ads:
ANA MARIA MAGNI
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e
dipirona em crianças febris
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
São Paulo
2010
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
ANA MARIA MAGNI
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e
dipirona em crianças febris
Tese apresentada ao Curso de Pós-Graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São
Paulo para obtenção do título de Mestre em Medicina.
Orientadora: Profa. Dra. Paula Bruniera
São Paulo
2010
ads:
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Magni, Ana Maria
Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças
febris./ Ana Maria Magni. São Paulo, 2010.
Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Medicina
Área de Concentração: Pediatria
Orientador: Paula Bruniera
1. Febre 2. Ibuprofeno 3. Dipirona 4. Analgésicos não entorpecentes
5. Criança.
BC-FCMSCSP/33-10
A Deus:
Que me deu uma segunda chance na vida.
AGRADECIMENTOS.
Minha gratidão:
Aos meus pais Anunciata e Giácomo (in memoria), que sempre me incentivaram
a ser médica.
Aos meus filhos Luís Vicente, Luís Gustavo, Ana Luísa e Ana Cláudia pelas
horas a eles roubadas da infância e que dizem que nunca perceberam.
À Maria Beatriz, casada com meu primeiro filho e agora minha filha adotiva.
À minha querida Tia Cesarina Goi (in memoria). Graças a ela pude me atualizar
com frequência porque ficava com meus filhos, quando eram crianças.
À Tia Águeda De Chiara que vibra com minhas conquistas e também com as dos
meus filhos.
Ao meu irmão Nelson Luiz, à minha cunhada Regina Helena, às minhas primas
Maria Laura, Maria Tereza, Maria Cecília e Maria Luísa pelo apoio nas horas mais
difíceis.
Às minhas amigas Maria Helena Mancusi de Carvalho, Maria Lúcia K. C. de
Queiroz, Catherine B. Botta e Margareth G. Caires, mais que amigas, minhas irmãs.
Ao Núncio Vicente De Chiara que foi companheiro de jornada por muitos anos e
que sempre me apoiou na difícil arte da Medicina.
Meus agradecimentos especiais:
À Profa. Dra. Paula Bruniera, minha orientadora pelo incentivo e parceria na
elaboração desta tese.
À Profa. Dra. Maria Lúcia Passarelli, Chefe do Departamento de Pediatria e
Puericultura da Santa Casa de São Paulo, bem como ao Dr. Rogério Pecchini pelo
apoio e exemplo de dinamismo.
Ao Prof. Dr. J. Renato Woiski (in memoria), que orientou meus primeiros passos
no aprendizado de Pediatria.
Ao Prof. Dr. José Vicente Martins Campos (in memoria) e a Prof. Dra. Elizabeth
do Livramento Prado pelo apoio e incentivo na Gastroenterologia Pediátrica.
Ao Prof. Dr Júlio Toporovski que foi, é, e sempre será, meu mestre em Pediatria.
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa Misericórdia de São Paulo pela
formação e aperfeiçoamento médico.
À Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, local em que cursei a residência e
continuo como profissional há mais de 30 anos. Considero-a continuidade da minha
casa.
À Fapesp pelo apoio financeiro.
À Diretoria, aos funcionários do Hospital Municipal São Luiz Gonzaga, bem como
aos meus companheiros de equipe: Dra. Maria Cristina F. S. Rodrigues, Dra. Cláudia
R.C. Lopes, Dra. Rosana Cassiano Teixeira, Dra. Cylmara A. G. da Silveira e Dr. Éder
P. Récio, sempre amigos e receptivos.
Aos amigos de longa data, Dra. Clarice B. Neufeld, Dra. Nancy B. Cordovani e
Prof. Dr. Mauro S. Toporosvski pela parceria, companherismo na caminhada da
Gastroenterologia Pediátrica.
À Janssen Cilag Farmacêutica, nas pessoas da Dra. Chiu H. Chen, Farm.
Roberta P. Trefiglio, Dra. Marta Pessoa Cardoso, Dr. José Vicente C. Rinaldi e Dr.
Sérgio Bartczak, pela parceria ética na condução de estudos científicos.
À equipe de apoio médico científico da Janssen Cilag Farmacêutica: Farm.
Juliana Triska, Farm. Sofia Montegi, Farm. Rogério Orsi e em particular a Farm. Patrícia
C. Monteiro pelo carinho, apoio e respeito a toda a minha equipe na elaboração de
trabalho científico.
À Sra. Lúcia Santos Lima, auxiliar de enfermagem, que participou com
competência em todos os casos deste estudo.
Aos estaticistas Sr. Daniel Kashiwamura Scheffer e Sra. Ting Hui Ching, sempre
atenciosos e que trabalharam os dados para a conclusão deste estudo científico.
Ao Sr. Pedro Reiz que contribuiu na redação científica e arte final desta tese.
E finalmente meu agradecimento:
Às crianças e à generosidade de seus pais que permitiram a elaboração deste
estudo.
Lista de abreviaturas
AAS Ácido acetilsalicílico
aC. antes de Cristo
AINH anti-inflamatório não-hormonal
AINHs anti-inflamatórios não-hormonais
ANOVA Análise de Variância de Medidas Repetidas
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
B-D Becton Dickinson Canadian Incorporation®
CDC Center for Disease Control and Prevention
CONEP Comissão Nacional de Ensino e Pesquisa
Cox Coxigenase
ºC Graus Celsius
DP Desvio padrão
E. Excelente
ºF Graus Fahrenheit
FDA Food and Drugs Administration
FIL Fator inibitório leucêmico
FNT Fator de necrose tumoral
FNTC Fator neurotrópico ciliar
GECA Gastroenterocolite aguda
HMSLG Hospital Municipal São Luiz Gonzaga
IFN Interferon
IL Interleucina
IMC Índice de Massa Corporal
INMETRO Instituto Nacional de Metrologia
IVAS Infecção das vias aéreas superiores
N.S. Não satisfatória
OMA Otite média aguda
OMS Organização Mundial da Saúde
OncM Oncostatina M
OTC Over the counter (sem prescrição médica)
PG Prostaglandina
S. Satisfatória
WHO Word Heath Organization
SUMÁRIO
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 01
1.1 Revisão da literatura............................................................................................ 03
1.1.1 Febre............................................................................................................ 03
1.1.2 Definição de febre ........................................................................................ 04
1.1.3 Histórico da febre ......................................................................................... 04
1.1.4 Aferição da temperatura............................................................................... 06
1.1.5 Fisiopatologia da febre ................................................................................. 07
1.1.6 Temperatura normal, hipotermia, febre, hiperpirexia e hipertemia ............... 09
1.1.7 Etiologia da febre ......................................................................................... 10
1.1.8 Febre na percepção dos pais e dos cuidadores .......................................... 11
1.1.9 Sintomas da febre ........................................................................................ 12
1.1.10 Benefícios e malefícios da febre sobre o organismo humano.................... 14
1.1.11 Medidas de controle da febre: físicas e medicamentosas ......................... 16
1.1.11.1 Físicas ........................................................................................... 16
1.1.11.2 Medicamentosas ........................................................................... 16
1.1.11.2.1 Aspirina (salicilatos)....................................................... 19
1.1.11.2.2 Paracetamol (acetaminofeno) ....................................... 21
1.1.11.2.3 Ibuprofeno ..................................................................... 22
1.1.11.2.4 Dipirona (metamizol) ..................................................... 23
1.1.12 Alternância de medicamentos .................................................................... 25
1.1.13 Vantagens e desvantagens do ibuprofeno e da dipirona ........................... 26
1.1.14 Eficácia antitérmica da dipirona e do ibuprofeno após
10, 20, 30,45 minutos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas da medicação .............. 27
2 OBJETIVO ................................................................................................................. 29
3 CASUÍSTICA E MÉTODO ......................................................................................... 31
3.1 Casuística ....................................................................................................... 32
3.2 Critérios para temperatura baixa e alta ........................................................... 32
3.3 Temperatura basal .......................................................................................... 33
3.4 Monitorização da temperatura ......................................................................... 33
3.5 Distribuição dos pacientes .............................................................................. 33
3.6 Critérios de inclusão ........................................................................................ 34
3.7 Critérios de exclusão ....................................................................................... 34
3.8 Randomização ................................................................................................ 35
3.9 Medida da temperatura ................................................................................... 35
3.10 Termômetro para aferir a temperatura .......................................................... 36
3.11 Dosagem e administração ............................................................................ 36
3.11.1 Tabela posológica .............................................................................. 36
3.12 Resposta antitérmica .................................................................................... 37
3.13 Observação nutricional ................................................................................. 38
3.14 Critérios para o comportamento da temperatura .......................................... 38
3.15 Descontinuação ............................................................................................ 38
3.16 Eventos adversos ......................................................................................... 39
3.17 Resposta ao tratamento ................................................................................ 39
3.18 Tolerabilidade ............................................................................................... 39
3.19 Eficácia terapêutica ....................................................................................... 40
3.20 Aspectos documentais e éticos ..................................................................... 40
3.21 Análise estatística ......................................................................................... 40
4 RESULTADOS ...................................................................................................... 42
5 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 59
6 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 74
7 ANEXOS ............................................................................................................... 76
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 114
FONTES CONSULTADAS .................................................................................. 122
RESUMO .............................................................................................................. 123
ABSTRACT .......................................................................................................... 125
LISTAS E APÊNDICE .......................................................................................... 127
INTRODUÇÃO
2
1 INTRODUÇÃO
Na prática pediátrica, a febre é motivo de frequentes consultas aos serviços
de emergência (Fetveit, 2008). Ela gera ansiedade aos pais e cuidadores por causa da
percepção de que a criança está doente ou que possa apresentar crise convulsiva
(Crocetti et al, 2001). Aproximadamente dois terços das crianças, até os três anos de
idade, que consultam o serviço de emergência pediátrica, o fazem por causa de doença
febril aguda (Porth e Kunert, 2004). Representam 30% das consultas em Pediatria
(Bovin et al, 2007) e mais de 20% dos telefonemas em horário não adequado (Schmitt,
1984).
Na prática diária, os pediatras enfrentam dilema da febre e ansiedade que ela
invariavelmente gera nos pais e responsáveis pela criança. O desconforto, que a febre
causa na criança, tem sido para muitos pediatras, justificativa suficiente para se buscar
medidas para aliviá-la (Murahovschi, 2006).
Os antitérmicos mais utilizados na prática pediátrica são: ibuprofeno,
paracetamol e dipirona. Há muitos estudos sobre os dois primeiros e poucos que
compararam a ação antipirética do ibuprofeno em relação à dipirona, por não ser a
dipirona comercializada mundialmente (Wong et al, 2001; Yilmaz et al, 2003 e Prado et
al, 2006).
A escolha do melhor medicamento antitérmico sempre foi motivo de
controvérsias. Este estudo foi conduzido com o objetivo de comparar o comportamento
dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças febris.
3
1.1 Revisão da Literatura
1.1.1 Febre
O homem por ser um animal homeotérmico tem temperatura quase constante.
Os processos fisiológicos são resultados de reações químicas. Pequenas oscilações da
temperatura interna aceleram ou diminuem a velocidade das reações (Rodrigues e
Bricks, 2003).
A temperatura orgânica é decorrente do equilíbrio entre a produção (metabolismo
basal, digestão, assimilação dos alimentos e esforço muscular) e o consumo calórico
(evaporação, radiação, convecção e condução). A temperatura interna é mantida em
torno dos 37,0ºC, com variações que oscilam entre 0,5ºC a 1,1ºC devido às atividades
diárias (Rodrigues e Bricks, 2003; Ward, 2009).
A taxa de produção de calor pelo organismo, também chamada taxa metabólica
do organismo, é determinada pelo: metabolismo basal de todas as células do corpo;
metabolismo extra causado pela atividade muscular que inclui as contrações
musculares causadas pelo calafrio; metabolismo extra causado pelo efeito da tiroxina,
hormônio do crescimento e testosterona sobre as células; metabolismo extra causado
pelo efeito da epinefrina, norepinefrina e pela estimulação simpática sobre as células;
metabolismo extra causado pelo aumento da atividade química das células, quando a
temperatura da célula se eleva; e metabolismo extra, necessário, para a digestão,
absorção e armazenamento de alimentos (Guyton e Hall, 2006).
Esse calor é transferido dos órgãos e tecidos profundos para a pele por
intermédio dos vasos sanguíneos. Na pele o calor é propagado para o ar e meio
ambiente. A pele constitui-se num sistema controlador de “radiador de calor” eficiente e
o fluxo de sangue é o mecanismo mais eficaz para a transferência desse calor do
centro do corpo para a pele. O tecido subcutâneo, juntamente com a pele e em
particular o tecido adiposo atuam como isolante do corpo. Em geral os lactentes, pré-
termo e desnutridos possuem pouco tecido adiposo, o que dificulta essa homeostase
(Guyton e Hall, 2006).
4
1.1.2 Definição de febre
Febre ou pirexia é a elevação da temperatura corpórea controlada pelo sistema
nervoso central em resposta a estímulo exógeno ou endógeno (Porth e Kunert, 2004).
Ela é sintoma de várias doenças infecciosas e não infecciosas (Schmitt, 1984; Brook,
2003; Ward, 2009).
É considerada febre temperatura: axilar acima de 37,2ºC (99ºF)
1
(Ward, 2009);
retal igual ou superior a 37,8ºC (100,0ºF) (Ward, 2009); oral igual ou superior a 37,8ºC
(100,0ºF) (Schmitt, 1984; Rodrigues e Bricks, 2003; Brook, 2003; Wahba, 2004);
timpânica igual ou inferior 37,5ºC (99,5
ºF) (Wong et al, 2001).
A temperatura corporal varia durante o dia (ritmo circadiano). É mais baixa pela
madrugada e no início da manhã. A máxima ocorre no final da tarde (Murahovschi,
2003; Porth e Kunert, 2004).
O lactente até um ano de idade apresenta temperatura mais elevada que o
adulto porque apresenta grande área de superfície corporal e elevado metabolismo
(Rodrigues e Bricks, 2003; Murahovschi, 2003; Ward, 2009).
1.1.3 Histórico da febre
O homem primitivo buscava explicações para o aparecimento das doenças e
seus sintomas, que apareciam sem causa aparente e ameaçavam a saúde e a vida. Ele
começou a investigar a natureza de sua existência. A medicina originou-se das práticas
mágicas e sacerdotais, com ritos complexos, nos quais era evocado o sobrenatural
(Margotta, 1998).
Por volta do ano 2000 a.C., os sumérios relataram a febre por intermédio de
pictogramas baseada em representações simples dos objetos da realidade. Conheciam
várias doenças, tipo de febre e a maneira de tratá-las (Margotta, 1998).
1
Para transformar graus Fahrenheit (ºF) em Celsius (ºC) deve-se reduzir 32 da temperatura em ºF. O
resultado, dividir por 9 e multiplicar por 5. Exemplo: 99ºF = 99 – 32 = 67 : 9 = 7,44 x 5 = 37,2ºC
(Ward,2010).
5
Hipócrates por volta de 400 a.C. acreditava que o corpo humano era constituído
da união de quatro elementos: quente, frio, molhado e seco. O calor inato era condição
básica da vida e caso falhasse ocorreria a morte. Para ele, a temperatura corpórea
tinha ampla relação com os humores (sangue, fleuma, bile amarela e bile negra). A
manifestação de febre representava o excesso de bile amarela. Seus discípulos
seguiam o mestre, visitavam os pacientes e perguntavam sobre suas queixas.
Examinavam de maneira minuciosa o corpo humano, que incluía a “medição” da
temperatura com a colocação da mão sobre o peito do paciente (Margotta, 1998; Hadad
Junior, 2008).
Na era Cristã, Aulo Cornélio Celso descreve os quatro pontos cardiais do
processo inflamatório: rubor, calor, dor e tumor. Na Idade Média ocorreram as grandes
epidemias, tais como, a peste negra e a “dança de São Vito”. O clero, para combater os
sintomas das doenças e por consequência a febre, praticava o exorcismo convencido
de que as doenças estavam relacionadas às impurezas e possessões demoníacas
(Margotta, 1998).
Na Renascença, por volta de 1526, Paracelso escreveu mais de 300 obras
baseadas em observações clínicas, inclusive sobre febre. No século XVII William
Harvey descreveu o fluxo sanguíneo e concluiu que era contínuo e sempre na mesma
direção (Margotta, 1998; Hadad Junior, 2008).
O interesse pelas medidas das funções vitais proporcionou o desenvolvimento de
vários instrumentos, inclusive o termômetro de mercúrio por Gabriel Fahrenheit
(Strathern, 2005).
Na Era Moderna, Claude Bernard emitiu o conceito de “ambiente interno”. Para
ele o corpo é mantido constante por mecanismos interativos e autoreguladores. Os
processos metabólicos que ocorrem no organismo são geradores de calor
(Margotta,1998; Hadad Junior, 2008).
Ignaz Semmelweiss, no século XIX observou que a febre era responsável pela
morte de mulheres após o parto. Demonstrou que agentes patogênicos das mãos e
instrumentos provocavam as mortes. O obstetra húngaro constatou que os agentes
podiam ser eliminados por assepsia das mãos e por meio de antissépticos
(Margotta,1998).
6
Em 1868, Carl Wunderlich, estudou a temperatura corpórea de 25000 pacientes,
com obsevações obtidas duas vezes ao dia, num período de 20 anos. Ele observou que
o termômetro era instrumento útil no fornecimento de informações sobre a condição da
pessoa doente e a temperatura, uma das respostas fisiológicas mais frequentes
monitoras durante uma doença. (Porth e Kunert, 2004).
Com a descoberta da penicilina por Alexander Fleming, em 1928, deu-se o
primeiro passo para a descoberta de novos antibióticos. Na mesma época surgiram
vacinas e exames complementares que auxiliaram o diagnóstico, bem como, melhora
da saúde pública e medidas de higiene (Margotta, 1998).
1.1.4 Aferição da temperatura
A temperatura pode ser aferida em diferentes locais do corpo. As vias utilizadas
são: oral, retal, timpânica e axilar. A aferição da temperatura por via retal é a mais fiel.
Nesse local existe melhor relação com a temperatura central. É possível que a via oral
seja a mais utilizada. Antigamente ela era aferida com termômetro de mercúrio que
oferecia duplo risco por causa do vidro e do mercúrio. Hoje proscrito o seu uso.
Recomenda-se termômetro digital padrão validado. No Brasil, a aferição da temperatura
axilar está culturalmente consagrada (Murahovschi, 2003).
Figura 1 - Aferição da temperatura axilar
`
Fonte: Mount Nittany Medical Center. Axillary temperature. [on line].
Available from: www. mountnittany.org/.../documents?ID=456 [27 Jul 2009].
7
A técnica de aferição consiste em enxugar a axila, se houver sudorese, seguido
da colocação do termômetro. Mantêm-se o braço firmemente apertado contra o tórax.
Aguarda-se a emissão de sinal sonoro de alarme. A temperatura poderá ser verificada
no visor (Murahovschi, 2003).
1.1.5 Fisiopatologia da febre
A temperatura corporal é regulada pelo centro termorregulador que está
localizado no hipotálamo anterior, na região pré-óptica que mantém a temperatura
interna, apesar das grandes oscilações no consumo energético e alterações ambientais
(Rodrigues e Bricks, 2003; Ward, 2009).
O hipotálamo recebe informações concernentes à temperatura de todo o
organismo e as compara com a temperatura de referência no ponto de termorregulação
(set-point) que funciona como termostato, ao qual compete manter o equilíbrio entre a
produção (termogênese) e perda de calor (termólise), de acordo com o caso
(Murahovschi, 2003; Ward, 2009).
A febre é decorrente de um ajuste no ponto termorregulador num patamar
elevado (Murahovschi, 2003). A ação é realizada nos centros termocorretores
localizados no hipotálamo posterior (Ward, 2009).
8
Figura 2 - Fisiopatologia da febre
Fonte: Adaptado de Guyton AC, Hall JE. Temperatura corporal, regulação da temperatura
e febre. In: Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio Janeiro: Elsevier;
2006. p.898. PG* = prostaglandina.
O hipotálamo posterior possui quatro núcleos com função termo-corretoras:
núcleo simpático adrenérgico que promove a liberação de noradrenalina e produz
vasoconstrição da pele. Ele permite menor perda de calor por radiação e desencadeia a
pilo ereção, o que reduz a perda de calor por convecção; núcleo simpático colinérgico
que está relacionado com as glândulas sudoríparas; núcleo de termogênese por
calafrios que é responsável pela produção de calor, tipo calafrio, da musculatura
esquelética; e núcleo da termogênese por não calafrios que são estruturas que
controlam a produção de calor por meio de hormônios (Guyton e Hall, 2006).
Quando o ser humano é invadido por microorganismo os mecanismos de defesa
são ativados para a destruição rápida e efetiva do agressor. Os macrófagos englobam o
invasor (pirógenos exógenos) e produzem substâncias pirógenas endógenas como as
citocinas que incluem a interleucina-1, o interferon, o fator de necrose tumoral, a
inteleucina-6 e a interleucina-11. A circulação sanguínea chega ao hipotálamo anterior
9
e ativam o sistema enzimático da ciclogenases. Estas transformam o ácido aracdônico
em prostaglandina, que é a substância capaz de causar mudança acima do limite da
temperatura corpórea normal. O mediador lipídio mais estudado é a prostaglandina E2
(Rodrigues e Bricks, 2003; Brahmer e Sande, 2004; Powell, 2005; Ward, 2009).
A prostaglandina altera o set-point do centro regulador e eleva a temperatura
corpórea. Ela é a última mensageira do processo de origem da febre (Brahmer e
Sande, 2004; Ward, 2009).
Figura 3 - Esquema da patogênese da febre
Fonte: Brahmer J, Sande MA. Febre de origem indeterminada. In: Wilson WR, Sande
Doenças infecciosas: diagnóstico e tratamento. São Paulo: Artmed; 2004. p.257.
IL Interleucina; FNT, fator de necrose tumoral; IFN interferon; FIL, fator
inibitório leucêmico; FNTC, fator neurotrópico ciliar; e OncM, oncostatina M.
1.1.6 Temperatura normal, hipotermia, febre, hiperpirexia e hipertemia
Nenhuma temperatura singular pode ser considerada normal. Ela se eleva
durante o exercício e varia com as temperaturas extremas do ambiente. As aferições
têm demonstrado faixas de temperaturas “normais”, que variam entre 36,0ºC e 37,5ºC.
10
A temperatura corpórea oscila com o exercício e com a temperatura do ambiente
(Guyton e Hall, 2006).
Figura 4 - Classificação da temperatura corporal axilar
Hipotermia........................................................................abaixo de 36,0ºC.
Temperatura normal.................................................entre 36,0ºC a 37,2ºC.
Febre.................................................................................acima de 37,2ºC.
Subfebril...............................................37,3ºC a 37,9ºC.
Febre baixa.................................entre 38,0ºC a 39,1ºC.
Febre alta...........................................maior que 39,1ºC.
Hiperpirexia..........................................acima de 40,0ºC.
Fonte: Adaptado de Pernetta C. Dados antropométricos. Temperatura. In: Pernetta C. Semiologia
Pediátrica. 5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1990. p.39. Murahovschi J. A criança com febre no
consultório. J Pediatr. (Rio J.) 2003;79(supl.1):S55-S64.
Quando a temperatura corpórea se eleva acima dos 40,5ºC muitas células se
danificam. Exames anatomopatológicos decorrentes da hiperpirexia demonstram
hemorragias e degeneração parenquimatosa das células de todo o corpo. As células do
sistema nervoso central, uma vez lesadas, não poderão ser substituídas. Portanto,
temperaturas corpóreas elevadas devem ser combatidas (Guyton e Hall, 2006).
A hipertermia é a elevação da temperatura corpórea por mecanismos distintos da
febre, sem alteração do termostato hipotalâmico. Ela pode se causada por aumento da
produção de calor após exercícios físicos, intoxicação por salicilatos, feocromocitoma,
hipertiroidismo, displasia ectodérmica e hipertermia maligna. Pode ocorrer por
diminuição da perda de calor como ocorre por excesso de agasalhos, por temperatura
ambiental elevada, intoxicação por anticolinérgicos e por alguns antibióticos (Rodrigues
e Bricks, 2003).
11
1.1.7 Etiologia da febre
A febre na faixa etária pediátrica, com maior frequência tem origem viral em
relação à bacteriana. Baker e Bell (1999) constataram que 87% das causas de febre
foram de etiologia viral e 13% bacteriana. Das bacterianas, 50% foram causadas por
infecção do trato urinário, 6% por bacteremia, 12,8% por meningite e o restante por
outras etiologias bacterianas.
As causas de febre em crianças são: infecções agudas e crônicas; desidratação:
(desidratação aguda, febre da sede e diabetes) e queimaduras; doenças do sistema
nervoso central: hemorragias e tumores intracranianos; crises hemolíticas: anemias
hemolíticas, genéticas e adquiridas; hemorrágicas: reabsorção de derrames
sanguíneos; doenças malignas: leucemia, doença de Hodgkin e outros tumores;
doenças de hipersensibilidade: reações a soros animais, vacinas e alguns
medicamentos; doenças imunorreumatológica: doença reumática, lúpus eritematoso
sistêmico e artrite reumatoide; doença inflamatória intestinal; doenças granulomatosas:
sarcoidose; distúrbios endócrinos: tireotoxicose e feocromocitoma; distúrbios
metabólicos: uremia (Pernetta, 1990); causa psicogênica e “factícia”, por manipulação
do termômetro (Rodrigues e Bricks, 2003).
1.1.8 Febre na percepção dos pais e dos cuidadores
Desde a década de 1984, até hoje, ainda persistem as mesmas preocupações e
angústias por parte dos pais e cuidadores em relação às consequências da febre e os
procedimentos a serem adotadas diante dela (Schmitt, 1984). Os pais e cuidadores
acreditam que a febre possa causar dano cerebral (convulsão febril) e levar a morte
(Jones e Jacobsen, 2007). Neste sentido, administram doses inadequadas e com
intervalos diferentes, daquelas preconizadas pelos profissionais da saúde. Além disso,
se utilizam de outros procedimentos, como o banho de imersão em água morna ou
álcool. O uso de banho com álcool é contraindicado, pois se inalado, pode causar
convulsão ou coma. (Schmitt, 1984; Crocetti et al, 2001; Ward, 2009).
12
A febre, apesar de ser sintoma ou sinal, não é doença. Ela causa preocupação
aos pais e cuidadores porque significa que a criança está doente. Denomina-se
“febrefobia” a ansiedade excessiva em relação à febre (Moraga et al, 2007).
Para o leigo o conceito de febre não está claro. Quando os cuidadores são
questionados sobre o conceito de febre, muitas vezes, não estão aptos para respondê-
lo. Muitos consideram febre temperaturas que oscilam entre 37,0ºC a 38,5ºC. Com isso,
demonstra-se confusão entre febre e estado subfebril (Boivin et al, 2007).
A aferição da temperatura pelos pais, muitas vezes, é realizada de maneira
subjetiva pelo tato. Algumas vezes são tomadas de maneira inadequadas devido ao
tempo insuficiente para sua aferição e outras por mau posicionamento do termômetro
(Moraga et al, 2007).
A febre na maioria dos casos é benigna e autolimitada. Pode ser provocada por
agentes bacterianos ou decorrer de causa viral. Não é a intensidade da febre que
determina a gravidade da doença. Acomete entre 2 a 5% das crianças e o pico de
incidência ocorre em torno dos 18 meses (Fetveit, 2008).
Na prática pediátrica sabe-se que a dosagem de determinada medicação está
relacionada com o peso e a idade da criança. Estes parâmetros dificultam o cálculo
posológico. Ora os cuidadores ministram-se doses menores, ora doses maiores. Muitas
vezes pode-se chegar à dose próxima da toxicidade (Bilenko et al, 2006).
De maneira geral, a prescrição de medicamentos com menor frequência de
doses diárias é algo almejado, devido à praticidade de administração (Boivin et al,
2007).
1.1.9 Sintomas da febre
Em pediatria, devido ao excesso de agasalhos, principalmente em lactentes,
pode ocorrer aquecimento corporal e simular febre (Pernetta, 1990).
As manifestações dos quadros febris, tais como calafrios, dor muscular, astenia,
pilo ereção, irritabilidade, rubor, cefaleia, inapetência, sudorese abundante, taquicardia,
taquipneia, desidratação, dificuldade para adormecer. Durante a febre há um aumento
do metabolismo e do trabalho cardíaco. Esse quadro sintomático “justifica” as
13
convicções dos cuidadores para a intervenção no sentido de combatê-la. (Boivin et al,
2007).
Brook (2003) salienta que a febre em crianças menores de três anos associadas
à toxemia é sinal de bacteremia ou septicemia e merecem complementação com
exames laboratoriais. Para ele, crianças menores de três meses, com febre e sem foco
aparente, devem ser monitorizadas para a hipótese de infecção bacteriana grave. Nas
menores de um mês, além dessa medida preconiza-se o uso de antibióticos.
Convulsão febril caracteriza-se por convulsão desencadeada por processo febril,
após um mês de vida em crianças suscetíveis. Ela não é decorrente de infecção,
intoxicação ou anomalia intracraniana e ocorre em 2 a 5% dos casos das crianças de
seis meses a cinco anos de idade (Jones e Jacobsen, 2007). O risco de convulsão febril
não é reduzido com o tratamento da febre (Fetveit, 2008). Por ocasião da primeira crise
convulsiva, muitas crianças são submetidas a procedimentos invasivos e caros, como a
punção lombar, para afastar o diagnóstico de meningite (Ward, 2009).
Figura 5 - Característica da convulsão febril infantil
Ocorrer em crianças suscetíveis (base genética);
Mais frequente entre os 6 e 18 meses de idade;
Desenvolvimento neurológico normal;
Febre de duração inferior a 24 horas, geralmente de etiologia viral;
Aumento súbito da temperatura para 38,5ºC ou mais;
Crises convulsivas tônico-clônicas, generalizadas;
Crises autolimitadas, com duração menor que 15 minutos;
São benignas com recuperação total após período curto de sonolência;
Não levar a distúrbios mentais ou sequelas;
Não aumenta o risco de epilepsia;
Episódio único em 70% dos casos;
A recorrência está relacionada com antecedentes familiares e primeira
crise antes de um ano de idade;
Eletroencefalograma normal nas intercrises; e
Não necessitar de uso de anticonvulsivante.
Fonte: Adaptada de Rosemberg et al. Convulsão febril benigna: os problemas neurológicos e
neuomusculares. In: Murahovschi J. Pediatria: diagnóstico e tratamento. 6ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003.
p. 216. Jones T, Jacobsen SJ. Childhood febrile seizures: overview and implications. Int J Med Sci. 2007;
4:110-4.
14
Pacientes com epilepsia idiopática podem exibir com frequência maior
convulsões associadas a doenças febris (Johnston, 2005).
1.1.10 Benefícios e malefícios da febre sobre o organismo humano
O combate a febre com o uso de antitérmicos é benéfico do ponto de vista
prático. Sua ausência constitui índice valioso da condição hígida. Se a febre é uma
reação do organismo frente uma agressão, combatê-la alteraria os mecanismos
fisiológicos do organismo (Porth e Kunert, 2004).
Tratá-la ou não com medicação continua assunto polêmico. Com a elevação da
temperatura há migração e produção de substâncias bactericidas pelos neutrófilos,
produção de interferon e ocitocinas que são importantes na resposta imunológica
(Bricks, 2006). Ocorre também diminuição da absorção de ferro e do ferro livre
circulante o que provoca diminuição do crescimento bacteriano. A febre pode reduzir a
produção de toxina pelos microorganismos invasores, bem com a sua multiplicação. É
mecanismo de defesa como resposta ao processo inflamatório. A redução da
temperatura com o uso de antitérmicos pode provocar a excreção mais prolongada de
vírus (Bricks, 2006).
Figura 6 - Efeitos benéficos da febre
Fonte: Adaptada de Ward MA. Pathophysiology and treatment of fever in infants and children. Last
literature review version 17.3: September 2009. Available from:
http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dpedi_id/19036=26selectedTitle=3d2=
257E150=26source=3dsearch_result [2010 Feb 11].
15
A elevação da temperatura em um grau centígrado provoca o aumento do
metabolismo em 10 a 12%. Desencadeia o aumento do consumo de oxigênio, aumento
da produção de gás carbônico e do trabalho cardíaco. Cria instabilidade metabólica,
sobretudo em crianças cardiopatas e hipoxêmicas (Ward, 2009).
A composição corporal e a ligação proteica são diferentes nas diversas idades
das crianças, o que pode alterar a resposta terapêutica ao medicamento antitérmico
(Brown et al, 1992).
A água extracelular corresponde a 45% do peso corporal no recém-nascido a
termo decrescendo a 39% na primeira semana de vida. A função renal no período
neonatal é caracterizada por predomínio glomerular sobre o tubular. Isso reduz a
superfície de filtração e o coeficiente de permeabilidade do sódio e da água e protege o
organismo contra as perdas. A febre pode causar perda insensível de água pela pele e
pulmões e provocar hipernatremia com hipovolemia (Gallacci e Sanches, 1994).
Figura 7 - Indicação do uso dos antitérmicos
Queixa ou presença de mal-estar por parte da criança;
Necessidade de controlar a perda hídrica e de eletrólitos para evitar a desidratação;
Alteração do nível de consciência;
Antecedentes de crise convulsiva;
Presença de taquipneia ou taquicardia significativa;
Necessidade de diminuir o consumo de oxigênio, tais como: cardiopatia,
pneumopatia crônica e desnutrição; e
Necessidade de diferenciar se o comprometimento do estado geral é decorrente da
febre ou de processo infeccioso importante.
Fonte: Adaptada de Ward MS. Pathophysiology and treatment of fever in infants and
children. Last literature review version 17.3: September 2009. Available from:
http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dpedi_id/
19036=26selectedTitle=3d2=257E150=26source=3dsearch_result [2010 Feb 11].
A Organização Mundial da Saúde (OMS) desencoraja o uso de antitérmicos em
temperaturas menores que 39,0ºC e os reserva para o uso em pacientes com
temperatura elevadas (Eichenwald, 2003).
16
1.1.11 Medidas de controle da febre: físicas e medicamentosas
1.1.11.1 Físicas
As medidas de controle da febre podem ser físicas e medicamentosas. Ações
físicas só devem ser usadas, como coadjuvantes. Elas controlam a temperatura
corporal, mas não agem no set-point hipotalâmico. O estímulo para a diminuição da
temperatura no set-point só é alcançado por ações medicamentosas (Schmitt, 1984).
As medidas físicas são: utilização de roupas leves, ambiente ventilado,
hidratação, banho morno de imersão por 10 a 20 minutos e fricção da pele com esponja
com água morna por 20 a 30 minutos, associadas à medicação antitérmica. As medidas
físicas de controle da febre só estão justificadas nos casos de temperatura acima de
39,5ºC e somente se trouxerem conforto à criança e nunca na vigência de convulsão
febril (Farhat et al, 2003).
1.1.11.2 Medicamentosas
Vários são os medicamentos utilizados no tratamento da febre e dor. O agente
ideal deveria apresentar: ação rápida; duração da atividade presumível; rápida
metabolização, quando descontinuado; múltiplas vias de administração; infusão
facilmente manipulada quando contínua, no caso da dor; efeitos limitados sobre a
função cardiorrespiratória; efeitos e duração não alterados por doença hepática ou
renal; e sem interação com outros medicamentos. (Barbosa et al, 2003).
A utilização de medicamentos antitérmicos e analgésicos em berçários deve ser
utilizada com critério. Recém-nascidos pré-termo e com baixo peso, às vezes,
necessitam permanecer internados por tempo prolongado, submetidos a procedimentos
invasivos e dolorosos com frequentes colheitas de sangue (Bernaldo e Huberman,
2002).
A farmacocinética e a farmacodinâmica dos antitérmicos variam com a idade. Os
lactentes respondem de modo diferente das crianças maiores e dos adultos. A vida
média de eliminação da maioria dos medicamentos é prolongada em neonatos e
17
crianças jovens em virtude dos sistemas enzimáticos serem imaturos, bem como a
depuração desses fármacos serem mais lenta (Rang et al, 2007).
Nos recém-nascidos, por causa da concentração sérica diminuída de albumina e
alfa ácido glicoproteína, apresentam ligações protéicas reduzidas. Alguns antitérmicos
circulam livremente no sangue, ao invés de ligados às proteínas e com isso apresentam
concentrações séricas próximas à toxicidade. São contraindicados nessa faixa etária
(Rang et al, 2007).
Os medicamentos mais utilizados para o controle da febre são os antitérmicos
não entorpecentes, que são vendidos sem prescrição médica (Barbosa et al, 2003).
Figura 8 – Medicações analgésicas e antitérmicas não entorpecentes
Paraminofenólico – acetaminofeno;
Sulfonanilidico – nimesulida;
Ácidos enólicos:
oxicans – piroxican; e
pirazolonas – dipirona;
Ácidos carboxílicos:
salicilatos – aspirina;
propiônico: ibuprofeno, naproxeno, fenopropeno, cetoprofeno e flurbiprofeno;
antranílico – ácido nefemânico;
acético:
indolacético – indometacina;
pirolacético – ketorolac; e
fenilacético – diclofenato.
Fonte: Adaptado de Barbosa SMM, Santos E, Schvartsman C. Tratamento da dor aguda e crônica em
crianças e adolescentes. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, Okay Y. Pediatria básica. 9ª ed. São
Paulo: Sarvier; 2003. v. 2. p. 520. (v.2: Pediatria clínica geral).
Os analgésicos não entorpecentes mais utilizados são os: analgésicos anti-
inflamatórios (ibuprofeno, aspirina e diclofenato); e analgésicos antitérmicos
(ibuprofeno, aspirina, paracetamol e dipirona) (Bricks,1998).
18
São dois os tipos de ciclogenases: ciclogenase 1 (Cox 1) que é distribuído por
todo o organismo (sistema digestório, plaquetas, rins e outros órgãos); e ciclogenase 2
(Cox 2) enzima relacionada com os processos inflamatórios (Rodrigues e Bricks, 2003;
Burke et al, 2007).
Muitos dos medicamentos anti-inflamatórios não-hormonais (AINHs) são
inibidores de ambas as enzimas, em grau variável. A ação anti-inflamatória está
relacionada ao Cox 2, enquanto os efeitos indesejáveis, particularmente em relação ao
trato digestório, estão relacionados ao Cox 1 (Rang et al, 2007).
Figura 9 - Mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios não-hormonais
(AINHs)
Fonte: Adaptada Moreno-Brea MR. Tolerabilidad de aspirina. Rev Soc Esp Dolor. 2005;12:360.
19
Os analgésicos não entorpecentes são também denominados medicamentos
over the counter (OTC)
2
(Kirkland, 2009). Pela facilidade de aquisição dos antitérmicos
deve-se manipulados com cautela e guardá-los fora do alcance das crianças para
evitar o risco de ingestão acidental. No Brasil, os antitérmicos são responsáveis por
14% das intoxicações medicamentosas em crianças menores de dez anos (Rodrigues e
Bricks, 2003).
Figura 10 - Antitérmicos não entorpecentes mais utilizados em Pediatria
Fonte: Murahovschi, J. A criança com febre no consultório. J Pediatr. (Rio J.) 2003;79(supl.1):S63.
1.1.11.2.1 Aspirina (salicilatos, ácido acetilsalicílico)
O ácido acetilsalicílico (AAS) foi o medicamento mais utilizado para a febre até
os anos de 1970, quando os pesquisadores relacionaram esse medicamento com a
2
É traduzido para o português como medicação sem prescrição ou fora do balcão da farmácia.
20
síndrome de Reye que consiste em hepatopatia aguda acompanhada de encefalopatia
grave (Starko, 1980; Moreno-Brea, 2005). É antitérmico e analgésico com as vantagens
de ser também medicamento anti-inflamatório. Sua ação ocorre por intermédio da
inibição das ciclogenase 1 e 2 (Moreno-Brea, 2005).
Os mecanismos de ação da farmacocinética consistem em: início de ação entre
30 a 60 minutos; pico plasmático após duas horas da ingestão oral; metabolização
hepática e excreção renal; tempo de ação de quatro a seis horas; dose antitérmica e
analgésica de 50 a 75 mg/kg/dia; dose anti-inflamatória de 75 a 100 mg/kg/dia; dose
tóxica de 200 mg/kg/dia; dose de 300 mg/kg/dia pode causar insuficiência renal; e na
dose de 500 mg/kg/dia pode ser letal (Burke et al, 2007).
A aspirina não é recomendada para crianças menores de 12 anos (Wahba,
2004). Nas doses preconizadas, por ação direta sobre a mucosa gástrica, pode
provocar o aparecimento de úlcera. Por não ter ação seletiva sobre as coxigenases,
provoca inibição do Cox 1 e causa diminuição da agregação plaquetária que pode
provocar hemorragia e perfuração gastrointestinal. A ação da aspirina sobre a
ciclogenase plaquetária é irreversível. A restauração do processo de coagulação requer
a produção de novas plaquetas. Esse processo demora uma semana (Moreno-Brea,
2005; Burke at al, 2007).
A associação da síndrome de Reye ao uso de salicilatos foi descrita por Starko et
al. (1980) em estudo sobre o vírus da influenza A. A aspirina não deve ser prescrita nos
casos suspeitos de varicela ou influenza A. Essa associação causa toxicidade hepática
e precipita o aparecimento da síndrome de Reye (Moreno-Brea, 2005), que tem
diminuído devido ao decréscimo do uso da aspirina. Como a prevenção da varicela
ainda não faz parte do calendário oficial de vacinação do Ministério da Saúde, embora
seja preconizada pela Sociedade Brasileira de Pediatra, a chance de uma criança
brasileira contrair essa doença é grande, e nesse caso a aspirina não deve ser
recomendada como antitérmico (Brasil, 2009).
Em dose elevadas, principalmente em crianças, pode ocorrer acidose respiratória
com acidose metabólica (Schmitt, 1984; Rang et al, 2007).
A ocorrência de agranulocitose parece ter influência genética e ocorre em 2,7
por milhão de pessoas ao ano, com variação de 1,1 a 7,1 (Hamerschlak et al, 2005).
21
O uso desse antitérmico é contraindicado nos casos de dengue, pois pode
precipitar o aparecimento de quadros hemorrágicos grave. O Ministério da Saúde
recomenda que a aspirina não deva ser utilizada, nos casos de suspeita dessa doença
(Brasil, 2008).
Atualmente a aspirina é utilizada para o tratamento de algumas doençs
reumatológicas e osteoarticulares, na doença de Kawasaki e após cirurgia cardíaca
como antiagregante plaquetário (Silva, 2003; Bursch e Zeltzer, 2005).
1.1.11.2.2 Paracetamol (acetaminofeno)
Ele é derivado do paraminofenol com ação analgésica e antipirética e baixa
atividade anti-inflamatória. Seu mecanismo de ação bloqueia a formação e a liberação
das prostaglandinas (Rang et al, 2007).
O paracetamol é a medicação considerada a mais segura para uso infantil. Está
incluído na lista de medicamentos essenciais da OMS. É o antitérmico de venda livre
mais utilizado na América do Norte, Ásia e Europa (Rang et al, 2007)
O mecanismo de ação da farmacocinética do paracetamol consiste em: início de
ação entre 30 minutos; pico plasmático de duas a três horas após ingestão oral;
metabolização hepática e excreção renal; tempo de ação de quatro a seis horas; dose
de 10 a 15 mg/kg/dose; dose máxima de 75 mg/kg/dia; e dose tóxica quando maior que
120 mg/kg/dia (Rang et al, 2007; Burke et al, 2007).
Pode ser administrado a neonatos nas doses de 5 a 10 mg/kg a cada quarto
horas, por via oral, bem como a lactentes e a gestantes (Guillaumon e Segre, 2002;
Gallacci e Kanashiro, 2008). Não promove irritação gástrica ou sangramento, não altera
a função plaquetária e da coagulação, assim como, não aumenta o risco de anemia
aplástica ou agranulocitose. (Lesko e Mitchell, 1999; Uptodate, 2010a).
Em crianças, por ingestão acidental de doses elevadas, ou na tentativa de
suicídio, quando o indivíduo ingere doses elevadas pode ocorrer falência hepática
aguda. Se o paciente não for submetido ao transplante hepático, pode ser letal. A
ingestão de álcool em associação ao paracetamol em jejum prolongado também pode
levar a insuficiência hepática. Também é contraindicado em crianças com hepatopatia
22
prévia, pois pode precipitar a ocorrência de falência hepática (Davidson e Eastham,
1966; Larson et al, 2005).
1.1.11.2.3 Ibuprofeno
O ibuprofeno é derivado do ácido fenilpropiônico, substância química C
13
H
18
O
2,
com ação antitérmica, analgésica e anti-inflamatória (Burke et al, 2007; Kirkland, 2009).
É considerada alternativa para o controle de crianças com febre, em relação ao
acetaminofeno (Nahata et al, 1991). É um AINH que atua no metabolismo do ácido
aracdônico e inibe as cicloxigenases. Bloqueia a síntese de prostaglandina e
tromboxano, sem alterar a via das lipoxigenases. Age nas enzimas Cox 1 e Cox 2
(Silva, 2002).
O mecanismo de ação da farmacocinética do ibuprofeno consiste em:
início de ação entre 15 a 30 minutos; pico plasmático é atingido duas horas após
ingestão oral; metabolização hepática e excreção renal; tempo de ação de seis a oito
horas; dose de 5 a 10 mg/kg/dose; dose máxima de 50 mg/kg/dia; a dose pode ser
repetida por, no máximo, quatro vezes ao dia; dose tóxica quando maior que 200
mg/kg/dia (Burke et al, 2007; Kirkland, 2009).
A excreção desse medicamento é rápida, mais de 99% por via urinária como
compostos hidroxilados e carboxilados e em 24 horas após a última dose (Kirkland,
2009). Também está incluído na lista de medicamentos considerados essenciais pela
OMS. Foi liberado para a venda sem prescrição médica no Reino Unido em 1983 e nos
Estados Unidos pelo Food and Drugs Administration (FDA) em 1984 (Burke et al, 2007).
É utilizado com frequência para tratamento de cefaleia, febre e infecções de vias aérea
superiores (Walson et al 1989; Silva, 2002).
Não deve ser prescrito para recém-nascidos e gestantes. Por ser inibidor das
prostaglandinas está associado ao fechamento prematuro do canal arterioso e à
hipertensão pulmonar do recém-nascido (Martin, 2005).
A farmacocinética do ibuprofeno quando dado em doses de 5 a 10 mg/kg , na
faixa etária entre três a dez anos, não se altera (Nahata et al, 1991). O autor salienta
23
que nessa faixa etária, não há mudanças significativas no organismo e que ela ocorrem
antes dos três e depois do dez anos de idade.
Posologia oral do ibuprofeno:
5,5 – 7,9 kg; 50mg;
8,0 – 10,4 kg: 75mg;
10,5 – 15,9 kg: 100mg; e
16,0 – 22,0 kg: 150mg (Uptodate, 2010b).
Pode haver interação medicamentosa entre o ibuprofeno e outras medicações.
Há diminuição da excreção dos aminoglicosídeos, da vancomicina, de alguns anti-
hipertensivos e diuréticos. Pode aumentar a excreção da digoxina (Uptodate, 2010b).
O ibuprofeno é o medicamento que provoca menos sangramento em relação ao
diclofenato, indometacina, naproxeno, piroxeno e cetoprofeno. Dessas medicações
somente o ibuprofeno é prescrito para crianças (Lesko e Mitchell, 1999; Lewis et al,
2002).
1.1.11.2.4 Dipirona (metamizol)
A dipirona é medicação derivada da fenilpirazolona com ação analgésica e
antipirética. Apresenta menos efeitos adversos que o ácido acetilsalicílico. Pode ser
utilizada por crianças a partir dos três meses de idade (Burke et al, 2007).
O mecanismo de ação da farmacocinética da dipirona consiste em: início de ação
entre 30 a 60 minutos; pico plasmático é de duas horas após ingestão oral;
metabolização hepática e excreção renal; tempo de ação de quatro a seis horas; dose
de 10 a 15 mg/kg/dose; e a dose pode ser repetida por, no máximo, quatro vezes ao
dia.
O medicamento não é aceito em todo o mundo. É comercializado no Brasil,
América Latina, Espanha, Áustria, Bélgica Itália, Holanda, Rússia, Israel, Índia e África
do Sul. Não está incluída entre as medicações essenciais listadas pela OMS e não é
comercializado nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido (Uptodate, 2010c).
24
Posologia oral da dipirona (20 gotas = 500 mg e uma gota = 25 mg):
09 – 15 kg: 3 – 10 gotas; e
16 – 23 kg: 5 – 15 gotas (Uptodate, 2010c).
Estudo para verificar a ocorrência de agranulocitose e anemia aplástica, com o
uso da dipirona, concluiu que o risco médio é de 0,2 a 1,1 por milhão para
agranulocitose, e de 6,6 a 10,1 para anemia aplástica (International Agranulocytosis
and Aplastic Anemia Study, 1986). O risco de agranulocitose e anemia aplástica
relacionadas à dipirona são questões discutidas por Edwards e McQuay (2002) e
depois por Schönhöfer et al (2003). Os pesquisadores observaram que a incidência das
duas doenças é baixa, sendo a anemia aplástica menos frequentes que a
agranulocitose. Ainda não está esclarecido, se a dipirona provoca ou agranulocitose e
anemia aplástica.
De Chiara (1996) relatou a contradição verificada entre a prática médica
pediátrica que prescreve o uso da dipirona na dose de uma gota por quilo, o
equivalente a 25 mg/kg, enquanto a literatura recomenda 15 mg/kg (0,6 gota).
25
Figura 11 – Farmacocinética, toxidade e contra-indicações do ibuprofeno e da dipirona
Fonte: Adaptado de Bricks LF. Tratamento da febre em crianças. Pediatria (São Paulo) 2006;28:156.
1.1.12 Alternância de medicamentos
A alternância de medicações antitérmicas é utilizada em crianças por orientação
médica. A prática oferece mais conforto a criança e ameniza o medo que os pais têm da
febre (febrofobia). (Ward, 2009). Esta conduta pode causar danos como intoxicação
iatrogênica secundária, se ministradas em doses elevadas. (Mayoral et al, 2000; Miller,
2007). Esta prática requer cuidados e orientação médica apropriada (Wright e Liebelt,
2007).
A alternância entre o ibuprofeno (10 mg/kg) e o paracetamol (15 mg/kg)
demonstrou maior diminuição da temperatura em relação à medicação única. A redução
da temperatura é mais eficaz e mais duradoura com o ibuprofeno. A utilização das duas
Ibuprofeno
Dipirona
Início de ação
30 minutos
30 a 60 minutos
Pico de ação
1 a 2 horas
2 horas
Duração do efeito
6 a 8 horas
4 a 6 horas
Faixa etária
após os 6 meses/idade
após os 3 meses/idade
Uso
oral
oral, retal, IM e EV
Toxicidade
gástrica
gástrica
reduz a adesão plaquetária
agranulocitose/aplasia
edema e disfunção renal
hipersensibilidade renal
exantema e urticária
erupção cutânea
sindrome de Stevens-Johnson
Contraindicação
doença péptica
neutropenia
alteração plaquetária
prévia hipersensibidade
asma ou rinite grave
doença renal/hipertensão
prévia sensibilidade a outros AINHs
26
medicações associadas proporcionaria um tempo livre de febre maior nas 24 horas
(Hay et al, 2008). A alternância do acetaminofeno (12,5mg /kg); e ibuprofeno (5 mg/kg),
a cada quatro horas, também é recomendada por Sarrel et al, 2006. Kirkland (2009)
não recomenda esta terapia combinada (ibuprofeno e acetoaminofeno), devido à
possibilidade de toxicidade renal em pacientes com história de hipovolemia ou falência
renal.
1.1.13 Vantagens e desvantagens do ibuprofeno e da dipirona
Na literatura poucos são os trabalhos que comparam a dipirona com outros
analgésicos. Lomar e Ferraz (1985) compararam acetaminofeno (15 mg/kg) e dipirona
(12 mg/kg), em dose única em crianças febris (temperatura axilar ≥38ºC), com idade de
seis meses a seis anos, num período de quatro horas. O tratamento foi considerado
eficaz quando houve redução de temperatura de 1,5ºC. O grupo da dipirona necessitou
de menor tempo para atingir a resposta terapêutica estabelecida.
De Chiara (1996) comparou o uso do paracetamol (13 mg/kg) e da dipirona (15
mg/kg). Os medicamentos foram eficazes no combate a quadros febris. Não foi
observado risco de sangramento.
Wong et al (2001) realizaram estudo multicêntrico internacional e compararam
dipirona, ibuprofeno e paracetamol. A normalização da temperatura nos grupos
medicados com ibuprofeno e dipirona (78 e 82% respectivamente) foi significantemente
mais elevada do que com o paracetamol (68%).
Rodrigues e Bricks (2003) salientam que apesar do paracetamol ser o
antitérmico mais seguro para o uso infantil, algumas vezes ele não é capaz de produzir
efeito antitérmico satisfatório. A aspirina, pela sua toxidade deve ser evitada. A
pesquisadora recomenda que quando não se pode utilizar o paracetamol, a dipirona ou
ibuprofeno devem ser prescritos.
É consenso medicar-se a febre com antitérmicos, quando a temperatura axilar do
paciente, medida com termômetro digital, for igual ou superior a 38,0ºC. Em crianças
sadias ela não representa risco grave e opta-se em tratá-la para proporcionar maior
conforto e reduzir a ansiedade dos pais. Quando há temperatura muito elevada (maior
27
que 40,5ºC), para prevenir desidratação e danos ao sistema nervoso central,
recomenda-se medicá-la (Murahovschi, 2003).
Yilmaz at al (2003) concluiram que a dipirona intramuscular foi mais eficaz que o
ibuprofeno oral, ambos na dose de 10mg/kg, na redução da febre. Esse resultado
contrapõe ao encontrado por Prado et al (2006). A autora e colaboradores compararam
ibuprofeno (10 mg/kg) oral e dipirona (15 mg/kg) oral e intramuscular e observaram que
a eficácia antipirética foi similar. Ambos salientam que medicações orais são mais
apropriadas para o combate à febre em Pediatria.
Crianças febris, não-hospitalizadas, de 6 meses a 12 anos, medicadas com dose
simples de ibuprofeno (4-10 mg/kg) e acetaminofeno (7-15 mg/kg) apresentaram
eficácia similares no tratamento da febre e a dor de média intensidade (Perrot et al,
2004).
1.1.14 Eficácia antitérmica do ibuprofeno e da dipirona após 10, 20, 30, 45
minutos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas da medicação
Quando uma criança febril é medicada com antitérmico, nem sempre se
consegue êxito, com o retorno da temperatura aos patamares de normalidade (Mayoral
et al, 2000). Na literatura pesquisada poucos estudos analisam o comportamento
antitérmico da dipirona em relação ao ibuprofeno. A eficácia do ibuprofeno nas doses
de 5 e 10 mg/kg e placebo após ½, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas da medicação
resultou em decréscimo da temperatura após duas horas com ambas as doses, mas
não com o placebo. O máximo do decréscimo da temperatura correu três horas após 5
mg/kg, quatro horas após o ibuprofeno 10 mg/kg e sete horas com o placebo. O
patamar mais baixo do declínio da temperatura foi obtido com ibuprofeno 10 mg/ kg
(Nahata et al, 1991).
O ibuprofeno na dose de 7,5 mg/ kg, o paracetamol 10 mg/kg e a aspirina 10
mg/kg foram testados em crianças febris com aferição da temperatura retal maior que
39,0
o
C. O controle da temperatura foi domiciliar e realizado após 1, 4 e 6 horas. Outra
dose foi permitida somente após 6 horas. O ibuprofeno foi mais eficaz na redução da
28
febre, porém foi o medicamento que mais apresentou eventos adversos, principalmente
gastrointestinais (Autret et al, 1997).
A resposta de determinado medicamento é influenciada por vários fatores, tais
como: idade, sexo, superficie corporal, entidade nosológica, administração de
antibiótico prévio e a utilização de medidas físicas complementares. O ibuprofeno na
dose de 7 mg/kg foi ofertado às crianças com temperatura retal entre 38,0 a 42,0ºC e
idade de um a dez anos. A temperatura foi controlada após ½, 1,1½, 2, 3 e 4 horas. O
medicamento reduziu a febre e alcançou temperaturas inferiores a 37,5ºC,
independente da temperatura inicial dos pacientes. A eficácia foi maior nas de febres
altas e nos lactentes. O pico máximo de queda foi após duas horas da medicação
(Martinón Sanchez et al, 2000).
Walson et al (1989) compararam ibuprofeno, acetaminofeno e placebo no
tratamento da criança com febre. Elas foram divididas em dois grupos: febre alta
temperatura entre 39,2 a 40,0ºC e febre baixa entre 38,3 a 39,1
0
C. Se durante o estudo
a temperatura se elevasse acima de 40,0ºC ou se houvesse aumento de 1ºF
3
em
relação à temperatura basal, em qualquer momento do estudo, o estudo era
descontinuado e classificado com falha do medicamento.
Magni et al (2007) compararam o efeito antipirético e tolerabilidade do ibuprofeno
versus dipirona após dose oral única. Foram estudados 122 pacientes. 85 com febre
baixa e 37 com febre alta, numa proporção de 3:1. O ibuprofeno proporcionou
antipirese mais rápida, potente e por tempo mais prolongado do que a dipirona,
especialmente nos casos de febre alta.
Hay et al (2008), em estudo randomizado, concluíram que a associação de
ibuprofeno e paracetamol, ao invés de um dos dois medicamentos isolados, no
tratamento de febre, em crianças foi medida eficaz para manter uma criança afebril
durante 24 horas. Nesse estudo a proporção de 3:1 pacientes com febre baixa em
relação à alta também foi mantida. Alternância das medicações foi prescrita com
intervalo de 4 horas, como medida para manter a criança afebril.
3
1ºF equivale a 0,58
ºC (Ward, 2010).
29
OBJETIVO
30
2 OBJETIVO
Analisar o comportamento da temperatura em crianças febris medicadas com
dose oral única do ibuprofeno (10 mg/kg) versus dipirona (15 mg/kg) em duas, três,
quatro, cinco, seis, sete e oito horas, após medicação antitérmica, em relação à
temperatura inicial.
31
CASUÍSTICA E MÉTODO
32
3 CASUÍSTICA E MÉTODO
Trata-se de estudo aberto, randomizado, comparativo de dose única de
ibuprofeno (10 mg/kg) versus dipirona (15 mg/kg) em grupos paralelos, conduzido no
Hospital São Luiz Gonzaga, que anteriormente pertencia à Santa Casa de São Paulo,
hoje municipalizado, localizado na cidade de São Paulo. Este estudo foi realizado no
período de setembro de 2000 a março de 2001.
3.1 Casuística
Constituíram-se de 80 crianças febris e com doenças agudas atendidas no setor
de Emergência Pediátrica, do Hospital Municipal São Luiz Gonzaga (HMSLG), São
Paulo – SP.
3.2 Critérios para temperatura baixa e alta
Considerou-se a seguinte temperatura axilar: febre baixa entre 38,0ºC a 39,1ºC; e
febre alta entre >39,1ºC a 40,3ºC.
3.3 Temperatura basal
Os pacientes elegíveis foram incluídos no estudo quando a temperatura axilar
atingia valores 38,0ºC, definida como a segunda de duas leituras consecutivas
aferidas com intervalo de 15 minutos entre uma e outra.
A segunda medida foi considerada a temperatura basal do estudo desde que a
oscilação fosse 0,3ºC entre as duas leituras.
Quando a segunda leitura apresentava valor ˃0,3ºC realizava-se terceira leitura.
A terceira leitura foi considerada a temperatura basal quando a oscilação foi 0,3ºC.
Os pacientes foram divididos em dois grupos conforme a temperatura axilar:
grupo I - temperatura baixa ou febre baixa (temperatura axilar entre 38,0ºC a 39,1ºC); e
grupo lI – temperatura alta ou febre alta (temperatura axilar entre ˃39,1ºC a 40,3ºC).
33
3.4 Monitorização da temperatura
Os pacientes foram monitorados durante oito horas. Nos casos em que após
duas horas do início do tratamento ocorreu aumento da temperatura, após redução
inicial, a observação foi interrompida e ofereceu-se outro antitérmico. Nos pacientes
com diagnóstico de doença infecciosa bacteriana foi introduzido o antibiótico pertinente
durante o estudo.
3.5 Distribuição dos pacientes
Os pacientes foram divididos em dois grupos aleatórios e randomizados.
Temperatura baixa ou febre baixa (38,0ºC a 39,1ºC): medicação – ibuprofeno; e
medicação – dipirona.
Temperatura alta ou febre alta (˃ 39,1ºC a 40,3ºC): medicação – ibuprofeno; e
medicação – dipirona.
34
Figura 12 – Fluxograma do estudo
3.6 Critérios de inclusão
1. Crianças de ambos os sexos com idade entre seis meses a oito anos e que
apresentavam doenças agudas;
2. Peso 6 kg e 22kg;
3. Temperatura axilar entre 38,0ºC e 40,3ºC;
4. Crianças com febre há pelo menos quatro horas e no máximo 48 horas;
5. Disponíbilidade para monitoramento durante oito horas; e
6. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido lido e assinado pelos pais ou
responsáveis (Anexo 1).
35
3.7. Critérios de exclusão
1. Pacientes que receberam analgésicos, antipiréticos ou anti-inflamatórios nas
seis horas anteriores à inclusão no estudo;
2. Uso de antibióticos nas 12 horas que antecederam ao estudo;
3. Pacientes que na terceira leitura a diferença em relação à segunda fosse ˃0,3ºC;
4. Pacientes com doença grave;
5. Criança com história pregressa de síndrome dispéptica;
6. Pacientes com insuficiência renal ou hepática;
7. Pacientes com colite ulcerativa, convulsão, doenças malignas ou hematológicas;
8. Pacientes asmáticos com história de sensibilização prévia ao ácido acetilsalicílico;
9. Pacientes alérgicos às drogas em estudo;
10. Pacientes participantes de estudo clínico nos últimos 30 dias;
11. Vômitos nos 30 minutos após a administração do medicamento; e
11. Qualquer condição que contraindicasse administração oral de medicamentos.
A pesquisadora realizou anamnese e exame físico completo, conforme Ficha de
Avaliação Clínica, mantida no anexo (Anexo 2).
3.8 Randomização
Foi realizada randomização por meio de envelopes lacrados, não transparentes e
previamente numerados. A inclusão foi realizada após aferição da temperatura basal de
acordo com a ordem cronológica de captação dos casos, a sequência dos envelopes
era desconhecida pela pesquisadora.
Os pacientes em cada grupo foram randomizados (1:1) para o grupo do
ibuprofeno ou da dipirona, de acordo com a intensidade de temperatura.
36
3.9 Medidas da temperatura
As avaliações foram realizadas: basal, 10, 20, 30, 45 minutos, e de hora em hora
até oito horas, após a administração da medicação. Para este estudo considerou-se as
aferições a partir do pico máximo de efeito dos medicamentos descrito na literatura,
como sendo após duas horas da oferta da medicação.
A técnica de aferição consistiu em secar a axila do paciente e colocar o
termômetro após higienização do aparelho em contato com a superfície axilar. A
enfermeira segurava firmemente o braço da criança junto ao tórax e aguardava 30
segundos, após a emissão do sinal sonoro, para retirar o termômetro.
Entre uma aferição e outra a enfermeira seguiu as recomendações do fabricante:
desligava o aparelho, secava e higienizava com gaze umedecida em água corrente.
O ambiente em que se realizaram as aferições não sofreu variações ambientais
(sem a presença de ar condicionado nem do calor do sol).
A enfermeira foi previamente treinada para seguir o protocolo deste estudo e
permaneceu durante todo o período de hospitalização (oito horas), exclusivamente para
aferir a temperatura, supervisionada pela pesquisadora.
3.10 Termômetro para aferir a temperatura
Foi utilizado termômetro clínico digital, de precisão e qualidade aprovada pelo
Instituto Nacional de Metrologia (INMETRO), padrão validado, marca Becton Dickinson
Canadian Incorporation® (B-D). A faixa de medição varia de 32,0ºC a 42,0ºC. Emite
sinais sonoros ao final de cada medição tanto para temperatura febril ou não.
3.11 Dosagem e administração
3.11.1 Tabela posológica
Depois de estabelecida a temperatura basal e o número da randomização ser
determinado, os pacientes foram tratados de acordo com tabela posológica.
37
Para efeito de cálculo da oferta do medicamento foi utilizado o critério do peso da
criança conforme exemplo: peso entre 7,0 kg – 7,5 kg, a dose foi calculada para 7 kg; e
peso ˃ 7,5 kg, a dose foi calculada para 8 kg.
Figura 13 - Posologia da dipirona (500 mg/mL) e do ibuprofeno (40 mg/mL)
dipirona 500 mg/mL
ibuprofeno 40 mg/mL
dose: 15 mg/kg (0,6 gota/Kg)
dose: 10 mg/kg (0,25mL/kg)
peso
gotas
mg/kg
peso
mL
mg/kg
6
4
17
6
1,5
10
7
4
14
7
1,5
9
8
5
16
8
2,0
10
9
5
14
9
2,0
9
10
6
15
10
2,5
10
11
7
16
11
2,5
9
12
7
15
12
3,0
10
13
8
15
13
3,0
9
14
8
14
14
3,5
10
15
9
15
15
3,5
9
16
10
16
16
4,0
10
17
10
15
17
4,0
9
18
11
15
18
4,5
10
19
11
14
19
4,5
9
20
12
15
20
5,0
10
21
12
15
21
5,0
10
22
13
15
22
5,5
10
Fonte: Janssen-Cilag Farmacêutica, Brasil e Sanofi - Aventis, Brasil (1999).
Um frasco de cada medicação foi fornecido para cada paciente e o restante da
medicação não utilizada foi catalogada e posteriormente destruída.
Ficou disponível um frasco de paracetamol (Tylenol® gotas, 200 mg/mL) para
cada paciente, caso fosse excluído do estudo.
38
3.12 Resposta antitérmica
Foi considerada resposta antitérmica o decréscimo da temperatura, após as duas
primeiras horas da medicação, em relação a temperatura basal, até atingir oito horas
após o início da observação.
3.13 Observação nutricional
A observação nutricional foi baseada nas curvas de percentil para peso e
comprimento ou estatura para meninos e meninas (0 a 48 meses) e de (4 a 20 anos) de
idade por meio de gráfico (Marcondes et al, 1999). Os dados (peso-estatura-idade)
obtidos neste estudo foram reanalisados, por serem mais atualizados, por meio do
índice de massa corporal (IMC), baseado em gráficos e tabelas para ambos os sexos.
As crianças maiores de dois anos de idade foram reanalisadas e comparadas com os
dados das tabelas e gráficos do índice de massa corporal, segundo o gênero e idade
(Must, 1992) e Center for Disease Control and Prevention (CDC, 2000). As crianças
entre seis meses a dois anos foram reanalisadas por meio de gráfico de peso para
estatura de 0 a 36 meses (CDC, 2000; WHO, 2010).
3.14 Critérios para o comportamento da temperatura
Em relação ao comportamento da temperatura considerou-se:
Descontinuidade;
Segurança;
Resposta ao tratamento baseada nos critérios de:
Excelente, satisfatória e não satisfatória;
Tolerabilidade; e
Eficácia terapêutica.
39
3.15 Descontinuidade
O caso foi descontinuado, quando após duas horas, houve: falha terapêutica
(temperatura manteve-se igual ou maior que a basal); ou elevação da temperatura para
igual ou maior que 38,0ºC, após ter atingido patamares menores e ocorresse elevação
de temperatura para mais de 0,3ºC entre uma aferição e outra. Exemplo:
1) Após três horas da medicação – temperatura = 37,5ºC; e
Após quatro horas da medicação – temperatura = 38,0ºC (descontinuado).
2) Após três horas da medicação – temperatura = 37,6ºC;
Após quatro horas da medicação – temperatura = 37,9ºC (mantido) e;
Após cinco horas da medicação – temperatura = 38,5ºC (descontinuado).
3.16 Eventos adversos
Foram registrados o tipo, início, duração e intensidade dos eventos adversos. A
intensidade foi classificada como não grave (quando leve ou moderado) e grave (caso
implicasse na necessidade de hospitalização).
O investigador determinou a relação de causalidade entre a medicação e o
evento adverso.
3.17 Resposta ao tratamento
A resposta foi avaliada, de hora em hora, e classificada em:
Excelente: quando houve queda da temperatura, com temperatura ≤37,2ºC, isto
é, criança afebril;
Satisfatória: quando houve oscilações entre 0,3ºC e queda da temperatura, com
temperatura entre 37,2ºC e 37,9ºC, isto é, criança subfebril; e
Não satisfatória: quando houve elevação da temperatura ou a criança
permaneceu com temperatura ≥38,0ºC, isto é, febril (Ward, 2009).
40
Foi também avaliada a homogeneidade dos grupos entre si, (grupos de febre
alta, febre baixa, ibuprofeno e dipirona), em relação ao sexo, raça, idade, peso,
doenças, estado nutricional, medidas da temperatura e descontinuidade do estudo.
3.18 Tolerabilidade
A tolerabilidade foi verificada por meio de relatos dos pais ou cuidadores sobre
qualquer intercorrência que os pacientes tivessem apresentado durante o período de
oito horas de observação.
Os pais ou cuidadores também foram orientados e incentivados a se comunicar
com a pesquisadora, por meio de relato espontâneo via telefone ou pessoalmente, de
qualquer intercorrência que considerassem associada às medicações, bem como de
hospitalização ocorrida até 30 dias após o estudo.
3.19 Eficácia terapêutica
A eficácia terapêutica foi analisada por meio: a) duração da ação antitérmica; e
b) comparação das temperaturas ao longo do tempo, em resposta às medicações para
cada grupo de febre (alta e baixa).
3.20 Aspectos documentais e éticos
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Santa Casa
Misericórdia de São Paulo e também pela Comissão Nacional de Pesquisa (CONEP).
Os pais ou responsáveis legais pelas crianças assinaram Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido, previamente à realização de qualquer procedimento (Anexo 1).
Os dados utilizados neste estudo foram obtidos por intermédio de pesquisa
realizada nos anos 2000 e 2001, conforme documento inserido no Anexo 2.
41
3.21 Análise estatística
A análise estatística foi conduzida por bioestatístico independente, que não teve
acesso à distribuição dos pacientes por grupo.
As variáveis qualitativas foram apresentadas em tabelas com as frequências
absolutas e relativas e em gráficos de barras.
Para as variáveis quantitativas foram calculadas medidas resumo (ou descritivas)
e elaborados gráficos de perfil de média.
Para testar a associação entre as variáveis qualitativas utilizou-se o teste do Qui-
Quadrado.
A Análise de Variância para Medidas Repetidas (ANOVA) foi aplicada para
comparar as temperaturas ao longo do tempo em resposta às medicações.
O teste t de Student ou o teste de Mann-Whitney (nas situações em que o
tamanho da amostra era reduzido) foram utilizados para comparar as variáveis
quantitativas entre as medicações, em cada tempo.
O nível de significância adotado foi de 5% e o software utilizado foi o Statistical
Package for Social Sciences (SPSS - v.13).
42
RESULTADOS
43
4 RESULTADOS
No presente estudo, 81 crianças preencheram os critérios de inclusão e foram
randomizadas. Uma criança que passou pelo critério de inclusão no início do trabalho,
no grupo de febre alta, apresentou vômitos de intensidade moderada e não foi incluída
na avaliação.
Em relação à medicação prescrita, 41 crianças foram medicadas com ibuprofeno
(51,2%) e 39 crianças com dipirona (48,8%).
De acordo com a temperatura inicial, 22 crianças (27,5%) foram randomizadas
para o grupo de febre alta: dipirona (n = 11) ou ibuprofeno (n = 11).
O grupo de febre baixa foi constituído por 58 crianças (72,5%) e randomizado
para dipirona (n = 28) ou ibuprofeno (n = 30).
Das 80 crianças, 45 (56,2%) eram do sexo masculino e 45 (56,2%) do sexo
feminino. A média de idade foi de 27 meses, equivalente à dois anos e três meses. O
desvio padrão em relação idade foi 20 meses, equivalente à um ano e oito meses.
Quanto à raça, 47 (58,7%) eram caucaisanos e 33 (41,3%) afrodescendentes.
Em relação ao estado nutricional 64 (80,0%) eram eutróficos e 16 (20,0%)
desnutridos.
44
Tabela 1 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo o sexo, raça, idade, peso e
estado nutricional no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de
setembro de 2000 a março de 2001.
_______________________________________________________________
Variáveis N
%
_______________________________________________________________
Sexo
Feminino 35 43,8
Masculino 45 56,2
Etnia
Caucasianos 47 58,7
Afrodescendentes 33 41,3
Idade (meses)
De 06 a 24 meses 46 57,4
De 24,1 a 48 meses 25 31,3
De 48,1 a 72 meses 05 6,3
De 72,1 a 96 meses 04 5,0
Média 27 meses
Desvio Padrão 20 meses
Peso (gramas)
Média 12170
Desvio Padrão 3860
Estado nutricional
Eutrófico 64 80,0
Desnutrido 16 20,0
_______________________________________________________________
Total 80 100,0
_______________________________________________________________
A distribuição das 80 crianças febris com ambas as medicações e nos grupos de
febre alta e baixa, em relação ao sexo, raça, idade, peso e estado nutricional foram
representadas na tabela 1.
45
Figura 14 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo doença apresentada, no
Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a
março de 2001.
Na figura 14, foram apresentados os diagnósticos definitivos que ocorreram nas
crianças estudadas: 60,0% casos de infecção das vias aéreas superiores (IVAS: quadros
gripais - 40; otite média aguda - 5; e laringite - 3), seguido na mesma proporção de
gastroenterocolite (GECA), pneumopatia e tonsilite; e outras doenças (6,3%). Muitas
crianças deram entrada no Serviço de Emergências com hipótese diagnóstica de “febre a
esclarecer”.
48
9
9
9
1
1
1
1
1
0
10
20
30
40
50
60
FreqüênciaFrequencia
46
Tabela 2 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno e dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas durante as 8 horas no Setor de
Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de
2001.
_________________________________________________________
Temperatura N %
__________________________________________________________
Basal 80 100,0
2 horas 80 100,0
3 horas 77 96,3
4 horas 75 93,8
5 horas 65 81,3
6 horas 54 67,5
7 horas 42 52,5
8 horas 31 38,8
___________________________________________________________
Na tabela 2, verificou-se que até duas horas todas as 80 crianças foram
mantidas no estudo. Pelos critérios estabelecidos (falha terapêutica e elevação da
temperatura) houve na terceira hora descontinuidade de três crianças, seguido de mais
duas na quarta hora, mais dez crianças na quinta hora, mais 11 na sexta hora, mais 12
na sétima hora e 11 na oitava. Todos os critérios deste estudo foram cumpridos em 31
crianças.
47
Tabela 3 - Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo a randomização para os
grupos de febre alta e baixa em relação ao tempo que a criança foi descontinuada do
estudo, durante as 8 horas no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no
período de setembro de 2000 a março de 2001.
____________________________________________________________________________________
Febre Alta Febre Baixa
Tempo N % Dipirona Ibuprofeno Dipirona Ibuprofeno
N % N % N % N %
____________________________________________________________________________________
Basal 80 100,0 11 100,0 11 100,0 28 100,0 30 100,0
2 horas 80 100,0 11 100,0 11 100,0 28 100,0 30 100,0
3 horas 77 96,3 11 100,0 11 100,0 26 92,9 29 96,7
4 horas 75 93,8 09 81,8 11 100,0 26 92,9 29 96,7
5 horas 65 81,3 07 63,6 11 100,0 21 75,0 26 86,7
6 horas 54 67,5 06 54,5 08 72,7 19 67,9 21 70,0
7 horas 42 52,5 03 27,2 06 54,5 15 53,6 18 60,0
8 horas 31 38,8 02 18,1 04 36,4 12 42,9 13 43,3
____________________________________________________________________________________
Na tabela 3, evidenciou-se que 100,0% das crianças no grupo de febre alta e
medicadas com ibuprofeno foram mantidas até a quinta hora e 100,0% das medicadas
com dipirona até a terceira hora. Após a quinta hora houve descontinuidade com ambas
as medicações, maior no grupo da dipirona. Na febre baixa, houve descontinuidade do
estudo a partir da terceira hora, porém ela se acentuou após a sexta hora.
48
Tabela 4 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo a randomização para os
grupos de febre alta e baixa em relação à causa da descontinuidade do estudo, no
Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a
março de 2001.
______________________________________________________________________
Causa da descontinuidade N
%
______________________________________________________________________
Não 31 38,8
Elevação da temperatura (≥38,0ºC ou ˃0,3ºC) 29 36,2
Falha terapêutica 14 17,5
Retirada do consentimento após 6 horas 06 7,5
______________________________________________________________________
Total 80 100,0
______________________________________________________________________
Na tabela 4, observou-se que dos 80 casos, 38,8% concluíram o estudo. A falha
terapêutica (temperatura manteve-se igual ou superior à basal) foi verificada em 17,5%.
Houve descontinuidade, pelo protocolo estabelecido, em 36,2% (a temperatura se
elevou para ≥38ºC após ter atingido patamares menores e ocorreu elevação de
temperatura de ˃0,3ºC entre uma aferição e outra). O termo de consentimento foi
retirado por seis pais após seis horas do estudo porque as crianças estavam afebris:
cinco casos medicados com ibuprofeno (um caso de febre alta e cinco casos de febre
baixa) e um caso de dipirona (febre baixa).
49
Tabela 5 - Distribuição das doenças das 80 crianças febris medicadas com dose oral
única de ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas em relação ao motivo da
continuidade ou descontinuidade do estudo, no Setor de Emergência do HSLG, São
Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
______________________________________________________________________
Doenças
Motivo da descontinuidade -------------------------------------------------------------------------------------------- Total
IVAS GECA Pneumopatia Tonsilite Outras
____________________________________________________________________________________
Não descontinuado n 20 03 03 02 03 31
% 41,7 33,3 33,3 22,3 60,0 38,8
____________________________________________________________________________________
Retirada do consentimento n 03 01 01 00 01 06
% 7,5 11,1 11,1 0,0 20,0 7,4
____________________________________________________________________________________
↑ da temperatura n 08 03 00 03 00 14
(em relação à basal) % 16,6 33,3 0,0 33,3 0,0 17,5
____________________________________________________________________________________
↑ da temperatura n 17 02 05 04 01 29
(˃0,3ºC e 38,0ºC) % 35,4 22,3 55,6 44,4 20,0 36,3
____________________________________________________________________________________
Total n 40 09 09 09 13 80
% 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
____________________________________________________________________________________
Na tabela 5, demonstrou-se que houve descontinuidade do estudo em todas as
doenças com perdas (↑ da temperatura em relação à basal mais ↑ da temperatura
˃0,3ºC e 38,0ºC) semelhantes: IVAS (52,0%), GECA (55,6%), pneumopatia (55,6%),
com exceção nas tonsilites em que a descontinuidade atingiu 77,7%.
50
Figura 15 - Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo a distribuição das perdas
de seguimento, por descontinuidade, em relação aos grupos febre alta e febre baixa e
medicamentos, no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de
setembro de 2000 a março de 2001.
Na figura 15, observou-se que a descontinuidade do estudo foi semelhante tanto
no grupo de febre alta como no de febre baixa, com ambas as medicações, sem
diferenças estatisticamente significante ao longo do tempo.
0
0
2
4
5
8
9
0
0
0
0
3
5
7
0
2
2
7
9
13
16
0
1
1
4
9
12
17
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
2 h
3 h
4 h
5 h
6 h
7 h
8 h
Descontinuidade
Tempo
dipirona (alta)
ibuprofeno (alta)
dipirona (baixa)
ibuprofeno (baixa)
51
Tabela 6 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo a randomização para os
subgrupos de febre alta e baixa em relação à ocorrência de eventos adversos, no Setor
de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de
2001.
______________________________________________
Eventos adversos N
%
__________________________________________________________________________________
Não 75 93,7
Sim
05 6,3
_________________________________________________________________________________
Total 80 100,0
__________________________________________________________________________________
Na tabela 6, demonstrou-se que houve ocorrência de evento adverso num total
de cinco: três no grupo de febre alta e em dois no grupo de febre baixa, totalizando
6,3%.
Figura 16 – Distribuição das cinco crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, segundo a ocorrência de evento
adverso, no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro
de 2000 a março de 2001
______________________________________________________________________
Febre Medicação Evento Adverso Casualidade Grave Recuperação
______________________________________________________________________
Alta ibuprofeno persistência/febre 24h não provável não sim
Alta dipirona internação não provável sim sim
Alta dipirona hipotermia após 8h provável não sim
Baixa ibuprofeno bronquite duvidosa não sim
Baixa dipirona internação não provável sim sim
____________________________________________________________________________________
52
Na figura 16, verificou-se que dos cinco eventos, dois foram considerados graves
(internação). Porém, não estavam relacionados a nenhum dos medicamentos. As
internações foram motivadas pelas doenças: pneumopatia e meningite, acompanhadas
de mau estado geral. Após 24 horas do término do estudo um pai relatou caso de
persistência da febre. Ela foi considerada decorrente da tonsilite apresentada pelo
paciente. Os outros três eventos adversos não foram considerados graves.
Tabela 7 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única dos dois
medicamentos (ibuprofeno e dipirona) em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas em relação aos
critérios: excelente, satisfatória, não satisfatória, no Setor de Emergência do HSLG, São
Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Resposta ao
tratamento
2h
3h
4h
5h
6h
7h
8h
n
(%)
n
(%)
n
(%)
n
(%)
N
(%)
n
(%)
N
(%)
Excelente
39
(48,8)
47
(61,0)
43
(57,4)
41
(63,0)
30
(55,6)
27
(64,3)
21
(67,7)
Satisfatória
28
(35,0)
23
(29,9)
19
(25,3)
12
(18,5)
15
(27,8)
06
(14,3)
06
(19,4)
Não satisfatória
13
(16,2)
07
(9,1)
13
(17,3)
12
(18,5)
09
(16,6)
09
(21,4)
04
(12,9)
Total
80
(100,0)
77
(100,0)
75
(100,0)
65
(100,0)
54
(100,0)
42
(100,0)
31
(100,0)
Na tabela 7 observou-se que, de acordo com o critério previamente estabelecido,
a resposta terapêutica aos medicamentos (excelente e a satisfatória) foi de mais de
80% (83,8%; 90,9%; 82,7%; 81,5%; 83,4%; 88,6% e 87,1%) respectivamente para 2, 3,
4, 5, 6, 7 e 8 horas com ambos os medicamentos.
53
Tabela 8 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única com os dois medicamentos (ibuprofeno e
dipirona) em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas em relação à resposta ao tratamento (excelente, satisfatória, não satisfatória), no Setor
de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
_____________________________________________________________________________________________________
2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h
N % N % N % N % N % N % N %
_____________________________________________________________________________________________________
F E. 4 (36,4) 4 (36,4) 3 (33,3) 2 (28,6) 2 (33,3) 2 (66,7) 2 (100,0)
E A dipirona S. 2 (18,2) 1 (9,1) 2 (22,2) 3 (42,9) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0)
B L N.S. 5 (45,5) 6 (54,5) 4 (44,4) 2 (28,6) 3 (50,0) 1 (33,3) 0 (0,0)
R T ibuprofeno E. 6 (54,5) 10 (90,9) 7 (63,6) 7 (63,6) 5 (62,5) 3 (50,0) 2 (50,0)
E A S. 3 (27,3) 1 (9,1) 4 (36,4) 1 (9,1) 2 (25,0) 1 (11,1) 0 (0,0)
N.S. 2 (18,2) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (27,3) 1 (12,5) 2 (33,3) 2 (50,0)
(p) (0,390) (0,014) (0,047) (0,197) (0,304) (0,741) (0,221)
_____________________________________________________________________________________________________
F E. 12 (42,9) 12 (46,2) 13 (50,0) 13 (61,9) 8 (42,1) 9 (60,0) 8 (66,7)
E B dipirona S. 11 (39,3) 13 (50,0) 8 (30,8) 6 (28,6) 7 (36,8) 4 (26,7) 3 (25,0)
B A N.S. 5 (17,9) 1 (3,8) 5 (19,2) 2 (9,5) 4 (21,1) 2 (13,3) 1 (8,3)
R I ibuprofeno E. 17 (56,7) 21 (72,4) 20 (69,0) 19 (73,1) 15 (71,4) 13 (72,2) 9 (69,2)
E X S. 12 (40,0) 8 (27,6) 5 (17,2) 2 (7,7) 5 (23,8) 1 (5,6) 3 (23,1)
A N.S. 1 (3,3) 0 (0,0) 4 (13,8) 5 (19,2) 1 (4,8) 4 (22,2) 1 (100,0)
(p) (0,173) (0,106) (0,345) (0,141) (0,124) (0,229) (0,391)
_____________________________________________________________________________________________________
E. = Excelente; S.= Satisfatória; N. S. = Não Satisfatória
54
De acordo com os critérios estabelecidos, constatou-se na tabela 8, que a
resposta ao tratamento, foi estatisticamente significante a favor do ibuprofeno, no grupo
de febre alta, após três e quatro horas da medicação ter sido dada. Em relação à febre
baixa, a resposta ao tratamento, ficou no limite da significância, a favor do ibuprofeno,
após três horas da medicação.
Tabela 9 – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas, na resposta ao tratamento
(excelente mais a satisfatória), no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no
período de setembro de 2000 a março de 2001.
_________________________________________________________________________________
2 h 3h 4h 5h 6 h 7h 8 h
Febre ________________________________________________________________
n % n % n % n % n % n % n %
_________________________________________________________________________________
dipirona – alta 11 54,6 11 45,5 09 55,6 07 71,4 06 50,0 03 66,7* 02 100,0*
ibuprofeno – alta 11 81,8 11 100,0 11 100,0 11 72,7 08 87,5 06 66,7 04 50,0*
(p) (0,390) (0,014) (0,047) (0,197) (0,304) (0,741) (0,221)
_________________________________________________________________________________
dipirona – baixa 28 82,2 26 96,2 26 80,8 21 90,5 19 78,9 15 86,7 12 91,7
ibuprofeno – baixa 30 96,7 29 100,0 29 86,2 26 80,8 21 95,2 18 77,8 13 92,3
(p) (0,173) (0,106) (0,345) (0,141) (0,124) (0,228) (0,391)
_________________________________________________________________________________
* Cálculo de 7 e 8 horas prejudicado pela quantidade de nove e seis pacientes, respectivamente.
Na tabela 9, a resposta terapêutica antipirética no grupo de febre alta foi melhor
com o ibuprofeno nas aferições de 2, 3, 4, 6 horas. As diferenças encontradas nas
respostas terapêuticas das 3 e 4 horas foram consideradas estatisticamente
significantes. A resposta terapêutica das 8 horas ficou prejudicada pela quantidade de
seis pacientes.
No grupo de febre baixa, a resposta terapêutica foi melhor a favor do ibuprofeno,
porém sem diferença estatisticamente significante.
55
Quanto à tolerabilidade observou-se que as medicações foram bem toleradas
durante as oito horas do período de observação. Não houve relatos via telefone ou
contato pessoal dos pais e cuidadores durante os 30 dias posteriores ao estudo.
56
Tabela 10 – Comparação da eficácia terapêutica (p) e medidas de resumo das crianças febris medicadas com dose oral
única de ibuprofeno ou dipirona ao longo do tempo, no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP, no período de
setembro de 2000 a março de 2001.
Grupo
Medicação
Medidas
basal
10'
20'
30'
45'
1 h
2 h
3 h
4 h
5 h
6 h
7 h
8 h
Alta*
Dipirona
n
11
11
11
11
11
11
11
11
9
7
6
3
2
Média
39,6
39,3
39,1
39,0
38,8
38,7
37,7
37,7
37,8
37,5
37,7
36,8
36,2
DP
0,4
0,5
0,4
0,4
0,5
0,6
0,8
0,8
0,7
0,7
1,1
1,4
1,1
Ibuprofeno
n
11
11
11
11
11
11
11
11
11
11
8
6
4
Média
39,5
39,3
39,0
38,8
38,4
37,8
37,2
36,7
37,0
37,1
37,2
37,6
37,6
DP
0,3
0,5
0,5
0,6
0,7
0,7
0,6
0,4
0,6
0,8
0,7
0,9
1,0
(p)
0,562
0,217
0,007
0,025
0,246
0,414
***
***
Baixa**
Dipirona
n
28
28
28
28
28
28
28
26
26
21
19
15
12
Média
38,7
38,5
38,5
38,5
38,3
37,9
37,4
37,3
37,3
37,1
37,3
37,1
37,0
DP
0,3
0,4
0,5
0,5
0,5
0,6
0,6
0,5
0,8
0,7
0,8
0,7
0,7
Ibuprofeno
n
30
30
30
30
30
30
30
29
29
26
21
18
13
Média
38,6
38,5
38,4
38,2
37,9
37,7
37,1
36,9
37,1
37,1
36,9
37,0
37,0
DP
0,2
0,4
0,4
0,5
0,4
0,5
0,6
0,5
0,7
0,8
0,7
0,9
0,6
(p)
0,213
0,067
0,004
0,175
0,093
0,093
0,644
0,814
. * Teste de Mann-Whitney; **Teste t de Sudent;
*** O teste estatítico não foi realizado devido às baixas frequências (nove e seis pacientes, respectivamente).
57
Na tabela 10, observou-se as médias e desvio padrão para todas as medidas
das temperaturas aferidas, tanto para febre alta como para a febre baixa, desde a
basal, 10, 20, 30, 45 minutos, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, até 8 horas.
Demostrou-se também que a diferença do efeito antipirético foi estatisticamente
significante a favor do ibuprofeno, para o grupo de febre alta em relação as 3 e 4 horas
(p = 0,007 e p = 0,025 respectivamente). Em relação à febre baixa foi estatisticamente
significante com 3 horas de tratamento (p = 0,004). Na aferição de 2 horas para febre
baixa, o efeito antipirético ficou no limite da significância (p = 0,067).
Figura 17 – Eficácia terapêutica no grupo de febre alta com ibuprofeno e dipirona em
dose oral única ao longo do tempo, no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP,
no período de setembro de 2000 a março de 2001.
A figura 17 demonstrou-se que no grupo de febre alta, observou-se diferença
estatisticamente significante com p = 0,019 entre as duas medicações. Houve
diminuição da temperatura ao longo do tempo (p< 0,001).
35,0
35,5
36,0
36,5
37,0
37,5
38,0
38,5
39,0
39,5
40,0
Temperatura (°C)
Tempo
dipirona
ibuprofeno
p = 0,019
58
Figura 18 – Eficácia terapêutica no grupo de febre baixa com ibuprofeno e dipirona em
dose oral única ao longo do tempo, no Setor de Emergência do HSLG, São Paulo – SP,
no período de setembro de 2000 a março de 2001.
No grupo de febre baixa, conforme figura 18, observou-se diferença
estatisticamente significante com p = 0,022 entre as duas medicações. Também
ocorreu diminuição da temperatura ao longo do tempo (p< 0,001).
Nas figuras 17 e 18 observou-se que, no início da atividade antipirética houve
queda da temperatura para os dois grupos tratados (febre alta e febre baixa) desde a
aferição aos 10 minutos. Constatou-se diminuição mais acentuada no grupo de febre
alta.
35,0
35,5
36,0
36,5
37,0
37,5
38,0
38,5
39,0
39,5
40,0
Temperatura (°C)
Tempo
dipirona
ibuprofeno
p = 0,022
59
DISCUSSÃO
60
5 DISCUSSÃO
A literatura é vasta em trabalhos que comparam o acetaminofeno com o
ibuprofeno; contempla estudos que comparam a dipirona com acetaminofeno, porém, é
restrita quanto aos trabalhos que relacionam o ibuprofeno com a dipirona.
Os estudos de Wong et al (2001) e Prado et al (2006) são os dois únicos
trabalhos disponíveis na literatura científica que comparam a eficácia antipirética e a
tolerabilidade do ibuprofeno em relação à dipirona pela via oral. Esses trabalhos foram
realizados com crianças de seis meses a seis anos de idade. Em nosso estudo foram
incluídas crianças de seis meses a oito anos.
Há, ainda, na literatura um estudo que comparou a eficácia da dipirona
intramuscular com o ibuprofeno oral e a nimesulida oral na redução da febre (Yilmaz et
al, 2003).
Nosso trabalho, além de comparar a eficácia terapêutica e a tolerabilidade,
analisou a resposta ao tratamento baseada em critérios quantitativos de excelente,
satisfatório e não satisfatória.
A dose por nós utilizada, para o ibuprofeno, foi de 10mg/kg, conforme
preconizada na literatura como a melhor dose no combate a febre (Walson et al, 1989;
Nahata et al, 1992; Wahba, 2004; Yamaz et al, 2003); e em metanálise elaborada por
Perrot et al, (2004). Quanto à dipirona, optamos pela dose de 15mg/kg. Está de acordo
com Lomar e Ferraz, (1985), De Chiara (1996), Wong et al (2001) e Prado et al (2006);
Uptodate (2010b).
Muitos pais, cuidadores e pediatras, muitas vezes, utilizam a dipirona, seguindo
a orientação de uma gota por quilo de peso, (uma gota equivale a 25 mg).
Provavelmente, esse fator contribua para a percepção de eficácia antipirética superior
da dipirona em relação a outras drogas, por muitos pediatras (De Chiara, 1996).
O propósito do estudo de Wong et al (2001) foi comparar a eficácia antipirética
dos medicamentos ibuprofeno, dipirona e terceiro medicamento (acetaminofeno).
Utilizaram medicações orais na dose de dipirona de 15mg/Kg e acetaminofeno na dose
de 12mg/Kg, independente da temperatura. O ibuprofeno na dose de 5mg/kg foi
61
utilizado quando a temperatura timpânica basal foi <39,2ºC e 10mg/kg quando a
temperatura foi 39,º2C (dosagens diferentes para o ibuprofeno).
Em nosso estudo a dose do ibuprofeno utilizada foi de 10mg/kg, ou seja, a
mesma dose indepedente da temperatura (febre alta ou baixa, diferente das dosagens
empregadas por Wong).
Yilmaz et al (2003) utilizou a mesma dose para o ibuprofeno, porém a dose da
dipirona foi de 10mg/kg.
O estudo de Prado et al (2006) comparou a eficácia antipirética e a tolerabilidade
dos medicamentos ibuprofeno (10mg/Kg) via oral e dipirona (15mg/kg), via oral e
intramuscular. Os autores se utilizaram de medidas físicas (imersão em água a
temperatura entre 32 a 36ºC por 15 minutos, antes das medicações serem
administradas).
Nós não utilizamos medidas físicas complementares, como ocorreu também no
estudo de Martinón Sanchez et al (2000). Essa estratégia, largamente utilizada por
médicos e cuidadores, poderia comprometer a resposta antitérmica ao medicamento,
embora alguns autores aleguem que não (Ward, 2009).
Essas medidas contribuiriam, embora de maneira fugaz, para decréscimo rápido
da temperatura, enquanto não houvesse ação efetiva dos medicamentos. Elas
proporcionaram alívio dos sintomas da febre e minimizaram o mal-estar, principalmente
nos casos de febre alta (Farhat et al, 2003).
Diferente dos dois estudos (Wong et al, 2001 e Prado et al, 2006) e semelhante a
Yilmaz et al (2003) a aferição realizada neste trabalho foi obtida por medida axilar
porque, no Brasil, é a mais utilizada. Em contrapartida, Wong aferiu a temperatura
timpânica e Prado a retal. Apesar da temperatura retal ser considerada mais fidedigna,
talvez a aferição retal nas crianças estudadas provocasse mal-estar nos pais e
cuidadores.
Este estudo incluiu crianças com temperatura axilar de 38,0ºC a 40,3ºC. Wong
et al (2001) incluiu com temperatura timpânica de 38,5ºC a 40,5ºC. Yilmaz et al (2003)
com temperatura axilar ≥38,5ºC e Prado et al (2006) com temperatura retal de 38,3ºC
a 39,8ºC.
62
As variações das temperaturas das crianças incluídas nos três estudos
decorreram dos diferentes locais de aferição. Diversos autores definiram febre com
base no local de aferição da temperatura (Schmitt, 1984; Wong at al, 2001; Rodrigues e
Bricks, 2003; Brook, 2003; Murahovschi, 2003; Porth e Kunert, 2004; Wahba, 2004).
No estudo Prado as aferições foram até duas horas com o propósito de se
verificar se a dipirona (15mg/kg) intramuscular oferecia melhor resposta antitérmica do
que a dipirona (15mg/kg) ou outra medicação via oral, por causa do mito popular e por
não dizer, até médico, de que a via intramuscular oferece melhor resposta terapêutica
antitérmica. A autora e seus colaboradores demonstraram que as medicações foram
eficazes na ação antitérmica por duas horas e que a via oral é mais apropriada.
No estudo de Yilmaz et al (2003) as aferições também foram por duas horas,
mas eles utilizaram somente dipirona intramuscular e compararam com outras
medicações orais, que não a dipirona. Concluíram que a dipirona intramuscular foi mais
efetiva que o ibuprofeno oral, mas que a via oral é a mais indicada em crianças.
Este estudo, diferente dos trabalhos de Yilmaz ey al (2003) e Prado et al (2006),
teve início com duas horas após a ingestão dos medicamentos e nosso propósito foi
analisar o comportamento da temperatura até oito horas (de hora em hora, após a
segunda hora).
Apesar de não ser o objetivo deste estudo, as temperatura foram aferidas aos
10, 20, 30, 45 minutos e uma hora após a ingestão dos medicamentos. Esta conduta foi
estabelecida, para termos controle rigoroso sobre a criança febril, e serem tomadas
medidas, se estas fossem necessárias.
Reitera-se, que não há estudos semelhantes ao nosso na literatura (ibuprofeno e
dipirona) que comparem os dois medicamentos de hora em hora (da segunda hora até
a oitava) com dosagem de 10mg/kg, para o ibuprofeno, tanto para febre baixa quanto
alta.
Dessa maneira, nosso estudo teve início com duas horas e correspondeu ao
momento final dos estudos Yilmaz e de Prado.
É de conhecimento médico que o pico máximo dos antitérmicos estudados
ocorre, mais ou menos, duas horas da ingestão. Essa constatação repete a
farmacocinética dos medicamentos analisados e nada acrescentaria aos estudos
63
anteriores porque para a medicação ser eficaz, considera-se seu efeito antitérmico por
seis a oito horas.
Talvez o aspecto mais significativo do estudo de Prado tenha sido desmistificar a
eficácia da via intramuscular em relação a via oral.
Yilmaz et al (2003) e Prado et al (2006) consideraram eficácia terapêutica da
medicação quando houve diminuição da temperatura de 1ºC, após duas horas da
ingestão. Wong et al ( 2001) consideraram a medicação eficaz quando houve
diminuição da temperatura de 1,5ºC ou normalização da temperatura (temperatura
timpânica ≤37,5ºC). Neste estudo se considerou a normalização da temperatura
(temperatura axilar ≤37,2ºC, isto é, criança afebril) (Ward, 2009).
A eficácia terapêutica encontrada neste trabalho na segunda hora está de acordo
com a de Wong, Yilmaz e Prado. Obtivemos eficácia terapêutica (média) de mais de
1ºC (1,3 a 1,9ºC) em relação à temperatura basal, independente do medicamento e do
grupo (febre baixa ou alta). Neste estudo, até a aferição de duas horas, manteve-se 80
crianças, ou seja, 100% das crianças estudadas
Apesar da estimativa de descontinuidade esperada por Wong ser de 15%, ela foi
de 22% para a dipirona e de 23% para o ibuprofeno. Se for comparada a
descontinuidade de nosso estudo em relação ao trabalho de Wong, quanto ao mesmo
tempo (seis horas), encontrou-se descontinuidade de 55,5% (dipirona febre alta), 27,3%
(ibuprofeno febre alta); 32,1% (dipirona febre baixa) e 30% (ibuprofeno febre baixa).
As porcentagens de descontinuidade, em nosso estudo, se devem
principalmente, aos critérios estabelecidos por nós. Ou seja, elevação da temperatura
˃0,3ºC entre uma aferição e outra. Observou-se, que no estudo de Prado não houve
descontinuidade decorrente da elevação da temperatura e, no estudo de Wong,
descontinuou as crianças com elevação da temperatura de 0,5ºC. Descontinuamos as
crianças, quando houve falha terapêutica e elevação da temperatura, acima de 38,0ºC.
Elevação que, talvez, pudesse comprometer o bem-estar das crianças e causar
ansiedade aos pais, fato corriqueiro na prática médica pediátrica (Moraga et al, 2007).
Neste estudo ficou evidente que nem sempre conseguimos combater a febre por
um período de oito horas. De acordo com os critérios estabelecidos 31 (38,8%) das 80
64
crianças iniciais, terminaram o estudo. Houve retirada do consentimento de seis pais
após 6 horas, por estarem as crianças afebris.
A literatura evidencia que é difícil eliminar a febre e retornar aos patamares
considerados normais (criança afebril), numa fase aguda da doença. Estudos de
Walson et al (1989) com ibuprofeno (5 e 10mg/kg, acetaminofeno 10mg/kg e placebo)
observaram decréscimo da temperatura, contudo, ela não foi inferior a 37,2ºC,
considerado criança afebril.
Wong também salientou que após a segunda hora da medicação antitérmica
houve elevação média da temperatura com todas as medicações, sempre com valores
acima de 37,5ºC .
Não há como julgar como os outros pesquisadores procederam em relação a
elevação da temperatura. Entretanto, não há como negar que há elevação da
temperatura, com a dimuição sérica da medicação, ao longo do tempo. Neste sentido,
optamos em descontinuar as crianças que apresentaram elevação da tempertura,
conforme descontinuidade proposta em 3.15.
Detectou-se diversidade de doenças agudas (infecção das vias aéreas
superiores, gatroenterocolites, pneumopatias, tonsilites e outras) semelhante ao estudo
de Wong et al, (2001). Com isto, ainda que de modo aleatório, captou-se as diferentes
doenças frequentes nos serviços de emergência pediátrica. Nahata et al (1992)
verificaram a eficácia do ibuprofeno somente em doenças respiratórias.
A variabilidade das doenças não alterou a porcentagem da descontinuidade.
Evidenciou-se que as doenças não influenciaram no comportamento das medicações
estudadas, semelhantes aos resultados encontrados por Brown et al (1992).
Optou-se em introduzir o antibiótico pertinente nos casos de doença infecciosa
aguda em 31,3% dos casos (25 das 80 crianças), pois não seria considerado ético,
deixarmos a criança sem tratamento adequado, num período de oito horas. Ele foi
prescrito por via endovenosa nos casos mais graves, como a meningite e os demais
por via intramuscular ou oral.
Nossa meta foi avaliar a eficácia das duas medicações ao longo de oito horas
(criança afebril, com temperaturas menor que 38,0ºC, desde que não houvesse
elevação da temperatura de mais de 0,3ºC entre uma aferição e outra).
65
Na literatura, há três estudos que comparam a dipirona ao ibuprofeno. Depois de
termos analisado esses trabalhos, procuramos comparar outros estudos ao nosso,
desde que utilizasse um dos medicamentos empregados em nossa pesquisa.
Nos estudos que serão incluídos deste ponto em diante, não se desejou somente
a análise parcial de duas horas (Yilmaz et al, 2003 e Prado et al, 2006); quatro horas
(Lomar e Ferraz, 1985; Martinón Sanchez et al, 2000) ou seis horas (De Chiara,1996;
Autret et al, 1997; Wong et al, 2001). Avaliamos um período de oito horas, semelhante
ao de Walson et al, (1989); e o de Nahata et al (1992). Primeiro foram tratados os
estudos relacionados ao ibuprofeno e, depois, os da dipirona.
O termo eficácia, conforme usado abaixo, descreveu o efeito de determinada
medicação baseada em critérios pré-estabelecidos pelos autores dos estudos
analisados. De alguma maneira, a eficácia representa a não descontinuidade, porque
traduziram o número de pacientes que cumpriram os critérios de manutenção no
estudo, variável para cada autor, apesar de comparáveis.
Dessa maneira, é diferente do termo eficácia utilizado para comparar os
resultados de dois ou mais medicamentos e determinar qual medicamento proporcionou
maior decréscimo da temperatura por mais tempo.
O estudo de Martinón Sánchez et al (2000), utilizou ibuprofeno na dose de
7mg/kg e avaliou a eficácia terapêutica até (quatro horas) da ingestão do medicamento.
O estudo foi dividido em três grupos: temperatura retal entre 38,0ºC e 38,9ºC; 39,0ºC e
39,9ºC; e ≥40,0ºC. Ele foi domiciliar e 59,5% dos pacientes haviam recebido um ou
mais antitérmicos anteriores ao estudo. A eficácia terapêutica em quatro horas foi de
93,5% com temperatura de 37,5ºC ou menos, sem especificar grupos. Neste trabalho
não incluímos crianças que utilizaram medicação antitérmica anterior e, na quarta hora,
na dose de 10mg/kg, obteve-se 100% no grupo de febre alta e de 86,7% na febre baixa.
Autret et al (1997) avaliaram a eficácia e o conforto de crianças com febre que
utilizaram ibuprofeno (7,5mg/kg), aspirina (10mg/kg) e paracetamol (10mg/kg) por seis
horas após a ingestão dos medicamento, com aferição da temperatura retal. Os
resultados evidenciaram maior eficácia com o ibuprofeno (temperatura abaixo de
38,0ºC) em 49,0%. Em nosso estudo, obteve-se 72,7% na febre alta e de 70,0% na
baixa. Utilizou-se a dose de 10mg/kg do ibuprofeno.
66
E provável que Philip D. Walson seja o pioneiro nos estudos sobre o ibuprofeno
em crianças. Ele e seus colaboradores, em 1989, publicaram estudo para avaliar os
medicamentos ibuprofeno (nas doses de 5 e 10mg/kg), acetaminofeno (10mg/Kg) e
placebo no tratamento da criança febril, por oito horas. Dividiram o estudo em dois
grupos: febre alta (temperatura oral de 38,3ºC a 39,1ºC) e febre baixa (temperatura oral
de 39,2ºC a 40,0ºC). Após oito horas do ibuprofeno na dose de 10mg/Kg observaram
que 54,1% permaneceram com valores menores do que a temperatura basal na febre
alta e 38,0% na febre baixa. Os valores encontrados por nós após oito horas com o
ibuprofeno (10mg/Kg) foram de 36,4% na febre alta e de 43,3% na febre baixa,
semelhante aos resultados encontrado por Walson.
O trabalho de Nahata et al (1992) também é por oito horas e analisaram a
eficácia do ibuprofeno com as doses de 5 e 10mg/kg. Contudo, não ofereceram
informações quanto a eficácia do medicamento.
Lomar e Ferraz (1985) compararam o acetaminofeno (15mg/kg) com a dipirona
(12mg/kg). A porcentagem de pacientes que mantiveram a normalização da
temperatura (37,0ºC) por quatro horas, foi de 66,7%. Em nosso trabalho obteve-se
81,8% no grupo de febre alta e de 92,9% no grupo de febre baixa, após a ingestão da
dipirona (quatro horas) com a mesma dosagem.
De Chiara (1996) comparou paracetamol (13mg/kg) e dipirona (15mg/kg) em
crianças febris (temperatura axilar média de 38,4± 0,5ºC). A autora verificou que 13 de
40 crianças (32,5%) mantiveram o descréscimo de 1,5ºC em relação à temperatura
basal na sexta hora. Neste trabalho no grupo de febre alta (dipirona – seis horas) foi de
54,5% e de 67,9% na baixa.
Assinalamos que no presente estudo as aferições foram realizadas em ambiente
hospitalar e sempre pela mesma profissional da área de enfermagem. O trabalho de De
Chiara (1996) agrupou crianças internadas e em domicílio e, as aferições, foram
realizadas pelos pais e cuidadores com temômetro de mercúrio, permitido na época.
Não há na literatura relato da eficácia da dipirona em oito horas, visto que ela
apresenta vida média por seis horas.
Em relação à presença de eventos adversos este estudo de curto prazo (oito
horas), demonstrou que o ibuprofeno e a dipirona são medicações seguras. Apenas um
67
paciente no grupo de temperatura alta foi excluído do estudo por causa de vômitos de
moderada intensidade e que havia ingerido a dipirona. As duas internações foram
motivadas pelo mau estado geral das crianças na ocasião da alta ou pelas doenças
apresentadas, não pelas medicações estudadas. Os outros eventos adversos
(hipotermia e crise asmática) foram considerados não graves e com recuperação total.
O único caso com hipotermia após às oito horas do estudo foi registrado no
grupo de crianças que ingeriram dipirona. Essa ocorrência contraria as afirmações
feitas por Yilmaz et al, ( 2003) de que não há relação entre hipotermia e dipirona.
O desencadeamento da crise de bronquite ocorreu com o ibuprofeno. A
presença de asma contraindica o uso dessa medicação. Na anamnese os pais não
referiram essa doença. Foi a primeira crise. A utilização do ibuprofeno em crianças
asmática deve ser feita com cautela (Uptodate, 2010).
Estudos anteriores já demonstraram a segurança do uso do ibuprofeno em
crianças, mesmo quando utilizado por tempo prolongado. Os eventos adversos são
raros, principalmente gastrointestinais (náusea, dor epigástrica e pirose) e processos
alérgicos. Essa segurança foi apresentada por: Autret et al (1997) em estudo com 300
crianças; Lesko e Mitchell (1999) numa revisão com 84.192. Os autores e seus
respectivos colaboradores estudaram crianças em uso do ibuprofeno e de paracetamol;
Lewis et al (2002) avaliaram pacientes com hemorragia digestiva alta relacionada com o
uso de anti-inflamatórios não-hormonais; e Perrot et al (2004) em metanálise, na qual
não só avaliaram a segurança, mas também a eficácia do ibuprofeno na febre e na dor.
Alguns estudos avaliaram a dipirona e demonstraram que a presença de eventos
adversos, como a anemia aplástica e a agranulocitose, são raros (The Internacional
Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study, 1986; Edwards e McQuay, 2002 e
Schönhöfer et al, 2003).
A resposta terapêutica, neste estudo, foi analisada de hora em hora, por oito
horas, baseada em critério quantitativo, submetida à análise estatística, o que torna o
seu resultado mais preciso:
Excelente: quando houve queda da temperatura, com temperatura ≤37,2ºC, isto é,
criança afebril;
68
Satisfatória: quando houve oscilações entre 0,3ºC e queda da temperatura, com
temperatura entre 37,2ºC e 37,9ºC, isto é, criança subfebril; e
Não satisfatória: quando houve elevação da temperatura ou a criança permaneceu
com temperatura igual ou superior a 38,0ºC, isto é, criança febril.
A avaliação realizada por: Autret et al (1997) foi por meio de dados subjetivo
(grau de desconforto apresentado pela criança, tais como, choro e expressão facial
interpretada pelos pais ou cuidadores); a de Lomar e Ferraz (1985); e a de Magni et al
(2005) por meio da opinião do pesquisador.
Baseado no critério descrito, ambas as medicações foram excelentes, ao longo de
oito horas, em 48,8 a 67,7% dos casos. Se fizermos a somatória de excelente mais
satisfatória, a resposta se eleva para 81,5 a 90,9% ao longo das oito horas. O critério
foi aplicado somente na avaliação das crianças que não foram descontinuadas.
O perfil de tolerabilidade foi excelente para as duas medicações durante as oito
horas de estudo. As crianças permaneceram em observação nos 30 dias que se
sucederam ao estudo.
Estes resultados são semelhantes aos encontrados por Lomar e Ferraz (1985);
De Chiara (1996); Wong et al (2001); e a metanálise desenvolvida por Wahba (2004)
com 4.132 crianças em relação a tolerabilidade do ibuprofeno.
O ibuprofeno e a dipirona foram eficazes e houve queda da temperatura, tanto na
febre alta como na febre baixa, o que está de acordo com os achados de Wong at al
(2001); Yilmaz et al (2003) e Prado et al (2006).
Para Wong et al (2001) a eficácia da dipirona oral (15mg/kg) foi melhor que do
ibuprofeno oral (doses de 5 e 10mg/Kg, dependendo da intensidade da febre). Para
Yilmaz et al, 2003 a dipirona intramuscular (10mg/Kg) foi mais eficaz que o ibuprofeno
oral (10mg/Kg). Para Prado et al, (2006) as três medicações: dipirona oral (15mg/Kg) e
intramuscular (15mg/Kg) e ibuprofeno oral (10mg/Kg). Para nós, a eficácia do
ibuprofeno foi estatisticamente significante comparada à dipirona.
O maior decréscimo da temperatura foi na segunda e terceira hora, após a
ingestão dos medicamentos. Wong et al (2001) observaram que a melhor resposta foi
com a dipirona (decréscimo da temperatura em 1,5ºC mais rápido que os outros dois
medicamentos e normalização da temperatura permaneceu por mais tempo).
69
A diferença de resposta possivelmente se deva as duas dosagens utilizada por
Wong para o ibuprofeno (5 e 10mg/kg, de acordo com a temperatura basal) e com
avaliações conjuntas. Ele também não refere quantos pacientes utilizaram cada uma
das duas dosagens.
Nossos resultados (curva na terceira e quarta horas) assemelham-se aos
encontrados por Magni et al ( 2005). A autora e seus colaboradores constaram alto grau
de significância nas aferições de duas, três e quatro horas, principalmente no grupo de
febre alta (p < 0.001).
Semelhante ao encontrado nos estudos de Martinón Sanches et al (2000) a
magnitude do efeito antipirético, neste estudo, foi maior nas febres elevadas (>39C).
Observamos que a eficácia terapêutica, na febre alta foi estatisticamente
significante, na terceira e quarta horas da ingestão do medicamento, à favor do
ibuprofeno. Esse resultado foi semelhante aos achados de Walson et al (1989) e de
Nahata et al (1997), em que houve diminuição da temperatura após duas horas da
medicação, com decréscimo máximo com quatro horas do estudo. Nahata e
colaboradores constataram que, mesmo se a temperatura se elevasse após quatro
horas, ela não atingiria os patamares da temperatura basal.
Neste trabalho, a eficácia terapêutica, na febre baixa, foi estatisticamente
significante após três horas da medicação, a favor do ibuprofeno. A aferição das duas
horas ficou no limite da significância. Walson et al (1989) nos casos de febre baixa,
constataram eficácia terapêutica após duas horas, com pico máximo de queda após
três horas e que se manteve até a quinta hora.
Evidenciamos que não houve diferença estatisticamente significante na
distribuição dos pacientes por idade, sexo, raça, estado nutricional ou diagnóstico de
entrada nos quatro grupos estudado o que demonstra homogeneidade entre os grupos.
Essas variáveis parecem não interferirem nos resultados do estudo, conforme observou
Brown et al (1992).
Em outras palavras, a febre talvez tenha o mesmo comportamento nos
processos agudos infantis, independente da idade, sexo e outras variáveis.
A casuística pequena e a baixa velocidade de inclusão de pacientes e em
particular aqueles com temperatura alta, foi por causa da dificuldade de se triar
70
pacientes que não tivessem recebido medicação analgésica, antipirética ou anti-
inflamatória nas últimas seis horas.
Estudos anteriores também apresentaram pequena casuística com:
Uma só medicação - Nahata et al (1992), com 17 crianças medicadas com ibuprofeno.
Duas medicações - De Chiara (1996), com 79 crianças medicadas com dipirona ou
paracetamol; Lomar e Ferraz (1985), com 80 pacientes medicados com dipirona ou
paracetamol; e Prado et al (2006), com 80 pacientes medicados com ibuprofeno ou
dipirona. Este estudo também foi com 80 pacientes.
Três medicações - Hay et al (2008) com 156 crianças divididas em três grupos de 52
crianças por grupo (paracetamol, ibuprofeno e paracetamol mais ibuprofeno).
Este estudo foi aberto, comparativo e randomizado (com envelopes lacrados,
não transparentes e previamente numerados). Não se trata de duplo cego. O
ibuprofeno foi prescrito em mililitros (mL) e a dipirona em gotas o que dificultou esse
procedimento. Poderíamos à semelhança de Wong et al (2001) ter constituído estudo
duplo cego modificado, aonde nem o paciente, nem o avaliador conhecem o que foi
administrado por uma terceira pessoa. Por se tratar de casuística com 80 casos , novos
estudos deverão ser realizados para comparação dos resultados.
A proporcionalidade 1:3 (22 casos de febre alta e 58 casos de febre baixa)
representam, de alguma forma os casos de febre alta e baixa que procuraram nosso
serviço público de saúde. Ela foi semelhante a encontrada por Hay et al (2008) em que
dos 104 casos estudados 30,0% eram casos de febre alta e 70,0% de febre baixa.
Verificamos que houve descontinuidade do estudo ao longo do tempo. Com
duas horas de estudos tínhamos todos os 80 pacientes incluídos. Houve descréscimo
para 77 pacientes (96,3%) com três horas; 75 (93,6%) com quatro horas; 65 (81,3%)
com cinco horas; 54 (67,5%) com seis horas; 42 (52,5%) com sete horas; e de 31
pacientes (38,8%) com oito horas. Ficou evidente a descontinuidade ao longo do
tempo.
A descontinuidade ocorreu por falha de terapêutica em 14 casos (17,5%); por
elevação da temperatura, após queda inicial, em 29 casos (36,2%¨); e por retirada do
consentimento, seis casos (7,5%). Tanto a falha terapêutica, quanto a elevação da
71
temperatura estavam prevista no método. Só não tínhamos condições de avaliar, no
início qual seria o percentual de descontinuidade.
No grupo de febre alta houve permanência, até a quinta hora, de 100% dos
pacientes que foram medicados com o ibuprofeno e até a terceira hora, de 100% dos
pacientes que foram medicados com a dipirona.
Constatamos que até quatro horas permaneceram no estudo 92,9% das crianças
em uso de dipirona e 96,7% em uso do ibuprofeno.
No grupo de febre baixa verificou-se uma descontinuidade, com ambos os
medicamentos já com três horas da ingestão. Permaneceram no estudo 96,7% dos
pacientes em uso do ibuprofeno e 92,9% dos pacientes em uso da dipirona, até quatro
horas.
A descontinuidade se acentuou na sexta hora tanto na febre alta (72,7% em uso
do ibuprofeno e 54,5% em uso da dipirona), como na febre baixa (70,0% em uso do
ibuprofeno e 67,9% em uso da dipirona).
Ambos os medicamentos sofreram descontinuidade. Ela ficou mais evidente
após quatro horas de estudo, maior com seis horas e mais acentuada com a dipirona.
Essa descontinuidade não apresentou diferença estatisticamente significante em
relação as diversas doenças agudas diagnósticadas no estudo.
Em relação a presença de eventos adversos, eles ocorreram em 6,3% dos
casos. Desses cinco casos, três não estão relacionados às medicações. As duas
internações foram foram por causa do compromentimento do estado geral (um caso de
infecção das vias aéreas superiores e outro decorrente de gastroenterocolite). Houve
relato espontâneo, de persistência da febre por 24 horas após o estudo, pelos pais. A
febre foi considerada decorrente da tonsilite apresentada pelo paciente, e não como
evento adverso pelo uso do ibuprofeno.
Os outros dois eventos adversos, foram considerados não graves: um
relacionado a dipirona (hipotermia) e o outro relacionado ao ibuprofeno (aparecimento
de crise de asma).
A resposta ao tratamento foi analisada de modo quantitativo, de hora em hora, e
submetida à análise estatísica.
72
A resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória) na febre alta, foi
estatisticamente significante com três e quatro horas (p=0,014 e p=0,047,
respectivamente) após a medicação a favor do ibuprofeno. O cálculo de sete e oito
horas foi prejudicado pela quantidade de nove e seis pacientes, respectivamente.
No grupo de febre baixa, a resposta terapêutica, também foi melhor com
ibuprofeno, contudo sem diferença estatisticamente significante ao longo das oito horas
do estudo. Após três horas da medicação a resposta ficou no limite da significância (p=
0,106), a favor do ibuprofeno.
A resposta terapêutica, portanto, foi melhor com o ibuprofeno, em ambos os
grupos de febre alta e febre baixa, com diferença estatisticamente significante no grupo
de febre alta, após três e quatro horas da medicação.
Quanto a eficácia terapêutica entre os dois medicamentos e em ambos os
grupos verificou-se que a curva foi mais acentuada com o ibuprofeno, com p = 0,019
na febre alta e p = 0,022, na febre baixa.
No grupo de febre alta houve eficácia estatisticamente significante na terceira e
quarta hora após a ingestão dos medicamentos a favor do ibuprofeno, com p = 0,007 e
p = 0,025, respectivamente.
No grupo de febre baixa houve eficácia estatisticamente significante na terceira
hora, após a ingestão dos medicamentos a favor do ibuprofeno, com p = 0,004. A
eficácia terapêutica com duas horas ficou no limite da significância com p = 0,067.
Nem sempre é possível eliminarmos a febre com a administração de
medicamento, ao longo do tempo. Parece que, quando há sintomatologia ou febrofobia,
a alternância de medicações antitérmicas pode ser opção mais efetiva que a
monoterapia. A alternância é apoiada em estudos elaborados por Mayoral et al (2000),
Hay et al (2008) e pela metanálise de Sarrel et al (2006) que preconizava que em fase
aguda da doença os antitérmicos sejam administrados a cada quatro horas por três
dias. Sarrel et al (2006) consideraram que essa conduta não gera efeitos adversos.
Wright e Liebelt (2007) salientam que a prática de alternância das medicações
deva ser realizada com supervisão médica, não pelos pais e cuidadores, para que se
evite superdosagem (Miller, 2007; Ward, 2009).
73
Como em 61,2% dos nossos casos (42 crianças) não conseguimos mantê-las
afebris por oito horas, a alternância de medicações antitérmicas, a cada quatro horas,
talvez deva ser considerada.
74
Conclusão
75
6 CONCLUSÃO
Este estudo, que analisou o comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e
dipirona em crianças febris, demonstrou que dose oral única de ibuprofeno proporciona
atividade antipirética mais acentuada, do que dose oral única de dipirona,
principalmente na presença de febre alta.
Evidenciamos que:
38,8% das crianças permaneceram afebris ao longo de oito horas;
100,0% das crianças obtiveram decréscimo da temperatura, com ambas as
medicações, nas duas primeiras horas do estudo;
100,0% das crianças no grupo de febre alta e medicadas com ibuprofeno foram
mantidas até a quinta hora e 100,0% das medicadas com dipirona até a terceira hora.
Após a quinta hora houve descontinuidade com ambas as medicações, maior no grupo
da dipirona;
No grupo de febre baixa a descontinuidade se iniciou a partir da terceira hora e
se acentuou após sexta hora; e
A eficácia antipirética na febre alta, foi estatisticamente significante, a favor do
ibuprofeno na terceira e quarta hora após a medicação. No grupo de febre baixa a
diferença foi estatisticamente significante, a favor do ibuprofeno, na terceira hora após a
medicação.
Ambas as medicações foram bem toleradas e seguras em curto prazo.
76
Anexos
77
7 Anexos 1 e 2:
(Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e Ficha de Avaliação Clínica)
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
PROTOCOLO: “Estudo aberto, multicêntrico, randomizado, comparativo de dose única
de IBUPROFENO VS DIPIRONA, em grupos paralelos, para avaliar a eficácia e a
tolerabilidade como antitérmicos em crianças”.
Descrição e Objetivo do Estudo
O meu(minha) filho(a) está sendo convidado(a) a participar de um estudo clínico para a
eficácia de uma dose única de dois medicamentos contra febre chamados ibuprofeno e
dipirona. O meu(minha) filho(a) usará apenas um dos medicamentos para avaliar a sua
eficácia e a tolerabilidade no tratamento da febre. O ibuprofeno usado será o Motrin
R
e
a dipirona usada será a Novalgina
R
. Ambos são medicamentos eficazes no combate à
febre.
O ibuprofeno é anti-inflamatório não-hormonal que possui ação contra inflamação, dor e
febre. É um derivado do ácido arilpropiônico aprovado nos Estados Unidos para uso em
crianças há mais de 15 anos.
A dipirona também é um anti-inflamatório não-hormonal, porém derivado da pirazolona.
É um medicamento já conhecido no país no combate à febre.
Aproximadamente 180 crianças que preencherem todos os critérios de inclusão e que
não preencherem os critérios de exclusão participarão do estudo. Serão 90 pacientes
em cada grupo.
A participação do(a) meu(minha) filho(a) neste estudo será de 8 (oito) horas. Ele será
medicado(a) contra a febre e Será acompanhado(a) pelo médico que medirá a febre em
vários intervalos de tempo até a febre voltar ou no máximo 8 horas. Depois deste
período ele(a) irá para casa, caso o médico que o(a) esteja acompanhando considere
que já pode ter alta.
78
Riscos e Benefícios
O principal benefício do uso do ibuprofeno e da dipirona é a sua ação no combate a
febre. Os dois medicamentos são diferentes quanto a duração do efeito, além da
atividade anti-inflamatória.
Os principais efeitos colaterais do ibuprofeno (Motrin
R
) são do trato gastrointestinal
(náuseas, dor epigástrica e dor retroesternal), porém acontece muito menos do que
com o uso de aspirina e outros anti-inflamatórios. Outros efeitos colaterais mais raros
são: diminuição do número de plaquetas, redução da visão (ambliopia tóxica), retenção
de líquidos e inchaço.
O uso da dipirona (Novalgina) em pacientes muito sensíveis, independente da dose,
pode ocasionar reações de hipersensibilidade, sendo as mais graves, embora raras, os
distúrbios sanguíneos (diminuição do número de leucócitos granulócitos no sangue
periférico e diminuição do número das plaquetas. Outros efeitos indesejáveis incluem
reação de hipersensibilidade que afetam a pele (urticária), conjuntiva e a mucosa
nasofaríngea muito raramente progredindo com reações bolhosas NE pele, às vezes
com risco de vida (síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome de Lyell).
A dipirona será fornecida em gotas, 500 mg/mL e o ibuprofeno em suspensão oral, 50
mg/1,25 mL ao acaso. A porção do medicamento que não for utilizada deverá ser
devolvida ao médico.
Além da medicação serão fornecidos para cada paciente, termômetros digitais, os quais
deverão ser inutilizados após seu uso ou fornecidos aos responsáveis pelo paciente.
A dose média do ibuprofeno será 10 mg/kg e da dipirona de 15 mg/kg.
Para que o estudo seja bem sucedido, é importante a minha colaboração, bem como o
seguimento das instruções do médico. É importante que meu(minha) filho(a) não tome
nenhum outro medicamento sem o conhecimento do seu médico.
De acordo dom seu(sua) médica, existem outros medicamentos que podem tratar da
doença do meu filho(a).
Participação e Término
Eu concordo voluntariamente que meu(minha) filho(a) participe deste estudo. Eu estou
consciente que há outros tratamentos disponíveis para a febre. Meu(minha) filho (a) não
receberá nenhum pagamento pela participação.
79
As consultas não serão cobradas. Se for em seu benefício do ponto de vista médico ou
se ele(a) não seguir corretamente os procedimentos do estudo, o(s) Dr.(s)
_______________________________________________ podem interromper a sua
participação no estudo.
Eu entendo que posso recusar a participação de meu filho(a) no estudo, ou solicitar a
sua saída do estudo a qualquer momento sem afetar seu tratamento médico futuro. Se
eu desejar que ele(a) saia da pesquisa, eu entendo que é importante avisar o seu
médico(a), pois assim, ele(a) poderá planejar a continuidade do tratamento médico.
Confidenciabilidade
Eu sei que a informação existente no prontuário médico do meu filho(a) pode ser
inspecionada pelos médicos que executam a pesquisa, pelos seus representantes da
patrocinadora e pelas autoridades legais. No entanto, se qualquer informação for
divulgada em relatórios ou publicação, isto será feito de forma codificada para a
confidenciabilidade seja mantida.
Os detalhes deste estudo foram satisfatoriamente explicados e todas as minhas
questões respondidas. Se tiver qualquer dúvida relacionada ao estudo, questões sobre
direitos do meu(minha) filho(a) como paciente desta pesquisa, ou se houver algum
problema causado pelo remédio eu posso ligar para____________________________
no telefone _______________.
80
TERMO DE CONSENTIMENTO DO PACIENTE
Ficha Clínica________________
Eu,________________________________________________________li o Termo de
Consentimento e concordo que meu filho(a) participe do estudo aberto do ibuprofeno versus
dipirona em pacientes com febre.
Eu recebi uma cópia do Termo de Consentimento Esclarecido assinado e datado, e do Termo
de Consentimento do Paciente. Eu recebi explicações sobre a natureza do propósito, duração e
efeitos inesperados do estudo. Os possíveis riscos e benefícios do estudo e os tratamentos
alternativos disponíveis para a doença do meu filho(a) foram explicados. Eu tive e oportunidade
de questionar sobre o estudo e todas as minhas dúvidas foram satisfatoriamente esclarecidas.
Eu concordo em cooperar com as instruções médicas e informar o médico caso meu(minha)
filho(a) apresente sintomas inesperados ou incomuns. Eu confirmo que informarei o médico,
sobre qualquer medicação/droga, de qualquer natureza, que meu filho(a) tenha tomado 72
horas antes da entrada no estudo, prescrito ou não.
Eu fui informado(a) que, de acordo com as Leis, o responsável pelo estudo providenciará
tratamento médico por qualquer injúria ou lesão resultante da participação do meu filho(a) no
estudo clínico.
Eu fui informado(a) que este estudo foi submetido a uma revisão e aprovação do Comitê de
Ética.
Eu me sinto livre para retirar meu(minha) filho(a) do estudo em qualquer momento, sem
necessitar de justificativa para minha decisão e sem prejuízo para o tratamento dele(a).
Eu concordo que os resultados do estudo podem ser inspecionados pelas Autoridades
competentes e pelos representantes da Patrocinadora. O nome do meu(minha) filho(a) e
endereço permanecerão em sigilo.
Eu entendo que os representantes da Patrocinadora, do Comitê de Ética ou Autoridades
Competentes podem inspecionar as informações contidas no prontuário médico de meu(minha)
filho(a).
Eu concordo voluntariamente que meu(minha) filho(a) participe deste estudo.
_____________________________________________ ____________________
ASSINATURA DOS PAIS OU RESPONSÁVEL DATA
_____________________________________________ ____________________
ASSINATURA DOS PAIS OU RESPONSÁVEL DATA
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
Anexo 3 e 4:
(Resutados parciais da resposta ao tratamento e Base de dados do estudo)
Tabela I – Distribuição das 80 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 2 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (2h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,390)*
Dipirona
n
4
2
5
11
%
36,4
18,2
45,4
100,0
Ibuprofeno
n
6
3
2
11
%
54,5
27,3
18,2
100,0
Total
n
10
5
7
22
%
45,5
22,7
31,8
100,0
Baixa
(p=0,173)*
Dipirona
n
12
11
5
28
%
42,9
39,3
17,9
100,0
Ibuprofeno
n
17
12
1
30
%
56,7
40,0
3,3
100,0
Total
n
29
23
6
58
%
50,0
39,7
10,3
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela I, demonstrou-se a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória),
após 2 horas da ingestão da medicação. No grupo de febre alta a resposta terapêutica
com dipirona foi de 54,6% e no grupo com ibuprofeno de 81,8%. Para o grupo de febre
baixa, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 82,2% e
com grupo do ibuprofeno de 96,7%.
94
Tabela II – Distribuição das 77 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 3 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (3h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,014)*
Dipirona
n
4
1
6
11
%
36,4
9,1
54,5
100,0
Ibuprofeno
n
10
1
0
11
%
90,9
9,1
0,0
100,0
Total
n
14
2
6
22
%
63,6
9,1
27,3
100,0
Baixa
(p=0,106)*
Dipirona
n
12
13
1
26
%
46,2
50,0
3,8
100,0
Ibuprofeno
n
21
8
0
29
%
72,4
27,6
0,0
100,0
Total
n
33
21
1
55
%
60,0
38,2
1,8
100,0
*Teste Qui-Quadrado.
Na tabela II, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 3 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta e com dipirona foi de 45,5% e no
grupo com ibuprofeno de 100,0%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 96,2% e no grupo com ibuprofeno foi
de 100,0%. No grupo de febre alta a resposta terapêutica foi estatisticamente
significante (p = 0,014) e na febre baixa ficou no limite da significância (p = 0,106).
95
Tabela III – Distribuição das 75 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 4 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (4h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,047)*
Dipirona
N
3
2
4
9
%
33,4
22,2
44,4
100,0
Ibuprofeno
N
7
4
0
11
%
63,6
36,4
0,0
100,0
Total
N
10
6
4
20
%
50,0
30,0
20,0
100,0
Baixa
(p=0,345)*
Dipirona
N
13
8
5
26
%
50,0
30,8
19,2
100,0
Ibuprofeno
N
20
5
4
29
%
69,0
17,2
13,8
100,0
Total
N
33
13
9
55
%
60,0
23,6
16,4
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na Tabela III, demonstrou-se a resposta terapêutica (excelente mais a
satisfatória), após 4 horas da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com
dipirona ela foi de 55,6% e no grupo com ibuprofeno de 100,0%. Para o grupo de febre
baixa, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 80,8% e
no grupo com ibuprofeno de 86,2%. No grupo de febre alta a resposta terapêutica foi
estatisticamente significante (p = 0,047).
96
Tabela IV – Distribuição das 65 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 5 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (5h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,197)*
Dipirona
n
2
3
2
7
%
28,6
42,8
28,6
100,0
Ibuprofeno
n
7
1
3
11
%
63,6
9,1
27,3
100,0
Total
n
9
4
5
18
%
50,0
22,2
27,8
100,0
Baixa
(p=0,141)*
Dipirona
n
13
6
2
21
%
61,9
28,6
9,5
100,0
Ibuprofeno
n
19
2
5
26
%
73,1
7,7
19,2
100,0
Total
n
32
8
7
47
%
68,1
17,0
14,9
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela IV, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 5 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com dipirona foi de 71,4% e no grupo
com ibuprofeno de 72,7%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 90,5% e no grupo com ibuprofeno de
80,8%.
97
Tabela V – Distribuição das 54 crianças febris medicadas com dose oral única de
ibuprofeno ou dipirona em 6 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (6h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,304)*
Dipirona
n
2
1
3
6
%
33,3
16,7
50,0
100,0
Ibuprofeno
n
5
2
1
8
%
62,5
25,0
12,5
100,0
Total
n
7
3
4
14
%
50,0
21,4
28,6
100,0
Baixa
(p=0,124)*
Dipirona
n
8
7
4
19
%
42,1
36,8
21,1
100,0
Ibuprofeno
n
15
5
1
21
%
71,4
23,8
4,8
100,0
Total
n
23
12
5
40
%
57,5
30,0
12,5
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela V, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 6 horas
da ingestão da medicação. No grupo de febre alta com dipirona foi de 50,0% e no grupo
com ibuprofeno de 87,5%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 78,9% e no grupo com ibuprofeno de
95,2%.
98
Tabela VI – Distribuição das 42 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 7 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (7h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
(p=0,741)*
Dipirona
n
2
0
1
3
%
66,7
0,0
33,3
100,0
Ibuprofeno
n
3
1
2
6
%
50,0
16,7
33,3
100,0
Total
n
5
1
3
9
%
55,6
11,1
33,3
100,0
Baixa
(p=0,229)*
Dipirona
n
9
4
2
15
%
60,0
26,7
13,3
100,0
Ibuprofeno
n
13
1
4
18
%
72,2
5,6
22,2
100,0
Total
n
22
5
6
33
%
66,7
15,2
18,2
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela VI, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 7 horas
da ingestão da medicação, No grupo de febre alta a com dipirona foi de 66,7% e no
grupo com ibuprofeno de 66,7%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 86,7% e no grupo com ibuprofeno de
79,8%. A análise pelo pequeno número de casos (nove) ficou prejudicada.
99
Tabela VII – Distribuição das 31 crianças febris medicadas com dose oral única de
dipirona ou ibuprofeno em 8 horas, na resposta ao tratamento, no Setor de Emergência
do HSLG, São Paulo – SP, no período de setembro de 2000 a março de 2001.
Febre
Medicamento
Resposta ao tratamento (8h)
Total
Excelente
Satisfatória
Não satisfatória
Alta
((p=0,221)**
Dipirona
n
2
0
0
2
%
100,0
0,0
0,0
100,0
Ibuprofeno
n
2
0
2
4
%
50,0
0,0
50,0
100,0
Total
n
4
0
2
6
%
66,7
0,0
33,3
100,0
Baixa
(p=0,391)*
Dipirona
n
8
3
1
12
%
66,7
25,0
8,3
100,0
Ibuprofeno
n
9
3
1
13
%
69,2
23,1
7,7
100,0
Total
n
17
6
2
25
%
68,0
24,0
8,0
100,0
*Teste do Qui-Quadrado.
Na tabela 15, a resposta terapêutica (excelente mais a satisfatória), após 8 horas
da ingestão da medicação, No grupo de febre alta com dipirona foi de 100,0% e no
grupo com ibuprofeno de 50,0%. Para o grupo de febre baixa, a resposta terapêutica
(excelente mais a satisfatória) com dipirona foi de 91,7% e no grupo com ibuprofeno de
92,3%. A análise pelo pequeno número de casos (seis) ficou prejudicada.
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
Referências Bibliográficas
115
8 Referências Bibliográficas
Autret E, Reboul-Marty J, Henry-Launois B, Laborde C, Courcier S, Goehrs JM, et al.
Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in
children with fever. Eur J Clin Pharmacol. 1997; 51:367-71.
Baker DM, Bell LM. Unpredictability of serious bacterial illness in febrile infants from
birth to 1 month of age. Arch Pediatr Adolesc Med.1999;153:508-11.
Barbosa SMM, Santos E, Schvartsman C. Tratamento da dor aguda e crônica em
crianças e adolescentes. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, Okay Y. Pediatria
básica. 9ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003. v. 2. p. 518-21. (v.2: Pediatria clínica geral).
Bernaldo AJN, Huberman JI. Dor no feto e no recém-nascido. In: Segre CAM.
Perinatologia: fundamentos e prática. São Paulo: Sarvier; 2002. p. 299-304.
Bilenko N, Tessler H, Okbe R, Press J, Gorodischer R. Determinants of antipyretic
misuse in children up to 5 years so age: a cross sectional study. Clin Ther. 2006;
28:783-93.
Boivin JM, Weber F, Fay R, Monin P. Prise en charge de la fièvre de l enfant: les
connaissances et pratique des parents sont-elles satisfaisantes? Arch Pédiatr.
2007;14:322-9.
Brahmer J, Sande MA. Febre de origem indeterminada. In: Wilson WR, Sande MA.
Doenças infecciosas: diagnóstico e tratamento. São Paulo: Artmed; 2004. p.256-63.
Brasil. Ministério da Saúde. Diagnóstico e conduta do paciente com suspeita de
dengue. 2008. Disponivel em: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/kitdengue2/.../
texto.html. [10 jun 2009].
Brasil. Ministério da Saúde. Calendário básico de vacinação da criança. [on line] 2009.
Disponivel em: http://portal.saude.gov.br/portal/saude/visualizar_texto.cfm?idtxt=21462.
[10 jun 2009a].
Bricks LF. Analgésicos, antitérmicos e antiinflatórios não hormonais: toxicidade – parte
I. Pediatria (São Paulo). 1998; 20:126-36.
Bricks LF. Tratamento da febre em crianças. Pediatria (São Paulo). 2006; 28:155-8.
Brook I. Unexplained fever in young children: how to manage severe bacterial infection.
BMJ. 2003; 327:1094-7.
Brown D, Wilson JT, Kearns GL, Eichler VF, Johnson VA, Bertrand KM. Single-dose
pharmacokinetics of ibuprofen and acetaminophen in febrile children. J Clin Pharmacol.
1992; 32:231-41.
116
Burke A, Smyth E, FitzGerald AG. Analgésicos-anntipiréticos: farmacoterapia da gota.
In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). Goodman & Gilman - As bases
farmacológicas da terapêutica. 11ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2007. p.601-38.
Bursch B, Zeltzer LK. Tratamento da dor pediátrica. In: Behrman RE, Kliegman RM,
Jenson HB (eds). Nelson tratado de pediatria. 17ª
ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005.
v.1, p.384-92.
Centers for Disease Control and Prevention. 2000 CDC growth charts: United States [on
line] Hyalltsville: 2002. Available from
http://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_11/sr11_246.pdf [2010 Mar 18].
Crocetti M, Moghbeli N, Serwint J. Fever phobia revisited: have parental misconceptions
about fever changed in 20 years? Pediatrics. 2001;107:1241-6.
Davidson DGD, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of paracetamol.
Br Med J. 1966; 2:497-9.
De Chiara AMM. Uso de paracetamol e dipirona, em dose única, em crianças
portadoras de quadro febril. Rev Paul Pediatr. 1996; 14:26-30.
Edwards EJ, McQuay HJ. Dipyrone and agranulocytosis: what is the risk? Lancet. 2002;
360:1438.
Eichenwald HF. Fever and antipyresis. Bull World Health Organ. 2003; 81:372-4.
Farhat CK, Murahovschi J, Naspitz CK. A febre e as infecções na infância: infectologia
pediátrica. In: Murahovschi J. Pediatria: diagnóstico e tratamento. 6ª ed. São Paulo:
Sarvier; 2003. p.719-56.
Fetveit A. Assessment of febrile seizures in children. Eur J Pediatr. 2008;167:17-27.
Gallacci CB, Sanches AJ. Sódio, potássio e equilíbrio ácido-básico. In: Diniz EMA.
Manual de neonatologia. São Paulo: Revinter; 1994. p.185-90.
Gallacci CB, Kanashiro SY. Medicamentos utilizados em neonatologia. In: Rodrigues
FPM, Magalhães M. Normas e condutas em neonatologia. São Paulo: Atheneu; 2008.
p.347-78.
Guillaumon MR, Segre CAM. Atendimento ambulatorial. In: Segre CAM. Perinatologia:
fundamentos e prática. São Paulo: Sarvier; 2002. p.881-5.
Guyton AC, Hall JE. Temperatura corporal, regulação da temperatura e febre. In:
Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 11ª ed. Rio Janeiro: Elsevier; 2006.
p.889-900.
117
Hadad Junior H. Uma breve história da fisiologia. In: Aires MM. Fisiologia. 3ª ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. p.1-37.
Hamerschlak N, Maluf E, Pasquani R, Eluf Neto J, Moreira FR, Cavalcante AB, et al.
Incidence of aplastic anemia and agranulocytosis in Latin America. São Paulo Med J.
2005; 123:101-4.
Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, Montgomery AA, Fletcher M, Hollinghurst S, et al.
Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomized
controlled trial. BMJ. 2008; 337:a1302.
International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and
aplastic anemia. A first report of their relation drug use with special reference to
analgesic. JAMA. 1986; 256:1749-57.
Janssen-Cilag Farmacêutica, Sanofi – Aventis Farmacêutica. Protocolo de pesquisa
clínica. São Paulo: Janssen Cilag Farmacêutica; 1999. (mimeo)
Johnston MV. Crises epilépticas na infância. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson
HB. Nelson tratado de pediatria. 17ª
ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005. v.2, p.2114-30.
Jones T, Jacobsen SJ. Childhood febrile seizures: overview and implications. Int J Med
Sci. 2007; 4:110-4.
Kirkland RT. Management of ibuprofen poisoning in children. Last literature review
version 17.3: Setembro 2009. Available from:
http://www..uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dped_tox/7226=26
selectedTitle=3d1=257E3=26source=3dsearch_result [2009 Oct 11].
Larson AM, Polson J, Fontana RJ, DavernTJ, Lalani E, Hynan LS, et al.
Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States, prospective study.
Acute Liver Failure Study Group. Hepatology. 2005; 42:1364-72.
Lesko SM, Mitchell AA. The safety of acetaminophen and ibuprofen among children
younger than two years old. Pediatrics. 1999; 104:e39.
Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR, Matthews JN, Rawlins MD, Wiholm BE. Dose-
response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based
on individual patient data. Br J Clin Pharmacol. 2002; 54:320-6.
Lomar AV, Ferraz JEMC. Estudo comparativo duplo-cego e randomizado entre
acetaminofen e dipirona nas doenças febris em pediatria. Pediatr Mod. 1985; 20:383-8.
118
Magni AM, Rosário N, Murahovschi J, Chong DC, Pinheiro L, Lobão Neto AA. Efeito
antipirético e tolerabilidade do ibuprofeno versus a dipirona, em dose oral única, em
pacientes pediátricos – estudo aberto, randomizado, multicêntrico brasileiro. Pediatr
Mod. 2007; 43:32-40.
Marcondes E, Machado DVM, Setian N, Carrazza FR. Crescimento e desenvolvimento.
In: Marcondes E. Pediatria básica. 8ª ed. São Paulo: Sarvier; 1999. v,1, p.40-1.
Margotta R. História ilustrada da medicina. Tradução por Marcos Leal. São Paulo:
Manole; 1998. 190p.
Martin CR. Efeitos das drogas maternas sobre o feto. In: Cloherty JP, Eichenwald EC,
Stark AR. Manual de neonatologia. 5ª. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2005.
p.643-68.
Martinón Sánchez F, Antelo Cortizas J, Morales Redondo R, Moreno Carretero E,
Dominguez Granados R. Análisis de los factores pronósticos de la respuesta antipirética
del ibuprofeno. An Esp Pediatr. 2000; 53:431-5.
Mayoral CE, Marino RV, Rosenfeld W, Greensher J. Alternating antipyretics: is this an
alternative? Pediatrics. 2000;105:1009-12.
Miller AA. Alternating acetaminophen with ibuprofen for fever: Is this a problem?
Pediatric Ann. 2007; 36:384-8.
Moraga FM, Horwitz BZ, Romero CS. Fiebrefobia: conocimiento y actitud de los padres
respecto de la fiebre. Rev Chil Ped. 2007; 78:160-4.
Moreno-Brea MR. Tolerabilidad de aspirina. Rev Soc Esp Dolor. 2005; 12:357-72.
Mount Nittany Medical Center. Axillary temperature. [on line] Available from:
http://www.mountnittany.org/wellness-library/healthsheets/documents?ID=456
[2009 Jul 27].
Murahovschi J. A criança com febre no consultório. J Pediatr. 2003; 79 (Supl.1): S55-64.
Must A, Dallal GE, Dietz WH. Reference data for obesity: 85
th
and 95
h
percentiles of
body mass index (wt/ht2) and triceps skinfold thickiness. Am J Clin Nutr. 1995; 53:839-
46.
Nahata MC, Durrel DE, Powell DA, Gupta N. Pharmacokinetics of ibuprofen in febrile
children. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 40:427-8.
Nahata MC, Powell DA, Durrell DE, Miller MA, Gupta N. Efficacy of ibuprofen in pediatric
patients with fever. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992; 30:94-6.
119
Pernetta C. Dados antropométricos. Temperatura. In: Pernetta C. Semiologia pediatrica.
5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1990. p.349-40.
Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion DG. Efficacy and safety of
acetaminophen vs ibuprofen for treating children’s pain or fever. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2004; 158:521-6.
Porth CM, Kunert MP. Alterações na regulação da temperatura. In: Porth CM, Kunert
MP. Fisiopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. p.190-201.
Powell KR. Febre. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson tratado de
pediatria. 17ª
ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2005. v. 1, p.888-95.
Prado J, Daza R, Chumbes O, Loayza I, Huicho L. Antipyretic efficacy and tolerability of
oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized
controlled trial. São Paulo Med J. 2006; 124:135-40.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Farmacos antiinflamatórios e
immunossupressores. In: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ Farmacologia. 6ª
ed. Rio de Janeiro: Elselvier; 2007. p.226-47.
Rodrigues D, Bricks LF. Febre. In: Marcondes E, Vaz FAC, Ramos JLA, Okay Y.
Pediatria básica. Pediatria geral e neonatal. 9ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003. v.1, p.
215-8.
Rosemberg S, Diament A, Campos CC, Arita FN, Silva NS, Santos MLL. Convulsão
febril benigna: os problemas neurológicos e neuomusculares. In: Murahovschi J.
Pediatria: diagnóstico e tratamento. 6ª ed. São Paulo: Sarvier; 2003, p.196-220.
Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children with fever:
acetaminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch
Pediatr Adolesc Med. 2006; 160:197-202.
Schimitt BD. Fever in childhood. Pediatrics. 1984; 74(5 pte.2):929-36.
Schönhöfer P, Offerhaus L, Herxheimer A. Dipyrone and agranulocytosis: what is the
risk? Lancet. 2003; 361:968-9.
Silva CAA. Antiinflamatórios não-hormonais em pediatria. In: Marcondes E, Vaz FAC,
Ramos JLA, Okay Y. Pediatria básica. Pediatria clínica geral . 9ª ed. São Paulo; Sarvier;
2003. v.1, p.74-6.
Starko KM, Ray G, Dominguez LB, Stromberg WL, Woodal DF. Reye’s syndrome and
salicylate use. Pediatrics. 1980; 66:859-63.
120
Strathern PA. A brief history of medicine: from Hippocrates to gene therapy. New York:
Carroll & Graf Publishers; 2005. 414p.
Uptodate. Acetaminophen (paracetamol): Pediatric drug information. [on line] 1978-
2010a. Available from: from:
http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dped_drug/2177=26
selectedTitle=3d2=257E150=26source=3dsearch_result [2010a Fev 23].
Uptodate. Ibuprofen: Pediatric drug information. [on line] 1978-2010b. Available from:
http/www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dped_drug/91736=2
6selectedTitle=3d2=257E150=26source=3dsearch_result [2010b Fev 24].
Uptodate. Dipyrone: International drug information. [on line] 1978-2010c. Available from:
www.uptodateonline.com/online/content/topic.do=3ftopicKey=3dint_drug/16287=26selec
tedTitle=3d1=257E2=26source=3dsearch_result [2010c Fev 24].
Yilmaz HL, Alparslan N, Yildizdas D, Bayram I, Alhan E. Intramuscular dipyrone versus
oral ibuprofen or nimesulide for reduction of fever in the outpatient setting. Clin Drug
Investig. 2003; 23:519-26.
Wahba, H. The antipyretic effect of ibuprofen and acetaminophen in children.
Pharmacotherapy. 2004; 24:280-84.
Walson PD, Galletta G, Braden NJ, Alexander L. Ibuprofen, acetaminophen , and
placebo treatment of febrile children. Clin Pharmacol Ther. 1989; 46:9-17.
Ward MA. Pathophysiology and treatment of fever in infants and children. Last literature
review version 17.3: September 2009. Available from:
http:/http/www.uptodateonline.com/online/ [12 fev 2010].
WHO 2010. Child growth standards. Training course on child growth assessment.
Available:
http://www.who.int/childgrowth/ [2010 Mar 26].
Wong A, Sibbald A, Ferrero F, Plager M, Santolaya ME, Escobar AM, et al. Antipyretic
effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a
multinational, randomized, modified double-blind study. Clin Pediatr. 2001; 40:313-24.
Wright A, Liebelt EL. Alternating antipyretics for fever reduction in children: an
unfounded practice passed down to parents from pediatricians. Clin Pediatr. 2007;
46:146-50.
121
Fontes Consultadas
122
Fontes consultadas
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Pós-Graduação.
Normalização de apresentação de dissertações e teses. [on line] Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo: Pós-Graduação; 2004. Disponível em:
http://www.fcmscsp.edu.br/posgraduacao/arquivos/File/normastese_2004.pdf [12 fev
2010].
Ferreira ABH. Novo dicionário Aurélio da lingua portuguesa. 2
a
Edição revisada e
ampliada. Rio de Janeiro: Editora Nova Fronteira S.A., 1986.
Tufano D. Michaelis Guia prático da nova ortografia. [on line] São Paulo:
Melhoramentos; 2009. Disponível em:
http://www.livrariamelhoramentos.com.br/Guia_Reforma_Ortografica_Melhoramentos.p
df [12 jan 2010].
123
RESUMO
124
RESUMO
Magni, A.M. Comportamento dos antitérmicos ibuprofeno e dipirona em crianças febris.
São Paulo, 2010. Dissertação de Mestrado – Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo.
Introdução: Febre é causa frequente das consultas de emergências pediátricas. A
escolha do melhor antitérmico sempre foi motivo de controvérsia. Os mais utilizados
em pediatria são: paracetamol, ibuprofeno e dipirona. Há muitos estudos sobre os dois
primeiros e poucos em relação à dipirona por não ser comercializada mundialmente.
Objetivo: Analisar o comportamento da temperatura em crianças febris medicadas com
dose oral única do ibuprofeno (10 mg/kg) versus dipirona (15 mg/kg) em duas, três,
quatro, cinco, seis, sete e oito horas, após medicação antitérmica, em relação à
temperatura inicial. Casuística e Método: Estudo comparativo, aberto, randomizado
(1:1), realizado no setor Emergência Pediátrica do Hospital Municipal São Luiz
Gonzaga, na cidade de São Paulo, entre setembro de 2000 a março de 2001.
Participaram 80 crianças de ambos os sexos, com doenças agudas febris, idade entre
seis meses a oito anos, peso 6 kge 22kg, febre há pelo menos quatro horas e no
máximo 48 horas e temperatura axilar basal entre 38,0
o
C e 40,3
o
C. Foram divididas em
dois grupos: febre alta (˃39,1
o
C) e febre baixa (entre 38,0
o
C e 39,1
o
C) e grupo do
ibuprofeno e da dipirona. Foram excluídas as crianças que receberam analgésicos,
antipiréticos ou antiinflamatórios nas seis horas anteriores à inclusão ao estudo, em uso
de antibióticos nas 12 horas que antecederam ao estudo, com doença grave, alérgicas
as medicações estudadas e com contraindicação à administração oral de
medicamentos. O comportamento da temperatura baseou-se nos critérios de
descontinuidade, segurança (eventos adversos), resposta ao tratamento baseada em
critérios objetivos de: excelente, satisfatória e não satisfatória, tolerabilidade e eficácia
terapêutica. Utilizou-se o teste do Qui-Quadrado, t-Student, Mann-Whitney e Análise de
Variância para Medidas Repetidas (ANOVA). O nível de significância adotado foi de
5%. Resultados: 38,8% das crianças permaneceram afebris ao longo de oito horas;
100,0% das crianças obtiveram decréscimo da temperatura, com ambas as
medicações, nas duas primeiras horas do estudo; 100,0% das crianças no grupo de
febre alta e medicadas com ibuprofeno foram mantidas até a quinta hora e 100,0% das
medicadas com dipirona até a terceira hora. Após a quinta hora houve descontinuidade
com ambas as medicações, maior no grupo da dipirona.No grupo de febre baixa a
descontinuidade se iniciou a partir da terceira hora e se acentuou após sexta hora. A
eficácia antipirética na febre alta, foi estatisticamente significante, a favor do ibuprofeno
na terceira e quarta hora após a medicação. No grupo de febre baixa a diferença foi
estatisticamente significante, a favor do ibuprofeno, na terceira hora após a medicação.
Conclusão: Este estudo, demonstrou que dose oral única de ibuprofeno proporciona
atividade antipirética mais acentuada, do que dose oral única de dipirona,
principalmente na presença de febre alta. Ambas as medicações foram bem toleradas e
seguras em curto prazo.
Palavras-chave: febre, ibuprofeno, dipirona, analgésicos não entorpecentes e criança.
125
ABSTRACT
126
ABSTRACT
Magni, AM. Behavior antipyretic ibuprofen and dipyrone in febrile children. São Paulo,
2010. Dissertação de Mestrado – Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de
São Paulo.
Introduction: Fever is a common cause of consultations in emergency rooms. The
antipyretic choice is always been controversial. The most commonly used in children are
paracetamol, ibuprofen and dipyrone. There are many studies on the first two and few in
relation to dipyrone for not being marketed worldwide. Objective: Analyze the behavior
of temperature in febrile children treated with single oral dose of ibuprofen (10 mg / kg)
versus dipyrone (15 mg / kg) in two, three, four, five, six, seven and eight hours after
medication antipyreticefficacy in relation to the initial temperature. Methods: A
randomized, open-label, randomized (1:1), carried out at the Emergency Unit of the
Hospital Municipal São Luiz Gonzaga, the city of São Paulo, between September 2000
and March 2001. Attended by 80 children of both sexes with acute febrile diseases,
aged six months to eight years, weighing between 6 kg and 22kg, fever for at least four
hours and a maximum of 48 hours and temperature rate between 38.0 and 40,3
o
C. They
were divided into two groups: high fever (˃ 39.1
o
C) and low-grade fever (between
38.0
o
C and 39.1
o
C) and group of ibuprofen and dipyrone. We excluded children who
received analgesics, antipyretics or anti-inflammatory drugs in the six hours prior to
inclusion in the study, use of antibiotics in the 12 hours preceding the study, with severe,
allergic studied medication and contraindications to oral administration of drugs. The
behavior of the temperature based on the criteria of discontinuity, safety (adverse
events), and response to treatment based on objective criteria: excellent, satisfactory
and unsatisfactory, tolerability and therapeutic efficacy. We used the chi-square, t-test,
Mann-Whitney test and ANOVA. The level of significance was 5%. Results: 38.8% of
children remained afebrile over eight hours, 100.0% of the children had a decrease in
temperature, with both medications in the first two hours of study, 100.0% of the children
in the group of high fever and treated with ibuprofen were maintained until the fifth hour
and 100.0% of medicated induced with up to three hours. After the fifth hour there was
discontinuity with both medications, higher in the dipirona.No group of low-grade fever
discontinuity started from the third hour and became more marked after the sixth hour.
The antipyretic efficacy in high fever was statistically significant in favor of ibuprofen in
the third and fourth hours after medication. In the group of low-grade fever, the
difference was statistically significant in favor of ibuprofen in the third hour after
medication. Conclusion: This study demonstrated that single oral dose of ibuprofen
provides antipyretic activity more pronounced than single oral dose of dipyrone,
especially in the presence of high fever. Both medications were well tolerated and safe
in the short term.
Keywords: fever, ibuprofen, dipyrone, non-narcotic analgesics and child.
127
Listas e Apêndices
128
Listas e Apêndices
Aprovação no Comitê de Ética da Santa Casa de São Paulo (067/99);
Aprovação no Comissão Nacional de Ensino e Pesquisa (CONEP) (126/2000); e
Parecer da Janssen-Cilag Farmacêutica datada de 01/2009.
129
130
131
132
Declaração de conflito de interesse
Este estudo foi realizado por intermédio de fundo de pesquisa patrocinado pela
Janssen Cilag Farmacêutica.
133
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
