( PDF ) Ferritina como marcador de resposta inflamatória sistêmica em crianças criticamente doentes

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Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul

Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação

Faculdade de Medicina

Pós-Graduação em Medicina/Pediatria e Saúde da Criança

FERRITINA COMO MARCADOR DE RESPOSTA

INFLAMATÓRIA SISTÊMICA EM CRIANÇAS

CRITICAMENTE DOENTES

Dani Laks

Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Medicina da PUCRS

para a obtenção do título de Doutor em Medicina

(área de concentração em Pediatria).

Orientador: Prof. Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia

Porto Alegre, Brasil, 2010.

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DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP)

Rosaria Maria Lúcia Prenna Geremia

Bibliotecária CRB 10/196

L192f Laks, Dani

Ferritina como marcador de resposta inflamatória sistêmica em crianças

criticamente doentes / Dani Laks. Porto Alegre: PUCRS, 2010.

xvii, 75 p.: il. tab. Inclui artigo de periódico submetido à publicação.

Orientador: Prof. Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia.

Tese (Doutorado) – Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande

do Sul. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina e

Ciências da Saúde. Doutorado em Pediatria e Saúde da Criança.

1. FERRITINAS/sangue. 2. CUIDADOS CRÍTICOS. 3. ESTADO TERMINAL. 4.

SÍNDROME DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA. 5. PROTEÍNA C-REATIVA.

6. UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA PEDIÁTRICA. 7. SEPSE. 8. CHOQUE

SÉPTICO. 9. CRIANÇA. 10. LACTENTE. 11. PRÉ-ESCOLAR. 12. ADOLESCENTE.

13. PROGNÓSTICO. 14. ESTUDOS TRANSVERSAIS. 15. ESTUDOS DE COORTE.

16. MARCADORES BIOLÓGICOS. I. Garcia, Pedro Celiny Ramos. II. Título.

C.D.D. 618.92944

C.D.U. 616.94-053.2:612.392.43(043.2)

N.L.M. QV 183

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iii

“Se você tem uma maçã e eu tenho uma maçã e nós

trocamos essas maçãs, então você e eu ainda teremos uma maçã.

Mas se você tem uma idéia e eu tenho uma idéia e nós trocamos

essas idéias, então cada um de nós teremos duas idéias.”

George Bernard Shaw (1856-1950), dramaturgo irlandês cujos

trabalhos lidavam severamente com problemas sociais

predominantes, mas tinha uma veia humorística para fazer seus

fortes temas mais palatáveis. Shaw examinava a educação, o

casamento, a religião, os governos, o atendimento à saúde e os

privilégios de classe.

Para meu pai, Moshe Jacob Laks, que

embora ausente na vida terrena,

continua presente em minha vida

espiritual, norteando-me com os seus

valores chassídicos (alegria e

integridade).

Para minha mãe, Annita Aronis Laks,

pelo incentivo ao estudo, desde o

berçinho...

Para minha esposa, Fernanda Longhi,

pelo apoio incondicional.

Para meu filho, Maurício Laks, razão de

viver e viver de razão.

Para meu irmão, Solon Laks, pela

torcida.

AGRADECIMENTOS

Em especial, ao Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia, por sua

orientação incondicional, mais uma vez.

Ao Dr. Renato Machado Fiori, por ter me aberto as portas da

Pós-Graduação.

Ao Dr. Renato Teteilbom Stein, por ter mantido as portas

abertas da Pós-Graduação.

Ao Dr. João Carlos Santana, por ter colaborado na coleta de

dados.

Aos médicos do Serviço de Cirurgia Pediátrica, da Emergência

Pediátrica, da UTI Pediátrica, por terem participado da coleta de

dados.

Ao professor Mário Bernardes Wagner, pelo auxílio estatístico e

pelos chás ingleses.

Ao Dr. Marcello Guerchfeld, pela insistência.

À secretária Carla Carmo de Melo Rothmann, por manter o

schedule.

Ao secretário Fabrício Baltazar Silveira, pelo auxílio durante

todo o trabalho.

Às crianças e aos seus pais, pela capacidade de doação num

momento tão critico de suas vidas.

À CAPES e à FAPERGS, pelo auxílio-pesquisa concedido.

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS .............................................................................. p. ix

LISTA DE TABELAS .............................................................................. p. xi

LISTA DE ABREVIATURAS ................................................................. p. xii

RESUMO .............................................................................................. p. xiv

ABSTRACT .......................................................................................... p. xvi

Capítulo 1

REFERENCIAL TEÓRICO

1.1. Introdução ...................................................................................... p. 02

1.1.1. Sepse ............................................................................... p. 03

1.1.1.1. Definições ............................................................ p. 03

1.1.1.2. Epidemiologia ...................................................... p. 09

1.1.1.3. Biomarcadores ..................................................... p. 11

1.1.2. Metabolismo do Ferro e Ferritina ....................................... p. 13

1.1.3. Outras Proteínas de Fase Aguda ...................................... p. 19

1.2. Justificativa .................................................................................... p. 27

1.3. Objetivos ........................................................................................ p. 28

1.3.1. Geral ................................................................................... p. 28

1.3.2. Específicos .......................................................................... p. 28

1.4. Referências Bibliográficas ............................................................. p. 29

vii

Capítulo 2

MÉTODOS E ESTRATÉGIAS DE PESQUISA

2.1. Métodos .......................................................................................... p. 40

2.1.1. Delineamento ....................................................................... p. 40

2.1.2. Local de Realização ............................................................. p. 40

2.1.3. Cálculo da Amostra .............................................................. p. 41

2.1.4. Pacientes ............................................................................. p. 42

2.1.5. Variáveis Analisadas ............................................................ p. 43

2.1.5.1. Dados Demográficos .............................................. p. 43

2.1.5.2. Variáveis de Desfecho ........................................... p. 44

2.2. Análise Estatística ........................................................................... p. 47

2.3. Considerações Éticas ..................................................................... p. 49

2.4. Referências Bibliográficas ............................................................... p. 50

Capítulo 3

ARTIGO ORIGINAL

3.1. Página de Rosto ............................................................................. p. 52

3.2. Introdução ........................................................................................ p.53

3.3. Métodos .......................................................................................... p. 54

3.4. Resultados ...................................................................................... p. 57

3.5. Discussão ....................................................................................... p. 70

3.6. Referências Bibliográficas ............................................................... p. 73

3.7. Carta de Submissão ....................................................................... p. 76

viii

Capítulo 4

CONCLUSÕES

4.1. Conclusões ..................................................................................... p. 78

ANEXO .................................................................................................. p. 80

APÊNDICE ............................................................................................ p. 82

LISTA DE FIGURAS

Capítulo 1

Figura 1.1 – Metabolismo do ferro ........................................................... p. 14

Figura 1.2 – Transporte intestinal do ferro não-heme .............................. p. 15

Figura 1.3 – Estrutura da ferritina ............................................................. p. 18

Capítulo 3

Figura 3.1 – Boxplot representando a distribuição dos valores de ferritina

entre os grupos estudados ................................................... p. 60

Figura 3.2 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística

ordinal) de pertencer a um determinado grupo segundo

valores de ferritina ............................................................... p. 61

Figura 3.3 – Boxplot representando a distribuição dos valores do índice

ferritina entre os grupos estudados ..................................... p. 62

Figura 3.4 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística

ordinal) de pertencer a um determinado grupo segundo

valores de índice ferritina .................................................... p. 63

Figura 3.5 – Boxplot representando a distribuição dos valores de

proteína C reativa entre os grupos estudados .................. p. 64

Figura 3.6 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística

ordinal) de pertencer a um determinado grupo segundo

valores de proteína C reativa ............................................ p. 65

Figura 3.7 – Boxplot representando a distribuição dos valores de ferritina

entre pacientes que foram ao óbito e sobreviventes ........ p. 66

Figura 3.8 – Boxplot representando a distribuição dos valores do índice

ferritina entre pacientes que foram ao óbito e

sobreviventes .................................................................... p. 67

Figura 3.9 – Boxplot representando a distribuição dos valores de

proteína C reativa entre pacientes que foram ao óbito e

sobreviventes .................................................................... p. 68

LISTA DE TABELAS

Capítulo 1

Tabela 1.1 – Definições de síndrome da resposta inflamatória sistêmica

(SIRS), infecção, sepse, sepse grave e choque séptico .... p. 06

Tabela 1.2 – Variáveis laboratoriais e de sinais vitais específicas para a

idade ................................................................................... p. 07

Tabela 1.3 – Critérios para disfunção de órgãos ..................................... p. 08

Capítulo 2

Tabela 2.1 – Valores de referência para ferritina na infância e na

adolescência ................................................................. p. 45

Capítulo 3

Tabela 3.1 – Descrição da idade e do sexo dos pacientes nos grupos

estudados ........................................................................ p. 57

Tabela 3.2 – Descrição dos valores observados para ferritina, índice

ferritina e proteína C reativa dos pacientes nos grupos

estudados ........................................................................ p. 58

Tabela 3.3 – Risco relativo para ocorrência de óbito segundo valores de

ferritina e proteína C reativa ............................................... p. 69

xii

LISTA DE ABREVIATURAS

ACCP American College of Chest Physicians

Colégio Americano de Pneumologistas

AIQ amplitude interquartil

AST aspartato aminotransferase

dL decilitro

DMT1 divalent metal transporter

proteína transportadora metal divalente

DNA desoxirribonucleic acid

ácido desoxirribonucleico

Fe ferro

FiO

fração inspirada de oxigênio

h hora

HSL Hospital São Lucas

IF índice ferritina

IL interleucina

IP-10 proteína indutora de interferon

kg quilograma

L litro

mEq miliequivalente

mg miligrama

min minuto

mL mililitro

mm milímetro

xiii

mmHg milímetros de mercúrio

ng nanograma

oxigênio

PaCO

pressão parcial de dióxido de carbono

PaO

pressão parcial de oxigênio

PCR proteína C reativa

PUCRS Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul

RNI relação de normatização internacional

s segundos

SAA proteína amilóide A sérica

SCCM Society of Critical Care Medicine

Sociedade de Terapia Intensiva

SIRS systemic inflammatory response syndrome

síndrome da resposta inflamatória sistêmica

SPSS statistical package for the social sciences

pacote estatístico para ciências sociais

SUS Sistema Único de Saúde

TNF tumor necrosis factor

fator de necrose tumoral

UTI unidade de terapia intensiva

°C graus Celsius

% percentagem

menor

> maior

≤ menor ou igual

maior ou igual

xiv

RESUMO

Objetivo: Comparar os níveis séricos de ferritina entre crianças sem e

com quadro infeccioso, grave ou não, buscando pontos discriminadores.

Métodos: Foi realizado um estudo em duas fases. Primeiramente, um

estudo transversal controlado no qual foi considerada a condição clínica

como sendo a exposição (fator em estudo) e as dosagens séricas de

ferritina e de proteína C reativa, os desfechos. Em seguida, procedeu-se

a realização de um estudo de coorte histórico (baseado em registros de

prontuários) para estimação da taxa de ocorrência de óbitos nos

pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica. O

estudo foi realizado no Hospital São Lucas, localizado em Porto Alegre,

Brasil, com pacientes com idade entre um mês e 18 anos. De junho de

2008 a junho 2010, as dosagens séricas de ferritina e de proteína C

reativa foram coletadas dos pacientes dividos em três grupos: sem

infecção (pacientes em pré-operatório de cirurgia pediátrica eletiva), com

sepse (pacientes da Emergência Pediátrica) e com sepse grave/choque

séptico (pacientes da UTI Pediátrica). Foi aplicado um índice de correção

conforme os valores de referência da ferritina, o índice ferritina, que

corresponde à razão entre a ferritina sérica obtida de cada paciente pelo

valor máximo normal da ferritina sérica conforme a idade e o gênero.

Resultados: Foram incluídos no estudo 147 pacientes distribuídos nos

três grupos: 41 pacientes no grupo sem infecção, 39 no grupo com

sepse e 67 no grupo com sepse grave/choque séptico. Os níveis de

ferritina, proteína C reativa e índice ferritina mostraram-se mais elevados

conforme o grau de severidade. As medianas da ferritina encontradas

para os pacientes sem infecção, sepse e sepse grave/choque séptico

foram 29 ng/mL, 101 ng/mL e 287 ng/mL, respectivamente

(P<0,001).Valores de ferritina acima de 760 ng/mL estão relacionados a

uma alta probabilidade de sepse grave/choque séptico. Estimou-se um

risco relativo de 3,41 para ocorrência de óbito nos pacientes com ferritina

acima de 500 ng/mL e risco relativo de 5,06 para índice de ferritina

acima de 1.7. Não houve relação entre estimativa de mortalidade e

proteína C reativa num ponte de corte de 8 mg/dL.

Conclusões: A ferritina é um exame laboratorial facilmente exequivel

para a rotina do pediatra. Mostrou relação com o nível de severidade da

sepse e com a probabilidade de óbito.

Unitermos: ferritina, sepse grave, choque séptico, prognóstico, criança.

xvi

ABSTRACT

Objective: To compare the serum ferritin levels between children with

and without the infection, severe or not, seeking discriminators points.

Methods: A study in two phases was carried out. First, a cross-sectional

study in which the clinical condition was considered as exposure (study

factor) and serum ferritin and C-reactive protein, the outcomes. Then a

study of historic cohort study (based on patient records) was conducted

to estimate the rate of deaths in patients admitted to the Pediatric

Intensive Care Unit. The study was conducted at Hospital São Lucas, in

Porto Alegre, Brazil, with patients aged between one month and 18 years

old. From June 2008 to June 2010, serum ferritin and C-reactive protein

were collected from the patients divided into three groups: no infection

(patients in preoperative of elective pediatric surgery), sepsis (Pediatric

Emergency patients) and with severe sepsis/septic shock (patients in the

pediatric ICU). A correction index was applied in agreement to the values

of reference of ferritin, the ferritin index, which corresponds to the ratio

between observed serum ferritin and maximum normal value of serum

ferritin according to age and gender.

Results: The study included 147 patients divided in three groups: 41

patients in the group without infection, 39 in the group with sepsis and 67

in the group with severe sepsis/septic shock. The levels of ferritin, C-

reactive protein and ferritin index were shown to be higher according to

the degree of severity. The median ferritin found for patients without

infection, sepsis and severe sepsis/septic shock was 29 ng/mL, 101

xvii

ng/mL and 287 ng/mL, respectively (P<0.001). Ferritin values above 760

ng/mL are related to a high likelihood of severe sepsis/septic shock. It

was estimated a relative risk of 3.41 for the occurrence of death in

patients with serum ferritin above 500 ng/mL and relative risk of 5.06 for

ferritin index above 1.7. There was no relationship between estimate of

mortality and C-reactive protein in a cutoff of 8 mg/dL.

Conclusions: Ferritin is a laboratory test easily feasible for routine

pediatrician. It showed a relationship to the level of severity of sepsis and

the probability of death.

Key words: ferritin, severe sepsis, septic shock, prognostic, children.

Capítulo 1

REFERENCIAL TEÓRICO

1.1. Introdução

1.2. Justificativa

1.3. Objetivos

1.4. Referências Bibliográficas

1.1. Introdução

A sepse é a causa mais comum de morbidade e mortalidade em

unidades de terapia intensiva (UTI) pediátrica

1,2

. O diagnóstico da sepse

pode ser difícil porque os achados clínicos e laboratoriais são semelhantes

àqueles presentes em diferentes níveis de severidade da síndrome da

resposta inflamatória sistêmica (SIRS – systemic inflammatory response

syndrome) causada por doenças infecciosas ou não infecciosas. Além disso,

sinais de sepse como taquicardia, taquipnéia e febre necessitam de

interpretação especial em crianças devido à ampla variabilidade da

normalidade dependendo da idade do paciente. Por isso, o diagnóstico

precoce da sepse é mais difícil na criança do que no adulto.

É muito importante que os pediatras tenham ferramentas que

reconheçam e diagnostiquem a sepse precocemente, de maneira que

terapias efetivas para o tratamento da infecção possam ser rapidamente

implementadas. Um marcador que consiga distinguir sepse de infecção

localizada e SIRS de causa não infecciosa seria de grande utilidade clínica.

Os marcadores tradicionais como temperatura corporal, freqüência cardíaca,

freqüência respiratória ou contagem de leucócitos são inespecíficos

3,4

Em 2001, durante a conferência internacional para definições de

sepse foram introduzidos a proteína C reativa (PCR) e a procalcitonina como

marcadores inflamatórios nos critérios diagnósticos de sepse

. Contudo, na

conferência de 2005, nenhum marcador bioquímico confirmou robustez

suficiente para ser incorporado à definição geral de sepse. Na ocasião foi

estabelecido o ponto de corte como valores duas vezes acima do normal

para ambos os parâmetros. Em 2007, Garcia e colegas publicaram os

resultados da relação entre os níveis de ferritina sérica e o desfecho final em

crianças sépticas no Brasil. As crianças foram divididas em três grupos

baseados nos níveis de ferritina: menor que 200 ng/mL, entre 200-500

ng/mL, e maior que 500 ng/mL. Foram observados níveis de mortalidade de

30%, 10%, e 60%, respectivamente. Todavia os pacientes já se

apresentavam em estado grave (sepse severa e choque séptico) e não há

descrição dos níveis de ferritina com as diferentes estratificações da

resposta inflamatória, infecciosa ou não

1.1.1. Sepse

1.1.1.1. Definições

Em 1992 foi publicado pela Sociedade de Terapia Intensiva (Society

of Critical Care Medicine – SCCM) em conjunto com o Colégio Americano de

Pneumologistas (American College of Chest Physicians – ACCP) a

introdução do conceito de SIRS. Nessa publicação, SIRS correspondia à

descrição de um processo inflamatório não específico ocorrendo em adultos

após um trauma, infecção, queimaduras, pancreatites e outras doenças.

Sepse foi definida como a presença de SIRS associada à infecção

Para a

população pediátrica, várias modificações foram sugeridas e publicadas

7,8

. O

consenso internacional pediátrico para definição de sepse e disfunção

orgânica foi realizado em 2002 em San Antonio, Estados Unidos. No

encontro, os critérios da SIRS em adultos foram modificados para o uso

pediátrico e as definições de sepse, sepse grave e choque séptico para a

população pediátrica foram revisadas

9,10

. Os sinais vitais e os dados

laboratoriais para as faixas etárias específicos foram incorporados às

definições de SIRS e sepse em crianças

. As principais modificações na

definição de SIRS incluíram elevação de temperatura ou anormalidades nos

leucócitos como requisitos indispensáveis. Isso porque a taquicardia e a

taquipnéia são sinais comuns em várias doenças pediátricas e, portanto,

insuficientes para o diagnóstico. A bradicardia pode ser sinal de SIRS no

recém-nascido (0 dia a 1 semana), mas não em crianças mais velhas. Esses

conceitos foram discutidos e revisados por um painel de especialistas e

publicados em 2005. A Tabela 1.1 lista os conceitos de SIRS, infecção,

sepse, sepse grave e choque séptico em pediatria, e a Tabela 1.2, os pontos

de corte específicos para a idade em cada critério

A sepse é caracterizada por infecção confirmada (cultura positiva) ou

fortemente suspeitada associada a duas ou mais das condições

consideradas para SIRS. A infecção pode ser de origem bacteriana, viral,

fúngica ou riquetsial. A definição de sepse chegou a ser ampliada para

incluir os marcadores de resposta inflamatória do hospedeiro frente a uma

infecção, como a PCR e a procalcitonina

. Entretanto, a falta de

especificidade e a alta sensibilidade encontradas com esses marcadores fez

com que os mesmos fossem excluídos da definição de sepse

. A definição

de sepse grave corresponde à sepse mais uma das seguintes situações:

disfunção orgânica cardiovascular, síndrome da disfunção respiratória

aguda, ou duas ou mais disfunções orgânicas (respiratória, renal,

neurológica, hematológica ou hepática). A Tabela 1.3 lista os critérios de

disfunção orgânica.

Tabela 1.1 – Definições de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), infecção,

sepse, sepse grave e choque séptico.

SIRS

Presença de pelo menos 2 dos 4 critérios seguintes, nessariamente um deles tendo que ser

temperatura anormal ou alteração na contagem de leucócitos

- temperatura corporal > 38,3°C ou < 36°C)

- frequência cardíaca > 2 desvios-padrão acima do valor normal para a idade na ausência de

estímulo externo, uso crônico de medicamento ou estímulo doloroso; ou elevação persistente

por um período de 30 min a 4 h sem explicação; OU para crianças menores de 1 ano de

idade: bradicardia, definida como a média de freqüência cardíaca < percentil 10 para a idade

na ausência de estímulo vagal externo, uso de drogas -bloqueadoras ou doença cardíaca

congênita; ou depressão persistente por um período > 30 min sem causa aparente

- freqüência respiratória média > 2 desvios-padrão acima do normal para a idade ou

ventilação mecânica por um processo agudo não relacionado a doença neuromuscular de

base ou anestesia geral

- contagem de leucócitos elevada ou diminuída para a idade (não secundária à leucopenia

induzida por quimioterapia) ou mais de 10% de neutrófilos imaturos

Infecção

Infecção suspeita ou comprovada (por cultura positiva, coloração tecidual ou teste de reação

em cadeia da polimerase) causada por qualquer patógeno OU uma síndrome clínica

associada a uma alta probabilidade de infecção. Evidência de infecção inclui achados

positivos no exame físico, em exames de imagem ou testes laboratoriais (isto é, leucócitos

em fluido corporal estéril, víscera perfurada, radiografia de tórax compatível com

pneumonia, petéquias ou púrpura, ou púrpura fulminante).

Sepse

SIRS na presença de ou como resultado de uma infecção suspeitada ou comprovada.

Sepse grave

Sepse associada a um dos seguintes: disfunção orgânica cardiovascular OU síndrome da

disfunção respiratória aguda OU duas ou mais disfunções orgânicas outras como definido na

Tabela 3.

Choque séptico

Sepse e disfunção cardiovascular como definido na Tabela 1.3.

Tabela 1.2 – Variáveis laboratoriais e de sinais vitais específicas para a idade.

Freqüência Cardíaca

(bat/min)

Idade

Taquicardia

Bradicardia

Freqüência

Respiratória

(mov/min)

Leucócitos

(x10

mm)

Pressão

Sistólica

(mmHg)

0 dia-1 sem

1 sem-1 mês

1 mês-1 ano

2-5 anos

6-12 anos

13-18 anos

> 180

> 140

> 130

> 110

< 100

< 90

> 50

> 40

> 34

> 22

> 18

> 14

> 34

> 19,5 ou < 5

> 17,5 ou < 5

> 15,5 ou < 6

>13,5 ou <4,5

> 11 ou < 4,5

< 65

< 75

< 100

< 94

< 105

< 117

NA, não aplicável.

Tabela 1.3 – Critérios para disfunção de órgãos.

Disfunção cardiovascular

Apesar da administração de bolus ≥ 40 ml/kg em 1 h de solução isotônica intravenosa:

diminuição na pressão sangüínea < percentil 5 para a idade ou pressão sistólica < 2

desvios-padrão abaixo do normal para a idade

necessidade de droga vasoativa para manter a pressão sangüínea normal

dois dos seguintes: acidose metabólica inexplicada (déficit de base > 5 mEq/l);

lactato arterial aumentado mais de 2 vezes o limite superior do normal; oligúria

(débito urinário < 0,5 ml/kg/h); enchimento capilar prolongado (> 5 s); variação da

temperatura corporal periférica > 3°C

Disfunção respiratória

PaO

/FiO

< 300 na ausência de doença cardíaca cianótica ou doença pulmonar

preexistente

PaCO

> 20 mmHg da PaCO

de base

necessidade provada ou > 50% de FiO

para manter a saturação O

≥ 92%

necessidade de ventilação mecânica invasiva ou não-invasiva

Disfunção neurológica

escore de coma de Glasgow ≤ 11

variação aguda no estado mental com uma diminuição no escore da escala de

Glasgow ≥ 3 pontos do valor de base anormal

Disfunção hematológica

contagem de plaquetas < 80.000/mm

ou uma diminuição de 50% na contagem de

plaquetas do valor mais alto registrado nos últimos 3 dias (para pacientes

hematológicos/oncológicos crônicos)

RNI > 2

Disfunção renal

creatinina sérica ≥ 2 vezes o limite superior para a idade ou um aumento de 2 vezes

na creatinina basal

Disfunção hepática

bilirrubina total ≥ 4 mg/dl (não aplicável para recém-nascidos)

AST 2 vezes acima do limite superior para a idade

PaO

, pressão parcial de oxigênio; FiO

, fração inspirada de oxigênio; PaCO

, pressão

parcial de dióxido de carbono; RNI, relação de normatização internacional; AST, aspartato

aminotransferase.

Adaptado de Goldstein B. e colaboradores

O choque séptico é caracterizado como sepse associada à

hipotensão mesmo após ressuscitação volumétrica adequada, somada à

presença de hipoperfusão

13,14

. No entanto, essa definição ainda parece

problemática. Diferentemente dos adultos, as crianças podem estar em

estado de choque sem a presença de hipotensão sistêmica. Assim, o

delineamento entre sepse grave e choque séptico em crianças pode ser

artificial e essas duas definições podem descrever uma mesma síndrome

clínica

. Carsillo e colaboradores definiram o choque séptico em pediatria

como taquicardia (a qual pode estar ausente em pacientes hipotérmicos)

com sinais de diminuição de perfusão incluindo a diminuição dos pulsos

periféricos quando comparados ao pulso central, alteração do sensório,

preenchimento capilar maior que 2 segundos, extremidades moteadas ou

frias ou diminuição do débito urinário. A hipotensão é então considerada um

sinal tardio de choque descompensado em criança

1.1.1.2. Epidemiologia

A sepse é a principal causa de morte de lactentes e crianças.

Nos Estados Unidos, houve mais de 42.000 casos de sepse grave em

crianças com idade menor de 19 anos em 1995, com uma taxa de

mortalidade de 10,3%

. Em 2002, Einloft e colegas relataram os resultados

de um estudo transversal que avaliou a mortalidade em pacientes com

sepse grave e choque séptico internados na UTI pediátrica do Hospital São

Lucas da PUCRS, que foi de 28,8%

. Em 2005, Sundarajan e colegas

publicaram os resultados de um estudo epidemiológico realizado no segundo

principal estado da Austrália. O índice de mortalidade encontrado nos

pacientes com sepse grave foi de 32,7%

A idade é o principal fator que influencia na epidemiologia da sepse

nos Estados Unidos. O pico de incidência de sepse ocorre em neonatos e

em lactentes menores de um ano e em adultos na oitava década de vida

16,17

Angus e colaboradores publicaram um estudo que mostrou uma incidência

de sepse de 2,26 para cada 100 admissões hospitalares nos Estados

Unidos

. Martin e colaboradores publicaram os resultados de um estudo

que analisou a incidência de sepse nos Estados Unidos entre os anos de

1979 e 2000. Essa incidência aumentou de 82,7/100.000 habitantes em

1979 para 240,4/100.000 habitantes no último ano

A incidência anual de sepse é de 50 a 95 casos para cada 100.000 e

tem aumentado em 9% a cada ano. A sepse é responsável por 2% das

admissões hospitalares. Nove por cento dos pacientes progridem para sepse

grave, e 3% desses evoluem para choque séptico, a mais grave complicação

da sepse

. Esses valores estão em consonância com um recente estudo

que mostrou um alto risco de crianças com SIRS desenvolverem sepse

Um estudo realizado por Paulo Carvalho e colegas, no Hospital de Clínicas

de Porto Alegre, mostrou que a prevalência de SIRS em pacientes

internados na UTI é bastante elevada (68%). Desses casos, em torno de

dois terços dos pacientes apresentavam uma causa infecciosa

Um estudo multicêntrico relatou a epidemiologia da sepse na Europa,

no Canadá e em Israel: cerca de 28% das infecções estavam associadas à

sepse; 24%, à sepse grave; e 30%, a choque séptico

O custo americano anual estimado com crianças sépticas é de 2,3

bilhões de dólares, o que faz da sepse grave um significativo problema de

saúde pública

11,22

1.1.1.3. Biomarcadores

Uma ampla variedade de marcadores biológicos tem sido proposta no

estudo da sepse, muito mais do que em qualquer outra patologia. Por

exemplo, um estudo em pacientes com infarto do miocárdio revelou 14

biomarcadores adequados para o diagnóstico e determinação do

prognóstico

. Em pacientes com doença de Alzheimer, somente 8

marcadores foram identificados

. Na sepse, 178 biomarcadores têm sido

avaliados, a sua maioria em estudos clínicos

. Essa ampla diferença deve

estar relacionada à fisiopatologia complexa da sepse, que envolve muitos

mediadores da inflamação, mas também outros mecanismos

fisiopatológicos

. Coagulação, complementos, sistema de ativação ao

contato, inflamação e apoptose estão envolvidos no processo de sepse e

marcadores para cada parte têm sido estudados. Dentre esses, as proteínas

de fase agudas são provavelmente as mais avaliadas. A procalcitonina tem

sido muito utilizada nos últimos anos. A especificidade e a sensibilidade da

procalcitonina para o diagnóstico de sepse são relativamente baixas

(geralmente abaixo de 90%), independente do ponto de corte utilizado

27,28

. A

procalcitonina também está elevada em outras situações associadas à

resposta inflamatória, tais como trauma, cirurgia de grande porte e cirurgia

cardíaca

29,30,31

. A PCR, por sua vez, quase sempre é descrita como inferior à

procalcitonina em termos de capacidade de diagnosticar sepse. Por outro

lado, devido a sua fácil disponibilidade, ela é usada de forma mais frequente

na prática clinica. Níveis elevados de PCR estão correlacionados a um maior

risco de falência orgânica e morte

e o estudo de sua variabilidade durante

o curso da sepse pode ser útil na avaliação da resposta terapêutica

Outro grupo de substâncias que tem chamado a atenção como

biomarcadores em potencial são as citocinas. As citocinas são importantes

mediadores na fisiopatologia da sepse, e a maioria é produzida rapidamente

após o inicio do quadro séptico. Os níveis de fator de necrose tumoral (TNF

– tumor necrosis factor) e interleucina-10 (IL) aumentaram dentro das

primeiras 24 horas em um estudo clinico

. Entretanto, as concentrações de

citocinas sanguíneas são erráticas e não está clara a relação do seu tempo

de curso e o tempo de curso da sepse, o que torna sua interpretação

difícil

34,35

. Na sepse neonatal, o valor diagnóstico das interleucinas (IL-6 e IL-

1b) e do TNF é limitado pelo momento da coleta da amostra sanguínea, que

deve ser realizada o mais precoce possível diante da suspeita de sepse

. A

IL-12 se mostrou elevada em neonatos com sepse e a dosagem da proteína

indutora de interferon (IP-10) foi maior em neonatos com sepse e

enterocolite necrosante do que em neonatos que tinham somente

enterocolite necrosante

37,38

A fosfolipase-2 do grupo II mostrou alta sensibilidade e especificidade

para o diagnóstico de bacteremia em pacientes adultos criticamente

enfermos num período inferior a 24 horas de sua admissão

. O CD64

mostrou também uma alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico

precoce de sepse em adultos, mas não conseguiu diferenciar com clareza

infecções bacterianas de infecções virais e infecções sistêmicas de

infecções localizadas

. Já o marcador de neutrófilo por imunofenotipagem,

CD11b, conseguiu distinguir neonatos sépticos de pacientes com possível

infecção com uma boa sensibilidade e especificidade

Existem três biomarcadores que se mostraram úteis para excluir o

diagnóstico de sepse por apresentarem um alto valor preditivo negativo: a

procalcitonina (99% utilizando-se um ponto de corte de 0,2 ng/mL); o tempo

de tromboplastina parcial ativado em forma de onda (96%); e os produtos de

degradação da fibirina (100% para sepse por germes Gram-negativo pelo

método ELISA). Todavia, em ambos os estudos o padrão-ouro para o

diagnóstico de sepse foi a presença de hemocultura positiva, e sabemos que

a mesma pode permanecer negativa em muitos pacientes com sepse

42,43,44

1.1.2. Metabolismo do Ferro e Ferritina

O metabolismo do ferro pode ser visto como um círculo fechado

envolvendo a transferrina circulante, a medula óssea, os eritrócitos e os

macrófagos reticuloendolteliais. A maioria do ferro no corpo é encontrada

nesse círculo. Entretanto, uma pequena quantidade é absorvida e perdida

através da mucosa intestinal. Adicionalmente, o ferro em excesso é

armazenado no fígado. No músculo, o ferro é incorporado à mioglobina

(Figura 1.1).

Figura 1.1 – Metabolismo do ferro.

A maioria do ferro é integrada nas proteínas de globina, que facilitam

o transporte de oxigênio através do corpo. O ferro também é critico na

conversão de oxigênio em energia celular, servindo como componente

chave na cadeia de transferência de elétrons. Além disso, o ferro é utilizado

como um co-fator enzimático em numerosas outras reações. Por exemplo, a

conversão dos nucleotídeos de ribose em nucleotídeos de desoxirribose é

um processo dependente de ferro catalisado pela ribonucleotídeo redutase e

necessária para a replicação de DNA e divisão celular. Todavia, o ferro pode

ser altamente tóxico facilitando a formação de radicais livres. Por isso,

mecanismos cuidadosos de regulação evoluíram para o transporte de ferro

através das barreiras biológicas, distribuição através do corpo e estocagem

em uma forma inerte até que ele seja utilizado

A regulação do balanço sistêmico de ferro ocorre exclusivamente no

sítio de absorção, já que não existe um processo fisiológico para a sua

excreção. A maioria da absorção do ferro ocorre através dos enterócitos no

intestino delgado proximal (Figura 1.2). Ali o ferro é transportado através da

membrana celular pela proteína transportador metal divalente (DMT1), que

transfere o ferro (e outros metais divalentes) através da membrana apical

para a célula por um processo ligado ao próton. Antes do transporte, o ferro

necessita estar no estado ferroso (Fe

). A conversão do ferro não-heme

inorgânico da dieta em Fe

é facilitada pelas ferrirreductases presentes na

borda em escova do enterócito. A absorção do ferro heme é menos

entendida, embora transportadores de heme tenham sido recentemente

descobertos. Os níveis de DMT1 são elevados em resposta à deficiência de

ferro, aumentado dessa forma a absorção celular

45,46,47,48

Figura 1.2 – Transporte intestinal do ferro não-heme. A borda em escova apical da célula,

de frente ao lúmen intestinal, é mostrada no topo da figura, e a superfície baso lateral na

base.

Embora parte do ferro absorvido permaneça presente dentro do

enterócito como ferritina, a maioria é transportada para outros locais do

corpo. A ferroportina é uma bomba de fluxo de ferro que media a exportação

do ferro do enterócito. Antes do transporte do ferro para fora da célula, o

ferro intracelular precisa ser convertido na sua forma férrica (Fe

). Isto

ocorre com a ajuda da hefaestina ou ceruloplasmina, ambas as quais

possuem atividade de ferroxidase (Fe

→ Fe

). Dentro do intestino, ambas

as proteínas são ativas, enquanto que no fígado (maior local de estoque de

ferro) a ceruloplasmina é quem faz o trabalho pesado. O ferro é então

carregado para a transferrina, o primeiro transportador de ferro na

circulação. Quando ligado à transferrina, o Fe

é solúvel e não reativo,

sendo assim permitida sua entrada no sistema circulatório

45,49

O primeiro consumidor do ferro é a medula óssea, onde as células

vermelhas necessitam de grande quantidade de ferro para atender a

demanda da produção de hemoglobina contendo ferro. Dentro da medula

óssea, os precursores eritróides expresssam receptores de transferrina nas

suas superfícies. No momento em que ocorrer a ligação da transferrina

saturada de ferro ao seu receptor, o complexo sofrerá endocitose. O

ambiente ácido dos endossomos libera o ferro da transferrina. O ferro livre é

subsequentemente reduzido para a sua forma ferrosa (Fe

) pela Steap3 e

transportado para fora do endossomo em direção ao citoplasma pela DMT1.

A transferrina vazia e os receptores de transferrina retornam à superfície da

célula onde num pH neutro são dissociados e reentram na circulação

A regulação do controle da absorção do ferro, retenção e exportação

ocorrem sob efeito de um efetor humoral comum que coordena a absorção

intestinal e a reciclagem do ferro no macrófago. A hepcidina é um peptídeo

de 25 aminoácidos que tem atividade antimicrobiana intrínseca, mas

também exerce papel fundamental no metabolismo do ferro. É produzida no

fígado, clivada de uma molécula precursora maior e secretada no plasma. A

hepcidina circulante se liga à ferroportina expressa nos enterócitos e

macrófagos levando à internalização da ferroportina na célula e à sua

degradação nos lisossomos

. Num contexto inflamatório, a IL-6 se liga aos

seus receptores nos hepatócitos, disparando a cascata JAK/STAT3, que

leva à ligação da Steap3 ativada num elemento distinto na região promotora

de hepcidina

A apoferritina forma uma concha esférica no qual o ferro férrico é

estocado como um mineral ferrihidrito. A apoferritina se refere à forma livre

de ferro da proteína que, quando passa a conter ferro, chama-se de

holoferritina ou simplesmente ferritina. A concha de apoferritina é composta

de 24 subunidades. As subunidades são de dois tipos: H (encontrada

principalmente no coração e rim) e L (fígado e baço) (Figura 1.3). A razão

dessas subunidades varia amplamente dependendo do tecido, e pode ser

modificada em condições inflamatórias e infecciosas. Cada apoproteína tem

um peso molecular em torno de 450.000 daltons. O monômero L contém 174

aminoácidos e peso molecular de 18.500 daltons; o monômero H tem 182

aminoácidos e peso molecular de 21.000 daltons. As subunidades se

acondicionam para formar uma esfera côncava de aproximadamente 80

ângstroms de diâmetro com paredes de cerca de 10 ângstroms de

espessura. Existem dois tipos de canais na parede protéica, na interseção

das subunidades, que permitem a passagem de elétrons e íons

Após entrar na molécula de ferritina, os íons de ferro são convertidos

para o seu estado férrico (altamente insolúvel) onde formam pequenos

cristalitos com íons de fosfato e hidróxido. Aproximadamente 4.500 íons de

ferro podem ser armazenados dentro de cada molécula de ferritina

Figura 1.3 – Estrutura da ferritina.

FERRITINA H

FERRITINA L

ATIVIDADE DE FERROXIDASE

CONCHA DE APOFFERRITINA

FERRO SEQUESTRADO

Em condições basais, as reservas de ferro regulam a produção de

ferritina. Entretanto, durante processos inflamatórios, a síntese de ferritina é

aumentada por influência de IL-1 e de TNF. As citocinas também induzem a

síntese de ferritina indiretamente por aumentarem a incorporação de ferro

pelos hepatócitos

54,55

. Por isso, a ferritina é considerada uma proteína de

fase aguda.

A relação dos níveis de ferritina em pacientes criticamente enfermos e

os resultados clínicos foram descritos em adultos. Níveis elevados de

ferritina foram associados à severidade da doença em pacientes internados

em UTI cirúrgica

. Em adultos com politrauma, a elevação da ferritina foi

associada a um risco aumentado de desenvolver falência de múltiplos

órgãos e síndrome da insuficiência respiratória aguda

. Em 2007, Garcia

Pedro Celiny Ramos e colegas publicaram o primeiro trabalho relacionando

ferritina elevada (acima de 500 ng/dL) e ocorrência de óbito. É neste

trabalho que é formulado pelos autores o índice ferritina, uma adequação da

ferritina para a idade e o gênero do paciente, e que também se mostrou

associada a uma maior taxa de óbitos quando acima de 1.7

1.1.2. Outras Proteínas de Fase Aguda

O termo “reações de fase aguda” se refere às modificações que são

desencadeadas num processo inflamatório. Essas reações podem ser

divididas em mudanças fisiológicas, bioquímicas e/ou nutricionais, como

leucocitose e aumento da velocidade de hemossedimentação, e em

mudanças nas concentrações das proteínas plasmáticas

Uma proteína de fase aguda é definida como uma proteína cuja

concentração plasmática aumenta ou diminui pelo menos 25% durante um

processo inflamatório. Essas modificações na concentração plasmática

ocorrem devido a mudanças na sua produção pelos hepatócitos. Embora as

concentrações dos componentes da resposta de fase aguda geralmente

aumentem simultaneamente, nem todas aumentam uniformemente em todos

pacientes com a mesma doença. Isso indica que os componentes são

regulados individualmente, o que pode ser explicado, em parte, pelas

diferenças no padrão de produção de citocinas específicas ou de seus

moduladores em diferentes estados patofisiológicos

. As citocinas IL-1, FNT

e IL-6 são as principais estimuladoras da produção da maioria das proteínas

de fase aguda

A seguir, descrevemos as principais proteínas de fase aguda

identificadas na literatura médica como biomarcadores.

Proteína Amilóide A Sérica (SAA)

A proteína amiloide A sérica (SAA) é uma apolipoproteína que

rapidamente se liga a lipoproteína de alta densidade após a sua síntese,

influenciando o metabolismo do colesterol durante os estados inflamatórios,

causando adesão e quimiotaxia das células fagocíticas e dos linfócitos

. Em

alguns pacientes com inflamação crônica, o efeito em rede da produção

aumentada de SAA pode ser deletéria devido à deposição tecidual de seus

fragmentos e o desenvolvimento de amiloidose sistêmica

Um estudo recente mostrou uma associação na elevação dos valores

da SAA e PCR em 29 pacientes com choque séptico desenvolvido no

período pós-operatório. No entanto, não foi observada uma diferença

estatística significante nos valores destas proteínas em pacientes que

sobreviveram e nos que foram ao óbito

Ceruloplasmina

A ceruloplasmina é uma glicoproteína que contém cobre e possui

atividades enzimáticas. É produzida no fígado e contém cerca de 90% do

cobre sérico total.

Em um estudo que avaliou o comportamento da ceruloplasmina e

outras proteínas na ocorrência de sepse grave, houve uma relação entre a

elevação de ceruloplasmina e disfunção hepática

Proteína C Reativa

Em 1930, foi identificada a capacidade de precipitação de frações

polissacarídeas (chamadas frações C) do pneumococo no soro de pacientes

com pneumonia. Essa precipitação desaparecia quando os pacientes

recuperavam-se da infecção. A causa dessa reação foi identificada como

uma proteína, denominada proteína C reativa (PCR)

A PCR pertence à família das pentraxinas, proteínas que formam um

pentâmero cíclico composto por 5 subunidades não-glicosiladas idênticas,

ligadas por ligações não-covalentes e organizadas em uma estrutura

discóide extremamente estável. Cada monômero pesa 23.027 daltons e é

altamente resistente à proteólise. A PCR liga-se a vários polissacarídeos e

peptídeo-polissacarídeos presentes em bactérias, fungos e parasitas na

presença de cálcio. Esse complexo ativa a via clássica do complemento,

atuando como opsoninas e promovendo a fagocitose. Então, juntamente

com os componentes do sistema complemento, a PCR é a única proteína de

fase aguda envolvida na remoção de microorganismos

A síntese da PCR ocorre no fígado, estimulada principalmente pela

IL-6, mas também pelo TNF e pela IL-1. Com exceção dos casos de

insuficiência hepática, os níveis de PCR aumentam sempre que ocorre um

processo inflamatório. A secreção de PCR inicia dentro de 4 a 6 horas após

o estímulo pelas citocinas, duplicando a cada 8 horas e atingindo um pico

em 36 a 50 horas. Com um estímulo muito intenso a concentração de PCR

pode aumentar em mais de 1.000 vezes do valor basal. Após a remoção do

estímulo, sua concentração cai rapidamente, pois sua meia-vida é de 19

horas

Desde a sua descoberta, vários estudos foram publicados analisando

a utilidade da PCR no diagnóstico de sepse. Sabe-se que o nível de PCR

está diretamente relacionado ao grau de resposta inflamatória, ou seja,

pacientes com choque séptico apresentam um nível de PCR maior do que

pacientes com SIRS

65,66

. Além disso, medidas seriadas de PCR são úteis na

monitorização da resposta à terapia. Estudos têm demonstrado que a queda

na concentração de PCR indica sucesso na terapia, enquanto a não

diminuição na concentração ou um aumento secundário indica uma

antibioticoterapia inadequada, presença de abscesso ou um novo episódio

séptico

65,67,68

Alguns estudos realizados com a população pediátrica revelam PCR

tem pouca utilidade diagnóstica quando comparada a parâmetros

hematológicos

69,70

. Porém, em crianças com suspeita de sepse neonatal,

duas mensurações de PCR com diferenças de 24 horas e que sejam menor

de 10 mg/L são úteis na exclusão de sepse

Procalcitonina

A procalcitonina é um pró-hormônio da calcitonina, produzida

normalmente pelas células C da tireóide. É formada por 116 aminoácidos, e

sua concentração plasmática em indivíduos saudáveis geralmente é menor

que 0,1 ng/mL

. Na vigência de processos inflamatórios, uma produção

extra tireoidiana ocorre e os níveis aumentam após 3-4 horas, atingindo o

pico em 6 horas, com um platô de até 24 horas, e pode permanecer elevado

por até 48 horas.

A partir dos anos 90, a procalcitonina começou a ser estudada como

marcador para o diagnóstico precoce de sepse. Altas concentrações séricas

de procalcitonina foram primeiramente descritas por Assicot e colaboradores

em crianças com infecções bacterianas graves

. Ugarte e colaboradores

mostraram que pacientes com choque séptico apresentavam níveis de

procalcitonina muito mais elevados do que pacientes com sepse

A maioria dos estudos relata que a procalcitonina e a PCR possuem

alta sensibilidade no diagnóstico precoce de sepse

. Entretanto, em alguns

estudos a procalcitonina apresentou maior sensibilidade, enquanto em

outros, a PCR apresentou maior sensibilidade

4,74,75,76,77,78

Em estudos realizados em crianças, a procalcitonina também

apresenta alta sensibilidade e especificidade nos casos de infecção

bacteriana

78,79

. Um estudo publicado por Fioretto e colegas em UTI

pediátrica mostrou que pacientes com choque séptico apresentavam níveis

de procalcitonina mais elevados do que os pacientes com sepse

. Todavia,

em neonatos o uso de procalcitonina como marcador de infecção bacteriana

é complicado por alguns fatores: (a) recém-nascidos com síndrome da

angústia respiratória, instabilidade hemodinâmica, asfixia perinatal,

hemorragia intracraniana, pneumotórax ou após parada cardiorrespiratória

têm uma concentração sérica de procalcitonina elevada, o que não difere

daqueles recém-nascidos sépticos até 48 horas após o início dos sinais

clínicos de infecção; (b) um aumento fisiológico da procalcitonina tem sido

relatado por até 48 horas após o parto; (c) a administração pré-parto ou

intraparto de antibiótico pode afetar a concentração de procalcitonina no

cordão umbilical, e a administração de antibiótico após o nascimento diminui

a concentração de procalcitonina mais rapidamente do que a de PCR

Glicoproteína Ácida Alfa 1

É uma glicoproteína produzida principalmente no fígado. Mostrou

relação entre sobreviventes e não sobreviventes em pacientes com choque

séptico

Hepcidina

A hepcidina é um peptídeo sintetizado no fígado que atua como

regulador central na homeostase do ferro. A sua expressão está aumentada

na sobrecarga de ferro e em inflamações, e diminuída na depleção de ferro e

nas hipoxemias

. Mostrou-se aumentada em pacientes sépticos em

comparação com indivíduos saudáveis e com insuficiência renal

Proteína Ligante de Lipopolissacarídeo

Níveis elevados da proteína ligante de lipopolissacarídeo foram

relacionados à ocorrência de bacteremia por germes Gram-negativo em

pacientes neutropênicos febris

. Porém, os resultados de um estudo mais

recente, realizado em pacientes em UTI cirúrgica, mostraram que a

dosagem da proteína ligante de lipopolissacarídeo pode diferenciar

pacientes sem infecção de pacientes com sepse grave, mas não pôde

distinguir dos pacientes com sepse sem disfunção orgânica. Também não

houve diferença dos valores encontrados em infecções por germes Gram-

negativo e Gram-positivo

Pentraxina 3

A pentraxina 3 (PTX3) é um membro da família pentraxina,

recentemente descoberta. É referida com uma pentraxina longa e contém

um domínio único não encontrado na PCR (uma pentatraxina curta). A sua

produção ocorre principalmente nas células endoteliais, células musculares

lisas vasculares, macrófagos e neutrófilos em resposta a um estímulo

inflamatório. Níveis elevados da PTX3 em pacientes criticamente doentes

estão associados à gravidade (num gradiente de resposta inflamatória

sistêmica à choque séptico) e a resultados clínicos desfavoráveis

1.2. Justificativa

A sepse é a principal causa de óbito em unidades de terapia intensiva

pediátricas. O índice de mortalidade por síndromes sépticas vem diminuindo

nos últimos anos, mas ainda permanece alto. Consequentemente, os custos

do tratamento de um paciente com sepse são elevados, principalmente

quando se considera a saúde pública. Isso faz com que surja a necessidade

de identificar precocemente as crianças que vão apresentar um prognóstico

desfavorável.

Os fatores prognósticos utilizados atualmente nos casos de sepse

não são capazes de, por si só, definir essas crianças. Acredita-se que a

ferritina, proteína armazenadora de ferro, também considerada uma proteína

de fase aguda, possa funcionar como um marcador prognóstico em crianças

com sepse grave ou choque séptico. É um exame de fácil acesso em nosso

meio, de baixo custo e cujo resultado pode ser obtido rapidamente.

Entretanto, ainda há poucos estudos sobre esse assunto.

1.3. Objetivos

1.3.1. Geral

Avaliar o valor da ferritina como biomarcador de sepse grave/choque

séptico em crianças.

1.3.2. Específicos

Verificar a exequibilidade da utilização da ferritina como marcador de

resposta inflamatória sistêmica em suas diferentes estratificações em

crianças criticamente doentes

Estimar a taxa de mortalidade de pacientes em unidade de terapia

intensiva com diferentes níveis de ferritina, índice ferritina e proteína

C reativa.

1.5. Referências Bibliográficas

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Capítulo 2

MÉTODOS E ESTRATÉGIAS DE PESQUISA

2.1. Métodos

2.2. Análise Estatística

2.3. Considerações Éticas

2.4. Referências Bibliográficas

2.1. Métodos

2.1.1. Delineamento

Foi realizado um estudo em duas fases. Primeiramente realizamos um

estudo transversal controlado no qual se considerou a condição clínica como

sendo a exposição (fator em estudo) e as dosagens séricas de ferritina e de

proteína C reativa (PCR) e o índice ferritina (IF), os desfechos. Em seguida

procedeu-se a realização de um estudo de coorte histórico (baseado em

registros de prontuários) no qual se fez o acompanhamento dos pacientes

internados na UTI Pediátrica para estimarmos a taxa de ocorrência de

óbitos.

2.1.2. Local de Realização

O estudo foi realizado no Hospital São Lucas (HSL) da PUCRS,

localizado em Porto Alegre, no período de junho de 2008 a junho de 2010.

As unidades onde houve coleta de pacientes foram: Emergência Pediátrica,

UTI Pediátrica e ambulatório de Cirurgia Pediátrica.

A Emergência Pediátrica atende tanto pacientes do Sistema Único de

Saúde (SUS) quanto pacientes de convênios privados, num total de cerca de

5.000 atendimentos/mês. A unidade possui 13 leitos para observação.

A UTI Pediátrica admite pacientes com idade entre um mês e 20 anos

provenientes de outros setores do hospital (enfermarias, unidade de

emergência e bloco cirúrgico) ou transferidos de postos de saúde, de pronto-

atendimentos ambulatoriais ou de hospitais de menor complexidade,

localizados em Porto Alegre ou em municípios vizinhos. É composta de 12

leitos e possui todas as facilidades de um hospital terciário, incluindo

equipamentos, exames laboratoriais, exames de imagem, serviços e

intervenções especializadas à disposição 24 horas por dia.

O ambulatório de Cirurgia Pediátrica também atende pacientes

oriundos do SUS e de convênios privados, num total de cerca de 300

consultas por mês, sendo que a maioria das consultas é referenciada pela

Secretaria Municipal de Saúde.

A equipe médica das três unidades é formada por professores da

universidade, com mestrado e/ou doutorado; por médicos assistentes, e por

médicos residentes, realizando formação específica em Pediatria, Terapia

Intensiva ou Cirurgia Pediátrica.

2.1.3. Cálculo da Amostra

Para um alfa de 0,05 e poder de 90% e propondo detectar diferenças

nas médias entre os grupos de magnitude ≥ 0,85, foi calculado que seriam

necessários 31 pacientes por grupo. Considerado que as variáveis

estudadas (ferritina, proteína C reativa e índice ferritina) apresentam uma

distribuição assimétrica, optou-se por realizar um aumento de 20% no

tamanho de amostra. Deste modo estimou-se que o tamanho de amostra

mínimo necessário para realização do estudo seria de pelo menos 37

pacientes por grupo.

2.1.4. Pacientes

Foram incluídas todas as crianças com idade entre um mês e 18 anos

admitidas na emergência pediátrica com quadro clínico de infecção,

compatíveis com sepse, conforme Tabela 1.1

; além daquelas admitidas na

UTI Pediátrica durante o período do estudo que tenham apresentado

diagnóstico inicial ou evolutivo de sepse grave ou choque séptico conforme

conceitos descritos na Tabela 1.3. Os valores laboratoriais e de sinais vitais

foram ajustados para a idade conforme a Tabela 1.2. Também foram

incluídas as crianças atendidas no ambulatório de Cirurgia Pediátrica que

estavam em avaliação pré-operatória para cirurgias eletivas.

Os pacientes foram obtidos num processo de recrutamento

seqüencial obedecendo a uma taxa máxima de captação de nove pacientes

por mês. Essa taxa de captação máxima foi implementada levando em

consideração as restrições logísticas da equipe envolvida na condução do

estudo. No período de junho de 2008 a junho de 2010, entraram no estudo

aproximadamente 3 pacientes por mês, captados da UTI Pediátrica,

totalizando 67. No período de março de 2008 a maio de 2010, entraram no

estudo cerca de 3 pacientes por mês, captados do ambulatório de Cirurgia

Pediátrica, totalizando 41. E no período de janeiro a junho de 2010, foram

captados aproximadamente 6 pacientes por mês na Emergência Pediátrica,

totalizando 39.

Os critérios de exclusão incluíram: evidência de infecção por

Plasmodium falciparum; história familiar ou diagnóstico prévio de síndrome

hemofagocítica; ter recebido sangue nos últimos 4 meses, suspeita ou

hepatite comprovada e presença de patologia associada que

reconhecidamente afete os níveis de ferritina.

Após a seleção inicial dos pacientes pelas equipes médicas de cada

unidade, o autor foi comunicado e, baseado nos critérios supracitados,

incluiu os pacientes no estudo. O termo de consentimento informado e a

verificação do resultado dos exames laboratoriais foram realizados pelo

próprio autor.

2.1.5. Variáveis Analisadas

2.1.5.1. Dados Demográficos

As variáveis demográficas incluíram:

gênero do paciente: variável dicotômica, categorizada em feminino ou

masculino;

idade do paciente: foi aferida em meses;

peso do paciente: foi aferido em gramas;

2.1.5.2. Variáveis de Desfecho

Foram utilizados como variáveis de desfecho a PCR, a ferritina sérica,

o IF e o óbito.

Proteína C Reativa

A coleta da amostra de sangue para a dosagem da PCR foi realizada

no momento da coleta da amostra de sangue para a dosagem da ferritina

sérica. O método utilizado foi o de nefelometria, realizado através do

equipamento BN II.

São considerados valores negativos aqueles menores de 0,3 mg/dL,

independente da idade

Ferritina Sérica

A coleta da amostra de sangue (2 mL) para a dosagem da ferritina

sérica foi realizada depois de estabelecido o diagnóstico de sepse, sepse

grave ou choque séptico, no momento em que foi coletada amostra para os

exames de rotina realizados nesses pacientes. Os pacientes do grupo sem

infecção tiveram a coleta realizada durante a avaliação pré-operatória para a

cirurgia eletiva proposta. A dosagem de ferritina sérica foi feita pelo método

de quimioluminescência através do aparelho IMMULITE

2000 fornecido

pelo laboratório DPC/Medlab. O material para dosagem da ferritina foi

patrocinado pelo autor.

Os valores de referência da ferritina sérica foram analisados conforme

a idade e o gênero do paciente, sendo expressos em ng/mL (Tabela 2.1)

Tabela 2.1 – Valores de referência para ferritina na infância e na adolescência

(expressos em ng/mL).

Idade

Meninos

Meninas

Até 30 dias

1-6 meses

7-12 meses

13-60 meses

61-108 meses

109-168 anos

6-400

6-410

6-80

6-24

10-55

23-70

6-515

6-340

6-45

6-24

10-55

6-40

Adaptado de Brugnara C. Reference values in infancy and childhood. In: Nathan DG, Orkin SH eds.

Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. 5

ed. Philadelphia: W.B. Saunders

Company, 1998. p. xxii.

Índice Ferritina (IF)

Os valores de referência da ferritina variam conforme a idade e o

gênero. Por isso, foi aplicado um índice de correção neste estudo. O índice

ferritina corresponde à razão da ferritina sérica do paciente pelo valor normal

máximo da ferritina conforme a idade e o gênero, conforme a fórmula:

ferritina observada

IF = _______________________________________

ferritina normal máxima para idade e gênero

Por exemplo, para um paciente masculino de 10 meses de idade, o

valor da ferritina sérica normal é de até 80 ng/mL. Se o valor encontrado for

80 ng/mL, o IF será 1; se for 50 ng/mL, será 0,5; e se for 200 ng/mL, será

2,5.

2.2. Análise Estatística

Os dados quantitativos, devido a sua assimetria, foram descritos por

mediana, amplitude interquartil (percentil 25 a percentil 75) e valores mínimo

e máximo.

Os dados categóricos foram descritos por contagens e percentuais.

Na comparação dos dados quantitativos entre dois grupos, usamos o teste U

de Mann-Whitney. Quando foram considerados três grupos, utilizamos o

teste de Kruskal-Wallis. Para localização de diferenças, utilizamos o

procedimento de Finner-Bonferroni sobre o teste de U de Mann-Whitney.

Para a representação gráfica da distribuição dos valores de ferritina,

IF e PCR, usamos o gráfico de Boxplot

Para estimar a probabilidade de pertencer a um determinado grupo

clinico, segundo os valores de ferritina, IF e PCR, utilizamos a técnica de

regressão logística ordinal, Este modelo foi baseado na pressuposição que

existe entre os 3 grupos estudados uma classificação ordinal e crescente de

gravidade clinica: sem infecção, sepse e sepse grave/choque séptico.

Adicionalmente, utilizamos pontos de corte específicos e estimamos

as taxas de ocorrência de óbito acima e abaixo desses valores, obtendo

risco relativo, seus respectivos intervalos de confiança e sua significância

estatística segundo o teste exato de Fisher

O nível de significância adotado neste estudo foi de alfa = 0,05. Os

dados foram processados e analisados com o auxílio dos programas: SPSS

versão 18 e Sigma Plot versão 11.

2.3. Considerações Éticas

O projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão Científica e pelo

Comitê de Ética e Pesquisa do HSL da PUCRS sob o número 09/04800 –

CEP, tendo sido considerado ética e metodologicamente adequado, de

acordo com as Diretrizes e Normas Regulamentares de Pesquisa

Envolvendo Seres Humanos (Resolução número 196/96 do Conselho

Nacional de Saúde) e com as Resoluções Normativas do Grupo de Pesquisa

e Pós-Graduação da PUCRS.

Foi obtido termo de consentimento informado para a coleta de

amostras de sangue para a realização dos exames de um dos responsáveis

pela criança. O modelo do termo de consentimento informado encontra-se

em anexo.

2.4. Referências Bibliográficas

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Capítulo 3

ARTIGO ORIGINAL

3.1. Página de Rosto

3.2. Introdução

3.3. Métodos

3.4. Resultados

3.5. Discussão

3.6. Referências Bibliográficas

3.7. Carta de Submissão

Observação

- Resumo e Abstract estão incluídos nas páginas xiv e xvi, respectivamente.

Não foram inseridos nesse capítulo para evitar repetições desnecessárias

no texto.

Título do artigo

Ferritina como marcador de resposta inflamatória sistêmica em crianças

criticamente doentes

Título em inglês

Ferritin as a marker of systemic inflammatory in critically ill children

Título abreviado

Ferritina como marcador inflamatório

Instituição

Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital São Lucas – Pós-

Graduação em Pediatria – Faculdade de Medicina – Pontifícia Universidade

Católica do Rio Grande do Sul.

Correspondência

Dr. Dani Laks

Avenida Ipiranga 6690/708 – Jardim Botânico – Porto Alegre – RS

CEP 90.610-000

Fone 55 (51) 3320-5041

Contagem total de palavras

3.086

Introdução

A ferritina é uma proteína armazenadora de ferro essencial para a sua

homeostase. É ela que disponibiliza o ferro para os processos celulares

críticos, ao mesmo tempo em que protege os lipídios, o ácido

desoxirribonucléico (DNA) e as proteínas dos efeitos tóxicos do ferro livre

1,2

Em condições inflamatórias, ocorre uma diversão do tráfico de ferro da

circulação para os sítios de estocagem do sistema reticuloendotelial,

podendo ocasionar hiperferritinemia

. A ferritina é considerada também uma

proteína de fase aguda, ou seja, uma proteína cuja concentração plasmática

aumenta ou diminui pelo menos 25% durante um processo inflamatório

Isso foi bem demonstrado há vários anos por Elin e colegas. Voluntários

hígidos ao receber uma única injeção de endotoxina bacteriana ou

etiocolanolona esteróide indutora de febre, desenvolveram uma rápida

queda nos níveis de ferro sérico e um aumento nos níveis de ferritina sérica,

que durou pelo menos 10 dias

Na doença grave secundária à sepse, a resposta inflamatória é

desencadeada e níveis altos de citocinas pró-inflamatórias são liberadas em

fases iniciais da doença

. O aumento de interleucina-6, interleucina-8 e fator

de necrose tumoral ocasiona a alteração de alguns parâmetros

hematológicos, tais como número de leucócitos e velocidade de

hemossedimentação e estimula a síntese de algumas proteínas, como

ferritina, proteína C reativa (PCR) e procalcitonina. Uma vez que a sepse

grave é uma causa comum de morte em lactentes e crianças, tanto em

países desenvolvidos como em desenvolvimento, é muito importante que os

clínicos tenham ferramentas que possibilitem o reconhecimento precoce e o

prognóstico dessa condição

7,8,9

. Em pediatria, existem vários trabalhos

argumentando o valor da PCR e da procalcitonina dentro desse contexto,

mas pouco se sabe do papel da ferritina

10,11

. Nosso grupo publicou em 2007

o primeiro trabalho mostrando uma relação de hiperferritinemia e gravidade

em pacientes com sepse grave e choque séptico em pediatria

. No atual

estudo, examinamos o valor da ferritina e da proteína C reativa em crianças

sem e com quadro infeccioso, grave ou não, buscando pontos

discriminadores.

Métodos

Realizamos um estudo transversal controlado seguido de um estudo

de coorte histórico durante 24 meses (junho/2008 a junho/2010), no Hospital

São Lucas da PUCRS, Porto Alegre, Brasil. O estudo foi aprovado pelo

Comitê Cientifico e de Ética da instituição e as crianças foram incluídas no

estudo após a assinatura de termo de consentimento informado por um dos

pais. Foram incluídos pacientes de 1 mês a 18 anos oriundos de três

setores: ambulatório de Cirurgia Pediátrica (pacientes sem infecção),

Emergência Pediátrica (pacientes com sepse) e Unidade de Tratamento

Intensivo Pediátrica (pacientes com sepse grave/choque séptico). Na

inclusão foi respeitada uma taxa de captação média de aproximadamente 6

pacientes por mês, chegando a um total de 147 pacientes. Os diagnósticos

de sepse, sepse grave e choque séptico foram baseados nas

recomendações do Colégio Americano de Pneumologistas (American

College of Chest Physicians – ACCP) e pela Sociedade de Terapia Intensiva

(Society of Critical Care Medicine – SCCM)

adaptadas para crianças

. Ou

seja: sepse correspondeu à infecção documentada ou suspeitada associada

a duas ou mais condições consideradas para síndrome da resposta

inflamatória sistêmica (SIRS); sepse grave caracterizou-se como sepse

associada à disfunção cardiovascular ou respiratória ou pelo menos duas

disfunções de outros órgãos, e choque séptico envolveu presença de

hipotensão mesmo após ressuscitação volumétrica adequada, ou

necessidade de utilização de fármacos vasopressores ou inotrópicos,

somada à presença de hipoperfusão. Os critérios de exclusão incluíram:

evidência de infecção por Plasmodium falciparum; história familiar ou

diagnóstico prévio de síndrome hemofagocítica; ter recebido sangue nos

últimos 4 meses, suspeita ou hepatite comprovada e presença de patologia

associada que reconhecidamente afete os níveis de ferritina.

A ferritina sérica e a PCR foram medidas no momento do diagnóstico

do quadro infeccioso e, no caso dos pacientes sem infecção, durante a

consulta de avaliação pré-operatória para cirurgia eletiva. A dosagem de

ferritina sérica foi feita pelo método de quimioluminescência (Immulite 2000,

DPC/Médlab; Diagnostics Products Corp., Medlab Produtos Medico-

Hospitalares Ltda, São Paulo, Brasil). A PCR foi medida através de

nefelometria utilizando o equipamento BN II. O índice ferritina (IF) foi

calculado usando a razão observada do valor da ferritina encontrada pelo

valor superior da normalidade ajustada para a idade e o gênero. Para os

meninos de 1-6 meses, 7-12 meses, 13-60 meses, 61-108 meses e 109-168

meses os valores respectivos foram 410, 80, 24, 55 e 70 ng/mL. Para as

meninas, os valores para os mesmos intervalos etários foram 340, 45, 24, 55

e 40 ng/mL

A análise estatística foi realizada com o auxílio dos programas

SPSS versão 18 e Sigma Plot versão 11. Os dados quantitativos devido a

sua assimetria foram descritos por mediana, amplitude interquartil (percentil

25 a percentil 75) e valores mínimo e máximo. Os dados categóricos foram

descritos por contagens e percentuais. Na comparação dos dados

quantitativos entre dois grupos, usamos o teste U de Mann-Whitney. Quando

foram considerados três grupos, utilizamos o teste de Kruskal-Wallis. Para

localização de diferenças, utilizamos o procedimento de Finner-Bonferroni

sobre o teste de U de Mann-Whitney. Para estimar a probabilidade de

pertencer a um determinado grupo clinico, segundo os valores de ferritina, IF

e PCR, utilizamos a técnica de regressão logística ordinal. Este modelo foi

baseado na pressuposição que existe entre os três grupos estudados uma

classificação ordinal e crescente de gravidade clinica: sem infecção, sepse e

sepse grave/choque séptico.

Adicionalmente utilizamos pontos de corte específicos e estimamos as

taxas de ocorrência de óbito acima e abaixo desses valores, obtendo risco

relativo, seus respectivos intervalos de confiança e sua significância

estatística segundo o teste exato de Fisher. O nível de significância adotado

neste estudo foi de alfa = 0,05.

Resultados

Foram arroladas para o estudo 147 crianças, que foram distribuídas

em três grupos: grupo sem infecção, com uma mediana de idade de 56

meses; grupo com sepse, com uma mediana de idade de 12 meses; e grupo

com sepse grave ou choque séptico, com uma mediana de idade de 9

meses. Houve uma predominância do sexo masculino muito parecida nos

três grupos (Tabela 3.1).

Tabela 3.1 – Descrição da idade e do sexo dos pacientes nos grupos estudados

Característica

Sem Infecção

n = 41

Sepse

n = 39

SG/CS

n = 67

Idade, mediana (meses)

AIQ (P25 a P75)

(36 a 72)

(6 a 74)

(4 a 41)

0,017

Sexo masculino, nº (%)

28 (68,3)

25 (64,1)

41 (61,2)

0,757

SG/CS: sepse grave ou choque séptico. AIQ: amplitude interquartil (Percentil 25 a

Percentil 75). Letras-índice não coincidentes representam diferenças estatisticamente

significativas no procedimento de Finner-Bonferroni.

No grupo com sepse grave/choque séptico foram incluídas 67

crianças, que apresentaram as medianas de ferritina, IF e PCR mais

elevadas, sendo que as diferenças entre os grupos apresentaram

significância estatística (Tabela 3.2).

Tabela 3.2 – Descrição dos valores observados para ferritina, índice de ferritina e

proteína C reativa dos pacientes nos grupos estudados

Característica

Sem Infecção

n = 41

Sepse

n = 39

SG/CS

n = 67

Ferritina, ng/mL

mediana

AIQ (P25 a P75)

29,0

(20,1 a 40,5)

101,0

(50,8 a 236,1)

287,0

(147,0 a

763,3)

<0,001

Índice de ferritina

mediana

AIQ (P25 a P75)

0,6

(0,4 a 1,0)

1,3

(0,6 a 3,8)

2,8

(0,9 a 10,0)

<0,001

PCR, mg/dL

mediana

AIQ (P25 a P75)

0,5

(0,5 a 0,5)

1,8

(1,0 a 6,8)

6,5

(2,7 a 18,1)

<0,001

SG/CS: sepse grave ou choque séptico. AIQ: amplitude interquartil (Percentil 25 a

Percentil 75). Letras-índice não coincidentes representam diferenças estatisticamente

significativas no procedimento de Finner-Bonferroni.

Os níveis de ferritina se mostraram mais elevados no grupo com

sepse grave/choque séptico. Na Figura 3.1, estão indicados alguns pontos

diferenciais como, por exemplo, o P75 do grupo sem infecção (41 ng/mL), o

P75 do grupo com sepse (236 ng/mL), e o P75 do grupo com sepse

grave/choque séptico (763 ng/mL). Houve significância estatística entre os

três grupos analisados. Utilizando-se o modelo de regressão logística

ordinal, verificamos que valores de ferritina até 100 ng/mL não conseguem

diferenciar os grupos. Entretanto, a partir de um valor próximo à mediana

(287 ng/mL) ocorre um aumento significativo na probabilidade do paciente

pertencer ao grupo de sepse grave/choque séptico, confirmando os achados

mostrados na Figura 3.1. A partir deste ponto, há um deslocamento da curva

para cima dos pacientes deste grupo. Acima de aproximadamente 760

ng/mL de ferritina, torna-se provável que o paciente apresente uma situação

clínica mais severa. As curvas dos pacientes do grupo sem infecção e sepse

comportam-se de maneira muito semelhante a partir do ponto em que ocorre

o deslocamento da curva dos pacientes do grupo sepse grave/choque

séptico (Figura 3.2).

Figura 3.1 – Boxplot representando a distribuição dos valores de ferritina

entre os grupos estudados

Figura 3.2 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística ordinal) de

pertencer a um determinado grupo segundo valores de ferritina.

A análise da distribuição dos valores do IF mostra valores mais

elevados deste índice no grupo com sepse grave/choque séptico de maneira

estatisticamente significativa, semelhante ao que ocorre na análise da

ferritina. A comparação deste índice entre os grupos com sepse e sem

infecção não mostrou significância estatística clássica (Figura 3.3).

A probabilidade de pertencer ao grupo de sepse grave/choque séptico

aumenta a partir do valor do IF de 4 de maneira substancial quando ocorre

um deslocamento da curva do grupo com sepse grave ou choque séptico

dos demais grupos. A partir de 10, já não há praticamente chance do

paciente se apresentar sem infecção ou com sepse (Figura 3.4).

Figura 3.3 – Boxplot representando a distribuição dos valores do índice ferritina

entre os grupos estudados

Figura 3.4 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística ordinal) de

pertencer a um determinado grupo segundo valores de índice ferritina.

A análise da distribuição dos valores de PCR nos permite verificar

valores mais elevados para o grupo de sepse grave/choque séptico. O

percentil 75 deste grupo foi 18 mg/dL, enquanto o percentil 75 do grupo com

sepse foi 7 mg/dL. O resultado encontrado no grupo sem infecção foi muito

homogêneo, com valores baixos (Figura 3.5). A chance de pertencer ao

grupo de sepse grave/choque séptico aumenta de maneira substancial após

8 mg/dL e, acima de 10 mg/dL, a probabilidade é muito elevada para que o

paciente pertença a essa categoria (Figura 3.6).

Figura 3.5 – Boxplot representando a distribuição dos valores de proteína C reativa

entre os grupos estudados

Figura 3.6 – Probabilidade (estimada em modelo de regressão logística ordinal) de

pertencer a um determinado grupo segundo valores de proteína C reativa (PCR).

A análise dos óbitos no grupo com sepse grave/choque séptico

mostrou que os pacientes que sobreviveram apresentavam níveis menores

de ferritina. Dos 67 pacientes analisados, 19 evoluíram para óbito. A

mediana dos valores de ferritina para esse grupo foi de 777 ng/mL (p25-p75

= 283-1.605 ng/mL). Os sobreviventes apresentaram uma mediana de 238

ng/mL (p25-p75 = 122-527 ng/mL). Houve diferença estatística entre os

grupos (P = 0,004) (Figura 3.7).

n = 19 n = 48

Figura 3.7 – Boxplot representando a distribuição dos valores de ferritina

entre pacientes que foram ao óbito e sobreviventes

A análise do IF nos pacientes que evoluíram ao óbito mostrou-se

semelhante à análise realizada com a ferritina. A mediana dos valores do IF

dos pacientes que foram a óbito foi de 7.7 (p25-p75 = 2,2-30,8). Os

sobreviventes apresentaram uma mediana de 2,0 (p25-p75 = 0,7-8,3).

Houve diferença estatística entre os grupos (P = 0,004) (Figura 3.8).

n = 19 n = 48

Figura 3.8 – Boxplot representando a distribuição dos valores do índice ferritina

entre pacientes que foram ao óbito e sobreviventes

A análise da PCR não mostrou diferença estatística entre os

pacientes que foram a óbito e os sobreviventes (P = 0,702). A mediana dos

valores da PCR dos pacientes que foram a óbito foi de 6,58 mg/dL (p25-p75

= 3,63-17 mg/dL). Os sobreviventes apresentaram uma mediana de 6,3

mg/dL (p25-p75 = 2,3-19,1 mg/dL) (Figura 3.9).

n = 19 n = 48

Figura 3.9 – Boxplot representando a distribuição dos valores da proteína C reativa

entre pacientes que foram ao óbito e sobreviventes

Metade dos pacientes com ferritina acima de 500 ng/mL evoluíram ao

óbito, enquanto apenas cerca de 15% das 41 crianças com menos de 500

ng/mL de ferritina evoluíram ao óbito. O risco relativo da ferritina para o óbito

foi de 3,41, sendo estatisticamente significativo. O mesmo não foi observado

com a PCR, utilizando-se como ponto de corte 8 mg/dL (Tabela 3.3).

Tabela 3.3 – Risco relativo para ocorrência de óbito segundo valores de ferritina e

proteína C reativa

Óbito

Variável

nº

IC95%

Ferritina, ng/mL

≥500

50,0

3,41

1,49 a 7,86

0,002

<500

14,6

–

Índice de Ferritina

≥1,7

40,5

5,06

1,27 a 20,09

0,005

<1,7

8,0

PCR, mg/dL

≥8

25,9

0,82

0,27 a 2,44

0,787

30,0

–

RR: risco relativo, IC: intervalo de confiança

Discussão

Nosso estudo demonstra, pela primeira vez, pontos de corte na

medida da ferritina em crianças com infecção. Valores da ferritina acima de

280 ng/dL estão relacionados a uma alta probabilidade de doença mais

grave (sepse grave/choque séptico) e ferritina acima de 700 ng/dL

praticamente afasta outras possibilidades. Pacientes com quadro infeccioso

menos grave (sepse), apresentaram mediana da ferritina em torno de 100

ng/dL, enquanto pacientes sem infecção apresentaram mediana de apenas

29 ng/dL. Níveis de ferritina acima de 500 ng/dL foram relacionados a uma

estimativa maior de mortalidade, com risco relativo de 3,41 (P=0,002).

Há vários estudos relacionando proteínas de fase aguda como a PCR

e a procalcitonina à severidade de um quadro infeccioso em crianças e

adultos

15,16

. Todavia, pouco se sabe sobre o papel da ferritina, igualmente

uma proteína de fase aguda, nesse contexto.

Para a classificação de sepse nas crianças estudadas, utilizamos as

definições da conferência internacional para definição de sepse, revisadas e

adaptadas para crianças em 2005

13,17

. As medidas de ferritina foram

coletadas tão logo existisse alto nível de suspeição de infecção em

atividade. Encontramos valores de ferritina mais elevados nos pacientes com

sepse grave/choque séptico. Medidas que giram em torno da mediana do

grupo sepse (100 ng/mL) são pouco informativos, porém a partir da mediana

do grupo sepse severa/choque séptico (287 ng/mL), a probabilidade de

estarmos frente a um quadro infeccioso grave aumentou significativamente.

Estes dados estão em consonância com os achados na literatura de estudos

em pacientes adultos

3,18

. Allen e colegas publicaram recentemente os

resultados de um estudo no qual exaltam a facilidade com que o teste de

ferritina pode ser realizado e as vantagens de sua rápida resposta (em

nosso trabalho o resultado do teste era fornecido no máximo 24 horas após

a sua coleta). O estudo avaliou níveis elevados de ferritina e ocorrência de

linfohistiocitose hemofagocítica, uma síndrome letal caracterizada por febre,

esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia,

anormalidade funcional da célula natural killer (NK), elevados níveis de

intelerucina-2 solúvel e ferritina acima de 500 ng/dL. Nesse estudo

retrospectivo, a mediana da ferritina em pacientes com infecção bacteriana

foi de 972 ng/dL, enquanto a mediana dos pacientes com hemofagocitose foi

de 15.830 ng/dL. De 330 pacientes com ferritina acima de 550 ng/dL, 10

foram diagnosticados com linfohistiocitose hemofagocítica e os autores

concluíram que níveis de ferritina acima de 10.000 ng/dL são específicos e

sensíveis para o diagnóstico da síndrome

. Em nosso estudo apenas um

paciente apresentou ferritina acima de 10.000 ng/dL. Em carta ao editor, a

Dra. Letícia Castillo argumenta, por sua vez, que existe uma importante

sobreposição das manifestações clinicas e inflamatórias nos pacientes com

sepse (e suas diferentes estratificações) com a linfohistiocitose

hemofagocítica e recomenda cuidados ao fixar um diagnóstico da síndrome

fagocítica baseado na hiperferritinemia

Em nosso trabalho também pudemos estimar a probabilidade de um

determinado paciente pertencer ao grupo sem infecção, sepse e sepse

grave/choque séptico de acordo com o cálculo do IF e PCR. Tanto o nível de

IF como o de PCR mostraram-se mais elevados no grupo mais grave.

Valores de IF acima de 4 e PCR acima de 8 mg/dL parecem ser pontos de

corte plausíveis para identificar os pacientes com sepse grave/choque

séptico. Não há relatos na literatura para que possamos comparar os

resultados encontrados do IF. Em relação à PCR, nossos resultados

mostraram que também houve diferença significativa dos valores

encontrados nos pacientes dos três grupos estudados. Podemos sugerir que

pacientes com PCR maior do que 10 mg/dL têm uma grande probabilidade

de apresentar sepse grave/choque séptico. Esses resultados são diferentes

dos encontrados na literatura, que não conseguiram diferenciar os pacientes

com sepse daqueles com choque séptico através do valor da PCR. Porém,

assim como nos trabalhos publicados, também não encontramos relação

entre a PCR e a ocorrência de óbito

15,16,21

. Todavia observamos uma

estimativa de óbito aumentada em pacientes com ferritina acima 500 ng/dL

e, nos pacientes com o IF acima de 1,7, o risco relativo para o óbito chegou

a 5,06 (P = 0,005).

Houve limitações em nosso trabalho. Os diagnósticos de sepse foram

baseados em dados clínicos, uma vez que não obtivemos a identificação

bacteriológica dos germes envolvidos. Além disso, medidas laboratoriais

adicionais do perfil do ferro, tais como ferro sérico e saturação da

transferrina, não foram coletadas. Também não fizemos exames específicos

para descartar síndrome hemofagocítica nos pacientes com ferritina acima

de 10.000 ng/mL, mas como encontramos apenas um paciente com ferritina

acima desse valor, a análise estatística não teve prejuízo. Por fim, existem

vários trabalhos mostrando que a procalcitonina é um biomarcador melhor

do que a PCR para avaliação de sepse

10,16,22

, porém é um exame que não

está disponível em nosso meio.

Concluímos que a ferritina é um importante biomarcador para sepse e

tem relação com estimativa de mortalidade nestes pacientes. Estudos

futuros que a comparem com a PCR e a procalcitonina devem ser

realizados.

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Carta de Submissão

Ferritina como marcador de resposta inflamatória sistêmica

em crianças criticamente doentes

Os autores desse trabalho declaram que:

a. o artigo é original;

b. nunca foi publicado e, caso venha a ser aceito pelo Jornal de

Pediatria, não será publicado em outra revista;

c. não foi enviado a outra revista e não será enquanto sua publicação

estiver sendo considerada pelo Jornal de Pediatria;

d. todos os autores participaram da concepção do trabalho, da análise e

interpretação dos dados, da sua redação ou revisão crítica e leram e

aprovaram a redação final;

e. não foram omitidas informações sobre quaisquer ligações ou acordos

de financiamento entre os autores e companhias ou pessoas que

possam ter interesse no material abordado no artigo;

f. todas as pessoas que fizeram contribuições substanciais para o

artigo, mas não preencheram os critérios de autoria, são citadas nos

agradecimentos, para o que forneceram autorização por escrito e

reconhecem que a Sociedade Brasileira de Pediatria passa a ter os

direitos autorais, caso o artigo venha a ser publicado.

Atenciosamente,

Dani Laks

Pedro Celiny Ramos Garcia

Capítulo 4

CONCLUSÕES

Conclusões

Os resultados obtidos neste estudo permitem as seguintes

conclusões:

1. A ferritina tem valor como biomarcador de sepse em criança e

propomos com pontos de corte valores acima de 280 ng/dL para

pacientes com sepse severa/choque séptico e 100 ng/dL para

pacientes com sepse.

2. A ferritina é um teste laboratorial exeqüível, amplamente disponível e

de fácil utilização para a rotina do pediatra, podendo ser utilizada

como biomarcador de resposta inflamatória sistêmica em infecções.

3. Há uma maior probabilidade de ocorrência de óbito quando a ferritina

ultrapassa 500 ng/dL em pacientes criticamente enfermos e

infectados internados em unidade de cuidados intensivos pediátricos.

ANEXO

Termo de Consentimento Informado

FERRITINA COMO MARCADOR DE RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA EM CRIANÇAS

CRITICAMENTE DOENTES

O (A) seu (sua) filho (a) está apresentando o quadro clínico de uma infecção ou está apenas

realizando coleta de exames para um procedimento cirúrgico eletivo.

É importante que se possa reconhecer precocemente manifestações que indiquem gravidade em

um quadro infeccioso, pois a infecção pode causar a morte da criança. Sabemos que existem substâncias

presentes no sangue que aumentam ou diminuem na presença de infecção e que se encontram associadas à

resolução favorável ou não da doença (chamamos essas substâncias de marcadores prognósticos). Então, o

objetivo deste estudo é de analisar as substâncias ferritina e proteína C reativa, que devem se encontrar

aumentadas em crianças com infecção. Na maioria das vezes, quanto mais alto for o valor encontrado, pior a

evolução do quadro clínico. Sabendo disso, poderíamos definir quais as crianças que necessitariam de um

tratamento mais intensivo precocemente. Como se pressupõem que crianças sem infecção apresentam níveis de

ferritina e de proteína C reativa normais, é importante avaliar seus níveis também nessas crianças, para podermos

compará-los aos níveis encontrados nas crianças com infecção.

Para dosar a ferritina e a proteína C reativa, é preciso 2 mL de sangue, que serão retirados no

mesmo momento da coleta de amostras sangüíneas para a realização dos exames realizados rotineiramente no

atendimento do paciente. Essa amostra será enviada e analisada no laboratório deste Hospital.

A concordância em participar deste estudo não implica em qualquer modificação no tratamento

que já está sendo feito ao seu (sua) filho (a), nem os resultados obtidos terão efeito sobre ele (a). Da mesma

forma, a não concordância em participar deste estudo não irá alterar de nenhuma maneira o tratamento já

estabelecido.

Eu, ______________________________, responsável por ______________________________,

fui informado (a) dos objetivos da pesquisa acima de maneira clara e detalhada, podendo esclarecer as minhas

dúvidas. Sei que em qualquer momento poderei solicitar novas informações com a Dr. Dani Laks através do

telefone 9678-0948. Para qualquer dúvida sobre os meus direitos como participante deste estudo posso entrar em

contato com o Dr. Pedro Celiny Ramos Garcia através do telefone 3320-3000 (ramal 2280). O (A) Dr (a).

________________________ certificou-me de que todos os dados desta pesquisa referentes ao (à) meu (minha)

filho (a) serão confidenciais, bem como o seu tratamento não será modificado em razão desta pesquisa.

Declaro que recebi cópia do presente termo de consentimento.

__________________________ ___________________________

Assinatura do Responsável Assinatura do Pesquisador

Este formulário foi lido para ______________________________ em ____/____/____ pelo (a) Dr

(a). _______________________________ enquanto eu, ______________________________, estava presente.

__________________________

Assinatura da Testemunha

Porto Alegre, ____ de _______________ de ______.

APÊNDICE

REGISTRO

ORIGEM

IDADE

GENERO

PESO

INFECCAO

PREOP

FERRITINA

IFERRO

PCR

LEUC

BASTOES

OBITO

2521

CIRURGIA PEDIATRICA

60,00

1,00

33,00

AMIGDALA

23,50

0,43

0,60

3400,00

1016,00

99,00

2558

CIRURGIA PEDIATRICA

42,00

1,00

16,00

CISTO DERMOIDE

7,00

0,29

0,50

8300,00

83,00

99,00

DK6591

CIRURGIA PEDIATRICA

48,00

1,00

16,00

HERNIA

43,00

1,79

0,50

7100,00

71,00

99,00

DK6587

CIRURGIA PEDIATRICA

72,00

2,00

41,00

ORELHA ABANO

64,00

1,16

0,50

5500,00

55,00

99,00

DK7380

CIRURGIA PEDIATRICA

36,00

1,00

18,00

HERNIA

36,00

1,50

0,50

8500,00

0,00

99,00

DI4205

CIRURGIA PEDIATRICA

84,00

1,00

22,00

POSTECTOMIA

29,00

0,53

0,50

8600,00

0,00

99,00

DK6736

CIRURGIA PEDIATRICA

36,00

2,00

15,00

AMIGDALA

35,00

1,46

0,50

11300,00

226,00

99,00

DK4769

CIRURGIA PEDIATRICA

36,00

1,00

17,50

HIPOSPADIA

24,50

1,02

0,60

4500,00

180,00

99,00

DB6918

CIRURGIA PEDIATRICA

48,00

1,00

23,00

HERNIA

111,00

4,63

0,80

6940,00

0,00

99,00

DK8972

CIRURGIA PEDIATRICA

72,00

1,00

25,00

FIMOSE

37,60

0,68

0,50

7200,00

360,00

99,00

DK8581

CIRURGIA PEDIATRICA

60,00

1,00

21,00

FIMOSE

31,70

0,58

0,50

11700,00

0,00

99,00

DK8725

CIRURGIA PEDIATRICA

72,00

2,00

20,00

HERNIA

38,00

0,69

0,50

7700,00

144,00

99,00

2538

CIRURGIA PEDIATRICA

22,00

1,00

15,00

AMIGDALA

14,00

0,58

0,50

10500,00

20,00

99,00

2539

CIRURGIA PEDIATRICA

48,00

1,00

20,00

AMIGDALA

20,00

0,83

0,50

8100,00

36,00

99,00

2540

CIRURGIA PEDIATRICA

13,00

1,00

34,00

ADENOIDES

24,00

1,00

0,60

4000,00

1890,00

99,00

DK7306

CIRURGIA PEDIATRICA

60,00

2,00

20,00

HERNIA ING.

26,10

0,47

0,50

7900,00

158,00

99,00

DK2925

CIRURGIA PEDIATRICA

6,00

1,00

7,50

HERNIA ING.

11,00

0,03

0,50

11800,00

118,00

99,00

754006

CIRURGIA PEDIATRICA

132,00

1,00

38,50

CRIPTORQUIDIA

37,80

0,54

0,50

6100,00

61,00

99,00

DK7985

CIRURGIA PEDIATRICA

60,00

1,00

23,50

CRIPTORQUIDIA

94,20

1,71

0,50

10100,00

110,00

99,00

755482

CIRURGIA PEDIATRICA

56,00

2,00

20,00

HERNIA EPIG.

84,50

3,52

4,20

12700,00

635,00

99,00

754015

CIRURGIA PEDIATRICA

57,00

2,00

19,00

CISTO DERMOIDE

22,70

0,95

0,50

6600,00

132,00

99,00

DI4453

CIRURGIA PEDIATRICA

87,00

1,00

20,00

FREIO LINGUA

30,30

0,55

0,50

6300,00

0,00

99,00

DD3970

CIRURGIA PEDIATRICA

46,00

2,00

18,00

HERNIA ING.

21,00

0,88

0,50

13200,00

182,00

99,00

DI5707

CIRURGIA PEDIATRICA

18,00

1,00

13,00

CRIPTORQUIDIA

6,80

0,28

0,50

10400,00

208,00

99,00

758017

CIRURGIA PEDIATRICA

67,00

2,00

24,00

HERNIA EPIG.

37,50

0,68

0,50

7000,00

245,00

99,00

755488

CIRURGIA PEDIATRICA

38,00

2,00

12,00

HERNIA ING.

34,00

1,42

0,50

11300,00

113,00

99,00

755725

CIRURGIA PEDIATRICA

4,00

1,00

5,60

HERNIA ING.

43,00

0,10

0,50

7000,00

70,00

99,00

DL3083

CIRURGIA PEDIATRICA

13,00

1,00

11,00

HERNIA ING.

6,30

0,26

0,60

8300,00

83,00

99,00

DL2112

CIRURGIA PEDIATRICA

65,00

2,00

22,00

HERNIA

28,50

0,52

0,50

9900,00

99,00

DL2145

CIRURGIA PEDIATRICA

38,00

1,00

13,00

CRIPTO

14,00

0,58

0,50

11300,00

226,00

99,00

DD1221

CIRURGIA PEDIATRICA

60,00

1,00

21,00

HERNIA

24,30

0,44

0,50

6700,00

67,00

99,00

DK8760

CIRURGIA PEDIATRICA

40,00

2,00

16,00

HERNIA EPIG

12,00

0,50

7800,00

0,00

99,00

753104

CIRURGIA PEDIATRICA

144,00

1,00

38,50

HERNIA UMBILICAL

27,70

0,40

0,50

5100,00

51,00

99,00

753307

CIRURGIA PEDIATRICA

73,00

2,00

39,00

AMIGDALA

65,00

1,18

0,50

4100,00

0,00

99,00

DL5542

CIRURGIA PEDIATRICA

2,00

1,00

5,20

HERNIA

185,00

0,45

0,50

7400,00

148,00

99,00

DL5770

CIRURGIA PEDIATRICA

72,00

2,00

17,50

AMIGDALA

47,40

0,86

0,50

8300,00

0,00

99,00

DL5837

CIRURGIA PEDIATRICA

12,00

1,00

9,50

FREIO LINGUA

17,90

0,75

0,50

13900,00

278,00

99,00

REGISTRO

ORIGEM

IDADE

GENERO

PESO

INFECCAO

PREOP

FERRITINA

IFERRO

PCR

LEUC

BASTOES

OBITO

REGISTRO

ORIGEM

IDADE

GENERO

PESO

INFECCAO

PREOP

FERRITINA

IFERRO

PCR

LEUC

BASTOES

OBITO

DL4369

CIRURGIA PEDIATRICA

10,00

1,00

9,00

HERNIA

51,40

0,64

0,50

8400,00

1688,00

99,00

DK4566

CIRURGIA PEDIATRICA

120,00

1,00

35,00

ENXERTO OSSEO

20,10

0,29

0,50

6000,00

0,00

99,00

DK4968

CIRURGIA PEDIATRICA

84,00

1,00

28,00

POSTECTOMIA

30,30

0,55

0,50

6300,00

0,00

99,00

853566

CIRURGIA PEDIATRICA

96,00

1,00

32,00

HEMANGIOMA

16,30

0,30

0,50

5400,00

108,00

99,00

756770

EMERGÊNCIA

108,00

2,00

18,00

BCP

99,00

1,80

0,70

11000,00

660,00

99,00

757076

EMERGÊNCIA

12,00

2,00

9,50

BCP

61,00

2,54

0,50

6100,00

183,00

99,00

755880

EMERGÊNCIA

9,00

2,00

7,00

BCP

126,00

2,80

1,10

5400,00

54,00

99,00

726886

EMERGÊNCIA

3,00

1,00

6,40

BCP

153,00

0,37

1,80

15800,00

632,00

99,00

756174

EMERGÊNCIA

6,00

2,00

9,00

BCP

71,00

0,21

2,50

13500,00

1215,00

99,00

755481

EMERGÊNCIA

2,00

3,50

MENINGITE

309,00

0,91

12,00

11200,00

2464,00

99,00

735080

EMERGÊNCIA

24,00

1,00

12,00

BCP

47,70

1,99

6,80

9000,00

450,00

99,00

756853

EMERGÊNCIA

69,00

2,00

22,00

AMIGDALITE

50,80

0,92

11,80

19700,00

2364,00

99,00

757567

EMERGÊNCIA

2,00

4,30

PNA

262,60

0,77

4,40

16400,00

164,00

99,00

754732

EMERGÊNCIA

13,00

1,00

9,50

ITR

211,70

8,82

1,70

7800,00

312,00

99,00

757645

EMERGÊNCIA

16,00

2,00

9,00

BCP

31,60

1,32

2,00

10400,00

520,00

99,00

757643

EMERGÊNCIA

9,00

1,00

8,00

PNA

149,30

1,87

14,00

18700,00

1216,00

99,00

588686

EMERGÊNCIA

109,00

1,00

26,00

APENDICITE

39,90

0,73

0,60

8200,00

0,00

99,00

692291

EMERGÊNCIA

149,00

1,00

42,00

ITR

139,80

2,00

2,80

1700,00

34,00

99,00

676134

EMERGÊNCIA

97,00

1,00

40,00

BCP

268,20

4,88

22,60

21300,00

2343,00

99,00

756238

EMERGÊNCIA

4,00

1,00

8,50

BCP

43,40

0,11

0,90

6100,00

183,00

99,00

744969

EMERGÊNCIA

12,00

1,00

10,00

ITR

17,90

0,75

0,70

8600,00

602,00

99,00

756854

EMERGÊNCIA

1,00

4,50

ITR

394,60

0,96

0,80

8500,00

85,00

99,00

742678

EMERGÊNCIA

60,00

1,00

18,00

GEA

39,20

0,71

0,50

11400,00

114,00

99,00

580981

EMERGÊNCIA

127,00

2,00

42,00

ITR

92,90

2,32

1,80

10500,00

0,00

99,00

727608

EMERGÊNCIA

22,00

1,00

11,00

BCP

77,80

3,24

1,40

12300,00

1107,00

99,00

746470

EMERGÊNCIA

88,00

2,00

22,00

BCP

246,00

4,47

1,40

7100,00

923,00

99,00

535000

EMERGÊNCIA

134,00

1,00

29,00

BCP/OMA

420,00

6,00

10,00

13500,00

1890,00

99,00

757273

EMERGÊNCIA

1,00

4,50

ITR

236,10

0,58

1,10

7600,00

152,00

99,00

757748

EMERGÊNCIA

25,00

2,00

11,00

BCP

180,00

7,50

28,90

12900,00

1935,00

99,00

757899

EMERGÊNCIA

2,00

1,00

4,00

BCP

32,90

0,08

1,00

12700,00

1270,00

99,00

734060

EMERGÊNCIA

1,30

1,00

4,60

BCP

7,50

0,02

1,60

8900,00

89,00

99,00

709953

EMERGÊNCIA

120,00

1,00

28,00

BCP

35,00

0,50

8,70

14500,00

1595,00

99,00

701675

EMERGÊNCIA

72,00

1,00

22,00

BCP

212,00

3,85

8,00

20700,00

207,00

99,00

744882

EMERGÊNCIA

7,00

1,00

7,30

ITR

61,20

0,77

1,60

9100,00

1183,00

99,00

1107736

EMERGÊNCIA

74,00

1,00

17,00

ITU

162,90

2,96

0,60

9500,00

0,00

99,00

743591

EMERGÊNCIA

9,00

1,00

10,00

ITR

68,00

0,85

6,00

19800,00

990,00

99,00

526766

EMERGÊNCIA

120,00

1,00

20,00

BCP

1409,00

20,13

5,80

13300,00

800,00

99,00

REGISTRO

ORIGEM

IDADE

GENERO

PESO

INFECCAO

PREOP

FERRITINA

IFERRO

PCR

LEUC

BASTOES

OBITO

724468

EMERGÊNCIA

6,00

2,00

4,00

BCP

138,30

0,41

1,50

5900,00

590,00

99,00

726970

EMERGÊNCIA

3,00

1,00

4,60

BCP

250,50

0,61

0,80

17800,00

1780,00

99,00

710331

EMERGÊNCIA

20,00

1,00

6,50

BCP

98,00

4,08

3,30

18100,00

1,00

99,00

759055

EMERGÊNCIA

6,00

1,00

10,00

ITR

66,10

0,16

3,80

13700,00

1096,00

99,00

982372

EMERGÊNCIA

12,00

2,00

12,00

0MA

101,00

2,24

1,90

9700,00

97,00

99,00

692353

EMERGÊNCIA

9,00

2,00

8,00

BCP

305,40

6,79

7,60

18600,00

14,00

99,00

638944

CTI

2,00

1,00

4,20

BCP

314,00

0,77

13,80

16400,00

2840,00

2,00

644915

CTI

94,00

1,00

24,00

BCP

186,00

3,38

12,10

27000,00

1953,00

2,00

633678

CTI

1,00

4,10

TGI

618,00

1,51

0,51

21800,00

1950,00

2,00

592184

CTI

37,00

1,00

6,80

BCP

923,00

38,46

12,50

38400,00

2688,00

2,00

640950

CTI

1,00

2,00

2,70

BCP

147,00

0,43

7,23

4100,00

451,00

2,00

624190

CTI

10,00

2,00

6,10

PNA

44,60

0,99

0,31

5600,00

280,00

2,00

653436

CTI

3,00

1,00

6,50

BCP

332,00

0,81

32,40

22400,00

4704,00

2,00

634916

CTI

6,00

1,00

3,00

BCP

1139,00

0,00

3,63

12400,00

124,00

1,00

652457

CTI

4,00

1,00

5,00

BCP

155,00

0,38

0,32

19600,00

196,00

2,00

646058

CTI

3,00

1,00

5,70

BCP

211,00

0,51

2,32

45200,00

4520,00

2,00

641390

CTI

5,00

1,00

8,00

BCP

47,20

0,12

18,30

6300,00

2016,00

2,00

648579

CTI

4,00

1,00

5,00

BCP

287,00

0,70

5,40

40300,00

14105,00

2,00

640624

CTI

15,00

2,00

13,00

BCP

49,70

2,07

5,58

6600,00

726,00

1,00

656577

CTI

14,00

1,00

8,00

BCP

292,00

12,17

5,53

7600,00

1672,00

1,00

636779

CTI

3,00

1,00

3,30

BCP

1495,00

0,00

2,77

25300,00

2530,00

1,00

641045

CTI

9,00

2,00

5,00

BCP

16,90

0,38

0,68

16700,00

8016,00

1,00

639931

CTI

4,00

1,00

6,70

BCP

4718,00

0,01

15,40

22600,00

4746,00

1,00

654738

CTI

72,00

1,00

17,00

TGI

146,00

2,65

14,00

11000,00

2420,00

1,00

535061

CTI

66,00

1,00

14,80

BCP

2210,00

0,04

6,41

500,00

0,00

1,00

650225

CTI

1,00

2,00

4,70

PELE

17836,00

0,05

3,15

42900,00

10725,00

1,00

641607

CTI

6,00

1,00

7,00

BCP

76,50

0,19

0,59

8500,00

425,00

2,00

638429

CTI

41,00

2,00

14,00

BCP

20,90

0,87

2,83

30600,00

3060,00

2,00

656593

CTI

46,00

2,00

12,50

BCP

143,00

5,96

7,32

13600,00

2040,00

2,00

586871

CTI

30,00

1,00

9,76

BCP

185,00

7,71

6,58

11600,00

2784,00

1,00

638972

CTI

120,00

2,00

31,00

BCP

271,00

6,78

3,58

12000,00

720,00

2,00

641513

CTI

4,00

2,00

5,00

ITU

732,00

2,15

26,80

8300,00

2050,00

1,00

591754

CTI

36,00

1,00

12,50

TGI

170,00

7,08

16,50

10500,00

1260,00

2,00

658973

CTI

2,00

4,00

BCP

386,00

1,14

24,00

13000,00

520,00

2,00

657767

CTI

6,00

1,00

3,60

BCP

777,00

1,90

18,10

8200,00

902,00

1,00

654783

CTI

6,00

1,00

3,70

BCP

538,00

1,31

2,50

15300,00

150,00

2,00

656681

CTI

10,00

1,00

5,90

BCP

583,00

7,29

43,50

25000,00

3000,00

2,00

REGISTRO

ORIGEM

IDADE

GENERO

PESO

INFECCAO

PREOP

FERRITINA

IFERRO

PCR

LEUC

BASTOES

OBITO

657221

CTI

4,00

1,00

4,00

BCP

197,00

0,48

13,80

24700,00

1729,00

2,00

663187

CTI

3,00

2,00

3,40

BCP

417,00

1,23

6,00

12100,00

353,00

2,00

663355

CTI

50,00

2,00

21,00

BCP

500,00

20,83

36,00

22800,00

4104,00

2,00

663836

CTI

48,00

2,00

24,50

TGI

206,00

8,58

19,60

30700,00

5833,00

2,00

663829

CTI

38,00

1,00

12,00

BCP

378,00

15,75

19,90

20600,00

412,00

2,00

664387

CTI

75,00

1,00

25,00

BCP

1402,00

0,03

30,60

40600,00

7600,00

2,00

655054

CTI

36,00

1,00

13,00

BCP

68,00

2,83

20,40

11200,00

112,00

2,00

720019

CTI

96,00

2,00

34,00

BCP

114,40

2,08

7,32

9600,00

6690,00

2,00

720101

CTI

39,00

1,00

15,00

BCP

236,00

9,83

4,00

16600,00

1162,00

2,00

709360

CTI

7,00

2,00

6,00

BCP

1385,00

30,78

22,60

10000,00

3900,00

1,00

633327

CTI

204,00

2,00

45,00

BCP

282,60

7,07

7,40

31800,00

4770,00

1,00

731284

CTI

6,00

1,00

5,60

ITU

501,10

1,22

5,90

19500,00

195,00

1,00

732737

CTI

6,00

2,00

9,80

BCP

60,90

0,18

0,50

15400,00

2926,00

2,00

730696

CTI

4,00

1,00

4,50

BCP

5977,80

14,58

0,50

5000,00

600,00

1,00

707404

CTI

48,00

1,00

15,00

BCP

1232,80

51,37

30,70

7200,00

72,00

2,00

497871

CTI

36,00

1,00

30,00

BCP

52,80

2,20

0,40

8700,00

87,00

2,00

735081

CTI

3,00

2,00

5,80

BCP

282,40

0,83

14,70

14000,00

1540,00

2,00

643156

CTI

132,00

1,00

33,00

TGI

412,20

5,89

5,40

6400,00

1984,00

2,00

728587

CTI

5,00

2,00

4,20

BCP

716,90

2,11

1,40

8900,00

445,00

2,00

735706

CTI

120,00

1,00

47,00

BCP

635,00

9,07

43,80

27600,00

1656,00

2,00

729433

CTI

5,00

1,00

8,50

BCP

169,80

0,41

1,50

12000,00

480,00

2,00

662187

CTI

48,00

1,00

15,70

BCP

239,70

9,99

4,00

6800,00

544,00

2,00

735961

CTI

4,00

1,00

5,60

BCP

4043,90

9,86

6,60

12300,00

1353,00

2,00

735530

CTI

3,00

1,00

4,30

BCP

1247,50

3,04

0,70

4700,00

47,00

2,00

736571

CTI

3,00

1,00

3,00

BCP

43,10

0,11

5,10

14900,00

2384,00

2,00

725127

CTI

4,00

2,00

5,00

BCP

83,00

0,24

4,10

9700,00

1,00

2,00

731290

CTI

108,00

2,00

16,00

BCP

61,60

1,12

19,40

11300,00

8,00

2,00

719263

CTI

11,00

1,00

7,40

BCP

81,10

1,01

1,50

21400,00

10,00

2,00

726566

CTI

3,00

2,00

3,50

TGI

184,30

0,54

1,40

5600,00

1,00

2,00

726864

CTI

15,00

1,00

12,00

BCP

256,00

10,67

2,70

19300,00

1,50

2,00

727612

CTI

9,00

2,00

4,00

pele

1605,20

35,67

17,20

8400,00

14,00

1,00

726749

CTI

6,00

1,00

6,40

BCP

763,30

1,86

11,10

16800,00

3,00

2,00

727437

CTI

132,00

2,00

48,00

TGI

212,10

5,30

31,70

20800,00

2,00

717312

CTI

32,00

2,00

9,00

ITU

1429,70

59,57

7,80

9000,00

0,00

1,00

669584

CTI

24,00

2,00

11,50

BCP

617,00

25,71

18,20

4000,00

11,00

1,00

753178

CTI

2,00

1,00

4,00

BCP

5000,00

12,20

2,30

16800,00

1680,00

2,00

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