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Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto da Universidade de São Paulo
Alterações Volumétricas no
Transtorno do Pânico: Um Estudo de
Morfometria Baseada no Vóxel
Tese de Doutorado
Aluno
Ricardo Riyoiti Uchida
Orientador
Prof. Dr. Frederico Guilherme Graeff
2007
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1
Ricardo Riyoiti Uchida
Alterações Volumétricas no
Transtorno do Pânico: Um Estudo de
Morfometria Baseada no Vóxel
Tese elaborada para a obtenção do
grau de doutor em Saúde Mental.
Programa de Pós-Graduação em
Saúde Mental do Departamento de
Neurologia, Psiquiatria e Psicologia
Médica da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto Universidade de São
Paulo.
Orientador: Prof. Dr. Frederico Guilherme Graeff
2007
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2
Uchida, Ricardo Riyoiti
Alterações Volumétricas no Transtorno do Pân
ico:
Um Estudo de Morfometria Baseada no Vóxel.
Ribeirão Preto, 2007.
94 p.: il. ; 30 cm
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto/USP –
Departamento de
Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica –
Área
de concentração: Saúde Mental
Orientador: Frederico Guilherme Graeff.
Descritores: 1- Neuroimagem, 2-
Transtorno do
Pânico, 3- Ressonância Nuclear Magnética, 4-
Morfometria Baseada no Vóxel, 5- Ansiedade
3
“... algumas das ações que reconhecemos como
exprimindo certos estados de espírito são resultados
diretos da constituição do sistema nervoso, e foram
desde o início independentes da vontade, em grande
parte, do hábito.”
Charles Darwin
1872
4
Dedicatória
Ao meu filho Pedro e à minha esposa Andréa.
E aos meus sobrinhos Paula, Vini, Naná, Carol e
Eduardo.
5
AGRADECIMENTOS
Aos pacientes e controles, pela inestimável boa vontade.
Ao Prof. Dr. Frederico Guilherme Graeff, orientador
excepcional. Sempre esteve no mesmo barco, participando do projeto
e dividindo responsabilidades. Sua contribuição ultrapassou este
vínculo formal. Pude me sentir confortado e compreendido em
momentos pessoais muito difíceis.
Á Prof
a
. Dra. Cristina Marta Del Ben, por ter inspirado e
norteado meus primeiros passos na pós-graduação. Mais que
professora, é uma grande amiga.
Ao Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho, por seu acolhimento,
incentivo e apoio teórico foram fundamentais para a realização deste
projeto.
À Fábio Luís de Souza Duran, por pacientemente ensinar-me a
MBV passo a passo, e acalmar-me dezenas de vezes diante do
computador.
Ao Prof. Dr. Francisco Silveira Guimarães, por confiar em
minha capacidade e orientar meu mestrado.
Ao Dr. David Araújo, por seus ensinamentos no beabá da
neuroimagem.
Ao Prof. Dr. José Alexandre Crippa, por desembaraçar muito
dos passos desta tese.
À Soninha e Ivana, por seus vários auxílios.
Aos meus sogros, Taka e Ondina, por seu apoio.
Aos meus colegas de trabalho, residentes, estagiários e
alunos do Centro de Atenção Integrada a Saúde Mental da Santa
Casa de Misericórdia de São Paulo, pelo ambiente estimulante.
Aos meus amigos Rumi, Nina, Fabíola, Marcio Henrique e
Silney, pelo apoio direto e “logístico” a esta tese.
Ao meu pai
†
, minha mãe e minhas irmãs Miti, Rute
†
e Nori,
pelo sentido correto das coisas.
6
Índice
1 Introdução 4
1.1 Caracterização 5
1.2 Teorias Sobre a Neurobiologia do Transtorno do Pânico 6
1.3 Métodos de avaliação de volume cerebral 9
1.3.1 Volumetria Manual
1.3.2 A Morfometria Baseada no Vóxel
9
11
1.4 Neuroimagem no Transtorno do Pânico 14
1.4.1 Neuroimagem funcional 14
1.4.2 Tomografia Computadorizada 19
1.4.3 Ressonância Magnética - Estudos Qualitativos 20
1.4.4 Ressonância Magnética - Estudos Quantitativos
Manuais
21
1.4.5 Ressonância Magnética - Estudo de Morfometria
Baseada no Vóxel
23
2 Objetivo 25
3 Material e Método 27
3.1 Amostra 28
3.2 Protocolo da Ressonância Nuclear Magnética 30
3.3 Análise Estatística 30
3.4 Morfometria Baseada no Vóxel 31
3.4.1 Pré-processamento 32
3.4.2 Processamento 32
3.4.2.1 Geração do molde 33
3.4.2.2 Processamento das imagens originais 34
3.4.3 Análise estatística da MBV 37
3.4.4 Localização das diferenças de volumes de SC 39
3.5 Aspectos Éticos 40
4 Resultados 41
7
4.1 Resultados demográficos e clínicos 42
4.2 Diferenças no volume de SC entre pacientes com TP e
controles saudáveis
43
4.3
Diferenças no volume de SC entre pacientes com TP sem
Transtornos depressivos atuais e controles saudáveis
48
4.4 Correlações entre MBV e os achados clínicos 51
5 Discussão 52
5.1 Características demográficas 53
5.2 Comorbidades 53
5.3 MBV 54
5.3.1 Lobo Temporal 54
5.3.2 Ínsula 55
5.3.3 Tronco cerebral 58
5.3.4 Cíngulo anterior 58
5.3 Limitações 60
6 Conclusão 61
7 Referências Bibliográficas 63
8 Adendos 77
8.1 Adendo 1: Estudo sobre a concordância entre Volumetria
Manual e Morfometria Baseada no Vóxel em pacientes com
TP
78
8.2 Adendo 2: Influência do diagnóstico atual e pregresso de
transtorno depressivo no volume regional de SC em
pacientes com Transtorno do Pânico
83
8.3 Adendo 3: Análise de pacientes femininas com Transtorno
do Pânico comparadas com mulheres controles saudáveis
86
9 Anexos 89
8
Resumo
UCHIDA, R.R. Alterações volumétricas no Transtorno do Pânico: um
estudo de Morfometria Baseada no Vóxel. Ribeirão Preto, 2007.
Tese de Doutorado. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo.
Introdução: Anormalidades em estruturas cerebrais envolvidas na
neurobiologia do medo e da ansiedade têm sido implicadas na
fisiopatologia do Transtorno do Pânico (TP). Objetivo: Determinar
anormalidades cerebrais estruturais em pacientes com TP
comparados com controles saudáveis. Método: O volume de
estruturas cerebrais relacionadas com ansiedade foram adquiridos em
imagens de Ressonância Magnética (RM) de 19 pacientes com TP e
20 controles saudáveis através da Morfometria Baseada no Vóxel
(MBV) otimizada. Resultados: Aumento relativo de substância
cinzenta foi encontrado através da MBV em ínsula e giro temporal
esquerdos, bem como em tronco cerebral de pacientes com TP.
Diminuição de volume de substância cinzenta ocorreu em cíngulo
anterior direito. Conclusões: Estes resultados identificam em
pacientes com TP alterações em regiões que têm sido implicadas na
ansiedade e seus Transtornos. A ínsula e o cíngulo anterior podem
ser relevantes na fisiopatologia do TP, visto que participam do
processo de percepção e avaliação de estímulos interoceptivos. As
estruturas anormais em tronco cerebral podem estar envolvidas na
geração de ataques de pânico.
9
Abstract
Title: Volumetric abnormalities in panic disorder: a voxel-based
morphometry study
Background: Abnormalities in brain structures involved in the
neurobiology of fear and anxiety have been implicated in the
pathophysiology of Panic Disorder. Aim: To determine structural brain
abnormalities in PD patients. Method: Regional brain volume was
assessed by magnetic resonance imaging in 19 PD patients and 20
healthy volunteers using optimized voxel-based morphometry (VBM).
Results: Relative increase in grey matter volume was found in the left
insula, left superior temporal gyrus, as well as in the brain stem of PD
patients; grey matter deficit occurred in the right anterior cingulate.
Conclusions: These results identify grey matter changes in regions
that have been implicated in anxiety and its disorders. The insula and
anterior cingulate abnormalities may be relevant to the
pathophysiology of PD, since theses structures participate in the
evaluation process that ascribes negative emotional meaning to
interoceptive stimuli. The abnormal brain stem structures may be
involved in the generation of panic attacks.
10
INTRODUÇÃO
11
1.1 Caracterização
Segundo o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos
Mentais, quarta versão (DSM-IV) (APA, 1994), o ataque de pânico
caracteriza-se por período distinto de intenso medo ou desconforto,
acompanhado de vários sintomas somáticos e cognitivos. O ataque
tem início súbito e intensifica-se rapidamente, atingindo o pico em
geral em dez minutos ou menos, sendo com freqüência acompanhado
por sensação de perigo ou catástrofe iminente e anseio de escape.
Os sintomas que podem acompanhar esta sensação são: palpitação,
dor torácica, falta de ar, sudorese, tremor, náusea ou desconforto
abdominal, tontura, vertigem, desrealização, medo de morrer, de
perder o controle, de enlouquecer, parestesia, calafrio e onda de
calor. Os ataques podem ocorrer diante de situações ou objetos
fóbicos, mas são necessários alguns ataques espontâneos e
inesperados, para caracterizar o Transtorno do Pânico (TP). Também
é necessário que os ataques de pânico sejam seguidos por
preocupação persistente com novo ataque.
O TP é transtorno mental relativamente freqüente, com
prevalência estimada de 1,5 a 3,5%, sendo duas a três vezes mais
freqüente em mulheres (APA, 1994), e com risco aumentado para
parentes de primeiro grau, variando de 7,7 a 20,5% (DICK et al.,
1994).
12
A comorbidade com outros transtornos mentais é comum.
Estudos realizados no Brasil confirmam a alta freqüência de
comorbidade, especialmente com sintomas depressivos (ANDRADE et
al., 1997). O curso geralmente é crônico, com remissões e recaídas.
Embora se observe melhora significativa da qualidade de vida
durante alguns anos após o início do tratamento, mais de dois terços
dos pacientes continuam necessitando de medicação (LEPOLA et al.,
1996).
1.2 Teorias Sobre a Neurobiologia do Transtorno do Pânico
A integração de evidências experimentais e clínicas tem servido
de suporte para o desenvolvimento de teorias sobre a neurobiologia
do TP. Anatomicamente, estas teorias envolvem o chamado “circuito
do medo”, um conjunto de estruturas e vias relacionadas à ansiedade
normal e patológica, conceito este baseado principalmente nos
trabalhos de Joseph Ledoux e Michael Davis (GORMAN et al., 2000).
Em sua teoria sobre a neurobiologia do TP, Deakin e Graeff
(1991), sob ponto de vista evolutivo, afirmam que estímulos aversivos
incondicionados agudos, tais como dor, asfixia e medos inatos
espécie-específicos, evocam reações de defesa incondicionadas, do
tipo “luta ou fuga”. Propõem que tal comportamento corresponderia a
ataques de pânico, em seres humanos. Por outro lado, estímulos
condicionados agudos, originalmente neutros, e que adquirem
propriedades aversivas por predizerem um evento indesejado, são
13
capazes de produzir medo e ansiedade antecipatória, que
corresponderia a estados ansiosos antecipatórios, tais como o
Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) e a ansiedade
antecipatória do TP. Em termos anatômicos, vias aferentes
serotoninérgicas, provenientes do Núcleo Dorsal da Rafe (NDR) com
destino à Matéria Cinzenta Periaquedutal Dorsal (MCPD) inibem
reações de luta e fuga em animais e, supõem, ataques de pânico em
seres humanos. Já vias aferentes serotoninérgicas, também do NDR,
agora destinadas à amídala, intensificam o medo condicionado em
animais, que corresponderia à ansiedade antecipatória em seres
humanos. Esta teoria propõe um papel duplo para a serotonina na
regulação de reações de defesa, abarcando resultados
aparentemente discrepantes em estudos de ansiedade experimental.
Coplan e Lydiard (1998) destacam, a exemplo da teoria de
Deakin e Graeff, o papel da MCPD no medo incondicionado e no
ataque de pânico, bem como o papel da amídala no medo
condicionado, incluindo ambas as estruturas no seu modelo de
“neurocircuitaria do Pânico”.
Em contrapartida, Gorman et al. (2000) traçam paralelo entre o
medo condicionado e o pânico e elegem, entre outras estruturas do
“circuito do medo”, o núcleo central da amídala como chave no
ataque de pânico. Especulam que disfunções na coordenação de
informações corticais - proveniente do córtex medial pré-frontal e
insular - e subcorticais - tálamo sensorial, hipocampo, hipotálamo,
14
locus coeruleus e MCPD – resultam em atividade aumentada de
amídala, com conseqüente ativação comportamental, autonômica e
neuroendócrina.
Em seu modelo de regulação de ansiedade, Gray e
MacNaughton (2000) postulam a existência de um sistema de inibição
comportamental, tendo como estrutura central o sistema septo-
hipocampal, recebendo e enviando, via córtex parahipocampal,
projeções do circuito de Papez, locus coeruleus, núcleos da rafe e
córtex prefrontal. Admitem a hipótese de que o hipocampo diferencia
um estímulo importante (inesperado) de outro sem importância,
inibindo a execução de diferentes comportamentos. Anormalidades
anatômicas e funcionais neste sistema, como as encontradas no TP,
podem levar a reações de defesa anormais, como ataques de pânico
e desenvolvimento de evitação fóbica (DANTENDORFER et al.,
1996).
Grande parte dessas teorias foi baseada em estudos pré-
clínicos, realizados em animais de laboratório. No entanto, estudos
mais recentes de neuroimagem, realizados em voluntários sadios e
portadores de TP, têm contribuído para sua elaboração, e/ou
validação.
15
1.3 Métodos de avaliação de volume cerebral
1.3.1 Volumetria Manual
Na Volumetria Manual (VM), medidas volumétricas de estruturas
cerebrais são realizadas através da delimitação de regiões de interesse
(do inglês regions of interest – ROI) (Figura 1). Os limites anatômicos
da estrutura estudada são desenhados em imagens digitalizadas em tela
de computador com ajuda de mouses. Programas de computação
específicos calculam o número de vóxeis e, conseqüentemente, a área
da secção.
Tal procedimento é repetido em todos os cortes onde a estrutura
é visível. Através do principio de Cavalieri, onde volume é igual à área
multiplicada pela espessura, a soma das áreas medidas, multiplicada
pela espessura dos cortes, leva ao volume da estrutura. Esta técnica foi
capaz de detectar grande número de alterações anatômicas cerebrais
em várias patologias neurológicas e em transtornos mentais (para
revisão, ver GEUZE, VERMETTEN e BREMNER, 2005).
Entretanto, esta técnica possui várias limitações. É
extremamente trabalhosa, visto a necessidade de circunscrever as áreas
em estudo nos vários cortes onde ela é visível. Para tanto é necessária
muita atenção, paciência e tempo. Este problema limita o número de
ROIs que pode ser estudado. Adicionalmente, avaliadores diferentes
têm definições anatômicas diferentes, levando a diferenças de
resultados e dificuldade de comparações. Além disso, alguma
variabilidade nas medidas de imagens de um mesmo avaliador é comum.
16
A VM é particularmente útil no estudo de regiões anatomicamente
bem definidas, como, por exemplo, um núcleo de substância cinzenta
(SC) circundado de líquido céfalo-raquidiano (LCR) e substância
branca (SB). Entretanto, regiões corticais, sem limites tão claros, são
muito mais difíceis de serem avaliadas por esta metodologia, sendo os
resultados menos confiáveis.
Figura 1: Imagem de RM digitalizada, com o hipocampo direito circunscrito. O
gráfico mostra a área de secção nos diversos cortes onde a estrutura é visível.
17
1.3.2 A Morfometria Baseada no Vóxel
Nos últimos anos, as limitações da Volumetria Manual (VM)
impulsionaram a criação de técnicas de segmentação cerebral
automáticas e semi-automáticas.
Entre estas, destaca-se a Morfometria Baseada no Vóxel (MBV),
como atestado pela ampla difusão de seu uso em diversos centros de
neuroimagem. Rápida, automática e capaz de avaliar o cérebro inteiro,
a MBV deriva da técnica de avaliação de imagens cerebrais funcionais
através do uso do programa Statistical Parametric Mapping (SPM). Na
MBV, esta técnica foi adaptada para detectar diferenças na
concentração de tecido cerebral por todo o cérebro (ASHBURNER e
FRISTON, 2000).
Resumidamente, a MBV padrão consiste em normalizar,
segmentar e suavizar as imagens antes da análise estatística (Figura
2).
Primeiramente, as imagens são normalizadas segundo o
espaço-padrão de um molde. O molde do SPM é o espaço definido
pelo International Consortium for Brain Mapping (ICBM 152), próximo
ao descrito no Atlas de Talairach e Tournoux (1988). Posteriormente,
na fase de segmentação, as imagens normalizadas são separadas em
SC, SB e o LCR. Moldes a priori de cada um dos segmentos são
usados para subtrair probabilisticamente vóxeis pertencentes ao
segmento extraído. Finalmente, a fase de suavização consiste em
18
recalcular o valor de cada vóxel da imagem, ponderando seu valor
original com os valores dos vóxeis vizinhos.
Na MBV otimizada (Figura 5 em Material e Método), são adicionados
alguns passos ao processamento. Imagens segmentadas de SC na MBV
padrão freqüentemente mostram áreas de tecido extracerebral, como por
exemplo, seios venosos durais e gordura do escalpo. Um programa
automático na MBV otimizada exclui estes vóxeis extracerebrais.
Adicionalmente, constrói-se um molde personalizado a partir das
imagens do próprio estudo. Este passo tem como objetivo aproximar o
molde à anatomia dos participantes do estudo.
A modulação é um passo opcional, e consiste em restaurar
parâmetros modificados durante o processo de normalização. As
diferenças entre grupos experimentais, detectadas após a introdução deste
passo de processamento de imagem, mostram alterações de volume
regional e não somente de concentração de SC, como na MBV padrão.
19
Figura 2: Seqüência de passos da morfometria baseada no vóxel
padrão. A imagem original é normalizada para o espaço do molde
(ICBM 152). A figura mostra apenas a substância cinzenta
resultante da segmentação. Antes da análise estatística a imagem é
suavizada.
20
1.4 Neuroimagem no Transtorno do Pânico
Diversas técnicas de neuroimagem são usadas para a
investigação da neurobiologia do TP.
1.4.1 Neuroimagem funcional
Através de técnicas de tomografia de emissão de pósitrons
(PET, do inglês positron emission tomography) e tomografia de
emissão de fóton único (SPECT, também do inglês single photon
emission tomography) é possível estudar o paciente em diferentes
situações experimentais, tanto em estado intercrise, como durante o
ataque de pânico induzido por agentes farmacológicos.
A investigação iniciou-se no ano de 1984, quando Reiman e
colaboradores realizaram o primeiro de uma série de estudos de PET
em pacientes com TP. Neste estudo, observou-se que pacientes
sensíveis ao lactato têm maior índice de assimetria (direito maior que
esquerdo) na captação de oxigênio marcado radiativamente nas
regiões parahipocampais, em comparação tanto com pacientes com
TP não sensíveis ao lactato, como com controles saudáveis. Repetido
posteriormente com maior número de pacientes e com maior controle
de variáveis, obtiveram resultados semelhantes quanto à assimetria
parahipocampal. Demonstraram, também, diminuição do pCO2 e
aumento do pH sangüíneo em pacientes sensíveis ao lactato,
confirmando achados anteriores indicativos de estado de
hiperventilação constante nestes pacientes (REIMAN et al., 1986).
21
Outros estudos, avaliando o período intercrise por meio do PET
(BISAGA et al., 1998; NORDAHL et al., 1998) ou SPECT (DE
CRISTOFARO et al., 1993), também demonstraram alterações de
simetria da ativação cerebral em pacientes com TP na região
parahipocampal, bem como no hipocampo. Entretanto, houve maior
ativação do lado esquerdo em relação ao lado direito, em contraste
com o mencionado estudo de Reiman et al. (1986).
A assimetria de ativação parahipocampal pode representar um
marcador biológico de vulnerabilidade ao lactato em pacientes com
TP. Deve-se salientar que a região parahipocampal, onde se
encontram o córtex entorrinal e o subículo, é a principal interface
entre o hipocampo e o restante do lobo temporal, além de outras
estruturas do cérebro.
A indução de crises de pânico através da infusão de lactato em
cerca de 2/3 dos pacientes com TP possibilita o estudo das crises em
ambientes laboratoriais controlados. A avaliação da atividade
cerebral durante o ataque de pânico mostrou desativação do córtex
frontal, ativação do lobo occipital, permanecendo inalterado o lobo
temporal. Curiosamente, o lactato de sódio é capaz de aumentar o
fluxo cerebral total de 20-23% nos pacientes insensíveis e nos
controles, porém apenas 2,2% nos pacientes que experimentam
ataques de pânico (STEWART et al., 1988). Já em outro estudo, com
número maior de pacientes, verificou-se ativação do córtex
frontotemporal e da região insular, claustrum ou putamen lateral,
22
bilateralmente, bem como da região do colículo superior e do verme
cerebelar (REIMAN et al., 1989).
Resultado semelhante a este último ocorreu em voluntários
sadios. Durante ataques de pânico induzidos pela infusão do
tetrapeptídeo colecistocinina (CCK4) (BENKELFAT et al., 1995)
houve ativação no córtex frontotemporal, giro do cíngulo anterior,
região amígdalo-insular, bilateralmente, e no verme cerebelar.
Entretanto, este estudo usou imagem de RM sobreposta à do PET,
verificando-se que o pico de ativação frontotemporal encontrou-se
fora da caixa craniana, na região dos músculos temporais. Isto
levanta a possibilidade de que a ativação frontotemporal nas imagens
de PET seja devida, pelo menos em parte, à ativação de estruturas
extracranianas (DREVETS et al., 1992).
Utilizando PET em voluntários saudáveis, observou-se que a
procaína endovenosa aumentou o fluxo sangüíneo em algumas
estruturas límbicas (região amídala/giro parahipocampal, córtex
insular e giro do cíngulo). Esta ativação seletiva de estruturas
límbicas estava associada à presença de sintomas de pânico. Com a
injeção de procaína, os voluntários relataram, espontaneamente,
todos os sintomas descritos pelo DSM-IV (APA, 1994) para o
diagnóstico de ataque de pânico, sendo que quatro dentre dez
sujeitos desenvolveram ataque de pânico completo. Com a injeção
controle, apenas três sintomas de ataque de pânico foram descritos
espontaneamente. A ativação da amídala esquerda, avaliada através
23
de PET, correlacionou-se positivamente com o relato subjetivo de
ansiedade (SERVAN-SCHREIBER et al., 1997).
Há evidências experimentais recentes envolvendo o complexo
receptor GABA
A
-benzodiazepina na patogênese do TP, apoiadas em
resultados mostrando que os benzodiazepínicos, em altas doses, são
capazes de bloquear ataques de pânico. Assim, estudos de
neuroimagem funcional com agentes benzodiazepínicos rádio-
marcados ganham importante papel no estudo do TP, pois podem
fornecer dados in vivo do sistema gabaérgico de pacientes com TP.
Em estudo deste tipo, verificou-se que pacientes com TP apresentam
diminuição na taxa de ligação de [I-123]Iomazenil no hipocampo
esquerdo, precuneo e lobo frontal, quando comparados com controles
saudáveis (BREMNER et al., 2000). Esta taxa de ligação assimétrica,
mais à direita, está de acordo com os resultados obtidos com a
medida do fluxo sangüíneo cerebral, referidos anteriormente, bem
como com resultados obtidos com neuroimagem estrutural.
A diminuição da taxa de ligação de benzodiazepínicos rádio-
marcados pode refletir diminuição do número e/ou da função dos
receptores, bem como aumento na quantidade de benzodiazepinas
endógenas, substâncias estas ainda de existência não comprovada.
De modo geral, os estudos funcionais de PET e SPECT no TP
demonstram um padrão alterado de ativação cerebral em pacientes
em intercrise. O achado mais freqüente nesta condição é uma
24
assimetria de ativação, ora maior no lado direito, ora maior no lado
esquerdo, quase sempre envolvendo a região temporal mesial.
Já durante o ataque de pânico, tanto em portadores de TP como em voluntários
sadios, há padrão mais difuso de ativação, envolvendo outras estruturas límbicas e para-
límbicas, como região fronto temporal, giro do cíngulo, ínsula, região mesencefálica e
verme do cerebelo (Tabela 1).
Tabela 1: Estudos de tomografia de emissão de pósitrons realizados durante ataques de pânico em
pacientes com Transtorno do Pânico e voluntários sadios.
Autor e ano
N
(p/c)
1
Panicogênico
2
T
3
Rádio-
marcador
4
Regiões ativadas Regiões desativadas
Ensaios com pacientes com TP
Reiman et al., 1989
8/15 Lactato 10 min H
2
15
O Córtex temporofrontal
Córtex insular, claustrum ou putamen lateral
Colículos superiores
Verme cerebelar
Boshuisen et al., 2002
17/21 Pentagastrina 20 min H
2
15
O Giro parahipocampal (mais à esquerda)
Hipocampo esquerdo
Córtex orbitofrontal
Cíngulo anterior
Hipotálamo
Tálamo
Mesencéfalo
Ínsula
Giro precentral
Giro frontal inferior
Amígdala direita
Ensaios com voluntários sadios
Benkelfat et al., 1995
8 Colecistoquinina 4 15 seg H
2
15
O Região temporofrontal
Giro do cíngulo anterior
Região amígdalo-insular bilateral
Verme cerebelar
Servan
-Schreiber 10 Procaína 20 seg H
2
15
O Giro do cíngulo anterior
Ínsula
Amígdala e hipocampo
Lobo parietal inferior esquerdo
Tálamo direito
Cerebelo bilateral
Javanmard et al., 1999
20 Colecistoquinina 4 1 ou 2 min H
2
15
O Hipotálamo
Cerebelo
Região claustro-insular (mais a esquerda)
Giro temporal superior esquerdo
Amígdala direita
Giro frontal médio direito
1
Número de participantes (pacientes/controles)
2
Substância usada no ensaio para causar ataque de pânico
3
Tempo entre o término da infusão e o início do exame
4
Substância marcada radiativamente
1.4.2 Tomografia Computadorizada
Através da Tomografia Computadorizada (TC), observou-se que
o volume ventricular de pacientes com TP guarda relação positiva
com uso de benzodiazepínicos, e negativa com o tempo de doença
(UHDE, KELLNER, 1987). Neste estudo, não havia um grupo controle
com indivíduos sadios, mas verificou-se que os ventrículos tinham
volume normal, através da comparação com valores populacionais.
Relatou-se que pacientes com TP têm incidência aumentada de
anormalidades qualitativas, como atrofias, alargamento de ventrículos
e pequenos infartos (LEPOLA et al., 1990). Também foi descrito o
alargamento de sulcos corticais, predominantemente na região pré-
frontal, não havendo relação entre o grau de atrofia cortical e o
tempo de doença, sugerindo que as anormalidades não são
progressivas (WURTHMANN et al., 1997).
Estes estudos são limitados pela baixa resolução da imagem
obtida com TC, e por deficiências metodológicas.
1
1.4.3 Ressonância Magnética - Estudos Qualitativos
Através da RM, técnica com resolução de imagem superior à da
tomografia, demonstrou-se que 43% dos pacientes com TP
vulneráveis ao lactato apresentava anormalidades anatômicas, contra
apenas 10% dos controles sadios. Os achados mais comuns foram
anormalidades na intensidade de sinal e dilatação do corno temporal
do ventrículo lateral. As anormalidades concentraram-se mais no lobo
temporal direito, e relacionaram-se positivamente com a gravidade e
o tempo de doença, bem como seu início precoce (ONTIVEROS et al.,
1989). Este achado foi posteriormente confirmado em outro estudo,
onde se demonstrou que 40% dos pacientes tinha anormalidades
anatômicas, comparado com 10% dos controles. Também neste
estudo, verificou-se que estas alterações são mais freqüentes no lobo
temporal direito (FONTAINE et al., 1990).
Alterações não epiléticas do eletroencefalograma (EEG) estão
presentes em cerca de 1/3 dos pacientes com TP. Em amostra de
vinte e oito pacientes com EEG alterado, verificou-se que dezessete
(60,7%) também tinham anormalidades anatômicas cerebrais
constatadas através de RM. Já em pacientes com EEG normal, tais
anormalidades anatômicas ocorreram em 17,9%, enquanto em apenas
3,6% nos controles sadios. As anormalidades concentraram-se no
sistema septohipocampal, destacando-se a diminuição do hipocampo
direito e o alargamento do septo pelúcido (DANTENDORFER et al.,
1996).
2
1.4.4 Ressonância Magnética - Estudos Quantitativos Manuais
Através da VM, foi demonstrada diminuição bilateral de lobo
temporal em cinco cortes consecutivos de 3 mm, anteriores aos
colículos em quatorze pacientes com TP, comparados com controles
sadios. Não houve diferença no volume do corpo do hipocampo. A
amídala e a cabeça do hipocampo não foram medidas (VYTHILINGAN
et al., 2000).
Em estudo posterior, onze pacientes com diagnóstico atual e
pregresso de TP e onze controles emparelhados conforme sexo, nível
socioeconômico do paciente e dos pais e dominância manual foram
submetidos à RM. Através de cortes de 2 mm de espessura, foram
medidos o pólo temporal, a amídala e o hipocampo (corpo e cabeça),
além do lobo temporal bilateralmente. Os volumes totais foram
normalizados pelo volume do parênquima cerebral total situado acima
da tenda do cerebelo. Confirmou-se o achado anterior da diminuição
do lobo temporal esquerdo. Além disso, houve tendência à diminuição
(p < 0,10) no lobo temporal direito, amídala bilateralmente e
hipocampo esquerdo. Não houve correlação negativa entre os
volumes e o tempo de doença; ao contrário, houve correlação positiva
entre tempo de doença e volume do hipocampo esquerdo (UCHIDA et
al., 2003).
A atrofia bilateral da amídala foi confirmada no estudo
conduzido por Massana et al. (2003a), também através de VM em
imagens de RM.
3
Um estudo qualitativo, conduzido por Danterdorfer et al. (1996),
demonstrou incidência aumentada de cavum do septo pelúcido (CSP)
em pacientes com TP, com anormalidades de EEG não epiléticas. Os
autores argumentaram que o CSP pode representar uma
anormalidade funcional do sistema septohipocampal no TP, apoiando
a hipótese postulada por Gray e MacNaughton (2000). Utilizando-se
imagens de RM de 1 mm de espessura, Crippa et al. (2003)
estudaram 21 pacientes com diagnóstico atual e pregresso de TP,
emparelhados com 21 controles conforme sexo, escolaridade,
dominância manual e nível socioeconômico. Os resultados, porém,
não mostraram aumento de incidência de cavum alargado nos
pacientes com TP.
4
1.4.5 Ressonância Magnética - Estudo de Morfometria Baseada no
Vóxel
Até agora, três estudos de pacientes portadores de TP foram
relatados usando Morfometria Baseada no Vóxel (MBV). No primeiro,
Massana et al. (2003b) analisaram imagens de RM de dezoito
pacientes com TP sintomáticos através da MBV padrão, e
demonstraram diminuição da concentração de SC no giro
parahipocampal esquerdo dos pacientes, comparados com dezoito
controles saudáveis. No segundo, Yoo et al. (2005) investigaram,
especificamente, a diminuição de volume de SC nos núcleos da base
em dezoito pacientes com TP, demonstrando diminuição bilateral de
volume do putamen. Finalmente, Protopopescu et al. (2006), através
de MBV otimizada, demonstraram aumento da SC no tronco cerebral
dorsal e ventral e na ponte rostral em dez pacientes com TP
comparados com 23 controles saudáveis. Adicionalmente, houve
aumento no hipocampo esquerdo, giro occipital direito e temporal
médio direito, bem como diminuição na região frontal (giros frontais
pré-central, médio e superior direitos, e região orbitofrontal), giro do
cíngulo médio esquerdo, caudado esquerdo e giro fusiforme
esquerdo. Usando um limiar estatístico mais baixo, a extensão da
diferença aumentou, abrangendo inteiramente o tronco cerebral e a
ponte, além do hipocampo e da ínsula, bilateralmente.
5
OBJETIVO
6
O objetivo principal do presente trabalho foi comparar imagens
de RM de pacientes portadores de TP e de voluntários sadios através
da técnica de MBV otimizada e modulada à procura de diferenças de
volume de SC entre os grupos. Regiões relacionadas a teorias
neuroanatômicas do TP e identificadas em estudos funcionais ou
estruturais pregressos foram consideradas regiões a priori. São elas:
região temporal mesial (hipocampo, córtex parahipocampal e
amídala), córtex cingulado anterior, ínsula, tálamo, hipotálamo e
estruturas mesencefálicas.
7
MATERIAL E MÉTODO
8
3.1 Amostra
Foram selecionados vinte pacientes com diagnóstico atual e
pregresso de TP, com graus variáveis de Agorafobia, segundo o DSM-IV
(APA, 1994). O recrutamento foi feito em serviços de atendimento
ambulatorial da rede pública da região e através da divulgação deste
projeto pela mídia. O diagnóstico de TP foi confirmado através da
"Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV, Versão Clínica" (SCID-
IV-CV) (FIRST et al., 1997), traduzida e adaptada para o português
(DEL-BEN et al., 1996). No estudo de confiabilidade teste-reteste da
SCID-IV-CV, a concordância Kappa para transtorno do pânico foi de
0,76 (DEL-BEN et al., 2001).
A presença de outros diagnósticos psiquiátricos foi considerada
como critério de exclusão, com exceção de Depressão Maior ou
Distimia, devido à alta incidência de comorbidade destes transtornos
com o TP. Foram excluídos pacientes que apresentaram alguma
condição médica geral que pudesse ser considerada como agente
causal da sintomatologia ansiosa.
Foram registradas informações clínicas relevantes, como tempo
decorrido desde a primeira crise, duração do transtorno, período sem
crise, idade de início, tratamentos realizados e uso de psicofármacos,
através do módulo de revisão geral da SCID-IV-CV e em questionário
especialmente confeccionado para este estudo.
Foi aplicada a escala de Avaliação Global do Funcionamento (AGF)
nos pacientes, juntamente com a SCID-IV-CV.
Dados demográficos foram registrados em ficha à parte, que foi
também elaborada para este estudo. Tantos os pacientes como os
controles deveriam ter mais de 18 anos.
Os pacientes foram emparelhados com vinte controles segundo as
variáveis: sexo, idade, nível socioeconômico do indivíduo e dos pais,
escolaridade e dominância manual. Os controles foram também
submetidos à SCID-IV-CV para excluir qualquer diagnóstico psiquiátrico.
9
Pacientes e controles foram submetidos à avaliação clínica e
neurológica. Como critérios de exclusão, foram consideradas histórias
significativas de qualquer condição médica geral, tratamento com
esteróides exógenos, déficits nutricionais, história de intoxicação por
produtos industriais, de uso agrícola ou por outras substâncias que
pudessem causar dano cerebral, uso de marca-passo, pacientes com
clipe em aneurisma, corpo estranho ferromagnético, gravidez e
epilepsia.
Foi avaliada a dominância manual de todos os sujeitos através do
Inventário de Dominância Manual de Edimburgo (OLDFIELD, 1971),
traduzido e adaptado para o português.
O nível socioeconômico dos sujeitos e dos pais foi avaliado pelo
Critério de Classificação Socioeconômica Brasil (CCSEB, 1997) baseado
no Levantamento Socioeconômico de 1996. Esta escala varia de 1 a 5, o
menor valor indica classe social mais alta.
10
3.2 Protocolo da Ressonância Nuclear Magnética
As imagens de pacientes e controles foram obtidas em um
aparelho de ressonância magnética nuclear Siemens Magneton Vision
de 1.5 T, com bobinas de gradiente de 25 mT e bobinas receptoras e
transmissoras para cabeça, comercialmente disponíveis, usando os
aplicativos fornecidos pelo fabricante (SIEMENS, Alemanha). Os
parâmetros para a aquisição de volume 3D foram as seguintes:
seqüência GE ponderada em T1 (TR: 9.7 ms; TE: 4ms), com matriz
quadrada (256 X 256), FOV: 256 mm, ângulo de 12 graus, 154
partições, com um tempo total de exame de 7 minutos e 41 segundos.
A espessura de corte foi de 0.97 mm. As imagens foram adquiridas no
plano sagital.
3.3 Análise Estatística
Avaliou-se os dados demográficos, como idade e escolaridade
dos pacientes e dos controles, através do teste paramétrico t de
Student. Dados categoriais, como índice socioeconômico dos
indivíduos e dos pais, foram avaliados através do teste Qui-Quadrado
Foram consideradas diferenças significativas os valores de p <
0,05. O aplicativo SPSS for Windows v.8.0. (SPSS Incorporation,
1997) foi utilizado para a análise dos dados obtidos neste estudo.
11
3.4 Morfometria Baseada no Vóxel
3.4.1 Pré-processamento
As imagens de RM foram primeiramente convertidas do formato
Digital Imaging Communications in Medicine (DICOM) em que foram
originalmente adquiridas para o formato Analyze. Este último é o
usado pelo programa de análise de imagens.
Após este passo, as imagens foram revisadas, à procura de
artefatos e malformações grosseiras. Nesta fase, uma das imagens
pertencente ao grupo TP foi excluído devido a um cisto aracnóide no
lobo temporal direito (Figura 3).
A comissura anterior (CA) de cada imagem foi marcada pelo
autor, e considerada como ponto central, correspondente à
Figura 3: Imagem de ressonância magnética de paciente com
Transtorno do Pânico masculino de 56 anos de idade, com cisto
aracnóide em lobo temporal direito (seta).
12
coordenada 0,0,0 do eixo x, y e z do Atlas de Talairach e Tournoux
(TALAIRACH e TOURNOUX, 1988). As imagens foram giradas para
apresentação coronal e, também, da convenção radiológica (esquerda
da imagem, direita do indivíduo) para a convenção neurológica
(esquerda da imagem, esquerda do indivíduo).
3.4.2 Processamento
A MBV foi realizada através do pacote Statistical Parametric
Mapping, version 2 (SPM2) (Wellcome Department of Imaging
Neuroscience, London, UK; disponível em www.fil.íon.ucl.ac.uk/spm),
executada no interpretador de comandos MATLAB 6.1.0.450 release
12.1 (Mathworks, Sherborn, MA, USA). Foi usado computador pessoal
Windows XP (Pentium IV, 2,66 GHz, 512 MB RAM).
3.4.2.1 Geração do molde
No presente estudo, o molde personalizado produzido consistiu
de uma imagem T1 média, imagens médias de SC, SB e LCR e uma
Brain Mask. Este molde foi construído fazendo uso das trinta e nove
imagens dos pacientes e controles (Figura 4).
Primeiramente, estas imagens foram normalizadas através do
molde padrão T1 e o Brain Mask, pertencentes ao programa SPM2,
baseado em cento e cinqüenta e duas imagens de pessoas saudáveis
do Montreal Neurological Institute (MNI). Nesta etapa, a normalização
13
espacial foi restrita a transformação em 12-parâmetros lineares, a fim
de minimizar a deformação na imagem original de cada sujeito. As
imagens foram então interpoladas tri-linearmente para um vóxel de
tamanho final de 2x2x2 mm.
As imagens normalizadas foram então segmentadas em
compartimentos de SC, SB e LCR. Mapas de probabilidade prévios
fornecidos pelo pacote SPM2, sobrepostos às imagens, classificam
cada vóxel em termos de probabilidade de pertencer a uma classe de
substância em particular. Os valores finais destas probabilidades
estão entre 0 e 1, com a maioria dos vóxeis classificados perto de um
dos dois extremos. O método de segmentação também inclui: um
procedimento automático de extração da imagem cerebral, que
remove tecidos não-cerebrais, e um algoritmo de correção da não
uniformidade de intensidade da imagem, devido à variação de
intensidade causada pela posição do crânio no campo magnético.
No último passo de geração do molde personalizado, as imagens
foram suavizadas com filtro Gaussiano isotrópico 3-D de 8 mm FWHM
e somadas, resultando em moldes T1 de SC, SB e LCR e máscara
cerebral, em espaço estereotáxico
.
Estas imagens foram criadas com resolução de vóxel de 0,98 x
0,98 x 1,04 mm.
14
3.4.2.2 Processamento das imagens originais
Os passos do processamento das imagens estão ilustrados na
figura 5.
Através das imagens molde personalizadas, produzidas
anteriormente, todas as imagens originais foram segmentadas em SB,
SC e LCR.
Figura 4: Geração do molde personalizado para o estudo. As 39 imagens originais foram usadas para gerar
a imagem T1 suavizada, a Brain Mask e os moldes de substância cinzenta, branca e liquido céfalo
raquidiano a priori personalizados.
15
As imagens de SC e SB foram normalizadas, e os parâmetros
resultantes desta normalização foram novamente reaplicados nas
imagens estruturais originais. As imagens foram, então, reformatadas
através de interpolação trilinear, para um vóxel de tamanho final de
2x2x2 mm. Estas imagens, totalmente normalizadas, foram então
segmentadas em SC, SB e LCR.
A modulação consistiu na aplicação do determinante Jacobiano
derivado da normalização espacial. Deste modo, os volumes das
estruturas cerebrais alterados após a normalização espacial são
restaurados. Assim, a análise estatística subseqüente testa
diferenças volumétricas (GOOD et al., 2001a).
Antes da análise estatística, as imagens foram suavizadas com
filtros Gaussianos. Para tornar os resultados do presente estudo
comparáveis com recente investigação de TP com MBV (MASSANA et
al., 2003b), inicialmente foi usado filtro Gaussiano de 12 mm FWHM.
Entretanto, estudos de MBV prévios têm sugerido que o uso de filtro
Gaussiano de 10 a 12 mm pode impedir a detecção de alterações
volumétricas em estruturas cerebrais pequenas, como o hipocampo,
consideradas relevantes para a fisiopatologia do TP (MAGUIRE et al.,
2000; KUBICKI et al., 2002). Deste modo, a análise foi repetida após
suavização com um filtro mais estreito, de 4 mm, procurando-se por
alterações na região temporal medial.
16
Figura 5: As imagens originais são processadas através dos moldes a priori gerados especificamente para o
estudo. Notar que os parâmetros usados na normalização das imagens são reaplicados no passo de
modulação.
17
3.4.3 Análise estatística da MBV
Comparações estatísticas "vóxel-a-vóxel" de intensidade de
substância cinzenta no cérebro inteiro foram realizadas entre os dois
grupos (pacientes versus controles), utilizando o teste t de Student
(Figura 6). Foram criados mapas estatísticos, mostrando a
localização anatômica cerebral dos agrupamentos de vóxeis,
significativamente diferentes entre os dois grupos.
Além disso, correlações lineares, entre a substância cinzenta e
variáveis clínicas, foram investigadas em regiões onde houve
diferenças entre os grupos.
A estatística resultante de cada vóxel foi transformada para
escores Z, e mostrada em mapas estatísticos em espaço padrão, com
limiar de Z=3,09 (correspondente a p<0,001, não corrigida para
múltiplas comparações), e com limiar de extensão de 10 vóxeis.
Em todas as análises estatísticas, foi usada como co-variável a
quantidade total de substância cinzenta cerebral de cada sujeito.
Em regiões a priori, agrupamentos de diferenças de SC com
significância estatística ao nível de p < 0,001, não corrigida para
múltiplas comparações, foram considerados como resultados
relevantes. Resultados em outras regiões, em que a significância
estatística não sobrevivesse à correção para múltiplas comparações
(p < 0,05), não foram consideradas (FRISTON et al., 1995).
Foi também utilizada a função do SPM2 Small Volume
Correction ou correção para pequenos volumes (CPV), com o objetivo
18
de restringir o número de comparações aos vóxeis das regiões a
priori. As respectivas regiões foram delimitadas com base nos
volumes de interesse disponíveis no “Automatic Anatomical Labeling”
do SPM2. Os volumes de pesquisa foram, respectivamente: 220
vóxeis para a amídala direita e 248 vóxeis para a esquerda; 946
vóxeis para o hipocampo direito e 932 para o esquerdo; 1057 vóxeis
para o tálamo direito e 932 para o esquerdo; 1770 vóxeis para a
ínsula direita e 1858 para a esquerda; 1313 vóxeis para o cíngulo
anterior direito e 1400 vóxeis para o esquerdo. Para o tronco cerebral
e hipotálamo, um volume de interesse na forma de uma esfera de 15
mm de raio foi centralizada nas coordenadas MNI 0, -24, -24 (para
tronco cerebral) e 0, -10, 0 (para hipotálamo), resultando em um
volume de pesquisa de 1324 vóxeis cada.
19
3.4.4 Localização das diferenças de volumes de SC
Os agrupamentos de vóxeis identificados pela análise
estatística foram decompostos, resultando em uma lista de
coordenadas do sistema MNI correspondentes a cada vóxel
pertencente ao agrupamento. Em seguida, as coordenadas MNI foram
convertidas para o sistema de TALARAICH e TORNOUX (1988),
através do método descrito por BRETT et al. (2002). Em seguida,
cada vóxel teve sua localização definida através do aplicativo
Talaraich Daemon (Research Imaging Center – UTHSCSA, 2003;
Figura 6: Cortes sagitais sobrepostos de substância cinzenta de diferentes
indivíduos. Valores de intensidade de sinal de vóxeis de diferentes imagens de
uma determinada coordenada são comparados, um a um, por meio de
estatística paramétrica entre dois grupos experimentais diferentes. Os
resultados são transformados em escore Z. Resultados com Z > 3,09, em áreas
a priori, são considerados positivos (equivalente a p < 0,001, não corrigida para
múltiplas comparações).
20
disponível gratuitamente no endereço eletrônico
http://ric.uthscsa.edu).
Os resultados foram mostrados nas tabelas por ordem
decrescente de significância estatística. Caso as coordenadas
resultantes estivessem localizadas em regiões não constituídas de
SC, o mesmo aplicativo foi usado para identificar as regiões de SC
mais próximas.
3.5 Aspectos Éticos
O presente projeto foi aprovado pela Comissão de Normas Éticas
Regulamentares do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo.
Os pacientes que preencheram os critérios necessários para
constituir a amostra do presente estudo foram convidados a participar
da pesquisa, sendo esta participação voluntária. Como, no presente
caso, os pacientes têm juízo da realidade preservada, não foi
necessária a assinatura de um responsável legal. No momento do
convite, foi assegurado ao paciente o caráter voluntário do estudo.
Caso decidisse não participar do mesmo, tal decisão não alteraria em
nada seu tratamento na Instituição, bem como haveria total liberdade
de retirar seu consentimento a qualquer momento no transcorrer da
pesquisa, e deixar de participar do estudo, sem que isso trouxesse
prejuízo ao tratamento em curso.
Os indivíduos que se submeteram à entrevista diagnóstica inicial,
mas não foram incluídos no estudo, devido aos critérios de inclusão e
exclusão adotados, foram devidamente orientados e encaminhados
para seguimento psiquiátrico em serviços do próprio HCFMRP-USP
ou para outros serviços da rede pública de sua escolha, caso
tivessem recebido algum diagnóstico psiquiátrico.
21
Foi lido o termo de consentimento para todos os pacientes, com
informações sobre justificativa, objetivos, procedimentos, riscos e
benefícios do estudo para o qual estavam sendo convidados a
participar. Somente foram aceitos neste estudo os pacientes que
assinaram o termo de consentimento informado.
A todos os pacientes foi garantido o direito de receber
informação atualizada sobre o estudo, bem como esclarecimentos
quanto a dúvidas que poderiam surgir no decorrer do procedimento,
ainda que isso pudesse afetar sua vontade de continuar participando.
Da mesma forma, foi garantida a segurança de não serem
identificados, bem como de que todas as informações fornecidas por
eles tinham caráter confidencial. Os voluntários sadios receberam
ajuda de custo pelo tempo despendido com o experimento (R$ 15,00).
Os pacientes foram ressarcidos das despesas decorrentes da
participação na pesquisa (transporte, alimentação, etc.).
22
RESULTADOS
23
4.1 Dados demográficos e clínicos
A Tabela 2 mostra os dados demográficos dos dezenove
pcientes com TP restantes e dos vinte controles.
Tabela 2: Características demográficas dos pacientes com TP e
controles sadios.
Característica
Transtorno do
Pânico (n=19)
Controles
(n=20)
Significância
estatística
Sexo Masc/Fem
3/16 4/16 x
2
= 0,21; p = 0,65
Dominância manual
(destro/canhoto)
18/1 20/0
Idade Média (d.p.)
37,05 (±9,75) 36,45 (±9,93)
t = 0,48; p = 0,63
Escolaridade Média (d.p.)
(em anos de estudo)
10,15 (±4,25) 08,95 (±3,79)
t = 0,94; p = 0,35
Nível Socioeconômico
a
Média (d.p.)
02,32 (±0,88) 02,25 (±0,79)
x
2
= 3,24; p = 0,34
a
Avaliado pela CCSEB , cujo m enor valor repres enta maior nível socioec onômico
d.p. = des vio padrão
A tabela 3 mostra os dados clínicos dos 19 pacientes com TP.
Tabela 3: Características clínicas dos pacientes com Transtorno do
Pânico.
Característica
Média Desvio Padrão
Idade de início do TP (anos)
29,74 ± 9,83
Tempo sem crises (meses)
06,42 ± 11,43
Tempo desde a primeira crise (anos)
07,56 ± 06,46
Tempo de tratamento (meses)
18,00 ± 19,69
Avaliação Global do Funcionamento
65,52 ± 14,71
24
Quanto ao tratamento medicamentoso, quinze pacientes usavam
medicações psicotrópicas na época da realização do exame de RM,
sendo que quatorze faziam uso de antidepressivos. Destes últimos,
quatro tomavam também benzodiazepínicos em associação. Um
paciente fazia uso apenas de benzodiazepínico. Quatro não usavam
nenhuma medicação.
Quatorze pacientes apresentaram diagnóstico de Agorafobia, e
cinco pacientes apresentaram diagnóstico de transtornos
depressivos, sendo dois Distimia e três, Depressão Maior. Outros
nove pacientes possuíam história passada de Depressão.
4.2 Diferenças no volume de SC entre pacientes com TP e
controles saudáveis
A soma dos vóxeis segmentados como SC foi de 107.266,84
±
5.469,60 no grupo de pacientes e de 106.466,00
± 6.518,60 entre os
controles saudáveis (t = 0,68; df = 37; p = 0,766).
A Tabela 4 mostra as diferenças de volume regional de SC
entre pacientes com TP e controles saudáveis.
Foram identificados três agrupamentos de aumento regional de
volume de SC nos pacientes com TP em comparação com os
controles saudáveis (figura 7) envolvendo regiões preditas a priori (p
< 0.001 bi-caudal, não corrigido para múltiplas comparações). Os
mesmos envolveram: 1) ínsula esquerda e giro temporal superior; 2)
ínsula esquerda, claustrum e giros temporal transverso e temporal
superior e 3) tronco cerebral. O agrupamento envolvendo a região
insular teve extensão de 28 mm no sentido antero-posterior,
abrangendo principalmente porções posteriores da ínsula (Figura 8).
Um agrupamento adicional, fora de qualquer região a priori,
também foi identificado na porção inferior do giro pré-central
esquerdo (35 vóxeis, escores Z = 3,84, coordenadas
x, y,z
= -50, -1, 8).
25
Entretanto, não se manteve estatisticamente significativo após
correção para múltiplas comparações (p = 0,705).
Houve somente um agrupamento de diminuição de SC em
região a priori (Figura 9). Suas coordenadas estão localizadas na SB
do lobo frontal inferior (70 vóxeis, escores Z = 4,00, coordenadas de
pico
x, y, z
= 15, 32, -2). As regiões compostas por SC mais próximas
são o giro frontal inferior, giro do cíngulo anterior e cabeça de núcleo
caudato. Houve também outro foco de diferença no giro pré-central,
que também não se manteve após correção para múltiplas
comparações (p = 0,952).
A tabela 5 mostra os resultados após aplicação da CPV nas
áreas a priori. Os resultados em ínsula esquerda e tronco cerebral
tornaram-se estatisticamente significativos após comparações
múltiplas e houve tendência à significância no cíngulo anterior direito.
26
Figura 7: Seqüência de cortes coronais de ressonância magnética. Números em
cinza, nos cantos inferiores esquerdos dos cortes correspondem a coordenada y do
Atlas de Talairach e Tournoux (1988). O agrupamento 1 é visível nos três cortes e
abrange ínsula, claustrum e giros temporal transverso e temporal superior. O
agrupamento 2 localiza-se em região de ínsula e giro temporal superior e o 3
tronco cerebral.
27
Figura 8: Seqüência de cortes coronais sobrepostos mostrando a extensão do agrupamento mais
longo no eixo antero-posterior (setas) de aumento de volume de substância cinzenta em
pacientes com Transtorno do Pânico. Os números nos cantos inferiores esquerdos dos cortes
correspondem ao eixo y da coordenada MNI.
Figura 9: Corte coronal com a região identificada como tendo volume
diminuído em pacientes com Transtorno do Pânico. O pico de diferença
estatística teve como áreas de SC mais próximas o giro frontal inferior,
giro do cíngulo anterior e cabeça de núcleo caudato. O número
no canto inferior esquerdo do corte corresponde à coordenada y do Atlas de
Talairach e Tournoux (1988).
28
Figura 10: Diferentes cortes com todas as áreas de diferença de volume de substância cinzenta
entre o grupo de pacientes com Transtorno do Pânico e controles saudáveis. O número no canto
inferior esquerdo do corte corresponde às coordenadas do Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
Em (a) o agrupamento envolvendo aumento de ínsula esquerda, (b) o giro temporal superior, em (c)
o tronco cerebral e em (d) a diminuição em cíngulo anterior direito. L- esquerdo; R- direito; A-
anterior; e P-posterior
29
4.3 Diferenças no volume de SC entre pacientes com TP sem
Transtornos depressivos atuais e controles saudáveis
Com o objetivo de avaliar a influência do diagnóstico de
transtornos depressivos nos resultados, foi realizada comparação
entre o grupo de pacientes com TP sem transtornos depressivos
atuais (n = 14) e o grupo de controles saudáveis.
Todos os agrupamentos identificados na comparação entre os
grupos completos se mantiveram, com aumento considerável no
tamanho do agrupamento envolvendo a ínsula e os giros temporais,
transverso e superior esquerdos.
Adicionalmente, outros agrupamentos não previstos foram
encontrados na região superior de lobo frontal, mas não se
mantiveram estatisticamente significativos após correção para
comparações múltiplas.
Os resultados das diferenças de volume de SC são mostrados
na tabela 4.
30
Tabela 4: Diferenças no volume de SC regional em pacientes com TP
comparados com controles saudáveis.
Direção de
mudança
1
Número
de vóxeis
Pico do
escore
Z
2
Coordenadas
3
Região cerebral
(Área de Brodmann)
x y z
Grupo total de pacientes com TP (n=19) versus controles saudáveis (n=20)
Aumento 80 4.07 -43
-15
-8 Ínsula (BA 13) e giro temporal
superior (BA 21/22)
esquerdos
Aumento 210 3.71 -34
-27
12
Ínsula (BA 13), claustrum,
giros temporais transverso e
superior (BA 41) esquerdos
Aumento 41 3.55 -11
-17
-22
Tronco cerebral
Diminuição 70 4.00 15
30
-2 Giro frontal inferior (BA 32),
giro do cíngulo anterior (BA
24) e cabeça de caudato
esquerdos
Grupo de pacientes com TP sem comorbidade atual com transtornos depressivos
(n=14) versus controles (n=20)
Aumento 40 3.49 -45
-13
-8 Ínsula (BA 13) e giro temporal
superior (BA 21/22)
esquerdos
Aumento 462 4.41 -36
-29
-14
Ínsula (BA 13), claustrum,
putamen, giros temporais
transverso e superior (BA 41)
esquerdos
Aumento 32 3.48 -13
-17
-24
Tronco cerebral
Diminuição 51 3.77 15
28
-2 Giro frontal inferior (BA 32),
giro do cíngulo anterior (BA
24) e cabeça de caudato
esquerdos
1
Número total de vóxeis contíguos em cada região que ultrapassam o limiar de Z >
3.09 (correspondente a p < 0.001, não corrigida para múltiplas comparações).
2
Escore Z para o ponto de máxima significância estatística.
3
Coordenadas do ponto de máxima significância estatística de acordo com o Atlas
de Talairach e Tornoux (1988).
31
9
4.4 Correlações entre MBV e os achados clínicos
Nenhuma correlação foi encontrada entre o volume de regiões
identificadas como anormais nos pacientes com TP e as variáveis:
duração do transtorno, severidade dos escores da AGF e duração de
uso de antidepressivos.
32
DISCUSSÃO
33
5.1 Características demográficas
A amostra foi composta de vinte pacientes com TP (quatro
homens e dezesseis mulheres) emparelhados com vinte controles
saudáveis (quatro homens e dezesseis mulheres). Entretanto, um
participante do grupo de pacientes foi excluído devido à presença de
alteração anatômica grosseira (cisto aracnóide, Figura 4). Não houve
diferença estatisticamente significante entre os grupos quanto a sexo,
idade, escolaridade e nível socioeconômico. Entretanto, a grande
proporção de mulheres nas amostras representa uma limitação do
presente estudo.
5.2 Comorbidades
Cinco pacientes apresentaram diagnóstico de transtornos
depressivos, sendo dois Distimia e três Depressão Maior. Outros
nove pacientes possuíam história passada de transtornos
depressivos. Apesar de o diagnóstico de transtornos depressivos em
pacientes portadores de TP ser bastante prevalente (ANDRADE et al.,
1997), esta característica do grupo de pacientes com TP também
representa limitação.
Quatorze pacientes apresentaram diagnóstico de Agorafobia. A
existência de evitação fóbica é um dos critérios diagnósticos de TP
(APA, 1994), e quadros mais importantes e intensos configuram o
diagnóstico de Agorafobia, que é bastante freqüente no TP (DICK et
al., 1994). É discutível se a Agorafobia neste trabalho constituiria
comorbidade ou nível de gravidade de evitação fóbica. O uso de
escala psicopatológica voltada para sintomas evitativos poderia
ajudar na interpretação dos resultados, mas, infelizmente, não foi
feito no presente trabalho.
34
5.3 MBV
O presente estudo de MBV detectou anormalidades em volume de
SC em regiões cerebrais, como ínsula, giro temporal superior, giro
temporal transverso esquerdos, giro do cíngulo esquerdo e porções
do tronco cerebral e ponte, que têm sido implicadas no TP,
principal.mente através de estudos funcionais.
O uso da CPV, ao diminuir o número de comparações múltiplas,
melhorou o resultado estatístico, tornando significantes os resultados
na ínsula e tronco cerebral, e gerando tendência à significância no
cíngulo anterior.
5.3.1 Lobo Temporal
Os resultados do presente trabalho revelam aumento de volume
de SC regional no lobo temporal. esquerdo dos pacientes de TP.
Apesar deste achado aparentemente contrariar estudos anteriores de
VM (MASSANA et al., 2003b; UCHIDA et al., 2003; VYTHLINGAM et
al., 2000), outros estudo anteriores com MBV também demonstraram
aumento de SC em determinadas regiões do lobo temporal em
pacientes com TP. Adotando limiar estatístico igual ao do presente
trabalho (p<0,001, não corrigido para múltiplas comparações),
Protopopescu et al. (2006), demonstraram aumento de volume de SC
no hipocampo esquerdo. Embora Massana et al. (2003a) tenham
verificado diminuição de SC no giro parahipocampal esquerdo através
da aplicação de MBV otimizada, demonstraram também igualmente
aumento de SC no giro temporal médio esquerdo ao utilizarem o
mesmo limiar que o do estudo atual.
A discrepância entre os referidos estudos de MBV e os estudos
anteriores de VM na direção da diferença de volume em estruturas do
lobo temporal pode ser devido ao fato das medidas de VM
englobarem tanto SC, quanto SB e LCR, enquanto que a MBV avalia
apenas SC, excluindo da análise a SB e o LCR. Há, também, a
35
possibilidade do aumento de SC no giro temporal superior ser um
artefato de imagem, devido ao efeito de volume parcial derivado do
aumento do córtex insular, anatomicamente muito próximo do giro
temporal superior. Entretanto, o aumento detectado pode ser real. O
opérculo, região que encobre a ínsula, é também formado pelo giro
temporal superior e por outras porções perisylvianas do lobo frontal e
parietal. Além de outras, o opérculo, compartilha com a ínsula
funções somatosensoriais (AUGUSTINE, 1996).
Ainda em relação ao giro temporal superior, dois estudos com
transtornos ansiosos demonstraram aumento no volume total (SC
mais SB) desta estrutura em crianças e adolescentes diagnosticados
com Transtorno de Estresse Pós-Traumático (DE BELLIS et al.,
2002a) e Transtorno de Ansiedade Generalizada (DE BELLIS et al.,
2002b), comparados com controles saudáveis. No caso, a direção de
diferença é a mesma daquela encontrada em pacientes de pânico, no
presente estudo.
5.3.2 Ínsula
A ínsula, ou lobo insular é uma região cortical situada no fundo
da fissura Sylviana, encoberta pelo opérculo. Este último é formado
por porções superiores do lobo temporal e inferiores dos lobos frontal
e parietal. A ínsula é dividida em duas porções – anterior e posterior
– pelo sulco central da ínsula. A porção anterior da ínsula é
agranular, sendo formada por dois ou três giros. A porção posterior é
formada por dois longos giros, e tem característica granular.
Resultados obtidos com neuroimagem funcional mostram que a ínsula
é ativada por sensação de fome ou sede, sabores e odores
desagradáveis, temperatura, náusea, dor visceral ou somática,
ativação autonômica e observação de faces expressando náusea
(AUGUSTINE, 1996; CRAIG et al., 2004; CRITCHLEY et al., 2004;
36
DENTON et al., 1999; KETTENMANN et al. 1997; MAKRIS et al.,
2006; PHILLIPS et al., 1997; TATARANNI et al., 1999).
Além dos presentes resultados, apenas o estudo de
Protopopescu et al. (2006), usando limiar estatístico mais baixo,
evidenciou aumento relativo do volume regional de SC na ínsula,
bilateralmente em pacientes com TP. Porém, vários estudos
funcionais de PET já haviam relacionado a ínsula a ataques de
pânico induzidos por lactato (REIMAN et al., 1989), ou CCK
(BENKELFAT et al., 1995; BOSHUISEN et al., 2002; JAVANMARD et
al., 1999).
Baseado em estudos próprios e em outros, Reiman (1997)
sugere que a região de ínsula anterior está envolvida na avaliação
que investe pensamentos e sensações corporais de significado
negativo, como um centro de alarme interno, alertando o indivíduo
para estímulos internos potencialmente ameaçadores. Indo de
encontro a esta sugestão, estudos de neuroimagem funcional têm
demonstrado ativação de córtex insular em indivíduos submetidos à
restrição de ar, a ponto de provocar sensação de dispnéia (BANZETT
et al., 2000; EVANS et al., 2002). É oportuno lembrar que a dispnéia,
ou sensação de falta de ar, é um dos sintomas cardinais do ataque de
pânico (APA, 1994), e que a teoria do falso alarme de sufocação,
proposta por Klein (1993) sugere que os pacientes de pânico são
hipersensíveis aos sinais de falta de ar.
Critchley et al. (2004) mediram a atividade cerebral regional
com RM funcional durante a detecção do ritmo dos batimentos
cardíacos em voluntários sadios, e encontraram que o aumento da
atividade na região insular e opercular anterior direita previa a
precisão nesta tarefa de detecção interoceptiva. A mesma capacidade
de detecção também se correlacionou com o volume de SC na região
insular anterior, medido por MBV. Neste sentido, verificou-se que
pacientes com TP possuem maior capacidade de perceber o próprio
37
ritmo cardíaco (VAN DER DOES et al., 2000), e que sensação de
taquicardia e medo de estar tendo um ataque cardíaco são sintomas
extremamente comuns no TP (APA, 1994). Apesar da anormalidade
da ínsula dos pacientes de pânico, encontrada em nosso estudo estar
localizada no lado esquerdo do cérebro, pode-se supor que esta
anomalia seja um correlato anatômico do erro cognitivo que leva tais
pacientes a superestimar estímulos corporais, vistos como
precursores de uma emergência física ou psicológica (CLARK 1986;
CLARK et al., 1997).
Além do TP, o aumento da ativação bilateral da ínsula tem sido
associado à provocação de sintomas do Transtorno Obsessivo
Compulsivo, Fobia Simples e Transtorno de Estresse Pós-Traumático
(RAUCH et al., 1997). Verificou-se que portadores de Fobia Social
têm uma ativação exagerada em ínsula anterior direita diante de
faces de medo (WRIGHT et al., 2003), e pacientes com Transtorno de
Ansiedade Generalizada mostram menor ativação insular, relacionada
com a redução de sintomas determinada pelo tratamento com
citalopram (HOEHN-SARIC et al., 2004).
Paulus e Klein (2006) sugerem que a interocepção é importante
na ansiedade em geral, e que seu aumento está diretamente
correlacionado com a tendência ansiosa. Assim sendo, consideram a
possibilidade da percepção interoceptiva estar aumentada em
pessoas com transtornos ansiosos, como TP, mesmo antes do início
das crises de pânico. Como estrutura-chave na percepção dos
estímulos interoceptivos apontam a ínsula posterior e a ínsula
anterior direita (hemisfério dominante).
Contudo, a função da ínsula pode se estender além do domínio
interoceptivo, visto que respostas inadequadas a gestos
ameaçadores e ameaças verbais foram demonstradas em humanos
com lesão de ínsula (BERTHIER et al., 1988). Deste modo, a ínsula
pode também atribuir qualidades aversivas a estímulos externos,
38
função essa que tem foi designada para a amídala (ver, e.g.,
LEDOUX, 1996).
5.3.3 Tronco cerebral.
A exemplo do estudo de Protopopescu et al. (2006), os
resultados do presente trabalho também evidenciaram aumento do
volume de SC em regiões pontina e mesenfálica do tronco cerebral.
Trata-se de uma região extremamente complexa em termos
neuroquímicos e anatômicos, com diversos núcleos de SC que
exercem funções vitais. Entre estes, destacam-se estruturas
envolvidas em reações ansiosas, e enumeradas em diversas teorias
neuroanatômicas do TP, tais como o locus coeruleus, colículos,
núcleos da rafe e MCP. Apesar das divergências, diferentes teorias
neuroanatômicas do TP convergem ao responsabilizarem estruturas
do tronco cerebral pelo desencadeamento do ataque de pânico, em si
(COPLAN e LYDIARD, 1998; DEAKIN e GRAEFF, 1991; GORMAN et
al., 2000).
5.3.4 Cíngulo anterior
Contrastando com o aumento de volume de SC nas estruturas
acima discutidas, a presente investigação detectou redução de SC no
córtex do giro cíngulo anterior. O cíngulo anterior é considerado um
intermediário importante em associações emocionais e cognitivas
acerca do medo e da ansiedade (KIM e GORMAN, 2005).
Lesões do cíngulo anterior desinibem reações emocionais e
prejudicam a extinção comportamental, aparentemente por romperem
a influência inibitória que o córtex pré-frontal exerce sobre a amídala
(EISENBERGER et al., 2003; RAUCH et al., 2003). Agindo em
associação com a ínsula, o cíngulo anterior tem sido implicado na
sensibilidade interoceptiva (CRITCHLEY et al., 2004) e sua tradução
em sentimentos subjetivos (CRAIG, 2004).
39
Estudos de neuroimagem funcional usando tanto SPECT
(BREMNER et al., 2000; DE CRISTOFARO et al., 1993) como RM
funcional (BYSTRITSKY et al., 2001) já haviam demonstrado
alterações na região do cíngulo anterior. O resultado atual adiciona
uma evidência de natureza anatômica, indicando anormalidade do
cíngulo anterior no TP.
5.3 Limitações
Como já discutido anteriormente, os resultados encontrados no
presente estudo devem ser interpretados com cautela, devido ao
tamanho modesto da amostra investigada, à possível interferência da
medicação e de diagnósticos comórbidos, e à grande proporção de
mulheres na amostra avaliada. Outra importante limitação é a falta de
escalas de gravidade psicopatológicas.
O fato dos resultados globais da MBV não serem afetados após
a retirada dos pacientes com comorbidade atual com transtornos
depressivos reforça a hipótese da pequena (se alguma) influência
destas comorbidades. Na verdade, após esta operação, a
significância estatística, bem como o tamanho do agrupamento
envolvendo a ínsula e os giros temporal transverso e superior
aumentaram.
40
CONCLUSÃO
41
Apesar das limitações acima, o uso da MBV permitiu a detecção
de anormalidades de SC em regiões límbicas e paralímbicas de
portadores de TP que foram implicadas na ansiedade, como tronco
cerebral (incluindo a MCP), cíngulo anterior e ínsula/opérculo. As
anormalidades na ínsula e no cíngulo anterior podem ser
particularmente relevantes para a fisiopatologia do TP, visto que tais
estruturas participariam do processo de avaliação que atribui
significado emocional negativo a estímulos interoceptivos
potencialmente danosos (CRAIG, 2004; REIMAN, 1997), função esta
que parece estar alterada no TP (CLARK, 1986; CLARK et al., 1997).
42
REFERÊNCIAS
43
American Psychiatric Association (1994): Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC:
American Psychiatric Press.
Andrade L, Lotufo-Neto F, Gentil V, Shavitt RG, Bernik MA (1997):
Bases biológicas da ansiedade. Em: Gentil V, Lotufo-Neto F, Bernik
MA (org) Pânico, Fobias e Obsessões. A experiência do Projeto
AMBAN. EDUSP, São Paulo, p. 37-53.
Ashburner J, Friston KJ (2000): Voxel-based morphometry–the
methods. NeuroImage 11:805-821.
Augustine, JR (1996): Circuitry and functional aspects of the insular
lobe in primates including humans. Brain Res Rev 22, 229-249.
Banzett RB, Mulnier HE, Murphy K, Rosen SD, Wise RJ, Adams L
(2000): Breathlessness in humans activates insular cortex.
Neuroreport 11:2117-2120.
Benkelfat C, Bradwejn J, Meyer E, Ellenbogen M, Milot S, Gjedde A et
al. (1995): Functional neuroanatomy of CCK4-induced anxiety in
normal healthy volunteers. Am J Psychiatry 152:1180-1184.
Berthier M, Starkstein S, Leiguarda R (1988): Asymbolia for pain: a
sensory-limbic disconnection syndrome. Ann Neurol 24:41-49.
Bisaga A, Katz JL, Antonini A, Wright CE, Margouleff C, Gorman JM
et al. (1998): Cerebral glucose metabolism in women with panic
disorder. Am J Psychiatry 155:1178-1183.
44
Boshuisen ML, Ter Horst GJ, Paans AM, Reinders AA, den Boer JA
(2002): rCBF differences between panic disorder patients and control
subjects during anticipatory anxiety and rest. Biol Psychiatry 52:126-
135.
Bremner JD, Innis RB, White T, Fujita M, Silbersweig D, Goddard AW
et al. (2000): SPECT [I-123] iomazenil measurement of the
benzodiazepine receptor in panic disorder. Biol Psychiatry 47:96-106.
Brett M, Johnsrude IS, Owen AM (2002): The problem of functional
localization in the human brain. Nat Rev Neurosci 3:243-249.
Bystritsky A, Pontillo D, Powers M, Sabb FW, Craske MG, Bookheimer
SY (2001): Functional MRI changes during panic anticipation and
imagery exposure. Neuroreport 21:3953-3957.
Clark DM (1986): A cognitive approach to panic. Behav Res Ther
24:461-470.
Clark DM, Salkovskis PM, Ost LG, Breitholtz E, Koehler KA, Westling
BE et al. (1997): Misinterpretation of body sensations in panic
disorder. J Consult Clin Psychol 65:203-213.
Coplan JD, Lydiard RB (1998): The neurobiology of anxiety disorders.
Brain circuits in panic disorder. Biol Psychiatry 44:1264-1276.
Craig AD (2004): Human feelings: why are some more aware than
others. Trends Cog Sci 8:239-241.
45
Critchley HD, Wiens S, Rothstein P, Öhman A, Dolan RJ (2004):
Neural systems supporting interoceptive awareness. Nat Neurosci
7:189-195.
Dantendorfer K, Prayer D, Kramer J, Amering M, Baischer W, Berger
P et al. (1996): High frequency of EEG and MRI brain abnormalities in
panic disorder. Psychiatry Res 68:41-53.
Deakin JWF, Graeff FG (1991): 5-HT and mechanisms of defense. J
Psychopharmacol 5:305-315.
De Bellis MD, Keshavan MS, Frustaci K, Shifflett H, Iyengar S, Beers
SR et al. (2002a): Superior temporal gyrus volumes in maltreated
children and adolescents with PTSD. Biol Psychiatry 51:544-552.
De Bellis MD, Keshavan MS, Shifflett H, Iyengar S, Dahl RE, Axelson
DA et al. (2002b): Superior temporal gyrus volumes in pediatric
generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 51:553-562.
De Cristofaro MT, Sessarego A, Pupi A, Biondi F, Faravelli C (1993):
Brain perfusion abnormalities in drug-naive, lactate-sensitive panic
patients: a SPECT study. Biol Psychiatry 33:505-512.
Del-Ben CM, Rodrigues CR, Zuardi AW. (1996): Reliability of the
Portuguese version of the structured clinical interview for DSM-III-R
(SCID) in a Brazilian sample of psychiatric outpatients. Braz J Med
Biol Res. 29(12):1675-82.
Del-Ben CM, Vilela JAA, Crippa JA, Hallak JEC, Labate CM, Zuardi
AW (2001): Confiabilidade da “Entrevista Clínica Estruturada para o
46
DSM IV –Versão Clínica” traduzida para o português. Rev Bras
Psiquiatria 23:156-159.
Denton D, Shade R, Zamarippa F, Egan G, Blair-West J, McKinley M
et al. (1999): Neuroimaging of genesis and satiation of thirst and an
interoceptor-driven theory of origins of primary consciousness. Proc
Natl Acad Sci 96:5304-5309.
Drevets WC, Videen TO, MacLeod AK, Haller JW, Raichle ME (1992):
PET Images Of Blood Flow Changes During Anxiety: Correction.
Science 256:1696.
Dick CL, Bland RC, Newman SC (1994): Epidemiology of psychiatric
disorders in Edmonton. Panic disorder. Acta Psychiatr Scand 89 (376
suppl): 45-63.
Eisenberger NI, Lieberman MD, Williams KD (2003): Does rejection
hurt? An fMRI study of social exclusion. Science 282:290-292.
First MB, Spitzer RL, Willians JBW, Gibbon M (1997): Structured
Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Washington, DC: American
Psychiatric Press.
Evans KC, Banzett RB, Adams L, McKay L, Frackowiak RS, Corfield
DR. (2002): BOLD fMRI identifies limbic, paralimbic, and cerebellar
activation during air hunger. J Neurophysiol. 88(3):1500-11.
Fontaine R, Breton G, Déry R, Fontaine, Elie R (1990): Temporal lobe
abnormalities in panic disorder: an MRI study. Biol Psychiatry 27:304-
310.
47
Friston KJ, Holmes AP, Worsley K, Poline JB, Frith CD, Frackowiak
RSJ (1995): Statistic parametric maps in functional imaging: A
general linear approach. Hum Brain Mapp 2:189–210.
Geuze E, Vermetten E, Bremner JD (2005): MR-based in vivo
hippocampal volumetrics: 2. Findings in neuropsychiatric disorders.
Molecular Psychiatry 10:160-184.
Good CD, Johnsrude IS, Ashburner J, Henson, RN, Friston KJ,
Frackowiak RS (2001a): A voxel-based morphometric study of ageing
in 465 normal adult human brains. NeuroImage 14:21-36.
Good CD, Scahill RI, Fox NC, Ashburner J, Friston KJ, Chan D et al.
(2001b): Automatic differentiation of anatomical patterns in the human
brain: validation with studies of degenerative dementias. NeuroImage
17:29-46.
Gorman JM, Kent JN, Sullivan G, Coplan JD (2000): Neuroanatomical
hypothesis of panic disorder, revised. Am J Psychiatry 157:493-505.
Gray JA, McNaughton N (2000): The Neuropsychology of Anxiety. An
Enquiry into the Functions of the Septo-hipocampal System. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press.
Hoehn-Saric R, Schlund MW, Wong SH. (2004): Effects of citalopram
on worry and brain activation in patients with generalized anxiety
disorder. Psychiatry Res. 30;131(1):11-21.
Javanmard M, Shlik J, Kennedy SH, Vaccarino FJ, Houle S,Bradwejn
J (1999): Neuroanatomic correlates of CCK-4-induced panic attacks in
48
healthy humans: a comparison of two time points. Biol Psychiatry
45:872-882.
Job DE, Whalley HC, McConnell S, Glabus M, Johnstone EC, Lawrie
SM (2002): Structural gray matter differences between first-episode
schizophrenics and normal controls using voxel-based morphometry.
Neuroimage 17(2):880-9.
Job DE, Whalley HC, McConnell S, Glabus M, Johnstone EC, Lawrie
SM (2003): Voxel-based morphometry of grey matter densities in
subjects at high risk of schizophrenia. Schizophr Res 64(1):1-13.
Kanner AM (2004): Is major depression a neurologic disorder with
psychiatric symptoms? Epilepsy Behav 5:636-644.
Kettenmann B, Hummel C, Stefan H, Kobal G (1997): Multiple
olfactory activity in the human neocortex identified by magnetic
source imaging. Chem Senses 22:493-502.
Keller SS, Mackay CE, Barrick TR, Wieshmann UC, Howard MA,
Roberts N (2002): Voxel-based morphometric comparison of
hippocampal and extrahippocampal abnormalities in patients with left
and right hippocampal atrophy. Neuroimage 16(1):23-31.
Klein DF (1993): False suffocation alarms, spontaneous panics and
related conditions. An integrative hypothesis. Arch Gen Psychiatry
50:306-317.
Kim J, Gorman J (2005): The psychobiology of anxiety. Clin Neurosci
Res 4:335-347.
49
Kubicki M, Shenton ME, Salisbury DF, Hirayasu Y, Kasai K, Kikinis R
et al. (2001): Voxel-based morphometric analysis of gray matter in
first episode schizophrenia. Neuroimage 17:1711-1719.
Lawrie SM, Whalley HC, Abukmeil SS, Kestelman JN, Donnelly L,
Miller P, Best JJ, Owens DG, Johnstone EC (2001): Brain structure,
genetic liability, and psychotic symptoms in subjects at high risk of
developing schizophrenia. Biol Psychiatry 200115;49(10):811-23.
LeDoux J (1996): The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings
of Emotional Life. New York: Touchstone Press.
Lepola U, Koponen H, Leinonen E (1996): A naturalistic 6-year follow-
up study of patients with panic disorder. Acta Psychiatr Scand
93:181-183.
Lepola U, Nousiainen U, Puranen M, Riekkinen P, Rimon R (1990):
EEG and CT findings in patients with panic disorder. Biol Psychiatry
15;28(8):721-7.
Maguire EA, Gadian DG, Johnsrude IS, Good CD, Ashburner J,
Frackowiak RS et al. (2000): Navigation-related structural change in
the hippocampi of taxi drivers. Proc Natl Acad Sci U S A 97:4398-
4403.
Makris N, Goldstein J, Kennedy D, Hodge SM, Caviness VS, Faraone
SV et al. (2006): Decreased volume of left and total anterior insular
lobule in schizophrenia. Schizophrenia Research 83:155-171.
Massana G, Serra-Grabulosa JM, Salgado-Pineda P, Gastó C, Junqué
C, Massana J et al. (2003a): Parahippocampal gray matter density in
50
panic disorder: a voxel-based morphometric study. Am J Psychiatry
160:566-568.
Massana G, Serra-Grabulosa JM, Salgado-Pineda P, Gastó C, Junqué
C, Massana J et al. (2003b): Amygdalar atrophy in panic disorder
patients detected by volumetric magnetic resonance imaging.
NeuroImage 19:80-90.
Mazziotta JC, Toga AW, Evans A, Fox P, Lancaster J (1995): A
probabilistic atlas of the human brain: theory and rationale for its
development. The International Consortium for Brain Mapping (ICBM).
Neuroimage 2:89–101.
Nordahl TE, Semple WE, Gross M, Mellman TA, Stein MB, Goyer P et
al. (1990): Cerebral glucose metabolic differences in patients with
panic disorder. Neuropsychopharmacology 3:261-272.
Nordahl TE, Stein MB, Benkelfat C, Semple WE, Andreason P,
Zametkin A et al. (1998): Regional cerebral metabolic asymmetries
replicated in an independent group of patients with panic disorders.
Biol Psychiatry 44:998-1006.
Norman G, Streiner D (1994): Repeated – Measures ANOVA. In:
Biostatistics. The Bare essentials. Mosby, St. Louis.
Oldfield RC (1971): The assessment and analysis of handedness: The
Edinburgh Inventory. Neuropsychologia 9:97-113.
Ontiveros A, Fontaine R, Breton G, Elie R, Fontaine, Dery R (1989):
Correlation of severity of panic disorder and neuroanatomical changes
51
on magnetic resonance imaging. J Neuropsychiatry Clin Neurosci
1:404-408.
Paulus MP, Stein MB. (2006): An insular view of anxiety. Biol
Psychiatry. 15;60(4):383-7.
Phillips ML, Young AW, Senior C, Brammer M, Andrew C, Calder AJ
et al. (1997): A specific neural substrate for perceiving facial
expressions of disgust. Nature 389:495-498.
Protopopescu X, Pan H, Tuescher O, Cloitre M, Goldstein M, Engelien
A, Yang Y, Gorman J, LeDoux J, Stern E, Silbersweig D (2006):
Increased brainstem volume in panic disorder: a voxel-based
morphometric study. Neuroreport 17, 361-363.
Rauch SL, Savage CR, al.pert NM, Fischman AJ, Jenikce MA (1997):
The functional neuroanatomy of anxiety: a study of three disorders
using positron emission tomography and symptom provocation.
Biological Psychiatry 42: 446-452.
Rauch SL, Shin LM, Wright CI (2003): Neuroimaging studies of
amygdala function in anxiety disorders. Ann N Y Acad Sci 985:389-
410.
Reiman EM (1997): The application of positron emission tomography
to the study of normal and pathologic emotions. J Clin Psychiatry
58(suppl 16):4-12.
Reiman EM, Raichle ME, Butler FK, Herscovitch P, Robins E (1984):
A focal brain abnormality in panic disorder, a severe form of anxiety.
Nature 310:683-685.
52
Reiman EM, Reichle ME, Robins E, Butler FK, Herscovitch P, Fox P et
al. (1986): The application of positron emission tomography to the
study of panic disorder. Am J Psychiatry 143:469-477.
Reiman EM, Raichle ME, Robins E, Mintun MA, Fusselman MJ, Fox
PT et al. (1989): Neuroanatomical correlates of a lactate-induced
anxiety attack. Arch Gen Psychiatry 46:493-500.
Salmond CH, Ashburner J, Vargha-Khadem F, Connelly A, Gadian
DG, Friston KJ (2002): Distributional assumptions in voxel-based
morphometry. Neuroimage 17(2):1027-30.
Servan-Schreiber D, Perlstein WM (1997): Pharmacologic activation
of limbic structures and neuroimaging studies of emotions. J Clin
Psychiatry 58(Suppl 16):13-15.
Talairach J, Tornoux P (1988): Co-Planar Stereotaxic Atlas of the
Human Brain. New York: Thieme Medical Publishers Inc.
Stewart RS, Devous MD Sr, Rush AJ, Lane L, Bonte FJ (1988):
Cerebral blood flow changes during sodium-lactate-induced panic
attacks. Am J Psychiatry. 145(4):442-9.
Tataranni PA, Gautier JF, Chen K, Uecker A, Bandy D, Salbe AD et
al. (1999): Neuroanatomical correlates of hunger and satiation in
humans using positron emission tomography. Proc Natl Acad Sci
96:4569-4574.
Tisserand DJ, Pruessner JC, Sanz Arigita EJ, van Boxtel MP, Evans
AC, Jolles J, Uylings HB (2002): Regional frontal cortical volumes
53
decrease differentially in aging: an MRI study to compare volumetric
approaches and voxel-based morphometry. Neuroimage 17(2):657-69.
Uchida RR, Del-Ben CM, Santos AC, Araújo D, Crippa JA, Guimarães
FS et al. (2003): Decreased volume of left temporal lobe in panic
patients measured through magnetic resonance imaging. Braz J Med
Biol Res 36:925-929.
Uhde TW, Kellner H (1987): Cerebral Ventricular Size in Panic
Disorder. J Affect Disord 12:175-8.
Van der Does AJ, Antony MM, Ehlers A, Barsky AJ. (2000): Heartbeat
perception in panic disorder: a reanalysis. Behav Res Ther. 2000
Jan;38(1):47-62.
Vythilingam M, Anderson ER, Goddard A, Woods SW, Staib LH,
Charney DS et al. (2000): Temporal lobe volume in panic disorder - a
quantitative magnetic resonance imaging study. Psychiatry Res
99:75-82.
Watson C, Andermann F, Gloor P, James-Gotman M, Peters T, Evans
A et al. (1992): Anatomic basis of amygdaloid and hippocampal
volume measurement by magnetic resonance imaging. Neurology
42:1743-1750.
Wright IC, McGuire PK, Poline J-B, Travere JM, Murray RM,
Frackowiak RSJ et al. (1995): A voxel-based method for the statistical
analysis of grey and white matter density applied to schizophrenia.
NeuroImage 2:244-252.
54
Wurthmann C, Bogerts B, Gregor J, Baumann B, Effenberger O,
Dohring W (1997): Frontal CSF enlargement in panic disorder: a
qualitative CT-scan study. Psychiatry Res 30;76 (2-3):83-7.
Yoo HK, Kim MJ, Kim SJ, Sung YH, Sim ME, Lee YS et al (2005):
Putaminal gray matter volume decrease in panic disorder: an
optimized voxel-based morphometry study. European Journal of
Neurosciences 22, 2089-2094.
Adendo 1
Nota técnica:
Estudo sobre a concordância entre Volumetria Manual e
Morfometria Baseada no Vóxel em pacientes com TP
Com o objetivo de comparar as duas técnicas, vários estudos
foram realizados. A estrutura mais prevalente foi o hipocampo, que foi
objeto de estudo de seis estudos.
Com o objetivo de avaliar diferenças hipocampais em um grupo
teoricamente treinado em memória espacial, imagens de RM de
taxistas londrinos foram comparadas com de controles saudáveis. A
VM das porções anterior, média e posterior do hipocampo evidenciou,
exatamente, as mesmas alterações que a MBV foi capaz de detectar.
Houve diminuição das porções anteriores do hipocampo, e aumento
das porções posteriores no grupo de taxistas. Não houve diferenças
quanto à porção média (MAGUIRE et al., 1999).
Através da VM, Keller et al. (2001) selecionaram uma amostra de
pacientes portadores de epilepsia de lobo temporal (ELT), já com
55
atrofia hipocampal estabelecida. Este grupo foi comparado com
controles saudáveis, e os resultados da MBV foram concordantes com
a VM, demonstrando diminuição na concentração de SC no grupo de
pacientes com ELT e atrofia hipocampal.
Demonstrou-se uma diminuição do volume hipocampal esquerdo
em pacientes de primeiro episódio de esquizofrenia através da VM
(HIRAYASU et al., 1998). Este achado foi confirmado analisando-se as
mesmas imagens através da MBV (KUBICKI et al., 2001).
A VM detectou diminuição de volume do complexo amígdalo-
hipocampal em pacientes de primeiro episódio de esquizofrenia,
comparados com pessoas portadoras de alto risco genético para
esquizofrenia. Como um contínuo, o grupo de alto risco genético
também apresentava diminuição, quando comparado com o grupo
controle (LAWRIE et al., 2001). Entretanto, a análise pela MBV dos
mesmos grupos não detectou alteração no hipocampo, bem como na
amídala (JOB et al., 2002 e 2003).
Com o objetivo explícito de validação da MBV, Good et al.
(2001b) avaliaram portadores de Doença de Alzheimer, de Demência
Semântica e controles saudáveis (GOOD et al., 2001b). Não houve boa
concordância entre as técnicas.
Em suma, os trabalhos de Good et al. (2002) e os dois publicados
por Job et al. (2002; 2003) obtiveram resultados discordantes. Os
trabalhos de Kubicki et al. (2001) e Keller et al. (2001) obtiveram
razoável concordância e Maguire et al. (1999) obtiveram excelente
concordância entre a VM e a MBV para medidas hipocampais.
Entre os estudos que obtiveram boa concordância, destacam-se
Kubicki et al. (2001) e Maguire et al. (1999), que fizeram uso de filtro
Gaussiano mais estreito e da função do SPM Small Volume Correction,
correção para pequeno volume (CPV).
A suavização consiste em ponderar o valor de cada vóxel a partir
do valor dos vóxeis vizinhos. Tem como objetivo normalizar os valores
56
dos vóxeis e também corrigir imperfeições da segmentação das
imagens. O termo em inglês, usado para denominar a amplitude do
filtro é Full W idth at Half Maximun (FWHM), tem seu valor expresso em
milímetros, e representa o diâmetro do espaço tridimensional que
influencia os valores dos vóxeis, após a suavização (ASHBURNER;
FRISTON, 2000). A amplitude do filtro influencia a capacidade de
detecção de estruturas pequenas, pois o uso de filtros amplos pode
misturar vóxeis de pequenas estruturas com os vóxeis das estruturas
vizinhas, impedindo a visualização de diferenças. Deste modo, o uso
de filtros Gaussianos estreitos tem sido preconizado na literatura, para
a avaliação de estruturas pequenas (SALMOND et al., 2001).
Já a CPV volume é uma função do programa SPM que estabelece
uma região de forma e tamanho escolhido pelo investigador,
abrangendo uma região a priori, onde já se suspeita a existência de
alteração. Nesta região, o limiar estatístico de Z é diminuído,
aumentando a sensibilidade da técnica.
Foi realizado no presente estudo análise acessória, onde se
avaliou os volumes de estruturas temporais através da VM de
dezesseis pacientes e dezesseis controles. Adicionalmente, os
volumes manuais de hipocampo e amídala foram correlacionados com
os resultados da MBV.
As imagens originais sagitais foram reformatadas em imagens
coronais de dois milímetros de espessura, de modo perpendicular ao
eixo do hipocampo. As estruturas foram manualmente delineadas, com
ajuda de mouse, utilizando-se o aplicativo ImageJ (Scion Corp.,
Frederick, MD, USA), disponível gratuitamente no endereço eletrônico
www.scioncorp.com. O mesmo aplicativo calculou a área das
estruturas delineadas. As referências anatômicas para amídala e
hipocampo foram definidas segundo WATSON et al. (1992).
Com o objetivo de aferir a confiabilidade das medidas realizadas
pelo autor, sete exames aleatoriamente escolhidos entre pacientes e
57
controles foram medidos duas vezes e os resultados comparados entre
si através do Coeficiente de Correlação Intraclasse (CCI) (NORMAN e
STREINER, 1994). Os resultados variaram entre 0,84 (amídala) e 0,99
(volume supratentorial).
58
Tabela A1: Médias e Desvio Padrão (DP) dos resultados das
volumetrias normalizadas (x 1000) de dezesseis pacientes e dezesseis
controles das diferentes estruturas avaliadas.
Pacientes
Contr
oles
t de Student
Estrutu r a
média
DP
média
DP
t p
Pólo Temporal
Direito 50,84 7,88 45,34 9,46 1,79 0,08
Esquerdo 49,32 7,40 45,28 6,81 1,60 1,12
Lobo Temporal
Direito 159,84 17,57 163,30 10,49 -0,68 0,50
Esquerdo 150,23 20,68 155,46 14,62 -0,82 0,42
Amídala
Direita 4,98 0,62 4,98 0,84 -0,01 0,99
Esquerda 4,84 0,72 4,89 0,76 0,16 0,87
Hipocampo
Direito 8,80 0,74 9,10 0,97 -0,95 0,35
Esquerdo 7,83 0,87 8,28 0,98 -1,34 0,18
Correlações lineares entre as medidas de VM das amídalas e
hipocampos e as medidas de MBV foram utilizadas para comparar as
duas técnicas e resultaram em vários focos de correlação positiva. O
agrupamento de maior tamanho de correlação positiva resultante da
correlação entre as medidas de MBV e os volumes hipocampais
direitos e esquerdos respectivamente localizaram-se no hipocampo
direito (46 vóxeis, escore Z = 3.79, coordenadas
x, y, z
= 33, -23, -16)
(Figura A1 e A2) e hipocampo esquerdo (28 vóxeis, escore Z = 3.90,
coordenadas
x, y, z
= -29, -17, -19) (Figura A3 e A4).
As correlações entre as medidas de MV das amídalas e as
medidas de MBV resultaram também em várias áreas de correlação
positiva. Embora não sejam as maiores, como no caso dos
59
hipocampos, houve também neste caso agrupamentos que
envolveram porções posteriores da amídala esquerda (7 vóxeis,
escore Z = 3.80, coordenadas
x, y,z
= -22, 1, -13) e direita (3 vóxeis,
escores Z = 3.56, coordenadas
x, y, z
= 22, -11, -13), quando seus
respectivos valores manuais foram correlacionados com as medidas
de MBV.
Na literatura especializada, apesar do aumento do número de
publicações de estudos de MBV, alguns autores ainda se referem a
VM como “padrão ouro” em análise de imagens cerebrais estruturais
(GOOD et al., 2001b). A necessidade de validação concorrente
aumenta a importância de estudos comparativos entre as técnicas.
Comparação entre as duas técnicas seria mais bem realizada se
dentre elas uma evidenciasse diferenças de volume com diversos
níveis de significância. Então, a capacidade da outra técnica de
evidenciar as mesmas diferenças levaria a validação concorrente.
Infelizmente, no presente trabalho, tanto a VM quanto a MBV
não foram capazes de detectar diferenças entre os grupos em
hipocampo e amídala, estruturas importantes no controle da
ansiedade normal e patológica e que constituídas quase
exclusivamente de SC. Entretanto, a achado de correlação positiva
entre os volumes manuais com as respectivas regiões no mapa
estatístico da MBV aumenta a confiança no uso das técnicas e nos
outros resultados da MBV do presente trabalho.
60
Figura A1: Corte coronal de ressonância magnética mostrando agrupamento de
correlação da morfometria baseada no vóxel com os valores absolutos da volumetria
manual de hipocampo direito (seta), justamente sobre a região do mesmo. O número
no canto inferior esquerdo da imagem corresponde à coordenada y do Atlas de
Talaraich e Tournoux (1988).
Figura A2: Corte sagital de ressonância magnética mostrando agrupamento de
correlação da morfometria baseada no vóxel com os valores absolutos da
volumetria manual de hipocampo direito (seta), justamente sobre a região do
mesmo. O número no canto inferior esquerdo da imagem corresponde à
coordenada x do Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
61
Figura A3: Corte coronal de ressonância magnética mostrando agrupamento de
correlação da morfometria baseada no vóxel com os valores absolutos da volumetria
manual de hipocampo esquerdo (seta), justamente sobre a região do mesmo. O
número no canto inferior esquerdo da imagem corresponde à coordenada y do Atlas
de Talaraich e Tournoux (1988).
Figura A4: Corte sagital de ressonância magnética mostrando agrupamento de
correlação da morfometria baseada no vóxel com os valores absolutos da volumetria
manual de hipocampo esquerdo (seta), justamente sobre a região do mesmo. O
número no canto inferior esquerdo da imagem corresponde à coordenada x do Atlas de
Talaraich e Tournoux (1988).
62
Adendo 2
Influência do diagnóstico atual e pregresso de transtorno
depressivo no volume regional de SC em pacientes com
Transtorno do Pânico
Estudos de neuroimagem estrutural envolvendo pacientes com
transtornos depressivos pregressos têm demonstrado alterações de
volume cerebral em diversas regiões. Entre estas, a diminuição de
giro do cíngulo (DREVETS) tem particular importância, pois tal
achado também foi demonstrado no presente estudo. Na análise já
mostrada anteriormente em Resultados retirou-se os pacientes com
diagnóstico atual de transtornos depressivos.
Neste adendo, análise complementar foi realizada, retirando-se
também pacientes com TP que porventura houvessem, no passado,
preenchido critérios para transtornos depressivos.
Apenas 5 pacientes restaram, e foram comparados com 20
controles saudáveis. Foi usada a mesma metodologia das análises
anteriores.
Os resultados estão mostrados na tabela A2.
Estes dados podem indicar que os resultados da presente tese,
particularmente a diminuição de cíngulo anterior direito nos pacientes
com TP, não se devem à alta prevalência de comorbidade atual e
passada de transtornos depressivos. Entretanto, o número muito
pequeno de pacientes sem nenhuma comorbidade (n = 5) limita o
poder desta análise.
63
Tabela A2:
Diferenças no volume de SC regional em pacientes com TP sem história pregressa de transtornos
depressivos comparados com controles saudáveis.
Direção de
mudança
Número
de voxéis
1
Pico
escore Z
2
Coordenadas
3
Região cerebral
(áreas de Brodmann)
x y z
Grupo de pacientes com TP sem história pregressa de transtornos depressivos (n=5) versus controles m ulheres (n=20)
Aumento
141 4.43 -47
-42
22
Gi r o tem po ral su pe rio r (BA 1 3), ínsul a (BA 1 3), es qu e rdos
Diminuição
76 4.12 -17
-34
26
Gi r os f r o ntal m edi al (BA 9 ) e d o c í ng ulo a nte rio r (BA 3 2) es qu erdos
Diminuição
49 3.95 -18
43 3
Gi r os d o c ín gul o a nt erior ( B A 3 2 ) e frontal m e dial (B A 10 ) esq u e r d o s
Diminuição
46 3.82 -18
16 15
Cab e ç a de ca ud ato esquer do
Diminuição
18 3.72 19 41 0
Gi r o d o c í ng u lo a nte rio r (B A 3 2) e fro nt al m e dial (BA 10) di r eitos
Diminuição
30 3.51 17 43 11
Gi r os d o c ín gul o a nt erior ( B A 3 2 ) e frontal m e dial (B A 10 ) di r e i t o s
1
Número total de vóxeis contíguos em cada região que ultrapassou o limiar de Z > 3,09
(correspondente a p < 0,001, não corrigida para m últiplas com parações).
2
Escore Z de máxima significância estatística em cada região.
3
Coordenadas do vóxel de máxima significância estatística
de acordo com o Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
64
O aumento de SC em ínsula esquerda e a diminuição em cíngulo
anterior direito se mantiveram (figuras A5 e A6).
Figura A5:
Corte coronal com a região identificada como tendo volume aumentado
em pacientes com Transtorno do Pânico sem antecedente de depressão. O pico de
diferença estatística corresponde a ínsula esquerda.
O número no canto inferior
esquerdo do corte
corresponde à coordenada y do Atlas de Talaraich e Tournoux
(1988).
Figura A6:
Corte axial com a região identificada como tendo volume diminuído em pacientes
com Transtorno do Pânico sem antecedente de depressão. O pico de diferença estatística
correspon
de ao cíngulo anterior direito. O número no canto inferior esquerdo do corte
corresponde à coordenada x do Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
65
Adendo 3
Análise de pacientes femininas com Transtorno do Pânico
comparadas com mulheres controles saudáveis.
Com o objetivo de avaliar exclusivamente o volume regional de
SC de mulheres com TP, indivíduos do sexo masculino foram
retirados da análise. Deste modo dezesseis mulheres com TP foram
comparadas com dezesseis mulheres saudáveis.
Os resultados permanecem semelhantes e são mostrados na
tabela A3. As figuras A7 e A8 mostram áreas de diferença de volume
de SC em mulheres portadoras de TP.
Figura A7:
Corte coronal com a região identificada como tendo volume
aumentado em pacientes com Transtorno do
Pânico do sexo feminino. A
imagem mostra agrupamento em ínsula esquerda e tronco cerebral. O
número no canto inferior esquerdo do corte corresponde à coordenada y
do Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
66
Figura A8: Corte axial com a região identificada como tendo volume diminuído
em pacientes com Transtorno do Pânico do sex o feminino. A im agem mostra
agrupamento em cíngulo anterior direito. O número no canto inferior esquerdo do
corte corresponde à coordenada x do Atlas de Talaraich e Tournoux (1988).
0
Tabela A3: Diferenças no volume de SC regional em dezesseis
pacientes mulheres com TP depressivos comparadas com dezesseis
controles femininas saudáveis.
Direção de
mudança
Número
de
voxéis
1
Pico
escore Z
2
Coordenadas
3
Região cerebral
(áreas de Brodmann)
x y z
Grupo de mulheres com TP pleno (n=16) v er sus controles m ulheres (n=16)
Aumento
277 4.06 -45
-7 -4
Íns u l a (B A 1 3), gi ro tem poral superior (BA 21/ 22 ) e gi ro p ré -
cen t ral (BA 6/44 )
es q ue rd os
Aumento
497 3.77 -32
-13
10
Íns u l a (BA 1 3 ), gi ro tem po r a l s upe rior (BA 41) e p u t a m en esquer dos
Aumento
19 3.39 45 1 -13
Gi r o tem po ral su pe rio r di re i t o (BA 38)
Aumento
7 3.22 -13
-19
-12
Tr onc o c e re br al
Diminuição
30 3.81 15 41 19
Gi r os f r o ntal m edi al (BA 9 ) e d o c í ng ulo a nte rio r (BA 3 2) dir eitos
Diminuição
88 3.63 19 12 18
Put a m en e caud ado dir eito s
Diminuição
28 3.50 13 26 -2
Cab e ç a de ca ud ad o e giro do c í n gu l o a n t e r i o r (BA 32 ) direitos
Diminuição
31 3.47 -18
22 -1
Cab e ç a de ca ud ad o esquerdo
1
Número total de vóxeis contíguos em cada região que ultrapassou o limiar de Z > 3,09
(correspondente à p < 0,001, não corrigida para m últiplas com parações).
2
Escore Z de máxima significância estatística em cada região.
3
Coordenadas do vóxel de máxima significância estatística de acordo com o Atlas de Talaraich e Tournoux (19
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