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Universidade Federal de Juiz de Fora
Pós-Graduação em Química
Camila Guimarães de Almeida
SÍNTESE DE AMINOÁLCOOIS E AMINAS DERIVADOS DO FURANO E DO
TIOFENO COM POTENCIAL AÇÃO IMUNOSSUPRESSORA E
ANTIMICROBIANA
Juiz de Fora
2010
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2
Camila Guimarães de Almeida
SÍNTESE DE AMINOÁLCOOIS E AMINAS DERIVADOS DO FURANO E DO
TIOFENO COM POTENCIAL AÇÃO IMUNOSSUPRESSORA E
ANTIMICROBIANA
Orientadora: Profa. Dra. Mireille Le Hyaric
Juiz de Fora
2010
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Química, área de concentração: Química Orgânica,
Universidade Federal de Juiz de Fora, como requisito parcial
para obtenção do Título de Mestre em Química.
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3
A você minha mãe, Rose Mary, que sempre alimentou meus
ideais. Ao meu pai, Roberto, que não está mais entre nós, mas
que sempre esteve em meus pensamentos. Ao meu namorado,
Felipe, que sempre me incentivou a prosseguir nesta jornada
superando todos os obstáculos. A vocês, dedico esta conquista
com amor e muito respeito.
4
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por mais essa oportunidade e conquista.
A Profa. Mirreile Le Hyaric, pela orientação, ensinamento, apoio e incentivo nos
momentos de dificuldade e pela amizade demonstrada durante esses anos.
Ao Prof. Mauro Vieira de Almeida, pelos ensinamentos e pela atenção
desprendida sempre que precisava, muitas vezes sem hora marcada.
A Profa. Mara Rubia, pelos conselhos e pela ajuda.
Ao Prof. Cláudio Gallupo Diniz pelos testes microbiológicos.
A todos os amigos do NUPEQ, em especial aos do laboratório de orgânica pelas
horas de alegria e muito trabalho.
Ao Celso, Tais, Paty, Cris, Lucas, João, Bianca, Samira, Willian, Mafra, Angelina,
Tati e Isabela pelas brincadeiras na hora do almoço, pela ajuda sempre que
precisei e pela amizade dentro e fora da UFJF.
Ao Prof. Adilson David da Silva, por ter me acolhido em seu laboratório logo no
início de minha graduação.
Ao amigo Gustavo Senra de Carvalho, por ter permitido que eu o acompanhasse,
por seus ensinamentos, pela paciência e amizade de todos esses anos.
A Angelina pela ajuda na realização dos testes biológicos.
Ao Maurício, pela amizade e realização dos espectros de massa de alta resolução
no período em que esteve na França.
Aos professores e funcionários do Instituto de Química.
A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES-
REUNE) pela bolsa concedia.
A Fundação de Amparo e Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) pelo
financiamento da pesquisa realizada.
A minha mãe, Rose Mary, pela dedicação e carinho todos esses anos. A minha
família pelo apoio.
Ao meu amor, Felipe, pelo carinho, incentivo e por estar ao meu lado sempre,
mesmo que a alguns quilômetros.
A todos meu carinho e agradecimento sincero.
5
“Quando nada parece dar certo, vou ver o cortador de pedras a martelar numa
rocha talvez 100 vezes, sem que uma única rachadura apareça. Mas na
centésima primeira martelada a pedra abre-se em duas e eu sei que não foi
aquela que conseguiu isso, mas todas as que vieram antes”.
(Jacob Riis)
6
RESUMO
Os aminoálcoois constituem uma importante classe de compostos orgânicos,
devido a sua ocorrência comum na natureza, além de serem versáteis blocos
construtores para a síntese orgânica. Isto pode ser confirmado pelo grande
número de moléculas sintetizadas a cada ano contendo esse grupamento, dando
destaque aos compostos com atividade imunossupressora ou antimicrobiana.
Neste trabalho são descritas as sínteses de aminoálcoois e aminas derivados de
heterociclos aromáticos tais como o furano e o tiofeno, usando o FTY720 como
composto protótipo. Uma primeira série de compostos foi obtida por aminação
redutiva do furfuraldeído, do 5-bromo-furfuraldeído e do tiofenocarboxialdeído
com aminoálcoois ou octilamina. A segunda série de compostos foi obtida em
duas etapas por reação dos alcoóis 2-furfurílico, 5-bromo-furfurílico e 2-tiofenílico
com a epicloridrina, seguida pelo tratamento dos éteres glicídicos obtidos com
aminoálcoois ou octilamina, fornecendo os aminoalcoóis correspondentes.Após
purificação e caracterização dos compostos através dos métodos
espectroscópicos usuais (RMN
1
H e
13
C, infravermelho) suas propriedades
biológicas foram avaliadas in vitro. A atividade antiinflamatória foi
estudada através da capacidade dos compostos em inibir a produção de óxido
nítrico por macrófagos ativados. Foram também avaliados a citotoxicidade, pelo
método do MTT, e o potencial antimicrobiano contra bactérias Gram-positivas,
Gram-negativas e contra M. Tuberculosis. Os resultados mostraram que a
atividade depende da lipofilicidade das moléculas, já que os compostos mais
ativos possuem a cadeia octilamina.
7
ABSTRACT
Amino alcohols are an important class of organic compounds due to their common
occurrence in nature, and they are versatile building blocks for organic synthesis.
This can be confirmed by the large number of molecules synthesized each year
containing this group, emphasizing compounds with immunosuppressive or
antimicrobial activity. This work describes the synthesis of aminoalcohols and
amines derivatives of aromatic heterocycles such as furan and thiophene, using
FTY720 as a prototype compound. A first series of compounds was obtained by
reductive amination of furfural, 5-bromo-furfural and thiophene-2-aldehyde with
aminoalcohols or octylamine. The second series of compounds was obtained in
two steps by reaction of 2-furfuryl, 5-bromo-furfuryl and 2-thiophen methyl alcohols
with epichlorohydrin, followed by the treatment of the obtained glycidic ethers
which amino alcohols or octylamine, furnishing the corresponding amino alcohols.
After purification and characterization of the compounds through the usual
spectroscopic methods (
1
H and
13
C NMR, infrared), their biological properties were
evaluated in vitro. The antiinflammatory activity was studied through the ability of
the compounds to inhibit the production of nitric oxide by activated macrophages.
We also evaluated the cytotoxicity by the MTT method and the antimicrobial
potential against M. tuberculosis, Gram-positive and Gram-negative bacteria. The
results showed that the activity depends on the lipophilicity of the molecules, since
the most active compounds carry the octylamine chain.
8
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1.1.1 Estrutura química da sulfassalazina e da ciclosporina A....... 17
Figura 1.1.2 Estrutura da miriocina e do FTY720....................................... 18
Figura 1.1.3 Aminoálcoois sintetizados por Reis e col................................
19
Figura 1.2.1 Parede celular das bactérias Gram-negativas e Gram-
poitivas......................................................................................................... 21
Figura 1.2.2 Mecanismo de resistência bacteriana.....................................
22
Figura 1.2.3 Estrutura química do cloranfenicol e seus análogos.............. 24
Figura 1.2.4 Anisomicina.............................................................................
25
Figura 1.2.5 Etambutol................................................................................ 25
Figura 1.2.6 Estrutura química de alguns aminoálcoois utilizados no
tratamento de doenças bacterianas.............................................................
26
Figura 1.2.7 Estrutura química da ranitidina e da nitrofurazona................ 27
Figura 1.2.8 Cefalotina e Ticarcilina............................................................
28
Figura 2.1 Série dos compostos propostos neste trabalho.........................
29
Esquema 3.1.1 Síntese de aminas e aminoálcoois derivados de
heterociclos obtidas pelo método de aminação redutiva com seus
respectivos rendimentos.............................................................................. 31
Figura 3.1.1 Mecanismo simplificado da síntese de iminas........................ 32
Figura 3.1.2 Representação esquemática da reação de aminação
redutiva........................................................................................................ 33
Figura 3.1.3 Espectro de IV do composto 31b........................................... 35
Figura 3.1.4 Espectro de RMN de
1
H do composto 31a............................. 36
Figura 3.1.5 Espectro de RMN de
13
C do composto 31a............................
36
Figura 3.1.6 Espectro de RMN de
1
H do composto 31b............................. 37
Figura 3.1.7 Espectro de RMN de
13
C do composto 31b........................... 38
Figura 3.1.8 Espectro de RMN de
1
H do composto 31c............................. 39
Figura 3.1.9 Espectro de RMN de
13
C do composto 31c............................
39
Esquema 3.1.2 Tentativa de síntese do derivado 34..................................
40
9
Esquema 3.2.1 Síntese de aminoálcoois derivados de heterociclos
obtidas por abertura de epóxido.................................................................. 42
Figura 3.2.1 Proposta mecanística de abertura do epóxido em meio
ácido.............................................................................................................
42
Figura 3.2.2 Proposta mecanística de reação de abertura de epóxido...... 43
Esquema 3.2.2 Síntese dos éteres glicídicos heteroaromáticos................ 43
Esquema 3.2.3 Síntese dos éteres glicídicos heteroaromáticos pelo
método de transferência de fase................................................................. 44
Figura 3.2.3 Espectro de RMN de
1
H do composto 40............................... 46
Figura 3.2.4 Espectro de RMN de
13
C do composto 40..............................
46
Esquema 3.2.4 Síntese dos aminoálcoois heterociclos por abertura de
epóxido e seus respectivos rendimentos..................................................... 47
Figura 3.2.5 Espectro na região de infravermelho do composto 41a......... 48
Figura 3.2.6 Espectro de RMN de
1
H do composto 41a............................. 49
Figura 3.2.7 Espectro de RMN de
13
C do composto 41a............................
50
Figura 3.2.8 Espectro de RMN de
1
H do composto 41b............................. 51
Figura 3.2.9 Espectro de RMN de
13
C do composto 41b............................
51
Figura 3.2.10 Espectro de RMN de
1
H do composto 42c........................... 52
Figura 3.2.11 Espectro de RMN de
13
C do composto 42c..........................
53
Figura 3.2.12 Espectro de RMN de
1
H do composto 43d........................... 54
Figura 3.2.13 Expansão do espectro de RMN de
13
C do composto 43d.... 54
Figura 3.2.14 Espectro de RMN de
13
C do composto 43d..........................
55
Esquema 3.2.5 Síntese da diamina heteroaromática 45............................ 56
Esquema 3.2.6 Tentativa de síntese da diamina heteroaromática
alquilada 44..................................................................................................
56
Figura 3.3.1.1 Experimento para determinação da viabilidade celular
pelo método colorimétrico MTT....................................................................
58
Figura 3.3.1.2 Experimento para determinação da produção de NO......... 59
Figura 3.3.2.1
Infecção causada por S.aureus em corte na pele...............
60
Figura 3.3.2.2
Imagem E.coli capturada por microscopia eletrônica..........
60
Figura 3.3.2.3
S.epidermides......................................................................
61
Figura 3.3.2.4
P.aeruginosa........................................................................
61
10
Figura 3.3.2.5 Halo de inibição................................................................... 62
LISTA DE TABELAS
Tabela 3.3.1.1 Resultados de citotoxicidade (%) e inibição de NO (%) para
as aminas e aminoálcoois heteroaromáticas...................................................
57
Tabela 3.3.2.1 Medida do halo de inibição formado pelas aminas e
aminoálcoois obtidos pelo método de aminação redutiva...............................
63
Tabela 4.2.1 Estequiometria e rendimento das reações de aminação
redutiva.............................................................................................................
67
Tabela 4.3.1 Estequiometria e rendimento das reações redução dos
aldeídos heteroaromáticos 23 e 25.................................................................
72
Tabela 4.4.1 Condições empregadas na reação de formação de éteres
glicídicos..........................................................................................................
73
Tabela 4.5.1 Condições empregadas nas reações de abertura de
epóxido.............................................................................................................
76
11
LISTA DE ABREVEATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
CCD cromatografia em camada delgada
CCS cromatografia em coluna de sílica
CDCl
3
clorofórmio deuterado
CH
2
Cl
2
diclorometano
δ
deslocamento químico
d dupleto
dd duplo-dupleto
EtOAc acetato de etila
F.M. fórmula molecular
Hz Hertz
IFN-γ
Interferon gama
IV infravermelho
J
constante de acoplamento
m multipleto
MeOH metanol
MHz mega Hertz
M.M. massa molecular
MTT 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio
P.A para análise
ppm partes por milhão
RHT reação de hipersensibilidade tardia
RMN de
1
H ressonância magnética nuclear de
hidrogênio
RMN de
13
C ressonância magnética nuclear de carbono
s singleto
sl sinal largo
t tripleto
t.a. temperatura ambiente
12
SUMÁRIO
Capítulo 1 INTRODUÇÃO............................................................................. 15
1.1 Atividade imunossupressora................................................................ 15
1.2 Resistência bacteriana e atividade biológica de derivados
aminoálcoois e heterociclos........................................................................ 20
1.2.1 O fenômeno de resistência bacteriana................................................. 20
1.2.2 Aminoálcoois com atividade antibacteriana......................................... 23
1.2.3 Compostos heteroaromáticos.............................................................. 27
Capítulo 2 OBJETIVOS................................................................................. 29
Capítulo 3 RESULTADOS E DISCUSSÃO................................................... 31
3.1 Síntese e caracterização de aminas e aminoálcoois derivadas do
furano e tiofeno pelo método de aminação redutiva................................. 31
3.2 Síntese e caracterização de aminoálcoois derivados do furano e
do tiofeno obtidos por abertura de epóxido............................................. 40
3.3 Ensaios biológicos................................................................................ 56
3.3.1 Avaliação do efeito dos derivados aminas/aminoálcoois do furano e
do tiofeno em linhagens de macrófagos murinos estimulados com LPS e
IFN-γ............................................................................................................... 56
3.3.2 Avaliação da atividade antibacteriana dos derivados
aminas/aminoálcoois do furano e do tiofeno contra S. aureus, E. coli, S.
pidermides e P. aruginosa............................................................................
59
Capítulo 4 PARTE EXPERIMENTAL........................................................... 65
4.1 Métodos gerais..................................................................................... 66
4.2 Procedimento geral para reação de aminação redutiva.................... 66
4.2.1 2-[N-(Hidroxietil)aminometil]furano
30a
...........................................
67
4.2.2 2-[N-(2-Metil)hidroxipropil]aminometilfurano
30b
............................
68
4.2.3 2-(Octilaminometil)furano 30c......................................................... 68
4.2.4 5-Bromo-2-N-(hidroxietil)aminometilfurano
31a
...............................
68
4.2.5 5-Bromo-2-[N-{(2-metil)hidroxipropil}]aminometilfurano
31b
..........
69
4.2.6 5-Bromo-2-(octilaminometil)furano 31c........................................... 69
13
4.2.7 5-Metoxi-2-(octilaminometil)furano 32............................................. 70
4.2.8 2-N-(Hidroxietil)aminometiltiofeno
33a
............................................
70
4.2.9 2-[(Tiofen-2-il)metilamino]-2-metilpropan-1-ol 33b………………… 71
4.2.10 N-[(Tiofen-2-il)metil]octan-1-amina
33c
...........................................
71
4.3 Procedimento geral para síntese dos alcoóis
heteroaromáticos.......................................................................................... 71
4.3.1 5-Bromo-2-furfurol 36....................................................................... 72
4.3.2 2-(Hidroximetil)tiofeno 37................................................................ 72
4.4 Síntese dos éteres glicídicos................................................................ 73
4.4.1 2-[(Oxiran-2-il)metoximetil]furano 38............................................... 74
4.4.2 2-[(Oxiran-2-il)metoximetil]5-bromofurano 39................................. 74
4.4.3 2-[(Oxiran-2-il)metoximetil]tiofeno 40.............................................. 74
4.5 Procedimento geral para síntese de aminoálcoois por abertura
do epóxido.................................................................................................... 75
4.5.1 1-[(Furan-2-il)metoxi]-3-(2-hidroxietilamino)propan-2-ol 41a........ 76
4.5.2 2-[3-{(Furan-2-il)metoxi}-2-hidroxipropilamino]-2-metilpropan-1-ol
41b................................................................................................................. 77
4.5.3 1-[(Furan-2-il)metoxi]-3-(octilamino)propan-2-ol 41c....................... 77
4.5.4 1-[(Furan-2-il)metoxi]-3-[bis(2-hidroxietil)amino]propan-2-ol 41d.... 78
4.5.5 1-((5-Bromofuran-2-il)metoxi)-3-(2-hidroxietilamino)-propan-2-ol
42a.................................................................................................................. 78
4.5.6 2-[3-{(5-Bromofuran-2-il)metoxi}-2-hidroxipropilamino]-2-metilpro-
pan-1-ol 42b.................................................................................................... 79
4.5.7 1-[(5-Bromofuran-2-il)metoxi]-3-(octilamino)propan-2-ol 42c........... 79
4.5.8 1-{(Bromofuran-2-il)metoxi}-3-[bis(2-hidroxietil)amino]propan-2-ol
42d...................................................................................................................
80
4.5.9 1-[(Tiofen-2-il)metoxi]-3-(2-hidroxietilamino)propan-2-ol 43a.......... 80
4.5.10 2-[3-{(Tiofen-2-il)metoxi}-2-hidroxipropilamino]-2-metilpropan-1-ol
43b.................................................................................................................. 80
4.5.11 1-[(Tiofen-2-il)metoxi]-3-(octilamino)propan-2-ol 43c...................... 81
4.5.12 1-[(Tiofen-2-il)metoxi]-3-[bis(2-hidroxietil)amino]propan-2-ol
43d................................................................................................................. 81
14
4.5.13 1-[(Furan-2-il)metoxi]-3-(2-aminoetilamino)propan-2-ol 44………. 82
Capítulo 5 CONCLUSÕES.............................................................................
Capítulo 6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................
83
84
15
Capítulo 1 INTRODUÇÃO
1.1 ATIVIDADE IMUNOSSUPRESSORA
A resposta imune é o modo como o corpo se defende dos
microorganismos, células cancerosas e outras substâncias potencialmente
prejudiciais. O sistema imune sadio deve manter o balanço entre a capacidade
de responder a agentes infecciosos e de sustentar a auto-tolerância (CRUVINEL
et al, 2008).
O sistema imune atua numa rede envolvendo a participação de muitos
componentes estruturais, moleculares e celulares. Uma perturbação neste
sistema pode ocasionar uma maior susceptibilidade a infecções alérgicas,
doenças auto-imunes ou tumores, entre outros (FERREIRA e TEIXEIRA, 2005).
O conhecimento dos principais mecanismos de defesa permite a
compreensão da resposta imune do organismo contra várias patologias. A
resposta imune é também muito importante nos mecanismos de rejeição de
órgãos e tecidos (IZAR, 2005).
Algumas características que determinam a imunogenicidade na resposta
imune são: tamanho celular, complexidade química e estrutural, determinantes
antigênicos, constituição genética do hospedeiro, dosagem, via de administração
e cronologia da administração do antígeno (JAWETS et al, 1991).
A resposta imune específica, que ocorre por reconhecimento específico de
substâncias estranhas (antígenos), pode ser do tipo celular, mediada
principalmente por linfócitos T, ou humoral, mediada por anticorpos ou
imunoglobulinas secretados pelos linfócitos B (FERREIRA e TEIXEIRA, 2005).
As reações de hipersensibilidade – resposta imune adaptativa que ocorre
de forma exagerada ou inapropriada – podem ser produzidas por vários antígenos
e variam de um indivíduo para outro (IZAR, 2005).
Existem quatro tipos de reação
de hipersensibilidade, tipos I, II, III e IV. Os primeiros três tipos são mediados por
16
anticorpos, enquanto o quarto é mediado por células T e macrófagos (BATKHUU
et al, 2002) (células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos
em lisossomos, que fagocitam elementos estranhos ao corpo). A reação de
hipersensibilidade tardia (RHT), ou tipo IV, é uma forma de imunidade celular na
qual a célula efetora final é o fagócito mononuclear (macrófago) ativado. Esse tipo
de imunidade celular é parte do mecanismo de defesa primário contra bactérias
intracelulares. Se o antígeno não for um microorganismo, as RHT produzirão
lesão tecidual sem proporcionar uma função protetora (hipersensibilidade)
(ABBAS et al, 2000).
In vitro, a ação anti-inflamatória pode ser avaliada através da capacidade
do composto em inibir a ativação de macrófagos sendo caracterizada através da
produção de óxido nítrico (NO), enquanto a reação de hipersensibilidade tardia à
ovoalbumina é um modelo muito utilizado para avaliação in vivo do efeito
imunossupressor de determinados compostos (FERREIRA et al, 1995; WANG,
2007).
O óxido nítrico, um radical livre altamente tóxico e reativo (BECKMAN e
KOPPENOL, 1996), é um excelente mensageiro intercelular devido a sua alta
permeabilidade em membranas. Em contato com receptores da membrana celular
ele desencadeia uma série de sinais intracelulares que promove modificações na
célula. Desta forma, faz parte da primeira linha de defesa do organismo, já que
penetra nas células sem auxílio de intermediários membranosos. Outra
característica é sua ação antimicrobiana. Para exercer tal função atua em
concentrações superiores a de mensageiro. Quando ocorrem situações de
sobrecarga exagerada do organismo bem como doenças autoimunes, o óxido
nítico é liberado em concentrações tóxicas para as células do hospedeiro (FILHO
et al, 2000).
Os fármacos imunossupressores são utilizados para diminuir a resposta
imune em processos alérgicos, em várias doenças auto-imunes (lúpus
eritematoso, artrite reumatóide e psoríase) e em transplantes de órgãos
bloqueando a sinalização de linfócitos T. Eles podem atuar na ativação dos
linfócitos T, na proliferação celular e na produção tanto de interleucina 2 quanto
de moléculas co-estimulatórias (ABBAS et al, 2000; FERREIRA et al, 1995;
17
WANG, 2007). Podem, ainda, inibir a expressão dos genes das citocinas, atuando
através de mecanismos citotóxicos e inibindo a síntese de purinas ou pirimidinas
(HANG et al, 2001).Entretanto, essas terapias requerem tratamentos de longo
prazo e supressão inespecífica de todo o
sistema imunitário, expondo os doentes a risco considerável de infecções e
cancro.
Na década de 40 foi introduzido no mercado farmacêutico a sulfassalazina
1 (Figura 1.1.1), molécula híbrida proveniente da união do ácido 5-aminossalicílico
com a sulfapiridina, como primeiro composto utilizado na intervenção da resposta
imune. Por ser lipofílica, a sulfapiridina é facilmente absorvida pelo organismo,
enquanto o ácido 5-aminossalicílico, metabólito biologicamente ativo, é liberado
por clivagem redutiva do fármaco por ação de bactérias da flora intestinal
(GOODMAN e GILMAN, 1996).
Em 1976,
a introdução da ciclosporina A 2 (Figura 1.1.1) na terapêutica
como fármaco imunossupressor proporcionou grandes benefícios na sobrevida de
pacientes e de enxertos após transplantes de órgãos, assim como no tratamento
de doenças auto-imunes (CURVELO et al, 2000). Entretanto a nefrotoxicidade
vem como fator limitante do seu uso (MENDES e BURDMANN, 2000).
N
O
O
N
N
O
H
N
N
N O
N
H
O
H
N
H
N
O
O
O
HN
O
O
HO
O
2 (Ciclosporina A)
HO
O OH
N N
S
N
H
N
O
O
1 (Sulfassalazina)
Figura 1.1.1 Estrutura química da sulfassalazina e da ciclosporina A.
18
A miriocina 3 (Figura 1.1.2) é um metabólito isolado do fungo Isaria
sinclairii, muito utilizado na medicina chinesa (CHEN et al, 1999), que possui uma
estrutura análoga a esfingosina (um constituinte dos esfingolípidos, uma classe de
lípidos de membranas celulares). O composto natural apresenta uma atividade
imunossupressora de 10 a 100 vezes mais potente que a ciclosporina A, até
então o fármaco mais utilizado no tratamento de doenças auto-imunes, mas a
redução da citotoxicidade foi considerada insatisfatória (CHEN et al ,1999;
FUJITA et al, 1994).
O FTY720 4 (Figura 1.1.2) foi sintetizado a partir da simplificação da
estrutura da miriocina, incluindo a remoção da funcionalidade da cadeia lateral
(grupo carbonila) bem como a diminuição do número dos centros quirais (ADACHI
et al, 1995) a fim de reduzir ainda mais a ação citotóxica. Parte da cadeia alquila
foi substituída pelo grupo fenila, mais volumoso, na intenção de modificar as
propriedades físico-químicas e farmacológicas (toxicológicas e farmacocinéticas).
É um imunossupressor que tem apresentado efeito promissor em estudos para
transplantes e tratamento de doenças auto-imune (ADACHI et al, 1995; FUJITA et
al, 1995).
3 (Miriocina)
4 (FTY720)
OH
OH
HO
HOOC
H
2
N
O
C
6
H
13
NH
2
HO
OH
Figura 1.1.2 Estrutura da miriocina e do FTY720.
Ao contrário da miriocina, que inibe a proliferação de células CTLL-2 (linha
de linfócitos T citotóxicos) (CHEN et al, 1999) o FTY720 inibe a emigração de
linfócitos dos órgãos linfóides até a corrente sanguínea (CHO, 2008) bem como a
atividade da fosfolipase A2, uma enzima necessária para a produção de
eicosanóides (mediadores inflamatórios), podendo assim interromper inteiramente
a via inflamatória (PAYNE, 2007).
19
Estudos de relação estrutura-atividade mostraram que o grupo aminoálcool
e a cadeia alifática lipofílica que conferem ao composto caráter anfifílico são
necessários para potencializar a atividade biológica (FUJITA et al, 1995; ADACHI
et al, 1995).
Recentemente, o FTY720 teve seu uso aprovado para o tratamento de
esclerose múltipla. Entretanto, estudos mostraram diversos efeitos colaterais
provocados por este medicamento, como: dormência ou fraqueza em um ou mais
membros, perda parcial ou total da visão, formigamento ou dor, uma sensação de
choque elétrico com certos movimentos da cabeça, tremores e uma marcha
instável. Como resultado, o FDA pediu um prazo para revisão e estudo dos dados
clínicos fornecidos pela Novartis para a aprovação da substância no tratamento
oral da esclerose múltipla. Mesmo assim, o prazo pedido foi menor que o habitual
(10 meses) devido à importância do medicamento, que será comercializado pelo
nome de Gilenia®.
Desta forma o FTY720, será submetido a mais três meses de
pesquisas (fonte: www.msrc.co.uk acessado em 22/02/10 e www.novartis.com
acessado em 02/06/10).
Encontram-se no mercado uma série de outros imunossupressores, como
por exemplo: rapamicina, azatioprina, tacrolimus, que apesar da eficiência
apresentam efeitos colaterais aos pacientes.
Neste contexto, vários grupos de pesquisa vêm trabalhando com a síntese
de novos aminoálcoois e obtendo resultados promissores em testes realizados in
vitro e in vivo para atividade imunossupressora, a citar, os sintetizados por REIS e
colaboradores (2008) (Figura 1.1.3).
NH
2
OH
N
OH
OH
OH
N
H
OH
OH
N
H
OH
N
OH
OH
5
6
7
8
9
Figura 1.1.3 Aminoálcoois sintetizados por Reis e col.
20
1.3 RESISTÊNCIA BACTERIANA E ATIVIDADE BIOLÓGICA DE
DERIVADOS AMINOÁLCOOIS E HETEROCICLOS
1.3.1 O fenômeno de resistência bacteriana
O termo quimioterapia foi introduzido em 1907 por Paul Ehlich para
descrever o método que utiliza compostos químicos, naturais ou sintéticos,
chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças provocadas por células
cancerosas, bem como por substâncias produzidas por microorganismos com
capacidade de destruir ou inibir o crescimento de outros organismos, sendo neste
caso também chamado de antibióticos.
Os antibióticos podem ser classificados como bacteriostáticos, quando
agem contra os microrganismos inibindo o crescimento e a duplicação, mas não
provocam a destruição podendo o microrganismo voltar a crescer com a
suspensão do uso do antibiótico; ou ainda, como bactericidas, quando agem com
efeito letal e irreversível sobre os microrganismos sensíveis (ALTERTHUM e
TRABULSI, 2004).
Os agentes quimioterápicos ideais devem ser tóxicos para os micróbios
invasores, mas inofensivo para o organismo humano, sendo necessário o
conhecimento das diferenças estruturais e bioquímicas entre o microorganismo e
o hospedeiro.
De acordo com a técnica de Gram, as bactérias podem ser classificadas
como Gram-positivas, quando coradas pelo método, ou Gram-negativas, as não
coradas pelo método. A coloração ou não destes microorganismos é dependente
das diferenças estruturais entre as bactérias. (ALTERTHUM e TRABULSI, 2004).
A parede celular das bactérias Gram-negativas é muito mais complexa,
sendo constituída de peptoglicanos, espaço periplasmático contendo enzimas,
dupla camada lipídica, bem como de polissacarídeos complexos que formam
componentes importantes da superfície externa (Figura 1.2.1). A dificuldade em
penetrar nesta camada externa complexa é a razão pela qual alguns antibióticos
são menos ativos contra essas bactérias (ALTERTHUM e TRABULSI, 2004).
21
O fenômeno de resistência bacteriana a diversos antibióticos e agentes
quimioterápicos impõe limitações às opções para o tratamento de infecções,
tornando imprescindível a descoberta de novos agentes antibacterianos
(WESTON, 1998).
Figura 1.2.1 Parede celular das bactérias Gram-negativas e Gram-poitivas.
(www.medicinageriatrica.com.br, acessado em 18/05/10).
Em qualquer grande população de bactérias, algumas células irão possuir
características que lhes permitirão sobreviver na presença de uma substância
antes nociva, enquanto os organismos suscetíveis serão eliminados deixando
apenas as populações resistentes.
Uma vez que as bactérias são consideradas microorganismos de alta
capacidade de adaptação (GUIMARÃES et al, 2010), os mecanismo de
resistência podem estar associados a quatro fatores principais: bomba de efluxo,
diminuição na permeabilidade celular bacteriana, mutação e destruição.
22
O primeiro deles consiste no uso de uma bomba excretora própria da célula
bacteriana por onde o antibiótico pode ser expelido com consequente diminuição
da concentração do mesmo no interior microbiano (A). O segundo se deve a
diminuição da permeabilidade da parede celular devido à diminuição ou
modificação dos canais de entrada (B) (RIVERON et al, 2003).
No processo de destruição, as bactérias possuem os genes que produzem
enzimas capazes de degradar quimicamente os antibióticos, tornando-os
ineficazes antes que eles possam chegar ao alvo e causar danos a célula
bacteriana (C). No mecanismo de mutação, o DNA bacteriano pode sofrer
alteração no gene alvo do antimicrobiano. Quando as mutações (D) espontâneas
ocorrem em áreas específicas dos genes que codificam essas enzimas,
antibióticos já não ligam de forma eficiente o que permite que a bactéria continue
a replicação do DNA (www.fda.gov, acessado em 02/06/10). Os mecanismos
podem ser representados pela figura 1.2.2.
Figura 1.2.2 Mecanismo de resistência bacteriana (adaptado de RIVERON
et al, 2003).
23
Esse fenômeno bacteriano pode estar associado ao amplo uso de
antibióticos e a presença do mesmo no ambiente (LEVY, 2002). O uso extensivo
e inapropriado de antibióticos, bem como más condições de higiene, e demora no
diagnóstico de infecções bacterianas tem favorecido o aumento da resistência
destes microorganismos (GUIMARÃES et al, 2010). Nem sempre é possível
determinar qual microorganismo vai ser influenciado por um antibiótico, já que a
resistência pode ser adquirida por um patógeno que não seja inicialmente o alvo
do tratamento (HIRAMATSU et al, 1997).
O uso de vacinas bem como o uso racional de antibióticos, descoberta e
desenvolvimento de novos antibióticos são algumas das estratégias utilizadas
para a prevenção do fenômeno de resistência bacteriana (DIZIDIC et al, 2008).
São várias as classes de antibióticos em uso atualmente, entretanto, neste
trabalho daremos destaque aos derivados aminoálcoois e aos heterociclos
aromáticos.
1.3.2 Aminoálcoois com atividade antibacteriana
Os aminoálcoois constituem uma importante classe de compostos
orgânicos, devido sua ocorrência comum na natureza (KWON e KO, 2002) além
de serem versáteis blocos construtores para a síntese de produtos naturais e
sintéticos. Isto pode ser confirmado pelo número expressivo de moléculas
sintetizadas a cada ano contendo o grupamento aminoálcool (OLIVEIRA et al,
2008) .
Vários desses compostos se mostraram efetivos no tratamento da doença
de Alzheimer (MAILLARD e TRUCKER, 2002), em processos inflamatórios
(BERGER et al, 2006), doenças cardiovasculares (ALBERT et al, 2007) e ainda
agindo como: adrenoaceptores, analgésicos, antifúngicos, acaricidas e
antibacterianos. Alguns antibacterianos pertencentes a esta classe serão
descritos a seguir.
1.3.2.1 Cloranfenicol
24
O cloranfenicol 10 (Figura 1.2.3) (GOODMAN e GILMAN, 1991), um
antibiótico de ampla ação que pode ser utilizado no tratamento de doenças
causadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, foi isolado do
microorganismo Streptomyces venezuelae pela primeira vez em 1947.
Após a elucidação de sua estrutura química, o Cloranfenicol se tornou o
primeiro antibiótico a ser produzido sinteticamente em grande escala (ERHLICH
et al, 1949), sendo muito usado inicialmente, por sua eficiência contra uma grande
variedade de microorganismos e por seu baixo preço, como por exemplo no
tratamento de tifo numa epidemia na Bolívia, em 1947. Entretanto, após três anos
seu uso foi abandonado por provocar anemia aplásica. Por esta razão, o
medicamento é reservado para pacientes com infecções graves, como meningite,
febre maculosa e infecções nos olhos e na pele.
O mecanismo de ação apresentado por este composto consiste na inibição
da produção de proteínas em bactérias, onde penetra rapidamente por um
processo que se acredita ser de difusão facilitada (GOODMAN e GILMAN, 1991).
Vários são seus análogos sintéticos como, por exemplo: aminocloranfenicol
11, azidamfenicol 12, tianfenicol 13 (Figura 1.2.3).
O
2
N
OH
HN
O
Cl
Cl
OH
H
2
N
OH
HN
O
Cl
Cl
OH
H
2
N
OH
HN
O
H
N
OH
N
N
S
OH
HN
O
Cl
Cl
OH
10 (Cloranfenicol)
11 (Aminocloranfenicol)
13 (Tianfenicol)
O
O
H
3
C
12 (Azidamfenicol)
Figura 1.2.3 Estrutura química do cloranfenicol e seus análogos.
25
1.3.2.2 Aminoálcoois cíclicos
Outro grupo de aminoálcoois, também muito ativo, são os aminoálcoois
cíclicos, onde o nitrogênio do grupo amino está inserido em um anel. Um exemplo
é a anisomicina 14 (Figura 1.2.4) substância natural que pode ser isolada da
cultura do Streptomyces griseolus. O composto apresenta-se como um potente
inibidor da síntese protéica possuindo também atividade antitumoral (COREY e
CHOI, 2001).
N
H
HO
O
O
O
14 (Anisomicina)
Figura 1.2.4 Anisomicina.
1.3.2.3 Etambutol
O etambutol 17 (Figura 1.2.6) é uma das drogas mais utilizadas na clínica
médica contra a tuberculose. É fármaco de primeira escolha no tratamento por
atuar diretamente sobre a síntese da arabinose em M. tuberculosis, bactéria
responsável pela doença, e outras micobactérias. Seu mecanismo de ação
consiste na inibição da incorporação do ácido micólico, essencial para a formação
da parede micobacteriana (SOUZA e CARVALHO, 2008).
26
H
N
N
H
HO
OH
17
Figura 1.2.5 Etambutol.
1.3.2.4 Aminoglicosídicos
Os antibióticos aminoglicosídicos também possuem em suas estruturas a
porção aminoálcool e são muito usados para o tratamento de infecções causadas
por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (KOBAYASH et al, 1999). Seu
mecanismo de ação está relacionado à inibição da síntese protéica das bactérias
(GUIMARÃES et al, 2010). São mais ativos em pH levemente alcalino, onde
encontram-se protonados facilitando a penetração dos mesmos nas células
bacterianas do tipo Gram-negativas (PATRICK, 2005).
A neomicina B 15 e a estreptomicina 16 (Figura 1.2.5) são antibióticos de
uso comum pertencentes a esta classe.
O
O
O
O
HO
HO
H
2
N
NH
2
NH
2
NH
2
HO
HO
OH
NH
2
H
2
N
OH
OH
15 (Neomicina B)
O
HO
NHCH
3
16 (Estreptomicina)
HO
HO
O
OH
CHO
O
OH
OH
NH
H
2
N
NH
HO
H
N
H
2
N
NH
Figura 1.2.6 Estrutura química de alguns aminoálcoois utilizados no tratamento
de doenças bacterianas.
27
1.3.3 Compostos heteroaromáticos
Um grande número de substâncias reconhecidamente bioativas em
variadas situações ou mesmo essenciais ao funcionamento do organismo
possuem em sua estrutura anéis heterocíclicos (PAULA et al, 2009),
ressaltando
os fármacos, vitaminas e princípios ativos de plantas. Substâncias naturais ou
fármacos sintéticos como os derivados do furano e tiofeno possuem grande
destaque neste grupo.
Devido ao grande espectro de atividade biológica desta classe de
compostos, já conhecido, o interesse neles manteve-se bastante elevado, novos
derivados foram sintetizados e novas formas ativas foram descobertas
(LUKEVITS & DEMICHEVA, 1993).
A ranitidina 18 (Figura 1.2.7), descoberta em 1988, apresenta ação
bactericida in vitro contra o Helicobacter pylori, microorganismo causador da
gastrite, bem como ação protetora da mucosa estomacal.
A nitrofurazona 19 (Figura 1.2.7) é um antimicrobiano pertencente à classe
dos nitrofuranos que possui um largo espectro de ação (MONASTERIOS et al,
2005) permitindo que seja utilizado como fármaco e aditivo em alimentos para
humanos e animais (CHU et al, 2008). Entretanto, pesquisas mostram que o
grupo nitro pode promover a mutação em cromossomos de cultura de células
humanas o que torna alguns derivados nitrados cancerígenos (YAHAGI et al,
1974).
19 (Nitrofurazona)
O
N
H
3
C
H
3
C
S
NH
NH
NO
2
CH
3
18 (Ranitidina)
O
O
2
N
C
H
N
H
N C
O
NH
2
Figura 1.2.7 Estrutura química da ranitidina e da nitrofurazona.
28
Assim como os derivados do furano, nota-se a presença do heterociclo
aromático tiofeno em diversas estruturas de antimicrobianos, como por exemplo,
a cefalotina 20 (Figura 1.2.8) (CHRISTENSEN et al, 1974). Esse composto
pertence à classe das cefalosporinas de primeira geração e possui ação
bactericida e atua inibindo a síntese da parede celular bacteriana, podendo ser
utilizado em infecções respiratórias, da pele e gastrointestinais bem como no
tratamento da meningite. Assim como o composto anterior a ticarcilina 21 (Figura
1.2.8), pertencente à classe dos antibióticos beta-lactâmicos, age na biossíntese
da parede celular bacteriana e é muito utilizada no tratamento de doenças
causadas por bactérias do tipo Gram-negativas (BRIAN e NAYLOR, 1963).
S
H
N
N
S
HO
O
O
OH
O
O
20 (Cefalotina)
21 (Ticarcilina)
S
H
N
N
S
HO
O
O
O
O
Figura 1.2.8 Cefalotina e Ticarcilina.
Neste trabalho serão descritas as sínteses de derivados aminoálcoois de
heterociclos como o furano e o tiofeno obtidos, por diferentes metodologias bem
como a avaliação biológica quanto a atividade imunossupressora e antimicrobiana
dos mesmos.
29
Capítulo 2 OBJETIVOS
No presente trabalho tem-se como objetivo a síntese e avaliação biológica
de aminoálcoois e aminas que possuem em sua estrutura heterociclos aromáticos
tais como o furano e o tiofeno (Esquemas 1 e 2), usando o FTY720 como
composto protótipo. No final do estudo será apresentada uma avaliação de
relação estrutura-atividade, baseada nas modificações estruturais: troca do anel
benzílico pelo furano ou tiofeno; substituição do hidrogênio no C5 do furano por
grupos atratores de elétrons, tais como o bromo e o metoxi; variação da porção
aminoálcool em C2 e introdução de uma função éter também em C2.
A radiação em microondas será usada na síntese de alguns dos compostos
uma vez que a mesma proporciona reações rápidas. Para a escolha do modo de
aquecimento (irradiação de microondas ou aquecimento convencional) será
levada em consideração a reatividade e a estrutura dos nucleófilos utilizados.
Enquanto a série A (Figura 2.1) será obtida pela reação de aminação
redutiva dos aldeídos heteroaromáticos com aminoálcoois/amina, a série B será
obtida pelo tratamento de éteres glicídicos heteroaromáticos com os mesmos,
aminoálcoois/amina.
X
R
O
N
OH
R''
R'
X
R
H
N
R'
X= O R= H, Br, MeO
S
Série A
Série B
Figura 2.1 Série dos compostos propostos neste trabalho.
A avaliação antiinflamatória será realizada através da capacidade dos
compostos em inibir a ativação de macrófagos, que será caracterizada através da
produção de óxido nítrico (NO). A capacidade de inibição da ativação do
30
macrófago será acompanhada da avaliação da citotoxicidade destas células
através do método do MTT.
A avaliação antibacteriana será realizada através da análise do halo de
inibição (método de difusão em Agar) formado pelos compostos sintetizados
neste trabalho contra bactérias do tipo Gram-positivas (S.aureus e S.
epidermides) e Gram-negativas (E.coli e P.aeruginosa).
31
Capítulo 3 RESULTADOS E DISCUSSÃO
3.1 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE AMINAS E AMINOÁLCOOIS
DERIVADAS DO FURANO E TIOFENO PELO MÉTODO DE AMINAÇÃO
REDUTIVA
A aminação redutiva de compostos carbonílicos é um método muito
utilizado para a síntese de aminas e seus derivados (ABDEL-MAGID, 1996).
Nas reações diretas, a substância carbonílica, a amina e o agente redutor
são adicionados ao mesmo tempo no meio reacional. Já nas reações indiretas,
em um primeiro momento é formada a imina, por reação da amina com o
composto carbonílico e a redução é efetuada em uma etapa subsequente
(SPRING 1940; CROUCH et al, 1998). Quando a amina utilizada é uma amina
primária, a imina formada recebe o nome de base de Schiff.
Na formação da imina, após o ataque nucleofílico da amina a carbonila dos
aldeídos ou cetonas com consequente formação de um intermediário tetraédrico
instável há a eliminação de água. Uma proposta mecanística está representado
na figura 3.1.1:
R'
O
+
H
2
N R"
R'R
N
O
H
R"H
N
R'R
R
"
- H
2
O
+ H
2
O
R
Figura 3.1.1 Mecanismo simplificado da síntese de iminas.
Por esse motivo, as iminas são muito instáveis em contato com umidade, já
que a água desloca o equilíbrio na direção dos reagentes.
Para a síntese dos compostos da série A, seguindo o princípio da
aminação redutiva, o furfuraldeído 22, 5-bromo-furfuraldeído 23 e
32
tiofenocarboxaldeído 25 foram condensados com os aminoálcoois a-b e com a
amina c formando as iminas 26a-c, 27a-c e 29a-c. O 5-metoxi-2-furfuraldeído 24
foi condensado apenas com a amina c, levando a formação da imina 28, em
presença de metanol e sulfato de sódio anidro, a temperatura ambiente. As bases
de Schiff assim obtidas foram então reduzidas in situ com boroidreto de sódio
fornecendo as aminas 30a-c, 31a-c, 32 e 33a-c, respectivamente (Esquema
3.1.1).
X
R
O
X
R
N
R'
X
R
H
N
R'
1- NaBH
4
2- NH
4
Cl
R'= a : (CH
2
)
2
OH
b : C(CH
3
)
2
CH
2
OH
c : CH
3
(CH
2
)
7
R'NH
2
X= O R= H 22
R= Br 23
R= MeO 24
X= S R= H 25
X= O R= H 26a-c
R= Br 27a-c
R= MeO 28
X= S R= H 29a-c
X= O R= H 30a-c (56-80%)
R= Br 31a-c (60-80%)
R= MeO 32 (66%)
X= S R= H 33a-c (57-67%)
Esquema 3.1.1 Síntese dos compostos da série A.
Dentre os métodos clássicos de formação de iminas está o uso de tolueno
para fornecer uma mistura azeotrópica com a água, permitindo a retirada da água
formada no meio reacional através de um tubo Dean-Stark. Esse método foi
empregado inicialmente na síntese de algumas iminas, sem sucesso, já que a
elevada temperatura da mistura azeotrópica água-tolueno provocou
decomposição do produto desejado.
33
Optamos então por outro método que consiste na utilização de um agente
secante, o sulfato de sódio anidro, que ao se hidratar retira água do meio
reacional deslocando o equilíbrio para direção do produto. A mistura pode
permanecer á temperatura ambiente e o sulfato de sódio, após o término da
reação, retirado por de filtração.
Outros métodos para síntese de iminas são descritos na literatura, como
por exemplo, o uso de irradiação por microondas (VARMA et al, 1997) ou ainda,
de ultrassom (GUZEN et al, 2007).
A redução de Borch utilizando cianoboroidreto de sódio (NaBH
3
CN)
(Borch, et al, 1971) e a hidrogenação catalítica são dois métodos muito utilizados
para a redução de iminas. Entretanto, no primeiro método são formados resíduos
de cianeto, enquanto o segundo envolve um método de redução não seletivo,
podendo afetar outros grupos presentes na molécula, como grupos nitro, nitrila,
azido, alquenos e alquino. O boridreto de sódio (ESTEVES–SOUZA, 2004) é um
reagente que apresenta vantagens por ser menos reativo que os outros hidretos,
por isso quimiosseletivo, de baixo custo e por não exigir solventes anidros e
apróticos para que a reação ocorra, o que justifica a escolha do mesmo neste
trabalho.
O controle do pH na mistura reacional é de grande importância para
obtenção da amina desejada tanto na formação da imina quanto em sua redução
(Figura 3.1.2). A formação do intermediário imínio é necessária para obtenção do
produto e pode ocorrer por dois mecanismos: o de migração intramolecular de
hidrogênio ou pelo uso de catálise ácida. (LAYER, 1963). Caso o pH esteja
abaixo de 4, os íons hidrogênio podem protonar, além do oxigênio da carbonila, o
nitrogênio da amina e assim diminuir sua nucleofilicidade. Condições de pH´s
acima de oito também desequilibram a reação já que a deficiência de íons
hidrogênio dificulta a eliminação de água (CROUCH, 1998).
R'
O
+
+ H
+
, - H
2
O
-H
+
, + H
2
O
R
"R
N
R'''
H
C N
R'
R R''
R'''
NaBH
4
C N
R
'
R R''
R
'
'
'
H
Figura 3.1.2 Representação esquemática da reação de aminação redutiva.
34
Quando a redução é realizada diretamente o cátion imínio é a espécie
reduzida pelo hidreto e a formação desse intermediário é favorecida em pH de 6-
8, intervalo no qual sua redução é preferencial à redução do composto carbonílico
de origem.
As bases de Schiff derivadas dos aldeídos 26-29 mostraram-se instáveis
quando purificadas por coluna cromatográfica em sílica gel e optou-se pelo
método de redução in situ.
O uso de peneira molecular como agente secante bem como o uso de
atmosfera inerte de nitrogênio a fim de evitar a oxidação do material de partida
com consequente aumento no rendimento reacional não foram satisfatórios. O
método de redução in situ e uso de sulfato de sódio anidro como agente secante
foi o que apresentou melhores rendimentos e uma mistura reacional mais limpa.
As reações de aminação redutiva ocorreram com rendimentos variados,
sendo dependente principalmente do método de purificação utilizado. Os
derivados 30b e 30c, 31b, 33b e 33c foram purificados por recristalização em
acetato de etila/hexano 2:1 levando a rendimentos superiores aos demais
produtos obtidos por purificação em coluna cromatográfica usando sílica gel como
fase estacionária, o qual promove decomposição parcial destes compostos.
Após a síntese e purificação os compostos 30a-c (YUR'EV et al, 1959;
SCHIROK et al, 2009; GALLETTI et al, 2009), 31a-c (KUMPATY et al, 2003), 32 e
33a-c (KYRIDES et al, 1950; FUJIEDA et al, 2007; BAXTER e REITZ, 2002 e
BLICKE e LEONARD, 1952) foram devidamente caracterizados por ponto de
fusão, infravermelho e RMN de
1
H e de
13
C. Diante da similaridade, a
caracterização dos derivados 31a-c será descrita abaixo.
No espectro na região de infravermelho dos compostos 31a-b (Figura
3.1.3), podemos observar bandas de absorção em 3696 cm
-1
correspondente ao
estiramento de N-H de aminas, em 3054 cm
-1
e 2982 cm
-1
bandas referentes aos
estiramentos O-H e C-H de alifáticos respectivamente, em 1254 cm
-1
uma banda
intensa correspondente ao estiramento C-N de aminas e em aproximadamente
756 cm
-1
, uma banda referente ao estiramento C-Br.
35
Figura 3.1.3 Espectro de IV do composto 31b.
No espectro de RMN de
1
H (Figura 3.1.4) do composto 31a observa-se em
δ 2,23 um sinal largo referente aos dois prótons dos grupos hidroxila e amino, um
tripleto centrado em δ 2,77 de constante de acoplamento de 5,2 Hz
correspondente ao acoplamento dos hidrogênios metilênicos ligados ao grupo
amino com os hidrogênios do grupo metileno vizinho; outro tripleto centrado em δ
3,65 de constante de acoplamento de 5,2 Hz referente aos hidrogênios do grupo
metileno também da porção aminoálcool, agora ligados ao grupo hidroxila. O
simpleto em δ 3,77 corresponde aos hidrogênios do grupo metileno ligado ao
heterociclo, e em δ 6,17 e δ 6,23 observamos dois dupletos de constante de
acoplamento de 3,0 Hz, que correspondem aos dois prótons do heterociclo
aromático.
No espectro de RMN de
13
C de 31a (Figura 3.1.5) observam-se sinais em
δ 45,9 e δ 61,1 correspondente aos carbonos metilenos ligados aos grupos amino
e hidroxila, respectivamente, em δ 50,4 um sinal correspondente ao carbono
metileno ligado ao heterociclo e na região de δ 110,0 a δ 155,9 quatro sinais
correspondentes aos carbonos do heterociclo aromático.
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Transmitância (%)
número de onda ( cm
-1
)
36
Figura 3.1.4 Espectro de RMN de
1
H do composto 31a (CDCl
3
, 300 MHz) .
Figura 3.1.5 Espectro de RMN de
13
C do composto 31a (CDCl
3
, 75 MHz) .
37
No espectro de RMN
1
H do composto 31b (Figura 3.1.6), pode-se observar
três simpletos em δ 1,10; δ 3,32 e δ 3,67 referentes aos hidrogênios dos grupos
metilas, do grupo metileno ligados ao grupo hidroxila e do grupo metileno ligados
ao heterociclo, respectivamente. Em campo mais desblindado, pode-se notar,
dois dupletos de constante de acoplamento de 3,0 Hz, referentes aos dois
hidrogênios heteroaromáticos.
No espectro de RMN de
13
C (Figura 3.1.7) deste mesmo composto,
observa-se um sinal na região de δ 24,0 referente aos carbonos dos grupos
metila; em δ 39,6 um sinal referente ao carbono ligado ao heterociclo; em δ 54,1 e
δ 68,7 sinais referentes ao carbono quartenário e ao metileno do aminoálcool,
respectivamente; de δ 109,3 a δ 156,4 sinais referentes ao heterociclo aromático.
Figura 3.1.6 Espectro de RMN de
1
H do composto 31b (CDCl
3
, 300 MHz) .
38
Figura 3.1.7 Espectro de RMN de
13
C do composto 31b (CDCl
3
, 75 MHz) .
No espectro na região de infravermelho do composto 31c, podemos
observar uma banda em 3250 cm
-1
referente ao estiramento N-H de aminas, em
2989 cm
-1
correspondente ao estiramente C-H de alifático, em 1151 cm
-1
correspondente ao C-N de aminas e em 749 cm
-1
uma banda referente ao
estiramento entre carbono e halogênio.
Para a amina 31c, pode-se observar em seu espectro de RMN de
1
H
(Figura 3.1.8), um tripleto centrado em δ 0,87 de constante de acoplamento 6,2
Hz referente ao grupo metila, dois multipletos centrados em δ 1,27 e δ 1,47
referentes aos hidrogênios da porção alquila, um tripleto centrado em δ 2,58 de
constante de acoplamento 6,9 Hz referente aos hidrogênios metilênicos da porção
alquila ligado ao grupo amino, em δ 3,73 um simpleto referente aos hidrogênios
metilênicos ligados ao heterociclo e em campo mais desblindado, dois dupletos
de constante de acoplamento de 3,3 Hz correspondentes aos hidrogênios da
porção heteroaromática.
39
Figura 3.1.8 Espectro de RMN de
1
H do composto 10c (CDCl
3
, 300 MHz) .
Figura 3.1.9 Espectro de RMN de
13
C do composto 10c (CDCl
3
, 75 MHz).
40
No espectro de RMN de
13
C (Figura 3.1.9) desse derivado, podemos
observar sinais referentes aos carbonos da porção alquila (δ 14,2 a δ 46,3) bem
como um sinal em δ 49,1 correspondente ao carbono metileno ligado ao
heterociclo. Há ainda, sinais na região de δ 109,8 a δ 156,3 referentes aos
carbonos da porção heteroaromática.
A tentativa de síntese da diamina heteroaromática 34 (Esquema 3.1.2) não
foi realizada com sucesso uma vez que a mistura reacional obtida não foi
purificada devido à presença de muitos subprodutos. Uma justificativa pode ser o
fato da diamina alquilada utilizada ser instável e poder sofrer decomposição por
oxidação ao longo da reação gerando uma mistura de difícil purificação.
O
O
O
H
N
1- CH
3
(CH
2
)
7
NHCH
2
CH
2
NH
2
N
H
5
2- NaBH
4
22
34
Esquema 3.1.2 Tentativa de síntese do derivado 34.
Na primeira parte do trabalho foram obtidos alguns compostos por meio da
reação conhecida por aminação redutiva (Série A). Na segunda parte deste
trabalho, serão descritos e discutidos a síntese e caracterização de aminoálcoois
derivados do furano e do tiofeno, obtidos por abertura de éteres glicídicos pelo
grupo amino de diferentes amina e aminoálcoois (Série B).
3.2 SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE AMINOÁLCOOIS DERIVADOS DO
FURANO E DO TIOFENO OBTIDOS POR ABERTURA DE EPÓXIDO
Epóxidos são heterociclos consideravelmente reativos devido à tensão
provocada pelo anel constituído por um átomo de oxigênio e dois átomos de
carbono ligados por ligação sigma.
Sua utilidade sintética reside no fato de que seu anel pode sofrer abertura
por uma vasta gama de nucleófilos levando a formação de diferentes produtos
1,2-bifuncionais de grande interesse farmacológico. Diversos nucleófilos utilizados
na abertura de epóxidos são relatados na literatura, como por exemplo: reagentes
41
de Grignard, utilizados para obtenção de alcoóis primários; hidrácidos, levando a
formação de haloidrinas; tióis, formando hidroxitioeteres; aminas, levando a
formação de aminoálcoois, entre outras.
Existem dois modos fundamentais pelos quais essas reações podem
ocorrer. O primeiro envolve ânions nucleófilos em meio básico ou neutro. Essas
reações geralmente vão ocorrer em solventes próticos no qual o íon alcóxido
formado será rapidamente protonado. Quando a reação ocorre por meio de
substituição nucleofílica bimolecular, a inversão de configuração é observada no
carbono em que ocorre a substituição.
Outro modo seria a abertura do epóxido em meio ácido, onde neste caso, o
nucleófilo também será o solvente da reação.
Em epóxidos assimétricos, é importante ressaltar que a regioquímica da
reação é dependente das condições utilizadas já que nucleófilos aniônicos
atacaram preferencialmente o carbono estericamante menos impedido, enquanto
em condições de catálise ácida, a abertura ocorre preferencialmente no carbono
mais impedido. Essa regiosseletividade pode ser justificada pelas espécies
intermediárias formadas em cada condição reacional.
Em meio básico ou neutro, o nucleófilo ataca o carbono do epóxido pelo
lado oposto ao da ligação carbono-oxigênio. No estado de transição uma ligação
entre o nucleófilo e o carbono é formada parcialmente enquanto a ligação
carbono-oxigênio é rompida parcialmente, correspondendo a uma reação de
substituição nucleofílica bimolecular (S
N
2). O produto inicial da substituição
nucleofílica é um ânion alcóxido, que rapidamente captura um próton do solvente,
levando a formação de um álcool β-substituído.
Em meio ácido, a espécie atacada pelo nucleófilo não é o epóxido e sim
sua base conjugada e o estado de transição se assemelha a um carbocátion. O
átomo de carbono mais substituído possui uma carga positiva maior (carbocátion
terciário mais estável), configurando uma reação do tipo S
N
1 (Figura 3.2.1). O
nucleófilo, portanto, ataca esse átomo de carbono mesmo que ele seja mais
impedido estericamente (Carey, 4ª Ed, 2001).
42
CH
2
CH
O
H
3
O
Y
+
H Y
H
2
O
O
HH
H
+
CH
2
CH
O
H
etapa
rápida
+
H
2
O
CH
2
CH
O
H
Y
etapa
lenta
CH CH
2
Y
O H
Figura 3.2.1 Proposta mecanística de abertura do epóxido em meio ácido.
Neste trabalho usamos como nucleófilos aminoálcoois e amina que com
seu caráter básico, faz com que os compostos esperados resultem da abertura do
epóxido pelo carbono menos substituído, seguindo o mecanismo proposto na
figura 3.2.2.
R
O
NH
R''
R'
R
ON
R'
R''
δ−
δ+
O
R
N
R
R
H
H
OH
R
N
R
R
Nucleófilo
Epóxido
Estado de transição
Íon alcóxido β-Aminoálcool
Figura 3.2.2 Proposta mecanística de reação de abertura de epóxido.
A abertura dos oxiranos 38, 39 e 40 foi realizada após tratamento dos
mesmos sob irradiação de microondas ou aquecimento convencional com os
aminoálcoois a, b e d e com a amina c, levando a formação dos aminoálcoois
41a-d, 42a-d e 43a-d (Esquema 3.2.1).
Para a síntese dos oxiranos 39 e 40, foram usados como material de
partida os alcoóis 36 e 37 obtidos respectivamente pela redução do 5-bromo-2-
furfuraldeído 23 e do 2-tiofenocarboxialdeído 25, utilizando dois equivalentes de
boroidreto de sódio. Os alcoóis foram devidamente caracterizados por espectro
de absorção na
43
X= O R= H 35
R= Br 36
X= S R= H 37
X
R
OH
1- NaH/ THF
anidro
2-
O
Cl
X
R
O
O
R'R"NH
X
R
a : R'=H,R"= (CH
2
)
2
OH
b : R'=H, R"= C(CH
3
)
2
CH
2
OH
c : R'=H, R"= CH
3
(CH
2
)
7
d : R'=R"=CH
2
CH
2
OH
O
OH
N
R''
R'
X= O R= H 38
R= Br 39
X= S R= H 40
X= O R= H 41a-d
R= Br 42a-d
X= S R= H 43a-d
Esquema 3.2.1 Síntese de aminoálcoois derivados de heterociclos obtidas por
abertura de epóxido.
região de infravermelho e ressonância magnética nuclear de
1
H e
13
C. Os dados
obtidos encontram-se de acordo com os descritos na literatura (CHAO et al, 2007;
ZHANG et al, 2010).
Para realização da síntese do éter glicídico 38 foram utilizadas duas
metodologias previamente descritas (Esquema 3.2.2).
O
OH
O
O
O
a ou b
Condições: a) 1- NaH/THF
anidro
2- epicloridrina, 70%
b) NaOH
(aq)
40% m/v, TBAB
cat
, epicloridrina, quant.
35
38
Esquema 3.2.2 Síntese dos éteres glicídicos heteroaromáticos.
Na primeira metodologia empregada (MAULEON et al, 1988), o álcool
heteroaromático 35 foi tratado com epicloridrina na presença de hidreto de sódio
44
em THF anidro. O hidreto metálico é utilizado para formar o íon alcóxi facilitando a
reação de substituição nucleofílica do cloro presente na epicloridrina, levando
assim a formação do éter glicídico 38. O composto de interesse foi obtido após
purificação em coluna cromatográfica com 70% de rendimento.
Apesar do rendimento satisfatório, os oxiranos são intermediários na rota
de síntese proposta neste trabalho e um aumento no rendimento seria de grande
interesse, o que levou a tentar outra metodologia: a catálise de transferência de
fase.
A catálise de transferência de fase é um método utilizado para promover a
reação entre substâncias que estão em diferentes fases, auxiliado por um
transferidor (LUCHEESE e MARZORATI, 2000). Assim, o álcool furfurílico 35 foi
tratado com epicloridrina, na presença de solução de hidróxido de sódio e
brometo de tetrabutilamônio como catalisador de transferência de fase (SUN et al,
2006). O composto 38 foi obtido com rendimento quantitativo após uma extração
líquido-líquido em éter etílico e água.
Diante do maior rendimento, uso de solvente PA em vez de anidro e uso de
hidróxidos em lugar de hidreto, bem como da simplicidade operacional quando
comparado a primeira condição empregada, optou-se pelo uso da catálise de
transferência de fase para a síntese deste e dos demais éteres glicídicos 39 e 40
(Esquema 3.2.3).
X= O R= H 35
R= Br 36
X= S R= H 37
X
R
OH
1- NaH/ THF
anidro
2-
O
Cl
X
R
O
O
X= O R= H 38
R= Br 39
X= S R= H 40
quant.
Esquema 3.2.3 Síntese dos éteres glicídicos heteroaromáticos pelo método de
transferência de fase.
As identidades dos compostos foram estabelecidas mediante análise de
seus espectros de RMN de
1
H e
13
C e no infravermelho.
45
Somente o composto 40 terá sua estrutura analisada de forma detalhada
uma vez que os demais oxiranos possuem estrutura semelhante.
No espectro de RMN de
1
H do composto 40 (Figura 3.2.3) pode-se
observar um tripleto centrado em δ 2,62 de constante de acoplamento de 2,6 Hz
referente a um próton diasterotópico do metileno do epóxido, o qual de acordo
com a constante de acoplamento observada e a da literatura (J
trans
2,5 Hz), o
mesmo se refere ao hidrogênio trans (H
10’
ou H
10
) em relação ao hidrogênio
metínico do epóxido (H
9
). Um tripleto centrado em δ 2,79 de constante de
acoplamento de 4,1 Hz que se refere ao outro próton diasterotópico do metileno
do epóxido (H
10’
ou H
10
), em conformação cis (literatura: J
cis
4,0 Hz) também em
relação ao hidrogênio metínico do epóxido.
Observa-se também um sinal largo em δ 3,17 que se refere ao hidrogênio
diasterotópico do grupo metileno ligado ao epóxido. O outro próton diasterotópico
do mesmo grupo encontra-se como um duplo-dupleto centrado em δ 3,76 de
constantes de acoplamento de 2,8 Hz e 11,4 Hz que se referem aos
acoplamentos entre os hidrogênios vicinais e geminais, respectivamente. Esses
hidrogênios se apresentam como diasterotópicos devido à vizinhança com um
centro quiral, o carbono metínico do epóxido. O hidrogênio metínico do epóxido é
observado como um multipleto centrado em δ 3,53.
Na região de δ 4,69 a δ 4,79 podem ser notados dois dupletos referentes
aos dois hidrogênios do grupo metileno ligado ao heterociclo. Em campo mais
desblindado observam-se sinais dos hidrogênios do heterociclo aromático.
No espectro de RMN de
13
C (Figura 3.2.4) do composto 40, pode-se notar
sinais em δ 44,4, δ 50,9, δ 67,8 e δ 70,5 correspondente aos carbonos metileno e
metino da porção epóxido, dos metilenos ligados ao heterociclo e ao epóxido,
respectivamente, assim como quatro outros sinais na região de δ 126,2 a δ 140,7
correspondendo aos carbonos do tiofeno.
46
Figura 3.2.3 Espectro de RMN de
1
H do composto 40 (CDCl
3
, 300 MHz) .
Figura 3.2.4 Espectro de RMN de
13
C do composto 40 (CDCl
3
, 75 MHz) .
47
A síntese dos derivados 41a-d, 42a-d e 43a-d foi realizada por tratamento
dos epóxidos 38, 39 e 40 com diferentes aminoálcoois e com a octilamina
(Esquema 3.2.4).
X
R
O
O
R'R"NH
X
R
O
OH
N
R''
R'
X= O R= H 38
R= Br 39
X= S R= H 40
X= O R= H 41a-d (40-67%)
R= Br 42a-d (59%)
X= S R= H 43a-d (40-62%)
MeOH, 50ºC
a : R'=H,R"= (CH
2
)
2
OH b : R'=H, R"= C(CH
3
)
2
CH
2
OH c : R'=H, R"= CH
3
(CH
2
)
7
d : R'=R"=CH
2
CH
2
OH
Esquema 3.2.4 Síntese dos aminoálcoois heterocíclicos por abertura de epóxido
e seus respectivos rendimentos.
A uma solução metanólica de éter glicídico foi adicionado lentamente a
amina ou o aminoálcool a e c a mistura reacional mantida sob aquecimento
convencional a 50ºC. Esse procedimento foi adotado para favorecer a abertura do
epóxido no carbono menos impedido, e dificultar uma possível polialquilação.
As reações com os aminoálcoois b e d foram submetidas à irradiação de
microondas em P 30 W, uma vez que esses aminoálcoois são estericamente
impedidos e por isso, menos reativos.
Em um primeiro momento as sínteses dos compostos 41a-d foram
realizadas sob radiação de um microondas caseiro adaptado, em um tempo
médio de 10 min (pulsos de 5 min), P 5. Entretanto, os resultados obtidos não
foram reprodutíveis para 41a, 41c e 41d no reator de microondas. Justifica-se por
no microondas caseiro a radiação estar difusa em todo volume da cavidade (cerca
de 10L) enquanto no reator de microondas a radiação incide em um volume de
aproximadamente 100 mL, provocando um maior aquecimento local.
Os rendimentos são considerados moderados uma vez que os compostos
se decompõem em presença de sílica durante a purificação. Para tentar
solucionar o problema foram realizadas colunas rápidas.
48
No espectro na região do infravermelho do derivado 42a (Figura 3.2.5)
observa-se bandas de absorção em 3319 cm
-1
referente ao estiramento O-H em
ligação de hidrogênio; em 2933 cm
-1
correspondente ao estiramento C-H de
alifáticos; em 1492 cm
-1
uma banda correspondente ao estiramento C-N de
aminas, em 1285 cm
-1
uma banda correspondente ao estiramento C-O de éter e
em 742 cm
-1
uma banda referente ao estiramento C-Br.
Figura 3.2.5 Espectro na região de infravermelho do composto 41a.
No espectro de RMN de
1
H de 41a (Figura 3.2.6) observa-se a presença de
um multipleto (4H) referente aos hidrogênios metilênicos ligados ao nitrogênio
centrado em δ 2,66; em δ 3,22 nota-se um sinal largo correspondente aos
hidrogênios dos grupos hidroxilas e amino; um tripleto centrado em δ 3,45 de
constante de acoplamento 5,0 Hz correspondente ao acoplamento de H
13
com
H
12
, um multipleto centrado em δ 3,64 correspondente aos hidrogênios H
8
e H
9
,
um multipleto e um sinal largo em δ 3,87 e δ 4,47 referentes aos H
8
e H
6
, além
dos multipletos em δ 6,33 e δ 7,40 correspondente aos hidrogênios da porção
heteroaromática, respectivamente. O derivado 42a apresentou espectro
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
Transmitância (%)
número de onda (cm
-1
)
49
semelhante. Para o derivado 43a em δ 6,29 nota-se um multipleto corespondente
aos hidrogênios H
3
e H
4
do heterociclo.
Figura 3.2.6 Espectro de RMN de
1
H do composto 41a (CDCl
3
, 300 MHz) .
No espectro de RMN de
13
C de 41a (Figura 3.2.7) observam-se sinais em
δ 51,4 e δ 51,9 referentes aos carbonos ligados ao nitrogênio; em δ 61,1 e δ 65,3
correspondentes aos carbonos ligados aos grupos hidroxila, em δ 69,1 e δ 72,9
referentes ao C
6
e C
8
, respectivamente; em δ 109,7 a δ 151,6 sinais
correspondentes aos carbonos do anel heterociclo.
Os derivados 42a e 43a apresentaram espectros semelhantes.
50
Figura 3.2.7 Espectro de RMN de
13
C do composto 41a (CDCl
3
, 75 MHz) .
No espectro de RMN de
1
H de 41b (Figura 3.2.8) observa-se a presença de
sinais na região de δ 1,03 a δ 3,30 referentes aos hidrogênios da porção
aminoálcool introduzida na molécula; em δ 3,47 um multipleto correspondente
aos hidrogênios H
8
e H
9
; um multipleto centrado em δ 3,82 correspondente ao
H
8
; em δ 4,48 um simpleto referente aos hidrogênios do grupo metileno ligado ao
anel; um multipleto em δ 6,33 correspondente aos H
3
e H
5
e em δ 7,40 um dupleto
de constante de acoplamento de 3, 0 Hz referente ao H
4
,do anel furano.
No espectro de RMN de
13
C de 41b (Figura 3.17) observam-se sinais em δ 23,9 e
δ 24,0 referentes aos carbonos dos grupos metila, quatro picos entre δ 44,5 e δ
69,9 correspondentes aos carbonos da porção aminoálcool; em δ 72,9 um sinal
referente ao C
6
, bem como na região de δ 109,8 a δ 151,6 sinais referentes aos
carbonos do heterociclo furano. Espectros similares podem ser observados para
os análogos 42b e 43b.
51
Figura 3.2.8 Espectro de RMN de
1
H do composto 41b (CDCl
3
, 300 MHz) .
Figura 3.2.9 Espectro de RMN de
13
C do composto 41b (CDCl
3
, 75 MHz) .
52
No espectro de RMN de
1
H do aminoálcool 42c (Figura 3.2.10) pode-se
observar sinais na região de δ 0,85 a δ 2,72 correspondentes a porção alifática;
um multipleto centrado em δ 3,46 correspondente aos H
8
e H
9
, um sinal em δ 3,84
referente ao H
8
, um simpleto em δ 4,45 correspondente ao grupo metileno ligado
ao anel heteroaromático substituído, e dois dupletos de constante de acoplamento
de 3,3 Hz centrados em δ 6,26 e δ 6,30 referentes aos prótons H
3
e
H
4
do
heterociclo.
Figura 3.2.10 Espectro de RMN de
1
H do composto 42c (CDCl
3
, 300 MHz) .
No espectro de RMN de
13
C do derivado 42c (Figura 3.2.11), além dos
sinais correspondentes a cadeia alquila na região de δ 14,2 a δ 50,0, podemos
observar sinais em δ 52,1; δ 65,1 e δ 73,0 referentes aos carbonos C
9
, C
8
e C
7
,
provenientes da abertura do epóxido e em δ 68,9 um sinal correspondente a
carbono metileno ligado ao heterociclo, bem como em campo mais desblindado
sinais referentes aos carbonos do heterociclo.
53
Figura 3.2.11 Espectro de RMN de
13
C do composto 42c (CDCl
3
, 75 MHz) .
Para o derivado 43d podemos observar no espectro de RMN de
1
H (Figura
3.2.12) a presença de três sinais na região de δ 2,41 a δ 2,75 correspondentes
aos carbonos metilenos ligados ao nitrogênio; outros três multipletos
correspondentes aos hidrogênios metilenos e metino ligados ao oxigênios na
região de δ 3,45 a δ 3,93; e um simpleto referente aos hidrogênios do grupo metila
ligados ao heterociclo. Observa-se ainda, um multipleto centrado em δ 6,97 o qual
se referem aos hidrogênios H
3
e H
4
do heterociclo aromático, bem como um
duplo-dupleto referente ao H
5
de constantes de acoplamento iguais a 1,32 Hz e
5,04 Hz (Figura 3.2.13). As constantes de acoplamento citadas referem-se a J
5,3
e
J
5,4
, onde os valores teóricos para tais constantes são iguais a 1,0 Hz e 4,1 Hz,
respectivamente para os heterociclos sem substituintes (KATRITZKY e
POZHARSKII, 2000).
54
No espectro de RMN de
13
C de 43d (Figura 3.2.14) observam-se sinais na
região de δ 57,6 a δ 72,2 referentes aos carbonos da porção aminoálcool bem
como
Figura 3.2.12 Espectro de RMN de
1
H do composto 43d (CDCl
3
, 300 MHz) .
Figura 3.2.13 Expansão do espectro de RMN de
1
H do composto 43d (CDCl
3
,
300 MHz) .
1.0000
1.6181
Integral
7.2991
7.2947
7.2823
7.2779
7.2713
7.0051
6.9985
6.9846
6.9729
6.9685
6.9568
(ppm)
6.886.926.967.007.047.087.127.167.207.247.287.327.367.40
55
Figura 3.2.14 Espectro de RMN de
13
C do composto 43d (CDCl
3
, 75 MHz).
na região de δ 126,2 a δ 140,9 sinais correspondentes aos carbonos do
heterociclo, confirmando a estrutura do composto obtido.
Os derivados 41d e 43d apresentaram espectros semelhantes.
A síntese do derivado 44 foi realizada usando a mesma metodologia dos
demais derivados dessa série. Entretanto após o término da reação, notou-se a
formação de vários subprodutos gerando uma mistura de difícil purificação.
Outra metodologia foi utilizada na tentativa de obtenção do composto 44
que ocorreu em duas etapas.
Na primeira etapa, seguindo o método geral para abertura do epóxido,
usou-se um excesso de 20 equivalentes de etilenodiamina levando a formação da
diamina monoalquilada 45 (Esquema 3.2.5).
Neste procedimento, o éter glicídico 38 foi adicionado a uma solução de
etilenodiamina e metanol, lentamente a fim de evitar a formação de um derivado
N
1
,N
2
- substituído, ou ainda a formação de derivado N
1
,N
1
-substituído. A
purificação da mistura reacional foi feita através de CCS (diclorometano/metanol)
56
do meio reacional concentrado. A extração líquido-líquido não pode ser realizada
para retirar o excesso de diamina devido ao fato do derivado 45 ser solúvel em
água (Esquema 3.2.5).
O
O
O
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
NH
2
H
2
N
NH
2
MeOH, 50ºC
45
38
Esquema 3.2.5 Síntese da diamina heteroaromática 45.
Em uma segunda etapa, a solução de metanol, 45 e 1-clorooctilamina foi
aquecida sob refluxo e novamente houve a formação de uma mistura de difícil
purificação (Esquema 3.2.6).
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
N
H
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
NH
2
CH
3
(CH
2
)
7
Cl
MeOH/refluxo
5
45
44
Esquema 3.2.6 Tentativa de síntese da diamina heteroaromática alquilada 44.
Diante dos resultados obtidos optou-se por não dar continuidade a síntese
desse derivado.
3.3 ENSAIOS BIOLÓGICOS
3.3.1 Avaliação do efeito dos derivados aminas/aminoálcoois do furano e
do tiofeno em linhagens de macrófagos murinos estimulados com
LPS e IFN-γ.
57
3.3.1.1 Viabilidade celular e produção de NO.
Os ensaios foram realizados no Instituto de Imunologia da UFJF, sob
orientação da Profa. Dra. Ana Paula Soares Fontes.
A verificação dos efeitos dos derivados na viabilidade celular foi
determinada pelo método colorimétrico de MTT (Figura 3.3.1.1) após cultivo dos
macrófagos por 48 horas. Foram considerados não citotóxicos os compostos que
reduziram menos de 30% da viabilidade celular. Os resultados mostram que dos
compostos testados não foram citotóxicos 30a, 30b, 30c, 31a, 31b, 38, 41a, 41c,
41d, 42d já que a viabilidade celular foi de até 17 % (Tabela 4.3.1.1).
Tabela 3.3.1.1 Resultados de citotoxicidade (%) e inibição de produção de
NO (%) para as aminas e aminoálcoois heteroaromáticas.
CITOTOXICIDADE (%) E INIBIÇÃO DE NO (%)
Componentes
50 µg/mL 5 µg/mL 0.5 µg/mL 0.05 µg/mL
Compostos CIT NO CIT NO CIT NO CIT NO
30a 4,62 59,85 12,93
31,10 14,12
25,91
11,08
22,32
30b
9,89 50,24 15,44
27,62 10,82
26,02
14,77
26,61
30c
0 80,56 2,51 55,17 17,02
31,87
5,94 23,21
31a
0 43,06 0 14,97 0 25,20
0 12,29
31b
0 32,31 0 37,43 0 42,57
0 40,3
31c
40,63
64,16 25,81
18,94 15,74
18,12
16,09
19,51
38
2,64 21,42 3,83 21,11 0 14,56
9,63 17,05
39
66,78
155,43
49,19
115,38
3,24 24,65
0 40,96
41a
4,23 19,33 0 18,00 7,92 18,25
10,55
24,31
41c
17,15
108,29
32,20
30,62 18,21
21,69
17,28
21,56
41d
0 7,73 8,84 11,44 8,05 8,58 7,26 18,58
42d
0 38,42 0 23,27 0 25,44
0 17,99
58
A concentração de NO (indiretamente determinada pela dosagem de nitrito)
foi medida pelo método de Griess. A ação dos derivados na produção de NO
(Figura 3.3.1.2) foram mais expressivos para os compostos 30c, 39 e 41c. O valor
de 108,29% foi obtido para o composto 41c (50µM). Entretanto, os demais
derivados não apresentaram capacidade considerável de inibir a produção de NO.
De forma geral podemos observar que o composto 30c foi o que
apresentou melhor resultado já que inibiu em 80% a produção de NO e não foi
citotóxico as células. O composto 39 apresentou alto nível de inibição de NO,
155,42%, entretanto apresentou citotoxicidade. O alto nível de inibição na
produção de NO apresentado por este composto pode ser associado não à eficaz
do mesmo, mas sim a morte celular causada por sua elevada citotoxicidade
(células mortas não produzem óxido nítrico frente ao estímulo).
A introdução do halogênio bromo na posição C5 do heterocicloaromático
parece aumentar a citotoxicidade dos compostos, enquanto a cadeia lipofílica se
mostra importante a manutenção da atividade biológica. Uma análise mais
detalhada será realizada quando os resultados dos demais compostos
sintetizados neste trabalho estiverem prontos.
Figura 3.3.1.1 Experimento para determinação da viabilidade celular pelo método
colorimétrico MTT.
59
Figura 3.3.1.2 Experimento para determinação da produção de NO.
3.3.2 Avaliação da atividade antibacteriana dos derivados
aminas/aminoálcoois do furano e do tiofeno contra S. aureus, E. coli,
S. epidermides e P. aruginosa.
As bactérias escolhidas para a avaliação biológica possuem grande
interesse farmacológico, como descrito a seguir:
• Staphylococcus aureus: Gram-positiva, é uma das espécies
patogênicas mais comuns. Em casos de intoxicação alimentar, o início
dos sintomas aparecem rapidamente e são dependentes da saúde geral
do paciente
.
Os sintomas mais comuns são náusea, vômito, cólica
abdominal e prostração (
www.fda.gov
, acessado em 25/05/10). Cerca de
15% dos indivíduos são infectados devido a pequenos cortes na pele
(Figura 3.3.2.1). Pode causar eritemas (zonas vermelhas dolorosas),
infecção da pele, foliculite, entre outros. A cura pode ser obtida com o
tratamento com antibióticos.
60
Figura 3.3.2.1 Infecção causada por S.aureus em corte na pele
(
www.staphylococcusaureustreatment.com
, acessado em 08/06/2010).
• Escheria coli: (Figura 3.3.2.2) Gram-negativa, é uma das bactérias
simbiontes do homem mais comuns, já que faz parte da microbiota
normal do intestino. A doença é devida à disseminação em outros
órgãos, ou ainda por ingestão de estirpes diferentes daquelas normais
no indivíduo. Pode causar intoxicação alimentar, infecção do tracto
urinário, apendicite, peritonite (perfuração da parede intestinal ou trato
urinário, índice alto de mortalidade), bem como infecções de feridas.
Figura 3.3.2.2 Imagem E.coli capturada por microscopia eletrônica
(
www.homepage.usask.ca
, acessado em 08/06/2010).
• Staphylococcus epidermides: (Figura 3.3.2.3) Gram-positiva, é uma
espécie comensal da pele e mucosas e responsável principalmente por
infecções hospitalares, através de cateteres e sondas. A espécie não
61
produz toxinas já que faz parte da microbiota humana, sendo suas
infecções oportunistas.
Figura 3.3.2.3 S.epidermides
(
www.2.bp.blogspot.com
, acessado em 08/06/2010).
• Pseudomonas aeruginosa: Gram-negativa, é um patógeno oportunista.
É uma importante causa de infecções hospitalar devido sua resistência
natural a um grande número de antibióticos e antisépticos (Figura
3.3.2.4).
Figura 3.3.2.4 P.aeruginosa
(
www.medicalsciences.files.wordpress.com
, acessado em 08/06/2010).
A atividade antibacteriana contra S. aureus, E. coli, S. pidermides e P.
aruginosa foi avaliada através do método da difusão em Agar. Esse método
consiste na confecção de vários poços em um meio de cultura sólido apropriado
contido numa placa de Petri previamente inoculado com uma das bactérias acima
citadas. Durante o período de incubação a uma temperatura de 37 ºC
62
aproximadamente, o agente antimicrobiano (substância testada) sofre difusão do
poço para o meio sólido. O halo de inibição é então formado onde não há o
crescimento de colônias de bactérias (Figura 3.3.2.5)
Figura 3.3.2.5 Halo de inibição
O resultado obtido neste experimento para os compostos sintetizados
neste trabalho pode ser verificado na tabela 3.3.2.1.
Apesar de ainda incompletos,
os resultados obtidos até o momento
permitem chagar a algumas conclusões:
- de forma geral os compostos testados mostraram uma inibição mais
eficiente do crescimento das bactérias Gram-negativas em relação às bactérias
Gram-positivas. Esperava-se o contrário, já que de forma geral os antibióticos são
mais efetivos contra as bactérias Gram-positivas, devido à maior simplicidade de
sua parede celular quando comparada as Gram-negativas. Isso proporciona uma
maior facilidade de penetração do antibiótico na parede lipídica, permitindo que o
composto tenha acesso ao sítio ativo no interior da célula bacteriana
(GUIMARÃES et al, 2010). Uma exceção pode ser observada para o derivado
31b (aminoálcool ramificado) que apresentou halo de inibição igual a 60 mm para
a bactéria E.coli.
63
− aminoálcool: a presença do aminálcool não parece ser necessária, já
que o composto mais ativo foi a N-[(furan-2-il)metil]octan-1-amina 33c.
Tabela 3.3.2.1 Medida do halo de inibição formado pelas aminas e
aminoálcoois obtidos pelo método de aminação redutiva.
HALO DE INIBIÇÃO (halo em mm)
Bactérias
Compostos
S.aureus S.epidermides
E. coli P.aeruginosa
30a 0 0 0 2
30b 0 0 9,0 0
30c 12 18 20 40
31a 0 0 0 0
31b 0 0 60 4
31c 0 8 12 8
33a 0 0 12 10
33b 2 0 6 6
33c 0 14 0 0
38
0 0 6 4
41a
0 0 0 0
41b
0 10 0 0
41c
10 12 18 14
41d
0 0 0 0
44
0 0 10 0
39
0 0 0 4
42a
12 0 0 4
42b
0 0 4 2
42d
0 0 0 0
40
0 0 10 10
43a
18 0 0 4
43d
0 0 0 6
− octilamina:
os derivados da octilamina 30c e 41c, obtidos por
64
aminação redutiva e abertura de epóxido, respectivamente, apresentaram
melhores resultados quando comparados aos demais compostos, mostrando-se
ativos contra as quatro bactérias testadas e com halos de inibição superiores aos
observados para os demais derivados dessa série. O composto 31c, obtido por
aminação redutiva do bromofuraldeído inibiu a proliferação de três das bactérias
testadas, com halos menores do que os análogos supracitados. Esses resultados
evidenciam o papel provável da lipofilicidade no mecanismo de ação: a atividade
biológica apresentada pelos derivados 30c e 41c pode estar associada ao
comprimento da cadeia, que lhe confere maior lipofilicidade, bem como a
presença do nitrogênio, grupo ionizável capaz de permitir a entrada do composto
através dos canais protéicos de porina presentes na estrutura lipídica da
membrana celular para o interior da célula bacteriana.
A falta de atividade do
composto 33c, derivado de tiofeno, não confere esse fato, podendo indicar que a
presença do anel tiofênico diminui a atividade biológica. Entretanto
,
ainda faltam
dados
para confirmar essa última hipótese.
− Hidróxiéter: pode-se notar que a abertura do epóxido, formando o
grupo hidroxi-éter (41a-c, 42a-b e 43a), promove uma redução na atividade
biológica quando comparado aos éteres glicídicos (respectivamente 38, 39 e 40).
Comparando os compostos da série A com os da série B pode-se se notar uma
diminuição da atividade biológica dos hidróxi
-
éteres.
− Substituinte do anel: ao compararmos os compostos derivados de
furano monosubstituído (30a-c e 41a-d) com os que possuem um átomo de
bromo atrator de elétrons em C5 (31a-c e 42a-b), nota-se que a presença do
halogênio diminuiu de forma geral a atividade biológica.
− O ensaio de triagem para detecção da atividade antimicrobiana contra
M.tuberculosis realizado mostrou que a micobactéria é resistente aos dois
compostos testados 33b e 43a.
65
Capítulo 4 PARTE EXPERIMENTAL
4.2 MÉTODOS GERAIS
REAGENTES
Os reagentes utilizados para a síntese dos compostos bem como os
solventes P.A. utilizados na purificação são das marcas: Merck, Vetec e Sigma
Aldrich.
CROMATOGRAFIA
Para cromatografia em coluna foi utilizada sílica gel 60G 0,063-0,2 m (70-
230mesh) , Merck.
Para cromatografia em camada delgada foi utilizada sílica gel G Merck
com flluoresceína em lâmina de vidro.
MICROONDAS
O aquecimento por irradicação de microondas das reações desenvolvidas
neste trabalho foi realizado em um reator CEM, modelo 908005, de potencia
máxima 300W.
FAIXA DE FUSÃO
As faixas de temperatura de fusão foram determinadas em um aparelho
digital MQAPF-Microquímica, no Departamento de Química da UFJF.
ESPECTROS DE ABSORÇÃO NA REGIÃO DO INFRAVERMELHO
66
Os espectros de absorção na região do infravermelho foram obtidos em um
espectrofômetro Bomem FT IR MB-102, no Departamento de Química da UFJF.
Estes foram realizados na região de 4000 cm
-1
a 400 cm
-1
utilizando pastilhas de
KBr previamente dessecada a 500ºC.
ESPECTROS DE RMN DE
1
H E
13
C
Os espectros de ressonância magnética nuclear foram obtidos dissolvendo-
se os compostos em CDCl
3
e Acetona-d
6
em espectrofômetro Bruker Advance
DRX 300 MHz para os espectros de RMN de
1
H, 75 MHz para os espectros de
13
C no Departamento de Química da UFJF. Os deslocamentos químicos foram
expressos em δ (ppm) a partir do padrão interno TMS ( RMN de
1
H).
ESPECTRO DE MASSA DE ALTA RESOLUÇÃO
Para obtenção dos espectros de massa de alta resolução (ESI-HRMS) foi
utilizado um espectrômetro Micromass LCT (ICSN-França) e a técnica escolhida
neste caso foi a ionização por eletrospray (ESI).
4.3 PROCEDIMENTO GERAL PARA REAÇÃO DE AMINAÇÃO REDUTIVA
A uma mistura de metanol anidro (8 mL) e sulfato de sódio anidro (0,9
g)
foram adicionados o aldeído heteroaromático (1, 2, 3 ou 4) e a amina ou
aminoálcool em banho de gelo sob agitação magnética. Deixou-se agitar por
um período de 3h, quando foi observado o fim da reação por CCD (CH
2
Cl
2
100%). Ao meio reacional foram adicionados 2 equivalentes de borohidreto de
sódio (NaBH
4
), em pequenas porções. A mistura permaneceu em agitação a
temperatura ambiente, até que por CCD (CH
2
Cl
2
/MeOH 9:1 v/v) foi constatado
o fim da reação. O sulfato de sódio foi separado por filtração e o volume de
metanol foi reduzido por destilação sob pressão reduzida em evaporador
rotatório. O resíduo obtido foi submetido à extração líquido-líquido em CH
2
Cl
2
/
solução aquosa de NH
4
Cl 2:1, e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O
material orgânico obtido foi purificado por CCS (eluente:
67
diclorometano/metanol) ou recristalização (ETOAc/Hex), fornecendo a/o
amina/aminoálcool desejado.
As estequiometrias dos compostos utilizados na síntese estão descritos
na Tabela 4.2.1, bem como o rendimento obtido em cada reação.
Tabela 4.2.1 Estequiometria e rendimento das reações de aminação
redutiva.
Produto
Aldeído
heteroaromático
Amina/ Aminoálcool Rendimento
30a
1
(0,17 mL; 2,1 mmol)
a: NH
2
(CH
2
)
2
OH
(0,13 mL; 2,1mmol)
56%
(0,16 g; 1,2 mmol)
30b
1
(0,17 mL; 2,1 mmol)
b: NH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
OH
(0,20 mL; 2,1 mmol)
80%
(0,281g; 1,7 mmol)
30c
1
(0,17 mL; 2,1 mmol)
c: CH
3
(CH
2
)
7
(0,34 mL; 2,1 mmol)
60%
(0,26 g; 1,3 mmol)
31a
2
(0,20 g; 1,2 mmol)
a: NH
2
(CH
2
)
2
OH
(0,07 mL; 1,2 mmol)
60%
(0,15 g; 0,1 mmol)
31b
2
(0,20 g; 1,2 mmol)
b: NH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
OH
(0,11 mL; 1,2mmol)
80%
(0,21 g; 0,9 mmol)
31c
2
(0,20 g; 1,2 mmol)
c: NH
2
CH
3
(CH
2
)
7
(0,19 mL; 1,2 mmol)
64%
( 0,21 g; 0,7 mmol)
32
3
(0,32 g; 2,5 mmol)
c: NH
2
CH
3
(CH
2
)
7
(0,42 mL; 2,5 mmol)
68%
( 0,41 g; 1,7 mmol)
33a
4
(0,17 mL; 1,8 mmol)
a: NH
2
(CH
2
)
2
OH
(0,11 mL; 1,8 mmol)
54%
(0,15 g ; 1,0 mmol)
33b
4
(0,25 mL; 2,7 mmol)
b: NH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
OH
(0,26 mL; 2,7 mmol)
62%
(0,31 g; 1,7 mmol)
33c
4
(0,25 mL; 2,7 mmol)
c: NH
2
CH
3
(CH
2
)
7
(0,35 mL; 2,7 mmol)
66%
(0,34g; 1,5 mmol)
4.3.1 2-[N-(HIDROXIETIL)AMINOMETIL]FURANO 30a
O
C
H
2
H
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
F.M.: C
7
H
11
NO
2.
M. M.: 141,17 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3490, 3090, 2982, 1254.
68
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,71 (sl, 2H, H
8
); 3,11 (sl, 2H, NH e OH); 3,62 (sl, 2H, H
9
);
3,76 (s, 2H, H
6
); 6,17 (sl, 1H, H
3
); 6,28 (m, 1H, H
4
); 7,33 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 45,7 (C
8
); 50,5 (C
6
); 60,8 (C
9
); 107,4 (C
3
); 110,3 (C
4
); 142,1
(C
5
); 153,4 (C
2
).
4.3.2 2-{N-[(2-METIL)HIDROXIPROPIL]}AMINOMETILFURANO 30b
O
C
H
2
H
N
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
CH
3
CH
3
9
9'
10
F. M.: C
9
H
15
NO
2
.
M.M.: 169,22 g/mol.
Característica física: sólido branco.
Faixa de fusão: 68,7-69,9 ºC.
IV ν KBr (cm
-1
): 3696, 3054, 2982, 1252.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,11 (s, 6H, H
9
e H
9’
); 2,17 (sl, 2H, NH e OH); 3,33 (s, 2H,
H
10
); 3,71 (s, 2H, H
6
); 6,17 (sl, 1H, H
3
); 6,31 (sl, 1H, H
4
); 7,35 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 23,9 (C
9
e C
9’
); 39,4 (C
6
); 54,1 (C
8
); 68,7 (C
10
); 106,6 (C
3
);
110,4 (C
4
); 141,9 (C
5
); 154,3 (C
2
).
Massa de alta resolução: C
9
H
15
NO
2
+
.
Valor teórico: 170,1181 m/z.
Valor experimental: 170,1180m/z.
4.3.3 2-(OCTILAMINOMETIL)FURANO 30c
O
C
H
2
H
N
2
3
4
5
6
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
14
13
12
11
10
9
8
15
F.M.: C
13
H
22
NO.
M.M.: 209,33 g/mol.
Característica física: sólido branco.
Faixa de fusão: 122,2-122,8 ºC.
IV ν KBr (cm
-1
): 3696, 3054, 2932, 1151.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,85 (t, J
15,14
= 6,3 Hz, 3H, H
15
); 1,27 (m, 10H, H
10
-H
14
); 1,48
(m, 2H, H
9
); 2,59 (t, J
8,9
= 6,7 Hz, 2H, H
8
); 3,76 (s, 2H, H
6
); 6,16 (m, 1H, H
3
); 6,301
(m, 1H, H
4
); 7,34 (m, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,3 (C
15
); 22,8 (C
14
); 27,5 (C
13
); 29,4 (C
12
); 29,7 (C
11
); 30,2
(C
10
); 31,9 (C
9
); 46,5 (C
8
); 49,4 (C
6
); 106,8 (C
3
); 110,2 (C
4
); 141,8 (C
5
); 154,3 (C
2
).
69
4.3.4 5-BROMO-2-N-(HIDROXIETIL)AMINOMETILFURANO 31a
O
C
H
2
H
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
34
5
6 8
Br
9
F.M.: C
7
H
10
BrNO
2
.
M.M.: 220,06 g/mol.
Característica física: óleo amarelo
claro.
IV ν KBr (cm
-1
): 3696, 3053, 2986, 1202, 714.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,23 (sl, 2H, NH e OH); 2,77 (t, J
8,9
= 5,2 Hz, 2H, H
8
); 3,65 (t,
J
9,8
= 5,2 Hz, 2H, H
9
); 3,77 (s, 2H, H
6
); 6,17 (d, J
3,4
= 3,0 Hz, 1H, H
3
); 6,23 (d, J
4,3
=
3,0 Hz, 1H,H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 45,9 (C
8
); 50,6 (C
6
); 61,1 (C
9
); 110,0 (C
3
); 111,9 (C
4
); 120,9
(C
5
); 155,9 (C
2
).
4.3.5 5-BROMO-2-{N-[(2-METIL)HIDROXIPROPIL]}AMINOMETILFURANO 31b
O
C
H
2
H
N
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
CH
3
CH
3
9
9'
10
Br
F.M.: C
9
H
14
BrNO
2
.
M.M.: 248,12 g/mol.
Característica física: sólido branco.
Faixa de fusão: 69,0-69,3 ºC.
IV ν KBr (cm
-1
): 3257, 3125, 2855, 1252, 788 .
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,10 (s, 6H, H
9
e H
9’
); 3,32 (s, 2H, H
10
); 3,67 (s, 2H, H
6
); 6,16
(d, J
3,4
= 3,4 Hz, 1H, H
3
); 6,22 (d, J
4,3
= 3,4 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 24,1 (C
9
e C
9’
); 39,6 (C
6
); 54,1 (C
8
); 68,7 (C
10
); 109,3 (C
3
);
112,0 (C
4
); 120,7 (C
5
); 156,6 (C
2
).
4.3.6 5-BROMO-2-(OCTILAMINOMETIL)FURANO 31c
70
O
C
H
2
H
N
2
3
4
5
6
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
14
13
12
11
10
9
8
15
Br
F.M.: C
13
H
22
BrNO.
M.M.: 288,22 g/mol.
Característica física: óleo
amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3250, 3054, 2989, 1151, 749.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,87 (t, J
15,14
= 6,1 Hz, 3H, H
15
); 1,27 (sl, 10H, H
10
-H
14
); 1,47
(m, 2H, H
9
); 2,58 (t, J
8,9
= 6,9 Hz, 2H, H
8
); 3,73 (s, 2H, H
6
); 6,15 (d, J
3,4
= 3,3 Hz,
1H, H
3
); 6,21 (d, J
4,3
= 3,3 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,2 (C
15
); 22,8 (C
14
); 27,4 (C
13
); 29,4 (C
12
); 29,6 (C
11
); 30,0
(C
10
); 31,9 (C
9
); 46,3 (C
8
); 49,1 (C
6
); 109,8 (C
3
); 111,8 (C
4
); 120,6 (C
5
); 156,3 (C
2
).
4.3.7 5-METOXI-2-(OCTILAMINOMETIL)FURANO 32
O
C
H
2
H
N
2
3
4
5
6
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
14
13
12
11
10
9
8
15
O
16
F.M.: C
13
H
22
BrNO.
M.M.: 239,35 g/mol.
Característica física: óleo
amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3306, 2941, 2948, 1456, 1271.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,87 (t, J
15,14
= 6,1 Hz, 3H, H
15
); 1,26 (m, 10H, H
10
-H
14
); 1,47
(sl, 2H, H
9
); 2,57 (t, J
8,9
= 7,2 Hz, 2H, H
8
); 3,72 (s, 2H, H
6
); 4,51 (s, 2H, H
16
); 6,10
(d, J
3,4
= 2,9 Hz, 1H, H
3
); 6,16 (d, J
4,3
= 2,9 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,2 (C
15
); 22,8 (C
14
); 27,5 (C
13
); 29,4 (C
12
); 29,6 (C
11
); 29,9
(C
10
); 31,9 (C
9
); 46,3 (C
8
); 49,2 (C
6
); 57,2 (C
16
); 107,9 (C
3
); 108,2 (C
4
); 153,5 (C
5
);
154,1 (C
2
).
4.3.8 2-N-(HIDROXIETIL)AMINOMETILTIOFENO 33a
S
C
H
2
H
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
F.M.: C
7
H
11
NOS.
M.M: 157,23 g/mol.
Característica física: óleo amarelo
claro.
IV ν KBr (cm
-1
): 3448, 3126, 2977, 1442, 1271.
71
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,63 (sl, 2H, NH e OH); 2,79 (t, J
8,9
= 5,2 Hz, 2H, H
8
); 3,63 (t,
J
8,9
= 5,2 Hz, 2H, H
9
); 3,98 (s, 2H, H
6
); 6,93 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,20 (d, J
5,4
= 3,0 Hz
1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 48,1 (C
8
); 50,6 (C
6
); 61,1 (C
9
); 124,7 (C
3
); 125,3 (C
4
); 126,8
(C
5
); 143,7 (C
2
).
4.3.9 2-[(TIOFEN-2-IL)METILAMINO]-2-METILPROPAN-1-OL 33b
S
C
H
2
H
N
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
CH
3
CH
3
9
9'
10
F.M.: C
9
H
15
NOS.
M.M.: 185,29 g/mol.
Característica física: sólido branco.
Faixa de fusão: 59,9-60,4ºC.
IV ν KBr (cm
-1
): 3148, 3116, 2989, 1442, 1271.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,13 (s, 6H, H
9
e H
9’
); 3,33 (s, 2H, H
10
); 3,89 (s, 2H, H
6
); 6,92
(m, 2H, H
3
e H
4
); 7,18 (d, J
5,4
= 2,4 Hz, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 24,0 (C
9
e C
9’
); 41,3 (C
6
); 54,1 (C
8
); 68,5 (C
10
); 124,2 (C
3
);
124,3 (C
4
); 126,6 (C
5
); 144,7 (C
2
).
4.3.10 N-[(TIOFEN-2-IL)METIL]OCTAN-1-AMINA 33c
S
C
H
2
H
N
2
3
4
5
6
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
14
13
12
11
10
9
8
15
F.M.: C
13
H
23
NS.
M.M.: 225,39 g/mol.
Característica física: sólido branco.
Faixa de fusão: 152,3-152,8 ºC.
IV ν KBr (cm
-1
): 3297, 3084, 2933, 2855, 1410.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,87 (t, J
15,14
= 5,9 Hz, 3H, H
15
); 1,27 (m, 10H, H
10
-H
14
); 1,49
(sl, 2H, H
9
); 1,97 (sl, 1H, NH); 2,63 (t, J
8,9
= 7,2 Hz, 2H, H
8
); 3,97 (s, 2H, H
6
); 6,96
(m, 2H, H
3
e H
4
); 7,20 (d, J
5,4
= 2,5 Hz, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,3 (C
15
); 22,8 (C
14
); 27,5 (C
13
); 29,4 (C
12
); 29,7 (C
11
); 30,0
(C
10
); 31,9 (C
9
); 48,5 (C
8
); 49,3 (C
6
); 124,5 (C
3
); 125,1 (C
4
); 126,8 (C
5
); 144,2 (C
2
).
72
4.4 ROCEDIMENTO GERAL PARA SÍNTESE DOS ALCOÓIS
HETEROAROMÁTICOS
Os alcoóis foram obtidos por redução dos aldeídos, em metanol, utilizando
2 equivalentes de boroidreto de sódio adicionados em pequenas porções. Após
4h verificou-se o fim da reação através de CCD (CH
2
Cl
2
100%), notando-se a
formação de um único produto.
A reação foi submetida à extração líquido-líquido utilizando CH
2
Cl
2
e uma
solução aquosa de NH
4
OH 2:1. A fase orgânica foi então destilada sob pressão
reduzida e o produto obtido com rendimento quantitativo, caracterizado por RMN
de
1
H.
Tabela 4.3.1 Estequiometria e rendimento das reações redução dos
aldeídos heteroaromáticos 23 e 25.
Produto
Aldeído
NaBH
4
Rendimento
36
23
(1,02 g; 5,8 mmol)
(0,44 g; 11,6 mmol)
Quant.
37
25
(1,01 g; 8,9 mmol)
(0,67g; 17,8 mmol)
Quant.
4.4.1 5-BROMO-2-FURFUROL 36
O
C
H
2
2
3
4
5
6
OH
Br
F. M.: C
4
H
5
BrO.
M.M.: 177,00 g/mol.
Característica física: líquido incolor.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 4,54 (s, 2H, H
6
); 6,21 (m, 2H, H
3
e H
4
).
4.4.2 2-(HIDROXIMETIL)TIOFENO 37
73
S
C
H
2
2
3
4
5
6
OH
F.M.: C
5
H
6
SO.
M.M.: 114,1 g/mol.
Característica física: líquido incolor.
RMN
1
H (Acetona d-6) δ: 4,76 (s, 2H, H
6
); 6,95 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,33 (d, J
5,4
= 3,2
Hz, 1H, H
5
).
4.5 SÍNTESE DOS ÉTERES GLICÍDICOS
4.5.1 Síntese do composto 38 utilizando NaH e THF
tratado
O álcool furfurílico 35 dissolvido em THF
tratado
foi tratado com NaH (2 eq
/molar) a 0ºC por uma hora. A epicloridrina foi então adicionada lentamente e a
reação foi acompanhada por CCD (eluente: CH
2
Cl
2
). Após 24h foi realizada uma
extração do tipo líquido-líquido utilizando água e diclorometano. O material
orgânico obtido após evaporação da fase orgânica foi purificado por CCS
(eluente: hexano/diclorometano), fornecendo o produto desejado o qual foi
devidamente caracterizado (MAULEON et al, 1988).
4.5.2 Síntese do composto 38 utilizando transferência de fase
O composto 35 foi misturado com uma solução de NaOH 40% m/v,
quantidade catalítica de tetrabutilamônio (0,05 mmol) em banho de gelo com
agitação vigorosa. Em seguida, foi adicionada lentamente a epicloridrina e a
reação permaneceu sob agitação por 24 h. O desenvolvimento da reação foi
acompanhado por CCD (eluente: CH
2
Cl
2
). Após o término da reação a fase
aquosa foi extraída com éter etílico. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo
fornecendo o composto 38 com rendimento quantitativo (SUN et al, 2006).
74
Tabela 4.4.1 Condições empregadas na reação de formação de éteres
glicídicos.
Produto
Álcool (TBAB) Epicloridrina
38
35
(0,9 mL; 10 mmol)
-
(0,8 mL; 10 mmol)
38
35
(2,7 mL; 30 mmol)
(0,49 g; 1,5 mmol)
(9,6 mL, 122 mmol)
39
36
(0,5 g, 2,7 mmol)
(0,02 g; 0,1 mmol)
(0,9 mL; 1,1mmol)
40
37
(0,4 g, 3,5 mmol)
(0,06 g, 0,2 mmol)
(1,1 mL, 14 mmol)
4.5.3 2-[(OXIRAN-2-IL)METOXIMETIL]FURANO 38
8 8'
O
O
O
2
3
4
5
6
9
H
H
10
10'
H
H
H
F.M.: C
8
H
10
O
3.
M. M.: 154,16 g/mol.
Característica física: líquido amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3116, 3050, 3013, 1244, 1016, 745.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,62 (d, 1H, J
9,10
trans
= 2,4 Hz, H
10
ou H
10’
); 2,79 (d, J
9-10’ cis
=
4,2 Hz, 1H, H
10
ou H
10’
); 3,16 (sl, 1H, H
8
ou H
8’
); 3,42 (m, 1H, H
9
); 3,77 (m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,52 (m, 2H, H
6
); 6,34 (sl, 2H, H
3
e H
4
); 7,41 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 44,4 (C
10
); 50,8 (C
9
); 65,1 (C
6
); 70,7 (C
8
); 109,7 (C
3
), 110,4
(C
4
); 143,0 (C
5
); 151,5 (C
2
).
4.5.4 2-[(OXIRAN-2-IL)METOXIMETIL]5-BROMOFURANO 39
8 8'
O
O
O
2
3
4
5
6
9
H
H
10
10'
H
H
H
Br
F.M.: C
8
H
9
BrO
3.
M.M.: 233,06 g/mol.
Característica física: líquido amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3116, 3050, 3013, 1244, 1016, 796, 745.
75
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,58 (d,J
9,10’ trans
= 2,6 Hz, 1H, H
10
ou H
10’
); 2,77 (d, J
9-10 cis
= 4,1
Hz, 1H, H
10
ou H
10’
); 3,14 (sl, 1H, H
8’
); 3,39 (m, 1H, H
9
); 3,76 (d, J
8,9
= 11,6 Hz, 1H,
H
8
), 4,44 (m, 2H, H
6
); 6,24 (s, 1H, H
3
); 6,30 (s, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 44,3 (C
10
); 50,8 (C
9
); 64,9 (C
6
); 70,7 (C
8
); 113,1 (C
3
), 112,4
(C
4
); 122,3 (C
5
); 153,6 (C
2
).
4.5.5 2-[(OXIRAN-2-IL)METOXIMETIL]TIOFENO 40
8 8'
S
O
O
2
3
4
5
6
9
H
H
10
10'
H
H
H
F.M.: C
8
H
10
O
2
S.
M.M.: 170,23 g/mol.
Característica física: líquido
amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3119, 2962, 2862, 1277, 1057.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,62 (t, J
9,10’
= 2,6 Hz, 1H, H
10
ou H
10’
); 2,79 (t, J
9-10
= 4,6 Hz,
1H, H
10
ou H
10’
); 3,17 (sl, 1H, H
8
ou H
8’
); 3,53 (m, 1H, H-9); 3,76 (dd, J
8-9
= 2,8 Hz
e J
8-8’
= 11,4 Hz, 1H, H
8
ou H
8’
), 4,69 (d, J
6,6
= 12,5 Hz, 2H, H
6
); 4,76 (d, J
6,6
= 12,5
Hz, 2H, H
6
); 6,96 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,29 ( d, J
5,4
= 4,8 Hz, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 44,4 (C
10
); 50,9 (C
9
); 67,8 (C
6
); 70,5 (C
8
); 126,2 (C
3
), 126,8
(C
4
); 126,8 (C
5
); 140,7 (C
2
).
4.6 PROCEDIMENTO GERAL PARA SÍNTESE DE AMINOÁLCOOIS POR
ABERTURA DO EPÓXIDO
A uma solução metanólica do éter glicídico foi adicionado 1 mol equivalente
da amina ou do aminoálcool. Os compostos a, c e d foram adicionados
lentamente e a mistura reacional mantida sob aquecimento convencional, a 50ºC
com agitação magnética por 24h. O desenvolvimento da reação foi acompanhado
por CCD (eluente: CH
2
Cl
2
100%).
As reações com os aminoálcoois b e e foram submetidas à irradiação de
microondas em P 30W, tempo de rampa de 5 mim e tempo de reação variável de
10 a 15 min (pulsos de 5min). O desenvolvimento da reação foi acompanhado por
CCD (eluente: diclorometano) (Tabela 4.5.1).
76
Após o término da reação, o volume de metanol foi reduzido por destilação
sob pressão reduzida em evaporador rotatório. O resíduo foi então submetido à
CCs (diclorometano e metanol) e os compostos obtidos devidamente
caracterizados.
Tabela 4.5.1 Condições empregadas nas reações de abertura de epóxido.
Produto
Éter glicídico Amina/ Aminoálcool
Rendimento
41a
16
(0,2 g; 1,3 mmol)
a
(0,08 mL; 1,3 mmol)
54%
(0,15 g; 0,7 mmol)
41b
16
(0,2 g; 1,3 mmol)
b
(0,13 mL; 1,3 mmol)
40%
(0,13 g; 0,5 mmol)
41c
16
(0,2 g; 1,3 mmol)
c
(0,21 mL; 1,3 mmol)
67%
(0,25 g; 0,9 mmol)
41d
16
(0,2 g; 1,3 mmol)
d
(0,12 mL; 1,3 mmol)
59%
(0,20 g; 0,8 mmol)
42a
17
(0,25 g; 1,1 mmol)
a
(0,08 mL; 1,1 mmol)
59%
(0,19 g; 0,7 mmol)
42b
17
(0,25 g; 1,1 mmol)
b
(0,10 mL; 1,1 mmol)
45%
(0,16 g; 0,5 mmol)
42c
17
(0,25 g; 1,1 mmol)
c
(0,17 mL; 1,1 mmol)
54%
(0,20 g; 0,6 mmol)
42d
17
(0,25 g; 1,1 mmol)
d
(0,10 mL; 1,1 mmol)
59%
(0,22 g; 0,7 mmol)
43a
18
(0,20 g; 1,7 mmol)
a
(0,08 mL; 1,7 mmol)
40%
(0,11 g ; 0,7 mmol)
43b
18
(0,20 g; 1,7 mmol)
b
(0,20 mL; 1,7 mmol)
40%
(0,11 g ; 0,7 mmol)
43c
18
(0,30 g; 1,8 mmol)
c
(0,20 mL; 1,8 mmol)
58%
(0,27 g; 1,0 mmol)
43d
18
(0,20 g; 1,7 mmol)
d
(1,13 mL; 1,7 mmol)
62%
(0,20 g; 1,1 mmol)
4.6.1 1-[(FURAN-2-IL)METOXI]-3-(2-HIDROXIETILAMINO)PROPAN-2-OL 41a
77
O
H
2
C
O
H
2
C CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6 9
10
12
13
8
F.M.: C
10
H
17
NO
4.
M.M.: 215,25 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3685, 3490, 3063, 2990, 1269.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,70 (m, 4H, H
10
e H
12
); 3,22 (sl, 3H, NH e 2 OH); 3,45 (t, J
13,12
= 5,0 Hz, 2H, H
13
); 3,64 (m, 2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,87 (m, 1H, H
8
), 4,47 (s, 2H, H
6
);
6,3 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,40 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 51,4 (C
10
); 51,9 (C
12
); 61,0 (C
13
); 65,3 (C
9
); 69,1 (C
6
); 72,9
(C
8
); 109,7 (C
3
); 110,5 (C
4
); 143,0 (C
5
); 151,6 (C
2
).
4.5.2 2-[3-{(FURAN-2-IL)METOXI}-2-HIDROXIPROPILAMINO]-2-METILPRO-
PAN-1-OL 41b.
O
H
2
C O
H
2
C CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13
14
CH
3
CH
3
13'
F.M.: C
12
H
21
NO
4.
M.M.: 243,30 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3670, 3074, 2085, 2522, 2420, 2298, 1259, 883.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,03 (s, 6H, H
13
e H
13’
); 2,54 (m, 2H, H
10
); 2,85 (sl, 3H, NH e 2
OH); 3,30 (s, 2H, H
14
); 3,47 (m, 2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,82 (m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,48
(s, 2H, H
6
); 6,33 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,40 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 23,9 (C
13
); 24,0 (C
13’
); 44,5 (C
10
); 53,8 (C
12
); 65,3 (C
14
); 68,7
(C
9
); 69,8 (C
6
); 72,9 (C
8
); 109,7 (C
3
); 110,5 (C
4
); 143,1 (C
5
); 151,6 (C
2
).
4.5.3 1-[(FURAN-2-IL)METOXI]-3-(OCTILAMINO)PROPAN-2-OL 41c
78
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
C
H
2
2
3
4
5
6
19
8
9
10
12
13
14
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
16
18
17
15
F.M.: C
16
H
29
NO
3.
M.M.: 283,21 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3061, 2996, 2522, 2420, 2298, 1259, 883.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,87 (sl, 3H, H
19
); 1,30 (m, 12H, H
14
-H
18
); 2,51 (sl, 2H, H
13
);
2,51 (sl, 2H, H
10
); 3,43 (m, 2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,82 (m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,47 (s,
2H, H
6
); 6,31 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,38 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,2 (C
19
); 22,8 (C
18
); 26,9 (C
17
); 27,4 (C
16
); 29,4 (C
15
); 29,6
(C
14
); 31,9 (C
13
); 55,8 (C
12
); 57,7 (C
10
); 65,3 (C
9
); 67,8 (C
6
); 72,5 (C
8
); 109,6 (C
3
);
110,4 (C
4
); 142,9 (C
5
); 151,7 (C
2
).
4.5.4 1-[(FURAN-2-IL)METOXI]-3-[bis(2-HIDROXIETIL)AMINO]PROPAN-2-OL
41d.
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6 8
9
10
13'
C
H
2
H
2
C
HO
12
13
12'
F.M.: C
12
H
21
NO
5.
M.M.: 259,30 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3323, 3054, 2932, 2990, 1269.
RMN
1
H (Acetona-d6) δ: 2,58 (m, 6H, H
10
, H
12
e H
12’
); 2,30 (sl, 3H, 3 OH); 3,40 (m,
2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,52 (m, 5H, H
8
ou H
8’
e H
13
e H
13’
); 4,48 (s, 2H, H
6
); 6,35 (m,
2H, H
3
e H
4
); 7,48 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (Acetona-d6) δ: 58,5 (C
12
e C
12’
); 59,6 (C
10
); 60,4 (C
13
e C
13’
); 65,2 (C
9
);
69,0 (C
6
); 73,3 (C
8
); 110,0 (C
3
e C
4
); 111,1 (C
5
); 143,6 (C
2
).
4.5.5 1-[(5-BROMOFURAN-2-IL)METOXI]-3-(2-HIDROXIETILAMINO)-PROPAN-
2-OL 42a
79
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13
Br
F.M.: C
10
H
16
BrNO
4.
M.M.: 294,14 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3685, 3490, 3063, 2990, 1269, 745.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,70 (m, 4H, H
10
e H
12
); 3,45 (m, 3H, H
9
e H
13
); 3,87 (sl, 2H,
H
8
); 4,43 (s, 2H, H
6
); 6,29 (sl, 1H , H
3
); 6,31 (sl, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 59,6 (C
10
e C
12
); 65,2 (C
13
); 67,8 (C
9
); 69,2 (C
6
); 72,5 (C
8
);
112,20 (C
3
e C
4
); 122,3 (C
5
); 153,8 (C
2
).
4.5.6 2-[3-{(5-BROMOFURAN-2-IL)METOXI}-2-HIDROXIPROPILAMINO]-2-
METILPROPAN-1-OL 42b.
O
H
2
C
O
H
2
C CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13
14
CH
3
CH
3
13'
Br
F.M.: C
12
H
20
BrNO
4.
M.M.: 322,20 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3670, 3074, 2085, 2522, 2420, 2298, 1259, 883, 723.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,07(s, 6H, H
13
e H
13’
); 2,60 (m, 2H, H
10
); 3,36 (s, 2H, H
14
);
3,49 (m, 2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,87 (sl, H
8
ou H
8’
); 4,45 (s, 2H, H
6
); 6,27 (d, J
3,4
=
3,1 Hz, 1H, H
3
); 6,32 (d, J
4,3
= 3,1 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 23,7 (C
13
); 29,8 (C
10
); 44,5 (C
12
); 65,2 (C
14
); 68,5 (C
9
); 69,5
(C
6
); 72,9 (C
8
); 112,2 (C
3
); 112,5 (C
4
); 122,5 (C
5
); 153,7 (C
2
).
4.5.7 1-[(5-BROMOFURAN-2-IL)METOXI]-3-(OCTILAMINO)PROPAN-2-OL 42c
O
H
2
C O
H
2
C CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
C
H
2
2
3
4
5
6
19
8
9
10
12
13
14
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
16
18
17
15
Br
F.M.: C
16
H
28
BrNO
3.
M.M.: 362,30 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
80
IV ν KBr (cm
-1
): 3061, 2996, 2522, 2420, 2298, 1259, 883.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,87 (t, J
20,19
= 5,7 Hz, 3H, H
19
); 1,27 (sl, 10H, H
14
-H
18
); 1,45
(m, 2H, H
13
); 2,65 (m, 6H, H-10, H
12
, OH e NH); 3,46 (m, 2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,84
(m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,45 (s, 2H, H
6
); 6,26 (d, J
3,4
= 3,3 Hz, 1H, H
3
); 6,30 (d, J
4,3
=
3,3 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,2 (C
19
); 22,8 (C
18
); 27,4 (C
17
); 29,4 (C
16
); 29,6 (C
15
); 30,1
(C
14
); 31,9 (C
13
); 50,0 (C
12
); 52,1 (C
10
); 65,1 (C
9
); 68,8 (C
6
); 73,1 (C
8
); 112,1 (C
3
);
112,3 (C
4
); 122,3 (C
5
); 153,8 (C
2
).
4.5.8 1-[(BROMOFURAN-2-IL)METOXI]-3-[bis(2-HIDROXIETIL)AMINO]PRO
PAN-2-OL 42d.
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
13'
C
H
2
H
2
C
HO
12
13
12'
Br
F.M.: C
12
H
20
BrNO
5.
M.M.: 338,19 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3323, 3054, 2932, 2990, 1269, 725.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,68 (m, 6H, H
10
, H
12
e H
12’
); 3,43 (m, 4H, H
13
e H
13’
); 3,52 (m,
2H, H
8
ou H
8’
e H
9
); 3,90 (sl, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,43 (s, 2H, H
6
); 6,26 (d, J
3-4
= 3,3 Hz,
1H, H
3
); 6,30 (d, J
4-3
= 3,3 Hz, 1H, H
4
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 57,6 (C
12
e C
12’
); 58,7 (C
10
); 59,7 (C
13
e C
13’
); 65,2 (C
9
); 68,0
(C
6
); 72,5 (C
8
); 112,2 (C
3
e C
4
); 122,3 (C
5
); 153,8 (C
2
).
4.5.9 1-[(TIOFEN-2-IL)METOXI]-3-(2-HIDROXIETILAMINO)PROPAN-2-OL 43a.
81
S
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13
F.M.: C
10
H
17
NO
3
S.
M.M.: 231,31 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3397, 2941, 2887, 1456, 1242.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,62 (m, 4H, H
10
e H
12
); 3,50 (m, 4H, H
8
ou H
8’
, H
9
e H
13
); 3,70
(sl, 2H, H
8
ou H
8’
); 4,71 (sl, 1H, H
6
); 4,84 (sl, 1H, H
6
); 7,00 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,29
(d, J
5-4
= 3,7 Hz, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 51,3 (C
12
); 51,9 (C
10
); 60,7 (C
13
); 67,9 (C
9
); 68,8 (C
6
); 72,6
(C
8
); 126,2 (C
3
e C
4
); 126,8 (C
5
); 140,7 (C
2
).
4.5.10 2-[3-{(TIOFEN-2-IL)METOXI}-2-HIDROXIPROPILAMINO]-2-METILPRO -
PAN-1-OL 43b.
S
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
C
OH
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13'
CH
3
CH
3
13
14
F.M.: C
12
H
21
NO
3
S.
M.M.: 259,37 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3399, 2945, 2887, 1457, 1242.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 1,08 (s, 6H, H
13
e H
13’
); 2,61 (m, 2H, H
10
); 3,43 (m, 8H, H
8
ou
H
8’
, H
9
, H
10
e H
14
); 3,92 (m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,71 (s, 2H, H
6
); 6,98 (m, 2H, H
3
e H
4
);
7,29 (m, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 23,4 (C
13
); 24,0 (C
13’
); 44,6 (C
10
); 54,9 (C
12
); 64,1 (C
14
); 68,0
(C
9
); 68,3 (C
6
); 72,5 (C
8
); 126,3 (C
3
); 126,9 (C
4
); 127,0 (C
5
); 140,7 (C
2
).
4.5.11 1-[(TIOFEN-2-IL)METOXI]-3-(OCTILAMINO)PROPAN-2-OL 43c
82
S
H
2
C O
H
2
C CH
CH
2
OH
HN
C
H
2
H
2
C
C
H
2
2
3
4
5
6
19
8
9
10
12
13
14
H
2
C
C
H
2
H
2
C
C
H
2
CH
3
16
18
17
15
F.M.: C
16
H
29
NO
2
S.
M.M.: 299,47 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3356, 2945, 2839, 1453, 1254.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 0,88 (t, J
20-19
= 6,0 Hz, 3H, H
19
); 1,27 (sl, 10H, H
14
-H
18
); 1,52
(m, 2H, H
13
); 2,65 (m, 4H, H
10
e H
12
); 3,50 (m, 4H, H
8
ou
H
8’
, H
9
, NH e OH); 3,97
(m, 1H, H
8
ou H
8’
); 4,71 (s, 2H, H
6
); 6,96 (m, 2H, H
3
e H
4
); 7,26 (m, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 14,3 (C
19
); 22,8 (C
18
); 27,3 (C
17
); 29,3 (C
16
); 29,4 (C
15
); 29,6
(C
14
); 29,7 (C
13
); 32,0 (C
12
); 49,7 (C
10
); 51,9 (C
9
);
68,0 (C
6
); 72,5 (C
8
); 126,2 (C
3
);
126,8 (C
4
); 126,9 (C
5
); 140,8 (C
2
).
4.5.12 1-[(TIOFEN-2-IL)METOXI]-3-[bis(2-HIDROXIETIL)AMINO]PROPAN-2-OL
43d.
S
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
N
C
H
2
H
2
C
OH
2
3
4
5
6 8
9
10
13'
C
H
2
H
2
C
HO
12
13
12'
F.M.: C
12
H
21
NO
4
S.
M.M.: 275,36 g/mol.
Característica física: óleo amarelo.
IV ν KBr (cm
-1
): 3391, 3176, 2962, 1406, 1256.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,59 (m, 6H, H-
10
, H-
12
e H-
12’
); 3,35 (m, 4H, H-
13
e H-
13’
e H-
9
);
3,69 (m, 2H, H-
8
ou H-
8’
e H-
9
); 3,90 (sl, 1H, H-
8
ou H
8’
); 4,70 (s, 2H, H-
6
); 6,97 (m,
2H, H-
3
e H-
4
); 7,29 (m, 1H, H-
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 57,6 (C
12
e C
12’
); 58,4 (C
10
); 59,7 (C
13
e C
13’
); 68,0 (C
9
); 68,1
(C
6
); 72,2 (C
8
); 126,2 (C
3
e C
4
); 126,9 (C
5
); 140,8 (C
2
).
4.5.13 1-[(FURAN-2-IL)METOXI]-3-(2-AMINOETILAMINO)PROAN-2-OL 44
83
O
H
2
C
O
H
2
C
CH
CH
2
OH
HN
NH
2
2
3
4
5
6
8
9
10
12
13
F.M.: C
10
H
18
N
2
O
3.
M.M.: 214,26 g/mol.
Característica física: óleo vermelho.
IV ν KBr (cm
-1
): 3685, 3490, 3063, 2990, 1269.
RMN
1
H (CDCl
3
) δ: 2,67 (m, 4H, H
12
e H
13
); 2,67 (sl, 2H, H
10
); 3,45 (m, 2H, H
8
ou
H
8’
e H
9
); 3,45 (m, 5H, NH e OH); 3,87 (sl, 1H, H
8
ou H
8’
), 4,47 (s, 2H, H
6
); 6,32
(m, 2H, H
3
e H
4
); 7,40 (sl, 1H, H
5
).
RMN
13
C (CDCl
3
) δ: 41,1 (C
13
); 51,3 (C
12
); 52,1 (C
10
); 65,2 (C
9
); 68,8 (C
6
); 72,9
(C
8
); 109,6 (C
3
); 110,3 (C
4
); 142,9 (C
5
); 151,7 (C
2
).
84
Capítulo 5 CONCLUSÕES
Neste trabalho foram descritas a síntese e caracterização de aminas/
aminoálcoois derivados do furano e tiofeno obtidos por aminação redutiva e
abertura de epóxido, sendo 15 destes compostos inéditos.
Os compostos foram obtidos, em sua maioria, com rendimentos moderados
devido a sua decomposição em presença de sílica. Tentando solucionar o
problema, foram realizadas colunas rápidas.
O derivado 30c apresentou melhores resultados tanto na inibição de
produção de NO (80%) quanto na citotoxicidade (0%) quando comparado aos
demais compostos testados. Uma proposta de relação estrutura-atividade será
possível quando dos demais derivados forem submetidos aos testes.
Os derivados da octilamina apresentaram maiores halos de inibição frente
às quatro bactérias de interesse farmacológico testadas neste trabalho. Sendo o
derivado 30c o que apresentou melhor resultado. Diante dos valores obtidos nota-
se que a cadeia alquila é parece ser de grande importância para a atividade
biológica assim como a presença do nitrogênio na estrutura molecular.
Outros derivados estão sendo sintetizados para avaliação biológica, que
permitirão completar o estudo apresentado.
85
Capítulo 5 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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