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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
FACULDADE DE FARMÁCIA
MARCO JÚNIO PERES FILHO
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO,
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E
CARACTERIZAÇÃO DE FORMAS
FARMACÊUTICAS SÓLIDAS DA OLANZAPINA
GOIÂNIA
2010
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MARCO JÚNIO PERES FILHO
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO,
DESENVOLVIMENTO FARMACOTÉCNICO E
CARACTERIZAÇÃO DE FORMAS
FARMACÊUTICAS SÓLIDAS DA OLANZAPINA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Ciências Farmacêuticas da
Universidade Federal de Goiás, como parte
dos requisitos para obtenção do título de
Mestre em Ciências Farmacêuticas
Área de concentração: Fármacos e
medicamentos
Orientadora: Prof
a
. Dr
a
. Eliana Martins Lima
GOIÂNIA
2010
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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação na (CIP)
GPT/BC/UFG
P437e
Peres Filho, Marco Júnio.
Estudo de pré-formulação, desenvolvimento farmacotécnico e
caracterização de formas farmacêuticas sólidas da olanzapina
[manuscrito] / Marco Júnio Peres Filho. - 2010.
xv, 136 f. : il., figs, tabs.
Orientadora: Profª. Drª. Eliana Martins Lima.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de Goiás,
Faculdade de Farmácia, 2010.
Bibliografia.
Inclui lista de figuras, abreviaturas, siglas e tabelas.
1. Olanzapina 2.Calorimetria Exploratória Diferencial 3.
Solubilidade I. Título.
CDU: 615.31
A André Luiz, meu primo, que sempre
me lembra a importância das coisas
mais simples da vida.
AGRADECIMENTOS
A minha orientadora, Prof
a
. Dr
a
. Eliana Martins Lima, pela oportunidade e por ter
acreditado que eu seria capaz de realizar esse trabalho. Sua fé, antes que tudo acontecesse, me
fez seguir em frente para tentar honrá-la.
Ao Prof. Dr. Ricardo Neves Marreto, pela ajuda com as formulações, com o DSC,
com as interpretações de resultados, e, principalmente, por ter me encorajado a seguir em
frente e dado tantas sugestões sempre que o procurei.
Às colegas de projeto, Luciana, Érika, Julliana e Carina, por terem dividido seus
conhecimentos e auxiliado em diversos momentos nesses mais de dois anos.
À Prof
a
. Dr
a
. Danielle Diniz, por ter dado em vários momentos exemplos de
persistência e dedicação, e por sua inestimável ajuda nos ensaios em CLAE.
À colega de trabalho de todas as horas e, acima de tudo, amiga, Stela Ramirez de
Oliveira, por sua ajuda com as formulações, com o DSC, com os raios X e tantos outros
trabalhos. Sem essa ajuda, com certeza, esse trabalho teria sido muito mais difícil.
À Mariana de Oliveira Berreta, pelo companheirismo e pelas incontáveis sugestões e
ajudas, com a dissolução principalmente.
Aos colegas de laboratório, Thais, Marilisa, Lívia, Fabrícia, Ana Lúcia, Luciano,
Leonardo, Emmanuelle, César e Fernanda, por sua contribuição enquanto grupo, que trabalha
pelo objetivo comum de crescermos juntos.
Ao Instituto de Química da UFG, por ceder o equipamento para as análises de raios X.
Ao Prof. Dr. Rircardo Menegatti, pelas dúvidas sanadas, e à Prof
a
. Dr
a
. Maria Teresa
Freitas Bara, pelas sugestões.
Ao Prof. Dr. José Ricardo Sabino, do Instituto de Física da UFG, pelos
esclarecimentos a respeito das análises de raios X.
INTERNAÇÃO
“Ele entrava em surto
E o pai o levava de
carro para
a clínica
ali no Humanitá numa
tarde atravessada
de brisas e
falou
(depois de meses
trancado no
fundo escuro de
sua alma)
pai,
o vento no rosto
é sonho, sabia?”
(Ferreira Gullar)
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................ 1
2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................... 3
2.1 PRÉ-FORMULAÇÃO ................................................................................... 3
2.1.1 Solubilidade .................................................................................................. 4
2.1.2 Análise térmica ............................................................................................. 5
2.1.3 Difração por raios X .................................................................................... 7
2.1.4 Polimorfismo .................................................................................................
8
2.1.5 Fluxo de pós .................................................................................................. 9
2.2 COMPRESSÃO DIRETA ............................................................................. 10
2.2.1 Limitações da compressão direta ................................................................
12
2.2.2 Requerimentos ideais para adjuvantes diretamente compressíveis ........ 13
2.2.3 Excipientes usados na compressão direta .................................................. 14
2.2.3.1 Celulose microcristalina ................................................................................. 15
2.2.3.2 Fosfato dicálcico anidro ................................................................................. 16
2.2.3.3 Croscarmelose sódica ..................................................................................... 17
2.2.3.4 Estearato de magnésio e Dióxido de silício ................................................... 18
2.3 REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS ..................................................... 19
2.4 CARACTERIZAÇÃO DA OLANZAPINA .................................................. 21
2.4.1 Polimorfismo .................................................................................................
21
2.4.2 Estabilidade da Olanzapina ........................................................................ 24
2.5 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS ..............................................................
25
2.5.1 Efeitos adversos ............................................................................................ 27
3 OBJETIVOS ................................................................................................. 28
3.1 OBJETIVO GERAL ...................................................................................... 28
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ......................................................................... 28
4 METODOLOGIA ........................................................................................ 29
4.1 MATERIAIS .................................................................................................. 29
4.1.1 Matérias-primas ........................................................................................... 29
4.1.1.1 Olanzapina ......................................................................................................
29
4.1.1.2 Adjuvantes tecnológicos ................................................................................ 29
4.1.2 Reagentes e soluções .....................................................................................
30
4.1.3 Equipamentos ............................................................................................... 30
4.2 MÉTODOS .................................................................................................... 31
4.2.1 Caracterização do fármaco ......................................................................... 31
4.2.1.1 Calorimetria exploratória diferencial (DSC) ..................................................
31
4.2.1.2 Termogravimetria (TG) ..................................................................................
31
4.2.1.3 Difração de raios X (DRX) ............................................................................ 32
4.2.2 Solubilidade a 37°C ...................................................................................... 32
4.2.2.1 Curva de calibração ........................................................................................ 32
4.2.2.2. Preparação do teste .........................................................................................
33
4.2.2.3 Coletas ............................................................................................................ 33
4.2.3 Estudo de interação fármaco + excipiente ................................................. 34
4.2.3.1 Preparação das misturas binárias ................................................................... 34
4.2.3.2 Condições dos testes em TG, DSC e DRX .................................................... 34
4.2.4 Planejamento das formulações ....................................................................
35
4.2.5 Propriedades de fluxo .................................................................................. 36
4.2.6 Obtenção e avaliação dos núcleos e dos comprimidos revestidos ............ 36
4.2.6.1 Determinação do Peso Médio ........................................................................ 37
4.2.6.2 Determinação da Dureza ................................................................................ 37
4.2.6.3 Determinação da Espessura ............................................................................
37
4.2.6.4 Determinação da Friabilidade ........................................................................ 37
4.2.6.5 Determinação do Tempo de Desintegração ................................................... 38
4.2.6.6 Ensaios de Dissolução dos núcleos e dos comprimidos revestidos ............... 38
4.2.6.6.1 Curva de calibração .......................................................................................
38
4.2.6.6.2 Perfil de dissolução ........................................................................................ 39
4.2.6.6.3 Cálculo de f
1
e f
2
............................................................................................. 39
4.2.6.7 Determinação do Teor .................................................................................... 40
4.2.6.7.1 Preparação das amostras .............................................................................. 40
4.2.6.8 Determinação da Uniformidade de conteúdo .................................................
40
4.2.6.8.1 Preparação das amostras .............................................................................. 40
5 RESULTADOS E DISSCUSSÃO ............................................................... 41
5.1 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO ........................................................ 41
5.1.1 Estudos em DSC e TG ................................................................................. 41
5.1.2 Análise em Difratômetro de raios X ........................................................... 43
5.2 SOLUBILIDADE DA OLANZAPINA A 37°C ............................................ 45
5.3 ESTUDO DE INTERAÇÃO FÁRMACO + EXCIPIENTE ......................... 50
5.3.1 Análises em DSC e TG das misturas físicas ............................................... 50
5.3.1.1 OLZ + Amido de milho ................................................................................. 50
5.3.1.2 OLZ + Celulose microcristalina PH-101 ....................................................... 51
5.3.1.3 OLZ + Celulose microcristalina PH-102 ....................................................... 52
5.3.1.4 OLZ + Croscarmelose sódica ......................................................................... 53
5.3.1.5 OLZ + Crospovidona ..................................................................................... 54
5.3.1.6 OLZ + Dióxido de Silício .............................................................................. 55
5.3.1.7 OLZ + Dióxido de Titânio ............................................................................. 57
5.3.1.8 OLZ + Estearato de Magnésio ....................................................................... 57
5.3.1.9 OLZ + Etilcelulose ......................................................................................... 59
5.3.1.10 OLZ + Fosfato dicálcico anidro ..................................................................... 61
5.3.1.11 OLZ + Fosfato dicálcico dihidratado ............................................................. 61
5.3.1.12 OLZ + Lactose 22AN
®
...................................................................................
63
5.3.1.13 OLZ + Lactose monoidratada ........................................................................ 65
5.3.1.14 OLZ + Lauril sulfato de sódio ....................................................................... 67
5.3.1.15 OLZ + Opadry YS-1-7006
®
...........................................................................
69
5.3.1.16 OLZ + PEG 4000 ........................................................................................... 71
5.3.2
Comparação entre as curvas DSC obtidas por misturas binárias
obtidas pelo método de mistura física com as curvas das misturas
binárias obtidas por trituração ...................................................................
72
5.3.3 Difração de raios X da mistura de OLZ com Lactose monoidratada
..... 76
5.4 FORMULAÇÕES PROPOSTAS .................................................................. 79
5.4.1 Piloto A .......................................................................................................... 80
5.4.2 Piloto B .......................................................................................................... 86
5.4.3 Piloto C .......................................................................................................... 89
5.5 REVESTIMENTO DO PILOTO B ............................................................... 94
5.5.1 Piloto B1 ........................................................................................................ 94
5.5.2 Piloto B2 ........................................................................................................ 97
5.5.3 Piloto B3 ........................................................................................................ 99
6 CONCLUSÕES ............................................................................................ 104
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................... 106
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Parâmetros DSC da olanzapina (matéria-prima) ..............................................
41
Tabela 2 Parâmetros DSC da olanzapina (Padrão USP) ................................................. 42
Tabela 3 Resultados obtidos do difratograma de raios X da olanzapina ........................ 44
Tabela 4 Resultados da curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a
partir do padrão USP diluídas em fase móvel ..................................................
45
Tabela 5 Resultados do teste de solubilidade a 37°C em 1h, 24h e 48h ......................... 47
Tabela 6 Resultados do teste de solubilidade a 37°C após 72h de ensaio ...................... 48
Tabela 7 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Amido de milho, obtidos por DSC ........................
50
Tabela 8 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Celulose microcristalina PH-101, obtidos por
DSC ..................................................................................................................
52
Tabela 9 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Celulose microcristalina PH-102, obtidos por
DSC ..................................................................................................................
53
Tabela 10 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Croscarmelose sódica, obtidos por DSC ................
54
Tabela 11 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Crospovidona, obtidos por DSC ............................
55
Tabela 12 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Dióxido de silício, obtidos por DSC ......................
56
Tabela 13 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Dióxido de titânio, obtidos por DSC .....................
57
Tabela 14 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Estearato de magnésio, obtidos por DSC ..............
58
Tabela 15 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Etilcelulose, obtidos por DSC ................................
59
Tabela 16 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Fosfato dicálcico anidro, obtidos por DSC ............
61
Tabela 17 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Fosfato dicálcico dihidratado, obtidos por DSC ....
62
Tabela 18 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Lactose 22AN
®
, obtidos por DSC .........................
65
Tabela 19 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com a Lactose monoidratada, obtidos por DSC ...............
66
Tabela 20 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina
quando em mistura com o Lauril sulfato de sódio, obtidos por DSC ..............
68
Tabela 22 Parâmetros térmicos de curvas DSC resultantes do pico de fusão da OLZ a
partir de amostras preparadas por mistura física ..............................................
72
Tabela 23 Parâmetros térmicos de curvas DSC resultantes do pico de fusão da OLZ a
partir de amostras preparadas por trituração ....................................................
75
Tabela 24 Resultados obtidos do difratograma de raios X da olanzapina em mistura
física com Lactose monoidratada .....................................................................
77
Tabela 25 Resultados obtidos do difratograma de raios X da Lactose monoidratada ...... 79
Tabela 26 Fórmula do Piloto A ......................................................................................... 80
Tabela 27 Ângulo de repouso e velocidade de fluxo do Piloto A .....................................
80
Tabela 28 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto A ..... 81
Tabela 29 Teor dos comprimidos do Piloto A .................................................................. 81
Tabela 30 Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto A ............................... 82
Tabela 31 Resultados da curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a
partir do padrão USP diluídas em HCl 0,1 mol/L ............................................
83
Tabela 32 Perfil de dissolução do lote A416200 do medicamento referência, mostrando
a porcentagem dissolvida e o desvio padrão ....................................................
84
Tabela 33 Perfil de dissolução do Piloto A ....................................................................... 85
Tabela 34 Fórmula do Piloto B ......................................................................................... 86
Tabela 35 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B ......
86
Tabela 36 Teor dos comprimidos do Piloto B .................................................................. 87
Tabela 37 Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto B ............................... 87
Tabela 38 Perfil de dissolução do Piloto B ....................................................................... 88
Tabela 39 Fórmula do Piloto C ......................................................................................... 89
Tabela 40 Ângulo de repouso e velocidade de fluxo do Piloto C ..................................... 89
Tabela 41 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto C ......
90
Tabela 42 Teor dos comprimidos do Piloto C .................................................................. 90
Tabela 43 Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto C ............................... 91
Tabela 44 Perfil de dissolução do Piloto C ....................................................................... 92
Tabela 45 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B1 ....
95
Tabela 46 Perfil de dissolução do Piloto B1 ..................................................................... 96
Tabela 47 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B2 ....
97
Tabela 48 Perfil de dissolução do Piloto B2 ..................................................................... 98
Tabela 49 Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B3 ....
99
Tabela 50 Perfil de dissolução do Piloto B3 ..................................................................... 100
Tabela 51 Teor dos comprimidos do Piloto B3 ................................................................ 101
Tabela 52 Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto B3 ............................. 102
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Forma I (estrutura cristalina não-solvatada mais estável da olanzapina) –
estrutura molecular e conformação. Este confórmero e seu enantiômero estão
presentes também nos dihidratos B, D e E e no hidrato maior. Os
confórmeros A e B correspondem a menor energia possível ...........................
22
Figura 2 Curvas DSC da (a) estrutura (1); (b) estrutura (2) ............................................ 22
Figura 3 Padrões de DRX de polimorfos de olanzapina, forma (1) e forma (2). Os
picos característicos da forma (1) foram marcados com *, na escala 2θ ..........
23
Figura 4 Estrutura química dos produtos de degradação da olanzapina ......................... 24
Figura 5 Estrutura química da olanzapina ....................................................................... 25
Figura 6 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de olanzapina. TG: massa de amostra de aprox. 6 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ...........................................................
41
Figura 7 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, massa de aprox. 2 mg ..........................................
42
Figura 8 Difratograma de raios X da olanzapina (Picos marcados com *: 8.6°, 12.4°,
14.4° e 17.0°) ....................................................................................................
43
Figura 9 Cromatograma obtido da leitura da amostra de OLZ Padrão USP na
concentração 40 µg/mL, diluída em fase móvel ...............................................
46
Figura 10 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de amido e da mistura de ambos, com massa de
amostra de aprox. 2 mg .....................................................................................
51
Figura 11 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de celulose 101 e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg .....................................................................
51
Figura 12 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de celulose 102 e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg .....................................................................
52
Figura 13 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de croscarmelose e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg .....................................................................
53
Figura 14 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de crospovidona e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg .....................................................................
54
Figura 15 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Dióxido de silício. TG: massa de amostra de aprox.
4 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg .................................................
55
Figura 16 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Dióxido de silício. TG: massa de amostra de
aprox. 5 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
56
Figura 17 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de dióxido de titânio e da mistura de ambos,
com massa de amostra de aprox. 2 mg .............................................................
57
Figura 18 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Estearato de magnésio. TG: massa de amostra de
aprox. 4 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
58
Figura 19 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Estearato de magnésio. TG: massa de amostra de
aprox. 4 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
59
Figura 20 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Etilcelulose. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ...........................................................
60
Figura 21 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Etilcelulose. TG: massa de amostra de aprox. 4
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ....................................................
60
Figura 22 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de FDCA e da mistura de ambos, com massa de
amostra de aprox. 2 mg .....................................................................................
61
Figura 23 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de FDCD. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ...........................................................
62
Figura 24 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/FDCD. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ...........................................................
63
Figura 25 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Lactose 22 AN
®
. TG: massa de amostra de aprox. 6
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ....................................................
64
Figura 26 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Lactose 22 AN
®
. TG: massa de amostra de aprox.
6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg .................................................
64
Figura 27 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Lactose monoidratada. TG: massa de amostra de
aprox. 6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
66
Figura 28 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Lactose monoidratada. TG: massa de amostra de
aprox. 6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
67
Figura 29 TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Lauril sulfato de sódio. TG: massa de amostra de
aprox. 5 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
68
Figura 30 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/LSS. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ...........................................................
69
Figura 31 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da amostra de Opadry YS-1-7006
®
. TG: massa de amostra de
aprox. 6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
69
Figura 32 Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) da mistura OLZ/Opadry YS-1-7006
®
. TG: massa de amostra de
aprox. 4 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg ......................................
70
Figura 33 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de olanzapina, de PEG 4000 e da mistura de ambos, com massa
de amostra de aprox. 2 mg ................................................................................
71
Figura 34 Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de
N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Amido, Celulose PH-101 e
PH-102, Croscarmelose, Crospovidona e Dióxido de Silício), obtidas por
mistura física (__) ou trituração (---), com massa de amostra de aprox. 2 mg .
73
Figura 35 Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de
N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Dióxido de titânio, Estearato
de magnésio, Etilcelulose, Lactose 22AN
®
e Lactose monoidratada), obtidas
por mistura física (__) ou trituração (---), com massa de amostra de aprox. 2
mg ....................................................................................................................
74
Figura 36 Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de
N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Opadry YS-1-7006
®
e PEG
4000), obtidas por mistura física (__) ou trituração (---), com massa de
amostra de aprox. 2 mg .....................................................................................
75
Figura 37 Difratograma de raios X da mistura física de olanzapina com lactose ............. 76
Figura 38 Difratograma de raios X da lactose pura .......................................................... 78
Figura 39
Varredura da solução de olanzapina dissolvida em HCl 0,1 mol/L ..................
82
Figura 40 Curvas TG/DTG obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50
mL.min
-1
) das amostras de Piloto B e Zyprexa
®
, com massa de amostra de
aprox. 6 mg .......................................................................................................
94
Figura 41 Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de Piloto B, Piloto B3 e Zyprexa
®
, com massa de amostra de
aprox. 2 mg .......................................................................................................
102
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Comparação entre as principais etapas envolvidas em diferentes processos
de fabricação ..................................................................................................
11
Quadro 2 Características ideais, vantagens e limitações da compressão direta ............. 13
Quadro 3 Matriz universal de excipientes usados para compressão direta .................... 14
Quadro 4 Propriedades comparativas de vários graus Avicel ........................................ 16
Quadro 5 Diluições feitas para a curva de calibração em fase móvel ............................ 32
Quadro 6 Diluições feitas para a curva de calibração em HCl 0,1 mol/L ...................... 38
Quadro 7 Concentrações determinadas para testes de teor e uniformidade de conteúdo
40
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 Curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir do
padrão USP diluídas em fase móvel .............................................................
45
Gráfico 2 Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios água,
Tampão pH 7,4 e Tampão pH 6,8 ................................................................
48
Gráfico 3 Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios água,
Tampão pH 7,4; Tampão pH 6,8; Tampão pH 2,5 e Tampão pH 4,5 ..........
49
Gráfico 4 Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios HCl
0,1 mol/L, Tampão pH 2,5 e Tampão pH 4,5 ...............................................
49
Gráfico 5 Curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir do
padrão USP diluídas em HCl 0,1 mol/L .......................................................
83
Gráfico 6 Perfil de dissolução do lote A416200 do medicamento referência .............. 84
Gráfico 7 Perfil de dissolução do Piloto A ................................................................... 85
Gráfico 8 Perfil de dissolução do Piloto B ................................................................... 88
Gráfico 9 Perfil de dissolução do Piloto C ................................................................... 92
Gráfico 10
Comparação do perfil de dissolução das formulações teste e medicamento
de referência .................................................................................................
93
Gráfico 11
Perfil de dissolução do Piloto B1 ................................................................. 96
Gráfico 12
Perfil de dissolução do Piloto B2 ................................................................. 98
Gráfico 13
Perfil de dissolução do Piloto B3 ................................................................. 100
Gráfico 14
Perfil de dissolução dos Pilotos B1, B2 e B3 e do medicamento de
referência ......................................................................................................
101
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
APG Antipsicóticos de primeira geração
ASG Antipsicóticos de segunda geração
CLAE Cromatografia líquida de alta eficiência
DRX Difratometria de raios X
DSC Calorimetria exploratória diferencial
DTA Análise térmica diferencial
DTG Termogravimetria derivada
f
1
Fator de diferença
f
2
Fator de semelhança
FDA Food and drug administration (Órgão regulatório de alimentos e fármacos)
FDCA Fosfato dicálcico anidro
FDCD Fosfato dicálcico dihidratado
∆H Variação de calor de reação
HPMC Hidroxipropilmetilcelulose
OLZ Olanzapina
PEG Polietilenoglicol
T
peak
Temperatura do pico do evento de fusão
T
onset
Temperatura de início da fusão
TG Termogravimetria
USP United States Pharmacopeia (Farmacopéia Americana)
RESUMO
Dentre os possíveis processos de produção de formas farmacêuticas sólidas, a compressão
direta é indicada para a olanzapina (OLZ) devido à sensibilidade do fármaco à umidade.
Ainda antes da formulação, devem ser realizadas investigações de pré-formulação,
envolvendo as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos excipientes isoladamente e
quando combinados. Assim, a determinação do perfil de solubilidade, as técnicas de análise
térmica, notadamente DSC e TG, a difração de raios X são usadas para verificar o
comportamento do fármaco. O objetivo do trabalho foi o estudo de pré-formulação do
fármaco olanzapina, o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos equivalentes ao
medicamento referência e a caracterização dos mesmos. Foram feitos ensaios em DSC e TG,
difração de raios X e teste de solubilidade em diferentes meios. Os meios utilizados no ensaio
de solubilidade foram: água; HCl 0,1 mol/L; e os tampões pH 2,5; pH 4,5; pH 6,8 e pH 7,4. O
teste foi executado durante 48h. O fármaco mostrou-se comparativamente mais solúvel em pH
ácido, no meio HCl, em que atingiu a concentração de 20,62 mg/mL sem saturação. Nos
tampões pH 2,5 e 4,5 a concentração de saturação foi 2,06 mg/mL e 5,19 mg/mL,
respectivamente; em pH 6,8 e 7,4 a OLZ atingiu apenas 221,45 µg/mL e 79,06 µg/mL,
respectivamente. A concentração final da OLZ em água foi ainda menor, 48,87 µg/mL. A
olanzapina não apresentou indícios de incompatibilidade com os excipientes amido de milho,
celulose microcristalina PH-101 e PH-102, croscarmelose, crospovidona, dióxido de titânio,
estearato de magnésio, fosfato dicálcico anidro e dihidratado e lauril sulfato de sódio. Foi
verificada interação no estado sólido com etilcelulose e opadry YS-1-7006
®
, além de
incompatibilidade com o dióxido de silício e o PEG 4000. Há ainda evidências de interação
em DSC e TG com os dois tipos de lactose testados, 22AN
®
e monoidratada. No caso da
lactose monoidratada, essa informação não foi confirmada através da difração de raios X.
Porém, a lactose não é a melhor opção de diluente para formas farmacêuticas contendo OLZ,
devido aos indicativos de que ocorre reação de Maillard entre essas duas substâncias. Foram
obtidos comprimidos de OLZ, de dosagem 2,5 mg, pelo processo de compressão direta.
Quando a celulose microcristalina PH-102 foi usada em formulações como diluente principal,
as especificações físicas foram atingidas. Ela foi empregada em conjunto o fosfato dicálcico
anidro para melhorar as propriedades de fluxo da formulação. A suspensão usada no
revestimento dos núcleos continha opadry YS-1-7006
®
, methocel K4MPR
®
e dióxido de
titânio em concentração total de 10%. A partir disso, foi conseguido o perfil de liberação do
fármaco que conferiu equivalência farmacêutica em relação ao medicamento referência.
Palavras-chave: olanzapina, DSC, TG, solubilidade, comprimidos.
ABSTRACT
Among manufacturing processes available, direct compression is indicated for OLZ because
this drug is moisture sensitive. Before drug developement, preformulation investigations
involving physical and chemical properties of drug and excipient combined and separated
must be performed. Thus, drug solubility profile, thermal analysis techniques, mainly DSC
and TG, and X rays graphics are used to verify drug behavior. The objective of this work was
preformulation study of OLZ, drug development and characterization of OLZ tablets to
accomplish pharmaceutical equivalence. DSC and TG tests were performed, as well as X rays
diffraction and solubility test in different media. Media used in solubility assay were: water;
HCl 0,1 mol/L; and USP buffers pH 2.5; pH 4.5; pH 6.8 and pH 7.4. This test duration was
48h. OLZ showed to be more soluble in acidic pH, HCl medium, in which it reached the
concentration of 20,62 mg/mL, without saturation. In buffers pH 2.5 and 4.5 saturation
solubility was 2,06 mg/mL and 5,19 mg/mL, respectively; in pH 6.8 and pH 7.4 OLZ reached
only 221,45 µg/mL and 79,06 µg/mL, respectively. Concentration of OLZ in water was even
lower, 48,87 µg/mL. OLZ did not show incompatibility evidence when mixed with corn
starch, croscarmellose, crospovidone, dicalcium phosphate anhydrous and dihydrate,
magnesium stearate, microcrystalline cellulose PH-101 and PH-102, sodium lauryl sulfate and
titanium dioxide. There was solid state interaction with ethylcellulose and opadry YS-1-
7006
®
, and incompatibility with silicon dioxide and PEG 4000. There was also evidence of
interaction in DSC and TG with both types of lactose tested, 22AN
®
e monohydrate. Lactose
monohydrate sample did not confirm interaction by X rays diffraction analysis. However,
lactose is not the best choice of diluent to dosage forms containing OLZ, due to indications of
Maillard reaction occurrence between referred substances. Olanzapine tablets were obtained,
with 2,5 mg of dosage, by direct compression process, due to drug moisture sensitiveness.
When microcrystalline cellulose PH-102 was used in formulations as major diluent, physical
specifications were reached. It was used together with dicalcium phosphate anhydrous to
improve formulation flowability. Coating suspension formulation contained opadry YS-1-
7006
®
, methocel K4MPR
®
and titanium dioxide in total concentration of 10%. Though this
film coating appropriate drug release profile was reached, as well as pharmaceutical
equivalence.
Key-words: olanzapine, DSC, TG, solubility, tablets.
1
1 INTRODUÇÃO
A olanzapina é uma tienobenzodiazepina (SILVA, 2006) pertencente à classe dos
antipsicóticos de segunda geração (ASG), que têm sido amplamente utilizados por resultarem
em melhores efeitos para a cognição em relação aos antipsicóticos de primeira geração
(APG). A eficácia dos ASG ao tratar sintomas negativos da esquizofrenia e sua reduzida
propensão de causar sintomas extrapiramidais, que constituem um efeito colateral bastante
incômodo, podem ser relacionados à sua maior afinidade por receptores 5-HT
2
, de serotonina,
do que pelos receptores D2, dopaminérgicos (STIP e col., 2005).
A principal vantagem dos ASG é seu amplo espectro de eficácia. Em particular, esses
fármacos, em comparação com os antipsicóticos convencionais, tratam os sintomas da
depressão com mais eficácia e melhoram a qualidade de vida quando administrados a
pacientes esquizofrênicos (LEUCHT e col., 2009).
Diante da relevância desses fármacos, é importante considerar o desenvolvimento de
novas formas farmacêuticas contendo o fármaco olanzapina (OLZ), porque formulações
alternativas de produtos genéricos são terapeuticamente intercambiáveis com produtos de
referência por possuírem equivalência terapêutica garantida pelo teste de bioequivalência. Os
medicamentos genéricos representam uma alternativa para os Sistemas Nacionais de Saúde
para controlar os aumentos de custo (MOTOLA; DePONTI, 2006).
Além disso, na ausência de substitutos, medicamentos inovadores tendem a apresentar
preços elevados. Portanto, dependendo do poder de compra de uma determinada população,
assim como do volume do orçamento destinado a programas públicos de saúde,
medicamentos essenciais mais caros podem permanecer inacessíveis por um longo período
(MEINERS, 2008).
Consequentemente, nos últimos anos o uso de medicamentos genéricos cresceu devido
a sua eficácia e ao número aumentado da variedade de fármacos que estão disponíveis em
formulações de genéricos (REN e col., 2007). Isso propicia a concorrência entre diferentes
laboratórios, diminuição dos preços e a possibilidade de escolha ao paciente (KRÄMER e
col., 2007). No caso da OLZ, o produto atualmente comercializado sob a marca Zyprexa
®
detinha patente até o mês de abril de 2010, segundo o documento GB9009229, depositado na
Inglaterra pelo Laboratório Eli Lilly Co.
Considerando os aspectos físicos do fármaco, o processo de fabricação de formas
sólidas da olanzapina pode ser complicado devido à sua habilidade de formar polimorfos,
dentre eles formas hidratadas, anidras e solvatadas. Assim, a determinação de condições
2
ótimas e controladas para obter formas farmacêuticas sólidas de propriedades conhecidas
desse fármaco é importante para a indústria farmacêutica (WAWRZYCKA-GORCZYCA e
col., 2007).
No âmbito dos possíveis processos de produção das formulações, vêm sendo feitos
constantemente esforços no sentido de aumentar a eficácia das operações de produção e
reduzir os custos. Tendo em vista este objetivo, o método de compressão direta é o mais
indicado, pois utiliza menor quantidade de equipamentos, além do reduzido número de
operadores e etapas (SOUZA e col., 2006). Por não se utilizar de solventes, esse processo é
indicado para o fármaco em questão, que possui sensibilidade à umidade (MORRIS; LANGE,
1998).
Para tanto, é preciso que o material utilizado na compressão direta apresente fluxo
livre e seja capaz de formar compactos estáveis sob baixas forças de compressão
(RASENACK; MÜLLER, 2002). Além disso, ainda antes da produção de comprimidos, o
desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas depende muito das propriedades físico-
químicas do princípio ativo e dos excipientes. As propriedades físicas estão intimamente
ligadas às especificações do produto final, como pureza, uniformidade, dissolução,
estabilidade, aspecto e dureza. Elas também estão frequentemente no centro dos problemas de
fabricação que podem emergir inesperadamente durante o ciclo de vida do produto. Sendo
assim, o comportamento durante o processamento é uma função complexa das propriedades
de particulados múltiplos e de pós (HLINAK e col., 2006).
Por isso, os estudos de pré-formulação mostram-se vitais, pois investigam as
propriedades físico-químicas da substância de interesse passíveis de afetar o desempenho da
forma farmacêutica (FIESE; HAGEN, 2001). Uma destas propriedades é o polimorfismo,
definido como habilidade de um composto se cristalizar em mais de uma forma (HELMY e
col., 2003).
Em consequência do polimorfismo, as agências regulatórias têm se focado também na
caracterização do estado sólido do fármaco, bem como do produto finalizado (SPIEGELEER
e col., 2005). Se polimorfos diferentes são descobertos, as propriedades físicas e físico-
químicas (que incluem estudos físicos da estabilidade) das formas diferentes devem ser
investigadas (AALTONEN e col., 2003).
3
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 PRÉ-FORMULAÇÃO
Para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica estável cujo fármaco seja
biodisponível é necessário conhecer as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos
excipientes isoladamente e quando combinados. Este estudo para cada formulação é, portanto,
denominado estudo de pré-formulação. O tipo de informação necessária irá depender do tipo
de forma farmacêutica a ser desenvolvido (WADKE e col., 1989).
Nesse contexto, a descoberta e a caracterização da diversidade das formas sólidas
cristalinas de um fármaco fornecem opções de como selecionar uma forma que exiba o
equilíbrio apropriado das propriedades críticas para a criação de um produto a partir desse
fármaco (MORISSETTE e col., 2004).
Quando uma fase sólida pré-definida do fármaco de característica polimórfica ou
excipiente cristalino em formulação sólida é submetida a uma variedade de condições de
processamento, como secagem, moagem, exposição a solventes ou estresse mecânico, muitas
transições de fase podem ocorrer, incluindo interconversão entre polimorfos, solvatos/hidratos
e a forma amorfa (ZHANG e col., 2004; NEWMAN; BYRN, 2003; TIWARI e col., 2007).
Portanto, ao conceber formulações, é imprescindível conhecer as formas que um fármaco
apresenta nas diversas fases de um processo e ao final do mesmo (NEWMAN; BYRN, 2003;
ZHANG e col., 2004). Por exemplo, um fármaco higroscópico provavelmente forma hidrato
durante uma granulação úmida, mas esse hidrato também poderia ser convertido em outra
forma mediante secagem. Uma formulação para compressão direta poderia ser viável, mas
apenas sob certas condições de umidade relativa (NEWMAN; BYRN, 2003).
Outra consideração a ser feita diz respeito às possíveis transformações da forma
cristalina ao longo do tempo ou durante o teste de estabilidade no estado sólido. Em muitos
sistemas sólidos, duas formas polimórficas podem existir, tendo diferentes propriedades
termodinâmicas (NEWMAN; BYRN, 2003).
A forma mais estável é geralmente escolhida para o desenvolvimento, mas vantagens
na solubilidade podem ser obtidas com a forma menos estável (NEWMAN; BYRN, 2003).
Estabelecer a estabilidade no estado sólido (sem mudança de forma cristalina) sob várias
condições ajuda a determinar o prazo de validade do novo produto ou forçar o
desenvolvimento de uma forma mais estável, se a metaestável não exibe estabilidade
suficiente (NEWMAN; BYRN, 2003).
4
Entretanto, além das características dos princípios ativos e do processo de produção, a
qualidade do produto depende também da qualidade dos excipientes. Em geral, os últimos
contribuem notavelmente para o comportamento do fármaco e isso é fundamental para
garantir a segurança e eficácia do produto farmacêutico final (PIFFERI e col., 1999).
2.1.1 Solubilidade
Os estudos de solubilidade na fase de pré-formulação incidem sobre sistemas fármaco-
solvente que podem ser utilizados para administração do fármaco. A determinação do perfil
de solubilidade de um fármaco e dos possíveis mecanismos de solubilização é a base para
uma nova formulação (FIESE; HAGEN, 2001).
A extensão em que o fármaco se dissolve e existe na forma não-ionizada em um
determinado solvente é chamada de solubilidade intrínseca. A solubilidade intrínseca do
fármaco pode ser determinada analisando o conteúdo da molécula presente na solução
saturada (GARG e col., 2003). Variações na solubilidade são causadas principalmente por
diferenças nos parâmetros estruturais químicos, como tamanho, forma, polaridade e
habilidade de formar ligações de hidrogênio. A solubilidade de uma molécula é fortemente
influenciada pelo empacotamento e pela estrutura cristalina e, consequentemente, interações
intermoleculares na fase sólida. A força das interações na estrutura cristalina desempenha um
papel importante (HANSEN e col., 2006).
Os estudos de solubilidade em pré-formulação incluem normalmente determinações de
pKa, da temperatura, do perfil de solubilidade sob vários valores de pH e também
determinação dos produtos de solubilidade, dos mecanismos de solubilização e da velocidade
de dissolução (FIESE; HAGEN, 2001). O teste de solubilidade termodinâmica é feito
adicionando tampão aquoso ao composto sólido e agitando a solução por 24-48 h para
permitir equilíbrio completo (KERNS; DI, 2004). Por isso, já foram feitos testes considerando
o tempo de trânsito da molécula no trato gastrointenstinal, até o cólon transversal,
determinando a solubilidade nos tampões USP pH 1,2; 4,5; 6,8 e 8,0 em 4 h e 24 h
(BALBACH; KORN, 2004).
O Sistema de Classificação Biofarmacêutica, um guia regulatório aplicado a formas
farmacêuticas sólidas orais em meio aquoso para predizer sua absorção intestinal in vivo,
possui como componentes centrais dissolução, solubilidade, permeabilidade e pH. Nas quatro
classes desse sistema, considera-se que o fármaco tenha baixa solubilidade quando sua dose
mais alta não se dissolve completamente em 250 mL de meio aquoso dentro da faixa de pH
1,0 a 7,5. Tal fármaco pertence à classe 2 ou 4, dependendo do valor de sua permeabilidade
5
(TSINMAN e col., 2009). Solubilidade pobre dificulta a recaptação, transporte, distribuição e,
eventualmente, biodisponibilidade do fármaco (HANSEN e col., 2006).
2.1.2 Análise térmica
A análise térmica se refere a um conjunto de técnicas em que as propriedades físicas
da substância e/ou seus produtos de reação são medidos em função da temperatura enquanto a
substância é submetida a um programa de temperatura controlada. Técnicas frequentemente
usadas são termogravimetria/ termogravimetria derivada (TG/DTG), análise térmica
diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC) (ARAÚJO e col., 2003). É
importante considerar ainda que o resultado do teste é dependente de muitos fatores. Alguns
fatores importantes a serem considerados são a massa da amostra, taxa de aquecimento,
atmosfera e tipo de cadinho (ROY e col., 2002).
TG é uma técnica de análise térmica na qual a mudança da massa da amostra é medida
em função da temperatura ou tempo. Na DTG, a curva resultante é a primeira derivada da
curva TG, dando uma série de picos, em vez de uma curva (ARAÚJO e col., 2003). A técnica
TG permite visualizar processos de dessolvatação ou de decomposição. A comparação dos
registros dos resultados da TGA e do DSC, obtidos em condições idênticas, podem ajudar na
interpretação dos processos térmicos (FIESE; HAGEN, 2001).
Por sua vez, a diferença básica entre DTA e DSC é que a primeira mede diferenças de
temperatura entre amostra e referência e o DSC mede diferenças de energia. Para tanto, os
respectivos instrumentos fornecem informação quantitativa sobre mudanças exotérmica,
endotérmica e na capacidade de calor em função da temperatura e do tempo (como fusão,
pureza e temperatura de transição vítrea). Ambas as técnicas consistem no uso de dois
cadinhos (amostra e referência) (CLAS e col., 1999). Quando tais eventos são estudados para
misturas de fármacos com excipientes, possíveis interações podem ser vistas (ARAÚJO e
col., 2003). Para a caracterização das formas cristalinas de interesse, o calor de fusão pode ser
obtido a partir da área do pico em questão. Uma endoterma de fusão com um pico fino pode
indicar uma pureza elevada, enquanto que, uma endotérmica larga, assimétrica, sugere a
presença de impurezas ou a ocorrência de mais do que um processo térmico (FIESE;
HAGEN, 2001).
A avaliação de possíveis incompatibilidades entre os ingredientes ativos e diferentes
excipientes junto com a avaliação da estabilidade térmica são partes cruciais ao estudo de pré-
formulação. Sabe-se que os excipientes facilitam a administração e a liberação do componente
ativo, assim como o protegem do ambiente. Os excipientes são considerados
6
farmaceuticamente inertes, mas interações físicas e químicas com o componente ativo são
possíveis (TOMASSETTI e col., 2005). Isso acontece devido às seguintes propriedades
específicas dos excipientes: (i) agem como fonte de umidade, (ii) formam uma solução sólida,
e (iii) agem como catalisadores de reação ou reagente químico. Dois fatores relacionados a
interações fármaco-excipiente foram propostos: mobilidade e estresse mecânico (CHENG e
col., 2008).
A pesquisa de interações fármaco-adjuvante na pré-formulação requer uma mistura de
proporção 1:1 (m:m), para maximizar a probabilidade de observar-se uma interação (WELLS,
2005; MURA e col., 1995). As misturas devem ser observadas sob nitrogênio para eliminar
efeitos oxidativos e pirolíticos em uma velocidade de aquecimento padrão (2, 5 ou 10°C/min)
em um aparelho de DSC, em uma faixa de temperatura que cubra quaisquer mudanças
térmicas observadas tanto no fármaco quanto no adjuvante (WELLS, 2005).
Em termos de interpretação dessas interações, basicamente, as propriedades térmicas
de uma mistura física são a soma dos componentes individuais, e esse termograma pode ser
comparado com aqueles do fármaco e do adjuvante puros (WELLS, 2005). Por isso, o
aparecimento, mudança ou desaparecimento de picos endotérmicos ou exotérmicos e/ou
variações na entalpia correspondente significam possivelmente interação. Contudo, pode ser
que essas alterações sejam vantajosas, no sentido de alterar a biodisponibilidade (JACKSON e
col., 2000). Em geral, não havendo nenhum novo evento térmico, não se pode atribuir
nenhuma interação. Interações químicas são indicadas pelo aparecimento de novos picos ou
quando houver grande alargamento ou alongamento de um pico endo ou exotérmico
(WELLS, 2005).
É preciso ressaltar que a análise térmica não pode substituir os métodos químicos para
determinar a concentração do fármaco e os testes clássicos de estabilidade a longo prazo.
Entretanto, a técnica pode ser considerada uma ferramenta interessante uma vez que
frequentemente boas correlações são obtidas entre resultados do DSC e os testes de
estabilidade. Infelizmente, a interpretação dos dados térmicos nem sempre é plana e, para
evitar interpretação incorreta dos resultados do DSC, é preciso considerar que interações
observadas em altas temperaturas podem nem sempre ser relevantes sob condições ambiente
(MURA e col., 1995). Assim, outras técnicas analíticas frequentemente têm que ser usadas em
conjunto para substanciar adequadamente os resultados do DSC (MURA e col., 1998).
Particularmente, a lactose é o excipiente mais usado para a fabricação de comprimidos
e é empregada em vários produtos disponíveis comercialmente. Infelizmente, a lactose
interage com fármacos que contenham grupos amino em certa extensão. Sabe-se que a lactose
7
sofre reação não enzimática que resulta na criação de pigmentos marrons. A reação de
Maillard é assim chamada por causa de Louis Maillard, que descreveu a criação desses
pigmentos marrons após a reação de aminas com dissacarídeos que sofrem redução. Foi
provado que quase todas as aminas primárias e secundárias podem sofrer essa reação,
enquanto aminas terciárias não sofrem. A reação de Maillard em comprimidos contendo
lactose já foi estudada para vários fármacos (FLEMMING; PICKER-FREYER, 2008).
A lactose e o cloridrato de fluoxetina, por exemplo, reagem para formar pigmentos
coloridos via reação de Maillard. Nessa reação, a amina reage com um açúcar redutor para
formar glicosil amina. Essa amina se rearranja para formar o açúcar 1-amino-3-ceto que
tautomeriza e forma corpos coloridos (BYRN e col., 2001).
As técnicas DSC e TG fornecem informações sobre algumas propriedades além da
estabilidade, dentre elas o polimorfismo (GIRON, 2002). O polimorfismo acontece
frequentemente em substâncias orgânicas. Já foi comprovado que em torno de 80% dos
fármacos são polimórficos. Os polimorfos de uma substância são quimicamente idênticos,
mas podem diferir significativamente em suas propriedades físicas. Pode haver diferenças
consideráveis nas solubilidades, pontos de fusão, densidades, padrão de difração de raio-X e
espectro molecular (GRUNENBERG e col., 1996).
2.1.3 Difração por raios X
A difratometria de raios X (DRX) de pós é uma técnica eficaz para a identificação de
fármacos sólidos cristalinos. A fase sólida cristalina tem um teste padrão original de DRX
caracterizado com base nos valores do afastamento inteplanar, de d/Å, e das intensidades
relativas das linhas, I/I1. A técnica é original, pois combina especificidade com um alto nível
da exatidão para a caracterização dos fármacos sólidos e é um método especialmente útil para
descrever o possível comportamento polimórfico de fármacos. Igualmente permite a
identificação simultânea de ingredientes ativos múltiplos em formulações farmacêuticas
diferentes (KOUNDOURELLIS; MALLIOU, 2000).
A técnica consiste na análise de uma amostra em pó com um parâmetro típico que
representa a “plotagem” da intensidade contra o ângulo da difração (2θ). O valor 2θ é usado
baseando-se na configuração do instrumento. Tal gráfico pode ser considerado uma impressão
digital da estrutura de cristal e é útil para determinar a similaridade cristalográfica das
amostras por padrão de comparação. Um material cristalino exibirá picos indicativos das
reflexões dos planos atômicos específicos; estes padrões são representativos da estrutura, mas
8
não dão informação posicional dos átomos na molécula. Um pico será exibido para todos os
planos de repetição com o mesmo espaçamento (NEWMAN; BYRN, 2003).
A análise qualitativa de padrões do pó pode ser usada para determinar se as amostras
múltiplas são a mesma forma cristalina ou se foram desenvolvidas múltiplas formas de cristal.
Misturas de amostras podem igualmente ser avaliadas. Quando misturas são obtidas, a DRXP
pode igualmente ser usada de maneira quantitativa para calcular a quantidade de cada fase
presente (NEWMAN; BYRN, 2003).
2.1.4 Polimorfismo
Sólidos orgânicos cristalinos são compostos de moléculas que são empacotadas ou
ordenados em um arranjo específico. Essas moléculas são reunidas em conjunto de forças
relativamente fracas, como ligações de hidrogênio e interações de van der Waals. O arranjo
das moléculas é definido por uma unidade celular, que é a menor unidade reproduzida de um
cristal. Estas diferentes modalidades determinam a forma cristalina do material e podem
incluir solvatos, hidratos e materiais não-solvatados. Um sólido não cristalino é chamado
amorfo, sendo que nele as moléculas não estão organizadas de maneira específica. A forma
cristalina usada no desenvolvimento é importante ao se considerar aspectos como
solubilidade, biodisponibilidade e estabilidade, que podem variar entre as diferentes formas
sólidas (NEWMAN; BYRN, 2003).
Além disso, segundo Fiese e Hagen (2001), muitas propriedades físico-químicas
variam com a estrutura interna do fármaco no estado sólido, incluindo o ponto de fusão, a
densidade, a dureza, a forma dos cristais, as propriedades ópticas e a pressão de vapor.
Vippagunta e col. (2001) relataram ainda que essas diferenças no aspecto cristalino causam
impacto na compressibilidade, índice de refração, entalpia de fusão, solubilidade, taxa de
dissolução, e em outras propriedades termodinâmicas e cinéticas.
No caso de sólidos polimórficos para os quais a diferença de estabilidade entre dois
cristais é comparativamente pequena, mesmo em casos nos quais a forma desejada do
fármaco pode ser manipulada no estado puro, as condições extremas usadas no processamento
da formulação que irá tornar-se um comprimido podem alterar a composição dessa forma
farmacêutica. Por exemplo, a granulação úmida pode resultar em cristalização de uma forma
amorfa ou na formação do hidrato. Uma reação pode ocorrer entre os componentes ácidos e
básicos da formulação. A secagem pode resultar em perda da cristalinidade ou formação de
um anidrato. Sendo assim, em muitos casos deve ser desenvolvido um método quantitativo
para monitorar o processo produtivo e assegurar que o princípio ativo permanece dentro de
9
limites de controle do manuseio e que o desempenho do produto não está comprometido
(STEPHENSON e col., 2001). Isso é necessário porque etapas do processo como granulação,
secagem e compactação aceleram as fases de transição em fármacos sólidos. O grau de
conversão polimórfica dependerá da estabilidade relativa das fases em questão e do grau de
processamento mecânico aplicado (VIPPAGUNTA e col., 2001).
Consequentemente, o controle da forma sólida durante o desenvolvimento do produto
é de grande importância. A preparação e a conservação confiável da forma desejada do
fármaco devem ser demonstradas e isso tem sido cada vez mais exigido pelas agências
regulatórias (MORISSETTE e col., 2004).
Esse é o caso da Resolução número 57, de 2009, que dispõe sobre o registro de
insumos farmacêuticos ativos no Brasil, e aponta para a necessidade da devida caracterização
da estrutura da molécula, inclusive das formas polimórficas. O Regulamento Técnico para
medicamentos genéricos, normatizado na Resolução número 391 de 1999, destaca a
obrigatoriedade dessa caracterização para todos os componentes da fórmula. A Resolução
número 893, de 2003, Guia para registro de medicamentos, também faz algumas
determinações em relação a metodologias analíticas para fármacos que apresentem
polimorfismo, quando há alteração de rota de síntese do fármaco ou alteração de fabricante do
mesmo, por exemplo.
2.1.5 Fluxo de pós
Em geral, os pós são considerados como sendo constituídos de partículas sólidas de
mesma ou diferente composição química, com diâmetro equivalente de partícula inferior a
1000 µm (STANIFORTH, 2005). Os pós podem classificar-se genericamente como
apresentando escoamento livre ou serem coesivos (quando não escoam facilmente). Pós que
se tornam coesivos durante o desenvolvimento causam a necessidade da mudança da
estratégia de manipulação (FIESE; HAGEN, 2001).
Na maioria das vezes, as propriedades de fluxo são determinadas por uma combinação
de (i) propriedades do material (tamanho da partícula, distribuição de tamanho, formato,
densidade de compactação e propriedades superficiais) e (ii) condições de operação (umidade,
temperatura, carga estática e histórico de estresses aplicados). Os estresses podem surgir a
partir da gravidade imposta pelo maquinário durante a liberação na cavidade da matriz da
máquina de comprimir (KACHRIMANIS e col., 2005).
As propriedades de fluxo influenciam, então, em muitos processos, dentre eles:
1. Transferência de pós através de equipamentos grandes;
10
2. Armazenamento do pó, que pode resultar em tendência a formar aglomerados
dentro de um recipiente (PRESCOTT; BARNUM, 2000);
3. Alimentação uniforme de um contêiner de armazenagem a granel ou de
alimentadores para os dispositivos de alimentação dos equipamentos de
abastecimento das máquinas de comprimir (STANIFORTH, 2005);
4. Separação de uma pequena quantidade de pó a partir da massa total,
especificamente antes da criação de doses individuais, durante a compressão
(PRESCOTT; BARNUM, 2000);
5. Fluxo irregular pode resultar de um excesso de partículas finas no pó, o que
incrementa o atrito entre as partículas, punção e paredes, ocasionando problemas
de lubrificação, assim como o aumento do risco de contaminação pela poeira
(STANIFORTH, 2005).
Vários métodos são usados comumente para determinar as propriedades de fluxo. Eles
incluem a medida do ângulo de repouso, índice de Carr, índice de Hausner e fluxo através de
orifícios de diâmetro decrescente (BHATTACHAR e col., 2004).
2.2 COMPRESSÃO DIRETA
Os comprimidos têm sido a primeira escolha para o desenvolvimento de novas formas
farmacêuticas e somam de 70 a 80% de todas as preparações farmacêuticas (PATEL e col.,
2007). A compressão direta é uma forma de fabricar comprimidos, usada normalmente para
substâncias com potência média a alta, casos em que o fármaco ocupa menos que 30% da
formulação (JIVRAJ e col., 2000).
Nesse processo, as matérias-primas são misturadas a seco antes de serem comprimidas
(BOWE, 1998). Como há menos etapas de processamento são eliminandos os efeitos de calor
e umidade e é aumentada a produtividade, reduzindo o custo final do produto
(MARTINELLO e col., 2006).
Dessa maneira, o referido processo é uma tecnologia contemporânea bastante flexível,
que vem sendo desenvolvida graças ao crescimento do mercado farmacêutico de excipientes e
ao aparecimento de novos equipamentos (EMSHANOVA, 2008). Além da necessidade de
menos maquinário e tempo, menos espaço e mão-de-obra, a máquina compressora e seus
acessórios são mais preservados, uma vez que são requeridas forças de compressão inferiores,
reduzindo-se as possibilidades de quebra e danificação nos punções e matrizes (BARRETO;
CUNHA-FILHO, 2009). O consumo de energia também é reduzido (LIN e col., 2004).
11
A simplicidade da compressão direta é evidente a partir da comparação das etapas
envolvidas no processo de fabricação de comprimidos por diferentes técnicas (Quadro 1)
(GOHEL; JOGANI, 2005).
Etapa
Compressão direta Granulação seca Granulação úmida
1
Mistura/ homogeneização
do princípio ativo e
adjuvantes
Mistura/ homogeneização
do princípio ativo e
adjuvantes
Mistura/ homogeneização
do princípio ativo e
adjuvantes
2 Compressão Compactação do pó
Preparação da solução de
aglutinante
3
Redução de tamanho e
passagem em granulador
Mistura da solução da etapa
2 com a mistura de pós da
etapa 1
4
Mistura dos grânulos com
excipientes farmacêuticos
Tamisação da massa úmida
5 Compressão
Secagem dos grânulos
úmidos
6
Tamisação dos grânulos e
mistura com excipientes
farmacêuticos
7 Compressão
Quadro 1. Comparação entre as principais etapas envolvidas em diferentes processos de
fabricação. Adaptado de Gohel; Jogani, 2005.
Em relação à caracterização do processo, quando um pó é comprimido dentro da
matriz, vários estágios da compactação podem ser separados, como segue:
Rearranjo – em que partículas se movem dentro da cavidade da matriz para ocupar
espaços vazios que existem entre as partículas;
Deformação – quando as partículas não podem mais se rearranjar, o material
começa a sofrer deformação elástica;
Compactação – quando o limite elástico do material é excedido, ele irá sofrer
deformação plástica ou destrutiva (fragmentação). A deformação plástica auxilia
na aglutinação porque aumenta a área de contato entre as partículas, e a
fragmentação produz novas superfícies que também favorecem uma ligação forte.
Relaxação – assim que a força de compressão é retirada de uma massa comprimida
(durante a retirada do punção e ejeção a partir da cavidade da matriz) o compacto
sofrerá relaxação; se as forças elásticas excederem a força tênsil do comprimido,
então sua integridade será desfeita (JIVRAJ e col., 2000).
12
Assim, a compressibilidade dos adjuvantes é uma característica funcional importante,
que é predominantemente determinada por propriedades dos materiais como energia
superficial e deformação. Na indústria farmacêutica, a medida das mudanças de porosidade
em função da força de compressão é amplamente usada para descrever o processo de
compressão de pós (ZHANG e col., 2003).
O sucesso desse processo produtivo vai depender do alcance do equilíbrio certo entre a
fragmentação e o comportamento plástico dentro da mistura comprimida, que por sua vez
depende das características compressionais do fármaco e dos excipientes. Teoricamente, os
materiais comprimem através da deformação plástica, como a celulose microcristalina, ou
fragmentação, como o fosfato dicálcico dihidratado, mas, na prática, a maioria dos excipientes
e fármacos comprime por uma combinação desses mecanismos. Os excipientes mais
empregados foram classificados em ordem crescente em termos de sensibilidade à
fragmentação: celulose microcristalina, lactose spray-dried, β-lactose, α-lactose, α-lactose
monoidratada, fosfato dicálcico anidro (JIVRAJ e col., 2000).
Em relação à fabricação, uma boa fluidez da mistura, ou seja, a mistura seca dos
excipientes com o fármaco, é crítica para a compressão em termos de dissolução, friabilidade
e uniformidade de conteúdo (MARTINELLO e col., 2006). Por causa disso, outros materiais,
além dos já comercializados para compressão direta, foram desenvolvidos por co-
processamento. Isso quer dizer que além do desenvolvimento de excipientes para compressão
direta através da modificação de uma única substância, o co-processamento deve ser utilizado
para alcançar melhores características para o material em pó e propriedades compressionais
do que as da substância isolada (LIMWONG e col., 2004).
Em relação à liberação do fármaco, Emshanova (2008) afirmou que formulações
obtidas por compressão direta possuem partículas menores, tendo maior superfície de contato
e favorecendo assim a desintegração.
2.2.1 Limitações da compressão direta
A compressão direta apresenta uma maior propensão à segregação devido à diferença
de densidade entre o ingrediente ativo e os excipientes (GOHEL; JOGANI, 2005). Cargas
estáticas podem se formar nas partículas do fármaco ou dos excipientes durante a mistura, o
que pode levar à aglomeração das partículas, produzindo mistura pobre. Isso pode causar
variação de peso e da uniformidade de conteúdo. Esse problema pode ser reduzido
combinando o tamanho da partícula e a densidade do ingrediente ativo com os excipientes
(JIVRAJ e col., 2000).
13
A maioria dos materiais diretamente compressíveis é compatível com apenas 30-40%
dos ingredientes ativos diretamente compressíveis (GOHEL; JOGANI, 2005). Além disso,
este método pode não ser aplicável para materiais que possuem baixa densidade bruta porque
após a compressão os comprimidos produzidos podem ser muito finos (JIVRAJ e col., 2000).
2.2.2 Requerimentos ideais para adjuvantes diretamente compressíveis
O conhecimento do comportamento de compressão e compactação de pós
farmacêuticos é essencial para melhorar e controlar a qualidade dos comprimidos finais e para
o desenvolvimento do processo de compressão (MIR e col., 2008). A compressibilidade é
requerida para uma compressão satisfatória, ou seja, a massa precisa permanecer na forma
compactada quando a força de compressão é removida (GOHEL; JOGANI, 2005).
O Quadro 2 mostra características ideais dos excipientes, vantagens e limitações da
compressão direta:
Características ideais Vantagens Limitações
Fluxo Produção custo efetiva Segregação
Compressibilidade
Melhor estabilidade do
princípio ativo
Variação na funcionalidade
Potencial de diluição Dissolução mais rápida Baixo potencial de diluição
Reprocessamento
Menor uso e desgaste dos
punções
Reprocessamento
Estabilidade Validação simplificada
Compressibilidade pobre do
princípio ativo
Tamanho da partícula
controlado
Menor contaminação
microbiológica
Sensibilidade ao lubrificante
Quadro 2. Características ideais, vantagens e limitações da compressão direta. Adaptado de
Gohel; Jogani, 2005.
Um adjuvante diretamente compressível deve ainda:
Ter alto potencial de diluição, de maneira que a forma farmacêutica final possua o
menor peso possível;
Poder ser retrabalhado sem perda de fluxo ou compressibilidade;
Permanecer inalterado quimicamente e fisicamente e não deve exibir mudança física
ou química com o passar do tempo;
Ser compatível com os componentes da embalagem;
14
Não devem acelerar a degradação química e/ou física dos ingredientes ativos ou
excipientes;
Ser fisiologicamente inertes;
Não devem interferir na desintegração ou dissolução do ingrediente ativo;
Ser incolores e sem sabor (com exceção dos casos específicos em que são usados
edulcorantes e corantes);
Apresentar baixa sensibilidade a lubrificantes;
Apresentar reprodutibilidade lote-a-lote das propriedades físicas e físico-mecânicas
(GOHEL; JOGANI, 2005; BARRETO; CUNHA-FILHO, 2009; JIVRAJ e col., 2000).
2.2.3 Excipientes usados na compressão direta
Os tipos de componentes em uma formulação de comprimidos usados tipicamente
incluem o fármaco, um diluente, um aglutinante, um lubrificante, um desintegrante e um
deslizante. O diluente é usado para aumentar o volume do comprimido, o aglutinante é
empregado para dar coesão ao leito de pó, e o lubrificante ajuda a reduzir a fricção entre o
leito de pó e a parede da matriz durante a compressão e a ejeção do comprimido. O
desintegrante facilita a quebra do comprimido após a administração, e finalmente, o deslizante
é adicionado para melhorar as características de fluxo por modificar a interação entre as
partículas. A maioria dos lubrificantes também age como anti-aderente, o que previne que o
pó grude nos punções e no orifício da matriz (MEDINA; KUMAR, 2006).
Com relação à seleção desses adjuvantes, muita atenção tem sido dada nos últimos
anos para melhorar as propriedades técnicas das misturas e da compressão dessas misturas. A
composição mais usada de excipientes consiste de celulose microcristalina, lactose
monoidratada, dióxido de silício, estearato de magnésio e crospovidona. O uso desse conjunto
de excipientes (Quadro 3) como matriz permite a composição de muitas formulações de
comprimidos em condições industriais por compressão direta (EMSHANOVA, 2008).
Excipiente Principais funções na compressão direta
Celulose microcristalina Aglomeração seca, desintegrante moderado
Lactose monohidratada Diluente que melhora o fluxo do material a ser comprimido
Aerosil
®
Lubrificante
Estearato de magnésio Componente antiaderente
Crospovidona Superdesintegrante, melhora a dissolução do comprimido
Quadro 3. Matriz universal de excipientes usados para compressão direta. Adaptado de
Emshanova, 2008.
15
2.2.3.1 Celulose microcristalina
A celulose microcristalina é despolimerizada e parcialmente purificada, preparada pelo
tratamento da α-celulose com ácidos minerais. É um pó branco cristalino composto por
microfibras aglomeradas porosas (EMSHANOVA, 2008).
Esse excipiente, também chamado Avicel
®
, é o mais comumente usado na compressão
direta (MEDINA; KUMAR, 2006). É o mais compressível dentre os diluentes diretamente
compressíveis e possui o maior potencial de diluente. Entretanto, por causa do alto custo e
fluxo pobre, quando comparada à maioria dos outros veículos para compressão direta,
geralmente não é usada como único diluente em formulações de comprimido, sendo
combinada com outros adjuvantes para melhorar a fluxibilidade e reduzir o custo do produto
(LIMWONG e col., 2004).
A ótima compressibilidade dessa celulose é devida a ligações de hidrogênio formadas
entre as partículas durante a deformação plástica da compressão. Ela absorve água facilmente,
o que possui efeitos favoráveis para a liberação de substâncias terapêuticas a partir de
comprimidos (EMSHANOVA, 2008). A capilaridade do Avicel
®
explica a penetração de
água dentro do comprimido, destruindo as ligações coesivas entre as partículas. A dureza dos
comprimidos pode afetar significativamente o tempo de desintegração e destruir as
propriedades capilares (PECK e col., 1989).
Esse adjuvante age ainda como aglutinante por causa de sua deformação plástica sob
pressão (ZHANG e col., 2003). Entretanto, já foram reportadas algumas limitações ao seu
uso, sendo as mais importantes a baixa densidade bruta, alta sensibilidade a lubrificante e
influência da umidade nas características compressionais. Para reduzir alguns desses
problemas, os fabricantes desenvolveram vários graus de celulose microcristalina,
melhorando as propriedades citadas, conforme exposto no Quadro 4 (TOBYN e col., 1998).
Comprimidos preparados usando os graus mais comuns PH-101 (pó) e PH-102
(granular) mostram dureza e friabilidade boas. As propriedades de fluxo já foram descritas
por diferentes autores como pobres, boas e muito boas, indicando que cada princípio ativo
deve ser avaliado no próprio sistema do formulador (PECK e col., 1989).
Para a celulose microcristalina, em geral, quantidades maiores de lubrificante reduzem
a lubrificação e a compactabilidade; um tempo maior de lubrificação aumenta a
compactabilidade; e uma velocidade mais alta de compressão resulta em maior força de
compressão, peso do comprimido e força de ejeção (HWANG; PECK, 2001).
16
Grau
Avicel
Características
PH-101 Mais amplamente usado para compressão direta e granulação úmida
PH-102
Maior tamanho de partícula. Propriedades compressionais semelhantes ao PH-
101
PH-103,
PH-112,
PH-113
Conteúdo úmido reduzido, ideal para materiais sensíveis à umidade
PH-105
Menor tamanho de partícula e pode ser usado para compressão direta de
materiais grossos, granulares ou cristalinos. Pode ser misturado com PH-101 ou
PH-102 para atingir fluxo e/ou propriedades de compressão específicas.
PH-200
Tamanho de partícula grande que melhora o fluxo com efeito mínimo nas
características compressionais. Pode ser usado para reduzir a variação de peso
do comprimido e para melhorar a uniformidade de conteúdo. Sensibilidade mais
alta ao lubrificante. Capacidade carreadora mais baixa.
PH-301
Densidade maior que seu equivalente de tamanho de partícula, o PH-101,
fornecendo fluxo aumentado, superior uniformidade de peso do comprimido e
potencial para fazer comprimidos menores.
PH-302
Características de densidade similares ao PH-301 com um tamanho de partícula
médio do PH-102. PH-302 fornece fluxo aumentado, maior uniformidade de
peso do comprimido e potencial para comprimidos menores.
Quadro 4. Propriedades comparativas de vários graus Avicel. Adaptado de Gohel e Jogani,
2005.
2.2.3.2 Fosfato dicálcico anidro
O fosfato dicálcico consiste de agregados de microcristais de fluxo livre que se
desfazem sob compactação. É relativamente barato e possui alto grau de estabilidade física e
química. Ele não é higroscópico em umidade relativa de até 80% (SHANGRAW, 1989).
Como o referido adjuvante é relativamente insolúvel em água, comprimidos contendo
50% ou mais de fosfato dicálcico desintegram rapidamente. Ele não dissolve em meio ácido, e
é praticamente insolúvel em meio neutro ou alcalino. Assim, não é recomendável usá-lo em
altas concentrações em combinação com fármacos de baixa solubilidade em água
(SHANGRAW, 1989).
O fosfato dicálcico pode existir nas formas anidra (FDCA) e dihidratada (FDCD), com
conteúdo estequiométrico de água de 20.9% p/p (MIYAZAKI e col., 2009). Uma
desvantagem do FDCD é a tendência de perder sua água de hidratação, um processo que
depende da temperatura e da umidade e do tamanho da partícula do FDCA. Essa desidratação
pode ter efeitos sérios na estabilidade química de alguns princípios ativos ou nas propriedades
17
da forma farmacêutica contendo esse excipiente. A introdução do FDCA como excipiente
para compressão direta soluciona a questão relacionada ao produto de desidratação
(DOLDFIN e col., 1995).
Amostras de FDCA e FDCD possuindo distribuição de tamanho da partícula
semelhante exibem comportamento de fluxo semelhante, mas diferenças pronunciadas nas
propriedades compressionais, com os compactos de FDCA desintegrando muito mais
rapidamente que os de FDCD (MIYAZAKI e col., 2009). O fosfato anidro possui
fluxibilidade um pouco pior que o produto dihidratado, embora esses parâmetros indiquem
fluxo livre para os dois fosfatos. As propriedades de fluxo levemente superiores do produto
dihidratado podem ser atribuíveis a diferenças na densidade das partículas dos dois produtos:
devido a sua maior porosidade intraparticular, espera-se que o produto anidro tenha densidade
de partícula levemente menor, e consequentemente melhor compressibilidade (DOLDFIN e
col., 1995).
Além disso, o FDCA resiste à hidratação mesmo quando disperso em água por sete
meses. Diante desta estabilidade física, o FDCA deve ser preferido em relação ao FDCD em
formas farmacêuticas sólidas (MIYAZAKI e col., 2009).
2.2.3.3 Croscarmelose sódica
Para acelerar a dissolução ou a desintegração dos comprimidos na água ou nos
líquidos do organismo é muitas vezes necessário introduzir na formulação uma ou mais
substâncias, designadas desintegrantes. Para que se verifique a perfeita atividade terapêutica é
necessário que os comprimidos se desagreguem mais ou menos rapidamente, conforme a ação
desejada. Por isso, os comprimidos devem apresentar um tempo limite para que se realize a
sua total desagregação (PRISTA e col., 1996).
Os derivados da celulose, como a carboximetilcelulose sódica, empregam-se em
concentrações de 2%. Utiliza-se também a carboximetilcelulose sódica reticulada, ou
croscarmelose sódica, que é insolúvel na água, mas que a absorve em elevada percentagem
(PRISTA e col., 1996).
A croscarmelose sódica incha em contato com a água, permitindo a rápida penetração
do líquido e favorecendo a separação dos grânulos do comprimido (PRISTA e col., 1996).
Dentre as propriedades físicas das partículas que afetam a eficácia do desintegrante, a
solubilidade é considerada de grande importância. A solubilidade do princípio ativo pode
afetar a taxa e o mecanismo de desintegração do comprimido. Materiais solúveis em água
tendem a dissolver em vez de desintegrar, enquanto materiais insolúveis vão produzir
18
comprimidos de desintegração rápida se uma quantidade adequada de desintegrante for
colocada na formulação. Considera-se que os superdesintegrantes, como é o caso da
croscarmelose, exerçam muito mais influência no tempo de desintegração em sistemas
insolúveis. Já foi relatado também que a solubilidade do comprimido não inibe que os
superdesintegrantes promovam a dissolução em sistemas obtidos por compressão direta
(LOPEZ-SOLIS; VILLAFUERTE-ROBLES, 2001).
2.2.3.4 Estearato de magnésio e Dióxido de silício
Entende-se por lubrificantes as substâncias capazes de assegurar um completo
enchimento da matriz e de evitar a aderência dos pós aos punções da máquina durante a
compressão. Assim, um bom lubrificante deve ter uma ação dupla: facilitar o deslizamento do
pó do funil distribuidor para a matriz; diminuir a tendência do produto de aderir aos punções e
matriz, e, portanto, promover uma fácil ejeção dos comprimidos (PRISTA e col., 1996).
Os lubrificantes devem, então, ser deslizantes e antiaderentes, contribuindo, por um
lado, para melhorar a conservação dos punções e matrizes (quando houver misturas abrasivas)
e, por outro, conferindo ao comprimido aspecto mais brilhante e não pulverulento.
Finalmente, sem os lubrificantes o enchimento da matriz seria irregular e, consequentemente,
também o peso dos comprimidos obtidos (PRISTA e col., 1996).
O estearato de magnésio é empregado em porcentagens de 1-3%. Dá muito brilho aos
comprimidos, tendo, porém, o defeito de aumentar os seus tempos de desintegração (PRISTA
e col., 1996). Além disso, a mistura do estearato de magnésio com o fármaco pode causar
interação, levando a dissolução incompleta do comprimido ou diminuição da sua dureza. Isso
ocorre porque as partículas revestidas com estearato de magnésio se tornam planas e menos
molháveis (OTSUKA e col., 2001).
Um material que é descrito como antiaderente é também um lubrificante com algumas
propriedades de deslizante. Os deslizantes são usados para promover o escoamento dos
granulados ou de pós por redução da fricção entre as partículas (BANKER; ANDERSON,
2001).
A sílica coloidal (ou Aerosil
®
) é usada como deslizante em concentrações da ordem
dos 0.25 a 3% (BANKER; ANDERSON, 2001).
19
2.3 REVESTIMENTO DE COMPRIMIDOS
A aplicação de revestimentos a comprimidos, como fase adicional no processo de
fabricação, aumenta o custo do produto e, assim, a decisão de revestir um comprimido baseia-
se em um ou em vários dos objetivos seguintes:
1) Mascarar o sabor, o cheiro ou a cor de um fármaco;
2) Conferir uma proteção da umidade, da luz e do ar ao fármaco;
3) Controlar a liberação do fármaco no comprimido;
4) Proteger o fármaco no estômago do seu meio com um revestimento entérico gastro-
resistente;
5) Incorporar outro fármaco ou adjuvante na fórmula do revestimento para evitar
incompatibilidades químicas ou para proporcionar uma liberação controlada do
fármaco;
6) Para melhorar o aspecto numa perspectiva de marketing pela utilização de
determinadas cores e por uma impressão que contraste com a nova superfície (SEITZ
e col., 2001; LUO e col., 2008).
Além disso, o uso de misturas de polímeros para o revestimento de formas
farmacêuticas sólidas é uma ferramenta poderosa para evitar grandes variações no perfil de
liberação do fármaco em diferentes meios. O ajuste da taxa da mistura de polímeros permite
que seja obtido o filme de revestimento com propriedades desejadas, e isso pode controlar a
taxa de liberação do fármaco incorporado (LECOMTE e col., 2004).
A tecnologia usada atualmente para o revestimento de formas farmacêuticas sólidas é
a de revestimento líquido. Geralmente, uma mistura de polímeros, pigmentos e excipientes é
dissolvida no solvente orgânico apropriado (para polímeros insolúveis em água) ou água (para
polímeros solúveis em água) para formar uma solução, ou dispersados em água para formar
uma dispersão, e então atomizados sobre as formas farmacêuticas e secos continuamente
através do fornecimento de calor até que um filme de revestimento seco e liso seja formado
(LUO e col., 2008). O processo de formação do filme é fundamentalmente diferente para as
duas técnicas de revestimento. Quando os solventes orgânicos são atomizados em uma
superfície, eles evaporam, as cadeias poliméricas se aproximam umas das outras e finalmente
é formado um filme contínuo e homogêneo. Ao contrário, atomizando dispersões aquosas
sobre a superfície das formas farmacêuticas, a água evapora, as partículas do polímero se
aproximam umas das outras e – sob condições apropriadas (em determinada temperatura,
20
presença de quantidade suficiente de água e/ou outros plastificantes) – adere para formar um
filme polimérico homogêneo (SIEPMANN e col., 2008).
Um material ideal para um filme de revestimento deve ter as propriedades seguintes:
1) Solubilidade no solvente selecionada para a preparação;
2) Capacidade para produzir um produto com bom aspecto;
3) Estabilidade na presença de calor, luz, umidade, ar e do substrato a ser revestido. As
propriedades do filme não se devem alterar com o envelhecimento;
4) Não deve possuir cor, sabor ou cheiro;
5) Compatibilidade com os aditivos mais frequentes usados em revestimentos;
6) Não ser tóxico nem possuir atividade farmacológica e ser fácil de aplicar a partículas e
comprimidos;
7) Não contribuir para a formação de barreiras ou enchimento de superfícies de
comprimidos gravados pelo polímero de revestimento;
8) Capacidade de ser impresso num equipamento de alta velocidade (SEITZ e col.,
2001).
A hidroxipropilmetilcelulose é um éter de celulose solúvel que pode ser usado como
polímero hidrofílico (KAMEL e col., 2008), material de escolha para os sistemas de leito
fluidizado ou para sistemas de aspersão em bacias de revestimento. As razões para esse uso
generalizado são: 1) solubilidade do polímero no meio gastro-intestinal, em solventes
orgânicos ou na água, 2) não interferência com a desintegração do comprimido e com a
biodisponibilidade do fármaco, 3) flexibilidade, resistência ao rompimento e à ausência de
sabor ou cheiro, 4) estabilidade na presença de calor, luz, ar ou níveis aceitáveis de umidade,
5) capacidade de incorporar corantes e outros aditivos no filme sem dificuldade. A interação
deste polímero com os corantes é rara (SEITZ e col., 2001).
Plastificantes normalmente possuem baixo peso molecular e devem dispersar da forma
mais homogênea possível nos polímeros formadores de filme. Eles podem alterar
propriedades físicas e mecânicas melhorando a mobilidade das cadeias poliméricas. A
glicerina e o polietilenoglicol (PEG) têm sido amplamente usados como plastificantes em
filmes poliméricos (PONGJANYAKUL; PUTTIPIPATKHACHORN, 2007).
Os pigmentos são adjuvantes insolúveis, frequentemente formulados em suspensões
aquosas de revestimento para fornecer identificação ao produto. Eles dão aparência elegante à
forma farmacêutica e protegem da luz. O dióxido de titânio e o óxido de ferro (amarelo,
21
vermelho e preto) são usados como pigmentos (ISHIKAWA e col., 2005; BAJDIK e col.,
2007).
2.4 CARACTERIZAÇÃO DA OLANZAPINA
2.4.1 Polimorfismo
O polimorfismo da olanzapina e sua formação de hidratos são meios particularmente
poderosos para alternar entre suas formas cristalinas. Essa substância possui pelo menos 25
formas sólidas, incluindo três anidratos polimórficos (I, II e III), três dihidratos polimórficos
(B, D e E), e um hidrato maior. As formas cristalinas anidras e hidratadas da OLZ produzem
padrões únicos de difração de raios X do pó. Os padrões de difração do hidrato maior e seu
produto de desolvatação, o dihidrato E, foram semelhantes, sugerindo que não há grandes
mudanças estruturais em função do processo de desidratação (REUTZEL-EDENS e col.,
2003).
O fato de que frações de todos os três anidratos podem ser obtidas por dessolvatação
de diferentes hidratos do referido fármaco, e que dois deles podem ser convertidos em um
terceiro através de processos de temperatura controlada sugere que um padrão comum de
empacotamento pode estar presente, e que as muitas estruturas diferentes nas quais a
substância cristaliza provavelmente diferem apenas levemente em seu padrão de
empacotamento, independente do conteúdo de solvente (POLLA e col., 2005).
A estabilidade física, a solubilidade e a taxa de dissolução dependem grandemente na
forma física do cristal. Por exemplo, as formas II e III, de ponto de fusão mais baixo, são
consideravelmente menos estáveis que a forma I (ponto de fusão 195°C), e se convertem ao
polimorfo mais estável no estado sólido em 125 e 180°C, respectivamente. Os dihidratos
também são menos estáveis que a forma anidra em ambiente seco, desidratando e
posteriormente se convertendo ao anidrato estável sob aquecimento ou exposição a baixa
umidade relativa (<10-15% UR). A temperatura levemente menor de desidratação dos dois
dihidratos, B e E, (em torno de 25 °C) em relação ao dihidrato D (50 °C) está de acordo com a
localização das águas de cristalização dentro dos canais abertos nessas estruturas cristalinas
(REUTZEL-EDENS e col., 2003).
Os cristais da forma I se convertem em algumas horas no dihidrato B em água, e
depois, após muitas horas até alguns dias, no menos solúvel (ou seja, mais estável) dihidrato
D (REUTZEL-EDENS e col., 2003).
22
Dentre esses três anidratos conhecidos, dois possuem relevância comercial. O anidrato
(1) considerado o mais estável (Figura 1) (POLLA e col., 2005).
Figura 1. Forma 1 (estrutura cristalina não-solvatada mais estável da olanzapina) –
estrutura molecular e conformação. Este confórmero e seu enantiômero estão presentes
também nos dihidratos B, D e E e no hidrato maior. Os confórmeros A e B correspondem à
menor energia possível (REUTZEL-EDENS e col., 2003).
A forma polimórfica anidra metaestável da OLZ é inadequada pra uso comercial, uma
vez que descolora na presença de ar e essa mudança de cor durante o armazenamento pode ser
particularmente perturbadora para pacientes psicóticos (TIWARI e col., 2007).
Estudos DSC das duas formas anidras mostram comportamentos térmicos diferentes,
apresentados na Figura 2.
Figura 2. Curvas DSC da (a) estrutura (1); (b) estrutura (2). Adaptado de POLLA e col., 2005
As duas curvas DSC mostram picos endotérmicos, nenhum dos quais está relacionado
à perda de massa, o que foi confirmado por termogravimetria. Em ambos os casos, a fusão se
inicia em torno de 194°C, com calor latente similar em torno de 143 J/g. Para a estrutura (1)
esta é a única anomalia no comportamento térmico. A estrutura (2) mostra um segundo pico
endotérmico com T
onset
em torno de 177°C e um sinal exotérmico parcialmente superposto ao
23
segundo, e mesmo em razões de aquecimento baixas de 2°C/min esses dois processos não
puderam ser isolados (POLLA e col., 2005).
Assim, a forma (2) apresenta um comportamento aparentemente mais complexo, o que
pode ser facilmente explicado através de um sistema dimórfico monotrópico (1)-(2) que
confirma que a forma 1 é a mais estável no estado sólido. O que ocorre é uma interconversão
entre essas duas formas através de um processo de fusão seguido por recristalização quase
imediata. A difração de raios X em função da temperatura mostra que essa diferença pode ser
associada ao aparecimento da forma (1) coexistindo com a forma (2) na faixa de temperatura
160-180 °C (POLLA e col., 2005).
O padrão de Difração de Raio-X do pó (DRXP) de cada forma polimórfica mostra
picos únicos que podem ser usados para identificação e quantificação dessas formas, 1 e 2
(Figura 3). Ambas apresentam picos intensos, indicando sua natureza cristalina (TIWARI e
col., 2007).
Figura 3. Padrões de DRX de polimorfos de olanzapina, forma (1) e forma (2). Os picos
característicos da forma (1) foram marcados com *, na escala 2θ (adaptado de POLLA e col.,
2005).
Existem diferenças visíveis entre os difratogramas de (1) e (2), principalmente em
relação aos picos que aparecem em 2θ em 8.6°, 12.4°, 14.4° e 16.9°, que podem, portanto,
servir como discriminatórios para a forma (1). É importante lembrar que o tamanho da
partícula e a taxa de varredura do experimento afetaram significativamente o número de picos
identificáveis e sua área (TIWARI e col., 2007).
Vale enfatizar que a interpretação de resultados de análises da OLZ deve ser resultado
de dados complementares obtidos por técnicas multidisciplinares, nenhuma das quais, por si
só, pode fornecer uma resposta definitiva a qualquer questão proposta (POLLA e col., 2005).
24
2.4.2 Estabilidade da Olanzapina
A investigação da estabilidade do fármaco é uma questão importante na avaliação da
sua qualidade. Os testes de estresse do fármaco ajudam a identificar os produtos de
degradação e fornecer informações importantes sobre a estabilidade inerente do fármaco sob
condições hidrolíticas, oxidativas e fotolíticas (HIRIYANNA e col., 2008).
Assim, existem relatos na literatura sobre o isolamento e identificação de produtos de
degradação térmica e oxidativa da olanzapina. Três dos produtos identificados são mostrados
na Figura 4.
Figura 4. Estrutura química dos produtos de degradação da olanzapina. Adaptado de
HIRIYANNA e col., 2008.
Hiriyanna e colaboradores submeteram soluções de olanzapina de concentração 50
mg/mL a testes de estresse por condições de hidrólise (meio ácido e alcalino), oxidação e
fotólise. O teste em meio ácido foi feito com HCl 0.1 M durante 12 horas em refluxo; o teste
em meio básico foi feito com NaOH 0.1 M durante 12 horas em refluxo; a oxidação foi
testada com H
2
O
2
a 3% e 10% (v/v) durante 24 horas em temperatura ambiente; e a fotólise
foi testada usando luz UV (lâmpada de xenônio, em recipientes transparentes de quartz) por
72 horas em temperatura ambiente. Não foi observada degradação quando a olanzapina foi
submetida ao estresse de luz, ou hidrólise ácida ou básica.
Shah e colaboradores realizaram outro teste de degradação forçada, incluindo
olanzapina e fluoxetina, em soluções de concentração 100 µg/mL e 1000 µg/mL,
respectivamente. Os testes foram feitos em solução de hidróxido de sódio 0.5 mol/L, ácido
clorídrico 0.5 mol/L, e peróxido de hidrogênio 3% (v/v); as soluções finais foram submetidas
a refluxo a 90 ± 2°C durante 6 horas. Para o teste de estresse térmico, o fármaco no estado
sólido foi submetido a calor seco a 60°C por 10 dias, e para a fotodegradação o fármaco no
estado sólido foi submetido à luz UV a 254 nm por 10 dias; os testes foram feitos com
lâmpada de deutério provida de fonte de radiação. Como resultado, ocorreu degradação da
olanzapina nas condições ácida e alcalina, começando aos 30 minutos e seguindo até os 180
25
minutos. Não houve degradação desse fármaco em estresse oxidativo, luz UV, nem por
estresse térmico.
Outros autores já identificaram duas impurezas a partir de testes feitos com
formulações de olanzapina submetidas a condições de estresse. Duas formulações foram
testadas, sendo a primeira constituída por olanzapina, lactose, hidroxipropilmetilcelulose,
crospovidona, celulose microcristalina e estearato de magnésio; a segunda, granulada,
continha olanzapina, hidroxipropilmetilcelulose, manitol e polissorbato 20. As estruturas
obtidas indicam que dois produtos de degradação resultantes da oxidação e abertura do anel
tiofeno da olanzapina. Acredita-se que a formação desses produtos de degradação nas
formulações submetidas a estresse ocorreu por um processo de auto-oxidação catalisado por
excipientes da formulação (BAERTSCHI e col., 2008).
2.5 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS
Existem seis ASG que são atualmente aprovados pelo FDA: aripiprazol, clozapina,
olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona (MARKOWITZ e col., 2006). A principal
característica que define os agentes atípicos é sua reduzida tendência de causar efeitos
colaterais parkinsonianos, incluindo bradicinesia, rigidez, acinesia e acatisia. Ou seja, os ASG
causam pouca ou nenhuma incidência de sintomas extrapiramidais (TANDON; JIBSON,
2003).
A olanzapina (Figura 5) é indicada no tratamento de mania aguda associada à
desordem bipolar I em pacientes apresentando um episódio maníaco ou misto
(MARKOWITZ e col., 2006). Além disso, já foi comprovado que o referido fármaco possui
eficácia no tratamento da esquizofrenia resistente ou intolerante ao tratamento (BITTER e
col., 2004).
Figura 5. Estrutura química da Olanzapina
A olanzapina é um agente antipsicótico com perfil de segurança favorável. Ela é bem
absorvida após administração oral nos estados alimentado e em jejum, e é extensivamente
26
metabolizada (SATHIRAKUL e col., 2003). Fumantes e homens possuem clearance mais alto
de olanzapina do que mulheres e não-fumantes (CALLAGHAN e col., 1999).
A farmacocinética é linear e proporcional à dose dentro das faixas de dosagem
aprovadas. A meia-vida do fármaco em indivíduos saudáveis é de 33 horas, variando de 21 a
54 horas. O clearance plasmático é 26L/h, variando de 12 a 47 L/h (CALLAGHAN e col.,
1999). Após a administração do comprimido, concentrações plasmáticas máximas (C
máx
) são
atingidas de forma relativamente lenta (T
máx
= ~6 horas) (MARKOWITZ e col., 2006).
Aproximadamente 85% da dose oral são absorvidos, mas devido à inativação de 40% em
consequência do metabolismo de primeira passagem hepático, a biodisponibilidade oral fica
em torno de 60%. Além disso, 93% do fármaco se ligam a proteínas plasmáticas
(principalmente albumina e glicoproteína ácida) (EISHAFEEY e col., 2009).
A glicuronidação da olanzapina é a via metabólica principal (SATHIRAKUL e col.,
2003). Sabe-se que dois terços dos metabólitos aparecem na urina, enquanto o resto é
eliminado pelas fezes (SCHENKER e col., 1999).
A olanzapina e seus metabólitos possuem grupos amino alifáticos fortemente
alcalinos. Pode-se deduzir que os valores de pKa das aminas alifáticas desses metabólitos
estejam na faixa de 9 a 10 (IZZO e col., 2001). Além disso, a literatura relata, apenas, a
lipofilicidade (clogP) da OLZ, equivalente a 3,30, o que caracteriza o fármaco como
amplamente lipofílico (SUMMERFIELD e col., 2007). Não há mais informações acerca da
solubilidade do fármaco.
Com relação às propriedades farmacodinâmicas, o fármaco em questão se liga com
alta afinidade aos receptores D
1
, D
2
e D
4
; 5HT
2A
, 5-HT
2C
, 5-HT
3
; α
1
-adrenérgico e receptores
H
1
histamínicos. Também possui alta afinidade por cinco receptores muscarínicos,
especialmente M
1
, e mais baixa afinidade pelos α
2
-adrenérgicos, subtipos 5-HT
1
, ácido γ-
aminobutírico
∆
e β-adrenérgico (NIHART, 1997).
Levando-se em conta a perspectiva neuroquímica, nenhum fármaco sem atividade
bloqueadora da dopamina possui eficácia comprovada no tratamento da esquizofrenia. De
fato, a potência clínica de vários antipsicóticos é diretamente relacionada à sua capacidade de
ligar-se in vitro a receptores D
2
de dopamina (TANDON; JIBSON, 2003).
A olanzapina mostra eficácia no tratamento em monoterapia ou em conjunto com
estabilizadores de humor não apenas em casos na mania bipolar aguda, mas também na mania
esquizoafetiva, incluindo os sintomas psicóticos, mistos e disfóricos. Além disso, já foi
reportada eficácia em longo prazo, por mais de um ano (MENSINK; SLOFF, 2004).
27
A inibição da transmissão dopaminérgica ocasiona ainda ação anti-maníaca no
transtorno bipolar. Em contraste, fármacos que estimulam a síntese de dopamina (levodopa),
se ligam aos receptores de dopamina (bromocriptina), ou reduzem a recaptação de dopamina
(anfetamina) podem causar mania (RAPOPORT e col., 2009).
2.5.1 Efeitos adversos
A área de maior aumento de efeitos colaterais por altas doses de olanzapina foi a dos
efeitos adversos anticolinérgicos (muscarínicos). Boca seca ocorreu em 80% dos tratados com
olanzapina, constipação ocorreu em 60%, visão borrada aconteceu em 40% e taquicardia em
20% dos pacientes tratados. Além desses, também já foram relatados disfunção de memória e
retenção urinária (KELLY e col., 2003; NIHART, 1997).
Efeitos resultantes do bloqueio de receptores histamínicos H
1
são sedação, hipotensão
e ganho de peso. O bloqueio de receptores adrenérgicos α
1
pode causar tontura, taquicardia e
hipotensão postural, enquanto que o bloqueio de receptores adrenérgicos β
1
pode causar
hipotensão ortostática, disfunção sexual e sedação (NIHART, 1997). Também já foram
notificados alguns efeitos gastrointestinais (diarréia, náusea, dispepsia) e do sistema nervoso
central (dor de cabeça, sonolência, letargia, mioclonia, gagueira) (KELLY e col., 2003).
28
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Obter comprimidos por compressão direta de 2,5 mg de OLZ, de liberação imediata,
que atendam às especificações determinadas pelos órgãos regulatórios e compêndios oficiais e
sejam equivalentes ao medicamento de referência.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Através do estudo de pré-formulação objetivou-se:
• Fazer estudo de solubilidade do fármaco em diferentes meios;
• Avaliar as incompatibilidades do fármaco com os excipientes presentes na
formulação através de ensaios em DSC e TG;
• Realizar análise por DRX das misturas de pós que apresentarem
incompatibilidade com o fármaco;
• Avaliar as propriedades de fluxo dos pós obtidos;
Ao longo do desenvolvimento das formas farmacêuticas sólidas, os objetivos foram:
• Analisar e otimizar os parâmetros referentes ao processo de produção dos lotes
piloto para obter o menor número de etapas possível que seja correspondente a
um produto final de boa qualidade, segundo padrões estabelecidos em relação
aos testes físicos da forma farmacêutica fabricada;
• Obter comprimidos de OLZ de 2,5 mg de dosagem por compressão direta;
• Efetuar o revestimento dos núcleos obtidos;
• Realizar as análises físico-químicas pertinentes aos núcleos e aos comprimidos
revestidos.
29
4 METODOLOGIA
4.1 MATERIAIS
4.1.1 Matérias-primas
4.1.1.1 Olanzapina
Substância química de referência: Olanzapina USP, lote F0H200.
A olanzapina foi obtida da Galt Pharma Exports Private Limited, lote OL0031007.
4.1.1.2 Adjuvantes tecnológicos
Foram empregadas as seguintes matérias-primas, de grau farmacêutico de pureza, nos
estudos de pré-formulação e nas formulações de comprimidos:
Amido de milho;
Celulose microcristalina PH-101;
Celulose microcristalina PH-102;
Croscarmelose sódica;
Crospovidona;
Dióxido de titânio;
Dióxido de silício;
Estearato de magnésio;
Etilcelulose;
Fosfato dicálcico anidro;
Fosfato dicálcico dihidratado;
Hidroxipropilmetilcelulose (Opadry YS-1-7006
®
e Methocel
®
);
Lactose 22AN
®
;
Lactose monoidratada;
Lauril sulfato de sódio;
Polietilenoglicol;
Talco.
Todas as matérias-primas utilizadas foram gentilmente cedidas pelo Laboratório Teuto
Brasileiro S/A.
30
4.1.2 Reagentes e soluções
Ácido clorídrico 0,1 mol/L (USP 30);
Índio e zinco metálicos, para calibração do aparelho DSC (fornecidos com o
aparelho);
Acetonitrila grau CLAE, JT Baker;
Tampão fosfato de potássio pH 2,5 (USP 30);
Tampão acetato de sódio pH 4,5 (USP 30);
Tampão fosfato de potássio pH 6,8 (USP 30);
Tampão fosfato de potássio pH 7,4 (USP 30).
4.1.3 Equipamentos
Aparelho para determinação do ângulo de repouso, Erweka, modelo GTB;
Aparelho para determinação da desintegração, Nova Ética, modelo 301AC;
Aparelho de dissolução Total Solution, Varian, modelo VK 7000E;
Aparelho de microondas Consul;
Balança analítica Gehaka Tecnal, modelo AG200;
Célula calorimétrica de fluxo de calor, Shimadzu, modelo DSC-60A, dotado de
controlador de fluxo para gás de purga (N
2
) FC-60A, integrador TA-60WS e software de
controle e avaliação TA-60WS;
Centrífuga Sigma, modelo 3-18K;
Compressora Lawes 2000, modelo 08-PSC MANU;
Cromatógrafo Varian, modelo Pro Star composto pelos módulos: Pro Star 410 –
sistema de injeção automático; Pro Star 240 - bomba quaternária; Pro Star 310 – detector de
UV-Visível;
Difratômetro de raios X Lab X, Shimadzu, modelo XRD-6000, com tubo de CuKα,
voltagem 40 kW e corrente 30 mA;
Drageadora Lawes, modelo tangerina;
Durômetro Nova Ética, modelo 298-DGP;
Espectrofotômetro UV-VIS Cary 50, Varian, modelo Cary 50 Tablet;
Friabilômetro Nova Ética, modelo 300/1;
Incubadora com agitação orbital, Marconi, modelo MA-410;
Mini-pistola Prona com bico 0,5 mm;
Misturador em V Lawes, modelo 6-10 L;
Paquímetro Fischer Scientific;
31
Termobalança Shimadzu DTG-60, dotado de controlador de fluxo para gás de purga
(N
2
) FC-60A, integrador TA-60WS e software de controle e avaliação TA-60WS.
4.2 MÉTODOS
4.2.1 Caracterização do fármaco
A matéria-prima adquirida foi caracterizada através das análises descritas a seguir.
4.2.1.1 Calorimetria exploratória diferencial (DSC)
Quantidade suficiente de OLZ foi pesada em cadinho de alumínio, posteriormente
tampado e selado com selador apropriado. Antes dos ensaios por DSC, o eixo de temperatura
da célula foi calibrado utilizando padrões de índio (T
fus
= 156,6 °C) e zinco (T
fus
= 419,5 °C).
Também foi obtida uma curva em branco com as cápsulas de referência e da amostra vazias.
Os parâmetros utilizados para os experimentos foram:
Razão de aquecimento: 10°C.min
-1
;
Faixa de temperatura: entre 25°C (temperatura ambiente) e 300°C;
Composição e fluxo do gás de purga: N
2
sob vazão de 50 mL.min
-1
.
Além da matéria-prima, a substância química de referência proveniente da
Farmacopéia Americana também foi submetida ao teste DSC, segundo as condições acima,
para efeito de comparação.
4.2.1.2 Termogravimetria (TG)
Para esse teste, o fármaco foi também individualmente pesado e colocado em cadinho
de platina. Antes de cada ensaio termogravimétrico foi realizada a calibração da
termobalança, usando uma amostra de oxalato de cálcio monoidratado. Foi realizado, ainda,
um branco com o cadinho da amostra vazio para cada condição avaliada. As condições do
teste foram as seguintes:
Razão de aquecimento: 10°C.min
-1
;
Faixa de aquecimento: entre 25°C (temperatura ambiente) e 650°C;
Composição e fluxo do gás de purga: N
2
sob vazão de 50 mL.min
-1
.
32
4.2.1.3 Difração de raios X (DRX)
O fármaco foi analisado em difratômetro de raios X para sua devida caracterização, no
intervalo de 5 a 40° (2θ), por varredura contínua, usando o método dos pós. Foi analisada uma
amostra de fármaco previamente tamisada em malha 250 µm.
4.2.2 Solubilidade a 37°C
4.2.2.1 Curva de calibração
O método utilizado para quantificar a OLZ nas amostras obtidas foi desenvolvido e
validado no Laboratório FarmaTec, por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE) e
leitura no UV. As condições do método foram as seguintes:
Fase móvel: mistura de Tampão fosfato pH 2,5 e Acetonitrila (70:30);
Fluxo: 0,8 mL/min;
Detecção em: 254 nm;
Coluna: C
18
, 150 x 4,6 mm, 3 µm, marca Phenomenex;
Volume de injeção: 20 µL;
Temperatura da coluna: 25°C;
Tempo de corrida: 5 minutos.
Assim, para a curva de calibração foram pesados 5 mg de olanzapina padrão USP,
transferidos para balão volumétrico de 5 mL. O volume do balão foi completado com HCl 0,1
mol/L, resultando na concentração 1000 µg/mL. Dessa solução, foi pipetado 1 mL, transferido
para balão volumétrico de 10 mL, e o volume foi completado com fase móvel, resultando na
concentração 100 µg/mL. Essa última solução foi utilizada como solução mãe. Os volumes
abaixo foram pipetados e transferidos para vial, na seguinte diluição (Quadro 5):
Volume de solução mãe
pipetado (µL)
Volume de fase móvel
pipetado(µL)
Volume final
(µL)
Concentração final
(µg/mL)
50 950 5
100 900 10
150 850 15
200 800 20
300 700 30
400 600 40
500 500
1000
50
550 450 55
Quadro 5. Diluições feitas para a curva de calibração em fase móvel
33
As diluições foram preparadas em duplicata. Foi calculada a média das áreas obtidas e
determinado o desvio padrão entre as amostras de mesma concentração.
4.2.2.2 Preparação do teste
Foram pesados 50 mg de olanzapina para cada um dos meios descritos, com exceção
do meio HCl 0,1 mol/L, cuja massa inicial de OLZ foi de 500 mg Essa quantidade de fármaco
foi transferida separadamente para o respectivo frasco de vidro âmbar. Foram medidos 50 mL
de cada meio e os mesmos foram submetidos a aquecimento para que atingissem a
temperatura do teste, 37°C. Então, os meios foram colocados nos frascos correspondentes e os
frascos foram levados à incubadora, que já estava com a temperatura de 37°C estabilizada.
Os meios acima mencionados eram constituídos de soluções tampão de diferentes
valores de pH, solução de HCl 0,1 mol/L e água, sendo que cada um deles foi avaliado em
triplicata. Os valores de pH testados foram:
pH 2,5 (Tampão fosfato de potássio pH 2,5);
pH 4,5 (Tampão acetato de sódio pH 4,5);
pH 6,8 (Tampão fosfato de potássio pH 6,8);
pH 7,4 (Tampão fosfato de potássio pH 7,4).
Esses valores de pH foram escolhidos adaptando a metodologia de Balbach e Korn
(2004), que propõem ainda coletas em 4 e 24h. Porém, os tempos de coleta definidos para o
teste foram 1, 24 e 48 h.
Além disso, o teste foi feito para verificar a saturação do meio. Quantidades adicionais
de OLZ foram colocadas no meio em que, após a quantificação por CLAE, foi verificada
completa dissolução do fármaco.
4.2.2.3 Coletas
Nos referidos tempos, os frascos foram retirados da incubadora e foram coletadas
amostras de 2 mL, transferidas para tubo falcon e submetidas a centrifugação a 3000 rpm por
5 minutos. O sobrenadante foi coletado e filtrado. Em seguida, foi feita a diluição apropriada
para que a concentração da solução obtida estivesse dentro da curva de calibração descrita
acima, pipetando o volume necessário e diluindo no vial com fase móvel para o volume final
de 1000 µL. A quantificação foi feita por CLAE segundo o método descrito.
34
4.2.3 Estudo de interação fármaco + excipiente
O estudo das possíveis incompatibilidades entre fármaco e adjuvantes tecnológicos foi
feito através das análises em DSC, TG e DRX.
4.2.3.1 Preparação das misturas binárias
Com o objetivo de verificar possíveis interações da olanzapina com os adjuvantes
selecionados, foram preparadas misturas binárias para serem submetidas à calorimetria
exploratória diferencial, utilizando a OLZ e os seguintes adjuvantes na proporção ponderal de
1:1 (MURA e col., 1995): amido de milho; celulose microcristalina PH-101; celulose
microcristalina PH-102; croscarmelose sódica; crospovidona; dióxido de silício; dióxido de
titânio; estearato de magnésio; etilcelulose; fosfato dicálcico anidro; fosfato dicálcico
dihidratado; hidroxipropilmetilcelulose (Opadry YS-1-7006
®
); lactose 22AN
®
; lactose
monoidratada; lauril sulfato de sódio; polietilenoglicol 4000.
Essas misturas foram preparadas de duas maneiras diferentes: mistura física e
trituração. O teste DSC das amostras preparadas por mistura física foi realizado para todos os
excipientes, enquanto que os testes de amostras preparadas por trituração foram realizados
para todos os excipientes, exceto fosfato dicálcico anidro e lauril sulfato de sódio.
Para a preparação das misturas binárias feitas por mistura física, foi pesada a massa
individual de cada componente, sendo as mesmas transferidas para frasco âmbar, que foram
então agitados durante 2 minutos. As amostras preparadas por trituração foram feitas
colocando as massas dos excipientes individuais pesadas separadamente em cápsula de
porcelana e trituradas com o fármaco por 2 minutos.
4.2.3.2 Condições dos testes em TG, DSC e DRX
Nos estudos em DSC, os excipientes foram analisados isoladamente e em combinação
com o fármaco, de acordo com as condições descritas no item 4.2.1. Em seguida, foram
executadas, em software de controle e avaliação TA-60WS, sobreposições das curvas DSC do
excipiente, do fármaco e da mistura para comparação entre as mesmas.
Quando houve indício de interação entre a OLZ e o excipiente, foi feito ensaio em TG,
segundo as condições abaixo:
Razão de aquecimento: 10°C.min
-1
;
Faixa de aquecimento: entre 25°C e 400°C para o opadry YS-1-7006
®
;
Faixa de aquecimento: entre 25°C e 650°C para os demais excipientes
testados;
35
Composição e fluxo do gás de purga: N
2
sob vazão de 50 mL.min
-1
.
A curva TG foi apresentada mostrando a sobreposição da curva TG do excipiente, em
tracejado pequeno, à curva TG do fármaco, em tracejado grande, e à curva TG da mistura
física, em linha contínua. Foi feita também a derivada das curvas TG do fármaco e da mistura
física, mostradas na mesma figura, com a derivada da curva do fármaco em tracejado grande e
a derivada da curva TG da mistura física em linha contínua.
A seguir, foi realizada uma análise de DRX, no intervalo 5 a 40° (2θ), apenas da
amostra da mistura física do fármaco com lactose monoidratada, segundo as condições
expostas no item 4.2.1.
4.2.4 Planejamento das formulações
O planejamento das formulações desenvolvidas teve como ponto de partida a análise
dos resultados dos estudos em DSC e TG. Isso permitiu a seleção dos excipientes mais
apropriados, que não apresentassem possíveis incompatibilidades com o fármaco. Além disso,
foram levados em consideração também os componentes da fórmula do medicamento
referência, a saber: lactose, dióxido de titânio, polietilenoglicol, polissorbato 80,
crospovidona, corante azul FD&C n° 2, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,
estearato de magnésio e celulose microcristalina.
No procedimento de manipulação, foram avaliados os critérios de cada etapa, como,
por exemplo, o tempo e a velocidade de mistura referentes à mistura seca. Todos os
componentes da fórmula foram previamente tamisados em malha 1,0 mm.
A manipulação foi executada através de diluição geométrica dos componentes da
fórmula, uma vez que a dosagem de fármaco por forma farmacêutica foi de 2,5 mg. Assim, a
mistura seca foi dividida em algumas etapas, com duração de 1 a 5 min, dependendo da
visualização da uniformidade do pó. As misturas iniciais, por serem de quantidades pequenas,
foram feitas em sacos plásticos. A mistura final ou lubrificação foi feita no misturador em V,
por 3 min, a 15 rpm.
Na fórmula proposta inicialmente a celulose microcristalina PH-102 foi o diluente
principal e o fosfato dicálcico anidro o diluente secundário e adjuvante de fluxo. Para teste
comparativo de dissolução, essa proporção foi invertida, permitindo a comparação dos
parâmetros físico-químicos de cada teste. A quantidade de croscarmelose sódica também foi
alterada na fórmula para observar a influência de sua concentração sobre a dissolução do
comprimido.
36
4.2.5 Propriedades de fluxo
A avaliação das propriedades de fluxo dos pós obtidos foi feita usando um método
indireto (ângulo de repouso) e outro direto (velocidade de escoamento) após a manipulação
dos pós. Esses ensaios foram desenvolvidos no analisador de fluxo de pós e granulados. A
massa de amostra utilizada foi aproximadamente 50 g.
O ensaio de ângulo de repouso foi realizado usando funil pequeno, orifício de 11,3
mm, com medição através de leitura a laser. O mesmo funil e o mesmo orifício foram usados
para o teste de velocidade de fluxo. O resultado foi obtido através do cronômetro automático
do equipamento, acoplado à leitura a laser do escoamento do pó.
Todas as análises foram feitas em triplicata.
4.2.6 Obtenção e avaliação dos núcleos e dos comprimidos revestidos
Para a obtenção dos comprimidos de olanzapina 2,5 mg via mistura seca, foram
padronizadas as seguintes especificações: comprimidos bicôncavos de 7,5 mm de diâmetro,
peso médio de 140 mg, dureza mínima de 6 kgf. A máquina compressora utilizada possui
regulagem manual da quantidade de pó colocada na matriz e da força de compressão, o que
permitiu o controle do peso e da dureza, respectivamente, ao longo do processo.
Os comprimidos obtidos e o produto referência no mercado nacional para olanzapina,
como parâmetro de comparação, foram submetidos aos ensaios físicos e físico-químicos
preconizados pela Farmacopéia Brasileira (1988); determinação de peso, dureza, friabilidade,
desintegração, espessura, uniformidade de conteúdo, teor e teste de dissolução. Para a
avaliação das características de dissolução das formulações desenvolvidas foram construídos
perfis de dissolução com auxílio do software Excel 2007, da Microsoft.
Em seguida, os núcleos obtidos foram revestidos em drageadora modelo tangerina. A
princípio, foi preparada uma suspensão contendo polímero para revestimento, plastificante e
opacificante. Como polímero foram utilizados dois tipos de hidroxipropilmetilcelulose; a
glicerina foi testada como plastificante e o dióxido de titânio foi usado como opacificante da
formulação. Para preparar a suspensão, a hidroxipropilmetilcelulose foi dissolvida em álcool
96°GL e depois o dióxido de titânio foi suspenso nessa mistura.
A suspensão foi então aspergida sobre os comprimidos através de uma pistola com
bico 0,5 mm. Enquanto isso, um secador posicionado sobre a drageadora secava a suspensão
aspergida sobre os comprimidos. O ganho de peso planejado para os comprimidos foi de 5%.
Os comprimidos revestidos também foram analisados segundo os parâmetros a seguir,
com exceção do teste de friabilidade.
37
A formulação final escolhida foi submetida aos ensaios de DSC e TG, assim como o
medicamento referência Zyprexa
®
2,5 mg comprimidos revestidos, através da trituração dos
comprimidos, para que pudesse ser feita uma comparação entre as duas formas farmacêuticas.
As condições utilizadas nos testes estão descritas nos itens 4.2.1.
4.2.6.1 Determinação do Peso Médio
Vinte comprimidos foram individualmente pesados em balança analítica. Em seguida,
a média aritmética, desvio padrão e desvio padrão relativo do peso foram determinados, com
auxílio do software Excel 2007, da Microsoft. Também foram apontados os valores limite
inferior e superior.
4.2.6.2 Determinação da Dureza
A dureza de 20 comprimidos foi determinada em durômetro que mede a resistência ao
esmagamento radial. Foram calculados os desvios padrão através do software Excel 2007, da
Microsoft. Também foram apontados os valores limite inferior e superior.
4.2.6.3 Determinação da Espessura
A espessura de 20 comprimidos foi medida com auxílio do paquímetro. Foram
calculados os desvios padrão através do software Excel 2007, da Microsoft. Também foram
apontados os valores limite inferior e superior.
4.2.6.4 Determinação da Friabilidade
A friabilidade foi determinada com a pesagem de 20 comprimidos em balança
analítica (peso inicial) de acordo com a Farmacopéia Brasileira 4 ed. O teste foi feito em
friabilômetro regulado a 20 rpm, durante 5 minutos. Após esse tempo, os 20 comprimidos
foram pesados novamente (peso final) e foi determinada a friabilidade de acordo com a
fórmula a seguir:
Pi
PfPi
deFriabilida
100*)( −
=
Em que:
Pi = peso inicial
Pf = peso final
38
4.2.6.5 Determinação do Tempo de Desintegração
O tempo de desintegração foi realizado de acordo com o método descrito na
Farmacopéia Americana (USP 30), que diz que seis comprimidos devem ser colocados no
aparelho de desintegração, empregando água como solvente, e o tempo necessário para
desintegração dos comprimidos foi determinado em segundos com o auxílio de um
cronômetro automático do equipamento.
4.2.6.6 Ensaios de Dissolução dos núcleos e dos comprimidos revestidos
4.2.6.6.1 Curva de calibração
Foram pesados 10 mg de olanzapina padrão USP, transferidos para balão volumétrico
de 10 mL. O volume do balão foi completado com HCl 0,1 mol/L (meio de dissolução),
resultado na concentração 1000 µg/mL. Dessa solução, foram pipetados 500 µL, transferidos
para balão volumétrico de 10 mL, e o volume foi completado com HCl 0,1 mol/L, resultando
na concentração 50 µg/mL. Essa última solução foi utilizada como solução mãe. Os volumes
abaixo foram pipetados e transferidos para tubo, na seguinte diluição (Quadro 6):
Volume de solução
mãe pipetado (µL)
Concentração da solução
mãe (µg/mL)
Volume
final (µL)
Concentração final
(µg/mL)
100 0,5
200 1,0
500 2,5
1000 5,0
1300 6,5
1600 8,0
2000 10,0
2500
50 10000
12,5
Quadro 6. Diluições feitas para a curva de calibração em HCl 0,1 mol/L
As soluções foram lidas a 259 nm e as leituras foram feitas em duplicata.
39
4.2.6.6.2 Perfil de dissolução
As condições do método de dissolução estão descritas abaixo:
Equipamento: Aparelho de dissolução Total Solution, Varian, modelo VK
7000E;
Aparato: pá;
Rotação: 50 rpm;
Meio: HCl 0,1 mol/L;
Volume das cubas: 500 mL;
Volume de coleta: 5 mL;
Tempos de coleta: 5, 10, 15, 20 e 45 min.
As amostras foram filtradas e diretamente lidas em espectrofotômetro a 259 nm.
4.2.6.6.3 Cálculo de f
1
e f
2
Os fatores de diferença (f
1
) e semelhança (f
2
) foram calculados para comparar o perfil
de dissolução das formulações teste com o medicamento de referência.
As fórmulas usadas para o cálculo de f
1
e f
2
foram:
1001
1
1
x
Rt
TtRt
f
n
t
n
t
−
=
∑
∑
=
=
( )
−+=
−
=
∑
100²
1
1log502
5,0
1
xTtRt
n
xf
n
t
Em que:
t = tempos de coleta do teste;
n = número de coletas realizadas;
Rt = concentrações obtidas em cada tempo de coleta através do perfil de dissolução do
medicamento referência;
Tt = concentrações obtidas em cada tempo de coleta através do perfil de dissolução do
medicamento teste
Valores de f
1
entre 0 e 15 e f
2
entre 50 e 100 garantem equivalência (O’HARA e col.,
1998)
40
4.2.6.7 Determinação do Teor
Para a determinação do teor e da uniformidade de conteúdo, foi usada a mesma curva
de calibração descrita no item 4.2.2.1. A curva de calibração foi utilizada segundo as
concentrações a seguir:
Concentração final (µg/mL)
Concentração em %
5 12,5
10 25
15 37,5
20 50
30 75
40 100
50 125
55 137,5
Quadro 7. Concentrações determinadas para testes de teor e uniformidade de conteúdo
4.2.6.7.1 Preparação das amostras
Foram triturados 20 comprimidos e foi pesado desse pó triturado o equivalente a 1
comprimido, segundo a Farmacopéia Americana (USP 30). O pó foi transferido para balão
volumétrico de 50 mL. O volume foi completado com HCl 0,1 mol/L.
Desse balão, foi separada e filtrada uma alíquota. Dela, foram pipetados 800µL
diretamente para o vial e foram adicionados 200µL de fase móvel, chegando ao volume final
de 1 mL e à concentração de 40µg/mL, ou 100%.
O teste foi feito em triplicata.
4.2.6.8 Determinação da Uniformidade de conteúdo
A curva de calibração também foi utilizada segundo as porcentagens já mostradas
acima.
4.2.6.8.1 Preparação das amostras
Foram pesados individualmente 10 comprimidos, transferidos para balão volumétrico
de 50 mL. O volume foi completado com HCl 0,1 mol/L. Desse balão, foi coletada e filtrada
uma alíquota.
Dessa solução filtrada, foram pipetados 800µL diretamente para o vial. Foram
pipetados 200
µL de fase móvel, chegando ao volume final de 1 mL e à concentração de
40µg/mL, ou 100%.
41
5 RESULTADOS E DISSCUSSÃO
5.1 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO
5.1.1 Estudos em DSC e TG
As curvas TG/DTG e DSC da amostra da matéria-prima de OLZ estão apresentadas na
Figura 6. Nas curvas DSC a seguir, picos formados abaixo de 0 mW são endotérmicos e picos
acima de 0 mW são exotérmicos.
Figura 6. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de olanzapina. TG: massa de amostra de aprox. 6 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
A Tabela 1 mostra os parâmetros encontrados para o pico de fusão da curva DSC da
OLZ.
Tabela 1. Parâmetros DSC da olanzapina (matéria-prima)
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
2,4 193,45 195,51 -110,96
Nas curvas TG/DTG existe apenas um evento de perda de massa, que se inicia logo
depois de 220°C e termina em 330°C, aproximadamente. Nesse único evento, 80% da massa
42
do princípio ativo são degradados. Observou-se, então, que a substância não perde massa
durante a sua fusão, o que já foi verificado por Polla e col. (2005).
A curva DSC mostrada está de acordo com dados previamente encontrados na
literatura, que demonstram que o ponto de fusão do fármaco se inicia em torno de 194°C. O
fato de haver apenas esse evento térmico de fusão na curva DSC do fármaco permite
diferenciar a forma polimórfica anidra (1), mais estável, da forma metaestável (2) da OLZ,
cuja curva DSC apresenta outros eventos térmicos (POLLA e col., 2005; WAWRZYCKA-
GORCZYCA e col., 2007). O calor de fusão encontrado no experimento foi de -110,96 J/g.
Foi feita ainda uma comparação entre as curvas DSC da matéria-prima e da substância
química de referência (SQR), proveniente da Farmacopéia Americana (USP). O resultado é
mostrado na Figura 7. A Tabela 2 apresenta os resultados do pico de fusão da curva DSC da
substância química de referência.
Figura 7. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, massa de aprox. 2 mg
Tabela 2. Parâmetros DSC da olanzapina (Padrão USP)
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,1 193,59 195,20 -99,55
Os picos de fusão se sobrepuseram, consequentemente os resultados expostos nas
Tabelas 1 e 2 também mostraram valores próximos.
43
5.1.2 Análise em Difratômetro de raios X
Como o perfil de difração de raio X do material serve como técnica de identificação,
esse teste complementa o realizado em DSC. Antes disso, a amostra de OLZ (matéria-prima)
foi tamisada em malha 250 µm. Isso foi necessário porque, conforme já foi reportado na
literatura, o tamanho da partícula afeta significativamente o número de picos identificáveis e
sua área no caso dessa matéria-prima (TIWARI e col., 2007).
Assim, o difratograma da amostra analisada, na faixa de 5 a 40°, está exposto na
Figura 8.
Figura 8. Difratograma de raios X da olanzapina
(Picos marcados com *: 8.6°, 12.4°, 14.4° e 17.0°)
Em estudo de Polla e col. (2005), foram mostrados quatro picos característicos que
identificam a forma polimórfica (1) da OLZ, 8.6°, 12.4°, 14.4° e 16.9°. A análise qualitativa
por DRXP da matéria-prima em estudo resultou nos picos apresentados na Tabela 3, com suas
respectivas intensidades (I/I
0
) em porcentagem. Os dados estão de acordo com Polla e col.
(2005). Além disso, um dos picos, 8.6°, é o de maior intensidade. Apenas o pico 16.9° não foi
observado, porém, existe um pico bem próximo a esse valor, o 17.01°. Essa diferença em
44
relação ao pico 16.9°, de apenas 0.1°, não representa mudança na estrutura cristalina da
molécula.
Tabela 3. Resultados obtidos do difratograma de raios X da olanzapina
Graus (2 θ)
I/I
0
(%)
8.1600 5
8.6255 100
8.9000 3
10.3491 10
12.4370 13
14.6100 3
14.4600 9
14.6000 11
17.0184 16
17.3283 5
17.6000 9
17.8000 16
18.5600 11
18.7800 20
19.8142 45
20.5200 5
20.9843 70
21.3000 19
21.4516 43
21.9800 3
22.2676 31
23.6200 8
23.8967 56
24.7800 4
25.0000 11
25.2000 21
26.3219 12
27.4077 5
29.1500 4
29.4800 4
29.6769 14
29.9200 4
31.1275 4
31.8164 7
33.8643 4
35.0872 4
35.4800 3
35.6933 6
36.1345 4
36.6046 5
45
5.2 SOLUBILIDADE DA OLANZAPINA A 37°C
Foi feita uma curva de calibração para a quantificação das amostras obtidas ao longo
do teste. Os resultados das leituras feitas por CLAE a partir das diluições preparadas estão
descritos abaixo, na Tabela 4:
Tabela 4. Resultados da curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir do
padrão USP diluídas em fase móvel
Concentração (ug/mL) Area Média DP DPR
466,2
5
472,3
469,25 4,3134 0,9192
938,7
10
950,6
944,65 8,4146 0,8908
1418,7
15
1358,7
1388,70 42,4264 3,0551
1897,4
20
1832,3
1864,85 46,0327 2,4684
2800,7
30
2778,2
2789,45 15,9099 0,5704
3681,4
40
3674,6
3678,00 4,8083 0,1307
4639,7
50
4588,8
4614,25 35,9917 0,7800
5119,6
55
5144,8
5132,20 17,8191 0,3472
A curva de calibração obtida através do método descrito está exposta no Gráfico 1:
Gráfico 1. Curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir do padrão USP
diluídas em fase móvel
46
O coeficiente de correlação próximo do valor 1 indica que o método apresenta
linearidade, segundo a Resolução 899/2003 da Anvisa.
A Figura 9 mostra um cromatograma referente à concentração de 40 µg/mL da curva
de calibração.
Figura 9. Cromatograma obtido da leitura da amostra de OLZ Padrão USP na concentração 40
µg/mL, diluída em fase móvel
A Tabela 5 mostra as leituras feitas nos três tempos de coleta do teste. O pH da água
antes do ensaio era 5,06, e o pH da solução HCl 0,1 mol/L era 1,00.
Em 1h, a olanzapina mostrou ser menos solúvel no meio água, atingindo a
concentração de 52,83 µg/mL. Nos tampões de pH 6,8 e 7,4 foi dissolvida quantidade menor
que 30% dos 50 mg de OLZ presentes em 50 mL de meio, chegando às concentrações de
27,89 e 15,42 µg/mL, respectivamente.
Em contrapartida, nos meios de pH ácido o fármaco foi mais solúvel do que nesses
três primeiros em 1h, e quase toda a massa inicial de OLZ se dissolveu em 1h nos mesmos,
inclusive no meio HCl 0,1 mol/L, no qual havia 500 mg de OLZ.
Em nenhum dos meios de pH ácido mais que 90% do fármaco estavam dissolvidos em
1h. Por causa disso, não houve necessidade de adicionar mais amostra sólida a nenhum dos
meios testados após a primeira hora, por não ter ocorrido saturação de nenhum deles.
Em relação aos resultados obtidos após 24h, a porcentagem dissolvida caiu nos três
meios de menor solubilidade, resultando nas concentrações 39,36 µg/mL, 234,32 µg/mL e
94,88 µg/mL na água e nos Tampões pH 6,8 e 7,4, respectivamente. Isso significa que
possivelmente parte do fármaco tenha precipitado nesses meios ao longo do tempo.
47
Tabela 5. Resultados do teste de solubilidade a 37°C em 1h, 24h e 48h
1h 24h 48h
Meios
Concentração
média (%)
Concentração
média (µg/mL)
DP
(%)
Concentração
média (%)
Concentração
média (µg/mL)
DP
(%)
Concentração
média (%)
Concentração
média (µg/mL)
DP
(%)
Água 5,28 52,83 0,3997 3,94 39,36 0,6016
4,89 48,87 0,5134
HCl 0,1 mol/L 84,57 8456,94 2,4281 97,03 9703,15 0,9931
103,09 20617,85 0,4599
Tampão pH 2,5
72,25 722,49 2,1174 97,00 970,01 5,2692
68,51 2055,41 0,5254
Tampão pH 4,5
86,72 867,16 13,2044
96,74 967,41 7,4472
98,23 2946,82 8,1534
Tampão pH 6,8
27,89 278,94 3,6037 23,43 234,32 0,3568
22,15 221,45 0,0608
Tampão pH 7,4
15,42 154,20 1,2119 9,49 94,88 0,6821
7,91 79,06 0,2552
Nos três meios de pH ácido, quantidades próximas de 100% de OLZ presente em cada meio estavam dissolvidas em 24h de teste. Dessa
forma, visando avaliar a saturação da solubilidade do fármaco em cada meio em 37°C, foram acrescentados mais 500 mg de OLZ no meio HCl
0,1 mol/L e 100 mg de OLZ nos meios Tampão pH 2,5 e Tampão pH 4,5.
Após 48h de teste, na água, a concentração do fármaco aumentou em relação à amostra anterior, atingindo 48,87 µg/mL, valor próximo
do resultado da primeira hora, com desvio de apenas 0,51%. Assim, a solubilidade da OLZ se manteve próxima de 50 µg/mL na primeira hora e
na última coleta, em 48h de teste, sendo esta possivelmente a concentração de saturação nesse meio. Em Tampão pH 7,4, 79,06 µg/mL foi a
concentrção do fármaco no meio após 48h de teste. Um valor próximo ao dobro disso foi correspondente à concentração de OLZ nesse meio na
primeira hora, mostrando que, com o tempo, o fármaco tem taxas de dissolução mais baixas em pH 7,4.
Em pH entérico, 6,8, a concentração final da OLZ foi 221,45 µg/mL, ou seja, a quantidade de fármaco dissolvido nesse tampão se
manteve estável em relação à vigésima quarta hora. Isso permite deduzir que essa é a concentração de saturação do fármaco nesse meio. O
Gráfico 2 permite visualizar a solubilidade do fármaco a 37°C nesse meio e também nos dois outros em que a OLZ foi menos solúvel, a água e o
Tampão pH 7,4.
48
Gráfico 2. Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios água, Tampão
pH 7,4 e Tampão pH 6,8
No tampão pH 2,5, a concentração final da OLZ é 2,23 mg/mL. Consequentemente, a
quantidade de fármaco acrescentada ao meio depois de 24h não foi totalmente dissolvida. Por
isso, o meio pôde ser considerado saturado de fármaco.
Em tampão pH 4,5, após 48h foi dissolvida todo o fármaco. Assim, o teste foi
prosseguido por mais 24h, acrescentanto mais 150 mg de OLZ a esse meio testado. O
resultado encontrado está na Tabela 6. A concentração final foi 5,19 mg/mL, o que
corresponde a pouco mais de 85% do pó presente no meio. Assim, após 72h de teste foi
atingida a saturação da solubilidade da OLZ no Tampão pH 4,5.
Tabela 6. Resultados do teste de solubilidade a 37°C após 72h de ensaio
Meio Concentração média (%) Concentração média (µg/mL) DP (%)
Tampão acetato pH 4,5 86,57 5193,95 0,8087
No HCl 0,1 mol/L, pouco mais que 100% dos 1000 mg de fármaco presentes no meio
estavam totalmente dissolvidos após 48h de teste. Apesar de o meio estar saturado após 48h,
não foi adicionado mais fármaco a ele, pois a quantidade dissolvida no meio era grande, 1 g
de OLZ. Para evitar desperdício de matéria-prima, o teste foi interrompido ao atingir essa
massa, mas sabendo que o fármaco é ainda mais solúvel em HCl 0,1 mol/L do que o valor
máximo encontrado no teste, a concentração de 20,62 mg/mL.
Como é possível perceber, o fármaco mostrou ser mais solúvel nos meios de pH ácido
do que nos tampões alcalinos e na água. Isso está evidenciado na comparação feita no Gráfico
3.
49
Gráfico 3. Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios água, Tampão
pH 7,4; Tampão pH 6,8; Tampão pH 2,5 e Tampão pH 4,5
O Gráfico 4, por sua vez, permite visualizar que a OLZ é ainda mais solúvel no meio
HCl 0,1 mol/L do que nos outros valores de pH ácido testados, 2,5 e 4,5.
Gráfico 4. Solubilidade da OLZ nos três tempos de coleta avaliados nos meios
HCl 0,1 mol/L, Tampão pH 2,5 e Tampão pH 4,5
50
5.3 ESTUDO DE INTERAÇÃO FÁRMACO + EXCIPIENTE
5.3.1 Análises em DSC e TG das misturas físicas
Como indicam os autores citados no item 2.1.2, essa avaliação pode ser feita através
de análises em DSC da mistura física entre o fármaco e os excipientes de interesse na
proporção de 1:1 para que as possíveis interações fiquem mais evidentes (MURA e col.,
1998). Em alguns casos, a análise em DSC foi complementada por curvas TG/DTG, porque
essa técnica auxilia na interpretação dos resultados obtidos em DSC (REZENDE e col.,
2008).
Como nas curvas DSC das misturas a proporção de fármaco equivale à metade da
amostra, apoximadamente, espera-se que tamanho do seu pico de fusão seja reduzido pela
metade, assim como o ∆H correspondente ao mesmo, quando comparados ao que foi obtido
na análise da amostra do fármaco (Tabela 1). Assim, espera-se que o calor de reação resulte
em valores próximos de -55 J/g.
5.3.1.1 OLZ + Amido de milho
A Tabela 7 mostra os resultados referentes ao evento de fusão da OLZ quando em
mistura física com o amido de milho.
Tabela 7. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Amido de milho, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,9 193,63 195,35 -52,24
Não há evidência de interação do fármaco com o excipiente na Figura 10 ou na Tabela
7, uma vez que a curva contínua pode ser considerada uma sobreposição das curvas do
fármaco e do excipiente. Os picos endotérmicos que ocorrem em 72,07°C e 89,76°C na curva
DSC da mistura e a endoterma visível antes de 100°C na curva do excipiente podem ser
atribuídos à desidratação, pois, no caso desse adjuvante, ela ocorre em uma endoterma entre
80°C e 130°C, segundo Mura e col. (1995). Em outro trabalho, Mura e col. (1998) também
relatam esse mesmo evento relacionado ao amido de milho.
Há ainda outro pico endotérmico em 291,52°C, possivelmente atribuível à degradação
do amido.
51
Figura 10. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de amido e da mistura de ambos, com massa
de amostra de aprox. 2 mg
5.3.1.2 OLZ + Celulose microcristalina PH-101
A sobreposição das curvas da olanzapina e da celulose PH-101, Figura 11, resulta na
curva da mistura binária, não ocorrendo nenhum outro tipo de evento nesse teste.
Figura 11. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de celulose 101 e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg
52
Assim, pode-se deduzir que não há indício de interação nessa mistura binária, o que
também é evidenciado pela não alteração dos parâmetros descritos na Tabela 8.
Tabela 8. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Celulose microcristalina PH-101, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,7 193,51 195,17 -57,16
As temperaturas de início da fusão (T
onset
) e do pico (T
peak
), expostas na Tabela 8,
apresentam pequena variação em relação aos valores encontrados na amostra de fármaco.
Além disso, o ∆H do evento é bem próximo da metade do encontrado quando foi feita a
corrida do fármaco puro, correspondendo a -57,16 J/g.
5.3.1.3 OLZ + Celulose microcristalina PH-102
A Figura 12 mostra as curvas DSC da celulose PH-102, da OLZ e da mistura física do
fármaco com esse excipiente.
Figura 12. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de celulose 102 e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg
A curva DSC da celulose apresenta uma endoterma ampla, com pico em torno de
65°C, que chega até aproximadamente 100°C, e possivelmente é devida à sua desidratação. O
resultado do teste da mistura binária que inclui esse tipo de celulose de partícula maior,
53
granular, é semelhante ao da anterior, pois a Figura 12 mostra que não há variação em relação
ao evento de fusão do fármaco em presença desses diferentes tipos de celulose. Isso também
pode ser verificado através da análise dos parâmetros expostos na Tabela 9, que mostram os
valores esperados de temperatura do pico de fusão do fármaco (T
peak
) e calor de reação (∆H).
Tabela 9. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Celulose microcristalina PH-102, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
2,0 193,54 195,32 -60,66
5.3.1.4 OLZ + Croscarmelose sódica
Um dos desintegrantes que pode ser usado na formulação é a croscarmelose sódica.
Por isso, foi preparada e testada uma mistura binária contendo esse excipiente em DSC. As
curvas obtidas são mostradas na Figura 13.
Figura 13. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de croscarmelose e da mistura de ambas,
com massa de amostra de aprox. 2 mg
A primeira endoterma que aparece na curva DSC do excipiente na Figura 13, com pico
em 71,44°C, pode ser atribuída à perda de água, enquanto que após os 277°C percebe-se uma
perturbação na linha de base, que provavelmente formaria um pico exotérmico se o
54
experimento não tivesse sido finalizado em 300°C. De acordo com Costa (2005), a
decomposição da croscarmelose, com despolimerização, se inicia após os 280°C, o que está
de acordo com a curva observada.
Não há evidência de interação do fármaco com esse excipiente, pois a temperatura
T
onset
do pico de fusão do fármaco continua sendo 193°C, conforme mostram os dados da
Tabela 10.
Tabela 10. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Croscarmelose sódica, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,2 193,37 194,94 -67,10
5.3.1.5 OLZ + Crospovidona
Na Figura 14 a seguir são mostrados os resultados obtidos por DSC de outro
desintegrante, a Crospovidona, pura e em combinação com o fármaco de interesse.
Figura 14. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de crospovidona e da mistura de ambas, com
massa de amostra de aprox. 2 mg
É possível perceber na curva DSC da crospovidona, que há uma endoterma ampla, que
possivelmente corresponde à perda de água, com pico em 67,98°C. A temperatura de fusão do
fármaco (T
onset
) se manteve em 193°C e o valor do ∆H (Tabela 11) é menor que -55 J/g nessa
mistura. Com base nas temperaturas relacionadas a esse evento térmico, não há evidência de
55
interação. Em torno dos 250°C a linha de base tende a um evento exotérmico. Como
mencionado acima, ele corresponde à decomposição do excipiente.
Tabela 11. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Crospovidona, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,5 193,65 195,27 -42,01
5.3.1.6 OLZ + Dióxido de Silício
Observando a curva TG do dióxido de silício, é possível ver que o dióxido de silício
não perde massa na faixa de temperatura testada (Figura 15). Na Figura 16, percebe-se nas
curvas TG/DTG que, na mistura física, a OLZ tem sua degradação iniciada em 203,36°C. Era
esperado que a perda de massa na mistura se iniciasse em torno de 220°C, conforme o que já
foi mostrado nas curvas TG/DTG do fármaco isolado, na Figura 6.
Figura 15. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Dióxido de silício. TG: massa de amostra de aprox. 4 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Além disso, a mistura do fármaco com o dióxido de silício causou alargamento do
pico de fusão da OLZ (Figura 16), visível na curva DSC, provocando diminuição da
temperatura T
onset
e da temperatura do pico (T
peak
), em comparação com os parâmetros da
curva DSC do fármaco isolado, o que é mostrado na Tabela 12.
56
Figura 16. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Dióxido de silício. TG: massa de amostra de aprox. 5
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Tabela 12. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Dióxido de silício, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,0 182,19 191,18 -13,72
O valor do ∆H, consequentemente, foi menor que o esperado, sugerindo que pode
haver pouco fármaco na amostra analisada, provavelmente por causa da baixa densidade desse
excipiente, que influencia na homogeneidade de mistura.
A combinação dos resultados obtidos por DSC e TG/DTG pode, entretanto, ser indício
de interação da OLZ com o dióxido de silício. Existe um relato na literatura, referente a um
estudo de compatibilidade com a sibutramina, que mostra deslocamento do pico de fusão do
fármaco e redução do calor de reação resultate quando em mistura com o dióxido de silício,
mas sem incompatibilidade (OLIVEIRA et al., 2010). Outro estudo envolvendo esse
adjuvante e o maleato de enalapril mostra uma queda de mais de 20°C na temperatura de
início da degradação do fármaco, algo parecido com o resultado encontrado, chegando à
conclusão de que o dióxido de silício deve ser evitado em formulações contendo enalapril.
Entretanto, assim como deve ser feito no caso da olanzapina, o autor afirma que é interessante
que se faça uma avaliação cuidadosa em relação ao uso desse deslizante na formulação, pois
57
ele é empregado em baixas concentrações em formulações de comprimidos (REZENDE et al.,
2008).
5.3.1.7 OLZ + Dióxido de Titânio
Mais uma vez, a curva da mistura binária, Figura 17, representa uma sobreposição da
curva dos dois componentes, dióxido de titânio e OLZ, em separado.
Figura 17. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de dióxido de titânio e da mistura de ambos,
com massa de amostra de aprox. 2 mg
Não há alteração no evento de fusão do fármaco. Isso significa que não existe
evidência de interação, o que é confirmado pelos parâmetros da Tabela 13.
Tabela 13. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Dióxido de titânio, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,8 193,78 195,15 -51,48
5.3.1.8 OLZ + Estearato de Magnésio
O estearato de magnésio apresenta duas moléculas de água de hidratação
(aproximadamente 5.5% do seu peso). O processo de desidratação ocorre em muitas etapas a
partir dos 70°C (CUNHA-FILHO e col., 2007). Na Figura 18, há uma endoterma ampla, com
um pico em 97,54°C, associável à desidratação, que causa a perda de em torno de 2,5% da
58
massa inicial da amostra entre 70°C e 110°C, faixa de temperatura em que acontece a
desidratação desse excipiente (STULZER e col., 2008). Existe outro pico em 112,66°C que,
segundo Marini e col. (2003), pode ser considerado como o evento de fusão do excipiente,
que começa em 110°C. Aparece, ainda, outro pico endotérmico em 155,15ºC. Um estudo de
interação fármaco excipiente afirma que entre 110°C e 150°C pode ocorrer fusão do estearato
e do palmitato de magnésio, uma vez que amostras comerciais de estearato de magnéiso
podem possuir quantidades variáveis do sal palmitato (MARINI e col., 2003). As curvas
TG/DTG desse adjuvante mostram apenas um evento marcante de perda de massa, que se
inicia em 302,78°C.
Figura 18. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Estearato de magnésio. TG: massa de amostra de aprox. 4
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Na curva DSC da mistura binária (Figura 19) também aparece uma endoterma, com
pico em 94,69°C. Em seguida, observa-se que a T
onset
(Tabela 14) foi mais baixa que o
esperado, enquanto o calor de reação apresentou valor esperado.
Tabela 14. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Estearato de magnésio, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,3 191,16 194,48 -53,22
59
Por sua vez, as curvas TG/DTG mostram que há dois eventos de perda de massa, um
iniciado em 225,03°C e outro em 312,53°C, sendo o primeiro referente ao início da
degradação do fármaco e o segundo à degradação do estearato de magnésio. Com base, então,
na curva DTG não há evidência de interação da OLZ com o estearato de magnésio.
Figura 19. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Estearato de magnésio. TG: massa de amostra de aprox.
4 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
5.3.1.9 OLZ + Etilcelulose
A Figura 20 mostra as curvas TG/DTG e DSC referentes aos testes feitos com a
etilcelulose. A curva DSC não apresentou nenhum pico característico de evento de fusão. A
curva DTG evidencia apenas um evento de perda de massa, iniciado em torno de 270°C.
Quando em mistura binária com a OLZ (Figura 21), aparece um pico pequeno em
69,49°C, devido possivelmente à desidratação, e há modificações nas temperaturas T
onset
e
T
peak
e no calor de reação (Tabela 15), que podem ser devidas a algum tipo de interação no
estado sólido com esse adjuvante.
Tabela 15. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Etilcelulose, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,8 192,50 194,69 -37,89
60
Figura 20. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Etilcelulose. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg. DSC:
massa de amostra de aprox. 2 mg
Figura 21. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Etilcelulose. TG: massa de amostra de aprox. 4 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
61
A curva DTG mostra que há dois eventos de perda de massa, um iniciado em 225°C e
outro em 324°C. Dessa forma, o início da degradação da OLZ não foi acelerado em presença
desse adjuvante, não existindo, assim, evidência de interação.
5.3.1.10 OLZ + Fosfato dicálcico anidro
O FDCA é uma opção de diluente para formulações contendo OLZ. O resultado dos
testes com amostras contendo esse excipiente em DSC está apresentado na Figura 22.
Figura 22. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de FDCA e da mistura de ambos, com
massa de amostra de aprox. 2 mg
Os parâmetros térmicos do pico de fusão da OLZ não foram alterados, conforme
evidencia a Tabela 16, portanto, não há indicação de interação do fármaco com o fosfato
dicálcico anido.
Tabela 16 Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Fosfato dicálcico anidro, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,7 194,17 195,52 -42,69
5.3.1.11 OLZ + Fosfato dicálcico dihidratado
As curvas TG/DTG e DSC do adjuvante FDCD puro estão apresentadas na Figura 23.
62
Figura 23. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de FDCD. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg. DSC:
massa de amostra de aprox. 2 mg
O processo de desidratação do FDCD ocorre em duas etapas em 150,8°C e 191,1°C
segundo Cunha-Filho e col. (2007). Na curva DSC da Figura 23, é possível observar dois
picos, 144,56°C e 189,58°C, correspondentes, então, a essas duas etapas. A curva DTG
mostra que apenas esses dois eventos de desidratação ocorrem na curva TG do referido
excipiente, e refletem perdas de massa de 8,29% e 9,85%, respectivamente.
É possível observar na curva DSC da mistura binária (Figura 24) que as etapas da
desidratação do excipiente ocorrem em 141,60°C e 187,68°C, valores próximos aos
encontrados na curva DSC do excipiente puro, correspondendo a perdas de massa de 5,30% e
5,83%, respectivamente. Entretanto, a temperatura T
onset
e o ∆H (Tabela 17) foram diferentes
do esperado, o que pode ser associado à proximidade entre a segunda etapa de desidratação do
FDCD e a fusão da OLZ, provocando um estreitamento desse segundo pico com consequente
redução do seu ∆H.
Tabela 17. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Fosfato dicálcico dihidratado, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,5 190,98 195,01 -29,54
63
Figura 24. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/FDCD. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg. DSC:
massa de amostra de aprox. 2 mg
A curva DTG (Figura 23) permite observar que o início da degradação da mistura
binária ocorre em 227,99°C, indicando a degradação do fármaco não é acelerada em presença
do FDCD.
5.3.1.12 OLZ + Lactose 22AN
®
É esperado que a fusão da lactose anidra ocorra em 240°C (LARHRIB e col., 1999). A
curva DSC (Figura 25) mostra que o pico de fusão aconteceu em 236,95°C. A curva DTG
permite perceber que há dois eventos de perda de massa, um iniciado em 233,99°C, associado
à fusão do excipiente, e outro em 276,20°C, que evidencia perda de massa maior em relação
ao evento anterior.
A curva DSC da mistura binária exibe uma diferença em relação ao pico de fusão da
lactose pura, que diminui para em torno de 214,66°C. Além disso, é possível ver na Figura 26
um pico exotérmico logo após a fusão da lactose, em 220,42°C, que não aparece nem na
curva do fármaco nem na do excipiente, o que indica algum tipo de interação.
É preciso considerar que essa reação acontece com as duas substâncias já no estado
líquido. Consequentemente, a reação não reflete o estado físico das substâncias quando no
comprimido.
64
Figura 25. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Lactose 22 AN
®
. TG: massa de amostra de aprox. 6 mg.
DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Figura 26. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Lactose 22 AN
®
. TG: massa de amostra de aprox.
6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
65
Apesar disso, os parâmetros mostrados na Tabela 18 não são indicativos de interação.
Tabela 18. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Lactose 22AN
®
, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,9 193,50 194,85 -44,74
A comparação das curvas DTG das Figuras 25 e 26 permite avaliar que, nas curvas da
mistura física, há apenas um evento de perda de massa, iniciado em 211,78°C, antes do
esperado para as duas substâncias isoladas. Como já foi dito anteriormente, a reação de
Maillard em comprimidos que contêm lactose já foi estudada para vários fármacos
(FLEMMING; PICKER-FREYER, 2008). Sendo a olanzapina uma molécula que contem
duas aminas secundárias, existe a possibilidade de que essa reação com o açúcar tenha
acelerado o processo de degradação nessa mistura binária.
É preciso considerar, entretanto, que a lactose monoidratada, um tipo diferente de α-
lactose, sofre degradação logo após a sua fusão (BALESTRIERI e col., 1996). Isso também
aconteceu quando ela foi misturada aos fármacos captopril (STULZER e col., 2008) e
venlafaxina (BERNARDI e col., 2009). Então, esse pico exotérmico pode ter sido resultante
da degradação térmica desse excipiente.
5.3.1.13 OLZ + Lactose monoidratada
A Figura 27 apresenta as curvas DSC e TG/DTG da lactose monoidratada.
Na curva DSC é possível ver um pico endotérmico em 145,77°C, que corresponde ao
processo de desidratação da lactose, o que também é mostrado nas curvas TG/DTG. Isso
causa perda de massa de aproximadamente 4% do total inicial de amostra. Em 175,31°C é
observado um evento exotérmico, devido à transição cristalina sofrida pela lactose da forma α
para a forma β. Depois disso, em 214,93°C, ocorre outro pico endotérmico referente à fusão
da lactose, durante o qual em torno de 2% da amostra são degradados. As curvas TG/DTG
permitem perceber que após a fusão há ainda dois eventos de perda de massa, sendo que em
ambos quase 30% da massa inicial são degradados. Stulzer e col. (2008) descrevem esses três
eventos ocorrendo nas temperaturas 141°C, 173°C e 217°C, respectivamente, próximas dos
resultados encontrados.
66
Figura 27. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Lactose monoidratada. TG: massa de amostra de aprox.
6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
A Tabela 19 mostra os resultados referentes ao pico de fusão do fármaco representado
na Figura 28. Como é possível observar na curva DSC, o pico de fusão da olanzapina foi
muito diminuído, resultando em redução drástica do ∆H. Isso sugere que existe algum tipo de
interação do fármaco com esse excipiente ou que essa mistura não estava homogênea,
contendo mais lactose que OLZ. Isso pode ser visualizado através dos picos que representam
a desidratação e a fusão da lactose, que se mantiveram com calor de reação próximo ao da
amostra do excipiente puro, quando deveriam ser algo em torno da metade disso em mistura
1:1.
Tabela 19. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com a Lactose monoidratada, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,6 192,38 194,25 -6,20
67
Figura 28. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Lactose monoidratada. TG: massa de amostra de aprox.
6 mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Os eventos de desidratação e transição cristalina da lactose aconteceram em
temperatura próxima à curva DSC do excipiente puro, ao contrário do que houve com a fusão
desse adjuvante, que foi diminuída de aproximadamente 10°C, caindo para 205,71°C. O
evento de degradação mais marcante visto nas curvas TG/DTG ocorreu entre 200°C e 300°C,
aproximadamente. Esse início da perda de massa ocorre em temperatura menor do que nas
amostras das substâncias isoladas, mostrando que houve degradação acelerada das mesmas.
Ou seja, o resultado foi semelhante ao observado no tipo anterior de lactose, em temperatura
semelhante, mostrando que não há variação no início do evento principal de perda de massa
quando as formas anidra ou monoidratada da lactose são misturadas com a OLZ.
5.3.1.14 OLZ + Lauril sulfato de sódio
A curva DSC do lauril sulfato de sódio (LSS) (Figura 29) possui dois picos
endotérmicos, um em 100,73°C e outro em 191,06°C. Dois eventos endotérmicos em curva
DSC desse excipiente já foram relatados por Freire e col. (2009), na faixa de 95,1°C a
102,8°C e 182,5°C a 188,3°C. O primeiro pico da curva DSC na Figura 29 está de acordo
com o encontrado por esses autores, enquanto o segundo ocorreu em temperatura mais alta,
68
porém, muito próxima da faixa referenciada. A curva TG mostra ainda que a degradação do
LSS se inicia logo após os 180°C.
Figura 29. TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Lauril sulfato de sódio. TG: massa de amostra de aprox. 5
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Os resultados encontrados para o pico de fusão do fármaco quando em mistura com o
LSS estão na Tabela 20.
Tabela 20. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Lauril sulfato de sódio, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,2 192,41 194,62 -43,34
Como é possível observar, não houve grande alteração desses parâmetros, e os dois
picos endotérmicos verificados na curva DSC do LSS também ocorreram em temperaturas
próximas ao esperado (Figura 30). Porém, os eventos posteriores a esses dois picos, que
apareceram na curva DSC do LSS, não puderam ser vistos na curva da mistura binária. A
curva DTG, por sua vez, expõe um único evento principal de perda de massa, iniciado em
torno de 220°C. Essa temperatura de início da degradação da mistura ficou entre a que foi
obtida no ensaio em TG do fármaco (próxima de 225°C) e a que foi vista na Figura 29, o que
mostra que não houve evidência de interação da OLZ com o LSS.
69
Figura 30. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/LSS. TG: massa de amostra de aprox. 5 mg. DSC:
massa de amostra de aprox. 2 mg
5.3.1.15 OLZ + Opadry YS-1-7006
®
A curva DSC do Opadry YS-1-7006
®
é mostrada na Figura 31.
Figura 31. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da amostra de Opadry YS-1-7006
®
. TG: massa de amostra de aprox. 6
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
70
Essa curva DSC mostra uma endoterma com pico em 65,13°C, o que indica perda de
água. Isso também pode ser visto na curva termogravimétrica. As curvas TG/DTG permitem
perceber apenas um evento de perda de massa, iniciado em 297,38°C.
A mistura física do fármaco com esse excipiente mostrou um comportamento diferente
do esperado em DSC (Figura 32), pois a temperatura de início do pico de fusão do fármaco
diminuiu mais que 10°C, além da redução do calor de reação, como é possível ver na Tabela
21.
Tabela 21. Parâmetros térmicos observados para o evento de fusão da olanzapina quando em
mistura com o Opadry YS-1-7006
®
, obtidos por DSC
Amostra (massa; mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
1,9 179,75 188,66 -17,83
Figura 32. Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) da mistura OLZ/Opadry YS-1-7006
®
. TG: massa de amostra de aprox. 4
mg. DSC: massa de amostra de aprox. 2 mg
Houve dois eventos de perda de massa, vistos nas curvas TG/DTG, inciados em
224,20°C e 330°C. Isso corresponde ao resultado esperado a partir da avaliação das curvas
TG das duas substâncias isoladas. Como não houve evidência de interação, o resultado
encontrado na curva DSC leva ao fato de que, em alguns casos, interações sólido-sólido (do
fármaco com o excipiente) em altas temperaturas não indicam necessariamente
incompatibilidade (STULZER e col., 2008).
71
5.3.1.16 OLZ + PEG 4000
O evento de fusão do PEG 4000, segundo Newa e col. (2008), acontece em 59,41°C.
O resultado mostrado na Figura 32 aponta, na curva DSC do polietilenoglicol, esse mesmo
evento em 60,54°C, enquanto que na curva DSC da mistura binária ele ocorreu em 57,93°C,
ou seja, com pouca variação de temperatura.
Figura 33. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de olanzapina, de PEG 4000 e da mistura de ambos, com
massa de amostra de aprox. 2 mg
Porém, o pico de fusão do fármaco foi extinto em presença desse excipiente. Isso
provavelmente ocorre porque o fármaco se dissolve no polietilenoglicol, impossibilitando sua
fusão. Esse processo ocorreu entre PEG 4000 e ibuprofeno, resultando em desaparecimento
do pico de fusão desse fármaco. Através da associação do DSC com outras técnicas, não foi
descoberta interação do PEG com o ibuprofeno (NEWA e col., 2008).
No caso da OLZ, é necessário considerar ainda que já foi reportado por Morris e
Lange, em patente de 1998, que o contato do fármaco com o PEG causa descoloração
indesejada da olanzapina. Sendo assim, os autores dizem ser necessário evitar o uso desse
excipiente em formulações de revestimento por causa desse inconveniente.
A Tabela 22 reúne os resultados dos parâmetros térmicos obtidos no estudo. As
diferenças de temperatura maiores que 1°C e de calor de reação maiores que 25% em relação
aos valores esperados considerando a curva DSC da OLZ pura estão destacadas. Dentre os
72
excipientes que apresentaram esses valores, a Etilcelulose, o FDCD e o Opadry-YS-1-7006
®
não mostraram evidências de interação segundo as curvas TG/DTG. Essas curvas também
sugerem que não há incompatibilidade entre o fármaco e o Estearato de Magnésio e o LSS.
O caso do Dióxido de Silício, conforme discutido anteriormente, precisa ser mais
cuidadosamente avaliado. A suposta interação entre a OLZ e a lactose, apontada em DSC e
TG/DTG, foi posteriormente avaliada por DRXP.
Tabela 22. Parâmetros térmicos de curvas DSC resultantes do pico de fusão da OLZ a partir
de amostras preparadas por mistura física
Excipiente em mistura 1:1 Massa (mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
Amido de milho 1,9 193,6 195,4 -52,2
Celulose 101 1,7 193,5 195,2 -57,2
Celulose 102 2,0 193,5 195,3 -60,7
Croscarmelose Sódica 1,2 193,4 194,9 -67,1
Crospovidona 1,5 193,7 195,3 -42,0
Dióxido de Silício 1,0
182,2 191,2 -13,7
Dióxido de Titânio 1,8 193,8 195,2 -51,5
Estearato de Magnésio 1,3
191,2
194,5 -53,2
Etilcelulose 1,8 192,5 194,7
-37,9
Fosfato dicálcico anidro 1,7 194,2 195,5 -42,7
Fosfato dicálcico dihidratado 1,5
191,0
195,0
-29,5
Lactose 22AN
®
1,9 193,5 194,9 -44,7
Lactose Super Tab Monoidratada 1,6 192,4
194,3 -6,2
Lauril Sulfato de Sódio 1,2 192,4 194,6 -43,3
Opadry YS-1-7006
®
1,9
179,8 188,7 -17,8
PEG 4000 2,2
* * *
Olanzapina pura 2,4 193,4 195,5 -109,9
*Nesse caso, o pico de fusão do fármaco não apareceu.
5.3.2 Comparação entre as curvas DSC obtidas por misturas binárias obtidas pelo
método de mistura física com as curvas das misturas binárias obtidas por trituração
Como é possível observar nas Figuras 34, 35 e 36, as curvas se sobrepuseram quando
os excipientes testados foram Amido de milho, Celulose microcristalina PH-101 e PH-102,
Croscarmelose sódica, Crospovidona, Dióxido de titânio, Lactose 22AN
®
e PEG 4000. Em
misturas binárias individuais contendo a OLZ e cada um desses excipientes, não houve
alteração dos parâmetros térmicos avaliados (Tabelas 22 e 23), com exceção das amostras
trituradas contendo Crospovidona e Dióxido de Titânio, que apresentaram calor de reação
diferente do esperado. Há, porém, relatos na literatura que afirmam que variações nos valores
de entalpia de eventos térmicos em misturas binárias podem ser devidas à pequena quantidade
em massa de material que é usada para a realização dos experimentos, e isso pode não ser
indicação de incompatibilidade (CUNHA-FILHO e col., 2007; VERMA; GARG, 2005).
73
Assim, esse parâmetro não foi tomado isoladamente para interpretar possíveis
incompatibilidades.
Figura 34. Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Amido, Celulose PH-101 e PH-102,
Croscarmelose, Crospovidona e Dióxido de Silício), obtidas por mistura física (__) ou
trituração (---), com massa de amostra de aprox. 2 mg
74
Figura 35. Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Dióxido de titânio, Estearato de magnésio,
Etilcelulose, Lactose 22AN
®
e Lactose monoidratada), obtidas por mistura física (__) ou
trituração (---), com massa de amostra de aprox. 2 mg
75
Figura 36. Sobreposição das curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das misturas OLZ/excipiente (Opadry YS-1-7006
®
e PEG 4000), obtidas
por mistura física (__) ou trituração (---), com massa de amostra de aprox. 2 mg
No caso do Dióxido de silício, o calor de reação aumentou mais que o dobro na curva
DSC da mistura triturada, evidenciando a importância da homogeneidade da mistura, que é
presumivelmente melhor em amostras trituradas. Mesmo assim, o pico de fusão da OLZ
continua com a temperatura alterada quando misturada com esse excipiente, o que reforça o
que já foi discutido a partir dos ensaios feitos em TG/DTG e DSC das amostras preparadas
por mistura física. Na amostra preparada por trituração, os eventos de fusão do estearato e do
palmitato de magnésio, discutidos anteriormente, ficaram mais evidentes, mas os parâmetros
térmicos referentes à fusão do fármaco não mostraram alteração.
Tabela 23. Parâmetros térmicos de curvas DSC resultantes do pico de fusão da OLZ a partir
de amostras preparadas por trituração
Excipiente em mistura 1:1 Massa (mg) T
onset
(°C) T
peak
(°C) ∆H (J/g)
Amido de milho 2,0 193,5 195,3 -55,4
Celulose 101 2,1 193,3 195,1 -52,4
Celulose 102 1,0 193,8 195,6 -59,3
Croscarmelose Sódica 2,7 192,5 195,1 -62,6
Crospovidona 1,9 192,7 195,1
-41,1
Dióxido de Silício 1,8
180,9 189,8 -28,3
Dióxido de Titânio 2,1 193,4 195,0
-39,9
Estearato de Magnésio 2,3 193,4 195,1 -53,4
Etilcelulose 1,3
180,4 192,6 -31,7
Lactose 22AN
®
1,4 193,3 194,9 -47,0
Lactose Super Tab Monoidratada 1,5 193,0 194,6 -51,0
Opadry YS-1-7006
®
2,3
174,5 188,4 -32,0
PEG 4000 1,2 * * *
Olanzapina pura 2,4 193,4 195,5 -109,9
*Nesse caso, o pico de fusão do fármaco não apareceu.
Na amostra triturada contendo Etilcelulose, o início da fusão do fármaco aconteceu em
180,38°C, evidenciando a presença de uma interação no estado sólido com esse excipiente,
76
que não resultou em degradação acelerada da OLZ, conforme exposto na Figura 21. Stulzer e
col. (2008b) descreveram um comportamento semelhante entre o piroxicam e a etilcelulose.
O calor de reação dos eventos de desidratação e fusão da lactose monoidratada foi
reduzido, enquanto o ∆H de fusão do fármaco ficou dentro do esperado na curva DSC da
amostra triturada. Isso reforça a discussão feita anteriormente, de que a amostra contendo esse
tipo de lactose preparada por mistura física estava pouco homogênea. Por isso, a curva DSC
da amostra triturada mostra a interação da olanzapina com esse excipiente de forma mais
clara, uma vez que existe um pico exotérmico que não ocorreu na curva do fármaco nem na
do excipiente sozinho (conforme mostrado nas Figuras 27 e 28). O referido pico, assim como
foi verificado nas curvas DSC das misturas contendo lactose anidra, acontece em torno de
220°C, após a fusão dos dois componentes da mistura.
Todos os parâmetros avaliados se mantiveram alterados quando a OLZ foi triturada
com o Opadry YS-1-7006
®
. Mesmo que as curvas TG/DTG não tenham apontado degradação
acelerada da OLZ em combinação com esse adjuvante, é possível que haja algum tipo de
interação no estado sólido, que pode ser ou não benéfica. Como o Opadry
®
é usado apenas
como filme de revestimento, tendo contato menor com o fármaco, seu uso na formulação
pode ser levado em consideração.
5.3.3 Difração de raios X da mistura de OLZ com Lactose monoidratada
O resultado da análise por DRX é mostrado na Figura 37 e na Tabela 24.
Figura 37. Difratograma de raios X da mistura física de olanzapina com lactose
77
Para verificar a incompatibilidade apontada pelas curvas DSC e TG/DTG das misturas
individuais do fármaco com os dois tipos de lactose, foi feita a análise por difração de raios X
da mistura física entre Lactose monoidratada e OLZ. Antes de ser analisada, a amostra foi
tamisada.
Tabela 24. Resultados obtidos do difratograma de raios X da olanzapina em mistura física
com Lactose monoidratada
Graus (2 θ)
I/I
0
(%)
8.6473 45
10.3811 7
12.5000 25
14.5804 8
16.3656 18
17.0369 12
17.7792 10
18.7000 10
19.1123 34
19.5600 48
19.9480 100
20.5200 4
21.0398 57
21.4800 23
22.3001 18
22.7739 8
23.8738 34
25.2107 16
25.5400 9
26.3127 7
27.4553 9
28.1800 4
28.5087 7
29.6975 7
31.0485 6
31.4400 4
31.8200 5
33.1350 4
34.5129 5
34.9283 5
35.3800 3
35.6616 5
36.2187 6
36.8096 5
37.5440 9
37.7800 5
38.1975 9
38.5920 8
39.4266 3
39.7200 4
78
O difratograma obtido não confirma o que foi mostrado na análise em DSC, uma vez
que os picos que identificam o fármaco continuam aparecendo na mistura, com a pequena
diferença de 0.1° que, como dito acima, não é indicativa de alteração da estrutura cristalina.
Conforme o esperado, o pico 8.6° ficou menos intenso, uma vez que a lactose também é um
material cristalino e possui os seus picos característicos, conforme mostra a análise desse
excipiente por raio-X (Figura 38 e Tabela 25).
Figura 38. Difratograma de raios X da lactose pura
Observando os dois difratogramas das substâncias isoladas, olanzapina e lactose, é
possível perceber que acontece uma sobreposição dos padrões de difração, mantendo
inclusive o pico de maior intensidade do excipiente isolado, 19.9° (Tabela 25). Ou seja, o
teste executado em raio-X, analisando amostras que não foram submetidas a nenhum tipo de
estresse térmico, não detecta nenhum tipo de alteração da estrutura cristalina dos componentes
da mistura. Porém, é preciso destacar que Marini e col. (2003) afirmam a sensibilidade
superior das técnicas DSC e TG em comparação com o método DRX para detectar mudanças
na mistura fármaco-excipiente. Por isso, não é possível ignorar a possibilidade de interação
levantada anteriormente.
79
Tabela 25. Resultados obtidos do difratograma de raios X da Lactose monoidratada
Graus (2 θ)
I/I
0
(%)
12.4820 17
16.3790 23
18.8800 8
19.1060 35
19.5402 46
19.9519 100
20.8000 13
21.1735 26
22.7401 8
23.7213 15
25.5522 8
26.1636 5
27.4283 7
28.1533 4
28.4200 4
31.0160 5
31.3800 3
31.6200 4
33.1199 4
34.5420 5
34.8949 5
36.2066 4
36.8774 8
37.5200 8
37.7800 6
38.2055 6
38.5261 6
39.8205 3
5.4 FORMULAÇÕES PROPOSTAS
Em virtude dos resultados obtidos em DSC, TG e DRX, foi tomada a decisão de não
utilizar a lactose nas formulações testadas, apesar desse adjuvante estar presente na
formulação do medicamento referência. Outro adjuvante, também usado na fórmula do
medicamento referência, a celulose, foi empregado em seu lugar como diluente principal.
Uma vez que há relatos de que o FDCD pode sofrer desidratação, prejudicando a
estabilidade da forma farmacêutica (DOLDFIN e col., 1995), conforme já foi exposto no item
2.2.3.2, e em face da referida sensibilidade do fármaco à umidade (MORRIS; LANGE, 1998),
foi feita a opção de usar o FDCA como diluente secundário e ajuvante de fluxo.
80
5.4.1 Piloto A
Assim, a primeira fórmula testada foi a seguinte:
Tabela 26. Fórmula do Piloto A
Matéria-prima Massa (mg/comprimido) Massa (%)
Massa total (g)
Olanzapina 2,5 1,79 2,5
Celulose microcristalina PH-102 84,3 60,21 84,3
Fosfato dicálcico anidro 49,0 35,00 49,0
Croscarmelose sódica 2,1 1,50 2,1
Dióxido de silício 0,7 0,50 0,7
Estearato de magnésio 1,4 1,00 1,4
Total 140 100 140
Ao longo da compressão, foi necessário aumentar o peso dos comprimidos, porque a
dureza estava muito baixa mantendo-os com 140 mg e a regulagem da máquina compressora
não pôde ser alterada, uma vez que a força aplicada para comprimir o pó já atingira seu valor
máximo. Para conseguir dureza em torno de 6,0 kgf, foi necessário então aumentar o peso
para 180 mg.
A análise do fluxo do pó resultou nos seguintes parâmetros:
Tabela 27. Ângulo de repouso e velocidade de fluxo do Piloto A
Ângulo de
repouso (º)
Média
DP
Velocidade de fluxo
(s/100 g)
Média DP
36,2 26,6
36,3 24,3
36,1
36,20 0,1000
26,9
25,93 1,4224
Segundo a USP 30, o valor de ângulo de repouso encontrado corresponde a um fluxo
razoável. Levando em conta a velocidade de escoamento e o comportamento observado em
máquina compressora, o fluxo dessa formulação foi satisfatório.
A Tabela 28 permite observar que os valores médios da dureza e da espessura dos
comprimidos ficaram dentro do esperado. Houve alguns valores individuais de dureza que
ficaram fora do especificado (mínimo 6,0 kgf), mas o valor médio foi atingido sem DP alto. A
variação de peso permitida pela Farmacopéia Brasileira 4ª ed., de ± 15,0% para comprimidos
revestidos de até 25,0 mg, também foi respeitada.
A friabilidade foi 0,002%, e a desintegração aconteceu em 13 segundos, também de
acordo com o especificado pela Farmacopeia Brasileira 4ª ed.
81
Tabela 28. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto A
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 180 7,6 3,69
2 179 6,3 3,66
3 181 6,4 3,73
4 178 5,4 3,63
5 180 6,5 3,71
6 178 7,4 3,63
7 178 5,6 3,69
8 180 5,5 3,71
9 180 7,0 3,64
10 178 7,4 3,71
11 179 5,8 3,70
12 179 7,8 3,67
13 182 7,5 3,66
14 178 7,4 3,70
15 178 7,0 3,63
16 179 6,0 3,72
17 178 5,9 3,70
18 182 5,6 3,66
19 182 6,0 3,68
20 181 5,1 3,67
Média 179,50 6,46 3,68
Limite inferior 178 5,1 3,63
Limite superior
182 7,8 3,73
DP 1,4690 0,8580 0,0314
Os resultados da análise do teor dessa formulação estão colocados na Tabela 32. A
curva de calibração utilizada foi descrita no item 4.2, conforme método desenvolvido e
validado no Laboratório FarmaTec.
O teor dos comprimidos, feito em triplicata. Os valores encontrados estão de acordo
com a determinação da Farmacopéia Brasileira, que permite variação de até 15%, acima ou
abaixo do valor declarado, para comprimidos revestidos com menos de 25,0 mg de dosagem.
Tabela 29. Teor dos comprimidos do Piloto A
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
4499,7
4457,9
4455,8
47,4252
46,9880
46,9661
97,6811
96,7867
96,7400
97,0693 0,5304
A uniformidade de conteúdo dessa formulação também foi avaliada, como mostra a
Tabela 30. Assim como os resultados do teor, esses também foram aprovados.
82
Tabela 30. Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto A
Peso
(mg)
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
1 182 4475,7 47,1742 98,4044
2 181 4490,5 47,3290 98,0856
3 178 4415,0 46,5393 94,8500
4 182 4501,7 47,4462 98,9256
5 181 4479,0 47,2087 97,7200
6 180 4524,0 47,6794 98,2256
7 180 4659,9 49,1009 100,8544
8 183 4574,0 48,2024 101,2122
9 180 4446,2 46,8656 96,2656
10 181 3984,8 42,0394 86,9789
97,1522 4,0391
Antes da realização do perfil de dissolução, foi feita uma curva de calibração, usando
padrão USP, diluindo o fármaco em HCl 0,1 mol/L, que é o próprio meio de dissolução. Foi
feita uma varredura no espectrofotômetro para verificar o comprimento de onda de maior
absorção, conforme a Figura 39.
Figura 39. Varredura da solução de olanzapina dissolvida em HCl 0,1 mol/L
Como é possível perceber, o comprimento de onda de maior absorção nessa solução
foi 258,5 nm. Então, foi usado o comprimento de onda de 259 nm para fazer as leituras da
dissolução, de acordo com método anteriormente desenvolvido e validado no Laboratório
FarmaTec. O Gráfico 5 mostra a curva resultante:
83
Gráfico 5. Curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir do padrão USP
diluídas em HCl 0,1 mol/L
Segundo a Resolução 899/2003, o coeficiente de correlação obtido mostra a
linearidade do método.
A Tabela 31 mostra os parâmetros que resultaram nesse Gráfico.
Tabela 31. Resultados da curva de calibração das soluções de olanzapina preparadas a partir
do padrão USP diluídas em HCl 0,1 mol/L
Concentração (µg/mL) Absorbância Média DP DPR
0,0118
0,1
0,0118
0,0118 0,0000 0,0000
0,0469
0,5
0,0470
0,04695 0,0001 0,1506
0,0751
1,0
0,0754
0,07525 0,0002 0,2819
0,1845
2,5
0,1845
0,1845 0,0000 0,0000
0,3682
5,0
0,3682
0,3682 0,0000 0,0000
0,4799
6,5
0,4800
0,47995 0,0001 0,0147
0,5975
8,0
0,6015
0,5995 0,0028 0,4718
0,7318
10,0
0,7323
0,73205 0,0004 0,0483
0,9182
12,5
0,9176
0,9179 0,0004 0,0462
84
A seguir, foi feito o perfil de dissolução da formulação testada. Para avaliar esses
resultados, foi feita uma comparação com o perfil de dissolução de um lote do medicamento
Zyprexa
®
2,5 mg comprimidos revestidos. Os resultados encontrados para esse lote estão na
Tabela 32.
Tabela 32. Perfil de dissolução do lote A416200 do medicamento referência, mostrando a
porcentagem dissolvida e o desvio padrão
Tempo
(min)
Cuba
1
Cuba
2
Cuba
3
Cuba
4
Cuba
5
Cuba
6
Média
(%)
DP
5 54,6 48,0 51,6 56,0 59,0 52,2 53,57 3,8271
10 93,0 88,4 87,4 88,3 92,3 89,4 89,80 2,3074
15 98,5 94,1 95,7 92,4 97,2 95,1 95,50 2,1753
20 100,1 94,7 96,6 93,2 116,2 97,1 99,65 8,4382
45 100,4 96,0 97,6 99,7 99,5 96,9 98,35 1,7627
Os valores expostos nessa Tabela foram colocados foram colocados no Gráfico 6.
Gráfico 6. Perfil de dissolução do lote A416200 do medicamento referência
Os resultados do perfil de dissolução do Piloto A estão descritos na Tabela 33.
O valor de f
1
encontrado foi 9,8048. Como o valor máximo aceito para esse parâmetro
é 15, segundo ele o perfil estaria aprovado em relação ao fator de diferença. Entretanto, o
fator de semelhança não chega a 50, que é o valor mínimo aceito para aprovação do perfil de
dissolução. Nesse caso, f
2
é igual a 46,2087. É importante levar em consideração que a
comparação feita para os cálculos compreende o medicamento referência, revestido, e o
medicamento teste, núcleo sem revestimento. Consequentemente, o primeiro ponto
corresponde a uma porcentagem dissolvida muito diferente entre essas duas formas
farmacêuticas. Portanto, esse critério não é adequado para reprovar o perfil de dissolução,
levando em conta que o medicamento teste ainda será revestido.
85
Tabela 33. Perfil de dissolução do Piloto A
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 78,9 81,5 84,1 82,0 66,3 78,5 78,5 5,5888
10 83,3 91,4 92,8 88,8 79,0 88,5 87,3 5,2041
15 83,9 94,1 93,4 91,5 90,8 92,6 91,1 3,6911
20 85,7 95,3 90,1 94,7 92,3 94,1 92,1 3,6309
45 83,8 95,1 93,6 95,0 95,5 96,3 93,2 4,7002
Como é possível ver, o primeiro ponto do perfil de dissolução no Gráfico 7, 5 minutos, ficou bastante acima do primeiro ponto do
medicamento referência. Apesar de a comparação ter sido feita com o medicamento revestido, foi feita mais uma tentativa de diminuir a
liberação do fármaco no meio de dissolução aos 5 minutos, reduzindo a concentração de desintegrante presente na fórmula.
Gráfico 7. Perfil de dissolução do Piloto A
86
5.4.2 Piloto B
Como as concentrações do deslizante e do lubrificante foram mantidas idênticas às
determinadas no Piloto A, não houve necessidade de realizar novo teste de ângulo de repouso
e velocidade de fluxo. As concentrações dos adjuvantes dessa nova formulação estão descritas
na Tabela 34. O desempenho do fluxo ao longo do processo de compressão, no Piloto B, foi
satisfatório como para o Piloto A.
Tabela 34. Fórmula do Piloto B
Matéria-prima Massa (mg/comprimido) Massa (%)
Massa total (g)
Olanzapina 2,5 1,79 2,5
Celulose microcristalina PH-102 110,0 61,11 110,0
Fosfato dicálcico anidro 63,0 35,00 63,0
Croscarmelose sódica 1,8 1,00 1,8
Dióxido de silício 0,9 0,50 0,9
Estearato de magnésio 1,8 1,00 1,8
Total 180 100 180
Os resultados de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos obtidos estão
expostos na Tabela 35.
Tabela 35. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 182 7,2 3,71
2 181 8,0 3,73
3 181 7,1 3,70
4 182 6,4 3,69
5 182 6,5 3,69
6 181 7,8 3,73
7 179 7,0 3,71
8 182 7,4 3,71
9 178 5,7 3,66
10 181 6,3 3,66
11 182 6,4 3,68
12 182 5,6 3,73
13 183 6,6 3,70
14 181 7,0 3,65
15 182 6,4 3,61
16 180 6,8 3,69
17 182 6,6 3,73
18 184 6,7 3,71
19 183 6,6 3,73
20 181 6,4 3,65
Média 181,45 6,73 3,69
Limite inferior 178 5,6 3,61
Limite superior
184 8,0 3,73
DP 1,3563 0,5973 0,0333
87
Os parâmetros colocados na Tabela 35 foram praticamente mantidos em relação ao
Piloto A, porque não houve grande alteração na fórmula. Isso quer dizer que as especificações
foram atingidas para todos os parâmetros.
A friabilidade foi 0,002%, e a desintegração aconteceu em 30 segundos. O aumento do
tempo de desintegração era esperado, uma vez que a quantidade de croscarmelose sódica foi
reduzida em relação ao teste anterior.
Os dados referentes ao teor estão na Tabela 36.
Tabela 36. Teor dos comprimidos do Piloto B
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
3632,2
3556,7
3562,5
38,3513
37,5615
37,6222
101,58
99,47
99,64
100,23 1,1712
A uniformidade de conteúdo dessa formulação também foi avaliada, como mostra a
Tabela 37.
Tabela 37. Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto B
Peso
(mg)
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
1 182 3428,4 36,2195 96,87
2 183 3366,2 35,5689 95,97
3 180 3590,9 37,9193 100,37
4 181 3571,9 37,7205 100,34
5 181 3529,0 37,2718 99,26
6 181 3318,1 35,0658 93,23
7 180 3566,5 37,6640 99,64
8 181 3602,2 38,0375 101,12
9 181 3664,2 38,6860 102,91
10 180 3586,2 37,8701 100,35
99,01 2,8428
Tanto as análises de teor como as de uniformidade de conteúdo mostraram que o
Piloto B atendeu às especificações determinadas pela Farmacopéia.
A Tabela 38 mostra os dados do perfil de dissolução do Piloto B. Foram calculados os
valores de f
1
e f
2
, que corresponderam a 8,5189 e 48,6836, respectivamente. Assim, em
comparação com o Piloto A, a diferença entre o Piloto B e o medicamento referência diminui
e a semelhança aumenta. Isso acontece por causa da diminuição da liberação no primeiro
ponto do perfil de dissolução, 5 minutos.
88
Tabela 38. Perfil de dissolução do Piloto B
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 70,9 80,9 82,0 72,1 82,1 67,1 75,8 5,8397
10 82,2 89,8 90,0 84,2 90,1 86,7 87,2 3,3839
15 85,5 92,6 91,8 87,7 92,5 93,7 90,7 3,2519
20 87,5 94,2 92,8 90,0 92,1 96,4 92,2 3,1551
45 93,9 98,4 96,5 95,7 95,6 99,0 96,5 1,8788
A média dissolvida do primeiro ponto diminui de 78,5%, no Piloto A, para 75,8%, no Piloto B (Tabelas 33 e 38). Isso mostra a influência
da concentração do desintegrante usado na fórmula, pois a diminuição da mesma causou impacto na liberação do fármaco, mais especificamente
nos primeiros 5 minutos. O Gráfico 8 mostra que, no segundo ponto do perfil de dissolução, a liberação foi quase idêntica, 87,3% e 87,2%,
respectivamente. A partir desse ponto, os resultados se mantiveram semelhantes. Porém, em virtude do valor calculado de f
2
, esse teste ainda não
pôde ser considerado equivalente ao medicamento referência segundo O’Hara e colaboradores (1998).
Gráfico 8. Perfil de dissolução do Piloto B
89
5.4.3 Piloto C
Essa fórmula foi testada para tentar mais uma vez reduzir a liberação de fármaco a
partir da forma farmacêutica no primeiro ponto do perfil de dissolução. Como isso não foi
conseguido quando a celulose microcristalina PH-102 era o diluente principal, mesmo
reduzindo a concentração de desintegrante, foi feita a tentativa de inverter a proporção dos
diluentes usados na fórmula, aumentando a quantidade de fosfato dicálcico anidro, como
mostra a Tabela 39.
Tabela 39. Fórmula do Piloto C
Matéria-prima Massa (mg/comprimido) Massa (%)
Massa total (g)
Olanzapina 2,5 1,79 2,5
Celulose microcristalina PH-102 54,0 30,00 54,0
Fosfato dicálcico anidro 119,0 66,11 119,0
Croscarmelose sódica 1,8 1,00 1,8
Dióxido de silício 0,9 0,50 0,9
Estearato de magnésio 1,8 1,00 1,8
Total 180 100 180
Isso foi feito porque, conforme dito anteriormente, a celulose microcristalina absorve
água facilmente, o que possui efeitos favoráveis para a liberação de substâncias terapêuticas a
partir de comprimidos (EMSHANOVA, 2008). Como o FDCA é insolúvel em água, era
esperado que a liberação da OLZ fosse um pouco mais demorada.
A análise do fluxo do pó resultou nos seguintes parâmetros (Tabela 40):
Tabela 40. Ângulo de repouso e velocidade de fluxo do Piloto C
Ângulo de
repouso (º)
Média
Desvio
padrão
Velocidade de fluxo
(s/100 g)
Média
Desvio
padrão
33,2 20,1
36,8 21,1
32,6
34,20 2,2716
20,8
20,67 0,5132
Analisando os dados do ângulo de repouso da Tabela 40, percebe-se que o fluxo
melhora de “razoável” para “bom”, segundo a USP 30. Essa diferença pôde ser percebida na
compressora, pois ao longo do processo de compressão foi possível observar que o fluxo do
pó apresentou melhora em relação aos testes feitos anteriormente. A velocidade de fluxo
também demonstra isso.
Os resultados de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos obtidos estão
expostos na Tabela 41.
90
Tabela 41. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto C
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 177 3,4 3,66
2 177 4,1 3,63
3 202 3,7 3,64
4 198 3,0 3,65
5 187 3,2 3,61
6 175 4,3 3,64
7 173 3,9 4,64
8 203 3,6 3,69
9 195 4,1 3,64
10 181 4,0 3,71
11 179 3,7 3,60
12 176 5,5 3,65
13 197 4,6 3,74
14 176 3,7 3,63
15 175 4,2 3,63
16 176 3,9 3,68
17 175 3,8 3,63
18 176 3,3 3,68
19 175 4,3 3,68
20 195 4,9 3,65
Média 183,4 3,96 3,70
Limite inferior 173 3,0 3,60
Limite superior
203 5,5 3,74
DP 10,5800 0,5897 0,2289
O peso médio está de acordo com o esperado, porém, o desvio relacionado a ele é
bastante alto, refletindo algo que foi verificado ao longo do processo de compressão. No caso
do Piloto C, foi mais difícil regular a máquina compressora por causa da variação de peso que
aconteceu durante o processo. Os valores de dureza dos comprimidos também caíram em
relação aos testes anteriores.
A friabilidade foi 0,005%, e a desintegração aconteceu em 27 segundos.
A Tabela 42 mostra os resultados da análise de teor.
Tabela 42. Teor dos comprimidos do Piloto C
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
3472,6 36,6819 97,15
2860,4 30,2783 80,19
3576,8 37,7718 100,03
92,46 10,7205
Os dados da Tabela 42 mostram que o teor dos comprimidos do Piloto C ficou abaixo
do resultado encontrado para o Piloto B, o que pode ser atribuído à grande variação de peso já
discutida.
91
A uniformidade de conteúdo dessa formulação também foi avaliada, como mostra a
Tabela 43.
Tabela 43. Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto C
Peso
(mg)
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
1 200 3585,7 37,8649 111,64
2 177 3419,2 36,1233 93,80
3 177 3471,3 36,6683 95,71
4 200 3463,5 36,5867 107,44
5 198 3763,5 39,7246 115,66
6 186 3636,3 38,3941 105,29
7 176 3352,8 35,4288 91,53
8 176 3391,6 35,8346 93,01
9 199 3806,8 40,1776 117,57
10 203 3867,2 40,8093 121,70
105,34 11,2385
Esses resultados refletem a grande variação do teor dessa formulação. Apesar de a
média da uniformidade de conteúdo atingir quase 105,34%, o desvio padrão entre os dez
comprimidos analisados foi bastante alto.
Em relação ao perfil de dissolução, conforme esperado, o primeiro ponto apresentou
menor taxa de liberação do fármaco, como se pode ver no Gráfico 9.
A Tabela 44 mostra os dados do perfil de dissolução do Piloto C. Foram calculados os
valores de f
1
e f
2
, que corresponderam a 8,6338 e 52,6205, respectivamente. Em comparação
com os dois testes anteriores, A e B, a semelhança com o medicamento referência aumenta,
chegando a ultrapassar o limite mínimo. Considerando esses parâmetros, o Piloto C estaria
aprovado e seria a melhor opção para o revestimento.
92
Tabela 44. Perfil de dissolução do Piloto C
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 65,9 71,4 72,0 69,1 71,9 68,4 69,8 2,0722
10 75,7 83,5 83,9 83,8 85,1 82,3 82,4 3,4100
15 81,5 90,3 91,1 90,3 91,3 90,5 89,2 3,7995
20 85,7 92,9 94,1 94,3 94,7 93,9 92,6 3,4377
45 91,5 96,3 96,9 97,6 95,8 97,3 95,9 2,2367
O primeiro ponto do perfil de dissolução está mais próximo do comprimido revestido de referência, mas em função da grande variação de
peso, teor e uniformidade, e da baixa dureza, testes posteriores com o Piloto C foram descartados. O perfil de dissolução está representado no
Gráfico 9.
Gráfico 9. Perfil de dissolução do Piloto C
93
Foi feita uma sobreposição do perfil de dissolução das três formulações acima e do
medicamento de referência, que resultou no seguinte Gráfico:
Gráfico 10. Comparação do perfil de dissolução das formulações teste
e medicamento de referência
O Gráfico permite visualizar melhor a diferença do perfil de liberação da OLZ em 5
minutos quando são comparadas as formulações teste e o medicamento referência. Assim, foi
necessário reduzir a porcentagem dissolvida do fármaco no primeiro ponto do perfil de
dissolução através do revestimento dos comprimidos. A fórmula escolhida para ser revestida
foi o Piloto B, em virtude dos resultados discutidos.
Antes de dar continuidade ao desenvolvimento farmacotécnico, foi feito teste em
TG/DTG do Piloto B para que os mesmos fossem comparados com os resultados obtidos com
as curvas do medicamento referência (Figura 40).
Como é possível perceber, houve um evento principal de perda de massa em cada
amostra, sendo que ele se iniciou em torno de 200°C na amostra contendo Zyprexa
®
e após os
300°C quando o Piloto B foi testado, após compressão. Isso quer dizer que a formulação teste
do núcleo permaneceu estável após o estresse mecânico sofrido por essa combinação entre o
fármaco e os adjuvantes.
94
Figura 40. Curvas TG/DTG obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica de N
2
(50 mL.min
-1
)
das amostras de Piloto B e Zyprexa
®
, com massa de amostra de aprox. 6 mg
5.5 REVESTIMENTO DO PILOTO B
5.5.1 Piloto B1
A fórmula inicial testada para o revestimento, chamada B1, continha Opadry YS-1-
7006
®
, glicerina, dióxido de titânio e talco. A concentração da suspensão de sólidos (Opadry
®
e dióxido de titânio) foi de 9,0%.
A variação de peso, dureza e espessura dos comprimidos estão dispostas na Tabela 45.
Assim, o ganho de peso dos comprimidos foi de quase 7,5%, em relação ao peso
médio do Piloto B, 181,45 mg. Porém, o desvio padrão associado ao peso médio foi maior
que 7,0. Isso ocorreu em virtude do tipo de processo empregado no revestimento. Por ser feito
em pequena escala, o sistema é aberto, o que acaba ocasionando dificuldades de uniformizar a
aplicação da suspensão preparada sobre os comprimidos.
O tempo de desintegração desses comprimidos foi de 1 minuto e 19 segundos, ou seja,
esse filme de revestimento teoricamente deveria diminuir a liberação do fármaco no primeiro
ponto do perfil de dissolução, pois a desintegração do núcleo aconteceu em tempo menor.
95
Tabela 45. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B1
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 188 8,4 3,99
2 188 6,7 3,92
3 187 7,1 3,87
4 187 6,4 3,89
5 199 6,5 3,87
6 210 6,7 3,81
7 192 7,0 3,91
8 206 6,3 4,03
9 189 8,2 3,87
10 192 6,3 3,99
11 193 5,3 3,81
12 193 5,6 3,82
13 205 6,6 3,87
14 192 7,7 3,81
15 191 6,4 3,87
16 198 5,9 3,83
17 196 6,6 3,90
18 188 6,7 3,96
19 200 6,6 4,00
20 205 6,4 3,97
Média 194,95 6,67 3,90
Limite inferior 187 5,3 3,81
Limite superior
210 8,4 4,03
DP 7,1043 0,7554 0,0697
O perfil de dissolução desses comprimidos revestidos está descrito na Tabela 46.
Diferentemente do que era esperado, o filme formado sobre os comprimidos não reduziu a
liberação do fármaco em 5 minutos. Pelo contrário, houve um pequeno aumento da
quantidade de fármaco presente no meio de dissolução nesse primeiro ponto do perfil,
inclusive com alto desvio padrão quando se faz a comparação entre as cubas. Isso aconteceu
por causa da alta variação de peso dos comprimidos, que fez com que eles desintegrassem de
forma diferente na cuba.
A Tabela 38 mostra 75,8% de OLZ no meio em 5 minutos, enquanto que quando o
Piloto B1 foi testado essa quantidade aumentou para 80,9%.
96
Tabela 46. Perfil de dissolução do Piloto B1
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 91,9 84,3 80,2 74,4 75,7 78,6 80,9 6,2230
10 93,0 91,4 87,7 88,7 87,0 91,2 89,8 2,3553
15 86,3 93,2 89,6 92,6 90,1 94,7 91,1 3,0460
20 86,3 93,9 89,9 94,7 91,8 95,8 92,1 3,5527
45 96,8 97,5 92,9 97,7 95,3 99,6 96,6 2,2870
A liberação de OLZ em 5 minutos foi maior possivelmente devido à presença da glicerina, usada como plastificante, e à solubilidade do
polímero opadry
®
em água. Isso pode ter tornado a dissolução do fármaco no meio mais fácil. O Gráfico 11 apresenta o perfil de dissolução do
Piloto B1.
Gráfico 11. Perfil de dissolução do Piloto B1
97
Por causa desses resultados, foi feita a tentativa de retirar a glicerina da formulação e
usar outro tipo de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) na suspensão de revestimento, o
Methocel K4MPR
®
, por ser um polímero com a característica de retardar a liberação do
fármaco a partir da forma farmacêutica.
5.5.2 Piloto B2
Essa nova suspensão continha, então, opadry
®
, methocel
®
, dióxido de titânio e talco.
A concentração da suspensão de sólidos (opadry
®
, methocel
®
e dióxido de titânio) foi de
12,0%. Essa diferença de 3,0% a mais de sólidos em relação ao teste anterior foi tentada por
causa do aumento da liberação do fármaco no primeiro ponto na formulação B2. A Tabela 47
mostra os resultados de alguns testes físicos feitos a partir dessa forma farmacêutica.
Tabela 47. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B2
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 182 7,0 3,77
2 183 8,0 3,74
3 180 8,8 3,74
4 186 10,4 3,77
5 181 8,2 3,78
6 184 9,0 3,68
7 183 10,9 3,80
8 185 5,3 3,75
9 185 7,2 3,78
10 183 6,3 3,73
11 184 7,5 3,73
12 180 6,5 3,71
13 193 7,8 3,74
14 180 7,2 3,80
15 192 8,9 3,81
16 181 8,9 3,78
17 185 7,8 3,76
18 180 11,7 3,76
19 189 8,8 3,76
20 187 8,2 3,73
Média 184,15 8,22 3,76
Limite inferior 180 5,3 3,68
Limite superior
193 11,7 3,81
DP 3,8013 1,5545 0,0322
O ganho de peso real foi de 1,45%. O tempo de desintegração dos comprimidos foi 3
minutos e 25 segundos.
O perfil de dissolução desses comprimidos revestidos está descrito na Tabela 48.
98
Tabela 48. Perfil de dissolução do Piloto B2
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 28,2 20,7 38,6 26,0 26,3 24,0 27,3 5,1814
10 47,4 37,2 54,8 45,8 52,1 49,7 47,9 6,1183
15 60,3 47,5 62,8 63,2 68,4 63,2 60,9 7,0955
20 70,0 55,2 69,4 71,6 78,3 71,6 69,3 7,6478
45 88,1 81,7 85,4 90,6 94,5 89,9 88,4 4,4285
A Tabela mostra que a quantidade de methocel
®
utilizada retardou muito a liberação da OLZ, tanto que a concentração do último ponto
da dissolução não chegou a 90%. Isso está de acordo com o que ocorreu nas cubas do dissolutor, pois os comprimidos testados não chegaram a
desintegrar, apenas incharam. O Gráfico 12 mostra esse perfil de dissolução, evidenciando a grande variação que acontece na liberação do
fármaco em cubas diferentes.
Gráfico 12. Perfil de dissolução do Piloto B2
99
Apesar de o ganho de peso dos comprimidos do Piloto B2 ter sido menor que o
observado para o Piloto B1, assim como ocorreu com a espessura média, a liberação do
fármaco aconteceu de maneira gradual, abaixo das quantidades desejadas. Isso mostrou que a
presença do methocel
®
na formulação foi importante e pode controlar o tempo de dissolução
da OLZ no meio a partir da forma farmacêutica.
Assim, foi feita uma nova tentativa, de reduzir a concentração de methocel
®
da
suspensão de sólidos permitindo que os comprimidos desintegrassem na cuba e liberassem
seu conteúdo total, chegando ao perfil desejado.
5.5.3 Piloto B3
A fórmula usada no revestimento continha opadry
®
, methocel
®
, dióxido de titânio e
talco, com concentração de sólidos (opadry
®
, methocel
®
e dióxido de titânio) de 10,0%, por
causa da redução da quantidade de opadry
®
e de methocel
®
em comparação com o teste
anterior. A Tabela 49 mostra os parâmetros obtidos após esse processo de revestimento.
Tabela 49. Valores de peso médio, dureza e espessura dos comprimidos do Piloto B3
Valores Peso (mg)
Dureza (kgf)
Espessura (mm)
1 189 6,0 4,01
2 191 8,8 3,81
3 193 7,5 4,03
4 188 6,7 4,07
5 189 7,4 4,09
6 189 6,5 4,01
7 187 9,1 4,02
8 186 6,2 4,03
9 186 6,7 4,05
10 190 5,8 3,98
11 185 8,3 4,02
12 193 6,5 4,02
13 189 7,8 4,02
14 191 7,2 4,03
15 199 8,5 4,05
16 188 7,1 3,97
17 186 7,0 4,08
18 187 6,5 4,01
19 190 8,8 4,03
20 188 8,2 4,05
Média 189,2 7,33 4,02
Limite inferior 185 5,8 3,81
Limite superior
199 9,1 4,09
DP 3,2053 1,0053 0,0574
O ganho de peso real foi de 4,3% e os comprimidos desintegraram em 1:53 minutos.
100
A Tabela 50 mostra o perfil de dissolução do Piloto B3.
Tabela 50. Perfil de dissolução do Piloto B3
Tempo (min) Cuba 1 (%) Cuba 2 (%) Cuba 3 (%) Cuba 4 (%) Cuba 5 (%) Cuba 6 (%) Média (%) DP
5 61,5 52,5 54,2 58,2 41,9 58,6 54,5 6,1184
10 93,4 92,2 88,2 86,2 92,2 90,3 90,4 2,7809
15 94,5 95,3 94,3 91,1 98,4 93,8 94,6 2,3700
20 95,5 96,1 95,2 93,1 99,2 95,4 95,7 1,9896
45 97,3 98,8 97,9 94,9 101,2 97,7 97,9 2,0521
Esse perfil de dissolução mostra liberação do fármaco semelhante à do medicamento referência, uma vez que os fatores f
1
e f
2
(1,56 e
83,51, respectivamente) correspondem ao especificado. O Gráfico 13 mostra o perfil de dissolução obtido a partir dessa formulação em cada uma
das cubas. A variação alta das porcentagens dissolvidas em 5 minutos pode ser devida ao tipo de sistema usado no revestimento, como já
discutido.
Gráfico 13. Perfil de dissolução do Piloto B3
101
O Gráfico 14 permite visualizar melhor como esse último teste foi o único que
permitiu uma liberação semelhante do fármaco em comparação com as taxas verificadas para
o medicamento referência.
Gráfico 14. Perfil de dissolução dos Pilotos B1, B2 e B3 e do medicamento de referência
Por isso, foram feitos testes de teor e uniformidade de conteúdo desse último teste
descrito, como mostram as Tabelas 51 e 52.
Tabela 51. Teor dos comprimidos do Piloto B3
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
3419,8 36,8746 97,66
3469,5 37,4117 99,08
3381,4 36,4596 96,56
97,76 1,2639
Os dados da Tabela 51 mostram que o teor dos comprimidos do Piloto B3 foi
semelhante ao que foi encontrado para o Piloto B, conforme o esperado.
Na Tabela 52, os resultados do teste de uniformidade de conteúdo também mostram
valores dentro do esperado e de acordo com o especificado.
102
Tabela 52. Uniformidade de conteúdo dos comprimidos do Piloto B3
Peso
(mg)
Área (mAU/s)
Concentração
(µg/mL)
Concentração
(%)
Média
(%)
DP
1 189 3496,0 37,6981 99,84
2 189 3467,9 37,3944 99,03
3 187 3466,1 37,3749 98,98
4 186 3436,9 37,0594 98,14
5 198 3681,5 39,7027 105,15
6 190 3547,6 38,2557 101,31
7 186 3479,9 37,5241 99,37
8 185 3435,7 37,0464 98,11
9 185 3346,4 36,0814 95,55
10 195 3634,9 39,1991 103,81
99,93 2,8263
Após os testes, considerando a formulação B3 como melhor opção de filme de
revestimento, foi feito um teste em DSC no sentido de comparar a curva do medicamento
teste com a curva do medicamento referência.
Figura 41. Curvas DSC obtidas a 10°C.min
-1
, atmosfera dinâmica
de N
2
(50 mL.min
-1
) das amostras de Piloto B, Piloto B3 e Zyprexa
®
, com massa de amostra
de aprox. 2 mg
As curvas DSC dos dois testes, B e B3, foram semelhantes, não aparecendo nenhum
evento térmico característico na faixa de temperatura avaliada. Isso acontece possivelmente
por causa da predominância dos adjuvantes celulose e FDCA, que juntos totalizam mais de
103
90% da forma farmacêutica. As curvas DSC da celulose (Figura 12) e do FDCA (Figura 22)
também não mostraram nenhum evento térmico. A quantidade de OLZ por comprimido é
menor que 2,0%, portanto, não apareceu seu pico de fusão.
O mesmo ocorre na curva DSC do medicamento referência, por causa da baixa
concentração de fármaco na mistura. Nesse caso, o excipiente predominante na formulação é
a lactose monoidratada, que totaliza mais de 70% da forma farmacêutica, conforme declara a
bula. Assim, a curva DSC obtida apresentou os eventos de desidratação, transição cristalina e
fusão da lactose monoidratada. Como foi visto na mistura binária desse adjuvante com a OLZ,
houve redução da temperatura to pico de fusão da lactose.
Por causa da ausência do pico do fármaco, não é possível analisar através do DSC se
acontece algum tipo de interação prejudicial na forma farmacêutica. Isso pôde ser feito apenas
através da análise do perfil de perda de massa, em TG, conforme já mostrado na Figura 40.
104
6 CONCLUSÕES
Os resultados obtidos em DSC, TG e em difratometria de raios X a partir de
amostras do fármaco permitiram a identificação da matéria-prima adquirida
como a forma anidra mais estável da olanzapina;
O fármaco demonstrou ser mais solúvel em HCl 0,1 mol/L em comparação
com os outros meios testados. Nesse meio, o fármaco atingiu a concentração
de 20,62 mg/mL, sem que fosse atingida a saturação;
A OLZ atingiu a saturação em dois meios de pH ácido, pH 2,5 (2,02 mg/mL) e
em pH 4,5 (5,19 mg/mL);
A solubilidade em tampão pH 6,8 aumentou e em tampão pH 4,5 se manteve
estável ao longo do tempo, chegando a 221,45 µg/mL e 79,06 µg/mL,
respectivamente, em 48h. A diferença entre as concentrações atingidas nessas
soluções e nas anteriores, com valores de pH ácidos, mostra que a solubilidade
da OLZ é dependente do pH, sendo o fármaco mais solúvel em meios ácidos;
Em água, foi encontrada a menor solubilidade dentre todos os meios testados,
apenas 48,87 µg/mL;
Quando testados em mistura física com a OLZ, não foi observada evidência de
interação com os seguintes excipientes: amido de milho, celulose
microcristalina PH-101, celulose microcristalina PH-102, croscarmelose
sódica, crospovidona, dióxido de titânio e fosfato dicálcico anidro;
As curvas TG/DTG dos adjuvantes estearato de magnésio, etilcelulose, lauril
sulfato de sódio, fosfato dicálcico dihidratado e opadry YS-1-7006
®
não
confirmaram o indício de incompatibilidade apontado pelas curvas DSC.
Existe, porém, evidência de interação no estado sólido da OLZ com a
etilcelulose e o opadry YS-1-7006
®
;
A interação já apontada por outros autores entre OLZ e PEG foi verificada por
ensaio em DSC. Essa técnica, isoladamente, não permite afirmar que haja
interação danosa entre o fármaco e esse adjuvante;
Em curvas DSC e TG/DTG foram observados indícios de interação da OLZ
com o dióxido de silício e os dois tipos de lactose testados, 22AN
®
e
monoidratada. O teste de difração de raios X, feito com a lactose
monoidratada, não mostrou alteração da estrutura cristalina sob as condições
testadas. Porém, é preciso considerar os resultados apontados pelas técnicas de
105
análise térmica usadas, porque as técnicas de análise térmica utilizadas são
mais sensíveis do que a difração de raios-X para detectar incompatibilidades;
Usando como diluentes a celulose microcristalina PH-102, em maior
quantidade, e o fosfato dicálcico anidro (Pilotos A e B), os parâmetros testados
atingiram os requerimentos;
Quando a proporção entre os dois diluentes foi alterada e o fosfato dicálcico
anidro passou a ser o diluente principal, os fatores de diferença e similaridade
ficaram dentro do especificado, mas o peso apresentou desvio alto e a dureza
ficou abaixo de 4,0 kgf;
O Piloto B foi, por isso, a formulação selecionada para o revestimento, apesar
de seu fator de similaridade em relação ao medicamento referência estar abaixo
do especificado. A variação de peso dos comprimidos dessa formulação foi
pequena e a dureza média, 6,73 kgf, possibilitou o revestimento desses
núcleos;
A formulação B3, cuja suspensão de revestimento tinha concentração de
sólidos de 10%, permitiu atingir o perfil de liberação desejado do fármaco no
meio de dissolução. Os polímeros usados foram opadry
®
e methocel
®
,
enquanto o dióxido de titânio era o opacificante. Esta foi a formulação
considerada equivalente ao medicamento referência, de acordo com os
parâmetros f
1
e f
2
e através das análises físico-químicas realizadas.
106
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