( PDF ) Influência da natureza do fosfato de cálcio dibásico anidro na qualidade de uma forma farmacêutica sólida manufaturada via granulação seca

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Carlos Firmo da Silva Rover

Influência da Natureza do Fosfato de Cálcio Dibásico Anidro na

Qualidade de uma Forma Farmacêutica Sólida Manufaturada via

Granulação Seca

Dissertação apresentada ao Instituto de Pesquisas Tecnológicas do

Estado de São Paulo - IPT, para obtenção do título de Mestre em

Processos Industriais

Área de concentração: Desenvolvimento e Otimização de Processos

Industriais

Orientador: Dr. Marcelo Martins Seckler

São Paulo

Junho de 2006

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DEDICATÓRIA

À minha esposa, pelo amor, incentivo e compreensão nos momentos de minha ausência.

Aos meus pais, pelo carinho e dedicação à minha formação e educação.

A Deus, por tudo.

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AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Prof. Dr. Marcelo Martins Seckler, pelo incentivo, paciência,

dedicação e suporte na elaboração deste material e pelas valiosas orientações.

Aos professores do IPT, pelo conhecimento transferido ao longo do curso.

À Marisa Fiéri, Shirley Dias, Kleber Guimarães, Silas Derenzo, Claudemir Papini e

Pierre, pela valiosa contribuição nas análises.

À minha empresa, por me apoiar nessa oportunidade de aprimoramento profissional e

pessoal.

A todos que contribuíram diretamente ou indiretamente para a realização deste trabalho.

RESUMO

No presente trabalho foi estudado o impacto da natureza do fosfato de cálcio dibásico

anidro (ADCP) na qualidade de uma forma farmacêutica sólida, denominada medicamento,

manufaturada via granulação seca. O ADCP é uma das cinco matérias-primas que constituem

o medicamento.

Inicialmente, foi avaliada a natureza dos dois ADCPs estudados, aqui denominados

tipos A e B. O ADCP tipo B apresentou menor compressibilidade e maior escoabilidade que o

tipo A, o que pode ser observado através dos índices de Hausner (1,45 e 2,23,

respectivamente), de Carr (32,92 % e 55,10 %, respectivamente) e das constantes da equação

de Kawakita (menores para o tipo B). Em contrapartida, não houve diferença significativa

entre o ângulo de repouso (47

) para ambos os tipos de ADCP, caracterizando-os como de

escoabilidade problemática. A umidade absoluta do tipo B foi significativamente maior que a

do tipo A (0,76 % e 0,23 %, respectivamente), porém a influência da umidade absoluta de

ambos os tipos de ADCP na resistência mecânica dos comprimidos foi desprezível, uma vez

que a umidade absoluta do medicamento foi significativamente maior para todos os lotes

estudados (3,20 %). Ambos os tipos de ADCP apresentaram-se como partículas bastante

pequenas, mas no tipo B as partículas tinham diâmetro médio significativamente maior que no

tipo A (20,08 µm e 10,30 µm, respectivamente). As partículas do fosfato tipo B apresentaram

uma forma mais esférica.

Dentre os dezoito lotes do medicamento analisados, os últimos nove, manufaturados

com o ADCP tipo B, utilizaram uma força de compactação significativamente menor que a

utilizada nos primeiros (29,78 kN e 39,41 kN, respectivamente), porém a dureza dos

comprimidos dos nove últimos lotes foi significativamente maior (170,32 N e 147,86 N,

respectivamente). Não houve diferença significativa entre a umidade e a taxa de dissolução

dos comprimidos nos lotes do medicamento manufaturados com ambos os tipos de ADCP. A

maior força de compactação necessária para processar o fosfato tipo A acarretou maior

desgaste nos ferramentais de compactação. Concluiu-se, portanto, que houve influência da

natureza do ADCP na qualidade do medicamento.

A maior resistência mecânica dos comprimidos parece estar associada ao tamanho e à

forma das partículas: partículas maiores e mais esféricas melhoram a função do ADCP como

aglutinante.

Palavras-chave: Compactação, comprimidos, força de compactação, fosfato de cálcio

dibásico anidro, escoabilidade, compressibilidade, dureza, granulação seca, aglutinante.

ABSTRACT

Impact of the nature of anhydrous dibasic calcium phosphate on the quality

of a pharmaceutical solid dosage form manufactured through dry

granulation

The impact of the nature of anhydrous dibasic calcium phosphate (ADCP) on the

quality of a pharmaceutical solid dosage form, named medicine, manufactured through dry

granulation, was studied. The ADCP is one of the five raw materials of this medicine.

Initially, the nature of the two ADCP materials, here identified as type A and B, was

investigated. The ADCP type B showed lower compressibility and higher flowability than

type A, which can be observed through the Hausner (1.45 and 2.23, respectively) and Carr

(32.92 % and 55.10 %, respectively) indices, as well the constants from Kawakita equation

(lower for type B). However, there was not a significant difference in the angle of repose (47

) for both ADCP types, characterizing them as having problematic flowability. The absolute

humidity of type B was significantly higher than type A (0.76 % and 0.23 %, respectively),

however the infuence of the humidity of both ADCP types in the tablets mechanical resistance

was not significant, once the humidity of the tablets was significantly higher (3.20 %) for all

batches studied. Both ADCP types had quite small particle sizes, but type B particle mean

diameter was significantly higher than type A (20.08 µm and 10.30 µm, respectively).

Particles of ADCP type B had a more spherical shape.

Among the eighteen batches of the medicine considered, the last nine, manufactured

with type B ADCP, used a compaction force significantly lower than the first batches (29.78

kN and 39.41 kN, respectively). However, the tablets hardness was significantly higher

(170.32 N and 147.86 N, respectively). The humidity and the dissolution rate for all batches

manufactured with both ADCPs types were not significantly different. The higher compaction

force required to process the type A phosphate lead to a premature wearing of the compaction

machine. Therefore, it can be concluded that the ADCP nature influenced the medicine

quality.

The higher tablets mechanical resistance seems to be related to particles size and shape:

larger and more spherical particles improve the binder functionality of the ADCP.

Key-words: Compaction, tablets, compaction force, calcium phosphate, dibasic

anhydrous, flowability, compressibility, hardness, dry granulation, binder.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Misturador Tipo V utilizado para as misturas inicial e final do

processo de granulação seca 21

Figura 2 - Granulador Hosokawa utilizado para a compactação e moagem da

mistura inicial do processo de granulação seca 22

Figura 3 - Compressora Fette utilizada para a compactação da mistura final do

processo de granulação seca 22

Figura 4 - Matrizes e punções utilizadas como ferramental de compactação da

mistura final nas compressoras 24

Figura 5 - Técnica de prensagem axial, onde Fc é a força de compactação 25

Figura 6 – Hábito do cristal do ADCP 27

Figura 7 - Matriz do comprimido após compactação com MCC e DCP 29

Figura 8 – Partículas de Emcompress anidro; aumento de 200x 29

Figura 9 - Partículas de MCC (Avicel PH-101); a barra tem tamanho igual a

200 µm

Figura 10 - Partículas de MCC; a barra tem tamanho igual a 100 µm

Figura 11 - Partículas de croscarmelose de sódio; a barra tem tamanho igual a

100 µm

Figura 12 - Partículas de estearato de magnésio; a barra tem tamanho igual a

20 µm

Figura 13 - Os estágios da compactação de um pó 34

Figura 14 - Máquina de compactação Killian T300, similar à utilizada para a

manufatura do medicamento em questão 42

Figura 15 - Intervalos de confiança para a média para o índice de Hausner dos

lotes dos ADCPs 51

Figura 16 - Gráfico do índice de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B 51

Figura 17 - Intervalos de confiança para a média para o índice de Carr dos

lotes dos ADCPs 52

Figura 18 - Gráfico do índice de Carr para os lotes dos ADCPs tipos A e B 52

Figura 19 – Intervalo de confiança para a média da constante a da equação de

Kawakita para os lotes dos ADCPs 53

Figura 20 - Gráfico da constante a da equação de Kawakita para os lotes dos

ADCPs tipos A e B 53

Figura 21 – Intervalo de confiança para a média da constante 1/b da equação

de Kawakita para os lotes dos ADCPs 54

Figura 22 - Gráfico da constante 1/b da equação de Kawakita para os lotes dos

ADCPs tipos A e B 54

Figura 23 – Intervalo de confiança para a média do ângulo de repouso para os

lotes dos ADCPs 55

Figura 24 - Gráfico do ângulo de repouso para os lotes dos ADCPs tipos A e B 55

Figura 25 - Intervalo de confiança para a média da densidade real para os lotes

dos ADCPs

Figura 26 - Gráfico da densidade real para os lotes dos ADCPs tipos A e B 56

Figura 27 - Umidade dos lotes dos ADCPs 57

Figura 28 - Gráfico da umidade para os lotes dos ADCPs tipos A e B 57

Figura 29 - D10 das partículas para os lotes dos ADCPs 58

Figura 30 - D50 das partículas para os lotes dos ADCPs 58

Figura 31 - D90 das partículas para os lotes dos ADCPs 59

Figura 32 – D(4,3) das partículas para os lotes dos ADCPs 59

Figura 33 - Gráfico do D10 para os lotes dos ADCPs tipos A e B 60

Figura 34 - Gráfico do D50 para os lotes dos ADCPs tipos A e B 60

Figura 35 - Gráfico do D90 para os lotes dos ADCPs tipos A e B 61

Figura 36 - Gráfico do D(4,3) para os lotes dos ADCPs tipos A e B 61

Figura 37 - Fotomicrografia do lote L1 de ADCP tipo A; 63

Figura 38 - Fotomicrografia do lote L1 de ADCP tipo A; 63

Figura 39 - Fotomicrografia do lote L3 de ADCP tipo B; 64

Figura 40 - Fotomicrografia do lote L3 de ADCP tipo B; 64

Figura 41 - Curva termogravimétrica para o lote L3 (tipo A) do ADCP 65

Figura 42 – Curva termogravimétrica para o lote L5 (tipo A) do ADCP 66

Figura 43 - Curva termogravimétrica para o lote L1 (tipo B) do ADCP 66

Figura 44 - Curva termogravimétrica para o lote L2 (tipo B) do ADCP 67

Figura 45 - Curvas termogravimétricas para os lotes do ADCP: L3 e L5 (tipo

A) e L1 e L2 (tipo B) 67

Figura 46 - Gráfico dos valores individuais das massas dos comprimidos 69

Figura 47 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média das massas dos

comprimidos 70

Figura 48 - Gráfico dos valores individuais das alturas dos comprimidos. 71

Figura 49 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média das alturas dos

comprimidos

Figura 50 - Gráfico dos valores individuais da dureza dos comprimidos por

unidade de massa 72

Figura 51 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média da dureza dos

comprimidos por unidade de massa

Figura 52 - Gráfico dos valores individuais de dureza dos comprimidos por

unidade de massa para os lotes do medicamento manufaturados com os

ADCPs tipos A e B 73

Figura 53 - Gráfico dos valores individuais da tensile strength dos

comprimidos

Figura 54 - Gráfico dos intervalos de confiança para a média da tensile

strength dos comprimidos 74

Figura 55 - Gráfico dos valores individuais de tensile strength dos

comprimidos para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs

tipos A e B

Figura 56 - Gráfico dos valores individuais da força de compactação por

unidade de massa

Figura 57 - Gráficos dos intervalos de confiança da força de compactação por

unidade de massa 76

Figura 58 - Gráfico das médias da força de compactação por unidade de massa

para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

Figura 59 – Taxa de dissolução dos comprimidos para cada lote manufaturado

do medicamento 77

Figura 60 - Gráfico dos valores de taxa de dissolução para os lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

Figura 61 – Umidade dos comprimidos para cada lote manufaturado do

medicamento 78

Figura 62 - Gráfico dos valores de umidade dos comprimidos para os lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

Figura 63 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento 92

Figura 64 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento 93

Figura 65 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento 93

Figura 66 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento 94

Figura 67 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento 94

Figura 68 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento 95

Figura 69 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento 95

Figura 70 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento 96

Figura 71 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento 96

Figura 72 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento 97

Figura 73 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento 97

Figura 74 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento 98

Figura 75 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento 98

Figura 76 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; 99

Figura 77 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a

barra tem tamanho igual a 5 µm

Figura 78 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a

barra tem tamanho igual a 5 µm

100

Figura 79 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento 101

Figura 80 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1 102

Figura 81 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2 102

Figura 82 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3 103

Figura 83 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento 103

Figura 84 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2 104

Figura 85 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3 104

Figura 86 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 5 105

Figura 87 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento 105

Figura 88 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1 106

Figura 89 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2 106

Figura 90 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 5 107

Figura 91 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento 107

Figura 92 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1 108

Figura 93 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3 108

Figura 94 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2 109

Figura 95 - Probability Plot do índice de Hausner para os lotes dos ADCPs

tipos A e B 111

Figura 96 - Test for Equal Variances para o índice de Hausner para os lotes

dos ADCPs tipos A e B 112

Figura 97 - Two-Sample T-Test para o índice de Hausner para os lotes dos

ADCPs tipos A e B 112

Figura 98 - Probability Plot da força de compactação por unidade de massa

dos comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os ADCPs tipos A

e B

115

Figura 99 - Test for Equal Variances para a força de compactação por unidade

de massa dos comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os

ADCPs tipos A e B

116

Figura 100 - Two Sample T-Test para a força de compactação por unidade de

massa dos comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os ADCPs

tipos A e B 117

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Principais etapas envolvidas nos três diferentes processos de

manufatura de comprimidos 20

Tabela 2 - Densidade aparente aerada e após empacotamento para os lotes dos

ADCPs 50

Tabela 3 - Valores das propriedades dos ADCPs tipos A e B 80

Tabela 4 - Classificação do índice de Carr 80

Tabela 5 - Relação entre ângulo de repouso e escoabilidade 81

Tabela 6 - Valores das propriedades do medicamento manufaturado com os

ADCPs tipos A e B

Tabela 7 - Resultados do estudo estatístico para as características dos ADCPs

tipos A e B 113

Tabela 8 - Conclusões do estudo estatístico para as características dos ADCPs

tipos A e B

113

Tabela 9 - Resultados do estudo estatístico para as características dos lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B 117

Tabela 10 - Conclusões do estudo estatístico para as características dos lotes

do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B 118

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

DCP Fosfato de cálcio dibásico (dibasic calcium phosphate)

ADCP Fosfato de cálcio dibásico anidro (anhydrous dibasic calcium phosphate)

DCPD Fosfato de cálcio dibásico di-hidratado (dibasic calcium phosphate di-hidrated)

MCC Celulose microcristalina (microcrystalline cellulose)

Densidade aparente aerada (aerated ou na condição de livre empacotamento)

Densidade aparente após empacotamento (tapped ou na condição de máximo

empacotamento)

Densidade real

N Número de batidas no instrumento Autotap Quanta Chrome

Volume inicial do pó dentro da proveta no instrumento Autotap Quanta

Chrome

Volume do pó dentro da proveta após n batidas no instrumento Autotap Quanta

Chrome

C Taxa de redução de volume = (V

– V

) / V

a Constante da equação de Kawakita relacionada à compressibilidade do pó

1/b Constante da equação de Kawakita relacionada à velocidade na qual o estágio

final do empacotamento é obtido

TG Termogravimetria

MEV Microscopia eletrônica de varredura

σ Tensile strength

Diâmetro das partículas no percentil acumulado de 10% da curva de

distribuição granulométrica

Diâmetro das partículas no percentil acumulado de 50% da curva de

distribuição granulométrica

Diâmetro das partículas no percentil acumulado de 90% da curva de

distribuição granulométrica

– D

)/D

Span ou largura da distribuição granulométrica

(4,3)

Diâmetro médio das partículas

USS Classificação para a malha de peneiras utilizadas para análise de distribuição

granulométrica

TSM Tablet Specification Manual da Associação Farmacêutica Norte-Americana

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................ 17

2 OBJETIVO....................................................................................................... 19

3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA......................................................................... 20

3.1 O processo de manufatura de comprimidos................................................... 20

3.2 Matérias-Primas............................................................................................. 24

3.2.1 Fosfato de Cálcio Dibásico Anidro............................................................. 26

3.2.2 Celulose Microcristalina............................................................................. 29

3.2.3 Croscarmelose de Sódio............................................................................. 31

3.2.4 Estearato de Magnésio................................................................................ 32

3.2.5 Fármaco...................................................................................................... 32

3.3. Compactação.................................................................................................. 33

3.3.1 Ciclo de compactação.................................................................................. 34

3.3.2 Resistência mecânica dos comprimidos..................................................... 35

3.3.3 Porosidade dos comprimidos....................................................................... 36

3.3.4 Escoabilidade de pós e impacto na compactação....................................... 38

3.3.5 Influência do tamanho das partículas na compactação................................ 39

3.3.6 Influência da modificação polimórfica e hábito na compactação............... 40

4 MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................. 41

4.1 Manufatura do medicamento......................................................................... 41

4.2 Análises realizadas para a matéria-prima ADCP........................................... 43

4.2.1 Índices de escoabilidade e compressibilidade............................................ 44

4.2.2 Densidade real............................................................................................ 45

4.2.3 Umidade absoluta....................................................................................... 45

4.2.4 Tamanho das partículas.............................................................................. 45

4.2.5 Forma das partículas................................................................................... 45

4.2.6 Termogravimetria....................................................................................... 46

4.3 Análises realizadas para o medicamento....................................................... 46

4.3.1 Massa, altura e dureza dos comprimidos.................................................... 46

4.3.2 Tensile strength dos comprimidos.............................................................. 47

4.3.3 Força de compactação utilizada para manufaturar os comprimidos........... 47

4.3.4 Taxa de dissolução dos comprimidos......................................................... 47

4.3.5 Umidade absoluta dos comprimidos........................................................... 48

4.3.6 MEV de comprimidos fragmentados.......................................................... 48

4.4 Estudos estatísticos........................................................................................ 48

5 RESULTADOS................................................................................................ 50

5.1 Análises da matéria-prima ADCP................................................................. 50

5.2 Análises do medicamento.............................................................................. 69

6 DISCUSSÃO.................................................................................................... 80

7 CONCLUSÃO.................................................................................................. 85

REFERÊNCIAS................................................................................................... 87

REFERÊNCIAS CONSULTADAS..................................................................... 91

ANEXO A............................................................................................................ 92

ANEXO B............................................................................................................ 101

ANEXO C............................................................................................................ 110

ANEXO D............................................................................................................ 114

1 INTRODUÇÃO

As formas farmacêuticas sólidas são comercializadas mediante vários tipos de

apresentações, das quais se destacam os comprimidos, as cápsulas e os pós

. De acordo com

Gohel e Jogani (2005), a facilidade para manufaturar, a conveniência para administrar, a

dosagem acurada, a estabilidade comparada às demais formas farmacêuticas orais e a

segurança comparada às formas estéreis, fazem dos comprimidos uma forma farmacêutica

popular e versátil e a escolha preferida dentre as formas farmacêuticas sólidas. Prista, Alves e

Morgado (1995) relataram que, segundo estudos recentes publicados nos EUA, os erros de

dosagem cometidos na administração de formas líquidas oscilam entre 20 e 50 % da dose

prescrita, o que demonstra claramente a vantagem de utilização de comprimidos. E, segundo

Jivraj, Martini e Thomson (2000), é um fato marcante que, no novo milênio, os comprimidos

ainda representam mais do que 80% de todas as formas farmacêuticas administradas pelo

homem.

Guo, Hienämäk e Yliruusi (1999) descreveram que as partículas sólidas têm sido

compactadas, formando comprimidos, já há um longo tempo, mas a teoria por trás do

processo de compactação é complexa, tendo em vista a quantidade de variáveis que afetam ou

podem afetar o comportamento das partículas durante a compactação do pó. Gibb et al. (2005)

mencionaram que, embora algumas regras gerais possam ser aplicadas quando pós

farmacêuticos são misturados e transformados em comprimidos através de compactação, o

conhecimento destes fenômenos ainda é limitado e algumas vezes conflitante devido à

variação das metodologias utilizadas pelos pesquisadores. Isso foi relatado também por Veen

(2003), ao investigar a resistência mecânica de comprimidos a partir de misturas de dois

materiais. Eiliazadeh, Pitt e Briscoe (2004) reforçaram os conceitos anteriores ao descreverem

que problemas fundamentais ocorrem devido ao pouco conhecimento dos mecanismos

envolvendo compactação de pós.

De acordo com Muzzio, Shinbrot e Glasser (2002), a comunidade acadêmica de

engenharia ignorou por décadas os processos farmacêuticos, tanto da perspectiva educacional

quanto de pesquisa, salvo as exceções dos processos de síntese e cristalização. Até pouco

tempo os engenheiros raramente faziam parte das áreas de manufatura das indústrias

De acordo com Laitinen (2003), fármacos e excipientes em sua forma bruta são frequentemente denominados como pós. Os grânulos são

usualmente caracterizados como o resultado do aumento do tamanho das partículas, por exemplo, através de granulação.

farmacêuticas. A conseqüência é uma indústria onde não só os processos são desenhados de

maneira empírica, mas também onde o nível de conhecimento dos processos é tão incompleto,

que toda a estrutura regulatória é baseada na determinação de evitar mudanças em função das

numerosas incertezas envolvidas. Sendo assim, alterações do processo demandam testes

onerosos para assegurar que o desempenho do medicamento não será afetado.

Ainda de acordo com Muzzio, Shinbrot e Glasser (2002), como parte do processo de

introdução de novos medicamentos no mercado, indústria e governo caminham juntos em um

grande esforço que envolve múltiplos estágios de testes clínicos para determinar não só os

benefícios terapêuticos destes novos medicamentos, mas também as dosagens ótimas e a

incidência de efeitos colaterais. Entretanto, a compreensão dos materiais e dos processos

envolvidos na manufatura dos produtos farmacêuticos é apenas parcial e tais processos são

usualmente conduzidos de acordo com métodos empíricos. Assim sendo, enquanto o

investimento em pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos é grande e envolve

parcerias com instituições acadêmicas, um esforço pequeno é dedicado para a tecnologia de

manufatura

Assim sendo, um dos propósitos do presente trabalho, além do objetivo específico que

será descrito a seguir, é avançar no conhecimento de um processo de compactação específico.

Foi escolhido para estudo um medicamento que apresentou problemas durante a

manufatura, via granulação seca, em uma unidade industrial. Os problemas consistiram de um

histórico de danos físicos (fratura) nos ferramentais de compactação utilizados para compactar

o medicamento em questão, que levam a altos custos operacionais do processo. Estes danos

nos ferramentais de compactação foram gerados por valores excessivos da força de

compactação requerida. Como esta situação deixou de existir a partir do momento em que

houve alteração do fornecedor comercial de uma das cinco matérias-primas constituintes do

medicamento, no caso o fosfato de cálcio dibásico anidro (ADCP), decidiu-se concentrar a

atenção na influência desta matéria prima sobre a qualidade dos comprimidos do

medicamento.

2 OBJETIVO

O objetivo do presente trabalho é estudar o impacto das propriedades físicas do fosfato

de cálcio dibásico anidro (ADCP) na qualidade de uma forma farmacêutica sólida

manufaturada via granulação seca.

3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1 O processo de manufatura de comprimidos

Os comprimidos podem ser manufaturados de três maneiras distintas:

A) Compactação direta. É a forma mais simples de manufatura de comprimidos. Neste

processo, as matérias-primas são apenas misturadas entre si e submetidas à compactação nas

compressoras, que ó outro nome usualmente dado às máquinas de compactação.

B) Granulação seca. É similar à compactação direta, porém neste processo as matérias-

primas são submetidas a algumas operações unitárias que possibilitam que as partículas

constituintes da mistura final tenham uma distribuição granulométrica específica, através da

formação de grânulos, viabilizando assim o processo de compactação.

C) Granulação úmida. Neste processo há a adição de um componente, que é conhecido

como aglutinante, que é uma mistura de base aquosa ou alcoólica com a função principal de

permitir a formação de grânulos entre as matérias-primas e, de maneira similar à granulação

seca, viabilizar o processo de compactação.

Gohel e Jogani (2005) apresentaram na Tabela 1 os principais passos envolvidos em

cada processo de manufatura de comprimidos.

Tabela 1 - Principais etapas envolvidas nos três diferentes processos de manufatura de

comprimidos

Passo Compressão direta Granulação seca Granulação úmida

1 Mistura dos excipientes e

do ativo

Mistura dos excipientes e

do ativo

Mistura dos excipientes e

do ativo

2 Compactação Compactação da mistura e

formação de cascas

Preparação da solução

aglutinante

3 Moagem das cascas e

peneiramento

Mistura dos materiais dos

passos 1 e 2

4 Mistura dos grânulos e

outros excipientes

Granulação

5 Compactação Secagem dos grânulos

úmidos

6 Moagem e peneiramento

dos grânulos secos, e

mistura dos grânulos com

outros excipientes

7 Compactação

Ainda segundo Gohel e Jogani (2005), estima-se que menos de 20% dos materiais

farmacêuticos podem ser compactados diretamente a comprimidos, via processo de

compactação direta; daí a principal necessidade de muitas vezes se recorrer a um método de

granulação.

Bultmann (2002) descreveu a granulação seca como sendo uma sistemática rápida e

eficiente de produzir grânulos para posterior compactação. Além disso, a granulação seca

requer equipamentos menores, se comparados à granulação úmida. Ainda, uma vez que a

granulação seca não requer o uso de um líquido aglutinante e granulante, é um processo

adequado para substâncias que são sensíveis à água ou outros tipos de aglutinantes. Porém, a

granulação seca tem uma principal desvantagem: devido à ausência de água ou fluido de

granulação, as forças de capilaridade, que poderiam contribuir para a agregação das

partículas, estão ausentes. Assim, a quantidade de finos

resultante do processo de granulação

seca é elevada, o que implica em uma série de problemas, dentre os quais baixo rendimento,

principalmente durante a compactação.

A Figura 1 contém a foto do equipamento mais comumente utilizado para as misturas

do processo de granulação seca (passos 1 e 4 da Tabela 1): o misturador conhecido como

“tipo V”. Este equipamento também pode ser usado para a mistura dos constituintes da

formulação no processo de compactação direta (passo 1 da Tabela 1) e de granulação úmida

(passo 6 da Tabela 1).

Figura 1 - Misturador Tipo V utilizado para as misturas inicial e final do processo de

granulação seca (Fonte: www.keithmachinery.com)

Finos: De acordo com Barber (1993), dá-se o nome de finos às partículas de tamanho igual a 1-50 µm, de muitos finos às partículas de

tamanho igual 0,1-1 µm e de ultrafinos às partículas de tamanho menor que 0,1 µm.

A Figura 2 contém a foto do equipamento mais usual utilizado para os passos 2 e 3 do

processo de granulação seca, conforme a Tabela 1. Este equipamento é conhecido como

granulador e é específico para granulação seca, não sendo utilizado para os processos de

compactação direta ou de granulação úmida. No caso da Figura 2 é possível encontrar a foto

do equipamento de um dos fabricantes (empresa Hosokawa), mas todos os demais fabricantes

comercializam equipamentos bastante similares na concepção funcional e de design.

Figura 2 - Granulador Hosokawa utilizado para a compactação e moagem da mistura

inicial do processo de granulação seca (Fonte: www.hosokawa.com)

A Figura 3 contém a foto de uma compressora (no caso, fabricada pela empresa Fette),

que é utilizada para o processo de granulação seca (passo 5 da Tabela 1), mas que também

pode ser utilizada para os processos de compactação direta (passo 2 da Tabela 1) ou de

granulação úmida (passo 7 da Tabela 1).

Figura 3 - Compressora Fette utilizada para a compactação da mistura final do processo

de granulação seca (Fonte: www.fette.com)

Segundo Mattsson (2000), o termo compressão é habitualmente usado para descrever o

processo de redução de volume enquanto que o termo compactação é normalmente usado para

descrever o processo como um todo, incluindo a subseqüente formação das uniões entre as

partículas. Ainda de acordo com este autor, os comprimidos são manufaturados através da

aplicação de pressão sobre um pó contido em uma matriz de compactação. O pó pode ser

constituído de partículas ou de aglomerados de partículas, os chamados grânulos. Quando

ocorre a compactação, uniões são estabelecidas entre as partículas ou os grânulos, conferindo

então uma resistência mecânica ao pó compactado. As propriedades dos comprimidos, como,

por exemplo, a resistência mecânica, o tempo de desintegração e as características de

liberação do fármaco, são afetadas tanto pelas características dos materiais constituintes do

comprimido quanto pelo processo de manufatura. Os comprimidos devem ser suficientemente

fortes para suportar os estágios adicionais de manufatura e também as condições de transporte

e estocagem, mas ao mesmo tempo devem desintegrar e liberar o fármaco de uma maneira

reprodutível.

Segundo Prista, Alves e Morgado (1995), para que haja comprimidos é necessário que

haja um pó obedecendo a determinados requisitos, o qual se comprime em câmaras de

compactação formadas no interior das matrizes de uma máquina de compactação. A massa de

pó a ser comprimido é função do volume da câmara de compactação e a aglutinação

dependerá, dentre outros fatores, da pressão sobre ele exercida pelos dois punções. À primeira

vista pareceria suficiente dispor de um produto e de uma máquina de compactação para se

obter comprimidos. Isto, porém, só sucede em um número muito restrito de casos, pois são

raros os pós que escoam livremente do distribuidor da máquina e enchem regularmente a

matriz, que não provocam atrito na compressora e que apresentam um estado cristalino tal que

permita a fácil coesão entre cristais. As substâncias que gozam destas propriedades são

conhecidas como diretamente compressíveis.

A Figura 4 mostra diferentes formatos de matrizes e punções que são utilizadas em

uma máquina de compactação de pós farmacêuticos.

Figura 4 - Matrizes e punções utilizadas como ferramental de compactação da mistura

final nas compressoras – fotografia sem escala (Fonte: www.fette.com)

3.2 Matérias-Primas

De acordo com Prista, Alves e Morgado (1995), para compactar a maioria das

substâncias são necessários os compostos excipientes, também chamados de adjuvantes, que

se dividem em dois grandes grupos: excipientes tecnológicos e facultativos.

A) Excipientes tecnológicos: compostos que são adicionados ao fármaco porque se

pretende veiculá-lo na forma de comprimido e destinam-se a conferir ao produto a compactar

as características adequadas de compactabilidade ou a facilitar a cedência do fármaco. A sua

inclusão é praticamente obrigatória em quase todas as fórmulas. São subdivididos nas

seguintes categorias:

• Diluentes (Filler): Produtos inertes, que se adicionam aos pós a compactar com a

finalidade de originarem comprimidos de massa conveniente, principalmente quando os

fármacos são empregados em pequenas quantidades. Exemplos: lactose, sacarose, cloreto de

sódio, manitol, amidos, celulose microcristalina (MCC) e fosfato de cálcio dibásico anidro

(ADCP) e di-hidratado (DCPD).

• Absorventes: Substâncias que se adicionam com a finalidade de absorver a água dos

extratos ou de fixar certos princípios voláteis, como as essências. Outras vezes servem para

incorporar princípios higroscópicos. Exemplo: lanolina e silicato de magnésio.

• Aglutinantes (Binder): Permitem reduzir a força de compactação demandada. No

entanto deve-se empregar a mínima quantidade possível de aglutinantes, visto que estes

produtos se opõem à desagregação dos comprimidos, que é necessária para a absorção do

fármaco pelo organismo. Exemplos: glucose, gomas, gelatina e polividona.

A força de compactação é definida como a força empregada pelos ferramentais de uma

máquina, para compactar, em câmaras de compactação formadas no interior de matrizes, uma

mistura de pós, e formar comprimidos com características bem definidas, tais como

resistência à fratura e dimensões. A Figura 5 mostra de maneira simplificada um processo de

compactação de um pó, caracterizando a força de compactação.

Figura 5 - Técnica de prensagem axial, onde Fc é a força de compactação (Fonte:

Thümmler e Oberacker, 1993)

• Desagregantes: Permitem acelerar a taxa de dissolução ou desagregação dos

comprimidos na água ou nos líquidos no organismo. Exemplo: croscarmelose sódica

(carboximetilcelulose sódica reticulada).

• Lubrificantes: Substâncias capazes de assegurar um completo enchimento da matriz e

de evitar a aderência dos pós aos cunhos da máquina durante a compactação. Exemplos:

estearato de magnésio e zinco, parafina e talco.

B) Excipientes facultativos: Compostos que são adicionados devido à natureza

específica do medicamento.

Veen (2003) relatou que é usual usar a combinação de dois ou mais diluentes-

aglutinantes em uma formulação de comprimidos para obter as propriedades aceitáveis do

Enchimento da

matriz

Pré-compactação Compactação

processo de compactação. Entre os vários requerimentos, um dos mais importantes é a

capacidade do diluente-aglutinante de aumentar a resistência mecânica dos comprimidos.

Além disso, vários ainda são os excipientes que não desempenham apenas uma única

ação, mas também dupla e até múltiplas ações. Segundo Jivraj, Martini e Thomson (2000),

muitos excipientes possuem multifuncionalidade, que é dependente da concentração em que

eles são usados na formulação. Por exemplo: a MCC pode ser usada como lubrificante (5–

20% em massa), como desintegrante (5–15%) ou mesmo como diluente ou aglutinante (20–

90%).

O medicamento estudado neste trabalho é constituído de cinco matérias-primas, sendo

quatro delas excipientes e, uma delas, o fármaco. O ADCP e a MCC têm para o medicamento

em questão as funções de diluentes-aglutinantes. O medicamento não possui absorventes e a

croscarmelose sódica é usada como desagregante. O estearato de magnésio é usado como

lubrificante e não há excipientes facultativos.

3.2.1 Fosfato de Cálcio Dibásico Anidro

-Nome em Inglês: Anhydrous dibasic calcium phosphate

-Outros nomes:

-Farmacopéia Japonesa: Anhydrous dibasic calcium phosphate

-Farmacopéia Européia: Calcii hydrogenophosphas anhydricus

-Farmacopéia Norte-Americana: Dibasic calcium phosphate

-Nomes comerciais: A-TAB; Calcium Monohydrogen Phosphate; Calcium Orthophosphate;

Di-Cafos AN; E341; Emcompress Anhydrous; Fujicalin; Phosphoric Acid Calcium Salt

(1 : 1); Secondary Calcium Phosphate.

-Fabricantes: Rhodia (A-TAB), Chemische Fabrik Budenheim (Di-Cafos AN), JRS Pharma LP

(Emcompress Anhydrous), Fuji Chemical Industry Co. Ltd. (Fujicalin), dentre outros.

-Fórmula: CaHPO

-Categoria funcional: Diluente e aglutinante de comprimidos.

-Aplicações e propriedades:

É usado em produtos farmacêuticos pela sua boa escoabilidade, baixo custo e, como o

mecanismo predominante de deformação é fratura, as propriedades de compactação da

mistura onde é inserido são favorecidas. Entretanto, quando o pó é compactado a elevadas

pressões, pode ocorrer capping

nos comprimidos, sobretudo quando a quantidade deste

material na mistura é significativa e quando são usados punções côncavos de pequeno raio de

curvatura. Não é higroscópico à temperatura ambiente e não hidrata para formar a forma di-

hidratada. Ocorre como cristais triclínicos, de acordo a Figura 6.

Figura 6 – Hábito do cristal do ADCP (Fonte: JRS Pharma, 2005)

Boa parte das afirmativas anteriores também foram relatadas por Jivraj, Martini e

Thomson (2000) e, de acordo com estes autores, a adição de um lubrificante é necessária uma

vez que comprimidos produzidos sem lubrificante e com fosfato de cálcio (DCP) têm

dificuldade de serem ejetados das matrizes. Uma das principais vantagens de se usar o DCP

como diluente ou aglutinante é que os lubrificantes alcalinos, como o estearato de magnésio,

têm praticamente nenhum efeito sobre as propriedades de aglutinação. Mattsson (2000)

ratificou a afirmação anterior ao descrever que, para o DCP, as propriedades de aglutinação

são moderadas comparadas a outros aglutinantes, mas a grande vantagem é a minimização do

impacto dos lubrificantes nas propriedades de aglutinação do pó a ser compactado.

Segundo Inghelbrecht e Remon (1998), o DCP é o sal inorgânico mais comum usado

em compactação, como um diluente-aglutinante e sofre baixa influência do dwell time

para

formação de compactados, o que não acontece com outras substâncias. Mattsson (2000)

também confirmou esta observação, ao relatar que um material de fragmentação, como, por

exemplo, o DCP, minimiza as influências das variações na velocidade de compactação sobre

as propriedades do compactado.

Capping ou lamination consiste na quebra dos comprimidos no sentido longitudinal ao longo do processo de compactação.

Dwell time é o tempo em que os ferramentais de compactação ficam exercendo força sobre o pó. Tem impacto direto sobre as propriedades

físicas do comprimido.

De acordo com Hwang e Peck (2001), dois tipos de DCP são usualmente empregados

nas formulações industriais: O DCPD e o ADCP. O DCPD é conhecido por sua boa

escoabilidade, mas apresenta um potencial de segregação com muitos fármacos e também

com outros excipientes principalmente devido à elevada densidade. Já o ADCP tem densidade

que é metade da densidade do dihidratado e tem um formato de partículas mais esférico. O

ADCP e o DCPD apresentam diferenças substanciais de compactação e conferem

características diferentes aos comprimidos principalmente devido às diferenças entre as

partículas (forma e tamanho). Além disso, DCPs de fabricantes distintos possuem

propriedades significativamente diferentes que afetam diretamente as características de

compactação e, conseqüentemente, as características físicas do produto final.

Dolfin et al. (1995) descreveram que o ADCP tem uma compressibilidade um pouco

maior e menor escoabilidade que o DCPD, porém estes parâmetros indicam que eles têm livre

escoabilidade. O DCPD, apesar de ser largamente utilizado, tem tendência a perder água de

hidratação, o que pode ter sérios efeitos na estabilidade química de alguns princípios ativos ou

nas propriedades das formas sólidas que contenham este excipiente. A introdução do ADCP

como novo excipiente para compactação teve como intenção evitar os problemas associados

ao DCPD.

Larhib e Wells (1997) demonstraram que a combinação de um material de fragmentação

(como, por exemplo, o DCP) com um material de deformação plástica (como, por exemplo, a

MCC) produz comprimidos com tensile strength

maior que comprimidos produzidos com os

materiais puros. JRS Pharma (2005) ratificou a afirmação anterior ao descrever que o DCP é

usualmente misturado à MCC com o objetivo de criar uma combinação sinérgica. A

combinação de fratura das partículas do DCP com deformação plástica das partículas da MCC

resulta em propriedades de escoabilidade e de compactação que são maiores que as

propriedades apresentadas pelos componentes em separado, conforme a Figura 7.

Tensile strength: Carga máxima suportada por um comprimido quando submetido a um teste de tensão

Partículas de DCP após quebra

Partículas de MCC após deformação plástica

Figura 7 - Matriz do comprimido após compactação com MCC e DCP (Fonte: JRS

Pharma, 2005)

Ainda segundo JRS Pharma (2005), a combinação DCP/MCC na razão mássica 25/75 é

bastante efetiva para as propriedades de compactação.

A Figura 8 apresenta uma fotografia das partículas de ADCP, obtida através da técnica

de microscopia eletrônica de varredura (MEV).

Figura 8 – Partículas de Emcompress anidro; a barra tem tamanho igual a 100 µm

(Fonte: www.medicinescomplete.com/mc/excipients)

3.2.2 Celulose Microcristalina

-Nome em Inglês: Microcrystalline Cellulose

-Outros nomes:

-Farmacopéia Japonesa, Européia, Norte-Americana: Microcrystalline cellulose

-Nomes comerciais: Avicel PH; Celex; Cellulose Gel; Celphere; Ceolus KG; Crystalline

Cellulose; E460; Emcocel; Ethispheres; Fibrocel; Pharmacel; Tabulose; Vivapur. No caso

do medicamento estudado neste trabalho, é utilizada a MCC Avicel PH102.

-Fórmula: (C

)

, onde n ≈ 220

-Categoria funcional: Aglutinante e diluente de comprimidos.

-Aplicações e propriedades:

De acordo com Jivraj, Martini e Thomson (2000), em uma pesquisa conduzida dentro

da indústria farmacêutica, foi concluído que a MCC é o mais usado aglutinante para

compactação, devido à sua excelente compactabilidade a baixas pressões. Porém tem

escoabilidade baixa, sendo que esta limitação é usualmente corrigida misturando-a com outro

aglutinante com boa escoabilidade, como o DCP. Inghelbrecht e Remon (1998) reforçaram

esta afirmação, quando concluíram que a tensile strength dos comprimidos preparados com a

MCC aumenta quando se adiciona algum outro excipiente cujas partículas tendem a sofrer

fragmentação mediante solicitação de pressão, como é o caso do DCP.

Segundo Lieberman, Lachman e Schwartz (1990a), a escoabilidade da MCC é baixa

pelo tamanho de partículas relativamente pequeno. Grandes diferenças nas propriedades

físico-químicas são observadas entre fabricantes, entretanto para todos a variabilidade lote a

lote é pequena, conforme foi atentado por Doelker et al. (1987 apud LIEBERMAN,

LACHMAN E SCHWARTZ 1990a).

A Figura 9 e a Figura 10 apresentam fotografias das partículas de MCC que foram

obtidas através da técnica de MEV e que foram retiradas de fontes diferentes.

Figura 9 - Partículas de MCC (Avicel PH-101); a barra tem tamanho igual a 200 µm

(Fonte: Korhonen et al., 2002)

Figura 10 - Partículas de MCC; a barra tem tamanho igual a 100 µm (Fonte:

www.medicinescomplete.com/mc/excipients)

3.2.3 Croscarmelose de Sódio

-Nome em Inglês: Croscarmellose Sodium

-Outros nomes:

-Farmacopéia Européia: Carmellosum natricum conexum

-Farmacopéia Norte-Americana: Croscarmellose sodium

-Nomes comerciais: Ac-Di-Sol; Crosslinked Carboxymethylcellulose Sodium; Explocel;

Modified Cellulose Gum; Nymcel ZSX; Pharmacel XL; Primellose; Solutab; Vivasol.

-Categoria funcional: Desintegrante de comprimidos.

-É um polímero de carboximetilcelulose de sódio.

A Figura 11 apresenta uma fotografia das partículas de croscarmelose de sódio que foi

obtida através da técnica de MEV.

Figura 11 - Partículas de croscarmelose de sódio; a barra tem tamanho igual a 100 µm

(Fonte: www.medicinescomplete.com/mc/excipients)

3.2.4 Estearato de Magnésio

-Nome em Inglês: Magnesium Stearate

-Outros nomes:

-Farmacopéia Japonesa e Norte-Americana: Magnesium stearate

-Farmacopéia Européia: Magnesii stearas

-Nomes comerciais: Magnesium Octadecanoate; Octadecanoic Acid, Magnesium Salt;

Stearic Acid, Magnesium Salt.

-Fórmula: C

MgO

-Categoria funcional: Lubrificante de comprimidos.

A Figura 12 apresenta uma fotografia das partículas de estearato de magnésio que foi

obtida através da técnica de MEV.

Figura 12 - Partículas de estearato de magnésio; a barra tem tamanho igual a 20 µm

(Fonte: www.medicinescomplete.com/mc/excipients)

3.2.5 Fármaco

Como o fármaco é patente de um laboratório multinacional, optou-se por não divulgar o

nome nem a fórmula molecular do mesmo neste trabalho, para preservar os direitos autorais

do fabricante. É um sal de massa molecular acima de 650, com os seguintes elementos

constituintes: C, H, N, O, S. Tem diâmetro médio das partículas entre 10 e 60 µm.

3.3 Compactação

Segundo McCormick (2005), o mecanismo básico de compactação foi desenvolvido na

segunda metade do Século XIX. Carlin (2004) relatou que as compressoras atuais são mais

sofisticadas e têm maior nível de automação e controle se comparadas às do passado, mas a

tecnologia básica não mudou significativamente nas últimas décadas. Além disso, a produção

de comprimidos ainda requer certo grau de habilidade por parte dos operadores,

principalmente devido à incerteza das características físicas dos materiais submetidos à

compactação, que constitui um obstáculo à correlação das propriedades das matérias-primas

com as propriedades dos comprimidos, mesmo nos processos mais simples de compactação

direta.

De acordo com Tousey (2002), uma compressora é uma das mais complexas máquinas

usadas no ambiente de manufatura das indústrias farmacêuticas. No mundo todo, mais de

dezoito diferentes empresas produzem compressoras similares. Este fato permitiu às indústrias

definir e criar um padrão para compressoras e também para ferramentais de compactação, o

qual foi publicado no Tablet Specification Manual (TSM) da Associação Farmacêutica Norte-

Americana.

Rowley (2001) descreveu que, em uma compressora, o alimentador não empurra o pó

para dentro da matriz, mas sim permite com que o pó flua para dentro da matriz. Um fluxo

consistente de pó para dentro da matriz é importante para assegurar a necessária

reprodutibilidade e consistência de massa a cada comprimido. Existe ainda nas compressoras

uma etapa anterior à compactação, que é conhecida como pré-compactação. O objetivo

principal é remover o ar aprisionado dentro do pó, resultando em uma dureza

maior dos

comprimidos. Também é necessário entender que o diâmetro da cabeça do punção superior é

levemente inferior que o diâmetro da cabeça do punção inferior, já que o punção inferior

permanece dentro da matriz o tempo todo na compressora. O diâmetro da cabeça do punção

superior é levemente menor porque o ar precisa deixar a matriz durante a compactação. Se o

tempo de compactação for pequeno, de maneira que a compactação não ocorra por completo,

ocorre capping.

De acordo com Allen, Popovich e Ansel (2005), a dureza é a resistência do comprimido à ruptura sob pressão radial. O teste

consiste em submeter o comprimido à ação de um aparelho que meça a força, aplicada diametralmente, necessária para quebrá-lo. Os

comprimidos devem ter uma dureza adequada para resistir às condições do processo após a compactação (revestimento, embalagem e

transporte) e ao mesmo tempo desintegrar e viabilizar a taxa de dissolução.

Segundo Mattsson (2000), quando uma pressão é aplicada a um pó dentro de uma

matriz, ocorre uma redução de volume e do ar anteriormente aprisionado nos espaços entre as

partículas. Quando as partículas se aproximam muito entre si normalmente se estabelecem

ligações/uniões entre as mesmas, fenômeno este conhecido como aglutinação. A formação

destas uniões está associada com uma redução de energia do sistema. Assim sendo, a

resistência mecânica de um comprimido é usualmente utilizada como uma medição da

compactabilidade do material. A redução de volume se dá através de diversos mecanismos e

diferentes tipos de ligações entre as partículas e depende da pressão aplicada e também das

propriedades do pó.

Ainda segundo Mattsson (2000), os principais mecanismos de aglutinação são: força de

atração, pontes sólidas e uniões mecânicas. As forças de atração incluem as forças de van der

Waals, as pontes de hidrogênio e as forças eletrostáticas. Pontes sólidas são formadas quando

há contato entre partículas a nível atômico. As uniões mecânicas são descritas como o ato de

prender com garra as partículas e são causadas devido às irregularidades nas superfícies das

partículas.

3.3.1 Ciclo de compactação

A Figura 13 mostra o ciclo de compactação de um pó.

Figura 13 - Os estágios da compactação de um pó (Fonte: USIP, 2005)

Força de compactação

Altura do comprimido

Rearranjo

Deformação elástica

Deformação plástica

Quebra das partículas

Relaxação

Os vários estágios do ciclo de compactação de um pó foram descritos por Jivraj, Martini

e Thomson (2000):

• Rearranjo – as partículas se movem dentro da matriz para ocupar os espaços vazios

que existem entre as partículas.

• Deformação – as partículas não mais se rearranjam e o material deforma-se

elasticamente.

• Compactação – quando o limite elástico é excedido, o material pode deformar-se tanto

plasticamente quanto destrutivamente (fratura). Os mecanismos de deformação são

dependentes das características do material, da velocidade de compactação, da pressão de

compactação e do tamanho das partículas.

• Relaxação – uma vez que a força de compactação foi removida da massa comprimida,

o compactado segue em um estágio conhecido como relaxação, que pode ou não ser sucedida

de uma recuperação elástica, dependendo das propriedades do material.

Segundo Rasenack e Müller (2002), um aspecto importante do processo de formação de

comprimidos é a relação entre energia elástica e energia plástica. A deformação elástica é um

fenômeno reversível que constitui um obstáculo à formação de comprimidos mecanicamente

estáveis. A deformação plástica e a fragmentação são fenômenos irreversíveis que, ao

contrário, promovem a formação de comprimidos estáveis.

Michrafy, Ringenbacher e Tchoreloff (2002) descreveram que os vários mecanismos

envolvidos no processo de compactação de pós estão todos conectados e são difíceis de

predizer.

3.3.2 Resistência mecânica dos comprimidos

De acordo com Mattsson (2000), a resistência mecânica de um comprimido pode ser

caracterizada como a força necessária para quebrá-lo. Existem vários métodos para medir a

resistência mecânica dos comprimidos, dentre eles: força de quebra através de compactação

diametral e força de quebra através de compactação axial. Entretanto os resultados variam de

acordo com o método utilizado. Isso pode ser atribuído, dentre outros fatores, à

heterogeneidade e natureza anisotrópica dos comprimidos, com variações, por exemplo, nas

uniões entre partículas e na distribuição de poros. Além disso, as dimensões dos comprimidos

também têm que ser levadas em consideração. Consequentemente, os valores das forças dos

comprimidos podem ser considerados como sendo uma representação das propriedades do

comprimido como espécime macroscópico e não apenas das propriedades dos materiais que

compõem o comprimido.

A metodologia mais comum para aplicação farmacêutica para medir a resistência

mecânica dos comprimidos é o teste de compactação diametral, que é usado para calcular a

tensile strength radial do comprimido.

Segundo Belda e Mielk (2005), Odeku et al. (2005), Galen e Zavaliangos (2005) e

Lieberman, Lachman e Schwartz (1990b), a tensile strength radial, é dada através da Equação

σ = (2.F) / (π.D.T)

(1)

Onde F é a força aplicada na direção radial e requerida para quebrar o comprimido, D é

o diâmetro e T é a altura do comprimido (direção axial).

Newton, Haririan e Podczeck (2000) ratificaram a Equação 1 ao mencionar que a

influência da força de compactação na tensile strength radial de comprimidos é vista

claramente como sendo dependente da altura dos comprimidos. E, de acordo com Lieberman,

Lachman e Schwartz (1990b), a dureza de um comprimido é proporcional à tensile strength

radial.

3.3.3 Porosidade dos comprimidos

De acordo com Mattsson (2000), aumentando a pressão de compactação, as partículas

se aproximam entre si, resultando em uma redução da porosidade. As propriedades do

comprimido tais como a resistência mecânica e a desintegração são afetadas pela estrutura dos

poros. Entretanto, a relação entre resistência mecânica e a estrutura dos poros aparenta ser

ambígua. Por exemplo, uma relação linear entre a porosidade e o logaritmo da resistência

mecânica dos comprimidos foi reportada por Ryshkewitch (1953 apud MATTSSON, 2000).

Isso sugere que os comprimidos com baixa porosidade vão apresentar maior resistência

mecânica. Adicionalmente, a superfície total dos poros tem sido sugerida ser diretamente

proporcional à força de quebra dos comprimidos de lactose, ou seja, um aumento na área

superficial total dos poros resulta em um aumento da resistência mecânica dos comprimidos.

Entretanto, um outro estudo conduzido por Juppo (1996 apud MATTSSON, 2000) não

demonstrou esta mesma relação para a lactose e mesmo para outros materiais. Um aumento da

resistência mecânica dos comprimidos foi ao contrário proposta estar relacionada com um

decréscimo no volume dos poros grandes e uma mudança da distribuição de tamanho dos

poros através de um diâmetro menor dos poros. Embora seja razoável assumir que uma baixa

porosidade contribui para uma maior resistência mecânica dos comprimidos, relações lineares

são raramente obtidas, provavelmente em parte devido à influência de toda a distribuição de

poros. Materiais com tendência à extensiva fragmentação geralmente resultam em

comprimidos com alta porosidade devido ao elevado número de pontos de união que são

criados e que evitam posterior redução de volume. Um material dúctil, por outro lado,

frequentemente vai resultar em comprimidos com baixa porosidade porque o elevado grau de

deformação plástica torna possível que as partículas se movam muito próximas uma das

outras.

Segundo Sun e Grant (2001b), quanto maior a redução da porosidade a uma

determinada pressão de compactação, maior é a compressibilidade. Em muitos casos, a tensile

strength de um comprimido decresce exponencialmente com o aumento da porosidade.

Jain (1999) comprovou mudanças na porosidade do material durante a compactação.

Durante a formação de comprimidos, a porosidade do pó muda à medida que a força de

compactação é aplicada. A equação de Heckel usualmente é aplicada para sistemas que se

deformam plasticamente, mas desvios da linearidade a baixas pressões aplicadas tendem a

sugerir mecanismos diferentes de compactação, tais como fraturas.

De acordo com Sun e Grant (2001b), a maior porosidade do pó antes da compactação

deve ser parcialmente atribuída a uma baixa compressibilidade do material. Maiores valores

de recuperação elástica contribuem para uma menor compressibilidade, porque causa um

aumento na porosidade dos comprimidos ao final da fase de compactação.

Kaerger, Edge e Price (2004) relataram que normalmente a força de quebra dos

comprimidos se reduz com diâmetros maiores de poros nos comprimidos. Pós compactados,

usando frações finas de tamanho de grânulos, exibiram menores tamanhos de poros e maiores

forças mecânicas comparados aos compactados a partir de frações de tamanhos maiores. É

bem conhecido que a porosidade nos comprimidos diminui com o aumento da força de

compactação. Pode ser suposto que, se materiais com forte tendência a fragmentação são

compactados, o espaço dos poros inter partículas é preenchido com fragmentos.

Já Brandão (2001) descreveu que a dureza de um comprimido é proporcional ao

logaritmo da força de compactação e inversamente proporcional à porosidade. Quanto maior a

força de compactação, menor sua porosidade e maior serão a dureza e o tempo de

desintegração.

3.3.4 Escoabilidade de pós e impacto na compactação

Segundo Prescott e Barnum (2000), a escoabilidade de pós dita algumas características

de uma forma farmacêutica sólida, principalmente em termos de variação de massa dos

comprimidos e potencial de segregação das matérias-primas na mistura final, e condições do

processo de manufatura, principalmente no que se refere ao tempo de processamento

(velocidade da compressora) e à transferência do pó entre os diversos equipamentos de

manufatura, muitas vezes realizada por gravidade ou ação mecânica.

Em uma compressora, se a taxa de escoamento do pó do alimentador para o interior das

matrizes for muito lenta, pode não haver completo preenchimento das matrizes,

comprometendo a qualidade do comprimido e, se for muito rápida, o pó pode se densificar de

uma maneira que prejudique sua posterior compactação, também comprometendo a qualidade

do produto final.

De acordo com Laitinen (2003), a escoabilidade dos materiais influencia e, portanto,

pode causar problemas a algumas operações unitárias tais como mistura e compactação. A

escoabilidade pode impactar na variação da massa dos comprimidos e, conseqüentemente, no

doseamento do fármaco. O tamanho das partículas tem um forte impacto na escoabilidade.

Materiais com partículas maiores que 250 µm são normalmente classificados como de livre

escoabilidade. Materiais com partículas menores (<100 µm), com maiores áreas de superfície,

tendem a ser mais coesivas, e podem resultar em problemas de escoabilidade. A escoabilidade

e o tamanho das partículas são mencionados por Gold et al. (1968 apud LAITINEN, 2003) e

por Danish e Parrot (1971 apud LAITINEN, 2003) como tendo alta correlação. Entretanto, a

forma das partículas também afeta a escoabilidade. Partículas esféricas têm menos pontos de

contato interpartículas e, portanto, boas propriedades de escoabilidade. A escoabilidade de

partículas elongadas e irregulares normalmente é baixa. Então, pós com similares tamanhos

de partículas, mas com diferentes formas de partículas, podem apresentar diferentes

escoabilidades. Os efeitos da forma das partículas na escoabilidade foram extensivamente

estudados por Ridgeway e Rupp (1969 apud LAITINEN, 2003), Danjo et al. (1989 apud

LAITINEN, 2003) e Cartilier e Tawashi (1993 apud LAITINEN, 2003).

Segundo Brandão (2001), quanto menos poroso for um granulado, maior a sua

escoabilidade. Um granulado muito poroso origina comprimidos mais friáveis e o enchimento

das matrizes se dá de forma irregular, por causa de sua baixa densidade.

De acordo com a Farmacopéia Norte-Americana (2005), uma vez que as interações

entre partículas que influenciam nas propriedades de empacotamento de um pó são também as

interações que interferem na escoabilidade deste pó, uma relação entre as densidades

aparentes aerada e após empacotamento, que é usualmente utilizada para determinação da

compressibilidade, também reflete uma medição indireta da escoabilidade de um pó.

3.3.5 Influência do tamanho das partículas na compactação

De acordo com Sun e Grant (2001b), a importância do tamanho inicial das partículas

que constituem um pó na determinação do comportamento da compactação é há muito

reconhecido, entretanto as influências são frequentemente conflitantes. Para a maioria dos pós

farmacêuticos, a compactação de pequenas partículas resulta em comprimidos mais fortes

porque há uma maior área total de uniões do que as partículas maiores. Porém o efeito do

tamanho inicial das partículas na resistência mecânica dos comprimidos depende de

propriedades mecânicas dos materiais constituintes.

Mattsson (2000) apresentou conclusões similares, relatando muitos estudos nos quais

uma redução no tamanho de partículas é associada a um aumento da resistência mecânica do

comprimido. Este aumento da resistência mecânica é atribuído a um aumento na área

superficial disponível para as ligações entre partículas à medida que as partículas se tornam

menores. A redução no tamanho das partículas tem sido associada com um decréscimo na

tendência à fragmentação. Alguns materiais aparentam ter um tamanho crítico de partículas na

qual ocorre uma transição entre um comportamento dúctil e de fragmentação à medida que as

partículas se tornam menores.

De acordo com Sun e Grant (2001b), a pressão necessária para causar a quebra das

partículas do DCP aumenta quando o tamanho de partículas diminui, ao passo que a pressão

necessária para causar deformação plástica em um material é independente do tamanho das

partículas. E, quanto maior o grau de fragmentação das partículas, maior o número de novos

pontos de contato criados, resultando em um elevado número de zonas potenciais de ligação e

conferindo uma maior resistência mecânica aos comprimidos produzidos com estes tipos de

materiais, o que já foi estudado e constatado por Larhrib e Wells (1997), Mattsson (2000) e

Sun e Grant (2001b).

Se materiais com forte tendência a fragmentação, como o DCP, são compactados, os

espaços entre os cristais maiores são preenchidos com os fragmentos (cristais menores), o que

é relatado por Kaerger, Edge e Price (2004), Sun e Grant (2001b), Galen e Zavaliangos (2005)

e Mattsson (2000), este último ainda relatando que uma importante característica de um

aglutinante é justamente sua habilidade de se distribuir nos espaços interparticulares que

compõem um comprimido.

3.3.6 Influência da modificação polimórfica e hábito na compactação

Segundo Sun e Grant (2001a), a maior parte dos princípios ativos da indústria

farmacêutica é purificada por cristalização a partir de uma solução. Importantes características

dos cristais produzidos, tais como estrutura cristalina, forma dos cristais e distribuição do

tamanho de partículas, podem ser alteradas se as condições de cristalização, tal como o

solvente de cristalização, forem mudadas. Conseqüentemente, as propriedades dos

medicamentos, tais como solubilidade, taxa de taxa de dissolução, estabilidade e

biodisponibilidade podem ser profundamente afetadas. A influência da forma dos cristais na

escoabilidade de sólidos particulados, no preenchimento das matrizes de compactação e no

ótimo empacotamento é reconhecida não só nas indústrias farmacêuticas, como também nas

indústrias químicas e de alimentos. A cristalinidade influencia o comportamento de formação

de comprimidos de um pó. Normalmente uma baixa cristalinidade aumenta as propriedades de

aglutinação de um pó.

Rasenack e Müller (2002) relataram que o hábito influencia o alinhamento dos cristais

na matriz e a área de contato entre as partículas. Assim sendo, o hábito dos cristais afeta as

propriedades das substâncias no que se refere à habilidade de compactação e formação de

comprimidos.

De acordo com Laitinen (2003), a forma das partículas também afeta a escoabilidade.

Partículas esféricas têm menos pontos de contato interpartículas e, portanto, boas

propriedades de escoabilidade. A escoabilidade de partículas elongadas e irregulares

normalmente é baixa. Assim, pós com similares tamanhos de partículas, mas com diferentes

formas de partículas, podem apresentar propriedades muito diferentes de escoabilidade.

4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 Manufatura do medicamento

São utilizadas cinco matérias-primas para manufaturar o medicamento em questão, de

acordo com as proporções em base mássica descritas abaixo:

A. Croscarmelose de sódio: 5%

B. MCC: 53%

C. Fármaco: 20%

D. ADCP: 20%

E. Estearato de magnésio 2255: 2%

Todas estas matérias-primas seguem os critérios de aceitação descritos na Farmacopéia

Norte-Americana (2005), onde constam as seguintes características físico-químicas:

aparência, potência, contaminantes químicos, contaminantes microbiológicos, umidade

absoluta, dentre outras. Para algumas das matérias-primas existem ainda critérios de aceitação

relacionados com densidade e tamanho de partículas, que seguem:

A. Croscarmelose de sódio:

-Não existem critérios de aceitação para densidade ou área específica

-Tamanho das partículas: máximo de 2% de material retido em peneira 200 USS e

máximo de 10% retido em peneira 325 USS

B. MCC:

-Densidade aparente: 0,28 a 0,33 g/cm

-Tamanho das partículas: mínimo de 92% de material passando por peneira 60 USS

e máximo de 55% passando por peneira 200 USS

C. Fármaco:

-Densidade aparente: 0,3 a 0,5 g/cm

(aerada) e 0,5 a 0,8 g/cm

(após

empacotamento)

-Tamanho das partículas: 90% (em volume) menor que 130 µm e diâmetro médio

(volumétrico) entre 10 e 60 µm

D. ADCP:

-Densidade aparente após empacotamento: 1,25 a 1,43 g/cm

(ml)

-Tamanho das partículas: não há critérios de aceitação

E. Estearato de magnésio:

-Densidade aparente após empacotamento: máximo 0,29 g/cm

-Tamanho das partículas: Nada retido em peneira 325 USS

O medicamento foi manufaturado a partir da compactação de 300 kg de uma mistura

final previamente submetida a um processo de granulação seca. Foram manufaturados dezoito

lotes do medicamento, todos submetidos a idênticas condições do processo de granulação

seca. Como a massa média dos comprimidos foi ajustada para 300 mg, manufaturou-se

aproximadamente um milhão de comprimidos por lote. As misturas finais foram conformadas

em uma compressora Killian T300, equipada com mesa de compactação composta por trinta e

duas matrizes. A velocidade de compactação foi de cerca de cento e vinte mil comprimidos

por hora.

A Figura 14 mostra uma compressora Killian T300, bem como alguns acessórios

utilizados para a manufatura de comprimidos.

Figura 14 - Máquina de compactação Killian T300, similar à utilizada para a manufatura

do medicamento em questão

(Fonte: http://ourworld.compuserve.com/homepages/Kilian/t300.htm)

O presente trabalho teve como objetivo estudar a influência da natureza do ADCP na

qualidade do medicamento em questão. Para estudar a natureza do ADCP, foram analisadas

duas matérias-primas, obtidas de fornecedores comerciais distintos, aqui denominados ADCP

tipo A e tipo B. Os valores de algumas propriedades físico-químicas de cinco lotes do ADCP

tipo A e três lotes do ADCP tipo B foram determinados com o objetivo de verificar potenciais

diferenças entre os dois tipos de ADCP. Estes oito lotes de ADCP estudados foram

denominados em seqüência numérica crescente: ADCP tipo A L1 a L5 (ou seja, lote 1 até lote

5 do ADCP tipo A) e tipo B L1 a L3 (ou seja, lote 1 até lote 3 do ADCP tipo B).

Para estudar a qualidade do medicamento, algumas características dos dezoito lotes do

medicamento foram analisadas, sendo que estes lotes foram denominados em seqüência

numérica crescente e em algarismos arábicos: do lote 1 ao lote 18. Do lote 1 ao lote 9 foi

utilizado o ADCP tipo A, e do lote 10 ao lote 18 foi utilizado o tipo B.

4.2 Análises realizadas para a matéria-prima ADCP

As análises realizadas para os ADCPs foram:

4.2.1. Índices de escoabilidade e compressibilidade (Hausner, Carr, Kawakita e Ângulo

de repouso)

4.2.2. Densidade real

4.2.3. Umidade absoluta

4.2.4. Tamanho das partículas

4.3.6. Forma das partículas

4.3.7. Termogravimetria

Todas as análises descritas acima foram realizadas a partir de amostras de 1 kg que

foram retiradas de cada um dos oito lotes de ADCP estudados. As amostragens para a

realização das análises foram realizadas em sala com temperatura de 19ºC a 25ºC e umidade

inferior a 60%. Todos os instrumentos utilizados para as análises estavam calibrados.

Os cinco lotes do ADPC tipo A e os três lotes do ADCP tipo B não foram utilizados nos

dezoitos lotes do medicamento que foram estudados. Como está sendo estudada uma condição

histórica, todos os lotes do ADPC que foram utilizados nos dezoito lotes do medicamento já

haviam sido consumidos, não sendo possível então recuperar amostras destes lotes de ADCP.

4.2.1 Índices de escoabilidade e compressibilidade

Todas as medições de densidade aparente foram feitas em triplicata no instrumento

Hosokawa Powder Tester.

As densidades aparentes foram calculadas na condição de livre empacotamento (aerada

ou aerated - ρ

) e na condição de máximo empacotamento (após empacotamento ou tapped -

O índice de Hausner (I

Hausner

) foi determinado a partir da medição das densidades

aparentes aerada e após empacotamento, através da Equação 2.

Hausner

= ρ

/ ρ

(2)

O índice de Carr (I

Carr

) foi determinado a partir do índice de Hausner, de acordo com a

Equação 3.

Carr

= 100 x (ρ

- ρ

) / ρ

Carr

= 100 x (1 – 1 / I

Hausner

)

(3)

Todas as determinações das constantes da equação de Kawakita foram feitas em

triplicata no instrumento Autotap Quanta Chrome Corporation (USA), Modelo AT-2.

Este instrumento promove vibrações em uma proveta contendo material sólido em seu

interior através de batidas cujo número é controlado: inicialmente em séries de cinco batidas

(até quarenta) e em seguida em séries de dez batidas até volume constante. A cada final de

série de batidas, o volume do material sólido foi anotado. Após ser atingido volume constante,

as constantes a

e 1/b foram calculadas através da determinação da função N/C = f(N), de

acordo com a Equação 4.

N/C = (1/a).N + 1/(a.b) (4)

Onde N é o número de batidas, V

é o volume inicial, V

é o volume após n batidas, C é

a taxa de redução de volume (V

– V

) / V

A função N/C = f(N) foi determinada através de uma regressão linear e a partir daí

foram calculados as constantes a e 1/b.

De acordo com Korhonen et al. (2002), a constante a

descreve a compressibilidade do

pó e a constante 1/b

descreve a velocidade na qual o estágio final do empacotamento é obtido.

E estas constantes também podem ser usadas para estimar a escoabilidade de pós.

Todas as medições de ângulo de repouso foram feitas em triplicata no instrumento

Hosokawa Powder Tester.

4.2.2 Densidade real

A densidade real (ρ

) foi medida em triplicata no instrumento Multi Pycnometer Quanta

Chrome, Modelo MVP-1.

4.2.3 Umidade absoluta

A umidade absoluta foi determinada através do método titimétrico Karl-Fischer.

4.2.4 Tamanho das partículas

O tamanho das partículas foi determinado por difração a laser, em triplicata e em meio

líquido (água), utilizando o instrumento Beckman Coulter LS13320 e de acordo com o

modelo de Fraunhofer.

Foram medidos quatro tamanhos distintos de partículas: D

, D

e D

(4,3)

, este

último também conhecido como diâmetro médio. Para medir a largura da distribuição

granulométrica, foi calculado o índice (D

– D

)/D

, que é também conhecido como span.

Segundo Chew e Chan (2002) e Garmise et al. (2006), o span é a medida da polidispersidade

de um pó, ou seja, a largura da distribuição do tamanho das partículas. Um span pequeno

indica uma distribuição mais uniforme e uma distribuição idealmente formada por partículas

de mesmo tamanho teria um span igual a zero.

4.2.5 Forma das partículas

A forma das partículas foi avaliada utilizando MEV, sendo escolhido aleatoriamente um

lote do ADCP tipo A e um lote do ADCP tipo B, respectivamente os lotes L1 do ADCP tipo

A e L3 do ADCP tipo B.

Utilizou-se um microscópio JEOL JSM5200, e as imagens foram obtidas com aumentos

(magnitude) de 2000x e 5000x.

4.2.6 Termogravimetria

Foi utilizado o equipamento TGA/SDTA 851

da empresa Mettler-Toledo nas seguintes

condições: aquecimento de 25 a 250ºC, razão de aquecimento de 5ºC/min, fluxo de nitrogênio

de 30ml/min. Dois lotes do ADCP tipo A e dois do tipo B foram submetidos a esta análise:

lotes L3 (tipo A), L5 (tipo A), L1 (tipo B) e L2 (tipo B).

4.3 Análises realizadas para o medicamento

Dezoito lotes do medicamento em questão foram submetidos às seguintes análises:

4.3.1. Massa, altura e dureza dos comprimidos

4.3.2. Tensile strength dos comprimidos

4.3.3. Força de compactação utilizada para manufaturar os comprimidos

4.3.4. Taxa de dissolução dos comprimidos

4.3.5. Umidade absoluta dos comprimidos

4.3.6. MEV dos comprimidos fragmentados

As amostragens para a realização de todas as análises descritas acima foram realizadas

em sala com temperatura de 19ºC a 25ºC e umidade inferior a 60%. Todos os instrumentos

utilizados para as análises estavam calibrados.

4.3.1 Massa, altura e dureza dos comprimidos

Estas três propriedades dos comprimidos foram determinadas através do dispositivo

automático de amostragem e medições acoplado à compressora, que retira uma amostra de 10

comprimidos a cada quinze minutos e mensura tais propriedades para cada comprimido

dentro da amostra. Os valores das medições foram impressos em relatórios e posteriormente

transcritos para planilhas eletrônicas para serem estudados. As medições de massa, altura e

dureza dos comprimidos seguiram as metodologias descrita pela Farmacopéia Norte-

Americana (2005).

4.3.2 Tensile strength dos comprimidos

A tensile strength radial foi calculada através da Equação 1.

σ = (2.F) / (π.D.T)

(1)

Onde F é a força aplicada na direção radial e requerida para quebrar o comprimido, D é

o diâmetro e T é a altura do comprimido (direção axial).

Como os comprimidos têm altura variável, porém dimensões laterais fixas de acordo

com o formato das matrizes, optou-se por excluir a variável diâmetro da fórmula de cálculo da

tensile strength.

4.3.3 Força de compactação utilizada para manufaturar os comprimidos

A força de compactação é monitorada eletronicamente pela máquina de compactação,

individualmente para cada comprimido. Esta força de compactação é medida através de uma

célula de carga composta por um conjunto sensor-transdutor, que transforma um esforço

mecânico em um sinal elétrico que é processado por um controlador lógico-programável.

Tão logo o dispositivo automático acoplado à compressora realizava a medição de

massa, altura e dureza de cada um dos comprimidos das amostras retiradas do processo a cada

quinze minutos, o controlador lógico-programável determinava a média das forças individuais

de compactação no mesmo momento. Cada um destes valores de força de compactação foram

impressos em um relatório e todos os valores foram transferidos para uma planilha eletrônica

para serem posteriormente estudados.

A força de compactação é justamente uma das variáveis de processo que pode ser

ajustada pelos operadores da compressora, visando obter comprimidos com altura e dureza

que estejam não apenas em conformidade com os intervalos de aceitação, mas também o mais

próximos possível do valor médio de cada um destes intervalos de aceitação.

4.3.4 Taxa de dissolução dos comprimidos

A taxa de dissolução dos comprimidos foi determinada para cada lote do medicamento

usando o método descrito na Farmacopéia Norte-Americana (2005).

4.3.5 Umidade absoluta dos comprimidos

A umidade absoluta foi determinada através do método titimétrico Karl-Fischer,

conforme descrito na Farmacopéia Norte-Americana (2005).

4.3.6 MEV de comprimidos fragmentados

Quatro comprimidos foram submetidos a esta análise, sendo dois deles referentes a lotes

distintos do medicamento manufaturados com o ADCP tipo A (os lotes 3 e 6) e os outros dois

com o ADCP tipo B (os lotes 13 e 16).

O aspecto morfológico da superfície de fratura foi caracterizado por MEV, utilizando-se

um microscópio JEOL JSM5200. As imagens foram obtidas com aumentos (magnitude) de

750x, 1500x e 3500x com o microscópio operando no modo de detecção de elétrons

secundários. O mesmo campo de visão fotografado com aumento de 1500x foi analisado com

a técnica de elétrons retroespalhados. Adotou-se uma voltagem de aceleração de 15kV.

A microanálise de regiões específicas de interesse foi feita com auxílio da técnica de

espectroscopia de energia dispersiva de raios-X (EDS) tomando-se como campo de referência

imagens obtidas com magnitude de ampliação de 2000x. A técnica foi implementada como

ferramenta auxiliar para identificação qualitativa de espécies químicas de interesse, dentre

elas, fósforo e cálcio.

A etapa de preparação exigiu a ruptura das amostras por meio de esforço mecânico

aplicado de tal maneira a expor, na porção mediana do comprimido, uma superfície de fratura

paralela à direção de compactação. A orientação da direção de propagação da trinca induzida

foi feita por meio de entalhes superficiais na região periférica da amostra. A base da amostra

obtida, tomando-se o devido cuidado para preservação da superfície de fratura, foi desbastada

de modo a permitir o apoio e a fixação vertical no porta-amostra utilizado. A finalização da

etapa de preparação consistiu do recobrimento por deposição de uma fina película de ouro.

4.4 Estudos estatísticos

Para verificar diferenças estatisticamente significativas entre as médias de duas

populações, optou-se pelo teste de hipóteses Two-Sample T-Test. Os resultados deste teste

estão sendo apresentados em função do parâmetro estatístico p-value: valores abaixo de 0,05

(5%) representam diferenças estatisticamente significativas entre as médias. As premissas

para a realização deste teste e todos os detalhes podem ser encontrados nos Anexos C e D.

5 RESULTADOS

São apresentados neste capítulo os resultados experimentais da caracterização da

matéria prima ADCP (item 5.1) e do medicamento (item 5.2).

5.1 Análises da matéria-prima ADCP

5.1.1 Índices de escoabilidade e compressibilidade

A Tabela 2 apresenta as densidades aparentes aerada e após empacotamento para os

lotes dos ADCPs tipos A e B. As densidades estão em g/cm

Tabela 2 - Densidade aparente aerada e após empacotamento para os lotes dos ADCPs

A partir dos valores da Tabela 2 foram calculados os índices de Hausner e Carr, de

acordo com a Figura 15 e a Figura 17, que representam os intervalos de confiança (95%) para

as médias, e de acordo com a Figura 16 e a Figura 18, que representam os valores individuais,

identificados como pontos vermelhos nos gráficos, para os dois tipos do ADCP (os símbolos

em azul representam as médias). Os índices de Carr estão em %.

Figura 15 - Intervalos de confiança para a média para o índice de Hausner dos lotes dos

ADCPs

Figura 16 - Gráfico do índice de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B

Figura 17 - Intervalos de confiança para a média para o índice de Carr dos lotes dos

ADCPs

Figura 18 - Gráfico do índice de Carr para os lotes dos ADCPs tipos A e B

A Figura 16 e a Figura 18 mostram que a média dos índices de Hausner e Carr para os

lotes do ADCP tipo A é maior que a média para os lotes do ADCP tipo B. Sendo os valores

dos parâmetros estatísticos p-value menores que 0,05 para os índices de Hausner e Carr, é

possível concluir que as diferenças entre as médias são estatisticamente significativas. O

estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

A Figura 19 e a Figura 21 representam os intervalos de confiança (95%) para as médias

e a Figura 20 e a Figura 22 representam os valores individuais, identificados como pontos

vermelhos nos gráficos, para os dois tipos do ADCP (os símbolos em azul representam as

médias).

Figura 19 – Intervalo de confiança para a média da constante a da equação de Kawakita

para os lotes dos ADCPs

Figura 20 - Gráfico da constante a da equação de Kawakita para os lotes dos ADCPs

tipos A e B

Figura 21 – Intervalo de confiança para a média da constante 1/b da equação de

Kawakita para os lotes dos ADCPs

Figura 22 - Gráfico da constante 1/b da equação de Kawakita para os lotes dos ADCPs

tipos A e B

A Figura 20 e a Figura 22 mostram que a média das constantes a e 1/b da equação de

Kawakita para os lotes do ADCP tipo A é maior que a média para os lotes do ADCP tipo B.

Sendo os valores dos parâmetros estatísticos p-value menores que 0,05 para as constantes a e

1/b, é possível concluir que as diferenças entre as médias são estatisticamente significativas.

O estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

A Figura 23 representa os intervalos de confiança (95%) para as médias e a Figura 24

representa os valores individuais, identificados como pontos vermelhos no gráfico, para os

dois tipos do ADCP (os símbolos em azul representam as médias).

Figura 23 – Intervalo de confiança para a média do ângulo de repouso para os lotes dos

ADCPs

Figura 24 - Gráfico do ângulo de repouso para os lotes dos ADCPs tipos A e B

A Figura 24 mostra que a média dos ângulos de repouso para os lotes do ADCP tipo A é

igual à média para os lotes do ADCP tipo B. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value

igual a 0,172, é possível concluir que não há diferença estatisticamente significativa entre as

médias. O estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

5.1.2 Densidade real

A Figura 25 representa os intervalos de confiança (95%) para as médias e a Figura 26

representa os valores individuais, identificados como pontos vermelhos no gráfico, para os

dois tipos do ADCP (os símbolos em azul representam as médias). A densidade real está em

g/cm

Figura 25 - Intervalo de confiança para a média da densidade real para os lotes dos

ADCPs

Figura 26 - Gráfico da densidade real para os lotes dos ADCPs tipos A e B

A Figura 26 mostra que a média das densidades reais para os lotes do ADCP tipo A é

igual à média para os lotes do ADCP tipo B. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value

igual a 0,918, é possível concluir que não há diferença estatisticamente significativa entre as

médias. O estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

5.1.3 Umidade absoluta

A Figura 27 representa os valores individuais, identificados como pontos vermelhos no

gráfico. A Figura 28 também representa os valores individuais, identificados como pontos

vermelhos no gráfico, para os dois tipos do ADCP, porém os símbolos em azul representam as

médias.

Figura 27 - Umidade dos lotes dos ADCPs

Figura 28 - Gráfico da umidade para os lotes dos ADCPs tipos A e B

A Figura 28 mostra que a média das umidades para os lotes do ADCP tipo A é menor

que a média para os lotes do ADCP tipo B. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value

igual a 0,026, é possível concluir que a diferença entre as médias é estatisticamente

significativa. O estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

5.1.4 Tamanho das partículas

A Figura 29, Figura 30 e a Figura 31 representam os valores individuais,

respectivamente para D

, D

e D

(4,3)

, todos em µm. A Figura 33, Figura 34, Figura 35 e

a Figura 36 também representam os valores individuais, porém agrupados para os ADCPs

tipos A e B. Os pontos vermelhos nos gráficos representam os valores individuais e os

símbolos em azul representam as médias.

Figura 29 - D

das partículas para os lotes dos ADCPs

Figura 30 - D

das partículas para os lotes dos ADCPs

Figura 31 - D

das partículas para os lotes dos ADCPs

Figura 32 – D

(4,3)

das partículas para os lotes dos ADCPs

Figura 33 - Gráfico do D

para os lotes dos ADCPs tipos A e B

Figura 34 - Gráfico do D

para os lotes dos ADCPs tipos A e B

Figura 35 - Gráfico do D

para os lotes dos ADCPs tipos A e B

Figura 36 - Gráfico do D

(4,3)

para os lotes dos ADCPs tipos A e B

A Figura 33, Figura 34, Figura 35 e a Figura 36 mostram que as médias dos tamanhos

das partículas (respectivamente, D

, D

e D

(4,3)

) para os lotes do ADCP tipo A são

menores que as médias para os lotes do ADCP tipo B. Sendo os valores dos parâmetros

estatísticos p-value menores que 0,05 para todos os tamanhos das partículas, é possível

concluir que a diferença entre as médias é estatisticamente significativa. O estudo estatístico

detalhado pode ser encontrado no Anexo C.

O ADCP tipo B teve tamanhos de partículas D

, D

e D

maiores que o ADCP tipo A:

0,76 µm, 6,25 µm e 25,72 µm, respectivamente, para o ADCP tipo A e 1,68 µm, 20,01 µm e

35,92 µm para o ADCP tipo B. Assim, no caso do D

e D

, estes tamanhos foram mais do

que duas vezes maiores para o ADCP tipo B. Os diâmetros médios foram: 10,30 µm para o

ADCP tipo A e 20,08 µm para o ADCP tipo B.

Para avaliar o nível de espalhamento das distribuições, foram avaliadas as larguras das

distribuições, através do cálculo do span (D

– D

)/D

: a média do span para o ADCP tipo

A foi igual a 4,14 µm e igual a 1,72 µm para o ADCP tipo B. Assim sendo, o material tipo B

tem partículas de tamanhos mais uniformes que o tipo A.

5.1.5 Forma das partículas

A Figura 37 e a Figura 39 mostram fotomicrografias com aumento de 2000x,

respectivamente, de um lote do ADCP tipo A e tipo B. Fotomicrografias análogas também são

mostradas na Figura 38 e na Figura 40, porém com aumento de 5000x.

Figura 37 - Fotomicrografia do lote L1 de ADCP tipo A; a barra tem tamanho igual a 10

µm

Figura 38 - Fotomicrografia do lote L1 de ADCP tipo A; a barra tem tamanho igual a 5

µm

Figura 39 - Fotomicrografia do lote L3 de ADCP tipo B; a barra tem tamanho igual a 10

µm

Figura 40 - Fotomicrografia do lote L3 de ADCP tipo B; a barra tem tamanho igual a 5

µm

As fotomicrografias revelam que as partículas tipo A são predominantemente partículas

primárias de tamanho aproximado 5 µm e hábito tabular com a face dominante bem definida.

Uma parte das partículas parece ser constituída por agregados dessas partículas primárias

tabulares. Já o material do tipo B é constituído por agregados de tamanho aproximado 20 µm.

5.1.6 Termogravimetria

A Figura 41, Figura 42, Figura 44 e a Figura 43 se referem às curvas

termogravimétricas, respectivamente, para os lotes L3 (tipo A), L5 (tipo A), L1 (tipo B) e L2

(tipo B). As curvas na cor rosa se referem às derivadas das curvas termogravimétricas e são

utilizadas para verificar a temperatura de início e fim da perda de massa do material e também

para verificar a quantidade de massa perdida.

Figura 41 - Curva termogravimétrica para o lote L3 (tipo A) do ADCP

Step -0.3248 %

-0.1080 mg

Step -0.1654 %

-55.0007e-03 mg

!&Fosfato J003632

Fosfato J003632, 33.2490 m g

99.80

99.85

99.90

99.95

100.00

100.05

100.10

°C40 60 80 100 120 140 16 0 1 80 200 220 240

\!&Fosfato J00 3632

Fosfato J003632, 3 3.249 0 m g

1/°C

2e-004

°C40 60 80 100 120 140 16 0 1 80 200 220 240

Fosfato J00 3632 03.03.2006 14:13:14

SW 8.01

RTASDEMO V ers ion

Figura 42 – Curva termogravimétrica para o lote L5 (tipo A) do ADCP

Figura 43 - Curva termogravimétrica para o lote L1 (tipo B) do ADCP

Figura 44 - Curva termogravimétrica para o lote L2 (tipo B) do ADCP

A Figura 45 mostra todas as curvas termogravimétricas juntas no mesmo gráfico e é útil

para comparar as curvas entre si.

Figura 45 - Curvas termogravimétricas para os lotes do ADCP: L3 e L5 (tipo A) e L1 e

L2 (tipo B)

(

o A

)

(

o A

)

(

o B

)

(

o B

)

Observa-se, nas curvas termogravimétricas, que a perda de massa no material para

temperaturas inferiores a 100

C é desprezível e que a perda de massa em toda a faixa de

temperatura (entre 25 e 250

C) é bastante pequena, igual a 0,32% para o L5 (tipo A) e 0,42%

para o L2 (tipo B).

5.2 Análises do medicamento

Os lotes 1 ao 9 utilizaram o ADCP tipo A e os lotes 10 ao 18 utilizaram o ADCP tipo B.

5.2.1 Massa, altura e dureza dos comprimidos

A Figura 46 apresenta o gráfico de valores individuais e a Figura 47 os intervalos de

confiança (95%) para as médias das massas dos comprimidos de cada um dos dezoito lotes

analisados. Cada ponto em vermelho na Figura 46 corresponde à massa individual de um

comprimido, para cada lote. Os símbolos em azul que aparecem em cada lote representam a

média final da massa dos comprimidos, que estão interligadas através de uma linha que ajuda

a interpretar a variação de um lote para outro.

Figura 46 - Gráfico dos valores individuais das massas dos comprimidos

Figura 47 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média das massas dos

comprimidos

Observa-se na Figura 46 e na Figura 47 uma elevada variabilidade para as médias dos

13 primeiros lotes, o que deixou de ocorrer do lote 14 em diante. A explicação para esta

observação é que a partir do lote 14 optou-se por uma sistemática conhecida como

“compactação na teoria” (tableting on theory), ou seja, a compressora foi ajustada para

fornecer uma massa dos comprimidos igual à massa teórica, que é descrita na bula do

medicamento, independentemente da concentração da substância ativa na mistura final. Do

lote 1 ao 13, a compressora foi ajustada para fornecer uma massa de comprimidos

proporcional ao teor do fármaco na mistura final antes da compactação.

Assim sendo, como a massa dos comprimidos variou bastante, principalmente para os

treze primeiros lotes, optou-se por dispor a dureza e a força de compactação em função da

massa dos comprimidos (dureza por unidade de massa e força de compactação por unidade de

massa), para minimizar distorções de interpretação.

A Figura 48 apresenta o gráfico de valores individuais e a Figura 49 o gráfico de

intervalos de confiança (95%) para as médias das alturas dos comprimidos.

Figura 48 - Gráfico dos valores individuais das alturas dos comprimidos.

Figura 49 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média das alturas dos

comprimidos

Constam apenas 15 pontos na Figura 48 e na Figura 49 porque não há dados de altura

dos comprimidos para os lotes 1, 17 e 18, uma vez que os relatórios impressos destes lotes

não continham estas informações.

Estudou-se a correlação entre a altura e a massa individuais dos comprimidos do lote 2

ao lote 16, sendo obtido um coeficiente de correlação de Pearson igual a 0,90 e um p-value

menor que 0,05, o que denota elevada correlação entre estas duas variáveis. Com base nestes

resultados, está se considerando que a altura dos comprimidos é diretamente proporcional à

massa dos comprimidos.

A Figura 50 apresenta o gráfico de valores individuais e a Figura 51 o gráfico de

intervalos de confiança (95%) para as médias das durezas dos comprimidos por unidade de

massa.

Figura 50 - Gráfico dos valores individuais da dureza dos comprimidos por unidade de

massa

Figura 51 - Gráficos dos intervalos de confiança para a média da dureza dos

comprimidos por unidade de massa

A Figura 52 mostra o gráfico dos valores individuais de dureza dos comprimidos por

unidade de massa para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B.

Figura 52 - Gráfico dos valores individuais de dureza dos comprimidos por unidade de

massa para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Figura 52 mostra que a média da dureza dos comprimidos por unidade de massa para

os lotes do medicamento que foram manufaturados com o ADCP tipo A é menor que a média

com o ADCP tipo B. Cada ponto em vermelho representa o valor de dureza para um

comprimido e o símbolo em azul representa a média da dureza dos comprimidos da seqüência

de lotes do medicamento. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value igual a 0,001, é

possível concluir que a diferença entre as médias é estatisticamente significativa. O estudo

estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo D.

5.2.2 Tensile strength

A Figura 53 apresenta o gráfico de valores individuais e a Figura 54 o gráfico de

intervalos de confiança (95%) para as médias da tensile strength dos comprimidos, que foi

calculada a partir da Equação 1.

Figura 53 - Gráfico dos valores individuais da tensile strength dos comprimidos

Figura 54 - Gráfico dos intervalos de confiança para a média da tensile strength dos

comprimidos

Constam apenas 15 pontos na Figura 53 e na Figura 54 porque não há dados de altura

dos comprimidos para os lotes 1, 17 e 18.

A Figura 55 mostra o gráfico dos valores individuais de tensile strength dos

comprimidos para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B.

Figura 55 - Gráfico dos valores individuais de tensile strength dos comprimidos para os

lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Figura 55 mostra que a média da tensile strength dos comprimidos para os lotes do

medicamento que foram manufaturados com o ADCP tipo A é menor que a média com o

ADCP tipo B. Cada ponto em vermelho representa o valor de dureza para um comprimido e o

símbolo em azul representa a média da dureza dos comprimidos da seqüência de lotes do

medicamento. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value igual a 0,009, é possível

concluir que a diferença entre as médias é estatisticamente significativa. O estudo estatístico

detalhado pode ser encontrado no Anexo D.

5.2.3 Força de compactação por unidade de massa utilizada para manufaturar os

comprimidos

A Figura 56 apresenta o gráfico de valores individuais e a Figura 57 o gráfico de

intervalos de confiança (95%) para as médias da força de compactação por unidade de massa

utilizada para manufaturar os comprimidos.

Figura 56 - Gráfico dos valores individuais da força de compactação por unidade de

massa

Figura 57 - Gráficos dos intervalos de confiança da força de compactação por unidade

de massa

A Figura 58 mostra o gráfico dos valores individuais de força de compactação por

unidade de massa dos comprimidos para os lotes do medicamento manufaturados com os

ADCPs tipos A e B.

Figura 58 - Gráfico das médias da força de compactação por unidade de massa para os

lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Figura 58 mostra que a média da força de compactação por unidade de massa

utilizada para manufaturar os comprimidos para os lotes do medicamento que foram

manufaturados com o ADCP tipo A é maior que a média com o ADCP tipo B. Cada ponto em

vermelho representa o valor de dureza para um comprimido e o símbolo em azul representa a

média da dureza dos comprimidos da seqüência de lotes do medicamento. Sendo o valor do

parâmetro estatístico p-value menor que 0,05, é possível concluir que a diferença entre as

médias é estatisticamente significativa. O estudo estatístico detalhado pode ser encontrado no

Anexo D.

5.2.4 Taxa de dissolução dos comprimidos

Os valores para as médias da taxa de dissolução dos comprimidos estão na Figura 59.

Figura 59 – Taxa de dissolução dos comprimidos para cada lote manufaturado do

medicamento

A Figura 60 mostra o gráfico dos valores das médias de taxa de dissolução dos

comprimidos para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B.

Figura 60 - Gráfico dos valores de taxa de dissolução para os lotes do medicamento

manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Figura 60 mostra que os valores de taxa de dissolução para os lotes do medicamento

que foram manufaturados com o ADCP tipo A têm média igual à com o ADCP tipo B. Cada

ponto vermelho na Figura 60 representa o valor da média de taxa de dissolução de um lote de

medicamento e o símbolo em azul representa a média da seqüência de lotes do medicamento.

Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value igual a 0,448, é possível concluir que não há

diferença estatisticamente significativa entre as médias. O estudo estatístico detalhado pode

ser encontrado no Anexo D.

5.2.5 Umidade absoluta dos comprimidos

Os valores para as médias da umidade dos comprimidos estão na Figura 61.

Figura 61 – Umidade dos comprimidos para cada lote manufaturado do medicamento

A Figura 62 mostra o gráfico dos valores das médias de umidade absoluta dos

comprimidos para os lotes do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B.

Figura 62 - Gráfico dos valores de umidade dos comprimidos para os lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Figura 62 mostra que os valores de umidade dos comprimidos para os lotes do

medicamento que foram manufaturados com o ADCP tipo A têm média igual à com o ADCP

tipo B. Cada ponto vermelho na Figura 62 representa o valor da média de umidade de um lote

de medicamento e o símbolo em azul representa a média da seqüência de lotes do

medicamento. Sendo o valor do parâmetro estatístico p-value igual a 0,936, é possível

concluir que não há diferença estatisticamente significativa entre as médias. O estudo

estatístico detalhado pode ser encontrado no Anexo D.

5.2.6 MEV de comprimidos fragmentados

As fotomicrografias dos quatro lotes que foram submetidos a estas análises podem ser

encontradas no Anexo A.

A caracterização morfológica topográfica da superfície de fratura induzida nas amostras

analisadas permitiu a identificação de partículas, sem um padrão de forma definido, inseridas

em uma matriz sólida dispondo de porosidade residual e trincas. A microanálise por meio de

espectroscopia de energia dispersiva de raios-X (EDS) permitiu a identificação de regiões

dispondo de fósforo, cálcio e oxigênio como elementos majoritários em sua composição.

6 DISCUSSÃO

6.1 A ação do ADCP como diluente do medicamento

A Tabela 3 apresenta os resultados das propriedades dos ADCPs tipos A e B; os

números representam as médias seguidas do desvio padrão, este último entre parênteses.

Tabela 3 - Valores das propriedades dos ADCPs tipos A e B

Conforme observado na revisão da literatura, dentre outras características físico-

químicas, um bom diluente deve possuir boa escoabilidade, propriedade esta que pode ser

mensurada através dos índices de Carr e Hausner, constante da equação de Kawakita e ângulo

de repouso.

Os índices de Carr mostrados na Tabela 3, se comparados com a classificação da Tabela

4, mostram que os ADCPs estudados apresentam escoabilidade ruim (tipo B) ou muito ruim

(tipo A). De todo modo, o tipo B apresentou escoabilidade significativamente superior que o

tipo A.

Tabela 4 - Classificação do índice de Carr de acordo com Conesa et al. (2004)

Índice de Carr (%) Classificação

5 < C < 15 Boa escoabilidade

15 < C < 18 Moderada escoabilidade

18 < C < 22 Baixa escoabilidade

22 < C < 35 Escoabilidade ruim

35 < C < 40 Escoabilidade muito ruim

Similares conclusões são válidas também para o estudo das constantes da equação de

Kawakita: o ADCP tipo B teve as constantes a e 1/b significativamente menores que o tipo A.

Ou seja, o ADCP tipo B apresentou maior escoabilidade que o tipo A.

Para o ângulo de repouso, não houve diferenças significativas entre ambos os ADCPs e,

de acordo com a Tabela 5, os dois tipos podem ser caracterizados como de escoabilidade

problemática, ratificando, portanto, as afirmações já comentadas nos parágrafos anteriores:

que, mesmo o tipo B tendo escoabilidade maior que o tipo A, ambos foram caracterizados

como de baixa escoabilidade.

Tabela 5 - Relação entre ângulo de repouso e escoabilidade, de acordo com JRS Pharma

(2005)

Ângulo de repouso Escoabilidade

< 33º Excelente

33º a 38º Boa

38º a 44º Problemática

> 44º Não recomendado para compactação direta

Outras características do ADCP que também podem impactar nas propriedades do

mesmo como diluente é o tamanho e forma das partículas. Observou-se que o ADCP tipo B

tem partículas significativamente maiores e mais uniformes que o tipo A. De acordo com a

literatura, partículas maiores apresentam maior escoabilidade e, portanto, esta informação

também ratifica as conclusões dos parágrafos anteriores. Apesar disso, os diâmetros médios

das partículas dos ADCPs tipos A e B são bem menores que os descritos na literatura, o que

pode explicar a baixa escoabilidade de ambos.

Portanto, a ação diluente do ADCP não pode ser atribuída à sua escoabilidade, que é

baixa. No entanto, como a escoabilidade do fosfato tipo B é maior que a do tipo A, é possível

que sua ação diluente também seja superior.

Na literatura o ADCP é apresentado como um bom diluente de baixa compressibilidade

e boa escoabilidade, significativamente menor que a compressibilidade e maior que a

escoabilidade dos dois tipos de ADCPs estudados. O tipo B apresentou valores de

escoabilidade e compressibilidade mais próximos que os encontrados na literatura.

A umidade absoluta de um material também pode impactar nas propriedades do mesmo

como diluente. Ambos os tipos de ADCP apresentaram baixos valores de umidade absoluta

(abaixo de 1%). Porém, a umidade do ADCP foi significativamente menor que a umidade dos

comprimidos do medicamento e, portanto, o efeito da umidade de ambos os tipos de ADCP na

respectiva ação como diluente do medicamento é desprezível.

6.2 Ação do ADCP como aglutinante do medicamento

A Tablea 6 apresenta os resultados das propriedades dos lotes do medicamento

manufaturados com os ADCPs tipos A e B; os números representam as médias seguidas do

desvio padrão, este último entre parênteses.

Tabela 6 - Valores das propriedades do medicamento manufaturado com os ADCPs

tipos A e B

A ação aglutinante do ADCP está em parte associada à quebra das partículas durante a

compressão e a conseqüente formação de novos pontos de contato. Admitindo que o processo

de quebra cesse para partículas menores que um tamanho crítico, materiais com maior

tamanho inicial (tipo B) sofreriam um processo de quebra mais extenso, e conseqüentemente

seriam melhores aglutinantes. Como os materiais investigados apresentam tamanhos iniciais

muito inferiores aos relatados na literatura, é também possível que nenhum dos materiais

sofre quebra substancial. Infelizmente, as imagens de fratura não permitiram identificar o

tamanho final do ADCP nos dois tipos de medicamento.

A ação aglutinante do ADCP está também em parte associada à forma das partículas:

partículas mais esféricas, como é o caso do ADCP tipo B, proporcionam um maior

empacotamento ao pó onde estão inseridas em comparação com partículas tabulares, como é o

caso do ADCP tipo A.

Assim sendo, o formato mais esférico das partículas do ADCP tipo B e possivelmente o

maior tamanho das partículas, em relação ao tipo A, indicam que o primeiro teria uma maior

ação aglutinante. Essa conclusão é suportada pela maior dureza e maior tensile strength do

medicamento manufaturado com tipo B (Tabela 6). Além disso, este medicamento demandou

forças de compactação significativamente menores em comparação com o tipo A. Assim

sendo, o ADCP tipo B conferiu maior resistência mecânica aos comprimidos do medicamento

mesmo quando manufaturados com forças de compactação significativamente menores que as

utilizadas nos lotes do medicamento manufaturados com o ADCP tipo A.

6.3 Ação do ADCP na taxa de dissolução do medicamento

Os medicamentos obtidos com os dois tipos de fosfato apresentaram taxas de dissolução

muito similares, indicando que alterações na qualidade do fosfato não causam alterações na

microestrutura do medicamento. Esta conclusão é bastante positiva uma vez que a taxa de

dissolução é uma das propriedades mais importantes de um medicamento. As morfologias

topográficas das superfícies de fraturas desses materiais parecem confirmar essa conclusão,

pois elas também são similares nos dois materiais.

6.4 Pureza do ADCP

Ambos os tipos de ADCP foram analisados quanto à presença de contaminantes. Uma

potencial contaminação do ADCP com sua forma hidratada foi avaliada através de análises

termogravimétricas. A forma hidratada contém duas moléculas de água de cristalização, que

podem ser perdidas com menos de 100ºC, e a forma anidra contém umidade apenas adsorvida

na superfície e não pode ser rehidratado para formar a versão hidratada. As curvas

termogravimétricas mostraram que não existe perda significativa de massa no material para

temperaturas inferiores a 100

C, mostrando que ambos os tipos de ADCP não estiveram

contaminados com a forma hidratada. Além disso, uma vez que a perda de massa em toda a

faixa de temperatura (entre 25 e 250

C) foi bastante pequena, a presença de umidade

adsorvida ou de outros contaminantes voláteis também foi considerada bastante pequena.

A densidade real é uma propriedade de cada substância e independente do método

utilizado para determinação. Não houve diferença significativa entre as médias da densidade

real para ambos os tipos de ADCP, e os valores obtidos foram iguais a 2,90 g/cm

, muito

próximos ao valor da densidade real do ADCP encontrado na literatura, que é de 2,89 g/cm

Também não houve diferença significativa entre as médias das porosidades para ambos os

tipos de ADCP.

7 CONCLUSÕES

Nos dezoito lotes do medicamento estudados, os primeiros nove e os demais foram

manufaturados com ADCPs de dois fornecedores comerciais distintos. A maior resistência

mecânica dos comprimidos dos últimos nove lotes, comprovada por uma maior dureza e

tensile strength quando submetidos a uma menor força de compactação, parece estar

associada ao tamanho e à forma das partículas.

A ação do ADCP como aglutinante no medicamento aumentou significativamente

quando as partículas apresentaram diâmetro médio duas vezes maior (20,08 µm contra 10,30

µm). Além disso, um span mais de duas vezes menor (1,72 contra 4,14), que caracteriza uma

distribuição do tamanho de partículas mais uniforme, também esteve relacionado com uma

maior ação aglutinante do ADCP. Como ambos materiais investigados apresentaram

tamanhos iniciais dos cristais muito pequenos, é possível que nenhum deles tenha sofrido

quebra substancial e, portanto, não foi possível avaliar a ação aglutinante do ADCP associada

à quebra das partículas durante a compactação e a conseqüente formação de novos pontos de

contato. Porém, sabe-se que materiais com maior tamanho inicial sofreriam um processo de

quebra mais extenso de suas partículas e conseqüentemente seriam melhores aglutinantes;

portanto, é possível que isso também tenha contribuído para uma maior ação aglutinante do

ADCP utilizado nos nove últimos lotes do medicamento.

Comprovou-se, também, uma maior ação aglutinante do ADCP associada à forma das

partículas: as mais esféricas, que foram utilizadas nos nove últimos lotes do medicamento,

proporcionaram um maior empacotamento do pó, em comparação com as partículas mais

tabulares utilizadas nos primeiros lotes do medicamento.

A influência da umidade absoluta de ambos os tipos de ADCP na resistência mecânica

dos comprimidos foi considerada desprezível, uma vez que ela foi significativamente menor

que a umidade dos comprimidos para todos os lotes estudados.

A avaliação dos índices de Hausner e de Carr e das constantes da equação de Kawakita,

comprovou que, apesar de ambos os tipos de ADCP apresentarem escoabilidade ruim e

significativamente inferiores às reportadas na literatura, onde o ADCP é descrito como um

material de livre escoabilidade, os nove últimos lotes do medicamento foram manufaturados

com um ADCP de melhor escoabilidade. Isso era esperado, uma vez que o ADCP de melhor

escoabilidade apresentou menor tamanho de partículas e também um formato de partículas

mais esférico. Como visto na revisão da literatura, partículas esféricas têm menos pontos de

contato interpartículas e, portanto, boas propriedades de escoabilidade. E, além disso,

partículas maiores possuem maior escoabilidade se comparadas às menores.

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ANEXO A

FOTOMICROGRAFIAS DE COMPRIMIDOS FRAGMENTADOS

A Figura 63 até Figura 78 ilustram, para as quatro amostras analisadas, o aspecto

morfológico topográfico da superfície de fratura induzida para diferentes magnitudes de

ampliação (750x, 1500x e 3500x). As imagens de elétrons retroespalhados (BEI) apresentadas

na Figura 68, Figura 70, Figura 72 e na Figura 74 demonstram, por meio de variação de

contraste, diferenças de composição química entre regiões específicas que compõem a

microestrutura formada.

Figura 63 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm

Figura 64 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm

Figura 65 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm

Figura 66 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm

Figura 67 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons secundários (SEI – Secondary

Electron Image)

Figura 68 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons retroespalhados (BEI –

Backscattered Electron Image)

Figura 69 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons secundários (SEI)

Figura 70 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons retroespalhados (BEI)

Figura 71 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons secundários (SEI)

Figura 72 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons retroespalhados (BEI)

Figura 73 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons secundários (SEI)

Figura 74 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 20 µm. Imagem gerada com elétrons retroespalhados (BEI)

Figura 75 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 5 µm

Figura 76 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 5 µm

Figura 77 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 5 µm

100

Figura 78 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 5 µm

101

ANEXO B

ESPECTROSCOPIA DE ENERGIA DISPERSIVA DE RAIOS-X

As regiões de interesse selecionadas para microanálise por meio de espectroscopia de

energia dispersiva de raios-X (EDS) estão assinaladas na Figura 79, Figura 83, Figura 87 e na

Figura 91. Os espectros de EDS obtidos estão apresentados nas Figura 80 a Figura 82, Figura

84 a Figura 86, Figura 88 a Figura 90 e Figura 92 a Figura 94. A técnica analítica empregada

permitiu, para as quatro amostras analisadas, a identificação de regiões dispondo de fósforo,

cálcio e oxigênio como elementos majoritários em sua composição.

Figura 79 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 3 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 10 µm

102

Figura 80 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1

Figura 81 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2

103

Figura 82 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3

Figura 83 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 6 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 10 µm

104

Figura 84 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2

Figura 85 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3

105

Figura 86 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 5

Figura 87 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 13 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 10 µm

106

Figura 88 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1

Figura 89 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2

107

Figura 90 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 5

Figura 91 - Fotomicrografia de um comprimido do lote 16 do medicamento; a barra tem

tamanho igual a 10 µm

108

Figura 92 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 1

Figura 93 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 3

109

Figura 94 - Espectro EDS de análise qualitativa do ponto 2

110

ANEXO C

ESTUDO ESTATÍSTICO PARA AS CARACTERÍSTICAS DO ADCP

Segue o estudo estatístico efetuado para as características do ADCP, que foi comentado

na seção “Materiais e Métodos - 2. Análises realizadas para a matéria-prima ADCP”.

Optou-se por um teste de hipóteses (Two-Sample T-Test) para verificar diferenças

estatisticamente significativas entre as médias de duas populações. Duas são as premissas para

se realizar esse teste: cada população deve seguir distribuição normal e possuir iguais

variâncias.

A verificação do tipo de distribuição dos dados foi realizada através do teste de

Anderson-Darling, pois é efetivo para detectar desvios da normalidade nos altos e baixos

valores da distribuição dos dados. Os resultados são apresentados através dos gráficos

Probability Plot que incluem os valores do parâmetro estatístico p-value. Neste teste de

normalidade a hipótese nula H

é que os dados seguem distribuição normal e a hipótese

alternativa H

é que os dados não seguem distribuição normal. Se o valor de p é inferior ao

nível alfa (α-level), não há base estatística para aprovar a hipótese nula e, portanto, reprova-se

e aprova-se a hipótese alternativa H

, ou seja, não há base estatística para considerar que

os dados seguem distribuição normal. O nível alfa, também denominado nível de

significância, é a probabilidade de se cometer um erro tipo I, ou seja, rejeitar H

quando esta

hipótese é verdadeira. Usualmente considera-se o nível alfa como igual a 0,05 (5%).

A verificação da igualdade entre as variâncias foi realizada através do F-Test ou do

Levene’s Test. Em ambos os testes, a hipótese nula (H

) é que os variâncias são iguais e a

hipótese alternativa (H

) é que as variâncias são diferentes. O F-Test é usado quando os dados

seguem distribuição normal e o Levene’s Test pode ser usado também para dados que não

seguem distribuição normal, porém dá uma maior margem de erro que o F-Test F. O intervalo

de confiança de Bonferroni, que é também mostrado no gráfico Test For Equal Variances, é o

equivalente a um intervalo de confiança de 95% para as variâncias. Elevados valores de p,

acima do nível alfa especificado (α-level), indicam diferença estatisticamente não

significativa entre as variâncias. Em outras palavras, indicam que a hipótese nula é verdadeira

e então as variâncias são iguais. Baixos valores de p, abaixo do nível alfa especificado,

indicam diferença estatisticamente significativa entre as variâncias. Em outras palavras,

111

indicam que não há base estatística para aprovar a hipótese nula e, portanto, reprova-se H

aprova-se a hipótese alternativa H

, ou seja, não há base estatística para considerar as

variâncias iguais.

A Figura 95, Figura 96 e a Figura 97 representam um exemplo dos detalhes do estudo

estatístico comentado nos parágrafos anteriores, no caso para o índice de Hausner. A Figura

95 representa o Probability Plot, onde é possível verificar os valores do parâmetro estatístico

p-value do teste de Anderson-Darling. A Figura 96 representa o Test for Equal Variances,

onde é possível verificar os valores do parâmetro estatístico p-value do F-Test e do Levene’s

Test. E a Figura 97 representa o Two-Sample T-Test, onde é possível verificar o valor do

parâmetro estatístico p-value para este teste.

Figura 95 - Probability Plot do índice de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B

O estudo dos valores de p-value para o Teste de Anderson-Darling na Figura 95 mostra

que os índices de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B (respectivamente, p-value

iguais a 0,05 e a 0,73) seguem distribuição normal, que é premissa para a realização do Two-

Sample T-Test.

112

Figura 96 - Test for Equal Variances para o índice de Hausner para os lotes dos ADCPs

tipos A e B

O estudo dos valores de p-value (superiores a 0,05) para o F-Test e Levene´s Test na

Figura 96 mostra que os índices de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B têm iguais

variâncias, que é premissa para a realização do Two Sample T-Test.

Figura 97 - Two-Sample T-Test para o índice de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos

A e B

O estudo do valor de p-value (inferior a 0,05) para o Two Sample T-Test na Figura 97

mostra que os índices de Hausner para os lotes dos ADCPs tipos A e B têm médias

significativamente diferentes.

113

A Tabela 7 sumariza os resultados do estudo estatístico para as características dos

ADCPs tipos A e B.

Tabela 7 - Resultados do estudo estatístico para as características dos ADCPs tipos A e

A Tabela 8 sumariza as conclusões do estudo estatístico para as características dos

ADCPs tipos A e B.

Tabela 8 - Conclusões do estudo estatístico para as características dos ADCPs tipos A e

Onde:

-DN significa: segue “Distribuição Normal”

-IV significa: possuem “Iguais Variâncias”

-MI significa: “Médias Iguais”

-MSD significa: “Médias Significativamente Diferentes”

114

ANEXO D

ESTUDO ESTATÍSTICO PARA AS CARACTERÍSTICAS DO

MEDICAMENTO

Segue o estudo estatístico efetuado para as características do medicamento, que foi

comentado na seção “Materiais e Métodos – 3. Análises realizadas para o medicamento”.

De maneira similar ao Anexo C, também se optou por um teste de hipóteses (Two-

Sample T-Test) para verificar diferenças estatisticamente significativas entre as médias de

duas populações.

A Figura 98, Figura 99 e a Figura 100 representam um exemplo dos detalhes do estudo

estatístico comentado nos parágrafos anteriores, no caso para a força de compactação por

unidade de massa. A Figura 98 representa o Probability Plot, onde é possível verificar os

valores do parâmetro estatístico p-value do teste de Anderson-Darling. A Figura 99 representa

o Test for Equal Variances, onde é possível verificar os valores do parâmetro estatístico p-

value do F-Test e do Levene’s Test. E a Figura 100 representa o Two-Sample T-Test, onde é

possível verificar o valor do parâmetro estatístico p-value para este teste.

115

Figura 98 - Probability Plot da força de compactação por unidade de massa dos

comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os ADCPs tipos A e B

116

O estudo dos valores de p-value para o Teste de Anderson-Darling na Figura 98 mostra

as forças de compactação por unidade de massa para os lotes do medicamento que usaram os

ADCPs tipos A e B (respectivamente, p-value iguais a 0,387 e a 0,297) seguem distribuição

normal, que é premissa para a realização do Two Sample T-Test.

Figura 99 - Test for Equal Variances para a força de compactação por unidade de massa

dos comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os ADCPs tipos A e B

O estudo dos valores de p-value (superiores a 0,05) para o F-Test e Levene´s Test na

Figura 99 mostra que as forças de compactação por unidade de massa para os lotes do

medicamento que usaram os ADCPs tipos A e B têm iguais variâncias, que é premissa para a

realização do Two Sample T-Test.

117

Figura 100 - Two Sample T-Test para a força de compactação por unidade de massa dos

comprimidos para os lotes do medicamento que usaram os ADCPs tipos A e B

O estudo do valor de p-value (inferior a 0,05) para o Two Sample T-Test na Figura 100

mostra que as forças de compactação por unidade de massa para os lotes do medicamento que

usaram os ADCPs tipos A e B têm médias significativamente diferentes.

A Tabela 9 sumariza os resultados do estudo estatístico para as características dos lotes

do medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B.

Tabela 9 - Resultados do estudo estatístico para as características dos lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

A Tabela 10 sumariza as conclusões do estudo estatístico para as características dos

ADCPs tipos A e B.

118

Tabela 10 - Conclusões do estudo estatístico para as características dos lotes do

medicamento manufaturados com os ADCPs tipos A e B

Onde:

-DN significa: segue “Distribuição Normal”

-IV significa: possuem “Iguais Variâncias”

-MI significa: “Médias Iguais”

-MSD significa: “Médias Significativamente Diferentes”

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