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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
CURSO DE DOUTORADO
ALTERAÇÃO DOS NÍVEIS DO FATOR NEUROTRÓFICO
DERIVADO DO CÉREBRO (BDNF) NO TRANSTORNO DE
ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO
SIMONE HAUCK
Autora
Porto Alegre, 2010
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS: PSIQUIATRIA
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Livros Grátis
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Milhares de livros grátis para download.
2
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL
FACULDADE DE MEDICINA
CURSO DE DOUTORADO
ALTERAÇÃO DOS NÍVEIS DO FATOR NEUROTRÓFICO
DERIVADO DO CÉREBRO (BDNF) NO TRANSTORNO DE
ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO
Tese de doutorado, apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Ciências
Médicas: Psiquiatria como requisito para
obtenção do título de Doutor em
Psiquiatria.
SIMONE HAUCK
Autora
LÚCIA HELENA FREITAS CEITLIN
Orientadora
Porto Alegre, 2010
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS: PSIQUIATRIA
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3
H368a Hauck, Simone
Alteração dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no
transtorno de estresse pós-traumático / Simone Hauck ; orient. Lúcia Helena
Freitas Ceitlin. – 2010.
81 f.
Tese (doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina.
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Psiquiatria, Porto Alegre, BR-RS, 2010.
1. Transtornos de estresse pós-traumáticos 2. Fator neurotrófico derivado do encéfalo 3.
Transtornos de estresse traumático agudo 4. Memória 5. Avaliação de resultado de
intervenções terapêuticas I. Ceitlin, Lúcia Helena Freitas II. Título.
NLM: WM 172
Catalogação Biblioteca FAMED/HCPA
4
“Aproveito aqui a oportunidade para dissuadi-los de
tomar partido numa disputa supérflua.
No cultivo da ciência, há um expediente ao qual muitos
recorrem: escolhe-se uma parte da verdade, situando-a
no lugar do todo e, em seu nome, interdita-se todo o
resto que não é menos verdadeiro”.
(Freud 1916-17, p. 315)
.
5
AGRADECIMENTOS
Agradeço ao Fundo de Incentivo a Pesquisa, ao Grupo de Pesquisa e Pós-
Graduação, ao Serviço de Psiquiatria e ao Laboratório de Psiquiatria Molecular do
Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) e seus colaboradores, que tornaram
possível a realização desse projeto.
Agradeço à equipe do Núcleo de Estudos e Tratamento do Trauma Psíquico
do HCPA (NET-TRAUMA), que participou ativamente ao longo de todo trabalho.
Agradeço aos pacientes do NET-TRAUMA que dividem conosco, desde 2003,
experiências muito dolorosas, nos confiando a esperança de receber ajuda e a
oportunidade de aprender com eles.
Agradeço à Prof.ª Lúcia Helena, minha orientadora, pela confiança, ao longo
dessa trajetória repleta de desafios. Ao Prof. Sidnei Schestatsky, que foi um
modelo durante a minha formação, levando à busca pela integração do
conhecimento. Ao Prof. Cláudio Eizirik pelo estímulo permanente. Agradeço ao
Prof. Flávio Kapzinsky que disponibilizou seu tempo, laboratório de pesquisa e
valioso conhecimento, colaborando na elaboração das hipóteses, metodologia e
artigos dessa tese.
Agradeço aos alunos do curso de especialização e da residência em
Psiquiatria do HCPA, por sua paixão por aprender, por sua confiança e amizade
que, ao longo desses anos, foram combustível inestimável para seguir a
caminhada, nos trechos mais complicados da estrada.
6
Em especial, agradeço ao meu filho Henrique por seu amor, mudando as
perspectivas do meu caminho apenas por existir. Agradeço aos meus pais,
Ricardo e Evelise, por sua capacidade de amar e por estar perto e longe o
suficiente. Aos meus irmãos - Francisco, Rafael e Eduardo - avós, tios, primos e
“agregados” pela sua alegre companhia. Ao Rick, pelo afeto e oportunidade de
recomeçar e à minha querida amiga Luciana Terra, cujo apoio foi essencial.
7
LISTA DE ABREVIATURAS
ASD do inglês, Acute Stress Disorder
BDNF do inglês, Brain-Derived Neurotrofic Factor.
CNS do inglês, Central Nervous System
CRF do inglês, Corticotrophin Release Factor
CRH do inglês, Corticotrophin Release Hormone
DHEA Dehidroepiandrosterona
DSM do inglês, Diagnostic and Statistical Manual
GABA Ácido gama-aminobutírico
GH do inglês, Growth Hormone
HCPA Hospital de Clínicas de Porto Alegre
HPA do inglês, Hypothalamo-pituitary-adrenal
MLP Memória de Longo Prazo
MRIf Ressonância Magnética Funcional
NAc do inglês, Nucleus Accumbens
NET-TRAUMA Núcleo de Estudos e Tratamento do Trauma Psíquico
NGF do inglês, Nerve Growth Factor
NPY Neuropeptídeo Y
PTSD do inglês, Posttraumatic Stress Disorder
SNC Sistema Nervoso Central
TEA Transtorno de Estresse Agudo
TEPT Transtorno de Estresse Pós-Traumático
Trk do inglês, Tyrosine Kinase Receptor
VTA do inglês, Ventral Tegmental Area
8
RESUMO
Introdução: A prevalência ao longo da vida do transtorno de estresse pós-
traumático (TEPT) é estimada em 7-12%. O papel do fator neurotrófico derivado
do cérebro (BDNF) nos processos de aprendizado, aquisição, consolidação e
extinção da memória faz dele um candidato importante para a pesquisa dos
fatores neurobiológicos subjacentes à patologia pós-traumática. Objetivo:
Investigar os níveis do BDNF em pacientes com diagnóstico de transtorno de
estresse agudo (TEA) e TEPT. Método: Um paciente com TEA e um com TEPT
foram avaliados, antes e após tratamento efetivo, quanto à gravidade clínica e aos
níveis de BDNF e comparados a controles normais. Em um segundo momento, 34
pacientes com TEA ou TEPT foram avaliados quanto a variáveis sócio-
demográficas, gravidade clínica, tempo decorrido do trauma e níveis de BDNF e
comparados a controles normais. Além disso, o grupo com trauma recente
(menos de um ano da exposição) e o grupo com trauma remoto (mais de 4 anos
da exposição) foram comparados entre si e com seus respectivos grupos controle.
Resultados: Os dois pacientes avaliados antes e após tratamento tiveram níveis
basais do BDNF superiores aos controles. Após o tratamento, esses níveis
reduziram paralelamente à melhora clínica: 25% no caso de TEPT (tratado com
psicoterapia breve e sertralina) e 65% no caso de TEA (tratado apenas com
psicoterapia breve). Na segunda fase, os 34 pacientes com TEA e TEPT tiveram
nível de BDNF mais alto que os controles. No entanto, o nível do BDNF foi maior
logo após o evento traumático, reduzindo ao longo do tempo. Quando divididos
em dois grupos de pacientes, os pacientes com trauma recente tiveram nível
superior aos controles, o que não ocorreu com os pacientes com trauma remoto.
9
Os dois grupos tiveram níveis de BDNF diferentes. Esses achados persistiram,
mesmo controlando para severidade dos sintomas, uso de medicação e história
de doença psiquiátrica. Conclusão: Esses achados sugerem que os níveis
séricos de BDNF estão aumentados no TEA e nas fases iniciais do TEPT, de
forma oposta ao que ocorre nos transtornos de humor. Considerando estudos que
implicam o BDNF no aprendizado e na aquisição e consolidação da memória,
esse aumento poderia estar relacionado ao comportamento disfuncional e às
alterações de memória típicos do TEPT. Pode-se supor que, nas fases iniciais da
patologia pós-traumática, o aumento do BDNF na via mesolíbica dopaminérgica
pode ser mais importante do que a sua redução em áreas hipocampais, sendo
central no desenvolvimento dos sintomas. É importante salientar que esse é um
estudo preliminar, e pesquisas com amostras maiores são necessárias para
confirmar os achados.
10
ABSTRACT
Background: The overall life-time prevalence of post-traumatic stress disorder
(PTSD) is estimated at 7-12%. The role of brain-derived neurotrophic factor
(BDNF) in the processes of learning, storage, retention and extinction of memory
makes it a major candidate for investigating the neurobiological factors underlying
the post-traumatic pathology. Objective: The aim of this study was to investigate
the levels of BDNF in patients with acute stress disorder (ASD) and PTSD.
Method: One ASD and one PTSD patient were assessed before and after
effective treatment, regarding the clinical severity and the BDNF levels, and
compared to age and gender matched controls. In a second phase, 34 patients
with ASD or PTSD were assessed regarding socio-demographic variables, clinical
severity, time elapsed since trauma, BDNF levels, and compared to matched
controls. Besides, the recent trauma group (less than one year since trauma) and
the remote trauma group (more than four years since trauma) were compared with
each other and with their respective controls. Results: The two patients, evaluated
before and after treatment, had basal levels of BDNF higher than that of controls.
After treatment, these levels decreased in parallel with clinical improvement: 25%
for PTSD (treated with brief psychotherapy, and sertraline) and 65% for ASD
(treated with brief psychotherapy only). In the second phase, the 34 patients with
ASD or PTSD had higher BDNF levels than controls. However, the level of BDNF
was higher immediately after the traumatic event, reducing over time. When
divided into two groups of patients, patients with recent trauma had higher levels
than controls, which did not occur with trauma patients with remote trauma. The
11
two groups had different levels of BDNF. These findings persisted, even
controlling for severity of symptoms, medication use and history of psychiatric
disorder. Conclusions: These findings suggest that serum BDNF levels are
increased in TEA and in the early stages of PTSD, as opposed to what happens in
mood disorders. Considering studies implicating BDNF in the formation and
consolidation of memory, this increase could be related to dysfunctional learning
and memory disruption typical of PTSD. One can assume that in the early stages
of post-traumatic pathology, the increase in BDNF in the mesolimbic dopamine
pathway may be more important than its reduction in hippocampal areas, being
central in the development of symptoms and dysfunctional behavioral responses.
It is important to note that this is a preliminary study, and researches with larger
samples are necessary to confirm those findings.
12
SUMÁRIO
1. LISTA DE ABREVIATURAS…………………………………………………...…………...7
2. RESUMO.......................................................................................................................8
3. ABSTRACT..................................................................................................................10
4. INTRODUÇÃO.............................................................................................................14
4.1 O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)..................................................14
4.2 Resposta ao estresse: curto prazo versus longo prazo .......................................19
4.3 Trauma precoce e alterações na resposta ao estresse........................................22
4.4 Alterações estruturais, funcionais e genéticas no TEPT......................................24
4.5 Fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), aprendizado e memória...........26
4.6 O Papel do BDNF na resposta ao estresse..........................................................31
5. JUSTIFICATIVA...........................................................................................................36
6. HIPÓTESE DE PESQUISA..........................................................................................37
7. OBJETIVOS.................................................................................................................38
8. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS........................................................................................39
9. ARTIGOS……………………………………………………………………….……….......41
9.1 ARTIGO 1…………………………………………………………..…….…………….41
“Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in acute and posttraumatic stress
disorder: a case report study”
13
9.2 ARTIGO 2………………………………………………………...……………………46
“Serum brain-derived neurotrophic factor in patients with trauma
psychopathology”
10. DISUSSÃO...................................................................................................................51
11. REFERÊNCIAS............................................................................................................58
12. ANEXO 1 – PROTOCOLO...........................................................................................74
13. ANEXO 2– CONSENTIMENTO INFORMADO...........................................................81
14
4. INTRODUÇÃO
4.1 O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
Embora os quadros psiquiátricos ou “neuroses traumáticas”
desencadeadas pela Primeira Guerra Mundial tenham sido descritos por Freud,
foi Abram Kardiner, a partir dos achados clínicos observados em sobreviventes da
Segunda Guerra Mundial, que descreveu pela primeira vez um quadro marcado
por permanente hipervigilância e sensibilidade às ameaças ambientes, que já
estava presente no campo de batalha, mas persistia além do “retorno para casa”,
podendo estender-se sem modificações por toda a vida do indivíduo. Kardiner
chamou esse quadro de “fisioneurose”, fazendo alusão direta aos aspectos
neurofisiológicos associados às patologias secundárias à exposição a eventos
traumáticos já nas primeiras definições do que seria depois conceituado como o
transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) (Kardiner 1959; Van der Kolk,
Weisaeth et al. 1996; Schestatsky, Shansis et al. 2003).
A inclusão do diagnóstico de TEPT no DSM-III, em 1980, a partir da
observação dos sintomas dos sobreviventes de situações traumáticas, possibilitou
a realização de pesquisas sistemáticas, que investigaram extensamente a
patologia pós-traumática nas últimas décadas. Breslau e cols. encontraram uma
15
prevalência de TEPT ao longo da vida de 11% para mulheres e 5,5% para os
homens, enquanto Kessler e cols. encontraram nos Estados Unidos uma
prevalência do transtorno ao longo da vida entre 8 e 12%, que foi em média duas
vezes mais freqüente nas mulheres. Utilizando os critérios do DSM-III-R, os
achados do US National Comorbidity Survey evidenciaram que mais de 50% dos
entrevistados foram expostos a pelo menos um evento traumático ao longo da
vida, e que aproximadamente 8% destes homens e 20% destas mulheres
desenvolveram TEPT (Breslau, Davis et al. 1991; Kessler, Sonnega et al. 1995;
Breslau 2001). A significativa prevalência encontrada nesses estudos, o
envolvimento aparente de aspectos neurofisiológicos na psicopatologia do TEPT
e o fato de que apenas uma parcela dos indivíduos expostos desenvolve a
doença levaram à realização de inúmeras pesquisas com o objetivo de identificar
fatores de risco associados ao desenvolvimento do transtorno, aspectos
neurobiológicos subjacentes e alternativas terapêuticas mais eficazes para seu
tratamento.
O TEPT se caracteriza por uma “hiperfixação” da memória traumática e
pela identificação disfuncional de estímulos ambientais que disparam a “reação de
alarme” do cérebro, frente a situações de perigo. Os sintomas do TEPT são
agrupados em 3 clusters descritos no DSM-IV: revivência/re-experienciação,
esquiva/evitação e hiperexcitabilidade. A maior modificação advinda dos primeiros
estudos epidemiológicos que usaram os critérios do DSM-III foi quanto à definição
de trauma como “uma experiência fora da normalidade”. As pesquisas apontaram
que, em uma parcela significativa dos casos, os desencadeantes típicos do TEPT
são eventos relativamente comuns na vida das pessoas. A partir desses achados,
16
a definição de trauma no DSM-IV passa a ser uma “experiência de ameaça a vida
ou à integridade física, vivenciada com intenso medo, desamparo ou terror”. A
percepção do perigo, mais do que o perigo real, parece determinar as respostas
neurofisiológicas que podem levar ao quadro de TEPT (American Psychiatric
Associaton 2002; Schestatsky, Shansis et al. 2003).
Um estudo que avaliou 600 mulheres vítimas de violência sexual
evidenciou, utilizando um modelo de regressão, que o grau de percepção de
perigo/ameaça durante o ataque, auto-acusações quanto ao evento, avaliações
negativas dos pares e estratégias evitativas de coping foram bons preditores da
severidade dos sintomas de TEPT, enquanto as variáveis pré-trauma e aquelas
relacionadas ao estupro em si não estiveram associadas ao prognóstico. O único
fator protetor foi a percepção sobre o grau de controle sobre a situação atual
(Ullman, Filipas et al. 2007).
Segundo o DSM-IV, o diagnóstico de TEPT pressupõe que o indivíduo
preencha o critério “A1”, ou seja, vivenciar ou testemunhar um ou mais eventos
traumáticos, que envolvam morte ou grave ferimento, reais ou ameaçados, ou
uma ameaça à integridade física, própria ou de outros e o critério “A2” que implica
uma resposta emocional de medo intenso, impotência ou horror. Além disso, deve
preencher pelo menos 1 dos 5 critérios “B” (re-experienciação intrusiva), 3 dos 7
critérios “C” (evitação e embotamento) e 2 dos 5 critérios “D” (hyperarousal ou
excitabilidade aumentada). A duração dos sintomas deve ser superior a 1 mês,
além de causar sofrimento ou prejuízo significativo. O diagnóstico de Transtorno
de Estresse Agudo (TEA) se aplica do 2º ao 29º dia após o trauma e requer a
17
presença de sintomas “A”,” B”, “C” e “D”, além de pelo menos 3 de 5 sintomas
dissociativos listados (distanciamento ou ausência de resposta emocional,
redução de consciência quanto as coisas que o rodeiam, desrealização,
despersonalização e amnésia dissociativa), prejuízo funcional e exclusão de
patologias de base que possam explicar os sintomas (American Psychiatriatric
Association 1994).
De acordo com a descrição de Kardiner, diversos estudos evidenciaram
que o TEPT é uma patologia crônica e está associado à grande morbidade e
prejuízo funcional mesmo em suas formas subclínicas. A taxa de remissão do
TEPT crônico após 5 anos foi de apenas 18%, e as taxas de desemprego e
prejuízo funcional nas formas subclíncas foram semelhantes as do TEPT
completo. Em mais de um terço dos casos, o quadro de TEPT persistiu anos após
a ocorrência do trauma mesmo com o tratamento adequado (Breslau, Glenn et al.
1991; Zlotnick, Franklin et al. 2002).
No entanto, mesmo em contextos de estresse extremo, como nos campos
de concentração, uma parcela dos indivíduos expostos não desenvolve TEPT.
Um estudo que investigou, ao longo de dois anos, a incidência de TEPT em 2752
indivíduos que residiam em Nova Iorque, na época do atentado ao World Trade
Center, evidenciou que, mesmo nos grupos em que a exposição foi extrema,
aproximadamente um terço das pessoas foi resiliente (Adams and Boscarino
2006).
18
Pesquisas com indivíduos expostos a situações traumáticas na vida adulta
apontam diversos fatores que ocorrem antes, durante e após o evento traumático
como relevantes do ponto de vista de risco e resiliência. Além das
particularidades do trauma (grau de exposição, natureza e percepção do evento
traumático), a gravidade dos sintomas de TEPT no período agudo, a presença de
dissociação e o diagnóstico de TEA foram fortemente correlacionados com a
severidade e com a manutenção do quadro (Shalev, Peri et al. 1996; Blanchard,
Hickiling et al. 1997; Frommberger, Stieglitz et al. 1998; Birmes, Carrerras et al.
2001; Marshall and Schell 2002; Birmes, Brunet et al. 2003). O diagnóstico de
TEA, no entanto, vem sendo questionado como um bom “rastreador” de casos
que potencialmente mereceriam tratamento precoce, pois, embora de fato esteja
associado à pior prognóstico, exclui uma parcela importante de pacientes que irão
desenvolver TEPT, ao priorizar os sintomas dissociativos para o seu diagnóstico.
A severidade inicial dos sintomas de TEPT e a incapacidade de retornar ao
funcionamento habitual parecem melhor preditores da evolução da psicopatologia
traumática (Marshall, Spitzer et al. 1999; Marshall and Schell 2002; Ballenger,
Davidson et al. 2004; Hauck 2008).
Presença de doença psiquiátrica prévia, capacidade cognitiva, história
passada de trauma, características da personalidade do indivíduo, separação
precoce dos pais, qualidade do vínculo com os pais na infância e qualidade da
rede social e do suporte emocional disponíveis também se mostraram
particularmente importantes quando pensamos em vulnerabilidade (Breslau,
Glenn et al. 1991; Breslau, Davis et al. 1997; Ullman and Filipas 2001; McNally
2003; Hauck, Schestatsky et al. 2007).
19
Ao revisar os fatores envolvidos no aumento de risco para o desenvolvimento
do TEPT, Yehuda (2004) concluiu que a resposta inicial ao medo é biológica, mas
é influenciada pela interpretação subjetiva, que depende da história pessoal do
indivíduo. Nesse modelo, a recuperação de uma situação traumática envolveria o
confronto com a vulnerabilidade de uma forma que promovesse aprendizado e
resiliência. Uma resposta alterada ao “medo” em indivíduos suscetíveis pode
“perpetuar esse estado de medo”, levando a uma condição biológica
desadaptativa (Yehuda 2004). De fato, uma série de estudos tem apontado a
interpretação e a significação subjetiva do evento em si e dos sintomas
desencadeados por ele como centrais no desenvolvimento e na manutenção do
TEPT (Dunmore, Clark et al. 1999; Ehlers and Clark 2000; Dunmore, Clark et al.
2001; Gershuny, Cloitre et al. 2003; Laposa and Alden 2003).
4.2 Resposta ao estresse: curto prazo versus longo prazo
Do ponto de vista neurobiológico, a resposta ao estresse envolve o
reconhecimento da situação de perigo e o julgamento de sua intensidade,
processo que tem participação direta da amigdala. A partir da sinalização do
perigo, ocorre o desencadeamento de uma cascata de eventos que envolvem
diversas zonas cerebrais. Dentre essas estão o locus ceruleus e suas projeções
para os centros cerebrais de memória atenção e emoção; a ponte reticular caudal,
responsável pela ativação da resposta de “sobressalto” (startle response); o
hipotálamo lateral e a medula ventral rostral, responsáveis pela ativação do
sistema simpático; o trato solitário, que ativa o sistema parassimpático e a stria
terminalis, que ativará o eixo hipólamo-hipófise-adrenal (HPA) (Hauck 2008).
20
Há um aumento do fator liberador da corticotrofina (CRF) em nível central,
promovendo a liberação de corticotrofina pela hipófise, que por sua vez levará ao
aumento da adrenalina e do cortisol circulantes liberados pela adrenal. No caso
de uma resposta normal, estes níveis voltarão ao basal algumas horas após o
término do estressor (Ballenger, Davidson et al. 2004; Yehuda 2004).
Paradoxalmente, uma série de estudos evidenciou que indivíduos com TEPT têm
níveis de cortisol mais baixos que controles normais e uma resposta exacerbada
no teste de supressão com dexametasona. Indivíduos com níveis mais baixos de
cortisol, no período imediatamente após o trauma, tiveram um risco maior de
desenvolver a doença (Yehuda 2004). Em um estudo que investigou a associação
dos níveis de cortisol urinário com a evolução do quadro de TEPT, ao longo de 10
anos, em 28 sobreviventes do holocausto, o nível inicial de cortisol foi melhor
preditor do diagnóstico após 10 anos do que variáveis psicológicas, inclusive a
exposição a novos eventos traumáticos no período de seguimento. Além disso, os
níveis de cortisol aumentaram naqueles pacientes que melhoraram ao longo do
tempo e vice-versa, levando os autores a concluir que os níveis de cortisol estão
associados não apenas ao desenvolvimento, mas à evolução do quadro de TEPT
(Yehuda, Morris et al. 2007). Vale salientar que esses achados são opostos aos
encontrados na depressão, onde se observam níveis aumentados de cortisol e
uma resposta diminuída no teste de supressão com dexametasona.
No entanto, em conformidade com achados em modelos animais, apesar
dos níveis diminuídos de cortisol circulante, indivíduos com TEPT apresentam um
nível de CRF aumentado. A partir disso, alguns autores sugerem que o cortisol
teria papel importante no feed back negativo em nível central, que interromperia o
21
“estado de resposta ao estresse”, sendo a incapacidade de voltar ao
funcionamento basal mais importante do que a intensidade da resposta inicial no
desenvolvimento da psicopatologia (Baker, Helmes et al. 1984; Pagani, Hogberg
et al. 2005). A percepção do TEPT como uma falha na interrupção da resposta ao
estresse sugere que alterações no funcionamento do SNC que podem ser
adaptativas frente à resposta ao estresse em curto prazo podem se tornar
deletérias com o passar do tempo.
Embora o aumento inicial do cortisol esteja associado a respostas
adaptativas ao estresse, a exposição prolongada a níveis aumentados de cortisol
é associada a eventos adversos como hipertensão, imunossupressão, doença
cardiovascular e outros problemas de saúde (Karlamangla, Singer et al. 2002).
No cérebro, o excesso de cortisol foi associado a modificações estruturais no
hipotálamo e amigdala em humanos e animais, dentre as quais está à atrofia de
alguns tipos de células neuronais, além de alterações persistentes no eixo HPA
(Baker, Helmes et al. 1984; Heim and Nemeroff 2001; Pagani, Hogberg et al.
2005; McEwen and Milner 2007; Brown, Woolston et al. 2008). Zhang e cols.
propuseram a ação do corticóide sobre o potencial de membrana mitocondrial
como um possível mecanismo apoptótico nos neurônios do hipocampo (Zhang,
Zhou et al. 2006).
O papel tóxico dos glicocorticóides sobre o SNC e sua interação com
outros fatores como as neurotrofinas e os marcadores de resposta inflamatória
constituem um foco importante de pesquisa para o entendimento da evolução da
22
patologia pós-traumática e do impacto dos eventos traumáticos sobre os diversos
sistemas de resposta ao estresse.
4.3 Trauma precoce e alterações no sistema de resposta ao estresse
Estudos em humanos demonstram que o abuso e a negligência na infância,
bem como outros tipos de trauma infantil, estão consistentemente associados ao
desenvolvimento de transtornos de ansiedade na vida adulta (Bremner, Southwick
et al. 1993; Kessler, Davis et al. 1997; Bremner, Vythilingam et al. 2003). Tal
achado implica a existência de alterações persistentes, secundárias à exposição
ao estresse precoce, que poderiam constituir marcadores de risco em longo
prazo. A investigação desses marcadores ao longo do tempo poderia auxiliar no
entendimento da resposta ao estresse em curto e longo prazo, possibilitando o
desenvolvimento de intervenções mais efetivas e a identificação de indivíduos sob
risco.
Avaliando o trauma precoce como um fator de risco para a ocorrência de
respostas disfuncionais ao estresse na vida adulta. Otte e cols., ao apresentaram
um vídeo com cenas de oficiais da polícia em situações de estresse importante,
demonstrando um maior aumento dos níveis de catecolaminas, frente à
exposição, em recrutas da academia de polícia americana que foram vítimas de
trauma na infância, quando comparados com seus colegas (Otte, Neylan et al.
2005).
Seguindo os achados em modelos animais, que apontam um aumento do
CRF em nível central e da resposta dos sistemas neurondócrino e simpático ao
23
estresse em animais adultos que foram expostos a situações traumáticas no início
da vida (Coplan, Andrews et al. 1996; Liu, Diorio et al. 1997; Coplan, Trost et al.
1998), Nemeroff (2004) propôs que a associação entre o trauma infantil e a
predisposição a transtornos de ansiedade estaria relacionada a um aumento da
resposta neuroendócrina ao estresse na vida adulta (Nemeroff 2004).
Atualmente, já é consenso, a partir de estudos em modelos animais, que
situações adversas no início da vida são modificadores definitivos do sistema de
resposta ao estresse, ocasionando mudanças persistentes no funcionamento
mental e no comportamento (de Kloet, Sibug et al. 2005). Utilizando a separação
materna precoce como um modelo de estresse, Hancock e cols. encontraram
uma predisposição aumentada da ocorrência de compulsão alimentar em
resposta ao estresse em ratos expostos a deficiência de cuidado materno
(Hancock, Menard et al. 2005), enquanto Fish e cols. identificaram o impacto da
qualidade da relação precoce de cuidado na expressão do gene do receptor de
glicocorticóide hipocampal. Tal efeito sobre o perfil genético implica uma
influência direta na regulação do eixo HPA e no desenvolvimento emocional e
cognitivo, através da ação sobre os mecanismos neurais subjacentes,
predispondo o indivíduo a uma resposta mais ou menos adaptativa a situações
enfrentadas na vida adulta (Fish, Shahrokh et al. 2004).
Fatores pré-natais e perinatais também foram implicados. Um estudo de
bebês de mães que estavam grávidas durante o ataque ao World Trade Center e
que posteriormente desenvolveram TEPT demonstrou uma diminuição do cortisol
salivar dos bebês. Esse achado sugere que elevações dos glicocorticóides
24
secundárias ao estresse durante a gestação podem afetar o desenvolvimento
cerebral do feto, induzindo mudanças persistentes no sistema de regulação de
glicocorticóides (Yehuda, Engel et al. 2005).
Ao revisar pesquisas que investigaram o impacto dos maus-tratos na
infância sobre a psicobiologia dos indivíduos, Grassi-Oliveira e cols. encontraram
que as conseqüências estruturais dos maus tratos incluem anormalidades no
desenvolvimento do corpo caloso, neocortex esquerdo, hipocampo e amigdala; as
funcionais incluem aumento da irritabilidade em áreas do sistema límbico,
disfunções do lobo frontal e redução da atividade funcional do vernis cerebelar; e
as conseqüências neuro-humorais englobam a reprogramação do eixo HPA e
subseqüentemente da resposta ao estresse (Grassi-Oliveira, Ashy et al. 2008).
4.4 Alterações estruturais, funcionais e genéticas no TEPT
Estudos de neuroimagem consolidaram a importância do sistema límbico
no desenvolvimento do TEPT e na regulação da resposta ao estresse. Além de
um menor volume do hipocampo, uma resposta exagerada da amigdala,
juntamente com uma incapacidade de habituação dessa resposta frente à
exposição a estímulos negativos repetidos foram implicados (Gilbertson, Shenton
et al. 2002; Smith, Lam et al. 2002; Protopopescu, Pan et al. 2005; Shin, Wright et
al. 2005)
Um estudo que comparou mulheres com história de abuso sexual, com e
sem TEPT, e controles demonstrou uma falha na ativação e um volume 16%
25
menor do hipocampo naquelas com história de abuso sexual e TEPT, em
comparação às com história de abuso sem TEPT. Mulheres com abuso e TEPT
tiveram um volume hipocampal 19% menor do que controles (Bremner,
Vythilingam et al. 2003).
Estudos transgeracionais demonstraram que o TEPT ocorre com maior
freqüência em algumas famílias e que gêmeos monizigóticos apresentam maior
concordância do que gêmeos dizigóticos, quando expostos a eventos traumáticos
(Stein, Jang et al. 2002; Koenen, Lyons et al. 2003). No entanto, um artigo de
revisão sobre genes candidatos no TEPT não encontrou resultados consistentes,
sugerindo serem necessários estudos de maior qualidade metodológica, que
focalizem endofenótipos específicos, especialmente por se tratar de uma
patologia em que há uma marcada interação entre fatores constitucionais e
ambientais (Broekman, Olff et al. 2007).
No caso específico do TEPT, além da disfunção do sistema de alarme e do
eixo HPA, os processos de aquisição, consolidação, evocação e extinção da
memória são de especial interesse. O TEPT é uma doença em que ocorre uma
“hiperfixação” da memória traumática, concomitantemente a um déficit em vários
domínios cognitivos da memória, recursos de atenção de alto nível, função
executiva e memória de trabalho (Lagarde, Doyon et al.).
Um estudo de Sakamoto e cols. demonstrou uma ativação excessiva da
área hipocampal esquerda, associada à memória episódica e autobiográfica, em
oposição a uma diminuição de atividade da rede fronto-parietal ventral, associada
26
ao processamento da atenção visual. Esses achados são consistentes com a
ocorrência de sintomas de revivência e re-experienciação na vigência da
diminuição de atenção e da capacidade de concentração (Tanaka, Sakamoto et
al. 1998).
A alta prevalência do TEPT e os mecanismos de aprendizado e
condicionamento disfuncionais envolvidos caracterizam um modelo especialmente
interessante para as pesquisas que buscam elucidar a interface entre as
experiências ambientais, os sistemas neurobiológicos e as percepções e
respostas emocionais, comportamentais e cognitivas dos indivíduos ao longo do
tempo. Podemos chamar o estudo dessa interface de psicobiologia (Feder,
Nestler et al. 2009).
4.5 BDNF, aprendizado e memória
O BDNF é uma neurotrofina e, ao lado do NGF, NT-3 e NT-4/5, compõe a
família das neurotrofinas nos mamíferos. As neurotrofinas são primeiramente
sintetizadas em sua forma precursora: as pro-neurotrofinas, que posteriormente
são clivadas por pro-convertases, gerando as proteínas maduras. Todas as
neurotrofinas têm uma estrutura básica comum com domínios variáveis que
determinam a ligação a seus receptores específicos e resultante ação biológica.
Todas se ligam aos receptores p75
NGFR
, mas interagem seletivamente com seus
receptores proteína kinase de alta afinidade da família trk (tyrosine kinase
receptor). O BDNF tem seus efeitos predominantemente mediados pela interação
com o TrkB. Os diferentes sítios de ligação e afinidades do p75
NGFR
na interação
27
com as neurotrofinas parecem um elemento fundamental no tipo de resposta
biológica desencadeada. Os receptores p75
NGFR
podem causar apoptose em
diversos sistemas, mas quando co-expressados com os receptores trk
apropriados podem contribuir para a sobrevivência celular, crescimento neural,
transmissão sináptica, plasticidade e migração celular. Estudos recentes, no
entanto, demonstraram que o NGF e o BDNF podem ser secretados como
propeptídios, que tem alta afinidade pelo p75
NGFR
, e induzem apoptose em
culturas de neurônios. Esses achados são importantes, pois apontam que o
balanço entre as formas precursoras e maduras pode ser fundamental para
determinar efeito pro ou anti apoptótico, especialmente em situações de injuria,
neurodenegeração, inflamação ou estresse (Tapia-Arancibia, Rage et al. 2004).
A maior parte dos efeitos do BDNF no SNC é mediada por seu receptor de
alta afinidade TrkB. No entanto, existem diferentes isoformas do TrkB: longa
(TrkB.FL) e truncada (TrkB.T). Ambas são biologicamente ativas e presentes nos
neurônios do SNC, mas parecem exercer diferentes funções. A forma truncada
está associada a efeito predominantemente negativo. Diversos estudos têm
demonstrado que os receptores TrkB são muito sensíveis a diversas condições
experimentais e fisiológicas, e que a proporção entre a forma longa e truncada
está associada a regulação do desenvolvimento, maturação e manutenção de
diversas redes neuronais (Tapia-Arancibia, Rage et al. 2004).
Estudado inicialmente, por seu papel central no desenvolvimento SNC, o
BDNF foi implicado, recentemente, em vários aspectos do funcionamento do SNC
em adultos, particularmente em relação à plasticidade neuronal, neurogênese e
28
resposta a danos cerebrais (Post 2007). O BDNF tem um papel importante no
aprendizado, motivação e regulação do humor. Níveis periféricos diminuídos de
BDNF foram encontrados nos transtornos do humor, e inibidores da recaptação
de serotonina e estabilizadores de humor parecem aumentar esses níveis
(Cunha, Frey et al. 2006; Sen, Duman et al. 2008). No entanto, um estudo recente
realizado por Kauer-Sant’Anna e cols. evidenciou que a diminuição dos níveis do
BDNF estaria presente apenas nas fases mais tardias do transtorno de humor
bipolar, sendo, juntamente com a alteração de marcadores inflamatórios, um
possível marcador da progressão da doença (Kauer-Sant'Anna, Kapczinski et al.
2009).
Uma série de estudos recentes implicou o BDNF nos processos de
consolidação, retenção e extinção da memória, fazendo dessa neurotrofina um
interessante foco de pesquisa na investigação dos efeitos biológicos do trauma
(Chhatwal, Stanek-Rattiner et al. 2006; Heldt, Stanek et al. 2007; Bekinschtein,
Cammarota et al. 2008; Yu, Wang et al. 2009).
O BDNF é imprescindível no processo de aquisição da memória de longo
prazo (MLP). A formação da MLP envolve a persistência da informação ao longo
do tempo, apesar da curta duração e rápido turnover de seu substrato molecular.
Atualmente, é amplamente aceito que a formação da MLP depende da síntese
protéica “de novo” e da ação do BDNF no hipocampo. Bekinschtein e cols.
demonstraram, em ratos, que, 12 horas após uma tarefa de aprendizado
associativo, há uma fase ligada a síntese proteíca dependente da presença do
BDNF, no hipocampo, que é crítica para a persistência da memória. Esses
29
achados sugerem que uma fase de estabilização tardia é especificamente
necessária para a manutenção, mas não para a aquisição da memória. Os
autores propõe que a formação e a persistência da memória têm alguns
mecanismos moleculares em comum, mas que etapas recorrentes posteriores,
similares à etapa de aquisição/consolidação, ocorrem no hipocampo para a
manutenção da memória adquirida (Bekinschtein, Cammarota et al. 2007;
Bekinschtein, Cammarota et al. 2008).
A ação do BDNF mediada pelo TrkB é reconhecida como fundamental aos
processos de aprendizado. A inoculação da forma curta do receptor TrkB.t1, de
ação dominante negativa, para antagonizar a ação do BDNF durante a fase de
extinção do medo condicionado, levou a uma extinção momentânea bem
sucedida, mas que não persistiu, sugerindo que a ativação dos receptores TrkB
da amigdala é essencial para a consolidação efetiva da extinção da memória
(Chhatwal, Stanek-Rattiner et al. 2006). Ao pesquisar o efeito do polimorfismo
val66met do BDNF, Egan e cols. encontraram um efeito sobre a secreção do
BDNF, a função do hipocampo e a memória em humanos. O alelo val66met foi
associado a prejuízo da memória episódica e à ativação anormal do hipocampo,
medida pela ressonância magnética funcional (MRIf) (Egan, Kojima et al. 2003).
Em um estudo com indivíduos normais, em que uma tarefa de memória
declarativa foi realizada ao mesmo tempo em que a atividade hipocampal foi
medida através de MRIf, indivíduos com polimorfismo val66met tiveram menor
atividade hipocampal, tanto durante a aquisição quanto na evocação da memória.
A interação entre o genótipo e a resposta do hipocampo durante a aquisição da
30
memória foi responsável por 25% da variação total no desempenho. Esses dados
implicam um mecanismo genético específico responsável por uma variação
substancial no funcionamento da memória declarativa, sugerindo que os efeitos
básicos do BDNF na função hipocampal em modelos animais são também
importantes em humanos (Hariri, Goldberg et al. 2003). Em outro estudo, que
acompanhou 350 indivíduos oriundos de 47 famílias com história de transtorno
bipolar, indivíduos que foram vítimas de abuso sexual tiveram pior desempenho
em testes de memória. O alelo menos funcional do BDNF e da apolipoproteína E
interagiram com o abuso sexual, resultando no impacto sobre a memória (Savitz,
van der Merwe et al. 2007).
Por outro lado, um estudo recente, que avaliou o efeito comportamental da
exposição crônica ao BDNF em uma linhagem de ratos com expressão
aumentada do BDNF em diversas estruturas cerebrais como hipocampo, striatum,
neocortex e amigdala, demonstrou que o aumento crônico generalizado da
expressão do BDNF no SNC levou a uma série de deficiências de aprendizado e
prejuízo na memória de curto prazo. Esse achado sugere que o aumento
generalizado do BDNF no SNC pode levar a efeitos adversos no aprendizado e
na formação da memória (Cunha, Angelucci et al. 2009).
31
4.6 O Papel do BDNF na resposta ao estresse
Estudos em modelos animais de estresse evidenciaram uma redução do
BDNF mRNA no giro dentado do hipocampo, que poderia estar associada às
alterações nessa estrutura observadas no TEPT. Rasmusson e cols.
demonstraram uma downregulation do BDNF mRNA no giro dentado hipocampal
com a re-exposição a pistas associadas previamente a choques elétricos
(Rasmusson, Shi et al. 2002). Da mesma forma, Kozlovsky e cols. evidenciaram
uma down-regulation de longa duração do BDNF mRNA e uma up-regulation do
TrkB mRNA, na subregião C1 do hipocampo, em ratos que apresentaram padrões
disruptivos de resposta comportamental similares ao TEPT, quando expostos a
situações de estresse. No entanto, os achados foram consistentes ao longo de
todo o estudo apenas nessa região do hipocampo (Kozlovsky, Matar et al. 2007).
Ao estudar o impacto imediato e tardio da exposição ao estresse na fase
juvenil e adulta de roedores, Bazak e cols. encontraram que a exposição juvenil
foi associada a aumento do comportamento de ansiedade, da resposta de
sobressalto e diminuição dos níveis de cortisol. Na fase adulta, houve aumento da
ansiedade, resposta de sobressalto e aumento do cortisol. Nas duas fases, com a
re-exposição, houve diminuição do aumento do cortisol e da expressão do mRNA
e da proteína do BDNF na subregião C1 do hipocampo (Bazak, Kozlovsky et al.
2009).
Por outro lado, ratos submetidos a um modelo de estresse precoce de
separação da mãe, quando expostos a estresse na vida adulta, apresentaram um
32
aumento de neurotrofinas (BDNF, NGF e NT-3) no hipocampo dorsal e ventral em
relação a controles. No entanto, nesse estudo, não houve diferença entre os
grupos nos testes de ansiedade ou na função do eixo HPA, e os autores sugerem
que a exposição precoce poderia levar ao desenvolvimento de uma resposta
protetora, mediada por neurotrofinas, em exposições subseqüentes. (Faure, Uys
et al. 2007).
Em macacos rhesus submetidos a condições adversas precoces (criação
por grupo de pares em vez de parental), as fêmeas apresentaram aumento
significativo dos níveis do BDNF e comportamento passivo, bem como
estereotipias e comportamento auto-dirigido observados nos dois sexos; enquanto
os machos apresentaram aumento dos níveis de NGF paralelamente a
marcadores “clássicos” da resposta ao estresse como cortisol e GH, implicando
uma resposta diferente entre os sexos. Os autores sugerem que o aumento do
BDNF especificamente em fêmeas, frente à adversidade precoce, pode estar
correlacionado a maior vulnerabilidade a transtornos do humor na vida adulta
(Cirulli, Francia et al. 2009).
A ação do BDNF na via dopaminérgica mesolímbica em modelos animais
de estresse pode ser um caminho interessante para compreender seu papel na
aquisição disfuncional da memória traumática e no aprendizado e comportamento
desadaptativos característicos do TEPT. Em um modelo denominado “social
defeat stress”, ratos expostos à agressão repetida por pares desenvolvem uma
aversão duradoura ao contato social, que pode ser parcialmente revertida por
administração continuada de antidepressivos. Utilizando uma linhagem de ratos
33
com knockdown do gene do BDNF especificamente na via dopaminérgica
mesolímbica, Berton e cols. demonstraram que o BDNF é necessário para o
desenvolvimento da aversão social nesse modelo. O perfil genético no núcleo
accumbens (NAc) indica que o knockdown do gene do BDNF nessa via oblitera o
efeito da agressão repetida na expressão gênica nesse circuito, efeito similar ao
observado com o uso continuado de antidepressivo. Esses achados estabelecem
um papel essencial do BDNF, intermediando as modificações neuronais
duradouras e a plasticidade de comportamento em resposta a experiências
sociais aversivas. A via dopaminérgica mesolímbica é composta pelos neurônios
dopaminérgicos na área tegmentar ventral (VTA) e suas projeções para o NAc e
permite ao indivíduo identificar estímulos emocionais significativos no ambiente,
aprender sobre os possíveis desfechos associados a esse estímulo e expressar
resposta apropriada de aproximação ou evitação (Berton, McClung et al. 2006).
Krishnan e cols., ao propor um modelo baseado em parâmetros
moleculares e eletrofisiológicos para avaliar as características associadas à
resiliência no modelo de “social defeat stress”, encontraram que ratos em que não
ocorria aumento da expressão do BDNF no NAc eram mais resilientes aos efeitos
deletérios do estresse como evitação social, estilo de coping passivo e anedonia
(Krishnan, Han et al. 2007).
Em um modelo de depressão em ratos, que utilizou como parâmetro o
tempo decorrido até a imobilidade em um teste de estresse de natação, Eisch e
cols. evidenciaram um papel pró-depressivo do BDNF na via mesolímbica VTA-
NAc. A da injeção de BDNF na VTA foi associada à latência até imobilização 57%
34
mais curta; enquanto, a inoculação da forma truncada do receptor TrkB (de efeitos
dominantes negativos) resultou em uma latência até 5 vezes superior comparado
a inoculação da forma longa (Eisch, Bolanos et al. 2003). Em conjunto, essas
evidências sugerem que tanto estressores quanto antidepressivos parecem
exercer papeis opostos no hipocampo e na via VTA-NAc.
Poucos estudos investigaram a associação entre trauma, BDNF e
psicopatologia na vida adulta em humanos. Kauer-Sant’Anna e cols. encontraram
menores níveis de BDNF em pacientes bipolares expostos a situações
traumáticas ao longo da vida, sugerindo que os níveis de BDNF poderiam estar
associados à maior morbidade nesses pacientes (Kauer-Sant'Anna, Tramontina et
al. 2007). Grassi-Oliveira e cols. encontraram menores níveis de BDNF em
mulheres com depressão em relação a controles, sendo que aquelas expostas à
negligência física na infância apresentaram menores níveis que controles e
pacientes sem história de negligência física. Os níveis do BDNF foram
correlacionados negativamente com a morbidade psicológica e positivamente com
o desempenho nos testes de memória verbal, particularmente no processo de
armazenamento (Grassi-Oliveira, Stein et al. 2008).
Embora estudos em pacientes com transtornos de humor tenham
evidenciado uma associação entre história de trauma, sintomas de humor e níveis
de BDNF, não se sabe se essas alterações estão presentes em pacientes com
trauma e sem transtorno do humor. O papel bem estabelecido do BDNF nos
processos de aprendizado e aquisição da memória, centrais na psicopatologia do
TEPT, e os estudos em animais implicando diretamente o BDNF em modelos de
35
estresse o tornam um excelente candidato para pesquisas que busquem
investigar os aspectos neurobiológicos subjacentes a psicopatologia pós-
traumática.
36
5. JUSTIFICATIVA
A alta prevalência de eventos traumáticos, a gravidade e cronicidade dos
quadros psicopatológicos que podem advir da exposição a esses eventos e a
disponibilidade limitada de alternativas terapêuticas para o tratamento e
prevenção do TEPT justificam a necessidade de mais estudos sobre as bases
neurobiológicas e características clínicas da resposta ao trauma.
O envolvimento dos mecanismos de formação da memória na
psicopatologia do TEPT; o acúmulo de evidências, tanto em humanos quanto em
modelos animais, do envolvimento do BDNF nos processos de formação da
memória; a ação oposta, mas significativa, do BDNF no hipocampo e na via VTC-
NAc nos modelos animais de depressão e estresse e a escassez de estudos que
avaliem o BDNF nas diferentes fases da psicopatologia pós-traumática em
humanos fazem do BDNF um importante candidato em pesquisas que objetivem
ampliar o estudo da psicobiologia do TEPT.
37
6. HIPÓTESE DE PESQUISA
Os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) seriam
diferentes em pacientes com diagnóstico de transtorno de estresse pós-
traumático (TEPT) e transtorno de estresse agudo (TEA) em relação a
controles normais;
Os níveis do BDNF seriam diferentes, em relação à primeira avaliação
no ambulatório, após tratamento eficaz e melhora clínica dos pacientes;
Os níveis de BDNF seriam diferentes nas fases iniciais e tardias da
psicopatologia pós-traumática.
38
7. OBJETIVOS
7.1 Objetivo geral
Investigar a alteração dos níveis periféricos do fator neurotrófico derivado
do cérebro (BDNF) em pacientes com diagnóstico de transtorno de
estresse pós-traumático (TEPT) e transtorno de estresse agudo (TEA).
7.2 Objetivos específicos
Comparar os níveis de BDNF em pacientes com diagnóstico de TEA e
TEPT a controles normais;
Investigar a associação entre melhora clínica e níveis de BDNF em dois
casos atendidos no ambulatório do Núcleo de Estudos e Tratamento do
Trauma Psíquico do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (NET-TRAUMA),
sendo um deles tratado apenas com psicoterapia;
Comparar os níveis do BDNF nas fases iniciais e tardias da psicopatologia
pós-traumática.
39
8. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Foi apresentado para todos os participantes um termo de consentimento
informado (Anexo 2). Foi garantido pelos entrevistadores o caráter confidencial
das entrevistas e a não veiculação da identidade das pacientes em hipótese
alguma. Os pacientes puderam optar por não participar do estudo a qualquer
momento, sem prejuízo ao tratamento na instituição.
A coleta de dados foi realizada em ambiente reservado. Esse tipo de
entrevista poderia apresentar risco para os pacientes no sentido de tocar em
assuntos potencialmente estressantes do ponto de vista psíquico. Porém, as
entrevistas foram realizadas por psicólogos e psiquiatras diretamente ligados ao
atendimento de pacientes vítimas de trauma no ambulatório do Núcleo de
Estudos e Tratamento do Trauma Psíquico do Hospital de Clínicas de Porto
Alegre (NET-TRAUMA), com experiência no manejo das situações que poderiam
advir desse procedimento. Além disso, os supervisores do ambulatório Prof Sidnei
Schestatsky, Profa. Lúcia Ceitlin e Dra. Simone Hauck estavam disponíveis para
discussão de intercorrêcias, ao longo de todo o projeto.
A punção venosa para coleta do sangue, a fim de medir os níveis de BDNF
é um procedimento corriqueiro e de baixíssimo risco. Foram retirados 10 ml de
sangue, e o procedimento foi realizado com material esterilizado e descartável por
profissionais da área de saúde com competência técnica para tal.
40
Todos os participantes assinaram consentimento informado e o projeto foi
aprovado pelo Grupo de pesquisa e pós-graduação do HCPA sob o número
GPPG 06-649.
41
9. ARTIGOS
9.1 ARTIGO 1
“Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in acute and posttraumatic
stress disorder: a case report study”
Revista Brasileira de Psiquiatria 2009; 31(1): 48-51
42
43
44
45
46
9.2 ARTIGO 2
“Serum brain-derived neurotrophic factor in patients with trauma
psychopathology”
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 34 (2010) 459-462
47
48
49
50
51
10. DISCUSSÃO
O TEPT é o desfecho típico da exposição ao estresse extremo, envolvendo
uma série de sistemas neurobiológicos, respostas comportamentais e
psicológicas características. O TEPT acomete 7-12% dos indivíduos, e 40-90%
das pessoas vivenciam ao menos um evento traumático ao longo da vida
(Breslau, Davis et al. 1991; Kessler, Sonnega et al. 1995; Breslau 2001). O papel
do BDNF no aprendizado e na aquisição, consolidação e extinção da memória faz
dele um candidato importante para a compreensão da psicopatologia do TEPT
(Bekinschtein, Cammarota et al. 2008).
No entanto, a ação oposta do BDNF em diferentes regiões cerebrais impõe
um desafio adicional para o estudo de seu papel nas diferentes patologias
psiquiátricas e para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas específicas.
O BDNF tem uma ação neuroprotetora no hipocampo, tanto nos transtornos de
humor, quanto na resposta ao estresse. Ao mesmo tempo, o aumento dos seus
níveis na via dopaminérgica VTA-NAc em modelos de “defeat stress” é essencial
para o desenvolvimento de comportamentos depressivos, passividade e aversão
social, através de mecanismos de aprendizado de longa duração, ligados a
plasticidade cerebral (Eisch, Bolanos et al. 2003; Berton, McClung et al. 2006;
Tsankova, Berton et al. 2006; Post 2007).
O aumento dos níveis de BDNF em pacientes com TEPT e TEA em relação
a controles normais encontrado nos estudos que fazem parte dessa tese, coloca a
52
ação do BDNF sobre a via VTA-NAc como uma forte candidata para estudos
futuros que busquem elucidar os aspectos neurobiológicos subjacentes ao
desenvolvimento da patologia pós-traumática. A queda desses níveis ao longo do
tempo sugere que um aumento do BDNF pode ser especialmente importante nas
fases iniciais da doença, quando uma “hiperfixação” da memória traumática e o
aprendizado de comportamento disfuncional são centrais. Na fase tardia, a
redução do BDNF em outras zonas cerebrais, especialmente no hipocampo, pode
ser mais importante, estando associada a sintomas depressivos, distúrbios
cognitivos e à redução do hipocampo induzida por estresse observada em
pacientes com TEPT (Zhang, Zhou et al. 2006). De acordo com nosso estudo,
pesquisas que utilizaram modelos de estresse por imobilização em ratos
evidenciaram aumento dos níveis plasmáticos de BDNF em condições agudas
(Tsukinoki, Saruta et al. 2007). Ao mesmo tempo, esse achado está de acordo
com um estudo recente que demonstrou uma diminuição dos níveis do BDNF
apenas na fase tardia do transtorno afetivo bipolar. Nesse estudo, a redução do
BDNF ocorreu paralelamente ao aumento de marcadores da resposta
inflamatória, apontando o BDNF como um possível marcador da progressão da
doença, juntamente a uma falha dos mecanismos de neuroproteção e da resposta
antiinflamatória (Kauer-Sant'Anna, Kapczinski et al. 2009).
O aumento do BDNF na via dopaminérgica VTA-NAc já foi implicado nos
processos de sensibilização comportamental, dependente do contexto ambiental,
induzidos por cocaína (Sorg and Kalivas 1991), reforçando o papel crucial do
BDNF sobre o aprendizado, no fenômeno comportamental associativo. No TEPT,
esse fenômeno consiste da formação de memórias associativas que ligam
53
estímulos ansiogênicos a experiências de vida (Myers and Davis 2002; Davis,
Ressler et al. 2006). Reforçando essa hipótese, sabe-se que ratos em que não
ocorre aumento do BDNF no NAc são mais resilientes aos efeitos deletérios do
modelo de “social defeat stress”, e a ablação do gene do BDNF na via VTA-NAc
reverteu as alterações moleculares e o comportamento de aversão social nesse
modelo, de forma semelhante ao efeito do uso continuado de antidepressivo
(Berton, McClung et al. 2006; Krishnan, Han et al. 2007).
Por outro lado, um estudo recente demonstrou que o aumento crônico
generalizado da expressão do BDNF no CNS levou a uma série de deficiências
de aprendizado e prejuízo na memória de curto prazo (Cunha, Angelucci et al.
2009). Nesse mesmo sentido, alguns autores sugerem que o aumento do BDNF
observado nos quadros epiléticos poderia refletir um efeito neurotóxico e não
compensatório nessa patologia, por mecanismos de excitação neuronal excessiva
(Tapia-Arancibia, Rage et al. 2004). Na fase inicial da patologia pós-traumática,
uma resposta cerebral excessiva em diferentes sistemas e uma dificuldade em
retornar ao funcionamento basal poderiam ter efeito semelhante no cérebro,
levando a disfunções neurofisiológicas que resultariam na sintomatologia e nas
disfunções cognitivas e comportamentais observadas (Hauck, Gomes et al. 2009).
Nesse contexto, o estudo de marcadores inflamatórios, já implicados na
psicopatologia dos transtornos de humor, pode ser um foco interessante para
seguir a investigação da resposta disfuncional ao estresse característica do
TEPT. De forma semelhante ao que tem sido proposto para os transtornos de
humor, uma resposta inflamatória exacerbada poderia fazer parte da progressão
do quadro.
54
Os níveis reduzidos de cortisol encontrados nos pacientes com TEPT e nos
indivíduos sob risco podem, como já foi sugerido pela literatura, ter um papel
importante ao falhar em interromper a resposta ao estresse. Vale salientar que a
direção oposta dos níveis de cortisol em relação aos transtornos de humor, onde
eles estão aumentados, vai ao encontro à direção oposta dos níveis de BDNF.
Embora não existam evidências que possibilitem afirmar que existe uma
associação entre esses achados, a investigação da interação entre os níveis de
glicocorticóides, as neurotrofinas e os marcadores da resposta inflamatória
constitui um campo de pesquisa fértil para a evolução do entendimento do TEPT.
Outro mecanismo que pode estar envolvido nas alterações desencadeadas
pelo evento traumático são as modificações epigenéticas, que ocorrem a partir de
experiências ambientais sobre a base constitucional dos indivíduos. Em um
estudo em ratos sobre as conseqüências do comportamento de cuidado da mãe
sobre a prole, Meaney e cols. evidenciaram que diferenças nos cuidados
maternais no início da vida foram associadas a diferenças persistentes na
resposta ao estresse dos filhotes. Uma maternagem com baixo nível de lambidas
(licking) e cuidado (grooming) foi associada a uma menor expressão do gene do
receptor GH, maiores níveis de costicosterona, maior ansiedade e menor grau de
comportamento de lamber/cuidar com a própria prole e vice-versa (Meaney and
Szyf 2005; Meaney and Szyf 2005; Szyf, Weaver et al. 2005). A transmissão do
modelo de maternagem/cuidado parece depender fortemente das vivências
precoces do indivíduo. Independentemente de outros fatores, ratas separadas
precocemente de suas mães apresentaram comportamento materno disfuncional,
com uma diminuição do contato físico (comportamento de lamber e acariciar),
55
apesar de uma sexualidade preservada e da amamentação adequada de seus
filhotes (Lovic, Gonzalez et al. 2001). Quando examinadas transgeracionalmente,
essas alterações seguem presentes nas próximas gerações, independentemente
da ausência de separação física, sugerindo que fatores epigenéticos poderiam
estar associados à transmissão desse traço de comportamento (Gonzalez, Lovic
et al. 2001). De fato, a presença do comportamento de lamber e acariciar parece
ser determinante no desenvolvimento neuroendócrico, influenciando, por
exemplo, a ativação do hormônio liberador de corticotrofina e a inibição da
expressão de comportamentos e respostas neuroendócrinas ao estresse, através
da ação do ácido gama-amino-butírico (GABA) sobre o sistema noradrenérgico
ventral (Caldji, Diorio et al. 2000)
Além dos mecanismos envolvidos nas respostas disfuncionais ao estresse, é
de extrema importância a investigação daqueles associados a respostas mais
favoráveis, conferindo resiliência. A presença de cuidado materno adequado em
ratos, após receber choque elétrico no 2º dia de vida, alterou a resposta do
hormônio adrenocorticotrófico que retornou a níveis normais, configurando um
possível fator protetor ou de resiliência (Smotherman 1983).
Em relação a fatores de proteção, sabe-se que a dehidroepiandrosterona
(DHEA), que também é liberada em resposta ao estresse, tem efeito “anti-
glicocorticóide” no cérebro. Uma proporção aumentada DHEA/cortisol em
indivíduos em treinamento militar rigoroso foi associada a melhor performance
militar e menos sintomas dissociativos (Morgan, Southwick et al. 2004). Em um
estudo com veteranos com TEPT, maiores níveis de DHEA foram associados à
56
melhora sintomática (Yehuda, Brand et al. 2006). Além disso, o neuropetídio Y
(NPY), um neuropetídeo amplamente distribuído no SNC, tem efeito ansiolítico
em roedores e parece aumentar o desempenho cognitivo frente a situações de
estresse. O NPY parece contrapor os efeitos do CRH sobre a amigdala,
hipocampo, hipotálamo e locus ceruleus, e um balanço entre os dois pode ser
importante para a manutenção de um funcionamento adaptativo em situações
adversas. Em um estudo com soldados do batalhão especial considerados
especialmente resilientes ao estresse, níveis aumentados do NPY durante
treinamento militar rigoroso foram associados à melhor desempenho (Morgan,
Wang et al. 2000). Em outro estudo, maiores níveis do NPY foram encontrados
em veteranos de combate expostos a situações traumáticas sem TEPT em
comparação aos com diagnóstico de TEPT (Gutman, Yang et al. 2008).
Possivelmente, o balanço entre fatores constitucionais, ambientais e
epigenéticos ao longo da vida, constituindo risco ou resiliência, segue em
permanente equilíbrio dinâmico, determinando a resposta ao estresse.
Outro achado interessante do nosso estudo foi a redução dos níveis do
BDNF em direção aos controles nos casos efetivamente tratados. Essa variação
foi proporcional à melhora clínica, consistindo de uma redução do nível do BDNF,
mesmo no caso tratado também com antidepressivo, caracteristicamente
associado a aumento do BDNF nos estudos de transtorno de humor. Esse fato
corrobora o papel predominantemente oposto do BDNF nas fases iniciais da
patologia pós-traumática, em relação aos transtornos de humor.
57
A variação do BDNF paralelamente à melhora clínica no caso tratado apenas
com psicoterapia sugere um possível efeito neurobiológico importante desse tipo
de intervenção. Desconhecemos pesquisas em psicoterapia que avaliem o BDNF
como variável em estudo, e esse achado sugere que essa seria uma alternativa
interessante na investigação de aspectos psicobiológicos envolvidos na ação da
psicoterapia.
Esse é um estudo preliminar e tem como limitação importante o pequeno
número de pacientes estudado. Pesquisas adicionais que avaliem os níveis de
BDNF no TEPT, TEA e no seu tratamento são fundamentais para confirmar
nossos achados. No entanto, esse estudo contribui significativamente com a
literatura trazendo achados inovadores que sugerem novas abordagens na
compreensão do TEPT, a serem pesquisadas.
A psicopatologia pós-traumática, nos diferentes momentos do
desenvolvimento, e, em contrapartida, os fatores associados à resiliência a esses
estressores, constitui uma área eminentemente rica para a pesquisa da interface
entre os fatores constitucionais, ambientais e epigenéticos. A identificação dos
fatores psicobiológicos associados à doença pode, além de viabilizar terapêuticas
farmacológicas mais eficazes, facilitar a identificação de indivíduos sob risco
frente a situações de estresse e elucidar os mecanismos de ação envolvidos na
eficácia das intervenções medicamentosas e psicoterápicas no tratamento dessas
patologias. Além disso, o conhecimento dos fatores psicobiológicos associados à
resiliência pode guiar ações de prevenção em diferentes níveis, inclusive na
infância e na área de educação.
58
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74
ANEXO 1
PROTOCOLO
NET-TRAUMA
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de Clínicas de Porto Alegre
75
NET-TRAUMA (PESQUISA)
Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
A. IDENTIFICAÇÃO
PACIENTE: ____________________________________________________________ Nº_________
PRONTUÁRIO Nº_____________
INÍCIO DA PESQUISA___/___/______ TÉRMINO DA PESQUISA___/___/_____
PESQUISADOR (ES): _________________________________________________________________
B. DADOS SOCIODEMOGRÁFICOS
1. Sexo: Masculino (1), Feminino (2)
2. Cor da Pele: Branca (1), Parda (2), Negra (3), Amarela (4)
3. Idade: ____ anos
4. Data de Nascimento: ___/___/______
5. Nível Educacional: Fundamental incompleto (1), Fundamental completo (2),
Médio incompleto (3), Médio completo (4),
Superior incompleto (5), Superior completo (6),
Pós-graduação incompleta (7), Pós-graduação completa (8)
6. Anos de Estudo: ____ anos
7. Estado Civil: Solteira (1), Casada (2), Divorciada (3), Viúva (4), Vive com o companheiro (5)
8. Ocupação: Empregado (1), Desempregado (2), Aposentado (3), Temporariamente Afastado (4)
Outro (5)
9. História Psiquiátrica Prévia: Sim (1), Não (2) Se sim, qual? (DSM IV)____________________
10. História Prévia de Trauma: Sim(1), Não(2) Se sim, qual? (DSM IV)____________________
Data do trauma prévio: ___/___/_______
Abuso Sexual Prévio: Sim (1), Não (2) Se sim, em que idade(s)?: ___, ___, ___
11. Tratamento Psiquiátrico Prévio: Sim (1), Não (2) Qual? _____________________
12. Tratamento Psiquiátrico para Trauma Prévio: Sim (1), Não (2) Qual? _____________________
13. Diagnósticos (pela DSM IV):
EIXO 1: ___________________________________________________________________________
EIXO 2: ___________________________________________________________________________
EIXO 3: ___________________________________________________________________________
EIXO 4: ___________________________________________________________________________
EIXO 5(GAF)_______________________________________________________________________
14. História Familiar da Doença Psiquiátrica
Ausente (0), Depressão (1), Tentativa de Suicídio (2), Suicídio (3), Comportamento Violento (4),
Gastos Excessivos (5), T. H. Bipolar (6), Esquizofrenia (7), Problemas c/ álcool (8),
Problemas c/ drogas (9), Problemas c/ Jogo (10), Hospitalização Psiquiátrica (11),
Tratamento Psiquiátrico (12), Outros (13), Não sabe (14)
(nº do problema) grau de parentesco*
Familiar em 1º Grau: ( )________, ( )________, ( )________, ( )________, ( )_______
Familiar em 2º Grau: ( )________, ( )________, ( )________, ( )________, ( )_______
Outros (13)______________________________________________________________________
*Grau de parentesco: 1º grau: Pai (P), Mãe (M), Filho (F), Irmão (I)
2º grau: Tio (T), Primo (P), Sobrinho (S), Avô (A)
C. DADOS SOBRE O EVENTO TRAUMÁTICO EM TRATAMENTO
15. Data do Trauma: ___/___/______
16. Fez Denúncia Formal: Sim (1), Não(2), Não se aplica (3)
Se não, por quê? Medo (1), Vergonha (2), Outras causas (3)
Se sim, classifique o atendimento: acolhedor (1), neutro (2), agressivo (3)
17. Agressor: Conhecido (1), Desconhecido (2), Não se aplica (3)
Se conhecido, quem? Pai (1), Padrasto (2), Irmão (3), Outro (4)
18. Rede de apoio: Sim(1), Não(2) Se sim, Qual? _________________________
Houve algum tipo de maus-tratos pela rede de apoio? Sim(1), Não(2) Qual? _______________
D. MOTIVO DO FIM DO TRATAMENTO ( )Encaminhamento ( )Psicoterapia Individual
( )Grupo
( )Rede Primária
( )Outros, qual? ____________
( ) Alta
( )Abandono
76
E. HISTÓRIA DO PACIENTE E BREVE DESCRIÇÃO DO TRAUMA
Relações de objeto na infância e pessoais, história real do trauma e fantasias sobre o fato, p. ex.:
__________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________________________
__________________________________________
F. HISTÓRICO DAS APLICAÇÕES
1. PRIMEIRA APLICAÇÃO (Data: ___/___/_______, Pesquisador: ____________________________)
1.1. CGI(S)______ GAF ______ (Médico Responsável ___________________________)
1.2. Davidson
FR _____
FE _____
FH _____
F _____
(DSM IV) Sim (1)
GR _____
GE _____
GH _____
G _____
Não (2)
TR _____
TE _____
TH _____
T _____
1.3. Experiências Dissociativas Escore Total: ______
4.4. SOS Pessoa 1 ________________ Escore _______
Pessoa 2 ________________ Escore _______
1.5. Estresse Agudo
1. Sim (1), Não (2) 3. Sim (1), Não (2) 5. Sim (1), Não (2)
2. Sim (1), Não (2) 4. Sim (1), Não (2) DSM IV Sim (1), Não (2)
Medicação (dose e tempo de uso): ___________________________________________________
Observações: _____________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
2. SEGUNDA APLICAÇÃO (Data: ___/___/_______, Pesquisador: ____________________________)
2.1. CGI(S)______ CGI(I)______ (Médico Responsável: ________________________________)
2.2. Beck Escore Total: ______
2.3. Peritrauma
i1
i2
i3
i4
i5
i6
i7
i8
i9
i10
i11
i12
i13
i14
i15
i16
i17
i18
i19
i20
i21
2.4. PBI: Pai: A=____ C=____ Tipo: ____
Mãe:A=____ C=____ Tipo: ____
Medicação (dose e tempo de uso): ___________________________________________________
Observações: _____________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
3. TERCEIRA APLICAÇÃO (Data: ___/___/_______, Pesquisador: ____________________________)
3.1. CGI(S)______ CGI(I)______ (Médico Responsável: ________________________________)
3.2. DSQ Fator Maduro_____ Fatos Neurótico_____ Fator Imaturo_____
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
M8
M9
M10
M11
M12
M13
M14
M15
M16
M17
M18
M19
M20
M21
M22
M23
M24
M25
M26
M27
M28
M29
M30
M31
M32
M33
M34
M35
M36
M37
M38
M39
M40
3.3. QUESI Abuso Emocional ______ Minimização/Negação: _____ (exclusão)
Abuso Físico______
Abuso Sexual ______
Negligência Emocional______
Negligência Física______
Medicação (dose e tempo de uso): ___________________________________________________
Observações: _____________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
4. QUARTA APLICAÇÃO (Data: ___/___/_______, Pesquisador: _____________________________)
4.1. CGI(S)______ CGI(I)______ GAF______ (Médico Responsável:______________________)
4.2. Beck(2ª aplicação) Escore Total: ______
4.3. Davidson (2ª)
FR _____
FE _____
FH _____
F _____
(DSM IV) Sim (1)
GR _____
GE _____
GH _____
G _____
Não (2)
TR _____
TE _____
TH _____
T _____
4.4. SOS(2ª) Pessoa 1 _____________ Escore _______
Pessoa 2 _____________ Escore _______
Medicação (dose e tempo de uso): ___________________________________________________
Observações: _____________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
77
Escala de Avaliação Global do Funcionamento (AGF)
PRIMEIRA E ÚLTIMA APLICAÇÃO
Considerar o funcionamento psicológico, social e ocupacional em um continuum hipotético de saúde-doença mental. Não
incluir prejuízos no funcionamento quando decorrentes de limitações físicas ou ambientais.
Código
(Obs.: Usar códigos intermediários quando apropriado, p. ex., 45, 68, 72)
100
91
Funcionamento superior em uma ampla faixa de atividades, problemas de vida jamais vistos fora de
seu controle, é procurado por outros em vista de suas muitas qualidades positivas. Não apresenta
sintomas.
90
81
Sintomas ausentes ou mínimos (p. ex., leve ansiedade antes de um exame), bom funcionamento em
todas as áreas, interessado e envolvido em uma ampla faixa de atividades, socialmente efetivo,
satisfeito em geral com a vida, nada além de problemas ou preocupações cotidianas (p.ex., uma
discussão ocasional com um membro da família).
80
71
Se sintomas estão presentes, são temporários e reações previsíveis a estressores psicossociais (p.ex.,
dificuldade de concentração após discussão em família); leve prejuízo no funcionamento social,
ocupacional ou escolar (p.ex., declínio temporário na escola).
70
61
Alguns sintomas leves (como humor depressivo e insônia leve) OU alguma dificuldade no funcionamento
social, ocupacional ou escolar (p. ex., ocasionais faltas injustificadas na escola, ou furtos dentro de casa),
mas geralmente funcionando bem; possui alguns relacionamentos interpessoais significativos.
60
51
Sintomas moderados (afeto embotado,ala circunstancial, ataques de pânico) OU dificuldade moderada no
funcionamento social, ocupacional ou escolar (poucos amigos, conflitos com companheiros ou colegas de
trabalho).
50
41
Sintomas sérios (ideação suicida, rituais obsessivos graves, furtos freqüentes em lojas) OU qualquer
prejuízo sério no funcionamento social, ocupacional ou escolar (nenhum amigo, incapaz de se manter no
emprego)
40
31
Algum prejuízo no teste de realidade e comunicação (fala às vezes ilógica, obscura ou irrelevante) OU
prejuízo importante em diversas áreas, como emprego ou escola, relações familiares, julgamento,
pensamento ou humor (adulto deprimido, evita amigos, negligencia a família, é incapaz de trabalhar, criança
agride frequentemente mais jovens, é desafiadora em casa e vai mal na escola).
30
21
Comportamento consideravelmente influenciado por delírios ou alucinações OU grave prejuízo na
comunicação ou julgamento (ocasionalmente incoerente, age de forma grosseiramente inapropriada,
preocupações suicidas) OU inabilidade para funcionar na maioria das áreas (permanece na cama o dia
inteiro; sem emprego, casa ou amigos).
20
11
Algum perigo de ferir a si mesmo ou a outros (tentativas de suicídio, mas sem claro desejo de morrer:
frequentemente violento; excitação maníaca) OU falha em manter minimamente a higiene pessoal (suja-se
com fezes) OU prejuízo grosseiro na comunicação (amplamente incoerente ou em mutismo).
10
1
Perigo persistente de se ferir gravemente ou a outros (violência recorrente) OU inabilidade persistente
para manter higiene pessoal mínima OU ato suicida grave, com clara expectativa de morrer.
0
Informações inadequadas
78
CGI (Escala de Impressão Clínica Glogal)
1. PRIMEIRA CONSULTA (Data: ____/____/_______)
CGI(S) -Escala de Impressão Clínica Global – Severidade da Doença
Considerando a sua experiência com este problema, o quão mentalmente doente está o paciente neste
momento?
(1) Normal; não limítrofe
(2) Doença limítrofe
(3) Levemente doente
(4) Moderadamente doente
(5) Marcadamente doente
(6) Gravemente doente
(7) Doença extremamente grave
Médico Responsável _______________________)
2. SEGUNDA CONSULTA (Data: ____/____/_______)
CGI(I) -Escala de Impressão Clínica Global – Melhora da Doença
Considerando a sua experiência com este problema, o quão melhor está o paciente em relação à última
consulta?
(1) Muito pior CGI(S): ________
(2) Pior
(3) Levemente pior
(4) Igual à última consulta
(5) Um pouco melhor que na última consulta
(6) Melhor que na última consulta
(7) Muito Melhor que na última consulta
Médico Responsável _______________________)
3. TERCEIRA CONSULTA (Data: ___/___/______)
CGI(I) -Escala de Impressão Clínica Global – Melhora da Doença
Considerando a sua experiência com este problema, o quão melhor está o paciente em relação à última
consulta?
(1) Muito pior CGI(S): ________
(2) Pior
(3) Levemente pior
(4) Igual à última consulta
(5) Um pouco melhor que na última consulta
(6) Melhor que na última consulta
(7) Muito Melhor que na última consulta
Médico Responsável _______________________)
4. QUARTA CONSULTA (Data: ___/___/______)
CGI(I) -Escala de Impressão Clínica Global – Melhora da Doença
Considerando a sua experiência com este problema, o quão melhor está o paciente em relação à última
consulta?
(1) Muito pior CGI(S): ________
(2) Pior
(3) Levemente pior
(4) Igual à última consulta
(5) Um pouco melhor que na última consulta
(6) Melhor que na última consulta
(7) Muito Melhor que na última consulta
Médico Responsável _______________________)
Nome: ______________________________________________________________________________
Pesquisador: _________________________________ Nº do protocolo______________
79
ESCALA DAVIDON DE TRAUMA
PRIMEIRA APLICAÇÃO
(Data: ___/___/______)
Nome: ______________________________________________________________________________
Pesquisador: _________________________________ Nº do protocolo______________
Cada uma das questões abaixo se refere a um sintoma específico. Para cada questão considere com que freqüência e com que gravidade, o
sintoma o perturbou na última semana. Nos dois quadrados ao lado de cada questão escreva um número de 0 a 4 para indicar a freqüência
e a gravidade do sintoma.
FREQUENCIA GRAVIDADE
0 = nenhuma vez 0 = não perturbou
1 = uma vez 1 = pertirbação mínima
2 = 2 a 3 vezes 2 = perturbação moderada
3 = 4 a 6 vezes 3 = perturbou muito
4 = diariamente 4 = perturbou extremamente
1. Você teve imagens, memórias ou pensamentos dolorosos sobre o evento
2. Você teve sonhos perturbadores sobre o evento?
3. Você sentiu como se o evento estivesse ocorrendo de novo? Como se
você o estivesse revivendo?
4. Você se incomodou com alguma coisa que lhe relembrou o evento?
5. Você experimenta sintomas físicos quando algo lhe relembra o evento? (Isto
inclui suadouro, tremores, palpitações, o coração disparar, falta de ar, náusea
ou diarréia).
6. Você tem evitado qualquer pensamento ou sentimento sobre o evento?
7. Você tem evitado fazer coisas ou entrar em situações que lhe relembrem o
evento?
8. Você tem se sentido incapaz de relembrar partes importantes do evento?
9. Você vem tendo dificuldades para se sentir satisfeito com as coisas da sua vida?
10. Você tem se sentido distante ou desligado das pessoas?
11. Você tem se achado incapaz de se sentir triste ou amoroso com as pessoas?
12. Você vem tendo dificuldade em pensar no seu futuro e em planejar objetivos
para a sua vida?
13. Você vem tendo dificuldades para pegar no sono ou para continuar dormindo?
14. Você tem estado mais irritado ou com crises de raiva?
15. Você vem tendo dificuldade para se concentrar?
16. Você tem se sentido como se estivesse “no limite” ou facilmente distraído ou
com a sensação de ter que ficar em guarda?
17. Você tem se sentido sobressaltado ou se assustando com facilidade?
Fecha Critério DSM IV: Sim(1), Não (2)
OBS: TEPT DSM IV: 1 de 5 (B), 3 de 7 (C) e 2 de 5 (D)
80
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS - Estresse Agudo (DSM IV)
PRIMEIRA APLICAÇÃO
(Data: ___/___/______)
Nome:
______________________________________________________________________________
Médico Responsável:
_________________________________________________________________
Pesquisador: _________________________________ Nº do
protocolo______________
Enquanto vivenciava ou após vivenciar o evento aflitivo, o indivíduo tem três (ou mais) dos
seguintes sintomas dissociativos:
(1) um sentimento subjetivo de anestesia, distanciamento ou ausência de
resposta emocional;
(2) uma redução na consciência quanto às coisas que o rodeiam (p. ex., “estar
como num sonho”)
(3) desrealização;
(4) despersonalização;
(5) amnésia dissociativa (isto é, incapacidade de recordar um aspecto importante
do trauma).
Fecha critérios para estresse agudo ( >3): Sim (1), Não (2)
81
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA O PACIENTE
Estamos realizando uma pesquisa com a finalidade de avaliar os sintomas
desencadeados pela experiência traumática que você vivenciou, bem como alguns aspectos
do seu jeito de ser e da sua história. Vamos pedir que você responda a alguns questionários
sobre esses temas neste momento. Além disso, nossa intenção é pesquisar uma substância
chamada BDNF no sangue de pessoas que vivenciaram experiências traumáticas, sendo
coletada uma amostra de sangue para essa finalidade. Esse estudo pretende avaliar as
relações dessa substância com os sintomas desencadeados pelo trauma.
Além de responder aos questionários, que você será submetido a uma punção
venosa, que é um procedimento corriqueiro e de baixíssimo risco. Se rão retirados 10 ml
de sangue, o que não compromete a saúde do voluntário. O procedimento será feito com
material esterilizado e descartável por profissionais da área de saúde com competência
técnica para tal. A sua identidade não será revelada em trabalhos que utilizem as
informações fornecidas e você poderá optar por se retirar do estudo a qualquer momento
sem que isso prejudique de forma alguma seu atendimento no Hospital de Clínicas.
Eu _________________________________________________ fui informado dos
objetivos acima descritos e do porque estão sendo utilizadas as escalas que vou preencher
de forma clara e detalhada. Sei que poderei solicitar novos esclarecimentos e que, a
qualquer momento do estudo, terei liberdade de retirar meu consentimento de participar na
pesquisa. O pesquisador certificou-me do caráter confidencial dos dados e de que, a
divulgação dos resultados será sem identificação e unicamente para fins de pesquisa.
Porto Alegre, ___ de ____________ de _____
Assinatura do paciente ___________________________________________
Assinatura do pesquisador ________________________________________
Contato com a pesquisadora: Simone Hauck - 21018294
Contato do Comitê de Ética em Pesquisa do HCPA - 21018304
ANEXO 2
Livros Grátis
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