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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ
THAISA BACCARIN
DESENVOLVIMENTO E PADRONIZAÇÃO DE EXTRATO SECO DE
Rapanea ferruginea MEZ. (MIRSINACEAE) OBTIDO POR SPRAY
DRYING E AVALIAÇÃO IN VIVO DA ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA
Itajaí - 2010
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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ
PROGRAMA DE MESTRADO ACADÊMICO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM PRODUTOS NATURAIS E
SUBSTÂNCIAS SINTÉTICAS BIOATIVAS
THAISA BACCARIN
DESENVOLVIMENTO E PADRONIZAÇÃO DE EXTRATO SECO DE
Rapanea ferruginea MEZ. (MIRSINACEAE) OBTIDO POR SPRAY
DRYING E AVALIAÇÃO IN VIVO DA ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA
Dissertação submetida ao Programa de Mestrado
Acadêmico em Ciências Farmacêuticas, da
Universidade do Vale do Itajaí para obtenção de
título de Mestre em Ciências Farmacêuticas.
Orientadora: Profª. Drª. Ruth Meri Lucinda Silva
Co-Orientadora: Profª. Drª. Ângela Malheiros
Itajaí, novembro 2010.
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Dedico esta dissertação a Deus e a meus
pais que sempre foram meu ponto de
referência e meu estímulo diário para
realização de meus sonhos
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por me conceder a vida e aptidões que me levaram a mais esta
conquista profissional.
Aos meus pais Antônio e Lenir pelo amor, incentivo e apoio constante que jamais me
permitiu desistir.
À minha querida amiga e orientadora Dra. Ruth Meri Lucinda Silva, uma pessoa
mais do que importante na minha formação que com certeza levarei sempre como
um exemplo a seguir. Obrigada pela paciência, dedicação e amizade;
À co-orientadora Dra. Ângela Malheiros, por sua amizade, conhecimento e prontidão
para ajudar;
À professora Dra. Márcia Maria de Souza pelo auxílio nos testes farmacológicos;
À professora Dra. Tânia Bresolin pelo auxílio na validação analítica;
Às amigas, Luciana pela paciência e ensinamentos na nossa amada “Jurema”
(HPLC) e à Eliziane pelas risadas, apoio e ajuda durante minha experiência no
LAPAM;
Ao Philipe, Sabrina e Aninha pela ajuda nos ensaios farmacológicos;
À amiga Jaqueline pelas conversas, desabafos e risadas.
Agradecimento em especial a minha amiga Aline Debrassi, pelas nossas conversas,
risadas, almoços, lamentações, debates sobre doutorado, viagem à Gramado, sem
esquecer que os testes farmacológicos não sairiam sem você!
Aos professores do Programa de Mestrado em Ciências Farmacêuticas pelo
companheirismo e por terem compartilhado seus conhecimentos;
Ás professoras Dra. Angélica Couto e Dra. Tânia Bresolin pelas correções e
sugestões na qualificação;
São tantas pessoas que passaram por mim durante este período, peço desculpas se
esqueci de alguém, mas agradeço a todos que de uma maneira ou de outra me
ajudaram a concluir este trabalho. Muito obrigado!
5
Renda-se, como eu me rendi.
Mergulhe no que você não conhece como
eu mergulhei.
Não se preocupe em entender, viver
ultrapassa qualquer entendimento.”
Clarice Lispector
6
1 INTRODUÇÃO
Os produtos naturais são utilizados pela humanidade desde tempos
imemoriais. A busca por alívio e cura de doenças pela ingestão de ervas e folhas
talvez tenha sido uma das primeiras formas de utilização dos produtos naturais. A
história do desenvolvimento das civilizações Oriental e Ocidental é rica em exemplos
de utilização de recursos naturais na medicina, no controle de pragas e em
mecanismos de defesa, merecendo destaque a civilização Egípcia, Greco-romana e
Chinesa. A medicina tradicional chinesa desenvolveu-se com tal grandiosidade e
eficiência que até hoje muitas espécies e preparados vegetais medicinais são
estudados na busca pelo entendimento de seu mecanismo de ação e no isolamento
dos princípios ativos. O profundo conhecimento do arsenal químico da natureza,
pelos povos primitivos e pelos indígenas pode ser considerado fator fundamental
para descobrimento de substâncias tóxicas e medicamentosas (GURIB-FAKIM,
2006).
A natureza sempre despertou no homem um fascínio encantador, não só
pelos recursos oferecidos para sua alimentação e manutenção, mas por ser sua
principal fonte de inspiração e aprendizado. Mesmo após o avanço tecnológico
observado nos dias de hoje, a busca incessante pela compreensão das leis naturais
e o desafio de transpor barreiras à sua sobrevivência, como o clima e as doenças,
promove o contínuo avanço no conhecimento científico nas mais diferentes áreas
(VIEGAS; BOLZANI; BARREIRO, 2006).
Um grande motivo para o uso de plantas medicinais e fitoterápicos é a busca
por medicamentos com menos efeitos adversos, o que costuma estar relacionado
aos produtos naturais. Mas o uso de maneira irracional, incorreto ou a confusão na
identificação das espécies, também pode dar origem a intoxicações (SIMÕES et al.,
2007). É preciso conferir aos fitoterápicos estudos e controles que abranjam
aspectos botânicos, fitoquímicos, farmacológicos, toxicológicos, analíticos e
tecnológicos, até a comercialização do produto final (ZUCATELLI; MARTINELLI,
2001; OLIVEIRA; BRAGA, 2003).
Uma maneira de conferir ao medicamento fitoterápico qualidade, eficácia e
confiabilidade pelo consumidor é a utilização de extratos padronizados como
matéria-prima vegetal. Extratos padronizados são aqueles em que o teor de um ou
7
mais constituintes é ajustado a valores previamente definidos. O ajuste do teor pode
ser obtido por diluição do extrato com o solvente utilizado na extração, pela adição
de adjuvantes tecnológicos ou por concentração de extratos diluídos
(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 1988).
Grande parte dos fitoterápicos disponíveis no mercado apresenta-se sob a
forma farmacêutica sólida: em cápsula ou comprimidos. Os produtos secos
apresentam vantagens relacionadas com a homogeneidade de distribuição dos
constituintes da preparação e maior estabilidade física (VASCONCELOS et al.,
2005). Estes são preferíveis quando os medicamentos forem administrados por via
oral, pois são convenientemente transportados e identificáveis e deglutidos com
facilidade (MARQUES; VIGO, 2009).
Dessa forma, a utilização de extratos secos padronizados, em que os
componentes químicos do vegetal são ajustados em níveis concentrados e
conhecidos, apresentam-se como solução para a manutenção do esquema
posológico. Estes têm sido produzidos utilizando condições definidas de extração, e
essa padronização serve para assegurar lote a lote as especificações do teor de
ativos, em relação aos quais os ensaios clínicos de segurança e eficácia foram
estabelecidos e documentados (FERREIRA; LEITE, 2009).
A Rapanea ferruginea Mez., pertencente à família Mirsinaceae, é conhecida
popularmente como capororoca, azeitona-do-mato, camará, capororocaçu,
capororoca-vermelha, pororoca e capororoca-mirim (PASCOTTO, 2007). Plantas
desta família são amplamente utilizadas na medicina popular como anti-helmíntico e
antibacteriano (MANGURO;
MIDIWO; KRAUS, 1996).
A R. ferruginea Mez. foi selecionada neste estudo devido aos estudados
realizados por pesquisadores do Núcleo de Investigações Químico Farmacêuticas
da UNIVALI (NIQFAR), destacando-se os resultados obtidos com o extrato bruto das
cascas e um composto isolado, o ácido mirsinoico B, que demonstrou atividade
antinocipectiva, anti-hiperalgésica e anti-inflamatória, em diferentes modelos animais
(HESS, 2006; GALVAN, 2007; ANTONIALLI, 2009). Também foi relatado que o
extrato bruto possui ação hipoglicemiante (STIEVEN, 2005; MATTOS, 2006) e atua
na atividade anti-hiperalgésica (GALVAN, 2007), sendo esta última a ação mais
promissora.
Deste modo, no presente trabalho visou desenvolvimento e padronização do
extrato seco das cascas de R. ferruginea a partir do extrato hidroalcoólico otimizado,
8
bem como validar a metodologia analítica para análise quali e quantitativa dos
extratos por CLAE e avaliar in vivo a atividade antinociceptiva dos mesmos,
buscando dar continuidade aos estudos para desenvolvimento de um medicamento
fitoterápico.
9
3 EMBASAMENTO TEÓRICO
3.1 Fitoterapia
Através dos tempos, a humanidade tem contado com a natureza para suas
necessidades básicas na produção de comestíveis, abrigo, roupas, meios de
transporte, fertilizantes, aromas e fragrâncias, sem deixar de lado os medicamentos.
As plantas tem sido base de eficientes terapias da medicina tradicional que existem
há milhares de anos. Os primeiros registros medicinais, escritos em comprimidos de
argila em cuneiforme, são da Mesopotâmia e são datados de aproximadamente
2100 a.C. Apesar de existirem dados referentes à medicina egípcia de
aproximadamente 2900 a. C., o manuscrito farmacêutico mais conhecido desta
época é o Papiro de Ebers que documenta cerca de 700 fármacos (maioria plantas),
e inclui fórmulas tais como gargarejos, pós para inalação, cataplasmas, infusões,
pílulas e pomadas sendo comumente utilizados como veículo a cerveja, o leite, o
vinho e o mel (BORCHARDT, 2002).
No antigo mundo ocidental, os gregos contribuíram substancialmente para o
desenvolvimento racional do uso de plantas medicinais. Theophrastus, em sua obra
História das Plantas, abordou a qualidade medicinal das plantas e observou a
capacidade de mudança em suas características através do cultivo. Dioscorides,
durante suas viagens com o exército romano, registrou a coleta, a estocagem e o
uso das plantas medicinais, e Galeno, que praticou e estudou farmácia e medicina
em Roma, é bem conhecido por suas complexas prescrições e fórmulas usadas na
composição de medicamentos (CRAGG; NEWMAN, 2009).
Mais tarde, especialmente no início do século XIX, as plantas serviram como
fonte para a obtenção de matéria-prima para a síntese de fármacos. Mais
recentemente, as plantas emergiram como peças-chave para o descobrimento de
protótipos que servem como base racional para o desenvolvimento de novos
fármacos (VILEGAS; CARDOSO, 2007).
O emprego de plantas medicinais tem aumentado de forma significativa em
vários países. No entanto, concomitantemente verificam-se também problemas
relacionados ao uso de plantas medicinais. Muitas vezes esses problemas são
oriundos da baixa qualidade da matéria-prima vegetal usada para a produção de
10
formulações fitoterápicas. Assim, boas práticas de cultivo de plantas têm sido
reconhecidas como importante instrumento para garantir a qualidade, segurança e
eficácia das plantas medicinais, tendo também importante papel na proteção dos
recursos naturais, de forma a promover seu uso sustentável (MARTINS;
FIGUEIREDO, 2009).
As espécies medicinais são de forma inequívoca uma fonte notável e
inesgotável de novas substâncias ativas de interesse farmacêutico e cosmético,
desde que devidamente estudadas quanto aos seus aspectos botânicos, químicos,
farmacológicos, toxicológicos e de controle de qualidade. É reconhecida a
importância das plantas medicinais não somente quando seus constituintes são
usados diretamente como agentes terapêuticos, mas também como matérias-primas
para a síntese de compostos farmacologicamente ativos (WHO, 1998). A clareza e a
qualidade das pesquisas nestas áreas permitem que produtos derivados de
espécies vegetais possam ser prescritos por profissionais da saúde como um
produto eficaz e seguro (DI STASI, 1996).
No caso de plantas medicinais encontradas em território brasileiro, a grande
variabilidade genética permite que essas sejam divididas em plantas exóticas e
plantas nativas, requerendo diferentes estratégias para o manejo e cultivo. As
espécies exóticas, trazidas ao Brasil pelos mais diversos imigrantes, em distintas
épocas, foram gradativamente domesticadas e incorporadas à medicina tradicional.
Normalmente, o cultivo dessas espécies é preferido pelos agricultores, uma vez que
a produção de fitoterápico a partir dessas plantas está mais estabelecida, tanto no
mercado brasileiro quanto no exterior. Já o cultivo de plantas nativas, diferentemente
daquelas exóticas, ainda enfrenta alguns problemas, como a falta de mudas
padronizadas, sendo a demanda suprida em grande parte por processo de
extrativismo. No entanto, a importância cultural dessas espécies para a medicina
tradicional é grande e tende a crescer à medida que novos estudos comprovem sua
atividade terapêutica (MARTINS; FIGUEIREDO, 2009).
No Brasil, as plantas medicinais da flora nativa são consumidas com pouca ou
nenhuma comprovação de suas propriedades farmacológicas. Muitas vezes essas
plantas são, inclusive, empregadas para fins medicinais diferentes daqueles
utilizados pelos silvícolas. Comparada com a dos medicamentos usados nos
tratamentos convencionais, a toxicidade de plantas medicinais e fitoterápicos pode
parecer inexistente. Isto, entretanto, não é verídico. A toxicidade de plantas
11
medicinais é um problema de saúde pública. Os efeitos adversos dos fitoterápicos,
possíveis adulterações e toxicidade, bem como a ação sinérgica ocorrem
comumente (VEIGA; MACIEL, 2005).
3.2 Fitoterápicos
A natureza tem sido fonte de agentes medicinais por milhares de anos e
continua sendo uma abundante fonte de novos quimiotipos e farmacóforos. Estima-
se que somente 5 a15% das cerca de 250.000 espécies de plantas superiores tem
sido sistematicamente, quimicamente e farmacologicamente investigadas (CRAGG;
NEWMAN, 2009).
Além das plantas serem uma fonte de fármacos convencionais, o uso de
alguns produtos chamados complementares ou produtos vegetais alternativos tem
expandido nas últimas décadas (CRAGG; NEWMAN, 2009). Plantas como o Panax
ginseng, Ginkgo biloba, foram exaustivamente estudadas e deram origem a
fitoterápicos utilizados em vários países. Entretanto, o controle de qualidade e
padronização dos produtos é uma grande preocupação, já que o material vegetal é
exposto a vários fatores que podem influenciar na sua composição química, e
consequentemente afetar a qualidade, segurança e eficácia do produto final.
A obtenção de matérias-primas vegetais para emprego farmacêutico
depende, além do conhecimento agronômico, da determinação dos critérios de
qualidade relacionados às técnicas de plantio e manejo. A determinação de métodos
analíticos depende, inicialmente, da escolha dos biomarcadores, substâncias ou
grupo de substâncias, preferencialmente responsáveis pela ação farmacológica em
estudo, que estejam presentes tanto na matéria-prima, como nos produtos
intermediários e no medicamento fitoterápico. O método analítico desenvolvido tem
que ser validado para ser empregado nas análises quanti e qualitativas dos produtos
(BASSANI; GONZÁLES; PETROVICK, 2005).
A pesquisa e desenvolvimento (P&D) de medicamentos fitoterápicos é um
processo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto, passando em
seguida para os ensaios pré-clínicos, os ensaios clínicos, com suas diferentes fases,
e finalizando com o registro do medicamento. Trata-se de um processo longo, caro e
difícil (DE SOUZA et al., 2010). Em média um novo medicamento requer uma
12
década desde o desenvolvimento (ensaios em laboratório, screenings, testes pré-
clínicos e clínicos), aprovação em órgãos competentes, marketing até a
comercialização (PAUWELS, 2006).
Grandes companhias farmacêuticas aumentaram suas pesquisas com
extratos de plantas para descobrir novas moléculas ativas (HOSTETTMANN;
QUEIROZ; VIEIRA, 2003). O Brasil detém em torno de 45.000 espécies,
equivalendo a 18% do total mundial, das quais 17.000 são consideradas endêmicas,
ou seja, ocorrem somente no Brasil. Desse total, apenas pouco mais de 1.000
espécies de plantas foram exaustivamente estudadas em suas propriedades
medicinais (MARTINS; FIGUEIREDO, 2009).
O grande problema que ainda persiste é que as plantas são entidades muito
complexas, podendo possuir centenas de metabólitos secundários, dos quais ainda
se tem um conhecimento muito limitado. O isolamento e a identificação desses
constituintes é um trabalho que demanda vários anos, investimento razoável e um
sólido conhecimento em técnicas fundamentais de cromatografia e espectroscopia.
Tendo em vista esta complexidade, normalmente são identificados apenas
alguns componentes majoritários, deixando-se de lado uma miríade de substâncias
que podem estar contribuindo positiva ou negativamente para o efeito farmacológico.
Além disso, as plantas estão sujeitas às variações de sua composição química como
alteração do teor de princípios ativos ou surgimento de novas substâncias devido a
diversas variáveis que estão expostas durante seu crescimento, sua coleta,
secagem, armazenamento e processo de extração, o que justifica a padronização do
extrato para posterior produção do medicamento fitoterápico (HOSTETTMANN;
QUEIROZ; VIEIRA, 2003).
A construção do arsenal de informações sobre o uso terapêutico de plantas ao
longo da história baseou-se, sobretudo, no conhecimento intuitivo de homens e
mulheres que, com o passar do tempo, aprenderam a diferenciar as ervas benéficas
daquelas tóxicas à saúde. Houve incorporação dos avanços ocorridos pelas
diferentes especialidades ligadas à pesquisa de comprovação da segurança e
eficácia de plantas medicinais. Aquele saber tradicional sobre o uso terapêutico de
plantas, que, por muito tempo, se imaginou distante da lógica científica, agora passa
a ter grande valor para o desenvolvimento de fármacos convencionais e
medicamentos fitoterápicos. A discussão atual sobre o desenvolvimento de
fitoterápicos ultrapassa questões científicas, assumindo, também, uma dimensão
13
política e econômica. Assim espera-se uma maior universalização do acesso ao
medicamento, aproveitamento sustentável dos recursos naturais e geração de
trabalho e renda (LEITE, 2009a).
3.2.1 Registro de fitoterápicos
Os fitoterápicos sempre apresentaram uma parcela significativa no mercado
de medicamentos. O setor movimenta globalmente US$ 21,7 bilhões por ano. No
Brasil, não existem dados oficiais atualizados, porém, estima-se que esse mercado
gira em torno de US$ 160 milhões por ano. E o fator de atração é o ritmo de
crescimento das vendas internamente, mais de 15% anuais, contra 4% do que
evoluem as vendas dos medicamentos sintéticos. Em toda a cadeia produtiva, o
setor fitoterápico movimenta anualmente cerca de R$ 1 bilhão (CARVALHO et al.,
2008).
No Brasil, o principal órgão responsável pela regulamentação de plantas
medicinais e seus derivados é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA),
que tem como papel proteger e promover a saúde da população garantindo a
segurança sanitária de produtos e serviços e participando da construção do seu
acesso. Uma das ações realizadas pela ANVISA para garantir a segurança da saúde
da população é o registro de medicamentos, etapa na qual os mesmos são
avaliados quanto a sua segurança, eficácia e qualidade antes de serem
comercialmente disponíveis para população (CARVALHO et al., 2008).
A regulamentação em vigor para o registro de medicamentos fitoterápicos é a
Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) 14/2010, que revoga a RDC 48/2004, e
determina os aspectos essenciais ao registro, como identificação botânica de
espécies vegetais utilizadas, padrão de qualidade e identidade e comprovação de
eficácia e segurança que validem as indicações terapêuticas propostas. Ela define
medicamento fitoterápico como medicamento obtido com emprego exclusivo de
matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio
de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas
ou evidências clínicas. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui
na sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as
associações dessas com extratos vegetais (BRASIL, 2010c).
14
As principais mudanças observadas na RDC 14/2010 quando comparada a
RDC 48/2004, estão relacionadas ao controle de qualidade. Os testes solicitados
foram adequados ao avanço do conhecimento científico internacional. Com as novas
exigências, as empresas deverão apresentar, no momento do registro desses
produtos, testes para avaliação de aflatoxinas (uma toxina produzida por algumas
espécies de fungos presentes nas plantas) e testes físico-químicos dos extratos
vegetais usados na preparação de medicamentos fitoterápicos. Os testes realizados
no controle de qualidade foram organizados de forma mais racional de acordo com
as várias etapas que a indústria deve seguir para obtenção dos medicamentos
fitoterápicos (ANVISA, 2010a).
Outra novidade é a possibilidade de se registrar medicamentos a base de
algas e fungos multicelulares, como, por exemplo, o cogumelo do sol (Agaricus
blazei) e o fucus (Fucus vesiculosus). Enquanto não for publicado regulamento
específico para medicamentos obtidos dessas matérias-primas, os interessados
poderão seguir o regulamento de medicamentos fitoterápicos na solicitação de
registro (ANVISA, 2010a)
.
A RDC 14/2010 é complementada com as Resoluções Específicas (RE): RE
88 – Lista de referências bibliográficas para avaliação de segurança e eficácia de
fitoterápicos; RE 89 – Lista de registro simplificado de fitoterápicos; RE 90 – Guia
para realização dos testes de toxicidade pré-clínica de fitoterápicos; RE 91 – Guia
para realização de alterações, inclusões, notificações e cancelamento pós-registro de
fitoterápicos; IN n° 05/10 – Lista de referências bibliográficas para avaliação de
segurança e eficácia de fitoterápicos e IN n° 05/08 – Lista de fitoterápicos de registro
simplificado.
As Boas Práticas de Fabricação (BPF) devem ser implementadas em toda a
cadeia produtiva de fitoterápicos, desde o cultivo da planta medicinal até a
distribuição do produto acabado, devendo ser incluídas em programas mais
abrangentes de garantia da qualidade. Diversos países tem procurado regulamentar
a aplicação das BPF para produtos fitoterápicos, que basicamente seguem as
orientações da OMS, que tem como objetivo a garantia da qualidade, eficácia e
segurança (GIL, 2010). No Brasil, o estabelecimento das BPF para fitoterápicos
segue a RDC 17/2010.
Outras Resoluções que contemplam os fitoterápicos são a RDC 95/2008 –
que regulamenta texto de bula de medicamento fitoterápico e a RDC 10/2010 – que
15
dispõe sobre a notificação de drogas vegetais junto à ANVISA e dá outras
providências. As drogas vegetais notificadas não podem ser confundidas com os
medicamentos fitoterápicos. Apesar de ambos serem obtidos de plantas medicinais,
os dois produtos são elaborados de forma diferenciada. Enquanto as drogas
vegetais são constituídas da planta seca, inteira ou rasurada (partida em pedaços
menores) utilizadas na preparação dos populares “chás”, os medicamentos
fitoterápicos são produtos tecnicamente elaborados, apresentados na forma final de
uso, como, por exemplo, comprimidos, cápsulas e xaropes (ANVISA, 2010a).
Recentemente foi divulgado o Consolidado de Normas da COFID (versão III),
documento no qual a Coordenação de Fitoterápicos, Dinamizados e Notificados
(COFID) que é uma coordenação dentro da Gerência de Tecnologia Farmacêutica
(GTFAR) da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) da Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (ANVISA), tem por atribuição emitir documentos
circunstanciados e conclusivos em relação ao registro e pós-registro de
medicamentos fitoterápicos, dinamizados (homeopáticos, antroposóficos e anti-
homotóxicos) e notificação de medicamentos conforme legislação vigente (BRASIL,
2010a).
3.2.2 Políticas públicas em plantas medicinas e fitoterápicos
O avanço das políticas, dos programas e dos projetos do governo na área de
plantas medicinais e fitoterápicos, demandaram a elaboração de uma Política
Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos, contemplando toda a cadeia
produtiva, objetivando um projeto conjunto entre órgãos governamentais e não-
governamentais para desenvolvimento do setor.
Em 22 de junho de 2006, foi aprovada a Política Nacional de Plantas
Medicinais e Fitoterápicos por meio do Decreto nº 5813, que estabelece diretrizes e
linhas prioritárias para o desenvolvimento de ações pelos diversos parceiros em
torno de objetivos comuns voltados à garantia do acesso seguro e uso racional de
plantas medicinais e fitoterápicos no país, ao desenvolvimento de tecnologias e
inovações, assim como ao fortalecimento das cadeias e dos arranjos produtivos, ao
uso sustentável da biodiversidade brasileira e ao desenvolvimento do Complexo
Produtivo da Saúde (BRASIL, 2006a).
16
Esta política representa um trabalho interministerial envolvendo o Ministério da
Saúde, responsável pela coordenação, ANVISA, Fundação Oswaldo Cruz, Casa
Civil da Presidência da República, Ministério da Integração Nacional, Ministério do
Desenvolvimento, Indústria e Comércio Exterior, Ministério do Desenvolvimento
Agrário, Ministério da Ciência e Tecnologia, Ministério do Meio Ambiente, Ministério
da Agricultura, Pecuária e Abastecimento e o Ministério do Desenvolvimento Social
e Combate a Fome.
Tem como princípios orientadores:
• Ampliação das opções terapêuticas e melhoria da atenção à saúde aos
usuários do Sistema Único de Saúde – SUS;
• Uso sustentável da biodiversidade brasileira;
• Valorização e preservação do conhecimento tradicional das comunidades e
povos tradicionais;
• Fortalecimento da agricultura familiar;
• Crescimento com geração de emprego e renda, redutor das desigualdades
regionais;
• Desenvolvimento tecnológico e industrial;
• Inclusão social e redução das desigualdades sociais e;
• Participação popular e controle social.
Outro instrumento de normatização produzido para orientar e potencializar as
iniciativas de saúde é a Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares
no SUS, pactuada na Comissão Intergestores Tripartite e aprovada, após longo
processo de construção e validação com os parceiros e a sociedade, pelo Conselho
Nacional de Saúde, em 15 de dezembro de 2005. Foi instituída por meio da Portaria
nº 971, do Gabinete do Ministro da Saúde, de 03 de maio de 2006, e publicada no
Diário Oficial da União em 04 de maio de 2006
(BRASIL, 2006c).
A elaboração dessa política iniciou-se em 2003, por meio da criação de grupo
de trabalho do Ministério da Saúde, coordenado pela secretaria Executiva e de
Atenção à Saúde, para elaboração da Política Nacional de Práticas Integrativas e
Complementares no SUS, contemplando, inicialmente, as áreas de Plantas
Medicinais e Fitoterapia, Homeopatia, Medicina Tradicional Chinesa/Acupuntura e
Medicina Antroposófica. Em virtude das especificidades de cada uma dessas áreas,
definiu-se a criação de grupo de trabalho por especialidade e um grupo gestor
17
responsável pela ordenação dos trabalhos e formulação da Política Nacional
(BRASIL, 2006c).
O resultado desse trabalho é a Proposta para Plantas Medicinais e Fitoterapia
no SUS, inserida na Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares,
subsidiada pelas discussões e recomendações do fórum para a proposta de Política
Nacional de Plantas Medicinais e Medicamentos Fitoterápicos e do Seminário
Nacional de Plantas Medicinais, Fitoterápicos e Assistência Farmacêutica (BRASIL,
2006c).
O objetivo dessa proposta é ampliar as opções terapêuticas aos usuários do
SUS, com garantia de acesso a plantas medicinais, fitoterápicos e serviços
relacionados a Fitoterapia, com segurança, eficácia e qualidade, na perspectiva da
integralidade da atenção à saúde.
As diretrizes que constam no documento são:
• Elaboração da Relação Nacional de Plantas Medicinais e da Relação
Nacional de Fitoterápicos;
• Provimento do acesso a plantas medicinais e fitoterápicos aos usuários do
SUS;
• Formação e educação permanente dos profissionais de saúde em plantas
medicinais e fitoterapia;
• Ampliação da participação popular e controle social;
• Incentivo à pesquisa e desenvolvimento de plantas medicinais e fitoterápicos
priorizando a biodiversidade do país;
• Promoção do uso racional de plantas medicinais e dos fitoterápicos no SUS;
• Acompanhamento e avaliação da inserção e implementação das plantas
medicinais e fitoterapia no SUS;
• Garantia do monitoramento da qualidade dos fitoterápicos pelo Sistema
Nacional de Vigilância Sanitária e estabelecimento de política de financiamento para
o desenvolvimento de ações.
As Relações Nacionais de Plantas Medicinais e de Fitoterápicos (RENAFITO)
orientarão os gestores e os profissionais de saúde em relação às plantas medicinais
e fitoterápicos a serem disponibilizados pelo SUS. Para sua elaboração, criou-se um
grupo de trabalho composto por representantes dos ministérios da Saúde (inclusive
as vinculadas: ANVISA e Fiocruz), do Meio Ambiente, da Agricultura, Pecuária e
18
Abastecimento, universidades, associações de classe, secretarias municipais de
saúde e Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia (BRASIL, 2006b).
Recentemente a ANVISA lançou a consulta pública 73, para que sejam
apresentadas sugestões à proposta de atualização do Formulário Nacional
Fitoterápico. Esta medida faz parte das ações realizadas da ANVISA para fortalecer
a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos e a Política de Práticas
Integrativas no SUS (ANVISA, 2010b).
O formulário é um instrumento importante para os órgãos de vigilância
sanitária, pois padroniza as formulações à base de plantas medicinais manipulados
nas farmácias de manipulação e nas farmácias vivas, e assim, facilita a fiscalização
e o controle sobre esses produtos (ANVISA, 2010b).
3.2.3. Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos
O Brasil é o país de maior biodiversidade do planeta que, associada a uma
rica diversidade étnica e cultural que detém um valioso conhecimento tradicional
associado ao uso de plantas medicinais, tem o potencial necessário para
desenvolvimento de pesquisas com resultados em tecnologias e terapêuticas
apropriadas (BRASIL, 2009).
O processo de formulação do Programa Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos teve seus fundamentos na Política Nacional de Plantas Medicinais e
Fitoterápicos e se propõe a:
• Construir e/ou aperfeiçoar marco regulatório em todas as etapas da cadeia
produtiva de plantas medicinais e fitoterápicos, a partir dos modelos e experiências
existentes no Brasil e em outros países, promovendo a adoção das boas práticas de
cultivo, manipulação e produção de plantas medicinais e fitoterápicos.
• Desenvolver instrumentos de fomento à pesquisa, desenvolvimento de
tecnologias e inovações em plantas medicinais e fitoterápicos, nas diversas fases da
cadeia produtiva.
• Desenvolver estratégias de comunicação, formação técnico-científica e
capacitação no setor de plantas medicinais e fitoterápicos.
• Inserir plantas medicinais, fitoterápicos e serviços relacionados à Fitoterapia
no SUS, com segurança, eficácia e qualidade, em consonância com as diretrizes da
Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares no SUS.
19
• Promover e reconhecer as práticas populares e tradicionais de uso de plantas
medicinais e remédios caseiros.
• Promover o uso sustentável da biodiversidade e a repartição dos benefícios
decorrentes do acesso aos recursos genéticos de plantas medicinais e ao
conhecimento tradicional associado.
• Promover a inclusão da agricultura familiar nas cadeias e nos arranjos
produtivos das plantas medicinais, insumos e fitoterápicos.
• Estabelecer mecanismos de incentivo ao desenvolvimento sustentável das
cadeias produtivas de plantas medicinais e fitoterápicos, com vistas ao
fortalecimento da indústria farmacêutica nacional e incremento das exportações de
fitoterápicos e insumos relacionados.
• Estabelecer uma política intersetorial para o desenvolvimento socioeconômico
na área de plantas medicinais e fitoterápicos.
Para contemplar ainda mais a utilização dos medicamentos fitoterápicos no
SUS, foi aprovada a Portaria n° 886 de 20 de abril de 2010, que institui a Farmácia
Viva no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) (BRASIL, 2010b).
A Farmácia viva, no contexto da Política Nacional de Assistência
Farmacêutica, deverá realizar todas as etapas, desde o cultivo, a coleta, o
processamento, o armazenamento de plantas medicinais, a manipulação e a
dispensação de preparações magistrais e oficinais de plantas medicinais e
fitoterápicos (BRASIL, 2010b).
3.3 Extrato seco
A história da preparação de extratos vegetais perde-se no tempo, tendo
evoluído junto com as preparações medicamentosas caseiras. Um dos personagens
mais clássicos na área de preparação de formas extrativas vegetais foi Galeno.
Originário da Grécia, Galeno ligou o seu nome ao que ainda se denomina “farmácia
galênica”, em que as plantas não são mais usadas na forma de pó e, sim, em
preparações, nas quais são usados solventes como álcool, água ou vinagre, e
servem para conservar e concentrar os componentes ativos das plantas, sendo
utilizadas para preparar unguentos, emplastros e outras formas galênicas
(MARQUES; VIGO, 2009).
20
Extratos vegetais compreendem, modernamente, um conceito vasto de
produtos fitoterápicos (SONAGLIO et al; 2007). São preparações líquidas (extratos
líquidos e tinturas), semi-sólidas (extratos moles) ou sólidas (extratos secos), obtidas
por extração seletiva dos princípios ativos das drogas vegetais, através do uso de
diferentes solventes e meios de extração (MARQUES; VIGO, 2009).
O termo extração significa retirar, da forma mais seletiva e completa possível,
as substâncias ou fração ativa contida na droga vegetal, utilizando para isso, um
líquido ou mistura de líquidos tecnologicamente apropriados e toxicologicamente
seguros, e também empregando métodos de extração que melhor se adéquem ao
estudo (SONAGLIO et al; 2007).
Os métodos de extração mais citados na literatura são maceração, turbo-
extração e percolação. Na maceração a extração ocorre em recipiente fechado,
durante um período de tempo e sob agitação ocasional; pela sua natureza, não
conduz ao esgotamento da matéria-prima vegetal, seja devido à saturação do líquido
extrator ou ao estabelecimento de um equilíbrio difusional entre o meio extrator e o
interior da célula (VOIGT, 2000). Na percolação, a droga vegetal moída é colocada
em um percolador (recipiente cônico), através do qual é feito passar o solvente em
um determinado fluxo (LIST; SCHIMIDT, 1989). Já a técnica de turbo-extração
baseia-se na extração com simultânea redução do tamanho de partícula, resultado
da aplicação de elevadas forças de cisalhamento, geradas no pequeno espaço
compreendido entre o estator e um rotor de alta velocidade. A redução drástica do
tamanho de partícula e o consequente rompimento das células, favorece a rápida
dissolução das substâncias ativas (VOIGT, 2000).
Os extratos secos são preparações farmacêuticas que tem por objetivos
concentrar as substâncias, reduzir as posologias e aumentar o prazo de validade e
conservação de algumas drogas ou estão voltadas para a separação dos ativos
efetivamente envolvidos nos efeitos terapêuticos, retirando-se ou minimizando-se a
presença de compostos indesejáveis (MARQUES, 2005). São obtidos pela
eliminação total da fase líquida ou pela incorporação de solução extrativa em matriz
sólida, com posterior secagem (SONAGLIO et al; 2007).
Entre as técnicas comumente empregadas para obtenção de extratos secos
vegetais a partir de soluções extrativas ou extratos moles há as que empregam
baixa temperatura, como a liofilização e outras que envolvem o uso do calor, como a
21
secagem em estufas, leito fluidizado e aspersão (spray-drying) (LIST; SCHIMIDT,
1989).
Outra técnica de extração que vem ganhando destaque é a extração com
fluido supercrítico. Formalmente, um fluido supercrítico é definido como qualquer
substância cuja temperatura e pressão (ambos, simultaneamente) estejam acima do
ponto crítico, usualmente definido a partir do diagrama de fases de uma substância
pura. Na prática, o estado supercrítico é obtido através de um aumento simultâneo
da temperatura e da pressão de uma substância (ou mistura de substâncias) de
forma a modificar o estado de agregação entre suas moléculas. Esta alteração
produz uma modificação na densidade da substância (ou mistura) e, como
conseqüência, de seu poder de solvatação, modificando o comportamento químico
da mesma (LANÇAS, 2002).
A extração com fluido fupercrítico consiste em uma técnica que emprega
como solvente extrator um fluido no estado supercrítico. Uma das principais van-
tagens é decorrente do uso do dióxido de carbono como agente extrator, substância
esta, que possui propriedades bastante superiores a maioria dos solventes
orgânicos. Dentre estas propriedades, está o fato de ser praticamente atóxico nas
condições de uso, não é inflamável, é fácil de ser obtido e purificado, possui custo
inferior aos solventes orgânicos, de fácil reciclo após o uso e despressurização, e
atinge o estado supercrítico em condições relativamente amenas (31°C e 73 atm)
(LANÇAS, 2002).
Os vários tipos de secagem podem ser comparados sob os pontos de vista
tecnológico, industrial e econômico, mas certamente a temperatura de secagem, o
tempo, o custo de operação e as características do produto final são os parâmetros
determinantes na escolha do método. Não há um método ideal que combine menor
tempo e baixa temperatura, no entanto, a secagem por aspersão consome menos
tempo, e apesar de utilizar altas temperaturas, ainda mostra-se viável para a
secagem de produtos termolábeis, pela rápida exposição ao calor (LIST; SCHIMIDT,
1989).
A técnica de spray-drying tem sido amplamente utilizada na pesquisa e
desenvolvimento de formas farmacêuticas, uma vez que os sólidos obtidos podem
ser incorporados diretamente em formulações de comprimidos, granulados,
cápsulas, preparações semissólidas ou ainda como forma farmacêutica final. Para
obter extratos com maior concentração de constituintes químicos e melhores
22
características tecnológicas, esta técnica vem se destacando na produção de
extratos secos vegetais visando a aplicação na indústria de fitoterápicos (AULTON,
2005).
A técnica de secagem por aspersão consiste na obtenção de uma forma
particulada sólida a partir de uma solução, suspensão ou emulsão aspergida, na
forma de pequenas gotículas, numa câmara de secagem sob alta temperatura, onde
o líquido é rapidamente eliminado por evaporação (MASTERS, 1976) (Figura 1).
Figura 1. Representação esquemática do secador por atomização (Spray-dryer). Fonte: LANNES;
MEDEIROS, 2003.
O produto obtido por aspersão apresenta-se finamente dividido ao final da
operação de secagem, sendo mais favorável, especialmente, em processos que
dependem da uniformidade de tamanho e forma de partículas (LIST; SCHIMIDT,
1989).
A otimização dos parâmetros de secagem como temperaturas de entrada e
de saída e velocidade de fluxo de alimentação, concentração e tipo de adjuvante
tecnológico, assim como os teores de resíduo seco do extrato fluido a nebulizar são
fatores indispensáveis para obtenção de extratos secos com melhores
características físico-químicas e aumento do rendimento da operação
(VASCONCELOS et al., 2005).
23
Os extratos secos podem ser facilmente manipulados, apesar de serem muito
higroscópicos. A incorporação de adjuvantes tecnológicos com alto poder de sorção,
como amido, lactose, dióxido de silício coloidal, entre outros, representam uma
alternativa tecnológica para obtenção de extratos secos (MARQUES; VIGO, 2009) e
influencia de maneira decisiva no aumento do rendimento do processo de secagem,
além de contribuir positivamente sobre a recomposição em água do produto
(VASCONCELOS et al., 2005).
3.4 Rapanea ferruginea Mez. (Mirsinaceae)
A família Mirsinaceae consiste de aproximadamente 1400 espécies de
árvores e arbustos espalhados em 44 gêneros (LORENZI, 2000).
A Rapanea ou Myrsine é um gênero pantropical e sua distribuição estende-se
até a Bolívia, México, Argentina, Paraguai e Uruguai. No Brasil, ocorre nos estados
da Bahia, Espírito Santo, Rio de Janeiro, Minas Gerais, São Paulo, Paraná, Santa
Catarina e Rio Grande do Sul, aparecendo em quase todas as formações florestais
em sua região de ocorrência (SPATHELF et al., 2001), sendo particularmente
frequente na floresta pluvial da encosta atlântica (LORENZI, 1998).
O conhecimento das espécies brasileiras de Myrsine ainda é pequeno. Após
um longo período, os estudos com as espécies brasileiras de Myrsine foram
realizados em floras regionais ou locais. Myrsine altomontana, ocorre geralmente em
florestas associadas a campos de altitude nos estados do PR e SC; é considerado
um sinônimo de M. gardneriana. A Myrsine cipoensis é uma espécie rara e
endêmica da serra do cipó e caracteriza-se principalmente por ser um arbusto
pequeno, com ramos contorcidos e lenhosos. Myrsine rubra destaca-se pela
característica de apresentar casca interna vermelha (FREITAS; KINOSHITA, 2005).
A planta R. ferruginea Mez. é referenciada popularmente como canela-
azeitona, capororoca, azeitona-do-mato, camará, capororocaçu, capororoca-
vermelha, pororoca e capororoca-mirim. Ainda existem três sinonímias na literatura:
Myrsine floculosa, Myrsine coriacea e Gaballeria ferruginea, contudo o nome latino
válido é Rapanea ferruginea (PASCOTTO, 2007).
O lenho de R. ferruginea é empregada na construção civil apenas para obras
internas, como esteios, caibros, ou como lenha e carvão. A árvore é dotada de copa
24
piramidal, com características ornamentais, podendo ser empregada na arborização
urbana (PINHEIRO; CARMO, 1993).
Na medicina popular somente há relatos da utilização do chá das folhas ou
das cascas da Myrsine parvifolia conhecida popularmente como “capororoquinha”,
para fim diurético no combate às afecções das vias urinárias, como um bom
depurativo e para desaparecimento de coceiras, erupções, urticárias, eczemas,
reumatismo e afecções do fígado (JOLY, 1975; LORENZI, 1992).
3.4.1 Característica botânica
Rapanea ferruginea Mez. (Mirsinaceae) (Figura 2) é uma árvore de 6 a 12
metros de altura, com tronco de 30 a 40 cm de diâmetro; as folhas são coriáceas,
ferrugíneo-tomentosas na face inferior, medindo de 7 a 9 cm de comprimento por 2 a
2,5 cm de largura (LORENZI, 1998). É perenifólia, heliófila, higrófila e pioneira,
característica de formações secundárias, como capoeiras e capoeirões, mas prefere
encostas e beiras de córregos. Em determinado estágio da sucessão secundária da
encosta atlântica, a canela-azeitona chega a ser a espécie predominante. Floresce
duas vezes ao ano, podendo a mesma espécie estar com flores e frutos maduros na
mesma árvore. Os frutos são pequenos (3-5 mm diâmetro), globosos e de coloração
negro-arroxeada quando maduros, possuindo uma única semente e um pericarpo
delgado (PASCOTTO, 2007); eles também são grandemente consumidos por várias
espécies de pássaros, tornado-a útil para plantio em áreas degradadas (LORENZI,
1998).
25
Figura 2: Partes aéreas de R. ferruginea.
A estrutura anatômica da madeira é notável por apresentar raios
extremamente largos, que lhe confere um desenho muito pronunciado e bonito. Os
demais caracteres anatômicos do lenho, como placas de perfuração simples,
porosidade difusa, raios heterocelulares, parênquima axial escasso, fibras com
pequenas e numerosas pontuações simples, são de ocorrência na família
Mirsinaceae (PINHEIRO; CARMO, 1993).
Microscopicamente, apresenta parênquima paratraqueal vasicêntrico
escasso, não estratificado; parênquima radial heterocelular, formado por células
procumbentes e eretas; fibras libriformes, não septadas, com paredes muito
espessas. Pontuações simples diminutas nas paredes radiais e tangenciais, sendo
mais numerosas nas faces radiais da parede celular; canais intercelulares, tubos
laticíferos, líber incluso e máculas medulares ausentes; anéis de crescimento
indistintos (PINHEIRO; CARMO, 1993).
O sistema reprodutivo dessa espécie é dióico, a folhagem é persistente, a
polinização é anemofílica e a dispersão de sementes do tipo zoocórica. Pode ocorrer
em solos arenosos, rasos e pobres bem como em solos profundos e férteis e em
várzeas e até banhado. Tolera regiões com distribuição sazonal de chuvas bem
como geadas (SPATHELF et al., 2001).
26
3.4.2 Propriedades químicas e farmacológicas
A família Mirsinaceae é caracterizada pela presença de 2,5-dihidroxi-3-alquil-
benzoquinonas e um número de triterpenoides baseados no esqueleto do oleanano
e/ou ursano (MANGURO et al., 2003).
Há relatos de três espécies estudadas no Brasil, R. umbellata, R. lancifolia, R.
guyanensis, onde foram isolados os compostos ácidos mirsinoicos A, B e C (Figura
3). Também foram encontrados em várias espécies de Rapanea alguns
triterpenoides, como exemplo os 24-(E)-3-oxo-damara-20,24-dien-26-al (Figura 4) e
24-(E)-3-hidroxicicloart-24-en-26-al (Figura 5) (JANUÁRIO et al., 1992).
OH
OHO
O
OH
OH
O
AMA
AMB
27
Figura 3: Estrutura química dos ácidos mirsinoicos A (AMA), B (AMB) e C (AMC).
CHO
O
Figura 4: Estrutura química do 24-(E)-3-oxo-damara-20,24-dien-26-al.
CHO
HO
Figura 5: Estrutura química do 24-(E)-3-hidroxicicloart-24-en-26-al.
Ito, Narise e Shimura (2008) relataram que os compostos sulfúricos voláteis,
como o metilmercaptano, são os principais causadores do mau hálito. Este é
produzido pela metioninase (L-metionina-γ-liase) presente em bactéria periodontal.
OHO
O
OH
AMC
28
Nas bactérias periodontais utilizadas no trabalho, o AMB teve efeito inibidor superior
ao do cloreto de zinco, que é tido como um inibidor da metioninase.
Estudos realizados por pesquisadores do Núcleo de Investigações Químico
Farmacológica (NIQFAR) da Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI) apresentaram
resultados promissores com extratos ou compostos isolados. Turmina (2005) isolou
o ácido mirsinoico B (AMB) do extrato clorofórmico das cascas de
Rapanea sp. Em
estudo preliminar, Stieven (2005) verificou o potencial hipoglicêmico de
Rapanea sp.
sobre a liberação de insulina de animais normoglicêmicos e observou que nas doses
de 200 e 350 mg/kg de extratos houve um perfil glicêmico semelhante a
glibenclamida. Monteiro (2009) verificou os efeitos do tratamento crônico com o AMB
em animais diabéticos induzido por estreptozotocina. Após 15 dias de tratamento
com AMB 10 mg/kg os animais apresentaram uma redução de 38, 23% na glicemia
quando comparado ao grupo hiperglicêmico, e após 30 dias de tratamento a redução
foi de 49,01%.
O ácido mirsinoico B quando testado isoladamente, apresentou atividade
antinociceptiva no modelo das contorções abdominais induzidas por ácido acético,
demonstrando inibição máxima de 44%, sendo mais ativo que o medicamento
referência (aspirina). Quanto à atividade antitumoral, o ácido benzoico prenilado
testado por via oral e intraperitoneal, apresentou uma redução satisfatória no
número de células tumorais e no volume do Tumor Ascítico de Ehrlich (TESTONI,
2004).
Em estudo realizado por Galvan (2007) foi testado o efeito do extrato bruto
clorofórmico das cascas de
R. ferruginea e do AMB isolado comparados com a
morfina, utilizando modelo de dor neuropática diabética Randall e Selitto em ratos
induzidos com aloxano e estreptozotocina. Os tratamentos com extrato bruto (200 e
300 mg/kg) e AMB (60 mg/kg) reverteram completamente o efeito hiperalgésico nos
dois modelos testados. O extrato bruto e o AMB produziram efeitos antinociceptico
semelhantes ao da morfina.
O AMB apresentou importante efeito antinociceptivo, interagindo com os
sistemas α-adrenérgico, colinérgico, oxidonitrérgico, com o eixo HPA (Hipófise-
pituitária-adrenal) e parcialmente com o sistema serotoninérgico (HESS, 2006;
HESS et al., 2010).
Gazoni (2009), por meio de procedimentos cromatográficos realizados com o
extrato etanólico das folhas/caules da
R. ferruginea isolou o ácido mirsinoico B, o
29
espinasterol, ácido graxo de cadeia longa e álcool de cadeia longa. Do extrato
etanólico dos frutos da
R. ferruginea foi isolado o ácido mirsinoico A. Estas
substâncias foram isoladas pela primeira vez nesta espécie. Os extratos das folhas,
caules, frutos e cascas foram avaliados quanto à atividade anticolinesterásica por
meio do ensaio bioautográfico. Verificou-se que na concentração de 80 µg/mL houve
inibição da acetilcolinesterase (AChE) para todos os extratos brutos testados.
Quando testadas as substâncias isoladas, verificou-se a inibição da AChE para os
compostos ácido mirsinoico A, ácido mirsinoico B e espinasterol nas concentrações
de até 8 µg/mL, 2 µg/mL e 3,2 µg/mL, respectivamente. No teste
in vitro foi avaliado
o AMB, no qual apresentou atividade mais intensa no cérebro total (30,10%) que no
hipocampo (22,08%) na concentração de 44 µM.
Filippin (2010) avaliou a atividade anticolinesterásica do AMA e AMB
in vitro,
e observou que o AMA, demonstrou atividade superior ao AMB em todos os tecidos
cerebrais testados. A concentração inibitória de 50% do AMA no hipocampo e no
cérebro total foram de 35,80 µM e 34,83 µM, respectivamente, dados estes
significativos quando comparados ao grupo controle.
Antonialli (2009) evidenciou que o AMB, além da propriedade antinociceptiva
evidenciada em estudos anteriores utilizando testes de nocicepção aguda,
apresentou também efeito anti-hipernociceptivo marcante quando avaliado em
modelos animais de dor persistente de origem inflamatória e neuropática em
camundongos. O estudo demonstrou ainda que, o AMB atua quando administrado
principalmente por via sistêmica (oral e endovenosa), uma vez que, não apresentou
efeito algum quando administrado localmente (i.pl-intraplantar) ou por via i.c.v.
(intracerebroventricular), e por via espinhal foi capaz de reduzir de modo
significativo, porém, por apenas alguns minutos, a resposta hipernociceptiva
induzida pela carragenina em camundongos.
Na literatura, encontram-se vários estudos realizados com outras espécies de
Rapanea. Preparações farmacêuticas contendo as espécies Myrsine africana e R.
melanophloeos
apresentaram atividade anti-helmíntica em ovelhas (GITHIORI et al.,
2002). Dos frutos de
Myrsine africana foram isolados dois derivados da
benzoquinona, metilvilagina (Figura 6) e metilanidrovilagina (Figura 7) (MANGURO
et al., 2003), e das folhas o flavonol glicosilado e ácido gálico (MANGURO; MIDIWO;
KRAUS et al., 1996) e dois triterpenoides, a taraxerona (Figura 8) e o taraxerol
30
(Figura 9) (MANGURO; MIDIWO; KRAUS, 1997). Da espécie R. umbellata foram
isolados glicosídeos cianogênicos (FRANCISCO; PINOTTI, 2000).
O
O
(CH
2
)
10
CH
3
OH
HO
H
3
C
O
O
(CH
2
)
10
CH
3
HO
OH
H
Figura 6: Estrutura química da metilvilagina.
O
O
CH
3
(CH
2
)
10
HO
O
O
O
(CH
2
)
10
CH
3
OH
H
3
C H
Figura 7: Estrutura química da metilanidrovilagina.
O
Figura 8: Estrutura química da taraxerona.
31
HO
Figura 9: Estrutura química do taraxerol.
Do extrato metanólico de
M. seguinii foi isolado o ácido terpeno benzoico,
ácido mirsinoico E (ácido 3,5-digeranil-4-hidroxi)-benzoico) (AME) (Figura 10) e o
mesmo demonstrou ação anti-inflamatória (MAKABE et al., 2003). Também foi
isolado das folhas um derivado da lignana (+)-isolarisiresinol 3a-o-β-D-
glucopiranosídeo (ZONG et al., 1998).
O OH
CH
3
OH
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
Figura 10
: Estrutura química do AME.
Foram isoladas saponinas citotóxicas de espécies de
Myrsine na Nova
Zelândia (BLOOR, 1994). Cinco flavonóis glicosilados foram isolados da
M. seguinii,
como também sete glicosídeos fenólicos, um deles conhecido como arbutina. Zhong
e colaboradores (1998) isolaram a partir do extrato metanólico, seis novos
compostos denominados seguinosídeos A-F.
Hirota e colaboradores (2002) isolaram do extrato metanólico de folhas de
M.
seguinii
o AMA, que é tido como anti-inflamatório e inibidor da DNA polimerase.
Foram isolados também o AMB, AMC e AMF (Figura 11).
32
O
O OH
CH
3
H
3
C
H
3
C
H
3
C
CH
3
Figura 11
: Estrutura química do ácido mirsinoico F (AMF).
.
Da
R. myricordes foram isolados dois ácidos benzoicos prenilados, o AMB e o
myricoidiol (folhas) (BLUNT; CHEN; WIEMER, 1998).
O ácido-3-geranil-4-hidroxi-5-(3,3-dimetilalil)-benzoico apresentou atividade
anti-inflamatória (DONG et al., 1999) e inibição de DNA polimerase (MIZUSHINA et
al., 2000).
Midiwo e Ghebremeskel (1993) relataram que as principais classes de
compostos isolados deste gênero são derivados de ácidos benzoicos prenilados e
benzoquinonas, como a bis-(2,5-diidroxi-4-undecil-3,6-benzoquinona) denominada
melanfolona (Figura 12). Posteriormente foram isoladas novas substâncias como a
mirsinona (Figura 13), mirsinaquinona (Figura 14), a rapanona (Figura 15) e
terpenos (MIDIWO; MWANGI; GHEBREMESKEL, 1995).
O
O
OHCH
3
(CH
2
)
10
HO
O
O
OH
HO (CH
2
)
10
CH
3
Figura 12:
Estrutura química da melanfolona.
33
O
O
OH
HO (CH
2
)
10
CH
3
Figura 13:
Estrutura química da mirsinona.
O
O
(CH
2
)
10
CH
3
OH
O
O
HO
HO
(CH
2
)
10
CH
3
Figura 14: Estrutura química da mirsinaquinona.
O
O
OH
(CH
2
)
12
CH
3
HO
Figura 15:
Estrutura química da rapanona.
Em relação ao emprego do gênero em formas farmacêuticas, foram
depositadas várias patentes utilizando a
M. africana. Em uma delas, o extrato
aquoso de
M. africana é concentrado, seco e misturado com o extrato seco de
outras plantas para a obtenção de comprimidos para o tratamento de
ciclomastopatia, cisto ovariano e histeromioma (FAMING ZHUANLI SHENQING
GONGKAI SHUOMINGSHU, 2006a).
Há patente envolvendo o desenvolvimento de um líquor medicinal com efeitos
analgésicos preparado com a
Lindernia antipoda, Allophylus viridis, M. africana,
Pachysandra terminalis e Ampelopsis delavayana. O líquor medicinal poderá ser
utilizado no tratamento de artrite reumatoide, dores musculares e reumatismo
(FAMING ZHUANLI SHENQING GONGKAI SHUOMINGSHU, 2006b).
34
Outro documento abrange o desenvolvimento de uma formulação para o
tratamento da hiperplasia mamária contendo
Panax notoginseng, Cyperus rotundus,
Dysosma pleiantha, Armadillidium vulgare, Formica fusca, Schisandra propinqua,
Paederia scandens, Fagopyrum cymosum, Myrsine africana e Bupleurum chinense.
Esta formulação poderá ser processada em cápsulas, comprimidos, grânulos,
solução oral e injetável (FAMING ZHUANLI SHENQING GONGKAI
SHUOMINGSHU, 2006c).
Por fim, outras patentes depositadas empregando a
M. africana descrevem
uma formulação para o tratamento de hemorragias internas, gástricas e uterinas
(FAMING ZHUANLI SHENQING GONGKAI SHUOMINGSHU, 2005a) e um
medicamento para o tratamento de úlcera aguda e crônica (FAMING ZHUANLI
SHENQING GONGKAI SHUOMINGSHU, 2005b).
Levando em consideração os promissores efeitos biológicos obtidos pelo
emprego da
R. ferruginea, a mesma possui grande potencial para gerar um produto
fitoterápico.
35
REFERÊNCIAS
ALLEN Jr., L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas farmacêuticas e sistema de
liberação de fármacos. 6. ed. São Paulo: Premier, 2007.
ANTONIALLI, C. S. Avaliação do efeito do ácido mirsinóico B em diferentes modelos
de hipernocicepção inflamatória e neuropática persistente em camundongos. 97f.
2009. Dissertação de mestrado. Universidade do Vale do Itajaí, Itajaí, 2009.
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