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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS E BIOLOGIA CELULAR
LAURO JOSÉ BARATA DE LIMA
ESTUDO PSICOFÍSICO E ELETROFISIOLÓGICO DE
FAMÍLIAS COM HISTÓRIA DE RETINOSE PIGMENTAR
Belém
2010
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ii
Lauro José Barata de Lima
ESTUDO PSICOFÍSICO E ELETROFISIOLÓGICO DE
FAMÍLIAS COM HISTÓRIA DE RETINOSE PIGMENTAR
Dissertação apresentada para a obtenção
do Título de Doutor em Neurociências pelo
Programa de Pós-Graduação em
Neurociências e Biologia Celular do Instituto
de Ciências Biológicas, da Universidade
Federal do Pará (UFPa).
Área de concentração: Neurociências e
Biologia Celular.
Orientador: Prof. Dr. Luiz Carlos de Lima
Silveira
Belém
2010
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iii
Dados Internacionais de Catalogação-na-Publicação (CIP) –
Biblioteca Central/ UFPA, Belém-PA
Lima, Lauro José Barata de.
Estudo psicofísico e eletrofisiológico de famílias com história de
retinose pigmentar / Lauro José Barata de Lima; orientador Prof. Dr.
Luiz Carlos de Lima Silveira. – 2010.
Dissertação (Doutorado) - Universidade Federal do Pará, Instituto
de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em
Neurociências e Biologia Celular, Belém, 2010.
1. Doenças hereditárias. 2. Retina – Doenças. 3. Manifestações
de doenças oculares. I. Silveira, Luiz Carlos de Lima. II. Título
CDD - 22. ed. 616.042
iv
v
À minha querida mãe, Tereza Cristina e ao meu pai, Pedro que me ensinaram a
verdadeira grandeza do ser humano e por serem os principais artífices das minhas
conquistas, esta vitória também é de vocês. À minha irmã, Andréa que nos
proprocionou ver a beleza do florescer de uma rosa. À minha irmã, Naná (in
memoria) e à minha avó Altair (in memoria), que me fizeram perceber o verdadeiro
significado de cada momento da vida, e é realmente poder estar com vocês sempre
no meu coração.
vi
Ao meu grande amor, Alana, mãe dedicada e esposa amorosa e ao meu filho Pedro
Henrique, verdadeira razão do meu viver; pela compreensão e companheirismo e
sobretudo, paciência pelas horas que deixei de desfrutar da companhia de vocês,
tendo que conviver com a minha ausência, a vocês eu também dedico esta vitória.
vii
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Luiz Carlos de Lima Silveira, por ter me engrandecido
como exemplo de profissional e dedicação acadêmica na elaboração deste projeto;
À equipe da psicofísica e eletrofisiologia do Laboratório de Neurofisiologia
Eduardo Oswaldo Cruz, Iza Batista Tacolini, Anderson Raiol Rodrigues, Mônica Lima,
Bruno Duarte Gomes e Givago da Silva Souza, e em particular, à Mônica e ao
Bruno, pelo auxílio na coleta e análise dos dados psicofísicos e eletrofisiológicos
respectivamente, imprescindíveis para o desenvolvimento deste estudo;
Ao estatístico Caio Maximino, pela ajuda na elaboração da estatística
deste projeto;
À amiga Dra. Francisca Mendes da Rocha, pelo grande auxílio na
análise e interpretação dos dados da campimetria computadorizada de
Humphrey;
Ao Dr. Eduardo Braga, pela colaboração na preparação deste trabalho;
Aos Pacientes, que se doaram para a realização deste estudo, pelo
gesto nobre de auxílio à ciência, posto que sem eles nada disto seria possível.
viii
“Os verdadeiros mestres são aqueles que servem de pontes para que seus
discípulos ultrapassem os obstáculos, e então lhes dá oportunidade de construírem
suas próprias pontes”.
Autor desconhecido
ix
SUMÁRIO
f.
RESUMO...
..................................................................................
.......
.
.
11
ABSTRACT...
.....................................................................................
.
.
13
LISTA
DE
FIGURAS
, FOTOGRAFIAS E RETINOGRAFIAS.
......
.
.
15
LISTA DE TABELAS
.................................................
...
........
.............
.
17
LISTA DE
SIGLAS...
..........................................................................
.
18
1
INTRODUÇÃO...
.................................................................................
.
19
1.1 OBJETIVO........................................................................................... 20
2
REVISÃO DE
LITERATURA...
...........................................................
.
21
2.1 CONCEITO.......................................................................................... 21
2.2 INCIDÊNCIA......................................................................................... 21
2.3 HISTÓRICO.......................................................................................... 22
2.4 FISIOPATOLOGIA............................................................................... 22
2.5 HEREDITARIEDADE........................................................................... 25
2.5.1
Retinose Pigmentar Autossômica Dominante (RPAD
)...
...........
.
....
25
2.5.
2
Retinose Pigmentar Autossômica Recessiva (RPAR
)...
.............
....
26
2.5.3
Retinose Pigmentar Ligada ao X (RPLX
)...
......................................
.
27
2.5.4
Retinose Pigmentar Forma Digênica ou Multi
-
alélica...
...............
...
27
2.5.5
Reti
nose Pigmentar Forma
Mitocondrial...
...........................
.
.........
.
28
2.6 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS.......................................................... 28
2.6.1
Características
C
línicas
Isoladas
...............................................
.......
28
2.6.2
Características Clínicas Associadas a Outras Doenças
.................
30
2.7 DIAGNÓSTICO..................................................................................... 33
2.8 TRATAMENTO..................................................................................... 40
3
MATERIAL E
MÉTODOS...
................................................................
..
46
3.1 PACIENTES.........................................................................................
46
3.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO................................................................. 48
3.3 EXAME OFTALMOLÓGICO................................................................ 48
3.4 AVALIAÇÃO PSICOFÍSICA................................................................ 49
3.4
.1
Ca
mpimetria Computadorizada de Hum
phrey
...
......
...................
.....
49
x
3.4
.2
Avaliação Visual Psicofísica da Sensibilidade ao Contraste e da
Visão de Cores....................................................................................
51
3.5 AVALIAÇÃO ELETROFISIOLÓGICA................................................... 63
3.
5
.1
Eletrorretinograma
de campo
total
...
.........................................
.....
..
63
4
RESULTADOS...
........................................
.........................................
.
67
4.1 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS.............................................................. 67
4.2 ACUIDADE VISUAL............................................................................ 68
4.3 ALTERAÇÕES OCULARES ASSOCIADAS....................................... 70
4.4 PRESSÃO OCULAR............................................................................ 74
4.5 TESTES PSICOFÍSICOS..................................................................... 76
4.5.1
Campimetria Computadorizada de Humphrey ...............................
76
4.5.2
Avaliação psicofísica da capacidade de ordenamento de cores
com a mesma saturação e luminância pelo teste de 100 matizes
de Farnsworth-Munsell (teste FM-100) ....................................
83
4.5.3
Avaliação psicofísica da sensibilidade ao contraste espacial de
luminância (teste SCEL)....................................................................
85
4.5.4
Avaliação psicofísica da função da sensibilidade
ao contraste
temporal de luminância.....................................................................
85
4.5.5
Pranchas Pseudoisocromáticas de
Ishihara...
..............................
86
4.5.6
Avaliação de discriminação de cromaticidade (teste de Mo
llon
-
Reffin) ..................................................................................................
86
4.6 TESTES ELETROFISIOLÓGICOS..................................................... 89
5
DISCUSSÃO...
......................................
..............................................
.
97
5.1 Eletrofisiologia...................................................................................... 97
6
CONCLUSÕES.................................................................................
..
.
102
REFERÊNCIAS
...................................................................................
103
APÊNDICE
.........................................................................................
.
..
114
xi
RESUMO
O objetivo do presente trabalho foi estudar pacientes com retinose pigmentar e seus
familiares (pais e irmãos), usando métodos psicofísicos e procedimentos
eletrofisiológicos, como o eletrorretinograma de campo total. O número total de
pacientes e familiares foi de 27 sujeitos, divididos em dois grupos. O grupo 1 foi
composto de nove pacientes com retinose pigmentar e o grupo 2 por 18 familiares
dos pacientes. O grupo controle para avaliação psicofísica foi composto por 42
sujeitos pareados pela idade e de 15 sujeitos para avaliação eletrofisiológica. Os
testes psicofísicos estudados foram o teste de visão de cores das 100 matizes de
Farnsworth Munsell (FM–100), campimetria de Humphrey para campo central 30-2,
teste de sensibilidade espacial (SCEL) e temporal ao contraste de luminância
(SCTL), análise da discriminação de cores pelo teste de Mollon-Reffin (MR) cujos
parâmetros analisados foram diâmetro do circulo de área equivalente a das elipses,
excentricidade (a/b) e inclinação das elipses em graus (α). A análise inicial para a
normalidade da visão de cores foi feita com o uso das placas pseudoisocromáticas
de Ishihara. O procedimento eletrofisiológico utilizado foi o eletrorretinograma de
campo total (ERG). Os pacientes do grupo 1 só conseguiram realizar a campimetria
computadorizada de Humphrey e a eletrofisiologia devido baixa severa de acuidade
visual, impossibililitando a realização dos outros testes. No teste de FM-100 foi
constatada alteração estatisticamente significativa nos familiares dos pacintes
portadores de retinose pigmentar (grupo 2) em relação aos do grupo controle. Na
campimetria computadorizada de Humphrey os pacientes do grupo 1 apresentaram
ausência de resposta aos estímulos luminosos. Os participantes do grupo 2
apresentaram alterações não características de qualquer manifestação da retinose
pigmentar. Em relação ao SCEL, os sujeitos do grupo 2 (clinicamente sadios)
apresentaram valores de sensibilidade menores que os do grupo controle em todas
as frequências espaciais analisadas. Em relação ao SCTL não foram encontradas
diferenças significativas em praticamente nenhuma frequência temporal testada,
apenas na frequência menor (0,5 Hz) é que se observou uma alteração pouco
significativa quando comparados aos dados do grupo controle. Quanto ao MR,
houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo 2 e o grupo controle
quanto aos valores do diâmetro (em todas as elipses), ângulo α (em todas as
elipses) e a/b (elipses E1,E2,E3 e E5). No teste com as placas pseudoisocromáticas
xii
de ishihara os participantes do grupo 2 apresentaram-se com resultados dentro da
normalidade. Em relação ao ERG, os pacientes do grupo 1 apresentaram ausência
de resposta mensurável, e os pacientes do grupo 2 obtiveram respostas dentro da
normalidade com exceção dos valores medidos para o flicker no domínio das
frequëncias. Os pacientes do grupo 2 apresentaram alterações nos testes
psicofísicos que precisam ser acompanhadas, visto que não fazem parte das
características clínicas da doença. É importante ressaltar que todo familiar de
paciente com retinose pigmentar deve ser submetido a um exame oftalmológico
periódico, para posterior detecção de alguma alteração relacionada a retinose
pigmentar, mesmo sendo clinicamente sadio.
Palavras-chave: Retinose pigmentar, testes psicofísicos, eletrofisiologia.
xiii
ABSTRACT
The aim of the present work was to study patients of retinitis pigmentosa and their
families using psychophysical and electrophisiology methods using full field
electrorretinogram. The 27 subjects, were divided in two groups: group 1 was
comprised by nine patients with retinitis pigmentosa and the group 2 by 18 family
members for psychophysics and 15 for electrophysiology. The control group for
psychophysics was comprised by 42 subjects paired by age and 15 subjects for
electrophysiology. The psychophysical tests used were: Farnsworth Munsell 100
Hue Color Vision Test (FM–100), Humphrey central field 30-2 campimetry protocol,
spatial and temporal luminance contrast sensitivity test, color discrimination analysis
by the Mollon-Reffin test which the parameters analysed were the diameter of the
circle with equivalent area of the ellipses (A), ellipticity (a/b) and the inclination angle
in degrees (α). The screening for normal color vision was done with the
pseudoisochromatic Ishihara test. The electrophysiological procedure was the full
field electroretinogram (ERG). Group 1 patients only performed the Humphrey
campimetry and the ERG because they lacked the minimum acuity to perform the
psychophysical tests. Results of the FM-100 test revealed a significant statistical
difference between group 2 and control group. In group 1 patients had either, no
response or advanced scotoma with remaining islands of vision, in the Humphrey
campimetry, denoting the presence of tubular vision. Group 2 patients had no
characteristic alterations that could be indicative of any retinitis pigmentosa
manifestation. In the spatial contrast sensitivity test, group 2 subjects had values
lower those of the control group in all spatial frequencies analyzed. Their temporal
contrast sensitivity was not significantly different, except at the spatial frequency of
0,5 cpg. The Mollon-Reffin method revealed statistically significant differences
between group 2 and the control group for diameter values (all ellipses), α angle (all
ellipses) and a/b (in ellipses E1, E2, E3 and E5). The Ishihara test revealed that all
the patients of the group 2 were normal. Group 1 patients did not present a
measurable ERG response, while group 2 patients were normal in all
electrophysiological protocols, excepting temporal flicker. Results from group 1
patients were expected given the severity of the disease and the classical findings of
retinitis pigmentosa. The subjects patients from group 2 had psychophysical
alterations that need to be followed us, since they are not classical alterations.
xiv
However it is important to stress that all family members of retinitis pigmentosa
patients should be further evaluated in order to verify if some of them will develop the
disease eventually.
Key words: Retinitis pigmentosa, psychophysical tests, electrophysiology.
xv
LISTA DE FIGURAS, FOTOGRAFIAS E RETINOGRAFIAS
f.
Figura 1
Figura 2
Campo visual do olho direito.............................................................
Resposta exclusiva de bastonetes em condições escotópicas com
um estímulo branco fraco.................................................................
34
37
Figura 3 Resposta mista de cones e bastonetes obtida em condições
escotópicas com um estímulo de forte intensidade..........................
37
Figura 4
Figura 5
Potenciais oscilatórios em condições escotópicas.............................
Resposta em condições fotópicas para estudo da função
principalmente de cones.................................................................
38
38
Figura 6 Resposta exclusiva de cones, obtida em condições fotópicas, com
estímulo de flicker 30 Hz..................................................................
39
Figura 7
Figura 8
Ilustração demonstrando o sistema de prótese retiniana..................
Estratégia de teste onde são avaliados pontos até 30 graus de
ângulo visual......................................................................................
45
50
Figura 9
Fotografia 1
Estratégia da sita-standard................................................................
Campímetro computadorizado de Humphrey...................................
51
51
Figura 10 Apresentação no monitor do teste sensibilidade ao contraste
espacial de luminância e sua correlação com as freqüências
espaciais............................................................................................
53
Figura 11 Gráfico de sensibilidade ao contraste de luminância em um
participante do grupo controle...........................................................
54
Figura 12 Placa nº 14 da série de placas pseudoisocromáticas de
Ishihara..............................................................................................
56
Figura 13 Placas de Ishihara............................................................................ 57
Figura 14 Apresentação do teste das 100 matizes de Farnsworth-Munsell
pelo método de ordenamento de cores.........................................
58
Figura 15 Gráfico do teste de Farnsworth-Munsell de um paciente com
parâmetros dentro da normalidade...............................................
59
Figura 16 Apresentação no monitor do teste de discriminação de
cromaticidade (teste de Mollon-Reffin).........................................
60
xvi
Figura 17
Estímulos típicos usados no teste de limiar de discriminação de
cores pelo método de Mollon-Reffin...........................................
62
Figura 18 Elipses de discriminação de cores obtidas no teste de
discriminação de limiares de cor pelo método de Mollon-Reffin......
63
Retinografia 1 Retinografia do olho direito do paciente 1 ............................. 71
Retinografia 2 Retinografia do olho esquerdo da paciente 1 do grupo 1,
demonstrando as espículas ósseas e o grau de acometimento
macular e estreitamento vascular...........................................
72
Retinografia 3 Retinografia do olho esquerdo da paciente 3 do grupo 1,
mostrando o grau de envolvimento periférico da retinose
pigmentar ...............................................................................
73
Retinografia 4 Retinografia do olho direito da paciente 7 do grupo 1.............. 73
Figura 19
Resultado da campimetria computadorizada de Humphey do olho
direito da paciente 3, demonstrando o campo tubular.....................
82
Figura 20 Resultado da campimetria computadorizada de Humphrey do olho
esquerdo da paciente 4.....................................................................
82
Figura 21 Resultados dos testes psicofísicos de Fansworth-Munsell,
sensibilidade ao contraste espaciald e luminância, sensibilidade ao
contraste temporal de luminância dos pacientes do grupo
2(clinicamente sadios) e do grupo controle.....................................
84
Figura 22
Figura 23
Resultados dos testes de Mollon-Reffin dos pacientes do grupo 2
e dos pacientes do grupo controle...................................................
Registros de potenciais elétricos da retina, obtidos através de
eletrorretinografia de campo total.....................................................
88
91
Figura 24
Figura 25
Distribuição de energia espectral obtida através de FFT............
Registros de potenciais elétricos da retina, obtidos através de
eletrorretinografia de campo total.................................................
92
93
Figura 26 Registros e distribuição de energia espectral correspondente para
dois sujeitos A) e B), na condição de flicker......................................
94
xvii
LISTA DE TABELAS
f.
Tabela 1
Coordenadas do ponto central das elipses de discriminação de
cores, segundo o diagrama de cromaticidade da CIE 1976.....
61
Tabela 2
Especificações técnicas das condições de registro
eletrofisiológico .............................................................................
66
Tabela 3 Dados epidemiológicos dos pacientes do grupo 1........................ 67
Tabela 4 Dados epidemiológicos dos participantes do grupo 2 .................. 68
Tabela 5 Acuidade visual inicial e final dos pacientes do grupo 1............... 69
Tabela 6
Acuidade visual inicial e final dos participantes do grupo 2..........
69
Tabela 7
Pressão intra-ocular inicial e final dos pacientes do grupo 1........
74
Tabela 8
Pressão intra-ocular inicial e final dos pacientes do grupo 2........
75
Tabela 9
Resultados da campimetria computadorizada de Humphrey do
grupo 2, demonstrando as alterações encontradas......................
79
Tabela 10
Estatística descritiva para os valores de tempo implícito e
amplitude na condição de adaptação escotópica, onde apenas
os fotorreceptores bastonetes responderam.................................
95
Tabela 11
Estatística descritiva para os valores de energia espectral do
harmônico correspondente a freqüência de 30 Hz em condição
de adaptação fotópica, estimulação flicker....................................
95
Tabela 12
Estatística descritiva para os valores de tempo implícito e
amplitude da onda b, na condição de adaptação fotópica............
96
xviii
LISTA DE SIGLAS
ATP Adenosina Tri-fosfato
Células RB Células Bipolares de Bastonetes
CRX Homeobox Cone-Bastonete
C-T Citosina-timina
EPR Epitélio pigmentário da retina
ERG Eletrorretinograma
FSCN2 Retinal Fascin
GCS Glaucoma Crônico Simples
HSV-tk Herpes Simplex
ISCEV International Society For Clinical Electrophysiology Of Vision
LNEOC Laboratório de Neurofisiologia Eduardo Osvaldo Cruz
LRAT Lecitina Retinol Aciltransferase
MR Mollon-reffin
NMDA N-Metil-D-Aspartato
NRL Ziper Leucina da Retina Neural
OD Olho direito
OE Olho esquerdo
OVCR Oclusão de Veia Central da Retina
PIO Pressão intra-ocular
RDS (Perferin-2)
RHO Rodopsina
RNA-t Ácido ribonucleico transportador
RP Retinose Pigmentar
RPAD Retinose Pigmentar Autossômica Dominante
RPAR Retinose Pigmentar Autossômica Recessiva
RPLX Retinose Pigmentar Recessiva Ligada Ao X
SCEL Sensibilidade ao contraste espacial de luminância
SCTL Sensibilidade ao contraste temporal de luminância
TULP1 Tubby-Like Protein
VEP Potencial Visual Provocado
19
1 INTRODUÇÃO
As doenças degenerativas da retina têm um papel fundamental na saúde
pública, pois, ocasionam um dano visual relevante, muitas vezes atingindo a faixa
etária de atividade produtiva, a partir da segunda década de vida. Dentre as mais
frequentes encontram-se a retinose pigmentar, a coroideremia, entre outras.
A retinose pigmentar é uma doença degenerativa da retina de caráter
progressivo, que acomete inicialmente na sua forma clássica os bastonetes e o
epitélio pigmentário da retina, e nos estágios finais os cones, ocasionando um
estreitamento gradativo do campo visual, até provocar na fase terminal um campo
tubular (CARR; HENCKENLIVELY, 1998; WANG et al., 2005a).
Quanto às características clínicas pode-se observar a cegueira noturna ou
nictalopia (WELEBER, 1997), em virtude do envolvimento primário dos bastonetes,
diminuição progressiva do campo visual e acuidade visual central preservada
(GROVER et al, 1997). Nos casos mais tardios, constatou-se o aparecimento de
catarata do tipo subcapsular posterior, achado mais frequente do segmento anterior
(HENCKENLIVELY, 1982).
A retinose pigmentar pode se apresentar da forma autossômica
dominante, autossômica recessiva, ligada ao X, forma mitocondrial e forma digênica
(SALEEM; WALTER, 2002; SOUIED et al., 1998). O diagnóstico é feito basicamente
pelos achados clínicos oftalmológicos, com o exame de mapeamento de retina, e
complementado pela campimetria computadorizada de Humphrey e pelo
eletrorretinograma de campo total. Na quase totalidade dos casos com a retinose
pigmentar clássica, a visão periférica está intensamente diminuída ou ausente,
restando só uma ilhota de visão central.
A correlação entre os achados psicofísicos e eletrofisiológicos é muito
questionável. Em alguns pacientes, observou-se resposta grande e lenta no
eletrorretinograma em áreas com profundo déficit de sensibilidade psicofísica
mensurada pelo campímetro computadorizado de Humphrey, enquanto outros
pacientes demonstraram sensibilidade campimétrica relativamente normal em áreas
com ERG ausente (SEIPLE et al.,2002).
20
Várias alternativas terapêuticas já foram testadas, mas os resultados não
se apresentaram animadores. Não há método eficaz na prevenção, estabilização ou
reversão do quadro para a maioria dos casos de retinose pigmentar (WANG et al.,
2005b). A utilização de suplementos vitamínicos com vitaminas A e E, associadas ou
de forma isolada apresentaram um retardo na progressão da doença pelos testes
eletrofisiológicos, todavia, não foi constatada qualquer alteração em relação à
acuidade visual (BERSON et al, 2004b). Outras modalidades de tratamento
englobariam o transplante de fotorreceptores, a estimulação elétrica da retina,
através de chips intra ou subretinianos, terapia hiperbárica, suplementação com
luteína cujos resultados foram pífios (BERGER et al, 2003; HUMAYUN et al.,
2003;KAPLAN et al., 1997; PASANTES-MORALES et al., 2002; WEILLAND et al.,
2005).
Este estudo visa determinar se existe nos familiares (pais e/ou irmãos) de
pacientes com retinose pigmentar alguma alteração psicofísica ou eletrofisiológica,
independente da normalidade dos exames clínicos, e a partir de então, orientá-los
quanto ao acompanhamento e evolução do quadro.
1.1 OBJETIVO
§ Avaliar a função visual nos indivíduos portadores de retinose pigmentar e seus
familiares (pais e irmãos), através de exame clínico oftalmológico, testes
psicofísicos e eletrofisiológicos, observando a existência de alguma alteração nos
familiares, independente da normalidade no exame clínico.
21
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 CONCEITO
A retinose pigmentar (RP) compreende um grupo heterogêneo de
doenças hereditárias que causa degeneração primária dos fotorreceptores seguida
de descolamento das células do epitélio pigmentar retiniano da membrana de Brüch
e do acúmulo destas células em torno dos vasos sanguíneos (KIUCHI et al., 2002).
Apesar de algumas mutações genéticas serem implicadas na RP, o caminho final
comum desta doença é a morte celular por apoptose dos fotorreceptores (KIUCHI et
al., 2002; WANG et al., 2005b).
2.2 INCIDÊNCIA
A incidência da retinose pigmentar varia de acordo com o país e a raça a
serem estudados. Por exemplo, na Grã-Bretanha a forma recessiva ligada ao X
(RPLX) representa até 25% dos casos de RP, enquanto nos Estados Unidos esta
forma é de 6% a 9% dos pacientes. A incidência da RP nos Estados Unidos é de
aproximadamente 1/3700 pessoas, com média de 10% para a forma autossômica
dominante (RPAD), 84% para a forma autossômica recessiva (RPAR) e 6% para a
forma recessiva ligada ao cromossomo X (CARR & HECKENLIVELY, 1998).
A incidência global da RP é 1/3000 habitantes, chegando a afetar cerca de
1,5 milhões de pessoas e fazendo desta uma das maiores causas de cegueira na
população abaixo dos 30 anos (KIUCHI et al., 2002; SALEEM; WALTER, 2002;
WANG et al., 2005b). Segundo Pandhan e Mahomed (2002), em um estudo com
pacientes asiáticos e caucasianos até a terceira década de vida, a doença
correspondeu a 27,3 % dos casos de cegueira. Os pacientes sem história familiar
patológica prévia correspondem a 40 % dos casos (CARR & HECKENLIVELY,
1998).
22
Apesar de não haver diferença entre os sexos quanto ao grau de
acometimento da retinose pigmentar, Pearlman e Saxton (1975) sugerem que
algumas mulheres que apresentam doenças com perda lenta e progressiva de visão
periférica, como ocorre na RP, teriam uma aceleração neste processo durante o
período gestacional.
2.3 HISTÓRICO
Os primeiros achados fundoscópicos e o uso do termo retinite pigmentosa
foram atribuídos a Donders em 1855 e 1857, respectivamente. Overgün em 1744 fez
algumas observações sobre casos de famílias com cegueira noturna que,
provavelmente, representavam RP. O termo retinite pigmentosa é inadequado, já
que a inflamação não parecer ser o fator predominante na fisiopatologia. A doença
é, na verdade, uma distrofia ou degeneração geneticamente determinada e não um
processo inflamatório (UNONIUS et al., 2003).
Karpe (1945) constatou que o eletrorretinograma (ERG) era ausente em
pacientes com RP e que esse tipo de resposta eletrofisiológica ocorria em muitos
pacientes antes das alterações clínicas e oftalmoscópicas. Com o uso sistemático da
eletrorretinografia no acompanhamento dos pacientes com RP, puderam testar
separadamente os sistemas de cones e de bastonetes.
2.4 FISIOPATOLOGIA
Apesar das muitas hipóteses ainda não existe uma explicação satisfatória
para a perda difusa das células fotorreceptoras, especificamente dos cones (RIPPS,
2002). Uma das teorias propostas sugeriu que perda dos cones seja secundária a
perda de bastonetes, já que os bastonetes proporcionariam o suporte físico para os
cones (RIPPS, 2002). Mutações que rompessem a relação entre as células visuais e
seus elementos de suporte, poderiam resultar secundariamente na perda da
23
integridade estrutural e, eventualmente, morte das células fotorreceptoras (RIPPS,
2002).
A sobrevivência das células da camada nuclear interna, que pode ocorrer
até mesmo em casos avançados de retinose pigmentar, é um pré-requisito para o
sucesso da terapia gênica, do transplante de fotorreceptores ou da aplicação da
tecnologia da retina artificial baseada em microchips (RIPPS, 2002). É reconhecido
que as células bipolares podem ser ativadas e seus sinais podem ser transmitidos
via células ganglionares intactas para o córtex visual, seja através do
estabelecimento de uma população de células visuais viáveis ou pela inserção de
uma fileira de sensores, embaixo da retina restante funcionalmente intacta, capazes
de gerar sinais elétricos em resposta a estimulação fotópica (SALEEM; WALTER,
2002).
As interações celulares citadas anteriormente têm, em comum, a difusão
de substâncias através de vias extracelulares (RIPPS, 2002). RIPPS (2002) também
sugeriu uma forma mais direta de comunicação célula-a-célula o que poderia
explicar porque a morte de cones ocorre após a morte de bastonetes, resultando em
grande parte do chamado efeito “bystander” . Este termo foi cunhado por Freeman et
al. (1993) para descrever os achados obtidos por um tipo particular de terapia
genética para tumores cerebrais primários, nas quais o efeito induzido nas células,
que foram afetadas com sucesso pela associação de um gene do herpes simplex
(HSV-tk) com uma droga antiviral (ganciclovir), foi propagado para as células em
todas as partes do tumor impedindo a sua multiplicação.
RIPPS (2002) também sugeriu que as junções comunicantes servem de
caminho para que os produtos tóxicos gerados pela morte de bastonetes sejam
transmitidos para cones sadios. Não há dúvidas de que na depressão alastrante e
na expansão do infarto isquêmico cerebral ocorre transferência de íons das células
afetadas para as circunvizinhas através de junções comunicantes astrocíticas
(RIPPS, 2002) e, portanto, é possível que outros agentes possam ser igualmente
transferidos entre as células por via semelhante em diversas doenças.
A distrofia de bastonetes poderia ser a causa da morte de cones. Essa
hipótese propõe que existam fatores de sobrevivência liberados pelos bastonetes
normais, essenciais para a manutenção de cones sadios; a morte de cones
resultaria da redução desses fatores, seja por uma disfunção dos bastonetes seja
como resultado da perda progressiva de bastonetes (RIPPS, 2002).
24
Um alto nível de ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido
docosahexaenóico, representa cerca de 50% destes ácidos no segmento externo
das células fotorreceptoras e esse ácido graxo é encontrado em pequena
quantidade no soro de pacientes com retinose pigmentar (LI et al., 2001). Segundo
Berson et al. (2004b) tem sido proposto que um gradiente de concentração do ácido
docosahexaenóico existe normalmente no espaço subrretiniano entre o segmento
externo dos fotorreceptores (maior concentração) e o epitélio pigmentário da retina
(menor concentração) e que a liberação do 11-cis retinal da proteína
interfotorreceptor ligada-retinóide é facilitada quando existe esse ácido em
quantidade suficiente no espaço subrretiniano. Nos dois primeiros anos deste
estudo, nos pacientes que já recebiam a vitamina A (1500 UI/d) na sua
suplementação diária, associadamente ao ácido docosahexaenóico, constatou-se
um significante demora nas alterações do campo visual e na amplitude do ERG
flicker 30 Hz do que naqueles que recebiam só a suplementação com a vitamina A,
todavia, a partir do segundo ano de acompanhamento, o declínio da função visual
ocorreu sem alteração estatisticamente significativa nos dois grupos pesquisados
(BERSON et al., 2004a).
Strettoi et al. (2002) observaram que a degeneração dos fotorreceptores na RP
é precedida pelo acúmulo retiniano de cGMP e é correlacionada com deficiência de
atividade da cGMP-fosfodiesterase do bastonete. Grande parte dos estudos em
modelos animais tem focalizado a genética, bioquímica e morfologia da
degeneração dos fotorreceptores, dando pouca atenção para os possíveis efeitos
nas células bipolares. Também tem sido relatada diminuição do número de células
ganglionares (STONE et al., 1992) e alteração morfológica nos cones e bastonetes
remanescentes (LI et al., 1995). Os estudos em ratos com diferentes alterações de
fotorreceptores têm demonstrado que, em estados tardios de perda dessas células,
a camada nuclear interna fica menos espessa e irregular, embora a morfologia dos
fotorreceptores não se altere (JANSEN & SANYAL, 1992).
A morfologia das células bipolares de bastonetes (células RB) também se
altera. Possivelmente como conseqüência do desenvolvimento incompleto de suas
árvores dendríticas, as terminações axonais das células RB também param seu
crescimento, permanecendo com a morfologia imatura. A sinaptogênese é alterada
não apenas na camada plexiforme externa da retina do rato, mas também na
plexiforme interna (STRETOI et al., 2002).
25
2.5 HEREDITARIEDADE
A RP demonstra importante heterogeneidade genética alélica e não
alélica com diferentes modos de herança, incluindo autossômica dominante,
autossômica recessiva, recessiva ligada ao cromossomo X e, raramente, formas
digênica e mitocondrial (BOWNE et al., 2002; LI et al., 2001; SALEEM & WALTER,
2002), sendo mais freqüente a herança autossômica recessiva (BOWNE et al., 2002;
LI et al., 2001). Por exemplo, 13 genes são reconhecidamente causadores da forma
dominante de RP, 21 da forma recessiva e 5 da forma ligada ao X (BOWNE et al.,
2002).
Atualmente, sabe-se que um único gene pode causar fenótipos de
diferentes doenças com degeneração retiniana. Como exemplos pode-se observar o
ABCR (também chamado ABCA4), o gene responsável pela distrofia macular de
Stargardt forma recessiva, também ocorre na forma autossômica recessiva da
retinose pigmentar (RPAR) ou na distrofia cone-bastonete (LI et al., 2001), enquanto
a mutação da rodopsina é descrita na forma dominante da cegueira noturna
estacionária congênita e na RPAD (SALEEM & WALTER, 2002).
2.5.1 Retinose Pigmentar Autossômica Dominante (RPAD)
A herança autossômica dominante corresponde a cerca de 20 a 25 % de
todos os casos (SALEEM; WALTER, 2002; WANG et al., 2005b). A mutação da
rodopsina é a causa mais freqüente desse tipo de RP (MENDES et al., 2005). Os
principais genes ligados a RPAD são os seguintes: RHO (rodopsina), RDS (perferin-
2), NRL (ziper leucina da retina neural), CRX (homeobox cone-bastonete), FSCN2
(retinal fascin), PRPC8 (RNA precursor de fator de processamento C), RP1 e
PRPF31 (RNA precursor de fator de processamento) (BERSON et al., 2002;
DIETRICH et al, 2002; WANG et al., 2005a). O RHO, localizado no cromossomo
3q21-25, é o mais comum gene implicado nesta forma de retinose pigmentar e
26
responde por aproximadamente 25 a 30 % de todos os casos, na maioria das
populações (WANG et al., 2005a), estando inclusive interligado ao nível de
comprometimento ocular (BERSON et al, 2002). Segundo Berson et al. (2002), a
função ocular varia significantemente de acordo com a região alterada pela mutação,
sendo a forma mais leve quando atinge o espaço intradiscal e a mais severa o
citoplasma.
A maioria dos genes da RPAD tem expressão específica a retina e
envolve proteínas com função específica dentro do sistema visual. Estas proteínas
visuais podem ser componentes da cascata de fototransdução, o processo que
converte fótons num sinal neuronal do ciclo visual que recicla o cromóforo da
rodopsina, 11-cis-retinaldeído. Alternativamente, as proteínas visuais podem ser
necessárias para o desenvolvimento ou a estrutura dos fotorreceptores (SALEEM &
WALTER, 2002). Mutações nos genes PRPC8 e PRPC31 podem levar a ineficiência
no metabolismo da opsina, diminuindo os níveis de opsina dos bastonetes
disponíveis. Como a demanda pela opsina dos bastonetes é alta, a diminuição da
sua disponibilidade levará à degeneração retiniana (SALEEM & WALTER, 2002).
2.5.2 Retinose Pigmentar Autossômica Recessiva (RPAR)
A RPAR é responsável por 50 a 60 % dos casos de RP e pela maioria dos
casos esporádicos (HARTONG; BERSON; DRYJA, 2006). Hartong, Berson e Dryja
(2006) relataram em seus estudos que todos os casos isolados, ou seja, aqueles em
que os pacientes portadores de RP apresentam familiares sem a doença, são
autossômicos recessivos. Existem 17 loci identificados como causadores da RPAR e
muitos destes são também relacionados ao desenvolvimento de fotorreceptores,
componentes da cascata de fototransdução ou ao ciclo visual (SALEEM; WALTER,
2002).
A maioria dos pacientes com esta forma de RP é míope. A hipermetropia
associada com a RP é menos comum, exceto nos casos de RP congênita, como na
amaurose congênita de Leber. Todavia, já foi sido reportada severa hipermetropia e
diâmetro axial do globo ocular menor que 20 mm em quatro gerações de uma família
com início precoce de RPAD (ELLIS, 2005).
27
2.5.3 Retinose Pigmentar Ligada ao X (RPLX)
A retinose pigmentar ligada ao X é a forma mais severa da doença,
acomete 16 a 33 % da totalidade dos casos de RP e é geneticamente heterogênea
com 5 diferentes loci identificados (RP2, RP3, RP6, RP23 e RP24).
A maioria dos pacientes afetados é do sexo masculino e apresenta início
precoce dos sintomas visuais com cegueira noturna e constrição do campo visual,
até mesmo antes dos 20 anos de idade (LIU et al., 2002). A acuidade visual central e
a visão de cores podem, entretanto, estar preservadas até nos estágios avançados
da doença (YANG et al., 2002).
Segundo Hoffman e Birch (1995), em um estudo onde abordam a história
natural da perda funcional de bastonetes, os pacientes com a RP ligada ao X
apresentam uma piora significantemente mais rápida no ERG do que aqueles com
outros tipos de herança. Nesse estudo, os autores também observaram baixos
níveis do ácido docosahexaenóico nas hemácias destes pacientes quando
comparados com a população controle.
Segundo Souied et al. (1997), existem duas formas de apresentação de
retinose pigmentar ligada ao X. A primeira forma consiste de um início precoce com
alta miopia enquanto a segunda começa mais tardiamente com cegueira noturna e
miopia baixa ou ausência de defeito refracional.
2.5.4 Retinose Pigmentar Digênica ou Multi-alélica
Esta forma apresenta um interessante modo de transmissão da retinose
pigmentar. Estas famílias segregam mutações nos genes RDS/perpherin2 e
ROM1.Os indivíduos afetados, com mutações nos dois genes, apresentam uma
forma severa da doença enquanto aqueles que herdam somente mutação em um
dos genes são fenotipicamente normais. Na primeira geração, o indivíduo afetado
parece herdar a doença da forma autossômica recessiva e os pais, que são
28
portadores de mutações em um dos genes, são fenotipicamente normais. Todavia,
um indivíduo afetado transmite a doença de uma forma autossômica dominante, mas
numa freqüência de 25 %, diferente daquela esperada de 50%, desde que RDS e
ROM1 não estejam geneticamente ligados (SALEEM; WALTER, 2002).
2.5.5 Retinose Pigmentar Mitocondrial
Uma família irlandesa apresentou RP e progressiva perda auditiva,
sintomas idênticos com a síndrome de Usher tipo III. No entanto, o padrão de
segregação encontrado foi compatível com herança autossômica dominante, ligada
ao X ou de transmissão maternal. Não existe transmissão desta doença de pai para
filho nesta família e anormalidades musculares e cardíacas estão presentes
(SALEEM & WALTER, 2002).
2.6 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
2.6.1 Características Clínicas Isoladas
A retinose pigmentar é geralmente uma doença confinada ao olho, no
entanto, 20 a 30 % dos casos têm doença não-ocular associada, chegando a
envolver cerca de 30 síndromes diferentes (HARTONG; BERSON; DRYJA, 2006).
A adaptação ao escuro, a angiografia fluoresceínica e os testes
eletrofuncionais tem se revelado alterados não somente na retina afetada, como
também na retina aparentemente sadia, indicando que mesmo as áreas que
parecem normais ao exame oftalmoscópio, também estão comprometidas (VAN
WOERKOM & FERRUCCI, 2005). Geralmente, quando as anormalidades
oftalmoscopicamente detectáveis estão presentes, existe um alto grau de simetria
entre os olhos. Em alguns casos, o diagnóstico pode ser tardio, em virtude da
ausência de pigmentos, sendo denominada RP sem pigmento, que não é
29
considerado um subtipo da RP (WELEBER, 1997). O nervo óptico geralmente é
pálido, contudo, em casos leves, pode ter coloração normal (CARR &
HECKENLIVELY, 1998).
A forma clínica clássica da retinose pigmentar compreende os seguintes
sintomas e sinais: cegueira noturna (nictalopia) com início na adolescência, perda
progressiva da visão na região periférica intermediária da retina, levando à visão
tubular na fase adulta, e preservação da visão central na maioria dos casos
(BOWNE et al., 2002, UNONIUS et al., 2003).
A aparência clássica do envolvimento retiniano na RP avançada inclui
atenuação dos vasos retinianos, granularidade do epitélio pigmentar retiniano,
migração do pigmento para a periferia retiniana, e depósitos desses pigmentos nos
espaços intersticiais que circundam os vasos retinianos, principalmente o ramo
venoso, para formar acúmulos de variados tamanhos ou em formato de espículas
ósseas. A perda de pigmento das células do epitélio pigmentar permite uma maior
observação dos vasos da coróide subjacente. Esta retinopatia pigmentar pode
também ocorrer em pacientes HIV positivos com retinite viral submetidos a injeções
intravítreas seqüenciais de fomivirsen (UWAYDAT & LI, 2002).
Uma característica clínica marcante em pacientes com retinose pigmentar
é a perda insidiosa e progressiva do campo visual. Com a progressão da doença,
ocorre uma retração sintomática do campo visual, apesar de inicialmente,
apresentar-se somente com um escotoma em anel, levando a atingir a média
periferia e ocasionando finalmente, a formação de uma pequena área de visão
central, algumas vezes associada a uma ilha de visão temporal (CARR &
HECKENLIVELY, 1998). A perda de campo visual pode chegar, em média, a 4,6 %
ao ano (UNONIUS et al., 2003).
A acuidade visual é a medida mais freqüentemente monitorada nos
estudos clínicos oftalmológicos (GROVER et al., 1997). A acuidade visual central
geralmente está poupada nos casos de RP, mesmo quando o campo visual
periférico está quase todo perdido (WANG et al., 2005b). A severidade da baixa de
acuidade visual tem correlação ao tipo de herança encontrada. Pacientes com RPAD
permanecem com visão satisfatória acima dos 60 anos quando comparados com os
casos de RP autossômica recessiva ou a forma ligada ao X. Casos com RP ligada
ao X geralmente apresentam baixa severa de acuidade visual (20/200 ou pior) em
torno dos 30 a 40 anos. Este quadro não se aplica quando a RP está associada a
30
uma síndrome específica (GROVER et al., 1997). A visão de cores na retinose
pigmentar está geralmente preservada, até que a visão chegue a 20/40 ou pior.
(WELEBER, 1997).
A baixa de visão central nos pacientes com RP pode estar relacionada a
diversas alterações, tais como: edema cistóide de mácula, pregueamento da
membrana limitante interna, vazamento vascular retiniano difuso e fibrose pré-
retiniana macular (WELEBER, 1997). O edema macular cistóide encontradado na
retinose pigmentar tem características similares aquele observado em outras
doenças e pode ser tratado com inibidores da anidrase carbônica, como a
acetazolamida, agindo na redução do edema através de uma diminuição na
permeabilidade da barreira hemato-retiniana e aumento da remoção de fluído
subrretiniano (MOLDOW et al., 1998). Uma alternativa para o tratamento do edema
macular cistóide observado nestes casos é a injeção intravítrea de triancinolona,
quando a terapia com a acetazolamida não for eficaz (OZDEMIR et al., 2005). Nos
estudos de Sandberg et al. (2005) observaram que nos pacientes com retinose
pigmentar, tanto o afinamento da retina, causado pela perda de fotorreceptores,
quanto o edema retiniano na mácula, demonstrados pela tomografia de coerência
óptica, poderiam estar associados à diminuição da visão central. Segundo Apunskin
et al. (2004) o uso da tomografia de coerência óptica é fundamental no diagnóstico e
monitorização do edema macular cistóide por apresentar maior sensibilidade em
relação a angiografia fluoresceínica e ao mapeamento de retina (APUSHKIN et al.,
2004).
Outra forma de apresentação clínica da RP é a retinose pigmentar
inversa, que é uma forma rara da retinose pigmentar, tendo sido inicialmente
descrita por Wilmer em 1991, localizando-se no pólo posterior e está dividida em
dois tipos: pericentral e central, dependendo do envolvimento macular (MOREIRA et
al., 1995).
2.6.2 Características Clínicas Associadas a outras Doenças
No segmento anterior a catarata destaca-se como a complicação mais
comumente observada na retinose pigmentar. A prevalência de catarata nos
31
pacientes acometidos por esta doença, com idade entre 20 e 39 anos, varia de
acordo com o tipo de herança encontrada, sendo aproximadamente 52 % para
autossômica dominante, 39 % para autossômica recessiva e 72 % ligada ao X. O
tipo mais comum de catarata é a subcapsular posterior (HECKENLIVELY, 1982). Os
pacientes também apresentam uma marcante liquefação e degeneração da porção
anterior do corpo vítreo, podendo ocasionar como complicação pós-cirurgia de
catarata por facoemulsificação, constrição da cápsula anterior e deslocamento da
lente intra-ocular para posição excêntrica (HAYASHI et al., 1999).
A associação entre retinose pigmentar e ectopia do cristalino tem sido
raramente descrita. Sato et al. (2002) descreveram dois casos com herança
autossômica recessiva. Esses pacientes eram membros de uma mesma família e
apresentavam, além desses achados, microcefalia e retardo mental, sem história de
consanguinidade dos pais (SATO et al., 2002).
A associação do retinose pigmentar e glaucoma é um achado incomum.
Até o momento não houve realmente um consenso se há uma relação de causa e
efeito entre as duas doenças ou se esta associação não é uma simples coincidência.
Ainda não se comprovou se o aparecimento do glaucoma é dependente de fatores
propiciados pela RP, todavia o prognóstico visual neste caso é mais reservado,
provavelmente em virtude da somatória de fatores lesivos das duas doenças em
relação à retina e ao nervo óptico (MALTA et al., 1994).
A associação de retinose pigmentar com doenças vasculares trombo-
oclusivas, como a oclusão de veia central da retina (OVCR), é raramente descrita. O
mecanismo histopatológico da oclusão venosa associada à retinose pigmentar
consistia na migração das células do epitélio pigmentario retiniano para a retina
interna, formando uma camada contínua em torno dos vasos sanguíneos,
proporcionando espessamento das paredes vasculares e, frequentemente oclusão
do lúmen vascular (PAXHIA; TING; FEKRAT, 2001).
O descolamento de retina é uma complicação rara em pacientes com RP.
Rani et al. (2005) descreveram um caso de descolamento de retina tracional num
portador de síndrome de Usher tipo II. Neste caso como não foram observados
vasos telangiectásicos, roturas retinianas ou focos inflamatórios, sugere-se que pode
ser uma alteração primária, mas rara quando associada a degeneração retiniana.
A retinose pigmentar pode se desenvolver também secundariamente a
traumas e doenças inflamatórias ou infecciosas da retina, como sífilis, rubéola,
32
influenza, varicela, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada e toxoplasmose (NAKANAMI
et al., 1980). Nakanami et al. (1980) descreveram um quadro de RP associada à
toxoplasmose ocular em seis pacientes. A unilateralidade observada nesse trabalho
não condiz com RP, que é geralmente bilateral. Nesse estudo os pacientes
apresentaram alterações oftalmológicas típicas de lesões por toxoplasmose ocular,
com retinocoroidite e desenvolvimento subseqüente de lesões de papila, vasos e
epitélio pigmentário da retina com a presença de depósitos de pigmentos com
aspecto de osteoclastos, além de alterações do campo visual e do
eletrorretinograma.
A retinose pigmentar também pode estar associada a diversos quadros
sindrômicos. A síndrome de Usher, que é uma das mais frequentes, causa surdez
sindrômica recessiva e estima-se acometer cerca de 3 a 6 % da população
congenitamente surda, 18 % dos casos de retinose pigmentar e mais de 50 % da
população com associação de deficiência visual e auditiva (ASTUTO et al., 2002;
DINIZ JUNIOR et al., 1997). A classificação padrão da síndrome de Usher
reconhece três tipos distintos (ASTUTO et al., 2002; DINIZ JUNIOR et al., 1997;
TSILOU et al., 2002). O Tipo I caracteriza-se por severa a profunda alteração
congênita da audição, disfunção vestibular e degeneração retiniana que se inicia na
infância, além de retardo no desenvolvimento neuropsicomotor. No Tipo II a
alteração da audição é de moderada a severa, função vestibular normal e
degeneração retiniana de início tardio, podendo também haver queixa de disfunção
olfatória. O Tipo III, a forma menos comum dessa síndrome, apresenta-se com perda
auditiva progressiva e alterações variáveis das funções retiniana e vestibular
(HARTONG; BERSON; DRYJA, 2006).
Outra forma importante de retinose pigmentar sindrômica é a Síndrome de
Bardet-Biedl, na qual o grau de degeneração retiniana varia, e é associada a
obesidade, imparidade cognitiva, polidactilia, hipogenitalismo e doença renal. A
síndrome de Bardet-Biedl corresponde de 5 a 6 % dos casos de retinose pigmentar.
Dez genes foram relacionados a essa síndrome, e ligados a 70 % dos casos. O
padrão de herança é autossômico recessivo (HARTONG; BERSON; DRYJA, 2006).
No diagnóstico diferencial, estão relacionadas doenças que acometem a
mácula, com áreas de atrofia e/ou alterações pigmentares, fazendo parte deste
grupo a distrofia cones-bastonetes, a doença de Stargardt e a doença de Best
(MOREIRA et al., 1995).
33
Na distrofia cones-bastonetes, a perda da visão central, da visão de cores
e o desenvolvimento precoce de nictalopia são fundamentais para o diagnóstico. O
início dos sintomas geralmente ocorre na idade adulta, podendo os pacientes
apresentarem somente evidência clínica e eletrofisiológica de distrofia de cones.
Com a progressão da doença ocorre alteração pigmentar na mácula e discreto
estreitamento de vasos retinianos, evoluindo para um padrão de tipo “olho de boi” e
mais tardiamente aparecem a palidez temporal e as telangiectasias dos capilares do
disco óptico (GANS, 1997).
Na doença de Stargardt ocorre o acometimento da retina em idade
precoce, muitas vezes na infância, desenvolvendo perda visual que pode,
inicialmente, não estar associada a qualquer evidência de atrofia do EPR, só que
com a progressão observa-se alteração macular e a aparência característica de
pequenas manchas amareladas caracterizando atrofia do EPR. Estas manchas
apresentam variação quanto ao tamanho, formato e distribuição, e quando
localizadas na média periferia adotam frequentemente um padrão reticular ou
trirradiado (GANS, 1997).
A doença de Best é uma doença autossômica dominante com penetrância
e expressividade variáveis e pode ser detectada na primeira semana de vida,
contudo, na maioria dos casos, a retina permenecerá normal nos primeiros meses
ou anos de vida. Em idade precoce (infância), os pacientes podem desenvolver uma
lesão viteliforme, subretiniana, circunscrita, bem delimitada, com aspecto de “gema
de ovo” na mácula, ao nível do EPR. Nesta fase, a acuidade visual ainda encontra-
se preservada, contudo com a progressão da doença, estas lesões podem romper,
ocasionando a formação de depósitos subretinianos, múltiplos e irregulares,
produzindo um aspecto de “ovos mexidos”. Pode haver evolução para atrofia do
EPR ou para fibrose subretiniana, sendo que em alguns casos, existe evidência de
neovascularização coroidiana e descolamento hemorrágico da mácula com piora
substancial da visão central (GANS, 1997).
2.7 DIAGNÓSTICO
34
O diagnóstico é baseado fundamentalmente nos achados clínicos, como a
nictalopia e alterações oftalmoscópicas da retina e pode ser corroborado pelos
resultados da campimetria computadorizada de Humphrey e do eletrorretinograma
de campo total.
A perimetria ou campimetria é um excelente método no diagnóstico e
acompanhamento da RP como também em muitas outras doenças oculares e
neurológicas que apresentam defeitos de campo visual, como por exemplo o
glaucoma. A análise dos resultados de campo visual pode facilitar o diagnóstico
precoce e uma monitorização mais minuciosa da progressão destas doenças,
aumentando as chances de um tratamento mais eficaz (HALEY, 1987).
O campo visual normal se estende 110
0
temporal, 60
0
nasal e superior e
75
0
inferior (figura 1). A maioria dos testes de campo visual inicialmente concentra-
se nos 30
0
centrais. A sensibilidade visual é bem maior no centro da fóvea e diminui
à medida que se aproxima da periferia. O campo de visão é comumente
representado como um vale ou uma ilha de visão (HALEY, 1987).
Uma área do campo visual que o paciente pode perceber alguns
estímulos, mas onde existe uma sensibilidade menor que a normal é chamada de
escotoma relativo, enquanto que uma área que mesmo com o estímulo máximo
aplicável, não é detectada é denominada de escotoma absoluto (HALEY, 1987).
Campo visual do
olho direito.
Figura 1 – Campo visual do olho direito, sendo 60
o
superior e nasal, 75
o
inferior e
110
o
temporal. Fonte: PILTZ & DRANCE, 1998.
35
Na quase totalidade dos casos de RP, o campo visual encontra-se
alterado, sendo que o defeito mais precocemente encontrado é um escotoma
relativo que se desenvolve na periferia intermediária e aumenta com a progressão
da doença, chegando à periferia retiniana e formando ilhas de visão periféricas
remanescentes, geralmente temporais, que podem ser perdidas antes da contração
do campo visual central para o nível de cegueira legal (campo visual menor ou igual
a 20
o
). Comumente, as ilhas periféricas do campo visual remanescente apresentam
uma diminuição da sensibilidade retiniana. A média de progressão da perda
campimétria é geralmente lenta e inevitável. Na maioria dos pacientes, a perda de
campo visual só é informada, quando houver considerável diminuição da visão
central remanescente (WELEBER, 1997).
Quanto às alterações psicofísicas, Greenstein et al., (1984) observaram
em seus estudos que a perda de sensibilidade do sistema de cones é um achado
comum em pacientes com retinose pigmentar. As medidas densitométricas
demonstraram uma diminuição da quantidade de pigmento de cones e os testes
psicofísicos têm constatado uma densidade reduzida de pigmento dos cones. Os
estudos histopatológicos de olhos com retinose pigmentar em grau avançado têm
demonstrado que os fotorreceptores das áreas retinianas periférica foveais tem o
segmento externo mais curto, torcido e/ou distorcido. A falta de alinhamento dos
fotorreceptores resultaria na diminuição da captação de um estímulo, mesmo com
grande intensidade (GREENSTEIN et al ., 1984).
Segundo Seiple et al.,(1993), mesmo tendo sido demonstrado por
diversos estudos de que a perda de sensibilidade dos fotorreceptores existe, é difícil
afirmar quais os locais da retina responsáveis por essa perda. No seu trabalho,
houve a associação entre mediadas psicofísicas e o uso do eletrorretinograma focal
com o intuito de mapear a retina e tentar localizar as prováveis áreas de
comprometimento retiniano, já que resultados diferentes podem ser esperados no
eletrorretinograma focal e nas medidas psicofísicas, dependendo do nível em que os
fotorreceptores forem acometidos. Por exemplo, a perda de cones perifoveais e
conseqüentemente perda da área do campo visual correspondente terá uma grande
repercussão no eletrorretinograma, contudo, não haverá um grande efeito nas
mediadas psicofísicas, se forem realizadas na fóvea (SEIPLE et al.,1993).
36
O eletrorretinograma e os testes psicofísicos demonstraram, em um
grande número de casos de retinose pigmentar clássica, que existe uma boa função
residual de cones. Os termos cone-bastonete e bastonete-cone têm sido usados se
referindo a várias doenças retinianas e são derivados dos tipos de alterações
observadas no eletrorretinograma e denominam o envolvimento maior de cones ou
bastonetes, ou seja, compara-se a amplitude da onda b no ERG fotópico (resposta
dos cones) com aquela no ERG escotópico (resposta dos bastonetes). Se a
amplitude da onda b fotópica está mais reduzida que a amplitude da onda b
escotópica, diz-se que a disfunção cone-bastonete está presente. Do contrário, é
observada a disfunção bastonete-cone
A importância do ERG reside na documentação objetiva da função da
retina, uma vez que é apenas discretamente influenciado pelas opacidades dos
meios ópticos e é um registro isolado da atividade elétrica de outras estruturas
visuais mais centrais, uma vez que não depende da função do nervo óptico, das vias
ópticas e das áreas e centros visuais do mesencéfalo, diencéfalo e telencéfalo
(ARDEN, 1991). O ERG tradicional pode ser obtido a partir da estimulação global ou
focal da retina, assim permitindo detectar anormalidades retinianas globais ou
localizadas.
O protocolo básico da ISCEV é o seguinte:
a) ERG com um flash fraco de luz (resposta maior dos bastonetes) em olhos
adaptados ao escuro (Figura 2);
b) ERG com um flash intenso de luz em olhos adaptados ao escuro (Figura 3);
c) Potenciais oscilatórios (Figura 4 );
d) ERG com um flash intenso de luz (resposta maior dos cones) em olhos adaptados
ao claro (Figura 5);
e) ERG para um estímulo repetido rapidamente (flicker) (Figura 6).
37
Figura 2 - Resposta exclusiva de bastonetes em
condições escotópicas com um estímulo branco
fraco. Extraída de De Mendonça; Takahashi, (2010).
Figura 3 - Resposta mista de cones e bastonetes obtida
em condições escotópicas com um estímulo de forte
intensidade. A onda a de amplitude e latência dentro da
normalidade demonstra a função dos fotorreceptores. A
onda b, com amplitude e latência normais demonstra a
função das camadas mais internas da retina (células
bipolares e células de Müller). Extraída de De Mendonça;
Takahashi, (2010).
38
Figura 5 – Resposta em condições fotópicas para
estudo da função principalmente de cones.
Extraída de De Mendonça; Takahashi, (2010).
Figura 4 – Potenciais oscilatórios em condições
escotópicas. Extraída de De Mendonça; Takahashi, (2010).
39
Segundo Tzekov et al., (2003) demonstraram que as alterações
patológicas observadas na retina externa, como a sinaptogênese anormal, a
diminuição da produção de algumas proteínas dos cones, diminuição da atividade
mitocondrial nos cones e alteração nas células de Müller cincunvizinhas podiam
afetar a função dos cones e os parâmetros da onda a. Um fator adicional para as
alterações da fototransdução dos cones seria a redução do fluxo sangüíneo, seja
retiniano ou coroidal (TZEKOV et al., 2003). Nesse trabalho pode-se demonstrar que
a RPLX foi a forma mais severa da doença, a RPAR teve um lugar intermediário em
termos de severidade da disfunção dos fotorreceptores e a RPAD a forma mais
branda (TZEKOV et al., 2003).
Os estudos de Birch et al.(2002) enfocaram as medidas quantitativas de
fototransdução nos cones e bastonetes e apresentaram um protocolo para a
medição das ondas a somente de bastonetes e de cones isolados, visando uma
melhor compreensão do mecanismo de fototransdução. Hamasaki et al. (2002)
concluíram que a latência da onda a do ERG nos pacientes com retinose pigmentar
não seria uma medida confiável e observaram também que os pacientes com RP
apresentaram amplitudes da onda a e da onda b reduzidas e um atraso no tempo de
resposta fotópica e escotópica do ERG.
Figura 6 – Resposta exclusiva de cones, obtida em
condições fotópicas, com estímulo de flicker 30 Hz.
Extraída de De Mendonça; Takahashi, (2010).
40
Segundo De Mendonça & Takahashi (2010) “as medidas dos potenciais
oscilatórias não apresentam origens bem definidas e suas amplitudes não tem
importância clínica. O essencial é considerar a sua presença ou ausência e a sua
morfologia”.
2.8 TRATAMENTO
O tratamento da retinose pigmentar é incerto, já se tentaram várias
alternativas com resultados desalentadores. Tanto o uso da vitamina A (palmitato de
vitamina A 15.000 UI/dia) como também a estimulação elétrica ou autotransfusão de
sangue ozonizado no tratamento de pacientes em Cuba não apresentaram nenhum
benefício (BERSON et al., 1996).
O estudo desenvolvido por Berson e cols. (2004a) num período de 2
anos, em que houve uma complementação do ácido docosahexaenóico na dose
1200 mg/d associada a suplementação diária de vitamina A (palmitato de vitamina A
15.000 UI/dia), demonstrou um retardo no declínio da sensibilidade do campo visual
e na amplitude de 30 Hz do ERG daqueles que ingeriram somente a vitamina A por
dois anos (BERSON et al., 2004a). Já num outro estudo de Berson e cols. (2004b)
num período superior a 4 anos com essa mesma associação não se observou
alteração no curso da doença (BERSON et al., 2004b).
Uma forma de tratamento clínico é a suplementação de luteína, que
juntamente com a zea-xantina, são os principais componentes do pigmento macular,
e formam um complexo carotenóide de coloração amarelada localizado dentro dos
axônios dos fotorreceptores e na camada plexiforme interna da retina central.
Segundo Aleman et al., (2001) sugeriram que o pigmento macular tem um papel
importante na proteção da visão central do dano oxidativo, e este dano poderia ser
parcialmente implicado na baixa de visão observada em doenças degenerativas
retinianas. Neste trabalho foi feita a suplementação diária de 20 mg de luteína no
período de 6 meses, contudo, não houve melhora na visão central dos pacientes.
O tratamento com suplementação vitamínica e de substâncias com forte
poder anti-oxidante poderia retardar a redução do campo visual segundo Pasantes-
Morales e cols. (2002). Neste estudo foi feito a administração diária de taurina (um
41
grama), diltiazen (30 mg) e vitamina E (400 mg), cujo o mecanismo de ação destas
drogas permanece indefinido. Existe evidência dos efeitos protetores da taurina nos
fotorreceptores, quando expostos a vários processos de oxidação. Além disso, a
deficiência de taurina resultaria em disfunção e morte dos fotorreceptores. A
vitamina E é também conhecida como um anti-oxidante e protegeria a estrutura dos
fotorreceptores. A escolha do diltiazen para fazer parte deste estudo foi feita através
da sua ação de proteção dos fotorreceptores a lesões químicas (PASANTES-
MORAELS et al., 2002).
Atualmente, uma das alternativas terapêuticas cirúrgicas para a retinose
pigmentar é a estimulação do nervo óptico através de uma prótese visual. Segundo
Humayun et al. em 1996, a percepção focal de luz observada nos pacientes cegos
através da estimulação elétrica da retina interna sugere que a malha neural interna,
ou seja, as camadas de células ganglionares e bipolares retinianas, esteja presente
e funcionalmente intacta (KAPLAN et al., 1997).
O uso de uma prótese retiniana deve obedecer algumas funções básicas
para que possa restabelecer o senso visual para o paciente. Primeiramente, o
implante deve detectar luz de fontes ou refletidas de superfícies na parte física do
implante, e então, a luz deve ser transduzida para um estímulo artificial, e por
conseguinte esse estímulo ao atingir a retina produzirá uma resposta. Além disso, a
prótese deve ser segura e eficaz, confortável para os pacientes e funcional no corpo
humano por décadas (WEILLAND et al., 2005). Os tipos de implante retiniano são
definidos principalmente pela localização anatômica da interface do eletrodo,
podendo ocorrer no córtex cerebral, no espaço epirretiniano, subretiniano ou através
da estimulação do nervo óptico (HOSSAIN et al., 2005; MAYNARD, 2001).
Os pacientes submetidos aos implantes corticais referiram observar
flashes de luz ou fosfenos, que são percepções visuais bem abaixo dos limites de
segurança e saturação do estimulador, de tamanho razoavelmente pequeno e
difusamente distribuídos no campo visual. Uma das desvantagens é que a grande
quantidade de eletrodos leva a irritação das meninges, causando dor em torno dos
implantes (HOSSAIN et al., 2005).
Segundo Delbeke et al. (2002) um grande número de células
ganglionares pode sobreviver, mesmo quando a camada fotossensível da retina já
foi perdida completamente. Este fato tem levado alguns grupos de pesquisa a
explorar a possibilidade de estimulação retiniana direta através de eletrodos
42
subretinianos entre a retina e a coróide ou dispositivos epiretinianos localizados
entre o vítreo e a retina. Segundo Weiland, em que apesar da dramática redução do
estímulo sensorial, ocorre um ganho de função, o mesmo pode ser obtido com as
próteses retinianas. Corroborando essas pesquisas, Humayun et al.(1999) em um
estudo post-mortem com olhos analisados morfometricamente de pacientes com
retinose pigmentar que apresentavam pouca ou nenhuma visão, demonstraram que
menos de 4 % dos núcleos permaneciam na camada nuclear externa. Em contraste,
a camada de células ganglionares continha 30 % e a camada nuclear interna 80 %
dos seus núcleos. Em virtude desta degeneração trasneuronal limitada, o implante
retiniano poderia estimular os neurônios retinianos remanescentes e promover uma
visão útil (HUMAYUN, et al, 1999).
No estudo de Delbeke et al. (2002) sobre o implante de prótese retiniana
foi utilizada uma técnica mais simples e facilmente disponível, com o uso de um
eletrodo implantado em torno do nervo óptico de um voluntário cego. Os resultados
deste estudo demonstraram o potencial da prótese do nervo óptico. Uma visão
artificial de baixa resolução pode ser esperada, mas irá requerer extenso
treinamento (DELBEKE et al., 2002).
No trabalho de Humayun et al. (1999) o sistema de prótese retiniana
eletrônica é formado por uma parte externa com uma câmera e um chip processador
de imagem montado em um óculos. Estes equipamentos eletrônicos poderiam
capturar e converter uma cena visual em pixels. Em seguida, os dados da imagem
seriam enviados através de um link de telemetria (sinal modulado laser ou
freqüência de rádio) para um microchip retiniana implantado intraocularmente. Este
chip converteria os dados da imagem transmitida e produziria um padrão apropriado
de pequenas correntes elétricas para ser aplicado por meio de duas grades
dimensionais de eletrodos estreitamente posicionados sobre a retina. Cada eletrodo
assim estimularia neurônios retinianos subjacentes, o que resultariam na percepção
de pontos de luz em cada ponto de estimulação (Figura 3).
Vários eletrodos ativados proporcionariam a formação de um padrão
visual composto de pontos individuais de luz recriando a imagem semelhante a
combinação de como os pontos são impressos em uma impressora matricial para
formar uma letra. À primeira vista, podia parecer ideal para projetar um dispositivo
implantável uma peça com detecção de luz, processamento de imagens, geração
atual e uma matriz de eletrodo em um chip eletrônico implantado intraocularmente,
43
no entanto, observou-se que o protótipo consistiria em subsistemas discretos com a
maioria dos componentes eletrônicos extra-oculares devido: (a) não se conheceria a
potência suficiente que poderia ser transmitida sem fio sem elevar a temperatura da
retina para níveis prejudiciais e; (b) não se saberia de quanto seria a extensão da
imagem processada que seria necessária para regenerar a imagem, quando grupos
de neurônios seriam estimulados por padrões de campos elétricos no espaço
extracelular. A manutenção dos componentes eletrônicos extra-oculares (como a
câmera e equipamentos eletrônicos de processamento de imagem) permitiria
upgrades sem submeter o paciente a outras cirurgias com implantes mais modernos
(HUMAYUN et al., 1999)(Figura 7).
No caso de implantes subrretinianos, um dispositivo siliconado
micromanufaturado chamado de dispositivo microfotodiodo semicondutor seria
colocado atrás da retina entre a esclera e as células bipolares, onde a luz incidente
se transformaria em potenciais elétricos que estimulariam as células bipolares para
formar a sensação visual. Existem pré-requisitos fundamentais que uma prótese
subretiniana deveria ter para que se torne uma opção viável de prótese visual, tais
como: a) deveria ser possível fabricar os dispositivos numa configuração
suficientemente densa para arranjar os fosfenos com mínimo de espaçamento; b) os
dispositivos deveriam ter, de uma forma ideal, um arranjo dinâmico que não
interferisse com as atividades normais dos pacientes com o implante; c) os
microfotodiodos deveriam ter intensidade suficente para estimular as células
bipolares remanescentes a produzir fosfenos detectáveis; d) a biocompatibilidade do
dispositivo, envolvendo os materiais necessários para sua produção, os
procedimentos de implantação e o seu design, contribuiriam para sua funcionalidade
por um longo período (CHOW et al., 2004; MAYNARD, 2001).
A localização do implante epirretiniano é na membrana limitante interna,
entre vítreo e a retina. Atualmente, os protótipos dos implantes epirretinianos tem
sido testados em humanos e são ligados a uma câmera para a aquisição das
imagens. As imagens são processadas por um processador externo e as
informações são transmitidas para o implante. Então, o implante recebe os dados
transmitidos e os converte para um padrão de estimulação elétrica, aplicado para
excitar os neurônios retinianos remanescentes (WEILLAND et al., 2005). Baseado
em recentes publicações de modelos de estimulação extracelular da retina humana,
o implante epirretiniano estimularia provavelmente tanto os corpos celulares das
44
células ganglionares como os seus axônios localizados na periferia, mesmo na
ausência de fotorreceptores ou do circuito retiniano (amácrinas, bipolares e células
horizontais) remanescente (MAYNARD, 2001).
Outro opção de tratamento é a estimulação do nervo óptico. É importante
ressaltar que apesar do córtex visual representar uma área de grande abrangência
do campo visual, que por sua vez dificultaria a colocação de qualquer dispositivo
elétrico, o estímulo estaria direcionado para uma área relativamente pequena, que é
o nervo óptico, sendo o dispositivo em forma de espiral e similar aqueles usados na
estimulação neuromuscular funcional, produziria percepções visuais. O objetivo seria
colocar eletrodos circundando o nervo óptico, e pelo uso de padrões complexos de
estimulação elétrica, excitaria seletivamente subconjuntos de axônios. O maior
desafio para a implantação deste dispositivo seria a necessidade de múltiplos
estímulos simultâneos para excitação de uma gama muito grande de subconjuntos
de axônios, existindo uma chance maior de que os eletrodos ocasionariam danos
para o nervo óptico (MAYNARD, 2001).
Segundo Weillan et al., (2005) a estimulação transretiniana supra coroidal
é uma alternativa terapêutica promissora.Este trabalho baseou-se no implante de um
eletrodo de estimulação no espaço supra coroidal (entre a esclera e a coróide ou na
esclera fenestrada), um método menos invasivo, já que o único componente intra-
ocular é um eletrodo de recepção posicionado na cavidade vítrea, trazendo
inúmeras vantagens, como: a simplicidade do procedimento cirúrgico, os eletrodos
são menos invasivos para retina e finalmente a facilidade para remoção ou troca dos
eletrodos quando danificados. O maior desafio até o momento é desenvolver
implantes de longa duração (WEILLAND et al., 2005).
Outra modalidade de tratamento para a retinose pigmentar é o transplante
de fotorreceptores, através de um mecanismo de reconstituição da malha retiniana
neural pela substituição dos fotorreceptores destruídos por células fotorreceptoras
transplantadas, tendo como pré-requisitos a integridade da malha neural interna e o
desenvolvimento de sinapses entre os fotorreceptores transplantados e as células
bipolares residuais do tecido receptor (KAPLAN et al., 1997).
Segundo Kaplan et al. (1997) a imunossupressão pode não ser
necessária para prevenir a rejeição das células fotorreceptoras alogênicas
transplantadas, provavelmente devido ao fato de od fotorreceptores humanos
apresentarem mínimo grau de imunogenicidade. Segundo Berson e Jakobiec (1999)
45
a melhora da visão foi somente em testes subjetivos (acuidade visual e campo
visual), enquanto que em medidas objetivas, como o ERG de campo total e o
potencial cortical provocado visual (VECP), as alterações não foram evidentes.
O trabalho de Berger et al. (2003) tentou trazer um alento para o
prognóstico dos pacientes com RP, já que apesar de não haver viabilidade nos
transplantes nos pacientes sem percepção luminosa, foi demonstrado que a camada
de fotorreceptores humanos podia ser obtida de olhos de cadáveres e transplantada
seguramente para o espaço subretiniano de pacientes com RP. Existem dois
mecanismos em que o transplante de fotorreceptores poderia ser capaz de restaurar
a visão, seja através da recuperação dos cones por uma secreção de fator solúvel
ou pela reconstituição da malha neural rompida dentro da retina.
Figura 7 – Ilustração demonstrando o sistema de prótese retiniana. Dispositivos
eletrônicos extra-oculares instalados em auxílio óptico capturariam uma imagem e
transmitiriam um sinal contendo informação dessa imagem para um chip eletrônico
implantado. Esse chip decodificaria o sinal e produziria o comando elétrico no eletrodo
localizado na superfície da retina. Fonte: HUMAYUN et al., 1999
46
Segundo certos estudos preliminares de Vingolo et al. (1999), a
disponibilidade de oxigênio para retina pode ser um ponto crítico no
desenvolvimento da degeneração tapeto-retiniana. De acordo com Stone et al.
(1996), a condição de hiperóxica transitória poderia salvar os fotorreceptores
retinianos, provavelmente auxiliando-os a completar sua reserva metabólica e
poderia resultar em aumento das respostas do ERG por alguns meses. A melhora
significante da amplitude da onda b do ERG neste estudo parecia confirmar esta
hipótese, porém não se observou melhora da acuidade visual.
Um recente estudo com camundongos aumentou a possibilidade de que
algumas formas de cegueira humana poderiam ser tratadas com células da medula
óssea do próprio paciente. A chance de melhora da RP, ou pelo menos da
diminuição da progressão é diminuta, já que sua etiologia é bastante diversificada. A
medula óssea humana contém uma população de células originárias
hematopoiéticas que pode ser dividida em uma subpopulação de linhagem positiva e
uma de linhagem negativa. A de linhagem negativa contém uma variedade de
células progenitoras que incluem aquelas capazes de se tornarem células
endoteliais vasculares. Na retina elas auxiliam a estabilizar e recuperar os vasos
sanguíneos da retina que desaparecem completamente com a perda dos
fotorreceptores (KOCIOK, 2005).
Como genes específicos tem sido identificados e associados à retinose
pigmentar, existe um grande potencial para uso da terapia gênica no tratamento
desta doença. O adenovírus e o lentivírus têm sido usados com sucesso na correção
de genes em modelos animais de RP. Eles aparentemente são capazes de atrasar
ou em alguns casos reverter as alterações patológicas causadas pelas mutações da
genética ocular. Os resultados demonstraram ser promissores, contudo, os
pesquisadores ainda se defrontam com o desafio de um transporte eficiente dessas
substâncias para as apropriadas células na retina e manutenção adequada durante
um longo tempo de níveis satisfatótios dessas substâncias (WANG et al., 2005b).
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 PACIENTES
47
Neste estudo prospectivo foram avaliados 54 olhos de vinte e sete
pacientes e seus familiares (pais e irmãos), provenientes do Instituto Álvares de
Azevedo, com diagnóstico clínico de retinose pigmentar, dado pelo oftalmologista Dr.
Ofir Dias Vieira, e confirmado pelo autor do trabalho no período de agosto de 2003 a
julho de 2008. Dezenove pacientes eram do sexo feminino e oito do sexo masculino.
Foram estudadas cinco famílias com história de retinose pigmentar, com
seus heredogramas descritos no apêndice F. Os sujeitos foram divididos em 2
grupos, o grupo 1 formado por nove pacientes com a retinose pigmentar e o grupo 2
formado por 18 familiares dos pacientes com retinose pigmentar. No exame
oftalmológico foram testados os pacientes dos dois grupos, perfazendo o total de 27
pacientes. Nos testes psicofísicos foram testados todos os pacientes do grupo 2, e
os pacientes do grupo 1 só conseguirarm realizar a campimetria computadorizada de
Humphrey, já que para os outros testes (FM-100, SCEL, SCTL, Ishihara e Mollon-
Reffin) eles não apresentavam acuidade visual necessária mínima. No teste
eletrofisiológico foram testados 24 pacientes, todos os pacientes do grupo 1 e 15
pacientes do grupo 2. Os pacientes com RP e seus familiares foram comparados a
um grupo controle do Laboratório de Neurofisiologia Eduardo Osvaldo Cruz
(LNEOC) de 42 sujeitos para a avaliação psicofísica e 15 sujeitos para avaliação
eletrofisiológica.
Os pacientes foram submetidos a exame oftalmológico completo,
campimetria computadorizada de Humphrey, avaliação psicofísica para sensibilidade
ao contraste espacial de luminância, sensibilidade ao contraste temporal de
luminância, visão de cores (teste com as pranchas pseudoisocromáticas de
Ishihara), teste de Farnsworth-Munsell, teste de discriminação de cromaticidade
(teste de Mollon-Reffin) e eletrorretinograma de campo total.
Após o exame oftalmológico, os pacientes foram encaminhados para o
Laboratório de Neurofisiologia Eduardo Oswaldo Cruz (LNEOC) ou para o
Laboratório de Neurofisiologia de Doenças Tropicais (Núcleo de Medicina Tropical,
Universidade Federal do Pará), para realização de campimetria computadorizada de
Humphrey, eletrorretinograma de campo total, e testes psicofísicos de avaliação da
sensibilidade ao contraste de luminância temporal e espacial, discriminação de
cromaticidade (teste de Mollon-Reffin) e visão de cores (teste de Ishihara).
48
Os pacientes realizaram a avaliação psicofísica e eletrofisiológica com a
melhor correção óptica possível. Todos os testes foram realizados monocularmente,
quando o paciente apresenta os dois olhos com a visão satisfatória para a realização
dos testes, ou no melhor olho com a melhor correção óptica possível, quando o olho
contra-lateral apresenta visão insatisfatória ou ausente, independente da doença
observada como causa desta visão.
O protocolo deste trabalho foi aprovado pela comissão de Ética Médica da
Universidade Federal do Pará.
3.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Os Critérios de Inclusão foram os seguintes:
a) Diagnóstico clínico de retinose pigmentar do paciente e/ou
familiar(pais e/ou irmãos) de portador de retinose pigmentar.
b) Termo de consentimento assinado pelo paciente (APÊNDICE A).
3.3 EXAME OFTALMOLÓGICO
Na primeira consulta, os participantes (pacientes portadores de retinose
pigmentar e seus familiares) deste estudo foram inicialmente esclarecidos sobre os
diferentes aspectos da avaliação oftalmológica, fornecendo permissão escrita para
participar dos testes, assinando o termo de consentimento (APÊNDICE A) e
informando os detalhes de sua história clínica, na anamnese (APÊNDICE B).
Os participantes deste trabalho foram submetidos a exame oftalmológico
que constou de:
a) Medição da acuidade visual com a melhor correção óptica possível obtida com
óculos pela tabela de Snellen.
b) Refratometria para prescrição de correção óptica, se necessária
49
c) Medição da pressão ocular com tonômetro de Goldmann usando colírio
anestésico a base de cloridrato de proxitacanaina a 0,5 %.
d) Biomicroscopia do segmento anterior do olho.
e) Mapeamento de retina com lente de 20 D marca Ocular Instruments ® sob
midríase medicamentosa obtida com colírios midriáticos à base de tropicamida 1 % e
cloridrato de fenilefrina a 10 %.
f) Retinografia nos casos com retinose pigmentar, sendo encaminhados para o
Hospital Universitário Bettina Ferro de Souza. Este exame foi realizado com o
retinógrafo Topcon TR- 50EX.
O exame oftalmológico dos pacientes foi realizado na clínica Brasmede,
sito Tv. Três de maio 971, pelo pesquisador Dr. Lauro José Barata de Lima.
3.4 AVALIAÇÃO PSICOFÍSICA
Os testes psicofísicos para determinação da função de sensibilidade ao
contraste espacial de luminância, determinação da função da sensibilidade ao
contraste temporal de luminância, discriminação de cores pelo teste de ordenamento
de matizes de Farnsworth-Munsell e teste de Mollon-Reffin foram realizados em
sistema computadorizado constituídos por microcomputador IBM - compatível
modelo Pentium IV 1.7GHz, com 512MB de RAM e disco rígido de 40GB, placa
gráfica ANNIHILATOR 2, da CREATIVE, com paleta de cores de 24 bits (8 bits por
canhão). Os padrões gráficos são apresentados em monitor de vídeo modelo SONY
Multiscan G420, de 19 polegadas, com resolução espacial de 1024 x 768 pixels,
frequência horizontal de 98,8kHz e frequência de varredura vertical de 120 Hz
Para os testes de campimetria visual foi utilizado o sistema de perimetria
Humphrey ® Field Analyzer II.
3.4.1 Campimetria Computadorizada de Humphrey (fotografia 1)
50
O exame foi realizado num ambiente com baixa luminosidade, para que a
iluminação ambiente não dificultasse a observação do estímulo pelo paciente
testado. A perimetria cinética típica podia ter variação do estímulo quanto ao
tamanho e a intensidade. Em geral a perimetria computadorizada estática variou
somente a intensidade do estímulo, não havendo alteração no tamanho do estímulo.
Neste estudo, foi feito o teste limiar (threshold) 30-2 standard (Figura 8).
O teste foi feito monocularmente e solicitado ao paciente que posicionasse
a cabeça no aparelho e fixasse o olhar em um alvo central. Toda vez que ele visse
um estímulo piscar, ele deveria apertar um botão. A estratégia de teste foi “Sita-
Standard”, que iniciou o teste com estímulos próximos aos níveis limiares,
encurtando assim a realização dos testes (figura 9). A velocidade de apresentação
do estímulo foi sempre de 0,2 segundos. O tamanho do estímulo foi o valor III (0,42°)
e sua cor foi branca. A fixação foi monitorada por um estímulo que foi
periodicamente apresentado no ponto cego do sujeito. Os pacientes portadores de
retinose pigmentar e seus familiares foram comparados a um grupo controle de 42
sujeitos pareados pela idade do LNEOC.
Foi realizada também no protocolo threshold 30-2 uma comparação dos
dados obtidos com os valores de sensibilidade normais em cada ponto testado em
uma população da mesma faixa etária através do pacote estatístico (STATPAC).
Os valores dos estímulos são apresentados em decibéis (dB), uma
unidade logarítmica relativa, isto é, que expressa a razão entre duas grandezas. Se
Figura 8 - Estratégia de teste onde são avaliados
pontos até 30 graus de ângulo visual.
Fonte: PILTZ & DRANCE, 1998.
51
o indivíduo responder ao estímulo, a intensidade deste é diminuída de 4 em 4
decibéis, até que não o perceba mais.
3.4.2 Avaliação Visual Psicofísica da Sensibilidade ao Contraste e da Visão de
Cores.
Fotografia 1 – Foto do campímetro computadorizado de Humphrey.
Figura 9. Estratégia de teste Sita-Standard.
52
a) Avaliação psicofísica da sensibilidade ao contraste espacial de luminância (teste
SCEL) (RODRIGUES, 2003).
Este método serviu para descrever a variação da sensibilidade do sujeito
testado em relação à percepção de contraste simultâneo em faixas ou grades
senoidais em determinadas freqüências espaciais (RODRIGUES, 2003). O estímulo
obtido consistiu de uma rede espacial estacionária e isocromática que se propagou
ao longo da direção horizontal da tela do monitor, e que foi formada por barras
escuras e claras cuja luminância perpendicular a essas barras foi modulada
senoidalmente em torno de um nível médio de luminância. Os testes foram
realizados na distância de 3 metros, abrangendo 11 freqüências espaciais de 0,2
ciclo/grau a 30 ciclos/grau.
O paciente, usando o mouse da estação de trabalho, ajustou o nível de
contraste através do método do ajuste até o contraste limiar ser definido
(CAMPBELL et al., 1981). Então, o paciente com o mouse delimitou até o ponto em
que foi possível discernir o contraste entre as faixas, começando com a frequência
de 0,2 cpg. A seguir, ele partiu para as outras frequências espaciais, ou seja a 0,5
cpg, 1,0 cpg e assim subseqüentemente, até completar as 11 frequências espaciais.
Para cada paciente foram realizadas sete tentativas da sensibilidade ao
contraste nas onze freqüências espaciais, sendo a primeira tentativa descartada
para evitar o baixo desempenho por desconhecimento do uso do sistema. Os
resultados foram mostrados numérica e graficamente como a média e o desvio
padrão de sensibilidade ao contraste em cada freqüência testada.
53
0,2 cpg
0,5 cpg
0,8 cpg
1,0 cpg
Figura 10 – Apresentação no monitor do teste sensibilidade ao contraste
espacial de luminância e sua correlação com as freqüências espaciais.
54
b) Avaliação psicofísica da função da sensibilidade ao contraste temporal de
luminância
Foram avaliadas 7 freqüências temporais: 0,5 Hz ,1 Hz, 2 Hz, 4 Hz, 8 Hz,
16 Hz, 32 Hz. As freqüências temporais foram mostradas em uma seqüência
ascendente. O fundo no qual o estímulo estava inserido apresentou a mesma
luminância média e cromaticidade média do estímulo. Para estimar a sensibilidade
ARA001019 D
1
10
100
1000
0.1 1 10 100
Freqüência espacial (cpg)
Sensibilidade ao contraste
SENSIBILIDADE AO CONTRASTE DE LUMINÂNCIA
Figura 11 – Gráfico de sensibilidade ao contraste espacial de
luminância em um participante do grupo controle.
55
ao contraste temporal de luminância foi utilizado o método do ajuste, iniciando-se a
partir de contrastes subliminares. Os resultados foram mostrados em valores de
sensibilidade ao contraste, correspondente ao inverso do contraste limiar. Para cada
sujeito foi realizada uma tentativa da sensibilidade ao contraste nas sete freqüências
temporais
c) Avaliação psicofísica da visão de cores com as pranchas pseudoisocromáticas de
Ishihara (teste de Ishihara) (ISHIHARA, 1997; BIRCH, 1993).
O teste consistiu na apresentação das pranchas em um local bem
iluminado adequadamente pela luz natural, de preferência, ou pela luz artificial que
mimetize o mais possível o efeito da luz natural (Figuras 12 e 13). As pranchas
foram seguradas a 75 cms do sujeito. A correta posição de cada prancha foi indicada
pelo número impresso atrás de cada prancha. Os numerais vistos nas placas 1 a 25
foram declarados e cada resposta deve ser dada em no máximo três segundos
Não é necessário em todos os casos usar a série completa das 25
pranchas. As pranchas de 22 a 25 podem ser omitidas se o teste se designa
simplesmente para diferenciar defeitos de cores daqueles com visão de cores
normal. Em um exame em larga escala, o teste pode ser simplificado pela
apresentação de seis pranchas, sendo as seguintes a número 1; uma dos números
2,3,4 e 5; uma dos números 6,7,8 e 9; uma dos números 10,11,12 e 13; uma dos
números 14,15,16 e 17 e uma dos números 18,19,20 e 21.
O resultado foi obtido comparando a resposta do paciente com a planilha
de acompanhamento do teste que continha o resultado esperado do paciente
(APÊNDICE C). O indivíduo foi considerado normal quando apresentou no máximo 6
erros na resposta.
No apêndice C demonstra-se o teste de Ishihara para um sujeito normal e
suas variações para deficiência de cores para o vermelho-verde e no caso de
cegueira total para cores.
56
Figura 12 - Prancha nº 14 da série de placas
pseudoisocromáticas de Ishihara (ISHIHARA, 1997). Neste
tipo de prancha as cromaticidades do alvo e do fundo são
escolhidas de forma a pertencerem a mesma linha de
confusão para protanópicos, deuteranópicos ou tritanópicos.
57
d) Avaliação psicofísica da capacidade de ordenamento de cores com a mesma
saturação e luminância pelo teste de 100 matizes de Farnsworth-Munsell (teste FM-
100) (FARNSWORTH, 1943; 1957; RODRIGUES, 2003).
No teste original foram usadas 85 amostras de cores, distribuídas
sistematicamente em todas as direções do diagrama de cromaticidade da CIE,
procurando-se escolher cores com pouca ou nenhuma diferença de saturação e
luminância, para que o paciente a ser testado faça o ordenamento, baseado única e
Figura 13
-
Pranchas
de Ishihara. (A) Representação do primeiro
estímulo apresentado ao paciente, podendo ser visto por pacientes
clinicamente normais ou com discromatopsias. (B) e (C) são
estímulos para avaliação de discromatopsias protans e deutans. (D)
Representação de um dos estímulos utilizados para fazer
diagnóstico diferencial entre discromatopsia do tipo protan e
discromatopsia do tipo deutan. Extraído de Lacerda, 2010.
A
B
C
D
58
exclusivamente nas diferenças de matiz das peças (FARNSWORTH, 1957) e foi
realizado para avaliar a capacidade de discriminar matizes nos três eixos de
confusão de cor: protan, deutan e tritan. O teste foi realizado monocularmente em
ambiente com baixa luminosidade cuja iluminação vem somente do monitor do teste.
O paciente foi orientado quanto a dinâmica do teste, devendo observar
cada série na sua forma ordenada no monitor a uma distância de um metro e então
após um tempo esta série foi embaralhada aleatoriamente e o paciente deve
reordená-la baseado apenas na variação de matiz (Figura 14).
A disposição das peças após a ordenação realizada pelo testando foi
armazenada como uma seqüência de numeração das peças para cada série. A partir
desta seqüência foram calculados os erros para cada peça e desenhado o padrão
de resultado do teste. O erro de uma peça foi obtido pela soma das diferenças entre
o número da peça e os números das peças adjacentes a ela (FARNSWORTH,
1943). Os resultados foam apresentados na tela de forma quantitativa e gráfica
(Figura 15).
No presente estudo, os estímulos mediam 1º de ângulo visual e tinham
30% de pureza de cor e luminância média de 41,75 cdm
2
.
Figura 14 - Apresentação do teste das 100 matizes de Farnsworth-
Munsell pelo método de ordenamento de cores.
59
e) Avaliação psicofísica dos limiares de discriminação de cromaticidade (teste de
Mollon-Reffin) (RODRIGUES, 2003).
O teste de cores controlado por computadores tem a vantagem de que a
dificuldade de discriminação de cromaticidade pode ser ajustada de acordo com as
respostas do paciente examinado, como também pode ser obtida a medida
quantitativa de seu desempenho. Em cada um dos testes, o resultado consistiu em
detectar um ponto ou uma mancha de uma determinada cromaticidade em um
campo de diferente cromaticidade, mas com a mesma luminância (REGAN; REFFIN;
MOLLON, 1991; 1994).
O sistema desenvolvido exibe ao sujeito a ser testado um mosaico de
fundo, composto de discos cinzas e uma figura de cromaticidade variável com a
forma da letra C (REGAN; REFFIN; MOLLON 1994; DEVOS et al., 1996). Os
padrões foram apresentados sequencialmente para que o paciente responda,
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
1
85
84
83
82
81
80
79
78
77
76
75
74
73
72
71
70
69
68
67
66
65
64
63
62
61
60
59
58
57
56
55
54
53
52
51
50
49
48
47
46
45
4443
42
41
40
39
38
37
36
35
34
33
32
31
30
29
28
27
26
25
24
23
22
21
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
ACB020222 D
Média
Desvio padrão
Pureza = 30%
Tamanho = 1º
Erros:
X = 53
D.P. = 19
Pontos médios:
E = 29
D = 54
S = 79
I = 46
T
ESTE DE
O
RDENAMENTO DE
C
ORES DE
F
ARNSWORTH-
M
UNSELL
1
R
G
Y
B
P
Figura 15 – Gráfico do teste de Farnsworth-Munsell, de um paciente com parâmetros dentro
da normalidade.
60
utilizando as teclas de direção do teclado do computador, para que direção da
embocadura da letra C esteja apontando para as quatro possibilidades prováveis (-
cima, ¯ baixo, ¬ esquerda, ® direita) (Figura 16). A figura foi apresentada em vários
níveis de saturação (RODRIGUES, 2003). O teste foi realizado monocularmente em
ambiente com a luz advindo somente do monitor do teste e consiste da medição dos
limiares de contraste de cor (BIRCH, 1993).
O computador mantinha um procedimento em escalonamento para cada
direção do eixo de cor que estava sendo testada. A tentativa de cada uma das linhas
de confusão foi aleatoriamente misturada. A diferença cromática entre alvo e fundo
ao longo de uma dada linha de confusão foi adaptativamente aumentada ou
diminuída de acordo com o desempenho do paciente na apresentação prévia
daquela linha.
O limiar cromático é definido como a distância mínima cromática entre o
estímulo e o fundo para que o sujeito seja capaz de diferenciar o estímulo do fundo
(DEVOS et al., 1996). O eixo ao longo em que um limiar é determinado, é descrito
por dois pontos nominalmente definidos por coordenadas (x,y). A cor do fundo, em
que o estímulo é apresentado, é localizada exatamente na metade da distância entre
as duas cores extremas definidas. Limiares são determinados enquanto modulam a
cor dos estímulos ao longo do eixo definido, entre a cor do fundo e uma das duas
cores extremas. Foram realizadas cinco séries de testes, nos quais a cromaticidade
Figura 16 – Apresentação no monitor do teste de discriminação de
cromaticidade (teste de Mollon-Reffin).
61
do fundo apresentou uma cromaticidade específica e constante no diagrama da CIE
1976 em cada série (Tabela 1).
Tabela 1 - Coordenadas do ponto central das elipses de discriminação de cores, segundo o
Diagrama de cromaticidade da CIE 1976 . Extraído de Regan et al. 1994.
Elipse 1 Elipse 2 Elipse 3 Elipse 4 Elipse 5
u’ 0,215 0,219 0,225 0,175 0,278
v’ 0,531 0,481 0,415 0,485 0,472
A luminância média entre o alvo e o fundo foi igual e se manteve
constante durante o decorrer dos testes. A luminância dos discos do estímulo foi
modificada aleatoriamente a cada nova apresentação para um de seis níveis
prováveis no intervalo de 12 cd/m
2
a 20 cd/m
2
gerando um ruído de luminância que
obrigava o paciente a realizar a tarefa baseado somente na percepção da matiz
(REGAN et al., 1994) (Figura 17).
62
PROTAN
DEUTAN
TRITAN
e.1 Discriminação de cores para determinação de elipses de MacAdam (protocolo
das elipses).
Figura 17 - Estímulos típicos usados no teste de limiar de discriminação de cores
pelo método de Mollon-Reffin. Os painéis, de cima para baixo, mostram os estímulos
dos testes protan, deutan e tritan. Os estímulos à esquerda em cada par são
saturados; os estímulos menos saturados à direita representam uma na
discriminação de cromaticidade com maior grau de dificuldade para o paciente a ser
testado. Modificado de Regan et al. (1994).
63
Os limiares de contraste de cores tanto em sujeitos normais como em
portadores de defeitos congênitos de cores são determinados em algumas direções
no espaço cromático. As orientações destes eixos de cores foram determinadas
baseadas em trabalhos preliminares e concentradas na área onde os limiares
cromáticos são maiores. Para cada paciente uma elipse foi ajustada para os dados
obtidos e descrita pela duração dos eixos maior e menor e o ângulo de inclinação do
eixo longo anti-horário para a coordenada x (DEVOS et al., 1996) (Figura 18).
0.3
0.375
0.45
0.525
0.6
0 0.075 0.15 0.225 0.3 0.375 0.45
v'
u'
LIMIAR DE DISCRIMINAÇÃO DE CORES
Sujeito Teste
C1(0,215, 0,531)
C2(0,219, 0,481)
C3(0,225, 0,415)
C4(0,175, 0,485)
C5(0,278, 0,472)
3.5 AVALIAÇÃO ELETROFISIOLÓGICA
3.5.1 Eletrorretinograma de campo total
Figura 18 - Elipses de discriminação de cores obtidas no teste de
discriminação de limiares de cor pelo método de Mollon-Reffin. A legenda
identifica as coordenadas do ponto central segundo o diagrama de
cromaticidade da CIE 1976, demonstrando as cores de cada elipse.
Extraído de Regan et al. (1994).
64
A Sociedade Internacional da Eletrofisiologia Clínica da Visão (ISCEV)
baseada nos conhecimentos obtidos e na experiência clínica alcançada propôs uma
padronização na execução do eletrorretinograma, através das “Diretrizes do ERG de
campo total”. Este documento serviria como um guia na realização e auxílio na
interpretação do ERG padrão. Esta padronização é baseada nas capacidades
analíticas e relacionadas ao equipamento usado nas mais freqüentes alterações
eletrodiagnósticas observadas nas clínicas oftalmológica e pesquisa em
neurofisiologia. Esta padronização é a versão de 2004. Por convenção, a polaridade
positiva é quando a onda está acima da linha de base. Todos os registros
eletrofisiológicos do presente trabalho foram obtidos através do sistema Veris 6.0.7
(EDI, San Mateo-CA) com amplificador diferencial digital Grass 15LT.
Procedimento
A padronização do eletrorretinograma de campo total visa um auxílio na
realização e interpretação deste exame. A amplitude da onda a é medida da linha de
base para o ponto mais baixo da onda a, a amplitude da onda b é medida da onda a
para o pico da onda b e o tempo implícito da onda b é medido do momento do
estímulo ao pico da onda b(MARMOR et al., 2004; DE MENDONÇA; TAKAHASHI,
2010).
O ERG de campo total (ganzfeld) consiste na distribuição homogênea da
luz no campo visual. Com flashes focais, a área de estimulação retiniana não é
uniforme e sua extensão é desconhecida. Os estimuladores em cúpula de campo de
campo total são preferíveis aos difusores oculares, devido à dificuldade, com o
último, em medir a luminância, extensão e uniformidade do estímulo. Para a retina
periférica (> 60 graus), a iluminação retiniana falha na sua homogeneidade como
conseqüência da diminuição da área pupilar aparente, apesar disto ser compensado
em parte pela curvatura da retina. A estimulação de campo total permite que os
componentes rápido e lento da retina, provenientes dos cones e bastonetes,
respectivamente sejam separados em tempo e quantificados não somente com
respeito à amplitude, mas também em relação ao tempo. Marmor et al. (2004)
descreveu uma padronização na obtenção das medidas do ERG de campo total. O
presente trabalho usou os quatro protocolos abaixo. As especificações técnicas de
cada protocolo são explicitadas na tabela 2. Os estímulos usados foram:
65
a) Um flash de baixa intensidade para ativação de bastonetes com adaptação e
estimulação escotópica;
b) Um flash de luz de intensidade na faixa mesópica, com adaptação prévia
fotópica para estimulação de cones e bastonetes. Essa condição foi usada para
obtenção dos potenciais oscilatórios;
c) Um flash de alta intensidade luminosa na faixa fotópica com adaptação
prévia também fotópica. Essa condição foi usada para obtenção dos potenciais de
cones em dois tipos de estimulação, baixa freqüência temporal para obtenção de
onda a e b e estimulação com freqüência temporal de 30 Hz para a condição de
flicker;
O eletrodo ativo foi posicionado sob a pálpebra inferior no saco conjuntival e o
eletrodo de referência foi posicionado no canto ispsolateral ao eletrodo ativo. Antes
de cada teste foram usados duas gotas do colírio anestésico (cloridrato de
proximetacaína 0,5 %) e para dilatação pupilar os colírios midriáticos (tropicamida
1 % e cloridrato de fenilefrina a 10 %).
66
Tabela 2 . Especificações técnicas das condições de registro eletrofisiológico.
Condições de registro eletrofisiológico
Bastonetes
Potenciais
oscilatórios
Cones
Flicker
Duração do
pulso
(milisegundos)
0,4 1 1 3,13
Taxa temporal de
intensidade do
pulso
0,0096 3 3 3
(cd.s/m
2
)*
Intensidade da
adaptação
(cd/m
2
)*
0 0,087 25,77 25,77
Ganho
10K 50K 10K 5K
Filtro passa
-
banda
(Hertz))
0,3-300 100-300 0,3-300 0,3-300
67
4 RESULTADOS
4.1 DADOS EPIDEMIOLÓGICOS
Neste estudo foram examinados cinqüenta e quatro olhos de vinte e sete
pacientes englobando cinco famílias com história de retinose pigmentar. Os
pacientes foram divididos em dois grupos, um grupo (grupo 1) com nove pacientes,
formado por portadores de retinose pigmentar, e um segundo grupo (grupo 2)
formado pelos familiares (pais e irmãos) dos pacientes do grupo 1, possuindo
dezoito membros clinicamente sadios.
A idade dos pacientes variou de 18 a 60 anos, com média de 35,18 anos,
com desvio padrão de 11,36 anos, sendo que no grupo 1 a média foi de 32,22 anos,
com desvio padrão de 3,92 anos e no grupo 2 a média foi de 36,66 anos, com
desvio padrão de 13,53 anos.
Tabela 3 – Dados epidemiológicos dos pacientes do grupo 1.
Grupo 1
Paciente Idade Sexo
1 33 F
2 36 M
3 35 F
4 30 F
5 29 F
6 26 M
7 29 F
8 38 F
9 34 F
Média 32,22222222
D.P. 3,929942041
68
Tabela 4 – Dados epidemiológicos dos participantes do grupo 2.
4.2 ACUIDADE VISUAL
A acuidade visual variou de 20/20 a ausência de percepção luminosa,
sendo que a pior acuidade visual foi constatada no grupo 1 (pacientes com retinose
pigmentar), apresentando de 20/80 a percepção luminosa. Um paciente do grupo 2
apresentou-se com ambliopia anisometrópica (paciente 2). As tabelas 3, 4, 5 e 6
abaixo mostram a acuidade visual inicial e final dos pacientes dos dois grupos.
Grupo 2
Paciente
Idade
Sexo
1 60 M
2
57
F
3 34 M
4
58
M
5
59
F
6 34 M
7
47
F
8 18 F
9
28
M
10 29 F
11
28
M
12
33
F
13 21 F
14
33
F
15 30 F
16
36
F
17
32
F
18 23 M
Média
36,66666667
D.P. 13,5386158
69
Tabela 5 - Acuidade visual inicial e final dos pacientes do Grupo 1.
Grupo 1 Acuidade visual
Inicial Final
OD OE OD OE
Paciente 1 20/80 20/200 20/200 CD 1 m
Paciente 2 PL PL PL PL
Paciente 3 CD 1 m CD 4 m MM CD 1 m
Paciente 4 20/100 20/200 CD 1 m CD 1 m
Paciente 5 20/200 20/200 CD 1 m CD 1 m
Paciente 6 CD 2 m CD 1 m CD 2 m CD 1 m
Paciente 7 MM MM MM MM
Paciente 8 CD 4 m CD 2 m 20/200 CD 2 m
Paciente 9 20/200 20/200 20/200 20/200
Tabela 6 – Acuidade visual inicial e final dos participantes do grupo 2.
Grupo 2
Acuidade visual
Inicial Final
OD OE OD OE
Paciente 1 20/100 20/80 20/25 20/25
Paciente 2 20/50 20/25 Prótese 20/25
Paciente 3 20/100 20/100 20/20 20/20
Paciente 4 20/30 20/30 20/30 20/30
Paciente 5 20/80 20/80 20/30 20/25
Paciente 6 20/25 20/25 20/25 20/25
Paciente 7 20/100 20/20 20/100 20/20
Paciente 8 20/30 20/20 20/30 20/20
Paciente 9 20/20 20/20 20/20 20/20
Paciente 10 20/60 20/60 20/20 20/25
Paciente 11 20/20 20/20 20/20 20/20
Paciente 12 20/30 20/50 20/25 20/25
Paciente 13 20/20 20/20 20/20 20/20
Paciente 14 20/50 20/30 20/20 20/25
Paciente 15 20/20 20/20 20/20 20/20
Paciente 16 20/20 20/20 20/20 20/20
Paciente 17 20/40 20/80 20/25 20/30
Paciente 18 20/20 20/25 20/20 20/25
70
Neste estudo observou-se piora da acuidade visual em 9 olhos (50 %) e
manutenção da acuidade visual inicial em 9 olhos dos pacientes do grupo 1.
No grupo 2, houve piora em apenas um olho (2,77 %) que apresentou
descolamento de retina regmatogênico, tendo sido submetido à cirurgia de
vitrectomia via pars plana, com injeção de óleo de silicone, endofotocoagulação a
laser e retinopexia com introflexão escleral e posteriormente desenvolveu catarata
cortical 3+ e nuclear 2+, tendo realizado cirurgia de facoemulsificação com implante
de lente intra-ocular, sem obter sucesso visual, inclusive apresentando piora da
acuidade visual em relação à medida inicial da acuidade visual, mesmo após os
procedimentos cirúrgicos executados e evoluindo para atrofia bulbar e anoftalmia
cirúrgica, com implante de prótese de Müller. Houve melhora da acuidade visual
inicial em 15 olhos (41,66 %) em virtude destes pacientes não estarem com a
correção óptica adequada. Houve manutenção da acuidade visual em 20 olhos
(55,55 %) deste grupo em relação a primeira medição.
4.3 ALTERAÇÕES OCULARES ASSOCIADAS
No exame biomicroscópico a catarata subcapsular posterior foi observada
apenas nos pacientes do grupo 1. O paciente 1 apresentou-se no exame de
biomicroscopia do segmento anterior com catarata subcapsular posterior 1+ no olho
direito e 2+ no olho esquerdo, o paciente 3 apresentou-se com catarata subcapsular
posterior 1+ em ambos os olhos, o paciente 4 apresentou-se no exame de
biomicroscopia do segmento anterior com catarata subcapsular posterior 2 + em
ambos os olhos e a paciente 8 apresentou catarata subcapsular posterior 3+ em
ambos os olhos, ou seja, em 8 olhos deste grupo (44,44 %) foi detectada esta
alteração cristaliniana.
Dos pacientes com retinose pigmentar (grupo 1), quatro pacientes
(pacientes 3 e 4), isto é, em 8 olhos (44,44 %) apresentaram alteração refracional
significativa, sendo em 4 olhos (pacientes 3 e 4) alta hipermetropia e nos pacientes 8
e 9, alta miopia, que mesmo com a correção refracional realizada não obtiveram
melhora da acuidade visual.
71
Os pacientes do grupo 1, com diagnóstico clínico de retinose pigmentar,
apresentaram alterações fundoscópicas clássicas da doença, com dispersão
pigmentar do tipo espículas ósseas, estreitamento arteriolar, rarefação do epitélio
pigmentário retiniano, e inclusive, com maculopatia (retinografias 1,2,3 e 4).
Os pacientes 1,4, 5 e 7 (8 olhos) do grupo 2 apresentaram opacidades
cristalinianas no exame biomicroscópico. Nos pacientes 1, 5 e 7 observou-se
catarata cortical 1+ em ambos os olhos, e no paciente 4 catarata cortical 2 +
bilateralmente, ou seja, a catarata foi encontrada em 22,22 % deste grupo.
No grupo 2, em três olhos (8,33%) observou-se biomicroscopicamente
pterígio grau II, sendo que em um olho era recidiva, e em um olho (2,77%)
constatou-se pterígio grau III recidivado. No olho direito da paciente 7 observou-se
na biomicroscopia nébula corneana como seqüela pós-operatória de cirurgia de
pterígio.
Os pacientes 4 e 5 do grupo 2 apresentaram ptose senil bilateral.
Retinografia 1. Retinografia do olho esquerdo da paciente 1, mostrando o
envolvimento periférico da retinose pigmentar.
72
Retinografia 2 – Retinografia do olho esquerdo da paciente 1, mostrando a
dispersão de pigmento, semelhante a espículas ósseas, o grau de acometimento
macular e o estreitamento vascular.
73
Retinografia 3 - Retinografia do olho esquerdo da paciente 3, mostrando o
grau de envolvimento periférico da retinose pigmentar.
Retinografia 4 – Retinografia do olho direito da paciente 4 do grupo 1,
mostrando o acometimento macular.
74
4.4 PRESSÃO OCULAR
Quanto à pressão intra-ocular inicial no grupo 1 observou-se a média de
15,11 mmHg, com desvio padrão de 2,75 mmHg no olho direito e de 15 mmHg, com
desvio padrão de 2,59 mmHg no olho esquerdo. E quanto a pressão intra-ocular final
constatou-se a média de 15 mmHg com desvio padrão 3,12 mmHg no olho direito e
de 14,55 mmHg com desvio padrão de 3,39 mmHg no olho esquerdo (tabela 7).
Tabela 7– Pressão ocular dos pacientes do grupo 1 (mmHg)
Grupo 1
Pressão intra
-
ocular
Inicial
Final
OD
OE
OD
OE
Paciente 1 12 14 10 10
Paciente 2 15 15 16 15
Paciente 3 12 12 14 16
Paciente 4 14 14 12 10
Paciente 5 15 17 15 17
Paciente 6 15 14 15 14
Paciente 7 20 17 20 17
Paciente 8 19 20 19 20
Paciente 9 14 12 14 12
Média
15,11111
15
15
14,55556
Desvio Padrão
2,758824
2,598076
3,122499
3,395258
No grupo 2 em relação à pressão intra-ocular inicial dos pacientes deste
grupo observou-se a média de 17,44 mmHg com desvio padrão de 4 mmHg no olho
direito, e no olho esquerdo a média de 18,72 mmHg com desvio padrão de 4,49
mmHg. Em relação à pressão intra-ocular final a média foi de 15,38 mmHg com
desvio padrão de 4,45 mmHg no olho direito e de 17,16 mmHg com desvio padrão
de 2,38 mmHg no olho esquerdo (tabela 8).
75
Tabela 8– Pressão ocular dos pacientes do grupo 2 (mmHg)
Grupo 2
Pressão intra
-
ocular
Inicial
F
inal
OD
OE
OD
OE
Paciente 1
16 16 17 16
Paciente 2
14 12 0 12
Paciente 3
16 15 16 16
Paciente 4
17 18 18 18
Paciente 5
28 28 15 16
Paciente 6
18 20 14 17
Paciente 7
15 16 15 16
Paciente 8
18 18 18 18
Paciente 9
24 30 16 16
Paciente 10
20 20 20 20
Paciente 11
20 22 20 22
Paciente 12
12 14 12 14
Paciente 13
12 16 12 16
Paciente 14
14 18 14 18
Paciente 15
16 16 16 16
Paciente 16
18 18 18 18
Paciente 17
20 20 20 20
Paciente 18
16 20 16 20
Média
17,44444 18,72222 15,38889 17,16667
Des
vio Padrão
4,003267 4,495822 4,552167 2,382534
Houve apenas um olho com pressão intra-ocular inferior a 6 mmHg
(paciente 2 do grupo 2), que evoluiu com atrofia bulbar (2,77 %).
No grupo 2, em um caso (paciente 5) desenvolveu aumento importante da
pressão intraocular bilateral (28 mmHg), houve a administração de beta-bloqueador
tópico na dose preconizada (uma gota de 12 em 12 horas), porém, por ter
desenvolvido tosse e dispnéia, houve a necessidade de suspensão da droga devido
o quadro respiratório. Então, foi substituída a medicação usada por um inibidor de
prostaglandinas (bimatoprosta 0,03 %) na dose 1 gota uma vez ao dia, obtendo-se
diminuição da pressão intra-ocular para nível satisfatório (15 mmHg no olho direito e
de 16 mmHg no olho esquerdo),e em outro caso (paciente 9) observou-se aumento
da pressão intra-ocular bilateral, tendo que ser tratado com betabloqueador tópico
(maleato de timolol a 0,5 %) na dose diária de uma gota de 12/12 horas, evoluindo
satisfatoriamente com bom controle pressórico, ou seja, em apenas 4 olhos deste
grupo, com a freqüência de 11,11 % desenvolveram quadro de hipertensão ocular.
76
4.5 TESTES PSICOFÍSICOS
4.5.1 Campimetria Computadorizada de Humphrey
Foram avaliados 18 olhos de nove pacientes do gupo 1(com retinose
pigmentar). Na paciente 2 observou-se no olho esquerdo escotoma avançado com
ilhotas de visão central, denotando o campo tubular (Figura 19), como também o
paciente 3 (bilateral), paciente 5 (olho esquerdo), paciente 6, 8 e 9 (bilateral). Os
pacientes 1,4 e 7 apresentaram bilateralmente, como também a paciente 2 (olho
direito) e a paciente 5 (olho direito), no resultado do exame campimétrico ausência
de resposta aos estímulos luminosos no campo visual central de 30 graus, como
observado na figura 20. Os exames detalhados destes pacientes encontram-se no
apêndice D.
Foram avaliados 35 olhos dos 18 pacientes do grupo 2, sendo que um
olho da paciente 2 apresentou cavidade anoftálmica pós-cirúrgica.Estes pacientes
são clinicamente sadios, não apresentando retinose pigmentar. O paciente 1
apresenta no olho direito, diminuição de sensibilidade superior, escotoma raso
temporal superior, comprometendo o quadrante, escotoma periférico nasal superior,
aumento da mancha cega e no olho esquerdo escotomas isolados periféricos
superior e escotoma raso emanando da mancha cega. A paciente 2 apresenta no
olho esquerdo diminuição da sensibilidade periférica e escotomas de média
profundidade temporal inferior, preservando a área central. No paciente 3 constatou-
se bilateralmente, exame dentro da normalidade. No paciente 4 observou-se no
olho direito, escotoma arqueado de diferentes profundidades no hemicampo superior
e no olho esquerdo diminuição da sensibilidade no hemicampo temporal e nasal
superior e aumento da mancha cega bilateral. A paciente 5 apresentou no olho
direito escotoma arqueado de diferentes profundidades superior e escotoma
periférico temporal inferior e no olho esquerdo, escotoma de diferentes
profundidades no hemicampo superior e no quadrante temporal inferior e aumento
da mancha cega bilateral. O paciente 6 apresentou no olho direito escotoma
superior, diminuição da sensibilidade superior e no olho esquerdo diminuição da
77
sensibilidade superior, escotoma arqueado superior e aumento da mancha cega. A
paciente 7 apresentou no olho direito uma impossibilidade de realizar o exame
devido nébula remanescente como seqüela de cirurgia de pterígio neste olho, e no
olho esquerdo, escotoma de diferentes profundidades, arqueado superior e inferior,
preservando a área central. Na paciente 8 pode-se constatar bilateralmente,
escotomas rasos periféricos no hemicampo superior, observado no OD aumento da
mancha cega e no OE escotoma nasal inferior ligado a mancha cega. O paciente 9
apresentou no olho direito diminuição da sensibilidade limiar, aumento da mancha
cega e escotomas rasos inferiores e no olho esquerdo diminuição da sensibilidade
limiar, superior e temporal inferior. Os pacientes 10 e 11 apresentaram como
resultado campimétrico bilateralmente diminuição da sensibilidade periférica. A
paciente 12 apresentou no olho direito, diminuição da sensibilidade superior e do
hemicampo inferior com acometimento da área central e no olho esquerdo
diminuição da sensibilidade difusa, e escotoma raso no hemicampo temporal e
aumento da macha cega bilateral. Na paciente 13 pode-se observar no olho direito
diminuição da sensibilidade periférica superior e inferior, escotomas de diferentes
profundidades temporal superior e temporal inferior e aumento da mancha cega e no
olho esquerdo diminuição da sensibilidade difusa, escotoma raso superior e
escotoma inferior isolado de diferentes profundidades. A paciente 14 apresentou no
exame de campimetria computadorizada de Humphrey do olho direito diminuição da
sensibilidade superior e escotoma raso no quadrante nasal superior e no olho
esquerdo diminuição da sensibilidade limiar e escotoma raso isolado na periferia
superior. Na paciente 15 pode-se constatar bilateralmente, escotomas arqueados de
diferentes profundidades, superior e inferior com visão central preservada. Na
paciente 16 pode–se demonstrar no olho direito, escotoma de diferente
profundidade no hemicampo superior e escotoma raso temporal superior e no olho
esquerdo diminuição da sensibilidade limiar e escotoma raso periférico nasal
superior, temporal superior e temporal inferior. A paciente 17 apresenta no olho
direito, diminuição difusa de sensibilidade, escotoma raso temporal superior,
escotomas de diferentes profundidades nasal superior e nasal inferior com aumento
da mancha cega e no olho esquerdo escotoma avançado no hemicampo superior e
temporal inferior e baixa sensibilidade na área central. E finalmente, o paciente 18
teve como resultado campimétrico bilateralmente diminuição da sensibilidade limiar,
com preservação da área central e escotoma de média profundidade superior e
78
inferior. Os exames detalhados destes pacientes e seus resultados encontram-se na
tabela 9 e no apêndice E.
79
Grupo 2
Olho Diminuição da sensibilidade Escotoma(s) Aumento da mancha cega
Paciente 1 OD Superior Raso temporal superior, periférico NS Presente
OE Ausente Periférico superior Ausente
Paciente 2 OD Cavidade anoftálmica
OE Difusa Temporal inferior Ausente
Paciente 3 OD Ausente Ausente Ausente
OE Ausente Ausente Ausente
Paciente 4 OD Ausente Arqueado no hemicampo superior Presente
OE Hemicampo temporal e NS Arqueado superior e periférico TS Presente
Paciente 5 OD Ausente Arqueado superior e periférico TI Presente
OE Ausente Hemicampo superior e no quadrante TI Presente
Paciente 6 OD Superior Hemicampo superior Ausente
OE Superior Superior Presente
Paciente 7 OD
Impossibilitado
(opacidade de meios)
OE Ausente Arqueado superior e inferior Ausente
Paciente 8 OD Ausente Rasos periféricos no hemicampo superior Presente
OE Ausente Rasos periféricos no hemicampo superior Ausente
Paciente 9 OD Difusa Rasos periféricos no hemicampo inferior Presente
OE Superior e TI Ausente Ausente
Paciente 10 OD Difusa Ausente Ausente
OE Difusa Ausente Ausente
Paciente 11 OD Difusa Ausente Ausente
OE Difusa Ausente Ausente
Paciente 12 OD Superior e hemicampo inferior Ausente Presente
OE Difusa Raso no hemicampo superior Presente
Paciente 13 OD Superior e inferior Superior e temporal inferior Presente
OE Difusa Raso nos quadrantes superior e inferior Ausente
Paciente 14 OD Superior Raso no quadrante nasal superior Ausente
OE Difusa Raso na periferia superior Ausente
Tabela
9
–
Resultados da campimetria
computadorizada de Humphrey d
o grupo 2
, demonstrando as alterações
80
Paciente 15 OD Ausente Arqueados superior e inferior Ausente
OE Ausente Arqueados superior e inferior Ausente
Paciente 16 OD Ausente Hemicampo superior Ausente
OE Difusa Raso periférico nasal superior, TS e TI Ausente
Paciente 17 OD Difusa Raso temporal superior, NS e NI Presente
OE Área central Avançado no hemicampo superior e TI Ausente
Paciente 18 OD Difusa Superior e inferior Ausente
OE Difusa Superior e inferior Ausente
81
Figura 19 – Resultado da campimetria computadorizada de Humphey do olho
direito da paciente 3, demonstrando o campo tubular.
82
Figura 20 – Resultado da campimetria computadorizada de Humphrey do olho
esquerdo da paciente 4.
83
4.5.2 Avaliação psicofísica da capacidade de ordenamento de cores com a
mesma saturação e luminância pelo teste de 100 matizes de Farnsworth-
Munsell (teste FM-100).
Os pacientes do grupo 1 não conseguiram realizar o teste de
ordenamento de cores de Farnsworth-Munsell (teste FM-100), devido à baixa
acuidade visual apresentada.
Podemos observar uma diferença estatisticamente significativa entre
pacientes do grupo 2(clinicamente sadios) e sujeitos do grupo controle (t[gl = 32] =
6,919, p < 0,0001), com os pacientes do grupo 2 apresentando grande número de
erros em relação aos do grupo controle (Figura 21).
84
Figura 21 – Resultados dos testes psicofísicos de Fansworth-Munsell (A), sensibilidade ao contraste espacial(B) de
luminância, sensibilidade ao contraste temporal de luminância(C) dos participantes do grupo 2(clinicamente sadios) e
dos sujeitos do grupo controle
.
A
B
C
85
4.5.3 Avaliação psicofísica da sensibilidade ao contraste espacial de
luminância (teste SCEL).
Os pacientes do grupo 1 não conseguiram realizar o teste de sensibilidade
ao contraste espacial de luminância (teste SCEL) devido à baixa acuidade visual
apresentada.
Os pacientes do grupo 2 e os pacientes do grupo controle foram testados
nas seguintes frequências 0,2;0,5;0,8;1;2;4;6;10;15; 20 e 30 cpg.
Foram submetidos ao teste 18 pacientes do grupo 2, ou seja, clinicamente
sadios. O comportamento da amostra destes indivíduos assintomáticos é mostrado
na figura 21.
Podemos observar uma diferença estatisticamente significativa entre
paciente e controles em todas as frequências espaciais (F[1, 682] = 313,6, p <
0,0001; pós-teste de Bonferroni, t > 3,751, p < 0,01).
4.5.4 Avaliação psicofísica da função da sensibilidade ao contraste temporal
de luminância.
Os pacientes do grupo 1, com retinose pigmentar não puderam ser
avaliados por este teste devido apresentarem visão incompatível para a realização
do referido teste.
Foram avaliados 35 olhos de 18 pacientes do grupo 2 e comparados com
os 42 sujeitos testados do grupo controle e foi encontrada uma diferença
estatisticamente significativa entre pacientes e controles somente na menor
frequência temporal (0,5 Hz; F[1,455] = 6,55, p = 0,0108; pós-teste de Bonferroni, t =
2,8, p < 0,05), não havendo diferença estatiscamente significativa nas demais
frequências temporais (Figura 21)
86
4.5.5 Pranchas Pseudoisocromáticas de Ishihara.
A avaliação de discriminação de cores com placas pseudoisocromáticos
de Ishihara foi realizada para detectar deficiência de visão de cor congênita no eixo
verde-vermelho. Para realização do teste foi utilizado um livro contendo as pranchas
pseudoisocromáticas.
O resultado foi obtido comparando a resposta do paciente com a planilha
de acompanhamento do teste que continha o resultado esperado do paciente
(Apêndice C).
Os pacientes do grupo 1, com retinose pigmentar não puderam ser
avaliados por este teste devido apresentarem visão incompatível para a realização
do referido teste. Foram avaliados 35 olhos de 18 pacientes do grupo 2 que se
apresentaram dentro dos padrões de normalidade.
4.5.6 Avaliação de discriminação de cromaticidade (teste de Mollon-Reffin).
Os pacientes do grupo 1, com retinose pigmentar não puderam ser
avaliados devido apresentarem visão incompatível para a realização do referido
teste.
Foram avaliados 35 olhos de 18 pacientes do grupo 2 e comparados com
os 42 sujeitos testados do grupo-controle e podemos observar que há uma diferença
estatisticamente significativa entre pacientes e controles no parâmetro A em todas
as elipses (F[1, 580] = 139,2, p < 0,0001; pós-teste de Bonferroni, t > 4,2, p <
0,001)(Figura 18).
Em relação ao parâmetro B há uma diferença estatisticamente
significativa entre pacientes e controles em todas as elipses (F[1, 580] = 107,27, p <
0,0001; pós-teste de Bonferroni, t > 3,5, p < 0,01). (Figura 18).
Também se pode constatar que há uma diferença estatisticamente
significativa entre pacientes e controles no parâmetro α em todas as elipses (F[1,
580] = 115,38, p < 0,0001; pós-teste de Bonferroni, t > 3,0, p < 0,05)(Figura 18),
87
sendo que este parâmetro corresponde ao ângulo de inclinação do eixo maior da
elipse, revelando em qual eixo de confusão os erros são mais predominantes.
Também se pode demonstrar que não há uma diferença estatisticamente
significativa entre pacientes e controles no parâmetro A/B na elipse 4 (F[1, 580] =
63,86, p < 0,0001; pós-teste de Bonferroni, t > 2,9, p < 0,05), e existe uma diferença
significativa nas demais elipses (Figura 22), e siginifica a razão entre o maior e
menor eixo da elipse, correspondendo a elipsidade, ou seja, tendência a um
determiando eixo de confusão de cor.
88
Figura 22– Resultados dos testes de Mollon-Reffin dos participantes do grupo 2 e sua comapração com sujeitos do grupo controle.
89
4.6 TESTES ELETROFISIOLÓGICOS
A figura 19 mostra a comparação entre registros médios (N= 15) obtidos do
grupo controle e os dos familiares assintomáticos dos pacientes com retinose
pigmentar (N= 15). Não foi encontrada diferença estatísticamente significativa entre
os dois grupos para as medidas de tempo implícito e amplitude da onda b nas
condições de estimulação de bastonetes e de cones com pulsos de baixa frequência
temporal (figuras 19A e C) (ANOVA p= 0,05. Tempo implícito: bastonestes, F
crítico
=
4,2, F= 1,45; cones: Fcrítico= 4,2, F=1,2. Amplitude: bastonestes, F
crítico
= 4,2, F=
0,0004; cones: Fcrítico= 4,2, F= 0,26). Na condição de estimulação mista com os
potenciais oscilatórios, a ISCEV recomenda que seja verificada tão somente se os
mesmos estão presentes ou ausentes em comparação com um dado grupo controle
(MARMOR et al., 2009). Nesse caso, em uma análise visual de cada indivíduo dos
grupos de familiares e de pacientes com retinose, foi observada a presença de pelo
menos dois dos componentes de onda dos potenciais oscilatórios, o que corrobora a
hipótese de normalidade do grupo de familiares para essa condição em relação aos
pacientes com retinose pigmentar. Os registros médios para os potenciais
oscilatórios são mostrados na figura 23B. Os registros para a condição de flicker são
mostrados na figura 23D. Para essa condição houve uma grande variação dentro de
cada grupo em relação aos valores de energia espectral para o harmônico de 30 Hz
(Figura 24); Tabela 10). Além disso, uma discreta diferença estatisticamente
signicativa foi observada entre os grupos (Figura 23D) (ANOVA p= 0,05: F
crítico
= 4,2;
F= 4,8). Em uma análise post hoc (Tukey-Kramer) foi observado que os valores de
energia espectral foram discretamente maiores para os familiares de pacientes com
retinose pigmentar, como sugerido pelo registro médio da figura 23D. No entanto,
para as medidas no domínio do tempo, amplitude e tempo implícito, a variação foi
maior em amplitude como nas outras condições, mas sem variação estatística tanto
em amplitude quanto em tempo implícito.
As tabelas 09 a 11 mostram a estatística descritiva básica para os grupos de
familiares e pacientes com retinose pigmentar. Os valores medidos foram os de
média, desvio padrão (D.P), coeficiente de variação percentual (C.V) e intervalo
interquartil.
A figura 21 mostra a comparação entre registros médios (N= 15) obtidos do
grupo controle e os dos pacientes com retinose pigmentar (N= 15). Os registros de
90
pacientes com retinose pigmentar não apresentaram qualquer parametro
mensurável. Na condição de flicker uma resposta de natureza residual foi verificada
(Figura 26), no entanto, foi de difícil análise. Metade dos sujeitos apresentou para
essa condição dois máximos nos picos dos registros no domínio do tempo (Figura
26B).
91
Figura 23. Registros médios de potenciais elétricos da retina, obtidos através de
eletrorretinografia de campo total. As linhas pretas são registros médios do grupo controle, e
as linhas em azul são registros de familiares (assintomáticos) dos portadores de retinose
pigmentar. A linha pontilhada horizontal mostra a linha de base, cuja a amplitude é nula. A)
Resposta de bastonetes. B) Resposta de bastonetes, potenciais oscilatórios. C) Resposta
de cones. D) Resposta de cones, flicker. Ver detalhes no texto.
A
B
C
D
92
Figura 24. Distribuição de energia espectral obtida através de FFT. Cada linha
representa um sujeito. A) Grupo controle. B) Grupo de familiares de pacientes com
retinose pigmentar.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 50 100 150 200 250 300
Energia espectral
Frequência (Hz)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 50 100 150 200 250 300
Energia espectral
Frequência (Hz)
A
B
93
Figura 25. Registros médios de potenciais elétricos da retina, obtidos através de
eletrorretinografia de campo total. As linhas pretas são registros do grupo controle, e as
linhas vermelha e verde são registros do olho direito e esquerdo, respectivamente, de
pessoas que manifestaram a retinose pigmentar. A linha pontilhada horizontal mostra a linha
de base, onde a amplitude é igual nula. A) Resposta de bastonetes. B) Resposta de
bastonetes, potenciais oscilatórios. C) Resposta de cones. D) Resposta de cones, flicker.
Ver detalhes no texto.
A
B
C
D
94
Figura 26. Registros e distribuição de energia espectral correspondente para dois pacientes
com retinose pigmentar A) e B), na condição de flicker. Notar em B que o registro no
domínio do tempo com dois máximos em cada pico.
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 20 40 60 80 100
Amplitude (
m
V)
Tempo (ms)
0
0.05
0.1
0 50 100 150 200 250 300
Espectro de energia
Frequência (Hz)
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
0 20 40 60 80 100
Amplitude (
m
V)
Tempo (ms)
0
0.05
0.1
0 50 100 150 200 250 300
Espectro de energia
Frequência (Hz)
A
B
95
Tabela 10. Estatística descritiva para os valores de tempo implícito e amplitude na condição
de adaptação escotópica, na qual mede-se a resposta dos bastonetes. O primeiro e
segundo valor correspondem à medida no grupo controle e familiares de pacientes com
retinose pigmentar, respectivamente.
#
Número de medidas; *Desvio padrão; **Coeficiente de variação; **Intervalo
interquartil
Tabela 11. Estatística descritiva para os valores de energia espectral do harmônico
correspondente a freqüência de 30 Hz em condição de adaptação fotópica, estimulação
flicker. O primeiro e segundo valor correspondem à medida no grupo controle e familiares de
pacientes com retinose pigmentar, respectivamente.
#
Número de medidas; *Desvio padrão; **Coeficiente de variação; **Intervalo
interquartil
Bastonetes
N
#
Média
D.P*
C.V (%)**
IQR***
Tempo
implícito
(ms)
15 67,4/63,2 6,3/12,1 9,3/19,2 7/20
Amplitude
(mV)
15 220,6/221,1
51,3/68,1 23,2/31 43,1/49,1
Flicker
N
#
Média
D.P*
C.V (%)**
IQR***
Energia
espectral
(30 Hz)
15 703/321 619/259 88/80,5 993/267,5
Tempo
implícito
(ms)
15 28/28,2 2,12/1,5 7,6/5,3 1,75/1,75
Ampl
itude
(mV)
15 55,86/58,9 22,7/29,4 40,6/49,92 26,25/44,1
96
Tabela 12. Estatística descritiva para os valores de tempo implícito e amplitude da onda b,
na condição de adaptação fotópica. O primeiro e segundo valor correspondem à medida no
grupo controle e familiares de pacientes com retinose pigmentar, respectivamente.
#
Número de medidas; *Desvio padrão; **Coeficiente de variação; **Intervalo
interquartil
Cones
N
#
Média
D.P*
C.V (%)**
IQR***
Tempo
implícito
(ms)
15 32/32,6 1,7/1,4 5,4/4,2 2/2,2
Amplitude
(mV)
15 166/156 48,3/60,3 29,1/38,7 38,5/109,5
97
5 DISCUSSÃO
A retinose pigmentar é uma doença que atinge 4 % da população mundial
e cerca de 40 mil pessoas no Brasil. A sua importância está ligada
preponderantemente à interferência da doença na atividade laboral do paciente já
que atinge a faixa etária de maior atividade produtiva. Este cenário também se
espelha neste trabalho já que todos os pacientes acometidos estão nesta faixa
etária. Também não houve predileção por sexo, já que há pacientes de ambos os
sexos com a doença.
Em relação à acuidade visual, os pacientes do grupo 1 apresentaram
deficiência visual importante, como já foi relatado na literatura, no entanto, segundo
Wang et. al. (2005b), a acuidade visual central geralmente está preservada mesmo
nos estágios mais tardios da doença, o que não foi observado nos casos deste
estudo, onde a visão central foi acometida precocemente (retinografias 1,2 e 4).
Wang et al. (2005b) também observaram que a visão central está comumente
poupada independentemente da constrição acentuada do campo visual. Fato este
que não foi observado no nosso trabalho, no qual a piora do campo visual está
ligada diretamente a diminuição da visão.
Os pacientes do grupo 1 apresentaram piora ou manutenção da acuidade
visual, mesmo após a prescrição da correção óptica atualizada. Este fato deve-se a
presença de opacidade cristaliniana ou envolvimento macular. A alteração no
segmento anterior mais usualmente encontrada nos pacientes com retinose
pigmentar do nosso trabalho é a catarata subcapsular posterior, corroborando o
estudo de Heckenlikely (1982), onde se constatou esta alteração cristaliniana de 40
a 75 % dos casos, tendo a maior freqüência nos pacientes com retinose pigmentar
ligada ao X.
Quanto à pressão intra-ocular, não foram observadas alterações
significativas, pois, somente dois paciente do grupo 2 (paciente 5) desenvolveram
hipertensão ocular, contudo reversível com o tratamento realizado, sendo que nos
pacientes com retinose pigmentar o aumento da pressão intra-ocular, ou até mesmo
o glaucoma é realmente um achado incomum (MALTA et al., 1994).
Nos pacientes com retinose pigmentar, ou seja, do grupo 1 tanto as
medidas psicofísicas quanto eletrofisisiológicas demonstraram ausência de
respostas ou impossibilidade de realização dos testes devido à baixa de acuidade
98
visual observada. Quanto ao estudo psicofísico, o único teste que pode ser feito foi a
perimetria computadorizada de Humphrey, e são sugestivas de retinose pigmentar.
Segundo Weleber (1987) ocorre a formação de um escotoma na média periferia que
se aprofunda ocasionando a formação de um escotoma em anel que se aglutina até
a formar um escotoma avançado, com ilhotas remenescentes de visão. Essa
descrição se observa facilmente nos pacientes do grupo 1 do nosso estudo,
inclusive com maior grau de severidade, pois, em 8 olhos (44,44 %) demonstrou-se
ausência de resposta a estímulos luminosos e nos dez olhos restantes, escotoma
avançado com ilhotas de visão central.
Os testes psicofísicos estão na dependência direta da acuidade visual,
como já foi referido, tendo como exemplo a paciente 7 que não conseguiu realizar a
campimetria computadorizada de Humphrey no olho direito em virtude de opacidade
corneana central detectada no exame de biomicroscopia.
Foi observada uma diferença estatisticamente significativa entre os
pacientes do grupo 2 e o grupo controle na sensiblidade ao contraste espacial de
luminância, Farnsworth-Munsell e no teste de cromaticidade de Mollon-Reffin, sendo
constatada uma redução das medidas psicofísicas nestes testes, e não havendo tal
alteração no teste de sensibilidade ao contraste temporal de luminância, nem no
teste com as pranchas pseudoisocromáticas de Ishihara. Essa alteração necessita
de outras investigações em virtude destes pacientes serem clinicamente sadios, ou
seja, sem a retinose pigmentar, e de não existir fator determinante para essa
diminuição de sensibilidade.
Nos pacientes do grupo 2, a campimetria computadorizada de Humphrey
não trouxe resultados conclusivos, pois, as alterações observadas podem estar
ligadas a outros defeitos não relacionados a erros refracionais como opacidades de
meios, seja cristaliniana ou corneana, ou até mesmo ao posicionamento da
pálpebra. Este fato pode ser demonstrado com maior clareza nos pacientes 4, 5 e 7,
nos quais se constatou a presença de escotoma arqueado superior de diferentes
profundidades, bilateralmente podendo estar ligada a ptose senil presente nos
pacientes 4 e 5, e a opacidade corneana central na paciente 7.
5.1. Eletrofisiologia
99
Por ser considerado a medida da atividade elétrica das células da retina,
dependendo das condições de registro, o eletrorretinograma pode fornecer
informações valiosas da funcionalidade de células em diferentes camadas da retina.
Apesar disso, cada componente de onda do ERG, como as ondas a e b, pode ser
constituído de outros componentes de diferentes origens, tornando-se necessário
uma observação extremamente criteriosa a respeito das exatas contribuições
celulares as ondas do ERG.
a) Resposta do eletrorretinograma para o Grupo 1, pacientes com retinose
pigmentar
A diminuição em amplitude e aumento de tempo implícito é um achado bem
documentado em pacientes com retinose pigmentar desde o início das pesquisas
com ERG de campo total (KARPE, 1945; BERSON et al., 1976), no entanto, no
presente trabalho, o eletrorretinograma de campo total em todos os pacientes com
retinose pigmentar apresentou uma completa ausência de resposta mensurável,
demonstrando a perda evidente de sensibilidade foveal, o que está de acordo com o
quadro clínico avaliado para todos os pacientes. A resposta residual na condição de
flicker não pode ser correlacionada com o grupo controle ou familiares dos pacientes
com retinose pigmentar por causa dos registros de difícil interpretação e
variabilidade quanto à forma para alguns sujeitos. Como exemplo, os dois valores
máximos para os picos mostrados na figura 22B. Estudos bioquímicos como o
trabalho de Greenstein et al., (1984), corroboram a hipótese de que a perda de
sensibilidade foveal na retinose pigmentar decorre muito provavelmente da
diminuição da resposta dos elementos retinianos ligada a anóxia, diminuição da
atividade metabólica e alteração do ambiente iônico, que por conseguinte,
ocasionaria alteração no potencial de membrana e contribuiria para a diminuição da
resposta eletrofisiológica. Dependendo do tipo e do estágio de curso da retinose, é
conhecida da literatura a ausência total de respostas no ERG em todas as condições
de adaptação e estimulação, em especial na retinose pigmentar autossômica
recessiva e no tipo ligado ao X (BERSON, 1976). Segundo Andreasson et al. (1988),
desde que o campo visual central não tenha sido completamente atingido, pacientes
com ERG de amplitudes tão baixas quanto 1 mV ou menos, podem ter visão
ambulatorial e até mesmo ler jornal. A origem celular dos diferentes componentes do
100
ERG depende das condições de estimulação como a intensidade do pulso de luz
aplicado. No entanto, há um consenso, especialmente através de estudos com
modelos animais, de que a onda b da resposta de bastonetes é proveniente da
atividade de células bipolares do tipo on e a onda b de cones é primariamente
oriunda da atividade de células bipolares on e off (BUSH & SIEVING, 1994;
ROBSON & FRISHMAN, 1995; HOOD & BIRCH, 1996). Diante disso, é importante
salientar que a ausência de qualquer componente de onda nos pacientes com
retinose pigmentar em dado estágio é plausível, já a ausência intensa de função de
cones e bastonetes na fóvea, seja por morte ou não funcionalidade, leva a
consequente ausência de atividade nas vias pós-receptorais da retina.
b) Resposta do eletrorretinograma para o Grupo 2, familiares dos pacientes com
retinose pigmentar.
Segundo Berson (1993) os familiares de pacientes afetados que
apresentarem ERG normal, não apresentarão retinose pigmentar, corroborando os
achados encontrados neste estudo, pois, durante o tempo de avaliação não se
observou nenhum caso novo entre os familiares dos pacientes acometidos pela
doença (BERSON, 1993). Os resultados para o ERG de bastonetes, cones com
baixa freqüência temporal, potenciais oscilatórios e medidas do flicker no domínio do
tempo estão de acordo com o estudo de Berson (1993), porém, como explicar a
diferença estatística encontrada para o flicker entre o grupo de familiares e de
retinose pigmentar na medida no domínio das freqüências, energia espectral?
Alguns estudos mais recentes demonstram evidências de que o flicker na
freqüência temporal de 30 Hz possui forte aporte de atividade de elementos pós-
receptorais da retina. Essas conclusões provêm tanto de estudos em humanos
(VERMA & PIANTA, 2009) quanto em primatas não humanos (KONDO & SIEVING,
2002). Burns et al. (1992) argumentaram que não linearidades são comuns na
condição de flicker e que medir apenas o harmônico que corresponde a frequência
de estimulação seria simplificar uma análise para o caso linear, enquanto que o ERG
é bastante não linear. Essas não linearidades levariam a uma dificuldade de
interpretação do flicker em estudos clínicos, entretanto, a intensa não linearidade
está relacionada a fenômenos que se verificam com mais intensidade em estudos
com diferentes frequências temporais, o que não é o caso do presente trabalho. Isto
torna difícil dizer se a intensa variação dos valores de energia espectral dentro de
101
cada grupo pode ser ao menos parcialmente explicada por essas não linearidades.
Uma possível linha de estudo comparativa para elucidar mais a questão seria medir
amplitude e tempo implícito no domínio do tempo e comparar esses resultados com
as medidas de análise espectral obtidas pela transformada discreta de Fourier. É
importante salientar que variações de amplitude no ERG de campo total e de
padrões, ao menos no domínio do tempo, são de fato mais intensas que variações
de tempo implícito ou fase (DA COSTA et al., 2008), o que explica ser mais comum
análise de tempo implícito ao invés de amplitude. A explicação para a variação no
flicker com a medida de energia espectral fica a ser dada em um desenvolvimento
posterior do presente trabalho. Do exposto, é difícil supor que a diferença estatística
encontrada seja de fato representativa de alteração já que em todas as outras
condições a resposta de cones e bastonetes encontra-se dentro da normalidade.
102
6 CONCLUSÕES
Apesar dos trabalhos relatarem que a retinose pigmentar não tem
predileção por sexo, este trabalho constatou um forte preferência pelo sexo feminino,
pois, dos nove pacientes do grupo 1 (com retinose pigmentar), oito são do sexo
feminino.
A catarata subcapsular posterior é realmente a alteração do segmento
anterior mais freqüentemente observada na retinose pigmentar, chegando a atingir
quase 45 % dos pacientes do grupo 1. A catarata foi encontrada em pacientes do
grupo 2, só que de diferentes tipos, sendo que a catarata subcapsular posterior está
mais intimamente associada a doenças sistêmicas ou hereditárias.
No grupo 2, formado por familiares dos pacientes portadores de retinose
pigmentar foi observado diminuição das medidas de sensibilidade nos seguintes
testes psicofísicos quando comparados com os dos pacientes do grupo controle, o
teste de Farnsworth-Munsell, teste de sensibilidade ao contraste espacial de
luminância e teste de discriminação de cromaticidade de Mollon-reffin. Estas
anormalidades necessitam de uma investigação minuciosa para desvendar a razão
de seu aparecimento. Estariam relacionadas a um tipo frusto de retinose pigmentar?
Achados casuais de exame? Perguntas a serem respondidas com o
acompanhamento destes casos.
Em relação à eletrofisiologia, os pacientes do grupo 1 apresentaram
ausência completa de resposta mensurável, enquanto que os pacientes do grupo 2
apresentaram resposta dentro da normalidade, exceto para a condição de flicker no
domínio das freqüências. A ausência de resposta mensurável para o grupo 1 é
condizente com a lietratura e correspondente com a severidade da doença. A
diferença dada entre o flicker para o grupo 2 no domínio da freqüência ainda é
motivo de debate. Uma análise comparativa entre a resposta no domínio do tempo e
das freqüências ainda está por ser feita e deverá nortear trabalhos posteriores.
.
103
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114
APÊNDICE
115
APÊNDICE A - TERMO DE CONSENTIMENTO
TERMO DE CONSENTIMENTO
ESTUDO PSICOFÍSICO E ELETROFISIOLÓGICO DE FAMÍLIAS COM HISTÓRIA
DE RETINOSE PIGMENTAR
PSYCOPHISICS AND ELECTOFISIOLOGIC STUDY OF FAMILIES WITH
RETINITIS PIGMENTOSA
1 - Nome do participante:
___________________________________________________________________
2 - Proposta do Projeto:
Inicialmente antes de obter seu consentimento para participar deste trabalho,
é muito importante que você leia as explicações dos procedimentos propostos.
Este estudo está sendo realizado com o intuito de avaliar as alterações psicofísicas
e eletrofisiológicas em famílias com história de retinose pigmentar.
3 – Descrição da pesquisa
Caso queira participar deste estudo, você deverá fazer uma consulta na qual
será realizada uma série de exames, consistindo de:
§ Medidas da acuidade visual e teste de Ishihara
§ Medidas da pressão intra-ocular
§ Biomicroscopia
§ Exame de fundo de olho (mapeamento de retina) com a pupila dilatada
§ Fotografias coloridas do fundo de olho (retinografias, nos pacientes com
diagnóstico clínico de retinose pigmentar)
§ Exames psicofísicos e eletrofisiológicos (campo visual, teste de sensibilidade de
contraste espacial de luminância, discriminação de cromaticidade,
eletrorretinograma de campo total)
116
4 - Riscos e desconforto
Não haverá riscos porque não será feito nenhum procedimento invasivo, podendo
ocorrer pequeno desconforto em virtude do ofuscamento após o mapeamento de
retina ou a sessão de retinografias (se houver), porém é uma sensação passageira.
5 - Confidencialidade
Os registros de sua participação nesta pesquisa serão mantidos em sigilo
conforme determinado por lei. O grupo responsável por este estudo se encontra apto
para inspecionar e copiar dados os quais estão identificados com o seu nome. A
publicação dos dados desta pesquisa não irá identificá-lo. Ao assinar este
documento, você autoriza a divulgação dos registros, utilização das fotos e
identificação do seu fundo de olho em publicações médicas.
6 - Critérios de inclusão no estudo
§ Diagnóstico clínico de retinose pigmentar
§ Familiares (pais e/ou irmãos) de portador de retinose pigmentar
7 - Custos adicionais para participação da pesquisa
§ Não haverá qualquer custo adicional caso você queira participar deste estudo.
8- Abandono do estudo
Caso haja abandono do estudo haverá solicitação para realização de todas as
visitas complementares possíveis para que sejam completadas quaisquer outras
informações necessárias para a conclusão desta pesquisa.
9 - Contato em caso de emergência
117
Se você tiver algum questionamento ou dúvida sobre este estudo, haverá a
possibilidade de contactar o médico responsável pelo fone: 9144 7076 / 32058888
com Dr Lauro Barata.
Pelo presente aceito VOLUNTARIAMENTE participar desta tese intitulada “Estudo
Psicofísico e Eletrofisiológico de Famílias com História de Retinose Pigmentar”
Tive as minhas dúvidas adequadamente esclarecidas.
__________________________________ Data : ____/____/_____
Nome do paciente (letra de forma)
_________________________________ Data : ____/____/_____
Assinatura do paciente
__________________________________ Data : ____/____/_____
Assinatura do investigador
118
APÊNDICE B - FICHA DE AVALIAÇÃO OFTALMOLÓGICA
Ficha de Avaliação Oftalmológica
· Identificação
Nome : ___________________________________________ Idade : _______
End : ____________________________________________________________
Fone para contato : ____________________
Proced: ______________________________
· Queixa e duração : _______________________________________________
· AMP e AF:
o
HAS há ____________________. Uso________________
o
DM há ____________________. Uso _______________
· Exame Oftalmológico:
AV : sc / cc L Tonometria: ________ mmHg ás ____ hs
stp P
BIO : ODà
OE à
MR: OD à
OE à
119
APENDICE C - Teste de Ishihara
Teste de Ishihara. Apresentação da leitura das pranchas pseudoisocromáticas de
uma pessoa normal, de uma pessoa com deficiência cromática para o vermelho-
verde e para cegueira total de cores, como também classificando em protan e
deutan.
Número
da
Placa
Pessoa normal
Pessoa com
deficiência cromática
para o vermelho-verde
Pessoa com
cegueira total para
cores
1 12 12 12
2 8 3 X
3 6 5 X
4 29 70 X
5 57 35 X
6 5 2 X
7 3 5 X
8 15 17 X
9 74 21 X
10 2 X X
11 6 X X
12 97 X X
13 45 X X
14 5 X X
15 7 X X
16 16 X X
17 73 X X
18 X 5 X
19 X 2 X
20 X 45 X
21 X 73 X
OBS: As placas marcadas com a letra “X” demonstram que a placa não pode ser
lida. Os numerais em parênteses demonstram que eles podem ser lidos, mas são
comparativamente indistintos.
Protan Deutan
Forte
Fraco Forte Fraco
22 26 6 (2)6 2 2(6)
23 42 2 (4)2 4 4(2)
24 35 5 (3)5 3 3(5)
25 96 6 (9)6 9 9(6)
120
APÊNDICE D - Resultados dos exames de campimetria computadorizada de
Humphrey dos pacientes do Grupo 1.
Pacientes 1, 2, 4, 7 - OD
121
Pacientes 1,2, 4, 7 – OE
122
Pacientes 3, 8 – OD
123
Pacientes 3,8 – OE
124
Paciente 5 – OD
125
Paciente 5 – OE
126
Paciente 6 – OD
127
Paciente 6 – OE
128
Paciente 9 – OD
129
Paciente 9 – OE
130
APÊNDICE E – Resultados da campimetria computadorizada de Humphrey dos
pacientes do grupo 2.
Paciente 1 – OD
131
Paciente 1 – OE
132
Paciente 2 – OE
133
Paciente 3 – OD
134
Paciente 3 – OE
135
Paciente 4- OD
136
Paciente 4 – OE
137
Paciente 5 – OD
138
Paciente 5 – OE
139
Paciente 6 – OD
140
Paciente 6 – OE
141
Paciente 7 – OE
142
Paciente 8 – OD
143
Paciente 8 – OE
144
Paciente 9 – OD
145
Paciente 9 – OE
146
Paciente 10 – OD
147
Paciente 10 – OE
148
Paciente 11 – OD
149
Paciente 11 – OE
150
Paciente 12 – OD
151
Paciente 12 – OE
152
Paciente 13 – OD
153
Paciente 13 – OE
154
Paciente 14 – OD
155
Paciente 14 – OE
156
Paciente 15 – OD
157
Paciente 15 – OE
1
58
Paciente 16 – OD
159
Paciente 16 – OE
160
Paciente 17 – OD
161
Paciente 17 – OE
162
Paciente 18 – OD
163
Paciente 18 – OE
164
Apêndice F – Heredograma das cinco famílias estudadas. Os pacientes em
destaque são os portadores de retinose pigmentar.
Família 1
Família 2
Família 3
Pac. 1
Pac. 2
Pac. 3
Pac. 4
Pac. 5
Pac. 6
165
Família 4
Família 5
Pac. 7
Pac. 8
Pac. 9
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