( PDF ) Relação entre os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cerebro,enolase neurônio especifíco e s100ß e a ocorrência de delirium em uma unidade de terapia intensiva

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UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE – UNESC

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE - PPGCS

CARMEM LÚCIA AGUIAR GRANDI

RELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DO FATOR

NEUROTRÓFICO DERIVADO DO CEREBRO,ENOLASE NEURÔNIO

ESPECIFÍCO E S100β E A OCORRÊNCIA DE DELIRIUM EM UMA

UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA

CRICIÚMA-SC, JANEIRO DE 2010

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CARMEN LÚCIA AGUIAR GRANDI

RELAÇÃO ENTRE OS NÍVEIS SÉRICOS DE FATOR

NEUROTRÓFICO DERIVADO DO CÉREBRO, ENOLASE NEURÔNIO

ESPECIFÍCO, S100β E A OCORRÊNCIA DE DELIRIUM EM UMA

UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA

Dissertação do Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Ciências da

Saúde para obtenção do titulo de Mestre em

Ciências da Saúde.

Orientadora Profª. Dra. Cristiane Ritter

Co-orientador Prof.Dr. Felipe Dal Pizzol

CRICIUMA-SC, JANEIRO DE 2010.

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Dedico esta dissertação à

meu esposo, Leví , aos

meus filhos, Rodrigo e Paula e

ao meu afilhado Evandro

que me dão inspiração e

coragem para prosseguir

durante todos os momentos de

minha vida.

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação

F G753r Grandi, Carmen Lúcia Aguiar.

Relação entre os níveis séricos de fator neurotrófico

derivado do cérebro, enolase neurônio específico, S100ß e a

ocorrência de delirium em uma unidade de terapia intesiva /

Carmen Lúcia Aguiar Grandi; orientadora: Cristiane Ritter;

co-orientador: Felipe Dal Pizzol. – Criciúma : Ed. do Autor,

2010.

56 f. : il. ; 30 cm.

Dissertação (Mestrado) - Universidade do Extremo Sul

Catarinense, Programa de Pós-Graduação em Ciências da

Saúde, Criciúma, 2010.

1. Doenças mentais . 2. Fator neurotrófico derivado do

cérebro. 3. Fosfopiruvado hidratase. 4. Delírio. I. Título.

CDD. 21ª ed. 616.89

Bibliotecária Eliziane de Lucca – CRB 1101/14ª -

Biblioteca Central Prof. Eurico Back - UNESC

Agradeço aos Professores e Amigos

Cristiane Ritter e Felipe Dal Pizzol pela

dedicação e confiança dispensados durante

todas as etapas deste mestrado. Agradeço

aos meus colegas e amigos;Cassiana

Mazzon Fraga,Fernando Schimitz de

Figueredo,Cristiane Damiani Tomazi pela

amizade e paciência.Agradeço ao meu

esposo e aos meus filhos pelo amor e

tolerância incondicionais.

Sirvam nossas façanhas de modelo a toda terra

(Hino Rio-Grandense-Francisco Pinto da Fontoura)

RESUMO

Introdução: Determinar a associação entre concentrações séricas de fator

neurotrófico derivado do cerebro (BDNF), enolase neurônio-específica (NSE) e

S100β e a ocorrência de delirium em pacientes críticos. Métodos: estudo caso-

controle com 30 pacientes com delírium e 30 controles, pareados em uma UTI geral

de 16 leitos. Concentrações séricas de BDNF, NSE e S100β foram determinadas

por ELISA, no momento da admissão na UTI e no primeiro dia antes do delírium ser

diagnosticado. Delirium foi diagnosticado pela CAM-UTI. Resultados: Na internação

na UTI, os níveis séricos de BDNF foram significativamente maiores em pacientes

com delirium do que nos controles sem delirium (2,89 ± 1,48 vs 1,79 ± 0,89,

respectivamente). Quando comparamos os níveis séricos S100β , não houve

diferenças significativas entre os grupos. Valores de NSE foram significativamente

mais elevados nos pacientes com delirium que nos controles sem delirium (0,79 ±

0,03 vs 0,59 ± 0,01, respectivamente). Conclusões: Nossos resultados sugerem

que o BDNF sérico e NSE está associado com a ocorrência de delirium nos

pacientes internados em UTI.

Palavras-chave: delirium, danos cerebrais, UTI, biomarcadores

ABSTRACT

Introduction: To determine the association between serum concentrations of brain

derived neurotrophic factor (BDNF), neuron-specific enolase (NSE) and S100β and

the occurrence of delirium in critically ill patients. Methods: This case-control study

included 30 patients with delirium and 30 matched controls in a 16-bed general ICU.

Serum BDNF, NSE and S100 concentrations were determined by ELISA assays at

the time of ICU admission and on the day before delirium was diagnosed. Delirium

was diagnosed by CAM-ICU. Results: At ICU admission, serum BDNF levels were

significantly higher in delirious patients than in non-delirious controls (2.89 ± 1.48 vs.

1.79 ± 0.89, respectively). When we compared serum S100 levels, there were no

significant differences between the groups. NSE values were significantly higher in

the delirious patients than in the non-delirious controls (0.79 ± 0.03 vs 0.59 ± 0.01,

respectively). Conclusions: Our results suggest that serum BDNF and NSE levels

are associated with the occurrence of delirium in ICU patients.

Key Words: delirium, brain damage, ICU, biomarkers

LISTA DE ABREVIATURAS

BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro

NSE = enolase neurônio especifica

UTI = Unidade de Terapia Intensiva

ELISA = Enzyme linked immuno sorbent assay

CAM-ICU = Método de avaliação de confusão na unidade de terapia intensiva

SNC = Sistema Nervoso Central

RAAS =Escala de agitação e sedação de Richmond

APACHE II = Acute Physiology end Chronic Health Evaluation II

SOFA = Sequential organ failure assessment

SUMÁRIO

1.Introdução.........................................................................................................

1.1. Delirium ........................................................................................................

1.1.1 Conceito .....................................................................................................

1.1.2 Incidência ...................................................................................................

1.1.3 Diagnóstico .................................................................................................

1.1.4 Fator de Risco ............................................................................................

1.1.5 Fisiopatologia .............................................................................................

1.2 Marcadores Séricos de Lesão Cerebral ........................................................

1.2.1 Conceito .....................................................................................................

1.2.2 Enolase ......................................................................................................

1.2.3 S100β ........................................................................................................

1.2.4 BDNF .........................................................................................................

2. Objetivos .........................................................................................................

2.1 Objetivo Geral ...............................................................................................

2.2 Objetivos Específicos ...................................................................................

Artigo ...................................................................................................................

3. Discussão ........................................................................................................

Referências...........................................................................................................

Anexos ................................................................................................................

1. INTRODUÇÃO

1.1-Delirium

1.1.1-Conceito

O delirium é definido como uma síndrome mental orgânica transitória e

flutuante de início agudo, caracterizada por transtorno global das funções cognitivas,

reduzido nível de consciência, anormalidades atencionais, atividade psicomotora

aumentada ou diminuída e desordem no ciclo vigília–sono.

O delirium é caracterizado por mudança aguda e flutuante no estado

mental, característica esta que o diferencia de demência, desatenção, pensamento

desorganizado e alteração do nível de consciência que podem ou não ser

acompanhados de agitação, ocorre em curto período (horas ou dias) é geralmente

reversível. Apesar de o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos (DSM-IV)

(AMERICAM PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2000) apresentar critérios para o

diagnóstico de delirium, um grande número de questões existem sobre o diagnóstico

de delirium no paciente criticamente enfermo. Um grande número de características

do paciente criticamente enfermo restringe o uso de instrumentos de diagnóstico de

delirium, estas incluem: inabilidade do paciente em ventilação mecânica em uso de

tubo oro-traqueal de participar de escalas que apresentam componente de resposta

verbal, instabilidade hemodinâmica e clínica que impossibilitam o uso de

instrumentos diagnósticos demorados, entre outras (ELY et al., 2004).

Recentemente tem se dado maior importância no impacto do delirium na

morbi-mortalidade do paciente criticamente enfermo. A ocorrência de delirium é

associada a maior risco para mortalidade intra-hospitalar,maior permanência na UTI

e maiores gastos com saúde. A disfunção cognitiva associada ao delirium pode

persistir por um longo tempo após a alta da UTI, tendo impacto significativo na

funcionalidade e na qualidade de vida do paciente,gerando maior taxa de

institucionalização (ELY et al., 2004).

1.1.2-Incidência

Delirium é a disfunção cerebral aguda mais comum em pacientes

internados em UTI, com uma incidência que varia enormemente de 16 a 89%,

ocorrendo em até 60 a 80% dos pacientes mecanicamente ventilados, mais de 60%

dos episódios de delirium passam desapercebidos nestas unidades. Esta

variabilidade é conseqüência de diferenças metodológicas em relação aos

instrumentos utilizados para o diagnóstico de delirium, as populações incluídas, o

nível de treinamento para reconhecer o delirium,entre outras. Diversas ferramentas

estão disponíveis para determinar a presença de delirium em pacientes não

internados na UTI (ELY et al., 2001).

1.1.3-Diagnóstico

Duas escalas desenhadas para pacientes em ventilação mecânica foram

validadas para o diagnóstico de delirium no paciente criticamente enfermo; a

Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) e a Confusion Assessment

Method-ICU (CAM-ICU). Além destas existem outras escalas desenhadas para

pacientes criticamente enfermos:a) Cognitive Test for Delirium (CTD); b) escala

NEECHAM; c) Delirium Detection Score (6). Apesar de que diretrizes de grandes

sociedades de terapia intensiva recomendam a avaliação regular do delirium na UTI,

em geral menos de 40% dos médicos intensivistas tem este tipo de conduta. Isto

pode estar associado a poucas descrições do uso de escalas de delirium fora dos

centros onde as mesmas foram validadas, sendo na maioria dos casos estas

ferramentas preenchidas por pesquisadores e não pelos médicos a beira do leito.

Recentemente delirium tem sido reconhecido por alguns como o sexto sinal vital, e

recomenda-se que sua avaliação seja uma parte da rotina na UTI (ELY et al., 2004).

1.1.4-Fatores de Risco

Diversos fatores de risco tem sido descritos para o desenvolvimento de

delirium, a maioria deles descritos para coortes de pacientes não criticamente

enfermo e podem ser categorizados como: a) condição pré-existente do paciente

(idade avançada, pré existência de demência, história de depressão, doença

hepática, doença renal); b) condição aguda do paciente (overdose de drogas,

infecção, evento cirúrgico de grande porte) e c) fatores iatrogênicos ou ambientais

(uso de sedativos, alimentação enteral, cateter venoso central) (BROWN et al., 2002;

MAX et al., 2008).

1.1.5-Fisiopatologia

Apesar de a fisiopatologia do delirium não ser bem determinada,

provavelmente deva ter origem multifatorial. Embora os mecanismos precisos

permaneçam desconhecidos, dois deles parecem ter maior mérito, as alterações de

neurotransmissores e a lesão cerebral difusa (oculta).

É provável que estes mecânismos estejam relacionados às alterações

nas concentrações de neurotransmissores, que modulem o controle da função

cognitiva, comportamento e humor (acetilcolina, serotonina, dopamina, noradrenalina

e GABA) (MARCANTONIO et al., 2006).

Duas hipóteses tentam explicar a disfunção nos sistemas de

neurotransmissores; a diminuição do metabolismo oxidativo e o aumento de

citocinas em situações de estresse físico e esses mecânismos podem interagir entre

si (GUNTER et al., 2008).

Uma percentagem significativa de pacientes que desenvolvem delirium na

UTI continuam a apresentar sintomas como alterações cognitivas e estão mais

propensos a desenvolver demência do que pacientes sem delirium (GUNTER et al.,

2008). Estas observações levantam a possibilidade de que algum grau de lesão

cerebral difusa ocorre como conseqüência de hipóxia, hipoperfusão, citocinas e

inflamação, com consequente trombose microvascular que caracterizam a disfunção

orgânica múltipla das doenças graves (GUNTER et al., 2008).

Uma das dificuldades em evidenciar lesão cerebral é a aparente

necessidade de amostras de tecido para provar que a lesão no cérebro realmente

ocorreu. No entanto estudos de acidente vascular cerebral, trauma, cirurgia

cardíaca, associados com lesão cerebral, mostram que os marcadores séricos de

danos cerebrais se correlacionam bem com a extensão dos danos do sistema

nervoso central (RECH et al., 2006; ROUTSI et al., 2006). Embora as seqüelas do

delirium permaneçam incertas é provável que pelo menos alguns casos de delirium

resultem em lesão neuronal direta, logo biomarcadores séricos que detectem injúria

neuronal podem ser apropriados para acompanhar o início, evolução e prováveis

seqüelas cognitivas de delirium.

Enolase neurônio especifica (NSE), S100β e BDNF (Fator Neurotrófico

Derivado do Cérebro), são marcadores que podem ser usados para procurar

evidencias de lesão cerebral associada com delirium em pacientes graves (CAO et

al., 2008).

1.2-Marcadores séricos de lesão cerebral

1.2.1-Conceito

Marcadores séricos são parâmetros bioquímicos ou moleculares

associados com a presença e ou severidade de um estado específico de doença,

mensurados por uma variedade de métodos.

Três tipos de biomarcadores surgem em determinados estados da

doença; marcadores de risco (allelo E4-Alzheimer), marcadores de doença (CA-

125;ovário), marcadores de produtos finais da doença; lesão neuronal (S100β,

enolase neurônio especifica-NSE), lesão muscular (CK), lesão miocárdica (CKMB).

Embora as seqüelas do delirium permaneçam incertas é provável que pelo menos

alguns casos de delirium resultam em lesão neuronal direta, logo biomarcadores

séricos que detectam injuria neuronal podem ser apropriados para acompanhar o

início, evolução e seqüelas cognitivas de delirium (Meyer & Hall, 2006).

1.2.2-Enolase (NSE-Neuron Especific Enolase)

Enzima intracitoplasmatica encontrada quase exclusivamente nos

neurônios e nas células neuroendócrinas existindo, em situações normais em

quantidade desprezível no sangue periférico, juntamente com a S100β é

considerada um dos marcadores mais promissores de dano cerebral

(INGEBRIGTSEN et al., 2002). A enolase é uma enzima glicolítica que converte 2-

fosfo-D glicerato em fosfoenolpiruvato. As isoenzimas enolases neurais específicas

(NSE) estão presentes quase que exclusivamente no citoplasma dos neurônios e

células neuroendócrinas. A enolase é o único marcador que avalia diretamente dano

funcional aos neurônios liberada passivamente por destruição celular e suas

concentrações aumentadas, após o dano neural, podem ser mensuradas em sangue

periférico ou líquor (PELINKA et al., 2005; VOS et al., 2004).

A especificidade da enolase é alta e a variabilidade relacionada a sexo e

idade é baixa. Níveis de enolase aumentados foram encontrados no sangue e no

líquor de pacientes com acidente vascular encefálico, hemorragia intracerebral e

após ressuscitação cardio-pulmonar (MEYNAAR et al., 2003; SCHOERKHUBER et

al., 1999). A enolase também aumenta e se associa com lesão cerebral em

pacientes com sepse grave e choque séptico (NGUYEN et al., 2006). Células

tumorais nos neuroblastomas e carcinomas de pequenas células pulmonares são

capazes de produzir enolase.

1.2.3-S100β

Proteína citosólica dimérica do tipo ligadora de cálcio (RAABE et al.,

2002). Ela tem peso aproximado de 21 kDa e existe em várias formas, dependendo

de sua estrutura de cadeias α e β. A forma ββ, que é chamada de S100β, é

encontrada na astroglia e células de Schwann. A S100β é altamente específica para

tecido do sistema nervoso central, assim como para células de melanoma maligno.

Contudo, também pode ser encontrada em outros tecidos, como o adiposo. O

aparecimento da S100β no soro pode indicar dano cerebral e aumento na

permeabilidade da barreira hemato-encefálica. O pico máximo de concentração

ocorre após 20 minutos, sendo ela metabolizada no rim e excretada na urina (meia-

vida aproximada entre 30 e 113 minutos). Pode ser medida em sangue arterial ou

venoso, não é afetada por hemólise, e mantém-se estável por horas, sem

necessidade de centrifugação e congelamento imediatos da amostra. Níveis

elevados de S100β têm sido relatados após TCE, acidente vascular encefálico,

hemorragia subaracnóide e no pós-operatório de cirurgia cardíaca, quando evolui

com complicações neurológicas (CAO et al., 2008; PELINKA et al., 2003; PETZOLD

et al., 2002). A S100β também se mostrou elevada em pacientes com choque

hemorrágico, estando relacionada com a severidade do choque e hipoperfusão

(SAVOLA et al., 2004). Especificamente em estudos envolvendo TCE os níveis de

S100β e NSE se correlacionam com a intensidade e extensão da lesão cerebral.

Além disso, S100β esta aumentada em pacientes com TCE leve e que apresentam

sintomas neuropsicológicos, sem apresentarem alterações evidentes em exames de

imagem (TC), o que sugere que esta proteína apresenta uma grande sensibilidade

para detectar alterações cerebrais sutis e que podem ter prognóstico neurológico

desfavorável (BIBERTHALER et al., 2006).

1.2.4-BDNF (Fator neurotrófico derivado do cérebro)

Fatores neurotróficos constituem o grupo heterogêneo de polipeptídios

solúveis, que permitem, sobrevivência, diferenciação, manutenção e quando

possível, a regeneração axonal no SNC. Os fatores neurotróficos compõem duas

principais famílias: a das neurotrofinas (NT) e a do fator neurotrófico derivado da glia

(GDNF). Os principais componentes da primeira são: o fator de crescimento neural,

o BDNF fator a NT-3 e a NT-4/5. Por apresentar funções extremamente relevantes

as neurotrofinas tem papel fundamental em diferentes funções fisiológicas como

formação da memória, plasticidade neural, controle da função sináptica (GRIESACH

et al., 2008).

BDNF parece ser molécula chave na neuroplasticidade. Ele é expresso

em múltiplos tipos celulares, incluindo os neurônios e células da glia. A expressão

aumentada do BDNF no sistema nervoso central, em resposta a vários estímulos,

sugere um papel neuroprotetor para esta neurotrofina. Particularmente, respostas

inflamatórias parecem estar envolvidas na expressão aumentada de BDNF (SAHA et

al., 2006).

BDNF vem sendo pesquisado em várias desordens neurológicas e

psiquiátricas. No TCE, estudos experimentais em ratos têm demonstrado aumentos

no RNAm de BDNF no hipocampo, dentro das primeiras 24 horas após o trauma.

Estudos dos níveis séricos de BDNF em pacientes vítimas de TCE grave mostram

níveis séricos elevados de BDNF nas primeiras horas após o TCE, havendo

correlação dos níveis séricos de BDNF com desfecho fatal em pacientes com TCE

grave isolado (RODRIGUES et al., 2008).

2. OBJETIVOS

2.1- Objetivo Geral

O objetivo geral deste estudo é avaliar possíveis marcadores séricos de

delirium em uma UTI.

2.2- Objetivos Específicos

 Dosar níveis séricos de enolase (NSE) em pacientes com e sem delirium na

admissão e um dia antes do diagnóstico de delirium

 Dosar níveis séricos de S100ß em pacientes com e sem delirium na admissão

e um dia antes do diagnóstico de delirium

 Dosar níveis séricos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em

pacientes com e sem delirium na admissão e um dia antes do diagnóstico de

delirium

Este artigo foi submetido à Intensive Care Med

Brain-derived neurotrophic factor and neuron-specific enolase, but not S100β, levels

are associated to delirium in intensive care unit patients.

Brain-derived neurotrophic factor and neuron-specific enolase, but not S100β, levels are

associated to delirium in intensive care unit patients

Carmen Grandi

1,4

, Cristiane Damiani Tomasi

, Keiti Fernandes

, Laura Stertz

Flávio Kapczinski

, João Quevedo

, Felipe Dal-Pizzol

1,4

, and Cristiane Ritter

1,4

Laboratório de Fisiopatologia Experimental, Programa de Pós-Graduação em Ciências da

Saúde, Unidade Acadêmica de Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul Catarinense,

88806-000 Criciúma, SC, Brazil;

Laboratório de Neurociências and Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional

em Medicina, Programa de Pós-Graduação Ciências da Saúde, Unidade Acadêmica de

Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul Catarinense, 88806-000 Criciúma, SC,

Brazil;

Laboratório de Psiquiatria Molecular and Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia

Translacional em Medicina, Centro de Pesquisas, Hospital de Clínicas de Porto Alegre,

90035-003 Porto Alegre, RS, Brazil;

Centro de Tratamento Intensivo, Hospital São José, Criciúma, SC, Brazil.

To request reprints contact: Prof. Felipe Dal-Pizzol, MD, PhD - Laboratório de Fisiopatologia

Experimental, PPGCS, UNASAU, Universidade do Extremo Sul Catarinense, 88806-000

Criciúma, SC, Brazil. E-mail: [email protected]

Abstract

Introduction: To determine the association between serum concentrations of brain-derived

neurotrophic factor (BDNF), neuron-specific enolase (NSE) and S100β and the occurrence of

delirium in critically ill patients.

Methods: This case-control study included 30 patients with delirium and 30 matched controls

in a 16-bed general ICU. Serum BDNF, NSE and S100 concentrations were determined by

ELISA assays at the time of ICU admission and on the day before delirium was diagnosed.

Delirium was diagnosed by CAM-ICU.

Results: At ICU admission, serum BDNF levels were significantly higher in delirious patients

than in non-delirious controls (2.89 ± 1.48 vs. 1.79 ± 0.89, respectively). When we compared

serum S100 levels, there were no significant differences between the groups. NSE values

were significantly higher in the delirious patients than in the non-delirious controls (0.79 ±

0.03 vs 0.59 ± 0.01, respectively).

Conclusions: Our results suggest that serum BDNF and NSE levels are associated with the

occurrence of delirium in ICU patients.

Key Words: delirium, brain damage, ICU, biomarkers

Introduction

Delirium is an acute change in mental status marked by a fluctuating course of

impaired attention, disorganized thinking and disturbance of consciousness. In intensive care

units (ICUs), delirium is associated with higher rates of morbidity and mortality (1). Despite

previous research, the pathophysiology of delirium is not well understood, and there is little

data on delirium pathophysiology in ICU patients (2).

Delirium is thought to be the result of alterations in neurotransmission, inflammation,

and/or cerebral blood flow (2). These alterations could be associated with cell death in the

central nervous system (CNS), but there is no direct evidence of neuron/glial cell death in

delirious patients. Neuron-specific enolase (NSE) is the γ-subunit of enolase present primarily

in the cytoplasm of neurons (3). S100β is a dimeric calcium-binding protein with α and β

subunits; the β subunit is highly specific to the brain and is synthesized in glial cells

throughout the central nervous system (3). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is an

important member of the neurotrophin family and has many effects on the nervous system,

particularly on neuronal growth, differentiation and repair (4). Low concentrations of these

substances are present in the plasma of healthy subjects, while high plasma concentrations are

found after neuronal damage (3,4). Therefore, BDNF, NSE and S100β assays have been used

as biomarkers of neuronal and glial damage in patients with a variety of serious illnesses

(3,4).

This study was designed to determine the association between serum concentrations of

BDNF, NSE and S100β and the occurrence of delirium in critically ill patients.

Materials and Methods

This study was approved by the university’s institutional review board and informed

consent was obtained from participating patients or their families. The study recruited all

patients admitted to a 16-bed general ICU for more than 24 hours between May and July of

2008 (n=100) that were followed until ICU discharge. Patients were excluded because of

previous neurological disease (previous stroke, cerebral palsy, etc.) (n=5), active seizure

disorder (n=1), Child-Pugh class B or C cirrhosis (n=1), alcohol abuse (n=2), severe dementia

(n=4), pregnancy (n=0) and either a severe hearing disability or an inability to understand

Portuguese (which would prevent the evaluation for delirium) (n=2). This information was

obtained through medical record reviews and interviews with patients and their families. In

addition, those patients whose level of consciousness was between RASS -4 and -5 for 3 days

or more were excluded (n=24).

Retrospectively, from this cohort we derived a case-control study including 30 patients

with delirium. These patients were matched by sex, age, disease severity, sedative use (the

mean day dose), need for mechanical ventilation (and the duration of mechanical ventilation),

presence of hypotension and need for vasopressor therapy to 30 non-delirious patients. The

selection of cases and controls was done before the measurements of biomarkers. Relevant

clinical information was collected from computerized medical record data.

The confusion assessment method for the intensive care unit (CAM-ICU) was used to

assess delirium, twice a day, until the patients were discharged from the ICU (5). Sedation

levels were measured with the Richmond agitation-sedation scale (RASS) (6). Patients were

categorized as delirious if they had a RASS score of -3 or greater (i.e., -3 to +4) and a positive

CAM-ICU score. Coma was defined as a RASS score of -4 (responsive only to physical

stimulus) or -5 (unresponsive to physical stimulus). Delirium evaluation was performed by the

same person during all study period.

Venous blood samples were collected daily in anticoagulant-free tubes until ICU

discharge. Immediately after they were collected, blood samples were placed on ice,

centrifuged at 2,000 rpm and stored at -80°C. Serum BDNF, NSE and S100β concentrations

were determined by ELISA commercial assays according to the manufacturer’s instructions;

these concentrations were measured at the time of ICU admission and on the day before

delirium was diagnosed. The serum markers of control patients were measured at the time of

ICU admission and at a later time corresponding to the measurement from a matched delirious

patient. Venous blood used to determine biomarkers were selected retrospectively. BDNF,

NSE and S100 were expressed as ng/ml.

Data were normally distributed and comparisons between means were performed with

a t-test or chi-square depending on variable characteristic; p<0.05 was considered to be

statistically significant.

Results

The mean age of delirious patients was 53.6 years, while the mean age of non-

delirious patients was 47 years (p=0.35). There were no significant differences in the

APACHE II or SOFA scores of the two groups or in the need for mechanical ventilation

(Table 1). Most patients were admitted for cardiovascular reasons (15%), and there were no

significant differences between the groups in admission diagnosis (Table 1). The average

duration of delirium was 2.5 (± 1.5) days, and delirium most often occurred on day 7 (17.5%).

On the day of ICU admission, serum BDNF levels were significantly higher in patients

who became delirious than in those who did not (2.89 ± 1.48 vs. 1.79 ± 0.89, respectively, p

<0.01). When we compared serum S100β levels, we found no significant differences between

the delirious and non-delirious groups (0.83 ± 0.48 vs. 0.88 ± 0.41, respectively). In addition,

NSE values were significantly higher in the patients who became delirious than in those who

did not (0.79 ± 0.03 vs 0.59 ± 0.01), respectively, p<0.01). All of these levels decreased

during the ICU stay (between admission and the day before delirium was diagnosed);

however, the degree of decrease was not associated with delirium (Table 1).

Discussion

Our study showed that admission serum BDNF and NSE levels are significantly

higher in patients who develop delirium in the ICU. S100β concentrations did not differ

between delirious and non-delirious patients. These brain injury markers have been previously

studied in the setting of critical care medicine, primarily after traumatic brain injury, stroke

and cardiac arrest (5,6). In addition, Routsi and cols demonstrated that serum levels of S100β

are elevated in critically ill patients, in the absence of an apparent brain damage (9), but these

authors did not certify if those patients have delirium (10). To the best of our knowledge, this

is the first study that demonstrates a relationship between these markers and delirium in

critically ill patients.

We expected that higher BDNF levels would be associated with a lower occurrence of

delirium, since low levels of this neurotrophin are associated with neuropsychiatric diseases

(11, 12). Instead, experimental studies have demonstrated that BDNF exaggerates the loss of

parvalbumin-positive cells and causes the death of striatal interneurons following a stroke

(13). The observation of higher NSE levels in delirious patients when they were admitted to

the ICU reinforces these findings. It is interesting that only the concentrations of BDNF and

NSE on admission are associated with the development of delirium. This observation suggests

that the alterations associated with the development of delirium occur in the pre-ICU setting

or soon after admission. It is possible that serum BDNF and NSE levels reflect predisposing

conditions (such as genetic traits or conditions related to premorbid characteristics) that

influence the development of delirium in critically ill patients.

In the adult brain, ischemic insults lead to marked increases in the BDNF levels of

cortical and hippocampal neurons; some researchers have suggested that these changes in

endogenous BDNF levels may be a neuroprotective response (3). We expected that, during an

ICU stay, both BDNF levels and markers of CNS cell injury would increase over time,

particularly in delirious patients. This increase did not occur, however, which suggests that

the critical illness and the occurrence of delirium are not associated with significant CNS cell

death and repair. This is an interesting finding that must be further examined in future studies.

S100β was not associated with delirium in this study. Although it is synthesized in

glial cells, this marker is not specific to brain injury (4). This lack of specificity could, in part,

explain the lack of association with the occurrence of delirium. However, previous studies

have demonstrated that S100β beta levels more closely reflect the Glasgow Coma Scale in

septic patients than NSE levels (14). In contrast, recently van Munster and cols demonstrated

that delirium was associated with increased level of S100, but not NSE, elderly patients

admitted for acute surgical repair of hip fracture (15). In addition, in this population the

highest levels of S100 were observed during delirium, differently from our results that

demonstrating a decrease on S100during ICU stay. Clearly there are several differences

between the two populations, including mean age, pre-existent cognitive and functional

impairment, that certainly accounts for the observed differences.

Some limitations of the study must be pointed out. First, we included only 30 patients

in each group, and the lack of difference with admission S-100β, and to all biomarkers levels

in the day before delirium diagnosis, may simply have been due to a lack of power between

both the 2 groups. Second, the observed incidence in our study is 30%, lower than previous

larger studies (1,5) and missing detecting delirium when it was present would have an impact

on our results. Patients included in our study seemed to be at lower risk of delirium

development (i.e. less than 50% in mechanical ventilation, less than 50% using sedation)

when compared to others, and CAM-ICU was performed by a trained nurse, and these factors

attenuate this limitation. The average duration of delirium was 2.5 days and data from

numerous cohorts shows that duration of delirium possesses a highly skewed distribution.

Thus, it would be important to consider the individual patient’s clinical course and biomarker

profile, but the number of patients did not allow us to perform such analyses. In addition, due

to the low number of patients included case and control groups did not match exactly, but this

bias is partially resolved by the fact that there are no significant differences between groups in

clinical characteristics.

Conclusions

This study demonstrates an association between ICU admission levels of BDNF and

NSE and the occurrence of delirium in ICU patients, suggesting a role for neuronal death

occurring in the pre-ICU setting or soon after admission, but not during ICU stay, in the

pathophysiology of ICU delirium.

List of abbreviations

BDNF = brain-derived neurotrophic factor

NSE = neuron-specific enolase

ICU = Intensive Care Unit

ELISA = Enzima linked immuno sorbent assay

CAM-ICU = Confusion assessment method for the intensive care unit

CNS = Central nervous system

RAAS = Richmond agitation-sedation scale

APACHE II = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II

SOFA = Sequential organ failure assessment

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests

Author´s contributions

CG, FK, JQ, FD-P and CR conceived of this study, participated in the design of the study, and

drafted the manuscript. CDT, KF, and L participated in the design of the study, the collection

of data and performed experimental analyses.

Acknowledgements

The authors thank CNPq and UNESC for their financial support.

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Table 1 – Clinical and brain damage parameters in delirious and non-delirious patients

Characteristic

Delirium

No Delirium

p value

(n = 30)

Age, y, mean

53.6 (29.8-77.4)

47 (27.2-66.8)

0.183

Male, sex, (%)

14 (47)

13 (43)

0.536

Race

- white, %

19 (63)

18 (60)

0.630

APACHE II score, mean

14.45(5.85-23.05)

20.45 (11.4-29.47)

0.459

SOFA score D3, mean

6.25 (2.55-9.91)

4.94(0.99-8.8)

0.370

BDNF concentration admission,

mean, SD

2.89(1.48)

1.79 (0.89)

0.006*

BDNF concentration day before

delirium, mean, SD

1.23 (0.65)

1.56 (0.78)

0.645

S100 concentration, admission, mean,

0.83(0.48)

0.88(0.41)

0.556

S100 concentration day before

delirium, mean, SD

0.55(0.36)

0.61(0.29)

0.694

NSE concentration, admission, mean,

0.79(0.03)

0.59(0.01)

0.001*

NSE concentration day before

delirium, mean, SD

0.04(0.03)

0.05(0.01)

0.321

Mechanical ventilation, n (%)

14 (47)

13 (43)

0.5

Sedation use, n (%)

14 (47)

0.8

Major admission diagnosis, n (%)

Cardiovascular

6 (20)

4 (13)

0.721

Trauma

4 (13)

3 (10)

0.698

Sepsis

3 (10)

4 (13)

0.990

Respiratory Failure

2 (7)

1 (3.5)

0.985

Postoperative monitoring

4 (13)

5 (17)

0.185

Neurologic

3 (10)

0.664

3-Discussão

Neste trabalho determinamos que os níveis plasmáticos de BDNF e NSE,

mas não os de S100β estão relacionados com a ocorrência de delirium em pacientes

criticamente enfermos internados em uma UTI geral. Estes biomarcadores se

relacionam com a ocorrência de delirium quando coletados nas primeiras horas, mas

não durante a internação na UTI, sugerindo que eventos que ocorrem antes ou

imediatamente após a internação podem influenciar a ocorrência de delirium em

pacientes criticamente enfermos.

O extravasamento de enzimas intracelulares para o fluido extracelular é

uma maneira de detectar morte celular, em diferentes órgão e tecidos. Parece haver

relação entre o grau de lesão e a quantidade de enzimas liberadas nos fluidos

biológicos. Em decorrência disso, têm sido pesquisados indicadores bioquímicos que

se associem à extensão da lesão e por isto possam ter relação com a ocorrência de

um determinado tipo de doença. Para as lesões do Sistema Nervoso Central dois

marcadores periféricos são mais comumente utilizados em estudos clínicos: a NSE e

a S100β.

A NSE é a forma neuronal da enzima glicolítica enolase, que é

encontrada quase exclusivamente nos neurônios e nas células de origem neu-

roendócrina, existindo em quantidades desprezíveis no sangue periférico. As

concentrações encefálicas de NSE variam de 0,4% a 2,2% e podem representar até

4% do total de proteínas solúveis em alguns neurônios. Altas concentrações de NSE

são encontradas na substância cinzenta, ao passo que são baixas as concentrações

na substância branca. Apesar da especificidade para neurônios, NSE também está

presente em hemácias e mesmo mínima hemólise pode aumentar a NSE sérica.

Para que lesões neuronais permitam que a NSE atinja o sangue deve

existir quebra da integridade da barreira hemato-encefálica, e uma vez atingindo o

sangue apresenta um meia-vida de aproximadamente 24h.

S100β é uma pequena proteína citosólica dimérica ligadora de cálcio,

existindo em várias formas, dependendo de sua estrutura de cadeias α e β. A forma

ββ que é chamada de S100β, é encontrada na astróglia e células de Schwann,

sendo relativamente específica para tecido do sistema nervoso central, contudo,

porém, também pode ser encontrada em outros tecidos. O aparecimento da S100β

no soro pode indicar dano cerebral e aumento na permeabilidade da barreira

hemato-encefálica. O pico máximo de concentração ocorre após 20 minutos com

meia-vida aproximada entre 30 e 115 minutos, sendo metabolizada no rim.

Diferentemente da NSE seus níveis plasmáticos não parecem ser afetados por

hemólise, e mantém-se estável por horas, sem necessidade de centrifugação e

congelamento imediatos da amostra.

Estes marcadores já foram utilizados anteriormente como marcadores de

lesão do SNC em pacientes criticamente enfermos, predominantemente em

condições que levem diretamente a lesão central como pós parada cardio-

respiratório, traumatismo craniano, acidente vascular encefálico ou após circulação

extra-corpórea em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca. Os estudos que

determinam o valor dos marcadores de lesão neuronal na ocorrência de disfunção

cognitiva aguda e crônica no pós-operatório de diferentes cirurgias,

predominantemente cirurgia cardíaca são controversos. Ao contrário, a maioria dos

estudos que determinam os níveis plasmáticos de NSE e S100β para prever os

desfechos neurológicos de curto e longo prazo em pacientes comatosos após

parada cardio-respiratória mostram relação positiva inclusive somando-se a escala

de coma de Glasgow para este fim, da mesma forma após traumatismo crânio-

encefálico e acidente vascular encefálico (MEYNAAR et al., 2003; MUSSACK et al.,

2002).

Estes marcadores também são estudados em pacientes sem

acometimento primário do SNC. Por exemplo, níveis de S100β estão aumentados

após ocorrência de choque hemorrágico, pelo menos em modelo animal

(BARICHELLO et al., 2006), assim como em humanos existe correlação entre

níveis de S100β e o estado hemodinâmico dos pacientes. Pacientes com

miocardiopatia dilatada apresentam aumento nos níveis plasmáticos de S100β e

esta parece ter relação com a gravidade da doença (RECH et al., 2006). Estudos em

pacientes sépticos tentam correlacionar o aumento plasmático de S100β com

presença de sintomas de encefalopatia, mas de um modo geral tem demonstrado

resultado negativo. Apesar disto um estudo demonstra relação entre níveis destes

marcadores com escala de coma de Glasgow em paciente sépticos (NGUYEN et al.,

2006).

Normalmente os estudos feitos em pacientes criticamente enfermos sem

lesão primária do SNC não determinam a presença de delirium de forma

padronizada, mas avaliam de maneira a disfunção do SNC utilizando a escala de

coma de Glasgow ou a impressão clínica da presença de delirium. Os poucos

estudos que determinam estes marcadores especificamente para a predição de

delirium, normalmente realizados em pacientes não criticamente enfermos.

Resultados recentemente publicados demonstram que, S100β, mas não a NSE, são

associadas com a ocorrência de delirium em pacientes submetidos à correção de

fratura de fêmur (VAN MUNSTER et al., 2009). Em pacientes idosos os níveis de

S100β são maiores nos que desenvolvem delirium, predominantemente na fase

sintomática do mesmo. Neste sentido, nossos resultados são a primeira evidência

em pacientes criticamente enfermos, utilizando ferramenta adequada para o

diagnóstico de delirium, do valor da dosagem sérica de NSE na predição de delirium.

Diferentemente do esperado, somente os níveis da admissão na UTI têm relação

com a ocorrência de delirium. Esperávamos que, durante a internação, os fatores

associados ao desenvolvimento de delirium levassem a uma progressiva alteração

do SNC de monta suficiente para ser visualizada com estes marcadores

plasmáticos. Entretanto nossos resultados não suportam esta hipótese, ao contrário

ambos marcadores reduzem progressivamente durante a internação na UTI, o que

sugere que não há lesão neuronal durante o curso de desenvolvimento da doença.

Poderia se levantar a hipótese de que a barreira hemato-encefálica estivesse íntegra

e por isto não se perceberia aumento dos marcadores periféricos, porém esta

explicação não justifica a redução dos marcadores quando se compara o dia da

admissão na UTI e com o dia anterior ao diagnóstico de delirium. Talvez possa haver

lesão neuronal após o desenvolvimento de delirium e isto estar associado à

progressão do quadro, porém nosso estudo não procurou determinar tal situação.

Nossos resultados sugerem que eventos que acontecem antes ou imediatamente

após a internação na UTI, mas não durante a estada na UTI, podem ter relação com

o aumento de NSE e levar a ocorrência de delirium.

Os fatores neurotróficos constituem grupo heterogêneo de polipeptídeos

solúveis, que permitem sobrevivência, diferenciação, manutenção e quando

possível, a regeneração axonal no SNC. Os fatores neurotróficos compõem duas

principais famílias: a das neurotrofinas (NT’s) e a do fator neurotrófico derivado da

glia (GDNF). Os principais componentes da primeira são: o fator de crescimento

neural, o BDNF, a NT-3 e a NT-4/5. Por apresentar funções extremamente

relevantes as NT’s tem papel fundamental em diferentes funções fisiológicas como

formação da memória, plasticidade neural, controle da função sináptica. Tendo em

vista esta importância fisiológica das NT’s cada vez mais vem surgindo na literatura

sua relação com a fisiopatologia de diferentes doenças do SNC. Já foi descrito

associação entre BDNF e esquizofrenia, depressão, doença bipolar, transtorno de

déficit de atenção e hiperatividade. Nenhum estudo publicado determina relação

entre níveis séricos de BDNF e ocorrência de delirum, tanto na população geral,

quanto em pacientes criticamente enfermos. Como nossa hipótese inicial era de que

existia dano neuronal durante a permanência do paciente na UTI e isto culminaria na

ocorrência de delirium medimos os níveis de BDNF, esperando que indivíduos mais

adaptados as condições da terapia intensiva apresentariam, durante sua internação,

aumento dos níveis de BDNF plasmáticos como resultado de uma tentativa de

manter a função do SNC e estes desenvolveriam menos delirium. Como para os

marcadores de lesão neuronal nossa hipótese não é suportada pelos nossos

resultados. Níveis elevados de BDNF na admissão estão associados com a

ocorrência de delirium, durante a internação na UTI até o dia anterior ao

desenvolvimento de delirium os níveis de BDNF reduzem e esta redução é

semelhante quando se analisam indivíduos com ou sem delirium. A hipótese de que

altos níveis de neurotrofinas são importantes em condições clínicas de lesão

neuronal tem apoio em recente estudo onde se mostrou que em humanos com

traumatismo craniano quanto mais grave a lesão sofrida, menores os níveis

plasmáticos de diferentes neurotrofinas, incluindo o BDNF (RODRIGUES et al.,

2008). Neste sentido os resultados demonstrados com os níveis de BDNF

plasmáticos reforçam a idéia de que não existe lesão neuronal direta (ou detectável)

durante internação de pacientes criticamente enfermos em UTI até o

desenvolvimento de delirium. Novamente, pode haver lesão após o desenvolvimento

de delirium e isto ser responsável por perpetuar o quadro, mas isto não foi objeto de

estudo em nosso trabalho.

Em conclusão, demonstramos que os níveis de admissão na UTI de NSE

e BDNF, mas não os de S100B estão relacionados com a ocorrência de delirium

durante a internação na UTI. Entretanto a variação dos níveis plasmáticos entre a

admissão e o dia antes do desenvolvimento de delirium não tem relação com a

ocorrência de delirium em nossa amostra.

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Anexo 1 – Escala de sedação de RASS

Anexo 2 - Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit

Delirium é diagnosticado quando os itens 1 e 2 forem positivos, aliado a positividade

do item 3 ou item 4.

Item 1 – Inicio agudo de mudança no estado mental ou flutuação no estado mental.

- Existe evidência de mudança aguda do estado mental do paciente em relação ao

seu basal?

- Este comportamento flutua nas últimas 24 horas, isto é, ele melhora e piora na sua

severidade?

P.S. para este item leve em conta a escala de coma de Glasgow ou escala de

sedação de Ramsay (se disponíveis), ou informações da equipe de saúde ou da

família do paciente.

Item 2 – Desatenção.

- O paciente tem dificuldade em manter a atenção?

- Existe redução na habilidade de manter ou mudar a atenção?

P.S. para este item utilize o método de vigilância ao A em letras randômicas (veja

anexo abaixo – ele não precisa de resposta verbal).

Item 3 – Pensamento desorganizado.

- O pensamento do paciente é desorganizado ou incoerente, apresenta idéias

ilógicas ou não claras, ou muda de modo não previsível de objeto para objeto?

Item4– Nível de consiência

- Considere positivo qualquer item que não o “alerta”.

- Alerta: normal, acorda espontaneamente e interage apropriadamente com o

ambiente.

- Vigilante: hiperalerta.

- Letárgico: sonolento, mas acorda facilmente, não interage espontaneamente

com o entrevistador, mas interage adequadamente quando estimulado levemente.

- Estupor: difícil acordar, não interage ou interage de modo não adequado

com o entrevistador mesmo com estímulo vigoroso.

- Coma: não acorda mesmo com estímulo vigoroso.

Instrumento para avaliar desatenção

- Fale ao paciente: “Eu vou ler uma série de letras. Sempre que ouvir a letra A

indique apertando minha mão”. Você deve ler em um tom normal, aproximadamente

uma letra por segundo a seguinte seqüência: L T P E A O A I C T D A L A A A N I A

B F S A M R Z E O A D P A K L A U C J T O E A B A A Z Y F M U S A H E V A A R

A T

Considere normal oito ou menos erros. Exemplos de erros comuns: a) não indicar a

letra A quando ela for apresentada, b) indicar a letra A quando ela não for

apresentada, c) não parar de indicar quando da apresentação de uma letra

subseqüente não alvo.

Anexo 3 – Ficha de coleta de dados

Estudo sobre a incidência de delirium em pacientes internados em unidades

de terapia intensiva.

Reinternação na UTI: |sim||não|

1 – Identificação e Dados Demográficos

Iniciais: |....||....||....||....| Registro hospitalar: |....||....||....||....||....||....||....||....||....||....|

Idade: |....||....||....| anos Sexo: | M | | F | Peso: |....||....||....| kg Altura: |....||....||....|cm

Data Internação: Hospitalar: |....||....| / |....||....| / |....||....|

Na UTI: |....||....| / |....||....| / |....||....|

2– Comorbidades

Insuficiência renal crônica em diálise |sim||não|

Insuficiência renal crônica sem diálise |sim||não|

Insuficiência cardíaca NYHA classes II-III |sim||não|

Insuficiência cardíaca NYHA classe IV |sim||não|

DPOC grave |sim||não| Cirrose Chlid C |sim||não| SIDA |sim||não|

OUTRAS:__________________________________________________________

|Assinale | 0 | se não houver; no caso de haver a comorbidade, marque em

3 | grave| de acordo com o Adult Comorbidity Evaluation (ACE-27)

Hipertensão arterial |....| Diabetes mellitus |....| Angina |....| Trombose |....|

Desnutrição |....| AVC com seqüela |....| AVC sem seqüela |....| DPOC |....| Demência

|....| Alcoolismo |....| Doença arterial periférica |....| Cirrose hepática |....| Infarto

miocárdico prévio |....| Arritmias |....| Doença psiquiátrica |....| Obesidade

(IMC>38Kg/m2) |....| Doenças reumáticas |....|

3 – Internação na UTI

Tipo: | 1 | Médica | 2 | Cirurgia eletiva | 3 | Cirurgia de urgência / emergência

Origem: | 1 | Enfermaria/quarto | 2 | Emergência | 3 | Centro Cirúrgico | 4 | Outra

Motivo da Internação: | 1 | Monitoração pós-operatório | 2 | Sepse

| 3 | Insuficiência respiratória (exceto sepse) | 4 | Choque (exceto sepse)

| 5 | Neurológico | 6 | Renal / metabólico | 7 | Pós PCR | 8 | Cardiovascular

| 9 | Hepático | 10 | Hematológica | 11 | Digestivo | 11 | Trauma | 12 | Outras

Escreva o diagnóstico da internação:

___________________________________________________________________

________________________________________________________________

Complicações à internação na UTI |as informações referem-se ao período de +

1h|

Insuficiência respiratória |sim||não| Arritmia cardíaca |sim||não|

Efeito massa intracraniano sim||não| Parada cardiorrespiratória |sim||não|

Insuficiência renal aguda |sim||não| Neutropenia |sim||não|

Hemorragia digestiva |sim||não| Ventilação não-invasiva |sim||não|

Insuficiência Adrenal |sim||não| Ventilação Mecânica |sim||não|

Aminas vasoativas> 1h |sim||não| Diálise |sim||não|

Complicações ao final das primeiras 24h de internação na UTI

Insuficiência respiratória |sim||não| Arritmia cardíaca |sim||não|

Efeito massa intracraniano sim||não| Parada cardiorrespiratória |sim||não|

Insuficiência renal aguda |sim||não| Neutropenia |sim||não|

Hemorragia digestiva |sim||não| Ventilação não-invasiva |sim||não|

Insuficiência Adrenal |sim||não| Ventilação Mecânica |sim||não|

Aminas vasoativas> 1h |sim||não| Diálise |sim||não|

Assinale o Pior Resultado à Internação na UTI (período de + 1h)

PA: |....||....||....| x |....||....||....| mmHg Freq. card: |....||....||....| bpm

Freq. resp: |....||....| irpm Temp: ....||....|,|….| 0C

Escala de coma de Glasgow total: |....||....| pontos

Icterícia: |sim||não| Bilirrubinas totais l: |....||....|,|....| mg%

Leucócitos.: |....||....|,|....| x103/mm3 Plaquetas: |....||....||....| x103/mm3

Creatinina: |....||....|,|....| mg/dL

pH: |....|,|....||....| PaO2: |....||....||....| FiO2: |....||....||....| %

Lactato: |....||....|,|....| mmol/L

Assinale o Pior Resultado nas Primeiras 24Horas de Internação na UTI

PA: |....||....||....| x |....||....||....| mmHg Freq. card: |....||....||....| bpm

Freq. resp: |....||....| irpm Temp: |....||....|,|….| 0C

Escala de coma de Glasgow total: |....||....| pontos

Icterícia: |sim||não|

Diurese: |....||....||....||....| ml/24h

Hematócrito: |....||....| % Hemoglobina: |....||....|,|....| g%

Plaquetas: |....||....||....| x103/mm3 TAP INR: |....||....|,|....|

Leucócitos.: |....||....|,|....| x103/mm3 Neutrófilos.: |....||....||....||....| /mm3

Creatinina: |....||....|,|....| mg/dL Uréia: |....||....|,|....| mg%

Sódio: |....||....||....| mEq/L Potássio: |....|,|....| mEq/L

Bilirrubinas totais l: |....||....|,|....| mg%

Albumina.: |....|,|....| g/dL PCR-t: |....||....|,|....| mg%

glicemia: |....||....|,|....| mg/dL

Lactato: |....||....|,|....|mmol/L

pH: |....|,|....||....| PaO2: |....||....||....| PaCO2: |....||....||....| HCO3: |....||....|,|....| mEq/L

FiO2: |....||....||....| %

Aminas vasoativas |Assinale a maior dose utilizada durante as primeiras 24h de

UTI| |g/Kg/min|:

Dopamina: |....||....|,|....| Dobutamina: |....||....|,|....| Noradrenalina.: |....||....|,|....|

DIURESE NAS PRIMEIRAS 24HS: _____________________________________

4 – Variáveis Relacionadas às Complicações Infecciosas À internação na UTI

Infecção à internação na UTI: |sim| |não|

Origem: | 1 | Comunitária | 2 | Hospitalar

Tipo: | 1 | Clinicamente comprovada | 2 | Microbiologicamente documentada

Gravidade: | 0 | Sem sepse | 1 | Sepse | 2 | Sepse grave | 3 | Choque séptico

Focos de Infecção (marque todas que se apliquem):

Pulmonar |sim||não| Urinário |sim||não| Corrente sanguínea |sim||não|

Cateter |sim||não| Sinusite |sim||não| Pele / partes moles |sim||não|

Abdominal |sim||não| Sistema nervoso |sim||não| Ferida cirúrgica |sim||não|

Outros: |sim||não|

Especifique: ____________________________________________

Germes (marque todas que se apliquem):

|....| Staphyloccocus coagulase negativo |....| MRSA |....| Pneumococo |...| Klebsiella

sp. |....| Staphyloccocus aureus não-MRSA |....| E. coli |....|

Serratia sp. |...| Acinetobacter sp. |....| S. maltophyla / B. cepacia |....|

P. aeruginosa |....| Outros

|....| Aspergilose |....| Cândida sp. |....| Vírus |....| Micobacterias

Antibioticoterapia inicial ou empírica adequada: |sim||não|

Durante internação na UTI

Infecção adquirida durante internação na UTI: |sim| |não|

Tipo: | 1 | Clinicamente comprovada | 2 | Microbiologicamente documentada

Gravidade: | 0 | Sem sepse | 1 | Sepse | 2 | Sepse grave | 3 | Choque séptico

Focos de Infecção (marque todas que se apliquem):

Pulmonar |sim||não| Urinário |sim||não| Corrente sanguínea |sim||não|

Cateter |sim||não| Sinusite |sim||não| Pele / partes moles |sim||não|

Abdominal |sim||não| Sistema nervoso |sim||não| Ferida cirúrgica |sim||não|

Outros: |sim||não|

Especifique: ____________________________________________

Germes (marque todas que se apliquem):

|....| Staphyloccocus coagulase negativo |....| MRSA |....| Pneumococo |...| Klebsiella

sp. |....| Staphyloccocus aureus não-MRSA |....| E. coli |....|

Serratia sp. |...| Acinetobacter sp. |....| S. maltophyla / B. cepacia |....|

P. aeruginosa |....| Outros

|....| Aspergilose |....| Cândida sp. |....| Vírus |....| Micobacterias

Antibioticoterapia inicial ou empírica adequada: |sim||não|

5 - Durante a Permanência no CTI

Aminas vasoativas: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Diálise: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Ventilação Mecânica: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Ventilação não invasiva (VNI): |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Falha da VNI: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Duração do suporte ventilatório: |....||....||....| dias

Sedação: |sim||não| Dia de UTI: |....||....| Duração da sedação: |....||....| dias

Medicação (ões) utilizadas para sedação:_________________________________

__________________________________________________________________

Uso de antipsicóticos: [sim] [não]

Se sim qual: _______________________________________________________

Uso de analgésicos: [sim] [não]

Se sim qual: _______________________________________________________

Uso de restrição física: [sim] [não]

Se sim: [antes do diagnóstico de delirium] [após o diagnóstico de delirium]

[antes e após o diagnóstico de delirium]

Suporte nutricional enteral: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Duração do suporte enteral: |....||....| dias

Suporte nutricional parenteral: |sim||não| Dia de UTI: |....||....|

Duração do suporte parenteral: |....||....| dias

Acesso venoso central: [sim] [não]

Sonda vesical de demora: [sim] [não]

Sonda naso/oro gástrica/entérica: [sim] [não]

Hipotermia: [sim] [não]

Hipertermia: [sim] [não]

Hipoglicemia: [sim] [na]

Hiperglicemia: [sim] [não]

Hiponatremia: [sim] [não]

Hipernatremia: [sim] [não]

Anote os valores para os domínios do SOFA e do SOFA total (pontos) e da

PCR-t (mg/dL)

SOFA Cardiov Respir Hematol Hepático Neuro Renal Total PCR-t

D3 de UTI |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…||.…| |....||....|,|....|

D5 de UTI |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…||.…| |....||....|,|....|

D7 de UTI |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…||.…| |....||....|,|....|

6 – Intensive Care Delirium Screening Checklist

Consc Aten Orient Aluci Agito Linguag Sono Flutua Total

D1 |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…| |.…| |....|

D2 |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…| |.…| |....|

D3 |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…| |.…| |....|

D4 |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…| |.…| |....|

D5 |....| |....| |....| |....| |....| |....| |.…| |.…| |....|

7 - Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit

D1 Item 1 |sim| |não| Item 2 |sim| |não| Item 3 |sim| |não| Item 4 |sim| |não|

D2 Item 1 |sim| |não| Item 2 |sim| |não| Item 3 |sim| |não| Item 4 |sim| |não|

D3 Item 1 |sim| |não| Item 2 |sim| |não| Item 3 |sim| |não| Item 4 |sim| |não|

D4 Item 1 |sim| |não| Item 2 |sim| |não| Item 3 |sim| |não| Item 4 |sim| |não|

D5 Item 1 |sim| |não| Item 2 |sim| |não| Item 3 |sim| |não| Item 4 |sim| |não|

8 – Evolução no CTI e no Hospital

Saída do CTI: Óbito: |sim||não| Alta: |sim||não| Data: : |....||....| / |....||....| / |....||....|

Saída do Hospital: Óbito: |sim||não| Alta: |sim||não|

Data: : |....||....| / |....||....| / |....||....|

Houve decisão para a limitação da terapêutica? |sim||não|

Data: : |....||....| / |....||....| / |....||....|

Anexo 4 – Glossário e definição de variáveis

Reinternação na UTI: Marque sim ou não caso trate-se de uma reinternação na UTI

durante a mesma internação hospitalar.

Código da UTI / Centro: NÃO preencher. Este campo será preenchido pelo centro

coordenador do estudo.

1 – Identificação e Dados Demográficos

Iniciais- Anote as iniciais dos nomes e sobrenomes do paciente.

Registro hospitalar: Anote o número de registro hospitalar do paciente na sua

instituição.

ID no centro: NÃO preencher. Este campo será preenchido pelo centro coordenador

estudo.

Idade: idade do paciente em anos.

Sexo: Atribua | M | para sexo masculino e | F |para sexo feminino.

Peso: peso atual mensurado ou estimado, em quilogramas.

Altura: altura mensurada ou estimada em centímetros.

Datas de internação: anote no formato DD / MM / AA

2 – Comorbidades

Marque |sim| ou |não| de acordo com a presença ou ausência dês seguintes

comorbidades

principais: insuficiência renal crônica com a necessidade ou não de diálise crônica,

insuficiência cardíaca congestiva classificada de acordo com NYHA, DPOC grave

(necessidade de oxigênio suplementar, sinais de hipertensão pulmonar ou cor

pulmonale,

retenção crônica de CO2 > 50 mmHg), cirrose hepática Chlid C e SIDA (critérios

diagnósticos da OMS).

Assinale | 0 | se não houver; no caso de haver a comorbidade, marque em

função do

grau de

descompensação ou gravidade: | 1 | = leve; | 2 | moderada; | 3 | grave| de

acordo com o

Adult Comorbidity Evaluation (ACE-27) (Ref # 49. Piccirllo JF) – Consultar

Anexo 7.

3 – Internação na UTI

Tipo: Assinale a opção adequada para a presente internação do paciente.

Origem: Assinale a opção adequada para a localização do paciente antes da

internação na

UTI.

Motivo da Internação: Assinale a opção adequada para a razão principal da

internação na

UTI:

| 1 | Monitoração pós-operatório.

| 2 | Sepse: diagnosticada pelos critérios de Bone et al. (Chest 1992) (vide abaixo)

| 3 | Insuficiência respiratória (exceto sepse): outras causas de insuficiência

respiratória tais

como: DPOC descompensado, SARA, parada respiratória, broncoaspiração,

envenenamento intoxicação exógena causando insuficiência respiratória,

tromboembolismo

pulmonar, neoplasia.

| 4 | Choque (exceto sepse): choque anafilático, indefinido ou outras causas de

choque

circulatório e não previstas em outras opções de diagnóstico.

| 5 | Neurológico: complicações neurológicas agudas (AVC, convulsões, doenças

neuromusculares, etc)

| 6 | Renal / metabólico: insuficiência renal aguda, distúrbios hidro-eletrolíticos e do

equilíbrio ácido-base, cetoacidose diabética, estado hiperosmolar, etc.

| 7 | Pós PCR: após reanimação cardiopulmonar realizada fora da UTI.

| 8 | Cardiovascular: complicações cardiovasculares agudas (crise hipertensiva,

edema

agudo de pulmão, síndromes coronariana agudas, arritmias cardíacas

| 9 | Hepático: insuficiência hepática aguda ou crônica descompensada;

| 10 | Hematológica: discrasias sanguíneas.

| 11 | Digestivo: complicações agudas do aparelho digestivo; hemorragia digestiva,

pancreatite aguda, abdome agudo. Caso haja abdome agudo com sinais de sepse,

assinale a

opção sepse.

| 11 | Trauma: trauma múltiplo, trauma craniano

| 12 | Outras: outras causas de internação não previstas em outras opções de

diagnóstico.

Escreva o diagnóstico da internação: escrever por extenso a(s) causa(s) de

internação na

UTI.

Complicações à internação na UTI |as informações referem-se ao período de ±

1h|:

assinale as complicações apresentadas no período compreendido entre a última

hora antes e

a primeira hora após a internação na UTI. (vide abaixo)

Complicações ao final das primeiras 24h de internação na UTI: assinale as

complicações apresentadas nas primeiras 24 horas após a internação na UTI. (vide

abaixo)

- Insuficiência respiratória:

- Arritmia cardíaca: distúrbios do ritmo cardíacos agudos tais como fibrilação e

flutter atriais, taquicardias e fibrilação ventriculares, bloqueios AV.

- Efeito massa intracraniano: documentado por exame de imagem.

- Parada cardiorrespiratória.

- Insuficiência renal aguda: creatinina sérica com um aumento de 3 vezes a

creatinina basal ou diurese < 0.3 ml/kg/hour × 24 horas ou anúria por mais de 12h

ou necessidade suporte renal dialítico agudo.

- Neutropenia: contagem total de neutrófilos < 500 células por mm3.

- Hemorragia digestiva

- Ventilação não-invasiva: necessidade de suporte ventilatório não invasivo

- Insuficiência Adrenal: Definido de acordo com protocolos de cada serviço: Os

critérios aceitos serão: aumento <9 μg/dl do cortisol basal após estimulação com

250 μg de ACTH, valor de cortisol basal inferior a 15μg/dl ou resposta

hemodinâmica ao uso de esteróides em dose de estresse (hidrocortisona 200-

300mg/dia ou equivalente).

- Ventilação Mecânica: necessidade ventilação mecânica invasiva endotrqueal.

- Aminas vasoativas> 1h: necessidade aminas vasoativas por mais de uma hora

consecutiva nas seguintes doses: dopamina > 5mcg/Kg/mimnuto, qualquer dose de

dobutamina, adrenalina ou noradrenalina.

- Diálise: necessidade suporte renal dialítico.

Resultados a internação na UTI (período compreendido entre a última hora antes e a

primeira hora após a internação na UTI) e nas primeiras 24 horas de internação.

PA = pressão arterial

Freq. Card. = freqüência cardíaca em batimentos por minuto.

Freq. Resp. = freqüência respiratória em incursões por minuto.

Escala de coma de Glasgow = pontuação para a escala de coma de Glasgow

(abaixo)

Elementos da escala coma de Glasgow:

Abertura ocular

Existem quatro níveis (pontos):

4. Olhos se abrem espontaneamente.

3. Olhos se abrem ao comando verbal. (Não confundir com o despertar de uma

pessoa

adormecida; se assim for, marque 4, se não, 3.)

2. Olhos se abrem por estímulo doloroso.

1. Olhos não se abrem.

Melhor resposta verbal

Existem cinco níveis (pontos):

5. Orientado. (O paciente responde coerentemente e apropriadamente às perguntas

sobre seu nome e idade, onde está e porquê, a data etc.)

4. Confuso. (O paciente responde às perguntas coerentemente mas há alguma

desorientação e confusão.)

3. Palavras inapropriadas. (Fala aleatória, mas sem troca conversacional).

2. Sons ininteligíveis. (Gemendo, sem articular palavras.)

1. Ausente.

Melhor resposta motora

Existem seis níveis (pontos):

6. Obedece ordens verbais. (O paciente faz coisas simples quando lhe é ordenado.)

5. Localiza estímulo doloroso.

3. Padrão flexor à dor (decorticação).

4. Retirada inespecífica à dor.

2. Padrão extensor à dor (descerebração).

1. Sem resposta motora.

Pontuação total: de 3 a 15 pontos.

Observação: Caso o paciente esteja sedado, utilizar os parâmetros anteriores à

sedação.

FiO2 = Fração inspirada de oxigênio

Vent. Mec. = Ventilação mecânica

PCR-t = proteína C reativa titulada

4 – Variáveis Relacionadas às Complicações Infecciosas

Infecção à internação na UTI: preencha as opções caso o paciente apresente

infecção

clinicamente ou microbiologicamente documentada no dia da internação na UTI.

Infecção adquirida durante internação na UTI: preencha as opções caso o

paciente

apresente infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada adquirida

durante a

internação na UTI.

Origem: | 1 | Comunitária: adquirida fora do ambiente hospitalar e manifesta nas 1as

horas de admissão; | 2 | Hospitalar: adquirida no ambiente hospitalar e manifesta

após as

1as 48 horas de admissão.

Tipo: | 1 | Clinicamente comprovada; presença de sinais clínicos, radiológicos e

laboratoriais compatíveis com infecção e que justifiquem o emprego de antibióticos e

| 2 |

Microbiologicamente documentada, os critérios anteriores associados à identificação

germe patogênico, de acordo com os critérios do Centers for Diseases Control de

1988.

(. Garner et al. Am J Infect Control 1988; 16:128-140)

Gravidade será definida de acordo com os critérios de sepse abaixo (Bone et al.

Chest 1992; 101:1644-1655).

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (do inglês “systemic inflammatory

response

síndrome” SIRS). Resposta do organismo a um insulto variado (trauma, pancreatite,

grande

queimado, infecção sistêmica), com a presença de pelo menos 2 dos critérios abaixo

1. Febre, temperatura corporal > 38ºC ou Hipotermia, temperatura corporal < 36ºC

2. Taquicardia – freqüência cardíaca > 90 bpm

3. Taquipnéia – freqüência respiratória > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg

4. Leucocitose ou leucopenia – Leucócitos > 12.000 cels/mm3 ou < 4.000 cels/mm3,

presença de > 10% de formas jovens (bastões)

- Sepse – Quando a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) é

decorrente

de um processo infeccioso comprovado.

- Sepse grave – Quando a sepse está associada a manifestações de hipoperfusão

tecidual e disfunção orgânica, caracterizada por acidose lática, oligúria ou alteração

do nível de consciência, ou hipotensão arterial com pressão sistólica menor do que

90 mmHg – porém, sem a necessidade de agentes vasopressores

- Choque séptico – Quando a hipotensão ou hipoperfusão induzido pela sepse é

refratária à ressuscitação volêmica adequada e com subseqüente necessidade de

administração de agentes vasopressores.

Focos de Infecção (marque todas que se apliquem): Assinale as opções

pertinentes. Os

critérios utilizados serão os do Centers for Diseases Control de 1988. (Garner et al.

Am J Infect Control 1988; 16:128-140)

Germes (marque todas que se apliquem): Assinale as opções pertinentes.

S. maltophila = Stenotrophomonas maltophila; B. cepacea = Burkholderia cepacea;

MRSAestafilococo

resistente a meticilina/oxacilina; E. coli - Escherichia coli; P. aeruginosa =

Pseudomonas aeruginosa.

Antibioticoterapia inicial ou empírica adequada: Definida por presença de

microorganismos sensíveis ao esquema antimicrobiano empregado ou

resolução/cura

clínica da infecção em resposta ao tratamento utilizado.

5 - Durante a Permanência no CTI: assinale as intervenções e tratamentos

utilizados ou

recebidos durante a internação na UTI. Ao lado de cada opção, anote o dia de

internação

correspondente ao início do respectivo tratamento ou interveção.

- Aminas vasoativas> 1h: necessidade aminas vasoativas por mais de uma hora

consecutiva nas seguintes doses: dopamina > 5mcg/Kg/mimnuto, qualquer dose de

dobutamina, adrenalina ou noradrenalina.

- Diálise: necessidade suporte renal dialítico.

- Ventilação Mecânica: necessidade ventilação mecânica invasiva endotrqueal.

- Ventilação não-invasiva: necessidade de suporte ventilatório não invasivo

- Falha da VNI: falha do suporte ventilatório não-invasivo com necessidade de

intubação endotraqueal para ventilação mecânica invasiva.

- Duração do suporte ventilatório: em dias.

- Sedação: necessidade de sedação intermitente ou contínua.

- Duração da sedação: em dias

- Suporte nutricional enteral: necessidade de suporte nutricional enteral

- Duração do suporte enteral: em dias

- Suporte nutricional parenteral: necessidade de suporte nutricional parenteral

- Duração do suporte parenteral: em dias

Anote os valores para os domínios do SOFA e do SOFA total (pontos) e da PCR-t

(mg/dL):

Anote os valores correspondentes aos domínios e ao valor total do escore SOFA e

das

dosagens de proteína C titulada nos dias #3, #5 e #7 de internação na UTI.

6 – Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU):

Anote a presença ou não dos itens de 1 a 4 do CAM-ICU conforme Anexo 4 nos dias

#1 a #28 de internação na UTI.

Anexo 5 – Escore SOFA

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