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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE FILOSOFIA, CIÊNCIAS E LETRAS DE RIBEIRÃO PRETO
DEPARTAMENTO DE PSICOLOGIA E EDUCAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIA
Alterações no Processamento da Informação Sensorial Auditiva
Induzidas pela Abstinência ao Álcool em Ratos: Importância dos
Mecanismos GABAérgicos e Glutamatérgicos do Colículo Inferior
Renata Ferreira
Dissertação apresentada à Faculdade de Filosofia,
Ciências e Letras de Ribeirão Preto –
USP, como
parte das exigências para obtenção do título de
Mestre em Ciências – Área: Psicobiologia
RIBEIRÃO PRETO-SP
2010
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE FILOSOFIA, CIÊNCIAS E LETRAS DE RIBEIRÃO PRETO
DEPARTAMENTO DE PSICOLOGIA E EDUCAÇÃO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIA
Alterações no Processamento da Informação Sensorial Auditiva
Induzidas pela Abstinência ao Álcool em Ratos: Importância dos
Mecanismos GABAérgicos e Glutamatérgicos do Colículo Inferior
Renata Ferreira
Orientador: Prof. Dr. Marcus Lira Brandão
Dissertação apresentada à Faculdade de
Filosofia,
Ciências e Letras de Ribeirão Preto –
USP, como
parte das exigências para obtenção do título de
Mestre em Ciências – Área: Psicobiologia
RIBEIRÃO PRETO-SP
2010
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FICHA CATALOGRÁFICA
Ferreira, R..
Alterações no processamento da informação sensorial auditiva induzidas pela abstinência ao álcool em
ratos: importância dos mecanismos GABAérgicos e glutamatérgicos do colículo inferior. 101p.:il.; 30 cm.
Dissertação de Mestrado apresentada à Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras
de Ribeirão Preto/USP – Área de Concentração: Psicobiologia.
Orientador: Marcus Lira Brandão
1. Drogas de Abuso. 2. Ansiedade. 3. Mesencéfalo. 5. Álcool. 5. GABA. 6. Glutamato.
4
AGRADECIMENTOS
Ao Professor Dr. Marcus Lira Brandão pela orientação e pelos ensinamentos.
Ao Professor Dr. Manoel Jorge Nobre pela confiança, ensinamentos e grande
contribuição neste trabalho.
À Dra. Alícia Cabral pela amizade, contribuição e por ter sido assessora deste trabalho.
À Renata Vicentini Del Moro, pelos conselhos e apoios prestados.
Aos amigos desse laboratório de Neuropsicofarmacologia.
Aos amigos da pós-graduação em Psicobiologia, em especial, José Luiz, Ana Carolina,
Juliana, Yara e Daniela.
À minha maravilhosa família: José, Izabel, Débora e Rafael, pelo apoio e amor
incondicionais.
À toda minha enorme família: meu porto seguro.
Ao meu maior presente e amor: Carlos Eduardo.
Aos meus grandes amigos: Estevan, Patrícia, Guilherme, Lucas, Celso, Fabiana, Leila e
Raquel.
Aos meus queridos e necessários amigos da turma 50 da Biologia - UEL pela amizade
incomparável, mesmo à distância.
À família Merlo Sgobbi pelo carinho, apoio e compreensão.
A todos aqueles que, direta ou indiretamente, contribuíram para este trabalho, muito
obrigada.
Ao apoio financeiro do CNPq.
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“Explicar para que serve o Cérebro é tarefa tão difícil quanto retratar a Alma,
sobre a qual se costuma dizer que tudo entende, salvo a si mesma.”
Thomas Willis, Anatomia do Cérebro (1664)
6
ÍNDICE
LISTA DE ABREVIAÇÕES 07
RESUMO 08
ABSTRACT 10
INTRODUÇÃO 12
Álcool Etílico 15
Informação Sensorial Auditiva 18
Ansiedade e Consumo de Álcool 19
Sistema Encefálico Aversivo 21
Colículo Inferior – Subdivisões 22
Reações Defensivas Induzidas por Estimulação do CI 25
Potencial Evocado Auditivo 30
JUSTIFICATIVA 32
OBJETIVOS 34
MATERIAIS E MÉTODOS 36
Animais 37
Drogas 37
Procedimentos para Indução da Dependência de Álcool 37
Cirurgia 38
Equipamentos 39
Procedimento Experimental 40
Procedimento para Microinjeção 41
Delineamento Experimental 41
Histologia 42
Análise Estatística 43
RESULTADOS 44
DISCUSSÃO 56
CONCLUSÕES 64
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 66
7
LISTA DE ABREVIAÇÕES
5-HT = serotonina
AM = amígdala
ANOVA = análise de variância
AP7 = ácido 2-amino-7-fosfoheptanóico
CI = colículo inferior
CIc = núcleo central do colículo inferior
CS = colículo superior
DAG = enzima descarboxilase do ácido glutâmico
EPM = erro padrão médio
GABA = aminoácido gama-aminobutírico
HM = hipotálamo medial
MUS = muscimol
NMDA = N-Metil-D-Aspartato
PEA = potencial evocado auditivo
SAL = salina
SEA = sistema encefálico aversivo
SCP = substância cinzenta periaquedutal
SCPd = substância cinzenta periaquedutal dorsal
SNC = sistema nervoso central
8
RESUMO
A expressão de respostas de medo condicionadas e incondicionadas geradas
por estímulos auditivos de natureza aversiva envolve a transmissão neural do colículo
inferior (CI) para o núcleo geniculado medial do tálamo, principalmente através do seu
núcleo central (CIc). Como outras drogas de abuso, o álcool atua em múltiplos alvos no
cérebro produzindo uma variedade de efeitos, incluindo tanto efeitos
recompensadores quanto aversivos. A ingestão crônica e a síndrome de abstinência ao
álcool promovem alterações severas na regulação homeostática entre GABA e
glutamato: os principais neurotransmissores inibitório e excitatório respectivamente,
no CI. Esse estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da interrupção crônica de
álcool no processamento da informação acústica no CIc de ratos dependentes de
álcool pelo uso da técnica dos potenciais evocados auditivos (PEA). Como uma medida
adicional, os PEAs também foram registrados em ratos sob os efeitos do álcool. A
influência da neurotransmissão de GABA e de glutamato na modulação das
modificações induzidas pela abstinência ao álcool foi analisada por microinjeções
locais no CI do agonista GABA
A
muscimol e do antagonista NMDA AP7. Nossos
resultados mostraram que a ingestão crônica de álcool promove o seu bem conhecido
efeito ansiolítico no processamento da informação auditiva no CIc, reduzindo a
amplitude do PEA. Por outro lado, a abstinência ao álcool causa um aumento da
sensibilidade dos neurônios do CIc a estímulos auditivos. Este efeito apareceu somente
após 96 horas da retirada do álcool. Os resultados obtidos com a manipulação
farmacológica mostraram que o muscimol e o AP7 promoveram efeitos bastante
distintos com cursos de tempo diferentes. De fato, o muscimol foi eficaz na redução
9
dos PEAs em ratos com 48 horas de abstinência. O antagonismo de receptores
gltamatérgicos NMDA ocorreu somente após 96 horas da retirada do álcool. Esses
resultados mostraram que as modificações induzidas pela abstinência ao álcool em
neurônios do CIc de ratos dependentes de álcool são diferentemente modulados por
mecanismos GABA e NMDA.
10
ABSTRACT
The expression of conditioned and unconditioned fear responses generated by
auditory stimuli of aversive nature, involves neural transmission from the inferior
colliculus (IC) to the medial geniculate nucleus of the thalamus and thence to the
integrates acoustic information of aversive nature, mainly by its central nucleus (cIC).
Like other drugs of abuse, alcohol acts on multiple targets in the brain to produce a
complex array of effects, including both rewarding and aversive ones. Alcohol
administration and alcohol withdrawal syndrome promote severe changes in the
normal homeostatic regulation between GABA and glutamate; the major inhibitory
and excitatory neurotransmitters in the IC, respectively. This study was aimed at
investigating the alcohol chronic withdrawal effects on the processing of acoustic
information in the cIC of alcohol-dependent rats through the use of the auditory
evoked potentials (AEPs) technique. As an additional measure AEPs were also recorded
in rats under alcohol effects. The influence of GABA and glutamate neurotransmission
on the modulation of changes induced by alcohol withdrawal was analyzed by local IC
microinjections of the GABA
A
agonist muscimol and the NMDA antagonist AP7. Our
results showed that the chronic intake of alcohol promotes its well-known anxiolytic-
like effects on the processing of auditory information in the cIC, reducing the
amplitude of the AEPs. On the other hand, alcohol withdrawal causes increased
sensitivity of the cIC neurons to auditory stimuli. This effect appeared only after 96
hours of alcohol withdrawal. The results obtained with the pharmacological
manipulation showed that muscimol and AP-7 promoted quite distinct effects with
different time courses. In fact, muscimol was effective in reducing AEPs in 48-hours
11
withdrawal-rats. The antagonism of glutamate NMDA receptors occurred only at 96-
hours of alcohol withdrawal. These results showed that the changes induced by
alcohol withdrawal on cIC neurons of alcohol-dependent rats are differently
modulated by GABA and NMDA mechanisms.
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Aldoux Huxley, em seu livro As Portas da Percepção e Céu e Inferno, busca
algumas razões para explicar a ingestão de drogas de abuso, afirmando que: “a maioria
dos homens e mulheres levam vidas tão dolorosas na pior das hipóteses ou tão
monótonas, pobres e limitadas na melhor delas, que a tentação de transcender a si
mesmos, ainda que por alguns momentos, é e sempre foi um dos principais apetites da
alma” (Huxley, 1956). Em seu livro Uma História Íntima da Humanidade, Theodore
Zeldin afirma: "A fuga para dentro de estados alterados de consciência, para a sedação
ou a exaltação, foi uma ambição constante por toda a parte, em todos os séculos. Não
houve civilização que não procurasse fugir à normalidade com a ajuda do álcool, do
tabaco, do chá, do café e de plantas de todas as espécies" (Zeldin, 1994).
Droga de abuso é qualquer substância que modifica, aumenta, inibe ou reforça
as funções fisiológicas, psicológicas ou imunológicas do organismo de maneira
transitória ou permanente. Podem ser divididas em: depressoras do sistema nervoso
central (álcool, sedativos / hipnóticos, solventes voláteis); estimulantes (cocaína,
anfetamina, ecstasy); opióides (morfina, heroína) e alucinógenas (LSD).
A adição a drogas de abuso é um distúrbio definido pela recaída caracterizada
pela busca compulsiva pela droga e uma perda do controle de seu consumo (American
Psychiatric Association, 1994; World Health Organization, 1992). Dependendo de
vários fatores moduladores, tais como predisposição genética, experiências ambientais
significantes, contexto social, histórico farmacológico e outros, o consumo dessas
drogas pode se tornar compulsivo e, finalmente, a adição pode se desenvolver.
Entretanto, a despeito dos avanços obtidos no estudo dos fatores responsáveis pelo
14
desenvolvimento da dependência e abstinência a drogas, os mecanismos exatos
subjacentes a este fenômeno ainda permanecem obscuros.
De forma geral, a dependência de diferentes drogas psicoativas assume um
padrão consideravelmente similar que inicia com a ingestão aguda, alterações de
humor (prazer e bem-estar ou, no caso de substâncias ansiolíticas, redução ou
eliminação de desprazer ou mal-estar), tolerância (induzida pelo uso contínuo),
abstinência (se o consumo é interrompido) seguida por um desejo incontrolável pela
droga e seus efeitos (fissura ou “craving”) e, finalmente, recaída.
A adição a drogas de abuso é função do efeito reforçador interno que estas
substâncias produzem, sendo esta uma das principais razões pelas quais elas são
consumidas. O consumo em longo prazo, no entanto, produz uma adaptação
fisiológica e farmacológica do sistema nervoso central (SNC) o que resulta, por sua vez,
no surgimento de processos internos contra-adaptativos contrários aos efeitos da
droga (Koob et al., 1989). Nesta condição, a interrupção da ingestão crônica produz um
desequilíbrio homeostático que se manifesta na expressão dos diversos sintomas
observados durante a abstinência a drogas de abuso (Koob & Le Moal, 2001; Melichar
et al., 2001; Lingford-Hughes et al., 2003). Estes sintomas podem ser divididos em
físicos e afetivos e sua variedade é função de diversos fatores como tipo de substância
ingerida, frequência e tempo de tratamento, dose, histórico pessoal e familiar,
resistência ao estresse, etc. Por exemplo, a abstinência a opióides produz uma série de
alterações somáticas (perda de peso, diarréia, salivação, corrimento nasal),
comportamentais (postura anormal, contrações abdominais, ranger de dentes) e
afetivas (irritabilidade ao toque, ansiedade) (Schulteis et al., 1997). A interrupção do
15
tratamento crônico com benzodiazepínicos elicia um padrão similar de sintomas ainda
que, neste caso, as alterações físicas observadas não sejam tão proeminentes. A
abstinência ao álcool produz perda de peso considerável, fraqueza, agitação, insônia,
disforia, tremores, náuseas, suor intenso, dores abdominais, vômitos, alucinações,
delirium tremens, ansiedade extrema além de convulsões (Nathan, 1990; Buck &
Harris, 1991; Matsumoto et al., 1996). No entanto, embora esses sintomas variem em
função de diversos fatores, a expressão de medo e ansiedade exacerbados, após a
interrupção da ingestão crônica de drogas de abuso, é de longe a característica mais
comum da abstinência a esse tipo de substâncias. A incapacidade de lidar com estes
estados afetivos negativos, gerados pela ausência da droga no SNC, é forte fator que
induz a recaída, como já verificado tanto em seres humanos quanto em ratos de
laboratório (Walker et al., 1995; Woods & Winger, 1995; Nestler & Aghajanian, 1997;
Koob & Le Moal, 2001; Lingford-Hughes & Nutt, 2003; Cabral et al., 2006; Castilho et
al., 2008).
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O álcool etílico é a principal droga psicoativa utilizada no mundo, consumido
desde os primórdios da civilização. Toda a história da humanidade está permeada pelo
consumo de álcool, prova disso são os registros arqueológicos que revelam que os
primeiros indícios do consumo de álcool pelo ser humano datam de aproximadamente
6000 A.C. Na antiguidade, as técnicas de produção do álcool eram restritas apenas à
fermentação natural ou espontânea de alguns produtos vegetais, como açúcares, e
começou a se expandir com a descoberta da destilação, procedimento que se deve aos
16
árabes. Os efeitos do álcool tinham algo de religioso, de místico e mesmo de medicinal
na história antiga. Por isso, bebidas fizeram e fazem parte de cerimônias de iniciação,
de ritos de passagem e de casamentos. As múltiplas utilizações do álcool etílico
tornaram seu consumo socialmente aceitável, senão desejado, e tornaram as
sociedades mais vulneráveis ao abuso de droga. A partir da Revolução Industrial no
século XVIII, registrou-se um grande aumento na oferta deste tipo de bebida,
contribuindo para um maior consumo e, consequentemente, gerando um aumento no
número de pessoas que passaram a apresentar algum tipo de problema devido ao seu
uso excessivo. Foi nessa época que surgiu o conceito de alcoolismo.
Em 1952, o alcoolismo foi incluído no Manual de Diagnóstico e Estatística dos
Distúrbios Mentais (DSM-I) da Associação Americana de Psiquiatria (APA). A segunda
edição desse manual (DSM-II) seguiu a Classificação Internacional de Doenças e
Problemas Relacionados com a Saúde (CID-8) da Organização Mundial de Saúde
(OMS), que dividia os problemas em três categorias: dependência, episódios de beber
excessivo (abuso) e beber excessivo habitual. Em 1977, a OMS adotou a definição de
dependência de álcool como um problema grave e contínuo. Atualmente, o CID-10 traz
a classificação F10 - Transtornos Mentais e Comportamentais Devidos ao Uso de
Álcool, com as seguintes subdivisões: intoxicação aguda, uso nocivo para a saúde,
síndrome de dependência, síndrome (estado) de abstinência, síndrome de abstinência
com delirium, transtorno psicótico, síndrome amnésica, transtorno psicótico residual
ou de instalação tardia, outros transtornos mentais ou comportamentais e transtorno
mental ou comportamental não especificado.
17
Sabe-se que os efeitos reforçadores do álcool decorrem de sua interação com
diversos sistemas de neurotransmissão, como o GABAérgico e o glutamatérgico, o que
torna sua ação farmacodinâmica mais complexa do que a de outras drogas de abuso,
produzindo efeitos seletivos e dose dependentes (Engel et al., 1992; Le et al., 2001;
Cabral et al., 2006; Chastain, 2006; Vengeliene et al., 2008). Sua ingestão diminui
rapidamente os níveis de ansiedade, a tensão, assim como a percepção do estresse
(Kushner et al., 1990). O consumo crônico de álcool também está associado a um
decréscimo na densidade de receptores GABA
A
no SNC, assim como a alterações na
produção de suas subunidades (Golovko et al., 2002). Neurônios glutamatérgicos
geralmente possuem receptores de GABA de tal forma que reduções na
neurotransmissão GABAérgica, induzida por tolerância, leva a um aumento na
liberação de glutamato em diversas regiões do SNC durante a abstinência (Fadda &
Rossetti, 1998).
Tem sido sugerido que o álcool atua como um antagonista do receptor
glutamatérgico NMDA (N-Metil-D-Aspartato), um receptor do tipo excitatório do SNC
(Carboni et al., 1990). O consumo crônico de bebidas alcoólicas provoca um aumento
na densidade desses receptores (Rossetti & Carboni, 1995). Estudos em animais têm
demonstrado que esse aumento persiste por cerca de trinta e seis horas após a
retirada do álcool, período que coincide com o aparecimento das crises convulsivas,
fenômeno neurotóxico relacionado à hiperatividade glutamatérgica (Laranjeira et al.,
2000). O glutamato está estreitamente vinculado à modulação do medo e da
ansiedade incondicionados, através de sua ação em estruturas mesencefálicas
conhecidas pela expressão/modulação desses estados emocionais (Brandão et al.,
2005). Por exemplo, a abstinência ao álcool, que também partilha a c
um estressor incondicionado, induz um aumento pronunciado na sensibilidade dos
neurônios da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd), como atestado tanto
pela redução significativa nos limiares de estimulação elétrica (Cabral
assim como pelo aumento significativo na expressão da proteína Fos nessa região
(Borlikova et al., 2006).
Figura 1.
Alterações neurofarmacológicas do uso crônic
a
o álcool (SAA). (extraído de Zaleski
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stratégias utilizadas pelos diversos organismos para sobreviver em seu
meio
natural envolvem dois aspectos motivacionais básicos, apetitivos e defensivos,
que são similares nas diversas espécies de mamíferos (Lang
estratégias estão estreitamente vinculados à capacidade do organismo de perceber
seu meio através dos cinco sistemas s
e auditivo. Com referência ao sistema auditivo, uma série de
2005). Por exemplo, a abstinência ao álcool, que também partilha a c
aracterística de
um estressor incondicionado, induz um aumento pronunciado na sensibilidade dos
neurônios da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd), como atestado tanto
pela redução significativa nos limiares de estimulação elétrica (Cabral
et al
assim como pelo aumento significativo na expressão da proteína Fos nessa região
Alterações neurofarmacológicas do uso crônic
o e da síndrome de abstinência
o álcool (SAA). (extraído de Zaleski
et al., 2004).
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stratégias utilizadas pelos diversos organismos para sobreviver em seu
natural envolvem dois aspectos motivacionais básicos, apetitivos e defensivos,
que são similares nas diversas espécies de mamíferos (Lang
et al.
, 1998). Estes tipos de
estratégias estão estreitamente vinculados à capacidade do organismo de perceber
seu meio através dos cinco sistemas s
ensoriais básicos: olfativo, tá
til, visual, gustativo
e auditivo. Com referência ao sistema auditivo, uma série de
trabalhos demonstra a
18
aracterística de
um estressor incondicionado, induz um aumento pronunciado na sensibilidade dos
neurônios da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd), como atestado tanto
et al
., 2006)
assim como pelo aumento significativo na expressão da proteína Fos nessa região
o e da síndrome de abstinência
stratégias utilizadas pelos diversos organismos para sobreviver em seu
natural envolvem dois aspectos motivacionais básicos, apetitivos e defensivos,
, 1998). Estes tipos de
estratégias estão estreitamente vinculados à capacidade do organismo de perceber
til, visual, gustativo
trabalhos demonstra a
19
existência de fortes pressões seletivas sobre a maioria dos grupos de vertebrados para
as habilidades de codificação e processamento dos diversos tipos de sons, o que
resultaria em uma eficiente detecção, localização e identificação dos diversos tipos de
fontes sonoras (Popper & Fay, 1997; Fay & Popper, 2000). Disfunções nesses circuitos
geram uma série de alterações funcionais levando ao aparecimento de respostas mal
adaptativas (crises audiogênicas), perturbações na expressão de respostas adaptativas
(orientação em direção a uma fonte sonora, prejuízo da resposta de sobressalto) e ao
surgimento de respostas bizarras decorrente de hiperexcitação dos circuitos auditivos
(zumbidos) (Jane et al., 1965; Li et al., 1998a; 1998b; Garcia-Cairasco, 2002). Em
todo caso, a capacidade de detectar o predador, dentro de um ambiente
potencialmente perigoso surge, presumivelmente, como uma das mais fundamentais
funções auditivas (Gans, 1992; Casseday & Covey, 1996). De fato, um aumento na
intensidade da estimulação acústica aversiva induz a sensibilização neural dos
neurônios do núcleo central do colículo inferior (CIc), como atestado pelo aumento na
amplitude dos potenciais evocados induzidos por um estímulo auditivo (Nobre et al.,
2003).
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De modo geral, a ansiedade pode ser definida como um estado subjetivo de
apreensão ou tensão, difuso ou vago, frequentemente acompanhado por uma ou mais
alterações físicas como, por exemplo, aumento da pressão arterial e da freqüência
cardíaca, induzido pela expectativa de perigo, dor ou necessidade de um esforço
20
especial (Graeff, 1989). Acredita-se que ela desempenhe um importante papel no
desenvolvimento de dependência e reincidência de álcool. Os relatos clínicos
documentam uma alta ocorrência de ansiedade em pacientes dependentes de álcool
(Allan, 1995; Lejoyeux et al., 2000) e também um significante grau de comorbidade
entre distúrbios de ansiedade e distúrbios associados ao uso de álcool (Kessler et al.,
1997; Kushner et al., 1999; Regier et al., 1990). Muitos desses pacientes informam que
seus problemas com a ansiedade precederam ao abuso de álcool (Monteiro et al.,
1990). No entanto, o problema de estudos com pacientes é que a ansiedade é baseada
em relatos subjetivos de indivíduos que vêm de diferentes ambientes sociais e
culturais. Assim, a pesquisa que usa modelos animais traz subsídios importantes ao
avaliar e quantificar o comportamento relacionado com o medo e os estados aversivos
associados à dependência a drogas em geral (Langen & Fink, 2004). Em ratos Wistar
selecionados de um grupo heterogêneo, as diferenças individuais de comportamento
no labirinto em cruz elevado e seus níveis de ansiedade foram positivamente
correlacionados com o consumo de álcool, sugerindo sua associação com a
emocionalidade (Spanagel et al., 1995). Esta noção foi apoiada pelo achado em ratos
com lesões bilaterais da amígdala central que resultaram em uma redução tanto da
ansiedade experimental como na ingestão voluntária de álcool (Möller et al., 1997).
A abstinência às drogas de abuso, como o álcool etílico, possui a
característica de um estressor incondicionado e, como tal, pode estar sob controle de
sistemas neuronais e áreas encefálicas que comumente modulam a resposta do
organismo a estímulos incondicionados de medo, como as regiões do tronco cerebral
pertencentes ao conhecido sistema encefálico aversivo (SEA). De fato, estudos prévios
21
de nosso laboratório demonstraram um aumento pronunciado na ativação neuronial
(através da marcação imunohistoquímica da proteína Fos) de regiões encefálicas
estreitamente envolvidas com a expressão do medo e da ansiedade como, por
exemplo, alguns núcleos hipotalâmicos, a substância cinzenta periaquedutal (SCP), os
colículos superiores (CS) e inferiores, e os núcleos da rafe, em ratos abstinentes de
diazepam e morfina (Fontanesi et al., 2007; Castilho et al., 2008). Particularmente com
relação à SCP e ao colículo inferior (CI) foi demonstrado que a abstinência ao álcool e
morfina induz um aumento pronunciado na sensibilidade à estimulação elétrica dessas
estruturas, sugerindo que o aumento nos níveis de ansiedade induzido pela
abstinência dessas drogas pode estar associado à sensibilização neuronial dos
substratos neurais do medo e da ansiedade nessas regiões (Cabral et al., 2006; Avila et
al., 2008).
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O sistema encefálico aversivo (SEA) é um sistema composto por uma série de
estruturas, muitas delas localizadas no mesencéfalo (Pollak et al., 2003), região esta
que alcança, durante a filogenia, um desenvolvimento que precede ao de regiões
telencefálicas (Aitkin, 1983). Importante avanço na caracterização do SEA ocorreu a
partir dos trabalhos de Graeff et al. (1981). Uma série de trabalhos desse grupo
apontou a amígdala (AM), o hipotálamo dorsomedial (HM) e a substância cinzenta
periaquedutal dorsal (SCPd) como as principais estruturas desse sistema. Na década de
90, vários estudos realizados nesse laboratório adicionaram o CI ao SEA com base em
22
evidências obtidas com a estimulação elétrica e química dessa estrutura mesencefálica
que até esse período era associada unicamente com o processamento de sinais
acústicos. Sem dúvida, as fibras mesencefálicas que carreiam informações de natureza
acústica compreendem uma gama de corpos neuronais e feixes de axônios, dispostos
paralelamente ou em série, que convergem, em grande parte, para uma área comum
(Pollak et al., 2003), o CI, estrutura que consiste de uma massa neuronial central de
células circundadas por um córtex (Morest & Oliver, 1984; Oliver & Morest, 1984;
Faye-Lund & Osen, 1985). Na literatura, a maioria dos trabalhos sobre o CI versa sobre
o papel dessa estrutura na transmissão e modulação da informação auditiva para
estruturas superiores e na sua participação na geração e elaboração do
comportamento de defesa. O CI envia fibras principalmente para o núcleo geniculado
medial do tálamo. Além disso, mantém conexões indiretas com a SCP, o HM e a AM,
dentre outras regiões (Webster, 1995). Portanto, o CI apresenta conexões importantes
com estruturas que compõem o SEA (Graeff, 1990), como veremos abaixo.
Colículo Inferior - Subdivisões
O CI é uma estrutura bilateral localizada no mesencéfalo dorsal e consiste em
um relé das fibras auditivas que ascendem em direção ao córtex temporal, onde ocupa
uma posição fundamental na recepção e processamento dos sinais auditivos.
Inicialmente, foi verificada a existência de três principais subdivisões do CI em
mamíferos: o núcleo central, núcleo externo e o núcleo pericentral (Ramon Y Cajal,
1909). Na literatura, podemos encontrar outras subdivisões e nomenclaturas para o CI,
23
tais como as sugeridas por Morest & Oliver (1984) que distinguiram regiões distintas
no CI de gatos; uma região tectal (composta pelo núcleo central e seus sub-núcleos
medial, central, lateral e ventral); um córtex (com suas partes dorsal e caudal); um
núcleo paracentral (composto pelos sub-núcleos comissural, dorsomedial, rostral,
lateral e ventrolateral) e outra tegmental (composta basicamente por áreas
pericoliculares e o núcleo do braço do CI). Posteriormente, Huffman & Henson (1990)
adotaram uma subdivisão em três principais núcleos: núcleo central, córtex externo e
córtex dorsal, divisão utilizada neste trabalho.
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O núcleo central do CI (CIc) recebe as principais aferências auditivas
ascendentes provenientes do núcleo coclear dorsal e ventral, complexo olivar superior,
e núcleos do lemnisco lateral (Woolard & Harpman, 1940; Moore & Goldberg, 1963;
Roth et al., 1978). Do CI as fibras da via auditiva se dirigem para o núcleo geniculado
medial do tálamo e daí para o córtex auditivo (Osen, 1973). Porém, nem todos os
núcleos do CI recebem aferências diretamente dos circuitos auditivos. Moore &
Goldberg (1963) verificaram que o núcleo central é o principal alvo das fibras auditivas
provenientes dos núcleos cocleares (dorsal e ventral) e do complexo olivar superior.
Ainda em relação às aferências do núcleo central, grande parte delas provém do
próprio CI, ou seja, das conexões intranucleares e coliculares contralaterais. Já às
eferências se dirigem principalmente para a parte ventral do núcleo geniculado medial
do tálamo. Todas estas projeções que ascendem em direção as áreas corticais
auditivas mantém uma incrível similaridade em uma ampla gama de mamíferos
(Moore et al., 1977).
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Ao contrário do CIc, o córtex externo recebe escassas aferências contralaterais
cocleares e do núcleo olivar superior, sendo que suas principais aferências provêm das
áreas de associação corticais 39 e 41, ipsilaterais, núcleo da coluna dorsal (“inputs”
somatosensoriais), do núcleo central (“inputs” auditivos), do núcleo parabraquial,
núcleo cuneiforme, grácil, trigeminal, e da parte lateral da substância negra (Coleman
& Clerici, 1987). Em relação às eferências, o córtex externo envia maciças projeções
bilaterais para o núcleo coclear, para o núcleo geniculado medial do tálamo (LeDoux et
al., 1987) e núcleo pontino dorsolateral (Kawamura et al., 1974). O córtex externo
também apresenta conexões com estruturas envolvidas na gênese e modulação de
comportamentos defensivos como a SCP, CS, HM e AM (via tálamo) (Adams, 1980;
LeDoux et al., 1985; LeDoux et al., 1990).
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O córtex dorsal também apresenta conexões com a SCP e a substância negra.
Em relação às suas aferências, o córtex dorsal recebe substanciais aferências corticais
ipsilaterais de várias regiões, como as áreas 20, 36 e 41, e do globo pálido (Moriizumi
& Hattori, 1991), e diferentemente do córtex externo, envia a maioria das suas
projeções para a divisão dorsal do núcleo geniculado medial do tálamo. Devido a essas
diferentes conexões entre os núcleos do CI, Tokunaga (1984) propôs uma dualidade
funcional dessa estrutura: o núcleo central seria, primordialmente, uma estação relé
das vias auditivas, enquanto que os córtices dorsal e externo, recebendo informações
não só auditivas, mas também visuais e somáticas, seriam núcleos participantes da
integração sensorial-motora. Corroborando esta sugestão, Moriizumi & Hattori (1991)
25
verificaram que a maioria das fibras que se originam no globo pálido, estrutura
envolvida no controle motor, e que se dirigem para o CI, apresentam seus terminais no
núcleo dorsal.
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As respostas de defesa expressas pelos diferentes organismos, particularmente
os mamíferos, estão organizadas dentro de um padrão hierárquico específico que varia
de estados de alerta e congelamento, até a fuga (Blanchard & Blanchard, 1988). As
respostas comportamentais eliciadas por estimulação elétrica do CI (Brandão et al.,
1980; Melo et al., 1992; Brandão et al., 1994; Maisonnette et al., 1996; Brandão et al.,
1999; Pandóssio & Brandão, 1999; Castilho & Brandão, 2001; Lamprea et al., 2002;
Macedo et al., 2002; Santos et al., 2002) partilham muitas das características
observadas na reação de defesa induzida pela estimulação de outras estruturas
pertencentes ao SEA, tais como a AM, as camadas profundas do CS, a SCPd e o HM
(Brandão et al., 1982; Brandão et al., 1994). Em geral, essas respostas são
acompanhadas também de alterações autonômicas, alterações na pressão arterial,
frequência de batimento cardíaco e respiração (Hilton & Redfern, 1986; Yardley &
Hilton, 1986; Brandão et al., 1988) e analgesia (Coimbra et al., 1992; 1997), que vão
dar o suporte necessário ao organismo para uma possível fuga ou confronto direto em
uma situação de ameaça.
26
Alguns resultados obtidos de experimentos utilizando o paradigma do
comportamento operante, no qual os animais se engajam em tarefas que permitem
interromper ou desligar a estimulação elétrica do CI (switch-off) nos permitem afirmar
a natureza aversiva deste tipo de estímulo, assim como a característica defensiva da
resposta (Melo et al., 1992; Brandão et al., 1997). Parece então que o CI está
envolvido, assim como as outras estruturas do SEA, na mediação das respostas
defensivas eliciadas por estímulos de perigo, particularmente os de natureza auditiva,
no nível do teto mesencefálico. Neste laboratório tem sido mostrado que aumentos
graduais na estimulação elétrica do CI de ratos geram um estado aversivo inicialmente
caracterizado por comportamento de alerta (no qual o animal interrompe qualquer
atividade na qual esteja engajado, perscrutando cuidadosamente o ambiente), seguido
de congelamento (imobilidade tensa acompanhada de algumas respostas autonômicas
como exoftalmia, piloereção e arqueamento do dorso) e fuga (resposta caracterizada
por saltos e galopes) todas elas estreitamente vinculadas a esta estimulação (Brandão
et al., 1980; 1993; 1994; 1997; 1999; Melo et al., 1992; Coimbra & Brandão, 1993;
Melo & Brandão, 1995b; Maisonnette et al., 1996; Troncoso et al., 1998; Pandóssio &
Brandão, 1999; Pandóssio et al., 2000; Cuadra et al., 2000; Castilho & Brandão, 2001;
Lamprea et al., 2002; Macedo et al., 2002). A administração local de benzodiazepínicos
ou agonistas GABAérgicos (Melo et al., 1992; Pandóssio & Brandão, 1999) e agonistas
ou bloqueadores da recaptação de 5-HT (Melo & Brandão, 1995b) aumenta
significativamente os limiares aversivos de estimulação elétrica e a latência para a
resposta de “switch-off” dessa estimulação. Foi demonstrado também que a
estimulação elétrica do CI aumenta o tempo de congelamento, o índice de analgesia e
27
a frequência de respostas autonômicas, assim como diminui o número de
levantamentos e a auto-limpeza, quando utilizada como estímulo incondicionado num
paradigma de condicionamento clássico no qual foi utilizado um pareamento com luz
(Castilho & Brandão, 2001). Além disso, a expressão da proteína Fos após estimulação
elétrica do CI em intensidade de corrente que gera um contínuo de respostas que varia
do alerta até a fuga, revelou a ativação de diversas estruturas cerebrais estreitamente
vinculadas à modulação e produção de respostas defensivas como a AM, córtex
frontal, hipocampo dorsal e SCPd (Lamprea et al., 2002). Cumpre notar que alguns
trabalhos têm sugerido também a possível mediação de outras estruturas encefálicas
dos estados aversivos gerados por estimulação do CI, dentre elas possivelmente a
substância negra (Coimbra et al., 1989; Coimbra & Brandão, 1993) e a amígdala
(Macedo et al., 2002).
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O GABA é o neurotransmissor mais amplamente distribuído no SNC de
vertebrados (Bormann, 2000). As estruturas localizadas no teto mesencefálico também
possuem altas concentrações dessa substância (Okada, 1974; Sandner et al., 1981),
particularmente o CI (Shiraishi et al., 2001). Esses resultados foram corroborados por
estudos bioquímicos (Adams, 1979; Contreras & Bachelard, 1979) e imunológicos
(Thompson et al., 1985), que também revelaram a presença de GABA nessa estrutura,
e das enzimas responsáveis por sua síntese – a descarboxilase do ácido glutâmico, e
por sua degradação – a GABA transaminase (Tachibana & Kuriyama, 1974; Fisher &
Davies, 1976; Contreras & Bachelard, 1979; Adams & Wenthold, 1979). Outros
trabalhos, utilizando ligantes específicos, também demonstraram a existência, nesta
28
estrutura, de uma grande quantidade de receptores GABA
A
(Sieghart, 1986; Bristow &
Martin, 1988; Glendenning & Baker, 1988; Caspary et al., 1990; Shiraishi et al., 2001) e
GABA
B
(Bowery et al., 1987; Chu et al., 1990). Dados obtidos de estudos
comportamentais utilizando modelos animais de ansiedade revelaram, de forma
consistente, a interação das ações anti-aversivas dos benzodiazepínicos com
mecanismos GABAérgicos no teto mesencefálico (Brandão et al., 1982; Bovier et al.,
1982; Brandão et al., 1985; Graeff et al., 1986; Leão-Borges et al., 1988; Brandão et al.,
1990; Melo et al., 1992; Brandão et al., 1993; Brandão et al., 1994; Brandão et al.,
1999; Pandóssio & Brandão, 1999; Pandóssio et al., 2000).
Microinjeções de agonistas GABAérgicos em estruturas relacionadas ao
processamento da informação aversiva promovem efeitos ansiolíticos similares aos
tranquilizantes menores (Brandão et al., 1982; Bovier et al., 1982; Audi & Graeff,
1987). Esses efeitos característicos das drogas benzodiazepínicas, assim como dos
agonistas GABAérgicos, estão vinculados à ação do GABA diretamente no receptor
GABAérgico pós-sináptico (Olsen, 1982; Haefely, 1985). A administração de
antagonistas GABAérgicos nessas mesmas estruturas elicia o comportamento de fuga
acompanhado de respostas autonômicas características da reação de defesa (Millan et
al., 1986). A participação do sistema GABAérgico do CI na mediação das respostas
aversivas foi primeiramente mostrada em um estudo com a administração do
antagonista de receptores GABA
A
, bicuculina, nessa estrutura (Brandão et al., 1988).
Os resultados revelaram uma clara ativação comportamental, acompanhada de saltos,
intercalada com curtos períodos de congelamento, além de alterações autonômicas
(aumentos na pressão arterial e frequência cardíaca). Estas respostas são similares
29
àquelas observadas após estimulação da SCPd ou do HM, estruturas evidentemente
envolvidas nas reações de defesa e que compõem o SEA (Graeff, 1990). Esses
resultados levaram à hipótese da participação de uma inibição GABAérgica tônica
sobre os estados aversivos mediados pelos substratos neurais do CI, além de sugerir
ser essa também uma estrutura participante do SEA (Brandão et al., 1988). Em um
estudo posterior (Melo et al., 1992), foi constatado que a administração sistêmica ou
local de benzodiazepínicos ou local de agonistas GABAérgicos atenua, de maneira
dose-dependente, os efeitos aversivos da estimulação elétrica do CI num
procedimento de “switch-off”, no qual o animal aprende a desligar a estimulação
aversiva. Da mesma forma, a administração dessas drogas gera um forte efeito
depressor sobre as respostas aversivas condicionadas e incondicionadas induzidas por
estimulação elétrica do CI e de outras estruturas do teto mesencefálico (Kiser &
Lebovitz, 1975; Schenberg & Graeff, 1978; Brandão et al., 1982). Neste laboratório, foi
demonstrado que a administração sistêmica ou central do benzodiazepínico
midazolam, ou a microinjeção no CI do agonista GABA
A
muscimol, atenua as
consequências aversivas da estimulação elétrica dessa região sem gerar
comprometimento motor (Pandóssio & Brandão, 1999), sugerindo que a facilitação da
neurotransmissão GABAérgica nessa estrutura causa efeitos anti-aversivos.
O envolvimento de mecanismos GABAérgicos na regulação dos substratos
neurais que processam as respostas defensivas mediadas no nível do CI pode ser
melhor compreendido a partir da observação de que a resposta de congelamento
induzida pela administração local de semicarbazida, substância que inibe a
30
descarboxilase do ácido glutâmico, é possuir alguns correlatos sensoriais e
eletrofisiológicos.
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As aplicações práticas de medida de potencial evocado auditivo têm sido
usadas para propósitos clínicos. Biacabe et al. (2001) publicaram uma revisão com o
objetivo de descrever a anatomia funcional de estruturas auditivas do tronco
encefálico nas quais são gerados potenciais evocados auditivos (BAEP, brainstem
auditory evoked potential), e propuseram sua aplicação clinica para a identificação de
neurinomas acústicos (tumores) ou lesões, diagnóstico precoce de problemas auditivos
em crianças, e para pacientes que não respondem a testes audiométricos tradicionais.
Em laboratório, resultados obtidos por Nobre et al. (2003) mostram que
microinjeções de semicarbazida no CI promovem o comportamento de congelamento
e aumento na amplitude dos potenciais evocados (amplitude da onda P1) associado a
uma redução na amplitude da resposta de sobressalto. A inibição das funções
GABAérgicas no CI por meio da semicarbazida parece afetar também a reatividade dos
neurônios do CI a estímulos auditivos. Brandão et al. (2001) verificaram que a
microinjeção unilateral de glutamato no CI, em uma dose que causa o comportamento
de congelamento – em ratos com eletrodos implantados bilateralmente – produziu um
aumento ipsilateral dos potenciais registrados nessa região, sugerindo que o aumento
da estimulação aversiva promove um aumento na reatividade dos neurônios do CI aos
estímulos auditivos. A medida dos potenciais evocados auditivos (PEA) também é
31
utilizada em estudos para análise de alterações neuronais associadas ao uso agudo ou
contínuo de drogas de abuso como o diazepam (Cabral et al., 2009) e o álcool (Chu et
al., 1978; Begleiter et al., 1981; Squires et al.,1978).
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De forma geral, boa parte dos estados emocionais alterados presentes na
abstinência a uma droga de abuso, como o álcool etílico, são frequentemente
observados em animais expostos a situações de perigo, ou a partir da estimulação
elétrica ou química de estruturas pertencentes ao SEA, tais como a AM, o HM, a SCPd,
as camadas profundas do CS e o CI. A facilitação da neurotransmissão glutamatérgica
ou o bloqueio da neurotransmissão GABAérgica nessas estruturas produz respostas
características de medo e ansiedade similares àquelas observadas durante a
abstinência ao álcool levando à hipótese de que os mesmos mecanismos
neurobiológicos estão implicados tanto na ansiedade promovida pela abstinência ao
álcool quanto naquela induzida por estímulos que produzem medo. Entretanto, pouco
se sabe sobre a interrelação entre os mecanismos neurofuncionais subjacentes ao
medo e aqueles que são recrutados durante a síndrome de abstinência às drogas de
abuso. Este trabalho dá um passo nessa direção, focalizando a síndrome de abstinência
ao álcool e o processamento de sinais acústicos em uma estrutura do SEA – o CI.
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Dando continuidade a estudos prévios desse laboratório, esse trabalho está
direcionado para investigar:
1. As possíveis modificações da reatividade dos neurônios do colículo inferior
induzidas pela interrupção do tratamento crônico com álcool etílico.
2. A importância da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica do colículo
inferior nas alterações induzidas pela abstinência, através do registro dos
potenciais evocados auditivos no núcleo central do colículo inferior de ratos
tornados dependentes de álcool.
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Ratos Wistar machos, pesando entre 90 e 100g no início dos experimentos,
provenientes do Biotério Central do Campus da USP - Ribeirão Preto. Os animais foram
mantidos em número de 4, em caixas de polipropileno no biotério setorial do
laboratório de Neuropsicofarmacologia, com temperatura controlada (23 ± 1º C), com
água ou solução de álcool e ração à vontade, em um ciclo claro - escuro de 12 horas,
com as luzes acesas às 07h00min da manhã, até o último dia de experimento. Os
experimentos foram conduzidos segundo as normas da Comissão de Ética no Uso de
Animais da Universidade de São Paulo, Campus de Ribeirão Preto (CEUA - Processo nº
08.1.134.53.7).
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Foram utilizados o álcool etílico, o agonista de receptores do tipo GABA
A
muscimol e o antagonista de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA ácido 2-amino-
7-fosfoheptanóico (AP7). As drogas muscimol e AP7 foram diluídas em salina, que
também foi utilizada como solução controle. As soluções foram preparadas a partir de
soluções estoque armazenadas a -10° imediatamente antes dos experimentos.
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Cada caixa foi equipada com um bebedouro graduado contendo água + álcool
95% (v/v). Aos animais foi oferecido acesso livre (24 horas) ao álcool durante 21 dias. A
38
solução foi oferecida nas seguintes concentrações: 2,5% (Dias 1 a 7), 5% (dias 8 a 15) e
10% (dias 16 a 21). Os animais foram pesados diariamente, antes da troca das
soluções. Os testes para registro dos potenciais evocados auditivos foram realizados
no 21º dia (efeitos do tratamento crônico - 2 horas após a troca das soluções), 48 e 96
horas (efeitos da abstinência) após a interrupção do tratamento. Os animais foram
divididos em dois grupos: um submetido à ingestão semi-voluntária forçada de álcool e
outro com livre acesso ao consumo de água.
Dias 1 a 7 8 a 15 16 a 21
Concentração de Álcool
2,5% 5% 10%
Tabela 1:
Concentração da solução de álcool ao longo do tratamento
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Todos os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica no 16º dia de
tratamento para o implante de um quimitrodo (cânula-guia acoplada a um eletrodo de
estimulação elétrica) direcionado ao núcleo central do colículo inferior seguindo as
coordenadas do Atlas de Paxinos e Watson (2003). O eletrodo de estimulação
ultrapassa a cânula-guia em 1 mm. Os animais foram anestesiados com Xylazina (0,25
mg/kg) + Ketamina (0,25 mg/kg) por via intramuscular e levados a um aparelho
estereotáxico digital (Insight, Brasil) onde tiveram o crânio fixado pelo rochedo
temporal e incisivos superiores. Após tricotomia, uma injeção subcutânea de 0,2 ml de
lidocaína a 2% (Harvey, Brasil) foi aplicada na área de incisão. Logo após, o tecido
subcutâneo foi removido, assim como o periósteo (por raspagem, com auxílio de
39
pinça, algodão e hastes flexíveis com ponta de algodão). Já com a superfície craniana
exposta e ajustada em posição horizontal, entre bregma e lambda, quatro orifícios
foram feitos nos ossos parietais com uma broca elétrica (Foredom, EUA) para fixação
do quimitrodo e de três parafusos para ancorar a prótese. O crânio então foi revestido
com acrílico dental (JET, Brasil) para fixação das próteses (eletrodo e cânula). Após a
cirurgia cada animal recebeu, por via intramuscular, uma injeção de pentabiótico
60.000 UI (0,2 ml) e uma injeção do analgésico e antiinflamatório Banamine (2,5
mg/Kg).
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Para registro das respostas eletrofisiológicas foi utilizada uma gaiola de
contenção (25 x 12 x 9 cm), com laterais e piso de barras de aço inoxidável espaçadas
15 mm, localizada dentro de uma gaiola de Faraday, por sua vez inserida em uma caixa
de isolamento acústico e luminoso (60 x 40 x 45 cm) dotada de um auto-falante que
emitia um ruído constante de 50 dB. Os PEA eram registrados como a diferença de
voltagem entre o eletrodo do quimitrodo e a cânula guia implantados no CI. Os PEA
foram registrados e analisados por um programa de aquisição de sinais biológicos
(Bionspector, Lynx, Brasil), que também controlava a apresentação e sequência dos
estímulos sonoros (100 estímulos: pulso de onda quadrada de 100 dB, 1000 ms, com
frequência de apresentação de 0,33 Hz). Antes de cada sessão experimental, foi
realizada a calibração dos equipamentos, de forma a permitir uma equivalência na
sensibilidade dos instrumentos ao longo dos experimentos. Os estímulos sonoros (tom
40
puro) foram apresentados por meio de dois tweeters piezoelétricos (12
Ω
, 200 W, Le
Son, Brazil), montados isoladamente, 5 cm acima do piso, nas laterais da caixa de
isolamento acústico e luminoso e a 15 cm de distância da gaiola de contenção.
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Inicialmente, os grupos de animais foram tratados da forma já descrita. Os
potenciais evocados auditivos do colículo inferior foram registrados no 21º (último dia
de tratamento - efeito crônico), 23º e 25º dias (48 e 96 horas de abstinência) após o
início do tratamento. Os grupos experimentais álcool e água foram divididos em outros
três grupos: salina, muscimol e AP7, conforme abaixo.
Animais
0h
48
h
96h
Grupo 1
PEA PEA + Salina PEA + Salina
Grupo 2
PEA PEA + Muscimol PEA + Muscimol
Grupo 3
PEA
PEA +
AP7
PEA +
AP7
Tabela 2:
Representação da divisão dos grupos álcool e água para os testes de PEA.
Figura 2.
Animal acomodado em gaiola de contenção durante o experimento para
registro dos potenciais evocados auditivos.
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As drogas foram administradas através de uma agulha gengival curta (30G)
localizada, quando introduzida, 1 mm abaixo da ponta da cânula guia do quimitrodo,
atingindo a mesma profundidade que a ponta do eletrodo. A agulha de injeção foi
acoplada a uma seringa Hamilton (5 μl, EUA) por meio de um fino tubo flexível de
polietileno. O volume injetado foi de 0,2 μl, com o auxílio de uma bomba eletrônica de
infusão (Insight, Brasil). As microinjeções no colículo inferior foram realizadas 10
minutos antes do registro dos potenciais evocados auditivos.
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B
B
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s
s
e
e
No último dia de tratamento (21
o
dia), os animais foram colocados na gaiola de
contenção individual, e alojados no interior da gaiola de Faraday. Foram apresentados
100 estímulos sonoros (100 clics, 1000 ms de duração, 100 dB de amplitude,
frequência de apresentação de 0,33 Hz) sendo registrados, ao mesmo tempo, os
potenciais evocados no núcleo central do colículo inferior (amplitude em μV).
T
T
e
e
s
s
t
t
e
e
1
1
No 23
o
dia do experimento, já caracterizada a condição de abstinência (48
horas após a interrupção do tratamento com álcool), o teste anteriormente descrito na
linha de base foi novamente realizado, seguindo exatamente o mesmo procedimento.
42
Duas horas depois as drogas em estudo foram injetadas. Dez minutos depois as
amplitudes foram novamente registradas.
T
T
e
e
s
s
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t
e
e
2
2
No 25
o
dia do experimento, 96 horas após a interrupção do tratamento crônico,
as amplitudes foram novamente registradas seguindo o mesmo procedimento
observado na sessão
T
T
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s
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t
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e
1
1
.
.
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Ao final dos experimentos os animais foram sacrificados, por meio de uma
injeção intraperitoneal de pentobarbital sódico (100 mg/Kg). Uma perfusão
intracardíaca com 150 ml de PBS seguido de 150 ml de formalina 40% serviu para a
fixação do tecido cerebral. Posteriormente, os animais foram decapitados para
retirada dos encéfalos, que foram mantidos numa solução de formalina por no
máximo 2 horas, sendo a seguir mergulhados numa solução de sacarose (30%) por 72
horas. Os encéfalos foram então seccionados em cortes de 60
µ
m de espessura de
acordo com o atlas de Paxinos Watson (2003). Posteriormente, as lâminas foram
montadas e coradas com vermelho neutro para localização do sítio de injeção da
cânula e contato do eletrodo.
43
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c
c
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Os dados foram normalizados por meio da raiz quadrada dos dados brutos e
apresentados com média ± erro padrão da média (EPM). Os dados foram analisados de
quatro formas. Inicialmente, foram analisados apenas os efeitos da abstinência ao
álcool sobre os potenciais evocados auditivos (PEA) do CI através da análise de
variância (ANOVA) de dois fatores com medidas repetidas, sendo o fator 1 a condição
(água x álcool) e o fator 2 o tempo de abstinência (48 x 96 horas), sendo este último a
repetição. Posteriormente, foram analisados os efeitos do AP7 e do muscimol sobre os
PEAs após o tempo de abstinência ao álcool por 48 horas. Foi utilizada a ANOVA de
dois fatores sendo o fator 1 a condição (água x álcool) e o fator 2 os tratamentos
(salina, muscimol e AP7 no colículo inferior). Em um terceiro momento, de forma
idêntica a anterior, foram analisados os efeitos dos tratamentos sobre os PEAs
registrados no CI após a abstinência por 96 horas sendo a condição (água x álcool) o
fator 1 e os tratamentos o fator 2. Finalmente foi realizada uma análise global dos
efeitos do muscimol e do AP7 sobre os diferentes períodos de abstinência ao álcool.
Para cada condição (água ou álcool) foi utilizada uma análise de variância de 2 fatores
(two-way ANOVA). O fator 1 foi considerado os tratamentos (salina, muscimol e AP7) e
o fator 2 o tempo de abstinência ao álcool (48 e 96 horas). As comparações post-hoc
foram realizadas com o teste de Newman-Keuls, com p ≤ 0,05.
44
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Figura 3. Fotomicrografia (acima) de um sítio representativo de registro dos potenciais
evocados auditivos no colículo inferior. Abaixo: pontos de microinjeções das drogas
utilizadas, segundo o atlas de Paxinos e Watson (2003). Animais cuja cânula estava fora
do núcleo central do colículo inferior foram descartados deste estudo. A barra
representa a escala de 500 μm. S
ítio de microinjeção em ratos submetidos ao
procedimento de consumo de água (o) ou álcool (•) por 21 dias. CI = colículo inferior; AQ =
aqueduto; PAG = substância cinzenta periaquedutal.
Bregma -8,40 mm
Bregma -8,52 mm
mm
46
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A figura 4 apresenta a média da amplitude dos potenciais evocados registrados
no CI durante a fase dependência e abstinência (48 ou 96 horas após a interrupção do
tratamento crônico) de álcool. A ANOVA de dois fatores com medidas repetidas não
revelou efeito significativo para a condição (álcool x água: F
1,56
= 0,20;
p
> 0,05).
Entretanto, foi detectado efeito significativo no fator tempo de abstinência (F
2,56
=
10,04;
p
< 0,05), assim como interação significativa entre os dois fatores (condição x
abstinência: F
2,56
= 17,27;
p
< 0,05). A análise
post-hoc
de Newman-Keuls mostrou que
animais testados sob a influência do álcool (condição dependência) apresentam um
decréscimo na amplitude dos potenciais. Por outro lado, a abstinência ao álcool
induziu um aumento significativo na amplitude desses mesmos potenciais. A análise
post-hoc
mostrou também que a abstinência de 96 horas produz um aumento
significativo dos PEAs quando comparados com os resultados obtidos com o teste 48
horas. A figura 5 mostra três PEAs registrados nas condições controle, dependência e
abstinência.
47
Figura 4. Efeitos da interrupção do tratamento crônico com álcool sobre a amplitude
média dos potenciais evocados auditivos registrados no colículo inferior de ratos
testados 48 ou 96 horas. * Diferença significativa da condição (água x álcool). #
Diferença significativa entre a condição 48 horas ou 96 horas x controle 0 hora (efeito
do tratamento crônico x abstinência). + Diferença significativa entre os tempos de
abstinência de 96 x 48 horas. Os dados, normalizados, estão apresentados como média
± EPM. ANOVA de dois fatores com medidas repetidas seguida pelo teste
post-hoc
de
Newman-Keuls, com
p
< 0,05.
48
Figura 5. Registro representativo dos potenciais evocados auditivos registrados no
núcleo central do colículo inferior de um animal testado na condição controle (A), na
dependência (B) ou durante a abstinência ao álcool (C).
49
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A figura 6 apresenta os efeitos das microinjeções de muscimol ou de AP7,
diretamente no CIc, sobre as amplitudes dos PEAs registrados no CI de ratos
dependentes de álcool, testados 48 horas após a interrupção da droga (abstinência). A
ANOVA de dois fatores revelou que não houve efeito significativo da condição (álcool x
água: F
1,32
= 2,32;
p
> 0,05), entretanto detectou diferença significativa entre os
tratamentos (F
3,32
= 16,70;
p
< 0,05). Não houve interação significativa entre os fatores
(F
3,32
= 1,38;
p
> 0,05). O teste de Newman-Keuls mostrou que o muscimol reduz a
amplitude dos potenciais em ambos os grupos controle e álcool. Por outro lado, a ação
inibitória do AP7 foi verificada apenas no grupo controle.
50
Figura 6. Efeitos da administração local, no núcleo central do colículo inferior, de
muscimol ou AP7 sobre os PEA registrados em ratos testados com 48 horas de
abstinência ao álcool. * Diferença significativa dos tratamentos (muscimol ou AP7) em
relação à salina em cada condição (controle ou álcool) em animais que receberam água
ou álcool por 21 dias. Os dados, normalizados, estão apresentados como média ± EPM.
ANOVA de dois fatores seguida pelo teste
post-hoc
de Newman-Keuls, com
p
< 0,05.
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A figura 7 apresenta os efeitos das microinjeções de muscimol ou de AP7,
diretamente no CIc, sobre as amplitudes dos potenciais evocados auditivos registrados
no CI de ratos dependentes de álcool, testados 96 horas após a interrupção da droga
(abstinência). A ANOVA de dois fatores revelou efeito significativo para o fator
condição (álcool x água: F
1,107
= 7,02), entre os tratamentos (F
3,107
= 44,6;
p
< 0,05) e
interação significativa entre os dois fatores (condição x tratamento: F
3,107
= 4,22;
p
<
0,05). A análise
post-hoc
de Newman-Keuls mostrou um aumento na amplitude dos
potenciais evocados no CI durante a abstinência ao álcool em 96 horas quando
comparado ao controle. Com as microinjeções de salina e de muscimol no CI, os
animais tratados com álcool apresentaram um aumento significativo dos potenciais
evocados. O teste revelou que o AP7, quando administrado diretamente no CI, foi
eficaz em reduzir a amplitude dos PEAs nos animais do grupo álcool quando
abstinentes em 96 horas.
52
Figura 7. Efeitos da administração local, no núcleo central do colículo inferior, de
muscimol ou AP7 sobre as alterações induzidas nos potenciais evocados auditivos de
ratos testados após 96 horas de abstinência ao álcool. * Diferença significativa entre os
tratamentos (muscimol ou AP7) em relação à salina nos animais que receberam água
ou álcool por 21 dias. Os dados, normalizados, estão apresentados como média ± EPM.
ANOVA de dois fatores seguida pelo teste
post-hoc
de Newman-Keuls, com
p
< 0,05.
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As figuras 8 e 9 apresentam as amplitudes dos PEA registrados 48 e 96 horas
após a interrupção dos tratamentos juntamente com a influência das microinjeções de
muscimol e de AP7, administrados diretamente no CI, sobre essas amplitudes. A
ANOVA de dois fatores revelou diferença significativa para o fator condição (álcool x
água: F
1,196
= 4, 80;
p
< 0,05) e para o fator tratamento (muscimol x AP7: F
2,196
= 42,15;
p
< 0,05) mas não para o fator tempo de abstinência (48 x 96 horas: F
1,196
= 1,51;
p
>
0,05). Foi detectado efeito significativo entre tratamento e tempo de abstinência (F
2,196
= 4,19;
p
< 0,05) assim como interação significativa entre condição, tempo de
abstinência e tratamento (F
2,196
= 4,61;
p
< 0,05). A análise
post-hoc
de Newman-Keuls
mostrou que ambos os tratamentos produzem efeitos similares nos animais do grupo
controle, mas efeitos diferenciados nos animais pré-tratados com álcool e testados
durante a abstinência. Nesses animais o muscimol produz um efeito depressor
pronunciado sobre as amplitudes dos PEAs registrados no CI após 48 horas de
abstinência. Por outro lado, o AP7 produziu maior eficácia nos animais testados sob 96
horas de abstinência.
54
Figura 8. Efeitos da administração local, no núcleo central do colículo inferior, de
muscimol ou AP7 sobre as alterações induzidas nos potenciais evocados auditivos de
ratos controle (água por 21 dias) testados após 48 ou 96 horas. * Diferença
significativa entre muscimol ou AP7 em relação à salina, dentro de cada tempo (48 ou
96 horas). Os dados, normalizados, estão apresentados como média ± EPM. ANOVA de
dois fatores seguida pelo teste
post-hoc
de Newman-Keuls, com
p
< 0,05
55
Figura 9. Efeitos da administração local, no núcleo central do colículo inferior, de
muscimol ou AP7 sobre as alterações induzidas nos potenciais evocados auditivos de
ratos testados após 48 ou 96 horas de abstinência ao álcool. * Diferença significativa
entre muscimol ou AP7 em relação à salina, dentro de cada tempo de abstinência (48
ou 96 horas). Os dados, normalizados, estão apresentados como média ± EPM. ANOVA
de dois fatores seguida pelo teste
post-hoc
de Newman-Keuls, com
p
< 0,05.
56
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Os fatores que podem contribuir para a iniciação do consumo de álcool e/ou o
seu uso crônico são os altos níveis de ansiedade e a ansiedade aumentada associada
com a retirada de álcool (Bibb & Chambless, 1986; Breese
et al
., 2005; Cappell &
Herman, 1972; Cornelius
et al
., 2003; Koob, 2003; Schuckit & Hesselbrock, 1994). Um
estudo internacional que investiga modelos de comorbidade entre o uso de
substâncias e distúrbios psiquiátricos, sugeriu que a presença de ansiedade pode
predispor um indivíduo ao desenvolvimento do uso de álcool (Merikangas
et al
., 1998).
Em animais previamente classificados como ansiosos, o álcool induz
preferência condicionada ao lugar depois de um curto período de condicionamento,
fortalecendo a hipótese de que a ansiedade pode contribuir para a vulnerabilidade à
ingestão de álcool (Spanagel
et al.
, 1995; Blatt & Takahashi, 1999).
O efeito ansiolítico do álcool pode ser uma motivação importante para o seu
consumo, pelo menos em indivíduos que são suscetíveis a esse efeito (Pohorecky,
1981; Spanagel
et al
., 1995). Sua ingestão diminui rapidamente os níveis de ansiedade,
a tensão, assim como a percepção do estresse (Kushner
et al
., 1990).
Uma série de dados comportamentais, imunoistoquímicos e eletrofisiológicos
sugerem o envolvimento do CI na geração e modulação do comportamento defensivo
induzido por estímulos aversivos (Brandão
et al
., 1993; Silveira
et al
., 1993; Cardoso
et
al.
, 1994; Lamprea
et al
., 2002), já que algumas evidências de conexões anatômicas
recíprocas têm sido obtidas entre o CI, o CS e a SCPd, que são estruturas pertencentes
ao SEA (Moore & Goldberg, 1963; Carey & Webster, 1971; Kudo & Niimi, 1980;
Meininger
et al
., 1986; Herrera
et al
., 1988; Olazábal & Moore, 1989).
58
Evidências obtidas neste laboratório indicam que o substrato neural da aversão
no CI está sujeito a influências inibitórias por mecanismos GABAérgicos,
serotoninérgicos e opióides, bem como é ativado por mecanismos excitatórios
mediados pelo glutamato e aspartato, da mesma forma que são influenciadas as
demais estruturas do SEA. Além disso, o CI mantém estreitas conexões anatômicas
com a SCP e a AM (Brandão
et al
., 1999).
Estruturas localizadas no teto mesencefálico possuem altas concentrações do
aminoácido gama-aminobutírico (GABA) e da enzima descarboxilase do ácido
glutâmico (DAG), particularmente no CI (Shiraishi
et al.
, 2001). A participação do
sistema GABAérgico do CI na mediação das respostas aversivas foi primeiramente
mostrada em um estudo com a administração do antagonista de receptores GABA
A
,
bicuculina, nessa estrutura, que levou à hipótese da participação de uma inibição
GABAérgica tônica sobre os estados aversivos mediados pelos substratos neurais do CI,
além de sugerir ser essa também uma estrutura participante do SEA (Brandão
et al
.,
1988).
A administração, a dependência e a síndrome de abstinência ao álcool
associam-se com modificações extensas nas ações de aminoácidos neurotransmissores
(Faingold
et al
., 1998; Mihic, 1999; Wirkner
et al
., 1999). O GABA desempenha um
importante papel na ação do álcool, e as modificações na sua ação em regiões
cerebrais específicas durante a abstinência foram observadas (Harris
et al
., 1997;
Mhatre & Ticku, 1992; Peris
et al.
, 1997; Sapp & Yeh, 1998; Tatebayashi
et al.
, 1998;
Weiner
et al
., 1997). Ações do aminoácido glutamato em certos sítios cerebrais
contribuem para os efeitos do álcool, e as modificações na neurotransmissão
59
glutamatérgica durante sua retirada também são bem conhecidas (Blevins
et al
., 1997;
Grover
et al
., 1998; Hu & Ticku, 1995; Kumari & Ticku, 1998; Nieber
et al
., 1998;
Peoples
et al
., 1997; Smothers
et al
., 1997; Tsai
et al
., 1998; Wirkner
et al
., 1999;
Woodward, 1999). Uma síndrome complexa é observada durante a abstinência, que
inclui a suscetibilidade a crises em homem e animais (Hauser
et al
., 1990). No rato, a
crise é prontamente provocada por estímulos acústicos (Faingold
et al
., 1998; Frye
et
al.
, 1983; McCown & Breese, 1993; Riaz & Faingold, 1994). Não deve causar surpresa o
envolvimento do CI nestes efeitos uma vez que ele desempenha um papel crítico no
processamento da informação auditiva (Caird
et al
., 1991; Palombi & Caspary, 1996).
Várias evidências sugerem que o CI está envolvido na produção de crises
audiogênicas (McCown
et al
., 1984; Millan
et al
., 1986; Garcia-Cairasco & Sabatini,
1991; Terra & Garcia-Cairasco, 1992; Tsutsui
et al
., 1992) e que essa região é um local
crítico para o início dessas crises durante a abstinência ao álcool (Faingold, 1999;
Faingold
et al
., 1992; Le Gal La Salle & Naquet, 1990; Ribak
et al
., 1988). Como o CI está
primariamente envolvido com o processamento da informação auditiva, isto pode ser
importante no processamento da informação acústica de natureza aversiva como, por
exemplo, utilizar um som como reforço condicionado negativo (Brandão
et al
., 1997;
Troncoso
et al
., 1998). Tem sido proposto que neurônios do CI são filtros para sons que
precisam de ações imediatas, como certos sons emitidos por presas e predadores
(Casseday & Covey, 1996).
Nesse estudo foram registrados os PEAs a partir de quimitrodos situados no CI,
que nos permitiu avaliar o nível de ativação desta estrutura, a partir da apresentação
de um estímulo sonoro, durante os estados de dependência e abstinência ao álcool,
60
juntamente com a influência das microinjeções de muscimol (agonista de receptores
GABA
A
) e de AP7 (antagonista de receptores glutamatérgicos NMDA). Potenciais
evocados sensoriais têm sido usados em estudos sobre os efeitos do álcool no SNC de
humanos. Reduções significativas na amplitude dos PEAs são normalmente relatadas
após a ingestão de álcool (Gross
et al
., 1966). Resultados similares têm sido
apresentados com animais. Demonstramos que os 21 dias de tratamento crônico com
álcool foram eficientes em reduzir o PEA dos animais, e que a abstinência ao álcool,
após esse tratamento crônico, induz alterações eletrofisiológicas significativas nos
neurônios do CI, como revelado pelo aumento pronunciado na amplitude do potencial
evocado por estímulos auditivos nos animais abstinentes.
No uso crônico do álcool ocorre estimulação GABAérgica e na síndrome de
abstinência ocorre a redução da resposta inibitória compensatória, ou seja, o GABA
deixa de exercer sua atividade inibitória através dos receptores GABA
A
. Bagri
et al.
(1989), estudando crises audiogênicas, mostraram que o bloqueio dos receptores
GABA
A
promoveu um aumento no PEA no CI, enquanto que os agonistas GABA
A
atenuaram este potencial. Estudos anteriores demonstraram que os PEAs são
aumentados pela microinjeção de bicuculina (antagonista dos receptores GABA
A
) no CI
(Bagri
et al
., 1989; Brandão
et al
., 2001; Sandner
et al
., 2002). Evidências de outros
laboratórios sugerem que esta alteração na amplitude dos potenciais evocados pode
ser considerada como reflexo de modificações sinápticas no CI (Szczepaniak & Moller,
1995). Gerken
et al
. (1984), demonstraram que o agonista GABAérgico muscimol
potencializa o efeito sedativo do etanol e que o antagonista GABAérgico picrotoxina
reduz esse efeito.
61
Faingold
et al
. (2000), apresentaram evidências que a síndrome de abstinência
ao álcool reduz a neurotransmissão GABAérgica e acentua a neurotrasmissão
glutamatérgica no CI de ratos. Os efeitos da abstinência ao álcool na neurotransmissão
GABAérgica são consistentes com vários outros estudos que sugerem que esta redução
pode ser devida, em parte, à dessensibilização ou ao “down-regulation” do receptor
GABA
A
após exposição prolongada ao álcool (McDonald, 1995; Mehta & Ticku, 1992;
Nevo & Hamon, 1995; Pearson
et al
., 1997). Receptores GABA
A
estão envolvidos nos
efeitos agudos e crônicos do álcool, incluindo tolerância, dependência e abstinência.
Estudos utilizando modelos animais de dependência ou amostras de tecido cerebral
humano
post mortem
têm mostrado que o uso crônico de álcool resulta em alterações
nesses receptores em diferentes regiões cerebrais.
Muitos estudos mostram que o GABA tem uma função regulatória nos estados
aversivos gerados e elaborados no CI (Brandão
et al
., 1988; 1993; 1994; 1999). Neste
contexto, a semicarbazida, um inibidor da enzima DAG, tem sido usada em estruturas
relacionadas a comportamentos de defesa, pois produz uma redução lenta e gradual
nos níveis de GABA, que resulta no aparecimento progressivo de comportamentos
defensivos (Aguiar & Brandão, 1994; Brandão
et al
., 1986; Nobre
et al
., 2003). As
injeções de semicarbazida no CI produzem um comportamento de congelamento, com
aumento da amplitude dos PEAs, indicando que, no CI, mecanismos GABAégicos estão
envolvidos na interface sensório-motora (Aguiar & Brandão, 1994; Brandão
et al
.,
1986; Nobre
et al
., 2003).
A administração crônica de álcool também induz alterações eletrofisiológicas e
comportamentais mediadas por aminoácidos excitatórios, na qual os receptores
62
NMDA possuem um importante papel. O glutamato é fortemente implicado como o
maior neurotransmissor excitatório do CI (Faingold
et al
., 1989; Caspary
et al
., 1990;
Najlerahim
et al
., 1990; Oliver
et al
., 1995; Feliciano & Potashner, 1995; Goldsmith
et
al.
, 1995). Para a neurotransmissão glutamatérgica, tem sido relatado que a
abstinência ao álcool resulta em aumento da ativação dos receptores glutamatérgicos,
provocando um “up-regulation” (Grant
et al
., 1990; Mirshahi & Woodward, 1995;
Morrisett, 1994; Nie
et al
., 1993) associado com um aumento da ligação desses
receptores (Hu & Ticku, 1995; Spuhler-Phillips
et al
., 1995). O “up-regulation” dos
receptores NMDA é considerado uma grande resposta neuroadaptativa em função de
seu bloqueio pelo uso crônico do álcool (Fadda & Rossetti, 1998). Administração de
antagonistas glutamatérgicos NMDA reduz o comportamento e os sintomas da
abstinência ao álcool (Grant
et al.
, 1990; Liljequist, 1991; Morrisett
et al
., 1990;
Rossetti & Carboni, 1995), enquanto o agonista NMDA piora isto (Danysz
et al
., 1992;
Davidson
et al
., 1995; Morrisett
et al
., 1990; Sanna
et al
., 1993). Portanto, a
administração de agonistas NMDA em animais abstinentes ao álcool provoca
hiperatividade (Grant
et al
., 1990; Sanna
et al
., 1993; Hu & Ticku, 1995), mortalidade
(Davidson
et al
., 1993; Sanna
et al
., 1993) e danos morfológicos (Davidson
et al
., 1995)
quando comparados a animais controle.
Brandão
et al.
(2001), mostraram claramente que microinjeções de glutamato
no CI aumentam a amplitude do PEA, de forma que as respostas dos neurônios do CI
que são responsáveis pelo processamento da informação auditiva são potencializadas.
Estes dados sugerem um balanço envolvendo o glutamato no processamento da
informação acústica e na geração de respostas aversivas por estimulação auditiva.
63
Neste contexto, nossos resultados mostram que a abstinência ao álcool produz
um estado aversivo através da ativação de substratos neurais de medo no CI com o
aumento do PEA nos ratos abstinentes, sendo os mecanismos mediados por
aminoácidos excitatórios nesta estrutura mesencefálica os que são mais ativados após
a retirada do álcool.
64
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1. O consumo crônico de álcool determinou uma redução no processamento de
informação auditiva no colículo inferior.
2. A síndrome de abstinência ao álcool causa um aumento da sensibilidade do
colículo inferior ao som. Estes efeitos são tardios, aparecem somente após 96
horas da retirada do álcool.
3. Mecanismos GABAérgicos e mediados por aminoácidos excitatórios modulam a
transmissão de sinais auditivos pelo colículo inferior: GABA inibe e o NMDA ativa
esta via.
4. Na abstinência os mecanismos mediados por NMDA são prevalentes em relação
aos mecanismos GABAérgicos na medida que os efeitos do AP7 são mais intensos
após 96 horas de abstinência, enquanto que o muscimol produz efeitos apenas
moderados nessa condição.
66
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