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UNIVERSIDADE DE SOROCABA
PRÓ-REITORIA ACADÊMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Cristiane Ferreira do Vale e Mendonça
DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE REVESTIMENTO
APLICADO A CÁPSULAS DE GELATINA DURA GASTRO-
RESISTENTES EM ESCALA MAGISTRAL
Sorocaba/SP
2010
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Cristiane Ferreira do Vale e Mendonça
DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE REVESTIMENTO
APLICADO A CÁPSULAS DE GELATINA DURA GASTRO-
RESISTENTES EM ESCALA MAGISTRAL
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas
da Universidade de Sorocaba, como
exigência parcial para obtenção do título de
Mestre.
Orientador: Professor Doutor Newton
Andréo Filho
.
Sorocaba/SP
2010
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Ficha Catalográfica
Mendonça, Cristiane Ferreira do Vale e
M494d Desenvolvimento e avaliação de revestimento aplicado a cápsulas de
gelatina dura gastro-resistentes em escala magistral / Cristiane Ferreira do
Vale e Mendonça. -- Sorocaba, SP, 2010.
99f. : il.
Orientador: Prof. Dr
.
. Newton Andréo Filho.
Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade de
Sorocaba, Sorocaba, SP, 2010.
1. Química farmacêutica. 2. Formas de dosagem sólidas (Farmácia). 3.
Medicamentos – Formas de dosagem. 4. Cápsulas (Farmácia). I. Andréo
Filho, Newton, orient. II. Universidade de Sorocaba. III. Título.
Cristiane Ferreira do Vale e Mendonça
DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE REVESTIMENTO
APLICADO A CÁPSULAS DE GELATINA DURA GASTRO-
RESISTENTES EM ESCALA MAGISTRAL
Dissertação aprovada como requisito parcial para obtenção do
grau de Mestre no Programa de Pós-Graduação em Ciências
Farmacêuticas da Universidade de Sorocaba.
Aprovado em: 26/03/2010
BANCA EXAMINADORA:
Ass.: _____________________________________________
Presidente: Professor Doutor Newton Andréo Filho
Universidade de Sorocaba - Colaborador
Ass.: _____________________________________________
1º. Examinador: Professor Doutor Robson Vicente Machado
de Oliveira
Universidade de Sorocaba
Ass.: _____________________________________________
2º. Examinador: Professor Doutor Paulo Roberto Regazi
Minarini
Universidade Federal de São Paulo – Campus Diadema
Dedico este trabalho a meu
esposo, Luís Eduardo, e a
meus pais, Maria e Milton.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus.
Agradeço a meu esposo, Luís Eduardo, pelo tempo suprimido, pela paciência,
incentivo e por todo apoio.
Agradeço a meus pais, Maria e Milton, pois sem eles nada seria possível.
Agradeço as minhas colegas, Zilda e Solange por toda a ajuda e por todo o trabalho
extra durante as minhas ausências.
Agradeço a Valquíria e Maria Theresa, pela amizade e companheirismo.
Agradeço ao professor Dr. Newton Andréo Filho, pela orientação, considerações
efetuadas e incentivo.
Meus sinceros agradecimentos a todos os funcionários da Universidade de Sorocaba,
do laboratório e da coordenação do mestrado, pela atenção dispensada e por toda a ajuda que
me foi concedida, durante o desenvolvimento deste trabalho.
Agradeço ao Laboratório Colorcon, em especial a Karina, por nos ter enviado as
amostras de polímeros utilizadas, e à farmácia Nature Vita, pelo empréstimo de seu
laboratório e equipamentos.
RESUMO
É crescente a preocupação do setor magistral em garantir a segurança e a eficácia dos
medicamentos. Cápsulas gelatinosas duras são muito utilizadas para a dispensação de
medicamentos, cuja produção, se executada sem critérios, pode alterar a biodisponibilidade
dos fármacos. Este trabalho visou avaliar a gastro-resistência de formulações magistrais em
cápsulas de gelatina dura, produzidas por farmácias na cidade de Sorocaba-SP, bem como
propor e avaliar uma ou mais formulações e método de revestimento gastro-resistente,
passíveis de serem utilizados magistralmente. Dez farmácias aceitaram participar do estudo.
Cápsulas gastro-resistentes, contendo 50 mg diclofenaco de sódio, foram adquiridas e
submetidas aos ensaios: uniformidade de peso, uniformidade de conteúdo, desintegração e
dissolução. O medicamento de referência utilizado foi o Voltaren
®
50 mg, Para a execução
do revestimento gastro-resistente, através da técnica proposta de imersão controlada, foram
desenvolvidas formulações com os polímeros Kollicoat
®
MAE 100P e Opadry Enteric
®
. A
avaliação dos filmes obtidos foi através da determinação da densidade aparente, viscosidade
e espessura. A análise das amostras coletadas das farmácias demonstrou que todas
atenderam às especificações de uniformidade de peso, 20% foram aprovadas nos ensaios de
uniformidade de conteúdo, todas foram reprovadas nos ensaios de desintegração, e 40%
foram reprovadas nos ensaios de dissolução. A técnica de revestimento proposta mostrou-se
adequada em fornecer cápsulas gastro-resistentes. Foram desenvolvidas duas formulações de
revestimento: Kollicoat
®
MAE 100P (K3A3) e Opadry Enteric
®
(OE4). Ambas foram
aprovadas para os ensaios de desintegração e dissolução. Estes resultados comprovaram que
é possível a obtenção de cápsulas gastro-resistentes através do processo de Imersão
Controlada.
Palavras-Chaves: Diclofenaco de sódio. Gastro-resistente. Revestimento entérico. Kollicoat
®
MAE 100P. Opadry Enteric
®
.
ABSTRACT
There is a growing concern in the industry masterful in ensuring the safety and efficacy. Hard
gelatin capsules are widely used for dispensing drugs, whose production is performed
without any criteria, you can change the bioavailability of drugs. This study aimed to
evaluate the gastro-resistance of magistral formulas in hard gelatin capsules, produced by
pharmacies in the city of Sorocaba-SP, and propose and evaluate one or more formulations
and method of gastro-resistant coating, which can be used skillfully. Ten pharmacies agreed
to participate. Gastro-resistant capsules containing 50 mg diclofenac sodium, were acquired
and subjected to tests: weight uniformity, content uniformity, disintegration and dissolution.
The reference drug was used Voltaren ® 50 mg For the implementation of gastro-resistant
coating using the technique proposed controlled dumping, formulations were developed with
the polymers Kollicoat ® MAE 100P and Enteric Opadry ®. The evaluation of the films was
obtained by determining the density, viscosity and thickness. The analysis of samples
collected from pharmacies showed that all met the specifications of uniformity of weight,
20% were approved during the testing of content uniformity, all were disapproved in
disintegration tests, and 40% were disapproved in dissolution tests. The proposed coating
technique proved adequate to provide gastro-resistant capsules. We developed two
formulations of coating: Kollicoat ® MAE 100P (K3A3) and Opadry ® Enteric (OE4). Both
were approved for testing of disintegration and dissolution. These results confirm that it is
possible to obtain a gastro-resistant capsules through the process of immersion controlled.
Keywords: Sodium diclofenac. Gastro-resistant. Enteric-coating. Kollicoat
®
MAE 100P.
Opadry Enteric
®
.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Desenho esquemático do sistema de bacia convencional para
revestimento gastro-resistente........................................................
21
Figura 2
Desenho esquemático de um sistema com bacias perfuradas tipo
“Glatt” para revestimento gastro-resistente...................................
21
Figura 3
Desenho esquemático de um sistema de leito fluidizado para
revestimento gastro-resistente........................................................
22
Figura 4
Estrutura química do acetoftalato de celulose ...............................
25
Figura 5
Estrutura química básica do ácido metacrílico ..............................
26
Figura 6
Estrutura química do PVAP ..........................................................
27
Figura 7
Estrutura química do HPMCP .......................................................
28
Figura 8
Desenho esquemático do aparelho para desintegração de
comprimidos e cápsulas ................................................................
36
Figura 9
Desenho esquemático do aparelho para dissolução de
comprimidos e cápsulas, aparato pá (dimensões em milímetros)..
38
Figura 10
Estrutura química da molécula do diclofenaco de sódio ...............
40
Figura 11
Fluxograma das etapas realizadas para a avaliação da gastro-
resistência de formulações magistrais............................................
45
Figura 12
Fluxograma das etapas realizadas para o desenvolvimento de
processo de “Imersão Controlada” para a aplicação de
revestimento gastro-resistente em ambiente magistral...................
46
Figura 13
Fotografia do aparelho processador estatístico para a
determinação do peso médio das cápsulas.....................................
48
Figura 14
Fotografia do aparelho espectrofotômetro utilizado para fazer a
determinação das concentrações de diclofenaco de sódio das
amostras analisadas........................................................................
49
Figura 15
Fotografia do aparelho de desintegração........................................
49
Figura 16 Fotografia do aparelho dissolutor utilizado para a determinação
dos perfis de dissolução das amostras de cápsulas gastro-
resistentes.......................................................................................
50
Figura 17
Fotografia do sistema para o revestimento de cápsulas pela
técnica de imersão controlada.......................................................
52
Figura 18
Desenho esquemático de uma cápsula e das posições tomadas
para medidas de espessura de filme polimérico, onde tampa da
cápsula é nomeada medida “T”, corpo da cápsula é nomeada
medida “C” e cápsula inteira, longitudinalmente é nomeada
medida “H”.....................................................................................
54
Figura 19
Curva analítica de diclofenaco de sódio em água..........................
59
Figura 20
Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das
farmácias de F1 a F4. Os dados foram expressos em variação do
peso médio em porcentagem, cápsula a cápsula, onde variação
máxima e mínima correspondem aos valores de desvio padrão, e
os limites superiores e inferiores aos valores aceitáveis pela
Farmacopéia Britânica em ± 10% de variação do valor declarado
da unidade farmacotécnica.............................................................
62
Figura 21
Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das
farmácias de F5 a F8. Os dados foram expressos em variação do
peso médio em porcentagem, cápsula a cápsula, onde variação
máxima e mínima correspondem aos valores de desvio padrão, e
os limites superiores e inferiores aos valores aceitáveis pela
Farmacopéia Britânica em ± 10% de variação do valor declarado
da unidade farmacotécnica.............................................................
63
Figura 22
Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das
farmácias de F9 e F10. Os dados foram expressos em variação
do peso médio em porcentagem, cápsula a cápsula, onde
variação máxima e mínima correspondem aos valores de desvio
padrão, e os limites superiores e inferiores aos valores aceitáveis
pela Farmacopéia Britânica em ± 10% de variação do valor da
unidade farmacotécnica..................................................................
64
Figura 23
Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das
farmácias F1 e F2. Os limites superior e inferior indicados na
legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade
declarada, neste caso, de 25 µg/mL). Notar que, para cada
gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF]...................................
67
Figura 24
Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das
farmácias F3 e F4. Os limites superior e inferior indicados na
legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade
declarada, neste caso, de 25 µg/mL). Notar que, para cada
gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF]...................................
68
Figura 25
Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das
farmácias F5 e F6. Os limites superior e inferior indicados na
legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade
declarada, neste caso, de 25 µg/mL). Notar que, para cada
gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF]...................................
69
Figura 26
Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das
farmácias F7 e F8. Os limites superior e inferior indicados na
legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade
declarada, neste caso, de 25 µg/mL). Notar que, para cada
gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF]...................................
70
Figura 27
Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das
farmácias F9 e F10. Os limites superior e inferior indicados na
legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade
declarada, neste caso, de 25 µg/mL). Notar que, para cada
gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF]...................................
71
Figura 28
Perfis de dissolução realizados das amostras provenientes das
farmácias de manipulação, comparadas ao medicamento de
referência Voltaren
®
50 mg..........................................................
75
Figura 29
Perfil de dissolução para as amostras de cápsulas de diclofenaco
de sódio 50 mg revestidas com o filme Kollicoat
®
MAE 100P
K3A3..............................................................................................
80
Figura 30
Fotografia das cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg
revestidas com o filme Kollicoat
®
MAE 100P K3A3...................
81
Figura 31
Perfil de dissolução para as amostras de cápsulas de diclofenaco
de sódio 50 mg revestidas com o filme Opadry Enteric
®
OE4.................................................................................................
87
Figura 32 Fotografia das cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg
revestidas com o filme Opadry Enteric
®
OE4................................
87
Figura 33
Perfis de dissolução realizados para as amostras de cápsulas
obtidas após o revestimento com Voltaren
®
50 mg, Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4...................................
89
Figura 34
Perfis de dissolução comparativas para as amostras de cápsulas
obtidas após o revestimento proposto de Kollicoat
®
MAE 100P
K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4, comparadas com o perfil obtido
das farmácias aprovadas no ensaiode dissolução...........................
90
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Grupos constituintes e nomes químicos de alguns polímeros
acrílicos e metacrílicos...................................................................
27
Tabela 2
Formulações das suspensões poliméricas utilizando Kollicoat
®
MAE 100P
para aplicação através do processo de imersão
controlada.......................................................................................
55
Tabela 3
Formulações das suspensões poliméricas derivadas da
formulação K3, utilizando-se o Kollicoat
®
MAE 100P para
aplicação através do processo de imersão
controlada.......................................................................................
56
Tabela 4
Formulações das suspensões poliméricas utilizando o Opadry
Enteric
®
para aplicação através do processo de Imersão
Controlada......................................................................................
57
Tabela 5
Valores obtidos para as leituras de cada concentração de
diclofenaco de sódio e seus respectivos desvios-padrão, bem
como a média das absorbâncias obtidas e os valores da regressão
linear...............................................................................................
58
Tabela 6
Aspectos das amostras provenientes das farmácias
analisadas........................................................................................
60
Tabela 7
Descrição dos ensaios de desintegração realizados para as
amostras do medicamento de referência Voltaren
®
50 mg, e para
as amostras obtidas junto às farmácias de manipulação................
72
Tabela 8
Ensaios de dissolução realizados para as amostras provenientes
das farmácias de manipulação, comparadas com o medicamento
de referência Voltaren
®
50 mg, mostrando as farmácias F2, F3,
F8 e F10, que não foram aprovadas...............................................
74
Tabela 9
Densidades relativas obtidas com diferentes concentrações de
Kollicoat
®
MAE 100P e dióxido de silício coloidal......................
76
Tabela 10
Viscosidades obtidas com diferentes concentrações de
Kollicoat
®
MAE 100P
e dióxido de silício coloidal......................
77
Tabela 11
Espessuras médias dos filmes obtidos com diferentes
concentrações de Kollicoat® MAE 100P e dióxido de silício
coloidal...........................................................................................
77
Tabela 12
Ganho de peso obtido com diferentes concentrações de
Kollicoat
®
MAE 100P
e dióxido de silício coloidal.......................
79
Tabela 13
Ensaios de dissolução realizados para as amostras de cápsulas de
diclofenaco de sódio 50 mg revestidas com o filme Kollicoat
®
MAE 100P K3A3...........................................................................
80
Tabela 14
Densidades relativas obtidas com diferentes concentrações de
Opadry Enteric
®
e dióxido de silício coloidal...............................
82
Tabela 15
Viscosidades obtidas com diferentes concentrações de Opadry
Enteric
®
e dióxido de silício coloidal...........................................
83
Tabela 16
Espessuras médias dos filmes obtidos com diferentes
concentrações de Opadry Enteric
®
e dióxido de silício
coloidal...........................................................................................
83
Tabela 17
Valores de ganho de peso, em porcentagem, obtido após o
revestimento através do processo de imersão controlada, com
diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e dióxido de silício
coloidal...........................................................................................
84
Tabela 18
Descrição dos ensaios de desintegração realizados para as
amostras de cápsulas obtidas após o revestimento com diferentes
concentrações de Opadry Enteric
®
e dióxido de silício
coloidal...........................................................................................
85
Tabela 19
Ensaios de dissolução realizados para as amostras de cápsulas de
diclofenaco de sódio 50 mg revestidas com o filme Opadry
Enteric
®
OE4..................................................................................
86
Tabela 20
Ensaios comparativos de dissolução realizados para as amostras
de cápsulas obtidas após o revestimento com Voltaren
®
50 mg,
Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4.................
88
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO................................................................................................... 16
1.1 Sistemas de revestimento gastro-resistentes.................................................. 18
1.2 Aplicação de filme gastro-resistente em escala magistral............................ 19
1.3 Aplicação de filme gastro-resistente em escala industrial............................ 20
1.4 Materiais formadores do filme de revestimento gastro-resistente.............. 23
1.4.1 Polímeros gastro-resistentes............................................................................ 23
1.4.1.1 Acetoftalato de celulose............................................................................... 24
1.4.1.2 Copolímeros do ácido metacrílico............................................................... 25
1.4.1.3 Polímero acetato ftalato de polivinila (PVAP).............................................
27
1.4.1.4 Polímero hidroxi-propil-metil-celulose ftalato (HPMCP)........................... 28
1.4.2 Solventes......................................................................................................... 29
1.4.3 Plastificantes................................................................................................... 30
1.4.4 Agentes de tixotropia...................................................................................... 31
1.4.5 Corantes.......................................................................................................... 31
1.4.6 Opacificantes.................................................................................................. 31
1.5 Classes farmacológicas em que faz necessário o revestimento gastro-
resistente..................................................................................................................
32
1.6 Avaliação dos filmes de revestimento poliméricos........................................ 32
1.7 Critérios de avaliação dos filmes de revestimento gastro-resistentes..........
33
1.8 Métodos de avaliação dos filmes de revestimento gastro-resistentes.......... 35
1.8.1 Ensaio de desintegração.................................................................................. 35
1.8.2 Ensaio de dissolução ...................................................................................... 37
1.9 Diclofenaco de sódio......................................................................................... 39
2 OBJETIVOS........................................................................................................ 42
2.1 Objetivo Geral.................................................................................................. 42
2.2 Objetivos Específicos....................................................................................... 42
3 MATERIAL E MÉTODOS................................................................................
43
3.1 Material............................................................................................................. 43
3.1.1 Reagentes........................................................................................................ 43
3.1.2 Equipamentos.................................................................................................. 44
3.1.3 Vidrarias e utensílios....................................................................................... 44
3.2 Métodos............................................................................................................. 45
3.2.1 Avaliação da gastro-resistência de formulações magistrais produzidas por
farmácias de manipulação na cidade de Sorocaba-SP.............................................
46
3.2.1.1 Aquisição de amostras................................................................................. 46
3.2.1.2 Construção da curva analítica do diclofenaco de sódio............................... 47
3.2.1.3 Ensaios de qualidade.................................................................................... 47
3.2.1.3.1 Ensaio de uniformidade de peso............................................................... 47
3.2.1.3.2 Ensaio de uniformidade de conteúdo........................................................ 48
3.2.1.3.3 Ensaio de desintegração para cápsulas de liberação entérica................... 49
3.2.1.3.4 Ensaio de dissolução para cápsulas de liberação entérica.........................
50
3.3 Desenvolvimento de processo para aplicação de revestimento gastro-
resistente em ambiente magistral.........................................................................
51
3.3.1 Preparo das cápsulas com diclofenaco de sódio............................................. 51
3.3.2 Aplicação do filme de revestimento gastro-resistente através da técnica
proposta imersão controlada...................................................................................
51
3.3.3 Avaliação das formulações de filmes de revestimento gastro-resistentes..... 52
3.3.3.1 Análise da densidade relativa..................................................................... 52
3.3.3.2 Análise da viscosidade................................................................................. 53
3.3.3.3 Análise da espessura do filme...................................................................... 53
3.3.4 Formulações de dispersões poliméricas de Kollicoat
®
MAE 100P para o
revestimento gastro-resistente de cápsulas duras ....................................................
54
3.3.5 Formulações de dispersões poliméricas de Opadry Enteric
®
para o
revestimento gastro-resistente de cápsulas duras ....................................................
56
3.3.6. Avaliação das cápsulas revestidas através do sistema de imersão
controlada................................................................................................................
57
3.3.6.1 Ensaio de desintegração para cápsulas de liberação entérica.......................
57
3.3.6.2 Ensaio de dissolução para cápsulas de liberação entérica............................
57
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO........................................................................ 58
4.1 Avaliação da gastro-resistência de formulações magistrais produzidas
por farmácias de manipulação na cidade de Sorocaba-SP................................
58
4.1.1 Curva analítica de diclofenaco de sódio..........................................................
58
4.1.2 Aspectos das amostras de cápsulas................................................................. 59
4.1.3 Ensaios de uniformidade de peso.................................................................... 61
4.1.4 Ensaio de uniformidade de conteúdo.............................................................. 65
4.1.5 Ensaios de Desintegração................................................................................
72
4.1.6 Ensaios de Dissolução..................................................................................... 73
4.2 Avaliação das cápsulas gastro-resitentes revestidas com filme obtido
com o polímero Kollicoat
®
MAE 100P utilizando o processo de imersão
controlada………………………………………………………………………...
75
4.2.1 Avaliação dos filmes de Kollicoat
®
MAE 100P.............................................
75
4.2.2 Ensaios de desintegração para cápsulas revestidas com filme polimérico
Kollicoat
®
MAE 100P……………………………………………………………..
79
4.2.3 Ensaios de dissolução para cápsulas revestidas com filme polimérico
Kollicoat
®
MAE 100P……………………………………………………………..
79
4.3 Avaliação das cápsulas gastro-resitentes revestidas com filme obtido
com o polímero Opadry Enteric
®
utilizando o processo de imersão
controlada………………………………………………………………………...
81
4.3.1 Avaliação dos filmes obtidos de Opadry Enteric
®
.......................................... 81
4.3.2 Ensaios de desintegração para cápsulas revestidas com filme polimérico de
Opadry Enteric
®
…………………………………………………………………..
85
4.3.3 Ensaios de dissolução para cápsulas revestidas com filme polimérico
Opadry Enteric
®
…………………………………………………………………...
85
4.4. Ensaios de dissolução de cápsulas revestidas com Kollicoat
®
MAE 100P
K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4, e sua comparação com o Voltaren
®
50 mg e
com as amostras obtidas das farmácias aprovadas.…………………................
88
5 CONCLUSÃO..................................................................................................... 91
REFERÊNCIAS…………………………………………………………………. 92
APÊNDICE A………..…………………………………………………………... 99
16
1 INTRODUÇÃO
A possibilidade de adquirir medicamentos de menor custo tem feito os consumidores
procurarem as farmácias de manipulação, as quais se tornaram uma importante alternativa
para a aquisição rotineira de medicamentos. Porém, apesar das inúmeras vantagens, que o
medicamento manipulado oferece em relação ao industrializado, tais como, preços
reduzidos, adequação de dose individualizada e a possibilidade de aviar fármacos que não
estejam disponíveis na indústria farmacêutica, são inúmeros os obstáculos que dificultam o
crescimento do setor, pela suposta ausência de um rígido controle de qualidade
(ANFARMAG, 2007).
Segundo as Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos (BRASIL, 2007), a
responsabilidade pela qualidade dos produtos farmacêuticos é do fabricante, que deve
assegurar a confiabilidade dos mesmos com relação aos fins para os quais tenham sido
produzidos, não colocando os pacientes em risco, em função de eventual falta de adequação
em termos de segurança, qualidade ou eficácia.
O crescimento elevado do número de farmácias com atividades de manipulação,
setor que representa cerca de 8% de todo o mercado de medicamentos no país
(ANFARMAG, 2007), tem levado ao desenvolvimento de estudos voltados à análise dos
produtos manipulados, de modo a permitir a obtenção de dados específicos sobre a
qualidade dos medicamentos produzidos por estes estabelecimentos. Estes dados podem ser
indicativos sobre a real segurança com que os produtos manipulados vêm sendo dispensados
à população. (ANFARMAG, 2007)
Qualidade é a palavra de ordem e deve ser inerente à qualquer produto ou prestação
de serviço na atualidade e, para a farmácia de manipulação, isso é fundamental para a sua
sobrevivência. Neste contexto de busca pela qualidade, a diretoria colegiada da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), publicou em outubro de 2007, a RDC nº 67
que trata das Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais (BRASIL, 2007),
ficando revogadas a RDC nº 33, de 19 de abril de 2000, a RDC nº 354, de 18 de dezembro
de 2003 e a RDC nº 214, de 12 de dezembro de 2006. Tal legislação reafirma a necessidade
de profundas transformações na estrutura produtiva das farmácias, estabelecendo-se, em
definitivo, a necessidade de implantação de um sistema de qualidade.
O sistema de qualidade exigido pela RDC nº 67/2007 está fazendo com que as
farmácias magistrais passem a criar seus próprios manuais de boas práticas em manipulação,
discriminando, com detalhes, todos os procedimentos envolvidos na manipulação dos
17
medicamentos conforme as prescrições. Foi determinado ainda que, toda farmácia deve ter
seu laboratório de controle de qualidade, sendo este capaz de executar procedimentos
analíticos, capazes de conferir maior confiabilidade e segurança aos medicamentos
(BRASIL, 2007).
Apesar do aumento das exigências legais e de qualidade para execução de suas
atividades, o setor vem crescendo e diversificando sua atuação. O crescimento traz novos
desafios, decorrentes do aumento da demanda por medicamentos manipulados; somados a
isso, tem-se a necessidade de atender a consumidores cada vez mais informados e exigentes,
e ao crescimento da competição comercial.
Dentre as formas farmacêuticas preparadas nas farmácias magistrais, cápsulas
gelatinosas duras, de liberação imediata, representam a forma sólida de maior utilização. Isto
se deve à prática corrente em adaptar formulações industrializadas existentes na forma de
comprimidos para a forma de cápsulas. As razões para tal prática se baseiam na
possibilidade de realizar pequenas adequações de dose e regime terapêutico, além de
possibilitar a seleção de excipientes de acordo com as necessidades dos pacientes
(PAUMGARTTEN, 2005).
Tal prática, se executada sem critérios, representa um risco, visto que neste processo
de adaptação são desconsideradas características físico-químicas importantes dos fármacos,
como tamanho de partícula, estado cristalino ou amorfo, polimorfismo e grau de hidratação.
Essas características estão diretamente relacionadas à solubilidade do fármaco que se deseja
encapsular, podendo interferir diretamente na velocidade com que é disponibilizado para ser
absorvido no trato gastrintestinal (BUCKTON, 2005; CONSIGLIERE; STORPIRTIS;
FERRAZ, 2000; FIESE; HAGEN, 2001). Deste modo, fica claro que, ao desconsiderar tais
características, corre-se o risco de alterar a biodisponibilidade dos fármacos, podendo
ocasionar desde ineficiência terapêutica, no caso de redução da biodisponibilidade, até o
aumento de reações adversas e tóxicas, levando-se, em casos extremos, à morte.
Outros fatores podem interferir na dissolução dos fármacos veiculados em cápsulas, e
consequentemente na sua liberação. Cápsulas de gelatina, de modo geral, rompem-se
rapidamente, expondo seu conteúdo aos líquidos do trato gastrintestinal, mas os diluentes
presentes na formulação podem fazer com que a dissolução não ocorra tão rapidamente
quanto o esperado. Os diluentes, na realidade, podem aumentar ou diminuir a taxa de
dissolução conforme suas características físico-químicas, interferindo na quantidade de
fármaco disponível para ser absorvido (BUCKTON, 2005; CONSIGLIERE; STORPIRTIS;
FERRAZ, 2000).
18
Além das justificativas técnicas, o fator econômico assume grande importância na
substituição de medicamentos industrializados por manipulados, visto que os gastos com
inovação tecnológica, pesquisa, desenvolvimento, propaganda e marketing são, praticamente,
inexistentes quando comparados aos gastos realizados pela indústria.
Dentre as formulações de cápsulas produzidas em ambiente magistral, algumas são
produzidas com o objetivo de se alterar as características de liberação do fármaco, através da
adição de excipientes especiais ou aplicação de material de revestimento. Uma das técnicas de
liberação modificada mais comumente realizada pelas farmácias destina-se a obtenção de
cápsulas gastro-resistentes, que são obtidas revestindo-se as cápsulas com um filme
polimérico insolúvel em meio ácido, ou preenchendo-se os invólucros com granulados ou
partículas já recobertas de um revestimento gastro-resistente.
Esta estratégia de revestimento com filme gastro-resistente é bastante aplicada quando
se pretende a veiculação de antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), como o diclofenaco de
sódio em razão da irritabilidade gástrica que pode causar.
Neste sentido, para este estudo, foi utilizado como fármaco modelo o diclofenaco de
sódio, desenvolvido na década de 60, sendo lançado no mercado, inicialmente no Japão, em
1974, pela Geigy Pharmaceuticals com o nome comercial de Voltaren
®
(CASTRO et al.,
2005). Por ser um fármaco muito utilizado e pela possibilidade de diminuição dos custos,
preparação da quantidade correta prescrita e associação com outros fármacos (tais como
relaxantes musculares, anti-reumáticos e analgésicos), despertou o interesse do setor magistral
para sua manipulação. Entretanto, a incidência de efeitos colaterais, sendo os mais comuns
aqueles relacionados ao trato gastrintestinal, ocasionou na necessidade de se empregar
substâncias capazes de proteger o meio gástrico da ação do fármaco, sendo a alternativa para
o setor magistral a manipulação de cápsulas gastro-resistentes (SANTOS, 2007).
1.1 Sistemas de revestimento gastro-resistentes
Os revestimentos gastro-resistentes destinam-se a evitar que os comprimidos ou
cápsulas se desagreguem no estômago, sendo, ao contrário, facilmente desagregados no
intestino. Cápsulas nestas condições resistem, pelo menos, duas horas em contato com o suco
gástrico, devendo desagregar ao fim de uma hora no intestino (BRITISH PHARMACOPEIA,
2002; FARMACOPÉIA PORTUGUESA, 2002).
Os revestimentos gastro-resistentes são importantes para: proteger fármacos que se
decomponham em meio ácido, como enzimas e alguns antibióticos; prevenir mal estar
19
gástrico e náuseas, devido à irritação provocada pelo fármaco; administrar fármacos para ação
local nos intestinos; administrar fármacos que são preferencialmente absorvidos no intestino
delgado. Os revestimentos são utilizados também para mascarar sabor desagradável, facilitar a
deglutição, promover melhor resistência mecânica, redução da abrasão e atrito durante o
manuseio, minimizar o contato do paciente com o fármaco e prevenir, particularmente, a
sensibilização dérmica (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; DAVIES, 2001).
Para a formação de filmes gastro-resistentes, são empregados polímeros que possuem
grupamentos de ácido-carboxílicos livres na rede polimérica. Tais polímeros, apresentam um
perfil de solubilidade diferenciado, sendo quase sempre insolúveis em meio aquoso de pH
ácido. À medida que o pH aumenta, mostram um claro e definido aumento de solubilidade em
valores de pH específico, por exemplo, em pH 6,0, no caso do acetoftalato de celulose
(HOGAN, 2007).
O revestimento gastro-resistente consiste na deposição, normalmente por meio de um
método de aspersão ou submersão, de uma fina película de polímero sobre a forma
farmacêutica a revestir, seja um grânulo, comprimido, pélete ou cápsula, podendo ocorrer em
escala magistral ou industrial.
1.2 Aplicação de filme gastro-resistente em escala magistral
A preparação de formas farmacêuticas de liberação entérica na farmácia magistral tem
sido realizada de diferentes formas, tais como: utilização de fármacos na forma de produtos
semi-elaborados, como os grânulos com revestimento entérico, que são encapsulados no
interior de cápsulas de gelatina dura; revestimento do invólucro de gelatina dura por diversos
métodos, incluindo a utilização de goma laca e o tratamento com formaldeído; revestimento
com polímeros gastro-resistentes (FERREIRA; QUARESMA, 2009).
O revestimento gastro-resistente de cápsulas de gelatina dura exige alguns requisitos
básicos: revestimento flexível, que leva ao uso de plastificante na formulação, e que não pode
se difundir para a gelatina da cápsula; proteção ou prevenção da evaporação de água da
cápsula de gelatina, a fim de não haver perda de sua flexibilidade; adequada adesão da
película de revestimento à cápsula de gelatina (BASF, 2005).
Nas farmácias magistrais, as cápsulas de gelatina dura podem ser revestidas por alguns
métodos denominados clássicos (ALLEN, 2002; USP, 2005):
a) Método de revestimento em béquer: é realizado adicionando uma pequena
quantidade do material de revestimento em béquer, que será aquecido até a fusão. Em
20
seguida, são adicionadas poucas cápsulas, fora do aquecimento e rotaciona-se o béquer
manualmente, proporcionando a aplicação do revestimento. A adição contínua de pequenas
quantidades do material de revestimento previne que as cápsulas se unam umas às outras.
b) Método de imersão (“dipping”): o material de revestimento é aquecido em um
béquer, mergulham-se, em seguida, as cápsulas com o auxílio de uma pinça na solução de
revestimento. Após a secagem, repete-se o processo até toda a cápsula apresentar uma
película homogênea.
c) Método de vaporização ou atomização (“spraying”): consiste na preparação de uma
solução alcoólica, etérea ou cetoalcoólica do material de revestimento. A solução é adicionada
a um frasco spray. As cápsulas são acondicionadas em uma tela, em uma área ventilada, ou
em uma turbina drageadora. A solução de revestimento é, então, aplicada em múltiplas
camadas finas, sendo permitido um tempo para secagem entre uma aplicação e outra.
São observadas dificuldades técnicas para a obtenção de reprodutibilidade na prática
farmacêutica magistral, por se tratarem de métodos artesanais (ANFARMAG, 2008).
É crescente a preocupação do setor em garantir a segurança e a eficácia de todos os
medicamentos produzidos em escala magistral, objetivando a obtenção de produtos com alto
padrão de qualidade, através de processos reprodutíveis e, principalmente, validados,
atendendo-se às normas sanitárias vigentes e aos anseios dos profissionais prescritores e de
seus pacientes. Em 2008, a ANFARMAG (Associação Nacional dos Farmacêuticos
Magistrais) lançou um Sistema Nacional de Aperfeiçoamento e Monitoramento Magistral
(SINAMM), que por intermédio de um programa de educação à distância, propiciou a
transmissão de orientações técnicas e gerenciais por meio de treinamentos para mais de
quinze mil colaboradores em todo o país (ANFARMAG, 2009).
1.3 Aplicação de filme gastro-resistente em escala industrial
Na indústria farmacêutica, o revestimento de cápsulas e comprimidos consiste na
aplicação do líquido de revestimento (na forma de suspensão ou solução) sobre as cápsulas ou
comprimidos submetidos à fluidização, com o uso concomitante de ar aquecido, para facilitar
a evaporação do solvente. A distribuição do revestimento é acompanhada pelo movimento das
cápsulas ou comprimidos perpendicular (bacia de revestimento), ou verticalmente
(revestimento por fluidização) à aplicação do material de revestimento. A maioria dos
processos de revestimento recorre a um dos três tipos de equipamentos citados abaixo
(ANDRÉO-FILHO et al., 2007; SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; PORTER, 2000):
21
a) Sistema de bacia convencional: consiste de uma bacia de metal circular montada
num certo ângulo sobre uma base. A bacia gira sobre seu eixo por impulsão de um motor. O
ar aquecido é direcionado para dentro da bacia e aplicado sobre a superfície do leito dos
comprimidos ou cápsulas, sendo a exaustão realizada por tubos colocados à frente da bacia,
conforme ilustrado na figura 1. As soluções de revestimento são aplicadas manualmente ou
por aspersão sobre o leito de comprimidos ou cápsulas em movimento.
Figura 1 - Desenho esquemático do sistema de bacia convencional para revestimento gastro-
resistente (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001).
b) Sistemas com bacias perfuradas: consiste em um tambor perfurado ou parcialmente
perfurado que gira sobre seu eixo horizontal numa câmara fechada. A indústria utiliza o
sistema “Glatt”, onde o ar quente pode ser direcionado desde o interior da bacia através do
leito de comprimidos ou cápsulas, saindo da mesma através de um tubo de exaustão, como é
possível observar na figura 2.
Figura 2 - Desenho esquemático de um sistema com bacias perfuradas tipo “Glatt” para
revestimento gastro-resistente (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001).
22
c) Sistemas de leito fluidizado (suspensão em ar): a fluidização de um leito de
comprimidos ou cápsulas é obtida em uma câmara com forma de coluna através do fluxo que
ascende à mesma, promovendo-se a movimentação do leito de comprimidos e a secagem dos
mesmos. A corrente de ar é controlada de forma que a maioria do ar entre no centro da
câmara, e que os comprimidos ou cápsulas fiquem suspensos no centro da mesma. O
movimento do leito do material a revestir se desenvolve no eixo vertical pelo centro da
câmara, caindo junto à parede da mesma, e dirigindo-se novamente ao centro da câmara, para
o início de um novo ciclo. As soluções de revestimento são aplicadas continuamente à partir
de um bico de aspersão localizado no fundo da câmara (“Botton spray”) ou são aspergidas
sobre a parte superior do leito de comprimidos ou cápsulas, por bicos localizados na região
superior da câmara (“Top spray”), como é possível verificar na figura 3. A aplicação do
material de revestimento também pode ocorrer através de bicos localizados nas laterais da
câmara (ANDRÉO-FILHO et al., 2007; SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; PORTER, 2000).
Figura 3 - Desenho esquemático de um sistema de leito fluidizado para revestimento gastro-
resistente (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001).
Os materiais de revestimento podem, simplesmente, depositar-se fisicamente sobre um
substrato de comprimido ou cápsula (é o caso dos revestimentos a base de açúcar, shellac ou
ceras), ou podem formar um filme contínuo (película) com uma grande variedade de
propriedades, dependendo das formulações de revestimento. No caso dos revestimentos
gastro-resistentes, utiliza-se o segundo tipo mencionado, em que o material ideal deve ter
propriedades como: resistência aos meios gástricos, susceptibilidade ou permeabilidade ao
meio intestinal, compatibilidade com a maioria dos componentes da solução de revestimento,
23
estabilidade quando puros ou em soluções, não ser tóxico, ter baixo custo e facilidade de
aplicação sem a necessidade de equipamentos especiais. Nenhum dos materiais disponíveis
reúne todas estas características, logo, através da formulação adequada, é possível a obtenção
das propriedades desejadas para o produto em revestimento (SEITZ; MEHTA; YEAGER,
2001; PORTER, 2000; HOGAN, 2005).
A suspensão de revestimento por película ou filme contínuo gastro-resistente pode ser
com base aquosa ou de solventes orgânicos, podendo ser aplicada em múltiplas porções para
formar uma cobertura espessa ou de modo a formar fina película de revestimento.
1.4 Materiais formadores do filme de revestimento gastro-resistente
O filme de revestimento gastro-resistente é basicamente formado por: polímero,
solvente, plastificante, corante e opacificante (opcionais) (ANSEL; POPOVICH; ALLEN,
2000; HOGAN, 2007; SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; PORTER, 2000; HOGAN, 2005).
1.4.1 Polímeros gastro-resistentes
Filmes poliméricos são frequentemente utilizados para a obtenção de formas
modificadas de liberação de fármacos. Os sistemas pH dependentes exploram, geralmente, a
variação de pH ao longo do trato gastro-intestinal humano, que aumenta progressivamente
desde o estômago (pH 1-2, aumentando para 4 durante a digestão), intestino delgado (pH 6-7)
e íleo distal (pH 7-8). (CHOURASIA; JAIN, 2003). Os polímeros gastro-resistentes
demonstram variação em sua solubilidade em função do pH ao longo do trato gastro-
intestinal, normalmente resistem à dissolução em pH mais ácido, como no estômago, e
dissolvem-se em pH menos ácido, como no intestino (SIEPMANN et al., 2007; FUENTES et
al., 2004).
As características ideais para um polímero gastro-resistente são: solubilidade em
fluidos aquosos para facilitar a dissolução das substâncias ativas a partir do produto final;
baixa viscosidade para fácil aspersão ou imersão; barreira eficiente à permeação de umidade e
outros gases da atmosfera; elevada resistência ao impacto e abrasão (SIEPMANN et al., 2007;
HOGAN, 2005).
Os filmes entéricos pH dependentes consistem de longas cadeias de polímeros com
grupamentos carboxílicos que se ionizam conforme o pH se eleva. Em meios com pH mais
baixo (como o suco gástrico) os grupamentos se encontram não ionizados, e o polímero,
24
portanto, é insolúvel. Em pH mais elevado (como no intestino), tais grupamentos sofrem
ionização, e o polímero se torna solúvel em meio aquoso. A ionização dos grupos ácidos
causa uma força de repulsão no interior do polímero mudando a sua conformação espacial,
tornando-a mais linear, o que promove um aumento da permeabilidade à água, o que resulta
na desintegração da camada entérica. Filmes entéricos têm, normalmente, pK
a
entre 4 e 6
(STROYER; McGINITY; LEOPOLD, 2005).
Acetoftalato de celulose, polímeros acrílicos e metacrílicos, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e acetoftalato de polivinilo (PVAP) são exemplos de
polímeros utilizados para o revestimento gastro-resistente de formas sólidas.
1.4.1.1 Acetoftalato de celulose
O acetoftalato de celulose é um polímero eficiente para revestimento gastro-resistente,
que se dissolve acima de pH 6,0 e pode retardar a absorção de fármacos, isto é, sendo pH
dependente, a absorção do mesmo será sempre no intestino e não no estômago (LEOPOLD,
1999; SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001).
As especificações farmacopéicas variam, sendo descrito nas Farmacopéias Japonesa,
Européia e Americana. As Farmacopéias Americana e Japonesa especificam sobre a
porcentagem dos grupos químicos substitutos. A Japonesa recomenda para os grupos acetil e
ftalato, respectivamente, 17-22 e 30-40%, enquanto que a Americana, 21,5-26 e 30-36%,
respectivamente. As três farmacopéias requerem um limite máximo na quantificação de ácido
livre (Farmacopéia Japonesa especifica o ácido ftálico) e a sua perda por dessecamento
(Farmacopéia Européia especifica o conteúdo de água) (HOGAN, 2007; ROWE; SHERKEY;
OWEN, 2005).
A estrutura química do acetoftalato de celulose está descrita na figura 4.
O acetoftalato de celulose pode sofrer hidrólise quando exposto a condições adversas
prolongadas, como altas temperaturas e umidade, resultando em diminuição do seu conteúdo
de ácido livre e perda de viscosidade, além da geração de odor de ácido acético (resultante da
cisão dos grupos acetato), contribuindo para a perda da gastro-resistência (ROWE;
SHERKEY; OWEN, 2005; LIMA NETO; PETROVICK, 1997). Apresenta boa estabilidade
quando armazenado em recipientes bem fechados, sob temperatura e umidade controlados
(ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
25
-O- -O-
OH
OR
CH OR
2
O
O
OR
CH OR1
2
OR
-O- -O
OR
OR
CH OR
2
O
O
OH
CH OR
2
OR1
n
R = H C-C = O
3
R1 =
COOH
C = O
Figura 4 - Estrutura química do acetoftalato de celulose (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Sobre os solventes utilizados para revestimento entérico com acetoftalato de celulose,
esta substância é insolúvel em água, etanol e hidrocarbonetos clorados e não-clorados. É
solúvel em algumas cetonas, ésteres, éteres alcoólicos, éteres cíclicos e em certas misturas de
solventes (HOGAN, 2007; ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Estudos têm demonstrado que o revestimento entérico de cápsulas gelatinosas com
acetoftalato de celulose dispersa em solvente acetona apresentam um bom perfil de dissolução
na avaliação da gastro-resistência. Tal liberação está diretamente relacionada ao número de
camadas de revestimento: quanto maior o número de camadas, menor a liberação durante a
segunda etapa do ensaio de dissolução (SANTOS; GUTERRES; BERGOLD, 2007).
1.4.1.2 Copolímeros do ácido metacrílico
São polímeros que possuem grupamentos de ácidos caboxílicos livres, formando sais
com álcalis, apresentando uma boa solubilidade em pH em torno de 5,5 (HOGAN, 2007;
CHOURASIA; JAIN, 2003).
A estrutura química básica do ácido metacrílico está descrita na figura 5.
26
H C = C
2
R
2
COR
1
Figura 5 - Estrutura química básica do ácido metacrílico (VILLANOVA, 2001).
Os grupos constituintes e nomes químicos de alguns polímeros acrílicos e metacrílicos
estão descritos na tabela 1 (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Tabela 1 - Grupos constituintes e nomes químicos de alguns polímeros acrílicos e
metacrílicos.
Nome Químico R
2
R
1
Ácido acrílico H OH
Ácido metacrílico CH
3
OH
Metilacrilato H O-CH
3
Metilmetacrilato CH
3
O-CH
3
Butilcianoacrilato CN O-C
4
H
9
Butilmetacrilato CH
3
O-C
4
H
9
N,N-dimetilaminoetil-
metacrilato
CH
3
O-(CH
2
)
2
-N(CH
3
)
2
Etilacrilato H O-C
2
H
5
Hidroxietilmetacrilato CH
3
O-(CH
2
)
2
-OH
Acrilamina H NH
2
O Kollicoat
®
MAE 100P, é uma associação de dois polímeros: o ácido metacrílico e
etilacrilato (1:1), com dois tensoativos, o lauril sulfato de sódio (0,7%) e o polissorbato 80
(2,3%), desenvolvido e produzido pelos Laboratórios BASF. Possuem características
aniônicas e peso molecular na ordem de 250.000. É previamente tratado com hidróxido de
sódio, a fim de se neutralizar parte dos grupamentos carboxílicos (fator que facilita sua
dispersão no solvente) (BASF, 2006).
Estudos realizados demonstraram que a gastro-resistência obtida com este polímero
está relacionada com o plastificante utilizado durante o preparo da suspensão polimérica.
Alguns plastificantes, como o trietilcitrato, polietilenoglicol 400 e 1500, levaram à coagulação
da suspensão, inviabilizando o processo de revestimento. O plastificante que apresentou
27
melhores resultados foi o propilenoglicol, cuja concentração indicada é até 20% em relação ao
peso do polímero (DANGEL et. al, 2000; FLOBER et. al., 2000; ENDALE; MARIAM;
SCHMIDT, 2008.)
1.4.1.3 Polímero acetato ftalato de polivinila (PVAP)
O PVAP é um polímero obtido pela reação entre o álcool polivinílico, com o ácido
acético e o anidrido ftálico, utilizado em aplicações farmacêuticas com o objetivo de se obter
revestimentos entéricos de formas farmacêuticas sólidas ou como camada de revestimento do
núcleo de comprimidos em processos de drageamento (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005;
FEGELY et al., 2007)
A estrutura química básica do PVAP está descrita na figura 6.
COOH
C = O
O
H C - CH
2
C - CHOH H
2
CH
3
O = C
O
C - CHH
2
a
b
c
Figura 6 - Estrutura química do PVAP (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
O Opadry Enteric
®
é um sistema completo, desenvolvido e comercializado pelos
Laboratórios Colorcon. O sistema é composto pelo polímero entérico acetato ftalato de
polivinila, o pigmento dióxido de titânio, ácido esteárico e o plastificante dietilftalato;
dissolve-se em pH igual ou superior a 5,0; solúvel em solventes orgânicos (como metanol,
etanol, isopropanol e diclometano) (COLORCON, 2007).
A escolha do sistema solvente para o preparo da suspensão polimérica é crítica quando
os solventes indicados são orgânicos. O solvente tem grande impacto sobre a viscosidade da
28
suspensão. Misturas de álcool isopropílico e água (88:12 %v/v) e álcool isopropílico e cloreto
de metileno (60:40 %v/v) apresentaram dispersões poliméricas adequadas para o revestimento
de comprimidos em bacia convencional (FEGELY et. al., 2007). Na farmácia magistral, o
revestimento é realizado em cápsulas de gelatina, logo, entre os solventes orgânicos mais
acessíveis e com baixo risco à exposição, a escolha efetuada foi a mistura de etanol e acetona.
1.4.1.4 Polímero hidroxi-propil-metil-celulose ftalato (HPMCP)
O HPMCP é um polímero obtido pela reação entre a hidróxi-propil-metil-celulose com
o ácido ftálico. As hidroxilas podem ser substituídas metil éteres, 2-hidróxi-propil éteres ou
ftalil ésteres. Há no mercado diferentes tipos de HPMCP, com pesos moleculares na ordem de
20.000 a 200.000 (HOGAN, 2007; ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
A estrutura química básica do HPMCP pode ser descrita na figura 7.
-O- -O
OH
OR
CH OR
2
O
O
OH
CH OR1
2
OR
n
R = -CH
3
O-
R= -CH CHOHCH
2 3
R1 =
COOH
C = O
COOH
C = O
O
-CH HCCH
2 3
OU
R1 =
Figura 7 - Estrutura química do HPMCP (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
O HPMCP é um polímero que se dissolve em pH na faixa de 5,0 e 5,5, fator que
depende dos radicais encontrados na molécula do polímero; é insolúvel em água, porém, é
29
solúvel em soluções aquosas de álcalis e misturas de acetona:água (95:5) (HOGAN, 2007;
LIMA NETO et al., 1997).
1.4.2 Solventes
Os solventes têm a função principal de dissolver ou dispersar os polímeros e os outros
aditivos, transportando-os para a superfície do substrato a ser revestido. São escolhidos em
função das propriedades físico-químicas do polímero utilizado na formulação; porém,
algumas características ideais devem ser consideradas, tais como: capacidade de dissolver ou
dispersar o polímero, assim como, os outros componentes da solução de revestimento no
sistema de revestimento; uso em pequenas concentrações de polímero (2 a 10%), não originar
sistemas muito viscosos (>300cP) (problemas no processamento), incolor, inodoro, insípido,
atóxico, inerte, baixo custo, não inflamável, secar rapidamente e não deixar resíduos; não
deverá ter qualquer impacto ambiental (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; HOGAN, 2005;
ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005). Os solventes mais utilizados, isolados ou combinados
entre si, são a água e alguns solventes orgânicos (etanol, metanol, isopropanol, clorofórmio,
acetona, metil-etil-acetona e cloreto de metileno). Devido às razões ambientais e econômicas,
a água é o solvente de escolha, porém sua utilização é limitada, uma vez que, alguns
polímeros não podem ser aplicados a partir de sistemas aquosos, e alguns fármacos se
hidrolisam facilmente na presença de água; além disso, as cápsulas duras de gelatina
(utilizada na farmácia de manipulação) são incompatíveis com a água, intumescendo-se à
temperatura de 30
o
C, e solubilizando-se a 37
o
C. Neste caso, há a necessidade de solventes
não-aquosos para o revestimento entérico em farmácias magistrais. (SEITZ; MEHTA;
YEAGER, 2001; HOGAN, 2005; ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Os solventes utilizados neste estudo foram a acetona e o etanol 96
o
GL. Estes
solventes são de fácil aquisição pela farmácia de manipulação.
A acetona é um solvente volátil, inflamável, miscível com água e álcool. A sua
exposição pode causar irritação aos olhos, nariz e garganta, dores de cabeça, dermatites e
depressão do sistema nervoso central (O’NEIL, 2001).
O etanol 96
o
GL é um solvente volátil, inflamável, miscível com água e solventes
orgânicos. A sua exposição pode causar irritação aos olhos, pele, nariz, dores de cabeça,
náuseas e vômitos, fadiga, narcose, tosse, excitação nervosa e depressão, falta de coordenação
e coma. Danos hepáticos, anemia, efeitos sobre a reprodução e teratogenicidade foram
relatados (O’NEIL, 2001).
30
1.4.3 Plastificantes
Os agentes plastificantes têm como principais objetivos a modificação das
propriedades físicas do polímero, tornando-o mais flexível e consequentemente, diminuindo a
fragilidade do filme, além de alterar as propriedades de adesão do mesmo. Os plastificantes
agem diminuindo as forças intermoleculares entre as cadeias do polímero, geralmente
resultando na diminuição da temperatura de transição vítrea e rigidez do material, afetando
desta forma as propriedades mecânicas dos filmes poliméricos formados; porém, o tipo e a
concentração do plastificante utilizado pode também afetar a liberação do fármaco da forma
farmacêutica revestida (KRAMAR; TURK; VRECER, 2002; ROWE; SHERKEY; OWEN,
2005).
Usualmente, os agentes plastificantes podem ser classificados em três grupos: os
polióis (glicerina, propilenoglicol e polietilenoglicóis – PEG 200 a 6000); ésteres orgânicos
(ésteres de citrato, triacetina) e os óleos e glicerídeos (óleo de rícino, monoglicerídeos
acetilados, óleo de coco fracionado) (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Deve-se considerar que a viscosidade do plastificante influencia na formulação final
do revestimento, particularmente sobre a permeabilidade do filme, a solubilidade, o sabor, a
toxicidade, a compatibilidade com outros componentes da formulação, a estabilidade do filme
e do produto final revestido. A concentração do plastificante depende de fatores, tais como, as
características químicas do polímero, o método de aplicação do sistema de revestimento e a
presença de outros componentes na formulação, normalmente é utilizado entre 1 e 50% em
massa do polímero (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; HOGAN, 2005). Alguns dos
plastificantes mais frequentemente utilizados são: propilenoglicol, glicerina, polietilenoglicóis
(PEG 200 e 400), tensoativos (polissorbatos), ésteres do sorbitano, ésteres de ácidos orgânicos
(dietilftalato, trietilcitrato) e óleos (óleo de rícino) (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000;
SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001; PORTER, 2000; HOGAN, 2005).
O propilenoglicol foi o plastificante de escolha neste estudo para o preparo das
dispersões poliméricas. Produto de fácil aquisição pelas farmácias de manipulação, é um
líquido viscoso, higroscópico, miscível com água. Tem ação umectante e solvente. É estável
quando exposto a condições adversas de temperatura (O’NEIL, 2001). Apresenta baixa
toxicidade (podendo ser utilizado como aditivo direto em alimentos e produtos
farmacêuticos). Sua ação como plastificante é devida à sua viscosidade, baixa volatilidade e
compatibilidade com diversos compostos (DOW, 2000).
31
1.4.4 Agentes de tixotropia
Uma breve definição de tixotropia seria a capacidade de um meio se liquefazer à
medida que lhe aplicamos uma determinada quantidade de calor ou uma força mecânica,
como cisalhamento ou vibrações. Cessado do calor ou a força aplicada, esse mesmo meio,
então liquefeito, possui a capacidade de voltar ao seu corpo original (TONELI; MURR;
PARK, 2005).
Os agentes de tixotropia, embora não sejam relatados na literatura para uso na
composição de filmes gastro-resistentes, podem ser utilizados para aumentar a viscosidade do
filme de revestimento após aplicação sobre a superfície do material a ser revestido,
proporcionando uma maior aderência do filme a este (cápsula dura de gelatina ou
comprimido) (ROWE; SHERKEY; OWEN, 2005).
Dentre as substâncias com propriedades tixotrópicas que podem ser utilizadas com
segurança no âmbito farmacêutico, tem-se o dióxido de silício coloidal (SiO
2
, PM:
60,02g/mol), uma sílica com tamanho de partícula de aproximadamente 15 µm, de
característica amorfa, inodora e insípida. A sua inalação pode levar a irritação do trato
respiratório, porém não está relacionada a fibrose pulmonar (silicose) (ROWE; SHERKEY;
OWEN, 2005).
1.4.5 Corantes
Os corantes são utilizados para proporcionarem uma cor e um aspecto próprio à forma
famacêutica (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2001).
Podem ser utilizados como corantes materiais inorgânicos (como os sais de ferro, por
exemplo, os óxidos de ferro amarelo e vermelho) e os materiais naturais (como por exemplo,
as antocianianas, o caramelo, os carotenóides, a clorofila, o índigo e o açafrão) (SEITZ;
MEHTA; YEAGER, 2001; HOGAN, 2005).
1.4.6 Opacificantes
Os opacificantes são substâncias inorgânicas usadas nas formulações das soluções de
revestimento para conferirem um leque maior de cores e melhorarem os aspecto do
revestimento. O material mais utilizado com este propósito é o dióxido de titânio, porém,
outros materiais também podem ser utlizados: silicatos (amido e aluminosilicato), carbonato
32
de magnésio, sulfato de cálcio, óxido de magnésio e hidróxido de alumínio (SEITZ; MEHTA;
YEAGER, 2001).
1.5 Classes farmacológicas em que se faz necessário o revestimento gastro-resistente
O revestimento gastro-resistente se faz necessário quando:
a) o fármaco é instável em meio ácido, não podendo, portanto, sofrer ação do suco
gástrico. Alguns antibióticos como a eritromicina são parcialmente inativados pelo pH ácido
do suco gástrico, enzimas e os inibidores da H
+
, K
+
- ATPase (“bomba de prótons”) como o
omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, que sofrem degração em contato com o pH ácido do
estômago (MURAKAMI, et. al, 2008; CHOURASIA; JAIN, 2003; FERREIRA, 2002;
GILMAN et al., 1996; ZANINI; OGA, 1994);
b) o fármaco é irritante para a mucosa gástrica. Os antiinflamatórios não esteroidais
(AINES) estão comumente associados a efeitos colaterais no trato gastrointestinal, tais como
ulcerações gástricas e duodenal, inflamações na mucosa gástrica, que podem levar a
sangramentos, com quadros de anemia, perfurações e até mesmo à morte do paciente.
(GILMAN et al., 1996; ZANINI; OGA, 1994);
c) o fármaco produz náuseas ou vômitos, se liberado no estômago (por exemplo: ácido
nicotínico) (MISSAGHI; FASSIHI, 2004; LEOPOLD, 1999; FERREIRA, 2002);
d) for importante que o fármaco não sofra diluições antes de atingir o intestino
(mesalazina, sulfassalazina) (MISSAGHI; FASSIHI, 2004; LEOPOLD, 1999; FERREIRA,
2002);
e) o fármaco deverá produzir sua ação terapêutica máxima no duodeno ou jejuno.
Como exemplo, tem-se as enzimas pancreáticas (pancreatina e pancrelipase), que para a
obtenção de um tratamento bem sucedido na insuficiência pancreática, recomenda-se a
liberação no duodeno (MISSAGHI; FASSIHI, 2004; LEOPOLD, 1999; FERREIRA, 2002;
GILMAN et al., 1996);
1.6 Fatores influentes na produção de filmes de revestimento poliméricos
Os fatores que envolvem um revestimento com filme polimérico e sua estabilidade
podem ser divididos em (MISSAGHI; FASSIHI, 2004):
33
a) Fatores relacionados ao processo de obtenção do filme: equipamento, condições de
aspersão, processo de secagem, umidade; taxa de evaporação do solvente, formação do filme,
integridade, uniformidade e espessura do filme, aderência do filme ao substrato;
b) Fatores relacionados ao filme polimérico: composição da solução de revestimento
(solvente, polímero, plastificante, pigmentos, outros), viscosidade, tensão superficial,
expansão térmica;
c) Fatores relacionados ao substrato: propriedades físico-químicas, expansão térmica,
características de compatibilidade, porosidade, uniformidade e molhabilidade da superfície;
d) Fatores relacionados à estabilidade do produto final: mudanças na temperatura de
transição vítrea do polímero, tempo, mudanças nas conformações espaciais das moléculas,
falhas mecânicas do filme de revestimento quando o comprimido sofre expansão ou quando o
filme encolhe.
Devido à alta complexidade dos processos de revestimento com filmes poliméricos,
vários problemas podem ocorrer ou serem observados no produto final: aderência dos
comprimidos ou cápsulas uns aos outros durante o processo de revestimento, podendo resultar
em películas de revestimento pouco homogêneas; falta de uniformidade da película de
revestimento, ficando áreas sem revestir; efeito com aparência rugosa semelhante a uma
“casca de laranja”; filme quebradiço; revestimento cobrindo identificações, tornando-as
ilegíveis; alterações nas propriedades físicas do polímero, levando a um endurecimento da
camada de revestimento, e consequentemente, às modificações na cinética de liberação ou na
estabilidade do fármaco contido no sistema revestido, ou na estabilidade da forma
farmacêutica revestida; formação de bolhas; perda de brilho; espessura inadequada
(MISSAGHI; FASSIHI, 2004; AULTON; TWITCHELL, 2007; GIBSON, 2001).
O fator espessura do filme de revestimento é particularmente importante para os filmes
gastro-resistentes, em que além do aumento do custo no produto final no caso de se utilizar
excesso de suspensão polimérica, filmes com espessura muito superior podem aumentar o
tempo de desintegração e diminuir a velocidade dissolução da forma farmacêutica no
intestino, levando as alterações na biodisponibilidade do fármaco (AULTON; TWITCHELL,
2007).
1.7 Avaliação dos filmes poliméricos
A avaliação dos filmes de revestimento pode ser efetuada através dos seguintes meios:
34
a) Exame visual à olho nu ou com lupa: defeitos como o aparecimento de bolhas,
rugas, não uniformidade de revestimento da superfície, efeito com aparência rugosa
semelhante a uma “casca de laranja” dentre outros podem ser observados e quantificados em
relação à sua prevalência, forma de porcentagem na quantidade da amostra total (AULTON;
TWITCHELL, 2007).
b) Microscopia ótica simples: utilizada para observar a rugosidade e a variação de
espessura do filme ao longo da superfície onde está aplicado, auxiliando na observação da
uniformidade final obtida (AULTON; TWITCHELL, 2007).
c) Microscopia de varredura: fornece clara visualização da qualidade do filme de
revestimento. A propagação e a coalescência de gotas individuas de revestimento polimérico
podem ser claramente vistas, bem como a formação de poros. Tais informações podem ser
correlacionadas com a viscosidade da solução de revestimento e medidas de rugosidade
obtidas (AULTON; TWITCHELL, 2007).
d) Perfilometria: a rugosidade da superfície pode ser verificada e quantificada através
de um perfilômetro. Este aparelho consiste de uma agulha que é passada verticalmente sobre a
superfície a ser analisada, cujo movimento é convertido em um sinal elétrico, que é
amplificado e processado. Os valores obtidos são da ordem de 5 µm de medida de rugosidade
da superfície analisada (AULTON; TWITCHELL, 2007). A rugosidade da superfície de
comprimidos ou cápsulas revestidas pode estar relacionada à taxa dissolução, permeabilidade
e brilho da camada de revestimento (SEITAVUOPIO et al., 2007)
e) Dissolução: os perfis de dissolução são importantes para verificar se o filme de
revestimento não tem efeito negativo sobre a biodisponibilidade do fármaco contido na
formulação revestida, isto é, certificar se o fármaco não será liberado no estômago, mas sim
no intestino em virtude da variação do pH ao longo do trato gastro-intestinal (HOGAN,
2007).
f) Adesão do filme: existem dois fatores que influenciam na adesão do filme ao
substrato: a camada do filme de revestimento (suas características individuas, tais como,
solvente, polímero, plastificante e pigmentos utilizados em sua composição, viscosidade,
expansão térmica do filme) e a força e o número de ligações químicas entre a interface filme-
substrato. Missaghi e Fassihi (2004) enumeram diferentes métodos e referências para medir
esta propriedade, o qual deverá ser escolhido, caso a caso: teste da fita adesiva Scotch,
realizado por Strong em 1935, consiste de um método qualitativo, em que um pedaço de fita
adesiva é aplicada sobre a superfície com o filme, e abruptamente removida, não fornecendo
nenhuma medida de força de adesão; compressão diametral, realizada por Felton em 1996,
35
método qualitativo, em que uma pressão uniforme é distribuída entre o filme e o núcleo do
comprimido durante a compressão, a ruptura simultânea do filme e do núcleo indica boa
adesão, não fornecendo nenhuma medida de força de adesão; teste de riscar, realizado por
Heavens em 1950, método quantitativo, em que uma agulha é utilizada para riscar ao
superfície do filme, sendo a força de adesão, a força requerida para destacar o filme do núcleo
durante o processo de riscar. Este teste não é adequado para formas farmacêuticas sólidas por
causa de sua superfície rugosa; teste de “descascar”, realizado por Wood e Harder em 1970,
método quantitativo, em que uma parte do filme é retirada ou descascada da superfície do
substrato em um ângulo de 90º. A grande desvantagem deste método é que ele depende da
uniformidade da adesão do filme à superfície aplicada e de sua elasticidade (MISSAGHI;
FASSIHI, 2004; AULTON; TWITCHELL 2007).
g) Permeabilidade: um filme deverá agir como uma barreira aos gases e vapores,
principalmente ao vapor de água e, em alguns casos, ao oxigênio da atmosfera. Normalmente
a permeabilidade ao vapor de água de um filme pode ser alterada através do uso de
plastificantes e pigmentos. A lei de difusão de Fick e a lei de Henry relacionam a quantidade
de vapor de água dissolvida no polímero e a pressão parcial desse vapor; a quantidade Q
(quantidade de vapor de água permeando o filme de espessura d no tempo t) pode ser
equacionada em:
Em que: P
t
é uma constante de permeabilidade, A a área de seção do filme e Δp a diferença da
pressão de vapor ao longo do filme (AULTON; TWITCHELL, 2007).
1.8 Métodos de avaliação dos filmes de revestimento gastro-resistentes
1.8.1 Ensaio de desintegração
O ensaio de desintegração tem a finalidade de estabelecer a rapidez que uma forma
farmacêutica sólida (comprimido ou cápsula) se desintegra em pequenos fragmentos ou finas
partículas, porém não determina a quantidade de fármaco dissolvida no meio. Este teste
complementa os ensaios de controle de qualidade aos quais são submetidas as formas
farmacêuticas sólidas (QURESHI, 2002)
d
ptAP
Q
t
36
O termo desintegração refere-se ao processo de desestruturação de formas
farmacêuticas sólidas, ao nível de pequenas partículas, quando estas são submetidas a um
meio aquoso a 37ºC, sob agitação constante. O ensaio de desintegração tem como finalidade
determinar se a forma farmacêutica sólida, geralmente comprimidos ou cápsulas, desintegram
dentro do tempo previsto, para uma forma farmacêutica específica ou conforme a monografia
do produto em análise. A desintegração é considerada completa quando não existir mais
resíduo da unidade farmacotécnica nos cestos em que fica depositada cada unidade no início
do teste, exceto os fragmentos de revestimento insolúveis ou da matriz (USP, 2005).
Figura 8 - Desenho esquemático do aparelho para desintegração de comprimidos e cápsulas
(dimensões em milímetros) (USP, 2005).
O aparelho utilizado para o ensaio consiste de um conjunto de cestas e tubos, um
recipiente para se realizar a imersão (cuba), um termostato para manter a temperatura do
banho constante em 37 ± 1
o
C e um mecanismo para movimentar verticalmente a cesta e os
tubos no líquido de imersão a uma frequência constante. Quando necessário, utilizam-se
“discos abrasivos” em cada um dos tubos para proporcionar movimento semelhante ao
peristáltico durante a movimentação dos comprimidos ou cápsulas no interior dos tubos. O
Malha
de Aço
37
disco abrasivo é um disco cilíndrico de material transparente, que possui cinco orifícios, as
laterais dos discos possuem quatro mossas em “V”; tais características favorecem a passagem
do líquido de imersão durante a realização do ensaio. A figura 8 apresenta um diagrama
esquemático do aparelho de desintegração (USP, 2005).
É possível avaliar a qualidade de cápsulas produzidas em farmácia de manipulação
através deste ensaio. Os resultados obtidos em conjunto com outras análises, como o ensaio
de dissolução, permite verificar se as cápsulas entéricas aviadas estão de acordo com os
parâmetros farmacopéicos (MARQUES-MARINHO et al., 2009; CASTRO et al., 2005;
SANTOS; GUTERRES; BERGOLD, 2007).
1.8.2 Ensaio de dissolução
O ensaio de dissolução “in vitro” de formas farmacêuticas sólidas é o teste mais
frequentemente utilizado para a avaliação de formulações e contempla: investigação dos
mecanismos de liberação do fármaco; obtenção de perfis de dissolução pré-definidos
considerando a influência de fatores fisiológicos na liberação do fármaco; fornecimento de
dados relevantes da biodisponibilidade e bioequivalência do fármaco; validação do processo
de fabricação; investigação dos efeitos de diferentes condições de estocagem (UNGELL;
ABRAHAMSSOM, 2001).
Os ensaios de dissolução podem avaliar a liberação do fármaco de uma forma
farmacêutica sólida e a sua dissolução. A liberação será determinada por fatores relacionados
à formulação, tais como, desintegração/dissolução dos excipientes da formulação ou a difusão
do fármaco através destes componentes. A dissolução está relacionada às propriedades físico-
químicas do fármaco, como solubilidade e difusão, suas características no estado sólido, como
polimorfismos, por exemplo, e propriedades da formulação, como molhabilidade e
solubilização. Estes ensaios deverão prever como será a liberação do fármaco e o seu processo
de dissolução “in vivo”; para esta finalidade, faz-se necessário que as condições experimentais
sejam muito semelhantes às fisiológicas (trato gastro-intestinal) (UNGELL;
ABRAHAMSSOM, 2001).
Geralmente, os ensaios de dissolução de formas farmacêuticas sólidas são realizados
pelos métodos “cesta” (Aparato 1 – United States Pharmacopeia) ou “pá” (Aparato 2 – United
States Pharmacopeia), sob suave agitação (100 rpm com a cesta ou 50-75 rpm com a pá). Para
fármacos insolúveis em água, pequenas quantidades de tensoativos (como o lauril sulfato de
sódio) podem ser empregadas para se obter condições experimentais ideais (SHAH, 2005).
38
Está dividido em duas etapas, com o objetivo de confirmar se a forma farmacêutica
revestida (comprimido, cápsula ou grânulo) se mantém íntegra em pH’s mais baixos, e se
sofrerão desintegração em pH’s mais elevados.
Para formas farmacêuticas com revestimento gastro-resistente (comprimido, cápsula
ou grânulo) a primeira etapa do ensaio de dissolução consiste em simular o suco gástrico,
através de uma solução de ácido clorídrico 0,01 M, à velocidade de 50 rpm. Ao final de duas
horas, o meio é neutralizado utilizando-se tampão fosfato 0,01 M, pH 6,8, onde as amostras
são mantidas, sob a mesma agitação descrita anteriormente, por 45 minutos. O perfil de
dissolução é obtido fazendo-se o doseamento do fármaco liberado nos intervalos de 0, 10, 20,
40, 60, 90 e 120 minutos na primeira etapa e 10, 20, 30 e 45 minutos na segunda etapa. As
amostras poderão liberar não mais que 10% da quantidade declarada na primeira etapa
utilizando-se ácido clorídrico 0,01 M, e não menos que 75% na segunda etapa, em que se
utilizou o tampão fosfato 0.01 M pH 6,8. A figura 9 apresenta um diagrama esquemático do
aparelho de dissolução, aparato pá (USP, 2005).
Figura 9 - Desenho esquemático do aparelho para dissolução de comprimidos e cápsulas,
aparato pá (dimensões em milímetros) (USP, 2005).
Diâmetro interno
39
Na monografia do diclofenaco de sódio, os comprimidos gastro-resistentes deverão ser
testados em uma solução de HCl 0,1 M, por duas horas, utilizando-se pás, em rotação de 50
rpm, e então sendo alterado o pH para 6,8, pela adição do tampão fosfato 0,01 M, ajustando-
se, se necessário, o pH com solução de NaOH 2 M ou HCl 2 M . Esta etapa com tampão é
realizada por 45 minutos (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2001; USP, 2005).
O perfil de dissolução permite orientar o desenvolvimento e a otimização de
formulações; monitorar os processos de fabricação; minimizar os riscos da falta de
bioequivalência entre lotes; pesquisar e detectar a influência de variáveis críticas do processo
de produção; estabelecer o mecanismo e a cinética de liberação; realizar correlações “in vitro”
e estudos comparativos entre formulações diferentes (PILLAY; FASSIHI, 1998; CASTRO et
al., 2005).
1.9 Diclofenaco de sódio
O diclofenaco de sódio, nomenclatura química 2-[(2,6-
Diclofenil)amino]benzenoacetato de sódio, peso molecular 318,13, pK
a
3,8 a 25
o
C pertence a
classe dos antiinflamatórios não-esteroidais (AINES), tendo sido utilizado em 120 países
desde a sua introdução no Japão em 1974 (SMALL, 1989; SKOUTAKIS, 1988;
FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2001.). Possui ação analgésica, antipirética e
antiinflamatória; é derivado do ácido fenilacético, cujo mecanismo de ação ocorre através da
inibição da enzima ciclooxigenase-2 (Cox-2), com diminuição da produção de
prostaglandinas e tromboxano e inibição da lipooxigenase, levando a diminuição da produção
de leucotrienos, e na liberação e recaptação do ácido araquidônico (CHUASUWAN et al.,
2009; SKOUTAKIS, 1988; GILMAN et al., 1996). A estrutura química da molécula do
diclofenaco de sódio pode ser observada na figura 10.
O diclofenaco de sódio é completamente absorvido após a administração oral;
aproximadamente 90% da dose administrada é excretada em até quatro dias. Logo após sua
administração oral, sofre o efeito de primeira passagem pelo fígado, e aproximadamente 60%
da concentração inicial alcança a circulação sistêmica sem sofrer metabolização. Apresenta
grande afinidade às proteínas plasmáticas, como a albumina, e seu tempo de vida médio de
eliminação sérica em pacientes com funções renais normais é de 1,2 a 1,8 horas, e de seus
metabólitos de 25,8 a 33,0 horas. Cerca de 65% da dose oral é excretada na urina e 35% nas
fezes (CHUASUWAN et al., 2009; SKOUTAKIS, 1988; GILMAN et al., 1996).
40
Cl
NH
Cl
C COONaH
3
- +
Figura 10 - Estrutura química da molécula do diclofenaco de sódio (FARMACOPÉIA
BRASILEIRA, 2001).
O diclofenaco de sódio produz efeitos colaterais em cerca de 20% dos pacientes e,
aproximadamente 2% interrompem o tratamento por esse motivo. Entre os efeitos adversos
apresentados, os gastrintestinais são os mais comuns (náuseas, vômitos, dores abdominais,
dispepsia e diarréias) (CHUASUWAN et al., 2008; SKOUTAKIS, 1988).
Têm sido descritos sangramento e ulceração ou perfuração da parede intestinal, o que
justifica a necessidade de revestimento gastro-resistente, em que se resulta na diminuição da
frequência de úlceras e erosões gastrintestinais, com manutenção da eficácia e diminuição da
toxicicidade (SKOUTAKIS, 1988; DAVIES, 1999; GILMAN et al., 1996; KOROLKOVAS;
BURCKHAETER, 1988). Os efeitos adversos mais raros são os transtornos do sistema
nervoso central, quadros de depressão transitória da função renal e aumento da enzima
aspartato amino transferase (SKOUTAKIS, 1988).
O diclofenaco de sódio é um fármaco frequentemente utilizado pelas farmácias de
manipulação, seja pela possibilidade de diminuição de custos por parte do paciente ou pela
sua associação com outros fármacos indisponíveis em medicamentos industrializados, tais
como analgésicos e relaxantes musculares. Sendo um fármaco irritante para a mucosa
gástrica, há a necessidade de empregar substâncias capazes de proteger o meio gástrico da
ação do medicamento, sendo a alternativa viável para o setor magistral o revestimento gastro-
resistente (SANTOS, 2007; DAVIES, 1999).
Faz-se necessário, desta forma, a realização de um estudo para o desenvolvimento de
processo de revestimento em escala magistral, em que estejam incluídos a composição do
material de revestimento e a técnica a ser aplicada, adequados à realidade das farmácias de
41
manipulação, a fim de que estes estabelecimentos de saúde possam entregar seus produtos a
seus pacientes com um maior nível de qualidade, segurança e homogeneidade de
características farmacotécnicas e terapêuticas.
A escolha do fármaco modelo como sendo o diclofenaco de sódio, o Voltaren
®
, se
justifica por existir no mercado farmacêutico como um produto reconhecido e previamente
avaliado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária; seus comprimidos possuem
revestimento gastro-resistente, tornando-se um excelente parâmetro de comparação.
42
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
Desenvolver e avaliar formulação de filme de revestimento gastro-resistente em escala
magistral para a aplicação em cápsulas de gelatina dura.
2.2 Objetivos Específicos
Avaliar a gastro-resistência de formulações magistrais em cápsulas de gelatina dura
produzidas por farmácias de manipulação na cidade de Sorocaba-SP;
Propor e avaliar uma ou mais formulações e método de revestimento gastro-resistente,
passíveis de serem utilizados em ambiente magistral.
43
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 Material
3.1.1 Reagentes
Para a realização dos experimentos foram utilizados os seguintes reagentes:
Voltaren
®
: lote Z0076, fab. Jan/2008; val. Jan/2010.
Diclofenaco de sódio: fornecedor DEG, lote 060811-4, fab. Ago/2006; val. Ago/2010.
Opadry Enteric
®
: fornecedor Colorcon, lote TS045130, fab. Fev/2008; val. Fev/2009.
Kollicoat® MAE 100P: fornecedor BASF, lote 64536956P0, fab. Dez/2007; val.
Jun/2009.
Ácido clorídrico P.A.: fornecedor F. Maia Ind. E Com. Ltda, lote 33206, fab.
Jan/2007; val. Jan/2010.
Fosfato de sódio bibásico anidro P.A.: fornecedor F. Maia Ind. E Com. Ltda, lote
33806, fab. Mar/2007; val. Mar/2009.
Água purificada;
Propilenoglicol: fornecedor Synth, lote AQM-66015, fab. Out/2007; val. Out/2009;
Etanol 96
o
GL P.A.: fornecedor Ecibra, lote 17528, fab. Abr/2008; val. Abr/2011;
Acetona P.A.: fornecedor Synth, lote 125993; fab. Ago/2008; val. Ago/2012;
Dióxido de titânio: fornecedor Synth, lote K92081573, fab. Jun/2006; val. Jun/2009;
Óxido de ferro amarelo: fornecedor Synth, lote 21822/07, fab. Dez/2007; val.
Dez/2009;
Talco farmacêutico: fornecedor Pharma Nostra, lote 1217/0006, fab. Nov/2008; val.
Nov/2010;
Dióxido de silício coloidal: fornecedor Synth, lote 051409, fab. Set/2006; val.
Set/2009;
Hidróxido de sódio P.A.: fornecedor Synth, lote 58076, fab. Out/2007; val. Out/2010;
Cápsulas de gelatina dura incolor n
o
3: fornecedor Catalent, lote 70433061#4, fab.
Out/2008; val. Out/2013.
Amido: fornecedor Pharma Nostra, lote LJ081, fab. Dez/2008; val. Dez/2009.
44
3.1.2 Equipamentos
Foram utilizados os seguintes equipamentos:
Balança analítica, marca OHAUS, modelo AS200S;
Balança semi-analítica, marca Gehaka, modelo BG 440;
Ultrapurificador de água, marca Elga, modelo Purilab Option Q7;
Potenciômetro digital de bancada, marca Analyser, modelo 2A13CD;
Aparelho dissolutor, marca American Lab, modelo AL1000;
Espetrofotômetro UV-Vis, marca Shimadzu, modelo Multispec 1501;
Centrífuga, marca Fanem, Excelsa Baby II, modelo 206-R;
Aparelho desintegrador, marca Nova Ética, modelo NT 240;
Microscópio, marca Zeiz, modelo Axiostar Plus;
Micrômetro, marca Mitutoyo;
Paquímetro, marca Mitutoyo;
Processador estatístico para determinação do peso médio de cápsulas, marca Gehaka,
modelo SP 1100;
Agitador magnético, marca Ika, modelo Color Squid Harry;
Encapsulador de PVC rígido para 180 cápsulas com placa para cápsulas número 3,
marca Multilabor, modelo MO.
3.1.3 Vidrarias e utensílios de laboratório
Foram utilizados as seguintes vidrarias e utensílios:
Balão volumétrico: 250 e 500 mL;
Béquer 60, 100 e 4000 mL;
Proveta 25, 50 e 1000 mL;
Tubos de centrífuga de vidro 10 mL;
Pipetas volumétricas de 1, 5 e 10 mL;
Gral de porcelana com pistilo;
Espátulas para pesagem (inox e polipropileno);
Espátula pão-duro pequena e grande;
Baguetas de vidro;
Esfera de vidro;
45
Picnômetro, marca Amitel, volume 10 mL;
Cronômetro digital;
Seringas para injetável de 5 mL;
3.2 Métodos
O presente estudo foi realizado em duas etapas, descritas a seguir:
a) Avaliação da gastro-resistência de formulações magistrais produzidas em farmácia
de manipulação de Sorocaba/SP, esquematizada no fluxograma descrito na figura 11.
Figura 11 - Fluxograma das etapas realizadas para a avaliação da gastro-resistência de
formulações magistrais.
b) Desenvolvimento de processo de “Imersão Controlada” para a aplicação de
revestimento gastro-resistente em ambiente magistral, esquematizada no fluxograma descrito
na figura 12.
46
Figura 12 - Fluxograma das etapas realizadas para o desenvolvimento de processo de
“Imersão Controlada” para a aplicação de revestimento gastro-resistente em ambiente
magistral.
3.2.1 Avaliação da gastro-resistência de formulações magistrais produzidas por farmácias de
manipulação na cidade de Sorocaba-SP
3.2.1.1 Preparo e identificação das amostras
Foram entregues, em mãos, dezesseis ofícios onde havia o convite às farmácias de
manipulação para participarem do estudo proposto (apêndice A). No ofício foi enfatizado que
as amostras provenientes das farmácias não seriam identificadas e que as amostras seriam
compradas e não doadas pelos estabelecimentos convidados. Dez farmácias da cidade de
Sorocaba/SP aceitaram ao convite. Trinta cápsulas gastro-resistentes, contendo cada uma 50
mg diclofenaco de sódio, foram adquiridas de cada farmácia participante e submetidas aos
ensaios de qualidade. As amostras provenientes de cada farmácia foram transferidas para
frascos idênticos e nomeadas de F1 a F10. Este procedimento foi realizado por pessoa sem
47
interesse direto nos estudos, a fim de preservar o nome das farmácias participantes. Também
foi adquirida uma amostra de Voltaren
®
50 mg, medicamento de referência para o diclofenaco
de sódio, junto a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, 2008), para a
comparação dos resultados dos ensaios de desintegração e dissolução.
3.2.1.2 Construção da curva analítica do diclofenaco de sódio
A curva analítica de diclofenaco de sódio foi construída utilizando-se
espectrofotometria UV-vis, através da quantificação do fármaco em 276 nm, na faixa de
concentração entre 2,5 e 60 µg/mL.
Foram pesados 10 mg do diclofenaco de sódio, e posteriormente este foi diluído em 10
mL de etanol 96º GL, completando-se o volume em balão volumétrico para 50 mL com água
purificada, obtendo-se diluição de 200 µg/mL. Foram medidos 1 mL desta solução e diluídos
em 9 mL de água purificada, resultando em diluição de 20 µg/mL. Foi realizada a leitura em
espectrofotômetro a fim de se confirmar a absorção em 276 nm. Utilizou-se como “branco”
para a determinação da linha base no espetrofotômetro, a água purificada.
Foram medidos 10 mL da solução 200 µg/mL e diluídos em 10 mL de água
purificada, resultando em uma solução 100 µg/mL. Esta diluição foi realizada em triplicata.
Para cada uma das soluções com diluição de 100 µg/mL, foram realizadas as seguintes
diluições: 2,5, 5, 10, 20, 40 e 60 µg/mL
Todas as análises foram realizadas em triplicata, sendo determinada a média, o desvio
padrão e o coeficiente de variação dos valores de absorbância obtidos. Os valores de
absorbância e concentração foram correlacionados e a equação da reta determinada.
3.2.1.3 Ensaios de qualidade
3.2.1.3.1 Ensaio de uniformidade de peso
Foi utilizado um aparelho processador estatístico (figura 13) para a determinação do
peso médio de cápsulas e comprimidos. Foram pesadas vinte cápsulas de cada uma das
farmácias (F1 a F10) sendo determinado, pelo aparelho, o peso médio, desvio padrão e
coeficiente de variação. Estabeleceu-se como tolerância para a variação dos pesos individuais
das cápsulas contendo 50 mg de diclofenaco de sódio ±10% do valor do peso médio de cada
48
uma das amostras. (BRITISH PHARMACOPEIA, 2002). Este ensaio não foi realizado para o
medicamento de referência Voltaren
®
.
Figura 13 - Fotografia do aparelho processador estatístico para a determinação do peso médio
das cápsulas
3.2.1.3.2 Ensaio de uniformidade de conteúdo
Foram extraídos os conteúdos de dez cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg de cada
amostra e transferidos, separadamente, para balão volumétrico de 200 mL. A parte interna dos
invólucros foi lavada com etanol 96º GL, sendo o mesmo etanol transferido para o balão
volumétrico, e o volume completado com o mesmo solvente, obtendo-se uma completa
dissolução. A solução inicial (250 µg/mL) foi diluída com água purificada para 25 µg/mL, e
analisada por espectrofotometria à 276 nm (figura 14). Os valores de absorbância foram
registrados e aplicados na equação da reta para a determinação da concentração do fármaco
(USP, 2005). Para comparação, foi preparado solução padrão de diclofenaco de sódio a 25
µg/mL utilizando-se a mesma metodologia descrita, sendo, neste caso, realizado em triplicata.
Este ensaio não foi realizado para o medicamento de referência Voltaren
®
.
49
Figura 14 - Fotografia do aparelho espectrofotômetro utilizado para fazer a determinação das
concentrações de diclofenaco de sódio das amostras analisadas.
3.2.1.3.3 Ensaio de desintegração para cápsulas de liberação entérica
Para o ensaio de desintegração das cápsulas de liberação entérica, foram utilizadas seis
cápsulas de cada amostra, posicionadas em cada um dos seis tubos da cesta do aparelho de
desintegração (figura 15). Utilizou-se ácido clorídrico 0,1 M, 37
o
C ± 1
o
C, como líquido de
imersão; com um dispositivo mecânico, a cesta é suspensa e mergulhada no líquido de
imersão, com frequência entre 29 e 32 ciclos por minuto, mantendo-se o fundo das cestas
sempre abaixo do nível do líquido (ANSEL; POPOVICH, ALLEN, 2000; FARMACOPEIA
BRASILEIRA, 2001). Decorridos 2 horas, o movimento da cesta foi interrompido, o excesso
de líquido escorrido em papel absorvente e, em seguida, utilizou-se solução de tampão fosfato
0,01M pH 6,8 mantida a temperatura a 37
o
C ± 1
o
C, como líquido de imersão. Este ensaio foi
realizado também para o medicamento de referência Voltaren
®
.
Figura 15 - Fotografia do aparelho de desintegração .
50
3.2.1.3.4 Ensaio de dissolução para cápsulas de liberação entérica
Neste estudo, foi acompanhado o perfil de dissolução do diclofenaco de sódio contido
em cápsulas gastro-resistentes produzidas em farmácias magistrais. O ensaio foi realizado
utilizando-se três unidades de cada amostra, utilizando-se o aparelho de dissolução (figura
16). Para manutenção das cápsulas no fundo das cubas de dissolução foram utilizados âncoras
(“sinkers”) para evitar a flutuação das cápsulas. Após duas horas em solução de HCl 0,01M,
as cápsulas foram transferidas para um meio contendo tampão fosfato 0,01M, pH 6,8,
fazendo-se a correção do pH conforme descrito anteriormente. O controle de pH do meio de
dissolução foi realizado com potenciômetro. Alíquotas de 5 mL foram retiradas em 0, 10, 20,
40, 60, 90 e 120 minutos na primeira etapa. Na segunda etapa, as alíquotas foram retiradas em
130, 140, 160 e 180 minutos. Todas as amostras foram centrifugadas, e analisadas em
espectrofotômetro a 276 nm. Para cada amostra retirada, o meio de dissolução foi reposto com
igual volume de meio, conforme a etapa correspondente da amostra (USP, 2005).
Figura 16 - Fotografia do aparelho dissolutor utilizado para a determinação dos perfis de
dissolução das amostras de cápsulas gastro-resistentes.
Visando a comparação das formulações de cápsulas manipuladas com o medicamento
de referência disponível no mercado (Voltaren
®
50mg), foram executados, para este último,
os mesmos ensaios de dissolução descritos acima.
51
3.3 Desenvolvimento de processo para aplicação de revestimento gastro-resistente em
escala magistral
3.3.1 Preparo das cápsulas com diclofenaco de sódio
Foi manipulado um lote com 120 cápsulas com diclofenaco de sódio na dosagem de
50 mg, com o objetivo de garantir que fossem utilizadas cápsulas preparadas da mesma forma
até o final do experimento, com o objetivo de diminuir erros ou variações provenientes do
processo de pesagem e encapsulação. O diclofenaco de sódio foi homogeneizado utilizando-
se a técnica de diluição geométrica (PRISTA; ALVES; MORGADO, 1983), em gral de
porcelana, com quantidade suficiente de excipiente para completar 150 mg por cápsula,
preenchendo-se o volume de cápsulas duras de gelatina de tamanho 3, incolores .
O excipiente utilizado foi amido, o qual também é utilizado na composição do
medicamento de referência Voltaren
®
.
Estas cápsulas foram utilizadas nos experimentos de aplicação de filme gastro-
resistente através do processo de Imersão Controlada.
3.3.2 Aplicação do filme de revestimento gastro-resistente através da técnica proposta de
imersão controlada
Para a execução do revestimento gastro-resistente através do processo de Imersão
Controlada, foram fixadas três cápsulas pelas suas extremidades (porção convexa) em suporte
adequado por meio de vácuo, permanecendo todo o corpo da cápsula exposto para imersão em
dispersão polimérica. Após uma única imersão, com duração de dez segundos, as cápsulas
foram secas, utilizando-se secador com ar frio, e novamente fixadas no suporte, porém pela
extremidade recém revestida. A porção das cápsulas, ainda sem revestimento, foi imersa em
dispersão polimérica, também por dez segundos, e mantida no suporte para secagem, da
mesma forma descrita anteriormente. A figura 17 ilustra o sistema desenvolvido para a
execução do processo de revestimento por Imersão Controlada.
52
Figura 17 - Fotografia do sistema para o revestimento de cápsulas pela técnica de imersão
controlada.
3.3.3 Avaliação das formulações de filmes de revestimento gastro-resistentes
A avaliação dos filmes obtidos através das diferentes concentrações do polímero
Kollicoat
®
MAE 100P e Opadry Enteric
®
, com e sem a adição do dióxido de silício coloidal,
foi realizada considerando-se os quesitos densidade aparente, viscosidade do material de
revestimento e espessura do filme obtido.
3.3.3.1 Análise da densidade relativa
Para a medida da densidade aparente das dispersões poliméricas foi utilizado um
picnômetro, onde foram obtidas as densidades relativas de cada uma das amostras, através da
seguinte equação:
Onde: m
1
é a massa do picnômetro vazio, m
2
é a massa do picnômetro com água
destilada e m
3
é a massa do picnômetro com a amostra (WOOD, 2001). A temperatura
)(
12
13
mm
mm
D
rel
53
ambiente para a realização dos ensaios estava ajustada em 20º C. Foi utilizado um picnômetro
calibrado e de volume igual a 10 mL. Todos os ensaios foram realizados em triplicata.
3.3.3.2 Análise da viscosidade
A medida da viscosidade das amostras foi determinada pelo método de Stokes, cujo
princípio baseia-se na determinação da velocidade de queda livre de uma esfera através do
fluido do qual se deseja obter a viscosidade (WOOD, 2001), conforme indicado pela equação
abaixo:
Onde: g é a aceleração da gravidade; D é o diâmetro da esfera; ρ
s
é a densidade da
esfera; ρ
f
é a densidade do fluido; V é a velocidade terminal de queda livre (V = L/Δt, onde L
é a distância percorrida pela esfera e Δt é o intervalo de tempo); 2,1044 é o fator de correção;
D é o diâmetro da esfera; D
t
é o diâmetro do tubo utilizado.
Para a determinação da viscosidade das amostras, utilizou-se uma proveta de vidro
calibrada, volume de 25 mL, com 17,00 ± 0,01 mm de diâmetro, com uma distância a ser
percorrida pela esfera de 5,20 ± 0,01 cm. Foi utilizada esfera de vidro, com diâmetro de
15,00 ± 0,01 mm. Para a determinação do tempo de queda da esfera foi utilizado um
cronômetro. A temperatura ambiente para a realização dos ensaios foi ajustada para 20 ºC.
Para a calibração das técnicas usadas para determinação da viscosidade e densidade
das dispersões poliméricas utilizou-se glicerina, cuja densidade e viscosidade a 20 ºC são
conhecidas.
3.3.3.3 Análise da espessura do filme
A medida da espessura do filme, formado sobre as cápsulas de gelatina dura após o
revestimento, foi realizada através do cálculo da diferença entre as medidas das cápsulas antes
e após o revestimento. Os ensaios foram realizados em seis amostras de cada tipo de
revestimento. As medidas de espessura T, C e H foram realizadas com micrômetro.
)]/.(1044,21[
).(.
18
1
2
t
fs
DDV
Dg
54
Figura 18 - Desenho esquemático de uma cápsula e das posições tomadas para medidas de
espessura de filme polimérico, onde tampa da cápsula é nomeada medida “T”, corpo da
cápsula é nomeada medida “C” e cápsula inteira, longitudinalmente é nomeada medida “H”.
3.3.4 Formulações de dispersões poliméricas de Kollicoat
®
MAE 100P para o revestimento
gastro-resistente de cápsulas duras
A suspensão polimérica foi preparada através da dispersão do Kollicoat
®
MAE 100P
em etanol 96ºGL, utilizando-se agitador magnético. A dispersão foi mantida sob agitação por
1 hora, sendo o recipiente vedado com filme de PVC para reduzir a perda de solvente para o
ambiente; em seguida, adicionou-se propilenoglicol. Após 30 minutos, foi adicionada a
suspensão de pigmento, obtida previamente pela dispersão do dióxido de titânio com óxido de
ferro amarelo e talco em etanol 96ºGL, utilizando-se gral de porcelana. A preparação foi
deixada sob agitação por 30 minutos.
Nas formulações contendo o dióxido de silício coloidal, este foi adicionado à
preparação com 15 minutos após a adição do propilenoglicol, sendo o procedimento de
preparo idêntico ao descrito anteriormente.
55
A evolução dos experimentos até se chegar a um filme ideal foi realizada na ordem
das formulações propostas na Tabela 2.
Tabela 2 - Formulações das suspensões poliméricas utilizando Kollicoat
®
MAE 100P
para
aplicação através do processo de imersão controlada.
Composição percentual (%) (p/v)
K1 K2 K3 K4
Matéria-prima Suspensão de pigmento
Dióxido de titânio 0,5 0,5 0,5 0,5
Óxido de ferro amarelo 0,5 0,5 0,5 0,5
Talco 4 4 4 4
Etanol 96
o
GL 10,5 10,5 10,5 10,5
Suspensão polimérica
Kollicoat
®
MAE 100P 18 20 22 25
Propilenoglicol 5,4 6 6,6 7,5
Etanol 96
o
GL q.s.p. 100 100 100 100
Foi utilizado como critério de seleção para as formulações de revestimento contendo
Kollicoat
®
MAE 100P, além da viscosidade e densidades, os dados referentes à espessura do
filme polimérico.
Para tanto, foram determinadas, com o uso do micrômetro, a espessura do filme
polimérico em três pontos distintos diâmetro de parte referente à tampa da cápsula (T);
diâmetro da parte referente ao corpo da cápsula (C) comprimento da cápsula (H), conforme
ilustrado na figura 15. As medidas foram realizadas antes e após o revestimento.
Partindo-se da formulação K3, realizaram-se derivações da mesma, variando-se a
concentração de dióxido de silício coloidal, conforme descrito na tabela 3. Os demais
componentes da formulação foram mantidos, bem como o método de preparo.
56
Tabela 3 - Formulações das suspensões poliméricas derivadas da formulação K3, utilizando-
se o Kollicoat
®
MAE 100P para aplicação através do processo de imersão controlada.
Composição percentual (%)(p/v)
K3A1 K3A2 K3A3
Matéria –prima Suspensão do pigmento
Dióxido de titânio 0,5 0,5 0,5
Óxido de ferro amarelo 0,5 0,5 0,5
Talco 4 4 4
Dióxido de silício 0,5 1 2
Etanol 90º GL 10,5 10,5 10,5
Suspensão polimérica
Kollicoat
®
MAE 100P 22 22 22
Propilenoglicol 6,6 6,6 6,6
Etanol 96º GL q.s.p. 100 100 100
3.3.5 Formulações de dispersões poliméricas de Opadry Enteric
®
para o revestimento gastro-
resistente de cápsulas duras
Foram desenvolvidas formulações utilizando-se como polímero formador de película
gastro-resistente o Opadry Enteric
®
.
A suspensão polimérica foi preparada através da dispersão do Opadry Enteric
®
em
uma solução de acetona : Etanol 96
o
GL (1:1), utilizando-se agitador magnético. A dispersão
foi mantida sob agitação por 45 minutos, sendo o recipiente vedado com filme de PVC, para
reduzir a perda de solvente para o ambiente.
Na formulação contendo o dióxido de silício coloidal, este foi adicionado à preparação
30 minutos após o início do preparo da dispersão, sendo o mesmo procedimento descrito
acima.
A evolução dos experimentos até se chegar a um filme ideal foi realizada na ordem
das formulações propostas na Tabela 4.
57
Tabela 4 - Formulações das suspensões poliméricas utilizando o Opadry Enteric
®
para
aplicação através do processo de imersão controlada.
Composição percentual (%)(p/v)
OE1 OE2 OE3 OE4 OE5 OE5A
Matéria-prima Suspensão polimérica
Opadry Enteric
®
15 20 25 30 35 35
Acetona 42,5 40 37,5 35 32,5 31,5
Dióxido de silício - - - - - 2
Etanol 96º GL q.s.p. 100 100 100 100 100 100
3.3.6. Avaliação das cápsulas revestidas através do sistema de imersão controlada.
A avaliação da gastro-resistência das cápsulas revestidas com os polímeros Kollicoat
®
MAE 100P e Opadry Enteric
®
através do sistema de Imersão Controlada foi efetuada através
da realização dos ensaios de desintegração e dissolução para cápsulas de liberação entérica.
3.3.6.1 Ensaio de desintegração para cápsulas de liberação entérica
Os ensaios de desintegração foram efetuados somente para as formulações K3A3,
OE4, OE5 e OE5A. A metodologia para os ensaios de desintegração foi a mesma descrita
para os ensaios efetuados para a análise de gastro-resistência das cápsulas produzidas pelas
farmácias de manipulação (item 3.2.1.3.3).
3.3.6.2 Ensaio de dissolução para cápsulas de liberação entérica
Os ensaios de dissolução foram efetuados somente para as formulações K3A3, OE4,
OE5 e OE5A.
A metodologia para os ensaios de dissolução foi a mesma descrita para os ensaios
efetuados para a análise de gastro-resistência das cápsulas produzidas pelas farmácias de
manipulação (item 3.2.1.3.4).
58
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Avaliação da gastro-resistência de formulações magistrais produzidas por farmácias
de manipulação na cidade de Sorocaba-SP
4.1.1 Curva analítica de diclofenaco de sódio
A curva analítica foi utilizada para a determinação do teor de diclofenaco de sódio nos
seguintes ensaios: teor/uniformidade de conteúdo, teste de dissolução e perfil de dissolução
das amostras; foi utilizada a metodologia para doseamento por espectrofotometria na região
do ultravioleta, proposta pela Farmacopéia Brasileira IV Edição e pela Farmacopéia
Americana 2005 para o teste de dissolução de comprimidos de diclofenaco de sódio. A
medida da absorbância das soluções foi realizada em 276 nm (USP, 2005).
Foi construída uma curva analítica utilizando-se diclofenaco de sódio nas
concentrações de 2,5, 5,0, 10,0, 20,0, 40,0 e 60,0 µg/mL.
Na tabela 5 estão relacionados os valores obtidos para as leituras de cada
concentração, e seus respectivos desvios-padrão, bem como a média das absorbâncias obtidas
e os valores da regressão linear.
Tabela 5 - Valores obtidos para as leituras de cada concentração de diclofenaco de sódio e
seus respectivos desvios-padrão, bem como a média das absorbâncias obtidas e os valores da
regressão linear.
Absorbância (276 nm)
[Diclofenaco Sódio] (µg/mL) A B C Média
(n=3)
Desvio
Padrão
2,5 0,089 0,099 0,090 0,093 0,006
5 0,166 0,167 0,167 0,167 0,001
10 0,313 0,317 0,307 0,312 0,005
20 0,636 0,618 0,624 0,626 0,009
40 1,246 1,269 1,201 1,239 0,035
60 1,972 1,891 1,988 1,95 0,052
59
Todas as análises foram realizadas em triplicata, sendo determinados a média, o
desvio padrão e o coeficiente de variação dos valores de absorbância obtidos. Os valores de
absorbância e concentração foram correlacionados, e a equação da reta determinada.
Na figura 19 está representado o gráfico da regressão linear entre as absorbâncias
obtidas e suas respectivas concentrações. A equação da reta obtida (Abs = 0,032
[Diclofenaco] – 0,007) e o coeficiente de correlação (0,999) demonstram que se obteve
correlação entre os valores. Como o coeficiente de correlação está muito próximo do valor 1,
o uso desta curva analítica para concentrações com valores próximos aos utilizados na
execução da mesma conduz a resultados dentro de parâmetros aceitáveis.
Figura 19 - Curva analítica de diclofenaco de sódio em água.
4.1.2 Aspectos das amostras de cápsulas
As amostras de cápsulas recebidas das farmácias que participaram do estudo foram
primeiramente rotuladas, enumeradas e suas características macroscópicas observadas e
registradas na tabela 6. Todas as amostras vieram em embalagens plásticas, de coloração
branca, e devidamente rotulada.
60
Tabela 6 - Aspectos das amostras provenientes das farmácias analisadas.
Legenda: N/A - Não se aplica
Todas as amostras adquiridas possuíam em seu interior um sachê de sílica, material
dessecante utilizado para minimizar os efeitos da umidade do ambiente sobre as cápsulas,
exceto as farmácias F6 e F9. A amostra da farmácia F6 apresentou as cápsulas aderidas umas
às outras, como se estivessem coladas, indicando que sofreram alteração pela umidade do ar.
A amostra da farmácia F7 apresentou-se como cápsulas coloridas (branco-escarlate)
que possuíam um revestimento em forma de um pó muito fino que se desprendia ao contato
com as mãos, sugerindo que o revestimento utilizado não havia aderido de forma adequado à
superfície das cápsulas.
As amostras provenientes das farmácias F1, F8 e F10 mostraram-se opacas, sugerindo
que foi aplicado um revestimento muito espesso, conferindo uma aparência ruim ao produto
final. A farmácia F8, também apresentava ao longo do revestimento das cápsulas manchas
61
amareladas, indicando uma falta de uniformidade na película formada pelo material de
revestimento utilizado.
A falta de uniformidade dos revestimentos entre as farmácias, conferindo aspecto
externo heterogêneo indesejável também pode ser observado em outros trabalhos de pesquisa,
como descrito por Marques-Marinho et al. (2009) indicando que existe carência de técnicas e
métodos previamente padronizados para a execução do revestimento gastro-resistente em
farmácia de manipulação.
4.1.3 Ensaios de uniformidade de peso
O teste de uniformidade de peso revela a eficiência do processo de pesagem das
matérias-primas e encapsulação. Este parâmetro influencia diretamente no teor de substância
ativa contida nas cápsulas, uma vez que observada a diferença de peso entre as mesmas, não
se pode garantir que todas contenham o mesmo teor de princípio ativo ao final
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2001). A Resolução da Diretoria Colegiada n
o
. 67/2007,
publicada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, exige que todas as farmácias com
manipulação realizem o ensaio de uniformidade de peso para todas as cápsulas manipuladas
com o objetivo de assegurar ao paciente um produto com padrão de qualidade e segurança
aceitáveis, sem grandes variações de dosagem (BRASIL, 2007).
Os ensaios de uniformidade de peso realizados para as cápsulas obtidas junto às
farmácias de manipulação localizadas na cidade de Sorocaba/SP mostraram que todas as
amostras testadas atenderam às especificações da Farmacopéia Britânica para este tipo de
ensaio, ou seja, todas as formulações apresentaram os pesos de cada uma das cápsulas dentro
da faixa de variação de ±10%. Esta faixa é estabelecida para formulações cujo peso médio é
inferior ou igual a 300 mg.
Os resultados dos ensaios de uniformidade de peso estão descritos nas figuras 19 a 21,
onde estão especificadas as amostras analisadas de cada farmácia. Nestas figuras, observa-se a
variação do peso médio em porcentagem, cápsula a cápsula, onde variação máxima e mínima
corresponde aos valores de desvio padrão, e os limites inferiores e superiores aos valores
aceitáveis pela Farmacopéia Britânica em ± 10% de variação do valor declarado de peso.
62
Figura 20 - Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das farmácias de F1 a
F4. Os dados foram expressos em variação de peso em porcentagem, cápsula a cápsula, em
que variação máxima e mínima correspondem aos valores de desvio padrão, e os limites
superiores e inferiores aos valores aceitáveis pela Farmacopéia Britânica em ± 10% de
variação do valor declarado da unidade farmacotécnica.
63
Figura 21 - Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das farmácias de F5 a
F8. Os dados foram expressos em variação de peso em porcentagem, cápsula a cápsula, em
que variação máxima e mínima correspondem aos valores de desvio padrão, e os limites
superiores e inferiores aos valores aceitáveis pela Farmacopéia Britânica em ± 10% de
variação do valor declarado da unidade farmacotécnica.
64
Figura 22 - Dados de uniformidade de peso das amostras provenientes das farmácias de F9 e
F10. Os dados foram expressos em variação de peso em porcentagem, cápsula a cápsula, em
que variação máxima e mínima correspondem aos valores de desvio padrão, e os limites
superiores e inferiores aos valores aceitáveis pela Farmacopéia Britânica em ± 10% de
variação do valor declarado da unidade farmacotécnica.
Através da figura 20, percebe-se que as amostras das farmácias de F1 a F4 seguiram os
parâmetros preconizados pela Farmacopéia Britânica. Revela também que a farmácia F3
apresentou maior reprodutibilidade em relação ao preenchimento das cápsulas, comprovado
pelo menor desvio padrão, indicando melhor domínio da técnica de encapsulação. Por outro
lado, as amostras da farmácia F4 apresentaram a maior variabilidade no peso individual das
cápsulas.
A figura 21 mostra que as amostras das farmácias de F5 a F8 também seguiram os
parâmetros preconizados pela Farmacopéia Britânica. Percebe-se que as amostras da farmácia
F7 apresentaram maior consistência no processo de enchimento das cápsulas, comportamento
próximo ao das amostras da farmácia F3 (figura 20).
65
Na figura 22, verificou-se que, embora as amostras das farmácias F9 e F10 também
tenham seguido os parâmetros preconizados pela Farmacopéia Britânica, a técnica de
enchimento apresentou significativa variabilidade, sugerindo inconsistência quanto ao
processo de encapsulação.
Estes resultados sugerem que o domínio da técnica de enchimento de cápsulas se fez
mais presente nas amostras das farmácias F1, F2, F3, F5 e F7, e menos presente nas amostras
das farmácias F4, F6, F8, F9 e F10, embora todas aprovadas com base nos parâmetros
farmacopéicos.
4.1.4 Ensaio de uniformidade de conteúdo
O ensaio de uniformidade de conteúdo permite avaliar a uniformidade da dose do
fármaco contida em cada cápsula, individualmente, e a eficiência dos métodos de
homogeneização e encapsulação, durante a sua produção. As especificações deste ensaio se
aplicam às formas farmacêuticas com um único fármaco ou com mais de um componente
ativo. Quando não especificado em monografia, o ensaio se aplica, individualmente, a cada
constituinte ativo do produto (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2001).
Os ensaios realizados de uniformidade de conteúdo, descritos nas figuras 23 a 27,
mostraram que somente 20% das farmácias (F2 e F5) apresentaram, em 10 unidades testadas,
análise de teor dentro dos parâmetros preconizados pela Farmacopéia Britânica, ou seja,
apenas uma unidade poderia estar fora do intervalo de 85 a 115% da quantidade declarada e
nenhuma unidade estar fora do intervalo de 75 a 125% da quantidade declarados.
Estas farmácias, F2 e F5, apresentaram excelente uniformidade da dose do fármaco
contida em cada cápsula, e excelente eficiência dos métodos de homogeneização e
encapsulação, durante a produção das mesmas. As amostras destas farmácias apresentaram a
concentração média de diclofenaco de sódio divergindo do valor declarado (25 µg/mL) em
menos de 5%; também, um desvio padrão próximo a 5%, indicando maior reprodutibilidade
no processo. Assim como pôde ser observado pelos ensaios de uniformidade de peso,
aparecem listadas entre as farmácias que apresentaram melhor domínio da técnica de preparo
das cápsulas.
66
Embora as amostras das farmácias F8 e F10 também tenham apresentado desvio
padrão próximo a 5%, sugerindo maior reprodutibilidade no processo de homogeneização das
cápsulas, estas farmácias registraram uma concentração média do diclofenaco de sódio abaixo
do declarado, evidenciando uma deficiência no processo de preparo.
Esta deficiência do processo de preparo foi ainda maior nas amostras da farmácia F9,
com valor de concentração média de diclofenaco de sódio divergindo do valor declarado em
mais de 15%.
As amostras das farmácias F1 e F7 apresentaram os maiores valores de desvio padrão,
permitindo concluir que apesar de terem apresentado boa uniformidade de peso, não
apresentaram uniformidade de conteúdo, com problemas durante o processo de
homogeneização.
As cápsulas utilizadas nos ensaios de uniformidade de peso não foram as mesmas
utilizadas para os ensaios de uniformidade de conteúdo. Embora tenham apresentado suas
uniformidades de peso dentro dos limites farmacopéicos, as amostras F1, F3, F4, F6, F7, F8,
F9 e F10 foram reprovadas no ensaio de uniformidade de conteúdo, mostrando que a
eficiência do processo de homogeneização do pó apresentou-se inadequado.
Para afirmarmos que as amostras das farmácias reprovadas não estariam cumprindo
com o teste, seria necessária a análise de mais 20 unidades, o que não foi realizado por
insuficiência de disponibilidade de amostras.
Os resultados dos ensaios de uniformidade de conteúdo estão descritos nas figuras 23
a 27, em que estão especificadas as amostras analisadas de cada farmácia. Os limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL)
foram apresentados, bem como, os valores de concentração média de diclofenaco de sódio
[DF] em µg/mL, com os respectivos desvios-padrão encontrados para cada uma das cápsulas
analisadas.
67
Figura 23 - Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das farmácias F1 e F2. Os
limites superior e inferior indicados na legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL).
Notar que, para cada gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF].
68
Figura 24 - Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das farmácias F3 e F4. Os
limites superior e inferior indicados na legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL).
Notar que, para cada gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF].
69
Figura 25 - Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das farmácias F5 e F6. Os
limites superior e inferior indicados na legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL).
Notar que, para cada gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF].
70
Figura 26 - Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das farmácias F7 e F8. Os
limites superior e inferior indicados na legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL).
Notar que, para cada gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF].
71
Figura 27 - Uniformidade de conteúdo das amostras provenientes das farmácias F9 e F10. Os
limites superior e inferior indicados na legenda correspondem, respectivamente, aos limites
farmacopéicos de ± 15% (entre 85 a 115% da quantidade declarada, neste caso, de 25 µg/mL).
Notar que, para cada gráfico, é apresentada uma informação complementar sobre a
concentração de diclofenaco de sódio [DF].
72
4.1.5 Ensaios de Desintegração
Os ensaios de desintegração foram realizados para todas as amostras obtidas das
farmácias de manipulação, bem como, para a amostra do medicamento de referência
Voltaren
®
50 mg. A amostra do Voltaren
®
50 mg foi aprovada, conforme descrito na tabela 7,
resultado esperado para um produto de referência e utilizado como padrão de comparação
durante todo o presente estudo.
A Farmacopéia Americana estabelece que comprimidos e cápsulas de liberação
entérica não podem se desintegrar após 2 horas de teste em solução de ácido clorídrico 0,1M a
37ºC ± 1ºC (primeira etapa), e devem se desintegrar totalmente na solução de tampão fosfato,
pH 6,8, findo o tempo estabelecido na monografia, ou 45 minutos (segunda etapa)
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2001; USP, 2005). A tabela 7 descreve os ensaios de
desintegração realizados com as amostras provenientes das farmácias.
Tabela 7 - Descrição dos ensaios de desintegração realizados para as amostras do
medicamento de referência Voltaren
®
50 mg, e para as amostras obtidas junto às farmácias de
manipulação.
Amostras Tempo de desintegração Gastro-resistência
1a. Etapa
(min.) 2a. Etapa (min.)
Voltaren
®
50 mg 120 40 Presente
Farmácia 01 80 N/A Ausente
Farmácia 02 12 N/A Ausente
Farmácia 03 25 N/A Ausente
Farmácia 04 62 N/A Ausente
Farmácia 05 68 N/A Ausente
Farmácia 06 24. N/A Ausente
Farmácia 07 70 N/A Ausente
Farmácia 08 120 45 (apenas 1 cápsula desintegrada) Ausente
Farmácia 09 11 N/A Ausente
Farmácia 10 45 N/A Ausente
Legenda: N/A – Não se aplica
Os resultados mostraram que 100% das amostras obtidas das farmácias foram
reprovadas, ocorrendo a desintegração de 90% das cápsulas gastro-resistentes ainda na
primeira etapa; somente a amostra da farmácia F8 resistiu à primeira etapa; neste caso, porém,
ao final dos 45 minutos desta segunda etapa, não ocorreu a sua desintegração, mostrando-se a
73
necessidade evidente de estudos sobre revestimentos gastro-resistentes aplicáveis ao ambiente
magistral, corroborando para a importância da presente pesquisa para este setor.
4.1.6 Ensaios de Dissolução
O ensaio de dissolução (liberação do fármaco em nível molecular de sua forma de
dosagem) se apresenta como uma importante ferramenta no desenvolvimento de fármacos e
formas farmacêuticas; permite implementar o controle sobre o processo de manufatura, perfis
de liberação de fármacos, sendo um meio de identificação de potenciais problemas de
biodisponibilidade (KRAMER; GRADY; GAJENDRAN, 2005).
Os ensaios de dissolução para avaliação da gastro-resistência foram conduzidos
conforme orientado pela Farmacopéia Americana (USP, 2005), que estabelece que pode haver
até 10% de liberação da quantidade declarada de diclofenaco de sódio da amostra na primeira
etapa com ácido clorídrico 0,1M, e, não menos que 75% da quantidade declarada deverá ser
liberada na segunda etapa com tampão fosfato 0,01M pH 6,8, para se verificar os perfis de
liberação dos fármacos. Efetuaram-se, primeiramente, os ensaios de dissolução com o
medicamento de referência Voltaren
®
50 mg. Foram calculados para cada ensaio a média das
porcentagens de dissolução, seu desvio padrão e seu coeficiente de variação, conforme
ilustrado na tabela 8 e figura 28, mostrando o cumprimento do teste, segundo os parâmetros
farmacopéicos.
Os resultados mostraram que 40% das farmácias (F2, F3, F8 e F10) foram reprovadas,
pois não cumpriram com o que preconiza a Farmacopéia Americana. Observou-se que as
amostras da farmácia F2, apesar de haverem apresentado boa uniformidade de peso e
teor/uniformidade de conteúdo, liberaram 22.4% do fármaco em apenas 10 minutos da
primeira etapa, sugerindo falta de gastro-resistência. As amostras da farmácia F3, apesar de
terem apresentado uma boa uniformidade de peso, com baixa variabilidade, foram reprovadas
no ensaio de uniformidade de conteúdo e apresentaram perfil de dissolução abaixo de
esperado (74,8% a final de 180 minutos). Já as amostras das farmácias F8 e F10, por outro
lado, não apresentaram uma boa uniformidade de peso, mas também foram reprovadas no
ensaio de uniformidade de conteúdo. Ambas apresentaram perfil de dissolução abaixo do
esperado aos 180 minutos (52,1% e 44,1%, respectivamente). Ressalta-se que as amostras da
farmácia F10 foram as únicas que não sofreram desintegração durante as duas etapas do
ensaio efetuado. Estas cápsulas apresentaram um revestimento diferenciado das demais,
aparentemente espesso, heterogêneo, não identificado.
74
Tabela 8 - Ensaios de dissolução realizados para as amostras provenientes das farmácias de manipulação, comparadas com o medicamento de
referência Voltaren
®
50 mg, mostrando as farmácias F2, F3, F8 e F10, que não foram aprovadas.
Fármaco:
Diclofenaco de sódio 50 mg Percentagem Dissolvida (%) em função do tempo (min.)
Média (n=3) ± Desvio padrão
Tempo
(min.)
Voltaren
®
50 mg
Farmacia (1) Farmacia (2) Farmacia (3) Farmacia (4) Farmacia (5) Farmacia (6) Farmacia (7) Farmacia (8) Farmacia (9) Farmacia (10)
0 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000 0,000 ± 0,000
10 0,094 ± 0,000 0,094 ± 0,000 22,432 ± 2,498 1,097 ± 0,620 3,744 ± 0,968 0,956 ± 0,795 7,049 ± 4,037 4,465 ± 1,419 0,893 ± 0,663 7,645 ± 0,799 0,987 ± 1,163
20 0,094 ± 0,000 0,094 ± 0,000 11,122 ± 1,370 1,222 ± 0,723 3,525 ± 0,497 0,314 ± 0,380 7,096 ± 0,981 3,854 ± 0,286 2,256 ± 0,653 5,060 ± 0,098 1,128 ± 0,508
40 0,095 ± 0,000 4,246 ± 7,190 9,000 ± 0,742 1,809 ± 0,501 4,411 ± 0,921 1,103 ± 1,009 7,190 ± 1,243 3,946 ± 0,575 2,466 ± 0,272 4,516 ± 0,489 1,824 ± 0,776
60 0,096 ± 0,000 3,542 ± 5,969 7,508 ± 0,823 2,068 ± 0,695 4,936 ± 1,226 1,607 ± 0,376 7,661 ± 1,355 5,131 ± 0,319 4,486 ± 0,480 5,850 ± 1,618 2,583 ± 1,271
80 0,096 ± 0,000 2,505 ± 3,579 5,766 ± 0,724 2,331 ± 0,509 5,420 ± 1,758 1,160 ± 1,001 8,225 ± 1,581 4,703 ± 0,504 4,612 ± 0,402 5,864 ± 0,335 3,598 ± 0,311
100 0,097 ± 0,000 2,779 ± 2,423 5,611 ± 0,853 2,955 ± 0,671 5,499 ± 1,503 1,468 ± 0,499 8,965 ± 1,452 5,160 ± 0,357 5,503 ± 0,259 4,790 ± 0,651 3,459 ± 1,632
120 0,098 ± 0,000 2,874 ± 2,157 5,569 ± 0,720 3,096 ± 0,409 5,253 ± 1,770 2,337 ± 0,503 9,755 ± 1,560 5,379 ± 0,075 5,581 ± 0,734 5,298 ± 0,898 4,203 ± 2,079
130 0,130 ± 0,000 14,717 ± 18,985 62,348 ± 18,241 14,203 ± 0,607 15,145 ± 1,059 20,051 ± 3,347 95,608 ± 21,676 31,927 ± 11,472 33,388 ± 7,057 90,252 ± 2,622 24,638 ± 13,234
140 3,814 ± 3,190 31,017 ± 26,668 75,149 ± 19,117 19,099 ± 2,333 24,660 ± 6,606 30,488 ± 15,538 102,871 ± 17,612 35,855 ± 13,053 37,380 ± 10,063 100,792 ± 3,924 30,002 ± 13,301
160 40,751 ± 20,748 87,489 ± 5,540 81,192 ± 16,627 46,438 ± 26,226 63,680 ± 18,812 57,354 ± 29,037 108,055 ± 11,582 70,397 ± 18,082 46,377 ± 16,136 105,845 ± 3,749 37,763 ± 12,660
180 78,104 ± 10,055 94,905 ± 2,713 83,093 ± 15,454 74,826 ± 18,955 91,593 ± 13,023 89,608 ± 9,630 111,224 ± 9,521 87,107 ± 21,659 52,109 ± 17,267 106,388 ±
4,601
44,065 ± 12,706
74
75
0
20
40
60
80
100
120
0 30 60 90 120 150 180
Tempo (min.)
Porcentagem dissolvida (%)
Voltaren ® 50 mg
Farmacia (1)
Farmacia (2)
Farmacia (3)
Farmacia (4)
Farmacia (5)
Farmacia (6)
Farmacia (7)
Farmacia (8)
Farmacia (9)
Farmacia (10)
Figura 28 - Perfis de dissolução das amostras provenientes das farmácias de manipulação,
comparadas ao medicamento de referência Voltaren
®
50 mg.
4.2 Avaliação das cápsulas gastro-resistentes revestidas com filme obtido com o polímero
Kollicoat
®
MAE 100P utilizando o processo de imersão controlada.
4.2.1 Avaliação dos filmes de Kollicoat
®
MAE 100P
Foram testadas diferentes concentrações do polímero na ausência e na presença do
dióxido de silício coloidal, utilizado com agente tixotrópico, conforme anteriormente descrito
nas Tabelas 2 e 3.
Considerando-se que o braço fixador do sistema de Imersão Controlada desenvolvido
(figura 17) comporta três unidades de cápsulas, os revestimentos foram realizados em
duplicata, para obtenção de maior número de amostras válidas.
Para a caracterização das suspensões poliméricas desenvolvidas, foram determinadas
medidas das densidades relativas de cada amostra utilizando-se um picnômetro (análise
76
realizada em triplicata), das viscosidades (calculadas através da Lei de Stokes), conforme
descrito nos itens 3.3.3.1 a 3.3.3.3, e da espessura do filme polimérico, obtida através da
diferença das medidas das cápsulas antes e após o revestimento, fazendo-se a subtração dos
valores com uso de um micrômetro, em seis amostras de cada tipo de revestimento.
a) Densidade relativa: os valores obtidos de cada amostra estão relacionados na tabela
9. Analisando-se estes resultados, foi possível observar que conforme se aumenta a
concentração do polímero, maior a densidade relativa; com a adição do agente tixotrópico
(dióxido de silício coloidal) na concentração de 0,5% (amostra K3A1), não houve mudança na
densidade relativa; porém, na concentração de 1% (amostra K3A2), foi possível observar um
discreto aumento; na concentração de 2% (Amostra K3A3), o aumento na densidade foi mais
significativo.
Tabela 9 - Densidades relativas obtidas com diferentes concentrações de Kollicoat
®
MAE
100P e dióxido de silício coloidal.
Densidades relativas
Filmes desenvolvidos com Kollicoat
®
MAE 100P Densidade relativa média (g/mL) (n=3)
K1 1,031 ± 0,001
K2 1,040 ± 0,001
K3 1,064 ± 0,001
K4 1,080 ± 0,001
K3A1 1,064 ± 0,001
K3A2 1,065 ± 0,001
K3A3 1,097 ± 0,001
b) Viscosidade: os resultados obtidos de cada amostra estão relacionados na tabela 10.
Como controle da técnica, realizou-se, sob as mesmas condições da amostra, a medida da
viscosidade da glicerina em temperatura de 20º C, cujo valor encontrado (14,926 g.cm
-1
.s
-1
)
foi próximo ao descrito na literatura (valor igual a 14,9 g.cm
-1
.s
-1
) (O’NEIL, 2001). Os
resultados mostraram que a viscosidade da suspensão polimérica aumentou em função da
concentração do polímero; porém, com adição do agente tixotrópico, a viscosidade diminuiu,
para uma mesma concentração de polímero. Com o aumento na concentração do agente
tixotrópico, observou-se que a viscosidade sofreu um pequeno aumento, mas ainda bastante
inferior ao valor da mesma com idêntica concentração do polímero sem a adição do dióxido
de silício coloidal (K3 versus K3A3). Esta queda na viscosidade sugere que possa existir uma
possível competição entre o polímero e o agente tixotrópico pelo solvente da preparação.
77
Tabela 10 - Viscosidades obtidas com diferentes concentrações de Kollicoat
®
MAE 100P
e
dióxido de silício coloidal.
Viscosidades
Filmes desenvolvidos com Kollicoat
®
MAE 100P
Viscosidade (g.cm
-1
.s
-1
) (n=3)
K1 18,017
K2 28,349
K3 71,866
K4 76,871
K3A1 45,233
K3A2 46,291
K3A3 48,548
As médias das espessuras obtidas para cada uma das amostras de filme desenvolvidas
estão descritas na tabela 11.
Tabela 11 - Espessuras médias dos filmes obtidos com diferentes concentrações de
Kollicoat
®
MAE 100P e dióxido de silício coloidal.
Espessura do filme (mm) (n=6)
Filmes desenvolvidos
com Kollicoat
®
MAE
100P
Medida T Medida C Medida H
K1 0,02 ± 0,01 0,03 ± 0,01 0,38 ± 0,07
K2 0,04 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,67 ± 0,01
K3 0,04 ± 0,01 0,07 ± 0,01 1,36 ± 0,05
K4 0,22 ± 0,02 0,24 ± 0,01 4,22 ± 0,12
K3A1 0,04 ± 0,01 0,07 ± 0,01 1,18 ± 0,02
K3A2 0,05 ± 0,01 0,05 ± 0,01 0,99 ± 0,02
K3A3 0,09 ± 0,01 0,11 ± 0,01 0,66 ± 0,08
c) Espessura dos filmes: a medida H mostra a formação de depósito de filme nas bases
das cápsulas revestidas (tampa e corpo). Quanto maior esta medida H, maior o depósito
observado, levando-se à conclusão de que o filme “escorreu” mais através da superfície da
cápsula, indicando uma menor aderência do filme à mesma. Portanto, podemos concluir que
quanto maior a medida H, menor a aderência do filme à superfície da cápsula. Os resultados
obtidos mostram que para as concentrações maiores de polímero (K2, K3 e K4), a espessura
do filme obtido é maior, porém a diferença entre as espessuras nas medidas C e T para as
amostras K2 e K3 é pequena; já na medida H, esta diferença mostrou-se maior. As amostras
78
K3 e K4 obtiveram as maiores medidas H, com maior formação de depósito nas extremidades
das cápsulas. A amostra K4, devida à alta concentração de polímero, também obteve o filme
mais espesso nas medidas T e C. Quando foi adicionado à formulação o dióxido de silício
coloidal, já na concentração a 0,5% (amostra K3A1) observou-se que as espessuras do filme
(medidas T e C) estavam iguais à amostra K3 (sem adição do dióxido de silício coloidal,
porém com a mesma concentração do polímero), porém na medida H houve um decréscimo
na formação de depósito nas extremidades das cápsulas revestidas. Com o aumento do agente
tixotrópico, o decréscimo no depósito de filme nas extremidades das cápsulas foi facilmente
observado (amostras K3A2 com 1% de dióxido de silício coloidal e K3A3 com 2%). Estes
dados levam à conclusão de que a adição do agente tixotrópico à formulação aumentou a
aderência do filme à cápsula. Nas amostras do filme K3A3, além da diminuição da medida H
ocorreu um aumento das medidas T e C sugerindo uma maior adesão da suspensão polimérica
à superfície da cápsula.
d) Ensaios de desintegração: foram realizados somente para as cápsulas revestidas
com a formulação K3A3; tal escolha foi efetuada em função dos resultados obtidos através
das espessuras médias dos filmes (Tabela 11), que mostram que a formulação K3A3
apresentou o menor valor de H, dentre aqueles com viscosidade viável de aplicação através do
processo de imersão controlada. Assim, por apresentar menor valor de H, o filme obtido com
a formulação K3A3 apresentou maior aderência à superfície da cápsula, e como
consequência, uma distribuição mais uniforme de revestimento, formando menor depósito de
material nas extremidades das cápsulas.
e) Ensaios de dissolução: foram realizados somente para as cápsulas revestidas com a
formulação K3A3, conforme descrito anteriormente.
f) Determinação do ganho de peso: o ganho de peso foi realizado para todas as
amostras dos filmes obtidos com diferentes concentrações de Kollicoat
®
MAE 100P e dióxido
de silício coloidal, cujos valores estão descritos na tabela 12. Segundo a literatura do
fabricante, a gastro-resistência é obtida com ganho de peso teórico entre 10 e 30% (BASF,
2005). Com os resultados obtidos, é possível concluir que o ganho de peso teórico das
cápsulas revestidas aumenta em função da concentração do polímero na formulação.
79
Tabela 12 - Ganho de peso obtido com diferentes concentrações de Kollicoat
®
MAE 100P
e
dióxido de silício coloidal.
Filmes desenvolvidos com Kollicoat
®
MAE 100P
Ganho de peso (%) (n=6)
K1
9,94%± 0,53
K2
16,62%± 0,49
K3
22,71%± 0,57
K4
27,64%± 0,36
K3A1
22,85%± 0,67
K3A2
23,46%± 0,59
K3A3
24,45% ± 0,34
A presença do agente tixotrópico altera o ganho de peso das cápsulas possivelmente
por conferir uma maior aderência do filme de revestimento às mesmas. Como pode ser
evidenciado na tabela 12, para uma mesma concentração de polímero (formulações K3,
K3A1, K3A2 e K3A3, igual a 22%) a adição do agente tixotrópico resulta em aumento de
ganho de peso teórico. Nas suspensões poliméricas com agente tixotrópico observou-se,
durante o processo de Imersão Controlada, uma diminuição da formação de gota na porção
convexa da cápsula. Portanto, constata-se que uma quantidade maior de polímero fica aderida
à superfície da cápsula.
4.2.2 Ensaios de desintegração para cápsulas revestidas com filme polimérico Kollicoat
®
MAE 100P.
No ensaio de desintegração, todas as amostras se mantiveram íntegras por duas horas
durante a primeira etapa, e na segunda etapa, o processo de desintegração iniciou-se aos 15
minutos, estando, ao final de 40 minutos, totalmente desintegradas; portanto, consideradas
aprovadas para a gastro-resistência segundo a Farmacopéia Americana (USP, 2005).
4.2.3 Ensaios de dissolução para cápsulas revestidas com filme polimérico Kollicoat
®
MAE
100P
Os ensaios de dissolução para avaliação da gastro-resistência foram conduzidos
conforme orientado pela Farmacopéia Americana (USP, 2005).
80
Tabela 13 - Ensaios de dissolução realizados para as amostras de cápsulas de diclofenaco de
sódio 50 mg revestidas com o filme Kollicoat
®
MAE 100P K3A3.
Tempo (min.) Média (n=3) Desv. Pad.
0 0,000 0,000
10 1,630 0,828
20 1,113 0,665
40 1,092 0,146
60 1,429 0,271
80 1,436 0,568
100 1,680 0,160
120 1,846 0,211
130 29,417 4,426
140 76,536 23,157
160 113,431 11,597
180 116,157 7,577
Média (n=3)
0
20
40
60
80
100
120
140
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Tempo (min.)
Porcentagem dissolvida (%)
Figura 29 - Perfil de dissolução para as amostras de cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg
revestidas com o filme Kollicoat
®
MAE 100P K3A3.
81
As amostras da formulação K3A3 foram aprovadas no ensaio de dissolução para
cápsulas gastro-resistentes conforme descrito na tabela 13 e figura 29. Os resultados obtidos
indicam que as cápsulas revestidas com a formulação K3A3 apresentaram um perfil de
dissolução dentro do esperado para amostras com revestimento gastro-resistentes. Ao final
dos 120 minutos da primeira etapa do ensaio de dissolução foram liberados somente 1,846 ±
0,211 % de diclofenaco de sódio e ao final dos 180 minutos, já na segunda fase do ensaio,
todas as amostras se encontravam totalmente dissolvidas. Tais resultados comprovam que é
possível a obtenção de cápsulas gastro-resistentes através do processo de imersão controlada.
Figura 30 - Fotografia das cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg revestidas com o filme
Kollicoat
®
MAE 100P K3A3.
Na figura 30, observa-se o resultado final do revestimento gastro-resistente através da
técnica de Imersão Controlada, utilizando-se o polímero Kollicoat
®
MAE 100P, formulação
K3A3. As cápsulas apresentaram-se com boa aparência, brilho e revestimento homogêneo.
4.3 Avaliação das cápsulas gastro-resistentes revestidas com filme obtido com o polímero
Opadry Enteric
®
utilizando o processo de imersão controlada.
4.3.1 Avaliação dos filmes obtidos de Opadry Enteric
®
.
Foram testadas diferentes concentrações do polímero na ausência e na presença do
dióxido de silício coloidal, utilizado com agente tixotrópico, conforme anteriormente descrito
na tabela 4.
82
Considerando-se que o braço fixador do sistema de Imersão Controlada desenvolvido
(figura 17) comporta 3 unidades de cápsulas, os revestimentos foram realizados em
duplicidade, para obtenção de maior número de amostras válidas.
Para a caracterização das suspensões poliméricas desenvolvidas, foram determinadas
medidas das densidades relativas de cada amostra utilizando-se um picnômetro (análise
realizada em triplicata), das viscosidades (calculadas através da Lei de Stokes), conforme
descrito nos itens 3.3.3.1 a 3.3.3.3, e da espessura do filme polimérico, obtida através da
diferença das medidas das cápsulas antes e após o revestimento, fazendo-se a subtração dos
valores com uso de um micrômetro, em seis amostras de cada tipo de revestimento.
a) Densidade relativa: as densidades relativas obtidas de cada amostra estão
relacionadas na tabela 14. Através dos resultados obtidos, é possível observar que conforme
se aumenta a concentração do polímero, aumenta-se também a densidade relativa da dispersão
polimérica. Entretanto, a adição de 2% de dióxido de silício coloidal como agente tixotrópico
não interferiu no aumento ou decréscimo da densidade relativa, como também verificado com
o polímero Kollicoat
®
MAE 100P.
Tabela 14 - Densidades relativas obtidas com diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e
dióxido de silício coloidal.
Densidades relativas
Filmes desenvolvidos com Opadry Enteric
®
Densidade relativa média (g/mL) (n=3)
OE1 0,930 ± 0,001
OE2 0,932 ± 0,002
OE3 0,938 ± 0,001
OE4 1,011 ± 0,001
OE5 1,018 ± 0,001
OE5A 1,017 ± 0,001
b) Viscosidade: as viscosidades obtidas de cada amostra estão relacionadas na tabela
15. Através dos resultados mostrados, observa-se que conforme a concentração do polímero
aumenta, maior a viscosidade obtida, fato que também se repete após a adição do agente
tixotrópico (dióxido de silício coloidal 2%) na formulação OE5A.
83
Tabela 15 - Viscosidades obtidas com diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e dióxido
de silício coloidal.
Viscosidades
Filmes desenvolvidos com Opadry Enteric
®
Viscosidade (g.cm
-1
.s
-1
ou poise) (n=3)
OE1 0,209
OE2 0,388
OE3 0,510
OE4 1,612
OE5 5,809
OE5A 6,335
c) Espessura dos filmes: as médias das espessuras obtidas para cada uma das amostras
de filme desenvolvidas estão descritas na tabela 16. Os resultados obtidos mostram que para
as concentrações maiores de polímero (OE3, OE4 e OE5) a espessura do filme obtido é maior
em todas as medidas (C, T e H). As amostras OE4 e OE5 obtiveram as maiores medidas de H,
com maior formação de depósito nas extremidades das cápsulas. A amostra OE5A possui a
mesma concentração de polímero da amostra OE5, porém adicionado do agente tixotrópico
dióxido de silício coloidal a 2%, não existindo diferença entre as medidas H para as duas
amostras, levando-se à conclusão de que, para este polímero, a adição do agente tixotrópico
não influencia na aderência do filme à superfície da cápsula.
Tabela 16 - Espessuras médias dos filmes obtidos com diferentes concentrações de Opadry
Enteric
®
e dióxido de silício coloidal.
Espessura do filme (mm) (n=6)
Filmes desenvolvidos
com Opadry Enteric
®
Medida T Medida C Medida H
OE1
0,02 ± 0,01 0,02 ± 0,01 0,09 ± 0,01
OE2
0,06 ± 0,02 0,06 ± 0,01 0,10 ± 0,01
OE3
0,14 ± 0,02 0,17 ± 0,02 0,27 ± 0,08
OE4
0,17 ± 0,04 0,18 ± 0,02 0,55 ± 0,05
OE5
0,19 ± 0,08 0,22 ± 0,02 0,72 ± 0,09
OE5A
0,19 ± 0,04 0,23 ± 0,04 0,72 ± 0,06
84
d) Ensaios de desintegração: os ensaios de desintegração foram realizados somente
para as cápsulas revestidas com as formulações OE3, OE4, OE5 e OE5A. Tal escolha foi
efetuada em função dos resultados obtidos através das espessuras médias dos filmes, em que
foi constatado que estas amostras possuíam maior espessura quando comparadas com as
amostras OE1 e OE2, além da medida H de todas elas mostraram uma maior aderência à
superfície da cápsula, formando menor depósito de material nas extremidades das mesmas,
obtendo-se um produto final mais uniforme visualmente.
e) Ensaios de dissolução: os ensaios de dissolução também foram realizados somente
para as cápsulas revestidas com as formulações OE3, OE4, OE5 e OE5A. A escolha foi
realizada obedecendo-se os mesmos critérios descritos anteriormente para os ensaios de
desintegração.
f) Determinação de ganho de peso: para as cápsulas revestidas através do sistema de
imersão controlada com as dispersões poliméricas com diferentes concentrações de Opadry
Enteric
®
, foi calculado o ganho de peso obtido para as formulações OE3, OE4, OE5 e OE5A,
cujos valores estão descritos na tabela 17. Com os resultados obtidos, é possível concluir que
o ganho de peso das cápsulas revestidas aumenta em função da concentração do polímero na
formulação. A presença do agente tixotrópico não altera o ganho de peso das cápsulas,
conforme os valores encontrados para a formulação OE5 e OE5A, em que possuem a mesma
concentração do Opadry Enteric
®
, diferindo apenas na adição do dióxido de silício coloidal,
presente somente na formulação OE5A.
Tabela 17 - Valores de ganho de peso, em porcentagem, obtido após o revestimento através
do processo de imersão controlada, com diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e
dióxido de silício coloidal.
Formulações Opadry Enteric
®
Ganho de peso (%) (n=6)
OE3 5,50 ± 0,41
OE4 18,67 ± 0,23
OE5 24,97 ± 0,15
OE5A 25,63 ± 0,13
85
4.3.2 Ensaios de desintegração para cápsulas revestidas com filme polimérico de Opadry
Enteric
®
Os ensaios de desintegração para avaliação da gastro-resistência foram conduzidos
conforme orientado na Farmacopéia Americana (USP, 2005).
Os ensaios de desintegração foram realizados para as cápsulas revestidas com as
formulações OE3, OE4, OE5 e OE5A. Os resultados obtidos estão descritos na tabela 18.
Todas as amostras se mantiveram íntegras por duas horas durante a primeira etapa, e na
segunda etapa, ao final de 45 minutos, todas se mostraram desintegradas, concluindo-se,
portanto, que todas as amostras para as diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e
dióxido de silício coloidal foram aprovadas nos ensaios de desintegração para cápsulas com
revestimento entérico.
Tabela 18 - Descrição dos ensaios de desintegração realizados para as amostras de cápsulas
obtidas após o revestimento com diferentes concentrações de Opadry Enteric
®
e dióxido de
silício coloidal.
Formulações Opadry Enteric
®
Tempo de desintegração Gastro-resistência
1a. Etapa
(Min.)
2a. Etapa
(Min.)
OE3 120 33 Presente
OE4 120 40 Presente
OE5 120. 45 Presente
OE5A 120 45 Presente
4.3.3 Ensaios de dissolução para cápsulas revestidas com filme polimérico Opadry Enteric
®
Os ensaios de dissolução para avaliação da gastro-resistência foram conduzidos
conforme orientado na Farmacopéia Americana (USP, 2005).
As amostras OE5A e OE5 foram reprovadas no ensaio de dissolução por apresentarem
a liberação do fármaco inferior a 75% da quantidade declarada na segunda etapa do ensaio.
Os perfis de dissolução entre as duas amostras foram muito semelhantes, indicando que a
adição do agente tixotrópico não altera as propriedades da dispersão polimérica.
A amostra OE4 se mostrou a mais adequada, pois apresentou uma liberação de
4,014% do fármaco na primeira etapa do ensaio (cujo valor poderia ser de até 10%), e na
segunda etapa de 84,5% (cujo valor deve ser maior que 75%).
86
A amostra OE3 foi reprovada na primeira etapa do ensaio de dissolução, quando
apresentou uma liberação ao final dos primeiros 120 minutos de 12,3%, cujo valor teria que
ser inferior a 10%.
Este ensaio demonstrou que a garantia da gastro-resistência para o polímero Opadry
Enteric
®
está relacionada à sua concentração na dispersão polimérica. Quando utilizamos
uma quantidade menor de polímero, no caso da formulação OE3, cuja concentração do
Opadry Enteric
®
é de 25%, e o ganho de peso teórico de aproximadamente 5,5%, temos uma
liberação muito rápida do fármaco, antes inclusive da mudança de pH do meio para 6,8.
A literatura do fabricante informa que a gastro-resistência do Opadry Enteric
®
é obtida
com ganho de peso teórico entre 6 e 8% (COLORCON, 2007). Nas amostras que utilizaram
concentrações do polímero igual a 35%, foi observado um tempo maior para a liberação do
fármaco (formulações OE5 e OE5A), nestas amostras o ganho de peso teórico estava próximo
a 25%. Na amostra OE4, cuja concentração de polímero na formulação é igual a 30%, e ganho
de peso teórico de 18,67%, as cápsulas apresentaram um perfil de dissolução dentro do
esperado para fórmulas com revestimento gastro-resistente, como descrito na tabela 19 e
figura 31.
Tabela 19 - Ensaios de dissolução realizados para as amostras de cápsulas de diclofenaco de
sódio 50 mg revestidas com o filme Opadry Enteric
®
OE4.
Tempo (min.) Média (n=3) Desv. Pad.
0 0,000 0,000
10 0,893 0,491
20 1,442 0,426
40 1,025 0,024
60 0,939 0,140
80 0,971 0,152
100 1,028 0,099
120 4,014 5,230
130 20,614 2,700
140 32,087 1,010
160 56,152 0,835
180 84,501 4,156
87
Média (n=3)
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Tempo (min.)
Porcentagem dissolvida (%)
Figura 31 - Perfil de dissolução para as amostras de cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg
revestidas com o filme Opadry Enteric
®
OE4 .
Figura 32 - Fotografia das cápsulas de diclofenaco de sódio 50 mg revestidas com o filme
Opadry Enteric
®
OE4 .
Assim, para o processo de Imersão Controlada, a formulação OE4 apresentou um
perfil de dissolução dentro do esperado para amostras com revestimento gastro-resistente; seu
ganho de peso teórico foi apropriado, e o resultado foi a obtenção de cápsulas integras, com
88
filme contínuo, conferindo um produto final de boa aparência, podendo ser observado através
da figura 32.
4.4. Ensaios de dissolução de cápsulas revestidas com Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e
Opadry Enteric
®
OE4, e sua comparação com o Voltaren
®
50 mg e com as amostras
obtidas das farmácias aprovadas.
Como é possível ser observado na tabela 20 e figura 33, os filmes desenvolvidos com
os polímeros Kollicoat
®
MAE 100P (formulação K3A3) e Opadry Enteric
®
(formulação
OE4) apresentaram os melhores resultados quando comparados com o medicamento de
referência, Voltaren
®
50 mg. Na realidade, estes resultados evidenciam que a combinação do
processo proposto de Imersão Controlada com as formulações desenvolvidas com Kollicoat
®
MAE 100P (formulação K3A3) e Opadry Enteric
®
(formulação OE4) resultaram em uma
forma segura de proteção gastro-resistente, passível de ser utilizada pelas farmácias
magistrais, desde que, seja desenvolvido um equipamento adequado e compatível com a
aplicação da suspensão de revestimento em um número maior de cápsulas, objetivando
otimização da técnica e do processo.
Tabela 20 - Ensaios comparativos de dissolução realizados para as amostras de cápsulas
obtidas após o revestimento com Voltaren
®
50 mg, Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry
Enteric
®
OE4.
Fármaco: Diclofenado de Sodio 50 mg
Média ± Desvio padrão Percentagem Dissolvida (%) em função do tempo (min.)
Tempo (min.) Voltaren ® 50 mg Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 Opadry Enteric
®
OE4
0
0,000
± 0,000
0,000
± 0,000
0,000
± 0,000
10
0,094
± 0,000
1,630
± 0,828
0,893
± 0,491
20
0,094
± 0,000
1,113
± 0,665
1,442
± 0,426
40
0,095
± 0,000
1,092
± 0,146
1,025
± 0,024
60
0,096
± 0,000
1,429
± 0,271
0,939
± 0,140
80
0,096
± 0,000
1,436
± 0,568
0,971
± 0,152
100
0,097
± 0,000
1,680
± 0,160
1,028
± 0,099
120
0,098
± 0,000
1,846
± 0,211
4,014
± 5,230
130
0,130
± 0,000
29,417
± 4,426
20,614
± 2,700
140
3,814
± 3,190
76,536
± 23,157
32,087
± 1,010
160
40,751
± 20,748
113,431
± 11,597
56,152
± 0,835
180
78,104
± 10,055
116,157
± 7,577
84,501
± 4,156
89
0
20
40
60
80
100
120
140
0 30 60 90 120 150 180
Tempo (min.)
Porcentagem dissolvida (%)
Voltaren ® 50 mg
Kollicoat® MAE 100P K3A3
Opadry Enteric ® OE4
Figura 33 - Perfis de dissolução realizados para as amostras de cápsulas obtidas após o
revestimento com Voltaren
®
50 mg, Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4.
Pela comparação das curvas de dissolução das amostras de cápsulas obtidas após o
revestimento com Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4 com aquelas obtidas
para as amostras colhidas das farmácias de manipulação magistral aprovadas, ou seja, que
apresentaram conformidade ao ensaio de dissolução, observou-se que existe semelhança
importante entre os perfis de dissolução apresentados; porém, as cápsulas são revestidas em
menor tempo, e com menor utilização de suspensão polimérica, ou seja, este processo não
requer a reaplicação da dispersão polimérica por diversas vezes; adiciona-se a esta vantagem,
uma potencial economia pela minimização do desperdício de suspensão polimérica utilizada,
pois torna-se desnecessário o consumo de uma quantidade adicional de suspensão para se
certificar que todas as cápsulas sejam revestidas.
Assim, conclui-se que este método de Imersão Controlada e formulações propostas,
além de conferirem um produto final com padrão de qualidade aceitável para sua aplicação,
apresentam vantagens importantes quanto aos quesitos “tempo” e “rendimento”. A figura 34
mostra as curvas de dissolução comparativas para as amostras de cápsulas obtidas após o
90
revestimento proposto de Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4, comparadas
com o perfil obtido das farmácias aprovadas no teste de dissolução.
0
20
40
60
80
100
120
140
0 30 60 90 120 150 180
Tempo (min.)
Porcentagem dissolvida (%)
Kollicoat® MAE 100P K3A3
Opadry Enteric ® OE4
Farmacia (1)
Farmacia (4)
Farmacia (5)
Farmacia (6)
Farmacia (7)
Farmacia (9)
Figura 34. Perfis de dissolução comparativos para as amostras de cápsulas obtidas após o
revestimento proposto de Kollicoat
®
MAE 100P K3A3 e Opadry Enteric
®
OE4, comparadas
com o perfil obtido das farmácias aprovadas no ensaio de dissolução.
91
5 CONCLUSÃO
A análise das amostras coletadas das farmácias de manipulação em Sorocaba/SP
revelou que 40% não apresentaram gastro-resistência, evidenciando a necessidade da criação
de um processo de revestimento passível de ser realizado em escala magistral, onde o produto
final seja mais seguro para o usuário de produtos manipulados.
A técnica de revestimento proposta denominada Imersão Controlada demonstrou-se
adequada em fornecer cápsulas gastro-resistentes, sendo passível de ser utilizada em ambiente
magistral. Duas formulações de revestimento gastro-resistente foram propostas utilizando-se
diferentes polímeros: Kollicoat
®
MAE 100P, formulação K3A3 e Opadry Enteric
®
,
formulação OE4.
Os filmes desenvolvidos com estas formulações apresentaram resultados aceitáveis,
quando comparados com o do medicamento de referência, Voltaren
®
50 mg. Estes resultados
são comparáveis com os das amostras das farmácias de manipulação aprovadas. Entretanto,
cápsulas uniformes puderam ser produzidas através de uma única etapa, revestidas em menor
tempo, e com menor utilização de suspensão polimérica, com potencial economia pela
minimização do desperdício, não requerendo equipamentos pouco acessíveis ao universo da
farmácia magistral, levando-se à simplificação do processo de revestimento gastro-resistente.
92
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