelt, H. R.; Silveira,
C. C.; Wessjohann, L. A.; Schneider, P. H. Tetrahedron 2002, 58,
10413-10416.
14. Adição de ácidos borônicos a aldeídos: Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.;
Vargas, F.; Paixão, M. W. Chem. Commun. 2005, 2512-2514.
Referências Bibliográficas
141
15. Substituição alílica catalisada por paládio: (a) Schneider, P. H.;
Schrekker, H. S.; Silveira, C. C.; Wessjohann, L. A.; Braga, A. L. Eur. J.
Org. Chem. 2004, 2715-2722. (b) Braga, A. L.; Paixão, M. W.; Milani, P.;
Silveira, C. C.; Rodrigues, O. E. D.; Alves, E. F. Synlett 2004, 1297-
1299. (c) Braga, A. L.; Sehnem, J. A.; Lüdtke, D. S.; Zeni, G.; Silveira, C.
C.; Marchi, M. I. Synlett 2005, 1331-1333.
16. (a) Braga, A. L.; Rodrigues, O. E. D.; Paixão, M. W.; Appelt, H. R.;
Silveira, C. C.; Bottega, D. P. Synthesis 2002, 2338-2340. (b) Braga, A.
L.; Paixão, M. W.; Lüdtke, D. S.; Silveira, C. C.; Rodrigues, O. E. D. Org.
Lett. 2003, 5, 2635-2638.
17. Braga, A. L.; Silva, S. J. N.; Lüdtke, D. S.; Drekener, R. L.; Silveira, C.
C.; Rocha, J. B. T.; Wessjohann, L. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7329-
7331.
18. Braga, A. L.; Paixão, M. W.; Marin, G. Synlett 2005, 1675-1678.
19. McManus, H. A.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2004, 104, 4151-4202.
20. (a) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysis, Innovations in Organic
Synthesis, Wiley: New York, 1995. (b) Trost, B. M.; Van Vranken, D. L.
Chem. Rev. 1996, 96, 395-422. (c) Helmchen, G.; Kudis, S.; Sennhenn,
P.; Steinhagen, H. Pure and Appl. Chem. 1997, 69, 513-518. (d)
Johannsen, M.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 1998, 98, 1689-1708. (e)
Hayashi, T. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 195-202. (f) Helmchen, G.
J. Organomet. Chem. 1999, 576, 203-214. (g) Trost, B. M.; Lee, C.
Catalytic Asymmetric Synthesis, 2
a
ed.; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH: New
York, 2000; Capítulo 8E, pp 503-650. (h) Trost, B. M.; Crawley, M. L.
Chem. Rev. 2003, 103, 2921-2943. (i) Trost, B. M. J. Org. Chem. 2004,
69, 5813-5837.
21. (a) Windholz M. (Ed.), The Merck Index, 9° ed., Merck, Rahway, NJ,
1976, 239. (b) Russell, G. F.; Hills, J. I. Science 1971, 172, 1043. (c)
Friedman, L.; Miller, J. G. Science 1971, 172, 1044.
22. Solms, J.; Vuataz, L.; Egli, R. H. Experientia 1965, 21, 692.
23. Mellin, G. W.; Katzenstein, M. New Engl. J. Med. 1962, 267, 1184-1186.
Referências Bibliográficas
142
24. von Blaschke, G.; Kraft, H. P.; Finkentscher, K.; Köhler, F. Arzneim.-
Forsch./Drug Res. 1979, 29, 1640-1642.
25. (a) Negishi, E. I. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic
Synthesis; Wiley and Sons: New York, 2002. (b) Hegedus, L. S.
Organometallics in Synthesis: A Manual; Schlosser, M., Ed.; Wiley-Sons
Ltda, UK, 1994.
26. Tsuji, J. Organic Synthesis with Palladium Compounds; Springer-Verlag:
New York, 1980.
27. (a) Trost, B. M.; Strege, P. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1649-1951. (b)
Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615-2649.
28. (a) Von Matt, P.; Pfaltz, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 566-
568. (b) Sprinz, J.; Helmchen, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1769-1772.
(c) Dawson, G. J.; Frost, C. G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron Lett. 1993,
34, 3149-3150.
29. (a) Tolman, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2780-2789. (b) White, D.;
Coville, N. J. Adv. Organomet. Chem. 1994, 36, 95-158.
30. Moberg, C.; Bremberg, U.; Hallman, K.; Svensson, M.; Norrby, P. O.;
Hallberg, A.; Larhed, M. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1477-1483.
31. Evans, P. A.; Leahy, D. K. Chemtracts 2003, 16, 567.
32. (a) Trost, B. M.; Fraisse, P. L.; Ball, Z. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2002,
41, 1059-1061. (b) Matsushima, Y.; Omitsuka, K.; Kondo, T.; Mitsudo,
T.; Takahashimi, S. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10405-10406.
33. (a) Lipowsky, G.; Helmchen, G. Chem. Commun. 2004, 116-117. (b)
Takeuchi, R.; Ue, N.; Tanabe, K.; Yamashita, K.; Shiga, N. J. Am. Chem.
Soc. 2001,
123, 9525-9534. (c) Bartels, B.; Helmchen, G. Chem.
Commun. 1999, 741-742.
34. (a) Trost, B. M.; Hachiya, I. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1104-1105.
(b) Trost, B. M. Dogra, K.; Franzini, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
1944-1945. (c) Belda, O.; Moberg, C. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 159-
167. (d) Hughes, D. L.; Lloyd-Jones, G. C.; Krska, S. W.; Gouriou, L.;
Referências Bibliográficas
143
Bonnet, V. D.; Jack, K.; Sun, Y.; Mathre, D. J.; Reamer, R. A. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 5379-5384.
35. Lloyd-Jones, G. C.; Pfaltz, A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34,
462-464.
36. Van Zijl, A. W.; Arnold, L. A.; Minaard, A. J.; Feringa, B. L. Adv. Synth.
Catal. 2004, 346, 413-420.
37. (a) Para o ligante 23 veja referência 28 (b) Porte, A. M.; Reibenspies, J.
H.; Burgess, K. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9180-9187. (c) Hou, D. -
R.; Burgess, K. Org. Lett. 1999, 1, 1745-1747. (d) Hou, D. -R.;
Reibenspies, J. H.; Burgess, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 206-215. (e)
Jones, G.; Richards, C. J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5553-5555. (f)
Jones, G.; Richards, C. J. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 653-664.
(g) Yonehara, K.; Hashizume, T.; Mori, K.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Org.
Chem. 1999, 64, 9374-9380. (h) Yonehara, K.; Hashizume, T.; Mori, K.;
Ohe, K.; Uemura, S. Chem. Commun. 1999, 425-416. (i) Hashizume, T.;
Yonehara, K.; Ohe, K.; Uemura, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 5197-5201.
(j) Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1992,
31, 228-230. (k) Evans, D. A.; Campos, K. R.; Tedrow, J. S.; Michael, F.
E.; Gagne, M. R. J Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7905-7920. (l) Ahn, K.
H.; Cho, C. W.; Park, J. W.; Lee, S. W. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8,
1179-1185. (m) Andersson, P. G.; Harden, A.; Tanner, D.; Norrby, P. O.
Chem. Eur. J. 1995, 1, 12-16. (n) Kang, J. Y.; Cho, W. O.; Cho, H. G.
Tetrahedron: Asymmetry
1994, 5, 1347-1352.
38. (a) Frost, C. G.; Williams, J. M. J. Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4,
1785-1788. (b) Dawson, G. J.; Frost, C. G.; Martin, C. J.; Williams, J. M.
J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7793-7796. (c) Frost, C. G.; Williams, J.
M. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2015-2018. (d) Chesney, A.; Bryce, M.
R.; Chubb, R. W.; Batsanov, A. S.; Howard, J. A. Tetrahedron:
Asymmetry 1997, 8, 2337-2346. (e) Anderson, J. C.; James, D. S.;
Mathias, J. P. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 753-756. (f) Adams, H.;
Anderson, J. C.; Cubbon, R.; James, D. S.; Mathias, J. P. J. Org. Chem.
Referências Bibliográficas
144
1999, 64, 8256-8262. (g) Vouituriez, A.; Schulz, E. Tetrahedron:
Asymmetry 2003, 14, 339-346.
39. Para os ligantes 39 e 40, veja as referências 15a-b.
40. (a) Sprinz, J.; Kiefer, M.; Helmchen, G.; Reggelin, M.; Huttner, G.;
Walter, O.; Zsolnai, L. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1523-1526. (b) Hiroi,
K.; Suzuki, Y.; Abe, I. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1173-1188. (c)
You, S. –L.; Hou, X. –L.; Dai, L. –X. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11,
1495-1500. (d) Hou, X. –L.; Wu, X. –W.; Dai, L. –X.; Cao, B. –X.; Sun, J.
Chem. Commun. 2000, 1195-1196.
41. (a) Fiaud, J. C.; Legros, J. Y. J. Org. Chem. 1990, 55, 4840-4846. (b)
Keinan, E.; Sahai, M.; Roth, Z.; Nudelman, A.; Herzig, J. J. Org. Chem.
1985, 50, 3558-3566. (c) Murahashi, S. I.; Taniguchi, Y.; Imada, Y.;
Tanigawa, Y. J. Org. Chem. 1989, 54, 3292-3303.
42. Trost, B. M.; Van Vranken, D. L.; Bingel, C. J. Am. Chem. Soc. 1992,
114, 9327-9343.
43. Trost, B. M.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3543-3544.
44. Berzelius, J. J. Afhandl. Fys. Kemi Mineralogi 1818, 6, 42.
45. Schwartz, K.; Foltz, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 3292-3293.
46. Andreesen, J. R.; Ljungdahl, L. J. Bacteriol. 1973, 116, 867-873.
47. Turner, D. C.; Stadtman, T. C. Arch. Biochem. Biophys. 1973, 154, 366-
381.
48. (a) Flohé, L.; Günzler, E. A.; Schock, H. H. FEBS Lett. 1973, 32
, 132-
134. (b) Rotruck, J. T.; Pope, A. L.; Ganther, H. E.; Swanson, A. B.;
Hafeman, D. G.; Hoekstra, W. G. Science 1973, 179, 588-590.
49. (a) Besse, D.; Siedler, F.; Diercks, T.; Kessler, H.; Moroder, L. Angew.
Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 883-885. (b) Hendrickson, W. A. Science
1991, 254, 51-58. (c) Besse, D.; Budisa, N.; Karnbrock, W.; Minks, C.;
Musiol, H. –J.; Pegoraro, S.; Siedler, F.; Weyher, E.; Moroder, L. Biol.
Chem. 1997, 378, 211-218. (d) Silks, L. A. Phosphorus, Sulphur and
Silicon 1998, 136, 611-616.
Referências Bibliográficas
145
50. Müller, S.; Senn, H.; Gsell, B.; Vetter, W.; Baron, C.; Böck, A.
Biochemistry 1994, 33, 3404-3412.
51. Pegoraro, S.; Fiori, S.; Rudolph-Böhner, S.; Watanable, T. X.; Moroder,
L. J. Mol. Biol. 1998, 284, 779-792.
52. Stocking, E. M.; Schwartz, J. N.; Senn, H.; Salzmann, M.; Silks, L. A. J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2443-2447.
53. Gieselman, M. D.; Zhu, Y.; Zhou, H.; Galonic, D.; van der Donk, W. A.
ChemBioChem 2002, 3, 709-716.
54. Para a preparação da β-lactona, derivada da L-serina, veja: Pansare, S.
V.; Arnold, L. D.; Vederas, J. C. Org. Synth. 1991, 70, 10-17.
55. Okeley, N. M.; Zhu, Y.; van der Donk, W. A. Org. Lett. 2000, 2, 3603-
3606.
56. Gieselman, M. D.; Xie, L.; van der Donk, W. A. Org. Lett. 2001, 3, 1331-
1334.
57. Saravanan, V.; Porhiel, E.; Chandrasekaran, S. Tetrahedron Lett. 2003,
44, 2257-2260.
58. Bhat, R. G.; Porhiel, E.; Saravanan, V.; Chandrasekaran, S. Tetrahedron
Lett. 2003, 44, 5251-5253.
59. Tanaka, H.; Soda, K. Methods Enzymol. 1987, 143, 240-242.
60. Siebum, A. H. G.; Woo, W. S.; Raap, J.; Lugtenburg, J. Eur. J. Org.
Chem. 2004, 2905-2913.
61. (a) Hendrickson, W. A.; Horton, J.; LeMaster, D. EMBO J. 1990, 9, 1665.
(b) Budisa, N.; Steipe, B.; Demange, P.; Eckerskorn, C.; Kellermann, J.;
Huber, R. Eur. J. Biochem. 1995, 230, 788-796. (c) Budisa, N.; Huber,
R.; Golbik, R.; Minks, C.; Weyher, E.; Moroder, L. Eur. J. Biochem. 1998,
253, 1-9.
62. Gassner, N. C.; Baase, W. A.; Hausrath, A. C.; Matthews, B. W. J. Mol.
Biol. 1999, 294, 17-20.
63. Briviba, K.; Roussyn, I.; Sharov, V. S.; Sies, H. Biochem. J. 1996, 319,
13-15.
Referências Bibliográficas
146
64. Assmann, A.; Briviba, K.; Sies, H. Arch. Biochem. Biophys. 1998, 349,
201-203.
65. (a) Painter, E. P. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 232-234. (b) Plieninger,
H. Chem. Ber. 1950, 83, 265-268. (c) Zdansky, G. Arkiv for Chemie
1968, 29, 437.
66. Barton, D. H. R.; Bridon, D.; Hervé, Y.; Potier, P.; Thierry, J.; Zard, S. Z.
Tetrahedron 1986, 42, 4983-4990.
67. Esaki, N.; Shimoi, H.; Yang, Y.; Tanaka, H.; Soda, K. Biotechnol. Appl.
Biochem. 1989, 11, 312-317.
68. Krief, A.; Trabelsi, M. Synth. Commun. 1989, 19, 1203-1210.
69. Karnbrock, W.; Weyher, E.; Budisa, N.; Huber, R.; Moroder, L. J. Am.
Chem. Soc. 1996, 118, 913-914.
70. (a) Silks, L. A.; Boles, J. O.; Modi, B. P.; Dunlap, R. B.; Odom, J. D.
Synth. Commun. 1990, 20, 1555-1562. (b) Scarborough Jr, R. M.; Smith,
A. B., III Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4361-4364. (c) Liotta, D.;
Markiewickz, W.; Santiesteban, H. Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4365-
4368. (d) Liotta, D.; Santiesteban, H. Tetrahedron Lett. 1977, 50, 4369-
4372.
71. Welch, M.; Phillips, R. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 637-640.
72. Bae, J. H.; Alefelder, S.; Kaiser, J. T.; Friedrich, R.; Moroder, L.; Huber,
R.; Budisa, N. J. Mol. Biol. 2001, 309, 925-936.
73. (a) Theodoropoulos, D.; Schwartz, I. L.; Walter, R. Biochemistry 1967, 6,
3927-3932. (b) Besse, D.; Pegoraro, S.; Diercks, T.; Kessler, H.;
Moroder, L. Em Peptides; Range, R., Ed.; Mayflower Scientific Ltd.;
Kingswinford, 1996. (c) Scheufler, C.; Brinker, A.; Bourenkov, G.;
Pegoraro, S.; Moroder, L.; Bartunik, H.; Hartl, F. U.; Moarefi, I. Cell 2000,
101, 199-210.
74. (a) Pegoraro, S.; Fiori, S.; Cramer, J.; Rudolph-Böhner, S.; Moroder, L.
Protein Sci. 1999, 8, 1605-1613. (b) Fiori, S.; Pegoraro, S.; Rudolph-
Böhner, S.; Cramer, J.; Moroder, L. Biopolymers 2000, 53, 550-654.
75. Walter, R.; Chan, W. Y. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 3892-3898.
Referências Bibliográficas
147
76. Hartrodt, B.; Neubert, K.; Bierwolf, B.; Blech, W.; Jakubke, H. –D.
Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2393-2396.
77. Tamura, T.; Oikawa, T.; Ohtaka, A.; Fujii, N.; Esaki, N.; Soda, K. Anal.
Biochem. 1993, 208, 151-154.
78. Tradução do termo em original em inglês, “native chemical ligation”.
79. Dawson, P. E.; Muir, T. W.; Clark-Lewis, S. B.; Kent, S. B. Science 1994,
266, 776-779.
80. Hondal, R. J.; Nilsson, B. D.; Raines, R. T. J. Am. Chem. Soc. 2001,
123, 5140-5141.
81. As letras ESGA, KI, e LVPSIQDDG, mostradas nas estruturas dos
esquemas 18 e 19, referem-se aos aminoácidos que compõem os
peptídeos.
82. (a) Roelfes, G.; Hilvert, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2275-2277.
(b) Quaderer, R.; Hilvert, D. Chem. Commun. 2002, 2620-2621.
83. Para uma revisão recente com excelente discussão sobre a substituição
de enxofre por selênio e telúrio em peptídeos e proteínas veja: Moroder,
L. J. Peptide Sci. 2005, 11, 187-214.
84. Huang, Y.; Dalton, D. R.; Carroll, P. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 372-376.
85. Nakagawa, Y.; Kanai, M.; Nagaoka, Y.; Tomioka, K. Tetrahedron 1998,
54, 10295-10307.
86. Ksander, G. M.; de Jesus, R.; Yuan, A.; Ghai, R. D.; Trapani, A.;
McMartin, C.; Bohacek, R. J. Med. Chem. 1997, 40, 495-505.
87. (a) Tsuji, J. Em Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in
Organic Synthesis; Wiley: Chin Chestes, 2000; pp 109. (b) Trost, B. M.
Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385-393. (c) Trost, B. M.; Verhoeven, T. R.
Em Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G.; Stone, F.
G. A.; Abel, E. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1982; Vol. 8; p. 789. (d)
Tsuji, J.; Minami, I. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 140-145.
88. Para exemplos anteriores onde o mesmo efeito é observado, veja
referências 37j e 38b.
Referências Bibliográficas
148
89. (a) Zeni, G.; Braga, A. L.; Stefani, H. A. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 731-
738. Veja também: (b) Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.;
Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics 2004, 23, 3990-3996.
90. (a) Akermark, B.; Krakenberger, B.; Hansson, S.; Vitagliano, A.
Organometallics 1987, 6, 620-628. (b) Blöchl, P. E.; Togni, A.
Organometallics 1996, 15, 4125-4132. (c) Peña-Cabrera, E.; Norrby, P.
–O.; Sjögren, M.; Vitagliano, A.; De Felice, V.; Oslob, J.; Ishii, S.; O´Neill,
D.; Akermark, B.; Helquist, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4299-4313
91. Uma excelente discussão sobre o efeito trans em ligantes
heterobidentados de enxofre e nitrogênio, veja as referências 38e,f.
92. Para uma discussão interessante sobre o efeito trans em ligantes
heterobidentados, veja: Tu, T.; Zhou, Y. –G.; Hou, X. –L.; Dai, L. –X.;
Dong, X. –C.; Yu, Y. –H.; Sun, J. Organometallics 2003, 22, 1255-1265.
93. Para uma discussão interessante acerca de estados de transição com
arranjos espaciais semelhantes, utilizando-se fosfinitos oxazolínicos,
veja: (a) Franco, D.; Gómez, M.; Jiménez, F.; Muller, G.; Rocamora, M.;
Maestro, M. A.; Mahía, J. Organometallics 2004, 23, 3197-3209. (b) ver
também Uemura et. al., referência 37i.
94. Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Alberto, E. E.; Dornelles, L.; Severo Filho, W.
A.; Corbellini, V. A.; Rosa, D. M.; Schwab, R. S. Synthesis 2004, 1589-
1594.
95. Rossato, J. I.; Ketzer, L. A.; Centurião, F. B.; Silva, S. J. N.; Lüdtke, D.
S.; Zeni, G.; Braga, A. L.; Rubin, M. A.; Rocha, J. B. T. Neurochem. Res.
2002, 27, 297-303.
96. Os aminoálcoois quirais foram convenientemente obtidos mediante
redução dos aminoácidos correspondentes com NaBH
4
/I
2
utilizando-se o
procedimento descrito por Meyers: McKennon, M. J.; Meyers, A. I.;
Drauz. K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571.
97. Eilers, J.; Wilkens, J.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7,
2343-2357.
Referências Bibliográficas
149
98. Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Em Protective Groups in Organic
Synthesis, 3
rd
ed.; John Wiley and Sons: New York, 1999.
99. Perrin, D. D.; Armarego, W. L. Em Purification of Laboratory Chemicals,
4
th
ed. Pergamon Press, New York, 1996.
100. (a) Jenkins, J. M.; Shaw, B. L.; J. Chem. Soc. 1966, 770. (b) Mann, F.
G.; Purdie, G. J. Chem. Soc. 1935, 1549.
101. Granader, J.; Sott, R.; Hilmersson, G. Tetrahedron: Asymmetry 2003,
14, 439-447.
Capítulo 4
Espectros Selecionados
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
151
Espectro de RMN
1
H do composto 2 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 2 em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
O
OMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
152
Espectro de RMN
1
H do composto 3 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 3 em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
OH
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
153
Espectro de RMN
1
H do composto 4 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 4 em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
OTs
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
154
Espectro de RMN
1
H do composto 7a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 7a em CDCl
3
a 100 MHz
HNO
O
Ph
O
MeO
OMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
155
Espectro de RMN
1
H do composto 7b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 7b em CDCl
3
a 100 MHz
HNO
O
Ph-4-tBu
O
MeO
OMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
156
Espectro de RMN
1
H do composto 7c em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 7c em CDCl
3
a 100 MHz
HNO
O
tBu
O
MeO
OMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
157
Espectro de RMN
1
H do composto 9a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 9a em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
OTs
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
158
Espectro de RMN
1
H do composto 9b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 9b em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
4-tBu-Ph
OTs
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
159
Espectro de RMN
1
H do composto 9c em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 9c em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
tBu
OTs
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
160
Espectro de RMN
1
H do composto 5 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 5 em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
161
Espectro de RMN
1
H do composto 10a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10a em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
162
Espectro de RMN
13
C DEPT 135 do composto 10a em CDCl
3
a 100 MHz
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
163
Espectro de RMN-2D HMQC do composto 10a em CDCl
3
a 400 MHz
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
164
Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H do composto 10a em CDCl
3
a 400 MHz
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
165
Espectro de RMN
1
H do composto 10b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10b em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
166
Espectro de RMN
1
H do composto 10c em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10c em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Cl
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
167
Espectro de RMN
1
H do composto 10d em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10d em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
OMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
168
Espectro de RMN
1
H do composto 10e em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10e em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
169
Espectro de RMN
1
H do composto 10f em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10f em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se CF
3
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
170
Espectro de RMN
1
H do composto 10g em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10g em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
171
Espectro de RMN
1
H do composto 10h em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10h em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
SeMe
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
172
Espectro de RMN
1
H do composto 10i em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10i em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
173
Espectro de RMN
1
H do composto 10j em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 10j em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Se
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
174
Espectro de RMN
1
H do composto 104 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 104 em CDCl
3
a 100 MHz
N
O
Ph
Te
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
175
Espectro de RMN
1
H do composto 13 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 13 em CDCl
3
a 50 MHz
Ph Ph
OO
OO
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
176
Espectro de RMN
1
H do composto 106 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 106 em CDCl
3
a 100 MHz.
Ph Ph
OH
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
177
Espectro de RMN
1
H do composto 11 em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 11 em CDCl
3
a 100 MHz
Ph Ph
OAc
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
178
Espectro de RMN
1
H do composto 108a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 108a em CDCl
3
a 100 MHz
N
Boc
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
179
Espectro de RMN
1
H do composto 108b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 108b em CDCl
3
a 100 MHz
N
Boc
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
180
Espectro de RMN
1
H do composto 112a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 112a em CDCl
3
a 100 MHz
SePh
NH
Boc
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
181
Espectro de RMN
1
H do composto 112b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 112b em CDCl
3
a 100 MHz
SePh
NH
Boc
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
182
Espectro de RMN
1
H do composto 16a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16a em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
183
Espectro de RMN
1
H do composto 16b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16b em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
Ph
SePh
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
184
Espectro de RMN
1
H do composto 16c em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16c em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
SePh
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
185
Espectro de RMN
1
H do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16d em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
SePh
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
186
Espectro de RMN-2D HMQC do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
187
Espectro de RMN-2D COSY
1
H-
1
H do composto 16d em CDCl
3
a 400 MHz
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
188
Espectro de RMN
1
H do composto 16f em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16f em CDCl
3
a 100 MHz
N
H
O
N
Boc
SePh
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
189
Espectro de RMN
1
H do composto 16g em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16g em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
Ph
SPh
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
190
Espectro de RMN
13
C do composto 16h em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16h em CDCl
3
a 100 MHz
BocHN
H
N
O
SPh
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
191
Espectro de RMN
13
C do composto 16i em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 16i em CDCl
3
a 100 MHz
N
H
O
N
Boc
Ph
SPh
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
192
Espectro de RMN
13
C do composto 17a em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 17a em CDCl
3
a 100 MHz
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc Ph
Ph
Capítulo 4 – Espectros Selecionados
193
Espectro de RMN
13
C do composto 17b em CDCl
3
a 400 MHz
Espectro de RMN
13
C do composto 17b em CDCl
3
a 100 MHz
N
H
H
N
SePh
O
O
NH
Boc
Ph
Anexos
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
