ads:
PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
MESTRADO
ALBERTO TRAPANI JÚNIOR
RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO-FETAL COM A
NITROGLICERINA TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM
PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE, INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E
PREMATURIDADE IMPORTANTE.
FLORIANÓPOLIS
2010
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
ALBERTO TRAPANI JÚNIOR
RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO-FETAL COM A
NITROGLICERINA TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM
PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE, INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E
PREMATURIDADE IMPORTANTE.
Dissertação para obtenção do grau de mestre
em Ciências Médicas pela Universidade
Federal de Santa Catarina. Área de
concentração: investigação clínica. Linha de
pesquisa: Saúde Materno-Infantil:
investigação da promoção da saúde e
prevenção dos seus agravos
Orientadora
Prof. Dra. MARIA MARLENE DE SOUZA PIRES
FLORIANÓPOLIS
2010
ads:
BANCA EXAMINADORA
Profª. Dra. Maria Marlene de Souza Pires
Prof. Dr. Renato Augusto Moreira de Sá
Profª. Dra. Roxana Knobel
Profª. Dra. Márcia Margaret Menezes Pizzichini
Dedico esta dissertação ao meu amor Tânia e aos
meus filhos Vinícius, Thamyris e Vitória
AGRADECIMENTOS
As gestantes, pela confiança.
Aos colegas de trabalho, pela colaboração.
Aos familiares, pela compreensão e apoio.
A professora Maria Marlene, pela orientação e paciência.
Aos amigos Luiz Flávio e Roberto Noya pelas sugestões.
A meus pais pela educação e amor.
A todos os professores e funcionários, pela ajuda e conhecimento.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica em pacientes com pré-
eclampsia grave, associada a insuficiência placentária e prematuridade importante,
através da dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilical e cerebral média.
MÉTODO: Em 30 gestantes, entre 24 e 31 semanas, com pré-eclampsia grave e
alteração basal ao Doppler uterino e feto-placentário, avaliou-se o Índice de
pulsatividade (IP) e o índice de resistência (IR) das artérias uterinas, umbilical e
cerebral média, antes e durante três dias de uso da nitroglicerina transdérmica, com
adesivos de liberação média de 0,4 mg por hora. Avaliou-se também a variação da
pressão arterial média, com e sem o adesivo.
RESULTADOS: A nitroglicerina transdérmica determinou uma diminuição significativa
no IP e IR das artérias uterinas (25,3% +/- 4,9% e 21,2% +/- 6,2%, respectivamente) e
da artéria umbilical (23,1 +/- 6,9% e 19,7 +/- 6,1%, respectivamente), comparando o
primeiro dia, sem a medicação e o terceiro dia de adesivo. Não verificou-se alterações
nos índices estudados na artéria cerebral média. A pressão arterial média diminuiu de
119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/- 4,4 mmHg (P<0,05).
CONCLUSÃO: A administração da nitroglicerina transdérmica, em gestantes com pré-
eclampsia grave, está associada à diminuição da resistência ao fluxo sanguíneo nas
artérias uterinas e do cordão umbilical, além de uma queda na pressão arterial
materna, sem alteração na dopplervelocimetria da artéria cerebral média fetal.
Palavras chave: nitroglicerina, pré-eclampsia, trinitrato de glicerina, Doppler,
ultrassonografia, fluxo sanguíneo fetal.
ABSTRACT
OBJECTIVE: To evaluate the effect of transdermal nitroglycerin on Doppler waveforms
of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries in patients with severe
preeclampsia.
METHOD: Pulsatility (PI) and the resistance index (RI) of uterine, umbilical and middle
cerebral arteries were evaluated in 30 singleton pregnancies between 24 and 31
weeks, complicated by severe preeclampsia. All patients had abnormal uterine and
umbilical artery. Doppler Waveforms were obtained before and during 3 days of
administration of a transdermal nitroglycerin patch releasing an average dose of 0.4
mg/hr. Arterial pressure without and with the patch was also evaluated.
RESULTS: When comparing the first day without medication against the third day with
the patch, a significant decrease in the PI and RI of the uterine arteries (25.3 +/- 4.9%
and 21.2 +/- 6.2%, respectively, P<.001) and of the umbilical artery (23.1 +/- 6.9% and
19.7 +/- 6.1%, respectively, P<.001) was noted. No significant change in the PI and RI
of the middle cerebral artery was observed. The average arterial blood pressure
decreased from 119.5 +/- 4.5 to 114.8 +/- 4.4 mmHg (P<.05).
CONCLUSION: The use of transdermal nitroglycerin in patients with severe
preeclampsia is associated with decreased resistance to blood flow in the uterine and
umbilical arteries, no change in Doppler velocimetry of the middle cerebral artery, and
a drop in maternal blood pressure.
Keywords: nitroglycerin, preeclampsia, glyceryl trinitrate, doppler
ultrasonography, fetal blood flow
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Índice de pulsatividade da artéria uterina .................................................. 30
Figura 2 - Índice de resistência da artéria uterina ...................................................... 30
Figura 3 - Índice de pulsatividade da artéria umbilical ............................................... 31
Figura 4 - Índice de resistência da artéria umbilical ................................................... 31
Figura 5 - Índice de pulsatividade da artéria cerebral média ..................................... 32
Figura 6 - Índice de resistência da artéria cerebral média ......................................... 32
Figura 7 - Pressão arterial média ............................................................................... 33
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Dados de base e desfecho ................................................................ 27
Tabela 2 – Dopplervelocimetria sem a NTG ........................................................ 29
Tabela 3 – Dopplervelocimetria com a NTG ........................................................ 29
Tabela 4 – Relação dos estudos sobre a NTG .................................................... 34
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
a.m. ante meridian
ANOVA analysis of variance
dL decilitro
EDRF endothelium-derived relaxing factor
g grama
GMP guanosina monofosfato
Hz Hertz
IP índice de pulsatividade
IR índice de resistência
MAP mean arterial pressure
mg miligrama
MHz megahertz
mmHg milímetros
NTG nitroglicerina
p.m. post meridiem
PI pulsatility index
RI resistance index
SD standart deviation
SRA sistema renina-angiotensina
UFSC Universidade Federal de Santa Catarina
wk weeks
y years
SUMÁRIO
CAPÍTULO I
1. Referencial Teórico ................................................................................. 12
1.1. Introdução ........................................................................................... 12
1.2. Pré-eclampsia ..................................................................................... 12
1.3. Óxido nítrico ........................................................................................ 13
1.4. Nitroglicerina ....................................................................................... 13
1.5. Doppler ............................................................................................... 13
2. Justificativa ............................................................................................. 14
3. Objetivos ................................................................................................. 14
3.1. Geral ................................................................................................... 14
3.2. Específicos ......................................................................................... 14
4. Referencias bibliográficas ..................................................................... 15
CAPÍTULO II
Participantes e métodos ................................................................................... 17
CAPÍTULO III
1. Artigo original
1.1. Apresentação ……………………………………………………………... 19
1.2. Abstract ……………………………………………………………….…… 20
1.3. Introduction ……………………………………………..……..………….. 21
1.4. Material and Methods …………………………………..…………..…... 23
1.5. Results ……………………………………………………………………. 27
1.6. Discussion ………………………………..……………….…....…….….. 34
1.7. References .......................................................................................... 37
CAPÍTULO IV
1. Conclusões ............................................................................................ 42
2. Considerações finais e implicações ..................................................... 42
APÊNDICES
A. Folha de consentimento livre e esclarecido .............................................. 44
B. Referencial teórico inicial .......................................................................... 46
C. Complementação das discussões ............................................................ 58
D. Versão em português do artigo ................................................................ 64
CAPÍTULO I
1. REFERENCIAL TEÓRICO
1.1 INTRODUÇÃO
O nascimento prematuro, é a principal causa de morbidade e mortalidade
neonatal, notadamente com idade gestacional abaixo de 32 semanas.
1
A Pré-eclampsia é um dos principais determinantes da antecipação do parto, seja
por sofrimento fetal, seja por indicação materna. O aparecimento de um quadro de
insuficiência placentária grave numa idade gestacional muito pequena é uma situação
crítica. A interrupção da gravidez apresenta um grande risco de óbito ou seqüelas
graves no recém-nascido. A manutenção da gravidez pode determinar uma lesão
neurológica grave, ou até mesmo o óbito intra-útero.
1.2 PRÉ-ECLAMPSIA
Durante a gestação normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas
espiraladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo endotélio e
destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações
fazem com que a artéria aumente seu calibre e permita um maior aporte de sangue
para a placenta. Na pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira completa:
as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta será
menor.
2,3
Para a gravidez se processar adequadamente deve ocorrer uma vasodilatação
sistêmica, a qual permita expansão plasmática e baixa reatividade do endotélio às
substancias vasoconstritoras do sistema renina-angiotensina (SRA).
4
Na gestante com
boa adaptação gestacional, este estado refratário é promovido por liberação maciça de
óxido nítrico.
5
Esta ação depende de endotélio íntegro, já que o óxido nítrico é
produzido e armazenado neste.
Várias hipóteses estão envolvidas na tentativa de esclarecer a etiologia e a
fisiopatologia da pré-eclampsia, como a má adaptação imunológica, incompatibilidade
genética, reação inflamatória exacerbada e disfunção endotelial sistêmica.
2
A importância do reconhecimento da lesão endotelial, como ponto central da
fisiopatologia da pré-eclampsia, refere-se às novas possibilidades terapêuticas da
doença.
1.3 ÓXIDO NÍTRICO
Estudos in vitro e in vivo fornecem informações que o óxido nítrico desempenha
um papel importante na regulação do tônus vascular e na perfusão placentária
durante a gravidez.
6,7
Ele já foi chamado de fator dilatador derivado do endotélio
(endothelium-derived relaxing factor ou EDRF). Origina-se do metabolismo da L-
arginina nas células endoteliais. Se difunde livremente para as células do músculo liso
vascular e ativa a enzima guanilato ciclase, que catalisa a conversão da guanosina
trifosfato para guanosina monofosfato (GMP cíclico). Isto leva a um efeito
vasodilatador cálcio mediado.
8
1.4 NITROGLICERINA
A nitroglicerina ou trinitrato de glicerina (NTG) É um potente vasodilatador,
usado há mais de 120 anos para o tratamento da angina pectoris e, mais
recentemente, nas fases aguda e crônica do infarto do miocárdio e na insuficiência
cardíaca congestiva. A partir de uma perspectiva farmacológica, a NTG é considerada
uma pró-droga, já que o óxido nítrico é gerado no local de ação.
9
Duas vias de biotransformação são propostas. A primeira é a que produz o óxido
nítrico e contribui diretamente para a vasodilatação. A segunda é uma via de
desintoxicação, que produz nitritos inorgânicos, sem aparente efeito cardiovascular.
Independente de seu modo de administração a NTG desaparece do plasma dentro de
alguns minutos. A meia-vida de seus metabólitos varia de 30 minutos a 6 horas. Com
a administração transdérmica, a concentração plasmática estável é alcançada em
cerca de duas horas (com adesivo de 10mg/24hs).
9
A tolerância, atenuação ou perda de seu efeito terapêutico, é a principal
limitação da eficácia clínica, sendo observada até 12 a 24 horas após o início do uso.
Alguns mecanismos foram propostos para atenuar este efeito, como a administração
intermitente ou adesivos de liberação crescente.
10,11
Na gravidez, a NTG tem sido indicada em várias situações: inibição do trabalho
de parto prematuro,
12
profilaxia da pré-eclampsia,
13
retardo de crescimento intra-
uterino
14,15
e controle da pressão arterial na pré-eclampsia.
1.5 DOPPLER
O uso da dopplervelocimetria para avaliação do “bem estar“ fetal baseia-se na
adaptação circulatória fetal a condição de hipoxia crônica por insuficiência placentária.
Tem sido utilizada por vários autores para avaliar o efeito de medicamentos
vasoativos na gravidez.
15-21
2. JUSTIFICATIVA
A hipótese estudada é que a nitroglicerina, com a administração transdérmica,
tenha um perfil favorável, como opção terapêutica para gestantes com quadro de pré-
eclampsia grave e insuficiência placentária, principalmente, através da melhora do
fluxo útero-placentário e feto-placentário.
A situação em foco é aquela gestante com pré-eclampsia grave e uma situação
intra-uterina desfavorável, em que a idade gestacional limita a interrupção da
gravidez. Necessitamos de uma ação que melhore as condições fetais e que
possibilite ganhar tempo, permitindo uma melhor maturidade fetal.
3. OBJETIVO
3.1 GERAL
Avaliar a resposta hemodinâmica materno-fetal com a nitroglicerina transdérmica,
em gestantes com pré-eclampsia grave e insuficiência placentária.
3.2 ESPECÍFICOS
Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica no perfil hemodinâmico materno-fetal,
medido pela dopplervelocimetria das artérias uterinas.
Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica no perfil hemodinâmico feto-placentário,
medido pela dopplervelocimetria das artérias umbilicais e cerebral média.
Avaliar os efeitos colaterais
Avaliar a ação nos níveis da pressão arterial
4 . REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Bittar, R E. O que fazer para evitar a prematuridade?. Rev. Assoc. Med.
Bras. vol.47 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2001
2. Corrêa MDJ, Aguiar RALP, Corrêa MD. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia:
aspectos atuais, Femina 2009:37(5)247-53
3. Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L.
Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J
Obstet Gynaecol. 1991;98(7):648-55.
4. Gant NF, Whalley PJ, Everett RB, Worley RJ, MacDonald PC. Control of
vascular reactivity in pregnacy. Am J Kidney Dis. 1987;9(4):303-7.
5. Lyall F, Greer IA. The vascular endothelium in normal pregnancy and pre-
eclampsia. Rev Reprod. 1996;1(2):107-16.
6. Myatt L, Brewer A, Brockman DE. The action of nitric oxide in theperfused
human fetal-placental circulation. Am J Obstet Gynecol 1991;164:687–92.
7. Gude NM, King RG, Brennecke SP. Role of endothelium-derivednitric oxide in
maintenance of low fetal vascular resistance in placenta. Lancet
1990;336(8730):1589–90.
8. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med
1993;329:2002–12.
9. Hashimoto,S, Kobayashi, A.Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
of Glyceryl Trinitrate and its Metabolites. Clin. Pharmacokinetics, 2003
42(3):205-221
10. Reiniger G, lehmann G. Increasing nitroglycerin release from patches enable
circumvention of early nitrate tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12(2)217-
24.
11. Pepini CJ, Lopez LM, Bell DM, et al. Effects of intermittent transdermal
nitroglycerin on occurrence of ischemia after patch removal: results of the
second transdermal intermittent dosing evaluation study (TIDES-II). J Am Coll
Cardiol 1997; 30:955-61.
12. Simhan N, Caritis S. Uptodate, Inhibition of acute preterm labor. 2009 [acesso
em 07 nov 2009] Disponível em:
http:www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=pregcomp/115
91&selectedTitle=1%7E150&source=search_result
13. Meher S, Duley L.Nitric oxide for preventing pre-eclampsia and its
complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD006490.
14. Oyelese KO, Black RS, Lees CC, Campbell S. A novel approach to the
management of pregnancies complicated by uteroplacental insufficiency and
previous stillbirth. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998 Nov;38(4):391-5.
15. Cacciatore B, Halmesmäki E, Kaaja R, Teramo K, Ylikorkala O. Effects of
transdermal nitroglycerin on impedance to flow in the uterine, umbilical, and
fetal middle cerebral arteries in pregnancies complicated by preeclampsia and
intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol. 1998 Jul;179(1):140-5.
16. Luzi G, Caserta G, Iammarino G, Clerici G, Di Renzo GC. Nitric oxide donors in
pregnancy: fetomaternal hemodynamic effects induced in mild pre-eclampsia
and threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999 Aug;14(2):101-
9.
17. Kähler C, Schleubner E, Möller A, Seewald HJ. Nitric oxide donors: effects on
fetoplacental blood flow. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;115:10-14.
18. Grunewald C, Kublickas M, Carlström K, Lunell NO, Nisell H.Effects of
nitroglycerin on the uterine and umbilical circulation in severe preeclampsia.
Obstet Gynecol. 1995 Oct;86 (4Pt1):600-4.
19. Nakatsuka M, Takata M, Tada K, Asagiri K, Habara T, Noguchi S, Kudo T, A
Long-term Transdermal Nitric Oxide Donor Improves Uteroplacental Circulation
in Women With Preeclampsia. J Ultrasound Med 2002 21:831-6.
20. Skarsgard E, VanderWall K, Morris J, Roman C, Heymann MA,Harrison M.
Effects of nitroglycerin and indomethacin on fetalmaternal circulation and on
fetal cerebral blood flow and metabolism in sheep. Am J Obstet Gynecol
1999;181:440-5.
21. Ramsay B, De Belder A, Campbell S, Moncada S, Martin JF. A nitric oxide
donor improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy
and in women at high risk of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest. 1994
Jan;24(1):76-8.
CAPÍTULO II
PARTICIPANTES E MÉTODOS
Como este tema já está descrito no artigo original, evitaremos duplicação
desnecessária de informações. Abaixo, temos o fluxograma do estudo.
DIA 1
Sem NTG
DIAS 2 a 4
NTG
(8 as 22hs)
3 perdas
30 incluídas para
análise
Exame 08h00
(sem NTG)
Exame 12h00
(sem NTG)
Exame 08h00
(sem NTG)
Exame 12h00
(com NTG)
33 gestantes
selecionadas
se
CAPÍTULO III
Artigo original
Transdermal nitroglycerin in severe preeclampsia
with placental insufficiency: Doppler velocimetry
TRAPANI, Alberto Jr., MD
PIRES, Maria Marlene de Souza, MD, PhD
Hospital of Federal University of Santa Catarina, Florianopolis,SC, Brazil
Corresponding author: Alberto Trapani Jr., MD, Division of Tocogynecology,
HU/UFSC, r. Esteves Júnior 458/1204 Florianopolis, SC, Brazil, 88.015.130
The authors did not report any potential conflicts of interest.
Running foot: Nitroglycerin in preeclampsia: Doppler study
Keywords: nitroglycerin, preeclampsia, glyceryl trinitrate, Doppler
ultrasonography, fetal blood flow
ABSTRACT
OBJECTIVE: To evaluate the effect of transdermal nitroglycerin on Doppler waveforms
of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries in patients with severe
preeclampsia.
METHOD: Pulsatility (PI) and the resistance index (RI) of uterine, umbilical and middle
cerebral arteries were evaluated in 30 singleton pregnancies between 24 and 31
weeks, complicated by severe preeclampsia. All patients had abnormal uterine and
umbilical artery. Doppler Waveforms were obtained before and during 3 days of
administration of a transdermal nitroglycerin patch releasing an average dose of 0.4
mg/hr. Arterial pressure without and with the patch was also evaluated.
RESULTS: When comparing the first day without medication against the third day with
the patch, a significant decrease in the PI and RI of the uterine arteries (25.3 +/- 4.9%
and 21.2 +/- 6.2%, respectively, P<.001) and of the umbilical artery (23.1 +/- 6.9% and
19.7 +/- 6.1%, respectively, P<.001) was noted. No significant change in the PI and RI
of the middle cerebral artery was observed. The average arterial blood pressure
decreased from 119.5 +/- 4.5 to 114.8 +/- 4.4 mmHg (P<.05).
CONCLUSION: The use of transdermal nitroglycerin in patients with severe
preeclampsia is associated with decreased resistance to blood flow in the uterine and
umbilical arteries, no change in Doppler velocimetry of the middle cerebral artery, and
a drop in maternal blood pressure.
INTRODUCTION
Preeclampsia is one of the most frequent pregnancy complications, and, in its
severe form, is one of the main causes of maternal and perinatal morbidity and
mortality.
1
Its etiology and physiopathology have not yet been clearly established.
Impaired immunological adaptation and genetic incompatibility seem to be involved in
deficient trophoblastic implantation. Placental hypoxia and endothelial dysfunction may
lead to clinical disorders through an exacerbated systemic inflammatory reaction.
4
The definitive treatment for preeclampsia is delivery, particularly in severe cases
with evident placental insufficiency. However, extreme prematurity remains a,
complication of early delivery and, therefore, the potential benefits of early delivery
have to be weighed against the risks associated with preterm delivery.
Nitric oxide is a potent vasodilator, especially of the venules, as well as an
inhibitor of platelet aggregation.
5
During pregnancy, nitric oxide is synthesized in the
uteroplacental tissues and endothelial cells helping to keep vascular resistance of the
fetoplacental and uterine circulation low.
6
These properties of nitric oxide donors can
potentially be explored for the treatment of preeclampsia.
Glyceryl trinitrate (nitroglycerin, GTN) produces nitric oxide through a
biotransformation pathway. One of its limitations is the development of tolerance,
which can be reduced with intermittent administration. Headache is one of the few
reported side effects.
7
Nitric oxide has been previously studied in several obstetric complications, such
as premature labor
8,9
, preeclampsia profilaxy
10,11
, intrauterine growth restriction
12
, as
well as an antihypertensive drug during crisis, and maintenance medication.
13-15
Due to its quick metabolization, continuous administration is recommended, with
the transdermal route being the most convenient administration route.
Doppler velocimetry is provides non-invasive method to evaluate resistance to
blood flow in the uteroplacental and fetoplacental circulation. Previous studies,
including only a with few cases, have suggested a potential benefit of GTN in patients
with preeclampsia or placental insufficiency.
16-21
Our study aimed to verify the effect of transdermal GTN on a specific group of
expectant women with severe preeclampsia associated with significant placental
insufficiency and prematurity. Evaluation of uterine, umbilical and middle cerebral
arteries was used to compare values before and after administration of GTN.
MATERIAL AND METHODS
This was a prospective study conducted at the University Hospital of the Federal
University of Santa Catarina (UFSC), a non-profit teaching hospital, with 30 inpatients
on the high-risk pregnancy ward, from March 2008 to October 2009. It was approved by
the Human Research Ethics Committee of the university (project 33808), and an
informed written consent was obtained from all patients.
The study was conducted sequentially on the patients who fulfilled all inclusion
criteria: 1) singleton pregnancies with gestational age between 24 and 31 weeks and 6
days; 2) intact membranes; 3) and admission the high risk ward for at least 24 hours,
with the diagnosis of severe preeclampsia. Severe preeclampsia was defined as
arterial blood pressure equal to or greater than 160/110 mmHg on at least two
occasions, and proteinuria above 2 g/24 h (the minimum being 0.3 g). All patients had
abnormal uterine artery Doppler waveforms, defined as an average resistance index
equal to or greater than 0.58 m/s,
22
and umbilical arteries resistance index above the
95
th
percentile for gestational age.
23
All patients were treated with 1-2 g of methyldopa
per day. All patients had normal ductus venosus waveforms, normal amniotic fluid
volume and normal nonstress test at the time of admission. Arterial blood pressure and
proteinuria returned to normal 6 to 8 weeks after delivery.
Patients with twin pregnancies, anemia, diabetes, previous hypertension or other
chronic diseases, fetal malformations, known intolerance to GTN, serum creatinine
greater than 1.0 mg/dL, fetal death, need for pregnancy interruption before the third day
of medication, eclampsia, or administration of another hypertensive drug were excluded
from the study.
All Doppler velocimetry tests were performed on the same equipment – a Toshiba
Nemio 30 (Tokyo, Japan), equipped with color Doppler and a 3.75 MHz transabdominal
transducer. Patients were examined in the semi-Fowler position after normalization of
maternal heart rate and with fetus in apnea and quiescent. A minimum of six uniform
Doppler waveforms were evaluated. Low-frequency (100 Hz) filters were used to
minimize error due to movement of the blood vessel walls.
The sample size was adjusted according to vessel diameter, and the insonation
angle was maintained as close to zero as possible. Pulsatility index (PI) and resistance
index (RI) were automatically calculated by the equipment. Measurements were
performed on the ascending branches of the right and left uterine arteries, at the point
of apparent crossing of the external iliac arteries. The umbilical artery was evaluated at
the free loop, near the placental insertion, while the middle cerebral artery was
evaluated in a cranial axial section of the brain at the level of circle of Willis. Each
sequence of measurements was done in triplicate during each examination, and the
results were average.
All Doppler examinations performed as part of this study were done by the same
operator. To calculate the intra-examiner variability, we took into account the three
sequences of measurements done at each examination. In about 20% of the
examinations, a second examiner performed an extra set of measurements under the
same conditions and without knowledge of the previous results. These values were
used exclusively for calculating the inter-examiner variability.
The transdermal release patch (Novartis Pharma Ag, Switzerland) contained 50 mg
of nitroglycerine, with an average release rate of 0.4 mg/h.
Doppler ultrasonography was always performed at 8:00 a.m. (without GTN patch),
and between 12 p.m. and 1:00 p.m. of the same day. On the first day of the study,
patients did not receive GTN (control day), and on the three following days the patch
was applied after the first examination and removed at 10:00 p.m.
Measurement of arterial pressure was done with a sphygmomanometer (mercury
column) every 4 hours, between 7:00 a.m. and 11:00 p.m., always on the left arm, with
the patient seated, and the fourth Korotkoff sound was used to determine the diastolic
blood pressure. The estimated mean arterial pressure (MAP) (diastolic pressure + 1/3
[systolic pressure – diastolic pressure]) was used for calculations.
The main outcome after transdermal nitroglycerine application was a change in the
resistance indices of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries, when
compared to the values obtained before applying the patch. As a secondary outcome,
we evaluated possible side effects of transdermal nitroglycerin and blood pressure
alterations determined through MAP variation.
The sample size was based on umbilical artery PI. To obtain a PI mean variation of
0.16 (10%), a sample size of 26 subjects would be required, assuming an alpha error of
0.05 and a beta error of 0.20. Anticipating a loss of 20%, 33 participants were therefore
selected for the study.
Among the 33 patients that initiated the study, three could not follow the study
protocol and where excluded from the final analysis: two patients severe headaches
requiring GTN patch removal, and a third patient with clinical symptoms and signs
suggestive of imminent eclampsia who received magnesium sulfate.
Analysis of variance (ANOVA) was used to compare changes in mean RI and PI of
the uterine, umbilical and middle cerebral arteries as well as change in MAP before and
after GTN administration, Tukey was used for post-hoc analysis, with a significance
level of p<0.05. Statistical analysis was performed using SPSS 8.0 for Windows (SPSS
Inc, Chicago, USA).
RESULTS
Table 1 – Baseline clinical characteristics and outcome in 30 women with
preeclampsia treated with nitroglycerin patch for 3 days.
Parameter
Baseline data
Age (y)
23.7 (+/- 5.4)
Gestational age (wk)
28.4 (+/- 1.5)
Nulliparous
20 (66.6%)*
BMI (body mass index) (average)
31.7 (+/- 5.7)
Estimated fetal weight at admission (average in grams)
937.7 (+/- 212.2)
Gestation at delivery (wk)
30.0 (+/- 1.9)
Apgar score < 7 at 5 min
2 (6.6%)*
Birth weight (g)
1062.8 (+/- 289.3)
Mean +/- SD. *n (%)
Headache was the most common side effect, occurring in 26 out of 33 patients
(79%). However, only two cases (6%) required the interruption of GTN treatment. The
other patients showed relief of symptoms with administration of analgesics and
adaptation to medication. Three cases (9%) showed hyperemia where the patch was
applied, but there was no need to interrupt the study.
The intra-examiner variation coefficient for PI and RI was 3.5% (+/- 2.1) and 2.9%
(+/-1.9), respectively for the uterine artery; 3.3% (+/- 2.4) and 3.1% (+/- 2.2) for the
umbilical artery; and 4.1% (+/- 2.6) and 3.6% (+/- 2.5) for the middle cerebral artery.
The inter-examiner variation coefficient for PI and RI was 4.8% (+/- 2.7) and 4.0%
(+/- 2.5), respectively for the uterine artery; 4.5% (+/- 2.5) and 4.2% (+/- 2.4) for the
umbilical artery; and 4.9% (+/- 2.9) and 4.1% (+/- 2.3) for the middle cerebral artery.
PI and RI of the uterine, umbilical and middle cerebral arteries did not vary
significantly between days 1, 2, 3, and 4 of treatment for those studies performed at
8:00 a.m. (before transdermal administration of GTN) (Table 2).
When compared to the first day (without GTN), examinations performed 4 hours
after GTN patch application showed a significant decrease in PI and RI of the uterine
and umbilical arteries (Table 3 and Figures 1-6). There were no significant differences
between the measurements done on the three days of patch use. No change in the PI
or RI of the middle cerebral artery was observed after transdermal administration of
GTN.
Mean arterial pressure (MAP) decreased significantly with GTN use (p>0.001)
(Figure 7). This also became evident from the decrease of the systolic arterial
pressure from 152 +/- 11 mmHg to 140 +/- 7 mmHg (p<0.01), and the diastolic arterial
pressure from 110 +/- 8 mmHg to 101+/- 6 mmHg (p<0.05). Baseline maternal heart
rate was 78 +/- 12 beats/min, and it did not change significantly at any point of the
study. No alteration was seen in the cardiotocographic patterns during the four days of
study, and there was no significant difference between the fetal heart rate with or
without GTN.
Table 2 – Mean +/- SD of Doppler velocimetry measurements done at 8:00 a.m.
(without GTN) at day 1, and at 8:00 a.m. of following days before reapplying the patch.
Artery
Day 1 (without
GTN)
Day 2
Day 3
Day 4
Uterine
PI
RI
2.09 (+/- 0.12)
0.77 (+/- 0.06)
2.11 (+/- 0.11)
0.76 (+/- 0.06)
2.04 (+/- 0.09)
0.77 (+/- 0.05)
2.03 (+/- 0.11)
0.78 (+/- 0.07)
Umbilical
PI
RI
1.90 (+/-0.11)
0.82 (+/- 0.07)
1.92 (+/- 0.12)
0.80 (+/- 0.05)
1.84 (+/- 0.14)
0.79 (+/- 0.08)
1.85 (+/- 0.11)
0.80 (+/- 0.07)
Middle cerebral
PI
RI
1.55 (+/-0.06)
0.70 (+/- 0.04)
1.48 (+/- 0.08)
0.68 (+/- 0.03)
1.56 (+/- 0.06)
0.71 (+/-0.05)
1.54 (+/- 0.07)
0.73 (+/- 0.05)
NS in all correlations
Table 3 – Mean +/- SD of Doppler velocimetry measurements done at 12:00 p.m. of
day 1 (without GTN) and 4 hours after transdermal administration of GTN during the
three following days.
Artery
Day 1
(without GTN)
Day 2
Day 3
Day 4
Uterine
PI
RI
2.01 (+/- 0.10)
0.80 (+/- 0.05)
1.81 (+/- 0.13)*
0.68 (+/- 0.06)*
1.56 (+/- 0.09)*
0.65 (+/- 0.04)*
1.50 (+/- 0.10)*
0.63 (+/- 0.05)*
Umbilical
PI
RI
1.86 (+/-0.10)
0.81 (+/- 0.06)
1.65 (+/- 0.12)**
0.73 (+/- 0.05)**
1.47 (+/- 0.12)*
0.65 (+/- 0.06)*
1.43 (+/- 0.13)*
0.65 (+/- 0.05)*
Middle
cerebral
PI
RI
1.55 (+/-0.05)
0.69 (+/- 0.04)
1.57 (+/-
0.07)***
0.71 (+/-
0.03)***
1.56 (+/-
0.06)***
0.72 (+/-0.05)***
1.59 (+/-
0.05)***
0.71 (+/-
0.05)***
Considering day 1: *P<.001, **P<.05, ***NS
FIGURE 1 – Mean +/- SD of PI of uterine artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)
and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 2 – Mean +/- SD of RI of uterine artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)
and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 3 – Mean +/- SD of PI of the umbilical artery at 12:00 p.m. of day 1 (without
GTN), and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 4 – Mean +/- SD of RI of umbilical artery at 12:00 p.m. of day 1 (without GTN)
and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 5 - Mean +/- SD of PI of middle cerebral artery at 12:00 p.m. of day 1 (without
GTN) and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 6 - Mean +/- SD of RI of middle cerebral artery at 12:00 p.m. of day 1 (without
GTN) and 4 hours after initiating the medication on the three following days.
FIGURE 7 – Mean arterial pressure (MAP) (mean +/- SD) at the first day (without
medication), and on the three following days during use of GTN.
DISCUSSION
The patients in this study, with less than 32 weeks in gestational age, showing
placental insufficiency and confirmed severe preeclampsia, constitute a representative
group of a realistic clinical situation in which a medication for improvement of the
maternal and fetal hemodynamic profiles would be desirable.
Transdermal nitroglycerine reaches a stable serum level as early as two hours
after application of the patch.
7
Its quick metabolization explains why there were no
significant alterations in Doppler velocimetric values measured at all days of the study
before application of the patches.
The increase in uterine artery flow with the use of intravenous, sublingual and
transdermal GTN has already been demonstrated in smaller and more heterogeneous
groups.
9,16,24
In the present study, although no placebo was used, improvement in
uteroplacental circulation was evident when comparing results before and 4 hours
after patch application.
Table 4 – Studies that analyze the hemodynamic response by Doppler velocimetry of
the uterine, umbilical, and middle cerebral arteries, after use of nitroglycerin with
pregnant women.
Studies
n
RA
uterine
umbilical
MCA
Grunewald et al
17
12
IV
no change
change
not applicable
Luzi et al
9
20
SL
change
change
no change
Cacciatore et al
16
15
TD
change
no change
no change
Kähler et al
24
25
TD
change
no change
no change
This study
30
TD
change
change
no change
n = number of cases; RA = route of administration; MCA = middle cerebral artery; IV =
intravenous; SL = sublingual; TD = transdermal
Nitric oxide causes dilation of the umbilical vessels in in vitro studies
18
, and by
being a small molecule it easily crosses the placental barrier.
25
The increase in the
umbilical artery flow has already been demonstrated with sublingual and intravenous
use.
9,17
However, Cacciatore et al.
16
, in a study with 15 patients and using
transdermal GTN, did not find any significant alteration of PI and RI of the umbilical
artery, notwithstanding a tendency to a decrease. In the present study, probably due to
a larger sample, the decrease in PI and RI was evident. Grunewald at al.
17
demonstrated that the PI of the umbilical artery is more pronounced in patients that
already show basal alterations, as in our study. Kähler et al.
25
demonstrated that
transdermal GTN did not modify Doppler velocimetric evaluation of the umbilical artery
in patients without preeclampsia. Probably women with endothelial dysfunction need a
smaller endothelial concentration of nitric oxide for the same response as healthy
women.
17
It was also demonstrated that the umbilical artery is less sensitive to the
endothelium-derived relaxing factor than the chorionic plate arteries.
26
In agreement with literature, PI and RI of the middle cerebral artery remained
unaltered with GTN administration, indicating that cerebral arterial vascular tonus is
not dependent of external nitric oxide supply.
9,16,27
When fetal hypoxemia occurs,
there is a decrease in cerebral vascular resistance as a defense mechanism.
28
As
GTN improves uterine and umbilical flow, a decrease in the compensatory central
vasodilatation could be expected. Probably this improvement was not sufficient to
reverse the brain-sparing effect during the period of study.
GTN caused a significant decrease in MAP, as the patients were under stable
doses of alpha-methyldopa. Similar results were demonstrated with intravenous
19,29
and transdermal use.
16
No occurrence of severe hypotension or tachycardia in any
patient was a tranquilizing fact. These results suggest the potential use of transdermal
GTN in association with other drugs to control arterial pressure in preeclampsia.
Headache was the most referred side effect. Its prevalence in this study was in
accordance with other authors.
17,19,27
In general, it was well controlled with common
analgesics and disappeared or decreased with adaptation to the medication. In some
cases, it was necessary to reduce the dosage or even to interrupt the treatment.
In conclusion, transdermal nitroglycerine improved Doppler velocimetric
parameters of the uterine arteries and fetoplacental circulation without modifying the
central arterial flow of the fetus, and contributed to the control of maternal arterial
pressure. Double-blind, randomized, placebo-controlled studies with a greater number
of cases are needed in order to determine if transdermal GTN could be efficacious as
adjuvant therapy in patients with severe preeclampsia.
REFERENCES
1. Samadi AR, Mayberry RM, Zaidi AA. Maternal hypertension and associated
pregnancy complications among African-American and other women in the United
States. Obstet Gynecol 1996;87: 557.
2. Robertson SA, Ingman WV, O’Leary S, Sharkey DJ, Tremellen KP. Transforming
growth factor beta: a mediator of immune deviation in seminal plasma. J Reprod
Immunol 2002;57:109-28.
3. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of
preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol
1996;175:1365-70.
4. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal
inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999;180:499-506.
5. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med
1993;329:2002-12.
6. Learmont JG, Poston L. Nitric oxide is involved in flow-induced dilation of isolated
human small fetoplacental arteries. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1056-60.
7. Hashimoto S, Kobayashi A. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of
glyceryl trinitrate and its Metabolites. Clin Pharmacokinetics 2003;42:205-221.
8. Morgan PJ, Kung R, Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a systematic
review. J Obstet Gynaecol Can 2002;24:403-9.
9. Luzi G, Caserta G, Iammarino G, Clerici G, Di Renzo GC. Nitric oxide donors in
pregnancy:fetomaternal hemodynamic effects induced in mild preeclampsia and
threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:101-9.
10. Meher S, Duley L. Nitric oxide for preventing preeclampsia and its complications.
The Cochrane Database Systematic Reviews 2007;18:CD006490.
11. Ramsay B, De Belder A, Campbell S, Moncada S, Martin JF. A nitric oxide donor
improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and in
women at high risk of preeclampsia. Eur J Clin Invest 1994;24:76-8.
12. Oyelese KO, Black RS, Lees CC, Campbell S. A novel approach to the
management of pregnancies complicated by uteroplacental insufficiency and
previous stillbirth. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1998;38:391-5.
13. Neri I, Valensise H, Facchinetti F, Menghini S, Romanini C, Volpe A. 24-hour
ambulatory blood pressure monitoring: a comparison between transdermal
glyceryl-trinitrate and oral nifedipine. Hypertens Pregnancy 1999;18:107-13.
14. Silver HM. Acute hypertensive crisis in pregnancy. Med Clin North Am
1989;73:623-38.
15. Davis DG, Brown PM. Re: glyceryl trinitrate (GTN) patches are unsuitable in
hypertensive pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2001;41:474.
16. Cacciatore B, Halmesmäki E, Kaaja R, Teramo K, Ylikorkala O. Effects of
transdermal nitroglycerin on impedance to flow in the uterine, umbilical, and fetal
middle cerebral arteries in pregnancies complicated by preeclampsia and
intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol 1998;179:140-5.
17. Grunewald C, Kublickas M, Carlström K, Lunell NO, Nisell H. Effects of
nitroglycerin on the uterine and umbilical circulation in severe preeclampsia. Obstet
Gynecol 1995;86:600-4.
18. Sato N, Tanaka KA, Szlam F, Tsuda A, Arias ME, Levy JH. The vasodilatory
effects of hydralazine, nicardipine, nitroglycerin, and fenoldopam in the human
umbilical artery. Anesth Analg 2003;96:539-44.
19. Cetin A, Yurtcu N, Guvenal T, Imir AG, Duran B, Cetin M. The effect of glyceryl
trinitrate on hypertension in women with severe preeclampsia, HELLP syndrome,
and eclampsia. Hypertens Pregnancy 2004;23:37-46.
20. Ramsay B, De Belder A, Campbell S, Moncada S, Martin JF. A nitric oxide donor
improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy and in
women at high risk of preeclampsia. Eur J Clin Invest. 1994;24:76-8
21. Thaler I, Amit A, Jakobi P. Itskovitz-Eldor J. The effect of isosorbide dinitrate on
uterine artery and umbilical artery flow velocity waveforms at mid-pregnancy.
Obstet Gynecol 1996;88:838-43.
22. Coleman MA, McCowan LM, North RA. Mid-trimester artery Doppler screening as
a predictor of adverse pregnancy outcome in high-risk women. Ultrasound Obstet
Gynecol 2000;15:7-12.
23. Arduini D, Rizzo G. Normal values of pulsatility index from fetal vessels: a cross-
sectional study om 1556 healthy fetuses. J Perinat Med 1990; 18:165-72.
24. Kähler C, Schleubner E, Möller A, Seewald HJ. Nitric oxide donors: effects on
fetoplacental blood flow. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;115:10-14.
25. Bustard MA, Farley AE, Smith GN. The pharmacokinetics of glyceryl trinitrate with
the use of the in vitro term human placental perfusion setup. Am J Obstet Gynecol
2002;1:187-90.
26. Chaudhuri G, Buga GM, Gold ME, Wood KS, Ignarro JL. Caracterization and
actions of human umbilical endothelium-derived relaxing factor. Br J Pharmacol
1991;102:331-6.
27. Lees C, Valensise H, Black R, Harrington K, Byiers S, Romanini C, Campbell S.
The efficacy and fetal–maternal cardiovascular effects of transdermal glyceryl
trinitrate in the prophylaxis of preeclampsia and its complications: a randomized
double-blind placebo-controlled trial Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:334–8.
28. Baschat AA; Gembruch U. The cerebroplacental Doppler ratio revisited. Ultrasound
Obstet Gynecol 2003; 21: 124-7.
CAPÍTULO IV
1. CONCLUSÕES
O presente estudo demonstrou uma resposta hemodinâmica favorável com o uso
transdérmico da NTG nas pacientes com pré-eclampsia grave e insuficiência
placentária.
Foi evidente a melhora nas medidas dopplervelocimétricas da artéria uterina e
artéria umbilical. Não houve alteração na artéria cerebral média. A cefaléia foi o efeito
colateral mais referido. Efeitos graves, como hipotensão importante e taquicardia
grave não foram relatados. A ação hipotensora da NTG também foi confirmada.
2. CONSIDERAÇÕES FINAIS E IMPLICAÇÕES
Uma das situações extremas da medicina é a condução de uma gravidez
comprometida por um quadro grave de pré-eclampsia e uma prematuridade
acentuada. Cada dia ganho pode aumentar as chances de vida do concepto, mais, ao
mesmo tempo, corre-se o risco do óbito intra-uterino, seqüelas neurológicas e
morbidade e mortalidade materna. Continua-se ainda sem um mecanismo eficaz de
prevenção da toxemia gravídica e com poucos instrumentos para seu controle.
Baseado nos resultados dos estudos fisiopatológicos e nos poucos estudos
clínicos já realizados, incluindo o nosso, que demonstram a melhora do fluxo uterino e
umbilical, com a NTG transdérmica, os medicamentos doadores de óxido nítrico
merecem uma avaliação com grandes trabalhos multicêntricos e randomizados,
avaliando como principal desfecho as condições neonatais e o desenvolvimento
neuropsicomotor das crianças. Ao mesmo tempo, novos doadores de óxido nítrico,
mais específicos e com menos efeitos colaterais devem ser desenvolvidos e
estudados na gestação.
APÊNDICES
APÊNDICE A
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS
RESPOSTA HEMODINÂMICA MATERNO FETAL COM A NITROGLICERINA
TRANSDÉRMICA, EM GESTANTES COM PRÉ-ECLAMPSIA GRAVE,
INSUFICIÊNCIA PLACENTÁRIA E PREMATURIDADE IMPORTANTE.
INVESTIGADOR: Alberto Trapani Júnior
ORIENTADORA: Prof. Dra. Maria Marlene de Souza Pires
FOLHA DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Meu nome é Alberto Trapani Júnior e estou desenvolvendo esta pesquisa. Você
está internada neste hospital com o diagnóstico de pré-eclampsia, que é uma doença
que acomete gestantes na segunda metade da gravidez, sendo que sua situação
exige internação e cuidados especiais, com sua saúde e de seu filho. Você recebe
medicações para manter sua pressão arterial sob controle.
Queremos estudar o efeito de um medicamento chamado nitroglicerina (NTG),
sobre o seu organismo e o seu bebê. Há evidências que ele, além de controlar a
pressão, pode melhorar a circulação de sangue entre você e a placenta e entre o
bebê e a placenta. Para isso, vamos utilizar um exame chamado dopplervelocimetria,
que é realizado com o mesmo aparelho e de maneira semelhante ao ultrassom
rotineiramente feito durante o pré-natal.
Pretendemos realizar o exame no dia anterior, na manhã de início da medicação
e quatro horas após início do tratamento. O esquema de exame será repetido por três
dias.
O uso deste medicamento já é rotina neste hospital, sendo que sua indicação e
dosagem já está previsto para seu caso, independente deste estudo. A Nitroglicerina
é indicada quando já existe uma alteração no fluxo de sangue. É administrada sob a
forma transdérmica, com adesivo colado entre as 8 e as 22 horas. Alguns efeitos
colaterais podem ocorrer. Não há registro de efeitos deletérios sobre o feto, com o
uso da NTG na gravidez.
A dopplervelocimetria dura aproximadamente 20 minutos e é o mais importante
exame para avaliar a saúde do bebê na pré-eclampsia. É um exame seguro e não
invasivo. Não há casos relatados de qualquer problema, tanto para a mãe, quanto
para o feto, com o esquema proposto com este exame.
Todas as informações serão confidenciais e só serão utilizadas neste trabalho.
Finalmente, você deve ficar ciente de que terá total liberdade para recusar, a
qualquer momento, sua participação neste estudo, e que isto não interferirá no
tratamento seu ou de sua criança, e que estamos a sua disposição para responder a
quaisquer dúvidas que você venha a ter. O telefone de contato é (48) 331.9104.
PACIENTE
Reconheço que os procedimentos dessa pesquisa descritos, do qual eu
tenho uma cópia, foram-me explicados. Adicionalmente, todas as minhas dúvidas foram
respondidas, e fui informada das alternativas em relação à participação neste estudo. Os
possíveis riscos e benefícios deste foram-me também explicados. Eu reconheço que
posso, agora e/ou futuramente, realizar quaisquer perguntas em relação ao estudo e
seus procedimentos. Foi-me, também, garantido o sigilo dos dados contidos nos
relatórios médicos, meus e de meu bebê; e nenhuma informação que possa revelar
minha identidade e de meu filho será liberada e/ou impressa sem minha permissão.
Eu compreendo que posso deixar o estudo em qualquer fase, se assim o desejar,
e que isto não afetará a qualidade dos cuidados médicos, meus e de meu bebê, no
Hospital Universitário.
Por estar de acordo, consinto em participar neste estudo.
_________________________________________ ____________________
(Nome completo) (Assinatura)
________________ ________________
(RG) (Data)
Pesquisador principal_________________________________________
APÊNDICE B
REFERENCIAL TEÓRICO INICIAL
Texto inicial, que deu origem ao primeiro capítulo da dissertação,
após adequação ao modelo atual.
INTRODUÇÃO
O nascimento prematuro, ou seja, aquele que ocorre em idades gestacionais
inferiores a 37 semanas é a principal causa de morbidade e mortalidade neonatal. A
chance de morte neonatal é maior em idades gestacionais (IG) precoces e pode ser 40
vezes maior do que no recém-nascido (RN) de termo. Para os RN com peso inferior a
1500g, o risco de complicações neurológicas é cerca de 20 vezes maior. As
internações hospitalares durante o primeiro ano de vida são três a quatro vezes mais
freqüentes nos prematuros.
1
Por outro lado, evitar a prematuridade continua sendo um grande desafio. Trata-
se de uma missão difícil, não apenas devido ao conhecimento incompleto dos fatores
etiológicos e da fisiopatologia da prematuridade por não se tratar apenas de um
problema de ordem médica, mas, também, educativo e social, o que o torna mais
complexo.
Um pré-natal de qualidade, realizado por uma equipe interdisciplinar, incluindo o
obstetra e o pediatra, está relacionado a uma menor taxa de mortalidade neonatal.
2
A antecipação eletiva ou indicada do parto, que corresponde a cerca de 50% dos
prematuros deve ser criteriosamente praticada, apoiada no emprego de novas
tecnologias para avaliação do bem estar fetal. É importante salientar que, na maioria
das vezes, o determinante direto do parto eletivo é a chamada "alteração da vitalidade
fetal"
1
A Pré-eclampsia é um dos principais determinantes da antecipação do parto, seja
por sofrimento fetal, seja por indicação materna. O aparecimento de um quadro de
insuficiência placentária grave numa idade gestacional muito pequena é uma situação
crítica. A interrupção da gravidez apresenta um grande risco de óbito ou seqüelas
graves no recém-nascido. A manutenção da gravidez pode determinar uma lesão
neurológica grave, ou até mesmo o óbito intra-útero.
PRÉ-ECLAMPSIA
A pré-eclâmpsia é reconhecida como a doença das múltiplas teorias,
decorrência do desconhecimento da etiologia e das várias possibilidades
fisiopatológicas já formuladas para a doença ao longo dos anos.
3
Necessita da presença do trofoblasto, mas não necessariamente do feto, para se
desenvolver.
4
Quanto mais massa placentária, maior o risco.
5
Além disso, a única
intervenção capaz de resolver definitivamente a pré-eclâmpsia é a retirada da
placenta. Alguns autores, inclusive, defendem a curetagem uterina rotineira com o
objetivo de eliminar todo o tecido trofoblástico o mais rapidamente possível.
6
Durante a gestação normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas
espiraladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo endotélio e
destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações
fazem com que a artéria aumente seu calibre e permita um maior aporte de sangue
para a placenta. Na pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira
completa: as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta
será menor.
4,7
Como conseqüência ocorre sofrimento tecidual da placenta, com baixa
perfusão de toda estrutura, inclusive o endotélio, que sofre lesão e libera os
marcadores inflamatórios (fator de Von Willebrant, PCR, fator de angiogênese etc).
Este quadro, de isquemia placentária por deficiência da invasão placentária,
pressupõe uma extensão sistêmica do processo, (rins, fígado,encéfalo e miocárdio).
8
Atualmente está bem definido que a pré-eclâmpsia tem alguns pontos centrais
da fisiopatologia, como exemplo, a lesão endotelial associada à ativação do sistema
renina-angiotensina (SRA). Sabe-se, desde os estudos de Gant et al., que para a
gravidez se processar adequadamente deve ocorrer uma vasodilatação sistêmica, a
qual permita expansão plasmática e baixa reatividade do endotélio às substancias
vasoconstritoras do SRA.
9
Na gestante com boa adaptação gestacional, este estado
refratário é promovido por liberação maciça de óxido nítrico.
10
Esta ação depende de
endotélio íntegro, já que o óxido nítrico é produzido e armazenado neste. Acredita-se
que a angiotensina II em elevadas concentrações promove lesão endotelial sistêmica,
assim como a aldosterona, também em concentrações elevadas.
11
A importância do reconhecimento da lesão endotelial, como ponto central da
fisiopatologia da pré-eclâmpsia, refere-se às novas possibilidades terapêuticas da
doença. Proteger o endotélio tem sido o alvo de várias especialidades médicas em
suas propostas terapêuticas.
3
A hipótese da má adaptação imunológica
Diversos dados epidemiológicos sugerem que um tempo menor de exposição
aos antígenos paternos aumentam o risco da doença.
12-14
Também existem
evidências que uma falha na mudança do perfil da reação inflamatória, na gestação,
do tipo 1 para o tipo 2 (que estimula a invasão trofoblástica) poderia ser uma das
origens das alterações que desencadeiam a pré-eclampsia.
15
A hipótese da incompatibilidade genética
Temos também dados epidemiológicos que reforçam à hipótese da
incompatibilidade genética.
16,17
Alguns genes já mostraram associação com a pré-
eclâmpsia, mas a maioria deles é rara.
18
Pesquisas apontam para um envolvimento
do sistema de reconhecimento de antígenos através dos antígenos leucocitários
humanos ou HLA e os linfócitos NK.
19
Como o gene que sintetiza o HLA é herdado do pai e o que sintetiza o NK é
herdado da mãe, justifica os mecanismos envolvidos no padrão de herança genética
da pré-eclâmpsia.
20
A hipótese da reação inflamatória exacerbada
Alguns defendem a idéia de existir dois tipos de pré-eclampsia: uma de origem
placentária, que seria explicada pela invasão trofoblástica deficiente, e uma de origem
materna, que seria mais comum em pacientes com doenças pré-existentes.
5
Essas
duas formas de pré-eclâmpsia teriam como mecanismo comum a indução da hipóxia
placentária, com uma reação inflamatória exacerbada sistêmica e a disfunção
endotelial, que levariam às manifestações clínicas da pré-eclampsia.
8,21
Mesmo na gestação sem pré-eclâmpsia, a concentração de células inflamatórias
é superior às de mulheres não grávidas, portanto,a gravidez, por si só, já seria um
estado inflamatório. A pré-eclâmpsia poderia ser apenas uma reação exagerada, um
extremo da reação inflamatória fisiológica.
22
Na teorias dos “debris placentários”, a apoptose das células da placenta com
liberação na corrente sanguínea de microfragmentos de sinciciotrofoblasto, poderiam
causar dano endotelial e ação pró-inflamatória.
22
A hipótese da disfunção endotelial sistêmica
Teorias atuais caracterizam a pré-eclâmpsia como tendo de duas etapas: a
primeira etapa, pré-clínica, ocasionada pelos fatores mencionados anteriormente, e a
etapa clínica, na qual as manifestações sistêmicas da doença levariam ao conjunto de
sinais e sintomas conhecido como pré-eclâmpsia. A disfunção endotelial sistêmica
seria o elo entre estas fases e estaria intrinsecamente ligada a questão dos fatores
angiogênicos e antiangiogênicos.
4,23
Os principais fatores envolvidos são o fator de
crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o fator de crescimento placentário
(PLGF). Esses fatores, além de estimularem o surgimento de novos vasos, terão o
papel fundamental de manutenção da estabilidade do endotélio e de reparação de
lesões endoteliais. O VEGF induz a produção de óxido nítrico e prostaciclinas que,
por sua vez, diminuem o tônus vascular e a pressão arterial.
4
Outra observação
interessante é que o uso de inibidores do VEGF em tratamentos experimentais para
câncer levaram ao surgimento de uma sintomatologia pré-eclâmpsia-like, com
hipertensão e proteinúria, em pacientes do sexo masculino.
4
A disfunção endotelial sistêmica produz as manifestações clínicas da pré-
eclâmpsia. O aumento da permeabilidade endotelial levará ao surgimento do edema e
da proteinúria. A agregação plaquetária aumentada estimulada pelo endotélio
disfuncional levará a distúrbios de coagulação e à alteração na relação tromboxano-
prostaciclina que, juntamente com a não perda da reatividade vascular e com o
estímulo ao sistema renina-angiotensina, induzirá a hipertensão.
24
ÓXIDO NÍTRICO
Estudos in vitro e in vivo fornecem informações que o óxido nítrico desempenha um papel importante na regulação do
tônus vascular e na perfusão placentária durante a gravidez.
25,26
Ele já foi chamado de fator dilatador derivado do endotélio
(endothelium-derived relaxing factor ou EDRF). Origina-se do metabolismo da L-arginina nas células endoteliais. Se difunde
livremente para as células do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato ciclase, que catalisa a conversão da guanosina
trifosfato para guanosina monofosfato (GMP cíclico). Isto leva a um efeito vasodilatador cálcio mediado.
27
Estudos têm fornecido
evidências de uma diminuição da resistência umbilical devido o ON, durante a gravidez.
28,29
TRINITRATO DE GLICERINA ou NITROGLICERINA (NTG)
Figura 1. Molécula da nitroglicerina (trinitrato de glicerina) (http://en.academic.ru/dic.nsf/enwiki/1606053)
É um potente vasodilatador, usado há mais de 120 anos para o tratamento da angina pectoris e, mais recentemente, nas
fases aguda e crônica do infarto do miocárdio e na insuficiência cardíaca congestiva. A partir de uma perspectiva farmacológica,
a NTG é considerado uma pró-droga, já que o óxido nítrico é gerado no local de ação.
30
Duas vias de biotransformação são propostas. A primeira é a que produz o óxido nítrico e contribui diretamente para a
vasodilatação. A segunda é uma via de desintoxicação, que produz nitritos inorgânicos, sem aparente efeito cardiovascular.
Independente de seu modo de administração a NTG desaparece do plasma dentro de alguns minutos. A meia-vida de seus
metabólitos varia de 30 minutos a 6 horas. Com a administração transdérmica, a concentração
plasmática estável é alcançada em cerca de duas horas (com adesivo de
10mg/24hs).
30
A tolerância, atenuação ou perda de seu efeito terapêutico, é a principal
limitação da eficácia clínica, sendo observada até 12 a 24 horas após o início do uso.
Alguns mecanismos foram propostos para atenuar este efeito, como a administração
intermitente ou adesivos de liberação crescente.
31,32
Devido a sua indicação inicial, não temos um grande número de gestantes que
utilizaram a NTG, portanto, seu risco ainda não foi completamente estabelecido. Não
temos referências de dano fetal e, pelo menos no segundo e terceiro trimestre, o seu
uso parece seguro. Classificado como fator de risco B por alguns autores
33
e do grupo
C por outros
34
(provavelmente por desconhecimento de estudos em animais, que já
foram realizados).
Na gravidez, a NTG tem sido indicada em várias situações:
Inibição do trabalho e parto prematuro
Alguns autores tem estudado o uso da NTG na inibição do trabalho de parto
prematuro. Comparando com placebo, em 153 pacientes entre 24 e 32 semanas,
reduziu o risco de desfechos neonatais desfavoráveis (RR 0,29, 95% CI 0,08 – 1,00).
Comparando com os agonistas beta-adrenérgicos sua efetividade como tocolítico foi
semelhante ou um pouco inferior.
35
Profilaxia da pré-eclampsia
Meher et col, em 2007,
36
realizou uma revisão sistemática e identificou 22
estudos com o uso da NTG para prevenção da pré-eclâmpsia, sendo que em cinco a
metodologia foi aceitável. Até agora, os resultados não são conclusivos e o seu uso
preventivo não está indicado, enquanto estudos mais amplos não forem realizados. O
uso da L-arginina está em estudo, ainda sem resultados.
Retardo de crescimento intra-uterino
Baseado na melhora do fluxo em vasos uterinos, a NTG tem sido preconizado
nos casos de retardo de crescimento intra-uterino, quando a insuficiência placentária
está presente.
37,38
Controle da pressão arterial na pré-eclampsia
Apesar do uso da NTG em gestantes normotensas não determinar alteração
significativa da pressão arterial,
39
vários estudos tem demonstrado ação anti-
hipertensivas em casos de pré-eclampsia e em crises hipertensivas.
38,40-43
DOPPLERVELOCIMETRIA
O estudo não invasivo da circulação fetal por este método foi descrito pela
primeira vez por Fitzgerald & Drumm em 1977, os quais relataram o uso da “onda
contínua” pela técnica Doppler nas artérias umbilicais. Um ano depois, Gill et al.
utilizaram o Doppler pulsado para medir de forma quantitativa o fluxo umbilical.
44
Até os dias atuais, não foi descrita lesão biológica em fetos humanos submetidos
ao Doppler diagnóstico. Portanto, o Doppler pulsado e o colorido é seguro na
gestação.
45
Os índices comumente utilizados na maioria dos equipamentos, são o índice de
resistência (IR) ou índice de Pourcelot, a relação sístole/diástole (S/D) ou relação A/B
e o Índice de pulsatilidade (IP).
44
O fluxo pode também ser avaliado pela análise qualitativa da onda, de acordo
com a presença ou ausência do fluxo final na diástole. Baixa pulsatilidade é indicativa
de baixa resistência distal ao fluxo e elevado índice de pulsatilidade ocorre em
elevada resistência no leito vascular.
44
Fluxo na artéria uterina
A avaliação da artéria uterina tem sido preconizada como preditivo de risco da
toxemia gravídica. A persistência bilateral da incisura diastólica, além de 26 semanas,
é definido como sinal da placentação defeituosa. Atualmente, tem sido mais
valorizado a Dopplervelocimetria, e o índice de resistência médio acima de 0,58 m/s é
considerados anormais.
46
Fluxo na artéria umbilical
A análise Doppler que melhor representa o fluxo arterial, com redução
progressiva nos índices de resistência é a análise no topo placentário do cordão
umbilical.
47
Com o avanço da gestação a onda Doppler da artéria umbilical demonstra
um progressivo aumento na velocidade diastólica final e um declínio dos índices de
resistência. Em gestações normais o fluxo diastólico sempre estará presente a partir
de 15 semanas.
44
As tabelas de Arduini e Rizzo
48
são utilizadas para diagnóstico de
normalidade, inclusive da artéria cerebral média.
Fluxo da artéria cerebral média
A artéria cerebral média pode ser identificada em um corte transverso do cérebro
fetal obtido ao nível do diâmetro biparietal, movendo-se o transdutor em direção à
base do crânio ao nível da asa menor do osso esfenóide. Usando o fluxo a cores, a
artéria cerebral média pode ser vista como um ramo maior e lateral do polígono de
Willis, percorrendo ântero-lateralmente o bordo entre a fossa cerebral média e
anterior.
49
Ducto venoso
O ducto venoso se origina da veia umbilical antes de sua curvatura à direita. O
diâmetro do ducto venoso corresponde a aproximadamente um terço do diâmetro da
veia umbilical e o ducto penetra na veia cava inferior em um vestíbulo imediatamente
abaixo do diafragma. O ducto venoso pode ser visibilizado em toda sua extensão em
uma incidência longitudinal médio sagital do tronco. O padrão típico da onda no fluxo
em vasos venosos consiste em três fases.O fluxo ausente ou reverso na contração
atrial no ducto venoso representa grave comprometimento fetal.
49
A utilização da dopplervelocimetria para avaliação do “bem estar“ fetal baseia-se
na adaptação circulatória fetal a condição de hipoxia crônica por insuficiência
placentaria. Existem evidências científicas que nos fazem acreditar que diante da
hipoxia o feto lança mão da redistribuição do seu fluxo sangüíneo para órgãos
preferenciais como cérebro, adrenal, baço e coração, em detrimento do resto do
corpo.
50
Na fase mais avançada da vasoconstricção arterial periférica, representada pela
ausência de fluxo diastólico, ou por fluxo diastólico reverso, se observa dano vascular
placentário importante. Estas alterações no padrão Doppler da artéria umbilical
aumentam o risco de mortalidade fetal indicando uma vigilância fetal rigorosa para
determinar o momento ideal da interrupção nos casos com prematuridade extrema.
51
Estas alterações antecedem os traçados cardiotocográficos anormais e deste
modo, a monitorização da circulação fetal pode representar um método mais acurado
na determinação do tempo ótimo para a interrupção da gravidez.
52
JUSTIFICATIVA
Realizamos uma revisão inicial, no PUBMED/MEDLINE e Cochrane Library,
utilizando os termos: NITROGLYCERIN, GLYCERYL TRINITRATE, NITRIC OXIDE
DONOS e PREECLAMPSIA, com o objetivo de encontrar artigos referentes ao uso da
nitroglicerina, para tratamento, em pacientes com pré-eclampsia. Encontramos 45
referências (do ano de 1958 a 2009), sendo que apenas 8 eram estudos clínicos
específicos. Todos com um número muito pequeno de casos e metodologia
heterogênea. Não existem estudos duplo cego e randomizados com metodologia
adequada. Apenas dois artigos utilizam a administração transdérmica na pré-
eclampsia, com poucos casos, demonstram aumento do fluxo na artéria uterina, mais
não confirmam melhora no fluxo feto-placentário.
A hipótese estudada é que a nitroglicerina, com a administração transdérmica,
tenha um perfil favorável, como opção terapêutica para gestantes com quadro de pré-
eclampsia grave e insuficiência placentária, principalmente, através da melhora do
fluxo útero-placentário e feto-placentário.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
22. Bittar, R E. O que fazer para evitar a prematuridade?. Rev. Assoc.
Med. Bras. vol.47 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2001
23. Lippi UG, Garcia SAL, Grabert HH. Assistência pré-natal e resultados
perinatais. Revista Brasileira de Ginecologia 1993;15(4):171-6.
24. Cabral ACV, Cabral MA, Brandão A, Osanan GC, Lopes, APB. Aspectos atuais
da fisiopatologia da pré-eclâmpsia com repercussões na conduta. Femina
2009:37(6):305-8
25. Corrêa MDJ, Aguiar RALP, Corrêa MD. Fisiopatologia da pré-eclâmpsia:
aspectos atuais, Femina 2009:37(5)247-53
26. Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal
booking:systematic review of controlled studies. BMJ. 2005;330(7491):565-71.
27. Magann EF, Martin JN Jr, Isaacs JD, Perry KG Jr, Martin RW, Meydrech EF.
Immediate postpartum curettage: accelerated recovery from severe
preeclampsia. Obstet Gynecol. 1993;81(4):502-6.
28. Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L.
Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J
Obstet Gynaecol. 1991;98(7):648-55.
29. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal
inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt
1):499-506.
30. Gant NF, Whalley PJ, Everett RB, Worley RJ, MacDonald PC. Control of
vascular reactivity in pregnacy. Am J Kidney Dis. 1987;9(4):303-7.
31. Lyall F, Greer IA. The vascular endothelium in normal pregnancy and pre-
eclampsia. Rev Reprod. 1996;1(2):107-16.
32. Brown NJ. Aldosterone and vascular inflammation.
Hypertension.2008;51(2):161-7.
33. Luo ZC, An N, Xu HR, Larante A, Audibert F, Fraser WD. The effects and
mechanism of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review.
Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21(Suppl 1):36-45.
34. Robillard PY, Hulsey TC, Périanin J, Janky E, Miri EH, Papiernik E. Association
of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before
conception. Lancet. 1994;344(8928):973-5.
35. Robillard PY, Dekker GA, Hulsey TC. Revisiting the epidemiological standard of
preeclampsia: primigravidity or primipaternity? Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol. 1999;84(1):37-41.
36. Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine
interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2
phenomenon?Immunol Today. 1993;14(7):353-6.
37. Cincotta RB, Brennecke SP. Family history of pre-eclampsia as a predictor for
pre-eclampsia in primigravidas. Int J Gynaecol Obstet. 1998;60(1):23-7.
38. Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, Kerber R, Mineau G, Carrillo J, et al. Paternal
and maternal components of the predisposition to preeclampsia. N Engl J Med.
2001;344(12):867-72.
39. Wilson ML, Goodwin TM, Pan VL, Ingles SA. Molecular epidemiology of
preeclampsia. Obstet Gynecol Survey. 2003;58(1):39-66.
40. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia.
Science. 2005;308(5728):1592-4.
41. Hiby SE, Walker JJ, O’shaughnessy KM, Redman CW, Carrington M,
Trowsdale J, Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes
influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J Exp Med.
2004;200(8):957-65.
42. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome
of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol.
1996;175(5):1365-70.
43. Redman CW, Sargent IL, Pre-eclampsia, the placenta and the maternal
systemic inflammatory response: a review. Placenta. 2003;(Suppl1):S21-7.
44. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365(9461):785-
99.
45. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. Pathophysiology of the clinical
manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):543-9.
46. Myatt L, Brewer A, Brockman DE. The action of nitric oxide in theperfused
human fetal-placental circulation. Am J Obstet Gynecol 1991;164:687–92.
47. Gude NM, King RG, Brennecke SP. Role of endothelium-derivednitric oxide in
maintenance of low fetal vascular resistance in placenta. Lancet
1990;336(8730):1589–90.
48. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med
1993;329:2002–12.
49. Paulick RP, Meyers RL, Rudolph AM. Vascular responses of umbilical-placental
circulation to vasodilators in fetal lambs. Am J Physiol 1991;261(1 Pt 2):H9–14.
50. Sladek SM, Magness RR, Conrad KP. Nitric oxide and pregnancy. Am J Physiol
1997;272(Pt 2):R441–463.
51. Hashimoto,S, Kobayashi, A.Clinical Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Glyceryl Trinitrate and its Metabolites. Clin.
Pharmacokinetics, 2003 42(3):205-221
52. Reiniger G, lehmann G. Increasing nitroglycerin release from patches enable
circumvention of early nitrate tolerance. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12(2)217-
24.
53. Pepini CJ, Lopez LM, Bell DM, et al. Effects of intermittent transdermal
nitroglycerin on occurrence of ischemia after patch removal: results of the
second transdermal intermittent dosing evaluation study (TIDES-II). J Am Coll
Cardiol 1997; 30:955-61.
54. Briggs, G. G. Freeman,R. F. Yaffe, S. J. Drugs in Pregnancy and
Lactation. Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1999, 1003-1007
55. Uptodate, nitroglycerin: Drug information. March 2009. [acesso em 07 nov
2009] Disponível em:
http:www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=drug_1_z/1827
68&selectedTitle=1%7E150&source=search_result
56. Simhan N, Caritis S. Uptodate, Inhibition of acute preterm labor. 2009 [acesso
em 07 nov 2009] Disponível em:
http:www.uptodateonline.com/online/content/topic.do?topicKey=pregcomp/1159
1&selectedTitle=1%7E150&source=search_result
57. Meher S, Duley L.Nitric oxide for preventing pre-eclampsia and its
complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD006490.
58. Oyelese KO, Black RS, Lees CC, Campbell S. A novel approach to the
management of pregnancies complicated by uteroplacental insufficiency and
previous stillbirth. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998 Nov;38(4):391-5.
59. Cacciatore B, Halmesmäki E, Kaaja R, Teramo K, Ylikorkala O. Effects of
transdermal nitroglycerin on impedance to flow in the uterine, umbilical, and
fetal middle cerebral arteries in pregnancies complicated by preeclampsia and
intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol. 1998 Jul;179(1):140-5.
60. Lees C, Valensise H, Black R, Harrington K, Byiers S, Romanini C, Campbell S.
The efficacy and fetal–maternal cardiovascular effects of transdermal glyceryl
trinitrate in the prophylaxis of pre-eclampsia and its complications: a
randomized double-blind placebo-controlled trial Ultrasound Obstet Gynecol
1998;12:334–338
61. Neri I, Valensise H, Facchinetti F, Menghini S, Romanini C, Volpe A. 24-hour
ambulatory blood pressure monitoring: a comparison between transdermal
glyceryl-trinitrate and oral nifedipine. Hypertens Pregnancy. 1999;18(1):107-13.
62. Silver HM. Acute hypertensive crisis in pregnancy. Med Clin North Am. 1989
May;73(3):623-38.
63. Davis DG, Brown PM. Re: glyceryl trinitrate (GTN) patches are unsuitable in
hypertensive pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2001 Nov;41(4):474..
64. Cabral, ACV. Demian, AA. Leite, HV. Pereira, AK. Avaliação do uso
da Nitroglicerina Transdérmica no Controle Pressórico da Pré-
eclâmpsia. Femina, vol29(9) Out2001.
65. Pires P, Faundes A. Dopplervelocimetria na avaliação hemodinâmica materno-
fetal. Femina, Junho 2007(35)6:383-90
66. Murta, C.G.V., Batistuta, P.N., Cunha, J.S.F., Dopplerfluxometria no estuda da
circulação fetal: revisão do aspecto de segurança. Radiol Bras vol.35 no.6 São
Paulo Nov./Dec. 2002
67. Coleman MA, McCowan LM, North RA. Mid-trimester uterine artery Doppler
screening as a predictorof adverse pregnancy outcome in high-risk women.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;15(1):7-12
68. Maulik D. Basic principles of Doppler ultrasound as appliedin obstetrics. Clin
Obstet Gynecol 1989; 32: 628-44.
69. Arduini D, Rizzo G. Normal values of pulsatility index from fetal vessels: a
cross-sectional study on 1556 healthy fetuses. J Perinat Med 1990; 18(3):165-
72
70. Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K. Doppler studies in fetal hypoxaemic
hypoxia. In: Placental and fetal Doppler. Nicolaides, KH, Rizzo G, Hecher K
(eds). Partenon Publishing: Carnforth, UK; 2000; 67-88.
71. Baschat AA; Gembruch U. The cerebroplacental Doppler ratio revisited.
Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 124-7.
72. Francisco RPV, Nomura RM, Miyadahira S, Zugaib M. Diástole zero ou reversa
na dopplervelocimetria das artérias umbilicais. Ver Assoc Méd Brás 2001; 47:
30-6.
73. Hornbuckle J, Vail A, Spiegelhalter D et al. The GRIT study group. A
randomized trial of timed delivery for the compromised pre-term fetus; short-
term outcomes and Bayesian interpretation. Br J Obstet Gynaecol 2003;110:
27-32.
APÊNDICE C
DISCUSSÃO COMPLEMENTAR
Dados complementares a discussão do artigo, dando mais
detalhes da relação com a literatura
FLUXO UTERINO
Luzi et al, fizeram um estudo, controlado com placebo, comparando o uso da NTG sublingual em gestantes com pré-
eclampsia leve e gestantes sem pré-eclampsia. Demonstrou redução dos níveis pressóricos em ambos os grupos. Contudo, a
diminuição do índice de pulsatividade na artéria uterina, só ocorreu no grupo com pré-eclampsia.
1
Esta maior sensibilidade do
endotélio comprometido também é referida por outros autores.
2,3
Nakatsuka et al utilizou o dinitrato de isossorbida (também doador de
óxido nítrico) em 12 gestantes com pré-eclampsia e oligodramnia, por um longo
período(de quatro a 30 dias). Obteve redução da pressão arterial, melhora do
fluxo uterino e umbilical e um aumento de quatro vezes no maior bolsão de
líquido amniótico.
4
FLUXO UMBILICAL
Sato ET al, estudando a resposta vascular em anéis de cordão umbilical, demonstrou que a NTG determinava
vasodilatação significativa, tanto em gestantes normotensas quanto hipertensas, sendo inclusive mais efetivo que a nicardipina
(bloqueador de canal de cálcio) e hidralazina.
5
Esta ação pode ter contribuído para a diminuição da resistência da artéria
umbilical em nosso estudo, contudo, acreditamos que a ação nos pequenos vasos placentários, a nível das vilosidades
principalmente, foi o fator mais importante.
O único trabalho com desenho semelhante ao nosso e utilizando a NTG transdérmica, que encontramos publicado, foi
realizado por Cacciatore et al.
6
Avaliou 15 gestantes com pré-eclampsia grave. Além do número pequeno de casos, a amostra
era mais heterogenia, incluindo pacientes com até 36 semanas e sem, necessariamente, alteração no fluxo da artéria umbilical.
Utilizou a NTG contínua (sem a interrupção noturna). A redução no IP e IR da artéria uterina e a
estabilidade destes índices na artéria cerebral também foram encontrados. Quanto ao
fluxo na artéria umbilical, apesar de uma tendência de melhora, sua casuística não
demonstrou significância estatística. Esta diferença de resultados deve-se,
provavelmente, ao número maior de casos e ao fato que em todas as nossas
pacientes o fluxo basal da artéria umbilical já estava alterado, refletindo um provável
maior grau de comprometimento endotelial, e portanto, uma maior sensibilidade ao
óxido nítrico suplementar.
Grunewald et al, avaliou os efeitos da NTG em infusão endovenosa na
circulação uterina e umbilical, através do IP medido pelo Doppler, em 12 gestantes
com pré-eclampsia grave. Demonstrou uma redução no IP da artéria umbilical, que foi
mais acentuado nas pacientes já com alteração basal. A medida sérica do GMP
cíclico não apresentou alterações com a administração da NTG.
3
A diminuição da
PAM, pressão arterial sistólica e diastólica também foi significativa, tal qual nosso
estudo com uso transdérmico.
FLUXO CEREBRAL MÉDIA
Em experimentos in vitro com placentas humanas, Bustard ET al verificou que a
NTG encontra-se no sangue do lado fetal, com cerca de 18,5% da concentração
sérica materna, usando dose habitual para tocólise.
7
Como a NTG é uma molécula
lipofílica de baixo peso molecular, que atravessa a placenta através de difusão simples,
7
provavelmente a
biotransformação na interface materno-fetal deve ser a responsável pela sua redução no sangue fetal. Experimentos com
ovelhas também demonstraram que não houve alteração no fluxo central dos fetos prematuros, após a infusão de NTG na mãe.
8
Estes dados justificam nossos resultados, que demonstram uma resposta significativa nos vasos uterinos e umbilical e
praticamente nenhuma ação no fluxo central do feto.
PRESSÃO ARTERIAL
Cetin ET al, em um estudo retrospectivo de uma série de 55 gestantes, sendo 24
com pré-eclampsia grave, verificou a efetividade da NTG endovenosa, para controle
da hipertensão, tanto sistólica quanto diastólica, sem efeitos adversos significativos
maternos ou fetais.
9
Resultados coincidente com os nossos, apesar da via de
administração diversa.
Manzur-Verástegui et AL, em estudo recente, sendo o único trabalho
randomizado controlado que compara a NTG com a Nifedipina para o controle agudo
da hipertensão na pré-eclâmpsia, demonstrou que a NTG endovenosa (5 a
15/mg/min) foi mais eficiente que a nifedipina sublingual (10mg) para o controle de
crise hipertensiva em gestante fazendo uso de sulfato de magnésio. Os efeitos
adversos foram semelhantes em ambos os grupos, inclusive a freqüência cardíaca
materna e os resultados perinatais.
10
Aliado aos nossos resultados, que demonstram
melhora do fluxo uterino e umbilical, a NTG pode ser uma opção nos casos agudos,
principalmente se a hidralazina não estiver disponível, apesar que estudos com uma
casuística maior e outras dosagens ainda serem necessários.
Neri et al, avaliou, através da monitorização ambulatorial por 24hs da pressão arterial, um grupo de gestantes com pré-
eclampsia, antes e após receberem NTG ou nifedipina, sendo que ambas as drogas foram efetivas na diminuição da pressão
arterial sistólica e diastólica e sem diferenças entre elas.
11
Cacciatore et al também apresentou resultados na redução da PAM comparáveis aos nossos. Teve uma redução de 122
+/- 8 para 117 +/-7 mmHg,
6
enquanto tivemos de 119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/-4,4 mmHg.
EFEITOS COLATERAIS
A cefaléia é efeito colateral freqüente com o uso da NTG, como em outros nitratos, decorrente da vasodilatação cerebral
dose-dependente. Sua regressão costuma ocorrer após alguns dias de uso, apesar da manutenção da terapia. Em alguns casos,
pode ser necessário o uso de analgésicos leves. A diminuição da dose pode ser eficaz. Raramente, o medicamento necessita
ser retirado.
12
Cetin et al, usando NTG endovenosa em 55 gestantes , teve que usar analgésico em 8 (14,5%) por cefaléia
significativa.
9
Grunewald et al, também usando NTG endovenosa, referiu 16,6% de cefaléia.
3
Cacciatore et al, avaliando o uso da
NTG transdérmica em 17 gestantes com pré-eclampsia, comenta que todas tiveram algum grau de cefaléia no primeiro adesivo,
mais apenas duas (11,8%) necessitaram de analgésicos e, inclusive, tiveram que descontinuar o tratamento.
6
Estranhamente,
um estudo randomizado e placebo controlado, com gestantes hipertensas, que iniciou em 1999, na Austrália, teve que ser
interrompido pois as primeiras sete gestantes randomizadas para o uso da NTG 10 mg tiveram cefaléia grave, tendo que retirar o
adesivo nas primeiras seis horas.
13
Lees et al, em 20 gestantes sem pré-eclampsia, usando NTG em adesivos de 5mg, referiram
apenas 10% de cefaléia.
14
Em nosso estudo, das 33 gestantes que iniciaram o uso do adesivo de 10 mg, 79% tiveram algum
grau de cefaléia inicial, contudo, em apenas dois casos (6%) o adesivo teve que ser retirado. Nos demais, a cefaléia
desapareceu gradativamente e/ou foi controlada com paracetamol oral. Estes dados sugerem que um grande estudo,
principalmente multicêntrico, necessita de uma estratégia para contornar a limitação da cefaléia inicial. Algumas possibilidades,
como associação inicial com um analgésico, início com baixas doses e aumento gradativo ou outras opções de doadores de
óxido nítrico devem ser consideradas.
A irritação cutânea, geralmente leve, que esteve presente em 9% de nossos casos, são referidos em outros estudos,
sendo que sua incidência é igual entre os grupos medicados e o uso do placebo,
14
fazendo crer que é devido a sensibilidade ao
adesivo e não a medicação liberada.
PREVENÇÃO
Em gestantes de risco para pré-eclampsia, a infusão de NTG diminuiu o IP e a
incisura pós-sistólica, entre 24 a 26 semanas de gestação.
15
Estudando fragmentos de placenta humana, coletados logo após o parto, e
submetidos a ciclos de oxigenação e hipóxia, Belkacemi et al demonstraram que a
nitroglicerina, em baixas concentrações, foi capaz de proteger o sinciciotrofoblasto de
alterações apoptóticas e necróticas.
16
Estas recentes observações reforçam a
importância de novos estudos clínicos, atentos aos insucessos anteriores,
17
com
drogas doadoras de óxido nítrico, visando a prevenção da pré-eclampsia, em grupos
de risco.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Luzi G, Caserta G, Iammarino G, Clerici G, Di Renzo GC. Nitric oxide donors in
pregnancy: fetomaternal hemodynamic effects induced in mild pre-eclampsia
and threatened preterm labor. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999 Aug;14(2):101-
9.
2. Kähler C, Schleubner E, Möller A, Seewald HJ. Nitric oxide donors: effects on
fetoplacental blood flow. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;115:10-14.
3. Grunewald C, Kublickas M, Carlström K, Lunell NO, Nisell H.Effects of
nitroglycerin on the uterine and umbilical circulation in severe preeclampsia.
Obstet Gynecol. 1995 Oct;86 (4Pt1):600-4.
4. Nakatsuka M, Takata M, Tada K, Asagiri K, Habara T, Noguchi S, Kudo T, A
Long-term Transdermal Nitric Oxide Donor Improves Uteroplacental Circulation
in Women With Preeclampsia. J Ultrasound Med 2002 21:831-6.
5. Sato N, Tanaka KA, Szlam F, Tsuda A, Arias ME, Levy JH. The vasodilatory
effects of hydralazine, nicardipine, nitroglycerin, and fenoldopam in the human
umbilical artery. Anesth Analg. 2003 Feb;96(2):539-44
6. Cacciatore B, Halmesmäki E, Kaaja R, Teramo K, Ylikorkala O. Effects of
transdermal nitroglycerin on impedance to flow in the uterine, umbilical, and
fetal middle cerebral arteries in pregnancies complicated by preeclampsia and
intrauterine growth retardation. Am J Obstet Gynecol. 1998 Jul;179(1):140-5.
7. Bustard MA, Farley AE, Smith GN. The pharmacokinetics of glyceryl trinitrate
with the use of the in vitro term human placental perfusion setup. Am J Obstet
Gynecol. 2002 Jul;(1):187-90
8. Skarsgard E, VanderWall K, Morris J, Roman C, Heymann MA,Harrison M.
Effects of nitroglycerin and indomethacin on fetalmaternal circulation and on
fetal cerebral blood flow and metabolism in sheep. Am J Obstet Gynecol
1999;181:440-5.
9. Cetin A, Yurtcu N, Guvenal T, Imir AG, Duran B, Cetin M. The effect of glyceryl
trinitrate on hypertension in women with severe preeclampsia, HELLP
syndrome, and eclampsia. Hypertens Pregnancy. 2004;23(1):37-46.
10. Manzur-Verástegui S, Mandeville PB, Gordillo-Moscoso A, Hernández-Sierra
JF, Rodríguez-Martínez M. Efficacy of nitroglycerine infusion versus sublingual
nifedipine in severe pre-eclampsia: a randomized, triple-blind, controlled trial.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008 May;35(5-6):580-5.
11. Neri I, Valensise H, Facchinetti F, Menghini S, Romanini C, Volpe A. 24-hour
ambulatory blood pressure monitoring: a comparison between transdermal
glyceryl-trinitrate and oral nifedipine. Hypertens Pregnancy. 1999;18(1):107-13.
12. Hashimoto,S, Kobayashi, A.Clinical Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics of Glyceryl Trinitrate and its Metabolites. Clin.
Pharmacokinetics, 2003 42(3):205-21
13. Davis DG, Brown PM. Re: glyceryl trinitrate (GTN) patches are unsuitable in
hypertensive pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2001 Nov;41(4):474.
14. Lees C, Valensise H, Black R, Harrington K, Byiers S, Romanini C, Campbell S.
The efficacy and fetal–maternal cardiovascular effects of transdermal glyceryl
trinitrate in the prophylaxis of pre-eclampsia and its complications: a
randomized double-blind placebo-controlled trial Ultrasound Obstet Gynecol
1998;12:334–338
15. Ramsay B, De Belder A, Campbell S, Moncada S, Martin JF. A nitric oxide
donor improves uterine artery diastolic blood flow in normal early pregnancy
and in women at high risk of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest. 1994
Jan;24(1):76-8.
16. Belkacemi L, Bainbridge SA, Dickinson MA, Smith GN, Graham CH. Glyceryl
trinitrate inhibits hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis in the
syncytiotrophoblast of the human placenta: therapeutic implications for
preeclampsia. Am J Pathol. 2007 Mar;170(3):909-20.
17. Meher S, Duley L.Nitric oxide for preventing pre-eclampsia and its
complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD006490.
APÊNDICE D
ARTIGO ORIGINAL (em português)
Nitroglicerina transdérmica na pré-eclampsia grave com
insuficiência placentária: Dopplervelocimetria
Palavras chave: nitroglicerina, pré-eclampsia, trinitrato de glicerina,
Doppler, ultrassonografia, fluxo sanguíneo fetal.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar o efeito da nitroglicerina transdérmica em pacientes com pré-
eclampsia grave, associada a insuficiência placentária e prematuridade importante,
através da dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilical e cerebral média.
MÉTODO: Em 30 gestantes, entre 24 e 31 semanas, com pré-eclampsia grave e
alteração basal ao Doppler uterino e feto-placentário, avaliou-se o Índice de
pulsatividade (IP) e o índice de resistência (IR) das artérias uterinas, umbilical e
cerebral média, antes e durante três dias de uso da nitroglicerina transdérmica, com
adesivos de liberação média de 0,4 mg por hora. Avaliou-se também a variação da
pressão arterial média, com e sem o adesivo.
RESULTADOS: A nitroglicerina transdérmica determinou uma diminuição significativa
no IP e IR das artérias uterinas (25,3% +/- 4,9% e 21,2% +/- 6,2%, respectivamente) e
da artéria umbilical (23,1 +/- 6,9% e 19,7 +/- 6,1%, respectivamente), comparando o
primeiro dia, sem a medicação e o terceiro dia de adesivo. Não verificou-se alterações
nos índices estudados na artéria cerebral média. A pressão arterial média diminuiu de
119,5 +/- 4,5 para 114,8 +/- 4,4 mmHg (P<0,05).
CONCLUSÃO: A administração da nitroglicerina transdérmica, em gestantes com pré-
eclampsia grave, está associada à diminuição da resistência ao fluxo sanguíneo nas
artérias uterinas e do cordão umbilical, além de uma queda na pressão arterial
materna, sem alteração na dopplervelocimetria da artéria cerebral média fetal.
INTRODUÇÃO
A pré-eclampsia é uma das complicações mais frequentes da gravidez, e na sua
forma grave, constitui uma das principais causas de morbidade e mortalidade materna
e perinatal.
1
Sua etiologia e fisiopatologia ainda não estão claramente definidas. Uma
má adaptação imunológica
2
e a incompatibilidade genética
3
parecem estar envolvidas
no processo de implantação trofoblastica deficiente. A hipoxia placentária e a
disfunção endotelial levariam as manifestações clínicas, através de uma reação
inflamatória sistêmica exacerbada.
4
Sabemos que o tratamento definitivo é o parto, principalmente nos quadros
graves e com insuficiência placentária evidente. Contudo, a prematuridade extrema é
uma limitação, fazendo com que tenhamos que manter a gravidez por algum tempo.
O óxido nítrico é um potente vasodilatador, principalmente de vênulas, e inibidor
da agregação plaquetária.
5
Na gravidez é sintetizado nos tecidos útero-placentários e
nas células endoteliais, sendo importante para manter a baixa resistência vascular na
circulação feto-placentária e uterina.
6
Estas propriedades, fazem dos medicamentos
doadores de óxido nítrico, fármacos potencialmente promissores no tratamento da
pré-eclampsia.
O gliceril trinitrato (nitroglicerina, NTG), por uma via de biotransformação, produz
o óxido nítrico. Uma de suas limitações é o aparecimento de tolerância, que pode ser
reduzido com a administração intermitente. A cefaléia é um dos poucos efeitos
colaterais relatados.
7
Tem sido estudado seu uso em várias situações na obstetrícia: inibição do
trabalho de parto prematuro,
8,9
profilaxia da pré-eclampsia
10,11
e retardo de
crescimento intra-uterino,
12
como anti-hipertensivo nas crises e na manutenção.
13-15
Devido sua rápida metabolização, a administração contínua é mais indicada,
sendo o uso transdérmico mais conveniente.
A dopplervelocimetria é um exame indicado para avaliação hemodinâmica não
invasiva da circulação utero-placentária e feto-placentária. Alguns trabalhos, com
poucos casos, tem demonstrado um efeito positivo da NTG sobre este território.
16 - 21
Procuramos estudar o efeito da NTG transdérmica num grupo específico de
gestantes, com pré-eclampsia grave, associada a insuficiencia placentária e
prematuridade importante. Usamos a avaliação das artérias uterinas, umbilical e
cerebral média, comparando os valores antes e depois da administração da NTG.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi um estudo prospectivo, realizado no Hospital Universitário da Universidade
Federal de Santa Catarina, um hospital de ensino sem fins lucrativos, em 30 pacientes
internadas na enfermaria de gravidez de alto risco, no período de março de 2008 a
outubro de 2009. Foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa em seres humanos
da universidade (projeto 33808) e o termo de consentimento pós informado assinado
por todas as pacientes.
O estudo foi conduzido de modo seqüencial nas pacientes que preenchiam os
critérios de inclusão, que foram: gestantes entre 24 e 31 semanas e seis dias, feto
único, bolsa íntegra, internada há, pelo menos, 24 horas, com diagnóstico de doença
hipertensiva específica da gravidez grave, definida por pressão arterial igual ou
superior a 160/110 mmHg, em pelo menos duas medidas, e/ou proteinúria acima de 2g
em 24 horas (sendo o mínimo de 0,3g), alteração na dopplerfluxometria das artérias
uterinas, definido como índice de resistência médio maior ou igual a 0,58 m/s
22
e
aumento da resistência das artérias umbilicais acima do percentil 95 para a idade
gestacional,
23
usando metil-dopa de 1 a 2g dia, ducto venoso, líquido amniótico e
cardiotocografia normais, controle de seis a oito semanas no pós parto com pressão
arterial normal e sem proteinúria.
Não foram incluídas pacientes com gestação gemelar, anemia, diabetes,
hipertensão previa ou outras doenças crônicas, malformações fetais, Intolerância
conhecida a NTG, creatinina sérica acima de 1,0 mg/dL, óbito fetal, necessidade de
interromper a gravidez antes do terceiro dia de medicação, eclampsia ou introdução de
outro anti-hipertensivo.
Os exames de dopplervelocimetria foram todos realizados no mesmo
equipamento, da marca Toshiba® (Tóquio, Japão) modelo Nemio 30, com color
Doppler, transdutor transabdominal de 3,75 Mhz. As pacientes foram examinadas em
posição de semi-Fowler, após normalização da frequência cardíaca materna e com o
feto em apnéia e em inatividade. O fluxo do sangue foi obtido através de um sistema
triplex (imagem bidimensional, Doppler colorido e Doppler pulsátil). Imagens com um
mínimo de seis ondas uniformes foram avaliadas. Filtros de baixa frequência (100Hz)
foram usados para minimizar o erro devido ao movimento das paredes dos vasos. O
tamanho da amostra foi ajustado de acordo com o diâmetro do vaso e o ângulo de
insonação foi mantido o mais próximo de zero possível. Após o congelamento da
imagem, os valores do índice de pulsatividade (IP) e resistência (IR) foram obtidos
automaticamente pelo programa do equipamento. As medidas das artérias uterinas,
direita e esquerda, realizada na parte ascendente, após o cruzamento aparente com
as ilíacas internas, sendo considerado a média entre elas. A artéria umbilical foi
avaliada na alça livre, próximo a inserção placentária e a artéria cerebral média através
de uma secção axial do crâneo, na parte mais distal ao polígono de Willis. Cada
sequência de medidas foi repetida três vezes em cada exame, sendo considerado a
média para os resultados.
Todos os exames, considerados para a pesquisa, foram realizados pelo mesmo
examinador. Para o cálculo da variação intra-observador, considerou-se as três
seqüências de medidas, realizadas em cada exame. Em cerca de 20% dos exames,
um segundo examinador realizou as medidas, nas mesmas condições e sem o
conhecimento dos resultados anteriores. Estes valores foram utilizados apenas para
cálculo da variação inter-observador.
A unidade de liberação transdérmica utilizada possui 50 mg de nitroglicerina,
sendo que a liberação média é de 0,4mg por hora. É produzida pela Norvartis Pharma
AG, Suiça.
Os exames de dopplerfluxometria foram realizados sempre as 08:00 horas da
manhã (sem o adesivo de NTG) e entre as 12:00 e 13:00 horas do mesmo dia. No
primeiro dia do estudo a paciente ficou sem a NTG (dia controle) e nos três dias
consecutivos o adesivo foi colocado após o primeiro exame e retirado as 22:00 horas.
A medida da pressão arterial foi realizada com aparelho de coluna de mercúrio, a
cada quatro horas, entre as 07:00 e 23:00 horas, sempre no braço esquerdo, com a
paciente sentada e o quarto ruído de Korotkoff foi usado para determinar a pressão
arterial diastólica. A pressão arterial média (PAM) estimada (pressão diástólica + 1/3
[pressão sistólica – pressão diástólica]) foi utilizada para os cálculos.
O desfecho principal é a modificação da dopplervelocimetria nas artérias uterinas,
umbilicais e cerebral média após aplicação de nitroglicerina transdérmica, comparado
com antes da aplicação. Como avaliação secundária, observou-se possíveis efeitos
colaterais e a alteração dos níveis tensionais, através da variação da PAM.
O tamanho da amostra baseou-se no IP da artéria umbilical. Para obter uma
variação de 0,16 (10%) na média do IP, uma amostra de 26 indivíduos seria
necessário, assumindo um erro alfa de 0,05 e um erro beta de 0,20. Antecipando uma
perda de 20%, 33 participantes foram selecionados para o estudo.
Das trinta e três gestantes que iniciaram o estudo, três foram excluídas: duas por
cefaléia importante, necessitando retirar o adesivo de NTG e uma por apresentar
sinais premonitórios de eclampsia e iniciado o uso do sulfato de magnésio.
A análise de variância (ANOVA) foi utilizada para comparar as alterações no IR e
IP média das artérias uterina, umbilical e cerebral média, bem como a mudança na
PAM antes e depois da administração da NTG. Tukey foi utilizado para análise post-
hoc, com um nível de significância de p<0.05. A análise estatística foi realizada no
programa SPSS 8.0 para Windows (SPSS Inc, Chicago, E.U.A.)
RESULTADOS
Tabela 1 – Características clínicas basais e dos desfechos em 30 gestantes com pré-
eclampsia tratadas com nitroglicerina transdérmica por três dias.
Parâmetro
Dado de base
Idade (anos)
23.7 (+/- 5.4)
Idade gestacional (semanas)
28.4 (+/- 1.5)
Nulíparas
20 (66.6%)*
IMC (índice de massa corporal)
31.7 (+/- 5.7)
Peso fetal estimado na admissão(g)
937.7 (+/- 212.2)
Idade gestacional no parto (semanas)
30.0 (+/- 1.9)
Apgar < 7 aos 5 min
2 (6.6%)*
Peso ao nascer (g)
1062.8 (+/- 289.3)
Média +/- DP. *n (%)
A cefaléia foi a alteração mais incidente, sendo referida por 26 de 33 gestantes
(79%), contudo em apenas dois casos (6%) foi interrompido o tratamento com a NTG.
As demais tiveram alívio dos sintomas com a administração de analgésicos e a
adaptação a medicação. Em três casos (9%) verificou-se leve hiperemia no local da
colagem do adesivo, sem necessidade de interromper o estudo.
O coeficiente de variação intraobservador para o IP e o IR foi de 3,5% (+/- 2,1) e
2,9% (+/-1,9), respectivamente, para a art. Uterina, 3,3% (+/- 2,4) e 3,1% (+/- 2,2)
para a art. Umbilical e 4,1% (+/- 2,6) e 3,6% (+/- 2,5) para a art. Cerebral Média.
O coeficiente de variação interobservador para o IP e o IR foi de 4,8% (+/- 2,7) e
4,0% (+/- 2,5), respectivamente, para a art. Uterina, 4,5% (+/- 2,5) e 4,2% (+/- 2,4)
para a art. Umbilical e 4,9% (2,9) e 4,1% (2,3) para a art. Cerebral Média.
A dopplerfluxometria, tanto pelo IP, quanto pelo IR, não apresentou modificações
significativas em todos os exames realizados as 08:00 horas (sem a NTG) (Tabela 2 ).
Nos exames realizados após quatro horas com o adesivo de NTG, comparados
com o primeiro dia (sem NTG), verificou-se uma diminuição significativa, tanto do IP,
quanto do IR, na artéria uterina e art. Umbilical (tabela 3 e figuras de 1 a 6). Entre as
medidas realizadas em uso do adesivo, não houve diferenças significativas. Já na art.
Cerebral Média, não foi observado alteração significativa com o uso da NTG.
A pressão arterial média (PAM) diminuiu significativamente com o uso da NTG
(P<,001)(figura 7). Esta diminuição também ficou evidente da análise da pressão
arterial sistólica, de 152 +/- 11mmHg para 140 +/- 7mmHg (P<.01) e na diastólica, de
110 +/- 8mmHg para 101+/- 6mmHg (P<.05). A freqüência cardíaca basal materna foi
78 +/- 12 batimentos/min, e não se alterou significativamente durante o estudo. Não
observou-se alteração no padrão cardiotocográfico durante os quatro dias do estudo e
não houve diferença significativa entre a freqüência cardíaca fetal nos exames com ou
sem a NTG.
Tabela 2 – Média +/- DP das medidas da dopplervelocimetria, realizadas as 08:00
horas do dia 1 (sem NTG) e as 08:00 horas dos dias subsequentes, antes da
recolocação do adesivo.
Artéria
Dia 1 (sem
NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
Uterina
IP
IR
2,09 (+/- 0,12)
0,77 (+/- 0,06)
2,11 (+/-
0,11)
0,76 (+/-
0,06)
2,04 (+/-
0,09)
0,77 (+/-
0,05)
2,03 (+/- 0,11)
0,78 (+/- 0,07)
Umbilical
IP
IR
1,90 (+/-0,11)
0,82 (+/- 0,07)
1,92 (+/-
0,12)
0,80 (+/-
0,05)
1,84 (+/-
0,14)
0,79 (+/-
0,08)
1,85 (+/- 0,11)
0,80 (+/- 0,07)
Cerebral média
IP
IR
1,55 (+/-0,06)
0,70 (+/- 0,04)
1,48 (+/-
0,08)
0,68 (+/-
0,03)
1,56 (+/-
0,06)
0,71 (+/-0,05)
1,54 (+/- 0,07)
0,73 (+/- 0,05)
Não significativo em todas as relações
Tabela 3 – Média +/- DP das medidas da dopplervelocimetria, realizadas as 12:00
horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após início da medicação nos 3 dias
subsequentes.
Artéria
Dia 1 (sem
NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
Uterina
IP
IR
2,01 (+/- 0,10)
0,80 (+/- 0,05)
1,81 (+/- 0,13)*
0,68 (+/- 0,06)*
1,56 (+/- 0,09)*
0,65 (+/- 0,04)*
1,50 (+/- 0,10)*
0,63 (+/- 0,05)*
Umbilical
IP
IR
1,86 (+/-0,10)
0,81 (+/- 0,06)
1,65 (+/- 0,12)**
0,73 (+/- 0,05)**
1,47 (+/- 0,12)*
0,65 (+/- 0,06)*
1,43 (+/- 0,13)*
0,65 (+/- 0,05)*
Cerebral
média
IP
IR
1,55 (+/-0,05)
0,69 (+/- 0,04)
1,57 (+/-
0,07)***
0,71 (+/-
0,03)***
1,56 (+/-
0,06)***
0,72 (+/-0,05)***
1,59 (+/- 0,05)***
0,71 (+/- 0,05)***
Em relação ao dia 1: *P<.001, **P < .05, ***NS
FIGURA 1 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria uterina, as 12:00 horas do dia
1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
2,2
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*P < .001 vs. dia 1
*
*
*
Artéria uterina
IP
FIGURA 2 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria uterina, as 12:00 horas do dia
1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.
FIGURA 3 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria umbilical, as 12:00 horas do
dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
1,9
2,1
2,3
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*
*P< .001 vs. dia 1
*
*
Artéria uterina
IR
1
1,2
1,4
1,6
1,8
2
2,2
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*
*P<.05 vs. dia 1
**P<.001 vs. dia 1
**
**
Artéria umbilical
IP
FIGURA 4 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria umbilical, as 12:00 horas do
dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias subseqüentes.
FIGURA 5 – Média +/-DP das medidas do IP da artéria Cerebral Média, as 12:00
horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias
subseqüentes.
0,5
0,55
0,6
0,65
0,7
0,75
0,8
0,85
0,9
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*
*p < 0,05 vs. dia 1
**p< 0,001 vs. dia 1
**
**
Artéria umbilical
IR
1,4
1,45
1,5
1,55
1,6
1,65
1,7
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*NS vs. dia 1
*
*
*
*
Artéria cerebral média
IP
FIGURA 6 – Média +/-DP das medidas do IR da artéria cerebral média, as 12:00
horas do dia 1 (sem NTG) e quatro horas após o início da medicação nos 3 dias
subseqüentes.
FIGURA 7 – Pressão arterial média (PAM) (média +/- DP) no primeiro dia, sem a
medicação do estudo e nos 3 dias subseqüentes, durante o uso da NTG.
0,55
0,6
0,65
0,7
0,75
0,8
Dia 1 (sem NTG)
Dia 2
Dia 3
Dia 4
*
*NS vs. dia 1
*
*
Artéria cerebral média
IR
110
112
114
116
118
120
122
124
DIA 1 (sem NTG)
DIA 2
DIA 3
DIA 4
*
*p < 0,05 vs. dia 1
*
*
Pressão Arterial Média (PAM)
DISCUSSÃO
As pacientes estudadas, com idade gestacional inferior a 32 semanas,
insuficiência placentária e pré-eclampsia grave confirmada, constitui um grupo
representativo de uma situação clínica realista, em que estaria indicado uma
medicação visando uma melhora no perfil hemodinâmico materno e fetal.
O uso da nitroglicerina transdérmica determina um nível sérico estável, já após
duas horas de sua aplicação.
7
Sua rápida metabolização justifica que não houve
alteração significativa nos valores dopplervelocimétricos quando o exame foi realizado
antes da aplicação dos adesivos, entre todos os dias do estudo.
Tabela 4 – Trabalhos avaliando a resposta hemodinâmica, através da
dopplervelocimetria das artérias uterinas, umbilicais e cerebral média, ao uso da
nitroglicerina em gestantes.
Estudo
n
V A
uterinas
umbilicais
CM
Grunewald et al
17
Luzi et al
9
Cacciatore et al
16
Kähler et al
24
Este estudo
12
20
15
25
30
EV
SL
TD
TD
TD
NA
A
A
A
A
A
A
NA
NA
A
NR
NA
NA
NA
NA
n =número de casos, VA=via de administração, ACM= artéria cerebral média,
EV=endovenosa, SL=sublingual, TD= transdérmica, NA=não alterou, A=alterou,
NR=não realizado.
O aumento do fluxo na artéria uterina, com o uso da NTG endovenosa, sublingual
e transdérmica já foi demonstrada em casuísticas menores e mais heterogenias.
9,16,17
No presente trabalho a melhora da circulação utero-placentária foi evidente, apesar
da não utilização do placebo, na comparação antes e quatro horas após a colocação
do adesivo.
O óxido nítrico provoca vasodilatação nos vasos umbilicais em estudos in vitro
18
e, sendo uma pequena molécula, atravessa facilmente a barreira placentária.
24
O
aumento do fluxo na artéria umbilical já foi demonstrado com o uso sublingual e
endovenoso.
9,17
Mais, Cacciatore et al,
16
num estudo com 15 casos, usando a NTG
transdérmica, não demonstrou alteração significativa dos IP e IR da artéria umbilical,
apesar de uma tendência para a redução. No presente estudo, provavelmente pela
maior casuística, a diminuição do IP e IR ficou evidente. Grunewald et al
17
demonstrou que a redução do IP da artéria umbilical é mais acentuado nas pacientes
que já apresentam alteração basal, como em nossa casuística. Kähler et al
25
demonstrou que a NTG transdérmica não modificou a avaliação dopplervelocimétrica
da artéria umbilical em pacientes sem pré-eclampsia. Provavelmente as mulheres
com disfunção endotelial necessitam de uma menor concentração endotelial de óxido
nítrico, para uma mesma resposta que a paciente hígida.
17
Também já foi
demonstrado que a artéria umbilical tem uma sensibilidade menor ao fator
vasodilatador derivado do endotélio, quando comparada as artérias da placa
coriônica.
26
Em concordância com a literatura, o IP e IR da artéria cerebral média
permaneceu inalterado com a aplicação da NTG, indicando que o tonus vascular
arterial cerebral não é dependente do óxido nítrico suplementar externo.
9,16,27
Uma
diminuição da resistência vascular cerebral acontece, como mecanismo de defesa,
nos quadros de hipoxemia fetal.
28
Como a NTG melhora o fluxo uterino e umbilical,
poderia se esperar uma diminuição da vasodilatação central compensatória, mais isto
não foi suficiente para reverter a centralização, durante o tempo do estudo.
A NTG determinou uma redução sigificante da PAM, já que as pacientes estavam
com uma dose estável de alfa metildopa. Resultados semelhantes foram
demonstrados tanto com uso endovenoso,
19,29
quanto com o uso transdérmico.
16
Como dado tranquilizador, não verificou-se hipotensão grave nem taquicardia em
nenhuma paciente. Estes resultados sugerem o uso da NTG transdérmica numa
possível associação com outras drogas, visando o controle da pressão arterial na pré-
eclampsia.
A cefaléia é o efeito colateral mais referido, sendo que seu aparecimento em
nosso estudo esteve dentro do encontrado por outros autores.
17,19,27
Geralmente é
bem controlada com o uso de analgésicos comuns e desaparece ou diminui com a
adaptação a medicação. Em alguns casos, pode ser necessário a redução da dose,
ou mesmo, a suspensão do tratamento.
Concluindo, a nitroglicerina transdérmica melhora os parâmetros
dopplervelocimétricos nas artérias uterinas e na circulação feto-placentária, sem
alterar o fluxo arterial central do feto, sendo que também contribui para o controle da
pressão arterial materna. Estudos duplo-cego, randomizados e com placebo,
envolvendo um número maior de casos, são necessários ainda para recomendar seu
uso rotineiro.
REFERÊNCIAS
Páginas 37 a 40
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
