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Divisão de Vacinas e Imunização (HVP/PAHO)
e
Centro Nacional de Epidemiologia
(CENEPI/FUNASA/MS-Brasil)
Eventos Adversos Graves Associados com a
Vacina 17D contra a Febre Amarela
Reunião do Grupo de Especialistas em Febre Amarela
Brasília (Brasil) 10-11 de Maio de 2000
ORGANIZAÇÃO PANAMERICA DE SAÚDE
Oficina Sanitaria Pan-americana, Oficina Regional da
ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE
PAHO/HVP/HVA/00-000004
ORIGINAL: INGLÊS
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EVENTOS ADVERSOS GRAVES ASSOCIADOS COM A VACINA 17D CONTRA A
FEBRE AMARELA, BRASIL
Reunião do Grupo de Especialistas sobre Febre Amarela
Brasília, 10-11 de Maio de 2000
Conhecimento e objetivos. ..............................................................................................2
Situação da febre amarela no Brasil.................................................................................2
Política de vacinação e cobertura.....................................................................................3
Situação histórica........................................................................................................3
Vigilância da segurança da vacina e notificação. .........................................................4
Progresso recente na compreensão da vacina...............................................................4
Efeito dos eventos adversos nos programas de vacinação. ...........................................5
Política atual de vacinação...........................................................................................5
Descrição dos Eventos Adversos graves..........................................................................5
Caso 1 (ALS)..............................................................................................................5
Descrição clínica (Ver também, Apêndice 2)...........................................................5
Investigação laboratorial .........................................................................................6
Histopatologia.........................................................................................................6
Amostras restantes...................................................................................................7
Investigações da história pregressa e epidemiológica...............................................7
Caso 2 (KCR)..............................................................................................................7
Descrição clínica (Ver também Apêndice 2)............................................................7
Investigação laboratorial..........................................................................................8
Histopatologia.........................................................................................................8
Amostras restantes...................................................................................................9
Outras investigações laboratoriais...................................................................................10
Sequenciamento genômico completo.........................................................................10
Caracterização biológica............................................................................................10
Produção da vacina contra a febre amarela....................................................................10
Eventos adversos graves associados à vacina contra a febre amarela 17D nos Estados
Unidos ...............................................................................................................................11
Conclusões a respeito da relação causal da vacina contra a febre amarela 17DD e os casos
fatais no Brasil. .............................................................................................................11
Fatores ligados ao hospedeiro........................................................................................12
Fatores específicos ao vírus...........................................................................................13
Vigilância dos eventos adversos associados à vacina.....................................................15
Revacinação..................................................................................................................15
Alterações da bula da vacina. ........................................................................................16
Repercussões com respeito à política de vacinação........................................................16
Recomendações.............................................................................................................17
Apêndice 1....................................................................................................................19
Apêndice 2....................................................................................................................21
Apêndice 3....................................................................................................................23
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Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
2
Conhecimento e Objetivos.
Um grupo de especialistas sobre febre amarela reuniu-se em Brasília no período de 10-11
de maio de 2000, para revisar dois recentes eventos temporalmente associados com a
vacinação da febre amarela no Brasil. Dois diferentes lotes de vacina (sub-cepa 17DD)
fabricados por Biomanguinhos, Rio de Janeiro, foram administrados a estes indivíduos e
os mesmos lotes
1
foram administrados de forma segura a aproximadamente 1.5 milhão de
pessoas. Os dois eventos adversos ocorreram durante um período de intensificação da
vacinação contra a febre amarela no país, como resposta à atividade epizoótica elevada e
ao aumento da infestação do Ae. aegypti e o risco de febre amarela urbana.
O encontro foi patrocinado pela Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e a
Fundação Nacional de Saúde (FUNASA), Brasil. O encontro foi aberto pelo Dr. Jarbas
Barbosa, Diretor, CENEPI, que revisou os objetivos do encontro. Os participantes estão
listados no Apêndice 1.
Os objetivos do encontro foram:
1. Determinar a relação causal entre os dois casos fatais e a vacinação contra a febre
amarela.
2. Especificar investigações virológica e epidemiológica adicionais, necessárias para a
elucidação desses casos e a segurança da vacina contra a febre amarela em geral.
3. Fazer recomendações referentes à política de vacinação contra a febre amarela à luz
de nova informação sobre a segurança da vacina.
Situação da febre amarela no Brasil
Dr. Expedito Luna revisou a situação atual com respeito a atividade do vírus da febre
amarela e a incidência de casos humanos. O Brasil, como a maioria dos outros países da
América do Sul, tem uma extensa região florestal amazônica, onde a febre amarela
silvestre é endêmica, e uma zona costeira onde a febre amarela não ocorre. A fronteira
entre estas zonas pode ser afetada por expansões periódicas na atividade epizoótica. A
zona costeira, densamente habitada, tem se tornado reinfestada com o vetor urbano Ae.
aegypti, e torna-se, então, receptiva à introdução e disseminação da febre amarela da área
endêmica.
No Brasil, a área endêmica inclui 12 estados nos dois terços ocidentais do país habitados
por 29.3 milhões de pessoas. Iniciando no primeiro trimestre de 1998 e continuando até o
presente, vem ocorrendo uma das mais extensas epizootias na história, com um total de
166 casos humanos de febre amarela silvestre notificados. Acredita-se que esta epizootia
esteja ligada ao excesso de chuva causado pelo evento El Niño.
1
505,927 pessoas vacinadas com o Lote 98UFB088Z em Goiânia, Estado de Goiás,
855.697 pessoas vacinadas com o Lote 995FB029Z nas cidades de Campinas e Americana, Estado de São
Paulo.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
3
Entre 1998-2000, os casos de febre amarela ocorreram sobre uma área muito extensa, de
Roraima, ao longo da fronteira venezuelana no norte, ao Estado de São Paulo, no Sul, e
nos Estados da Bahia e Minas Gerais, no Leste, ao Mato Grosso, no Oeste. A epizootia
tem se expandido além das tradicionais fronteiras da zona endêmica, alcançando as
regiões do ocidente de Minas Gerais e São Paulo. 10.4 milhões de pessoas habitam esta
“zona epizoótica” ou de transição. O restante, a zona costeira não-endêmica, inclui 15
estados e é habitado por 126.3 milhões de pessoas.
Devido à irrupção da atividade da febre amarela na área endêmica e ao aumento da
mobilidade da população humana, têm ocorrido recentes casos importados de febre
amarela na zona costeira, como por exemplo o Rio de Janeiro, renovando as
preocupações sobre urbanização. O risco de febre amarela urbana é realçado pela
expansão da distribuição e densidade do Ae. aegypti, o qual agora inclui uma extensa área
dentro das zonas litorânea, epizoótica e endêmica do país.
Um dramático aumento na utilização da vacina contra a febre amarela no Brasil, bem
como uma mudança na política para introduzir a imunização para as crianças em todo o
país, vêm ocorrendo em resposta ao aumento na atividade epizoótica e à ameaça de febre
amarela urbana. Foi no contexto da intensificação da vacinação contra a FA e da
implementação de um novo programa de vigilância de eventos adversos, que ocorreram
estes dois casos fatais.
Política de vacinação e cobertura
Dra. Maria de Lourdes Maia revisou o estado da vacinação contra a febre amarela no
Brasil.
Situação histórica
Até 1990, a imunização contra a febre amarela era realizada por equipes da FUNASA,
que realizavam campanhas em massa a cada 5 anos na área endêmica. Em 1991, a
vacinação tornou-se responsabilidade dos serviços permanentes de vacinação na zona
endêmica e era realizada em centros fixos de vacinação. Em 1994, a responsabilidade
passou para o Programa Nacional de Imunizações (COPNI) e em 1998 a vacinação de
rotina contra a febre amarela para crianças foi introduzida no Programa Ampliado de
Imunizações (PAI). Na área endêmica, a vacina é administrada aos 6 meses de idade,
enquanto que na área costeira a vacina é administrada aos 9 meses de idade.
Entre 1990 e o presente ano, foram administradas aproximadamente 80 milhões de doses
de vacina contra a febre amarela. Estima-se que a cobertura vacinal em 1999 exceda a
90% na maioria dos estados da zona endêmica. Entretanto, a cobertura teórica estimada
pelo número de doses aplicadas em função da população total não fornece um quadro
preciso, porque a revacinação é prática comum e as populações com fácil acesso aos
centros fixos são imunizadas, enquanto bolsões da população das áreas rurais mais
distantes, remotas e inacessíveis, escapam da imunização. Por esta razão, o recurso de
equipes volantes de vacinação tem sido recentemente utilizado. Ademais, existe uma
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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4
mobilidade extensa da população humana no Brasil, e a imunização de viajantes, turistas
e trabalhadores migrantes permanece um desafio.
Vigilância da segurança da vacina e notificação
A vigilância dos eventos adversos associados à vacina foi iniciada em 1998. O
monitoramento da segurança é de responsabilidade da COPNI. A implementação seguiu-
se ao treinamento intensivo da equipe de vacinação e outros técnicos de saúde. O sistema
é passivo, similar ao do Sistema de Notificação de Eventos Adversos Associados a
Vacina (SNEAV) dos Estados Unidos (Vaccine Associated Adverse event Reporting
System –VAERS). A notificação tem aumentado a cada ano desde o início do programa.
Os números de eventos adversos e doses de vacina aplicadas são mostrados abaixo:
Ano Doses de
Vacina
Eventos Adversos
Notificados
Mortes
1998 11.704.233 8 0
1999 14.939.990 129 1
2000 (Jan-Mar) 8.048.966 107 1
A maioria das notificações não é de evento adverso grave e esperado. Ocorreram 3
eventos neurológicos (1 encefalite e 2 paralisias), para uma incidência de 0.09 por
milhão, o que não é diferente da incidência histórica da encefalite pós-vacina – uma
esperada e rara complicação da vacinação contra a febre amarela.
Os dois eventos adversos fatais que ocorreram dentro de um intervalo de 5 meses
(outubro 1999 – fevereiro 2000) apresentaram-se como uma síndrome clínica não
esperada e estão descritos com mais detalhes abaixo.
Progresso recente na compreensão da vacina.
Até 1998, o número de doses da vacina contra a febre amarela aplicadas na zona
endêmica foi aproximadamente 3-4 milhões/ano, exceto para os anos de intensificação
associada ao aumento da atividade epizoótica. Uma estratégia agressiva de vacinação foi
iniciada como resposta à recente epizootia, com cerca de 17 milhões de doses aplicadas
na região endêmica desde 1998. Um adicional de 16 milhões de doses foi administrado
na zona de transição do ocidente dos Estados de Minas Gerais, São Paulo e Paraná, onde
a cobertura tem sido menor que em outros estados endêmicos. O Estado de Goiás
também foi incluído nesta intensificação de vacinação, embora mais de 7 milhões de
doses de vacina tenham sido aplicadas nos últimos dez anos, número que representa
quase o dobro da atual população do estado. Esta alta cobertura vacinal deve ter
prevenido um maior número de casos humanos de FA, considerando que este ano mais de
40 localidades do Estado notificaram epizootias extensas em primatas. Todas as faixas
etárias, nestas campanhas de intensificação, foram imunizadas.
Assim, das 80 milhões de doses aplicadas desde 1990, aproximadamente 34 milhões
(43%) foram usadas nos dois últimos anos. É neste período de aumento da utilização da
vacina, acompanhada por um novo programa de vigilância dos eventos adversos
associados à vacina, que os dois casos fatais foram reconhecidos.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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5
Efeito dos eventos adversos nos programas de vacinação
Ao final de 1998, o Estado de São Paulo adotou uma política para imunizar o estado
inteiro. A ocorrência do caso fatal temporalmente relacionado à vacina contra a febre
amarela em fevereiro de 2000 causou uma redução do número de pessoas vacinadas. A
vacinação tem sido mantida, porém, agora de forma seletiva – limitada aos viajantes e
residentes de partes mais ocidentais do estado consideradas como de alto risco. Além
disso, a política nacional de vacinação de rotina das crianças tem sido mudada, como
discutido abaixo.
Política atual de vacinação
A atual política da COPNI é empreender a imunização de rotina das crianças (aos 6
meses de idade) na zona endêmica, como também alcançar as populações sub-imunizadas
nas áreas inacessíveis da zona endêmica. A vacinação é disponibilizada e estimulada
através de um sistema de educação em saúde em áreas da zona epizoótica e em
localidades infestadas pelo Ae. aegypti. A imunização dos viajantes que se deslocam para
a zona endêmica está sendo intensificada através de um programa de educação médica.
A incorporação da vacina contra a febre amarela ao PAI (crianças aos 9 meses de idade)
na região costeira está atualmente suspensa devido a questões sobre a segurança da
vacina surgidas com os dois eventos fatais.
Descrição dos Eventos Adversos Graves
O Grupo elogiou as investigações exaustivas e completas dos dois eventos adversos
graves realizadas no Brasil.
Caso 1 (ALS).
Descrição clínica (Ver também, Apêndice 2)
A uma menina de 5 anos de idade, branca, procedente de Goiânia, Estado de Goiás, foi
administrada a vacina contra a febre amarela 17D (Lote 98UFB088Z) e Tríplice Viral
(MMR) em 8 de outubro de 1999. Em 11 de outubro, 3 dias após a vacinação, ela
começou a apresentar febre e diarréia, e no dia seguinte anorexia e vômito, prurido vulvar
e exsudato, e nestas condições foi atendida em um Pronto Socorro. No momento do
exame estava febril (39,6 ºC), taquipneica, tinha hiperemia da faringe sem exsudato e
sem visceromegalia. Ela estava anêmica (Hct 34%) e tinha níveis elevados de
transaminase sangüínea (AST 114, ALT 160). A bilirrubina estava discretamente elevada
(1.1 mg/dl). O diagnóstico foi de possível hepatite A e infecção do trato urinário. Em 15
de outubro (4º dia de doença) ela descompensou, com prostração, insuficiência
respiratória, aumento dos vômitos e diarréia, desidratação e icterícia de esclerótica. O
exame abdominal revelou um fígado aumentado e amolecido. Notou-se possível
meningismo. Foram consideradas pneumonia e meningite. O exame do líquido
cefalorraquidiano foi normal. O Raio X do tórax revelou infiltrado intersticial difuso no
pulmão esquerdo. O hematócrito tinha caído para 30% apesar da desidratação; o número
de leucócitos totais foi 12.000, bastões 4%, neutrófilos 88%, linfócitos 8%. Ela foi
reidratada e tratada com antibióticos. No dia seguinte (16 de outubro, 5º dia de doença)
retornou ao hospital em condições extremas e foi internada para cuidados intensivos. Na
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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6
internação, ela estava hipotensa, sem perfusão, cianótica, e com insuficiência respiratória
aguda. Apresentou uma parada cardiorespiratória, da qual foi ressuscitada, porém faleceu
na hora seguinte.
Investigação laboratorial.
(Dr. Pedro Vasconcelos, Instituto Evandro Chagas) O soro da paciente foi testado para
anticorpos e tentativa de isolamento do vírus. O soro foi coletado post-mortem em 16 de
outubro, 6 dias após o início. O IgM Elisa para FA, dengue-1 e dengue-2, HBc, HAV,
hantavírus (SNV) e leptospirose foram negativos. HBsAg negativo. O isolamento do
vírus em camundongos recém nascidos e células C6/36 negativos.
Amostras post-mortem obtidas através de biópsia de fígado, coração, baço, pele e sangue
foram examinadas. O vírus foi isolado do coração, baço, pele e sangue em camundongos
recém nascidos e células C6/36. O vírus não foi isolado do fígado. Os vírus isolados do
coração, baço e pele foram identificados como sendo de FA pela imunofluorescência com
anticorpos policlonal e monoclonal.
O vírus em suspensão de tecido do coração foi titulado em camundongos recém-nascidos
(6.7 log
10
DL
50
/mL) e células Vero (4.7 log
10
pfu/mL) É digno de nota que a taxa de
pfu/DL
50
é de 0.01, o que sugere que o vírus tem uma virulência que é significativamente
mais alta que a esperada para o FA 17D (taxa esperada deveria ser ~10).
Para excluir o envolvimento de outros vírus com o caso, a suspensão original do coração
que permitiu o primeiro isolamento do VFA foi também inoculada em camundongos
recém nascidos e células da linha C6/36 após ter sido neutralizada por uma alta titulagem
de fluido ascítico anti febre amarela. Nenhum outro agente foi identificado.
A análise molecular do vírus isolado do Caso 1 foi realizada numa colaboração entre o
Instituto Evandro Chagas (Dra. Sueli Rodrigues) e o Instituto Oswaldo Cruz (Dr. Ricardo
Galler). O RNA extraído dos tecidos hepático e esplênico, bem como do fluido
sobrenadante da cultura celular C6/36 inoculada com tecido cardíaco, foi usado para
amplificação por RT-PCR e sequenciamento de nucleotídeo. A análise da seqüência da
região final 3’ revelou que o vírus não era do tipo selvagem. . Sequenciamentos
posteriores do gene estrutural (C-M-E) do cDNA feitos do RNA extraído diretamente da
amostra hepática revelaram que o vírus isolado do caso 1 foi a amostra vacinal 17DD.
Histopatologia.
O exame histopatológico foi realizado por dois patologistas do Instituto Evandro Chagas
(Dra. Vera Lucia Barros) e do Instituto Adolfo Lutz (Dr. Venancio A. F. Alves). As
mudanças foram consistentes com aquelas observadas na infecção de febre amarela por
vírus selvagem. O fígado apresentou necrose médio zonal, alteração microvesicular
adiposa e degeneração eosinofílica dos hepatócitos (corpúsculos de Councilman). O baço
mostrou congestão, hemorragia e hipoplasia da polpa branca. O coração mostrou
congestão e hemorragia focal. A coloração imunocitoquímica com anticorpos policlonais
contra a febre amarela demonstrou grande quantidade de antígenos nos hepatócitos,
corpúsculos de Councilman e células Kupffer; o antígeno também foi detectado no baço
e em tecido cardíaco.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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7
Amostras restantes.
Uma quantidade muito pequena (25 – 50 µL) de soro congelado permanece como sobra
(tem sido repetidamente congelado e descongelado). Estão disponíveis pequenas
quantidades de amostras fragmentadas de tecido congelado e blocos de parafina desses
tecidos.
Investigações da história pregressa e epidemiológica.
A paciente não tinha viajado anteriormente ao evento. Uma revisão da história pregressa
da paciente revelou que ela apresentou baixo peso ao nascer, e que havia apresentado
episódios de diarréia e bronquites recorrentes durante a infância. Três meses antes da
doença atual, foi hospitalizada com meningite asséptica. Seus familiares apresentavam
boa saúde e foram submetidos a teste para HIV, com resultados negativos. Uma
investigação epidemiológica extensa foi realizada nas proximidades da residência da
família afetada. A família residia em um subúrbio de Goiânia de baixo poder sócio-
econômico, próximo a uma área de floresta residual. Um inquérito sorológico de 1.791
residentes não mostrou evidência de infecção de FA recente pelo HI e IgM ELISA. Um
inquérito entomológico revelou uma baixa densidade de Ae. aegypti e Haemagogus spp;
a tentativa de isolamento do vírus nos lotes desses mosquitos foi negativa. Concluiu-se
que não existia evidência da transmissão do vírus da FA do tipo selvagem em Goiânia.
Foi iniciado um estudo prospectivo para identificar casos de febre amarela (incluindo a
reação da vacina contra a febre amarela) entre pessoas com síndrome febril ou febre com
icterícia, que procuraram o Hospital de Doenças Tropicais em Goiânia, em novembro de
1999. Nenhum caso foi identificado.
Caso 2 (KCR)
Descrição Clinica (Ver também Apêndice 2)
Uma mulher negra de 22 anos de idade residente em Americana, Estado de São Paulo foi
vacinada contra a febre amarela em 17 de fevereiro de 2000 (Biomanguinhos Lote
995F029Z). Ela não recebeu vacinas concomitantes. Em 21 de fevereiro (4 dias após a
vacinação), apresentou dor no braço esquerdo (local da vacinação) e febre. Foi atendida
no Pronto Socorro do Hospital Municipal de Americana e foram-lhe prescritos
analgésicos. Em 24 de fevereiro (3 dias após o início), procurou tratamento em uma
clínica (Posto Médico Ipiranga) para febre, cefaléia, mialgia generalizada, e dor de
garganta. Recebeu tratamento sintomático. Naquele início de noite buscou novamente por
atenção no Pronto Socorro do Hospital Municipal de Americana; o exame revelou
faringite intensa. Foi medicada com penicilina e liberada. Na manhã seguinte (25 de
fevereiro, 4 dias após o início) retornou ao Posto Médico Ipiranga queixando-se de dor
epigástrica; foi medicada com cimetidina e liberada. À noite, retornou ao Pronto Socorro
com queixas de piora da doença, febre, e mialgia. Notou-se que estava ictérica e foi
internada com hipótese diagnóstica de hepatite. Na internação seu Hct foi 43%,
leucócitos 9.600 (7% bastões, 77% PMNs, 8% linfócitos), plaquetas 54.000, creatinina
2.8 mg/dl, AST 430 UI, ALT 190 UI. No exame de urina observou-se, proteinúria 1+,
urobilinogênio ++, 103.000 leucócitos/mm
3
, 36.000 hemácias/mm
3
. Foi tratada com
antibióticos e liberada.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
8
No dia seguinte (26 de fevereiro, 5 dias após o início), ela novamente procurou
atendimento médico e foi referenciada ao Hospital Santa Barbara, onde foi internada para
tratamento intensivo com hipótese diagnóstica de leptospirose, dengue ou evento adverso
da vacina. Notou-se diminuição da diurese e edema das extremidades superiores e
inferiores durante as 24 horas anteriores à internação. Na internação foi considerada
doente aguda, consciente, ictérica, com edema dos braços e pernas e hepatomegalia. Sua
pressão sangüínea era de 110/60 mmHg. Foi tratada com penicilina IV, ranitidina,
furosemida, manitol e dopamina. Suas células brancas forem de 27.700, com notável
desvio à esquerda, hematócrito 37.7%, plaquetas 38.000, bilirrubina total 11.4, AST 511
UI, ALT 91 UI, gamaGT 62 UI, fosfatase alcalina 530 UI e CPK 155 UI, creatinina 3.9
mg/dl. Recebeu plasma fresco.
Em 27 de fevereiro (6 dias após o início), foi transferida para um hospital de cuidados
terciários (Hospital das Clínicas da Unicamp) devido à piora clínica . Na internação,
encontrava-se em condições críticas, com insuficiência respiratória, ictérica, cianótica,
oligúrica com PA de 110/50 mmHg. O exame físico revelou congestão conjuntival e
hematoma periorbital direito. Ainda na emergência, apresentou parada cardíaca e foi
ressuscitada, entubada e colocada em ventilação mecânica. Foi transferida para a UTI e
tratada com antibióticos (para possível sépsis), plasma fresco, furosemida, dopamina e
noradrenalina. Notou-se um extenso hemotórax, que drenava para o tubo orotraqueal.
Teve uma queda significante de seu hematócrito para 17,9%; outros dados laboratoriais
não apresentaram alterações significativas quando comparados com aqueles observados
anteriormente. Apresentou outra parada cardíaca e faleceu. Foi realizada uma autópsia
completa.
Investigações laboratoriais.
Os testes sorológicos foram realizados no Instituto Adolfo Lutz (Dra. Luisa Souza). Uma
amostra de soro colhida em 27 de fevereiro (10 dias após a vacinação, 6 dias após o
início) foi positiva por IgM ELISA para FA e negativa para dengue-1 e dengue-2. Os
testes de IH para FA, outros flavivírus, e EEE foram negativos. Os testes IgM ELISA e
aglutinação para leptospirose, IgM ELISA para hantavírus (SNV), IgM anti-HAV, anti
HBc, e HBsAg foram negativos.
As culturas de sangue para bactéria foram negativas. Tentou-se o isolamento do vírus em
camundongos recém-nascidos e células C6/36 a partir do sangue, coração, cérebro,
medula espinhal, cerebelo, rins, fígado, baço, e pulmão. Todos os tecidos continham vírus
em um ou ambos os sistemas. O vírus isolado do fígado foi inoculado em camundongos
recém-nascidos, os quais adoeceram no 5º dia. O vírus (designado SPH 188811) foi
identificado por imunofluorescência indireta-IFI (em C6/36) ou fixação de complemento
(cérebro de camundongo) como um flavivírus, muito semelhante ao da febre amarela. A
identificação definitiva foi feita pelo sequenciamento de material amplificado por PCR
do gene E; este procedimento mostrou tratar-se de cepa idêntica à do vírus 17DD isolado
em Goiânia.
Histopatologia.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
9
O exame histopatológico do fígado foi realizado por dois patologistas no Instituto
Evandro Chagas (Dra. Vera Lucia Barros) e no Instituto Adolfo Lutz (Dr. Venancio A. F.
Alves). As alterações foram consistentes com aquelas observadas nas infecções de febre
amarela do tipo selvagem e similares às do Caso 1, embora algo mais moderadas. A
imunocitoquímica foi positiva para o antígeno de FA nos hepatócitos, nos corpúsculos de
Councilman e células de Kupffer. Outros tecidos estão sendo examinados por patologista
do Hospital Unicamp (a ser relatado).
Investigações da história pregressa e epidemiológica.
A paciente vinha apresentando boa saúde e não tinha história de viagem recente. Havia
um histórico de hepatite A e “nefrite” quando criança. Havia histórico de ratos na
residência, porém uma inspeção não os revelou. A paciente morava em uma área urbana
metropolitana. Nos últimos 100 anos não houve notificação de casos de febre amarela
nesta região do Estado, e os casos de FA selvagem mais próximos ocorreram a uma
distância de mais de 500 km de distância.
Um surto de meningite asséptica ocorreu durante o primeiro trimestre do ano nesta região
do Estado de São Paulo; a associação temporal com a campanha de vacinação contra a
febre amarela levantou questões sobre a relação com a vacinação. Presume-se que o surto
seja de etiologia enteroviral, e não relacionado à vacinação.
Amostras restantes.
Estão disponíveis sangue congelado colhido post-mortem do coração, amostras de tecidos
congelados, e blocos de parafina de todos os tecidos.
Busca retrospectiva de casos similares: Possível terceira morte associada à vacina
em Santos.
Foi feita uma busca retrospectiva por outros casos semelhantes ao Caso 2 em três
hospitais que servem a região; não foi encontrado nenhum.
Entretanto, uma morte com características clínicas similares ocorreu em Santos no mês
de maio de 1999 durante a campanha de vacinação contra a febre amarela. O paciente era
um garoto de 11 anos de idade que iniciou com febre e mal-estar 3 dias após a vacinação.
Esta pessoa foi vacinada durante a campanha de vacinação em massa e o lote específico
do qual recebeu a dose não foi identificado entre os quatro lotes que foram usados
naquela campanha. A doença progrediu com diarréia, icterícia, petéquias e epistaxe.
Cinco dias após o início, o paciente tornou-se comatoso e anúrico e morreu. Um dia antes
da morte, a AST foi 162, ALT 150, creatinina 3.2, bilirrubina 13.5 e a contagem de
plaquetas de 14.000. Não foram realizadas autópsia ou investigações sorológicas; o vírus
da febre amarela foi isolado do sangue, porém não foi caracterizado. Não houve
evidência de transmissão do vírus da FA do tipo selvagem na região de Santos.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
10
Outras investigações laboratoriais
Seqüenciamento genômico completo
Dr. Galler (Instituto Osvaldo Cruz) relatou a seqüência genômica completa do RNA do
vírus isolado do tecido hepático do Caso 1 (ALS). Também, as seqüências região
terminal 3’ do vírus isolado do coração e baço desta paciente foram determinadas. A
seqüência foi comparada com as seqüências publicadas para o vírus Asibi do tipo
selvagem, FA 17D-204, e FA 17DD. O vírus isolado do Caso 1 continha mutações na
posição do nucleotídeo 2356 no gene E, 2677 em NS1, 6625 em NS4A e 10243 em NS5,
todas silenciosas (nenhuma alteração de aminoácido). Uma mutação também foi
encontrada no nucleotídeo específico 17D/17DD na região 3’ não codificante (NCR) na
posição 10367, a qual reverteu para a seqüência do vírus Asibi selvagem. Um re-exame
da seqüência original 17DD sugeriu que a vacina era verdadeiramente heterogênea neste
nucleotídeo, sugerindo que a mutação ocorreu na composição da vacina durante a
aplicação no hospedeiro, ao invés de surgir como uma nova mutação.
Um exame preliminar da seqüência genômica completa do Caso 2, vacinado com um lote
diferente, revelou diferenças idênticas nas mesmas posições do nucleotídeo. Isto necessita
ser confirmado por exame mais conclusivo (os dados da seqüência tornaram-se
disponíveis durante o encontro).
Caracterização biológica.
O Instituto Adolfo Lutz (Dra. Luisa Souza) comparou a neurovirulência do vírus isolado
do Caso 2 (SPH 188811) através da 4ª passagem do vírus da febre amarela 17D em
cérebro de camundongo (3 passagens em camundongo) e os vírus do tipo selvagem BE
H-111 (20 passagens). Estes estudos foram realizados em camundongos de diferentes
idades, inoculados por diferentes vias (IC, IP). Pareceu que o vírus SPH 188811 foi mais
neurovirulento que a cepa laboratorial de FA 17D; o primeiro foi letal para camundongos
inoculados IC de 21 e 45 dias, enquanto o 17D não foi. Deve-se destacar que isto é um
resultado inesperado, considerando que o vírus 17D é tipicamente neurovirulento para
camundongos de todas as idades inoculados IC.
Produção da vacina contra a febre amarela.
Dra. Maria da Luz Fernandes Leal revisou os históricos e os atuais métodos de produção
em Biomanguinhos. Não houve mudanças nos métodos de fabricação que pudessem
contribuir para os eventos adversos. O lote semente secundário 102/84 SC 285 produzido
em 1984 tem sido usado para a produção de todos os lotes de vacina desde 1985 – um
total de 370 milhões de doses. Este lote semente secundário foi submetida a teste de
segurança em macaco (neuroviluência) em 1984, e tem sido usada subseqüentemente
como material de referência em outros 5 testes de neurovirulência em macacos entre
1987 e 1999; em cada caso o perfil de segurança [perfis de viremia (teste para
viscerotropismo), escores clínicos e neuropatológicos] foram similares e dentro das
especificações da OMS. A vacina liofilizada contém o mesmo estabilizador (8.0 mg de
sacarose, 3.0 mg de glutamato de sódio/dose de 0.5 mL) em uso há muitos anos. A
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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11
potência do vírus nos frascos finais não tem alterações, e é 4.4 ± 0.2 log
10
PFU. Os lotes
associados com os dois casos fatais foram liberados com títulos de 4.56 e 4.63 log
10
pfu/dose. Nenhuma variação significante é observada na potência dos concentrados finais
ou no fator diluição usado para a formulação final da vacina.
Eventos adversos graves associados à vacina contra a febre amarela 17D nos Estados
Unidos
Dr. Martin Cetron (Centro de Controle e Prevenção de Doenças, Atlanta GA) revisou os
resultados de uma análise retrospectiva de dados do SNEAV durante o intervalo de 1990-
1998. Este estudo constatou um aumento gradual nos eventos adversos multi-sistêmicos
com o avanço da idade. Em pessoas com mais de 65 anos, ocorreram 8.3 eventos por
100.000 vacinações. Quatro casos (3 fatais) ocorreram em pessoas de idades avançadas
entre 1996-98. As características clínicas e laboratoriais, com falência hepática e renal e
síndrome de choque, eram semelhantes aos dois casos brasileiros. Em dois casos, o vírus
da FA 17D foi isolado, e em um caso o sequenciamento parcial revelou uma mutação em
E326. Nenhum paciente era imunodeprimido, e a resposta de anticorpo sugeriu uma
infecção esmagadora pelo vírus 17D. O sequenciamento genômico completo das cepas do
vírus está em projeto no CDC, Ft. Collins. Os casos têm levantado novas preocupações
entre os médicos de viajantes nos Estados Unidos e o Comitê Consultivo em Práticas de
Imunização sobre a segurança da vacina em idosos.
Conclusões a respeito da relação causal da vacina contra a febre amarela 17DD e os casos
fatais no Brasil
O Grupo chegou ao consenso de que o vírus vacinal foi a causa provável da infecção fatal
semelhante ao vírus da febre amarela do tipo selvagem.
Foi salientado que, com exceção dos casos nos Estados Unidos, a infecção viscerotrópica
semelhante à febre amarela do tipo selvagem representa até agora uma complicação
desconhecida da vacinação.
A conclusão referente à causalidade baseou-se nos seguintes pontos:
• Início da doença com proximidade temporal com a imunização (3-4 dias).
• Cursos clínicos quase idênticos: uma doença inicial febril não específica, seguida de
rápida progressão com icterícia, falência renal, hipotensão, choque, e, em um caso,
hemorragia, com morte ocorrendo 5-6 dias após o início.
• Os achados clínico-laboratoriais com elevação das transaminases sangüíneas (AST
predominando como na febre amarela selvagem), bilirrubina e creatinina, e
trombocitopenia.
• Alterações histopatológicas no fígado (e coração e baço em um caso examinado)
patognomônicas para febre amarela, com presença do antígeno específico por
imunohistoquímica.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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12
• Vírus da febre amarela 17DD isolado de tecidos múltiplos. Em um caso (Caso 1), no
qual foi feita uma avaliação quantitativa, uma titulagem muito alta de vírus foi
encontrada em tecido (coração).
• Ausência de qualquer outra explicação clara para as doenças.
Certas características clínicas destes casos permanecem controversas e muito pouco
entendidas. Os níveis de transaminases são mais baixos que aqueles tipicamente
observados na febre amarela selvagem. Isto sugere que o dano tecidual é menor que na
doença selvagem, porém as mortes ocorreram rapidamente, e de fato, algo mais
rapidamente que na infecção selvagem. Isto sugere que os fatores do hospedeiro ou
infecção concomitante, possivelmente septicemia bacteriana, podem ter contribuído para
a doença e morte. Ambas as pacientes tinham possíveis fontes para infecção bacteriana
(trato urinário ou pulmão), e ambos tinham uma quantidade elevada de células brancas e
um desvio à esquerda (em particular o Caso 2). Embora a leucocitose marcante possa
estar relacionada à sepsia bacteriana, é também um evento freqüente tardio na febre
amarela selvagem.
Com referência a uma avaliação laboratorial maior, o Grupo recomendou o seguinte:
• Os blocos de tecido devem ser re-testados por imunocitoquímica com anticorpos
monoclonais específicos para FA 17D e febre amarela selvagem (Dr. Monath fornecerá).
• O material original contendo o vírus da febre amarela deve ser submetido a testes mais
rigorosos para outras viroses. Isto poderá requerer a neutralização com anticorpos para a
febre amarela e inoculação IC em camundongos e hamsters recém-nacidos e cultura em
células Vero. As culturas devem ser observadas para detecção de CPE por no mínimo 7
dias, e uma passagem cega deve ser feita e observada por mais 7 dias. Os camundongos
e hamsters devem ser mantidos em observação por 21 dias.
• Todas as amostras que sobrarem devem ser cuidadosamente mantidas para estudos que
não podem ser feitos atualmente e, se possível, armazenadas em duplicata em freezers
diferentes para evitar a possibilidade de perda.
Fatores ligados ao hospedeiro
O Grupo discutiu a possível contribuição dos fatores ligados ao hospedeiro na evolução
severa da doença.
O fato de que dois casos ocorreram como eventos isolados em uma população muito
extensa (1.461.624 pessoas) que recebeu vacina dos mesmos lotes, sugere que os fatores
idiossincrásicos ligados ao hospedeiro foram os responsáveis pelo quadro (desfecho).
O Caso 1 tratou-se de uma criança doentia que tinha histórico de diarréia e bronquite
recorrentes, aumentando a possibilidade de que era imunocomprometida. Não foi
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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13
possível determinar se respondeu ou não com anticorpos à vacina, considerando que a
única amostra de soro disponível foi obtida muito precocemente após a vacinação. O
Caso 2 não tinha história que sugerisse imunodeficiência e provocasse resposta de IgM à
vacina no 10º dia. Não é possível avaliar as respostas imunológicas inatas dos pacientes
ou respostas de células T à vacina.
Notou-se que, enquanto a imunosupressão tem sido considerada como uma contra-
indicação teórica para a vacinação contra a febre amarela, de fato não existem dados que
sugiram que a imunodeficiência produza eventos desfavoráveis. Não existem relatos
anteriores de eventos adversos associados à vacina contra a febre amarela em pacientes
imunodeprimidos. Pequeno número de pessoas com infecção por HIV tem recebido a
vacina sem relato de eventos adversos, embora uma alta proporção não tenha respondido
imunologicamente com produção de anticorpos específicos.
Dada à baixa incidência de eventos adversos graves seguintes à vacinação contra a febre
amarela, é altamente improvável que pudessem ser identificados fatores para predizer ou
identificar o risco em um paciente individualmente.
O Grupo concordou com a recomendação de solicitação de uma consultoria imunológica
para determinar quais análises retrospectivas poderiam ser realizadas para esclarecer o
campo do estado imunológico e genético dos pacientes e membros familiares.
O Grupo também recomendou que o soro dos pacientes seja submetido a testes de
neutralização do vírus da febre amarela contra aqueles isolados dos próprios pacientes e
um vírus de referência da vacina (17DD). O teste de neutralização é uma medida mais
sensível de resposta à vacina que o IgM ELISA.
Fatores específicos ao vírus
A ocorrência de mutações similares nos genomas dos diferentes lotes de vacina
associados com os casos sugere que o vírus poderia ter alterado suas características de
virulência. Isto é, também apoiado preliminarmente pelos dados de experimentos em
camundongos, sugerindo que o vírus isolado dos casos parece ser mais virulento que o
esperado.
Considerando que nenhuma das mutações genéticas estruturais e não estruturais foi
associada com alterações na seqüência de aminoácido, as dúvidas se voltam para a
região NCR 3’, que está envolvida na ciclização do genoma viral e controla a taxa de
replicação. É possível também que as alterações na seqüência nucleotídica pudessem
afetar a tradução das proteínas estruturais e não estruturais. O fato de que a mutação da
região NCR 3’ do tipo selvagem ter sido encontrada em uma subpopulação minoritária na
seqüência original da 17DD e presente nos frascos de vacina, sugere que o mutante
selecionado ocorreu preferencialmente durante a replicação nas duas pacientes.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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14
Com respeito aos fatores específicos ao vírus, o Grupo fez as seguintes pontuações:
• As alterações prévias no fenótipo da vacina (sobre atenuação, aumento da
neurovirulência) têm historicamente associação com certos lotes de vacina contra a febre
amarela.
• As seqüências genômicas dos lotes da vacina associados com os eventos adversos não
têm sido estudadas para determinar se estão enriquecidas com as mutações observadas.
• Se a replicação seletiva do vírus mutante do aglomerado genético heterogêneo na vacina
está associado a acidentes vacinais, não é claro o motivo pelo qual isto ocorreu apenas em
dois casos.
• Os efeitos das mutações observadas no tropismo e virulência do vírus são atualmente
obscuros. A presença de mutações não implica em si mutação do vírus vacinal.
• Para testar a hipótese de que os vírus mutantes isolados dos casos têm tropismo e
virulência alterados, deve ser usado um modelo animal apropriado (de febre amarela
viscerotrópica). Macacos (rhesus ou Alouatta) podem ser necessários.
Para direcionar estes pontos, foi desenvolvido um plano para promover pesquisas. As
questões, estão pontuadas abaixo:
• Dados de sequenciamento genômico completo serão obtidos do lote semente secundário
do vírus e os dois lotes de vacina implicados.
• Sequenciamento genômico completo dos vírus isolados dos dois pacientes serão
repetidos em laboratório independente.
• O vírus do terceiro possível caso (Santos) deverá ser inteiramente sequenciado.
• Os vírus acima serão passados uma vez em células Vero, de forma que todas as cepas
virais estejam em nível de passagem idêntico; o RNA viral extraído das células será
sequenciado, e o fluido sobrenadante de cultura celular será usado como uma fonte para
comparações biológicas em modelos animais.
• Uma simples fonte de tecido (fígado ou coração) de cada paciente será usada como as
cepas a serem sequenciadas.
• As passagens em célula Vero serão realizadas pelo laboratório do Dr. Galler, o
sequenciamento será realizado no OraVax, Cambridge MA. Dr. Galler participará
diretamente do trabalho no OraVax;
• Serão realizadas caracterizações biológicas do lote semente, dos lotes de vacina e das
cepas das pacientes em passagens Vero. Estes estudos poderiam incluir as propostas
listadas no Apêndice 3.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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15
• Dependendo do resultado destas análises, poderá ser possível formular novos testes de
controle para testar a segurança das vacinas conta a febre amarela.
Vigilância dos eventos adversos associados à vacina.
O reconhecimento de uma nova síndrome clínica de eventos adversos severos multi-
sistêmicos necessita que a vigilância para tais eventos seja intensificada.
Atualmente é de importância crítica definir a incidência destes eventos tão precisa e
quantitativamente quanto possível, como base para estimativa da relação risco-benefício
para a vacinação.
Um ou mais dos seguintes itens poderão servir de propostas para determinação da
incidência de eventos adversos graves:
• Vigilância ativa na qual as pessoas são realmente contatadas em um intervalo
apropriado após a vacinação. Considerando que os eventos adversos são associados com
uma doença aguda que ocorre precocemente após a vacinação, o intervalo de seguimento
pode ser breve. Enquanto este é o modo mais preciso para definir os eventos adversos, é
difícil, caro e necessita que o seguimento dos pacientes não seja perdido , considerando
que os eventos em questão são raros e ocorrem em uma proporção muito pequena. A
raridade aparente de eventos adversos graves necessita que sejam empreendidos estudos
de vigilância muito mais extensos; o número de indivíduos para um estudo deste tipo é
provavelmente enorme e proibitivo.
• Vigilância passiva reforçada, na qual é dada atenção para a busca de síndrome(s) que
preencha(m) uma ou mais definições de caso, por exemplo, doenças febris com icterícia.
A vigilância poderá incluir internações em hospitais e registros de óbito. A educação dos
promotores de educação em saúde com respeito à notificação de casos e obtenção de
amostras apropriadas para o diagnóstico é necessária. Os problemas previstos incluem
dificuldade na obtenção de registros de imunização e amostras laboratoriais e patológicas
apropriadas. Entretanto, o Grupo reconheceu que existem analogias quanto ao conceito
original de viscerotomia para a vigilância da febre amarela selvagem. A aplicação de
novos métodos diagnósticos (imunohistoquímica e RT-PCR) intensifica o valor destas
propostas.
O Grupo recomendou que um protocolo o realce da vigilância dos eventos adversos
associados à vacina seja elaborado e implementado pela COPNI. Para este propósito, a
COPNI e a Divisão de Quarentena do CDC irão elaborar conjuntamente o protocolo.
Revacinação.
A revacinação, particularmente na zona endêmica, é consenso. O Grupo discutiu a base
para o requisito do intervalo de 10 anos para revacinação e reconheceu que a imunidade
conferida pela vacina da febre amarela é muito durável e provavelmente por toda a vida
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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16
na maioria dos casos. Com respeito ao problema de eventos adversos graves associados à
replicação do vírus vacinal da febre amarela 17DD (como visto nos dois casos fatais), a
revacinação não traz risco, desde que a pessoa vacinada já é imune e, em conseqüência,
o vírus vacinal será eliminado rapidamente pelas respostas humoral e celular
preexistentes.
Alterações da bula da vacina.
É de responsabilidade da autoridade nacional reguladora e do fabricante da vacina incluir
informações relevantes à segurança para os promotores de cuidados à saúde e pacientes
na bula da vacina (encarte de embalagem). O Grupo discutiu a necessidade de assegurar
de que a bula da vacina contenha precauções precisas e que alerte quanto aos eventos
adversos potenciais. Considerando que a investigação dos dois casos fatais está ainda em
progresso e a incidência destes eventos ainda deve ser esclarecida, esta informação pode
ser adiada. O Grupo recomendou que as alterações na bula, se indicadas, sejam realizadas
o mais breve possível.
Repercussões com respeito à política de vacinação.
O Grupo reconheceu que, enquanto a vacina da febre amarela tem sido associada com
casos de encefalite, esta complicação tem sido extremamente rara desde a instituição da
menor idade (ou da idade mínima) para o início da vacinação.
A ocorrência de dois casos fatais no Brasil, junto com notificações similares nos Estados
Unidos de uma síndrome semelhante à febre amarela selvagem, é completamente
inesperada, baseado no conhecimento prévio sobre o comportamento biológico das
vacinas contra a febre amarela. Estes eventos têm ocorrido dentro de uma extensa faixa
etária. Não tem surgido nenhum fator de risco claro
2
.
Os dois eventos fatais requerem uma mudança sobre percepção da vacina contra a febre
amarela como sendo completamente segura
O grupo enfatizou, todavia, que o risco de eventos adversos graves é ainda extremamente
pequeno, talvez na ordem de 10
-6
, enquanto o risco de adquirir a febre amarela selvagem
e ter uma taxa de letalidade de ~50% é muito maior na zona endêmica.
Por esta razão, nenhuma mudança na política de saúde pública para imunização é
recomendada para os residentes da zona endêmica e áreas ameaçadas pela febre amarela
devido às emergências do vírus, p. ex. a “zona epizoótica”. Além disso, considerando que
os viajantes para a zona endêmica estão sob alto risco e podem também tornar-se vetores
para introdução da febre amarela na volta às áreas receptivas do país, a vacinação é
também obrigatória.
2
Aumento da suscetibilidade com o avanço da idade é sugerido nos Estados Unidos, porém é mais difícil
avaliar isto no Brasil, onde a imunização é instituída em idade jovem. Nenhum padrão de aumento da
suscetibilidade surgiu em áreas não endêmicas nas quais a imunização primária foi administrada em
populações extensas durante os dois últimos anos.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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17
Baseado nos novos conceitos de segurança da vacina, não é mais aconselhável
recomendar uma política de vacinação universal no Brasil ou em outros países da
América do Sul onde o risco de febre amarela é claramente diferenciado (dividido) entre
as zonas endêmica e não endêmica. Em áreas sem risco de febre amarela silvestre, tais
como as zonas litorâneas, a aplicação de rotina da vacina no PAI ou em campanhas de
imunização em massa não é recomendada. Em vez disto, devem ser substituídos por uma
política de vigilância da febre amarela e prontidão para intervenção emergencial. O risco
de febre amarela urbana pode também ser mitigado pelo controle do Ae. aegypti.
Em resumo, o Grupo apoiou o plano de suspensão da incorporação da vacina da febre
amarela ao PAI em regiões não endêmicas do Brasil. Foi recomendado à OPAS que
medidas similares para uso seletivo da vacina da febre amarela, baseadas no risco de
exposição ao vírus selvagem, devem ser universalmente aplicadas em outros países da
América do Sul.
Recomendações
1. Concluir a investigação dos dois eventos adversos graves.
Especificamente: a) Retestar os blocos de tecido pela imunocitoquímica utilizando
anticorpos monoclonais específicos para a vacina e vírus da febre amarela do tipo
selvagem; b) retestar as amostras originais para outros vírus por neutralização de febre
amarela e inoculação de culturas de célula Vero (com segunda passagem cega),
camundongos e hamsters; c) Realizar testes de neutralização nos soros de pacientes se
houver disponibilidade de material; d) Consultar um imunologista a respeito de testes
posteriores que poderão definir o estado imunológico e o tipo HLA das pacientes.
2. Completar e ampliar os estudos sobre o genótipo do vírus isolado das pacientes, os
lotes de vacina associados com os eventos adversos e o lote semente secundário usado
para a produção da vacina.
Especificamente: a) Preparar as passagens em células vero
1
lisadas para a extração de
RNA e preservação de fluido sobrenadante em alíquotas múltiplas congeladas; b)
Determinar a seqüência completa genômica dos vírus isolados, dos vírus das vacinas e
semente secundária no nível de passagem Vero
1
; c) Interpretar os dados da seqüência
genômica com respeito a comparações com outras seqüências de vírus da febre amarela e
de outros flavivírus, funções do gene e determinantes de virulência.
3. Seqüênciar o genoma do vírus isolado do caso em Santos (terceiro caso fatal suspeito
de evento adverso associado à vacina, 1999).
4. Comparar a cepa do vírus das pacientes, os lotes de vacinas implicados e o lote
semente secundário no que diz respeito à virulência (neurotropismo e viscerotropismo)
em modelos animais apropriados, como descrito no Apêndice 2 deste relatório.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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18
5. Elaborar e implementar um protocolo para a vigilância intensificada dos eventos
adversos graves associados à vacinação da febre amarela, incluindo doença multi-
sistêmica semelhante à febre amarela selvagem.
6. Através da vigilância "intensificada", obter uma avaliação mais precisa e quantitativa
da incidência de eventos adversos graves, particularmente eventos multi-sistêmicos, e
definir os fatores de risco de tais eventos. Usar esta informação para articular as políticas
nacionais para imunização contra a febre amarela baseada nos riscos e benefícios.
7. Baseado nos novos conceitos de segurança extraídos dos eventos adversos graves
descritos neste relatório, manter uma política de imunização seletiva de populações de
elevado risco.
7.1 Continuar a política de vacinação atual contra a febre amarela em áreas endêmicas e
em áreas nas quais a atividade de transmissão do vírus seja evidente (“área epizoótica”),
incluindo esforços intensificados para alcançar os grupos populacionais com difícil
acesso aos locais fixos de vacinação.
7.2 Continuar a política de vacinação dos viajantes para as áreas endêmicas e epizoóticas
e intensificar a cobertura dos viajantes através de educação médica e outros meios
apropriados.
7.3 Em áreas não endêmicas, suspender a aplicação rotineira da vacina contra a febre
amarela no PAI. Esta política é aplicável não apenas ao Brasil, mas também aos outros
países da América do Sul com áreas endêmica e não endêmica bem definidas.
8. Realizar revisões das bulas da vacina contra a febre amarela, uma vez que os novos
conceitos de segurança estejam completamente investigados.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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19
Apêndice 1.
Reunião do Grupo de Especialistas em Febre Amarela
EVENTOS ADVERSOS GRAVES ASSOCIADOS COM A VACINA CONTRA A
FEBRE AMARELA 17D, BRASIL
Brasília, 10-11 de maio de 2000
Lista dos Participantes
Jarbas Barbosa da Silva Jr.
Diretor do Centro Nacional de Epidemiologia, CENEPI/FUNASA/MS, Brasília, DF,
Brasil
Expedito Luna
Coordenador de Vigilância Epidemiológica, COVEPI/ CENEPI/ FUNASA/MS, Brasília,
DF, Brasil
Maria de Lourdes S. Maia
Coordenadora do Programa Nacional de Imunizações, COPNI/CENEPI/FUNASA/MS,
Brasília, DF, Brasil
Thomas P. Monath (Rapporteur)
OraVax Inc., Cambridge, EUA
Marty Cetron
Foreign Quarantine Division, Centers for Diseases Control and Prevention, CDC,
Atlanta, EUA
Francisco Pinheiro
Organização Pan-americana da Saúde/ Washington, EUA
Otávio P. de Oliva
HVP/Organização Pan-americana da Saúde/ Washington, EUA
Bernardus Ganter
Organização Pan-americana da Saúde/ Brasília, DF, Brasil
Angel Valencia
Organização Pan-americana da Saúde/ Brasília, DF, Brasil
Ricardo Galler
Instituto Oswaldo Cruz, FIOCRUZ/MS, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
20
Pedro Fernando da Costa Vasconcelos
Instituto Evandro Chagas, CENEPI/FUNASA/MS, Belém, PA, Brasil
Cristina Laval
SMS Goiânia, GO, Brasil
Luís Jacintho da Silva
SUCEN/SES/SP, São Paulo, SP, Brasil
Gabriel Oselka
SES/SP, São Paulo, SP, Brasil
Luísa Terezinha de Souza
Instituto Adolfo Lutz, SES/SP, São Paulo, SP, Brasil
Vera Lúcia R. S. Barros
Instituto Evandro Chagas, CENEPI/FUNASA/MS, Belém, PA, Brasil
Rosely Cerqueira da Oliveira
COVEPI/CENEPI/FUNASA/MS, Brasília, DF, Brasil
Zouraide G. Antunes Costa
COVEPI/CENEPI/FUNASA/MS, Brasília, DF, Brasil
Emanuel de Carvalho Martins
COLAB/CENEPI/FUNASA/MS, Brasília, DF, Brasil
Ademir de Lima e Silva
COPNI/CENEPI/FUNASA/MS, Brasília, DF, Brasil
Maria da Luz Leal
BIOMANGUINHOS/FIOCRUZ/MS, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Mário Moraes
Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, DF, Brasil
José Cássio de Moraes
CVE/SES/SP, São Paulo, SP, Brasil
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
21
Apêndice 2.
Detalhes dos dois eventos adversos fatais associados com a vacina contra a
febre amarela, Brasil, 1999-2000
Parâmetro Caso 1 (ADS) Caso 2 (KCR)
Idade/Sexo 5/F 22/F
Raça Branca Preta/Mestiça
Ocupação Trabalhador da indústria de confecções
Município, Estado Goiânia, Goiás Americana, São Paulo
Dia da vacinação FA 8/10/99 17/02/00
Lote No. 995F029Z
Vacinações simultâneas MMR 8/10/99 Nenhuma
Início dos sintomas (dia) 11/10/99 (3º dia após a
vacinação)
21/02/00 (4 dias após a vacinação)
Hospitalização 13/10/99 (2º dia após o início)
atendida no PS. Seguida como
paciente ambulatorial; internada
em 16/10
25/02/00 (4 dias após o início); liberada em
26/02; readmitida em 26/02; transferida para
cuidados terciários em 27/02.
Data do óbito (dia) 16/10/99 (5º dia após o início) 27/02/00 (6º dia após o início)
Evolução clinica Início com febre, diarréia,
vômito, anorexia, com rápida
descompensação
Febre, dor no local da injeção em 21/02 (Dia 1
de doença). Febre, cefaléia, mialgia, dor de
garganta, faringite severa ao exame em 24/02
(3º dia após o início); dor epigástrica em 25/02,
icterícia (dia 4); rápida descompensação em
26-27/02.
Diagnóstico inicial Hepatite Hepatite
Diagnóstico subsequente ?Meningite, Pneumonia Falência renal aguda, lepto, dengue reação a
vacina
Evolução
Hepatite Fígado aumentado, doloroso,
consistência diminuída, icterícia,
LFTs (??) AST>ALT anormais
Fígado aumentado, icterícia,, LFTs (??)
AST>ALT anormais
Falência Renal ? Sim
Hemorragia Não Hematoma periorbital; hemotórax
Insuf. Resp. Sim Sim
Meningismo Possível Não
Torpor, coma Sim Sim
Choque Sim Sim
Bilirrubina Total (pico) 1.1 (Dia 2 após o início) 11.4 (Dia
AST (pico) 114 (Dia 2 após o início) 562 (Dia 6)
ALT (pico) 160 (Dia 2 após o início) 89 (Dia 6)
Creatinina (pico) 4.1 (Dia 5)
Leucócitos 12.000 (Dia 4 após o início) 9.600 (Dia 4 ) ->27.700 (Dia 6)
Hematócrito 34% (Dia 2)->30% (Dia 4) 43% (Dia 4) -> 17.9% (Dia 6)
Plaquetas (??) 38.000 (Dia 5)
LCR (Liquor) WNL (??) (Dia 4 após o início )
Proteína na urina (pico) 4+
Autópsia Biópsias pós morte Autópsia completa
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
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22
Fígado Necrose mediozonal, substituição
da gordura microvesicular,
infiltrados mononucleares
portais, corpúsculos de
Councilman; consistentes com
febre amarela
Necrose mediozonal, substituição da gordura
microvesicular, infiltrados mononucleares
portais, corpúsculos de Councilman;
consistentes com febre amarela
Rim pendente
Coração Edema, congestão, hemorragia
focal
"
Baço Hipoplasia da polpa branca "
Outros "
Imunohistoquímica Fígado, baço: positivo FA
(grande quantidade de antígeno;
Den negativo.
Fígado, baço: positivo FA (grande quantidade
de antígeno); Den negativo.
Sorologia
FA IgM negativo (Dia 2) Positivo
Outros Negativo anti HAV IgM, HBsAg,
Anti HBc IgM, dengue IgM,
outros flavivírus IH e IFI.
Negativo anti HAV IgM, HBsAg, Anti HBc
IgM, dengue IgM, outros flavivírus IH e IFI;
negativo leptospirose e hantavírus (SNV)
Isolamento do vírus Vírus isolado do coração, baço,
pele e sangue identificado como
FA; vírus isolado do fígado,
porém sem sucesso no re-
isolamento.
Vírus isolado do sangue, cérebro, cordão
espinhal, cerebelo, fígado, rim, baço, pulmão,
coração identificado como sendo de FA.
Outros testes Sorologia negativa para
leptospirose, hepatites A-D,
Hantavírus (SNV)
Sorologia negativa para . leptospirose, hepatites
A-D, Hantavírus (SNV)
Neutralização do vírus FA e passagem em suspensão de células Vero e filhotes de
camundongos do coração: sem detecção de outro agente causal
História relevante do
passado médico
Prematura, baixo peso ao nascer;
doença diarreica concorrente,
bronquite. Meningite viral 3
meses antes da doença
concorrente.
Hepatite A e nefrite quando criança. Boa saúde,
sem problema médico recente.
História de viagem Não Não
Residência Rural, baixo poder sócio-
econômico; área de fronteira de
floresta dentro da cidade
Urbana; casa inspecionada não revelou ratos
História familiar Pais HIV negativos
Investigação
epidemiológica
Extensivo inquérito sorológico de
residentes da área não mostrou
morte de macacos, nenhuma
evidência de transmissão do
Vírus selvagem da FA.
Investigação entomológica: baixa
densidade de Ae. aegypti,
Haemagogus. Tentativa de
isolamento do vírus negativa.
Nenhuma atividade de FA selvagem na região.
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
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Apêndice 3.
Propostas para investigação da virulência das cepas de vacinas da febre amarela
recuperadas dos casos com eventos adversos fatais no Brasil.
1. Comparação das curvas de crescimento in vitro em uma multiplicidade padronizada
de infecção (duas linhas celulares, Vero e humana diplóide, células MCR-5)
2. Determinar a virulência expressa na proporção de unidades de formação de placas
(pfu) para IC e IP em camundongos recém-nascidos LD
50
. A média de tempo de
sobrevivência é mensurada. Para a diluição que é mais próxima, porém acima de
LD
50
, a curva de sobrevivência de Kaplan-Meier será produzida e o tempo médio de
sobrevivência será sumarizado para o teste e preparações padrões. O modelo de risco
proporcional de Cox será usado para investigar o efeito da diluição sobre o tempo de
sobrevivência.
3. Para os vírus que diferirem em virulência (razão PFU: LD
50
), um exame mais
detalhado de virulência será feito, usando um vírus controle de referência apropriado
(p. exemplo: o lote semente secundário ou outra cepa selecionada da vacina contra a
febre amarela). Camundongos de diferentes idades (p. exemplo: 3, 7, 21 dias) serão
inoculados com a dose padronizada do teste e vírus controle. As taxas de mortalidade,
tempo médio de sobrevivência (AST), e títulos de vírus cerebral (área sob a curva e
pico dos títulos) serão determinadas. Os dados de resposta quântica de sobrevivência
aos 21 dias serão analisados usando técnicas de análises de probit. Isto inclui a
checagem das linhas paralelas em escala de probit e a estimativa da taxa de potência e
seus intervalos de confiança de 95%. Se o paralelismo não for obtido, então a taxa de
valores LD
50
do vírus controle e teste serão apresentados, com intervalo fiducial de
95% para a taxa. A área sob a curva para os títulos de vírus no cérebro serão
comparadas pelas técnicas ANOVA.
4. O Viscerotropismo será estudado em um modelo animal apropriado. Os hamsters
mostraram-se promissores como um modelo de viscerotropismo da febre amarela (Dr.
R. Tesh, Universidade do Texas, Galveston). Os macacos (rhesus ou Alouatta) são
delicadamente sensíveis à doença viscerotrópica induzida pela febre amarela
selvagem. A rota de inoculação deve incluir tanto a subcutânea como a intra-hepática.
Será realizado um estudo piloto envolvendo um pequeno número de animais
inoculados com as cepas dos dois casos e uma cepa controle apropriada (vacina),
seguido por estudos mais amplos se necessário. Medidas de efeito incluirão testes de
viremia, clínico-laboratoriais da função do fígado, febre e sinais clínicos, e
histopatologia. Dr. Monath fornecerá um protocolo existente que poderá ser
Traduzido por: Edson Alves de Moura Filho
e-mail: [email protected]
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modificado para estes estudos, os quais podem ser realizados no Brasil
(Biomanguinhos e/ou Instituto Evandro Chagas).
Este artigo traduzido trata-se de uma contribuição da Coordenação Geral do
Programa Nacional de Imunizações – CGPNI/CENEPI/FUNASA/MS, a todos que
se dedicam às ações de imunziações.
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