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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS PNEUMOLÓGICAS
Dissertação de Mestrado
ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES PORTADORES DE DOENÇA
PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC) COM BASE NA FUNÇÃO
PULMONAR
Jemerson Dalazen Pereira
Orientadores
Adalberto Sperb Rubin
José da Silva Moreira
Porto Alegre, 2010
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Livros Grátis
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Ficha Catalográfica
(Elaborada pelo Bibliotecário José Francisco da Silva - CRB-14/570)
612.2 Pereira, Jemerson Dalazen.
P436a Análise de sobrevida de pacientes portadores de doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) com base na função pulmonar / Jemerson
Dalazen Pereira. - Porto Alegre: UFRGS, 2010.
61f.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio Grande do
Sul. Programa de Pós- Graduação em Ciências Pneumológicas
Orientadores: Adalberto Sperb Rubin e José da Silva Moreira.
1. Pneumologia. 2. Doença pulmonar obstrutiva crônica. 3. Análise
de sobrevida. I. Rubin, Adalberto Sperb. II. Moreira, José da Silva.
III. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Programa de Pós-
Graduação em Ciências Pneumológicas. IV. Título.
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Dedicatória
À memória de meu pai Artur Rogério Pereira.
Agradecimentos
Ao Dr Adalberto Rubin pela idéia da realização do estudo, pela orientação e
paciência.
Ao Dr José da Silva Moreira, não só pela orientação na realização deste estudo,
como pela fundamental contribuição na minha formação médica.
À minha esposa, pela colaboração incentivo e paciência durante a realização
deste.
Àminha mãe e irmão pela confiança, incentivo e companheirismo.
A todos os colegas que contribuíram de alguma forma para a realização deste
estudo.
SUMÁRIO
Ficha Catalográfica .............................................................................
Dedicatória ..........................................................................................
Agradecimentos ..................................................................................
SUMÁRIO ............................................................................................
Abreviaturas ........................................................................................
Lista de Figuras e Gráficos.................................................................
Lista de tabelas ...................................................................................
RESUMO .............................................................................................
ABSTRACT..........................................................................................
INTRODUÇÃO ...................................................................................
OBJETIVO ...........................................................................................
METODOLOGIA ..................................................................................
RESULTADOS......................................................................................
DISCUSSÃO ........................................................................................
CONCLUSÕES.....................................................................................
REFERÊNCIAS.....................................................................................
ii
iii
iv
v
vi
vii
ix
x
xi
1
11
12
14
37
43
44
ABREVIATURAS
DPOC: Doença pulmonar obstrutiva crônica
OMS: Organização mundial de saúde
SBPT: Sociedade brasileira de pneumologia e tisiologia
SUS: Sistema único de saúde
VEF
1
: Volume expiratório forçado no primeiro segundo
CVF: Capacidade vital forçada
GOLD: Global initiative for crhonic obstructive lung disease
VVM: Ventilação voluntária máxima
ATS: American thoracic society
ERS: European respiratory society
PaO
2
: Pressão arterial de oxigênio
IMC: Índice de massa corporal
VO
2
: Pico de consumo de oxigênio
HIV: Human immunodeficiency vírus
VC: Volume corrente
CI: Capacidade inspiratória
VR: Volume residual
CPT: Capacidade pulmonar total
NIS-SES-RS: núcleo de informações em saúde da secretaria de estado da saúde do RS
DLCO: difusão de monóxido de carbono
CO: monóxido de carbono
LISTA DE FIGURAS E GRÁFICOS
Figura 1 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: idade
Figura 2 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: sexo
Figura 3 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: fumante ativo
Figura 4 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VEF 1
Figura 5 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CPT
Figura 6 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CI
Figura 7 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer:CRF
Figura 8 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VR
Figura 9 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VR/CPT
Figura 10 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CI/CPT
Figura 11 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: IMC
Figura 12 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: difusão CO
Figura 13 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: idade
Figura 14 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: sexo
Figura 15 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: fumante ativo
Figura 16 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VEF 1
Figura 17 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CPT 31
20
20
21
21
22
22
23
23
24
24
25
25
29
29
30
30
31
31
Figura 18 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CI 31
Figura 19 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CRF 32
Figura 20 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VR 32
Figura 21 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: VR/CPT 33
Figura 22 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: CI/CPT 33
Figura 23 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: IMC 34
Figura 24 – Curva de sobrevida de Kaplan-Meyer: difusão CO 34
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Características gerais dos pacientes 15
Tabela 2 - Causas de morte 16
Tabela 3 - Comparação entre as características gerais de
acordo com a sobrevida 17
Tabela 4 - Análise univariada de mortalidade geral de pacientes
segundo variáveis estudadas 19
Tabela 5 - Preditores de mortalidade geral em análise de cox 26
Tabela 6 –Análise univariada de mortalidade por causas
respiratórias segundo variáveis estudadas 28
Tabela 7 – Preditores de mortalidade por causas respiratórias em
análise de cox 35
RESUMO
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma das doenças mais
prevalentes e com maior impacto em termos de morbi-mortalidade em todo o
mundo. Ela está entre as principais causas de morte no globo.
Neste trabalho foram estudados 271 pacientes portadores de doença
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), submetidos a exame pletismográfico
no laboratório de função pulmonar do Pavilhão Pereira Filho em Porto
Alegre- RS, no período de janeiro de 1999 a junho de 2005, os quais foram
acompanhados até a data limite de setembro de 2006 para o registro da
ocorrência dos desfechos (óbitos). Foram utilizados o teste log rank, o
método de Kaplan-Meyer e a análise multifatorial de Cox para relacionar as
variáveis funcionais avaliadas pelo exame pletismográfico e ainda a idade, o
sexo, o tabagismo ativo e o IMC com a sobrevida por causas gerais e
respiratórias.
As variáveis que se mostraram como significativamente relacionadas
com menor sobrevida por causas gerais foram o volume expiratório forçado
no primeiro segundo (VEF
1
) abaixo de 30% do previsto, a relação entre a
capacidade inspiratória e a capacidade pulmonar total (CI/CPT) menor que
25, a idade do paciente acima de 70 anos e o baixo índice de massa corporal
(IMC< 21kg/m2). Da mesma forma, o VEF
1
abaixo de 30%, a idade superior
a 70 anos, a relação CI/CPT abaixo de 25, e a relação entre o volume
residual e a capacidade pulmonar total (VR/CPT) acima de 70 se mostraram
significativamente relacionadas com a menor sobrevida por causas
respiratórias.
ABSTRACT
The Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is one of most
prevalent diseases, with significant impact for morbidity and mortality. It is
among the main causes of death in the world.
In this work there were studied 271 COPD patients in a specialized
service of pulmonology during the period between January/1999 and
June/2005. All patients were submitted to pletismographic examination and
followed for survival evaluation, with registration of the death date, until
September/2006. Log rank test, Cox multi factorial analysis and Kaplan-
Meyer method were used in the study of the pulmonary function variables,
sex, age, nutrition state and smoking habits of patients and their
correlations to the survival (by both general and respiratory causes).
The variables significantly related to a smaller survival by general
causes were the forced expiratory volume in one second (FEV
1
) under 30%
of the predicted value, the relation between inspiratory capacity and total
lung capacity (IC/TLC) under 25, age of the patient superior to 70 years,
and a low body mass index(BMI) under 21 Kg/m
2
. Of the same form, FEV
1
under 30%, IC/TLC lesser than 25 and the relation residual volume and
total lung capacity (RV/TLC) over 70 were found significantly associated to
a smaller survival for respiratory causes.
1. INTRODUÇÃO
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é reconhecida
como uma das enfermidades com mais expressivo impacto em termos de
morbidade e mortalidade em todo o mundo. Ela ocupa atualmente a quarta
posição na lista de doenças com os mais altos índices de mortalidade no
mundo
1
, sendo esperado um aumento tanto em sua prevalência quanto em
seus índices de mortalidade nas próximas décadas
2,3
. Estudo publicado pela
Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo Banco Mundial projeta que
em 2020 a doença será a quinta principal enfermidade em termos de
prevalência no mundo
4
. No Brasil, não se conhece a real prevalência da
DPOC, pois existem poucos dados relativos a este assunto. Consenso sobre
DPOC da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)
estimava em 12% a prevalência na população brasileira acima de 40 anos
5
.
O estudo PLATINO
6
relatou uma prevalência na cidade de São Paulo de
18% e 14% entre homens e mulheres respectivamente, sendo que na
população estudada, acima de 60 anos, estes números foram superiores a
25%. Em 2004, a DPOC foi a quinta maior causa de internações no Sistema
Único de Saúde (SUS) entre a população adulta, com 191.681 internações,
com 33560 óbitos, acarretando gastos em torno de R$ 72.000.000,00
5
. De
forma mais alarmante, observa-se ainda um crescente aumento destes
números nos últimos vinte anos, sendo esperado um aumento ainda maior
nas próximas décadas. Em nosso país as estatísticas relativas aos números
de mortes por DPOC apresentam-se em franca tendência de aumento. A
mortalidade estimada que era de 7,88 óbitos em cada 100.000 habitantes na
década de 80, cresceu para 19,04 óbitos/ 100.000 habitantes nos anos 90
6
.
A DPOC é uma doença respiratória prevenível e tratável,
caracterizada pela presença de obstrução ao fluxo aéreo, a qual não é
totalmente reversível com o uso de broncodilatadores, e que no decorrer de
sua evolução, embora seja primariamente uma doença respiratória, acaba
acarretando graves conseqüências sistêmicas. A obstrução ao fluxo aéreo é
geralmente progressiva e está associada a uma resposta inflamatória
anormal dos pulmões à inalação de partículas ou gases tóxicos, em especial
a fumaça do tabaco
2
. Apesar de o fumo ser o principal agente envolvido na
patogenia da doença, é sabido que apenas uma parcela dos tabagistas que
irá desenvolver a obstrução ao fluxo aéreo, o que sugere o envolvimento de
fatores genéticos no estabelecimento da doença
8
. Observa-se ainda que
freqüentemente os sintomas de tosse crônica e expectoração precedem o
desenvolvimento de obstrução ao fluxo aéreo por muitos anos, entre os
fumantes. O diagnóstico de DPOC deve ser considerado em qualquer
paciente com sintomas de tosse, expectoração, dispnéia, e/ou história de
exposição aos fatores de risco para a doença. Ele é confirmado pela
demonstração, através de exame espirométrico, de uma relação entre o
volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF
1
) e da capacidade
vital forçada (CVF), conhecido como “Índice de Tiffenau”, menor que 70 (
VEF
1
/CVF < 70), com valor de VEF
1
reduzido, valor este que não é
totalmente reversível com o uso de brocodilatadores
5
. O NHLBI/WHO
Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
2
ainda
estadia a doença com base no VEF
1
, sendo: VEF
1
maior que 80% do
previsto, doença leve; VEF
1
menor que 80% do previsto e maior que 50%
do previsto, doença moderada; VEF
1
menor que 50% do previsto e maior
que 30% do previsto doença severa, e VEF
1
menor que 30% do previsto
doença muito severa. Na presença de sinais de falência respiratória ou de
insuficiência cardíaca direita, a doença é considerada muito severa. Existe
uma grande heterogeneidade entre os portadores de DPOC, em termos de
apresentação clínica, severidade da doença e taxa de progressão desta.
A DPOC se caracteriza por inflamação crônica das vias aéreas,
parênquima e vasculatura pulmonar, como resposta às agressões das
partículas nocivas inaladas, principalmente a fumaça do tabaco. As
concentrações de macrófagos, linfócitos T (CD8+) e neutrófilos encontram-
se aumentados em vários pontos das vias aéreas, parênquima pulmonar e
vasculatura. Estas células inflamatórias secretam uma variedade de
mediadores bioquímicos, particularmente citoquinas, quimioquinas e
oxidantes, com potencial de dano às estruturas pulmonares, ou ainda com
propriedades de perpetuação do processo inflamatório
9,10,11,12,13
. Em adição
à inflamação, há também a ação de proteinases. Também o estresse
oxidativo parece ter relevância na patogênese do DPOC. Essas alterações
inflamatórias são causadas pela exposição a partículas inalatórias nocivas e
gases tóxicos presentes na fumaça inalada do fumo. É sabido também que a
fumaça do tabaco pode, por si só, induzir inflamação e causar danos de
forma direta aos pulmões
14,15,16,17,18,19
. As alterações patológicas
características do DPOC são encontradas nas vias aéreas centrais e
periféricas, no parênquima e na vasculatura pulmonar. Nas vias aéreas
centrais, células inflamatórias infiltram o epitélio, que acabam por acarretar
aumento na produção de muco e no número de células secretoras,
alterações associadas à expectoração persistente e tosse produtiva
14,20,21
.
Nas vias aéreas periféricas, a inflamação crônica leva a ciclos repetidos de
injúria e reparo da parede, o que resulta em remodelamento estrutural desta,
com aumento no conteúdo de colágeno e cicatrização, que acabam por
diminuir o lúmen brônquico, ocasionando obstrução fixa ao fluxo aéreo
22,23
.
A destruição do parênquima pulmonar tipicamente ocorre sob a forma de
enfisema centrolobular, que envolve dilatação e destruição dos bronquíolos
respiratórios
23
, conseqüentes ao imbalanço entre proteinases e
antiproteinases no pulmão, resultantes de fatores genéticos ou de células e
mediadores inflamatórios, bem como do estresse oxidativo, que parece ter
importante papel na patogênese da doença
25
. As alterações da vasculatura
pulmonar são caracterizadas por espessamento da parede dos vasos,
inicialmente da íntima, seguida por aumento da musculatura lisa e
infiltração da parede por células inflamatórias, as quais tendem a se
acentuar com a progressão da doença, acabando por acarretar aumento nos
níveis tensionais na circulação pulmonar, levando a hipertensão pulmonar e
cor pulmonale
26,27,28
. Essas alterações nas vias-aéreas, parênquima e
vasculatura pulmonar levam a achados característicos da doença, incluindo
hipersecreção de muco, disfunção ciliar, limitação ao fluxo aéreo,
hiperinsuflação pulmonar, anormalidades nas trocas gasosas, hipertensão
pulmonar e cor pulmonale. De forma geral, estas alterações representam a
seqüência evolutiva da apresentação dos sintomas da doença, e como regra
ocorrem nesta ordem de apresentação na maioria dos casos. Apesar de
primariamente ser uma doença respiratória, a DPOC leva secundariamente
a alterações sistêmicas, como perda de massa muscular e alterações
cardiovasculares, que contribuem para aumentar de forma significativa a
sua morbi-mortalidade
29
.
Historicamente, o VEF
1
vem sendo utilizado como marcador tanto da
severidade da doença com preditor de mortalidade
2,30,31,32,33,34
. Ele foi
descrito pela primeira vez por Tiffenau e Pinelli em Paris
35
e por Gaensler
em 1951 nos Estados Unidos
36.
. Gaensler correlacionou a ventilação
voluntária máxima (VVM) com diversos volumes pulmonares, e encontrou
melhor relação com VEF
1
. A partir dos estudos de Fletcher e colegas
37
, a
história natural do DPOC tem sido associada historicamente com o declínio
acelerado do VEF
1
. Desde então este marcador tem sido considerado o
dado objetivo dos testes de função pulmonar mais importante a ser avaliado
em indivíduos com DPOC
2,30,31,32,33,34
. Ainda hoje o VEF
1
é o principal
marcador, quando não o único, utilizado no acompanhamento clínico dos
pacientes, no estabelecimento do diagnóstico, do prognóstico e como base
para o estabelecimento das estratégias terapêuticas, e também como
preditor de mortalidade. Porém, somente quando os valores caem abaixo de
50% do previsto é que as taxas de mortalidade começam a se alterar
substancialmente e ainda, entre pacientes com níveis muito baixos de
VEF
1
, esta medida tem um pequeno valor preditivo de mortalidade
32,38,39
.
Além disso, como anteriormente discutido, a DPOC se caracteriza por uma
grande heterogeneidade tanto na apresentação e evolução, quanto nos
mecanismos fisiopatológicos envolvidos, e traz repercussões em outros
sistemas que não o respiratório. Com base nestes fatos, há tempos vem se
discutindo o uso do VEF
1
como único marcador global preditor de eventos
nesta doença
29,32
. A despeito destas limitações, definições de DPOC de
organismos incluindo American Thoracic society (ATS), European
Respiratory Society (ERS), GOLD e Sociedade Brasileira de Pneumologia
e Tisiologia (SBPT)
2,6,32,34
, têm focado basicamente nas conseqüências
pulmonares desta doença, apesar de que em recente definição da ATS/ERS
publicada houve uma modificação para que seja levado em consideração as
conseqüências sistêmicas significativas da doença
40
. De qualquer forma, o
estadiamento e prognóstico do DPOC continuam atualmente sendo
determinados principalmente com base nas medidas funcionais,
principalmente o VEF
1
. Ou seja, este marcador do nível de obstrução ao
fluxo de ar nos pulmões continua a ser utilizado como marcador global das
alterações fisiopatológicas da doença, apesar de uma grande parte delas ser
extrapulmonar. O conceito de um único marcador global para a doença é
atraente pela simplicidade e conveniência, mas pode não ser apropriado
para uma doença complexa e multicomponencial como o DPOC.
Embora seja o VEF
1
considerado o marcador individual que melhor
se correlaciona com a mortalidade no DPOC, somente quando os seus
valores caem para níveis abaixo do percentil 50 dos valores previstos é que
as taxas de mortalidade começam a se alterar substancialmente, ou seja,
este marcador não pode ser utilizado como preditor de mortalidade em
todos os pacientes, com graus diferentes de comprometimento pela doença.
Por outro lado, outra limitação deste dado de função pulmonar na avaliação
global do paciente portador de DPOC encontra-se no fato de que, por
definição, a doença é caracterizada por obstrução ao fluxo aéreo,
representada por um baixo valor de VEF
1
, o qual não responde ao uso de
broncodilatadores, achado este que ajuda a diferenciá-la da asma. Apesar
disso, a grande maioria dos estudos que avaliam a eficácia de drogas ou
outras terapias utilizadas para o tratamento da patologia utilizam este
marcador como parâmetro para avaliação da eficácia. Isto poderia explicar
a quantidade de estudos que falham em demonstrar benefícios
significativos do uso de broncodilatadores e corticóides inalatórios ou
outras formas de terapia, ou ainda, mostram apenas eficácia marginal em
termos de VEF
1
, apesar de relatos subjetivos de melhora por parte dos
pacientes observados na prática clínica. É possível que novos agentes que
hajam por outros mecanismos que não a broncodilatação, e por
conseqüência tenham pequeno efeito no VEF
1
, possam ter resultados
significativos em outros parâmetros como morte e hospitalização por
exemplo. Por estes motivos, são necessários outros marcadores para uma
melhor compreeensão e um manejo mais minucioso da doença em todos os
seus estágios, de forma a fornecer bases mais sólidas para as decisões
terapêuticas. Em particular marcadores relacionados aos processos
inflamatórios, às mudanças estruturais e efeitos sistêmicos da doença, de
forma a complementar as informações relativas à limitação ao fluxo aéreo
fornecidas pela quantificação do VEF
1
, e permitir uma avaliação completa
das repercussões da doença no indivíduo, permitindo um manejo clínico
mais individualizado e possivelmente mais eficiente da doença.
Outras variáveis têm demonstrado serem melhores preditores de
mortalidade que o VEF1. A presença de hipoxemia ou hipercapnia se
correlaciona de forma significativa com a mortalidade independente dos
valores de VEF
1
41,42
. Tessa e cols
43
mostraram que em pacientes
hipercápnicos, as variáveis que melhor se correlacionavam com a
mortalidade eram a presença de comorbidades significativas, a pressão
arterial de oxigênio (PaO
2
) e o tabagismo ativo. Este estudo mostrou ainda
que o nível de obstrução ao fluxo aéreo não afetou de forma significativa a
mortalidade neste grupo de pacientes. Outra variável com boa relação com
a mortalidade é a distância percorrida no teste de caminhada dos seis
minutos. Pinto Plata e cols
44
demonstraram que pequenas distâncias
percorridas durante a realização do teste se correlacionavam melhor com a
mortalidade em portadores de doença severa que outros marcadores
tradicionais de severidade, entre eles o próprio VEF
1
. Nishimura e cols
45
demonstraram que a categorização dos pacientes com base no seu nível de
dispnéia foi mais discriminante da severidade da doença que o uso do
VEF
1
. Também a desnutrição ou perda de massa muscular, definida por um
valor do índice de massa corporal (IMC) abaixo de 20 é considerado um
marcador independente de mortalidade no DPOC, especialmente em
portadores de doença severa
39,46
. Estudo recente já define o IMC menor que
25 como preditor de mortalidade em pacientes usuários de
oxigenoterapia
47
. Com base no caráter multifatorial da doença, Celli e colsl
reportaram um índice multivariável, chamado de “Índice de BODE” que
inclui o índice de massa corporal ( IMC), o grau de obstrução ao fluxo
aéreo ( definido pelo valor de VEF
1
), grau de dispnéia e capacidade
exercício, o qual apresentou excelente valor preditivo de mortalidade
48
.
Outros preditores de mortalidade incluem a hiperreatividade brônquica à
histamina
49 ,
a proteína C reativa
50
, pacientes portadores do vírus HIV
51
, o
pico de consumo de oxigênio (VO
2
)
52
e outros
A partir da década de 90, observou-se que a dispnéia em DPOC se
correlaciona melhor no exercício com o aprisionamento de ar, o qual é
acentuado durante a realização de exercício, chamada hiperinsuflação
dinâmica
53,54,55,56,57
. A presença de hiperinsuflação pulmonar é freqüente
em portadores de DPOC. Diversos estudos têm demonstrado uma forte
correlação entre hiperinsuflação estática e o grau de hiperinsuflação
dinâmica que ocorre durante a realização de exercício
58,59,60
, ambas
associadas com limitação ao aumento do volume corrente (VC) durante o
exercício e o desenvolvimento de dispnéia e intolerância ao exercício
nestes pacientes
59,61,62
. Alguns estudos tentaram mostrar relação entre os
valores da capacidade inspiratória (CI) e o grau de hiperinsuflação
pulmonar, mas falharam em demonstrar a CI como preditor de
sobrevida
35,43
. Outro estudo mostrou que a hiperinsuflação, expressa
através da relação entre o volume residual e a capacidade pulmonar total
(VR/CPT) foi um bom preditor de mortalidade entre indivíduos
hipercápnicos usuários de ventilação mecânica não invasiva domiciliar
60
.
Em outro, esta relação também apresentou valores significativos como
preditor, mas esta relação não foi incluída na análise de cox, e acabou não
sendo mencionada como preditor da mortalidade
45
. Recentemente,
Casanova e cols
63
sugeriram a relação entre a capacidade inspiratória e a
capacidade pulmonar total (CI/ CPT), chamada pelos autores de “Fração de
Inspiração” numa analogia à fração de ejeção cardíaca, como um bom
marcador independente de mortalidade por todas as causas em DPOC, e o
sugeriram como mais um parâmetro a ser avaliado em adição aos outros já
utilizados no acompanhamento do paciente com DPOC.
Dessa forma, fica claro a necessidade da busca por marcadores
objetivos específicos para as alterações decorrentes da DPOC, que
permitam quantificar e estadiar os pacientes não somente com base nas
limitações ao fluxo aéreo, mas que permitam também acessar os efeitos da
doença seja na árvore brônquica, parênquima ou na vasculatura pulmonar,
levando também em consideração as conseqüências da doença nos diversos
sistemas do organismo porventura acometidos. Também faz-se necessário
uma melhor definição e formas de se acessar as variáveis relacionadas ao
processo inflamatório e suas conseqüências, de forma a se permitir uma
avaliação prognóstica mais apurada nos diversos estágios da doença
independente do estado do paciente ou de seu nível de acometimento pela
doença. Também se faz necessário o estabelecimento de quais variáveis
têm maior relevância nos diversos estágios da doença, de forma que se
tenha uma avaliação globalizada e conseqüentemente mais apurada do
estado funcional do paciente e das conseqüências da doença no seu
organismo, permitindo um planejamento terapêutico individualizado
objetivando uma melhora no manejo clínico destes pacientes, sem
desprezar alguns efeitos do DPOC porventura ignorados. Neste universo,
as variáveis de função pulmonar ocupam lugar de destaque, por fornecer
dados objetivos diretos do grau de comprometimento do órgão e suas
conseqüências, de uma forma direta e facilmente acessível, variáveis estas
que nunca podem ser desprezadas. Faz-se necessário a realização de mais
estudos, objetivando a determinação de quais variáveis oriundas dos testes
de função pulmonar que melhor se correlacionam com o prognóstico e a
mortalidade dos pacientes nos diversos estágios da doença.
2. OBJETIVO
Estudar a correlação entre variáveis funcionais respiratórias
verificadas à pletismografia, e ainda a idade, o sexo, o tabagismo ativo e o
IMC com a mortalidade por causas gerais e respiratórias de pacientes
portadores de DPOC.
3. METODOLOGIA
Estudo observacional, retrospectivo, efetuado em pacientes
referenciados ao laboratório de função pulmonar do Pavilhão Pereira Filho
(Santa Casa) em Porto Alegre, RS, com o diagnóstico de doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC), conforme indicado pelo médico assistente na
solicitação para a realização de exame pletismográfico, no período de
janeiro de 1999 a junho de 2005.
Foram incluídos aqueles pacientes com história de DPOC, tabagismo
ativo passado (mínimo 10 anos-maço) e com relação VEF
1
/CVF < 0,7.
Uma vez obedecidos os critérios, era buscada a informação relativa à
situação clínica do pacientes, em especial ocorrência de óbito (contato
telefônico, visita domiciliar, médico assistente) observando-se a data limite
de 30 de setembro de 2006 para finalizar o término do levantamento da
ocorrência dos desfechos. Nos casos de óbitos ocorridos neste período,
eram investigadas a causa da morte e a data, registradas no atestado de
óbito, tendo como fontes os prontuários hospitalares nos casos de morte na
instituição, e as secretarias de saúde municipal de Porto Alegre para
aqueles que residiam na cidade, e o Núcleo de Informações em Saúde da
Secretaria de Estado da Saúde do Rio Grande do Sul (NIS-SES-RS) nos
casos de pacientes de outras cidades do estado. Foram excluídos deste
estudo portadores de bronquiectasias e de enfisema secundário a
deficiência de alfa-1 anti-tripsina e também aqueles submetidos a
transplante pulmonar.
Os dados relativos à função pulmonar foram obtidos de exames
realizados em pletismógrafo da marca Sensor Medics , modelo Autobox
Vmax 22, com análise das seguintes variáveis: VEF
1
, CVF, CPT, CI, VR,
CI/CPT, VR/CPT, DLCO - todas elas com os valores valores aferidos após
o uso de broncodilatador (pós-bd). Os valores de referência utilizados
foram: Pereira
64
para dados de espirometria, Neder
65
para volumes
pulmonares e Crappo
66
para DLCO, conforme as “Diretrizes Para Testes de
Função Pulmonar-2002” da SBPT
67
. O estudo foi aprovado pelo comitê de
ética em pesquisa da ISCMPA, conforme parecer número 446/06. Os
autores assumiram o compromisso de manter a privacidade dos pacientes
A análise estatística foi efetuada utilizando-se o pacote estatístico
SPSS 8.0 for windows. Dados são apresentados como média e desvio
padrão para variáveis numéricas com distribuição normal, e através do
número e respectivo percentual para variáveis dicotômicas. Teste t foi
utilizado para comparar as médias, e o chi-quadrado não corrigido para
variáveis de distribuição não-paramétrica, entre os grupo de sobreviventes
e de não sobreviventes. O efeito das variáveis de forma isolada na
sobrevida foi determinado pelo teste log-rank. O método de Kaplan-Meier
foi utilizado para avaliação de prognóstico. Para a determinação de quais
variáveis teriam efeito independente na sobrevida foi utilizado a análise
multivariada de Cox. Um valor de p<0,05 foi considerado como
estatisticamente significativo em todas as análises.
4. RESULTADOS
Entre os indivíduos com o diagnóstico clinico de DPOC
encaminhados para a realização de exame pletismográfico, foram
selecionados 312 casos consecutivos que preenchiam os critérios
funcionais para a doença (VEF
1
/CVF < 0.7). Conseguiram-se informações
a respeito de mortalidade de 271 (87%), dos quais 58 (21,4%) foram a
óbito durante o período de observação, e em 21(7,7%) o seguimento não
foi completado até a data limite de acompanhamento, em setembro de
2006. As características descritivas dos indivíduos estudados estão
enumeradas na tabela 1. Os resultados expressam os valores médios e
desvio padrão, ou o número e respectivo percentual. A idade média dos
indivíduos estudados foi de 64,6 anos, a maioria era do sexo masculino
(63,2%), e tinham média do IMC dentro dos valores considerados normais,
e a maioria (38,0%) dos 271 pacientes declarou não ser fumante no
momento da realização do exame, mas a maioria apresentava obstrução
severa ao fluxo aéreo (todos eram ou haviam sido fumantes). Segundo os
critérios da SBPT, a população do estudo era composta por 11,07% de
pacientes no estágio I, 32,47% no estágio II, 40,59% no estágio III e
15,86% no estágio IV da doença. Os valores estão expressos na tabela I.
TABELA 1. CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS PACIENTES COM
DIAGNÓSTICO DE DPOC SUBMETIDOS A EXAME
PLETISMOGRÁFICO (N=271)
VARIÁVEL
MÉDIA ± DP ou N e %
HOMENS
171 (63,1%)
IDADE (ANOS)
64,63 (9,85)
IMC (KG/M2)
24,84 (4,29)
FUMANTE ATIVO (SIM)
103 (38%)
ANOS/MAÇO
53,08 (26,74)
TEMPO ACOMPANHAMENTO (MESES)
39,37 (19,23)
TIFFENAU
49,07 (11,59)
VEF1 (% PREVISTO)
49,02 (20,79)
ESTÁGIO SBPT
LEVE
MODERADA
SEVERA
MUITO SEVERA
30 (11,07%)
88 (32,47%)
110 (40,59%)
43 (15,86%)
CVF (% PREVISTO)
74,77 (21,57)
VC (% PREVISTO)
81,65 (21,08)
VOLUME RESIDUAL (% PREVISTO)
184,22 (63,31)
CAPACIDADE PULMONAR TOTAL
124,47 (20,44)
CAPACIDADE RESIDUAL FUNCIONAL
149,07 (37,65)
VR/CPT
56,15 (12,81)
CAPACIDADE INSPIRATÓRIA
79,99 (28,17)
CI/CPT
30,52 (10,69)
DIFUSÃO CO
77,98 (29,26)
Dos 58 pacientes que foram ao óbito, 31 (53,4%) tiveram como
principal causa da morte insuficiência respiratória, 4 (6,8%) pneumonia, e 7
(12,06%) carcinoma brônquico. Em 6 casos (15,51) não foi possível
determinar a causa do óbito. As de morte estão expressas na tabela 2.
TABELA 2. CAUSAS DE MORTE DE 58 INDIVÍDUOS
ACOMPANHADOS NO ESTUDO
CAUSA
NÚMERO (%)
INSUFICIÊNCIA RESPIRATORIA
31 (53,45%)
PNEUMONIA
4 (6,89%)
CARCINOMA BRÔNQUICO
7 (12,06%)
IAM
3 (5,17%)
TEP
1 (1,72%)
CARCINOMA DE LARINGE
1 (1,72%)
CARCINOMA DE LÍNGUA
1 (1,72%)
SÍDROME DE DUMPING
1 (1,72%)
ICC
1 (1,72%)
AVC
1 (1,72%)
CANCER DE MAMA
1 (1,72%)
INDETERMINADA
6 (15,51%)
TOTAL
58 (100%)
A tabela 3 mostra a comparação entre os valores basais das
variáveis estudadas entre os indivíduos que sobreviveram durante o período
de acompanhamento e os que faleceram. Aqueles que morreram eram
significativamente mais velhos, tinham uma carga tabágica mais elevada, e
apresentavam piores índices de função pulmonar.
TABELA 3. COMPARAÇÃO ENTRE AS CARACTERÍSTICAS
GERAIS DOS PACIENTES DE ACORDO COM A SOBREVIDA
VARIÁVEL
VIVO (N=213)
OBITO (N=58)
P
HOMENS
132 (62,0%)
39 (67,2%)
0,4609*
IDADE
63,20 (9,79)
69,91 (8,19)
0,0000
IMC
24,89 (4,09)
24,64 (4,98)
0,6901
FUMANTE ATIVO
86 (40,4%)
17 (29,31%)
0,1238*
ANOS/MAÇO
49,29 (24,30)
67,00 (30,63)
0,0000
TEMPO
ACOMPANHAMENTO
43,24 (17,86)
25,14 (17,39)
0,0000
TIFFENAU
50,49 (11,38)
43,86 (10,91)
0,0001
VEF1
52,09 (20,63)
39,60 (18,41)
0,0000
ESTÁGIO SBPT
LEVE
MODERADA
SEVERA
MUITO SEVERA
27 (12,67%)
78 (36,62%)
85 (39,90%)
23 (10,80)
3 (5,17%)
10 (17,24%)
25 (43,10%)
20 (34,48%)
CVF
77,46 (20,66)
64,90 (22,14)
0,0001
VC
84,21 (19,92)
72,26 (22,70)
0,0001
VOLUME RESIDUAL
179,35 (59,52)
202,12 (68,64)
0,0133
CAPACIDADE
PULMONAR
TOTAL
123,32 (19,81)
128,71 (22,29)
0,0751
CAPACIDADE RESIDUAL
FUNCIONAL
145,98 (34,57)
160,43 (45,84)
0,0093
VR/CPT
54,47 (12,30)
62,31 (12,88)
0,0000
CAPACIDADE
INSPIRATÓRIA
83,38 (27,91)
67,56 (25,72)
0,0001
CI/CPT
31,91 (10,34)
25,41 (10,49)
0,0000
DIFUSÃO CO
82,59 (28,66)
60,50 (24,76)
0,0000
*qui-quadrado não corrigido
Com o objetivo de determinar que variáveis teriam impacto, de
forma isolada na sobrevida, foi efetuado o teste log-rank, incluindo as
variáveis sexo, idade, IMC, VEF
1
, CVF, VR, CRF, CI, difusão de CO, e as
relações VR/CPT e CI/CPT, e ainda se o paciente se declarava fumante
ativo no momento da realização do exame. Os valores estão expressos na
tabela 4.
De forma a se determinar que variáveis seriam preditoras de
mortalidade por causas respiratórias, procedeu-se outro estudo no qual
foram excluídos os indivíduos que faleceram em decorrência de outras
causas, e se realizou estudo semelhante. Os pontos de corte utilizados
foram: idade maior ou igual a 70 anos, IMC entre 20 a 25 foi considerado
normal, VEF
1
menor ou igual a 30% do previsto, relação CI/CPT menor
que 25. No caso das variáveis CPT, CRF, VR e a relação VR/CPT foram
utilizados os seguintes valores de corte referentes aos valores aproximados
do percentil 75, sendo CPT maior que 140% do previsto, CRF maior que
172% do previsto, VR maior que 260% do previsto e VR/CPT maior que
70%. No caso das outras variáveis foram utilizados os valores referentes ao
percentil 25 aproximado, a saber: CI menor que 50% do previsto. Observa-
se que as variáveis CI, CI/CPT, CRF, DLCO, idade, IMC<20, VEF
1
, VR E
VR/CPT se mostraram como preditores isolados de mortalidade na análise
univariada.
TABELA 4. ANÁLISE UNIVARIADA DE MORTALIDADE GERAL
DE PACIENTES PORTADORES DE DPOC SEGUNDO
VARIÁVEIS ESTUDADAS (TESTE LOG-RANK)
VARIÁVEL
N
TESTE LOG-RANK
P
CAPACIDADE INSPIRATÓRIA
< 50%
> OU = 50%
39
232
10,65
REFERÊNCIA
0,0011
RELAÇÃO CI/CPT
< 25
> OU = 25
92
179
17,16
REFERÊNCIA
0,0000
CAPACIDADE PULMONAR
TOTAL
> 140%
< OU = 140%
58
213
0,65
REFERÊNCIA
0,4199
CAPACIDADE RESIDUAL
FUNCIONAL
>172%
< ou = 172%
67
204
6,67
REFERÊNCIA
0,0098
DIFUSÃO CO
< 30%
> OU = 30%
8
263
7,32
REFERÊNCIA
0,0068
IDADE (ANOS)
> OU = 70
< 70
96
175
10,37
REFERÊNCIA
0,0013
FUMANTE ATIVO
SIM
NÃO
168
103
2,73
REFERÊNCIA
0,0985
ÍNDICE DE MASSA
CORPORAL (kg/m2)
< 21
> 25
21- 25
46
108
117
15,79
REFERÊNCIA
0,004
SEXO
MULHERES
HOMENS
100
171
0,39
REFERÊNCIA
0,5330
VEF1
<30%
> OU = 30%
43
228
25,66
REFERÊNCIA
0,0000
VOLUME RESIDUAL
> 260%
< OU = 260%
30
241
6,90
REFERÊNCIA
0,0090
RELAÇÃO VOLUME
RESIDUAL/CPT
> 70%
< OU = 70%
33
238
15,80
REFERÊNCIA
0,0001
A seguir, as figuras 1 a 13 mostram as curvas de sobrevida de
Kaplan-Meier para as variáveis estudadas, com os respectivos valores de P.
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
IDADE (ANOS)
>OU=70
<70
FIGURA 1. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: idade (p=0,0013)
TEMPO (MESES)
806040200
sobrevida
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
SEXO
MULHERES
HOMENS
FIGURA 2. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: sexo (p=0,5330)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
FUMANTE
SIM
NÃO
FIGURA 3. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: fumante ativo (p=0,0985)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
VEF1
<30%
>OU=30%
FIGURA 4. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: VEF
1
(p=0,0000)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
CPT
>140%
<OU=140%
FIGURA 5. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CPT (p=0,4199)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CI
<50%
>OU=50%
FIGURA 6. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CI (p=0,0011)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CRF
>172%
<OU=172%
FIGURA 7. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CRF (p=0,0098)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
VR
>260%
<OU=260%
FIGURA 8. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: VR (p=0,0090)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
VR/CPT
>70
<OU=70
FIGURA9. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier:VR/CPT(p=0,0001)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CI/CPT
<25%
>OU=25%
FIGURA 10. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CI/CPT (p=0,0000)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
IMC
>25
<21
21-25
FIGURA 11. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: IMC (p=0,004)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
,9
,7
,5
,3
,1
DIFUSÃO CO
<30%
>OU=30%
FIGURA 12. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: disusão CO(p=0,0068)
Com base nesses resultados, procedeu-se a aplicação da análise
multivariada de Cox, incluindo as variáveis que se mostraram como
significativas, a saber: idade, IMC, VEF
1
, CRF, DLCO, CI, VR, VR/CPT e
CI/CPT. Para evitar efeito de multicolineralidade entre as variáveis VR e
CI com as relações que as incluem (VR/CPT e CI/CPT), foram realizados
duas análises: uma incluindo as variáveis de forma isolada e excluindo-se
as relações (ESTUDO 2), e a outra somente com as relações (ESTUDO 1).
Os resultados estão expressos na tabela 5.
TABELA 5. PREDITORES DE MORTALIDADE GERAL EM
ANÁLISE DE COX
ESTUDO 1 ESTUDO 2
PREDITOR
RAZÀO DE RISCOS
(IC 95%)
VALOR p
RAZÀO DE RISCOS
(IC 95%)
VALOR p
VEF 1
<30%
> OU = 30%
2,58 (1,33- 4,99)
REFERÊNCIA
0,0048
3,10 (1,58-
6,10)
REFERÊNCIA
0,0010
IDADE (ANOS)
>OU =70
<70
2,29 (1,36- 3,85)
REFERÊNCIA
0,0018
2,40 (1,43- 4,05)
REFERÊNCIA
0,0010
IMC
< 21
21- 25
1,65 (1,21- 2,26)
REFERÊNCIA
0,0017
1,48 (1,09- 1,99)
REFERÊNCIA
0,0109
CRF
> 172
< ou = 172
0,78 (0,37- 1,64)
REFERÊNCIA
0,5183
1,24 (0,61- 2,54)
REFERÊNCIA
0,5416
DIFUSÃO CO
> OU = 50%
< 50
2,37 (0,81- 6,87)
REFERÊNCIA
0,1135
2,63 (0,85- 8,10)
REFERÊNCIA
0,0906
CI
< 50%
> ou = 50%
#
#
1,26 (0,59- 2,70)
REFERÊNCIA
0,5389
VR
> 260%
< ou = 260%
#
#
1,07 (0,44- 2,61)
REFERÊNCIA
0,8684
VR/ CPT
> 50%
< ou = 50
1,67 (0,75- 3,69)
REFERËNCIA
0,2066
#
#
CI/ CPT
< 25
> ou = 25
2,19 (1,16- 4,15)
REFERÊNCIA
0,0161
#
#
Observa-se que as variáveis que se mantiveram como boas preditoras
de sobrevida em ambos os estudos foram o VEF
1
abaixo de 30% do valor
previsto pós-bd, o IMC menor que 21, e a idade acima de 70 anos. Da
mesma forma, a relação CI/CPT, com valores abaixo de 25, mostrou-se
como boa preditora de sobrevida por causas gerais.
Usando-se a mesma metodologia, procedeu-se outro estudo em que
se excluíram os indivíduos que faleceram por outras causas que não
respiratórias, no qual foram incluídos 248 pacientes, de forma a se
determinar a sobrevida por causas respiratórias. Os resultados do teste log-
rank, nesse estudo, estão expostos na tabela 6.
TABELA 6. ANÁLISE UNIVARIADA DE MORTALIDADE POR
CAUSAS RESPIRATÓRIAS DE PACIENTES PORTADORES DE
DPOC SEGUNDO VARIÁVEIS ESTUDADAS (TESTE LOG-RANK)
VARIÁVEL
n
TESTE LOG-RANK
valor p
CAPACIDADE INSPIRATÓRIA
< 50%
> ou = 50%
37
211
18,79
REFERÊNCIA
0,0000
RELAÇÃO CI/CPT
< 25
> ou = 25
81
167
15,99
REFERÊNCIA
0,0001
CAPACIDADE PULMONAR
TOTAL
>
140
< OU = 140
50
198
0,02
REFERÊNCIA
0,8843
CAPACIDADE RESIDUAL
FUNCIONAL
>
172
< ou = 172
58
190
4,45
REFERÊNCIA
0,0349
DIFUSÃO CO
< 30%
> OU = 30%
7
241
7,39
REFERÊNCIA
0,0066
IDADE (ANOS)
> OU = 70
< 70
85
163
10,13
REFERÊNCIA
0,0015
FUMANTE ATIVO
SIM
NÃO
150
98
0,62
REFERÊNCIA
0,4319
ÍNDICE DE MASSA
CORPORAL (kg/m2)
< 21
> 25
21- 25
42
110
96
17,86
REFERÊNCIA
0,0001
SEXO
MULHERES
HOMENS
93
155
0,15
REFERÊNCIA
0,6960
VEF1
<30%
> ou = 30%
36
212
21,74
REFERÊNCIA
0,0000
VOLUME RESIDUAL
> 260%
< ou = 260%
27
221
9,31
REFERÊNCIA
0,0023
RELAÇÃO VOLUME
RESIDUAL/CPT
> 70%
< ou = 70%
31
217
28,08
REFERÊNCIA
0,0000
As figuras 13 a 24 a seguir mostram as curvas de sobrevida de
Kaplan-Meier para as variáveis estudadas, com os respectivos valores de p.
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
IDADE (ANOS)
>OU=70
<70
FIGURA 13. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: idade (p=0,0015)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
SEXO
MULHERES
HOMENS
FIGURA 14. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: sexo (p=0,6960)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
FUMANTE ATIVO
SIM
NÃO
FIGURA 15. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: fumante ativo (p=0,4319)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
VEF1
<30%
>OU=30%
FIGURA 16. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: VEF
1
(p=0,0000)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CPT
>140%
<OU=140%
FIGURA 17. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CPT (p=0,8843)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CI
<50%
>OU=50%
FIGURA 18. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CI (p=0,0000)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
CRF
>172%
<OU=172%
FIGURA 19. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CRF (p=0,0349)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
VR
>260%
<OU=260%
FIGURA 20. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: VR (p=0,0023)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
VR/CPT
>70
< OU= 70
FIGURA 21. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: VR/CPT(p=0,0000)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
CI/CPT
<25
>OU=25
FIGURA 22. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: CI/CPT (p=0,0001)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
IMC2
>25
<21
21-25
FIGURA 23. Curva de sobrevida de Kaplan-Meier: IMC (p=0,0001)
TEMPO (MESES)
806040200
SOBREVIDA
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
DLCO
<30%
>ou=30%
FIGURA 24.Curva de sobrevida de Kaplan-Meier:difusão CO(p=0,0066)
Com base nestes resultados procedeu-se a realização de análise
multivariada de cox, incluindo as variáveis que se mostraram como
significativas, a saber: idade, IMC, VEF
1
, CRF, DLCO, CI, VR, VR/CPT e
CI/CPT. Para evitar efeito de multicolineralidade entre as variáveis VR e
CI com as relações que as incluem (VR/CPT e CI/CPT), foram realizados
duas análises: uma incluindo as variáveis de forma isolada e excluindo-se
as relações (estudo 2), e a outra somente com as relações (estudo 1). Os
resultados estão expressos na tabela 7.
TABELA 7. PREDITORES DE MORTALIDADE POR CAUSAS
RESPIRATÓRIAS EM ANÁLISE MULTIVARIADA DE COX
ESTUDO 1 ESTUDO 2
PREDITOR
RAZÀO DE RISCOS
(IC 95%)
VALOR p
RAZÀO DE RISCOS
(IC 95%)
VALOR p
VEF 1
<30%
> OU = 30%
2,41 (1,01- 5,76)
REFERÊNCIA
0,0485
2,95 (1,16- 7,49)
REFERÊNCIA
0,0228
IDADE (ANOS)
>OU =70
<70
2,60 (1,31- 5,14)
REFERÊNCIA
0,0061
2,86 (1,45- 5,68)
REFERÊNCIA
0,0026
IMC
< 20
20- 25
1,78 (1,18- 2,71)
REFERÊNCIA
0,0064
1,53 (1,03- 2,27)
REFERÊNCIA
0,0369
CRF
> 172
< OU = 172
0,43 (0,15- 1,18)
REFERÊNCIA
0,1003
0,89 (0,32- 2,49)
REFERÊNCIA
0,8242
DIFUSÃO CO
> OU = 50%
< 50
2,47 (0,72- 8,55)
REFERÊNCIA
0,1521
2,32 (0,62- 8,62)
REFERÊNCIA
0,2087
CI
< 50%
> OU = 50%
#
#
2,06 (0,84- 5,08)
REFERÊNCIA
0,1140
VR
> 260%
< OU = 260%
#
#
1,52 (0,47- 4,93)
REFERÊNCIA
0,4885
VR/ CPT
> 70%
< OU = 70
4,05 (1,45- 11,33)
REFERËNCIA
0,0077
#
#
CI/ CPT
< 25
> OU = 25
2,57 (1,09- 6,08)
REFERÊNCIA
0,0311
#
#
Observa-se que as variáveis que se mantiveram como boas preditoras
de sobrevida em ambos os estudos foram o VEF
1
abaixo de 30% do
previsto pós-bd, o IMC menor que 21 e a idade acima de 70 anos. Da
mesma forma, a relação CI/CPT com valores abaixo de 25 e a relação
VR/CPT acima de 70% mostraram-se como boas preditoras de sobrevida
por causas respiratórias.
5. DISCUSSÃO
Neste estudo de 271 casos, efetuado entre 1999 e 2005, as variáveis
idade acima de 70 anos, IMC abaixo de 21 kg/m2, VEF
1
abaixo de 30% do
previsto e a relação CI/CPT abaixo de 25 se mostraram como preditoras
significativas de mortalidade por causas gerais em indivíduos portadores de
DPOC. Com relação às causas respiratórias de mortalidade, além do VEF
1
abaixo de 30% do previsto, do IMC abaixo de 21kg/m2 e da relação
CI/CPT, também a relação VR/CPT se mostrou como boa preditora de
mortalidade por causas respiratórias entre estes mesmos indivíduos.
A idade mais avançada é sabidamente um dos fatores que mais
influem na mortalidade global dos pacientes com DPOC, havendo evidente
correlação direta entre esta e as taxas de mortalidade. A análise
multivariada efetuada neste estudo mostrou que a idade dos pacientes
acima de 70 anos esteve associada com aumento da mortalidade, seja por
causas respiratórias ou por outras causas em geral, quando comparada à de
pacientes com idade inferior. Tais resultados concordam com estudos
anteriores, os quais observaram que idade avançada é associada com pior
sobrevida
68,69,70
.
Não foram encontradas diferenças significativas na mortalidade entre
homens e mulheres, seja na análise univariada ou multivariada. Há estudos
concordando com tal resultado
68
, e outros discordantes, os quais relacionam
o sexo masculino com pior prognóstico
44,71,72
.
O fato de o paciente ter se declarado como fumante no momento da
realização do exame não mostrou relação com a mortalidade, em
comparação com os que não se encontravam fumando, contrariamente ao
que tem sido observado em outros estudos
31
. O fato da população do estudo
ser composta em sua grande maioria por ex-fumantes (62%) pode ter
influenciado de forma significativa este achado de não diferença entre os
grupos. Também se deve considerar que há uma predominância neste
estudo de pacientes com doença mais severa, os quais supostamente
apresentariam uma sintomatologia mais exacerbada, o que poderia de
alguma forma fazer com que estes indivíduos estivessem mais propensos a
abandonar o hábito tabágico. Ainda, o tempo de acompanhamento do
grupo, bem como o tamanho da amostra, podem ter tido alguma influência
nos resultados.
O IMC baixo, retratando o grau de desnutrição ou perda de massa
muscular é outro dado classicamente descrito como forte preditor de
sobrevida
39,46
. Em alguns trabalhos, principalmente aqueles realizados com
indivíduos portadores de doença mais severa, já se observa que mesmo
valores abaixo de 25 para o IMC estão associados com menor sobrevida,
refletindo as alterações na composição corporal dos indivíduos portadores
de DPOC
47,73,74,75
. Neste estudo o IMC abaixo de 21 kg/m2 foi um bom
preditor de mortalidade, seja por causas gerais ou por causas respiratórias,
ao ser comparado com indivíduos que apresentam IMC dentro dos valores
considerados normais para indivíduos saudáveis. Estes achados vêm
enfatizar a importância do estado nutricional no prognóstico dos portadores
desta patologia, reforçando a necessidade de um rigoroso controle
nutricional dos doentes, objetivando a recuperação da massa muscular,
através de adequada alimentação, da realização de atividades físicas e
reabilitação pulmonar, de forma a se proporcionar uma melhora na
sobrevida, visto que conforme mostra a literatura, o ganho de peso nestes
pacientes é relacionado com melhora na sobrevida, da mesma forma que a
perda de peso tem relação com menor sobrevida
76
.
O VEF
1
, classicamente descrito como tendo valor inversamente
relacionado com a mortalidade
30,31
, mostrou-se forte preditor de sobrevida
neste estudo, seja por causas gerais ou respiratórias, o que evidencia a
importância do grau de obstrução ao fluxo aéreo como fator prognóstico
nos indivíduos portadores de DPOC, enfatizando a fundamental
importância da avaliação desta medida no acompanhamento destes
pacientes, em especial na sua avaliação prognóstica. Devido às relativas
facilidades no acesso e realização do exame, tendo-se em mente as
importantes informações oferecidas por esta medida, seja para o
diagnóstico, para o estadiamento e principalmente para a avaliação
prognóstica dos portadores de DPOC, fica reforçada a necessidade da
medida do VEF
1
em todos os portadores da doença, e também a realização
de outras medidas em tempos posteriores, de forma a se ter uma medida
objetiva com boa relação com o prognóstico destes pacientes. A
importância de medir-se o VEF
1
não se restringe somente àqueles
pacientes já com o diagnostico de DPOC, mas deve ele também ser
mensurado em indivíduos com fator de risco para a doença, ou em
fumantes, uma vez que se pode intervir em sua evolução, seja com
tratamento ou abandono do tabagismo.
A CPT elevada (maior que 172,0%) não se mostrou como boa
preditora de sobrevida, tanto na análise uni como na multivariada, em
discordância com o que fora observado em outro estudo
realizado com
portadores de obstrução severa ao fluxo aéreo
68
. Da mesma forma, também
contrariando o mesmo estudo, o volume residual elevado VR>260% do
previsto) não se revelou como bom preditor de sobrevida. Entretanto de
forma semelhante aos resultados deste estudo, a maioria dos trabalhos
encontrados na literatura não estabelece essas variáveis como relacionadas
com sobrevida em pacientes com DPOC.
No presente estudo, a relação CI/CPT mostrou-se como um bom
preditor de sobrevida nos pacientes portadores de DPOC. Estes achados
confirmam o que foi relatado por outros autores
63,68,
, que sugeriram esta
relação, chamada pelos autores de “fração de inspiração”, como marcador
de hiperinsuflação pulmonar, o qual se mostrou como bom preditor de
sobrevida entre pacientes com DPOC, o que também foi confirmado por
outros
68,77,78
. Neste estudo, indivíduos com esta relação abaixo de 25
apresentaram um risco 2,19 (IC: 1,16- 4,15) vezes maior de falecerem por
causas gerais, e 2,57 (IC: 1,09- 6,08) vezes maior de falecerem por causas
respiratórias. Esta medida, de relativo fácil acesso e realização, vem se
mostrando como preditora com importante impacto na avaliação
prognóstica dos doentes com DPOC
68,79
. Outro marcador de
hiperinsuflação sugerido por vezes em outros trabalhos, a relação entre
VR/CPT
68
, também incluída neste estudo, não mostrou-se como boa
preditora de sobrevida por causas gerais, porém na análise incluindo apenas
as causas respiratórias, mostrou-se como boa preditora de sobrevida, à
semelhança do observado em outro estudo que a citara como boa preditora
de mortalidade
79,
. Estes achados evidenciam a importância da
hiperinsuflação pulmonar no prognóstico destes doentes.
A difusão do monóxido de carbono (DLCO), embora seja referida
como tendo forte correlação com a severidade do grau de enfisema em
portadores de DPOC
80,81,82,83
, sendo descrita em alguns estudos como boa
preditora de sobrevida
84,85,86,87
, mostrou uma boa relação com a sobrevida
na análise univariada, o que não foi confirmado na análise multivariada,
seja considerando-se a mortalidade por causas gerais ou somente por
causas respiratórias, à semelhança do que também foi observado em outro
estudo
68
.
Existem algumas importantes limitações deste estudo. A principal, é
que se trata de um estudo retrospectivo, o que minimiza o impacto dos
achados obtidos, e não permite que sejam feitas extrapolações para outras
populacões. Outra deficiência é que ele não considera a presença de
comorbidades, o que é sabidamente relacionado de forma direta com a
piora na sobrevida dos portadores de DPOC. Também dever-se-ia
considerar a presença de outras variáveis que sabidamente têm impacto
direto na sobrevida, como o uso de oxigenoterapia domiciliar, a presença
de hipercapnia, o índice de BODE e outros.
Os resultados encontrados no presente estudo, contudo, tem a
vantagem de terem sido obtidos através de um único equipamento de um
mesmo laboratório de função pulmonar, o que os torna bastante
homogêneos. O presente estudo confirma o valor preditivo de diversas
variáveis de função pulmonar no prognóstico da DPOC. Como já era
esperado, as provas funcionais tiveram importante correlação com a
mortalidade por causas respiratórias em DPOC. Da mesma forma, esses
valores também estiveram relacionados com a mortalidade geral, o que
indica que alguns índices funcionais devem servir de indicadores
prognósticos em populações portadoras de DPOC.
Outra informação importante obtida no estudo foi a de que 53,4 %
dos óbitos estiveram associados à doença estudada, DPOC. Nas
informações obtidas em prontuários, atestados de óbito e entrevistas com
familiares, ficou claro que um número significativo da população teve
como causa principal de óbito a insuficiência respiratória decorrente da
DPOC. Se fossem incluídos os óbitos causados por pneumonias e câncer de
pulmão, aproximadamente 72,0 % da população estudada teria a morte
associada a doenças pulmonares.
Como o comprometimento funcional pulmonar na DPOC é
progressivo, medidas devem ser implementadas no sentido evitar ou
reduzir essa perda funcional, em especial o abandono do tabagismo e
tratamentos que possam contribuir para a desinsuflação pulmonar do
portador da doença.
6. CONCLUSÕES
Entre os indivíduos portadores de doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC), referenciados ao laboratório de função pulmonar para a
realização de exame pletismográfico, as variáveis que se mostraram
como significativamente relacionadas com a sobrevida foram:
1. Por causas gerais: o volume expiratório forçado no primeiro segundo
(VEF
1
) abaixo de 30% do previsto, a relação entre a capacidade
inspiratória e a capacidade pulmonar total (CI/CPT) menor que 25, a
idade do paciente acima de 70 anos e o baixo índice de massa
corporal (IMC< 21kg/m2);
2. Por causas respiratórias: o VEF
1
abaixo de 30%, o IMC abaixo de
21kg/m2, a idade superior a 70 anos, a relação CI/CPT abaixo de 25,
e a relação entre o volume residual e a capacidade pulmonar total
(VR/CPT) acima de 70;
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