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Angelo Gustavo Zucca Matthes
ANÁLISE DE FATORES CLÍNICOS,
RADIOLÓGICOS E PATOLÓGICOS QUE INFLUENCIAM O
TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER
DE MAMA LOCALMENTE AVANÇADO, SUBMETIDO À
QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE.
Orientador Prof. Dr. Gilberto Uemura
Co-orientador Prof. Dr. René Aloísio da Costa Vieira
BOTUCATU - SP
2010
Tese apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em
Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia da Faculdade de
Medicina de Botucatu -
UNESP, área de concentração em
Tocoginecologia, para obtenção do título de Doutor.
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FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉC. AQUIS. E TRAT. DA INFORMAÇÃO
DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP
BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE
Zucca-Matthes, Angelo Gustavo.
Análise de fatores clínicos, radiológicos e patológicos que
influenciam o tratamento cirúrgico do câncer de mama localmente
avançado, submetido à quimioterapia neoadjuvante / Angelo Gustavo
Zucca Matthes. - Botucatu, 2010
Tese (doutorado) -
Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade
Estadual Paulista, 2010.
Orientador: Prof. Dr. Gilberto Uemura
Co-orientador: Prof. Dr. René Aloísio da Costa Vieira
Assunto CAPES: 40101150
1. Mamas – Câncer – Cirurgia. 2. Quimioterapia. 3. Câncer –
Tratamento. 4. Oncologia.
Palavras chave: Câncer de mama; Cirurgia da mama; Patologia;
Quimioterapia; Reconstrução da mama; Ressonância magnética
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Dedicatória
Ao Meu Pai Angelo do Carmo Silva Matthes,
Detentor de genialidade incontestável, exemplo de profissional sério e dedicado.
Sempre amigo, compreensivo e prestativo.
Sua influência foi fundamental em muitas de minhas decisões. Tenho muito orgulho
de você!
A Minha Esposa Aline Vedovato Zucca Matthes,
Desde que te conheci aprendi a sorrir, meus dias ficaram mais leves e alegres.
Escolheu viver ao meu lado e agradeço sempre por isso. Tenho muito orgulho e
admiração por você, meu amor! Você é um poço de sensibilidade e compreensão,
me encanta e ajuda a crescer!
Juntos conseguiremos educar o querido Lorenzo que está por chegar. Amo muito
vocês!
A Minha Querida Mãe Heloisa Tereza Zucca Matthes,
Mulher forte, dedicada, defensora de nossa família. Agradeço por minha vida e
também por tua vida dedicada a nós. Obrigado por me formar um homem de caráter,
amigo e defensor de meus princípios.
Aos meus Irmãos Tiago Zucca Matthes e Lizandra Zucca Matthes,
Amigos, companheiros queridos de uma família maravilhosa. Tiago, exemplo de luta
e superação, um guerreiro forte, com coração sensível; Lizandra, mulher delicada e
dedicada aos que ama. Fui premiado pela vida! Que continuemos caminhando
juntos. Contem sempre comigo!!!
Agradecimentos Especiais
Às Pacientes,
Ao longo da minha formação percebi que me dedicar ao tratamento do câncer de
mama de alguma forma me realizava, por estar contribuindo com a possibilidade de
alívio para muitas mulheres fragilizadas pela doença. Meu muito obrigado por confiar
em meus cuidados e em meus conhecimentos, desta forma permitindo que eu
evoluísse não só como médico, mas também como ser humano.
Ao meu Orientador Gilberto Uemura e ao meu Co-orientador René A C Vieira,
Meu muito obrigado por horas de dedicação e paciência ao me guiarem no campo
da pesquisa, ensinando-me o valor do trabalho em equipe e a importância da
reflexão.
Ao amigo e mestre Mário Rietjens,
Aquele que acreditou em mim, permitindo minha ida ao exterior para um crescimento
profissional e pessoal que mudou a minha vida e aponta meu futuro.
Ao admirável Luís Henrique Milan Novaes,
Aquele que através de sua paixão profissional, me ajuda enxergar a luz do
autoconhecimento e a caminhar por entre seus dilemas.
Agradecimentos
Aos Professores do Programa de Pós-Graduação em Ginecologia, Obstetrícia e
Mastologia, meus agradecimentos sinceros por permitirem a base para a realização
deste estudo.
À Coordenadora do Programa de Pós-Graduação, a Professora Iracema M. P.
Calderon, obrigado pelos ensinamentos e suporte na concretização desta Tese de
Doutorado.
Aos funcionários da Pós-Graduação que com paciência guiaram meus passos em
cada etapa deste trabalho.
Às Funcionárias da secretaria do Departamento de Ginecologia, Obstetrícia e
Mastologia Ana Cláudia Mira, Regina Célia Gamito, Aparecida Vasques e
Sandra Cruz. Meu muito obrigado pela atenção e carinho no esclarecimento de
dúvidas durante a realização deste estudo.
À Diretoria da Fundação Pio XII, Hospital de Câncer de Barretos, em especial a
Dra. Scyla Duarte Prata e ao Sr. Henrique Prata, pela confiança em meu trabalho
e por incentivarem o crescimento científico do corpo clínico desta Instituição.
Aos colegas do Departamento de Mastologia e Reconstrução Mamária do Hospital
de Câncer de Barretos Raphael Luiz Haikel, René A. C. Vieira, Rodrigo D.
Michelli, Gustavo Henrique Fabri e Antônio Bailão Júnior, que permitiram o
suporte para minhas pacientes durante minhas ausências, além de todo o auxílio na
obtenção de dados para este estudo.
Aos colegas do Núcleo de Mastologia do Hospital de Câncer de Barretos Anapaula
Hidemi Uema Watanabe, Sônia Marta Morigushi, João Nunes Soares e Lígia
Maria Kerr. Obrigado pelo auxílio na condução deste estudo e na coleta de dados
essenciais para esta tese.
Às Funcionárias do ambulatório de Mastologia e Reconstrução Mamária do Hospital
de Câncer de Barretos Silvana Rossi, Priscila Barros, Pricila Chaves, Ana Paula
Ramos Malheiro, Lívia Monteiro e Cristiane Rafael da Silva Passero. Meu muito
obrigado pela paciência e colaboração junto ao atendimento de nossas pacientes.
Aos amigos e funcionários do Núcleo de Apoio ao Pesquisador - NAP - do Hospital
de Câncer de Barretos José Humberto Tavares Guerreiro Fregnani, Cristiane
Menezes Sirna Fregnani, Cleyton Zanardo de Oliveira, Kátia Michelli Bertoni
Aroni, Thiago Buosi Silva, Milene Mitsuyuki Foschini, Allini Mafra Costa, Rafael
Macrina Dalbo, Silvana Rodrigues e Débora Oliveira Fernandes, fundamentais
para coleta, compilação e análise dos dados obtidos. Meus agradecimentos pela
dedicação e atenção a este estudo.
Aos amigos e funcionários da Biblioteca do Hospital de Câncer de Barretos Éverton
Henrique Zem, Saulo Campos Oliveira, Alice Beatriz Lopes. Obrigado pelo
auxílio com a base bibliográfica deste trabalho.
A todos os meus amigos que um dia cruzaram a minha vida e que de alguma forma
interferem no meu ser.
“Àqueles que involuntariamente omitimos e que nos auxiliaram de alguma
forma, a certeza de que este fato não diminue a nossa gratidão.”
“Disse a flor para o pequeno príncipe: é preciso que eu suporte duas ou três
larvas se quiser conhecer as borboletas.”
Antoine de Saint-Exupéry
Resumo
Introdução: Um dos principais objetivos da quimioterapia neoadjuvante é converter
carcinomas mamários localmente avançados(CMLA) em tumores operáveis ou
aumentar o número de pacientes que possam ser submetidas ao tratamento
conservador da mama (TCM). Um planejamento cirúrgico ideal envolve a tentativa
radiológica de predizer a área de tumor residual pós-quimoterapia, possibilitando a
ressecção de uma grande quantidade de tecido mamário com segurança oncológica.
Poucos dados estão disponíveis no que diz respeito aos exames preditores de tumor
residual e à cirurgia oncoplástica em tumores mamários localmente avançados
tratados com quimioterapia neoadjuvante.
Objetivo: Avaliar o uso de exames pré e pós-quimioterapia, que favoreçam o TCM,
em mulheres com CMLA, sobretudo em cirurgias oncoplásticas.
Material e Métodos: Um ensaio clínico prospectivo (www.clinicaltrials.gov) realizado
em mulheres com câncer de mama, estádio clínico III, submetidas à quimioterapia
neoadjuvante, com base em quatro ciclos de AC (doxorrubicina 60mg/m
2
+
ciclofosfamida 600 mg/m
2
) e 4 ciclos de T (paclitaxel 175mg/m2). Em todas as
pacientes foi realizada a delimitação das medidas tumorais pré-operatórias por
tatuagem. Comparou-se o exame físico (EF), mamografia (MG), ultrassom (US) e
ressonância magnética mamária (RNM) no pré-operatório e no pós-operatório. Estes
achados foram correlacionados com o anatomopatológico (AP). Para a correlação
entre diferentes medidas foi utilizado o índice de correlação intraclasses(r
icc
). Além
disso foi feita correlação entre a média das medidas realizadas por cada método. Às
pacientes foram oferecidas cirurgias oncológicas e oncoplásticas em conformidade
com a imagem clínica anterior à quimioterapia, a resposta à quimioterapia, a
localização, o tamanho do tumor, o volume mamário, a segurança, a comorbidades
do paciente e a experiência do cirurgião.
Resultados: 50 pacientes foram incluídas. EF mostrou uma mediana do tumor de
6,5 cm (3,0-14,0 cm) e a mediana do tumor nos achados patológicos foi de 4,0 cm (0
a 14,5 cm). A resposta patológica foi dividida em doença estável, doença
progressiva, resposta parcial e resposta completa e foram, respectivamente, 18%,
10%, 68% e 4%. A resposta patológica foi diversa com micro e macro fragmentação
do tumor. Comparando-se tamanho do tumor no EF anteriormente à quimioterapia,
com os exames radiológicos, a RNM foi associada com a melhor correlação (r
icc
0,588, p < 0,001), seguida pelo US (r
icc
0,408, p= 0,002) e MG (r
icc
0,016, p = 0,464).
Comparando o tamanho do tumor patológico medido após a quimioterapia com
exames clínicos e radiológicos, a RMN foi associada com a melhor correlação (r
icc
0,738, p <0,001), seguida por MG (r
icc
0,681, p < 0,001), EF (r
icc
0,381, p = 0,003) e
US (r
icc
0,371, p = 0,004). Trinta pacientes (60%), não foram candidatas à cirurgia
conservadora da mama. Das candidatas ao TCM, 26% apresentavam uma relação
volume mamário e tamanho tumoral favorável para TCM. Nenhuma paciente
apresentou margens positivas. 66% das pacientes foram submetidas à mastectomia
radical, 18% à quadrantectomias com abordagem oncoplástica e 16% à
mastectomia poupadora de pele (MPP); assim em 17 (34%) pacientes foi possível a
realização de TCM. O intervalo de acompanhamento das pacientes foi de 7,2 a 21
meses (mediana 13,5) e observou-se 6,5% de recidiva local; todas elas pertencentes
ao grupo das pacientes submetidas à mastectomia.
Conclusão: A RNM tem uma medida de imagem mais exata na correlação com o
EF previamente à quimioterapia e com o anatomo-patológico pós-quimioterapia e
deve ser considerada para o planejamento do TCM. As técnicas oncoplásticas
aumentam a seleção de pacientes para o TCM, mesmo nos CMLA de grande
extensão.
Palavras Chave: Câncer de mama; cirurgia da mama; mamografia ; mamoplastia;
patologia; quimioterapia; reconstrução da mama; ressonância magnética;
ultrassonografia mamária.
Abstract
Clinical, radiologic and pathologic evaluation of locally advanced breast
cancer in patients submitted to neoadjuvant chemotherapy
Introduction: One of the goals of neoadjuvant chemotherapy was to convert locally
advanced breast tumors into operable tumors or increase the number of patients who
may be treated with breast-conservative surgery (BCS). An ideal surgical approach
involves attempting to predict the radiological area of residual tumor after
chemotherapy, allowing the resection of a large amount of breast tissue safely
oncology. Few data are available regarding the examinations predictors of residual
tumor and oncoplastic surgery in locally advanced breast cancer (LABC) treated with
neoadjuvant chemotherapy.
Objective: To evaluate, the use of pre and post-chemotherapy exams in women with
CMLA to promote BCS, especially oncoplastic surgery.
Methods: A prospective clinical trial (www.clinicaltrials.gov) surveyed women with
breast cancer, clinical stage III, submitted to neoadjuvant chemotherapy based on
four cycles of AC (doxorubicin 60mg/m
2
+ ciclofosfamide 600 mg/m
2
) and 4 cycles of
T (175mg/m
2
paclitaxel). In all patients was carried out the demarcation of the tumor
pre-operative measures by tattooing. The measurement of postoperative pathologic
finding was correlated with physical examination (PE), mammography (MG),
ultasound (US) and magnetic resonance (MRI). To determine the correlation
between various measures we used the intraclass correlation (r
icc
). A correlation
between the measures was also made and carried out on the average of each
method. Oncoplastic surgery were offered to the patients in accordance with the
clinical picture prior to chemotherapy, response to chemotherapy, location, tumor
size, breast volume, security, co-morbidities of the patient and surgeon experience.
Results: 50 women completed the proposed treatment and were undergone surgery.
The size of tumor ranges from 3.0 to 14.0 cm (median 6.5 cm). The pathological
response was divided into disease stable, progressive disease, partial response and
complete response and was respectively 18%, 10%, 68% and 4%. The pathologic
response was adverse with micro-fragmentation and macro-fragmentation of tumor.
Comparing PE the tumor size measured previous to chemotherapy by radiologic
exams, MRI was associated with the best correlation (r
icc
0,588, p < 0,001), followed
by US (r
icc
0,408, p= 0,002) and MG (r
icc
0,016, p = 0,464). Comparing pathologic the
tumor size measured post chemotherapy by clinical and radiologic exams, MRI was
associated with the best correlation (r
icc
0,738, p <0,001), followed by MMG (r
icc
0,681, p < 0,001), PE (r
icc
0,381, p = 0,003) and US (r
icc
0,371, p = 0,004). Thirty
patients (60%) were not candidates for BCS. The candidates for BCS, 26% had a
favorable breast and tumor size relationship. No patient had positive margins. 66% of
patients underwent radical mastectomy, 18% for quadrantectomy with oncoplastic
approach and 16% for SSM. Therefore 34% (17) of patients were submited to BCS.
The follow up was 7.2 to 21 months (median 13.5). It was observed 6.5% local
recurrence. All belonging to the group of patients undergoing mastectomy. The follow
up was 7.2 to 21 months (median 13.5). It was observed 6.5% local recurrence. All
belonging to the group of patients undergoing mastectomy.
Conclusion: MRI allows a greater accuracy of tumor measurements correlated with
the PE previously to chemotherapy and with the pathologic post-chemotherapy. It
should be considered for the planning of BCS. The oncoplastic techniques increasing
the selection of patients for BCS, despite large extent LABC.
Keywords: breast cancer; breast conservative treatment; magnetic resonance
imaging; neoadjuvant chemotherapy; oncoplastic conservation surgery; pathological
response; prospective study.
Ilustrações
Figura 1 -
Classificação dos Tipos de parênquima mamário: (a) Tipo II,
liposubstituída; (b) Tipo III, parênquima retroareolar; (c) Tipo I; (d)
Tipo IV, parênquima granular; (e) Tipo V, mama densa
..........................................................................................................
27
Figura 2 - Resposta patológica: Múltiplos focos residuais de células
individuais ou em pequenos agrupamentos em meio a extensa
fibrose e hialinização........................................................................
35
Artigo 1
Figura 1 -
Tatuagem cutânea do tumor prévio à quimioterapia
neoadjuvante....................................................................................
48
Figura 2 - Esquema do procolo de quimioterapia neoadjuvante .....................
49
Figura 3 -
(a) Box Plot das diferentes medidas prévias à quimioterapia; (b)
Correlação entre as medida tumoral da RNM e EF pré-QN.............
56
Figura 4-
(a) Box Plot das diferentes medidas após a quimioterapia; (b)
Correlação entre medida tumoral da RNM e EF pós-QN.................
57
Artigo 2
Figura 1 - Esquema do Procolo de quimioterapia neoadjuvante .....................
81
Figura 2 -
Diferentes técnicas realizadas nas pacientes: (a)
Quadrantectomia clássica;
(b e c) rotação de retalho
locorregional; (d) Plug flap associado à simetrização contra-
lateral; (e) mastectomia poupadora de pele, associada à prótese e
simetrização contra-
lateral; (f) Quadrantectomia dos quadrantes
superiores à esquerda, através de onco
plástica por pedículo
inferior...............................................................................................
89
Quadros
Quadro 1 -
Estudos de fase III randomizados avaliando antracíclicos versus
a combinação de antracíclico e taxano.........................................
26
Quadro 2 -
Diferenças entre as classificações de resposta à quimioterapia
neoadjuvante WHO e RECIST .................................................
26
Quadro 3 - Diferença de Correlações da RNM com AP.................................
28
Quadro 4 - Evolução do tratamento cirúrgico do câncer de mama.................
30
Quadro 5 -
Série de estudos que comprovaram a eficácia da QN no
aumento de taxas de TCM............................................................
32
Quadro 6 -
Estudos de fase III randomizados comparando o mesmo
esquema de quimioterapia na neo e na adjuvância.....................
33
Quadro 7 -
O impacto da resposta à quimioterapia neoadjuvante na
sobrevida de pacientes com câncer de
mama localmente
avançado .....................................................................................
35
Tabelas
Artigo 1
Tabela 1 - Correlação entre os diferentes tipos de resposta encontrados....
54
Tabela 2 - Comparação estatíst
ica entre as medidas tumorais segundo a
QN ................................................................................................
55
Artigo 2
Tabela 1 - Característica dos tumores observados na série..........................
85
Tabela 2 -
Característica dos tumores das pacientes submetidas a
tratamento conservador e tipo de cirurgia realizado.....................
87
Tabela 3 -
Resultado da análise macroscópica e microscópica na
anatomia patológica......................................................................
88
Abreviaturas
WHO = World Health Organization
INCA = Instituto Nacional do Câncer
SEER = Surveillance Epidemiology and End Results
HCB = Hospital de Câncer de Barretos
CMLA = Carcinoma mamário localmente avançado
NSABP = National Adjuvant Breast and Bowel Project
ECTO = European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer
GEPAR-DUO = German Preoperative Adriamycin and Docetaxel study II
ACCOG = Anglo-Celtic Cooperative Oncology Group
EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer
MDACC = M.D. Anderson Cancer Center
A = Doxorrubicina
AC = Doxorrubicina e ciclofosfamida
D = Docetaxel
AD = Doxorrubicina e docetaxel
CMLA = Carcinoma de mama localmente avançado
CMF = Ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouracil
CVAP = Ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina e prednisona
Dd = dose densa (a cada 2 semanas)
T = Paclitaxel
Ts = Paclitaxel semanal
E = Epirrubicina
FAC = 5-fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida
ACCOG = Anglo-Celtic Cooperative Oncology Group
pRC = Resposta completa patológica
CRP = Resposta clínica parcial
RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
RNM = Ressonância magnética das mamas
MG = Mamografia
US = Ultrassom de mamas
EF = Exame físico
AP = Anatomopatológico
RP = Resposta parcial
RC = Resposta completa
PD = Progressão da doença
SVLD = Sobrevida livre de doença
SG = Sobrevida global
SUS = Sistema Único de Saúde
QN = Quimioterapia neoadjuvante
TCM = Tratamento conservador das mamas
CCM = Cirurgia conservadora da mama
Cm = Centímetro
CO = Cirurgia oncoplástica
MPP = Mastectomia poupadora de pele
MR = Mastectomia radical
MRM = Mastectomia radical modificada
NR = Não realizado
NM = Não mensurável
r
icc
= Índice de correlação intraclasses
r = Índice de correlação
Sumário
Figuras
Quadros
Tabelas
Abreviaturas
Resumo
Abstract
1. Introdução ..................................................................................................
21
1.1. Epidemiologia .........................................................................................
22
1.2. Carcinoma de mama localmente avançado (CMLA) ..............................
23
1.3. Quimioterapia neoadjuvante para CMLA ................................................
24
1.4. Métodos de imagem para avaliação de resposta à quimioterapia .........
26
1.5. Tratamento cirúrgico do câncer de mama ..............................................
29
1.6. Critérios para tratamento conservador....................................................
33
1.7. Resposta clínico-patológica.....................................................................
34
1.8. Considerações finais...............................................................................
36
2. Objetivos ....................................................................................................
37
3. Publicações ...............................................................................................
39
3.1. Artigo 1. Análise de fatores clínicos, radiológicos e patológicos
relacion
ados ao tratamento cirúrgico do câncer de mama localmente
avançado e submetidos à quimioterapia neoadjuvante ...........................
40
3.2. Artigo 2. Cirurgia oncoplástica de mama após quimioterapia
neoadjuvante ............................................................................................
73
4. Conclusões ................................................................................................
104
5. Referências Bibliográficas..........................................................................
106
6. Apêndice....................................................................................................
123
A
- Tabela: Características Clínicas...............................................................
124
7. Anexos .......................................................................................................
126
A
– Aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa........................................
127
B - Ficha de coleta de dados .........................................................................
130
C - Ficha de coleta de dados anexada ao prontuário.....................................
134
D - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .........................................
143
21
1. INTRODUÇÃO
22
1. INTRODUÇÃO
1.1. Epidemiologia
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que ocorram, por ano, mais
de 1.050.000 casos novos de câncer de mama em todo o mundo, tornando-o uma
das doenças mais comuns entre as mulheres. Sua relação mortalidade/incidência
nos países desenvolvidos é de 29,9%, enquanto que nos países em
desenvolvimento alcança 42,9%(INCA, 2004; PARKIN et al., 2005)
Em países em desenvolvimento, como no caso do Brasil, o aumento na
incidência de câncer de mama tem sido acompanhado por igual aumento na taxa de
mortalidade. Esta é uma condição atribuída, principalmente, ao diagnóstico realizado
em estágios mais avançados da doença (SCHWARTSMANN, 2001; (INCA). 2004). As
taxas de doença localizada, regional e avançada no Hospital das Clínicas da
Universidade de São Paulo são 33%, 53% e 14%, a passo que nos Estados Unidos
as taxas são de 63%, 29% e 19% (SCHWARTSMANN, 2001; JEMAL et al., 2007).
É uma realidade, que um grande número de tumores cheguem, ainda, em
estádio avançado, principalmente nos países em desenvolvimento. Isto deve-se à
idade (ELLEDGE et al., 1994), aos distúrbios psicológicos (GRABSCH et al., 2006), às
diferenças raciais (WOODS et al., 2006) e sócio-econômicas(LANTZ et al., 2006), além
do próprio comportamento biológico do tumor (ELLEDGE et al., 1994). No Brasil
associa-se,ainda, os problemas relacionados com à limitação na infraestrutura de
seu sistema de saúde (LOURENÇO et al., 2009).
Dados do Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) mostram, no
período de 1985 e 1995, que as taxas de tumores estádio III e IV foram
respectivamente de 18,3% (11,6+6,7) e 11,6% (7,4+4,2) (JEMAL et al., 2007). Por
outro lado, dados obtidos a partir do Registro Hospitalar do Hospital de Câncer de
Barretos (HCB), avaliados do período compreendido entre 1985 a 2007, divididos
em 4 períodos, mostraram que houve pouca alteração nos tumores avançados
(III+IV), correspondendo a 37,7%, 35,0%, 39,4% e 34,9% respectivamente, o que
torna a questão dos tumores localmente avançados um problema de saúde pública
neste meio (MITSUYUKI MC et al., 2009).
O tratamento do câncer de mama é menos mutilante e mais eficaz desde que
23
seu diagnóstico seja feito precocemente. Atualmente, para tumores localmente
avançados preconiza-se o tratamento sistêmico primário, a fim de obter-se uma
melhor resposta terapêutica, contudo existem controvérsias a este respeito na
literatura.
1.2. Carcinomas Localmente Avançados (CMLA)
Carcinomas da mama localmente avançados representam um grupo
relativamente heterogêneo de entidades tanto do ponto de vista clínico, biológico e
anatomopatológico. Seu tratamento demanda, cada vez mais, dos esforços de uma
equipe multidisciplinar. Os tumores localmente avançados, não metastáticos,
envolvem: tumores com maior diâmetro superior a 5 cm (T3), envolvimento direto da
parede torácica ou pele (T4a,b,c) e carcinoma inflamatório (T4d), além do
envolvimento linfonodal extenso (N2 ou N3) (SOBIN LH, 2002).
Para avaliação de pacientes com tumores localmente avançados deve-se
tomar cuidado no estadiamento, sendo que em pacientes com tumores maiores que
5 cm, e mais de três linfonodos axilares comprometidos é aconselhável que o
estadiamento seja realizado com tomografia computadorizada de abdômen, tórax e
pelve em que a presença de doença metastática pode ser observada em até 23%
dos casos (VYZULA et al., 2004; VIEIRA et al, 2009). Porém, a sua aplicabilidade na
rotina clínica ainda é motivo de controvérsia.
No passado, o tratamento dos carcinomas localmente avançados era
cirúrgico, seguido de quimioterapia. No entanto, a sobrevida em 5 anos era inferior a
20%. Os primeiros relatos da aplicação de quimioterapia neoadjuvante no câncer
localmente avançado datam da década de 70, tendo sido inicialmente empregada
em pacientes inoperáveis para permitir melhor ressecção da lesão neoplásica (DE
LENA et al., 1978; RUBENS et al., 1989). Nas décadas subsequentes, com maior
volume de publicações nesta direção, ficou demonstrado uma elevação na sobrevida
das pacientes submetidas a este tipo de tratamento, mais evidente naquelas com
respostas patológicas completas (SWAIN et al., 1987; COCCONI et al., 1990; FISHER
et al., 1997; FISHER et al., 1998). Embora modelos pré-clínicos sugiram que a
neoadjuvância pode ter impacto na biologia tumoral e melhorar os resultados de
sobrevida comparados com a terapia adjuvante, isto não foi demonstrado em
metanálise pelos estudos clínicos ((MAURI et al., 2005; MATHEW et al., 2009; LIU et
24
al., 2010). Entretanto, a terapia primária propicia um modelo in vivo para avaliar a
eficácia de um regime terapêutico específico, em contraste com a adjuvância (LIU et
al., 2010).
1.3. Quimioterapia nos Tumores Localmente Avançados
A quimioterapia neoadjuvante ou terapia sistêmica primária sugere oferecer
diversas vantagens em relação à adjuvante, sendo:
(1) administração das medicações através de sistema vascular-linfático intacto;
(2) tratamento precoce da doença micrometastática;
(3) avaliação in vivo da resposta ao tratamento;
(4) oportunidade de avaliação da resposta à quimioterapia em relação a diversos
parâmetros clínicos e patológicos;
(5) avaliação de resposta à quimioterapia na identificação de subtipos tumorais
genotípicos;
(6) redução do volume tumoral, acarretando uma elevação no percentual de
ressecabilidade, e elevação na taxa de cirurgias conservadoras;
(7) oportunidade de avaliação de resposta a novos esquemas quimioterápicos;
(8) conhecimento prévio do prognóstico da paciente, em função da resposta clínico-
patológica à quimioterapia.
Dentro da quimioterapia neoadjuvante aplicada ao câncer de mama
localmente avançado atualmente ainda existem vários questionamentos, tais como:
(1) Qual a melhor metodologia de classificação de resposta clínico-patológica?
(2) Qual o grau de vantagem na quimioterapia neoadjuvante em relação à
adjuvante?
(3) Qual esquema de quimioterapia neoadjuvante é o mais efetivo?
(4) Qual a duração ideal para a quimioterapia neoadjuvante?
(5) Quais os melhores parâmetros laboratoriais, patológicos, biológicos de resposta
à quimioterapia?
(6) Que fatores biológicos influenciam na resposta à quimioterapia a longo prazo?
(7) Qual a melhor abordagem cirúrgica local após a quimioterapia neoadjuvante:
cirurgia conservadora ou mastectomia?
(8) O que a ressonância nuclear magnética pode mudar na avaliação da resposta,
25
bem como qual seu impacto frente à programação de uma cirurgia
conservadora?
(9) O que a medicina nuclear pode, previamente, predizer de resposta ao
tratamento?
(10) Quais as vantagens à hormonioterapia neoadjuvante em relação à
quimioterapia neoadjuvante?
(11) Qual o papel do linfonodo sentinela neste contexto?
Esperam-se que estes questionamentos sejam respondidos ao longo do
tempo, com a experiência adquirida com os novos esquemas quimioterápicos
propostos e com o desfecho dos estudos desenvolvidos a este respeito.
Com relação às drogas quimioterápicas, sabe-se que os taxanos têm se
destacado nos estudos mais recentes e importantes, pois apresentaram excelente
atividade antineoplásica em estudos de fase II e de quimioterapia paliativa, sendo
então trazidos para a neoadjuvância. Os principais estudos de fase III que analisam
a combinação de antracíclicos e taxanos, bem como a forma de administração estão
na Quadro 1.
Os esquemas de quimioterapia com taxano e antracíclico combinados nas
mais variadas formas, seja concomitante ou sequencial demonstram de forma
inequívoca uma taxa de reposta patológica completa (pRC) significativamente
superior (MAURI et al., 2005). Baseado no estudo Aberdeen (TAX 301) (SMITH et al.,
2002) e no GEPAR-TRIO (VON MINCKWITZ, BLOHMER et al., 2005) a tendência
atual é a combinação sequencial do antracíclico com o taxano, que demonstra
ampliar a taxa de resposta inicialmente obtida com o antracíclico (85% vs 64%,
p=0.03).
A pRC é definida como a ausência de carcinoma invasor ao exame
anatomopatológico da mama e linfonodos axilares. A taxa de pRC na maioria dos
grandes estudos varia entre 3 e 30%. Porém, nestes mesmos estudos variam os
critérios de avaliação da pRC (BONADONNA et al., 1996; FISHER et al., 1997; FISHER
et al., 1998; VAN DER HAGE et al., 2001).
Resultados demonstraram que a sobrevida a longo prazo está associada à
resposta ao tratamento neoadjuvante em pacientes com tumores de grande volume,
sendo a resposta patológica completa o melhor preditor de sobrevida nestas
pacientes (ELLEDGE et al., 1994; ELTAHIR et al., 1998; KAUFMANN et al., 2006).
26
Quadro 1 - Estudos de fase III randomizados avaliando antracíclicos versus a combinação de
antracíclico e taxano
Estudo N Esquemas comparados pRC(%) p
NSABP B
-27
(BEAR et al., 2006)
2411 AC x4 vs. AC x4 → D x4 14 vs. 26 <0,001
ECTO (WOLMARK et al., 2001) 451 AT x4 → CMF x4 23 NA
Aberdeen (TAX301) (SMITH et al., 2002) 162 CVAP x8 vs. CVAP x4 → D x4 15 vs. 31 0,06
GEPAR-DUO (VON MINCKWITZ, RAAB et
al., 2005)
913 AC x4 → D x4 vs. ADdd x4 22 vs. 11 <0,001
ACCOG (EVANS et al., 2005) 632 AC x6 vs. AD x6 24 vs. 21 0,61
MDACC (BUZDAR et al., 1999) 258 T x4 → FAC x4 vs. Ts x12 → FAC x4
14 vs. 29 <0,01
NSABP: National Adjuvant Breast and Bowel Project; ECTO: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer;
GEPAR-DUO: German Preoperative Adriamycin and Docetaxel study II; ACCOG: Anglo-Celtic Cooperative Oncology
Group; MDACC: M.D. Anderson Cancer Center; A: doxorrucicina; AC: doxorrubicina e ciclofosfamida; D: docetaxel; AD:
doxorrubicina e docetaxel; CMF: ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouracil; CVAP: ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina e prednisona; dd: dose densa (a cada 2 semanas), T: paclitaxel; Ts: paclitaxel semanal; E: epirrubicina; FAC:
5-fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida; pRC: resposta completa patológica.
1.4. Métodos de imagem para avaliação de respostas à quimioterapia
As respostas clínico-patológicas utilizam-se dos métodos de imagens para
definir duas classificações a da “World Health Organization (WHO), criada na
década de 70, e a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), criada na
década de 90 (HAYWARD et al., 1977; JAMES et al., 1999; DUFFAUD et al., 2000;
THERASSE et al., 2000; KIMURA et al., 2002; PRASAD et al., 2003). A diferença entre
as duas classificações é exibida na Quadro 2. Aparentemente um diâmetro parece
ser suficiente na predição da resposta, porém o número de artigos neste assunto é
limitado (JAMES et al., 1999).
Quadro 2 - Diferenças entre as classificações de resposta à quimioterapia neoadjuvante WHO
e RECIST.
Resposta WHO RECIST
Resposta Completa (RC) Sem doença Sem doença
Resposta Parcial (RP) 50% resposta 30% resposta
Doença Estável Sem RP ou PD Sem RP ou PD
Progressão (PD) 25% aumento 20% aumento
Medidas 2 medidas 1 medida
Na atualidade, o método de imagem mais efetivo para a detecção do câncer
27
de mama é a mamografia. Possue uma acurácia em torno de 90% para
rastreamentos populacionais (BAKER, 1982). Contudo a extensão do tumor pode ser
subestimada com esta técnica (HOLLAND et al., 1985). Tabár et al (GRAM et al.,
1997), referem explicações práticas da dificuldade de avaliação das dimensões
tumorais em função do tipo e conformidade do parênquima mamário representado
radiologicamente (Figura 1.).
A ultrassonografia é o método de escolha na determinação de lesões sólidas
e císticas. Aparentemente mostrou-se um método mais eficiente na determinação de
medidas tumorais, contudo os resultados não foram consistentes (FORNAGE et al.,
1987).
Recentemente a ressonância magnética apareceu na lista dos exames de
imagem a serem solicitados, tratando-se de câncer de mama. Contudo, não
esclarece dúvidas na identificação entre lesões benignas e malignas, apresentando
uma baixa especificidade (HARMS et al., 1992; FLICKINGER et al., 1993). Por isso,
estudos adicionais precisam ser realizados para melhor caracterizar a ressonância
como método eficaz na determinação da medida tumoral (HARMS e FLAMIG, 1993b;
a).
Figura 1 - (a): tipo II, liposubstituída; (b): tipo III, parênquima retroareolar; (c): tipo I; (d):
tipo IV, parênquima granular; (e): tipo V, mamas densas
A RNM tem uma sensibilidade de 95 a 97% para avaliação de lesões
28
menores de 1cm. É importante na detecção de doença na mama contralateral (4% a
24% de doença associada). Aumenta a acurácia da avaliação radiológica das
respostas ao tratamento quimioterápico, por isso relevante na avaliação de uma
possível cirurgia conservadora (KAPLAN JB, 2005).
Quando comparados os três métodos na avaliação de tumores mamários,
percebe-se uma discrepância significativa entre eles. Contudo, ao relacioná-los com
o estudo anatomopatológico nota-se uma maior diferença entre as medidas da
ultrassonografia e da mamografia e menores entre as medidas feitas pela
ressonância (BOETES et al., 1995; JULIUS et al., 2005; PRATI et al., 2009).
A acurácia da medida tumoral é fundamental na avaliação pré-operatória
quando se almeja um tratamento conservador (BOETES et al., 1995). O exame físico
apresenta acurácia de 75% e do ponto de vista do diagnóstico por imagem, a
mamografia, ultrassonografia e RNM apresentam uma acurácia na predição de
resposta patológica de 89, 82 e 89% respectivamente (SCHOTT et al., 2005). Além
disso, trabalhos de comparação entre os vários métodos de imagens mostram uma
tendência a favor da ressonância, com melhor magnitude de correlação frente ao
exame anatomopatológico (Quadro 3.) (PARTRIDGE et al., 2002; CHEUNG et al.,
2003; ROSEN et al., 2003; MARTINCICH et al., 2004; BHATTACHARYYA et al., 2008).
Quadro 3 - Diferença de Correlações da RNM com AP
Autores
EF pré-QN: Tamanho
tumoral (cm)
N
o
casos estadio clínico III Correlação (r)
Rosen et al (ROSEN et al.,
2003)
0-15 (média 5,5) 9/21 (42,8%) 0,75
Martincich et al
(MARTINCICH et al., 2004)
3-7 (mediana 4) 7/30 (24%) 0,72
Partridge et al (PARTRIDGE
et al., 2002)
4,7cm (média) 10/50 (20%) 0,89
Cheung et al (CHEUNG et
al., 2003)
> 4cm e/ou T4 33 (100%) 0,98
Julius et al (JULIUS et al.,
2005)
- - 0,93
Bhattacharyya et
al(BHATTACHARYYA et
al., 2008)
2-8 (mediana = 4,75) 8/32 (31%) 0,71
Weatherall et al
(WEATHERALL et al.,
2001)
>5 18/20 (90%0 0,93
Persiste uma escassez de informações na literatura que confirmem o melhor
exame de imagem para determinação correta de medidas tumorais residuais,
principalmente, tratando-se de avaliações relacionadas ao tratamento sistêmico
29
primário em tumores de grande extensão.
1.5. Tratamento cirúrgico do câncer de mama
A padronização sistemática do tratamento cirúrgico do câncer de mama teve
inicío no final do século XIX com Halsted (HALSTED, 1894). Sua técnica radical foi
largamente empregada praticamente até metade do século XX. Contudo, por volta
dos anos 50, a mastectomia radical passa a ser abandonada ou frequentemente
menos indicada, cedendo lugar às mastectomias radicais modificadas com
preservação muscular desenvolvidas por Patey(1948) (PATEY et al., 1948) ou
Madden(1965) (MADDEN, 1965). Além disto, neste período, iniciaram-se estudos
randomizados prospectivos, responsáveis por uma mudança significativa na forma
de tratar, favorecendo a remoção do tumor com preservação parcial da mama.
Veronesi (VERONESI et al., 1981) publicou seus resultados em 1981, seguido por
Fisher (FISHER et al., 1985) em 1985. Com isso, a idéia de que o tratamento cirúrgico
conservador das mamas acompanhado de tratamento radioterápico no câncer em
estádios iniciais, favorecia uma taxa de sobrevida igual à da mastectomia, teve seu
reconhecimento definitivo e passou a ser usada no tratamento do câncer de mama
em todo o mundo. Assim, pacientes com câncer de mama em estádio I e II, com
tumores de até 3cm, tornavam-se geralmente candidatas à cirurgia conservadora,
seguida por radioterapia adjuvante (VERONESI et al., 1981; FISHER et al., 1985).
A partir de então, começou de forma cada vez mais frequente, a busca por
tratamentos que fossem efetivos, com menos efeitos colaterais, sendo introduzida a
idéia do tratamento mínimo e eficaz.
Neste sentido, surge nos anos 90, o conceito de cirurgia oncoplástica
sugerido por W. Audretsch (AUDRETSCH W, 1994) e Gabka et al (GABKA et al.,
1997), objetivando-se cada vez mais propiciar um tratamento seguro e menos
mutilante para as pacientes. Tal procedimento inclui não apenas a remoção do
tumor com margens amplas, como também a reconstrução, além de propiciar a
simetrização contralateral (CLOUGH et al., 1999; MATTHES AGZ, 2006). O tamanho
do tumor deixa de ser um fator limitante por si só. Sua relação com o volume da
mama torna-se o fator mais impeditivo para a conservação cirúrgica da glândula.
Desde que não haja contraindicações ao procedimento, a cirurgia conservadora
estará indicada, quando a relação volume da mama/tamanho do tumor permita uma
30
ressecção cirúrgica segura, com margens livres e com resultado estético
satisfatório(CLOUGH et al., 2003). Além disso, as cirurgias oncoplásticas, quando
comparadas com os tratamentos conservadores clássicos, mostram a possibilidade
de ressecções tumorais amplas, com margens cirúrgicas mais seguras.
Quadro 4 - Evolução do tratamento cirúrgico do câncer de mama.
Autor Ano Cirurgia Descrição
W
Halsted (HALSTED,
1894)
1894
Mastectomia radical
Ressecção da mama, dois músculos peitorais e
conteúdo axilar em monobloco
Stewart (STEWART,
1915)
1915
Mastectomia radical modificada Incisão transversa, melhoria estética
Urban (URBAN, 1956) 1956
Mastectomia ultra-radical
Cirurgia Halsted mais esvaziamento da cadeia
linfática mamária interna em monobloco
Patey-Dyson (PATEY
et
al., 1948)
1948
Mastectomia radical modificada
Ressecção da mama, músculos peitoral menor e
conteúdo axilar em monobloco
Madden -
Auchinclos
(MADDEN, 1965)
1965
Mastectomia radical modificada
Ressecção da mama, preservação em ambos os
músculos peitorais e conteúdo axilar em monobloco
Fisher (FISHER et al.
,
1985)
1985
Tratamento conservador
Ressecção tumoral ampla(
tumorectomia,
setorectomia e quadrantectomia), linfadenectomia
axilar e radioterapia
Veronesi (VERONESI
et
al., 1986)
1986
Tratamento conservador
Ressecção tumoral ampla(Quadrantectomia),
linfadenectomia axilar e radioterapia
Toth e Lappert (TOTH
et al., 1991)
1991
Mastectomia Skin Sparing
Mastectomia total com o maximo de preservação de
pele e reconstrução imediata.
Audretsch
(AUDRETSCH W,
1994)
1994
Oncoplástica
Associação de técnicas de cirurgia plástica para o
tratamento conservador
Giuliano (GIULIANO
et
al., 1994)
1994
Dissecçao linfonodo sentinela Ressecção do primeiro linfonodo axilar
Petit (PETIT et al.
,
2006)
2006
Mastectomia Nipple Sparing
Mastectomia poupando pele e o complexo aréolo-
papilar(CAP), radioterapia intraoperatória do CAP e
reconstrução imediata.
Rietjens et al demonstraram, ainda, uma segurança importante no uso de
técnicas oncoplásticas mesmo para tumores T2 e T3 confirmados pela patologia
com taxas de recidiva próximas às dos tratamentos clássicos após cinco anos de
seguimento (RIETJENS et al., 2007).
Objetivando manter o princípio de tratamento eficaz e menor agressão
possível, várias técnicas de reconstrução mamária foram desenvolvidas nos últimos
anos (Quadro 4). Entre elas o desenvolvimento das mastectomias poupadoras de
31
pele, introduzidas por Toth e Lapert (TOTH et al., 1991) em 1991 e que se mostraram
ao longo dos anos com taxas de recidivas seguras e próximas dos tratamentos até
então, consagrados (CARLSON, 1998). Essas mastectomias oncoplásticas podem
permitir ampliar a gama de opções cirúrgicas seguras para tratamento oncológico
associadas a resultado estético favorável.
O uso atual da quimioterapia neoadjuvante tornou-se uma alternativa para
aumentar as taxas de cirurgia conservadora em pacientes inicialmente não
candidatas ao procedimento, devido a uma relação volume da mama/tamanho do
tumor desfavorável (Quadro 5). Esta abordagem clínica permite a cirurgia
conservadora em 50 a 75% das pacientes com indicação primária de mastectomia
pela extensão anatômica do tumor (DE LENA et al., 1978; COCCONI et al., 1990;
COLLEONI et al., 2004).
Associando esses conceitos aos benefícios da quimioterapia neoadjuvante,
surgem novas possibilidades para os casos onde a cirurgia conservadora não
poderia ser indicada devido a um tumor de grandes dimensões ou quando a mama é
proporcionalmente pequena. Com isso, o tratamento sistêmico busca uma redução
tumoral com a possibilidade de uma cirurgia conservadora até mesmo nos casos de
CMLA.
Pacientes com CMLA constituem grupo com tipos heterogêneos de lesões, o
que dificulta a avaliação e seleção de critérios para a cirurgia conservadora após
quimioterapia neoadjuvante. Apesar de descrita na literatura, não há consenso frente
à seleção de pacientes que serão submetidos a este procedimento de maneira
segura. As respostas clinico-radiológicas não se relacionam às respostas
patológicas na totalidade dos casos, e podem ser diversas. Podem gerar massas de
aspecto concêntrico, ou de forma difusa apresentando microfocos disseminados de
tumor à anatomiapatológica (EL-DIDI et al., 2000; BUCHHOLZ et al., 2003).
Uma tendência emergente no tratamento neoadjuvante é atingir a melhor
resposta antes de realizar o procedimento cirúrgico (FANEYTE et al., 2003).
Consequentemente, um número crescente de pacientes com tumores de grande
volume podem ser tratadas com cirurgia conservadora da mama. No entanto, a
segurança para a realização deste procedimento em pacientes primariamente
selecionadas para mastectomia ainda não está estabelecida (ELLEDGE et al., 1994;
ELTAHIR et al., 1998; MAURIAC et al., 1999; FANEYTE et al., 2003; COLLEONI et al.,
2004; FERNANDEZ-SANCHEZ et al., 2006; KAUFMANN et al., 2006).
32
Quadro 5 - Série de estudos que comprovaram a eficácia da QN no aumento de taxas de
TCM.
Estudos
Período
(ano)
casos
submetidos
QN
tamanho
tumoral
(cm)
Estadio T3/T4b em QN
taxa cirurgia
conservadora
pós-QN
Institut Bergonie (MAURIAC et al.,
1991)
1985-1989
134 > 3 II-IIIA 29 (14,6%) 63,1%
Institut Curie (SCHOLL et al., 1991)
1983-1990
414 > 5 IIA-IIIA 22 (28%) 82%
Royal Marsden (POWLES et al.,
1995)
1990-1995
107 > 5 I-IIIB 3(2,8%) 43,3%
NSABP 18
(WOLMARK et al., 2001)
1988-1993
763 < 2 -5,1
I-IIIA
13(1,7%) 60%
EORTC (VAN DER HAGE et al.,
2001)
1991-1999
350 <=2 ; >2 I-IIIA 27(7,7%) 37%
ECTO (GIANNI et al., 2005) 1996-2002
451 >2 I-IIIA
88(>4cm)
(19,5%)
71%
Os maiores estudos que avaliaram quimioterapia adjuvante versus
neoadjuvante são vistos no Quadro 6, e de um modo geral a sobrevida global é
equiparável entre as duas abordagens (MAURI et al., 2005). Uma metanálise recente
(MIEOG et al., 2007; MATHEW et al., 2009), que revisou onze estudos randomizados,
envolvendo mais de 5000 pacientes, encontrou um aumento significativo do número
de cirurgias conservadoras após a neoadjuvância, embora a taxa de resposta
patológica completa (pRC) tenha variado amplamente entre os estudos. Por
influência de uma população que não se submeteu à cirurgia após a neoadjuvância,
fazendo radioterapia exclusiva, houve uma taxa maior de recidiva local para o grupo
de quimioterapia pré-operatória (RR 1,53; p = 009). Globalmente, a quimioterapia
neoadjuvante está se consolidando, por permitir um maior número de cirurgias
conservadoras e menor morbidade cirúrgica.
33
Quadro 6 – Estudos de fase III randomizados comparando o mesmo esquema de
quimioterapia na neo e na adjuvância.
Estudo N Perfil Esquema pRC(%) cTR(%)
NSABP B
-
18
(FISHER et al.
, 1997; WOLMARK
et al., 2001)
1523 operável AC 13 80
EORTC 10902
(VAN NES et al., 2009) 698 T1c-4 N0-1 FEC 4 49
Van der Hage et al
(VAN DER HAGE et al.
,
2001)
698 T1c-4b N0-1
FEC 7 -
Scholl et al
(SCHOLL et al., 1991) 196 T2-3 N0-1 FAC 13 -
Scholl et al
(SCHOLL et al., 1994) 414 T2-3 N0-1 FAC 24 -
ECTO
(GIANNI et al., 2005) 1355 operável AT-CMF 23 78
NSABP: National Adjuvant Breast and Bowel Project; EORTC: European Organization for Research and Treatment of
Cancer; ECTO: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer; pRC: Resposta completa patológica; cTR: Taxa de
resposta global clínica; A: Adriamicina; C: Ciclofosfamida; F: 5-fluorouracil; E: epirrubicina; T: paclitaxel; M: metrotexate;
MM: mitoxantrone.
A taxa de conservação mamária pode ser da ordem de até 85% com taxa de
recidiva de até 6,8% (BONADONNA et al., 1998). Schwartz et al (SCHWARTZ et al.,
1994) mostram que 70-80% de casos T2, 50% dos T3 e 40% dos T4 submetidos à
terapia sistêmica primária podem se beneficiar do tratamento conservador.
1.6. Critérios para tratamento conservador
Na avaliação das pacientes candidatas ao tratamento conservador deve-se
considerar (BUCHHOLZ et al., 2003):
(1) ausência de envolvimento na pele ou parede torácica;
(1) ausência de doença multicêntrica ou microcalcificações extensas;
(2) tumor menor que 5 cm;
(3) possibilidade de localização do tumor;
(4) ausência de contraindicação para radioterapia;
(5) margens negativas;
(6) possibilidade de realizar tratamento radioterápico;
(7) desejo de a paciente preservar a mama.
Sugere-se ainda que não se deve abordar carcinomas inflamatórios de forma
conservadora (SCHWARTZ et al., 1994). As pacientes com maior probabilidade de
recorrência local são as possuidoras de linfonodo N2 e N3, tumor residual maior de
34
2cm, componente residual multifocal e presença de embolização linfovascular
(SINGLETARY et al., 1992; CHEN et al., 2005). Para alguns autores, tumores de alto
grau, de histologia lobular, também devem ser considerados inelegíveis para cirurgia
conservadora (ROUZIER et al., 2006).
1.7. Resposta clínico-patológica
As análises de longo prazo dos pacientes que obtiveram pRC após a
quimioterapia neoadjuvante, identificaram uma associação com melhores taxas de
sobrevida livre de doença (SVLD) e sobrevida global (SG), quando comparadas ao
subgrupo de resposta parcial ou sem resposta.
Entre um terço e a metade das respostas clínicas completas (pRC) serão
confirmadas patologicamente, enquanto que 5% das respostas clínicas parciais
(cRP) serão pRC, após confirmar que a área residual palpável é atribuída
exclusivamente a fibrose.
A taxa global de pRC chega a 30% nos estudos randomizados de fase III
mais recentes, que abordam os tumores extensos operáveis, e que utilizam
esquemas combinados de 3ª geração, incluindo pelo menos antracíclico e taxano
combinados ou sequenciais. Embora alguns estudos de fase II mostrem resultados
impressionantes de 50% de pRC, estes resultados não são confirmados nos estudos
de fase III (KAUFMANN et al., 2006).
Presume-se que a resposta patológica completa locoregional reflita a
sensibilidade das micrometástases à quimioterapia, assim estudos tentam relacionar
a pRC do tumor primário da mama e do comprometimento nodal da axila com
maiores SG e SVLD (Quadro 7). Outros estudos em andamento tentam avaliar se a
taxa de pRC pode ser utilizada como guia para seleção de quimioterapia pós-
operatória, bem como confirmar a sua relação com desfechos de sobrevida (MAURI
et al., 2005; MATHEW et al., 2009).
É importante salientar que para a pRC ser designada, todas as células
invasivas e não invasivas devem ter desaparecido da mama e da axila. Entretanto,
as definições usados pelos diversos autores são variadas e os métodos de avaliação
não são padronizados. Kaufmann et al (KAUFMANN et al., 2006) citam pelos menos
oito tipos diferentes de classificação de resposta patológica do tumor mamário
submetido à quimioterapia. Basicamente, as respostas patológicas encontradas
35
envolvem achados de doença multicêntrica e presença de microcalcificações
extensas na mama. Em alguns casos a resposta ao tratamento deixa ninhos
residuais de doença através do leito tumoral original (BUCHHOLZ et al., 2003;
MATHEW et al., 2009) (Figura 2).
Figura 2 - Múltiplos focos residuais de células individuais ou em
pequenos agrupamentos em meio a extensa fibrose e hialinisação (100 x).
Quadro 7 – O impacto da resposta à quimioterapia neoadjuvante na sobrevida de pacientes
com câncer de mama localmente avançado
Autor n
Seguimento
(anos)
SG para
pRC(%)
SG para
pRP(%)
Observações
Eltahir (ELTAHIR et al., 1998) 77 5 74 36 Resposta clínica
Bonadonna (BONADONNA et al., 1996) 536 8 86 (SVLD) 56 (SVLD) Resposta clínica
Kuerer (KUERER et al., 1999) 372 5 89 64 Resposta patológica
Hennessy (HENNESSY et al., 2005) 925 5 93 72
Resposta patológica
nodal axilar
Guarneri (GUARNERI et al., 2006) 1731*
9
91 (5a)
91 (10a)
80 (5a)
45 (10a)
Resposta patológica
nodal axilar
RC: resposta completa; RP: resposta parcial; SG: Sobrevida global; SVLD: Sobrevida livre de doença; * Incluiu 558pts com
estádio I a IIa, 802 pts com estádio IIB a IIIA e 242 com estádio IIIB e IIIC (não inflamatório).
Muitos patologistas usam a mensuração do tumor pela macroscopia. Porém,
este método hiperestima a resposta em 25% e subestima em 56% (APPLE et al.,
36
2006). Existem classificações diferentes, sendo necessário à utilização de critérios
universais (KUROSUMI, 2006). Mas, a avaliação da extensão do componente
invasivo, o comprometimento dos linfonodos regionais, a morfologia tumoral e a
invasão angiolinfática também são necessários, principalmente tratando-se de
fatores prognósticos de recorrência locorregional, assim como demonstra o índice
prognóstico sugerido pelo MD Anderson (CHEN et al., 2005).
De maneira geral tanto a resposta clínica quanto patológica podem estar
relacionadas com o tamanho tumoral no momento do diagnóstico, aparentemente
tumores menores possuem uma tendência a responder melhor à quimioterapia do
que os tumores maiores (GAJDOS et al., 2002).
1.8. Considerações finais
No Brasil, junto ao SUS (Sistema Único de Saúde), somente são candidatas
ao tratamento quimioterápico neoadjuvante pacientes com tumores estádio III.
Estudo realizado no MDAnderson (CHEN et al., 2004) com cirurgia conservadora
mostrou que 110/340 (32,3%) eram pacientes EC III, padrão das pacientes
submetidas a tratamento neoadjuvante adotado em nosso meio.
Como anteriormente mencionado, o tamanho do tumor como determinante na
conservação mamária, tornou-se uma variável a ser considerada em função do
volume da mama, principalmente com o advento de técnicas de cirurgia
oncoplástica. O mesmo ocorre para tumores localmente avançados, sem invasão
cutânea, onde a mastectomia pode ser realizada, associada à preservação da pele.
Neste sentido faltam trabalhos avaliando critérios seguros para a realização de
cirurgia conservadora, e a realização de cirurgia oncoplástica, principalmente em
pacientes com CMLA.
No contexto geral, muitas das questões levantadas continuam em aberto e
demandam uma abordagem mais ampla com maior número de pacientes, o que por
si só justifica a realização do presente estudo.
37
2.OBJETIVOS
38
OBJETIVOS
- Avaliação da correlação de achados clínicos, radiológicos e patológicos pré e pós
quimioterapia neoadjuvante em mulheres com carcinoma localmente avançados.
- Avaliação da utilização de técnicas oncoplásticas no tratamento cirúrgico dos
carcinomas mamários localmente avançados.
39
3. PUBLICAÇÕES
40
3.1. ARTIGO 1.
41
ARTIGO 1
ANÁLISE DE FATORES CLÍNICOS, RADIOLÓGICOS E PATOLÓGICOS
RELACIONADOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER DE MAMA
LOCALMENTE AVANÇADO E SUBMETIDOS À QUIMIOTERAPIA
NEOADJUVANTE.
RESUMO
Introdução: Mulheres com câncer de mama localmente avançado (CMLA)
submetidas à quimioterapia neoadjuvante (QN) podem ter maiores chances no
tratamento conservador das mamas (TCM). Os critérios radiológicos e patológicos
para permitir TCM e avaliação destas respostas não são padronizados. As
correlações entre exame físico (EF), mamografia (MG), ultrassom de mamas (US),
ressonância magnética (RNM) de mamas e os achados patológicos necessitam de
estudos complementares, dando mais segurança ao TCM.
Objetivo: Avaliar os métodos de imagem correlacionando-os com o EF pré-QN e
com o anatomo-patológico (AP) pós-QN, a fim de proporcionar o melhor tratamento
cirúrgico.
Material e Métodos: Um ensaio clínico prospectivo (www.clinicaltrials.gov) com
mulheres com câncer de mama, estágio clínico III, submetidas a regime QN com
base em quatro ciclos de AC (doxorrubicina 60mg/m
2
+ ciclofosfamide 600 mg/m
2
) e
4 ciclos de T (paclitaxel 175mg/m
2
). Aferição do tumor pré-operatório no EF,
correlacionando com MG, US e RNM. Após, aferição do achado patológico pós-
operatório, correlacionando com EF, MG, US e RNM. Para a correlação entre
diferentes medidas foi utilizado o índice de correlação intraclasses(r
icc
). Além disso
foi feita correlação entre a média das medidas realizados por cada método.
Resultados: 50 pacientes foram incluídos. EF mostrou uma mediana do tumor de
6,5 cm (3,0-14,0 cm) e a mediana do tumor nos achados patológicos foi de 4,0 cm (0
a 14,5 cm). A resposta patológica foi dividida em doença estável, doença
progressiva, resposta parcial e resposta completa e foi, respectivamente, 18%, 10%,
42
68% e 4%. A resposta patológica foi diversa com microfragmentação e
macrofragmentação do tumor. Comparando-se o tamanho tumoral no EF anterior à
QN com exames radiológicos, a RNM foi associada com a melhor correlação (r
icc
0,588, p < 0,001), seguido pelo US (r
icc
0,408, p= 0,002) e MG (r
icc
0,016, p = 0,464).
Comparando o tamanho do tumor patológico medido após a quimioterapia com
exames clínicos e radiológicos, a RMN foi associada com a melhor correlação (r
icc
0,738, p <0,001), seguida por MG (r
icc
0,681, p < 0,001), EF (r
icc
0,381, p = 0,003) e
US (r
icc
0,371, p = 0,004).
Conclusão: A RNM tem uma medida de imagem mais exata na correlação com o
EF previamente à quimioterapia e com o anatomopatológico pós-quimioterapia e
deve ser considerada para o planejamento do TCM.
Palavras Chave: câncer de mama; cirurgia da mama; mamografia; patologia;
quimioterapia; ressonância magnética; ultrassonografia mamária.
43
CLINICAL, RADIOLOGIC AND PATHOLOGIC EVALUATION OF LOCALLY
ADVANCED BREAST CANCER IN PATIENTS SUBMITTED TO NEOADJUVANT
CHEMOTHERAPY
ABSTRACT
Introduction: Women with locally advanced breast cancer submitted to neoadjuvant
chemotherapy (NC) can have more breast conservative treatment (BCT). The
radiological criteria to allow BCT and the pathologic criteria to evaluate the response
in these women are not standardized. The best evaluation between physical
examination (PE), mammography (MG), breast ultrasound (US), breast magnetic
resonance imaging (MRI) and pathologic findings need more studies, giving more
security to BCT.
Objective: To evaluate the imaging methods correlated with PE previous to NC and
pathologic finding after chemotherapy due to guide the best surgical approach.
Material and Methods: A prospective clinical trial (www.clinicaltrials.gov) study in
women with breast cancer, clinical stage III, submitted to NC regime based on four
cycles of AC (doxorubicin 60mg/m
2
+ ciclofosfamide 600 mg/m
2
) and 4 cycles of T
(paclitaxel 175mg/m
2
). Pre-operative PE tumor measurement was correlate with
MG, US and MRI, and pos-operative pathologic measurement was correlate with PE,
MG, US and MRI. For the correlation between different measurements was used
intraclass correlation index (r
icc
), statistical method for nonparametric paired
variables. The correlation between the average measurements was made by each
method.
Results: 50 patients were included. PE tumor median measurement was 6.5 cm (3.0
to 14.0 cm) and pathologic median tumor was 4.0 cm (0 to 14.5cm). Pathologic
response was divided in stable disease, progressive disease, partial response and
complete response and was respectively 18%, 10%, 68% and 4%. The pathologic
response was adverse with micro-fragmentation and macro-fragmentation of tumor.
Comparing PE the tumor size measured previous to chemotherapy by radiologic
exams, MRI was associated with the best correlation (r
icc
0,588, p < 0,001), followed
by US (r
icc
0,408, p= 0,002) and MMG (r
icc
0,016, p = 0,464). Comparing pathologic
the tumor size measured post chemotherapy by clinical and radiologic exams, MRI
was associated with the best correlation (r
icc
0,738, p <0,001), followed by MMG (r
icc
0,681, p < 0,001), PE (r
icc
0,381, p = 0,003) and US (r
icc
0,371, p = 0,004).
44
Conclusion: MRI has a more accurate imaging correlation with PE previous to
chemotherapy and pathologic measurement post chemotherapy, and must be
considered for BCT planning.
Keywords: breast cancer; breast conservative treatment; clinical and imaging
assessment; magnetic resonance imaging; neoadjuvant chemotherapy; pathological
response; prospective study.
45
INTRODUÇÃO
A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram, por ano, mais de
1.050.000 casos novos de câncer de mama em todo o mundo, o que o torna uma
das doenças mais comuns entre as mulheres.
Principalmente em países em desenvolvimento o carcinoma mamário
localmente avançado(CMLA) ainda é uma realidade, merecendo atenção
especial[1]. Com a introdução da quimioterapia neoadjuvante para tumores
considerados inoperáveis, passou-se a dar ênfase à resposta tumoral, almejando-se
não só o tratamento sistêmico, mas também a possibilidade de cirurgia
conservadora [2-4]. O planejamento cirúrgico ganha importância e, desta forma, a
definição de um método de imagem capaz de predizer a resposta tumoral,
beneficiando a cirurgia, torna-se notória.
Na atualidade, o método de imagem mais efetivo para a detecção do câncer
de mama em larga escala é a mamografia. Possui uma acurácia em torno de 90%
para rastreamentos populacionais [5]. Contudo, a extensão do tumor pode ser
subestimada com esta técnica [6]. Tabár [7] refere explicações práticas da
dificuldade de avaliação das dimensões tumorais em função do tipo e conformidade
do parênquima mamário representado radiologicamente. O tipo de parênquima
mamário pode dificultar a visualização de muitas lesões, bem como o fato de haver
tumores de intervalo, onde o tempo de duplicação tumoral é inferior ao período entre
os exames sequenciais de MG.
A ultrassonografia é o método de escolha na determinação de lesões sólidas
e císticas. Aparentemente, mostrou-se um método mais eficiente na determinação
de medidas tumorais, contudo os resultados não foram consistentes [8].
Recentemente, a ressonância magnética apareceu na lista dos exames de
imagem a serem solicitados, tratando-se de câncer de mama. Possui uma
sensibilidade de 95 a 97% para avaliação de lesões menores de 1cm. Permite
dúvidas na identificação entre lesões benignas e malignas, apresentando uma baixa
especificidade [9, 10]. É importante na detecção de doença na mama contralateral
(4% a 24% de doença associada) e multicêntrica [11, 12]. Tudo indica que a RNM
permite uma boa avaliação na determinação da medida tumoral [13]. Mais estudos
46
precisam ser realizados para melhor caracterizar a RNM como método eficaz [14,
15].
Quando comparados os três métodos na avaliação de tumores mamários
nota-se uma discrepância significativa entre eles. Contudo, ao relacioná-los com o
estudo anatomopatológico nota-se uma maior diferença entre as medidas da
ultrassonografia e da mamografia e menores entre as medidas feitas pela
ressonância [16-18]. A avaliação do tumor é importante em pacientes com CMLA,
quando se deseja verificar a extensão da doença, auxiliando na avaliação do tipo de
resposta radiológica e no planejamento cirúrgico, sendo considerada a RNM como
método de eleição quando se pretende realizar tratamento conservador na mama
[16].
Na avaliação por imagem dos CMLA são necessários critérios uniformes de
análise das taxas de resposta. A classificação RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors), criada na década de 90 [19-23], auxilia nessa avaliação da
medida tumoral. Aparentemente um diâmetro parece ser suficiente na predição da
resposta , porém o número de artigos neste assunto é limitado [20], principalmente,
na avaliação de uma possível cirurgia conservadora [16, 24].
A acurácia da medida tumoral é fundamental na avaliação pré-operatória
quando se almeja um tratamento conservador [17]. O exame físico (EF) apresenta
acurácia de 75% e do ponto de vista do diagnóstico por imagem, a mamografia
(MG), ultrassonografia (US) e atualmente a ressonância magnética (RNM)
apresentam uma acurácia na predição de resposta patológica de 89, 82 e 89%,
respectivamente [25]. Entretanto, existem poucos trabalhos relatando o uso da RNM
no início e no final do tratamento quimioterápico, bem como seu impacto no
tratamento do CMLA, principalmente levando-se em conta uma abordagem cirúrgica
conservadora segura para esses casos [16]. Além do mais, ocorre uma discrepância
metodológica na avaliação da resposta patológica, visto que a diminuição
concêntrica tumoral não é um padrão único, ocorrendo frequentemente, com um
aspecto de “queijo suiço”, ou seja, pequenos depósitos multicêntricos de tumor [26],
não se observando relatos de ressecção de toda área tumoral prévia a
quimioterapia, e sem análise das peças ressecadas ou descrição da metodologia
utilizada para delimitação da área [27]. Desta forma a ressonância constitui o
método mais eficaz na correlação da medida tumoral [9], porém faltam estudos
47
prospectivos controlados [26], onde se realiza a ressecção de toda a área marcada
previamente à quimioterapia, objetivando análise mais precisa.
A escassez de informações na literatura, que confirmem o melhor exame de
imagem para determinação correta de medidas tumorais residuais, principalmente
tratando-se de avaliações relacionadas ao tratamento sistêmico primário em tumores
de grande extensão, justifica este estudo.
PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes
No período de junho de 2008 a dezembro de 2009 realizou-se no Hospital de
Câncer de Barretos, estudo clínico prospectivo, controlado em pacientes portadoras
de CMLA, estádio clínico III [28], ECOG 0 ou 1, e diagnósticos confirmados de
carcinoma ductal ou lobular infiltrantes.
Pacientes com tumores maiores de 5 cm e com a presença de adenomegalia
axilar (N2 ou N3), foram submetidas à tomografia de tórax e abdômen, como
proposto por Barret et al [29], visando excluir doença micrometastática.
Foram excluídas do presente estudo, gestantes (βHCG alterado), carcinomas
inflamatórios primários ou secundários, tumores ulcerados, histologia atípica e
pacientes sem condições de realizarem todos os exames.
Todas as pacientes assinaram consentimento livre e esclarecido, sendo o
estudo aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HCB, números 135/2008 e
210/2009, encontrando-se registrado no www.clinicaltrials.gov.
Avaliação Clínica, Radiológica e Patológica
Às pacientes foram submetidas à anamnese e exame clínico completo. A
mensuração do tumor foi realizada por paquímetro tanto no pré quanto no pós-
operatório. O padrão ouro para comparação com os exames radiológicos prévios à
quimioterapia foi considerado o exame físico.
48
Para estadiamento foram realizados ultrassom de abdome superior,
radiografia torácica e cintilografia óssea, incluindo tomografia computadorizada (TC)
de tórax e abdome para os tumores maiores de 5 cm e axila clinicamente N2.
Uma biópsia prévia foi realizada para confirmação diagnóstica, além de
tatuagem (Figura 1) dos limites tumorais, coleta de material para banco de tumores,
diagnóstico histológico e estudo imuno-histoquímico.
Figura 1 – Tatuagem cutânea do tumor prévio à quimioterapia neoadjuvante.
A MG, US e RNM foram solicitadas antes e após a terapia, objetivando definir
as medidas tumorais em cada método, a fim de propiciar um melhor planejamento
pré-operatório das pacientes. Na presença de alterações BI-RADS III e IV na mama
contralateral, as pacientes eram submetidas à biópsia antes do início do tratamento
quimioterápico. As pacientes realizaram os exames radiológicos de controle de
tratamento, no período do 22
o
ao 28
o
dias após o último ciclo de quimioterapia.
Utilizou-se a classificação do parênquima mamário proposta por Tabár [7],
visando avaliar casos onde não foi possível analisar o tamanho do tumor à MG. Esta
classificação foi realizada após o término do estudo, sendo o tipo de parênquima
classificado após consenso de dois especialistas.
49
A mensuração dos tumores foi realizada pelos profissionais do Departamento
de Radiologia – Divisão de Radiologia Mamária. A mensuração do tumor no US foi
realizada de maneira prospectiva. Na primeira fase do estudo as MG eram
analógicas e após 2009 tornaram-se digitais. Para aquisição de imagens na RNM,
utilizou-se um equipamento Siemens® Magnetum Symphony Syngo de 1,5 Tesla. As
imagens da RNM foram adquiridas em sequências ponderadas em T1 e T2 e
sequências volumétricas (seis fases) pré e pós contraste paramagnético e
processadas para avaliação de comportamento cinético (sequências de subtração).
O programa Pixer Viewer® foi utilizado como ferramenta de mensuração dos
tumores. Posteriormente, as medidas dos tumorais, tanto na MG como na RNM,
foram reavaliadas por dois especialistas.
Plano de tratamento
A programação terapêutica de exames, quimioterapia e tratamento é
mostrada na Figura 2, sendo todas as pacientes acompanhadas pelo Núcleo de
Apoio ao Pesquisador do HCB, onde enfermeiras seguiram prospectivamente, estas
pacientes, visando assegurar a realização dos exames, bem como a adequação das
datas.
Figura 2- Esquema do protocolo de quimioterapia neoadjuvante
50
Todas as pacientes após tratamento cirúrgico foram encaminhadas para
avaliações quimioterápicas e radioterápicas adjuvantes, independente da
modalidade cirúrgica a que foram submetidas, ficando a critério dos devidos
departamentos a realização de terapias complementares.
Esquema Quimioterápico
O tratamento neoadjuvante quimioterápico proposto consistia no esquema de
4 ciclos de doxorubicina 60mg/m
2
+ Ciclofosfamida 600 mg/m
2
(4AC), seguido de 4
ciclos de paclitaxel 175mg/m
2
(4T).
Toda a quimioterapia foi administrada em ambiente ambulatorial, a cada três
semanas. As pacientes receberam dexametasona 20mg, difenidramina 50mg e
ranitidina 50mg, endovenosos, 30 minutos antes da quimioterapia. A administração
foi toda supervisionada pela equipe do Departamento de Oncologia Clínica do
Hospital de Câncer de Barretos. Caso sinais de toxicidade fossem presenciados a
terapia deveria ser suspensa até segunda ordem e medidas de controle
conservadores seriam empregadas. Caso alterações persistissem ou
apresentassem maior complexicidade, a internação hospitalar seria preconizada a
fim de melhor controle clínico. Todas as pacientes eram avaliadas prévio ao início da
quimioterapia, e na presença de progressão de doença por dois ciclos, o tratamento
quimioterápico seria modificado ou as pacientes seriam submetidas ao tratamento
cirúrgico.
Tratamento cirúrgico
As pacientes tiveram consultas regulares com a Equipe Cirúrgica prévio ao 1
o
e 5
o
ciclos e 28 dias após o 8
o
ciclo, sendo realizada aferição do tamanho do tumor e
do linfonodo axilar com paquímetro.
Uma avaliação pré-terapia e outra pós eram feitas com intuito de se prever a
possibilidade ou não de tratamento conservador da mama (TCM) para as pacientes.
Os limites tumorais demarcados na pele com pontos de tinta nankin no intradérmico
[30] foram respeitados, visando ressecção de toda a área tumoral prévia à
quimioterapia, independente do tipo de resposta ao tratamento.
51
No tratamento conservador foi considerado a relação entre tamanho tumoral e
volume mamário, a ressecção da área demarcada, a possibilidade de margem
cirúrgica (1 cm), comorbidades e desejo da paciente. Portanto, preconizou-se a
remoção da pele e do parênquima correspondente a esta marcação em todos os
casos de cirurgia conservadora. Cirurgias oncoplásticas foram oferecidas para os
casos com indicação, pois o uso destas técnicas permitem abordagem ampla e
segura das mamas, sem prejuízo estético. Nas cirurgias oncoplásticas, incluindo as
mastectomias poupadoras de pele, foi considerada a distância entre o tumor e a
pele, contudo sendo ressecada toda a pele demarcada independente de seu
comprometimento.
Avaliação Anatomopatológica
As peças cirúrgicas foram devidamente identificadas quanto a sua topografia
e posição espacial. Foi feita uma avaliação peroperatória por patologista experiente
das margens cirúrgicas que confirmassem possibilidade de tratamento conservador.
As pacientes pertencentes ao protocolo tinham uma avaliação aprimorada tanto na
macroscopia quanto na microscopia. A área da neoplasia primária, demarcada
previamente com tinta nankim, encontrava-se presente em todas as peças e foi
totalmente dividida em secções. Estas foram representadas para exame
microscópico. Desta maneira, permitia-se que nos casos de neoplasia residual mal
definida macroscopicamente, se pudesse ter uma avaliação do tamanho da mesma.
Um estudo detalhado do tumor com aferição da área tumoral e eventuais áreas
fibróticas foi descrito, sendo avaliada a presença de doença residual, focos de
doença macroscópica e microscópica, visando melhor avaliar o tipo de resposta,
bem como a mensuração da resposta anatomopatológica. Na mensuração final
patológica, considerou-se a mensuração total do tumor, isto é, a somatória da
doença invasora e não invasora, quando presente. Na paciente com resposta
completa patológica, porém com carcinoma in situ residual, considerou-se a
mensuração de toda a distribuição do tumor.
O padrão ouro para comparação com os exames radiológicos após a
quimioterapia foi considerado o exame anatomopatológico.
52
Resposta ao tratamento
O tamanho do tumor e a resposta à quimioterapia foram avaliados no pré e
pós-operatório usando a mensuração unidimensional do maior diâmetro em função
do exame de imagem. Na predição da resposta à quimioterapia foi considerado o
critério RECIST [22, 23], onde se considerou as respostas clínicas, radiológicas ou
patológicas como completa (ausência de doença na mama, axilas ou fossas), parcial
(diminuição de tumor em mais de 30% de sua dimensão inicial), estável(manutenção
de medidas em até 30% da dimensão inicial) ou progressão (aumento das
dimensões tumorais em mais de 20%).
Considerações Estatísticas
Os dados foram coletados retrospectivamente, em ficha padronizada. Nesta
ficha foram avaliados os dados clínicos, as medidas do tumor prévia e após a
quimioterapia, em uma dimensão (maior diâmetro), o tipo de resposta patológica e a
classificação radiológica segundo Tabár [7].
Utilizou-se para tabulação das variáveis e cálculo
estatístico o programa
Statistical Package for Social Science – SPSS for Windows® versão 17.0.
Inicialmente avaliou-se se as variáveis eram paramétricas ou não paramétricas
através do teste de Friedman. A amostra foi caracterizada por meio da estatística
descritiva. Para comparação dos exames de MG, US e RNM, considerou-se padrão
no pré-tratamento o exame físico, e no pós-tratamento os achados do exame
anatomopatológico da peça cirúrgica. A reprodutibilidade entre os métodos
diagnósticos foi avaliada através do coeficiente de correlação intraclasses (r
icc
). Os
valores médios das medidas obtidas pelos métodos diagnósticos foram comparadas
através do teste de Friedman. Havendo diferença entre pelo menos um dos grupos
comparados, o Teste Wilcoxon seria empregado. O nível de significância
considerado em todos os testes estatísticos foi 5%.
53
RESULTADOS
No HCB estima-se que 750 casos novos de câncer de mama sejam
diagnosticados anualmente; destes em torno de 250 sejam estádio III. Foram
inicialmente triadas 119 pacientes. Contudo ao final, 50 pacientes foram incluídas no
estudo e concluíram o tratamento, sendo considerada a população, por amostra de
conveniência, a ser estudada. Todas possuíam condição clínica que propiciava
tratamento quimioterápico sistêmico neoadjuvante ou sistêmico primário.
A média de idade entre as pacientes do estudo foi de 46,7 anos (21-65 anos).
Elas confirmadamente pertenciam ao estádio III, sendo 32(64%) IIIA, 14(28%) IIIB
e 4(8%) IIIC. A histologia foi representada por carcinomas ductais infiltrantes 92% e
8% foram lobulares infiltrantes, sendo que graus nucleares II e III somaram 95,7%.
Todas as 50 pacientes tiveram seu tumor mensurado no pré e pós-QN pelo
EF. Nos demais exames a medida tumoral foi aferida em 31 casos no pré e 25 no
pós pela MG, 47 casos pré e 49 pós pelo US e em 46 casos no pré e 39 no pós pela
RNM. A medida do tumor residual foi realizada em 100% dos casos. Não foi possível
avaliar no pré tratamento 19 (38%) casos de MG, 03 (6%) de US e 04 (8%) de RNM.
No tratamento pós quimioterápico não foi possível avaliar 25 (50%) casos de MG, 1
(2%) de US e 11 (22%) de RNM. Tal fato ocorreu devido à impossibilidade de
mensuração de uma imagem definida pela MG, especialmente nos casos onde o
parênquima mamário mostrava-se denso e desfavorável. Devido a problemas
técnicos com o aparelho, a RNM não foi realizada em alguns casos e em outros as
pacientes não conseguiram completar o exame devido a crises de claustrofobia ou
não compareceram no agendamento. O critério rígido de datas para o desfecho
cirúrgico impossibilitou a realização dos exames perdidos.
Dos casos analisados, segundo a classificação de Tabár
[7]
, os parênquimas
representados foram: 13 (26%) tipo I; 11 (22%) tipo II; 05 (10%) tipo III; 06 (12%)
tipo IV e 15(30%) tipo V. Os parênquimas IV e V foram responsáveis pela não
mensuração tanto no pré, quanto no pós-quimioterápico em 11 (64,7%) casos
considerados não mensuráveis pela MG. Portanto, os parênquimas tipo IV e V,
seguidos pelo tipo I , foram considerados os piores para determinação da medida de
imagem tumoral por MG. Já os tipos II sempre permitiram a visualização e aferição
de imagem tumoral.
54
O EF mostrou tamanho tumoral pré-QN mediano de 6,5 cm (3,0-14,0 cm) e a
mediana do tumor nos achados patológicos foi de 4,0 cm (0 a 14,5 cm).
Após QN foi possível a realização de TCM em 34% dos casos, tendo ocorrido
20% de respostas clínicas completas que não foram confirmadas pelas respostas
radiológicas e patológicas. A resposta patológica foi dividida em doença estável,
doença progressiva, resposta parcial e resposta completa e foi, respectivamente,
18%, 10%, 68% e 4%. Os tipos de respostas patológicas mostraram-se muito
diversificados, sendo que em 44% dos casos a diminuição concêntrica do tumor foi a
mais presente, seguida por microfragmentação do tumor (14%) e
macrofragmentação com múltiplos focos (12%)
O AP não detectou tumor residual em apenas 4% dos casos, ou seja houve
apenas dois casos de resposta patológica completa nesta série. A Tabela 1 mostra
os diferentes tipos de resposta observados na clínica, na radiologia e na anatomia
patológica.
Tabela 1 - Correlação entre os diferentes tipos de resposta encontrados.
Resposta Clínica
Resposta Clínico
-
Radiológica
Resposta Patológica
R. Completa 10 (20%) 3 (6%) 2 (4%)
R. Parcial (30%) 32 (64%) 36 (72%) 34 (68%)
Doença estável 7 (14%) 10 (20%) 9 (18%)
Progressão de doença 1 (2%) 1 (2%) 5 (10%)
Total 50 (100%) 50(100%) 50(100%)
Comparando-se no EF o tamanho tumoral medido anteriormente à
quimioterapia com exames radiológicos, a RNM foi associada com a melhor
correlação (r
icc
0,588, p<0,001) (Figura 3.), seguido pelo US (r
icc
0,408, p = 0,002) e
MG (r
icc
0,016, p = 0,46).
Na comparação do tamanho do tumor patológico medido após a quimioterapia
com exames clínicos e radiológicos, a RMN foi associada com a melhor correlação
(r
icc
0,738, p <0,001) (Figura 4.), seguida por MG (r
icc
0,681, p < 0,001), EF (r
icc
0,381, p = 0,003) e US (r
icc
0,371, p = 0,004).
55
Além disso, para validar-se os resultados, foi realizada a comparação entre a
média dos valores obtidos (Tabela 2.), já que nesses casos as variáveis eram não
paramétricas e os grupos pareados. O teste de Friedman mostrou haver diferença
entre pelo menos um dos grupos analisados pré-QN com p<0.001, sendo necessário
o teste de Wilcoxon por pares, mostrando não haver diferença estatística somente
nos grupos comparados entre RNM e EF, e também entre MG e US. O nível de
significância considerado foi p<0,008 para os testes individuais. O intuito foi de
tentar corrigir o vício de se analisar vários testes de hipótese conjuntamente . Pós-
QN o teste de Friedman não mostrou diferença estatística, p=0,613, entre os grupos
comparados. A média na ressonância foi (3,89cm) mais próxima da média da
medida tumoral observada pelo AP(4,51cm).
Ocorreu mudança do protocolo em dois casos, ambos no sexto ciclo, sendo
necessária mudança do esquema quimioterápico com paclitaxel a cada três
semanas, para regime semanal.
Tabela 2 - Comparação estatística entre as medidas tumorais segundo a QN
Tamanho do
Tumor
EF
MG
US
RNM
AP
Estatística
Pré
Pós
Pré
Pós
Pré
Pós
Pré
Pós
Pós
No de pacientes
50 50 33 25 47 49 46 39 50
Média 7,07
3,54 4,43 3,53 3,93 2,75 5,95 3,87 4,51
Mediana 6,50
3,30 4,40 3,50 3,80 2,00 5,95 3,50 4,00
Desvio padrão 2,02
2,53 1,42 2,34 1,67 2,04 1,83 2,78 3,04
Mínimo 3,00
0 1,30 0 0,50 0 3,00 0 0
Máximo 14,0
10,00 7,90 10,00 8,00 10,00
10,20 12,90
14,50
Percentil 25 6,00
2,00 4,00 2,10 2,80 1,55 4,57 2,00 1,97
Percentil 50 6,50
3,30 4,40 3,50 3,80 2,00 5,95 3,50 4,00
Percentil 75 8,00
5,00 5,00 4,65 5,00 3,40 7,00 5,60 6,85
Correlação pré-QN - Teste Friedman p<0,001 e Teste Wilcoxon p<0,008;
Correlação pós-QN - Teste Friedman p=0,613
56
Figura 3 - (a) Box Plot das diferentes medidas prévias à quimioterapia; (b) Correlação entre
às medida tumoral da RNM e EF pré-QN. r
iic
0,588, p<0,001.
57
Figura 4 - (a) Box Plot das diferentes medidas após a quimioterapia; (b) Correlação entre
medida tumoral da RNM e EF pós-QN. r
icc
0,738, p<0,001
58
DISCUSSÃO
O CMLA inicialmente inoperável apresentava sobrevida pobre
[31]
. Na medida
que a terapia neoadjuvante tornou-se mais aceitável, seu uso teve início em
pacientes com tumores operáveis, particularmente naqueles candidatos ao
tratamento conservador da mama
[3, 4, 32-35]
. Neste sentido é fundamental um
planejamento cirúrgico pré-operatório. Visando esta programação cirúrgica prévia, é
primordial a realização de exames de imagens que auxiliem na detecção da
resposta tumoral. Estudos histológicos mostram que a resposta patológica à QN é
muito variada
[26, 36, 37]
e, portanto exige acurácia do método em predizer a extensão
de lesões residuais que influenciam a conduta cirúrgica para a paciente,
principalmente se conservadora
[17]
.
Do ponto de vista do diagnóstico o exame físico, a mamografia, a
ultrassonografia e a RNM apresentam uma acurácia na predição de resposta
patológica de 75, 89, 82 e 89% respectivamente
[25]
. A acurácia da medida tumoral é
fundamental na avaliação pré-operatória quando se almeja um tratamento
conservador
[17]
.
Alguns autores defendem a associação de métodos para avaliação tumoral.
Acredita-se que após a QN a combinação entre o EF e a MG podem mostrar um
melhor valor preditivo em relação às medidas verdadeiras do tumor primário e que o
EF e o US seriam interessantes para a avaliação do comprometimento axilar
[38]
.
Não foi objetivo deste estudo a predição do comprometimento linfonodal, porém foi
claro em mostrar que dependendo do parênquima mámario encontrado, a avaliação
das medidas seriam limitadas em até 50% dos casos, após a terapia. Além disso,
demonstrou não haver diferenças estatísticas entre as médias das medidas após
QN.
Notou-se que a MG apresentou uma correlação moderada, porém não
significante. Para este estudo houve uma perda de 50% (25) dos casos em função
da dificuldade de visualização da lesão perante o tipo de parênquima mamário
apresentado. Além de não permitir a identificação da lesão, impediu a precisão das
medidas. Por este estudo aconselha-se aferir medidas tumorais com mamografia
quando o parênquima radiológico apresentado for tipo II, segundo Tabár
[7]
. Um fato
interessante foi observado neste coorte, pois grande número destes tumores são
ïnvisíveis” à MG. Observa-se que no presente estudo avaliou-se exclusivamente
59
CMLA, não se discutindo as condições relacionadas ao atraso diagnóstico, ou se a
biologia destes tumores é diferente, ou a frequência de tumores de intervalo nesta
série. A classificação de Tabár
[7]
foi útil para identificar a relação entre o
parênquima e a não identificação destes tumores, fato não relatado em outras
séries, o que justifica em muito a limitação do exame de mamografia e contribue
para o atraso diagnóstico.
O EF e US mostraram correlação com fraca magnitude e estatisticamente não
significativa. Quanto ao US a literatura sugere que ele seja fundamentalmente
empregado para a distinção de lesões sólidas e císticas e que apresente uma maior
acurácia na determinação de medidas em relação a MG
[8, 39]
. Estudos
bidimensionais sugerem um maior coeficiente de correlação a favor do US
[38]
,
porém, o presente estudo privilegiou imagens unidimensionais, em relação ao maior
diâmetro da medida tumoral. Uma análise gráfica dos resultados obtidos (Figuras 3 e
4), demonstra uma subestimação do método em relação às medidas antes e após a
cirurgia, porém tal relação não foi provada estatisticamente.
Sperber et al
[40]
demonstraram que na avaliação pré-operatória da resposta
à QN com EF, MG e US, nenhum dos métodos mostrou-se seguro. Sobretudo,
sugerem que um acordo entre estes métodos e os achados patológicos são ainda
menores para os casos de CMLA submetidos à QN, devido às respostas patológicas
possíveis. Inferem, ainda, que a RNM seria um método de melhor correlação. Vale
ressaltar que outros estudos mostram um aumento das taxas de resultados falso
negativos para RNM depois da QN e que este método não exclui doença
microscópica
[41, 42]
.
Por outro lado, alguns autores demonstram que o EF seria mais seguro ao
definir medidas tumorais residuais pós-QN, não demonstrando esta confiança para
com a RNM
[18, 43]
. Fiorentino et al
[44]
, como já mencionado, confirmaram uma
correlação moderada para o EF, porém melhor do que a encontrada para o US e
MG, e estimularam a avaliação clínica como método não invasivo de predição do
tumor residual. Enquanto isso, Wright et al
[45]
demonstraram uma correlação
limitada entre os métodos, quanto à avaliação de doenças residuais extensas em
pacientes com CMLA. Os achados desta série mostraram uma correlação fraca-
moderada entre o EF e o AP e foi interessante a comparação das medidas pré-QN
com o exame físico para ter-se idéia se haveria grande discrepância. Esta seria uma
possibilidade de planejamento, já que não se pode contar com as medidas
60
patológicas antes da cirurgia. Sabidamente, o EF seria uma medida subjetiva e
muitas vezes desconsiderada, contudo sua predição poderia permitir vislumbrar um
tratamento conservador. Para Herrada et al, o EF mostrou alto valor preditivo, sendo
considerado o melhor método, não invasivo para avaliação tumoral em mulheres
com CMLA
[38]
.
Neste estudo, antes da cirurgia tanto a MG quanto o US não mostraram
correlação importante. Já a RNM mostrou uma correlação moderada e significativa,
sugerindo ser um exame mais fidedigno em relação às medidas referidas no EF.
Fiorentino et al
[44]
mostrou boa correlação para o AP em relaçao ao exame físico
(0,68) enquanto a MG e US não se mostraram bons métodos com correlações
fracas (r=0,33 e r=0,29). Já Weatherall et al
[46]
sugerem uma alta correlação para a
RNM (r=0,93), moderada para o EF (r=0,72) e moderada porém inferior para a MG
(0,62). Referem que foram avaliados poucos casos com US, não justificando sua
análise. Partindo deste ponto, pode-se aguardar por uma resposta clínica favorável
e, então, concretizar a intenção de TCM após a QN. Contudo, os exames pós-QN
ajudariam a confirmar estas medidas para um melhor planejamento cirúrgico.
Segundo Drew et al
[47]
uma avaliação convencional da resposta à QN por métodos
clínicos ou mamográficos, apresenta muitas limitações para o planejamento
cirúrgico.
A RNM tem uma sensibilidade de 95 a 97% para avaliação de lesões
menores de 1cm. É importante na detecção de doença na mama contralateral (4% a
24% de doença associada). Ela aumenta a acurácia da avaliação radiológica das
respostas ao tratamento quimioterápico, por isso relevante na avaliação de uma
possível cirurgia conservadora
[13, 24]
. A RNM, ainda, parece ter boa acurácia
também nos casos de carcinoma lobular invasivo
[48]
, observados em 8,7% dos
casos nesta série. A acurácia dos métodos não foi foco deste estudo, mas, sim, a
correlação entre eles.
A RNM permitiu uma correlação moderada-forte (r
icc
0,738, p <0,001). De
maneira geral a grande parte dos estudos mostram que a ressonância permite uma
melhor avaliação tumoral em relação aos demais exames, variando o índice de
correlação entre r= 0,60 a 0,98.
[14, 15, 17, 49, 50]
.
A realização das comparações das médias obtidas permitiu conferir a
magnitude da correlação, reforçando o valor obtido com relação às medidas com a
61
RNM, principalmente no pós-QN onde essas médias não mostraram diferença
estatística significante.
De maneira geral, os estudos demonstram uma tendência para RNM como
método ideal na detecção de carcinomas chegando à sensibilidade de até 100%
[14]
sendo também um método interessante na detecção de multifocalidade e
multicentricidade
[17]
. Assim como foi demonstrado neste estudo, na maioria das
vezes a RNM demostrou uma melhor correlação que os demais exames de imagem
na definição de medidas tumorais pós-QN
[16, 47, 50, 51]
. Yeh et al realizaram uma
comparação entre os métodos diagnósticos e concluíram que a RNM apresentava
melhor correlação com a patologia em relação ao US e à MG. Contudo mostraram
que o exame poderia superestimar as medidas residuais de tumor em 6% das vezes
e subestimá-las em até 23%. As medidas obtidas com a RNM neste estudo apesar
de uma correlação moderada-forte com o AP, tendem a ser discretamente
subestimadas em relação às medidas encontradas nas peças cirúrgicas, como
também demonstrado graficamente (figura 4). Comparando-se respectivamente, a
média e mediana, nota-se 3,87 e 3,50cm na RNM pós-QN, enquanto no AP os
valores foram de 4,45 e 4,00cm.
Como já dito o uso da RNM no planejamento cirúrgico para os casos de
CMLA pós-QN, ganha força. Bhattacharyya et al
[50]
, apresentaram uma correlação
de r=0,71, assim como outros autores com correlações de r= 0,75
[42]
, e r=0,72
[52]
.
Este estudo com uma correlação de r=0,73 corrobora com os achados da literatura,
embora ressalte que as respostas patológicas são variáveis. Mostrou que em 04
casos a RNM teve resposta radiológica completa, enquanto em três deles havia
micro fragmentação tumoral. Deve-se ressaltar que as séries citadas acima
correlacionaram poucos casos estadio III, com medianas tumorais inferiores aos
apresentados pelo presente estudo. Cheung et al
[53]
demonstraram uma correlação
próxima do ideal com a RNM com r =0,98, estudaram mulheres com tumores
maiores de 4cm, usando o aparelho com as mesmas especificações do usado no
presente estudo. Já a palpação mostrou apenas uma correlação moderada, r=0,68
já neste estudo a correlação foi fraca r=0,38. Supostamente, as condições para a
realização do exame foram as mesmas, contudo a correlação encontrada neste
estudo não passou de r=0,73, uma das possíveis explicações seria a possibilidade
de que os tumores abordados tenham sido tão extensos que dificultaram sua análise
radiológica e também ocasionaram uma estimação errônea ao exame físico.
62
Deve-se considerar na literatura e neste estudo, que a RNM tem correlação
elevada, porém não é capaz de identificar precisamente a lesão residual em todos
os casos, fato que justifica a marcação pré-operatória da área a ser ressecada,
principalmente no CMLA e quando se avalia a possibilidade do tratamento
conservador, ressecando-se toda a área delimitada, visto que ainda não há dados
metodológicos consistentes na literatura que assegurem a avaliação da lesão
residual.
Neste estudo, após a cirurgia concretizada, as medidas tumorais obtidas
foram comparadas com o AP, valendo ressaltar, que a tatuagem cutânea nos
permitiu a delimitação da área tumoral, a qual foi totalmente ressecada,
independente da resposta clínico-radiológica. Este detalhe demostra um controle de
qualidade na aferição das medidas e na avaliação do tipo de resposta patológica.
Em tumores localmente avançados, a distância de tumor à pele, frequentemente
implica na ressecção cutânea da área tumoral próxima a pele, independente da
infiltração, caso se considere adequada a margem de 01cm, fato que ocorreu nestas
pacientes. Em tumores menores, tem-se a dificuldade de avaliação da localização
do tumor, sendo que a realização da tatuagem peritumoral
[54]
e a avaliação
patológica visando comprovação da área ressecada, são uma necessidade.
De maneira geral as séries que estudam as taxas de cirurgia após QN em
relação à quimioterapia adjuvante, sugerem um aumento percentual a favor das
cirurgias conservadoras desde que sejam pacientes selecionadas
[55-58]
. O método
ideal para favorecer o planejamento cirúrgico seria aquele que permitisse a detecção
e definição da extensão da lesão residual, detectando possibilidades de
multifocalidade e multicentricidade, permitindo avaliar os diferentes tipos de
resposta, mesmo que microscópicas.
O índice de correlação intraclasse foi empregado devido às variáveis
contínuas em questão serem não paramétricas e pareadas, ou seja a medida do
tumor foi avaliada por mais de um método em momentos diferentes e buscou-se a
reprodutibilidade entre os métodos ou seja a concordância entre eles. Obteve-se
uma magnitude moderada para a ressonância no pré-QN e moderada para forte no
pós-QN, ambos com significância estatística. Neste estudo, buscou-se comparar as
médias das medidas tumorais de MG, US e RNM antes da QN com o exame físico e
após com o anatomo-patológico(AP). Obviamente, que o AP é o padrão-ouro como
63
medida comparativa, portanto o método de imagem que apresentar uma maior
correlação com as medidas do AP deveria ser considerado.
A resposta anatomopatológica é diversa e através de uma análise dos dados
obtidos e comparando-os com os encontrados na literatura, sugere-se que talvez a
busca por uma medida tumoral residual seja mais importante para direcionar o
patologista do que propriamente planejar a cirurgia. Com as técnicas de cirurgia
oncoplástica, para mamas favoráveis, pode-se planejar a remoção tumoral com
segurança, independente do tamanho tumoral. Havendo condição para sua
indicação, a predição da medida tumoral não interfere neste tipo de conduta, pois
através de incisões amplas, consegue-se uma remoção oncológica segura e com
aspectos estéticos mantidos ou até melhorados
[59-61]
.
Outro fato também observado nesta série constitue a baixa taxa de resposta
patológica completa, observada no esquema de quimioterapia realizado. No NASPB-
27 ao realizar-se o mesmo esquema de quimioterapia, a taxa de resposta patológica
completa foi de 25,6%
[62]
, já nesta série a taxa de resposta completa foi de 4%.
Dois fatos foram considerados para esta taxa de resposta: o elevado tamanho dos
tumores observados nesta série, onde a mediana foi de 6,5cm (variação de 3,0 a
14,0cm), ou a metodologia utilizada na anatomiapatológica, onde toda a área
tumoral prévia à quimioterapia foi ressecada, sendo sistematizados cortes seriados
de toda a área. Enfatiza-se tal fato pela ausência de estudos controlados,
ressecando-se toda a área tumoral prévio à quimioterapia, ressecando-se possíveis
depósitos tumorais não visíveis aos métodos de imagem, fato observado nesta série
e que reforçam a necessidade de ressecção de toda a área prévia à QN e
sistematização da anatomiapatológica.
Alguns autores
[55, 63]
citam índices baseados em modelos matemáticos na
tentativa de predizer o prognóstico das pacientes submetidas às cirurgias
conservadoras pós-quimioterapia primária, contudo são métodos complexos e
elaborados. Acredita-se que algo mais prático necessitaria ser sugerido, pautado
sobretudo na melhor definição do volume celular residual.
Vale ainda citar uma tendência racional em usar a RNM para obter o volume
tumoral, além de associação de estudos de dinâmicos de difusão e espectroscopia
de difusão como referência de resposta à neoadjuvância, nestes casos sugere-se a
colheta de dados antes, durante e depois da quimioterapia
[64]
. Estas técnicas não
foram objetivo deste estudo.
64
Certamente, a RNM pode auxiliar na decisão final de um TCM, principalmente
para os casos de CMLA. A conduta operatória depende de uma série de fatores
como decisão cirúrgica, experiência do cirurgião, desejo e expectativa do paciente,
por isso a importância de um planejamento pré-operatório bem feito. A predição
tumoral mostra-se tão mais importante na orientação ao patologista para uma
análise patológica mais detalhada do que para a própria cirurgia, principalmente
quando se usam técnicas oncoplásticas. Neste sentido, a busca por um método
capaz de predizer o volume tumoral residual seria de grande auxílio. Apesar da
correlação favorável entre a RNM e AP, obtida através deste estudo, corroborando
com a literatura, aconselha-se, para um tratamento oncologicamente seguro, realizar
a demarcação na pele dos limites tumorais e a exérese de toda a área demarcada,
tendo em vista a diversidade de respostas patológicas encontradas.
É clara a tendência em considerar a RNM, como o exame de imagem que
apresenta melhor correlação com o anatomopatológico
[26, 65, 66]
, porém esta
correlação não ocorre em 100% dos casos. Há uma grande discrepância de
metodologias utilizados nos trabalhos, e não há uma uniformidade na avaliação
anatomopatológica, necessitando-se de estudos controlados, onde ocorra a
ressecção de toda a área tumoral, visando um exame mais acurado.
65
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73
3.2. ARTIGO 2.
74
ARTIGO 2
CIRURGIA ONCOPLÁSTICA PARA CARCINOMA MAMÁRIO LOCALMENTE
AVANÇADO APÓS QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
RESUMO
Introdução: Um dos principais objetivos da quimioterapia neoadjuvante é converter
carcinomas mamários localmente avançados(CMLA) em tumores operáveis ou
aumentar o número de pacientes que possam ser submetidas ao tratamento
conservador da mama (CCM). Cirurgias Oncoplásticas (CO) permitem novas
técnicas para CCM, pois possibilitam a ressecção de uma grande quantidade de
tecido mamário com segurança oncológica. Poucos dados estão disponíveis no que
diz respeito à CO em tumores mamários localmente avançados tratados com
quimioterapia neoadjuvante.
Objetivo: Avaliar em mulheres com CMLA, o uso de técnicas oncoplásticas que
determinem a CCM e mastectomias poupadoras de pele (MPP), consideradas como
um tratamento conservador da mama.
Material e Métodos: Um ensaio clínico prospectivo (www.clinicaltrials.gov) realizado
com mulheres com câncer de mama, estádio clínico III, submetidas à quimioterapia
neoadjuvante, com base em quatro ciclos de AC (doxorrubicina 60mg/m
2
+
ciclofosfamide 600 mg/m
2
) e 4 ciclos de T (paclitaxel 175mg/m
2
). Em todos os
pacientes foi realizada a delimitação das medidas tumorais pré-operatórias por
tatuagem. O tamanho do tumor foi controlado por exames físicos e radiológicos. Às
pacientes foram oferecidas cirurgias oncoplásticas em conformidade com o exame
físico (EF), a imagem radiológica anterior à quimioterapia, a resposta à
quimioterapia, localização, tamanho do tumor, volume mamário, segurança, co-
morbidades do paciente e experiência do cirurgião.
75
Resultados: 50 mulheres concluíram o tratamento proposto e foram submetidas à
cirurgia. A inclusão do tamanho dos tumores variou de 3,0 a 14,0 cm (mediana de
6,5 cm). A resposta patológica foi dividida em doença estável, doença progressiva,
resposta parcial e resposta completa e foi, respectivamente, 18%, 10%, 68% e 4%.
Trinta e três pacientes (60%), não foram candidatas à CCM. Das candidatas à CCM,
26% apresentavam uma relação volume mamário e tamanho tumoral favorável para
CCM. Nenhuma paciente apresentou margens positivas. 64% das pacientes foram
submetidas à mastectomia radical modificada, 18% à quadrantectomias com
abordagem oncoplástica e 16% para MPP, assim em 34% (17) das pacientes foi
possível a realização de CCM. O intervalo de acompanhamento das pacientes foi de
7,2 a 21 meses (mediana 13,5) e observaram-se 6,5% de recidiva local, todos eles
pertencentes ao grupo das pacientes submetidas à mastectomia.
Conclusão: As técnicas oncoplástica aumentam a seleção de pacientes para a
CCM, apesar dos CMLA de grande extensão.
Palavras Chave: Câncer de mama; cirurgia da mama; mamoplastia; patologia;
quimioterapia; reconstrução da mama.
76
BREAST ONCOPLASTIC SURGERY FOR LOCALLY ADVANCED BREAST
CANCER AFTER NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
ABSTRACT
Introduction: One of the goals of neoadjuvant chemotherapy was to convert locally
advanced breast tumors into operable tumors or increase the number of patients who
may be treated with breast-conservative surgery (BCS). Oncoplastic surgery adds
new techniques to BCS because a large volume of breast tissue can be excised with
oncologic safety. Few data are available respect on oncoplastic surgery in locally
advanced breast tumors treated with neoadjuvant chemotherapy.
Objective: Evaluate in women with large breast tumors, EC III, the use of
oncoplastic technique to determine breast-conserving surgery and skin sparing
mastectomies (SSM), considered as breast conservative treatment (BCT).
Material and Methods: A prospective clinical trial (www.clinicaltrials.gov) study with
women breast cancer, clinical stage III, submitted to neoadjuvant chemotherapy,
based on four cycles of AC (doxorubicin 60mg/m
2
+ ciclofosfamide 600 mg/m
2
) and 4
cycles of T (paclitaxel 175mg/m
2
). In all patients pre-operative tumor tattoo was
realized. Tumor size was controlled by physical and radiological exams. Patients
were offered oncoplastic surgery in accordance with the clinical-imaging previous to
chemotherapy, response to chemotherapy, localization, tumor size, breast size,
security, patient comorbidities and experience of the surgeon.
Results: 50 women completed the proposed treatment and were undergone surgery.
The size of tumors ranging from 3.0 to 14.0 cm (median 6.5 cm). The pathological
response was divided into disease stable, progressive disease, partial response and
complete response and were respectively 18%, 10%, 68% and 4%.. Thirty patients
(60%) were not candidates for BCS. The candidates for BCS, 26% had a favorable
breast and tumor size relationship. No patient had positive margins. 64% of patients
underwent radical mastectomy, 18% for quadrantectomy with oncoplastic approach
and 16% for SSM. Therefore 34% (17) of patients were submited to BCS. The follow
up was 7.2 to 21 months (median 13.5). It was observed 6.5% local recurrence. All
belonging to the group of patients undergoing mastectomy.
77
Conclusion: Oncoplastic techniques increase the selection of patients for BCT
despite of large local advanced tumors.
Keywords: breast cancer; breast conservative treatment; neoadjuvant
chemotherapy; oncoplastic conservation surgery; pathological response; prospective
study.
78
INTRODUÇÃO
O carcinoma mamário localmente avançado (CMLA) persiste com uma
frequência de diagnósticos elevada em países em desenvolvimento [1]. Por isso,
sua terapia merece atenção especial. Historicamente o CMLA era tratado através de
procedimentos cirúrgicos radicais [2]. Na segunda metade do século XX surgiu a
possibilidade do uso da radioterapia exclusiva ou associada à mastectomia para o
tratamento dos tumores avançados [3]. Contudo, nas doses empregadas, as taxas
de complicações associadas foram bastante elevadas.
De maneira geral os dados históricos referente ao CMLA são relativos a
estudos abertos de fase II ou a séries retrospectivas realizadas em Instituições
individuais. Com o tempo a evolução dos estudos favoreceu o uso da terapia
sistêmica associada ao tratamento locoregional. A terapia sistêmica introduzida em
1957 visava o tratamento dos tumores ditos inoperáveis [4]. A partir daí, o conceito
de tratamento de micrometástases ocultas ganhava força [5]. Com a evolução do
tratamento quimioterápico uma vasta gama de opções permite diferentes estratégias
terapêuticas.
Os primeiros estudos com quimioterapia neoadjuvante (QN) foram publicados
na década de 70 [6] visando basicamente o tratamento sistêmico precoce e a
redução do volume tumoral, permitindo uma resposta in vivo da ação
medicamentosa. Contudo, ainda hoje, existem controvérsias entre as terapias
adjuvantes e neoadjuvantes principalmente no que tange ao campo da sobrevida
livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). Consideram-se vantagens da
quimioterapia neoadjuvante, o início precoce do tratamento sistêmico, a
administração endovenosa em vasos intactos, a avaliação de resposta “in vivo”, e a
possibilidade de preservação mamária em um maior número de pacientes; por outro
lado, consideram-se como pontos de desvantagem, o adiamento do tratamento
local, a possibilidade de indução à resistência a drogas, a menor resposta em
tumores grandes e a possiblidade de aumento do risco na cirurgia [7]. Parece não
haver uma diferença importante entre elas, que favoreça a neoadjuvância [8], porém
suas vantagens sugerem seu uso mais frequente quando se trata de CMLA.
Paralelamente, os tratamentos cirúrgicos evoluíram até a consolidação dos
tratamentos conservadores para carcinomas em estádios iniciais [9, 10].
79
Na década de 90, Audretsch [11] e Gabka [12] sugerem a associação de
técnicas de cirurgia plástica no tratamento do câncer de mama, a cirurgia
oncoplástica. Conceitualmente, as cirurgias oncoplásticas visam um tratamento
oncológico seguro através de planejamentos pré-operatórios com incisões
adaptadas de cirurgias plásticas. Desta forma tornar-se-iam possíveis abordagens
de tumores e volumes mamários mais amplos, sem que houvesse um
comprometimento estético significativo. Além disso, muitas vezes propiciariam
melhor resultado estético geral, pois poderiam favorecer a simetria da mama
contralateral [13, 14].
É uma realidade que ainda um grande número de tumores cheguem em
estádio avançado, principalmente nos países em desenvolvimento. Isto se deve à
idade [15], aos distúrbios psicológicos [16], à diferenças raciais [17] e sócio-
econômicas [18], além do próprio comportamento biológico do tumor [15]. No Brasil
associam-se, ainda, os problemas relacionados com a limitação na infraestrutura
de seu sistema de saúde [19].
Carcinomas da mama localmente avançados representam um grupo
relativamente heterogêneo de entidades tanto do ponto de vista clínico, biológico e
anatomopatológico. Seu tratamento demanda, cada vez mais, os esforços de uma
equipe multidisciplinar. Os CMLA, não metastáticos, envolvem: tumores com
diâmetro superiores a 05 cm, envolvimento linfonodal extenso (N2 ou N3),
envolvimento direto da parede torácica ou pele e carcinoma inflamatório [20].
A escassez de trabalhos científicos envolvendo quimioterapia neoadjuvante e
a associação de técnicas oncoplásticas como modalidade de tratamento
conservador, principalmente no CMLA, justificam o presente estudo.
80
PACIENTES E MÉTODOS
Pacientes
No período de junho de 2008 a dezembro de 2009, realizou-se no Hospital de
Câncer de Barretos, estudo clínico prospectivo, controlado em pacientes com
portadoras de CMLA, estádio clínico III [20], ECOG 0 ou 1, e diagnósticos
confirmados de carcinoma ductal ou lobular infiltrantes.
Pacientes com tumores maiores de 5 cm e com a presença de adenomegalia
axilar (N2 ou N3), foram submetidas à tomografia de tórax e abdômen, como
proposto por Barret et al [21], visando excluir doença micrometastática.
Foram excluídas do presente estudo, gestantes (βHCG alterado), carcinomas
inflamatórios primários ou secundários, tumores ulcerados, histologia atípica e
pacientes sem condições de realizarem todos os exames.
Todas as pacientes assinaram consentimento livre e esclarecido, sendo o
estudo aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HCB, números 135/2008 e
210/2009, encontrando-se registrado no www.clinicaltrials.gov.
Avaliação Clínica e Radiológica
As pacientes foram submetidas à anamnese e exame clínico completo. A
avaliação do tumor foi realizada por paquímetro tanto no pré quanto no pós-
operatório. O padrão ouro para comparação com os exames radiológicos prévios à
quimioterapia foi considerado o exame físico.
Para estadiamento foram realizados ultrassom de abdome superior,
radiografia torácica e cintilografia óssea, incluindo tomografia computadorizada (TC)
de tórax e abdômen para os tumores maiores de 05 cm e axila clinicamente N2.
Uma biópsia prévia foi realizada para confirmação diagnóstica, além de
tatuagem (Figura 2) dos limites tumorais, coleta de material para banco de tumores e
estudo imuno-histoquímico.
A mamografia (MG), ultrassonografia mamária (US) e ressonância magnética
mamária (RNM) foram solicitados antes e após a terapia objetivando definir as
medidas tumorais em cada método a fim de propiciar um melhor planejamento pré-
operatório das pacientes. Na presença de alterações BI-RADS III e IV na mama
contralateral, as pacientes eram submetidas à biópsia contralateral prévio ao início
81
do tratamento quimioterápico. As pacientes realizavam os exames radiológicos de
controle de tratamento, no período do 22
o
ao 28
o
dias após o último ciclo de
quimioterapia.
Plano de tratamento
A programação terapêutica de exames, quimioterapia e tratamento é
mostrada na Figura 1, sendo todas as pacientes acompanhadas pelo Núcleo de
Apoio ao Pesquisador do HCB, onde enfermeiras seguiram prospectivamente estas
pacientes, visando assegurar a realização dos exames, bem como a adequação das
datas.
Figura 1- Esquema do Procolo de quimioterapia neoadjuvante
Esquema Quimioterápico
O tratamento quimioterápico proposto de quimioterapia neoadjuvante
consistia no esquema de 4 ciclos de doxorubicina 60mg/m
2
+ Ciclofosfamida 600
mg/m
2
(4AC), seguido de 4 ciclos de paclitaxel 175mg/m
2
(4T). A administração foi
toda supervisionada pela equipe do Departamento de Oncologia Clínica do Hospital
de Câncer de Barretos. Caso sinais de toxicidade fossem presenciados, a terapia
82
deveria ser suspensa até segunda ordem e medidas de controle conservadores
seriam empregadas. Caso alterações persistissem ou apresentassem maior
complexicidade a internação hospitalar seria preconizada a fim de melhor controle
clínico. Todas as pacientes foram avaliadas previamente ao início da quimioterapia,
e na presença de progressão de doença por dois ciclos, o tratamento quimioterápico
seria modificado ou elas seriam submetidas ao tratamento cirúrgico.
Tratamento cirúrgico
As características das pacientes antes da quimioterapia são descritas na
tabela 1. As pacientes tiveram consultas regulares com a equipe cirúrgica, antes do
1
o
, e 5
o
ciclos, e 28 dias após o 8
o
ciclo, sendo em todas estas realizadas aferição
do tamanho do tumor e do linfonodo axilar com paquímetro.
Uma avaliação pré-terapia era realizada no intuito de se avaliar a
possibilidade de cirurgia a ser realizada, sendo avaliada a possibilidade ou não de
cirurgia conservadora, bem como a possibilidade técnica a ser realizada. Após o
tratamento quimioterápico, e em função dos resultados, os mesmos dados eram
avaliados, e na impossibilidade de cirurgia conservadora, descrevia-se a justificativa
técnica. Basicamente, foi levada em consideração a relação entre tamanho tumoral
e volume mamário. Sabidamente, este é um pré-requisito subjetivo e depende
diretamente da experiência do cirurgião. Também foram sugeridas possibilidades de
cirurgia não-conservadora.
As possibilidades cirúrgicas não conservadoras envolveram as mastectomias
radicais e radicais modificadas, enquanto os tratamentos conservadores incluíram as
técnicas de cirurgia oncoplástica: periareolar; pedículo superior e inferior; os
quadrantes clássicos acompanhados de remodelamentos glandulares; os retalhos
dermo-glandulares e as mastectomias poupadoras de pele, consideradas
mastectomias oncoplásticas.
No momento da biópsia diagnóstica, os limites tumorais foram demarcados na
pele com pontos de tinta nankin no intradérmico. Preconizou-se a remoção da pele e
do parênquima correspondente a esta marcação em todos os casos de cirurgia
conservadora.
No tratamento conservador foi considerada a relação entre tamanho tumoral e
volume mamário, a ressecção da área demarcada, a possibilidade de margem
83
cirúrgica (01 cm), comorbidades e desejo da paciente. Portanto, preconizou-se a
remoção da pele e do parênquima correspondente a esta marcação em todos os
casos de cirurgia conservadora. Nas mastectomias poupadoras de pele, foi
considerada a distância entre o tumor e a pele, sendo ressecada toda a pele
demarcada. Todas as pacientes foram submetidas a esvaziamento axilar.
Não foram candidatas ao tratamento cirúrgico conservador pacientes com
relação mama-tumor desfavorável, edema cutâneo difuso, tumor residual grande,
resposta clínico-radiológica desfavorável ao tamanho da mama, progressão de
doença, número de comorbidades elevadas e ausência de desejo das pacientes à
cirurgia conservadora.
Avaliação Anatomopatológica
As peças cirúrgicas foram devidamente identificadas quanto a sua topografia
e posição espacial. Foi feita uma avaliação peroperatória por patologista experiente
das margens cirúrgicas que confirmassem possibilidade de tratamento conservador.
As pacientes pertencentes ao protocolo tinham uma avaliação aprimorada tanto na
macroscopia quanto na microscopia. A área da neoplasia primária, demarcada
previamente com tinta nankim, encontrava-se presente em todas as peças e foi
totalmente dividida em secções, que foram representadas para exame microscópico.
Desta maneira, permitia-se que nos casos de neoplasia residual mal definida
macroscopicamente, se pudesse ter uma avaliação de tamanho. Um estudo
detalhado do tumor com aferição da área tumoral e eventuais áreas fibróticas foi
descrito, sendo avaliada a presença de doença residual, focos de doença
macroscópica e microscópica, visando melhor avaliar o tipo de resposta, bem como
a mensuração da resposta anatomopatológica. Na mensuração final patológica,
considerou-se a mensuração total do tumor, isto é, a somatória da doença invasora
e não invasora, quando presente. Na paciente com resposta completa patológica,
porém com carcinoma in situ residual, considerou-se a mensuração de toda
distribuição do tumor.
Nas pacientes submetidas à quadrantectomia realizou-se exame de
congelação peroperatório, bem como uma avaliação macroscópica da peça
operatória. Caso as margens se mostrassem livres, era mantido a tratamento
84
conservador, e quando à macroscopia as margens se mostraram exíguas, optou-se
por ampliação de margem ou mastectomia.
No pós-operatório, de pacientes submetidas à quadrantectomia, caso as
margens se mostrassem inferiores a 01 cm, discutiu-se com as pacientes o desejo
ou não da realização de novo procedimento cirúrgico.
Adjuvância
Todas as pacientes após tratamento cirúrgico foram encaminhadas para
avaliações quimioterápicas e radioterápicas adjuvantes, independente da
modalidade cirúrgica a que foram submetidas. Fica a critério dos devidos
departamentos a realização de terapias complementares.
Seguimento
O seguimento das pacientes variou da data da admissão até a última data
que a paciente esteve em consulta. Considerou-se perdida de seguimento a
paciente da qual não se conseguiu informação em período superiror a duas vezes a
data prevista para o retorno.
Considerações Estatísticas
O presente trabalho é descritivo, procurando demonstrar critérios seguros
para a realização de cirurgia oncoplástica em portadoras de CMLA submetidas à
quimioterapia neoadjuvante. Aqui o foco encontra-se sobre as possibilidades de
tratamento conservador e, sobretudo, com técnicas oncoplásticas. Para tanto é
fundamental uma análise descritiva dos dados encontrados em relação aos achados
patológicos e possibilidades cirúrgicas.
RESULTADOS
Durante 21 meses, 50 pacientes foram submetidas ao estudo e chegaram ao
tratamento cirúrgico. A mediana de idade entre as pacientes do estudo foi de 45
anos (21-65 anos). A grande maioria dos casos foi representada histologicamente
85
por carcinomas ductais infiltrantes 92% e 8% foram lobulares infiltrantes. O tamanho
dos tumores variou de 3 a 14 cm, média de 6.7cm e mediana de 6,5 cm. A tabela 1
mostra a distribuição dos casos por estádio III, EC-T e EC-N/ TNM e a localização
dos tumores.
Tabela 1 - Característica dos tumores observados na série.
Variável Categoria N Pacientes Percentagem (%)
EC III IIIa 32 64
IIIb 14 28
IIIc 4 8
EC T-TNM T2 1 2
T3 33 66
T4b 16 32
EC N-TNM N0 2 4
N1 35 70
N2 10 20
N3 3 6
Lado do Tumor Esquerdo 27 54
Direito 20 40
Bilateral 3 6
Topografia QS Externo 15 30
Q Central 10 20
QQ Superiores 9 18
QI Medial 4 8
QQ Laterais 4 8
Outros 8 16
Total 50 100,0
No planejamento cirúrgico foi considerada a associação do exame físico, com
à associação dos métodos de imagem, MG, US e RNM tanto prévios à
quimioterapia, como na avaliação final e na resposta após o tratamento
quimioterápico.
Na avaliação pré-operatória, aos olhos dos cirurgiões, 32 pacientes teriam
condição clínica de serem submetidas ao tratamento conservador caso
apresentassem respostas favoráveis à quimioterapia primária. Contudo, na
avaliação pós-quimioterápica, mostrou-se que apenas 20 pacientes poderiam ser
submetidas ao tratamento conservador e no ato cirúrgico somente 17 (34%)
86
pacientes foram operadas e receberam algum tipo de tratamento conservador
(Tabela 2). Destas 06 (12%) receberam algum tipo de remodelamento glandular
para correção do defeito adquirido; 08 (16%) foram submetidas à mastectomia
poupadora de pele (MPP); outras 03 foram submetidas a técnicas de cirurgias
oncoplásticas: 01 por pedículo superior (2%) e 02 por pedículo inferior (4%),
respectivamente e outra (2%) teve uma rotação de retalho dermo-glandular como
opção reconstrutora para suas mamas. O percentual de respostas clínicas
completas foi de 20% em 10 pacientes, enquanto as respostas radiológicas
apresentaram 6% (3) e patológicas apenas 4% (2). Todas as pacientes
apresentaram margens oncológicas negativas. A tabela 2 caracteriza as pacientes
submetidas à cirurgia oncoplástica, exemplificadas na Figura 2.
A resposta patológica foi dividida em doença estável, doença progressiva,
resposta parcial e resposta completa e foram, respectivamente, 18%, 10%, 68% e
4%. Os tipos de respostas patológicas mostraram-se muito diversificados, sendo que
em 44% dos casos a diminuição concêntrica do tumor foi a mais presente, seguida
por microfragmentação do tumor (14%) e macrofragmentação com múltiplos focos
(12%) (Tabela 3).
Ocorreu mudança do protocolo em dois casos: ambos no sexto ciclo, sendo
necessária mudança do esquema quimioterápico com paclitaxel de cada três
semanas, para regime semanal.
O intervalo de acompanhamento das pacientes foi de 7,2 a 21 meses
(mediana 13,5) e observou-se 6,5% de recidiva local. Todas as recidivas locais
foram pertencentes ao grupo das pacientes submetidas à mastectomia.
87
Tabela 2 - Características dos tumores das pacientes submetidas a tratamento conservador e
tipo de cirurgia realizada.
Caso
EC-
T
TNM
Tamanh
o pré-
QT
EF (cm)
EC-
N
TNM
CCM pré QT Tipo de Resposta
Tamanho
pós-QT
EF (cm)
Tamanho
tumor AP
(cm)
Tipo de Cirurgia
1 T3 5,2 N1 mama/tumor favorável Microfragmentação tumoral 0 1 Quadrantectomia/
remodelamento
2 T3 5,4 N1 mama/tumor favorável Microfragmentação tumoral 0 2 Oncoplástica
pedículo superior
3 T3 5,5 N1 mama/tumor favorável Macrofragmentação e
microfragmentção com
carcinoma intraductal
1,8 1,5 MPP
4 T3 6 N1 mama/tumor favorável Estável 2,5 6 Oncoplástica
Pedículo inferior
5 T3 6 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 2,5 5,5 Mastectomia
poupadora de pele
(MPP)
6 T3 6 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 2 0,6 MPP
7 T3 6,5 N1 mama/tumor favorável Macrofragmentação com
múltiplos tumores
4 6,5 MPP
8 T3 7 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 2,4 3,5 Quadrantectomia/
remodelamento
9 T3 7 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 3 6 MPP
10 T3 7 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 4,3 2,2 Quadrantectomia/
remodelamento
11 T3 7,8 N1 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 5 1,5 Quadrantectomia/
remodelamento
12 T3 9 N2 não candidata Macrofragmentação e
microfragmentção com
carcinoma intraductal
3 8,3 Oncoplástica
Pedículo inferior
13 T4b 3 N1 mama/tumor favorável Completa 1,8 0 Quadrantectomia/
retalho dermo-
glandular
14 T4b 4 N0 mama/tumor favorável Diminuição concêntrica 2,1 4,4 MPP
15 T4b 5,5 N2 mama/tumor favorável Microfragmentação tumoral 2,7 3 MPP
16 T4b 5,5 N1 PT4 permite TCM Diminuição concêntrica 3,5 1,2 Quadrantectomia/
remodelamento
17 T4b 6,5 N2 pT4 permite TCM Diminuição concêntrica 3,5 4,2 MPP
88
Tabela 3 - Resultado da análise macroscópica e microscópica na anatomia patológica.
Achados anatomo-patológicos No (%)
Diminuição concêntrica 22 (44%)
Macrofragmentação com múltiplos tumores macroscópicos 6 (12%)
Microfragmentação do tumor 7 (14%)
Doença estável 5 (10%)
Macro e microfragmentação com carcinoma in situ 3 (6%)
Carcinoma in situ 1 (2%)
Ausência de tumor 2 (4%)
Progressão de doença 4 (8%)
Total 50 (100,0%)
89
Figura 2 - Diferentes técnicas realizadas nas pacientes: (a)
Quadrantectomia clássica com remodelamento glandular; (b e c)
Rotação de retalho locorregional; (d) Plug flap associado à
simetrização contralateral; (e) Mastectomia poupadora de pele,
associada à prótese e simetrização contralateral; (f)
Quadrantectomia dos quadrantes superiores à esquerda, através
de oncoplástica por pedículo inferior.
90
DISCUSSÃO
A QN foi introduzida no arsenal terapêutico para o câncer de mama na
década de 70, desde então, possibilitou o aumento das taxas de cirurgias
conservadoras, inclusive nos casos de CMLA. Vários estudos mostram uma
resposta objetiva ao tratamento sistêmico do CMLA que varia entre 60-85% [22-32].
Contudo, não existe um consenso sobre o tratamento conservador para o CMLA
após QN.
Essa ausência de critérios levou alguns autores a proporem índices de mau
prognóstico para casos de CMLA. Symmans et al [33]avaliaram a possibilidade de
mensurar o tumor residual e associá-lo com o comprometimento axilar. Chegaram à
conclusão de que uma hipocelularidade apresentada no AP, representaria melhor
prognóstico e estaria mais associada a tumores menores. Chen et al elaboraram um
índice para identificar pacientes com maior riscos de mau prognóstico. Levaram em
consideração quatro fatores: comprometimento linfonodal (N2/N3) ao diagnóstico;
tumores residuais maiores de 2cm; doença residual multifocal e invasão do espaço
linfovascular [34]. Sem dúvida, estes fatores devem ser levados em consideração,
podendo-se dar ênfase à microfragmentação tumoral, configurando quadros de
multifocalidade frequentemente encontrado nos casos operados após tratamento
neoadjuvante.
Para muitos autores a diversidade de achados patológicos encontrados
sugere a mastectomia [25, 30], embora casos T3 e T4 selecionados, não
apresentaram taxas elevadas de recidiva e poderiam ser submetidos à cirurgia
conservadora [35]. Gentilini et al, por sua vez, optaram por realizar mastectomia das
pacientes T4, contudo ressaltam que concordam com as possibilidades de cirurgias
conservadoras para estes casos e vê o TCM de forma segura e com taxas de
recorrência local baixas e aceitáveis, quando houver regressão tumoral que permita
abordagem estética adequada [36]. Apesar desta afirmação, o presente estudo
considerou os casos T4 com particularidade. Como, ainda, há falta de informações a
respeito de tratamentos conservadores para este grupo específico de estadiamento,
considerou-se segura a completa remoção de pele nos casos onde houve
comprometimento focal da doença. Além disso, quando houve dúvida sobre a
extensão do edema cutâneo optou-se pela mastectomia clássica.
91
Há alguns anos um impeditivo para a realização de TCM em CMLA eram os
resultados estéticos escassos [37]. Com o advento das técnicas cirúrgicas de
oncoplastia, o mastologista adquiriu novas armas para seu arsenal terapêutico [11-
14, 38]. Com a incorporação destas técnicas, o cirurgião passa a ter a oportunidade
de realizar ressecções mais amplas através de incisões alternativas, desta forma
permitindo a dissecção de grandes quantidades de tecido e mantendo um aspecto
estético favorável [13, 14, 38, 39]. Através de técnicas oncoplásticas relativamente
simples podem-se obter excelentes resultados estéticos com um remodelamento
glandular pós-quadrantectomia [39, 40]. Este estudo mostrou que 35,2% das
cirurgias oncoplásticas realizadas beneficiaram-se destes truques cirúrgicos para
melhoria estética.
Com este estudo buscam-se associar os conceitos de resposta à QN e
oncoplástica visando a tentativa de um tratamento cirúrgico seguro para pacientes
com CMLA. Não existem estudos que abordem este tema; certamente nenhum
prospectivo e controlado, assim como sugeriu Mathew at al [41], mas com certeza
estas técnicas podem ser usadas para ressecções de tumores de grande volume .
Regaño et al descrevem um estudo com 23 pacientes em que após QN foram
submetidas a técnicas oncoplásticas sendo usado retalho autólogo do grande dorsal
em 20 pacientes e técnicas de mamoplastia redutora em outros três casos [42].
É importante ressaltar que estes conceitos são interessantes desde que
sejam possíveis margens livres [43, 44] e que haja uma relação favorável entre o
tamanho tumoral e o volume mamário [45]. Outros autores sugerem, ainda que é
fundamental que o tratamento conservador possa ser sugerido apenas para casos
com completa resolução de edema cutâneo, ausência de doença mutlifocal ou
multicêntrica e se o tumor residual permanecer menor de 04 cm [46] ou 05 cm[35],
porém faltam trabalhos que permitem avaliar realmente este tipo de estudo.
Comparando-se as respostas patológicas obtidas com as indicações
oncoplásticas, nota-se que a grande maioria foi realizada quando da diminuição
concêntrica do tumor em 52,9%, em 17,6% quando ocorreu microfragmentação
tumoral, em 5,9% quando resposta completa, mostrando ausência tumoral. Este
caso de resposta patológica completa apresentou resposta clínica e radiológica
parcial. A resposta do CMLA à QN provavelmente ocorre por um processo de
segmentação tumoral e geralmente está associado com o aumento da incidência de
92
tumores multifocais e presença de carcinomas intraductais. Contudo, estes tumores
satélites aparecem sempre no leito tumoral primário [46].
Frequentemente, há uma tendência de que com a diminuição do tamanho do
tumor através da quimioterapia, um menor volume mamário seja ressecado, porém
faltam estudos controlados que avaliem realmente a resposta patológica com toda a
exérese da área tumoral prévia ao tratamento quimioterápico, fato que somente foi
possível com a demarcação cirúrgica prévia da projeção tumoral na pele com tinta
nankim, assim como sugerido por Barros et al [47], além da segurança da indicação
cirúrgica através dos métodos de imagem. Outros autores sugerem a injeção de
carvão peritumoral, a fim de demarcar a topografia a ser ressecada após a QN [48],
outros preferem a delimitação tumoral com uso de fios metálicos posicionados nas
extremidades tumorais [42], ou ainda uso de clipes metálicos [49], permitindo a
avaliação patológica com a comprovação da área ressecada. Neste estudo, após a
cirurgia concretizada, as medidas tumorais obtidas foram comparadas com o AP,
valendo ressaltar, que a tatuagem cutânea permitiu-nos a delimitação da área
tumoral, a qual foi totalmente removida, independente da resposta clínico-
radiológica. Este detalhe demonstra um controle de qualidade na aferição das
medidas e na avaliação do tipo de resposta patológica.
Tendo em vista que os CMLA exigem uma remoção de áreas extensas para
que haja segurança oncológica, o domínio de técnicas oncoplásticas é importante
para otimizar os bons resultados. Recentemente, o grupo de Barretos, mostrou que
a experiência do cirurgião é fundamental na indicação de cirurgias oncoplásticas
[50]. Acredita-se que a experiência dos cirurgiões neste estudo foi essencial para a
indicação de 34% de cirurgias oncoplásticas. À medida que a segurança com as
possíveis técnicas aumenta, nota-se uma maior liberdade na indicação terapêutica.
Infelizmente, estes são critérios subjetivos que não podem ser expressos em
números, mas permanece o registro desta observação.
Kaur et al [51] demostram que para tumores até T2 que as oncoplásticas
permitiram a remoção de maior volume mamário (200 cm
3
). As lesões foram
ressecadas com margens mais amplas e ainda permitiu a detecção de 5% de
tumores ocultos contralaterais através da simetrização.
Avaliando-se publicações com a concordância de métodos de imagem e a
anatomiapatológica, a ressonância mostrou-se o melhor método de imagem, porém
a correlação é em torno de 0.70, muito aquém da realidade determinada pela
93
anatomiapatológica [52-54]. Outro dado importante consiste na ausência de critérios
universais de avaliação anatomopatológica, fato que limita em muito a comparação
entre as publicações. A resposta é diversa e depende da metodologia utilizada e a
associação com os exames de imagem não permite segurança na totalidade dos
casos. Com as técnicas oncoplásticas há a certeza de englobar toda a área tumoral
dentro da incisão cirúrgica. Desta forma, toda a área previamente demarcada
correspondente à área de tumor pré-QN deve ser removida. Portanto,
independentemente da resposta tumoral, a projeção tumoral é ressecada mesmo
que tenha ocorrido resposta clínica e radiológica completa. Esta conduta assegura a
remoção de todo o parênquima e com ele eventualmente, lesões resultantes, por
exempo, de microfragmentação.
Este estudo não buscou relação prognóstica entre seus achados, mas ficou
evidente que a diversidade de respostas patológicas encontradas, sugerem a
exérese de toda a área tumoral pré-QN e que a cirurgia oncoplástica é uma
ferramenta interessante para abordagem cirúrgica destes tumores, permitindo um
tratamento oncológico seguro. Também não incluiu pacientes com suspeita de
carcinomas inflamatórios e se preocupou em muito com o planejamento pré-
operatório, considerado fundamental para indicação da melhor opção cirúrgica,
principalmente tratando-se de tumores extensos.
Dito isto, pode-se sugerir que a intenção deste trabalho é mostrar que é
possível com técnicas de cirurgia plástica remover toda a área demarcada com
resultado estético satisfatório a assim evitar a QN. E por quê não realizar a remoção
tumoral primariamente? É simples: apesar de todas as controvérsias entre
neoadjuvância e adjuvância; pois a terapia primária, sabidamente, permite uma
avaliação da resposta in vivo, combate a doença micrometastática e diminue boa
parte dos tumores permitindo não só sua remoção, mas com margens mais
seguras[55], permitindo-se, desta forma, um maior controle das taxas de recidiva
locoregional. Não se contrariam diversos trabalhos realizados, visto que a cirurgia
conservadora na quimioterapia neoadjuvante, caminha para uma definição. Desta
forma, ao se considerar cirurgias conservadoras, principalmente no CMLA, deve-se
avaliar os casos separadamente, utilizando-se da associação clínica e dos métodos
de imagem, sendo fundamental a RNM e utlizando-se de técnicas de oncoplastia
visando à ressecção de toda a área prévia à quimioterapia. Independente de não
alterar a sobrevida global(SG) ou a sobrevida livre de doença (SLD) [41, 56], esta
94
abordagem terapêutica quando bem realizada pode propiciar grandes ganhos
psicológicos para as pacientes [28, 31, 57-60].
Até pouco tempo, dizia-se que embora o TCM pudesse ser realizado para
tumores maiores que 4cm, os resultados estéticos eram mais aceitáveis para
tumores menores [61]. Contudo, agora, pode-se dizer que as abordagens permitem
não só cirurgias oncoplásticas, associadas a remodelamentos glandulares, mas a
reconstrução mamária imediata com próteses após a sedimentação dos conceitos
das mastectomias poupadoras de pele (MPP) [62] ou mastectomias oncoplásticas.
As mastectomias poupadoras de pele foram inicialmente descritas por Toth e
Lappert [63] e, desde então, têm ganhado espaço entre as indicações cirúrgicas no
tratamento do câncer de mama. Durante sua evolução muitos estudos mostraram
sua segurança oncológica, principalmente para os casos de diagnóstico precoce [64,
65]. De maneira geral a técnica tem sido usada com relativa frequência devendo ser
ou não associada à radioterapia adjuvante dependendo dos fatores preditivos
associados com o tamanho tumoral e grau de comprometimento axilar [62].
Muitas vezes a MPP são associadas com mastectomias subcutâneas ou
pexias contralaterais em busca de uma simetrização e, talvez, por isso também têm
sido denominadas mastectomias oncoplásticas. Sempre são ligadas à reconstrução
com materiais autólogos ou aloplásticos visando um aspecto estético associado e
apesar de faltarem evidências consistentes, a opinião de especialistas sugere que a
MPP seja um padrão ouro quando indicada a remoção da mama [66].
Sobre a segurança das MPP vale ressaltar que a espessura dos retalhos é
variada e de difícil padronização, pois depende da técnica empregada e do tipo
individual de cada paciente. Para que haja um êxito na MPP é fundamental a
preservação de retalhos de pele viáveis e do sulco mamário [63]. Caso a remoção
do tecido glandular não seja feita de forma meticulosa, o excesso de tecido
remanescente pode implicar em um aumento das taxas de recorrência. Torresan et
al mostraram que há uma alta prevalência de tecido glandular associado à doença
residual nos retalhos de pele preservados com espessura superior a 0,5cm [67].
Contudo uma série de trabalhos mostra que recorrências locais e distantes
apresentam taxas similares na comparação entre as MPP e as mastectomias
convencionais [64, 68-70].
Em tumores localmente avançados, a distância do tumor à pele,
frequentemente, implica na ressecção cutânea da área tumoral próxima à pele,
95
independente da inflitração, caso se considere adequada a margem de 01cm, fato
que ocorreu em algumas destas pacientes. Para as pacientes que não
apresentavam relação mama/tumor favorável e tumores distantes pelo menos 01cm
da pele, optou-se por MPP e reconstrução imediata com prótese. A pele sobre o
tumor era totalmente excisada para garantia de segurança oncológica. Devido às
facilidades do serviço na obtenção de próteses, as reconstruções com tecido
aloplástico foram usadas em todas as MPP realizadas. Tratou-se de indicar esta
modalidade oncoplástica para mulheres com mamas consideradas subjetivamente
de pequeno, médio ou grande volume, porém para o terceiro caso é importante a
ressecção de pele em excesso e simetrização contralateral, buscando a diminuição
de complicações associadas à má vascularização dos retalhos cutâneos.
Desaconselha-se o uso desta técnica para casos de mamas muito volumosas
(gigantomastias). Nestes casos, a associação de técnicas reconstrutoras com
retalhos autólogos estaria mais indicada, não sendo alvo deste trabalho.
De maneira geral as MPP não recebem radioterapia adjuvante, contudo neste
estudo tratando-se de CMLA com tumores com dimensões médias de 6,98cm no
pré-QN e 3,61 pós-QN, o tratamento complementar foi obrigatório. Todas as
pacientes foram exaustivamente esclarecidas sobre o risco de complicações e
possível resultado estético não desejável com a associação da radioterapia [71]. As
MPP propuseram opções extras de incisões [72] o que permitiu uma remoção da
glângula mamária e toda pele sobre o tumor.
Mastectomias clássicas foram realizadas em 66% das pacientes, tendo sido
feita uma (2%) mastectomia radical tipo Halsted. As quadrantectomias totalizaram
18% e as MPP 16%, sendo portanto possível a realização de TCM em 34% das
pacientes. Todos os casos abordados de forma conservadora apresentaram
margens negativas. O intervalo de acompanhamento das pacientes foi de 7,2 a 21
meses (mediana 13,5) e observou-se 6,5% de recidiva local, todos eles pertencentes
ao grupo das pacientes submetidas à mastectomia. Levando-se em consideração
que anteriormente todas estas pacientes teriam suas mamas mutiladas, devido a
tumores inoperáveis, admite-se um avanço das técnicas cirúrgicas em prol de um
melhor suporte psicológico.
Conclue-se que a associação da QN com técnicas de cirurgias oncoplásticas
para o tratamento selecionado do CMLA mostra-se factível, pois permite a remoção
de toda a área supostamente comprometida. Desta forma, assegura-se um
96
tratamento seguro e esteticamente favorável. Sem dúvida um maior tempo de
seguimento será fundamental para assegurar sua eficácia oncológica e estética no
CMLA submetido à quimioterapia neoadjuvante.
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4.CONCLUSÕES
105
CONCLUSÕES
• Nesta casuística, a Mamografia não se mostrou efetiva na avaliação do tumor
tanto no pré como no pós-quimioterapia
• A RNM mostrou-se associada a melhor correlação com o exame clínico no pré-
operatório e com o anatomopatológico no pós-operatório
• A resposta anatomopatológica apresentou-se diversificada após quimioterapia
neoadjuvante, sugerindo que toda a área demarcada antes do tratamento, deva
ser ressecada de rotina.
• A Oncoplastia é uma ferramenta útil, pois permite uma elevação nas taxas de
“cirurgias conservadoras”.
106
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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123
6.APÊNDICE
124
APÊNDICE
A - Tabela:
Característica clínicas: medidas tumorais pré-QN, pós-QN e após cirurgia
Diâmetro Máximo pré-QN (cm)
Diâmetro Máximo pós-QN (cm)
casos
idade
(anos)
T N
EF
(cm)
MG
(cm)
US
(cm)
RNM
(cm)
EF
(cm)
MG
(cm)
US
(cm)
RNM
(cm)
Cirurgia
AP
(cm)
1 64 2 2 4 4,4 2,3 4,5
0 0 1,5 4,4 MRM 1,7
2 56 3 2 8,5 NM 6 7
6 77 3 7 MRM 7
3 41 3 2 6 4,5 4 4,9
7,5 4 2,2 2,2 MRM 1,9
4 44 3 1 6 4,5 3,2 5,1
2 NM 1,1 0,8 MRM 1,2
5 52 3 1 7,8 NM 2,8 6,7
5 77 1,4 2,5 TCM/CO 1,5
6 55 3 1 9 4,2 4,6 7,3
8 5,8 6 6 MRM 6,5
7 63 3 1 7 NM 1,3 6
4,3 NM 1,9 NM TCM/CO 2,2
8 30 3 1 7,9 NM NR 9
0 NM 2 1,3 MRM 1,4
9 60 3 1 7 4,5 5 4
3,1 2,9 3,3 4,3 MRM 6,8
10 53 3 1 12 NM 3 8
4,5 NM 1,9 7,1 MR 7,5
11 65 3 2 6,5 4 4,4 7
4 2,2 2,7 NR MRM 3,5
12 40 3 1 6 4,3 2,4 4,1
2,5 3,5 2,7 NR TCM/CO 6
13 36 3 1 12 4,3 4,9 5,9
2,3 0 3,2 3,5 MRM 2
14 40 3 1 8 4 3,7 6,7
4,5 2,2 1,8 NR MRM 7
15 36 3 1 6 NM 3,8 6
5,6 NM 1,3 5 MRM 0,3
16 58 3 1 7 1,3 1,1 NR
3 NM 0,4 NR MPP/CO 6
17 45 3 1 6 999 NR NR
2,5 NM 4,6 NR MPP/CO 5,5
18 56 3 1 8 2,5 2,7 NR
3 NM 0 NR MRM 6,5
19 59 3 1 6 4 4 4
2 2,9 2,8 2,5 MRM 2,3
20 42 3 1 6 3,5 2,8 4
2 2 1,8 1,2 MPP/CO 0,6
21 49 3 1 5,5 4 3,5 5,6
2,4 2 1,7 1,8 MRM 7,5
22 34 3 3 6,5 6 0,5 NM
6,5 4 1,7 2 MRM 4
23 33 3 1 6,5 5 5,5 5,5
4 NM 3,2 2,2 MPP/CO 6,5
24 43 3 1 5,2 4,3 5 3,6
0 0 0,9 0 TCM/CO 1
25 36 3 1 9 NM NM 7,6
10 10 10 12,9 MRM 14,5
125
Diâmetro Máximo pré-QN (cm)
Diâmetro Máximo pós-QN (cm)
casos
idade
(anos)
T N
EF
(cm)
MG
(cm)
US
(cm)
RNM
(cm)
EF
(cm)
MG
(cm)
US
(cm)
RNM
(cm)
Cirurgia
AP
(cm)
26 50 3 1 6 NM 3,3 7
3,5 NM 0,5 9 MRM 10
27 49 3 1 7 6 5,3 5
2,4 4 3 3,2 TCM/CO 3,5
28 37 3 1 8 NM 3,2 9
7 NM 1,4 3,5 MRM 4
29 32 3 1 5,4 4 3,8 6
0 1 1,9 0 TCM/CO 2
30 55 3 1 7,5 NM 3,5 5,3
4,2 NM 1,7 NR MRM 4
31 43 3 1 6 4,7 7,2 6,1
4,5 5,3 4,5 5,1 MRM 4
32 38 3 1 6 NM 2 3,1
3,5 NM 1,5 2,3 MRM 3,5
33 37 3 1 5,5 4,4 2,6 5,5
3 4 2 NR MPP/CO 1,5
34 60 3 2 9 NM 4,4 4,7
1,8 NM 2 1,5 TCM/CO 8,3
35 44 4b 2 9,5 NM 7,4 8
6,4 77 5 5,7 MRM 4
36 49 4b 2 9 7,9 3,1 9
0 NM 3,5 5,6 MRM 3
37 43 4b 2 6 NM 3,7 7
0 77 1,6 6,8 MRM 7,8
38 45 4b 0 4 2 1 3,6
2,1 2,6 1,2 2,8 MPP/CO 4,4
39 52 4b 0 8 1,94 3,2 6,4
0 NM 1,7 NM MRM 2
40 21 4b 2 6,5 5,5 4,2 4,6
3,5 4 4 4,5 MPP/CO 4,2
41 45 4b 1 8 NM 5,7 3,5
6 NM NM NM MRM 9
42 62 4b 3 7 5 5,6 5,6
0 NM 2,8 0,8 MRM 8
43 64 4b 1 5,5 NM 5,6 8
5 NM 5,5 5,3 MRM 5
44 45 4b 1 3 NM 1,9 3
1,8 NM 2 0 TCM/CO 0
45 41 4b 2 5,5 3 3,7 3,5
2,7 3 2,2 2,3 MPP/CO 3
46 45 4b 3 14 6,7 8 10
8 7 5 7 MRM 7
47 54 4b 1 5,4 7 4 6,5
5 7 5,2 7,4 MRM 8
48 42 4b 1 8 NM 7 10,2
0 99 0 0 MRM 0
49 54 4b 1 5,5 5 4,6 4,7
3,5 3,6 3,8 3,3 TCM/CO 1,2
50 38 4b 1 8,9 5 4,6 6
8,5 5,3 9,7 4,7 MRM 4,5
TCM = Tratamento conservadora da mama; cm = centímetro; CO = Cirurgia oncoplástica; MPP = Mastectomia poupadora
de pele; MR = Mastectomia radical; MRM = Mastectomia radical modificada; NR = Não realizado; NM = Não mensurável
126
7.ANEXOS
127
ANEXOS
A - Aprovação comitê ética
128
129
130
B - Ficha de coleta de dados
PROTOCOLO QT NEO5
131
132
133
134
C - Ficha de coleta de dados anexa ao prontuário
135
136
137
138
139
140
141
142
143
D - Termo de consentimento livre e esclarecido
144
145
146
147
148
149
Livros Grátis
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