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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE: INFLUÊNCIAS
DAS FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS
FÁRMACOS.
HEITOR DE SÁ GONÇALVES
FORTALEZA
2010
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2
HEITOR DE SÁ GONÇALVES
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE: INFLUÊNCIAS DAS
FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS FÁRMACOS.
Tese submetida à Coordenação do Programa de Pós-
Graduação em Farmacologia, do Departamento de
Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para
obtenção do grau de Doutor em Farmacologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes
Fortaleza
2010
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G626e Gonçalves, Heitor de Sá
Esquema único de tratamento da hanseníase: influências
das formas clínicas nos efeitos indesejáveis dos fármacos /
Heitor de Sá Gonçalves. – Fortaleza-Ce, 2010.
144f. : il.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de
Moraes
Tese (Doutorado) – Universidade Federal do Ceará.
Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em
Farmacologia.
1. Hanseníase 2. Formas Clínicas 3. Efeitos Indesejáveis
I. Moraes, Maria Elisabete Amaral de (Orient.) II. Título.
CDD: 616.998
4
HEITOR DE SÁ GONÇALVES
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE: INFLUÊNCIAS DAS
FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS FÁRMACOS.
Tese foi submetida como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor
em Farmacologia, outorgado pela Universidade Federal do Ceará, e encontra-se à
disposição dos interessados na Biblioteca de Ciências da Saúde da referida Universidade.
Aprovada em 28 de junho de 2010.
BANCA EXAMINADORA:
__________________________________________________
Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (Orientadora)
Universidade Federal do Ceará
__________________________________________________
Prof. Dr. Fernando de Queiroz Cunha
Universidade de São Paulo / USP – Ribeirão Preto
__________________________________________________
Prof. Dr. Francisco Marcos Bezerra da Cunha
Universidade Federal do Ceará
__________________________________________________
Prof. Dr. Gerson Oliveira Penna
Universidade de Brasília
__________________________________________________
Prof. Dr. Manoel Odorico de Morais Filho
Universidade Federal do Ceará
5
DEDICATÓRIA
6
DEDICATÓRIA
Aos meus pais Acilon (in memoriam) e Berenice (in memoriam), que juntos, se
completaram na construção dos pilares que me sustentam e hão de me mover em todos
os caminhos da vida, com seus exemplos de honestidade, solidariedade, resiliência, e
trabalho em prol dos pobres deste mundo.
Aos eternos amores, minha esposa Silvana e meus filhos Heitor e Paulo, meus anjos
cujos olhares e risos são as asas que me permitem voar na direção do bem, da ternura,
do reconhecimento do milagre da vida
7
DEDICATÓRIA
A Dower Moraes Cavalcante(in memoriam), cuja eterna presença sedimentou na minha
formação os princípios da justiça e fraternidade, claramente expressos na minha
convivência com os amigos Odorico Moraes e Elisabete Moraes, construtores
fundamentais da idéia desta tese, a quem também dedico minha serena e imutável
gratidão.
8
AGRADECIMENTOS
9
AGRADECIMENTOS
Aos pacientes do Centro de Dermatologia Dona Libânia, pela participação
neste estudo, sempre com a esperança da construção de um mundo melhor para todos.
A Araci Pontes, amiga e colega dermatologista, exemplo de solidariedade em
todas as fases deste projeto.
Aos ex-residentes do Centro de Dermatologia Dona Libânia, e hoje colegas
dermatologistas, Paulo Eduardo Gonçalves, Leonardo Torres, Márcia Luna, Marcelle
Breckenfield e Welline Landim, pela indispensável colaboração na assistência e registro
de dados dos pacientes.
Às bioquímicas Delaide e Irismar, ao patologista Eduardo, e todos os demais
colaboradores dos laboratórios de análises clínicas e histopatologia do Centro de
Dermatologia Dona Libânia, pela presteza na realização dos exames complementares dos
pacientes.
A Ismênia Osório e demais colaboradores da Unidade de Farmacologia Clínica
da Universidade Federal do Ceará, pela coleta de material para exames dos pacientes.
A todos os colaboradores do Centro de Dermatologia Dona Libânia, que se
envolveram de alguma forma na construção deste projeto.
A Renato Costa, pela dedicação e zelo na diagramação e digitação desta tese
em todos os momentos.
Aos amigos e colegas de turma da Faculdade de Medicina, Augusto Pires,
Cibele Pinheiro, Marcos Vinicius e Ricardo Diógenes, pelo começo de tudo... até hoje.
Ao “jagunço” Antônio “Caucaia”, ao compadre Vicente Teixeira e comadre
Sandra Albuquerque, pela solidariedade ativa, sempre presente.
10
Aos meus irmãos Acilon, Kátia, Luciana, Paulo e Walber, pelo apoio
incondicional em todos os momentos da minha vida.
Ao amigo e estatístico Paulo César Almeida, pela indispensável ajuda na
análise estatística desta tese.
Aos amigos dermatologistas, Alberto Cardoso, Andréa Machado, Bernardo
Gontijo, Celso Sodré, Ester Café (in memoriam), Paulo Machado e Sinésio Talhari, pelos
incentivos constantes à superação das minhas dificuldades nesta vida, e pela
cumplicidade nas idéias e ações da construção de uma dermatologia voltada para uma
realidade melhor a todos os brasileiros.
Ao amigo e dermatologista Gerson Penna, responsável primeiro pela idéia do
meu doutorado, e também compartilhador dos problemas de todas as horas.
Ao amigo e farmacologista Fernando Cunha, incentivador e colaborador deste
projeto desde os momentos iniciais.
A Norma Foss e Cacilda Sousa, pela ajuda no início dos trabalhos.
Aos amigos e dermatologistas, René Diógenes, Ricardo Américo e Paulo Cid,
pela solidariedade constante em todos os momentos vividos pela nossa especialidade no
Ceará.
11
EPÍGRAFE
12
“En el medico necessitamos las tres cosas:
La Calidad Humana, La Calidad Intelectual y
La Calidad Politico Moral indispensable.”
Fidel Castro
13
Jáder de Carvalho
Terra Bárbara
Na minha terra,
as estradas são tortuosas e tristes
como o destino de seu povo errante.
Viajor,
se ardes em sede,
se acaso a noite te alcançou,
bate sem susto no primeiro pouso:
— terás água fresca para sua sede,
— rede cheirosa e branca para o teu sono.
Na minha terra,
o cangaceiro é leal e valente:
jura que vai matar e mata.
Jura que morre por alguém — e morre.
(Brasil, onde mais energia:
na água, que tem num só destino
do teu Salto das Sete Quedas
ou na vida, que tem mil destinos,
do teu jagunço aventureiro e nômade?)
Ah, eu sou da terra do seringueiro,
— o intruso
que foi surpreender a puberdade da Amazônia.
Eu sou da terra onde o homem, seminu,
planta de sol a sol o algodão para vestir o Brasil.
Eu nasci nos tabuleiros mansos de Quixadá
e fui crescer nos canaviais do Cariri,
entre caboclos belicosos e ágeis.
Filho de gleba, fruto em sazão ao sol dos trópicos,
eu sou o índice do meu povo:
se o homem é bom — eu o respeito.
Se gosta de mim — morro por ele.
Se, porque é forte, entender de humilhar-me,
— ai, sertão!
Eu viveria o teu drama selvagem,
eu te acordaria ao tropel do meu cavalo errante,
como antes te acordava ao choro da viola...
14
RESUMO
15
RESUMO
Esquema Único de Tratamento da Hanseníase; Influências das Formas Clínicas nos
Efeitos Indesejáveis dos Fármacos. Heitor de Sá Gonçalves. Orientadora: Professora
Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes. Tese de Doutorado. Programa de Pós-
Graduação em Farmacologia. Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Faculdade de
Medicina, UFC. Fortaleza, 2010.
O controle da hanseníase baseia-se no tratamento precoce dos doentes e na interrupção
da cadeia de transmissão. Nos dias atuais, apresenta-se um novo desafio para este
controle: a viabilidade de um esquema terapêutico único para todas as formas clinicas da
doença, denominado multidrogaterapia uniforme (U-MDT), de curta duração e eficaz,
capaz de superar os seguintes problemas: erros na classificação das formas clínicas,
efeitos indesejáveis dos fármacos, abandono do tratamento e custos do mesmo. Várias
doenças, tendo como exemplo principal a malária, apresentam diferenças na eficácia e
efeitos indesejáveis dos fármacos, em função dos diferentes agentes etiológicos e formas
clínicas. Isto se deve, entre outras possibilidades, a diferenças no metabolismo destes
fármacos. A hanseníase, com formas clínicas espectrais e diferentes (indeterminada,
tuberculóide, bordeline tuberculóide, bordeline bordeline, bordeline virchowiana e
virchowiana), também apresenta, em função destas, diferenças bacteriológicas,
histopatológicas, imunológicas e genéticas. Neste sentido, possíveis problemas a serem
enfrentados pelo U-MDT seriam diferenças na eficácia terapêutica e efeitos indesejáveis
dos fármacos utilizados, conforme o espectro da doença. Nesta tese, procuramos avaliar
a incidência dos efeitos indesejáveis dos fármacos dapsona, rifampicina e clofazimina,
utilizados na terapêutica da hanseníase. Foram selecionados quarenta pacientes da
forma tuberculóide, dois quais 20 (vinte) fizeram uso do esquema padrão com dapsona e
rifampicina e 20 (vinte) fizeram uso do esquema com dapsona, rifampicina e clofazimina,
denominado U-MDT. Também foram selecionados 20 (vinte) pacientes das formas
clínicas bordeline virchowiana e virchowiana, os quais fizeram uso do esquema U-MDT.
Todos os sujeitos receberam seis doses de tratamento. Em todos os pacientes tratados,
não evidenciamos efeitos indesejáveis que levassem a interrupção do tratamento. Com
exceção da anemia hemolítica, que se apresentou com incidências elevadas em ambos
os grupos de pacientes que fizeram uso do U-MDT os demais efeitos indesejáveis
apresentaram-se com baixas incidências, compatíveis com as evidencias científicas, em
todos os grupos de pacientes. Não evidenciamos diferenças nos achados da anemia
hemolítica, bem como nos demais efeitos indesejáveis, em função das formas clinicas dos
pacientes tuberculóides (paucibacilares) e bordeline virchowianos ou virchowianos
(multibacilares), que fizeram uso do esquema U-MDT. Tal dado sugere a inexistência de
influências das formas clinicas da doença nos efeitos indesejáveis dos fármacos. A
verificação de maiores incidências de anemia hemolítica, atribuída à dapsona, nos grupos
de pacientes tratados com U-MDT em relação ao grupo de pacientes tratados com
dapsona e rifampicina, parece sugerir alguma participação da clofazimina na gênese de
tal efeito indesejável.
Palavras Chave: 1. Hanseníase; 2. Formas Clínicas; 3. Efeitos Indesejáveis; 4. U-MDT
16
ABSTRACT
17
ABSTRACT
Single Treatment Regimen of Leprosy; Influences of Clinical Forms on Adverse Effects of
Drugs. Heitor de Sá Gonçalves. Advisor: Professor Dr. Maria Elisabete Amaral de Moraes.
Doctoral Thesis. Post Graduate Program in Pharmacology. Department of Physiology and
Pharmacology, Faculty of Medicine, UFC. Fortaleza, 2010.
Leprosy control is based on early treatment of the patient and interruption of transmission.
On current days, a new challenge for this control presents itself: the applicability of one
single treatment regimen for all clinical forms of the disease, denominated Uniform
Multidrug Therapy (U-MDT), an effective and short regimen, capable of overcoming the
following issues: mistakes in the classification of clinical forms, drugs side effects,
treatment abandon and its costs.
Many diseases, malaria being the main example, present differences in effectiveness and
side effects of drugs, according to the different pathological agents and clinical forms. This
is due, amongst other possibilities, to differences in the metabolism of these drugs.
Leprosy, with different and spectral clinical forms (indeterminate, tuberculoid, borderline
tuberculoid, borderline borderline, borderline lepromatous, lepromatous), also presents, in
function of those forms, bacteriological, histopathological, immunological and genetic
differences.
Possible issues to be faced by the U-MDT would be differences in the therapeutical
effectiveness and pharmacological side effects, according to the spectrum of the disease.
On this thesis, we try to evaluate the incidence of side effects of the drugs dapsone,
rifampicin and clofazimine, used in the treatment of leprosy. Forty patients of the
tuberculoid form were selected, from which 20 (twenty) used the standard regimen with
dapsone and rifampicin and 20 (twenty) used the regimen with dapsone, rifampicin and
clofazimine, denominated U-MDT.
We also selected twenty patients of the borderline lepromatous and lepromatous forms,
who used the U-MDT regimen. All patients received six doses of treatment. In all treated
patients were not evidenced side effects that could lead to the interruption of treatment.
With the exception of hemolytic anemia, which occurred in high incidence in both groups of
patients that used the U-MDT regimen, other side effects were present in low incidence,
compatible with the scientific evidences, in all groups of patients.
There was no difference in the findings of hemolytic anemia, or other side effects,
according to the clinical forms of the tuberculoid patients (paucibacillary) and borderline
lepromatous or lepromatous (multibacillary) patients who used the U-MDT regimen. Such
data suggests the inexistence of influence of the clinical forms of the disease on
pharmacological side effects. The verification of highest incidence of hemolytic anemia,
attributed to dapsone, in the groups of patients treated with U-MDT in comparison to the
group of patients treated with dapsone and rifampicin, seems to suggest some role of
clofazimin in the genesis of such side effect.
Keywords: 1. Leprosy; 2. Clinical forms; 3. Side effects; 4. U-MDT
18
LISTAS
19
LISTAS DE FIGURAS E QUADROS
FIGURA 1. Padrão de Resposta na hanseníase .................................................
36
FIGURA 2. Coeficiente de Detecção de Hanseníase na População Geral, Por
regiões – Brasil, 1990 a 2008..............................................................................
40
FIGURA 3. Clusters de Casos Novos de Hanseníase, Ordenados Segundo o
Coeficiente de Detecção.........................................................................................
41
QUADRO 1. Sinopse para Classificação das Formas Clínicas da Hanseníase....
32
QUADRO 2. Hanseníase: Formas Clínicas .........................................................
37
QUADRO 3. Hanseníase – Reações ..................................................................
38
QUADRO 4. Sumário de atividades por visitas do estudo. ..................................
83
QUADRO 5. Classificação do grau de incapacidade segundo as normas da
Organização Mundial de Saúde (OMS) ...............................................................
85
QUADRO 6 – Organograma representando o acompanhamento dos pacientes,
quanto à avaliação inicial, tratamento, e conclusão do ensaio clínico.................
92
20
LISTAS DE TABELAS
TABELA 1. Indicadores Epidemiológicos e Operacionais da Hanseníase, Brasil.
Período de 2001 a 2008.......................................................................................
43
TABELA 2. Percentual de Formas Clínicas por Grupo de Estudo. ....................
93
TABELA 3. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Dapsona. ....................................
94
TABELA 4. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Rifampicina. .................................
95
TABELA 5. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Clofazimina..................................
96
TABELA 6. Índice de Hemoglobina ao Final do Terceiro Mês de Tratamento. ....
97
TABELA 7. Índice de Hemoglobina ao Final do Terceiro Mês de Tratamento.
Gênero Feminino. .................................................................................................
97
TABELA 8. Incidência de Reação Hansênica. ....................................................
98
TABELA 9. Possíveis Efeitos Indesejáveis em Pacientes em Uso de MDT/MB
versus Índice Bacteriológico no Início do Tratamento. ..........................................
99
TABELA 10. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Dapsona. ..............
101
TABELA 11. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Rifampicina. .........
202
TABELA 12. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Clofazimina...........
102
21
LISTAS DE ABREVIATURAS E SIGLAS
BB Forma bordeline bordeline da classificação de Ridley e
Jopling
BL Forma bordeline lepromatosa da classificação de Ridley e
Jopling
BT Forma bordeline tuberculóide da classificação de Ridley e
Jopling
BV Forma bordeline virchowiana da classificação de Ridley e
Jopling
CDERM Centro de Dermatologia Dona Libania
C3d Fração 3d dos sistema complemento
CD4 Marcador de superfície de linfócitos T auxiliares
CD8 Marcador de superfície de linfócitos T citotóxicos
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CFZ Clofazimina
CRF Prontuário Clínico do Paciente -Clinical Report Form
CYP450 Isoforma Y P450 do citocromo
DDS Diaminodifenilsulfona
DHL Enzima desidrogenase lática
ENH Eritema Nodoso Hansênico
EV Endovenoso
G6PD Glicose 6 fosfato desidrogenase
GIF Grau de Incapacidade Física
HLA Sistema de histocompatibilidade humana
I Forma Indeterminada da classificação de Ridley e Jopling
IB Índice bacilar
IL-10 Interleucina 10
IL-12 Interleucina 12
IL-1b Interleucina 1b
IL-4 Interleucina 4
IL-5 Interleucina 5
IL6 Interleucina 6
IL8 Interleucina 8
INF- Fator de necrose tumoral alfa
INF- Interferon gama
INOS Enzima óxido nítrico sintetase
LL Forma lepromatosa da classificação de Ridley e Jopling
22
LPS Antígeno Lisopolissacarídeo
MB Multibacilar
MDT Multidrogaterapia
MH Hanseníase
MNC Minociclina
MS Ministério da Saúde
NK “Natural Killer”
NO Óxido nítrico
NRAMP Proteína de macrófago associada à resistência natural
OMS Organização Mundial da Saúde
OXF Ofloxacina
PAVS Ações Prioritárias da Vigilância em Saúde
PB Paucibacilar
PCR Reação em cadeia de polimerase
PCR Proteína C reativa
PGL-1 Antígeno glicolipídico fenol 1
PNCH Programa Nacional de Controle da Hanseníase
PQT Poliquimioterapia
R-MDT Multidrogaterapia regular
RMP Rifampicina
RNA-M Ácido ribonucléico mensageino
RNA-P Ácido ribonucléico polimerase
ROM Rifampicina, ofloxacina, minociclina
SINAN Sistema Nacional de Notificação de Agravos
SVS Secretaria de Vigilância em Saúde do Ministério da Saúde
TGF Fator de crescimento humano beta
TGO Enzima transaminase glutâmico oxalacética
TGP Enzima transaminase glutâmico pirúvica
Th1 T “helper” (auxiliadoras) do tipo 1
Th2 T “helper” (auxiliadoras) do tipo 2
TT Polo tuberculóide de hanseníase
U-MDT Multidrogaterapia Uniforme
VV Forma virchowiana da classificação de Ridley e Jopling
23
SUMÁRIO
24
SUMÁRIO
RESUMO ...................................................................................................................
15
ABSTRACT ..............................................................................................................
17
LISTA DE FIGURAS E QUADROS.............................................................................
19
LISTA DE TABELAS..................................................................................................
20
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS......................................................................
21
1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................
27
2 HISTÓRICOS DA HANSENÍASE: CONTEXTO MUNDIAL E BRASILEIRO .......
31
3 ASPECTOS IMUNOCLÍNICOS DA HANSENÍASE ...............................................
41
3.1 Reação Tipo 1 ou Reação Reversa .............................................................
44
3.2 Reação Tipo 2 ................................................................................................
45
4 SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA NO BRASIL ........................................................
50
5 PRINCIPAIS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA HANSENÍASE.
55
6 ESQUEMAS TERAPÊUTICOS DA HANSENÍASE ................................................
66
7 RESISTÊNCIA MEDICAMENTOSA E TRATAMENTOS ALTERNATIVOS ..........
69
8 ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE ..................................
76
9 JUSTIFICATIVA .....................................................................................................
82
10 OBJETIVOS .........................................................................................................
86
10.1 Objetivo geral ...............................................................................................
86
10.2 Objetivos específicos ..................................................................................
86
11 PROTOCOLO DE ESTUDO ...............................................................................
88
11.1 Tipo de Estudo ...........................................................................................
88
11.2 Local da Pesquisa ......................................................................................
88
11.3 Aspectos Éticos .........................................................................................
88
11.4 Caracterização do Estudo ..........................................................................
90
11.5 Seleção dos Pacientes ................................................................................
90
11.6 Critérios de Inclusão ...................................................................................
91
11.7 Critérios de Exclusão .................................................................................
91
11.8 Critérios de Retirada do Estudo ................................................................
92
11.9 Delineamento do Estudo ............................................................................
93
11.10 Análise Estaística .....................................................................................
99
12 RESULTADOS .....................................................................................................
101
13 DISCUSSÃO ........................................................................................................
114
14 CONCLUSÕES ....................................................................................................
121
25
15 CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................
123
16 REFERÊNCIAS.....................................................................................................
125
17 APÊNDICES E ANEXOS
APÊNDICE A: Termo De Consentimento Livre e Esclarecido..........................
139
APÊNDICE B: Formulário de Relato de Caso (CRF) – Sumário......................
142
ANEXO A: Parecer do Comitê de Ética ............................................................
144
ANEXO B: Apresentação Tese .........................................................................
145
26
INTRODUÇÃO
27
1 INTRODUÇÃO
Hanseníase é doença infecciosa crônica granulomatosa da pele e nervos
periféricos, com período de incubação prolongado, causada pelo Mycobacterium leprae
(M. leprae), parasita intracitoplasmático do macrófago, de alta infectividade e baixa
patogenicidade, que afeta primariamente os nervos periféricos e a pele, sendo transmitida
de pessoa a pessoa através do convívio de suscetíveis com doentes contagiantes sem
tratamento.
Análises de tendência da endemia revelam que a taxa de detecção apresentou
declínio entre 2003 e 2008, passando de 514.718 para 218.605 casos novos
diagnosticados em todo o mundo, nos respectivos anos. As maiores prevalências da
doença encontram-se no sudeste asiático, na América do Sul e na África. O Brasil é
considerado o segundo país com maior número de casos novos de hanseníase no
mundo, apresentando, em 2008, 39.992 casos novos, respondendo por 18,2% da
detecção mundial, perdendo apenas para a Índia, que foi responsável por cerca 53% do
total de casos novos (SVS, MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2009; WORLD
HEALTH ORGANIZATION, 2007).
Isoladamente, a prevalência tem valor limitado como um indicador para o
controle da hanseníase. A taxa de detecção de casos novos parece ser um indicador
melhor. Estas taxas devem ser analisadas em conjunto com outros indicadores, como por
exemplo, a taxa de conclusão de tratamento e taxa de detecção em menores de 15 anos,
para um melhor entendimento da epidemiologia da doença. (WORLD HEALTH
ORGANIZATION, 2009)
A hanseníase possui um largo espectro de apresentações clínicas, cujo
diagnóstico baseia-se principalmente na presença de lesões de pele, perda de
sensibilidade e espessamento neural. As variadas formas clínicas de apresentação são
determinadas por diferentes níveis de resposta imune celular ao M. leprae.
O quadro
neurológico acomete os nervos periféricos, atingindo desde as terminações na derme aos
troncos nervosos, sendo clinicamente uma neuropatia mista, que compromete fibras
nervosas sensitivas, motoras e autonômicas. A sensibilidade é alterada em suas
modalidades térmica, dolorosa e táctil (BONATO, 1995).
28
A partir da Classificação de Madri (1953), os pacientes com hanseníase
passaram a ser divididos quanto à forma clínica em indeterminados, tuberculóides,
dimorfos e virchowianos. Em 1966, Ridley e Jopling introduziram um sistema de
classificação da doença, baseado em achados da histopatologia e no nível de imunidade
celular do paciente, estabelecendo cinco grupos, dois polares e três intermediários
(bordeline tuberculóide, bordeline bordeline e bordeline virchowiano). Em um polo extremo
estão pacientes que apresentam uma resposta imune celular vigorosa ao M. leprae, que
limita a doença a poucas e bem definidas lesões ou tronco nervosos (polo tuberculóide).
No outro polo extremo (virchowiano), caracterizado pela baixa de imunidade celular
específica, há uma proliferação incontrolável de bacilos, com muitas lesões e infiltração
extensa da pele e nervos. Muitos pacientes tem a forma intermediária da doença
(bordeline), imunologicamente instáveis, variando do polo com imunidade celular eficaz e
baixa carga bacilar, para o outro polo com aumento da carga bacilar e alto título de
anticorpos. Segundo esta classificação, a forma indeterminada incluía os casos que não
se enquadrassem em nenhum dos cinco grupos (ALMEIDA, 1996).
Para fins de tratamento, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs uma
classificação da hanseníase em que os pacientes são divididos em paucibacilares (PB),
que apresentam de 1-5 lesões e nos quais a baciloscopia é negativa, e em multibacilares
(MB), com mais de cinco lesões, com ou sem baciloscopia positiva.
A hanseníase pode ainda, durante seu curso ou até mesmo após a cura,
apresentar fenômenos agudos denominados de reações. Há dois tipos de reações: as do
tipo 1 que ocorrem em pacientes com algum grau de imunidade celular, como os
tuberculóides e dimorfos (resposta do tipo Th1), e as reações do tipo 2, mediada por
anticorpos, que ocorrem nos virchowianos e também em alguns dimorfos (resposta do
tipo Th2). A manifestação clínica mais freqüente da reação tipo 2 é o eritema nodoso
hansênico (ENH); (NERY et al., 1998).
Estas reações são causa freqüente de incapacidades, podendo ser
acompanhadas de dor intensa, hipersensibilidade do nervo, edema, déficit motor e
sensitivo. Podem ocorrer ainda neurites silenciosas, em que não temos os achados de dor
ou hipersensibilidade do nervo, mas as alterações de sensibilidade e de força motora
ocorrem e, muitas vezes, só podem ser detectadas através de exames específicos, o que
29
torna de suma importância avaliações periódicas, mesmo na ausência de qualquer queixa
do paciente (AZULAY, 1979).
O tratamento da doença é feito através dos esquemas de multidrogaterapia,
preconizados pela OMS. Para pacientes paucibacilares o esquema é composto de 6
doses, com 100mg diárias de Dapsona e dose supervisionada de 600mg mensais de
Rifampicina. Para os multibacilares utiliza-se dose diária de 100mg de Dapsona e 50mg
de Clofazimina, e dose mensal supervisionada de 600mg de Rifampicina e 300mg de
Clofazimina, em um total de 12 doses (PORTARIA Nº 125/SVS – SAS, MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, 2009).
Atualmente, a possibilidade de um tratamento único e de curta duração para
todas as formas clínicas da hanseníase, constitui-se em desafio buscado por vários
pesquisadores. Entretanto, a concretização de tal desafio implica na necessidade de
superação de alguns possíveis problemas que possam surgir, consequentes a tal
esquema, tais como: influência das formas clínicas no metabolismo e eficácia dos
fármacos; aumento da incidência dos efeitos indesejáveis dos fármacos no tratamento
das formas paucibacilares, e aumento da incidência de recidivas pós-tratamento das
formas multibacilares, etc.
30
HISTORIA DA HANSENÍASE:
CONTEXTO MUNDIAL E BRASILEIRO
31
2 HISTÓRICOS DA HANSENÍASE: CONTEXTO MUNDIAL E BRASILEIRO
O médico dermatologista Diltor Vladimir Araújo Opromolla, em seu artigo
Noções de Hansenologia, assegura que “é difícil afirmar com certeza, a época do
aparecimento de uma doença baseado em textos antigos, a não ser que haja uma
descrição razoável da mesma, com citações dos aspectos que lhe são mais
característicos”.
As primeiras referências sobre a hanseníase são datadas do século VII a.C.
Estudos mostram que seus primeiros registros são originários da Índia e do Egito, embora
as citações bíblicas sobre o período em que Cristo viveu apontem muitos casos de
hanseníase. No entanto, os estudiosos concordam que nem sempre encontramos, nestes
textos antigos, uma descrição clara e precisa sobre a doença. O que se sabe é que na
antiguidade a hanseníase era conhecida por lepra. Outras doenças de pele também eram
chamadas assim, supõe-se que por serem idênticas ou terem alguma relação com a
lepra, uma vez que sua verificação era feita de forma inapropriada. Remonta ao final do
século XV a lei Strasbourg, a qual exigia que quatro pessoas (um médico, um cirurgião e
dois barbeiros) fizessem o teste para a confirmação ou refutação da doença (teste de
urina e sangue) Para o teste de sangue, por exemplo, era retirada uma amostra do
individuo suspeito de ser portador da doença, e depositada em um recipiente que
continha sal. Se o sangue se descompusesse, o paciente era sadio; caso contrário, era
considerado leproso. Depois disso, água fresca era derramada em um vaso e misturada
com o sangue. Se a mistura dos dois líquidos era impossível, era porque se tratava de
sangue de um leproso, assim como quando se juntava gotas de sangue ao vinagre e não
ocorria formação de bolhas (CUNHA, 2002, FROHN, 1933).
Na Idade Média, o doente era considerado pecador e os médicos
consideravam a lepra uma doença contagiosa e hereditária, ou oriunda de uma relação
sexual consumada durante a menstruação (PINTO, 1995). Na visão dos medievais, as
principais causas da disseminação da doença eram o contágio, a hereditariedade, o clima
e a alimentação inadequada. Portanto, a hanseníase teria se tornado endêmica devido à
associação de fatores como as más condições de higiene, alimentação e moradia. Estes
fatores tinham origem no rápido crescimento da população e sua concentração no
32
confinado espaço das cidades medievais, favorecendo a promiscuidade e o
desenvolvimento de varias doenças, inclusiva da hanseníase (D’HAUCOURT, 1984).
Além da deformidade física, característica da doença em seu estágio mais
avançado, a falta de informações sobre seu modo de transmissão, controle ou cura e o
medo da exclusão social contribuíram, certamente, para que a hanseníase se tornasse
uma doença temida nas populações medievais. Aliás, não somente naquela época, mas
atualmente ainda se constata preconceito com os doentes infectados (D’HAUCOURT,
1984).
O interesse pela hanseníase, sua etiologia e tratamento começou a se
evidenciar na Europa a partir do século XVII, quando foram construídos os primeiros
leprosários, pequenos hospitais ou casas para doentes de hanseníase, de
responsabilidade e direção geralmente delegadas a religiosos (CUNHA, 2002). Deste
modo, a Igreja Católica estabelecia as regras para o tratamento da doença, consistidas no
isolamento do doente da população sadia (EIDT, 2004). Tal isolamento se deu também
por questões biológicas relacionadas à própria doença, na época sem qualquer controle,
uma vez que se desconhecia qualquer forma de tratamento específico.
Durante os séculos XVIII e XIX, quase toda a Europa adotava o isolamento
como tratamento para os hansenianos, constatando-se uma lenta e gradativa diminuição
no número de doentes (EIDT, 2004; MURANO, 1944). Há evidências de que o
desaparecimento da hanseníase, juntamente com o desaparecimento de muitas outras
doenças infecciosas na maior parte do continente europeu, tenha ocorrido por causa da
melhoria das condições socioeconômicas e de vida em geral, particularmente no que se
refere à alimentação, às condições sanitárias e ao controle populacional (MACKEOWN,
1979), a exemplo também da tuberculose, que está igualmente atrelada a condições
sociais e sanitárias, bem como da AIDS, que mudou o cenário mundial da saúde depois
de seu aparecimento.
Ao mesmo tempo em que a hanseníase tendia ao desaparecimento na Europa,
os focos endêmicos na Ásia e na África se mantinham, e introduzia-se a doença no Novo
33
Mundo a partir das colonizações espanholas e portuguesas, principalmente devido ao
comércio de escravos africanos, que parece ter sido o maior fator de expansão da doença
nas Américas (MISNISTÉRIO DA SAÚDE, 1989). No Brasil, assim como em outras
regiões da América, não havia ocorrência de hanseníase entre os povos indígenas. A
doença entrou, provavelmente, por vários pontos do litoral, com os primeiros
colonizadores portugueses. O primeiro caso da doença foi notificado em 1600, na cidade
do Rio de Janeiro, onde anos mais tarde seria criado o primeiro lazareto no Brasil. Após a
ocorrência dos primeiros casos no Rio de Janeiro, outros focos da doença foram
identificados na Bahia e no Pará (YAMANOUCHI et al, 1993). O que se observa é que o
tráfico negreiro parece ter influenciado no crescimento da doença no Brasil (MONTEIRO,
1987).
Após a introdução da doença por diversos pontos da costa brasileira, a
infecção acompanhou a marcha da colonização, estendendo-se assim a partir de
Pernambuco para a Paraíba, Alagoas, Ceará, Maranhão, Pará e Amazonas, através da
ocupação destes estados. De São Paulo a infecção teria acompanhado os bandeirantes
para Minas Gerais, Mato Grosso e Goiás, e também para os Estados do Sul
(MAGALHÃES, 1882; Maurano,1944).
A partir de 1831, médicos e estudiosos brasileiros contribuíram para o avanço
da medicina com relação ao diagnóstico, tratamento e controle da hanseníase no Brasil,
em especial com os estudos de Cândido Soares de Meirelles (CUNHA, 2002). Não havia
no Brasil uma normatização quanto ao tratamento e procedimento em relação aos
doentes acometidos pela hanseníase. Desde o final do século XVIII, todo o tratamento
passou a ser realizado nos ″lazaretos″, locais destinados a abrigar os doentes de Lázaro,
como eram chamados os leprosos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1989). Devido ao aumento
do número de casos de hanseníase e a proliferação de doentes, havia a necessidade de
recolher estes doentes andarilhos (CUNHA, 2002). A assistência com isolamento em
hospitais ocorreu inicialmente com o apoio das Santas Casas de Misericórdia, sobretudo
no Recife (1713), Rio de Janeiro (1740), Bahia (1755) e São Paulo (1789)
(VASCONCELOS, 2002).
34
Segundo dados do Serviço Nacional de Lepra (1960), algumas ações vindas do
legislativo foram tomadas no sentido de controlar a hanseníase, tornando-se obrigatório o
isolamento dos doentes, decretado através de lei, em 1756, este esta prática no Rio de
Janeiro. Em 1787, D. Rodrigo de Menezes, assina um decreto para o Hospital da Bahia;
1838 é estabelecida a obrigação do isolamento dos doentes no estado do Pará; em 1848
há proibição do exercício de certas profissões; em 1883 há expedição de legislação
apropriada, com criação de Hospital Colônia, em Sabará, Minas Gerais.
Até o início do século XX, a hanseníase era endêmica na maioria das regiões
brasileiras, alastrando-se de forma progressiva e tornando-se fora de controle. Nesta
época, a expectativa de vida estava abaixo dos 40 anos. As condições de vida da
população favoreciam, até então, este quadro. Por outro lado, o atraso da medicina
colaborou para que a situação chegasse a um ponto crítico. Na década de 1900, entrou
em vigor o Regulamento Sanitário da União, determinando a hanseníase como uma
doença de notificação compulsória, onde esta aparecia entre as treze doenças de
notificação, ou seja, doença que requer um registro visando um rápido controle de
eventos que requerem pronta intervenção, colocando, deste modo, os doentes sob o
domínio do poder público (GOMIDE, 1991).
Entretanto a simples notificação, sem estar associada a nenhuma outra medida
de controle seria apenas a indicação da existência de um doente, sem tratamento com o
qual obtivesse a cura. Assim, os doentes continuavam a disseminar a doença para seus
parentes e amigos e ainda tornavam-se alvo de olhares e da rejeição da população
(SOUSA-ARAÚJO, 1923).
Em 1903, quando Oswaldo Cruz assumiu a Diretoria Geral de Saúde Pública, a
legislação brasileira passou a contemplar as questões que mais afetavam a saúde como
um problema de ordem social. Tais questões deveriam passar pelo crivo e interferência
do governo para sua resolução. Neste momento, a hanseníase passa a receber maior
atenção do poder público e fazer parte dos programas governamentais de combate às
doenças transmissíveis (VISSCHEDIJK, 2003).
35
Em 1912, durante o I Congresso Sul Americano de Dermatologia e Sifiligrafia
do Rio de Janeiro, o médico Emílio Ribas destacou a importância da notificação
compulsória e de se tratar a hanseníase com rigor científico, aconselhando a ação
conjunta do Estado, Municípios e comunidade para resolver a questão da doença no
território brasileiro (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1989).
Em 15 de setembro 1920, acontece a criação do Departamento Nacional de
Saúde Pública, pelo decreto nº 14.354, por Carlos Chagas, na qual foi instituída a
Inspetoria de Profilaxia da Lepra e de Doenças Venéreas, sendo implantadas pela lei as
seguintes medidas: notificação compulsória e levantamento do censo de leprosos;
fundação de Asilos-Colônias nos quais seriam confinados os leprosos pobres; isolamento
domiciliar aos que se sujeitassem à vigilância médica e tivessem os recursos suficientes
para a eficaz aplicação dos preceitos de higiene; vigilância sanitária dos comunicantes e
suspeitos de lepra; isolamento pronto dos recém-nascidos, filhos de leprosos, em local
convenientemente adequado onde seriam criados livres das fontes de contágio; proibição
da importação de casos de lepra do estrangeiro; notificação de mudanças de residência
de leprosos e de sua família; desinfecção pessoal dos doentes, dos seus cômodos,
roupas e de todos os seus objetos de uso; recebimento das excreções dos doentes em
vasos cobertos contendo solução desinfetante e encaminhamento para o esgoto; rigoroso
asseio das casas ocupadas por doentes e suas dependências; proibição ao doente de
lepra de exercer profissões ou atividades que pudessem ser perigosas à coletividade ou
que o colocassem em contato direto com pessoas, como ser amas de leite, freqüentar
igrejas, teatros, casas de divertimentos e lugares públicos como jardins, e ainda viajar em
veículos sem o prévio consentimento da autoridade competente (QUEIROZ e PUNTEL,
1997). De acordo com o modelo de saúde pública vigente, as ações eram voltadas para
os aspectos biológicos, com o intuito de proteger a sociedade da transmissão das
doenças. A inexistência de normatização explícita para a segregação foi combatida nesta
primeira política, visto que predominava entre os higienistas a opinião de que o Estado
deveria desempenhar uma ação saneadora através do isolamento compulsório dos
hospitais asilos–colônias, iniciativa adotada pelo Estado de São Paulo antes de sua
implantação em âmbito nacional, em 1930 (VASCONCELOS, 2002).
36
Em 1941, com a nova reforma da Saúde Pública, é criado o Serviço Nacional
de Lepra, sendo o problema desta doença avaliado mais metódica e amplamente, como
há muito exigia a gravidade da endemia hansênica. Nesta época foram criados os
dispensários, serviços ambulatoriais para investigação de casos novos e observação de
casos suspeitos, que seriam internados se o diagnóstico fosse confirmado (OLIVEIRA,
1991). Mediante parcerias do Governo Federal no período do Estado Novo, viabilizou-se
em unidades da Federação, através de parceria com a sociedade, a construção de
grandes hospitais-colônia em todos os estados endêmicos. Criou-se, enfim, um grande
plano nacional conduzido por Ernane Agrícola, baseado no tripé: leprosário, preventório e
dispensário (SOUZA-ARAÚJO, 1956).
Não obstante estas três instituições constituíssem um conjunto de combate à
lepra, apenas os leprosários foram priorizados pelo governo federal, sendo os
dispensários mantidos pelos governos estaduais e municipais e os preventórios
sustentados pelo setor privado (CUNHA, 2002).
Este modelo de tratamento vigorou ate a década de 1960, atuando da seguinte
forma: os leprosários eram responsáveis por isolar os doentes para propiciar-lhes a cura
e, principalmente, afastá-los do convívio com a população sadia; os dispensários
elaboravam os exames periódicos dos comunicantes (família e outras pessoas que
estabeleciam contato com o doente) e de novos casos da doença, e os preventórios
abrigavam os filhos sadios dos doentes, no sentido de educá-los e protegê-los. Esta
função do preventório, considerada benemerente, ficou a cargo de agregações privadas
chamadas de Sociedades de Assistência aos Lázaros e Defesa Contra a Lepra (CURI,
2002). Destaca-se ainda, no Estado Novo, o estímulo dado à participação da sociedade
no combate à hanseníase, através da criação de instituições filantrópicas como o
Educandário Eunice Weaver, que abrigava crianças separadas dos pais doentes
(OLIVEIRA, 1990).
Em 1950 (Lei nº 3542, de 11 de fevereiro de 1950), com o advento da
quimioterapia sulfônica e o conseqüente fim do isolamento compulsório, foi criada a
Campanha Nacional da Lepra no governo de Juscelino Kubitschek, instalando-se a
37
política de desospitalização, onde os doentes poderiam sair dos asilos se assim o
quisessem, e o tratamento poderia ser feito em centros de saúde (VASCONCELOS,
2002). Instala-se então, a partir de 1960, uma política de controle da hanseníase,
baseada na descentralização do atendimento, aumento da cobertura populacional,
tratamento ambulatorial com sulfona, controle de comunicantes e educação sanitária. Em
1964, com o término da Campanha Nacional da Lepra, estas ações, são transferidas do
nível federal para o estadual, delegando aos governos dos estados a responsabilidade do
controle da endemia (VELOSO; ANDRADE, 2002).
Nos anos 1970 se inicia a discussão acerca da descentralização e horizontalização
dos serviços de saúde, dando origem à figura do posto de saúde como veículo de uma
estratégia de aumento de cobertura das ações de controle das áreas programáticas do
Ministério da Saúde, entre elas o tratamento da hanseníase (VELOSO; ANDRADE, 2002).
Esta cobertura descentralizada das ações será um marco referencial no
controle da hanseníase, através da municipalização dos serviços de saúde como
componentes das diretrizes da campanha nacional contra a lepra. As atividades exercidas
pelos hospitais–colônias passaram a ser efetuadas pelos ambulatórios, dispensários e
unidades polivalentes de saúde (Posto de Higiene e Centro de Saúde), enfatizando-se
também as atividades profiláticas do exame de contato. Pensando nesta extensão da
cobertura da doença, a Fundação SESP introduziu o atendimento às ações de
hanseníase nas suas unidades de saúde, aumentando significativamente a cobertura,
sobretudo no interior das regiões Norte e Nordeste (VASCONCELOS, 2000).
Em agosto de 1975 foi criada por meio de portaria a Divisão Nacional de
Dermatologia Sanitária - DNDS, e no ano seguinte, com a edição da Portaria Municipal
nº165 de 14 de maio, o termo hanseníase foi oficialmente assumido, atendendo assim à
recomendação da Conferencia Nacional de Hanseníase, realizada em Brasília em
fevereiro daquele ano. Foi nesta época, portanto, que a doença deixou de ser conhecida
por lepra, passando a ser denominada de hanseníase (OLIVEIRA, 1998). Isto porque o
que se percebia é que a representação simbólica da lepra expressava intensa
estigmatização, tanto com relação à doença quanto ao doente (MOREIRA, 2003).
38
A alteração do nome rompeu com sua historicidade. Este combate da mudança
de nome nos remete ao imaginário social da lepra, carregada de uma representação
bastante negativa (COSTA 2007). Machado nos chama atenção para as colocações da
dermatologista Maria Leide de Oliveira, coordenadora do Programa de Hanseníase, que
afirma que “As pessoas ainda acham que lepra é uma coisa e hanseníase é outra, muito
mais grave” (Machado 2008).
Foi a partir de 14 de maio de 1976 que o termo “hanseníase” passou a ser
utilizado oficialmente no Brasil através da Portaria nº 165/BSB. O termo lepra foi então
abolido por Decreto, e posteriormente, com a Lei nº 9.010 de 29 de março de 1995,
passou a se estabelecer o seguinte enunciado: “Art. 1º:” “o termo Lepra e seus derivados
não poderão ser utilizados na linguagem empregada nos documentos oficiais da
administração centralizada e descentralizadas da União e dos Estados-Membros”
(CUNHA, 2002). Para Maria Leide (MACHADO, 2008), a troca de denominação da
doença não foi bem explicada à população, e somente nos anos 80, a Hanseníase
passou a ser assim mundialmente denominada.
Foi na década de 80 que a política de saúde se direcionou no sentido de
desativar os asilos e promover a integração do paciente à sua família. Entretanto, os
profissionais que tratavam dos pacientes não estavam preparados para enfrentar o
aparecimento de alguns imprevistos, como a grande resistência dos doentes em
abandonar o asilo. Após anos de confinamento, muitos deles encontravam-se
desadaptados ao convívio familiar e social e tiveram que continuar nos asilos em
processo de desativação gradativa. Isto porque, conforme afirmado acima, a doença traz
consigo o estigma de uma representação negativa e preconceito, excluindo o doente do
convívio social e afetando-o psicologicamente. As deformidades e alterações físicas
provocadas pela doença e a forte simbologia cultural e histórica contribuíram para que os
pacientes isolados não retomassem sua vida cotidiana juntamente com a família e
sociedade (ALENCAR, 2006; Queiroz e Puntel, 1997).
O Ministério da Saúde, a partir de 1978, institui o Programa Integrado de
Controle a Hanseníase, tomando-se algumas iniciativas para adequar o programa às
39
recomendações da OMS, através de ações como a reestruturação dos hospitais-colônias
e introdução da multidrogaterapia, no ano de 1986. Nessa época, o processo de
integração e controle de hanseníase nos serviços básicos foi iniciado no Brasil (BRASIL,
2001) com ações que visavam a educação em saúde, acompanhamento de comunicantes
e aplicação do BCG, detecção de novos casos, tratamento dos doentes e prevenção e
tratamento das incapacidades físicas decorrentes da doença (VELOSO; ANDRADE,
2002).
40
ASPECTOS IMUNOCLÍNICOS
41
3 ASPECTOS IMUNOCLÍNICOS
Os mecanismos fisiopatológicos da Hanseníase ainda não estão
completamente esclarecidos, mas importantes avanços foram feitos mais recentemente,
quando estudos voltados à imunologia do hospedeiro e à sua interação com o agente
infeccioso vêm demonstrando como podem ser explicadas a enorme complexidade e
variabilidade do comportamento clínico desta doença.
Apesar de ainda não comprovada, a mais provável via de contaminação é a
respiratória, sendo necessário convívio íntimo e prolongado do indivíduo susceptível com
paciente multibacilar sem tratamento (AZULAY, 1979).
A maior parte da população não é susceptível, ou seja, possui imunidade
específica protetora ao desenvolvimento da doença. Os indivíduos susceptíveis, após
períodos variáveis de incubação, apresentam, na maioria dos casos, a forma clínica
indeterminada da doença, a partir da qual, na ausência de tratamento, ocorre cura
espontânea ou evolução para diferentes formas clínicas de acordo com sua resposta
imunológica. Há estudos que apontam causas genéticas para explicar as diferentes
repostas imunes de cada paciente. Genes ligados ao HLA que definem o padrão clínico
da doença, HLA-DR2 e HLA-DR3, estariam ligados à forma tuberculóide e HLA-DQ1 à
forma lepromatosa. Outros fatores genéticos, como o estudo de gêmeos homozigóticos,
reforçam esta teoria. Recentemente têm-se implicado o gene NRAMP 1 na resistência à
infecção pelo M. lepra. (DUNCAN, 1993; MIRA, 2004).
Segundo a organização Mundial da Saúde (OMS), a hanseníase é classificada,
para efeitos operacionais, em multibacilar e paucibacilar. De acordo com a classificação
de Ridley e Jopling, que se baseia em critérios clínicos, histológicos e imunológicos, a
doença é subdividida em dois polos: a forma tuberculóide, a forma lepromatosa e um
grupo intermediário denominado bordeline. A forma indeterminada incluiria os casos que
se enquadrasem em nenhum dos cinco grupos (ALMEIDA, 1996). O Quadro 1 resume a
classificação das formas clínicas de hanseníase, considerando os critérios clínicos,
baciloscópicos, histopatológicos e operacionais:
42
QUADRO 1. Sinopse para Classificação das Formas Clínicas da Hanseníase.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS BACILOSCÓPICAS HISTOPATOLOGICAS
FORMAS
CLÍNICAS
CLASSIFICAÇÃO
OPERACIONAL
Áreas de hipo ou
anestesia, parestesias,
manchas hipocrômicas
e/ou eritemo
hipocrômicas, com ou
sem diminuição da
sudorese e rarefação de
pêlos
Negativa Discreto infiltrado
linfohistiocitário
inespecífico,
perineural, perivascular
e perianexial. Raros
bacilos
Indeterminada
(HI)
Paucibacilar (PB)
Menos de 5 lesões
Placas eritematosas,
eritemato hipocrômicas,
até 5 lesões de pele bem
delimitadas, hipo ou
anestésicas. Pode
ocorrer comprometimento
de nervos
Negativa Granulomas de células
epitelióides, células
gigantes e
halolinfocitário. O
infiltrado pode agredir
a epiderme e nervos
Tuberculóide
(HT)
Paucibacilar (PB)
Mesnos de 5
lesões
Lesões em placas,
múltiplas e grandes, com
bordas irregulares e
lesões satélites. Tendem
à simetria e
acometimento de tronco
nervoso.
Negativa ou raros
bacilos
Granuloma
tuberculóide mais
difuso que na forma
clínica tuberculóide
Bordeline
Tuberculóide
(BT)
Multibacilar (MB)
Mais de 5 lesões
Múltiplas lesões em
placas, com bordas
externas mal-definidas e
região central,
aparentemente, poupada
(“aspecto de queijo
suíço”) acometimento
neural.
Positiva Granuloma de célula
epitelióide difuso.
Ausência de células
gigantes
Bordeline
Bordeline
(BB)
Multibacilar (MB)
Mais de 5 lesões
Infiltrações, placas com
bordas externas mal-
definidas e nódulos.
Expessamento de grande
número de troncos
nervosos
Positiva Granuloma de
histiócitos com
quantidades variáveis
de linfócitos. Faixa de
Unna presente
Bordeline
Virchowiana
(BV)
Multibacilar (MB)
Mais de 5 lesões
Eritema e infiltração
difusos placas
eritematosas de pele
infiltradas e de bordas
mal definidas; tubérculos
e nódulos; madarose;
lesões das mucosas,
com alteração de
sensibilidade.
Positiva (bacilos
abundantes e
globias)
Faixa de Unna
separando a epiderme
da derme. Histiócitos
repletos de BAAR, em
processo de
degeneração lipoídica.
Virchowiana
(HV)
Multibacilar (MB)
Mais de 5 lesões
43
O polo tuberculóide caracteriza-se por imunidade celular bem estabelecida,
com poucos bacilos e lesões. O teste de Mitsuda, reação de hipersensibilidade tardia do
tipo IV de Gell e Coombs, é caracteristicamente positivo. Na histologia observa-se
granuloma do tipo tuberculóide com células gigantes tipo Langerhans e infiltrado linfocítico
em torno do granuloma, o qual atinge a epiderme.
No polo lepromatoso a imunidade celular ao M. leprae é praticamente nula
(Mitsuda negativo), sendo grande o número de bacilos. Nestes pacientes a resposta
imunológica é predominantemente humoral. Clinicamente, manifesta-se com grande
número de lesões cutâneas, infiltração da face e pavilhões auriculares e acometimento
neural múltiplo. A histologia revela extenso infiltrado celular, do tipo histiocítico-
macrofágico, contendo numerosos bacilos no citoplasma. Há presença de lipídeos
intracelulares em grande quantidade, conferindo uma aparência espumosa. Estas células
carregadas de lipídeos são denominadas de Virchow. A epiderme não é comprometida,
havendo uma faixa de fibras colágenas correspondentes à derme reticular retificada, a
qual separa a camada basal do infiltrado lepromatoso; é designada faixa de Unna
(BEIGUELMAN, 1965).
O mecanismo de surgimento das lesões na hanseníase resulta da complexa
interação do agente infeccioso com o hospedeiro, que se inicia com a invasão bacilar e o
desenvolvimento de resposta imunológica predominante (humoral ou celular). Este
processo imunológico pode associar-se a reações agudas (tipo1 e 2) que complicam o
quadro clínico dos pacientes (BJUNE, 1976).
Estudos imunofenotípicos evidenciam a predominância de linfócitos CD4
+
nas
lesões de pacientes tuberculóides (CD4/CD8 = 1,9:1) e linfócitos CD8
+
em lesões de
pacientes virchowianos (CD4/CD8 = 0,6:1). Este padrão independe do sangue periférico
(normal CD4/CD8 = 2:1), demonstrando-se a importância da resposta imune nos locais de
atividade da doença. (HIKESHOWN, 1981).
Nas lesões do tipo tuberculóide predominam os linfócitos CD4
+
do tipo Th1 (do
modelo murino Th1 e Th2), que ao serem estimuladas pelo macrófago ativado (TNF-α),
produzem interleucina-2 (IL-2) e interferon gama (IFN-γ) que por sua vez estimulam as
células T antígenos específicas e ativam macrófagos e células NK (ALMEIDA, 1996;
BONATO, 1995).
44
Em pacientes virchowianos predominam as células de resposta do tipo Th2,
que produzem as interleucinas IL-4, IL-5 IL-6, IL-10 e IL-13. Essas estimulam os linfócitos
B para a produção de anticorpos. As interleucinas IL-4 e IL-10 estimulam as células T
supressoras e inibem a ativação dos macrófagos, resultando em infecção progressiva
(ALMEIDA, 1996; BRITTON, 1993).
Sobre o aspecto imunológico da hanseníase, impõe-se ainda os chamados
estados reacionais, que podem ocorrer durante a evolução natural da doença, no decorrer
e após o tratamento, com o paciente já considerado curado bacteriologicamente.
As reações hansênicas podem ser definidas como manifestações clínicas
resultantes de alterações no balanço imunológico entre o hospedeiro e o agente
infectante. Esses episódios agudos afetam principalmente a pele e os nervos e
constituem a principal causa de morbidade e incapacidade da função do nervo periférico.
De acordo com Ridley e Jopling, essas reações são classificadas em dois tipos: tipo 1 e
reação tipo 2.
3.1 Reação Tipo 1 ou Reação Reversa
Ocorre frequentemente em doentes paucibacilares e parece estar associada a
aumento abrupto da resposta imune mediada por células. Suas manifestações cínicas
mais comuns são as lesões cutâneas, em placas, principalmente do tipo eritema
polimorfo, e neurites, acometendo principalmente os nervos ulnar e fibular.
A histopatologia demonstra expansão do granuloma com presença de edema e
influxo de células CD-4+ (Figura 2). O número de receptores para interleucina 2, bem
como a expressão de HLA-DR em células do infiltrado e em queratinócitos na epiderme
estão aumentados, um sinal evidente da produção de IFN-γ (GOULART, 2002).
Usando a técnica da PCR, foi demonstrado que a expressão de RNAm das
citocinas IL-1b, TNF-α, IL-2, IFN-γ está aumentada nas lesões;um padrão típico de
resposta Th1. Outras citocinas do padrão Th2 como IL-4, IL-5 e IL-10 estão diminuídas.
Pela técnica de imunohistoquímica, foi demonstrada a presença das citocinas IFN-γ e
TNF-α, associadas à detecção da enzima óxido nítrico sintetase induzido (iNOS) no
citoplasma dos macrófagos, determinando uma atividade macrófagica competente (o
óxido nítrico é o mais potente agente microbicida endógeno) (HARBOE, 1986).
45
3.2 Reação Tipo 2
Sua manifestação clínica mais frequente é o Eritema Nodoso Hansênico
(ENH); ocorre em pacientes multibacilares (LL e BL) e caracteriza-se por reação
inflamatória sistêmica apresentando imunopatologia mais complexa (Figura. Pode ocorrer
em pacientes não tratados, mas percentual expressivo de enfermos sob tratamento pode
desenvolver um ou mais episódios. Em alguns pacientes essa reação inflamatória pode
se tornar crônica e aparecer mesmo após o término do tratamento (GOULART, et al.,
2002; GUERRA, 2002; SAMPAIO et al.,1992; SAMPAIO et al.,1993).
Além da pele e nervos, podem estar envolvidos linfonodos, fígado, baço,
peritônio, testículos, olhos, articulações, tendões, músculos e ossos. Pode haver febre,
leucocitose, estimulação policlonal de anticorpos, queda do produto C3d do sistema
complemento e presença de imunocomplexos nos tecidos lepromatosos, caracterizando
uma síndrome por imunocomplexos (TALHARI et al., 2006).
Apesar da demonstração de células imunocompetentes expressando
receptores para IL-2 e HLA-DR nas lesões, um indicativo da presença de IFN-γ, não há
consenso sobre o envolvimento da imunidade celular na reação tipo 2 (MATSUOKA et al.,
2000).
Tem sido mostrado que durante o ENH ocorre aumento seletivo na expressão
de RNAm de IL-6, IL-8 e IL-10 nas lesões, uma indicação de uma resposta do tipo Th2. A
expressão de IL-4 e IL-5 encontra-se elevada. Além disso, TNF-α e TGFβ estão presentes
nos macrófagos das lesões nas reações ENH, bem como a presença da iNOS nos
neutrófilos. Em culturas de células aderentes de doentes de hanseníase e doadores
sadios, tem-se demonstrado que o PGL-1 estimula a produção de TGFβ1. Os níveis de
TGFβ1 em pacientes BL e LL, com reação tipo 2, foram 5 vezes maiores do que os
encontrados em pacientes BB e BT com reação reversa e 60 vezes maior do que os
níveis encontrados em pacientes TT sem reação (BOGDAN et al.,1993).
Esses resultados indicam que o TGFβ pode estar envolvido na regulação com
indução de citocinas inflamatórias na reação ENH, apresentando características de perfil
de resposta imune Th2. Foi demonstrado que há inibição do óxido nítrico pelo TGFβ,
46
ocorrendo na hanseníase e em outras doenças com parasitas intracelulares (L major, T
cruzi, T gondi) (FOSS et al.,1995).
FIGURA 1. Padrão de Resposta na hanseníase - Na forma TT, no padrão de resposta tipo 1, a IL-
2 é um fator de crescimentoautócrino para células T helper, que faz ativação de macrófago
mediada pelo IFN-g (imunidade mediada por célula). No padrão de resposta tipo 2, na forma LL,
IL4 é um fator de crescimento para células T supressoras estimulando a diferenciaçãode células B
para produção de anticorpos (imunidade humoral): Na presença deIL-4, uma subclasse de célula
TCD4+ (Th3) são ativadas para produção de TGF-b, potente fator supressor de macrófago.
Citocinas de macrófagos são cruciaisem cada padrão: no tipo 1, IL-12 é um poderoso estímulo
para células T helper; notipo 2, IL-10 suprime o próprio macrófago. Citocinas produzidas em um
tipo deresposta podem mutuamente se inibir de um modo multifacetado, simplificadoaqui por duas
grandes setas. (GOULART, et al., 2002).
47
QUADRO 2: Hanseníase: Formas Clínicas
Hanseníase Indeterminada Hanseníase Tuberculóide
Hanseníase Bordeline Tuberculóide Hanseníase Bordeline Virchowiana
Hanseníase Bordeline Bordeline Hanseníase Virchowiana
48
QUADRO 3. Hanseníase - Reações
Neurite
Reação Tipo 1 Reação Tipo 2
49
SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA NO BRASIL
50
4 SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA NO BRASIL
De acordo com publicação do Ministério da Saúde do Brasil sobre os dados e
indicadores epidemiológicos da hanseníase no ano de 2008, o Brasil apresenta tendência
decrescente, estatisticamente significativa no tem
po,
para as séries temporais de
coeficientes de detecção. Entretanto, no período de 1990 a 2003, esse coeficiente oscilou
entre 20,0/100.000 habitantes em 1990 e 29,4/100.000 habitantes em 2003, apre-
sentando classificação "muito alta", segundo parâmetros oficiais. Porem, mesmo em
2008, as regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste ainda mantêm taxas em patamares
muito elevados (figura 2).
FIGURA 2. Coeficiente de Detecção de Hanseníase na População Geral, Por regiões –
Brasil, 1990 a 2008. Fonte: Sistema Nacional de Notificação de Agravos - Sinan/Secretaria de
Vigilância Sanitária/MS (Base disponibilizada em 17/07/2009).Produção: PNCH/SVS/MS.
51
De acordo com publicação do Ministério da Saúde do Brasil sobre os dados e
indicadores epidemiológicos da hanseníase no ano de 2008, o Brasil apresenta tendência
decrescente, estatisticamente significativa no tem
po,
para as séries temporais de
coeficientes de detecção. Entretanto, no período de 1990 a 2003, esse coeficiente oscilou
entre 20,0/100.000 habitantes em 1990 e 29,4/100.000 habitantes em 2003, apre-
sentando classificação "muito alta", segundo parâmetros oficiais. Porem, mesmo em
2008, as regiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste ainda mantêm taxas em patamares
muito elevados (figura 3).
FIGURA 3. Clusters de Casos Novos de Hanseníase, Ordenados Segundo o Coeficiente de
Detecção. Período de 2005 a 2007, Brasil. Fonte: Penna, MLF - MS, 2008.
52
Dos parâmetros inseridos na Programação de Ações Prioritárias de Vigilância em
Saúde – PAVS – observa-se que a média do percentual de pacientes avaliados, quanto
ao grau de incapacidade física (GIF) no diagnóstico, foi 85,2% para o período,
considerado regular. O GIF 2, importante indicador de detecção precoce, oscilou entre
5,6% em 2003 e 9,4% em 2007 apresentando classificação "média", segundo
parâmetros. A avaliação do GIF na cura foi considerada "precária" no período, com
média de 61,4% de avaliados.
A proporção de contatos examinados apresenta média de 54% de examinados,
oscilando entre 68% em 2002 e 43,9% em 2004, mantendo-se com classificação
"regular". O percentual de cura nas coortes apresentou média de 76,1 %, considerado
"regular", oscilando entre 67,3% em 2004 e 85,5% em 2006. Vale salientar que o
resultado desse indicador é fortemente influenciado por fatores relacionados à
atualização do acompanhamento do paciente do Sistema Nacional de Notificação de
Agravos - Sinan.
53
Tabela 1. Indicadores Epidemiológicos e Operacionais da Hanseníase, Brasil. Período de 2001 a 2008.
Indicadores
(Ano)
Casos Novos
0-14 anos
Coeficiente de
Detecção
0-14 anos por
100mil
habitantes
Casos Novos
Geral
Coeficiente
de Detecção
Geral por
100mil
habitantes
% avaliados
quanto GIF no
2 Diagnóstico
% de
pacientes com
GIF no
diagnostico
% de
Avaliados
quanto GIF na
cura
% de Contatos
Examinados
% de curas
nas coortes
2001 3.555 6,96 45.874 26,61 84,7 6,0 64,7 67,9 81,6
2002 3.862 7,47 49.438 28,33 84,2 5,9 63,1 68,0 75,8
2003 4.181 7,98 51.900 29,37 84,9 5,6 60,9 52,7 69,3
2004 4.075 7,68 50.565 28,24 84,8 5,8 60,4 43,9 67,3
2005 4.010 7,34 49.448 26,86 85,5 5,8 58,9 45,5 69,2
2006 3.444 6,22 43.642 23,37 86,6 5,7 60,6 49,7 85,5
2007 3.048 6,07 40.126 21,19 83,0 9,4 55,1 49,8 81,1
2008 2.910 5,88 38.992 20,56 88,2 7,7 67,8 54,3 79,4
PARÂMETROS
COEFICIENTE DE
DETECÇÃO EM < 15
ANOS
COEFICIENTE DE
DETECÇÃO POP. GERAL
% DE AVALIAÇÃO DE
INCAPACIDADES
FÍSICAS
% DE GRAU 2 DE
INCAPACIDADE FÍSICA
% DE CONTATOS
EXAMINADOS
% DE CURA NAS
COORTES
Hiperendêmico:
10,00/100,000 hab.
Hiperendêmico:
>
40,00/100,000 hab.
Bom:
>90,0%
Alto:
>10,0%
Bom:
>75,0%
Bom:
>90,0%
Muito Alto:
5,00 a 9,99/100.00 hab.
Muito Alto:
20,00 a 39,99/100.000 hab.
Regular:
75,0 a 89,9%
Médio:
5,0 a 9,9%
Regular:
50,0 a 74,9%
Regular:
75,0 a 89,9%
Alto:
2,50 a 4,99/100.000 hab.
Alto:
10,00 a 19,99/100.,000
hab.
Precário:
< 75,0
Baixo:
< 5,0%
Precário:
< 50,0
Precário:
< 75,0
Médio:
0,50 a 2,49/100.000 hab.
Médio:
2,00 a 9,99/100.000 hab.
Baixo:
< 0,50/100.000 hab.
Médio:
< 2,00/100.000 hab.
54
PRINCIPAIS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA HANSENÍASE
55
5 PRINCIPAIS FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA HANSENÍASE
5.1 SULFONAS
As sulfonas são fármacos quimicamente relacionados com as
sulfonamidas. Todas as sulfonas de uso clínico são derivadas da diaminodifenil-
sulfona (DDS, sulfona, dapsona). A 4,4’ diaminodifenil-sulfona foi sintetizada em
1908 e utilizada inicialmente em trabalhos experimentais, em animais inoculados
com estafilococos e bacilo de Koch. Agem através da inibição da síntese do ácido
fólico, através de competição com o ácido para-aminobenzóico. O primeiro ensaio
terapêutico com a sulfona, no tratamento da hanseníase, foi realizado em
1941(COOK, 1995; TALHARI et al., 2006).
A partir de 1950, verificou-se que a DDS era útil no tratamento de outras
doenças tais como, dermatite herpetiforme, pustulose subcórnea, acne conglobata,
policondrite recidivante, pioderma gangrenoso, eritema elevatum diutinum,
acropustulose da infância, psoríase pustulosa entre outras.
A sulfona ainda é um fármaco importante no tratamento da hanseníase; é
bem tolerada e apresenta efeitos colaterais que variam em freqüência e gravidade,
devendo, portanto, sempre se orientar ao paciente da possibilidade de ocorrência
dos mesmos. (HIKESHOWN, 1981)
Os principais efeitos colaterais da sulfona são:
5.1.1 Hemólise
A hemólise é freqüente nos pacientes tratados com 200 ou 300mg de
sulfona. Na dose habitual, de 100mg por dia, ocorre com baixa intensidade e tende a
melhorar no decorrer do tratamento. A sulfona não produz anemia ferropriva; a
administração concomitante de ferro só se justifica quando houver anemia ferropriva
de outra origem. Nos casos de anemia hemolítica grave, a sulfona deverá ser
substituída por outra droga.
56
5.1.2 Meta-hemoglobinemia
É relativamente comum e caracteriza-se por cianose das semimucosas
labiais e dos leitos ungueais. Na dose de 100 mg por dia observa-se, com a
continuidade do tratamento, um mecanismo de adaptação do organismo, resultando
no desaparecimento gradual da cianose.
A enzima glicose 6 – fosfato-desidrogenase (G6PD) é a responsável pelo
metabolismo da sulfona. Os indivíduos com deficiência genética desta enzima fazem
graves crises de meta-hemoglobinemia com as doses habituais ou menores, pois o
organismo não consegue metabolizar a sulfona.
Nos casos de ingestão acidental de doses excessivas (crianças) ou nas
tentativas de suicídio, verificam-se: cianose acentuada da face e extremidades
(aspecto cadavérico), náusea, vômito, diarréia, cefaléia, insônia, confusão mental,
agitação psicomotora, convulsões ou torpor, febre, taquicardia, hematúria, prurido,
parestesias e, dependendo da gravidade, morte do paciente.
Estudos em que se fez a associação de cimetidina (dose total para
adultos: 1,6 gramas/dia) a pacientes sob tratamento prolongado com dapsona,
verificou-se a redução da meta-hemoglobinemia. A ação deste medicamento está,
provavelmente, relacionada com a inibição da formação do metabólito tóxico da
sulfona, denominado hidroxilamina.
Nos casos graves de meta-hemoglobinemia impõe-se a internação
hospitalar e a administração EV de azul de metileno: 1 a 2mg/kg de peso, em
solução a 1%, durante 5 minutos. Se a cianose não desaparecer em uma hora,
repete-se a medicação, na mesma proporção. Não é aconselhável ultrapassar o total
de 7 mg/kg de peso. O azul de metileno não deve ser utilizado nos deficientes de
G6PD. Além da administração do azul de metileno devem ser adotadas outras
medidas: diminuir a absorção do DDS através de eméticos e lavagem gástrica,
hemodiálise, diálise peritonial ou exsangüíneo-transfusão, emprego de manitol e
uréia para aumentar a excreção do DDS.
57
5.1.3 Manifestações gastrintestinais
Dores epigástricas, anorexia, náusea e vômito podem ocorrer. A
administração da sulfona com protetores gástricos (hidróxido de alumínio, por
exemplo) ou a orientação de ingerir após a refeição, poderão resolver estes
problemas. Em raros casos, será necessária a suspensão do fármaco.
5.1.4 Complicações neuropsíquicas
Cefaléia e fadiga são freqüentes. As psicoses ocorrem raramente na dose
de 100 mg por dia; são manifestações mais freqüentes em doses diárias de 200 a
300 mg. Os pacientes com história de distúrbios psíquicos anteriores são mais
predispostos. As psicoses são reversíveis com a suspensão da sulfona.
5.1.5 Neuropatias periféricas
A neuropatias periféricas são raras; elas surgem em doentes com outras
enfermidades, sob tratamento prolongado e com doses altas, de 200 a 300 mg/dia.
São quadros essencialmente motores, sendo o “pé caído” a manifestação mais
comum. Nas mãos, verificam-se fraquezas e amiotrofia dos músculos intrínsecos.
Em alguns casos, pode haver distúrbios sensitivo-motores, ou somente sensitivos. A
topografia é grosseiramente simétrica nas mãos e/ou pés. A impotência motora é
freqüentemente nítida nas extremidades atingidas. As manifestações sensitivas,
menos acentuadas que as motoras caracterizam-se mais por hipoestesias do que
parestesias. (Gehlmann et al., 1977; Saqueton et al., 1969)
Os sintomas desaparecem com a retirada da sulfona, podendo levar
meses ou vários anos.
5.1.6 Complicações cutâneas
Fotodermatite, urticária, eritema polimorfo, eritema pigmentar fixo,
necrólise epidérmica tóxica e eritrodermia têm sido descritos, porém, não são
freqüentes.
58
5.1.7 Síndrome sulfona
É um quadro raro e caracteriza-se por exantema papuloso ou esfoliativo
que se acompanha de febre, alteração do estado geral e, às vezes, outros sintomas
como: hepatomegalia, dores abdominais, icterícia e adenopatias, acompanhados de
elevação das transaminases. Esta síndrome é semelhante à mononucleose e a
evolução poderá ser fatal.
5.1.8 Outros Efeitos:
Tonturas e fraqueza muscular – ocorrência eventual.
Dificuldade respiratória e choque – são incomuns.
Manifestações hepáticas – caracterizam-se por icterícia, sobretudo do
tipo colestática ou por alterações da função hepática. São manifestações raras e
regridem com a suspensão da droga.
Efeitos teratogênicos – não foram registrados, durante todos esses anos
de ampla utilização. O uso da sulfona na gravidez, mesmo nos primeiros meses, não
representa contra indicação.
Efeito carcinogênico – uma possível ação carcinogênica nunca foi
comprovada.
Agranulocitose – tem sido descrita, porém, não é freqüente. A
agranulocitose poderá originar um quadro pseudo-leucêmico.
5.2. RIFAMPICINA
Antibiótico do grupo das rifampicinas, sendo primariamente de ação
bactericida. Age inibindo a enzima RNA-polimerase do bacilo, em processo de
multiplicação. É muito ativo contra a Mycobacterium leprae e o seu emprego é
importante em todas as formas da doença. Em poucos dias de tratamento com
rifampicina não são encontrados bacilos viáveis nos exames de lesões cutâneas e
muco nasal; o paciente fica “esterilizado”, não é capaz de infectar outras pessoas.
Apesar desta excelente ação terapêutica, têm sido encontrados bacilos persistentes,
59
viáveis em pacientes que tomaram a rifampicina por longo tempo. Tal ocorrência dá-
se, provavelmente, porque estes bacilos não se multiplicam durante o uso da
Rifampicina, e não sofrem, portanto, a ação bactericida desta (SHEPARD et al.,
1972).
A rifampicina não deverá ser administrada isoladamente, pois, o risco de
aparecimento de resistência é maior sob monoterapia. A sua utilização é feita,
sempre em associação com outras drogas. Há vários casos documentados de
resistência a este antibiótico, o que se estima ser em torno de 5%, sendo que a
maioria destes casos já havia feito monoterapia sulfônica, ou seja, não refletem,
portanto, resistência à associação Rifampicina-Sulfona.
A rifampicina é melhor absorvida quando administrada em jejum ou nos
intervalos das refeições. Seus principais efeitos colaterais são:
5.2.1 Hepatotóxicos
A hepatotoxicidade caracteriza-se por icterícia, hepatomegalia dolorosa e
provas de função hepática alteradas, principalmente, transaminases elevadas,
configurando, em geral, colestase intra-hepática. O alcoolismo, o uso concomitante
de outras drogas hepatotóxicas e administração intermitente são fatores que
contribuem para proporcionar as lesões hepáticas.
5.2.2 Manifestações gastrintestinais
Podem ocorrer anorexia, náuseas, dores abdominais e, às vezes, vômito
e diarréia.
5.2.3 Manifestações cutâneas
As manifestações cutâneas geralmente são precoces, e nem sempre com
prurido. Podem ser observadas manchas eritematosas, principalmente na face e
couro cabeludo. Lesões de acne (acne medicamentosa) – localizadas na face,
pescoço e ombros – são raras.
60
Às vezes, ocorrem conjuntivites. Estas manifestações surgem 2 a 3 horas
após a administração da rifampicina e desaparecem após várias horas, sem
comprometer a continuidade do tratamento.
5.2.4 Hipersensibilidade
As manifestações gerais de hipersensibilidade apresentam-se com lesões
cutâneas, febre, adenomegalia e hepatomegalia.
5.2.5 Hematológicas
Pode ocorrer eosinofilia, leucopenia, hemólise, anemia e trombocitopenia.
São relatados casos de púrpura trombocitopênica e anemia hemolítica aguda,
complicada por insuficiência renal
5.2.6 Síndrome pseudo-gripal
Verificada com a utilização intermitente da rifampicina nos esquemas
MDT (administração mensal) e caracteriza-se por febre, calafrios, cefaléia e
osteoalgias que podem associar-se a distúrbios gastrintestinais, dermatite, hepatite,
anemia hemolítica, eosinofilia, púrpura trombocitopênica, nefrite intersticial, necrose
tubular aguda e choque. Podem surgir uma a duas horas após a administração da
rifampicina, do segundo ao sexto mês de tratamento. Nestas situações, deve ser
tomada a seguinte conduta: administrar anti-histamínicos, antitérmicos e, quando
necessário, hidrorcortisona- 500 mg/250 mL de soro fisiológico- 30 gotas/minuto-
endovenoso, mantendo, em seguida, corticosteróides oral com redução progressiva
da dose até a retirada completa.
5.2.7 Outros Efeitos
É importante ressaltar que a rifampicina pode inibir o efeito dos
anticoncepcionais, devendo as pacientes serem esclarecidas quanto aos riscos de
gravidez. Pode ainda diminuir a eficácia terapêutica dos anticoagulantes tipo
cumarinicos, bem como a vida média dos seguintes fármacos: prednisona, quinidina,
ketoconazol, propranolol, digitoxina, metoprolol, clofibrato e sulfoniluréia.
61
5.3 CLOFAZIMINA
É um corante fenazínico com discreta ação bactericida. Inibe a
multiplicação do microorganismo e tem importante ação antiinflamatória. Atua
lentamente sobre o Mycobacterium leprae, matando 99,9% das bactérias de um
paciente bacilífero em aproximadamente 5 meses. Tem, portanto, eficácia similar à
sulfona.
A clofazimina é utilizada como fármaco de primeira linha nos esquemas
de tratamento multidroga dos pacientes bacilíferos, recomendados pela OMS. No
tratamento de pacientes paucibacilíferos constitui-se em fármaco de segunda linha,
no caso de haver intolerância à sulfona (BROWN, 1981).
A clofazimina, pela sua ação antiinflamatória, é, também, útil como a
alternativa à talidomida nas reações Tipo 2, em associação aos corticoesteróides.
Doses acima de 100 mg não devem ser dadas por tempo superior a 3
meses. Deve, sempre que possível, ser evitada nos pacientes com dores
abdominais não esclarecidas, diarréias crônicas, problemas hepáticos ou renais. É
aconselhável administrar a clofazimina junto com as refeições. Os doentes sob
tratamento com a clofazimina que apresentarem diarréia ou vômito persistente
deverão ser internados para avaliação clínica. Nos portadores de alterações da
função hepática ou renal que estiverem em terapia por tempo prolongado, deverão
ser efetuados exames clínicos e laboratoriais, com intervalo de 3 meses.
A clofazimina é utilizada, também, no tratamento do pioderma
gangrenoso, Doença de Jorge Lobo, lupus eritematoso crônico discóide, úlcera de
Buruli (úlcera causada pelo Mycobacterium ulcerans), granuloma anular e dermatose
cinzenta.
Principais efeitos colaterais:
5.3.1 Manifestações cutâneas
Pigmentação cutânea: o corante é depositado intensamente nos tecidos,
dando coloração vermelho-escura. Esta pigmentação é muito mais evidente nos
pacientes brancos. A pigmentação involui lentamente após a suspensão do
62
medicamento, sendo mais intensa e levando mais tempo para regredir nos locais de
infiltrações. É importante esclarecer o paciente sobre a alteração da cor da pele,
informando que a pigmentação pode ser atenuada quando se reduz a exposição
solar, bem como que a mesma poderá persistir por 6 meses, um ano ou mais, após
a suspensão do tratamento. Verificam-se, também, a pigmentação da conjuntiva e
alteração da cor do suor, fezes, escarro e urina, não devendo ser confundidas com
icterícia ou hematúria, por exemplo. É também, fundamental explicar que esse
medicamento é essencial para a cura da enfermidade.
Na experiência mundial e brasileira, a aceitabilidade da clofazimina tem
sido excelente. A pigmentação observada é relativamente discreta nos esquemas
recomendados para tratamento multidroga (YAMALKAR et al., 1979)
Xerodermia: pele seca ou ictiósica, ocorre em praticamente todos os
doentes sob tratamento com a clofazimina. Essas lesões são mais persistentes que
a pigmentação e variam de intensidade; dependem da dose utilizada e do tipo de
pele do paciente. Nos casos com manifestações muito intensas podemos empregar
ceratolíticos, como, por exemplo, a vaselina salicilada, a 2 – 3%, 2 a 3 vezes por dia.
Fotossensibilidade (Hipersensibilidade lumínica): os doentes em
tratamento com a clofazimina deverão ser orientados para se protegerem da
exposição solar, dada a possibilidade de surgir manifestações de fotossensibilidade.
5.3.2 Manifestações Gastrintestinais
Variam de dores epigástricas discretas: náuseas, vômito, diarréia,
anorexia e perda de peso; a quadros graves que simulam abdômen agudo. Essas
manifestações estão relacionadas com a deposição de cristais do medicamento na
mucosa da parede intestinal. Os sintomas estão na dependência da dose e do
tempo de uso do medicamento. Os problemas mais graves estão relacionados com
doses altas, acima de 100 mg, durante vários meses (MASON et al., 1977).
5.3.3 Outros Efeitos
Tem sido relatado edema dos membros inferiores em pacientes sob
tratamento com a clofazimina que, nestes casos, seria conseqüente à obstrução de
linfonodos inguinais.
63
5.4 TIOAMIDAS
Face aos efeitos colaterais graves, particularmente hepáticos, as
tioamidas deixaram de ser recomendadas no tratamento da hanseníase.
5.5 OUTROS FÁRMACOS COM AÇÃO SOBRE O M. leprae
Entre os novos fármacos utilizados no tratamento da hanseníase
devemos ressaltar:
5.5.1 Quinolonas
As quinolonas são antibióticos que agem inibindo a topoisomerase II, uma
DNA girase bacteriana, enzima que produz um supernovelo negativo no DNA,
permitindo sua transcrição ou replicação.
As fluoroquinolonas são quinolonas de largo espectro. Estão incluídos
neste grupo o ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino, e moxifloxacino.
Até o momento, a ofloxacina e a sparfloxacina são as duas quinolonas mais ativas
sobre o M. leprae; atuam como inibidoras específicas da DNA girase bacteriana.
Estudos laboratoriais evidenciaram que a ação bactericida da ofloxacina, com doses
diárias de 400 mg sobre os M. leprae viáveis é de 99,99% (ISHII, et al., 1997;
SUGITA, et al., 1996).
A ofloxacina vem sendo investigada em esquemas alternativos há alguns
anos. A dose empregada é de 200 mg, de 12/12 horas. Para se evitar o problema de
resistência medicamentosa, não é recomendada a sua utilização como monoterapia.
Este medicamento não deve ser administrado para indivíduos com idade inferior a
05 anos, mulheres grávidas ou que estejam amamentando. Há risco de lesão da
cartilagem articular e retardo da ossificação. Resistência à quinolona deve ser
considerada quando não se obtém melhora do índice clínico e/ou bacteriano após 6
meses de tratamento (GIDOH , et al., 2004).
Os principais efeitos colaterais da ofloxacina são os distúrbios
gastrintestinais (náusea, vômito, diarréia e dor abdominal), fotodermatite e
pigmentação cutânea. Artropatia foi relatada em indivíduos jovens. Alterações do
sistema nervoso central (cefaléia, tontura, alucinação, depressão, insônia,
64
nervosismo) podem ocorrer. Menos frequentemente, pode ocorrer convulsões
associadas à doença do sistema nervoso central. Entretanto, efeitos colaterais
graves que indicam interrupção da terapêutica, são raros. A ofloxacina deve ser
administrada com cautela a pacientes epilépticos ou com história de convulsão e
deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (GRAHAME-SMITH & ARONSON,
2002). A sparfloxacina tem ação similar à ofloxacina.
5.5.2 Minociclina
A minocilina é a única tetraciclina com ação bactericida sobre o M. leprae.
A ação bactericida deste medicamento é superior à claritromicina, porém, muito
menos ativa que a rifampicina.
No tratamento da Hanseníase tem-se empregado doses totais de
100mg/dia. Os resultados são promissores e entre os principais efeitos colaterais
temos: descoloração dentária, pigmentação da pele e mucosas, sintomas
gastrintestinais e tonturas.
65
ESQUEMAS TERAPÊUTICOS DA HANSENÍASE
66
6 ESQUEMAS TERAPÊUTICOS DA HANSENÍASE
Recomendações do Ministério da Saúde do Brasil (2009).
Os esquemas atuais são altamente eficazes e denominados
multidrogaterapia (MDT) ou poliquimioterapia (PQT). Têm por finalidade,
principalmente, o tratamento mais rápido do paciente e o tratamento da resistência
medicamentosa.
6.1 FORMAS PAUCIBACILARES (BACILOSCOPIA NEGATIVA) – T, I e
BT (com menos de cinco lesões).
Para adultos, recomenda-se:
Dapsona - DDS – 100 mg/dia (50 mg/dia para crianças); e
Rifampicina – 600 mg (450 mg para crianças), uma vez por mês,
supervisionada, durante 6 meses. Após esse período os pacientes terão alta.
Os pacientes não poderão ter mais de 3 faltas consecutivas nas tomadas
mensais da rifampicina. Critério de alta: o paciente terá alta se tomar as 6 doses do
esquema terapêutico em até 9 meses, caso contrário, necessitará reiniciar o
tratamento. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame
dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e
receber alta por cura.
6.2 FORMAS MULTIBACILARES (BACILOSCOPIA POSITIVA) – V, BV,
BB e BT (com mais de cinco lesões).
Recomenda-se para adultos:
Dapsona - DDS – 100 mg/dia (50 mg/dia para crianças); e
Clofazimina – 50 mg/dia ou 100 mg em dias alternados (50 mg em dias
alternados para crianças);
Rifampicina – 600 mg (450 mg para crianças), uma vez por mês; e
Clofazimina – 300 mg/uma vez por mês (150 mg para crianças).
As doses mensais de rifampicina e clofazimina serão supervisionadas, ou
seja, serão dadas pelo médico, enfermeira ou auxiliar.
67
Os pacientes MB terão alta quando completarem 12 doses do esquema
MDT em até 18 meses. Casos multibacilares que iniciam o tratamento, com
numerosas lesões e/ou extensas áreas de infiltração cutânea, poderão apresentar
uma regressão mais lenta das lesões de pele. A maioria desses doentes continuará
melhorando, após a conclusão do tratamento com 12 doses. É possível, no entanto,
que alguns desses casos demonstrem a necessidade de até 12 doses adicionais de
MDT/OMS. Não poderá haver mais de 4 faltas consecutivas na tomada das doses
mensais; nesse caso o enfermo terá de reiniciar o esquema terapêutico. Não há
necessidade da rifampicina ser ingerida em jejum, podendo ser tomada em qualquer
horário.
Em crianças ou adulto com peso inferior a 30kg, ajustar a dose de acordo
com o peso:
DOSE MENSAL
• Rifampicina (RFM) – 10 a 20 mg/kg
• Dapsona (DDS) – 1,5 mg/kg
• Clofazimina (CFZ) – 5 mg/kg
DOSE DIÁRIA
• Dapsona (DDS) – 1,5 mg/kg
• Clofazimina (CFZ) – 1 mg/kg
Nos casos de hanseníase neural pura, o tratamento com MDT dependerá
da classificação (PB ou MB), conforme avaliação do centro de referencia. Além
disso, faz-se o tratamento adequado do dano neural. Os pacientes deverão ser
orientados para retorno imediato à unidade de saúde em caso de aparecimento de
lesões de pele/ou de dores nos trajetos dos nervos periféricos e/ou piora da função
sensitiva e/ou motora, mesmo após a alta por cura.
Em mulheres na idade reprodutiva, deve-se atentar ao fato que a
rifampicina pode interagir com anticoncepcionais orais, diminuindo a sua ação.
68
RESISTÊNCIA MEDICAMENTOSA E TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
69
7 RESISTÊNCIA MEDICAMENTOSA E TRATAMENTOS ALTERNATIVOS
Tanto nas reações do tipo 1 quanto nas do tipo 2, os fármacos específicos
para o tratamento multidrogaterapia (MDT) não deverão ser suspensos. A
interrupção do tratamento básico, nos períodos reacionais, pode favorecer a
resistência do M. leprae aos fármacos utilizados.
Acreditou-se, durante vários anos, que a sulfona fosse a responsável pelo
aparecimento do eritema nodoso hansênico e outros sintomas reacionais. As
manifestações são consequentes à produção de citocinas, quimiocinas e formação
de imunocomplexos Ag-Ac-Complemento que podem levar também, além das
lesões cutâneas e neurais das reações tipo 1 e 2, à morte bacilar, principalmente na
reação tipo 1. Assim, a reação indica resposta imunológica à atividade bacilar e não
ação tóxica das medicações específicas.
Há países em que a proporção de sulfono-resistência secundária chegou
a 40% dos doentes bacilíferos. Há vários relatos de resistência à rifampicina e
raríssimos casos de resistência à clofazimina. Hoje, apesar da MDT, há relatos de
casos com resistência multimedicamentosa (COMBAU, et al.,2002; JACOB, et
al.,1976).
Entre as mais prováveis causas de resistência medicamentosa temos:
administração irregular, monoterapia e administração de doses baixas. A resistência
pode ser primária ou secundária. Resistência secundária é verificada nos pacientes
que utilizavam a medicação, tiveram bom resultado inicial e depois recaíram e não
responderam adequadamente ao tratamento. Resistência primária é observada no
doente que se infecta com bacilos de doentes com resistência secundária (NORMA,
et al., 2003; OPROMOLLA, et al.,1993).
Suspeita-se de resistência medicamentosa quando o doente V ou DV, em
tratamento regular ou após a alta, recair clínica e bacteriologicamente. O exame
microscópico revela bacilos bem corados e íntegros. Lesões do tipo hanseníase
históide e infiltrações em áreas habitualmente poupadas – fossas antecubitais,
axilas, virilhas, nuca, linha média dorsal (ao longo da coluna vertebral) e conjuntiva
ocular são bastante sugestivas de resistência. (QUAGLIGATO et al., 1970)
70
O tratamento de qualquer forma clínica de hanseníase será feito no
domicílio, ambulatorialmente, com visitas mensais para monitoramento do
tratamento e com o objetivo de detectar, precocemente, episódios reacionais que
são geradores de incapacidades físicas permanentes.
Apesar dos progressos com a MDT, o tempo para obter a cura dos
doentes bacilíferos (um ou dois anos) e paucibacilíferos (6 meses) ainda é
demorado. Há dificuldades para a operacionalização do esquema pela equipe de
saúde responsável pelo programa de controle da hanseníase, e muitos doentes têm
dificuldades para cumprir as recomendações.
Com o surgimento de novos medicamentos ativos contra o M. leprae, e
melhor conhecimento dos seus efeitos colaterais, a OMS vem estimulando a
investigação de outras associações medicamentosas que propiciem a cura da
doença em menor prazo. Entre os principais esquemas alternativos temos:
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2009).
7.1 INTOLERÂNCIA À DAPSONA (DDS)
7.1.1 Pacientes Paucibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma paucibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 6 meses.
Rifampicina (RFM) com dose mensal supervisionada de 600 mg (2
cápsulas de 300mg); acrescida de Clofazimina (CFZ): dose diária auto-administrada
(50mg) + Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300mg (3 cápsulas de 100mg), com
administração supervisionada.
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 6°
mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é necessária ausência de atividade
clínica e tratamento concluído em até 9 meses.
71
7.1.2 Pacientes Multiibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma multibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 12 meses.
Rifampicina (RFM) com dose mensal supervisionada de 600 mg (2
cápsulas de 300 mg); acrescida de Clofazimina (CFZ): dose mensal supervisionada
(300 mg) + dose diária auto-administrada (50 mg); + Ofloxacina (OFX) com dose
mensal supervisionada de 400 mg + dose diária e 400 mg, auto-administrada; ou
micociclina (MNC), dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg,
auto-administrada.
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 12°
mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é necessária ausência de atividade
clínica e tratamento concluído em até 18 meses.
7.2 INTOLERÂNCIA A RIFAMPICINA (RFM)
7.2.1 Pacientes Paucibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma paucibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 6 meses.
Ofloxacina (OFX) na dose diária auto-administrada de 400 mg, ou
Minoclicina (MNC) na dose diária de 100 mg; acrescido de Dapsona (DDS): dose
diária auto-administrada de 100mg.
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 6°
mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é necessária ausência de atividade
clínica e tratamento concluído em até 9 meses.
7.2.2 Pacientes Multibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma multibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 24 meses.
72
Ofloxacina (OFX) na dose diária auto-administrada de 400 mg + Dapsona
(DDS): dose diária auto-administrada de 100 mg + Clofazimina: dose diária auto-
administrada de 50mg + dose mensal de 300 mg (3 cápsulas de 100 mg).
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 12
e 24° mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é necessária ausência de
atividade clínica e tratamento concluído em até 36 meses.
7.3 INTOLERÂNCIA A RIFAMPICINA (RFM) E DAPSONA (DDS):
7.3.1 Pacientes Paucibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma paucibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 6 meses.
Ofloxacina (OFX) na dose diária auto-administrada de 400 mg, acrescido
de Clofazimina (CFZ) na dose diária auto-administrada de 50mg + dose mensal
supervisionada de 300 mg (3 cápsulas de 100 mg).
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 6°
mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é necessária ausência de atividade
clínica e tratamento concluído em até 9 meses.
7.3.2 Pacientes Multibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma multibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, durante 24 meses.
Durante os 6 primeiros meses deve ser utilizada a Ofloxacina (OFX) na
dose diária auto-administrada de 400 mg + Minociclina (MNC), na dose diária auto-
administrada de 100 mg + Clofazimina (CFZ) na dose diária auto-administrada de
50mg + dose mensal de CFZ 300 mg (3 cápsulas de 100 mg).
Durante mais 18 meses deve ser utilizada a Ofloxacina (OFX) na dose
diária auto-administrada de 400 mg OU Minociclina (MNC), na dose diária auto-
administrada de 100 mg + Clofazimina (CFZ) na dose diária auto-administrada de
50mg + dose mensal de CFZ 300 mg (3 cápsulas de 100 mg).
73
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica e
baciloscópica no 12 e 24° mês de tratamento para alta por cura. Para alta, é
necessária ausência de atividade clínica e tratamento concluído em até 36 meses.
7.4 INTOLERÂNCIA A CLOFAZIMINA (CFZ)
7.4.1 Pacientes Multibacilares
Para os pacientes que apresentam a forma multibacilar se recomenda o
seguinte esquema terapêutico, com duração de 12 meses.
Rifampicina (RFM): dose mensal supervisionada de 600 mg (2 cápsulas
de 300mg) + Dapsona (DDS): dose diária auto-administrada de 100 mg + Ofloxacina
(OFX) na dose diária auto-administrada de 400 mg OU Minociclina (MNC): na dose
diária auto-administrada de 100 mg.
Para o critério de alta é realizado uma revisão dermatoneurológica no 12º
mês para alta, e tratamento concluído em até 18 meses. Para alta é necessário
ausência de atividade clínica e tratamento concluído em até 18 meses.
7.5 ESQUEMA ROM
Este esquema corresponde a uma dose única dos seguintes
medicamentos:
FÁRMACO DOSE ADULTO DOSE CRIANÇA DURAÇÃO
Rifampicina 600mg 300mg
Ofloxacin 400mg 200mg
Minociclina 100mg 50mg
Dose
única
O esquema ROM é uma indicação alternativa para os casos
paucibacilares com lesão única de pele, sem acometimento neural. Esses casos
devem ser tratados em Unidades de Saúde de Referência, onde os pacientes
receberão alta por cura após a tomada da dose única (JI et al., 2000).
74
Também pode-se indicar o esquema ROM nos casos multibacilares com
contraindicação formal à Clofazimina; sendo tais casos tratados com a
administração mensal da dose durante 24 meses.
O esquema ROM não é recomendado para gestantes e crianças com
menos de 5 anos de idade.
75
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE
76
8 ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE
As políticas de controle da hanseníase recomendadas pela Organização
Mundial da Saúde (OMS) foram, até 1981, baseadas em monoterapia
medicamentosa com dapsona. A partir de 2009 a OMS passou a recomendar a
multidrogaterapia (MDT), o que representou importante avanço para as ações de
controle da endemia. Após a introdução da MDT, tanto o tratamento de novos
pacientes quanto os critérios de classificação para fins de tratamento sofreram
grandes mudanças. O tempo de tratamento foi encurtando progressivamente,
especialmente para pacientes multibacilares: inicialmente 24 meses ou até a
negativação do Índice Baciloscópico (IB). A seguir o tratamento é realizado por um
período fixo de 24 meses, diminuindo depois para 12 meses. Os critérios de
classificação foram simplificados ao longo dos anos, passando da classificação de
Ridley-Jopling à classificação com base na baciloscopia positiva de esfregaços
cutâneos, e finalmente à classificação com base apenas na contagem de lesões
(DUNCAN, 1997; MINISTÉRIO DA SAÚDE. SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM
SAÚDE, 2009).
Apesar de tais avanços, o tratamento atual ainda obriga os médicos a
classificar cada paciente, de acordo com a morfologia e/ou número de lesões de
pele, antes de estabelecer o melhor esquema terapêutico entre os recomendados
pela OMS. Atualmente, pacientes novos de hanseníase são classificados como
sendo PB ou MB com base apenas no número de lesões. Mais de cinco lesões
levam a uma classificação como MB e a presença de uma a cinco lesões leva a uma
classificação como paciente PB. (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002; MINISTÉRIO DA
SAÚDE. SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE, 2009).
Apesar de todos os dados favoráveis, do ponto de vista da aplicação
prática, este esquema terapêutico ainda apresenta algumas limitações, incluindo a
prolongada duração do tratamento, que se tornou um dos principais obstáculos à
implementação da multidrogaterapia (MDT), particularmente onde a infraestrutura de
saúde é fraca e de difícil acesso. Especialmente naquelas situações onde o controle
da hanseníase está integrado aos serviços gerais de saúde a classificação é
problemática para o profissional de saúde geral. Além disso, em local onde só é
possível realizar um exame dermatológico muito limitado, é difícil implementar o
77
critério de classificação baseado numa contagem de lesões de pele (BUCHMANN,
1980).
Tomando como exemplo a tuberculose pulmonar, para a qual desde 1960
todos os pacientes - tanto os casos escarro-negativos (paucibacilares) quanto os
escarro-positivos (multibacilares) - são tratados por seis meses. Já 1989, em reunião
mundial na Fiocruz no Rio de Janeiro, Penna chamou a atenção para a necessidade
de se ter um tratamento unificado de hanseníase que exclua a necessidade de usar
qualquer tipo de classificação.
Analogamente, muitas pessoas acreditam que o esquema de tratamento
de hanseníase multibacilar (MB) por 12 meses poderia ser encurtado ainda mais
para uma proporção considerável dos pacientes MB, quiçá todos, e que essa
diminuição da duração do tratamento, juntamente com sua maior uniformização,
ajudaria os programas de campo, especialmente naquelas situações em que o
controle da hanseníase está integrado aos serviços gerais de saúde (JESUDASAN
et al.,1996).
Um esquema uniforme para hanseníase simplificaria o tratamento no
campo e reduziria à metade a duração do tratamento para pacientes MB. Isto
poderia aumentar as taxas de regularidade de tratamento, uma vez que essas são
consistentemente melhores em pacientes paucibacilares (PB) do que em pacientes
MB. Resultados de programas de controle e projetos de pesquisa demonstraram que
as taxas de recidiva após MDT são extremamente baixas, aproximadamente 0,2%
por ano em casos MB no esquema de 24 doses. As baixas taxas de recidiva indicam
que haveria lugar para encurtar o esquema de MDT a menos de 24 doses mensais
supervisionadas de rifampicina mais doses auto-administradas de dapsona e
clofazimina. Embora alguns trabalhos tenham sugerido que as taxas de recidiva
após MDT possam ser significativamente mais altas em pacientes MB com um
índice baciloscópico inicial ≥4, o atual universo diagnóstico da hanseníase inclui
poucos pacientes desse tipo, e o número total de recidivas envolvidas
corresponderia a uma percentagem mínima de casos num programa de controle.
(JAMET. &
JI, 1995).
78
O principal problema ao avaliar qualquer novo esquema terapêutico para
hanseníase é que não existem dados robustos sobre o atual esquema de
tratamento: as taxas de recidiva nunca foram sistematicamente determinadas, bem
como as taxas de episódios reacionais e de lesão neural funcional, a principal causa
da lesão nervosa que leva a incapacidades e deformidades em pacientes de
hanseníase (REMME et al., 2002).
Do ponto de vista de saúde pública, há muita coisa em favor de um
esquema uniforme de MDT onde todos os pacientes de hanseníase receberiam o
mesmo tratamento:
I. Não seria necessária a classificação por forma clínica ou por número de
lesões, dos pacientes, abolindo os erros de classificação;
II. A produção e distribuição das cartelas com os medicamentos ficariam
simplificadas;
III. Aumentaria a regularidade e a adesão dos pacientes ao tratamento;
IV. Simplificaria o trabalho dos profissionais de saúde no campo,
especialmente em situações em que as atividades de controle da
hanseníase estão integradas nos serviços gerais de saúde e onde o
conhecimento e o grau de atenção em relação à hanseníase possam ser
limitados;
V. Possibilidade de redução dos efeitos adversos das drogas.
Atualmente, a OMS está explorando possibilidades para introduzir um
esquema terapêutico uniforme curto para todos os tipos de pacientes de
hanseníase, chamado Multidrogaterapia Uniforme (U-MDT), como substituto da atual
Multidrogaterapia Regular (R-MDT). Esta U-MDT consistiria no tratamento de todos
os pacientes por seis meses com um esquema de três drogas: rifampicina, dapsona
e clofazimina. A eficácia desta U-MDT está sendo atualmente estudada em um
estudo clínico aberto, randomizado e controlado. A classificação dos pacientes é
feita com base em critérios apenas clínicos, não incluindo baciloscopia ou outros
exames laboratoriais. O diagnóstico de recidiva também será baseado apenas na
79
clínica. Portanto, não será possível identificar grupos de alto risco de recidiva, tais
como pacientes com baciloscopia altamente positiva (SHAW et al., 2000).
O estudo independente brasileiro tem como objetivo estudar as recidivas
em pacientes multibacilares e aceitabilidade dos paucibacilares ao novo esquema
único proposto, utilizando além dos critérios clínicos, os laboratoriais.
Objetivos gerais do estudo brasileiro:
I. Determinar se a U-MDT para hanseníase é tão efetiva quanto a R-MDT;
II. Identificar fatores potenciais de risco, tais como baciloscopia positiva ou
soropositividade, que possam influenciar na efetividade da U-MDT;
III. Determinar a aceitabilidade do esquema U-MDT para os pacientes
entre os diferentes grupos estudados, especialmente em pacientes PB.
Objetivos específicos do estudo brasileiro
Todos os pacientes
I. Comparar as taxas de recidiva do tratamento U-MDT, em comparação
ao tratamento R-MDT;
Grupos específicos de pacientes
II. Determinar a taxa de recidiva do atual esquema R-MDT para pacientes
classificados como MB;
III. Determinar a taxa de recidiva no esquema U-MDT para pacientes
classificados como MB;
IV. Determinar a aceitabilidade dos pacientes PB ao esquema R-MDT;
V. Determinar se pacientes com um IB positivo (IB≥3 em qualquer local)
têm um risco maior de apresentar recidivas após a U-MDT (tratamento de
seis meses), em comparação com a R-MDT (tratamento de 12 meses);
80
VI. Determinar se pacientes soropositivos têm um maior risco de recidiva
após a U-MDT, em comparação com a R-MDT;
VII. Determinar se o esquema U-MDT (incluindo a clofazimina, que causa
escurecimento da pele) é menos bem aceita pela população de pacientes
PB, em comparação ao esquema R-MDT (sem clofazimina).
Considerando os dados da literatura já citados anteriormente, dando
conta da influência que formas clínicas diferentes, ou espécies diferentes de agentes
etiológicos de uma mesma doença, poderiam exercer no metabolismo dos fármacos
utilizados na sua terapêutica e, consequentemente, na eficácia da mesma e na
incidência de efeitos indesejáveis de tais fármacos; esta tese procurou sedimentar o
estudo independente brasileiro de multidrogaterapia uniforme para a hanseníase (U-
MDT) no que se refere à verificação da possibilidade das diferentes formas clínicas
da hanseníase, as quais apresentam diferenças bacteriológicas, histopatológicas,
imunológicas, genéticas e clínicas, exercerem influências na cinética dos fármacos
e, consequentemente, na eficácia e na incidência dos efeitos indesejáveis dos
mesmos tomando-se como objeto de análise, neste projeto, as incidências dos
efeitos indesejáveis dos fármacos dapsona, rifampicina e clofazimina, utilizados na
multidrogaterapia da hanseníase (COOK, 1995; MIRA et al., 2004; MORGAN, 2001).
81
JUSTIFICATIVA
82
9. JUSTIFICATIVA
Apesar do reconhecimento universal da eficácia da multidrogaterapia
(MDT) para hanseníase proposta atualmente, este esquema apresenta algumas
limitações, tais como: a prolongada duração, gerando altas taxas de abandono; a
dificuldade na classificação das formas clínicas da doença por parte do profissional
de saúde generalista, bem como a possibilidade de erro diagnóstico na classificação
da doença baseada unicamente no número de lesões.
Tais dificuldades têm levado ao chamamento de vários pesquisadores
para a necessidade de um esquema unificado de tratamento para hanseníase;
necessidade esta também apoiada em resultados de programas de controle e
projetos de pesquisa que têm demonstrado taxas de recidiva extremamente baixas,
cerca de 0,2% por ano em casos multibacilares no esquema de 24 doses, embora
alguns trabalhos sugiram que as taxas de recidivas possam ser mais altas em
pacientes com índice baciloscópico maior ou igual a quatro. A possibilidade deste
esquema único de tratamento simplificaria o trabalho no campo, reduzindo a
duração do tratamento dos pacientes multibacilares, e diminuindo as taxas de
abandono (BECX-BLEUMINK et al., 1992).
Entretanto, a adoção de um esquema único de tratamento confronta-se
com algumas dificuldades. Os pacientes paucibacilares (PB) e multibacilares (MB)
apresentam diferenças tanto no tamanho da população bacteriana, no perfil
imunológico, bem como nas necessidades quanto ao número de fármacos e a
própria duração do tratamento. Neste sentido, variáveis importantes devem ser
monitoradas: um aumento na incidência dos efeitos indesejáveis dos fármacos nas
formas paucibacilares, por um lado; um aumento nas taxas de recidiva das formas
multibacilares, por outro lado. Assim, um regime único será eficaz se possibilitar a
oferta de alguns fármacos poderosamente bactericidas, que sejam capazes de
diminuir a duração do tratamento dos pacientes MB, sem aumentar as incidências
dos efeitos indesejáveis dos fármacos nos pacientes PB.
Recentemente, a OMS recomendou a possibilidade de todos os pacientes
PB e MB serem tratados por um período de 6 meses com o esquema único para
pacientes MB (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2009). Tal recomendação
83
guardou suporte nos seguintes aspectos: A MDT tem se mostrado eficaz e segura;
as taxas de recidiva têm sido muito baixas (menor que 1%); são muito poucos os
relatos de resistência à MDT. No entanto, apenas os relatos de eficácia e segurança
não são ainda suficientes para garantir a possibilidade da redução do tempo do
tratamento dos pacientes MB, uma vez que pode ser prematuro afirmar a baixa
incidência de resistência à MDT, a qual não tem sido avaliada nos pacientes pós-
MDT nos últimos 12 anos, bem como não existem dados fidedignos na literatura
acerca de análise sistemática de taxas de recidiva. (BANERJEE et al., 1997; BECX-
BLEUMINK, 1992)
Assim, entende-se que para adoção de um esquema único, a primeira
medida imprescindível constitui-se na realização de estudos controlados com análise
das taxas de recidiva durante seguimento de 5 a 8 anos.
No que diz respeito a este projeto de pesquisa, entendemos a sua
pertinência, além dos aspectos considerados acima, relacionada a vários estudos
anteriores dando conta de alterações na cinética dos fármacos empregados na
terapêutica de várias infecções e processos inflamatórios (BERG-CANDOLFI et al.,
1996). Tais alterações têm sido atribuídas a uma downregulation da atividade e
expressão de enzimas hepáticas envolvidas na biotransformação de xenobióticos.
Na maioria dos casos, tem sido evidenciada, experimentalmente, a downregulation
de monooxigenases citocromo P450 (enzimas de fase 1 do metabolismo) e – em
escala muito menor – a de algumas enzimas de conjugação (fase 2) (ISMAIL et al.,
1992; MORGAN, 2001; SEWER et al., 1997).
Baseado em estudos realizados em outros modelos de infecção, de
doenças e, principalmente, com a administração de endotoxinas e citocinas, a
mediação da downregulation de isoformas CYP450 em processo inflamatórios
(infecciosos) tem sido atribuída ao óxido nítrico (NO), às citocinas IL-1, 2, 6, a
interferons e ao fator de necrose tumoral (TNF), e a outros fatores (STADLER et al,
1994; KHATSENKO et al.,1993; GLAZIER et al., 1984).
Neste contexto, o envolvimento do NO da downregulation de CYP450s
tem sido apontado por vários estudos, em que se destacam os trabalhos publicados
por Oleg Khatsenko e colaboradores a partir da década de 1990 (KHATSENKO et
84
al., 1993) mostraram que a inibição da atividade de CYP450s em fígado de ratos
tratados (in vitro) com lisopolissacarídeo (LPS) acompanhava o aumento dos níveis
de NO desencadeados pela indução da NO-sintase (iNOS ou NOS2). Esses autores
verificaram ainda que o aumento de NO e esta downregulation de CYP450s
causados pelo LPS eram, em grande parte, eliminados pelo tratamento
concomitante com inibidores da enzima óxido nítrico sintetase.
Considerando os aspectos acima relatados, vários estudos foram
realizados em modelos de outras doenças, tais como, malária, infecções por
Chlamydia trachomatis, esquistossomose, leishmaniose, entre outras, verificando-se
a existência de downregulations de CYP450s hepáticas, variáveis conforme os
agentes etiológicos ou apresentações clínicas das mesmas (BERG-CANDOLFI et
al., 1996; KOKWARO et al., 1993; MIHALY et al., 1987; SRIVASTAVA et al., 2000;
WHITE et al., 1982). No entanto, inexistem estudos com hanseníase, buscando
verificar relações de influências entre as formas clínicas da doença, considerando os
polos paucibacilares e multibacilares, e possíveis downregulations de CYP450s
hepáticas, que levassem a variações nos metabolismos dos fármacos, com
consequentes variações nas eficácias terapêuticas ou nas incidências dos efeitos
indesejáveis dos mesmos. (BERG-CANDOLFI et al.,1996; ISMAEL et al.,1992;
WHITE et al., 1982)
Por outro lado, considerando as formas clínicas da hanseníase,
Paucibacilares, tipo Tuberculóide (T) e Multibacilares, tipos Virchowiana (V) e
Bordeline Virchowiana (BV); encontramos diferenças significativas quanto a
produção de mediadores, tais como: na forma T, há uma maior produção de NO e
de citocinas da via TH1 (IL-12, IFN-γ, IL-2); nas formas V e BV, há uma menor
produção de NO e maior produção de citocinas da via TH2 (TGF-β, IL-4, IL-10)
(SEWER et al., 1998). Neste sentido, ainda considerando os aspectos relatados
anteriormente, faz-se necessário a investigação da possibilidade de que, as
diferenças imunológicas entre estas formas clínicas possam levar a alterações na
cinética dos fármacos empregados na terapêutica da doença; alterações estas que
podem ser refletidas através de alguns parâmetros a serem investigados: eficácia
terapêutica dos fármacos administrados e efeitos indesejáveis dos mesmos
correlacionados às formas clínicas em estudo.
85
OBJETIVOS
86
10. OBJETIVOS
10.1 OBJETIVO GERAL
Verificar as influências das formas clínicas da hanseníase (V, BV e T) na
incidência de efeitos indesejáveis dos fármacos utilizados na multidrogaterapia da
hanseníase, com vistas a adoção de esquema terapêutico uniforme (U-MDT) para a
mesma.
10.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Verificar, mediante parâmetros clínicos e laboratoriais, a existência de
diferenças na incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis da rifampicina,
dapsona e clofazimina, administradas na multidrogaterapia hansênica, no esquema
MDT/MB em pacientes multibacilares,e MDT/MB e MDT/PB em pacientes
paucibacilares.
Verificar se há interação da clofazimina com rifampicina e/ou dapsona, em
pacientes paucibacilares, em uso do esquema MDT/MB, que interfira nos efeitos
indesejáveis dos fármacos utilizados.
Verificar a segurança e viabilidade, com relação aos efeitos indesejáveis
dos fármacos, da administração do esquema terapêutico MDT/MB, para os
pacientes portadores de hanseníase paucibacilar.
Verificar, mediante parâmetros clínicos e laboratoriais, a existência de
diferenças na incidência e gravidade dos efeitos indesejáveis da dapsona,
rifampicina e clofazimina, administradas na multidrogaterapia hansênica, em relação
aos índices bacteriológicos dos pacientes paucibacilares e multibacilares tratados
com o esquema MDT/MB.
Verificar a existência de diferenças nas incidências de reações
hansênicas nos pacientes paucibacilares tratados com os esquemas MDT/PB e
MDT/MB.
87
PROTOCOLO DE ESTUDO
88
11. PROTOCOLO DE ESTUDO
11.1 TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo prospectivo e quantitativo, cujos objetos de análise
foram pacientes portadores de hanseníase, diagnosticados e com tratamentos
iniciados no CDERM, no período de novembro de 2007 a novembro de 2008.
11.2 LOCAL DA PESQUISA
O presente estudo foi desenvolvido no Centro de Dermatologia Dona
Libânia (CDERM), órgão vinculado à Secretaria de Saúde do Estado do Ceará,
situado à Rua Pedro I, 1033, Centro, Fortaleza-Ceará. O desenvolvimento da
pesquisa contou com o apoio da Unidade de Farmacologia Clínica (UNIFAC) -
Departamento de Fisiologia e Farmacologia - Faculdade de Medicina - Universidade
Federal do Ceará (UFC), situada à Rua Coronel Nunes de Melo, 1127, Fortaleza,
Ceará.
O Centro de Dermatologia Dona Libânia, unidade da Secretaria de Saúde
do Estado do Ceará é credenciado pelo Ministério da Saúde como Centro de
Referência Macrorregional Nordeste em Dermatologia, e reconhecido pelo Ministério
da Saúde como unidade de referência Nacional no atendimento da hanseníase.
11.3 ASPECTOS ÉTICOS
O projeto de pesquisa e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
foram submetidos ao Comitê de Ética em Pesquisa Centro de Dermatologia Dona
Libânia, credenciado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) –
Conselho Nacional de Saúde (CNS)/Ministério da Saúde (MS) para análise quanto
aos princípios éticos.
Seguiram-se as normas da ética para estudos clínicos com seres
humanos, de acordo com os termos da Resolução nº 196/96 do CNS, a Declaração
de Helsinque (OMS) (1965) e suas revisões. O projeto foi aprovado pelo Comitê de
89
Ética em Pesquisa em 17 de fevereiro de 2006, sob protocolo CEP/CDERM - 002/06
(ANEXO ÚNICO).
O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi elaborado com os
seguintes itens (APENDICE A).
I. Dados de identificação do sujeito da pesquisa ou responsável legal;
II. Dados sobre a pesquisa científica;
III. Registro das explicações do pesquisador ao paciente ou seu
representante legal sobre a pesquisa;
IV. Esclarecimentos dados pelo pesquisador sobre garantias do sujeito da
pesquisa;
V. Nomes, endereços e telefones dos responsáveis pelo acompanhamento
da pesquisa, para contato em caso de intercorrências clínicas e reações
adversas;
VI. Consentimento pós-esclarecido.
Todos os sujeitos da pesquisa foram informados previamente das
condições, dos objetivos e da importância do estudo, sendo esclarecidos de que
eram livres para se retirar a qualquer momento do estudo, sem que isto causasse
qualquer prejuízo no atendimento junto ao Centro de Dermatologia Dona Libânia.
Aqueles que concordaram em participar do estudo assinaram o Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE A).
Esta tese é parte do projeto multicentrico “Estudo Independente para
Estabelecer a Eficácia de Seis Doses de Esquema Uniforme de PQT para
Pacientes com Hanseníase”, financiado com recursos CNPQ – Processo nº
403293/2005-7, cujos investigadores principais são Gerson Oliveira Penna e Samira
Buhrer.
90
11.4 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO
Os sujeitos da pesquisa foram pacientes portadores de hanseníase,
diagnosticados e com tratamentos iniciados no CDERM, no período de novembro de
2007 a novembro de 2008. Neste período, foram diagnosticados e iniciaram
tratamento no CDERM, 818 pacientes de hanseníase, todos eles procedentes do
município de Fortaleza e região metropolitana.
11.5 SELEÇÃO DE PACIENTES
A inclusão dos pacientes deu-se ao acaso, por ordem de entrada no
serviço, mediante confirmação diagnostica, através da clínica, baciloscopia e
histopatologia.
Foram selecionados 60 (sessenta) pacientes portadores de hanseníase,
sendo 40 (quarenta) pacientes da forma clínica tuberculóide (paucibacilares), e 20
(vinte) pacientes das formas clínicas virchowiana e bordeline virchowiana
(multibacilares).
Dos pacientes paucibacilares 20 (vinte) fizeram uso do esquema terapêutico
MDT/PB, e 20 (vinte) fizeram uso do esquema terapêutico MDT/MB, ambos por 6
meses. Fizeram esquema MDT/PB, os 20 pacientes primeiros selecionados.
Quanto aos pacientes multibacilares todos os 20 (vinte) fizeram uso do
esquema MDT/MB, por 12 meses, para fins terapêuticos individuais. No entanto,
para fins de análise ao projeto, foram considerados os primeiros 6 meses do
tratamento.
Todos os dados foram coletados e notificados em fichas clínicas individuais,
previamente elaboradas.
91
11.6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Os seguintes critérios deveriam ser satisfeitos para que o paciente fosse
admitido no estudo:
Casos novos de hanseníase das formas clínicas tuberculóide, virchowiana
e bordeline virchowiana;
Pacientes virgem de tratamento ou doentes tratados há mais de 5 anos;
Pacientes acima de 16 anos;
Pacientes capazes de compreender a natureza e objetivo do estudo,
inclusive os riscos e efeitos adversos e com intenção de cooperar com o
pesquisador e agir de acordo com os requerimentos de todo o protocolo, o que vem
a ser confirmado mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido.
11.7 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Qualquer um dos seguintes critérios excluia o paciente do estudo:
Paciente com hipersensibilidade ou intolerância prévia conhecida a um
dos medicamentos ou a compostos quimicamente relacionados;
Pacientes com risco de vida associado;
Paciente com tratamento anterior de Hanseníase há menos de 5 anos;
Pacientes com hanseníase neural pura;
Associação com outras doenças graves como HIV/AIDS, Tuberculose,
Malária, Leishmaniose Tegumentar Americana, Calazar, Linfomas, Leucemias,
Imunossupressões, etc.;
Pacientes que não têm residência permanente na área ou não possam
comparecer à Unidade de Saúde nas datas determinadas no protocolo;
92
Pacientes que não assinaram o TCLE ou não são capazes mentalmente
para gerir essa responsabilidade, na ausência de responsáveis;
Ter qualquer condição que o investigador julgasse relevante para a não
participação no estudo.
11.8 CRITÉRIOS DE RETIRADA DO ESTUDO
Os seguintes critérios foram utilizados para a retirada do paciente do
estudo.
Paciente não deseja continuar no estudo por indisponibilidade,
intolerância aos procedimentos do estudo, por razões pessoais (ou mesmo sem
razão);
Resposta positiva à reavaliação de qualquer um dos critérios de exclusão;
Não aderência às exigências do protocolo experimental;
Violação do protocolo, ex. Histologia não confirmatória de MH;
Eventos adversos graves e/ou sintomas ou sinais de possível toxicidade
grave;
Paciente perdido durante o seguimento;
Qualquer outra condição que, a juízo do investigador, seja do interesse
para manutenção da saúde do voluntário.
93
11.9 DELINEAMENTO DO ESTUDO
O estudo foi composto de sete visitas, sumariamente descritas no Quadro
4.
QUADRO 4.- Sumário de atividades por visitas do estudo.
VISITAS 1 2 3 4 5 6 7
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO
X X X X X X X
VERIFICAR DIAGNÓSTICO DE HANSENÍASE E DATA DE
INÍCIO
X
INFORME OS RISCOS E BENEFÍCIOS DO ESTUDO
X
ASSINATURA DO TERMO DE CONSENTIMENTO
X
PREENCHIMENTO DA FICHA CLÍNICA
X X X X X X X
HISTÓRIA DE TRATAMENTO NOS 5 ANOS ANTERIORES
X
AVALIAÇÃO CLÍNICA/DERMATOLÓGICA (LESÕES)
X X X X X X
AVALIAÇÃO DE REAÇÕES HANSÊNICAS
X X X X X X X
HISTÓRIA DE INTOLERÂNCIA A UM DOS MEDICAMENTOS
DA MDT
X
EXAME DE NERVOS PERIFÉRICOS
X X X X X X
ESCALA DE DOR NEURAL
X X X X X X X
FUNÇÃO NEURAL E COMPLICAÇÕES
X X X X X X X
BACILOSCOPIA
X X X
BIÓPSIA PARA HISTOPATOLOGIA
X
CLASSIFICAÇÃO DO GRAU DE INCAPACIDADE (MS)
X X
CLASSIFICAÇÃO HANSENÍASE PB E MB (NORMAS OMS)
X X
COLETA SANGUE: HEMOGRAMA COMPLETO, PCR E
BIOQUÍMICA
X X X X X X
REGISTRO DE RESULTADOS DE EXAMES
X X X X X X X
REGISTRO DA DOSE ADMINISTRADA SUPERVISIONADA
X X X
EFEITOS ADVERSOS
X X X X X
USO DE MEDICAÇÃO SIMULTÂNEA
X X X X X X X
94
11.9.1 VISITA 1 SELEÇÃO DE PACIENTES COM HANSENÍASE,
VIRGENS DE TRATAMENTO.
A primeira visita (VISITA 1 – 1ª DIA) tinha por objetivo selecionar os
pacientes com hanseníase, virgens de tratamento. As seguintes ETAPAS foram
realizadas nesta visita.
Observados os critérios iniciais de inclusão e exclusão, esclarecidas as
informações sobre a pesquisa, benefícios e riscos do tratamento, e assinatura do
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Classificação do grau de incapacidade segundo as normas da
Organização Mundial de Saúde (Quadro 5).
Avaliação clínica e dermatológica, exame baciloscópico e biópsia para
exame histopatológico;
Também era realizada a primeira coleta de sangue para verificar a
ocorrência de alterações sanguíneas e doenças concomitantes que pudessem
interferir no resultado do estudo e reduzir a segurança da pesquisa. Os exames
realizados eram: hemograma completo, contagem de reticulócitos, desidrogenase
lática (DHL), enzima transaminase glutâmico oxalacética (TGO), enzima
transaminase glutâmico pirúvica (TGP), bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e
proteína C reativa (PCR) ultra-sensível;
95
QUADRO 5. Classificação do grau de incapacidade segundo as normas da
Organização Mundial de Saúde (OMS). A classificação está relacionada ao grau de
incapacidade do paciente aos sinais e sintomas identificados na avaliação dos olhos, mãos
e pés. Adaptado do Guia para o Controle da Hanseníase, Ministério da Saúde, 2002.
CLASSIFICAÇÃO DO GRAU DE INCAPACIDADE
DATA DA AVALIAÇÃO OLHOS MÃOS PÉS
MAIOR GRAU
ATRIBUÍDO
ASSINATURA
DIREITO (D); ESQUERDO (E) D E D E D E
AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA
COR DO MONOFILAMENTO FORÇA (g) INTERPRETAÇÃO
VERDE
0,05
SENSIBILIDADE NORMAL NA MÃO E NO PÉ
AZUL
0,2
SENSIBILIDADE DIMINUÍDA NA MÃO E NORMAL NO PÉ /
DIFICULDADE PARA DISCRIMINAR TEXTURA (TATO LEVE)
LILÁS
2
SENSIBILIDADE PROTETORA DIMINUÍDA NA MÃO;
INCAPACIDADE DE DISCRIMINAR TEXTURA;DIFICULDADE
PARA DISCRIMINAR FORMAS E TEMPERATURAS
VERMELHO (FECHADO)
4
PERDA SENSIBILIDADE PROTETORA NA MÃO E ÀS VEZES
NO PÉ; PERDA DA DISCRIMINAÇÃO DE TEXTURA;
INCAPACIDADE DE DISCRIMINAR FORMAS E
TEMPERATURAS
LARANJA OU VERMELHO (MARCAR
COM X)
10
PERDA SENSIBILIDADE PROTETORA NO PÉ; PERDA DA
DISCRIMINAÇÃO DE TEXTURA; INCAPACIDADE DE
DISCRIMINAR FORMAS E TEMPERATURAS
VERMELHO ABERTO OU CIRCULAR
300
PERMANECE APENAS A SENSAÇÃO DE PRESSÃO
PROFUNDA NA MÃO E NO PÉ
PRETO
SEM
RESPOSTA AO
MONOFILAME
NTO DE 300G
PERDA DA SENSAÇÃO DE PRESSÃO PROFUNDA NA MÃO
E NO PÉ
96
11.9.2 VISITA 2
A segunda visita (VISITA 2 – 8ª DIA) tinha por objetivo classificar as
formas clínicas de hanseníase (Hanseníase Tuberculóide, Bordeline Lepromatosa
ou Lepromatosa). As seguintes ETAPAS foram realizadas nesta visita.
Análise dos resultados dos exames laboratoriais, baciloscópicos e
histopatológicos; classificação da forma clínica do caso de HANSENÍASE;
Análise dos critérios de inclusão e exclusão;
Disponibilização dos medicamentos do esquema MDT (rifampicina,
clofazima e DDS); administração da medicação e agendamento da próxima visita.
10.9.3 VISITA 3
A terceira visita (VISITA 3 – 9ª DIA) consistia das seguintes ETAPAS.
Avaliação clínica e dermatológica, avaliação de eventos adversos; e
análise dos critérios de inclusão e exclusão;
Avaliação de sintomas de reações hansênicas e avalie a gravidade de
cada um deles;
Avaliação de efeitos adversos e de medicações em uso concomitante, e
registre-os em formulário apropriado;
Coleta de sangue para exames laboratoriais: hemograma completo,
contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL), enzima transaminase
glutâmico oxalacética (TGO), enzima transaminase glutâmico pirúvica (TGP),
bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e proteína C reativa (PCR) ultra-sensível.
11.9.4 VISITA 4
A quarta visita (VISITA 4 – 15º DIA) consistia das seguintes ETAPAS.
Avaliação clínica e dermatológica, avaliação de eventos adversos; e
análise dos critérios de inclusão e exclusão;
97
Avaliação de sintomas de reações hansênicas e avalie a gravidade de
cada um deles;
Avaliação de efeitos adversos e de medicações em uso concomitante, e
registre-os em formulário apropriado;
Coleta de sangue para exames laboratoriais: hemograma completo,
contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL), enzima transaminase
glutâmico oxalacética (TGO), enzima transaminase glutâmico pirúvica (TGP),
bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e proteína C reativa (PCR) ultra-sensível.
11.9.5 VISITA 5
A quinta visita (VISITA 5 – 36º DIA) consistia das seguintes ETAPAS.
Avaliação clínica e dermatológica, avaliação de eventos adversos; e
análise dos critérios de inclusão e exclusão;
Avaliação de sintomas de reações hansênicas e avalie a gravidade de
cada um deles;
Avaliação de efeitos adversos e de medicações em uso concomitante, e
registre-os em formulário apropriado;
Coleta de sangue para exames laboratoriais: hemograma completo,
contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL), enzima transaminase
glutâmico oxalacética (TGO), enzima transaminase glutâmico pirúvica (TGP),
bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e proteína C reativa (PCR) ultra-sensível.
Administração da 2ª dose mensal da MDT.
98
11.9.6 VISITA 6
A sexta visita (VISITA 6) consistia das seguintes ETAPAS.
Avaliação clínica e dermatológica, avaliação de eventos adversos; e
análise dos critérios de inclusão e exclusão;
Avaliação de sintomas de reações hansênicas e avalie a gravidade de
cada um deles;
Avaliação de efeitos adversos e de medicações em uso concomitante, e
registre-os em formulário apropriado;
Coleta de sangue para exames laboratoriais: hemograma completo,
contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL), enzima transaminase
glutâmico oxalacética (TGO), enzima transaminase glutâmico pirúvica (TGP),
bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e proteína C reativa (PCR) ultra-sensível;
Administração da 6ª dose mensal da MDT.
11.9.7 VISITA 7
A sétima visita (VISITA 7 - ALTA) consistia das seguintes ETAPAS.
Avaliação clínica e dermatológica, avaliação de eventos adversos; e
análise dos critérios de inclusão e exclusão;
Avaliação de sintomas de reações hansênicas e avalie a gravidade de
cada um deles;
Avaliação de efeitos adversos e de medicações em uso concomitante, e
registre-os em formulário apropriado;
Coleta de sangue para exames laboratoriais: hemograma completo,
contagem de reticulócitos, desidrogenase lática (DHL), enzima transaminase
glutâmico oxalacética (TGO), enzima transaminase glutâmico pirúvica (TGP),
bilirrubina, fosfatase alcalina, creatinina e proteína C reativa (PCR) ultra-sensível;
Solicitação de Baciloscopia;
99
11.10 ANÁLISE ESTATÍSTICA
A análise estatística das associações entre as variáveis (efeitos
indesejáveis dos fármacos utilizados na multidrogaterapia da hanseníase) e os
grupos de pacientes estudados (PB MDT/PB, PB MDT/MB e MB MDT/MB),
empregou os testes não paramétricos de χ
2
e o de razão de verossimilhança.
100
RESULTADOS
101
12. RESULTADOS
12.1 CARACTERIZAÇÃO DOS PACIENTES QUE PARTICIPARAM DA
PESQUISA
Foram selecionados 60 (sessenta) pacientes portadores de hanseníase,
sendo 40 (quarenta) pacientes da forma clínica tuberculóide (paucibacilares - PB), e
20 (vinte) pacientes das formas clínicas virchowiana e bordeline virchowiana
(multibacilares - MB).
Dos pacientes paucibacilares 20 (vinte) fizeram uso do esquema
terapêutico MDT/PB, e 20 (vinte) fizeram uso do esquema terapêutico MDT/MB,
ambos por 6 meses. Fizeram esquema MDT/PB, os 20 pacientes primeiros
selecionados.
Quanto aos pacientes multibacilares todos os 20 (vinte) fizeram uso do
esquema MDT/MB, por 12 meses, para fins terapêuticos individuais. No entanto,
para fins de análise ao projeto, foram considerados os primeiros 6 meses do
tratamento.
Todos os dados foram coletados e notificados em fichas clínicas
individuais, previamente elaborados.
102
QUADRO 6 – Organograma representando o acompanhamento dos pacientes, quanto à
avaliação inicial, tratamento, e conclusão do ensaio clínico.
FIGURA 03 – Organograma representando o acompanhamento dos voluntários durante o estudo.
Após avaliação inicial, 83 foram randomizados; avaliação inicial, a randomização, Fluxograma de
seleção, randomização e exclusão de voluntários.
AVALIAÇÃO INICIAL
430 PACIENTES AVALIADOS
60 PACIENTES
370 PACIENTES
EXCLUÍDOS
GRUPO PB
40 PACIENTES
GRUPO MB
20 PACIENTES
CONCLUSÃO DO TRATAMENTO
GRUPO MB
ESQUEMA MDT/MB
19 PACIENTES CONCLUIRAM
O ESTUDO (1 PACIENTE BV
RETIRADO DO ESTUDO)
TRATAMENTO
GRUPO MB
ESQUEMA MDT/MB
6 PACIENTES V
14 PACIENTES B
V
GRUPO PB –
ESQUEMA MDT/MB
20 PACIENTES
GRUPO PB –
ESQUEMA MDT/PB
20 PACIENTES
GRUPO PB
ESQUEMA MDT/MB E
MDT/PB
40 PACIENTES
CONCLUIRAM O ESTUDO
103
Após a conclusão do recrutamento dos pacientes, e considerando as
formas clínicas dos mesmos, tivemos a seguinte distribuição:
Grupo PB fazendo esquema MDT/MB: 20 pacientes da forma clinica
tuberculóide
Grupo PB fazendo esquema MDT/PB: 20 pacientes da forma clinica
tuberculóide
Grupo MB fazendo esquema MDT/MB: 6 pacientes da forma clinica
virchowiana (30%), e 14 pacientes da forma clínica bordeline virchowiana (70%)
TABELA 2. Percentual de Formas Clínicas por Grupo de Estudo.
GRUPO FORMAS CLÍNICAS Nº PACIENTES - %
PB-MDT/PB T 20 – 100%
PB-MDT/MB T 20 – 100%
V 6 – 30%
MB-MDT/PB
BV 14 – 70%
Nota: T – Forma clínica tuberculóide; V – Forma clínica virchowiana; BV – Forma clínica bordeline
virchowiana
Do total de pacientes recrutados, tivemos a retirada do estudo de um
paciente do grupo MB em MDT/MB forma clinica BV, por motivo de não
administração da 6ª dose do esquema terapêutico.
No que se refere às incidências dos efeitos adversos, clínicos e
laboratoriais, provocados pelos fármacos dapsona, rifampicina e clofazimina,
104
empregados nos respectivos grupos de pacientes; verificamos os seguintes
resultados (Tabela 3; Tabela 4; Tabela 5).
TABELA 3. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Dapsona. Dados apresentados por
número de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
EFEITO
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
(%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
(%)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
(%)
↓ Hemácias
13 (65) 19 (95) 20 (100)
↓ Hematócrito
13 (65) 19 (95) 20 (100)
↓ Hemoglobina
12 (60) 18 (90) 18 (90)
↑ VCM
6 (30) 8 (40) 8 (40)
↑ Reticulócitos
13 (65) 19 (95) 20 (100)
↑ LDH
13 (65) 19 (95) 20 (100)
Icterícia
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Hepatomegalia
0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑ TGO
3 (15) 3 (15) 2(10)
↑ TGP
3 (15) 3 (15) 2(10)
↑ Bilirrubina
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Dor epigástrica
2 (10) 3 (15) 3 (15)
Náuseas
3 (15) 2 (10) 2 (10)
Vômitos
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Tontura
2 (10) 0 (0) 2 (10)
Fadiga
3 (15) 2 (10) 2 (10)
Cefaléia
4 (20) 3(15) 2 (10)
Metahemoglobinemia
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Cianose
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Dispnéia
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Psicoses
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Neuropatias periféricas
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Farmacodermias
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Síndrome sulfona
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Agranulocitose
0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑ Leucócitos
3 (15) 0 (0) 0 (0)
↑ PCR
0 (0) 0 (0) 0 (0)
↓ Leucócitos
0 (0) 3 (15) 3 (15)
105
TABELA 4. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Rifampicina. Dados apresentados
por número de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
EFEITO
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
(%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
(%)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
(%)
Icterícia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Hepatomegalia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑ TGO
3 (15) 2 (10) 2 (10)
↑ TGP
3 (15) 2 (10) 2 (10)
↑ Bilirrubina
0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑ F. Alcalina
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Náuseas 3 (15) 2 (10) 2 (10)
Dor abdominal 2 (10) 2 (10) 2 (10)
Vomito 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Diarréia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Anorexia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Farmacodermia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Acne 0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑Eosinófilos
0 (0) 0 (0) 0 (0)
↓ Leucócitos
0 (0) 3 (15) 3 (15)
↑ Eosinofilos
2(10) 4 (20) 3 (15)
Anemia 13 (65) 19 (95) 20 (100)
Trombocitopenia 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Ins. Renal 0 (0) 0 (0) 0 (0)
↑ Creatinina
0 (0) 0 (0) 0 (0)
Síndrome pseudogripal 0 (0) 0 (0) 0 (0)
106
TABELA 5. Possíveis Efeitos Indesejáveis da Clofazimina. Dados apresentados
por número de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
EFEITO
GRUPO PB, EM USO DE
MDT/MB (%)
GRUPO MB, EM USO DE
MDT/MB (%)
Pigmentação cutânea
2 (10) 1 (5)
Xerodermia
6 (30) 7 (35)
Fotossensibilidade
0 (0) 0 (0)
Dor abdominal
3 (15) 3 (15)
Náuseas
2 (0) 2 (10)
Vômito
0 (0) 0 (0)
Diarréia
0 (0) 0 (0)
Constipação
0 (0) 0 (0)
Abdome agudo
0 (0) 0 (0)
Perda de peso
0 (0) 0 (0)
Edema de membros
inferiores
0 (0) 0 (0)
107
Quanto à gravidade da anemia hemolítica, tomamos como parâmetro de
análise o índice da hemoglobina ao final do terceiro mês de tratamento para todos
os pacientes, e verificamos os seguintes resultados, considerando os gêneros dos
mesmos (Tabela 6).
TABELA 6. Índice de Hemoglobina ao Final do Terceiro Mês de Tratamento.
Dados apresentados por número (N) de pacientes (gênero feminino) e percentual
(%) por grupo de estudo.
ÍNDICE DE
HEMOGLOBINA (g%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
N (%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
Hb < 10
0 (0) 6 (30) 1 (5)
10 < Hb < 11
6 (45) 4 (20) 1 (5)
Hb > 11
4 (20) 1 (5) 2 (10)
TABELA 7. Índice de Hemoglobina ao Final do Terceiro Mês de Tratamento.
Gênero Feminino. Dados apresentados por número (N) de pacientes (gênero
masculino) e percentual (%) por grupo de estudo.
ÍNDICE DE
HEMOGLOBINA (g%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
N (%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
Hb < 10
0 (0) 0 (0) 4 (20)
10 < Hb < 11
3 (15) 8 (40) 10 (50)
Hb > 11
4 (20) 1 (5) 2 (10)
108
No que se refere à incidência de rações hansênicas durante o tratamento,
verificamos os seguintes resultados.
TABELA 8. Incidência de Reação Hansênica. Dados apresentados por número (N)
de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
REAÇÃO
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
N (%)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
N (%)
TOTAL
TIPO 1
1 (5) 1 (5) 4 (20)
6 (10)
TIPO 2
0 0 2 (10)
2 (1,2)
109
Quanto a incidência dos efeitos indesejáveis, correlacionados aos índices
bacteriológicos no início do tratamento, nos grupos de pacientes paucibacilares e
multibacilares, que fizeram uso do mesmo esquema terapêutico (MDT/MB),
verificamos os seguintes resultados (Tabela 9).
TABELA 9. Efeitos Indesejáveis em Pacientes em Uso de MDT/MB versus
Índice Bacteriológico no Início do Tratamento. Dados apresentados por número
(N) de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
EFEITO INDESEJÁVEL
GRUPO PB (IB = 0), EM USO
DE MDT/MB
N (%)
GRUPO MB (IB > 0), EM USO
DE MDT/MB
N (%)
Hemólise
19
(
95
)
20
(
100
)
↓ Hematocrilo
19 (95) 20 (100)
↓ Hemoglobina
18 (90) 18 (90)
↑ VCM
8 (40) 8 (40)
↑ Reticulócitos
19 (95) 20 (100)
↑ LDH
19 (95) 20 (100)
Icterícia
0 (0) 0 (0)
Hepatomegalia
0 (0) 0 (0)
↑ TGO
3 (15) 2(10)
↑ TGP
3 (15) 2(10)
↑ Bilirrubina
0 (0) 0 (0)
Dor epigástrica
3 (15) 3 (15)
Náuseas
2 (10) 2 (10)
Vômitos
0 (0) 0 (0)
Tontura
0 (0) 2 (10)
Fadiga
2 (10) 2 (10)
Cefaléia
3(15) 2 (10)
Meta-hemoglobinemia
0 (0) 0 (0)
Cianose
0 (0) 0 (0)
Dispnéia
0 (0) 0 (0)
Psicoses
0 (0) 0 (0)
Neuropatias periféricas
0 (0) 0 (0)
Farmacodermias
0 (0) 0 (0)
Síndrome sulfona
0 (0) 0 (0)
Agranulocitose
0 (0) 0 (0)
↑ Leucócitos
0 (0) 0 (0)
↑ Eosinofilos
4 (20) 3 (15)
↑ PCR
0 (0) 0 (0)
110
TABELA 9 (Continuação). Efeitos Indesejáveis em Pacientes em Uso de
MDT/MB versus Índice Bacteriológico no Início do Tratamento. Dados
apresentados por número (N) de pacientes e percentual (%) por grupo de estudo.
EFEITO INDESEJÁVEL
GRUPO PB (IB = 0), EM USO
DE MDT/MB
N (%)
GRUPO MB (IB > 0), EM USO
DE MDT/MB
N (%)
↓ Leucócitos
3
(
15
)
3
(
15
)
Pigmentação cutânea
2 (10) 1 (5)
Xerodermia
6 (30) 7 (35)
Fotossensibilidade
0 (0) 0 (0)
Dor abdominal
3 (15) 3 (15)
Diarréia
0 (0) 0 (0)
Constipação
0 (0) 0 (0)
Abdome agudo
0 (0) 0 (0)
Perda de peso
0 (0) 0 (0)
Edema de membros
inferiores
0 (0) 0 (0)
Fotossensibilidade
0 (0) 0 (0)
Diarréia
0 (0) 0 (0)
Anorexia
0 (0) 0 (0)
Farmacodermia
0 (0) 0 (0)
Acne
0 (0) 0 (0)
Anemia
19 (95) 20 (100)
Trombocitopenia
0 (0) 0 (0)
Ins. Renal
0 (0) 0 (0)
↑ Creatinina
0 (0) 0 (0)
Síndrome pseudogripal
0 (0) 0 (0)
A análise estatística das associações entre as variáveis (efeitos
indesejáveis dos fármacos utilizados na multidrogaterapia da hanseníase) e os
grupos de pacientes estudados (PB MDT/PB, PB MDT/MB e MB MDT/MB),
empregou os testes não paramétricos de
χ
2
e o de razão de verossimilhança.
Considerando os níveis de significâncias (p < 0,05) dos efeitos
indesejáveis dos fármacos nos três grupos de estudos, verificamos que apenas a
anemia hemolítica, expressada pelos efeitos de diminuição de hemácias,
111
hematócrito e hemoglobina, e aumento de reticulócitos e LDH, foi estatisticamente
significante (p < 0,05), conforme tabelas a seguir. Essa análise inferencial indica,
também, uma diferença significante nas incidências de anemia hemolítica entre os
grupos que fizeram uso do esquema terapêutico MDT/MB, quando comparado com
o grupo que fez uso de esquema terapêutico MDT/PB (tabela 10; Tabela 11; Tabela
12).
TABELA 10. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Dapsona.
EFEITOS
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
S/N (SIM/NÃO)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
S/N (SIM/NÃO)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
S/N (SIM/NÃO)
P
↓ Hemácias (hemólise)
13/7 (65/35) 19/1 (95/5) 20/0 (100/0)
0,010*
↓ Hematócrito
13/7 (65/35) 19/1 (95/5) 20/0 (100/0)
0,010*
↓ Hemoglobina
12/8 (60/40) 18/2 (90/10) 18/2 (90/10)
0,024*
↑ VCM
6/14 (30/70) 8/12 (40/60) 8/12 (40/60) 0,750
↑ Reticulócitos
13/7 (65/35) 19/1 (95/5) 20/0 (100/0)
0,010*
↑ LDH
13/7 (65/35) 19/1 (95/5) 20/0 (100/0)
0,010*
↑ TGO
3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 0,860
↑ TGP
3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 0,860
Dor epigástrica
2/18 (10/90) 3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 0,860
Náuseas
3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 0,855
Tontura
3/17 (15/85) 0/20 (0/100) 2/18 (10/90) 0,105
Fadiga
3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 0,855
Cefaléia
4/16 (20/80) 3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 0,892
↑ Leucócitos
3/17 (15/85) 0/20 (0/100) 0/20 (0/100) 0,075
↑ Eosinofilos
2/18 (10/90) 4/16 (20/80) 5/15 (25/75) 0,459
↓ Leucócitos
0/20 (0/100) 3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 0,500
Nota: Valor de P em negrito e asterisco significa que foi estatisticamente significante (p< 0,05).
112
TABELA 11. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Rifampicina.
EFEITOS
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/PB
S/N (SIM/NÃO)
GRUPO PB, EM
USO DE MDT/MB
S/N (SIM/NÃO)
GRUPO MB, EM
USO DE MDT/MB
S/N (SIM/NÃO)
P
↑ TGO
3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 0,860
↑ TGP
3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 0,860
Náuseas
3/17 (15/85) 2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 0,855
Dor epigástrica
2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 1,000
↑ Leucócitos
3/17 (15/85) 0/20 (0/100) 0/20 (0/100) 0,075
↓ Leucócitos
0/20 (0/100) 3/17 (15/85) 3/17 (15/85)
0,05*
TABELA 12. Análise Estatística dos Efeitos Indesejáveis da Clofazimina.
EFEITOS
GRUPO PB, EM USO
DE MDT/PB S/N
(SIM/NÃO)
GRUPO MB, EM USO
DE MDT/MB
S/N (SIM/NÃO)
P
Pigmentação
cutânea
2/18 (10/90) 1/19 (5/95) 0,235
Xerodermia
6/14 (30/70) 7/13 (35/65) 0,736
Dor abdominal
3/17 (15/85) 3/17 (15/85) 1,000
Náuseas
2/18 (10/90) 2/18 (10/90) 1,000
113
DISCUSSÃO
114
13. DISCUSSÃO
Tomando-se por base de análise, os três fármacos administrados
(dapsona, rifampicina e clofazimina), nos três grupos de estudo; quais sejam: grupos
PB em uso de esquema terapêutico MDT/PB (PB – MDT/PB), grupo PB em uso de
esquema terapêutico MDT/MB (PB – MDT/MB), grupo MB em uso de esquema
MDT/MB (MB – MDT/MB); temos as seguintes considerações.
13.1 POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS DA DAPSONA - GRUPO PB
– MDT/PB
O resultado de maior expressão foi a anemia hemolítica (p<0,05), com as
respectivas quedas no hematocrito e hemoglobina e aumento nos reticulócitos, VCM
e LDH, em 65% dos pacientes. Tal dado encontra-se em concordância com as
evidencias cientificas.
Também merecem registros as incidências de cefaléia (20% dos
pacientes), aumentos de TGO e TGP, sem icterícia ou hepatomegalia (15% dos
pacientes), aumento de leucócitos (15% dos pacientes), fadiga (15% dos pacientes),
tontura (10% dos pacientes), náuseas (15% dos pacientes), dor epigástrica (10%
dos pacientes). Tais dados (p>0,05) também estão em concordância com as
evidencias científicas (GALLO, 1995; LOOKWOOD, 2002, DASAMANJALI et
al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995).
Assossiando-se os efeitos indesejáveis, podemos atribuir a cefaléia,
fadiga e tontura à anemia hemolítica. Quanto aos aumentos em TGO e TGP, os
mesmos mantiveram-se no 7º dia após administração da rifampicina, sem queda ou
elevação dos níveis. Tal dado indica que a dapsona, e não a rifampicina, deve ter
causado tais elevações, as quais, no entanto, não interferiram na clínica geral e vida
normal dos pacientes, não merecendo, portanto, tomada de alguma intervenção
terapêutica.
Os sintomas de náuseas e dor epigástrica foram achados sempre de
baixa intensidade, que apresentaram diminuição na incidência, quando os pacientes
foram orientados a ingerirem a dapsona após o almoço, sem necessidade de
alguma intervenção terapêutica.
115
13.2 POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS DA DAPSONA - GRUPO PB
– MDT/MB
Neste grupo, o resultado de maior expressão também foi a anemia
hemolítica (p<0,05) com as respectivas quedas no hematócrito e hemoglobina e
aumento nos reticulócitos, VCM e LDH, em 95% dos pacientes. Tal dado encontra-
se acima das evidencias científicas (GALLO, 1995; LOOKWOOD, 2002;
DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995), e pode indicar uma possível
influencia da clofazimina na gênese do aumento da incidência da anemia hemolítica
atribuída à sulfona (p< 0,05).
Quanto aos outros efeitos indesejáveis, tivemos as seguintes incidências:
cefaléia (15% dos pacientes), tontura (10% dos pacientes), fadiga (10% dos
pacientes), leucopenia (15% dos pacientes), náuseas (10% dos pacientes), dor
epigástrica (15% dos pacientes), aumento de TGO e TGP (15% dos pacientes) sem
icterícia ou hepatomegalia. Tais dados (p>0,05) estão em concordância com as
evidencias científicas, com exceção da eosinofilia (GALLO, 1995; LOOKWOOD,
2002; DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995).
Assossiando-se os efeitos indesejáveis, podemos atribuir a cefaléia,
fadiga e tontura à anemia hemolítica.
Também neste grupo, os aumentos de TGO e TGP mantiveram-se no 7º
dia após administração da rifampicina, sem queda ou elevação dos níveis,
iindicando também que a dapsona, e não a rifampicina, deve ter causado tais
elevações, as quais, no entanto, não interferiram na clínica geral e vida normal dos
pacientes, não necessitando, como no grupo PB-MDT/PB, nenhuma intervenção
terapêutica.
A náusea e dor epigástrica também foram sempre de baixa intensidade,
comportando-se da mesma forma que os pacientes do grupo PB-MDT/PB.
116
13.3 POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS DA DAPSONA - GRUPO MB
– MDT/MB
Neste grupo, o resultado de maior expressão também foi a anemia
hemolítica (p<0,05) com as respectivas quedas no hematócrito e hemoglobina e
aumento nos reticulócitos, VCM e LDH, em 100% dos pacientes. Tal dado também
encontra-se acima das evidências científicas (GALLO, 1995; LOOKWOOD, 2002;
DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995) indicando uma possível
influência da clofazimina na gênese do aumento da incidência da anemia hemolítica
atribuída à sulfona.
Com relação às incidências dos outros efeitos indesejáveis temos:
cefaléia (10% dos pacientes), fadiga (10% dos pacientes), dor epigástrica (15% dos
pacientes), aumentos de TGO eTGP sem icterícia ou hepatomegalia (10% dos
pacientes), leucopenia (15% dos pacientes). Tais dados (p>0,050)estão em
concordância com as evidencias cientificas, com exceção da eosinofilia (GALLO,
1995; LOOKWOOD, 2002; DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995).
Asssossiando-se os efeitos indesejáveis, podemos atribuir a cefaléia,
fadiga e tontura à anemia hemolítica.
Os aumentos em TGO e TGP (p>0,050) também mantiveram-se no 7º dia
após administração da rifampicina, sem queda ou elevação dos níveis, indicando,
como nos outros grupos, que a dapsona, e não a rifampicina, deve ter causado tais
elevações, as quais, no entanto, não interferiram na clínica geral e vida normal dos
pacientes, não necessitando também de nenhuma intervenção terapêutica.
As incidências de náusea e dor epigástrica também foram achados
sempre de baixa intensidade, comportando-se da mesma forma que os pacientes
dos outros grupos.
117
13.3 POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS DA RIFAMPICINA - GRUPO
PB – MDT/PB; PB – MDT/MB; MB – MDT/MB
Considerando-se que os achados de dor abdominal, náuseas, leucopenia
e aumento nos níveis de TGO e TGP (p>0,050), mantiveram-se constantes nas
avaliações realizadas no 7º dia após a administração da rifampicina, podemos
concluir que tais achados devem-se à dapsona e não a rifampicina (GALLO, 1995;
LOOKWOOD, 2002; DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-TOMPKINS, 1995).
Quanto ao achado de eosinofilia, pode indicar alguma reação de
hipersensibilidade (TALHARI et al., 2006), o que no entanto, não se acompanhou de
sinais ou sintomas clínicos indicativos de tal reação.
Vale ressaltar, ainda, a inexistência de quadros graves resultantes do uso
da rifampicina, tais como insuficiência renal ou síndrome pseudogripal, o que reflete
a segurança da dose mensal da rifampicina.
13.4 POSSÍVEIS EFEITOS INDESEJÁVEIS DA CLOFAZIMIINA -
GRUPO PB – MDT/MB; MB – MDT/MB
Em ambos os grupos, os efeitos indesejáveis atribuídos à clofazimina
foram a pigmentação cutânea (10% e 5% dos pacientes dos respectivos grupos),
xerodermia (30% e 35% dos pacientes dos respectivos grupos), dor abdominal (15%
dos pacientes de ambos os grupos) e náuseas (10% dos pacientes de ambos os
grupos). Tais dados (p>0,05) encontram-se em concordância com as evidencias
científicas (GALLO, 1995; LOOKWOOD, 2002; DASAMANJALI et al.,1997; CHAN-
TOMPKINS, 1995) e foram sempre de baixa intensidade, tendo necessitado de
intervenção terapêutica apenas os casos de xerodermia, para os quais se indicou o
uso de óleo mineral para hidratação dos membros inferiores.
Vale ressaltar a inexistência de efeitos indesejáveis graves atribuídos à
clofazimina, tais como semi-oclusão ou oclusão intestinal, bem como abdome
agudo.
Considerando as incidências dos efeitos indesejáveis dos fármacos
expressados nos três grupos estudados, verificamos que a anemia hemolítica
118
apresentou-se como o de maior magnitude (p<0,05), mantendo-se durante todo o
período dos tratamentos, e acompanhando-se de sintomas relacionados à mesma,
tais como cefaléia, fadiga e tontura. Tal dado pode sugerir a administração de ácido
fólico como medida preventiva e/ou terapêutica de anemia hemolítica, durante todos
os tratamentos com multidrogaterapia hansênica.
A presença da anemia hemolítica em uma incidência bem maior nos
grupos de pacientes paucibacilares tratados com MDT/MB (95%) e pacientes
multibacilares tratados com MDT/MB (100%), quando comparado com o grupo de
pacientes paucibacilares tratados com MDT/PB (65%) (p<0,05), parece indicar
alguma influencia da clofazimina na elevação da incidência.
Os demais efeitos indesejáveis, presentes nos grupos de pacientes
submetidos à multidrogaterapia hansênica não se traduziram em incidências ou
gravidades importantes, a ponto de indicarem qualquer intervenção médica.
A análise das incidências e gravidade dos efeitos indesejáveis dos
esquemas terapêuticos MDT/PB e MDT/MB, administrados aos pacientes
paucibacilares, permite verificar uma similaridade nos mesmos, com exceção da
anemia hemolítica (65% do grupo com MDT/PB e 95% no grupo MDT/MB) (p<0,05).
Considerando o fato da anemia hemolítica não ter se apresentado com gravidade
importante, a ponto de indicar suspensão da dapsona em nenhum paciente, bem
como a possibilidade de controle da mesma com a administração de ácido fólico;
considerando também que a incidência de reações hansênicas tipo I foi similar em
ambos os grupos; tais achados parecem indicar a viabilidade do esquema MDT/MB
no tratamento dos pacientes paucibacilares.
A similaridade de efeitos indesejáveis da dapsona, clofazimina e
rifampicina nos grupos paucibacilares e multibacilares tratados com o esquema
MDT/MB, mesmo considerando a anemia hemolítica (95% X 100%); sugere a
inexistência de influências das formas clínicas doença na incidência dos efeitos
indesejáveis de tais fármacos.
119
Analisando a gravidade da anemia hemolítica, ao final do terceiro mês de
tratamento, verificamos as seguintes alterações:
25% dos pacientes multibacilares que fizeram uso do esquema MDT/MB,
apresentaram índice de hemoglobina < 10g%; enquanto 30% dos pacientes
paucibacilares que fizeram o uso do esquema MDT/MB, apresentaram índice de
hemoglobina de < 10g%. Tal dado também sugere a inexistência de influencias das
formas clinicas da doença na gravidade da anemia hemolítica.
30% dos pacientes paucibacilares, que fizeram o uso do esquema
MDT/MB, apresentaram índice de hemoglobina de < 10g%; enquanto nenhum dos
pacientes paucibacilares que fizeram uso do esquema MDT/PB, apresentou índice
de hemoglobina de < 10g%. Tal dado sugere uma possível influência da clofazimina
na gravidade da anemia hemolítica.
Quanto às incidências das reações hansênicas, verificamos que apenas
um paciente (5%) de cada grupo paucibacilar, que fizeram uso dos esquemas
MDT/PB e MDT/MB, apresentou reação hansênica (tipo I). Tal dado sugere que os
esquemas terapêuticos administrados aos pacientes paucibacilares não
influenciaram na incidência das reações hansênicas.
Assossiando os índices bacteriológicos no início dos tratamentos com as
incidências dos efeitos indesejáveis nos grupos de pacientes paucibacilares e
multibacilares que fizeram uso do mesmo esquema terapêutico (MDT/MB), não
verificamos diferenças significativas nas incidências dos efeitos indesejáveis dos
fármacos. Tal dado indica que também as diferenças bacteriológicas não
influenciaram na gênese dos referidos efeitos.
120
CONCLUSÕES
121
14. CONCLUSÕES
A inexistência de influências das formas clínicas da hanseníase na
gênese dos efeitos indesejáveis dos fármacos empregados na multidrogaterapia –
MDT/MB sugere a viabilidade de um esquema terapêutico único (U-MDT) para todos
os pacientes com hanseníase, independente da forma clínica da doença.
As semelhanças das incidências dos efeitos indesejáveis dos fármacos
utilizados nos esquemas terapêuticos MDT/PB e MDT/MB, em pacientes
paucibacilares, bem como das reações hansênicas tipo I em ambos os esquemas,
indicam a viabilidade e segurança da administração do esquema terapêutico
MDT/MB para os pacientes portadores de hanseníase paucibacilar.
A anemia hemolítica, atribuída a dapsona foi o efeito colateral de maior
magnitude, dos fármacos empregados na multidrogaterapia hansênica. Tal dado
sugere a administração diária de ácido fólico na prevenção e/ou controle de tal
efeito.
Os demais efeitos colaterais, presentes em todos os grupos de pacientes
submetidos à multidrogaterapia hansênica não se traduziram em incidências ou
gravidades importantes, refletindo a segurança do esquema terapêutico.
As maiores incidências, bem como uma maior gravidade da anemia
hemolítica nos grupos paucibacilares e multibacilares tratados com MDT/MB,
comparados com a o grupo paucibacilar tratado com o esquema terapêutico
MDT/PB, parecem sugerir alguma influência da clofazimina na elevação da
incidência da anemia hemolítica.
122
CONSIDERAÇÕES FINAIS
123
15. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar dos pacientes de hanseníase, dos grupos paucibacilares e
multibacilares apresentarem diferenças bacteriológicas, imunológicas,
histopatológicas, clínicas e genéticas; tais diferenças não implicaram em diferenças
nas incidências dos efeitos indesejáveis dos fármacos empregados na
multidrogaterapia – MDT/MB, em ambos os grupos. Tal dado pode ainda sugerir a
inexistência de influências das formas clínicas da doença na farmacocinética da
dapsona, rifampicina e clofazimina.
124
REFERÊNCIAS
125
16. REFERÊNCIAS
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141. STEINHOFF, U.; KAUFMANN, S.H.E. Specific lysis by CD8 + T- cells Scwwann
cells expressing Mycobacterium leprae antigens. Eur J Immunol,v. 8, p. 969-
972.1998
142. SUGITA Y, SUGA C, ISHII N, NAKAJIMA H. A case of relapsed leprosy
successfully treated with sparfloxacin. Archives of Dermatology, v. 132, p. 1397-
1398, 1996
143. TALHARI, S. et al. Dermatologia Tropical – Hanseníase, 4ª edição,
Manaus,216 págs. 2006.
144. TALHARI, S. et al. Pentoxifilline may be useful treatment of type 2 leprosy
reaction. Lepr Rev, v. 66, p.261-263. 1995
145. TALHARI, S. et al. Sulfono-resistência secundária – Comprovação laboratorial
em seis casos. An Bras Dermat ,v. 60, p.175-178.1985
146. TALHARI, S. et al. Pentoxifylline may be useful in the treatment of the type 2
leprosy reaction. Lepr Rev ,v. 66, p. 261-263.1995
147. TALHARI, S.; PENNA, G.O. Reflexões sobre a política global de controle da
hanseníase. Carta ao Editor. Rev Soc Brás Med Trop,v. 38(4), p. 362-364.2005
148. TALHARI, S. et al. Tratamento da hanseníase – Resultados com o esquema
OMS/81 em pacientes tuberculoides e indeterminados. An Brás Dermat,v. 63
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149. TALHARI, S. Leprosy control in the state of Amazonas, Brasil based on
multidrug therapy (MDT). LEP/WP/EC87. WHO, 1987
150. UHL, K. et al. Effects of Plasmodium berghei infection on cytochromes P-450
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Drug Metab Pharm, v.24(2), p.169-176
151. VAN BRAKEL et al. The INFIR Cohort Study: investigations, detections and
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76, p.14-34.2005
152. VASCONCELOS, J.M.L., Análise do repasse de recursos financeiros, no biênio
1997/1998, a municípios prioritários para o alcance de meta de eliminação da
hanseníase no Brasil, 2002
153. VELLOSO, A. P.; ANDRADE, V. Hanseníase: cura para eliminar. Porto Alegre:
Edição das Autoras, 2002
154. VIJAYAKUMARAN, P.; JESUDASAN, K,; MANIMOZHI, N. Fixed – duration
therapy (FDT) in multibacillary leprosy; efficacy and complications. Int J Lepr
Other Mycobact Dis, v.64(2), p.123-127. 1996
136
155. VIJAYAKUMARAN, P. et al. Does MDT arrest transmissions of leprosy to
household contacts? Int J Lepr Other Mycobact Dis,v.66, p.125-130.1998
156. VISSCHEDIJK, J. et al. Review: Mycobacterium leprae- millennium resistant! –
Leprosy control in the threshold of a new era. Tropical Medicine and
international Health,v.5(6), p.388-399.2000
157. VISSCHEDIJK, J., Engelhard, A., Lever, P., Grossi, M. A., & Feenstra, Leprosy
control strategies and the integration of health services: an international
perspective. Caderno de .Saúde Pública, 2003.v. 19, n. 6, p. 1567-1581.
158. WATERS, M.F.R.; HELMY, H.S. The relationship of dapsone (DDS) therapy to
erythema nodosus leprosum. Is it direct or indirect? Lepr Rev, v. 45, p.
299.1974
159. WATERS, M.F.R. et al. Ten years of dapsone in lepromatous leprosy: clinical,
bacteriological and histopatological assessment and the finding of viable
leprosy bacilli. Lepr Rev, v. 45, p.288-298.1974
160. WATERS, M.F.R. et al. Rifampicin for lepromatous leprosy: Nice years
experience. Brit Med J ,v.1, p.133.1978
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leprae in patients under tratment. Int J Lepr; v. 30, p. 266-277.1962
162. WEDDELL, G.; PALMER, E. The pathogenesis of leprosy: an experimental
approach. Lepr Rev, v.34, p.57. 1963
163. WETH, V.P. Management and treatment with systemic glucocorticoids.
Advances in Dermatology, Mosby-Year Book, v.8, p.81-98.1993
164. WHITE, N.J et al. Quinine pharmacokinetics and toxicity in cerebral and
uncomplicated Falciparum malaria. Am J Med v.73(4), p.564-72.1982
165. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report of the Tenth Meeting of the WHO
Technical Advisory Group on Leprosy Control. New Delhi, Índia, 23 April 2009
166. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global leprosy situation, 2007. Weekly
Epidemiology Record 2, p. 225-232. 2007
167. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Global strategy for further reducing the
leprosy burden and sustaining leprosy control activities (Plan period: 2006-
2010) WHO/CDS/CPE/CEE/2005.53
168. XIANG-SHENG, C. et al. An investigation of attitudes, beliefs and behavior of
leprosy patients, family members and PHC workers toward multidrug therapy in
Yangzhou and Dongtai districts of China. Lepr Rev, v.68, p.155-161.1997
169. YAMAMURA, M. et al. Defining protective responses to pathogens: cytokine
profiles in leprosy lesions. Science, v.254(5029), p.277-279.1991
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170. YAMALKAR, S.J. et al. Once-monthly rifampicin plus daily dapsone in initial
treatment of lepromatous leprosy. The Lancet, v.29(5), p.1199-1202.1982
171. YAMALKAR, S.J.; VISCHER, W.; LAMPRENE clofasimine in leprosy Lepr
Rev, 50, p.135-144.1979
172. YAMANOUCHI, A. et al. Hanseníase e Sociedade: um problema Sempre
atual. Anais Brasileiro de Dermatologia, Rio de Janeiro: ECN – Editora
Cientifica Nacional Ltda. v. 68, p.396, nov/dez. 1993
138
APÊNDICES E ANEXOS
139
17. APÊNDICE A: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA PARTICIPAR DE
UMA PESQUISA MÉDICA
Você está sendo convidado a participar de uma pesquisa médica chamada:
"ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE; INFLUÊNCIAS DAS FORMAS CLÍNICAS
NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS FÁRMACOS,
coordenada pelo médico Dr. Heitor de Sá
Gonçalves.
INFORMAÇÃO SOBRE A PARTICIPAÇÃO
Você foi convidado a participar de uma pesquisa médica. É importante que você
entenda os princípios gerais que se seguem e que serão aplicados a todos os
participantes deste estudo: (1) Sua participação é importante, porém, você não deve
participar contra a sua vontade; (2) Sua participação é totalmente voluntária; (3)
Você poderá interromper sua participação antes ou em qualquer momento do
estudo. Sua recusa em participar não envolverá punição ou perda de seus direitos
constituídos; (4) Depois de lidas as explicações, você pode fazer qualquer pergunta
que desejar, para o claro entendimento da natureza do estudo e que todos os
procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
Este estudo está sendo realizado em Fortaleza e é de responsabilidade do Centro
de Referência Nacional em Dermatologia Sanitária Dona Libânia e da Unidade de
Farmacologia Clínica do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade
de Medicina da Universidade Federal do Ceará.
NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO
O objetivo deste estudo é saber se as diversas formas de hanseníase podem
influenciar os efeitos dos remédios utilizados para o tratamento. Não vamos interferir
no seu tratamento, que será feito com os medicamentos habituais e seguros que
tratam todos os pacientes de hanseníase.
PROCEDIMENTOS A SEREM SEGUIDOS
Se você concordar em participar deste estudo, após o diagnóstico de Hanseníase,
antes de lhe dar os remédios vamos fazer um exame de sangue para acompanhar
melhor a evolução de seu tratamento. Também faremos a retirada de um pequeno
pedaço de tecido de sua pele, no local aonde existem lesões de Hanseníase. Estes
exames são importantes e são normalmente utilizados para o diagnóstico correto de
sua doença. Caso você concorde em participar deste estudo você fará os mesmos
exames de sangue nas outras visitas de acompanhamento de tratamento. A duração
da sua participação será por um período de 07 (sete) meses.
RISCOS, DANOS E DESCONFORTOS
É importante que você saiba que os riscos envolvendo sua participação no estudo
são mínimos e relacionados com a realização dos exames laboratoriais. Somente
140
pessoas qualificadas irão colher sangue dos pacientes voluntários desta pesquisa.
Todo o material utilizado será descartável. A retirada de sangue é um procedimento
seguro e pode causar um leve desconforto, além de uma mancha roxa pequena no
local da picada que freqüentemente resolve sem maiores problemas.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES
A não ser pelo atendimento médico, você não receberá nenhum benefício financeiro
pela sua participação neste estudo. Estima-se que durante o período de sua
participação no Estudo você terá como despesa apenas os gastos de deslocamento
da residência ou trabalho até ao Centro de Referência Nacional em Dermatologia
Sanitária Dona Libânia para as consultas médicas e exames laboratoriais que já são
realizados normalmente para o controle de sua doença. Com esses exames
poderemos acompanhar melhor sua resposta ao tratamento.
Os remédios e os exames laboratoriais são fornecidos gratuitamente e de
responsabilidade do Centro de Referência Nacional em Dermatologia Sanitária Dona
Libânia.
COMPROMISSO DE CONFIDENCIALIDADE DA IDENTIDADE DO VOLUNTÁRIO
Os registros de sua participação como sujeito dos estudos serão mantidos
confidenciais. Entretanto, estes registros poderão ser do conhecimento dos
representantes do Centro de Referência Nacional em Dermatologia Sanitária Dona
Libânia, como parte da responsabilidade deste órgão em acompanhar a pesquisa.
Seu nome nunca será usado em nenhum relatório deste estudo.
SUA PARTICIPAÇÃO PODE SER SUSPENSA SEM SUA PERMISSÃO
Sua participação neste estudo poderá ser interrompida se você apresentar
condições de saúde que representem riscos para você na opinião dos médicos do
estudo.
NOVOS ACHADOS SIGNIFICATIVOS
Qualquer informação importante que surgir durante sua participação no estudo e que
possa afetar a sua saúde será levada ao seu conhecimento.
NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS ENVOLVIDOS NO ESTUDO
Serão admitidos 60 pacientes neste estudo.
Se você não entendeu alguma parte deste documento/explicação, pergunte ao
investigador antes de assinar.
Se você concorda com o exposto acima, leia e assine o documento abaixo.
Eu, _____________________________________________ em pleno gozo das
minhas faculdades mentais, com 18 anos de idade ou mais faço-me voluntário para
participar no estudo denominado ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE;
141
INFLUÊNCIAS DAS FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS FÁRMACOS. As
implicações de minha participação voluntária, incluindo a natureza, duração e
objetivo do estudo, os métodos e meios através dos quais deve ser conduzido e as
inconveniências e riscos que podem ser naturalmente esperados foram explicados a
mim. Tive a oportunidade de esclarecer outras dúvidas que eu tinha a respeito do
estudo e obtive resposta para estas dúvidas. Eu concordo voluntariamente em
participar deste estudo. Entendo também que em qualquer momento posso revogar
meu consentimento e retirar-me do estudo sem sofrer nenhuma punição ou perda de
direitos. Minha recusa em participar não resultará em punições ou perdas dos
benefícios a que tenho direito. Eu receberei uma cópia da declaração e do
documento de consentimento.
Fortaleza, ____/_____/_____
Nome do voluntário Data Assinatura
Nome da Testemunha
(somente necessário se o
voluntário não souber ler)
Data Assinatura
Por favor, entre em contato com uma das pessoas abaixo caso você tenha
perguntas ou qualquer dúvida relacionadas com esta pesquisa médica, ou
com o seu atendimento nesta unidade de saúde.
Dr. Heitor de Sá Gonçalves. Endereço: Rua Pedro I, 1033 - Centro - Fortaleza -
Ceará; Telefones: 3101.5431 / 9988.0777.
Dra. Maria Araci Pontes. Endereço: Rua Pedro I, 1033 - Centro - Fortaleza - Ceará.
telefones: 3101.5452/9981.8124
3 de 3
142
APÊNDICE B: Formulário de Relato de Caso (CRF) - Sumário
CENTRO DE DERMATOLOGIA DONA LIBÂNIA - FORTALEZA (CE)
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE; INFLUÊNCIAS DAS FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS
DOS FÁRMACOS
INICIAIS DO PACIENTE: Nº DO PACIENTE:
SUMÁRIO
Cronograma de Procedimentos 47
Folha de Instruções Gerais 02
1 Bloco I – Instruções para as visitas do estudo
1.1 Instruções para VISITA 1 - Seleção de pacientes 04
1.2
Instruções para VISITA 2 – 1ª dose MDT
11
1.3
Instruções para VISITA 3 – 24 h após a 1ª dose MDT
15
1.4
Instruções para VISITA 4 – 7 dias após a 1ª dose MDT
18
1.5
Instruções para VISITA 5 – 2ª dose MDT
22
1.6
Instruções para VISITA 6 – 3ª dose MDT
27
1.7
Instruções para VISITA 7 – Alta do Estudo
31
2 Bloco II - Formulários do estudo
2.1 Critérios de Inclusão e Exclusão do Estudo 05
2.2 Avaliação clinica/ dermatológica VISITA 1 – Início do Estudo 06
2.3 Exame de nervos periféricos – VISITA 1 – Início do Estudo 07
2.4 Avaliação simplificada das funções neurais – VISITA 1 – Início do Estudo 08
2.5 Classificação do grau de incapacidade - VISITA 1 – Início do Estudo 10
2.6 Solicitação de exames laboratoriais – VISITA 1 – Início do Estudo 10
2.7 Ficha de dados clínicos e histopatológicos do paciente – VISITA 2 12
2.8 Resultados dos exames laboratoriais – VISITA 1 – Início do Estudo 13
2.9 Administração e coleta relacionada a PRIMEIRA dose - VISITA 2 14
2.10 Avaliação clinica/ dermatológica - VISITA 3 16
2.11 Exame nervos periféricos - VISITA 3 16
2.12 Solicitação de exames laboratoriais - VISITA 3 17
2.13 Resultados dos exames laboratoriais - VISITA 3 19
2.14 Avaliação clinica/ dermatológica – VISITA 4 20
2.15 Exame nervos periféricos - VISITA 4 20
2.16 Solicitação de exames laboratoriais - VISITA 4 21
2.17 Resultados dos exames laboratoriais - VISITA 4 23
2.18 Avaliação clinica/ dermatológica - VISITA 5 24
2.19 Exame nervos periféricos - VISITA 5 24
2.20 Administração e coleta relacionada a SEGUNDA dose - VISITA 5 25
2.21 Solicitação de exames laboratoriais - VISITA 5 26
2.22 Resultados dos exames laboratoriais - VISITA 5 28
2.23 Avaliação clinica/ dermatológica - VISITA 6 29
143
CENTRO DE DERMATOLOGIA DONA LIBÂNIA - FORTALEZA (CE)
ESQUEMA ÚNICO DE TRATAMENTO DA HANSENÍASE; INFLUÊNCIAS DAS FORMAS CLÍNICAS NOS EFEITOS INDESEJÁVEIS
DOS FÁRMACOS
INICIAIS DO PACIENTE: Nº DO PACIENTE:
2.24 Exame nervos periféricos - VISITA 6 29
2.25 Administração e coleta relacionada a TERCEIRA dose - VISITA 6 30
2.26 Solicitação de exames laboratoriais - VISITA 6 30
2.27 Resultados dos exames laboratoriais - VISITA 6 32
2.28 Avaliação clinica/ dermatológica - VISITA 7 – Alta do Estudo 33
2.29 Exame nervos periféricos - VISITA 7 – Alta do Estudo 33
2.30 Solicitação de baciloscopia - VISITA 7 – Alta do Estudo 34
2.31 Avaliação simplificada das funções neurais – VISITA 7 – Alta do Estudo 35
2.32 Resultados dos exames laboratoriais - VISITA 7 – Alta do Estudo 47
3 Bloco III - Formulários Diversos
3.1 Ficha de Diagnóstico e acompanhamento de episódios reacionais
38
3.2 Ficha de Resultados dos exames Baciloscópicos
39
3.3 Ficha de Resultados da Proteína C Reativa
39
3.4 Registro da dose investigacional
40
3.5 Ficha de Resultados da Dosagem Analítica dos Fármacos
40
3.6 Ficha de registro de efeitos adversos
41
3.7 Ficha de registro de medicação concomitante
42
3.8 Comentários de eventuais efeitos adversos graves
44
3.9 Ficha de Retirada do estudo
45
CRONOGRAMA DE PROCEDIMENTOS
Avaliação / Visitas 1 2 3 4 5 6 7
Assinatura do termo de consentimento
X
Avaliação clínica/dermatológica
X X X X X X
História de tratamento nos 5 anos anteriores
X
Exame de nervos periféricos
X X X X X X
Baciloscopia
X X
Histopatologia
X
Classificação de incapacidades
X X
Coleta para dosagem fármacos
X X X
Hemograma completo e bioquímica
X X X X X X
Proteína C reativa X X X X X X
Registro da dose supervisionada
X X X
Efeitos adversos X X X X X
Uso de medicação simultânea
X X X X X X X
Estudo reações hansênicas
X X X X X X X
144
ANEXO A - PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA
COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA
CENTRO DE REFERÊNCIA NACIONAL EM DERMATOLOGIA SANITÁRIA
DONA LIBÁNIA - CDERM
ANÁLISE DE PROJETO DE PESQUISA
Registro do Projeto CEP/CDERM - 002/06
Titulo: Esquema Único de Tratamento da Hanseníase; Influências das
Formas Clínicas nos Efeitos Indesejáveis dos Fármacos
Pesquisador responsável: Heitor de Sá Gonçalves
Proposição do(a)
relator(a):
(x) aprovação
( ) aprovação com
pendências
( ) não aprovação
Data da primeira análise pelo CEP/CDERM - 16/02/2006
Data do parecer final do projeto pelo CEP/CDERM: l6/02/2006
PARECER
Com base na Resolução CNS/MS n° 196/96, que regulamenta a matéria, o
Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Referência Nacional em
Dermatologia Sanitária Dona Libânia CDERM, em sua reunião realizada em
16/02/2006, decidiu APROVAR, de acordo com o parecer dora) Relator(a), o
projeto de pesquisa acima especificado, quanto aos seus aspectos éticos
Observações:
1. Declaramos que a Ora. Maria Araci Pontes, membro deste CEP, não
participou da avaliação do projeto em questão, abstendo-se de votar, para
evitar conflito de interesses.
2. O(s) pesquisador(es) deve(m) apresentar relatório final da pesquisa ao
CEP/CDERM.
Fortaleza, 17 de fevereiro de 2006
Dra. Maria Lucy Landim Tavares Ferreira
Sub-Coordenadora do CEP/CDERM
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
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Baixar Monografias e TCC
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Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
