( PDF ) Análise Comparativa do Perfil de Segurança e Eficácia Analgésica da S(+)cetamina com ou sem Morfina na Anestesia Peridural para Histerectomia Abdominal

Download PDF

ads:

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA

DANIELA LIMA CHOW CASTILLO

ANÁLISE COMPARATIVA DO PERFIL DE SEGURANÇA E EFICÁCIA

ANALGÉSICA DA S(+)CETAMINA COM OU SEM MORFINA NA

ANESTESIA PERIDURAL PARA HISTERECTOMIA ABDOMINAL.

FORTALEZA

2009

ads:

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.

DANIELA LIMA CHOW CASTILLO

ANÁLISE COMPARATIVA DO PERFIL DE SEGURANÇA E

EFICÁCIA ANALGÉSICA DA S(+)CETAMINA COM OU SEM

MORFINA NA ANESTESIA PERIDURAL PARA HISTERECTOMIA

ABDOMINAL

Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-

Graduação em Farmacologia, do Departamento de Fisiologia e

Farmacologia, da Faculdade de Medicina, da Universidade

Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do

título de Mestre em Farmacologia.

Área de concentração: Farmacologia

Orientadora: Prof

. Dr

. Maria Elisabete Amaral de Moraes

FORTALEZA

2009

ads:

DANIELA LIMA CHOW CASTILLO

ANÁLISE COMPARATIVA DO PERFIL DE SEGURANÇA E EFICÁCIA

ANALGÉSICA DA S(+)CETAMINA COM OU SEM MORFINA NA

ANESTESIA PERIDURAL PARA HISTERECTOMIA ABDOMINAL.

Dissertação submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia,

do Departamento de Fisiologia e Farmacologia, da Faculdade de Medicina, da Universidade

Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em

Farmacologia.

Data de Aprovação: 18/05/2009

BANCA EXAMINADORA

__________________________________________________

Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (Orientadora)

Universidade Federal do Ceará

__________________________________________________

Profa. Dra. Josenília Maria Alves Gomes

Universidade de Fortaleza

__________________________________________________

Profa. Dra. Cláudia Regina Fernandes

Universidade de Fortaleza

Dedico este trabalho à minha mãe, que tanto amo e admiro,

Zenóbia Lima Matos,

exemplo de caráter e amizade,

que procuro seguir em todos os momentos de minha vida.

AGRADECIMENTOS

Dirijo meus especiais agradecimentos àqueles que tornaram possível a realização

deste trabalho:

À minha mãe, Zenóbia e minha irmã, Carolina, pelo apoio nos momentos que mais

precisei;

À minha orientadora, professora Maria Elisabete Amaral de Moraes, que me ensinou

e despertou a paixão pela ensino e pesquisa, além de ser um exemplo de força e

determinação;

Aos professores Manoel Odorico de Moraes e Fernando Antônio Frota Bezerra por

transmitirem seus conhecimentos de forma segura, dedicada e gentil;

Ao professor Rodrigo Escalante pela orientação e incentivo para a realização desse

trabalho;

Ao Dr. Fábio Machado Landim, médico brilhante que se propôs a participar do

trabalho, mesmo com todos os preconceitos encontrados no início da execução do

projeto. E que mesmo não estando presente na finalização do trabalho também

participa da minha conquista;

Ao professor Francisco Vagnaldo Fechine Jamacaru, pela colaboração na análise

estatística do trabalho;

Aos médicos do Hospital Waldemar de Alcântara, Drs. Diana Mara, Hélio Félix,

Affonso Bruno e Dr. Marconi Tavares pela colaboração na execução dessa

pesquisa;

À Unidade de Farmacologia Clínica por ser fonte de inspiração na pesquisa clínica.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ASA

American Society of Anesthesiology

IASP

Associação Internacional para Estudo da Dor

PGE2

Prostaglandina E2

AMPA

alfa-amino-3-hydroxi-5-metil-4-isoaxole propionato

NMDA

N-metil-D-Aspartato

5-HT1b

5-hidroxitriptamina subtipo 1b

5-HT2

5-hidroxitriptamina subtipo 2

NK1

Neurocinina 1

NK2

Neurocinina 2

NK3

Neurocinina 3

CPME

Corno Posterior da Medula Espinhal

Oxigênio

VEF1

Volume expiratório forçado no primeiro segundo

Alfa

Kappa

Delta

Sigma

SNC

Sistema Nervoso Central

SNA

Sistema Nervoso Autônomo

paCO

Pressão parcial de dióxido de carbono

GABA

Ácido gama-aminobutírico

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo

Cetamina.

FIGURA 2 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo

Cetamorf.

FIGURA 3 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo Morfina.

FIGURA 4 – Evolução temporal da pressão arterial média nos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina.

FIGURA 5 – Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo Cetamina.

FIGURA 6 – Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo Cetamorf.

FIGURA 7 – Evolução temporal da freqüência cardíaca no grupo Morfina.

FIGURA 8 – Evolução temporal da freqüência cardíaca nos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina.

FIGURA 9 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo Cetamina,

conforme a escala de Ramsay.

FIGURA 10 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo

Cetamorf, conforme a escala de Ramsay.

FIGURA 11 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo Morfina,

conforme a escala de Ramsay.

FIGURA 12 – Quantificação temporal do grau de sedação nos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina, conforme a escala de Ramsay.

FIGURA 13 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo

Cetamina, conforme a escala de Bromage.

FIGURA 14 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo

Cetamorf, conforme a escala de Bromage.

FIGURA 15– Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo

Morfina, conforme a escala de Bromage.

FIGURA 16 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor nos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina, conforme a escala de Bromage.

FIGURA 17 – Nível do bloqueio sensitivo no grupo Cetamina.

FIGURA 18 – Nível do bloqueio sensitivo no grupo Cetamorf.

FIGURA 19 – Nível do bloqueio sensitivo no grupo Morfina

FIGURA 20 – Nível do bloqueio sensitivo nos grupos Cetamina, Cetamorf e

Morfina.

FIGURA 21 – Avaliação da analgesia 6 e 24 horas após a instalação do

bloqueio anestésico nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina, conforme a

escala visual analógica (EVA).

TABELA 1 – Características das pacientes estudadas.

TABELA 2– Uso de vasoconstrictor (efedrina) durante o período intra-

operatório nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina.

TABELA 3 – Uso de analgésicos durante as primeiras 6 horas após

instalação do bloqueio anestésico nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina.

TABELA 4 – Uso de analgésicos durante as primeiras 24 horas após a

indução anestésica nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina.

TABELA 5 – Ocorrência de náuseas e vômitos entre os pacientes dos

grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina durante as primeiras 6 horas após a

indução anestésica.

TABELA 6 – Ocorrência de náuseas e vômitos entre os pacientes dos

grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina durante as primeiras 24 horas após a

indução anestésica.

RESUMO

Análise Comparativa do Perfil de Segurança e Eficácia Analgésica da

S(+)cetamina com ou sem Morfina na Anestesia Peridural para Histerectomia

Abdominal. Daniela Lima Chow Castillo. Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete

Amaral de Moraes. Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em

Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de

Medicina da Universidade Federal do Ceará para obtenção do título de Mestre em

Farmacologia.

A s(+)cetamina é o isômero levógiro da cetamina, antagonista do receptor NMDA

para glutamato que está envolvido na gênese e manutenção do processo doloroso.

A analgesia multimodal consiste na utilização de combinação de fármacos

objetivando controle adequado da dor com redução dos efeitos adversos. O objetivo

deste estudo foi avaliar a eficiência da s(+)cetamina isoladamente e da associação

morfina/cetamina comparadas à morfina isoladamente combinadas a mistura

enantiomérica de bupivacaína (R75l25%) na anestesia peridural e analgesia pós-

operatória em pacientes submetidas à histerectomia abdominal. Foi realizado estudo

prospectivo, duplo cego e aleatório, com aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa

da Universidade Federal do Ceará. Participaram do estudo 36 pacientes ASA I ou II

com idade de 20 a 60 anos submetidas à histerectomia abdominal com anestesia

peridural. As pacientes foram alocadas em três grupos: Grupo 1 - Grupo Cetamina

(GC): administração de mistura enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína associada

à s(+)cetamina; Grupo 2 – Grupo Morfina (GM): administração de mistura

enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína associada à morfina e Grupo 3 - Grupo

Cetamina/Morfina(GCM): administração de mistura enantiométrica (R75-S25) de

bupivacaína associada à morfina e s(+)cetamina. Foram avaliados nível de bloqueio

motor e sensitivo, grau de sedação e parâmetros hemodinâmicos: pressão arterial e

frequência cardíaca a cada 15 minutos durante a cirurgia. No período pós-operatório

foi avaliado o consumo de analgésicos em 6 e 24 horas, além da incidência de

náuseas, vômitos e prurido. A análise estatística foi realizada utilizando os softwares

graphpad prisma 4.0 e Excel 2007. Não houve diferença entre a idade, tempo

cirúrgico e o estado físico (ASA) entre os grupos (p<0,05). A frequência cardíaca e

pressão arterial mantiveram-se dentro dos valores estabelecidos como normal sem

variação significativa entre os grupos. A avaliação da incidência de efeitos adversos

(náuseas, vômitos e prurido) não foi diferente entre os grupos. A analgesia pós-

operatória avaliada por consumo de analgésicos nas primeiras 6 horas não foi

diferente entre os grupos. Houve maior grau de bloqueio motor no grupo Cetamorf

no tempo T15. Houve conversão para anestesia geral em 4 pacientes por falha de

bloqueio, nos grupos cetamina-morfina (02 pacientes) e morfina (02 pacientes). Os

dados sugerem que a adição de s(+)cetamina e morfina nas doses avaliadas é

segura, eficaz e permite a redução de 50% na dose da morfina epidural mantendo-

se o perfil de controle de dor no pós operatório. No entanto, não se verificou redução

da incidência de náuseas, vômitos e prurido.

Palavras chave: s(+)cetamina, morfina, analgesia, mistura enantiométrica (R75-

S25) de bupivacaína, anestesia peridural.

ABSTRACT

Comparative Analysis of the Profile of Safety and analgesic efficacy of S (+)

ketamine with or without morphine in epidural anesthesia for Abdominal

Hysterectomy. Daniela Lima Chow Castillo. Professor Maria Elisabete Amaral de

Moraes. Dissertation presented for the degree of master in Pharmacology.

Department of Physiology and Pharmacology. Faculty of Medicine. Federal

University of Ceará.

The association of drugs with different mechanisms of action in the dorsal horn of the

spinal cord decreases postoperative pain, with a reduction in the incidence of side

effects. The aim of this study was to evaluate some intraoperative parameters as well

as postoperative analgesia and sedation by epidural morphine, S(+)ketamine and

S(+) ketamine- morphine associated with Bupivacaine Enantiomeric Mixture

(R75L25%) for abdominal hysterectomy. In this prospective, randomized, and

double-blinded clinical trial, the efficacy and safety of the administration of epidural

S(+)ketamine alone or with morphine were compared with epidural morphine alone

(control group) for efficacy and safety comparisons after abdominal hysterectomy. 36

female patients, physical status ASA I and II, participated in this study. These

patients were randomly allocated to one of the three treatment groups for having the

following drugs administered epidurally: 1. Ketamine Group - Bupivacaine

Enantiomeric Mixture (R75L25%) associated with S(+) ketamine (0.4 mg.kg-

); 2.

Ketamine-Morphine Group - Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%)

associated S(+) ketamine (0.4 mg.kg

-1

) and morphine (1 mg) 3. Morphine Group,

Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) was associated with morphine (2mg).

During the intraoperative period the parameters analyzed were: blood pressure, heart

rate, motor blockade level, sensitive level, intraoperative use of vasoconstrictor and

sedation level. The time interval between each dada collection was 15 minutes. In the

postoperative period, analgesia were evaluated using analogue visual scale 2h, 6h

and 24h after the end of the surgery as well as the total amount of analgesics drugs

requirement during the first 24 postoperative hours. Values were analyzed

statistically using GraphPad Prisma 4.0 and Excel 2007. There were no differences

between the three groups with respect to age, sex, weight, or duration of the surgical

procedures (p<0,05). No differences were found between the groups during

intraoperative analysis related to blood pressure, heart rate, Ramsay scores,

vasoconstrictor use, and sensitive blockade level. Bromage’s scores were lower in

the morpine/s+ketamine group during the first fifteen minutes analysis. Sedation

scores were similar in both groups. The epidural blockade alone was not enough for

surgical anesthesia resulting in conversion to general anesthesia in 4 patients who

belong to Ketamine-morphine (02 patients) and Morphine (02 patients) groups,

respectively. None of the patients in either group developed respiratory depression.

Other side effects, such as pruritus, nausea, and vomiting, were also similar in both

groups. The addiction of s(+) ketamine was safety and efficient to Bupivacaine

Enantiomeric Mixture (R75L25%) in comparison with morphine.

Key Words: postoperative analgesia, multimodal analgesia, morphine, S(+)

Ketamine, Bupivacaine Enantiometric Mixture (R75L25%), epidural anesthesia.

SUMÁRIO

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

LISTA DE FIGURAS

RESUMO

ABSTRACT

1 INTRODUÇÃO .........................................................................................

1.1 Considerações gerais

1.2 Fisiopatologia da dor aguda

1.3 Mecanismo da dor pós-operatória

1.4 Agressão cirúrgica e resposta biológica

1.5 Efeitos da agressão cirúrgica sobre o organismo

1.6 Manejo da dor pós-operatória

1.7 Fisiopatologia da Transmissão Dolorosa Pélvica

1.8 Tratamento da dor pós-operatória em cirurgias ginecológicas

1.9 Neurotoxicidade relacionada à cetamina

2 JUSTIFICATIVA .....................................................................................

3 OBJETIVOS ...........................................................................................

3.1 Objetivo geral

3.2 Objetivos específicos

4 MATERIAIS E MÉTODOS ………………………………………………

4.1 População

4.2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

4.3 Desenho

4.4 Avaliação Pré-operatória.

4.5 Técnicas anestésicas

4.6 Parâmetros clínicos avaliados

4.7 Análise Estatística

5 RESULTADOS ..................................................................................

5.1 Características da amostra estudada

5.2 Variáveis estudadas no intraoperatório

5.2.1 Pressão Arterial Média

5.2.2 Frequência Cardíaca

5.2.3 Grau de Sedação

5.2.4 Grau de Bloqueio Motor

5.2.5 Avaliação do nível de bloqueio sensitivo

5.2.6 Uso de vasoconstritor intra-operatório

5.3 Variáveis estudadas no pós-operatório

5.3.1 Analgesia pós-operatória

5.3.2 Incidência de efeitos adversos

6 DISCUSSÃO ……………………………………………………………...

7 CONCLUSÃO …………………………………………………………….

8 REFERÊNCIAS ………………………………………………………….

9 ANEXOS ............................................................................................

9.2 Aprovação Comitê de Ëtica em Pesquisa da Universidade Federal

do Ceará

9.2 Ficha de Avaliação Clínica

9.3Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

INTRODUÇÃO

1 INTRODUÇÃO

1.1 Considerações gerais

Até a década de 60, a dor era considerada uma resposta inevitável à lesão

tecidual, sendo seus aspectos relacionados, como componente afetivo, cognitivo,

diferenças genéticas, ansiedade e expectativa, pouco valorizados. Porém, muitos

foram os avanços relacionados aos mecanismos envolvidos no processo doloroso,

com significativa melhora no seu tratamento.

A melhor definição de dor é a proposta pela IASP (AGENCY OF HEALTH

CARE POLICY AND RESEARCH,1992) onde a dor é uma experiência emocional,

com sensação desagradável, associada à lesão tecidual presente, potencial ou

descrita como tal.

O sofrimento é uma resposta negativa induzida por inúmeros fatores, entre

os quais estão a dor, o medo, o estresse e a perda, aparecendo quando a

integridade física ou psicológica do indivíduo está ameaçada. Porém, nem todo

sofrimento causa dor, mas frequentemente ele é descrito nestes termos.

A existência de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela

identificação da nocicepção, da percepção dolorosa, do sofrimento e do

comportamento doloroso. Subjacente a essas situações clínicas, podemos identificar

substrato anatômico, fisiológico e psicológico.

Do ponto de vista temporal, a dor é classificada como aguda ou crônica e,

em relação à fisiopatologia, pode ser descrita como associada à nocicepção, a

neuropatia ou desaferentação e à influência do sistema nervoso simpático. Por

vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tempo de desenvolvimento, tem uma

fisiopatologia que indica grande potencialidade de cronificação; os mecanismos

fisiopatológicos poucas vezes ocorrem isoladamente, havendo frequentemente uma

mescla de mecanismos, com eventual predomínio de um deles (MANNION, 1999).

1.2 Fisiopatologia da dor aguda

A dor aguda é aquela que está relacionada à instalação de um processo

patológico, seja ele de origem traumática ou de origem inflamatória. Deriva

normalmente do processo de nocicepção, porém pode resultar também da

sensibilização ou da hipoatividade do sistema supressor da dor (BENSSON et al.,

1999).

A nocicepção é a detecção de lesão tecidual por transdutores

especializados ligados a fibras dos nervos periféricos do tipo A delta e C. Esses

transdutores podem ser alterados por mudanças neurais ou inflamatórias no seu

meio ambiente mais próximo, tendo seu sinal amplificado ou inibido (BESSON et al,

1999). Na dor por nocicepção é importante identificar os transdutores de sinal

(nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como este pode ser modulado tanto

por via neural como através de substâncias endógenas e/ou exógenas (CARVALHO

& LEMONICA - A, 1998).

Transdutores de sinal – os nociceptores são transdutores encontrados nos

tecidos superficiais, profundos e vísceras, que, anatomicamente, se apresentam

como terminações nervosas livres. Sua principal característica eletrofisiológica é o

alto limiar de excitabilidade. Quando um estímulo mecânico, térmico ou químico

intenso, potencialmente lesivo é aplicado ao organismo, os nociceptores são

ativados e uma informação de agressão é encaminhada ao sistema nervoso central.

Podem ser classificados em: mecanoceptores, que são sensíveis a estímulos

mecânicos; termonociceptores, sensíveis a estímulos térmicos; e nociceptores

polimodais, que respondem a estímulos mecânicos, térmicos e químicos.

Vias periféricas – a informação caminha por fibras com baixa velocidade

de condução do tipo A delta e C, em direção à medula espinhal, atingindo-a através

do gânglio da raiz posterior, na sua maior parte. As fibras A delta conduzem a uma

velocidade de 2,5 a 20 m.seg

-1

, enquanto as fibras C conduzem a uma velocidade

menor que 2,5 m.seg

-1

Mediadores algogênicos e modulação periférica – quando um estímulo

intenso provoca lesão tecidual, há desencadeamento de um processo inflamatório

seguido de reparação.

As células lesadas liberam enzimas no seu interior, que no meio

extracelular, ciclizam os ácidos graxos de cadeia longa e agem sobre os

cininogênios, formando as cininas, principalmente a bradicinina, substância

algógena e vasoativa (CARVALHO & LEMONICA - A, 1998).

A partir da membrana celular, pela ação da fosfolipase A, libera-se ácido

araquidônico que, por ação da cicloxigenase e da lipoxigenase, origina,

respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano, leucotrienos e

lipoxinas (BONICA et al, 2001).

A biossíntese das prostaglandinas, principalmente PGE2, promove

diminuição do limiar de excitabilidade dos nociceptores fazendo com que estímulos

menos intensos sejam capazes de ativá-los.

Os macrófagos e leucócitos polimorfonucleares liberam fatores solúveis de

regulação de fase aguda, as citocinas (interleucina 1, 6 e fator alfa de necrose

tumoral), que vão estimular as células endoteliais a iniciar o processo de adesão.

As células do tecido lesado, juntamente com os macrófagos e neutrófilos,

liberam diversas substâncias oxidantes e enzimas, que resultam na formação de

espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. Estas estimulam a produção de uma

segunda geração de produtos que tanto exercem função reparadora (catalases para

eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina com atividade de reparo

tecidual) como mantêm a inflamação com produção de citocinas e moléculas de

adesão (CARVALHO & LEMONICA - A, 1998).

Além dessa resposta inflamatória tecidual, há também uma resposta

inflamatória neurogênica, com produção de vasodilatação e extravasamento de

proteínas plasmáticas e ação sobre as células inflamatórias, com liberação de

mediadores químicos.

A estimulação dos nociceptores produz um reflexo axônico local, que

libera substância P, com consequente vasodilatação e aumento da permeabilidade

vascular. Esses eventos resultam em produção de enzimas lisossômicas,

prostaglandina, interleucinas 1 e 6, além de síntese de óxido nítrico pelo endotélio

vascular, contribuindo tanto para a manutenção da inflamação como para a

sensibilização dos nociceptores (CARVALHO & LEMONICA - A, 1998).

Os mediadores inflamatórios agem em sinergismo, aumentando a

sensibilidade dos nociceptores, com consequente redução do seu limiar de

excitabilidade.

A série de eventos que decorre da lesão tecidual é conhecida como

sensibilização periférica (BESSON et al, 1999).

A sensibilização periférica é um mecanismo mais complexo e menos

elucidado que a sensibilização central, entretanto alguns fenômenos ligados aos

receptores parecem mediar a transdução neuroquímica da nocicepção tanto

periférica como centralmente.

Os mecanismos centrais envolvidos na nocicepção compreendem as vias

no sistema nervoso central – na medula espinhal, os aferentes primários fazem

sinapse nas lâminas I, II e V, assim designados pela classificação de Rexed

(BONICA et al, 2001). A lâmina I ou camada marginal do corno posterior da medula

espinhal é o centro da recepção da informação que chega da periferia. Seus

neurônios fazem sinapse com os neurônios da lâmina II (substância gelatinosa de

Roland) que possuem uma substância inibitória e os sinais são retransmitidos

através dos neurônios da lâmina V em direção ao tálamo e córtex. Após deixarem a

lâmina V, os neurônios cruzam a linha média da medula espinhal e dirigem-se para o

tálamo através do fascículo anterolateral, que contêm os feixes espinotalâmico e

espinorreticular. Antes de penetrar na substância cinzenta, as fibras que entram

através do corno dorsal ascendem e descendem em alguns segmentos (cerca de

três), formando o trato de Lissauer, que parece desempenhar um importante papel

em algumas formas de dor, em que fibras autonômicas estão envolvidas. Uma vez

integrado neste sistema medular, o impulso nociceptivo caminha por feixes

ascendentes.

Em situações patológicas,quando há lesão dos feixes ascendentes e os

impulsos são impedidos de transitar por estas vias, contribuem para a condução os

feixes espinocervicotalâmico e fibras pós-sinápticas do corno dorsal (BESSON et al,

1999).

O feixe espinotalâmico dirige-se ao tálamo para o complexo ventrobasal,

núcleo posterior e núcleos intralaminares; as informações processadas nestas áreas

são transmitidas ao córtex.

O feixe espinorreticular vai a formação reticular, onde diversas áreas

possuem papel relevante, como o núcleo gigantocelular e formação reticular bulbar

adjacente, formação reticular mesencefálica, substância cinzenta periaquedutal e

núcleo da rafe.

Além dos sistemas ascendentes, existe um sistema descendente que se

origina no córtex e na formação reticular, desce anatomicamente pelo funículo

dorsolateral e faz sinapse com os neurônios da lâmina II na medula espinhal. Este é

um sistema com função inibitória (CARVALHO & LEMONICA - A, 1998).

Um grande número de receptores está envolvido na transmissão dolorosa.

Estes receptores estão localizados pré e pós-sinapticamente na terminação central

do aferente primário nociceptivo. São observados em posição pré-sináptica

receptores opóides μ/δ, κ, GABA b, α-2-adrenérgicos, neurocinina 1 e 5-HT2. Na

posição pós-sináptica encontram-se receptores GABA a, b, AMPA, NMDA, μ, μ/δ, α-

2-adrenérgicos, 5-HT1b e adenosina (BESSON et al, 1999).

A riqueza de neurotransmissores e neuromoduladores receptores da

sinapse entre aferente primário e o neurônio do corno dorsal da medula espinhal

mostra a complexidade e a importância da área (BESSON et al, 1999).

A transmissão excitatória no sistema nervoso central é feita principalmente

pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato, chamados aminoácidos

excitatórios. Em muitas sinapses, a liberação de glutamato é conjunta com a

liberação de substância P e neurocininas, que são designadas neuromoduladores

(BESSON et al, 1999).

1.3 Mecanismo da dor pós-operatória

A lesão tecidual produzida pelo trauma cirúrgico é o fator desencadeante

para o aparecimento da dor pós-operatória (CARVALHO & LEMONICA - A, 1998).

Terminações nervosas livres das fibras sensoriais A delta e C, presentes

em estruturas superficiais do tegumento, parede das vísceras, vasos sanguíneos e

sistema músculo-esquelético, podem sofrer estimulações térmicas, mecânicas e ou

químicas. No que se refere à nocicepção, as fibras C, responsáveis por 70 a 80%

das aferências sensitivas, constituem o grupo mais importante de fibras, com

receptores polimodais respondendo a estímulos térmicos, mecânicos e químicos.

(CARVALHO & LEMONICA – A, 1998).

A ativação dos receptores específicos, denominados nociceptores ou

receptores nociceptivos ocorre por 3 fatores (CARVALHO & LEMONICA – A, 1998):

- Células do tecido lesado e células inflamatórias (como mastócitos,

macrófagos e linfócitos), decorrentes do trauma, isquemia ou inflamação, liberam no

ambiente tecidual, substâncias algogênicas como bradicinina, acetilcolina,

prostaglandinas, serotonina, leucotrienos, histamina, substância P, tromboxano, fator

de ativação plaquetária, radicais ácido, íons potássio, citocinas, entre outras, que em

contato com os nociceptores, reduzem o limiar dos mesmos aos estímulos

nociceptivos, na área em que foram liberados (CARVALHO & LEMONICA – A,

1998).

- Liberação retrógrada de neurotransmissores pelas fibras nervosas, como

calcitonina, neurocinina A e B, substância P, que, em situações patológicas,

contribuem para a sensibilização de nociceptores através da ativação de vários

mediadores químicos (CARVALHO & LEMONICA – A, 1998).

- Influências noradrenérgicas, procedentes de eferências simpáticas,

alteram a vasoatividade local e sensibilizam os nociceptores (CARVALHO &

LEMONICA – A, 1998).

A ativação destas terminações nervosas específicas resulta em atividade

generalizada das fibras nervosas, as quais se projetam no corno dorsal da medula

espinhal, dando início à transmissão do estímulo doloroso (CARVALHO &

LEMONICA – A, 1998).

Estimulações repetitivas no campo receptivo ou nas imediações dos

nociceptores polimodais reduzem o limiar de ativação desses receptores e

aumentam a resposta aos estímulos, caracterizando a sensibilização periférica.

Sensibilização no sítio da lesão tecidual, caracterizada por limiar reduzido e dor,

sensibilidade aumentada a estímulos supraliminares e dor espontânea é

denominada hiperalgesia primária; o desenvolvimento de uma área aumentada de

hiperalgesia e alodínia, circundando o sítio da lesão é denominado hiperalgesia

secundária (CARVALHO & LEMONICA - B 1998).

O maior contingente de vias nervosas sensitivas aferentes penetra na

medula dorsal através das raízes posteriores. O corno posterior da medula espinhal,

que corresponde às seis primeiras lâminas das dez existentes na substância

cinzenta no sentido póstero-anterior, desempenha um papel fundamental na

transmissão dos estímulos dolorosos, contendo um complexo circuito com

numerosos neurônios, sinapses e uma variedade de neurotransmissores,

responsáveis pela abstração local, integração, seleção e dispersão apropriada dos

impulsos sensoriais (BONICA et al, 2001). Este circuito é ativado por fenômenos de

convergência e somação centrais, sofrendo influências excitatórias e inibitórias

vindas da periferia, de interneurônios locais e do sistema suprasegmentar. É neste

local que os aferentes nociceptivos entram em contato com os neurônios de

segunda ordem, liberando neurotransmissores, os quais desempenharão papéis

transmissores ou moduladores das mensagens nociceptivas vindas da periferia

(BONICA et al, 2001).

Dos neurotransmissores liberados pelos terminais aferentes primários, os

aminoácidos excitatórios, glutamato e aspartato, são considerados os mais

importantes. Após a liberação dos mesmos, receptores AMPA, ligados a canais

iônicos e os cainatos, ligados à proteína G e fosfolipase de membrana são

acionados imediatamente, estando envolvidos no mecanismo de localização

temporal, espacial e quantificação da dor. São conhecidos como receptores não

NMDA.

Os receptores NMDA são ativados pelo glutamato e substância P, atuando

centenas de milisegundos após a chegada do estímulo; os receptores de

neurocininas são ativados segundos após a liberação de taquiquininas, sendo de

três tipos: neurocinina-1 (NK1), neurocinina-2 (NK2) e neurocinina 3 (NK3). Tanto os

receptores NMDA como os das neurocininas estão relacionados com o mecanismo

de sensibilização dos neurônios (CARVALHO & LEMONICA - B, 1998).

A liberação inicial do glutamato pelos aferentes primários é seguida pela

rápida ativação dos receptores AMPA; em casos de estimulações frequentes e

intensas, ocorrerá uma liberação contínua pelo glutamato pelos aferentes primários,

levando a uma ativação também dos receptores NMDA (CARVALHO & LEMONICA -

B, 1998). A despolarização prolongada e repetitiva da membrana desloca o íon

magnésio, que habitualmente bloqueia esses receptores, e permite a entrada de

cálcio para o interior da célula, prolongando ainda mais a despolarização, e levando

à somação temporal, fenômeno conhecido como wind up. A substância P e o fator

neurotrófico liberados pelos aferentes primários modulam e modificam esses

eventos. A ativação dos receptores NMDA é, em última análise, o mecanismo

principal de sensibilização do corno posterior da medula, caracterizada por atividade

espontânea, redução do limiar ou aumento da resposta dos impulsos aferentes,

descargas prolongadas após estímulos repetidos e expansão dos campos receptivos

de neurônios do corno dorsal (CARVALHO & LEMONICA - B, 1998).

O tratamento efetivo da dor pós-operatória tem a capacidade de evitar ou

minimizar o processo de neuroplasticidade (aumento da excitabilidade e frequência

dos impulsos nervosos provocados pelas substâncias algogênicas liberadas pelo

trauma, e que se dirigem ao CPME), que em última análise é o responsável pela

perpetuação do quadro doloroso (BREIVIK & STUBHAUG, 2008)

A partir da modulação que os impulsos dolorosos são submetidos, no

corno posterior da medula tanto inibitória descendente como inibitória medular

segmentar, os neurônios do CPME emitem axônios que cruzam a linha média em

direção ao lado oposto da medula, dando origem aos feixes neoespinotalâmicos,

paleoespinotalâmico e espinorreticular, que levam informações ao tálamo e

formação reticular. Deste local essas informações são levadas ao córtex sensorial,

onde finalmente a dor será percebida (CARVALHO & LEMONICA - B, 1998).

1.4 Agressão cirúrgica e resposta biológica

A agressão cirúrgica provoca respostas biológicas que repercutem em

todos os órgãos e sistemas. A magnitude destas respostas, que na verdade atuam

como mecanismos de defesa, depende do controle da dor perioperatória, a qual em

intensidade elevada ou subtratada, pode dar origem a complicações pós-

operatórias, aumentando a morbimortalidade e a permanência hospitalar (BREIVIK

& STUBHAUG, 2008).

A resposta biológica do organismo aos diferentes componentes

agressivos, tais como lesão tecidual, hipovolemia, estado de choque, sepse, dor, se

faz predominantemente através da ativação do feixe hipotálamo-hipófise-suprarrenal

e em última instância por alterações metabólicas (BREIVIK & STUBHAUG, 2008). O

feixe hipotálamo-hipófise-suprarrenal pode ser ativado por duas vias:

- Ativação do núcleo supra-óptico do tálamo pelas catecolaminas liberadas

pelo início da resposta com consequente ativação do hormônio adrenocorticotrófico

e cortisol.

- Ativação de nociceptores no local do trauma que conduzem estímulos

até o hipotálamo.

As alterações metabólicas decorrentes da agressão cirúrgica se

manifestam por uma fase inicial com redução do metabolismo, que dura até 24

horas, até uma fase tardia, que pode durar de 2 a 5 dias e se manifesta por um

estado hipercatabólico. Tanto a intensidade como a duração das alterações

catabólicas dependem do grau e da natureza da agressão cirúrgica (BREIVIK &

STUBHAUG, 2008).

Três tipos de resposta podem ser geradas a partir de um estímulo nocivo,

dependendo do local da transmissão do mesmo (AZEVEDO et al, 2003):

- Respostas reflexas segmentares (corno anterior e anterolateral da

medula): aumento do tônus e espasmo do músculo esquelético, associados ao

aumento do consumo de O

e produção de ácido lático; taquicardia, aumentos do

volume de ejeção, do trabalho cardíaco e do consumo de O

pelo miocárdio e

diminuição do tônus gastrointestinal e urinário, pela estimulação dos neurônios

simpáticos.

- Respostas reflexas suprasegmentares (trato espinotalâmico e

espinorreticular): aumento do tônus simpático e da estimulação hipotalâmica, com

consequente elevação do consumo de O

e do metabolismo.

- Respostas corticais (trato espinotalâmico e espinorreticular): integração e

percepção da dor, manifestadas pela dor e ansiedade.

1.5 Efeitos da agressão cirúrgica sobre o organismo

Ocorrem diversos efeitos fisiológicos relacionados à agressão cirúrgica

(AZEVEDO et al, 2003).

Efeitos na respiração (AZEVEDO et al, 2003) - A cirurgia e a dor pós-

operatória causam rigidez involuntária e espasmo muscular reflexo dos músculos

abdominais e torácicos, especialmente quando as incisões cirúrgicas situam-se no

tórax e abdome superior, levando a diminuições na capacidade vital, no volume

corrente, no volume residual e no volume expiratório forçado no 1

segundo (VEF1).

O aumento do tônus muscular associa-se também a um aumento no consumo de O2

e maior produção de ácido lático.

A função diafragmática pode ficar comprometida, especialmente quando

associada ao íleo, levando a uma síndrome restritiva pós-operatória, caracterizada

pela redução da distensibilidade pulmonar, rigidez muscular, impossibilidade de

respirar profundamente e tossir de forma efetiva, até hipóxia, hipercapnia, retenção

de secreções, atelectasia e pneumonia.

A incidência de complicações respiratórias pós-operatórias situam-se entre

5 e 28%, sendo a maior parte relacionada ao controle inapropriado da dor. São

considerados fatores de risco para complicações respiratórias: idade avançada,

obesidade, cirurgia de urgência, tipo e duração de cirurgia, tipo de anestesia,

tabagismo e patologia pulmonar prévia.

Efeitos cardiovasculares (AZEVEDO et al, 2003) - A dor estimula o

sistema cardiovascular através da liberação de neuro-hormônios adrenérgicos,

provocando taquicardia, aumento do volume sistólico, aumento do trabalho cardíaco

e aumento do consumo de O2 pelo miocárdio. Essas alterações elevam o risco de

isquemia e/ou infarto do miocárdio, especialmente em situações de hipoxemia e/ou

de patologia cardiovascular prévia. O risco de trombose venosa profunda está

elevado no período pós-operatório de pacientes com dor, uma vez que tais

pacientes têm tendência à imobilidade, favorecendo a estase e a agregação

plaquetária.

Efeitos gastrointestinais e urinários (AZEVEDO et al, 2003) - O retardo do

esvaziamento gastrointestinal, por aumento do tempo de esvaziamento gástrico e

redução da motilidade intestinal, é causado pela estimulação nociceptiva das

vísceras e das estruturas somáticas, resultando em íleo paralítico, náuseas e

vômitos. Além de essa sintomatologia ser o principal motivo de queixas dos

pacientes no período pós-operatório, é também co-responsável pelo retardo na alta

hospitalar de pacientes cirúrgicos. Dificuldades urinárias podem ocorrer decorrente

da redução da motilidade da uretra e bexiga.

Efeitos neuroendócrinos e metabólicos (AZEVEDO et al, 2003) - o

aumento do tônus simpático e da estimulação hipotalâmica levam a uma maior

liberação de catecolaminas e de hormônios catabolizantes e a uma redução dos

hormônios anabolizantes. Como consequência observa-se retenção de sódio e

água, aumento da glicemia, liberação de ácidos graxos livres e presença de corpos

cetônicos e lactatos, com aumento do metabolismo e do consumo de oxigênio. Com

a persistência do quadro ocorre a mobilização de substratos metabólicos a partir dos

depósitos até um estado metabólico, com balanço nitrogenado negativo.

Efeitos psicológicos (AZEVEDO et al, 2003) - A experiência dolorosa ou o

simples fato de que ela possa vir a ocorrer tem sido determinante do

desencadeamento do medo, da angústia e ansiedade nos pacientes internados.

Estímulos adrenérgicos adicionais, com todas as suas consequências são

desencadeados pela ansiedade.

Efeitos sócio-econômicos (AZEVEDO et al, 2003) - O subtratamento e

suas possíveis consequências aumentam o tempo de permanência hospitalar dos

pacientes operados, bem como os gastos da elevação da morbimortalidade.

1.6 Manejo da dor pós-operatória

A dor pós-operatória tem como principal mecanismo subjacente a dor

nociceptiva, entretanto a lesão de grandes ou pequenos nervos pode associar um

componente neuropático (CARR & GOUDAS, 1999; MCCORMACK & TWYCROSS,

2002). A incidência de dor pós-operatória - forma mais prevalente de dor aguda -

ainda é alta. Quando a base de analgesia é a administração intramuscular

intermitente de opióides, sua incidência varia de 20 a 75% (ZIMMMERMAN &

STEWART, 1993).

Os opióides são considerados agentes de eleição no tratamento da dor

aguda pós-operatória de intensidade elevada. Sua ação analgésica decorre da sua

ligação com receptores específicos no sistema nervoso central e sistema nervoso

periférico (PASTERNAK, 1993).

Receptores mu (μ) encontram-se em altas concentrações no córtex

cerebral e em pequenas concentrações na medula espinhal, mediando os efeitos

clássicos da morfina como analgesia, depressão respiratória e desenvolvimento de

tolerância e dependência física. Receptores kappa (κ) localizam-se difusamente pelo

córtex cerebral e cornos posteriores mediando a analgesia a nível espinhal.

Agonistas kappa (κ) produzem analgesia e sedação, sem provocar euforia e com

mínima incidência de dependência física e depressão respiratória. Os receptores

delta se distribuem difusamente por todo cérebro, mediando a analgesia a nível

espinhal e supraespinhal e são responsáveis pelas alterações metabólicas que

geram o fenômeno de estresse induzido pela dor. A ativação dos receptores sigma

(ζ) parece estar relacionada com os efeitos psicomiméticos dos opióides, como

alucinações. Receptores epsilon (ε) estão distribuídos pelo SNC e SNA e também

estão relacionados à resposta ao estresse (PASTERNAK, 1993).

A ação analgésica, que é a propriedade mais importante dos opióides, se

dá em diferentes níveis (PASTERNAK, 1993):

- No corno posterior da medula espinhal, inibindo a transmissão da

informação nociceptiva e a liberação pré-sináptica da substância P e reduzindo a

atividade aferente na via espinotalâmica.

- No mesencéfalo e diencéfalo reduzindo a aferência à substância cinzenta

e o tálamo.

- No sistema límbico e cortical suprimindo a sensibilidade dolorosa e

ativando os sistemas descendentes eferentes de transmissão.

Os efeitos adversos comuns a quase todos os opióides são náuseas,

vômitos, constipação, aumento das pressões biliares do esfíncter de Oddi, retenção

urinária, tolerância e dependência (com o uso crônico), rigidez muscular, sudorese,

prurido, bradicardia e hipotensão (MAO et al - A 1995).

A depressão respiratória ocorre por ação direta sobre os centros

respiratórios e é devida à ação nos receptores μ e ζ do tronco cerebral

(OSTERMEIER et al, 1999). Manifesta-se por diminuição da frequência respiratória,

aumento da paCO2, hipóxia e diminuição da sensibilidade do centro respiratório à

hipercapnia. O quadro é variável segundo o agente, a via de administração, a dose,

o estado geral do paciente e a administração concomitante de outros agentes

depressores. Pode se apresentar precocemente, poucos minutos após a

administração de morfina por via venosa, ou após horas, após a sua administração

por via espinhal.

Pacientes idosos, com patologias pulmonares, renais ou hepáticas, são

mais sensíveis à depressão respiratória (CHESTNUT, 2005). As vias preferenciais

para a administração de opióides para analgesia pós-operatória são: intramuscular,

subcutânea, venosa e espinhal.

A descoberta e a síntese de novos e potentes fármacos para combater a

dor, as diferentes vias de administração propostas para esses analgésicos bem

como novos métodos e equipamentos introduzidos recentemente na prática clínica,

não têm conseguido, ainda hoje, proporcionar um amplo e adequado manejo da dor

pós-operatória (MAO et al - B 1995). Inúmeras têm sido as razões para explicar

essas dificuldades: prescrições de doses fixas de opióides intramuscular, em horário

regular ou sob demanda, desconhecimento da fisiopatologia da dor e da

farmacocinética e farmacodinâmica dos diferentes analgésicos; tabus da equipe

médica e da população em geral quanto ao uso de opióides; dificuldade na utilização

das escalas de avaliação de dor; temor aos efeitos colaterais e variabilidade das

respostas dos pacientes aos analgésicos, estão entre as causas mais freqüentes

(THOMAS et al).

A cetamina foi sintetizada em 1963 (MURRAY, 1994) e a farmacologia

inicial foi investigada por McCarthy et al (1965). Esse anestésico ocupa lugar de

destaque na prática clínica. Desde sua liberação para o uso clínico (DOMINO et al,

1965), têm surgido inúmeros trabalhos clínicos e experimentais, na busca do

anestésico intravenoso “ideal”. A cetamina interage com diversos receptores como

NMDA, opióides, monoaminérgicos, muscarínicos e canais de cálcio voltagem-

sensível (HIROTA & LAMBERT, 1996). Trata-se de um potente analgésico em

concentrações subanestésicas e seus efeitos analgésicos e anestésicos podem ser

mediados por diferentes mecanismos. Ao contrário dos demais anestésicos venosos,

não interage com receptores GABA (STOELTING, 1999). Os efeitos hemodinâmicos

da cetamina são complexos, incluindo-se ação cardíaca direta e ativação do sistema

nervoso autonômico (TWEED et al, 1972).

1.7 Fisiopatologia da Transmissão Dolorosa Pélvica

A inervação das vísceras pélvicas se faz através de troncos nervosos

cujos nervos aferentes viscerais conduzidos pelo sistema nervoso simpático têm

seus corpos celulares em distribuição tóraco-lombar (T6-L10), (BONICA et al, 2001)

e os que vão pelo sistema nervoso parassimpático têm seus corpos neuronais no

gânglio sacral (S2-S4). A inervação sensorial dos órgãos pélvicos depende de sua

raiz embriológica. As gônadas são originárias da crista urogenital; o útero, trompas e

vagina superior, de estruturas mullerianas, e genitália externa e vagina inferior

derivam do seio urogenital.

Os estímulos dolorosos da vagina superior, cérvice, corpo uterino, trompa

medial, ligamento largo, bexiga superior, ceco, apêndice e intestino grosso terminal

ascendem via simpático tóraco-lombar via nervo hipogástrico, para o plexo

hipogástrico superior. Os impulsos passam pelos ramos comunicantes brancos de

T11, T12 e L1 (MARION et al, 2000).

Os impulsos da vagina superior, cérvice e segmento uterino inferior

também ascendem pela via parassimpática dos segmentos espinhais de S2 a S4

(MARION et al, 2000).

A via aferente do ovário entra na cadeia simpática, no nível de L4, e

ascende para entrar na medula espinhal, no nível de T9 e T10. O mesmo acontece

com os dois terços distais da tuba uterina e ureter alto. O plexo hipogástrico superior

e o gânglio mesentérico inferior não contêm aferentes dessas estruturas (MARION et

al, 2000).

A inervação da perede abdominal baixa e do terço anterior da vulva se faz

por meio de nervos sensoriais sensitivos e motores que se originam das raízes

ventrais de L1 e L2. Os ramos dorsais de L1 e L2 inervam a região lombar baixa,

enquanto o períneo, o ânus e a vagina inferior são inervados por ramos somáticos

do nervo pudendo que se origina do 2

, 3

e 4

gânglio sacral (BONICA & LOESER,

2001).

1.8 Tratamento da dor pós-operatória em cirurgias ginecológicas

O tratamento da dor pós-operatória de cirurgias ginecológicas com

abertura da cavidade abdominal – ooforectomia, salpingectomia, histerectomia

abdominal com ou sem esvaziamento ganglionar, vulvectomia – são técnicas

analgésicas utilizadas em outras cirurgias abdominais de médio e grande porte

(ROCK et al, 2001). Cabe ressaltar que o tratamento da dor inicia ainda no pré-

operatório, pois o uso de técnicas anestésicas neuroaxiais – espinhal ou peridural –

por mecanismos diretos ou indiretamente relacionados ao melhor controle da dor

tem grande impacto na redução de eventos clínicos relacionados à mortalidade,

fenômenos tromboembólicos, transfusão, pneumonia, depressão respiratória, infarto

do miocárdio e insuficiência renal (RODGERS et al, 2000). Também, a analgesia

peridural reduz o tempo de íleo adinâmico, quando comparado ao uso de opióide

sistêmico em aproximadamente 36 horas (CASTRO & GARCIA, 2005).

Com relação ao manejo da dor, o momento em que se inicia a

administração peridural de anestésicos tem importância crucial. A administração pré-

incisional de lidocaína e fentanil reduziu o consumo de morfina e a hiperalgesia,

comparado ao uso de anestésico peridural pós-incisional (KATZ et al, 2003).

Em revisão sistemática, a analgesia epidural com opióide não alterou a

incidência de infecções pulmonares e outras complicações pulmonares pós-

operatórias, embora tenha reduzido a incidência de atelectasias, em comparação

com opióides sistêmicos. (BALLANTYNE et al, 1998).

A utilização de opióides no neuroeixo data da década de 80, sendo

inumeráveis as vantagens dessa prática para analgesia no pós-operatório de

cirurgias de médio e grande porte (CHESTNUT, 2005). A utilização peridural de

opióides apresenta uma sensível redução da dose e consequentemente dos efeitos

colaterais em comparação com a utilização por via sistêmica, porém o risco de

depressão respiratória persiste, associado à retenção urinária, náuseas, vômitos e

íleo paralítico que, nas cirurgias abdominais, pode ser responsável pelo

prolongamento do tempo de permanência hospitalar (WEINBROUM, 2003).

Vale ainda ressaltar que os opióides atuam pobremente sobre a dor

incidental, ou seja, aquela provocada pela movimentação e que restringe o doente

ao leito, impede respiração profunda e tosse aumentando o risco de complicações

pulmonares e tromboembólicas (THOMAS et al, 1998). Não se pode deixar de

considerar a ativação de sistemas pró-nociceptivos e a tolerância promovida pelos

opióides e que provavelmente pode ser inibida pela cetamina (WHITE et al, 1985).

A s(+)cetamina é um antagonista dos receptores NMDA que está

amplamente envolvido nos mecanismos de nocicepção (MURRAY et al, 1994,

KOHRS et al, 1998). A cetamina atua em diversos receptores, como os muscarínicos

e nicotínicos; os opióides mu, delta e capa; os monoaminérgicos e os canais de

cálcio voltagem-dependente; como antagonista não-competitivo, age na área

fenciclidina do complexo canal-receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (WHITE et al,

1985). Bloqueia também os canais de sódio nos sistemas nervoso central e

periférico (SCHMID et al, 1999).

A molécula de cetamina contém quiralidade que produz dois isômeros

ópticos (KOHRS et al, 1998). O isômero S(+) da cetamina (levógiro), por sua

estereoafinidade quatro vezes maior pelo receptor fenciclidina no canal NMDA

inibindo de maneira não-competitiva a ativação do canal pelo glutamato, possui

propriedades analgésicas e anestésicas mais potentes, apesar de exibir perfil

farmacológico semelhante ao isômero R(-) da cetamina (dextrógiro) e à cetamina

racêmica (WHITE et al, 1985; PFENNINGER et al, 2002).

A morfina, um opióide hidrofílico, produz analgesia espinhal por sua ação

nos receptores opióides mu2, capa1 e delta1, assim como supra-espinhal por sua

ação nos receptores opióides mu1, capa3 e delta2 (PASTERNAK GW, 1993). Há

evidências que sugerem que a perda de efetividade da morfina administrada no pós-

operatório seja decorrente da ativação dos receptores NMDA (WEINBROUM, 2003).

Estudos anteriores em animais evidenciaram que a cetamina reduz a

hiperalgesia e previne a indução de tolerância aos opióides (MAO et al – B, 1995;

SNIJDELAAR et al, 2004). Outros estudos mostraram uma diminuição marcante no

consumo de opióides e na intensidade da dor na co-administração de opióides e

cetamina tanto na infusão intravenosa contínua (ROYTBLAT et al, 1993; JAVERY et

al, 1996) como por via epidural (CHIA et al, 1998).

As evidências que comprovem claramente os benefícios da s(+)cetamina

sobre a cetamina racêmica ainda são insuficientes. Não se conhece a equipotência

analgésica da morfina e da s(+)cetamina quando administrados pela via peridural,

bem como a associação com a mistura enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína

(WHITE et al, 1985). Desta forma, buscou-se avaliar a eficácia e segurança da

s(+)cetamina pela via peridural, fornecendo assim uma nova opção em droga

adjuvante com perfil analgésico que permitisse maior mobilização do paciente e

menor incidência de efeitos colaterais em relação à morfina no pós-operatório de

histerectomias abdominais (WHITE et al, 1985).

1.9 Neurotoxicidade relacionada à cetamina

Os estudos sobre a neurotoxicidade da cetamina são controversos.

Estudos realizados em macacos, ratos e coelhos após injeção única (0,3-0,6mg/Kg)

de cetamina com e sem o preservativo cloreto de benzetônio não mostraram

evidências de neurotoxicidade (MALINOVSKY et al, 1993; BORGBJERG et al,

1994). Em contraste, estudos em ratos reportaram evidências de neurotoxicidade

histopatológica com cetamina espinhal (AHUJA, 1983). Coelhos apresentaram

comprometimento no padrão da barreira hematoencefálica após injeção única de

3mg de cetamina com cloreto de benzetônio (MALINOVSKY et al, 1991), o mesmo

não ocorrendo com a cetamina sem preservativo (MALINOVSKY et al, 1993).

A partir destes trabalhos concluiu-se que a cetamina era segura para o

uso espinhal quando utilizada sem preservativo. Porém, estudo recente em coelhos

observou evidência de neurotoxicidade após injeções subaracnóideas repetidas de

s(+)cetamina sem preservativo comercialmente disponível (VRANKEN et al, 2006).

Relatos de caso em humanos também evidenciaram achados histopatológicos

sugestivos de neurotoxicidade após uso prolongado de cetamina associado a outras

drogas por via epidural (VRANKEN et al, 2005).

JUSTIFICATIVA

2 JUSTIFICATIVA

A prática médica tem experimentado verdadeira revolução desde as

últimas décadas do século passado. A anestesiologia, como uma ciência dentro do

contexto da medicina e assistência à saúde, não ficou de fora desses avanços. A

introdução de agentes cada vez mais seguros, técnicas refinadas, equipamentos

microprocessados para monitorização das funções vitais do paciente e para

administração de anestesia conferem segurança para o paciente anestesiado e

conforto para o anestesiologista.

A preocupação com o alívio da dor no pós-operatório acompanha os

estudos da prática anestésica há muitos anos. O conhecimento acerca dos fármacos

utilizados leva-nos a procurar novos métodos da analgesia mais eficazes e com

menos efeitos colaterais.

A escolha de comparar a s(+)cetamina à morfina decorreu por ser esta

última ser um opióide comumente prescrito na clínica cirúrgica, cujo uso vem sendo

questionado pela ocorrência de efeitos colaterais e hiperalgesia induzida. A

associação de s(+) cetamina e a mistura enantiométrica de bupivacaína no bloqueio

peridural não havia sido estudada até o momento do início desse estudo.

OBJETIVOS

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral

O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da utilização de

s(+)cetamina, morfina e da combinação morfina/s(+)cetamina em doses

subanestésicas sobre a qualidade do bloqueio peridural e analgesia pós-operatória

em pacientes submetidas à histerectomias abdominais.

3.2 Objetivos específicos

1. Estudar parâmetros hemodinâmicos, níveis de bloqueio motor e

sensitivo e níveis de sedação da s(+)cetamina comparados à morfina, ambas

associadas à mistura enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína em anestesia

epidural para histerectomia abdominal.

2. Estudar os efeitos analgésicos da s(+)cetamina através da Escala

Visual Analógica de Dor e do consumo de analgésicos comparados à utilização de

morfina isoladamente em pacientes submetidas à histerectomia abdominal.

3. Estudar a analgesia e incidência de efeitos adversos da associação da

morfina e s(+)cetamina comparando-os à utilização de morfina ou cetamina

isoladamente.

MATERIAIS E MÉTODOS

4 MATERIAIS E MÉTODOS

4.1 População

No período de julho de 2006 a julho de 2007 foram avaliadas 43 pacientes

com idade entre 20-60 anos que se submeteram à histerectomia abdominal no

Hospital Geral Dr. Waldemar de Alcântara, sendo excluídas as portadoras de doença

neurológica ou psiquiátrica que inviabilizaram a realização de anestesia peridural.

Houve distribuição das pacientes em três grupos:

- Grupo 1 - Grupo Cetamina (GC): administração de mistura

enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína associada à s(+)cetamina.

- Grupo 2 - Grupo Morfina (GM): administração de mistura enantiométrica

(R75-S25) de bupivacaína associada à morfina.

- Grupo 3 - Grupo Cetamina/Morfina (GCM): administração de mistura

enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína associada à morfina e s(+)cetamina.

Durante o estudo, quatro pacientes foram excluídas por problemas clínicos

(pico hipertensivo antes do bloqueio anestésico) e dificuldades técnicas. Foi

realizada conversão para anestesia geral em duas pacientes do grupo Morfina e

uma paciente do grupo Cetamina/Morfina.

4.2 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade

Federal do Ceará (ANEXO 9.1). As pacientes tomaram ciência do estudo através do

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO 9.2) assinado por elas.

4.3 Desenho

Foi realizado estudo prospectivo, aleatoriamente distribuído e duplamente

encoberto.

4.4 Avaliação Pré-operatória

As pacientes foram incluídas no estudo obedecendo aos seguintes

critérios:

a) Idade entre 20 e 60 anos.

b) Aceitar participar do estudo através do Termo de Consentimento Livre

e Esclarecido.

c) Não se recusar a submeter-se à anestesia peridural.

d) Não possuir nenhuma doença neurológica ou psiquiátrica que

inviabilize a anestesia do neuroeixo.

e) Pacientes classificadas como estado ASA I ou II.

De acordo com as Normas de Cuidados Anestésicos da American Society

of Anaesthesiologists (ASA), são classificados como estado físico ASA I pacientes

sem nenhuma alteração orgânica, fisiológica, bioquímica ou psiquiátrica, e pacientes

ASA II apresentam doença sistêmica leve ou moderada (AMERICAN SOCIETY OF

ANAESTHESIOLOGISTS, 1987).

4.5 Técnica anestésica

As pacientes receberam midazolam (0,1mg/kg) endovenoso como

medicação pré-anestésica, sendo monitorizadas com oxímetro de pulso, cardioscópio

e pressão arterial não-invasiva.

O bloqueio peridural foi realizado com as pacientes na posição sentada,

em L1-L2, com agulha de Tuohy e técnica da perda de resistência conforme

descrição de Dogliotti (1933). A punção peridural foi precedida por um botão

anestésico na pele com lidocaína 2% sem vasoconstrictor (5ml).

O volume de mistura enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína utilizado foi

de 28-30 ml, respeitando a dose máxima permitida de 3mg/kg. A dose de morfina foi

2mg e de s(+)cetamina 0,4mg/kg. No grupo onde ocorreu a associação das duas

drogas, as doses utilizadas foram morfina - 1mg e s(+)cetamina - 0,4mg/kg.

As doses de morfina utilizadas são as doses rotineiramente utilizadas por

via epidural para histerectomia abdominal na prática clínica diária. As doses

utilizadas da cetamina por via epidural variam de 0,25mg/kg até 1mg/kg. Optamos

pela utilização de uma dose intermediária que julgamos ser suficiente para

promoção da melhoria na qualidade do bloqueio epidural e da analgesia pós-

operatória, que objetivamos avaliar, tratando-se de uma dose considerada como

subanestésica e, portanto, com baixíssimo risco para desenvolvimento de efeitos

colaterais.

4.6 Parâmetros clínicos avaliados

No intra-operatório, foram avaliados os seguintes parâmetros:

a) Nível do bloqueio sensitivo utilizando o teste da picada da agulha.

Foi empregada a utilização de escores para a classificação de categorias

para os níveis sensitivos (WEIR, 1998).

- Categoria 1: bloqueio nível sensitivo >T4

- Categoria 2: bloqueio nível sensitivo T5-T6

- Categoria 3: bloqueio nível sensitivo < T7

b) Intensidade do bloqueio motor através da escala de Bromage

(BROMAGE, 1978).

O bloqueio motor foi avaliado utilizando a escala de Bromage a cada 15

minutos após final da administração do Anestésico por via epidural.

- Escala de Bromage

Nível 1 - Ausência de bloqueio motor.

Nível 2 - Paciente eleva membro fletindo o joelho.

Nível 3 - Paciente sem atividade motora evidente.

c) Nível de sedação através da Escala de Ramsay (MASON et al,

2006).

- Escala de Sedação de Ramsay

1. Paciente agitado pouco cooperativo.

2. Paciente acordado e responsivo a comandos.

3. Paciente sonolento, com resposta a estímulo verbal.

4. Paciente sonolento, com resposta rápida a estímulo glabelar.

5. Paciente com resposta lenta a estímulo glabelar.

6. Paciente sem resposta a estímulos.

d) Variáveis hemodinâmicas de pressão arterial (PA) e frequência

cardíaca (FC) em intervalos de 5 minutos.

As pacientes receberam vasoconstrictor sempre que a PA foi reduzida

30% abaixo do valor inicial associada à infusão rápida endovenosa de solução

cristalóide (Ringer Lactato).

Ao final da cirurgia, as pacientes foram encaminhadas à sala de

recuperação pós-anestésica. Foram analisados tempo para primeira solicitação de

analgésico no pós-operatório, avaliação da dor através da escala visual numérica nos

tempos 6 e 24 horas após o término da cirurgia e consumo de analgésico total nas

primeiras 24 horas de pós-operatório.

A analgesia foi realizada com cetoprofeno IV 100 mg 12/12 horas, onde

não existiu contra-indicação formal (gastrite, úlcera péptica, asma, alergia,

insuficiência renal, risco de sangramento) ou dipirona IV 1g 6/6 horas. Naqueles

casos onde a dor não for aliviada pelo AINE ou dipirona, foi utilizado cloridrato de

tramadol 50 mg por via intravenosa em intervalos de 6 horas.

4.7 Análise estatística

As variáveis quantitativas foram, inicialmente, analisadas pelo teste de

Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade da distribuição. Para a estatística

descritiva, calcularam-se a média e o desvio padrão (dados paramétricos) ou a

mediana, intervalo interquartil e valores mínimo e máximo (dados não paramétricos).

Comparações intergrupos em cada tempo foram realizadas mediante o uso da

análise de variância (ANOVA) baseada em um fator (one-way analysis of variance),

associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey (dados paramétricos), ou do

teste de Kruskal-Wallis, associado ao teste de comparações múltiplas de Dunn

(variáveis não paramétricas). Comparações intragrupos, ou seja, entre os diferentes

tempos num mesmo grupo, foram feitas mediante o uso da análise de variância

(ANOVA) para medidas repetidas complementada pelo teste de comparações

múltiplas de Tukey (dados paramétricos) ou do teste de Friedman associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn (variáveis não paramétricas) (ARMITAGE &

BERRY, 1994; MOTULSKY, 1995).

As variáveis qualitativas nominais foram expressas como frequência

absoluta e relativa, e analisadas pelo teste do qui-quadrado. Para as variáveis

qualitativas ordinais, a estatística descritiva envolveu a determinação da mediana,

intervalo interquartil e valores mínimo e máximo. O teste não paramétrico de

Kruskal-Wallis foi usado para comparar os três grupos de tratamento num mesmo

tempo enquanto o teste de Friedman foi utilizado para verificar diferenças entre os

diversos tempos num mesmo grupo, ambos associados ao teste de comparações

múltiplas de Dunn. Por fim, utilizou-se o teste de Wilcoxon para comparar os tempos

6 e 24 horas num mesmo grupo (ARMITAGE & BERRY, 1994; MOTULSKY, 2003).

Em todas as análises, estabeleceu-se em 0,05 (5%) a probabilidade α do

erro tipo I (nível de significância), considerando como estatisticamente significante

um valor P bicaudal menor que 0,05.

O software GraphPad Prism

versão 5.00 para Windows

(GraphPad

Software, San Diego, California, USA, 2007) foi utilizado tanto para a realização dos

procedimentos estatísticos como para a elaboração dos gráficos.

RESULTADOS

5 RESULTADOS

5.1 Características da amostra estudada

Foram incluídas no estudo 36 pacientes. A idade, o peso das pacientes e

o tempo de cirurgia não apresentaram diferença estatisticamente significante, como

mostra a tabela 1.

TABELA 1 – Características das pacientes estudadas. Não foram constatadas

diferenças estatisticamente significantes entre os três grupos.

Característica

Grupos

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tamanho da amostra

Idade (anos)

47,000 ± 10,973

48,214 ± 7,084

43,273 ± 3,823

Tempo cirúrgico

(minutos)

70,909 ± 22,893

65,000 ± 17,650

61,364 ± 18,853

1. Média ± desvio padrão. P = 0,2868 (ANOVA).

2. Média ± desvio padrão. P = 0,5246 (ANOVA).

5.2 Variáveis estudadas no intraoperatório

5.2.1 Pressão Arterial Média

Foi analisada a evolução temporal dos níveis de pressão arterial média

nos três grupos estudados, bem como a comparação entre os três grupos entre si.

Os níveis pressóricos foram anotados a intervalos de 15 minutos. Não foram

encontradas diferenças com significância estatística nos grupos estudados,

considerando p=0,3049.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Tempos

Pressão arterial

média (mmHg)

FIGURA 1 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo Cetamina.

Dados expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 11

pacientes. A análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar

os diferentes tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para

verificar diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 3,0811; P = 0,0044. **P

< 0,01 : T0 > T15 ; *P < 0,05 : T0 maior que T20, T25, T30, T35, T40, T45 e TSR

(teste de Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

***

Tempos

Pressão arterial

média (mmHg)

FIGURA 2 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo Cetamorf. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 14 pacientes. A

análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar os diferentes

tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar

diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 12,4189 ; P < 0,0001. *** P <

0,001 : T0 maior que T20, T25, T30, T35, T40, T45 e TSR (teste de Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Tempos

Pressão arterial

média (mmHg)

FIGURA 3 – Evolução temporal da pressão arterial média no grupo Morfina. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 11 pacientes. A

análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar os diferentes

tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar

diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 3,0811; P = 0,0044. **P < 0,01 :

T0 > T35; *P < 0,05 : T0 maior que T20, T25, T30, T45 e TSR (teste de Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tempos

Pressão arterial média (mmHg)

FIGURA 4 – Evolução temporal da pressão arterial média nos grupos Cetamina,

Cetamorf e Morfina. Dados expressos como média e desvio padrão das medições

efetuadas em 11 pacientes dos grupos Cetamina e Morfina e 14 sujeitos do grupo

Cetamorf. A análise de variância (ANOVA) foi utilizada para comparar os três grupos

de tratamento num mesmo tempo, associada ao teste de comparações múltiplas de

Tukey, para verificar diferenças entre os grupos dois a dois. Não foram constatadas

diferenças estatisticamente significantes em nenhum dos tempos.

5.2.2 Frequência Cardíaca

Foi analisada a evolução temporal dos níveis de frequência cardíaca nos

três grupos estudados, bem como a comparação entre os três grupos entre si. Não

foram encontradas diferenças com significância estatística nos grupos estudados.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Tempos

Freqüência cardíaca

(batimentos/min)

FIGURA 5 – Evolução temporal da frequência cardíaca no grupo Cetamina. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 11 pacientes. A

análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar os diferentes

tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar

diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 2,2543; P = 0,0316. *P < 0,05:

TSR menor que T15 e T25 (teste de Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

***

+++

###

§§§

Tempos

Freqüência cardíaca

(batimentos/min)

FIGURA 6 – Evolução temporal da frequência cardíaca no grupo Cetamorf. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 14 pacientes. A

análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar os diferentes

tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar

diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 15,20298; P < 0,0001. *P <

0,01: T0 > T25 ; ***P < 0,001: T0 maior que T30, T35, T40, T45 e TSR ; +P < 0,05 :

T15 maior que T30 e T35 ; +++P < 0,001 : T15 maior que T40, T45 e TSR ; #P <

0,05 : T20 > T35 ; ##P < 0,01 : T20 > T45 ; ###P < 0,001 : T20 maior que T40 e

TSR ; §P < 0,05 : TSR menor que T30 e T35 ; §§§P < 0,001 : TSR < T25 (teste de

Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Tempos

Freqüência cardíaca

(batimentos/min)

FIGURA 7 – Evolução temporal da frequência cardíaca no grupo Morfina. Dados

expressos como média e desvio padrão das medições efetuadas em 10 pacientes. A

análise de variância para medidas repetidas foi utilizada para comparar os diferentes

tempos, associada ao teste de comparações múltiplas de Tukey, para verificar

diferenças entre os tempos dois a dois. ANOVA: F = 3,0474; P = 0,0052. **P < 0,01:

TSR < T0; *P < 0,05: TSR menor que T15 e T20 (teste de Tukey).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

100

120

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tempos

Freqüência cardíaca (batimentos/min)

FIGURA 8 – Evolução temporal da frequência cardíaca nos grupos Cetamina,

Cetamorf e Morfina. Dados expressos como média e desvio padrão das medições

efetuadas em 11 pacientes do grupo Cetamina, 10 do grupo Morfina e 14 sujeitos do

grupo Cetamorf. A análise de variância (ANOVA) foi utilizada para comparar os três

grupos de tratamento num mesmo tempo, associada ao teste de comparações

múltiplas de Tukey, para verificar diferenças entre os grupos dois a dois. Não foram

constatadas diferenças estatisticamente significantes em nenhum dos tempos.

5.2.3 Grau de Sedação

Foi analisada a quantificação temporal dos níveis de sedação nos três

grupos estudados através dos escores de Ramsay, bem como a comparação entre

os três grupos entre si. Não foram encontradas diferenças com significância

estatística nos grupos estudados.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Grau de sedação

Escala de Ramsay (escores)

FIGURA 9 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo Cetamina,

conforme a escala de Ramsay. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Grau de sedação

Escala de Ramsay (escores)

FIGURA 10 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo Cetamorf,

conforme a escala de Ramsay. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 14 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Grau de sedação

Escala de Ramsay (escores)

FIGURA 11 – Quantificação temporal do grau de sedação no grupo Morfina,

conforme a escala de Ramsay. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tempos

Grau de sedação

Escala de Ramsay (escores)

FIGURA 12 – Quantificação temporal do grau de sedação nos grupos Cetamina,

Cetamorf e Morfina, conforme a escala de Ramsay. Dados expressos como mediana

e intervalo interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11

pacientes dos grupos Cetamina e Morfina e 14 sujeitos do grupo Cetamorf. O teste

de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar os três grupos de tratamento num

mesmo tempo, associado ao teste de comparações múltiplas de Dunn, para verificar

diferenças entre os grupos dois a dois. Não foram constatadas diferenças

estatisticamente significantes em nenhum dos tempos.

5.2.4 Grau de Bloqueio Motor

Foi analisada a quantificação temporal do grau de bloqueio motor nos três

grupos estudados através da escala de Bromage, bem como a comparação entre os

três grupos entre si. Não foram encontradas diferenças com significância estatística

nos grupos estudados.

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Bloqueio motor

Escala de Bromage (escores)

FIGURA 13 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo Cetamina,

conforme a escala de Bromage. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Teste de Friedman = 69,8182; P < 0,0001. **P < 0,01: T0 menor que T20, T25,

T30, T35, T40, T45 e TSR (teste de Dunn).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Bloqueio motor

Escala de Bromage (escores)

FIGURA 14 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo Cetamorf,

conforme a escala de Bromage. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 13 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Teste de Friedman = 81,6794; P < 0,0001. **P < 0,01: T0 menor que T15, T20,

T25, T30, T35, T40, e T45 (teste de Dunn).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Tempos

Bloqueio motor

Escala de Bromage (escores)

FIGURA 15 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor no grupo Morfina,

conforme a escala de Bromage. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Teste de Friedman = 50,1888; P < 0,0001. *P < 0,05: T0 menor que T20, T25,

T30, T35, T40, e T45 (teste de Dunn).

T15

T20

T25

T30

T35

T40

T45

TSR

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tempos

Bloqueio motor

Escala de Bromage (escores)

FIGURA 16 – Quantificação temporal do grau de bloqueio motor nos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina, conforme a escala de Bromage. Dados expressos

como mediana e intervalo interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições

efetuadas em 11 pacientes dos grupos Cetamina e Morfina e 13 sujeitos do grupo

Cetamorf. O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar os três grupos de

tratamento num mesmo tempo, associado ao teste de comparações múltiplas de

Dunn, para verificar diferenças entre os grupos dois a dois.

Constatou-se que em T15 o bloqueio motor verificado no grupo Cetamorf

foi significantemente maior que o observado no grupo Morfina (*P < 0,05).

5.2.5 Avaliação do nível de bloqueio sensitivo

Foi analisada a quantificação temporal dos níveis de bloqueio sensitivo

nos três grupos estudados, bem como a comparação entre os três grupos entre si.

Foi empregada a utilização de escores para a classificação de categorias para os

níveis sensitivos.

- Categoria 1: bloqueio nível sensitivo >T4

- Categoria 2: bloqueio nível sensitivo T5-T6

- Categoria 3: bloqueio nível sensitivo < T7

Não foram encontradas diferenças com significância estatística entre os

grupos estudados.

T15

T20

T25

T30

T35

T45

TSR

Tempos

Nível do bloqueio

sensitivo (escores)

FIGURA 17 – Nível do bloqueio sensitivo observado no grupo Cetamina nos tempos

T15, T20, T25, T30, T35, T45 e TSR. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T45

TSR

Tempos

Nível do bloqueio

sensitivo (escores)

FIGURA 18 – Nível do bloqueio sensitivo observado no grupo Cetamorf nos tempos

T15, T20, T25, T30, T35, T45 e TSR. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 13 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T45

TSR

Tempos

Nível do bloqueio

sensitivo (escores)

FIGURA 19 – Nível do bloqueio sensitivo observado no grupo Morfina nos tempos

T15, T20, T25, T30, T35, T45 e TSR. Dados expressos como mediana e intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas em 11 pacientes. O

teste de Friedman foi usado para comparar os diferentes tempos, associado ao teste

de comparações múltiplas de Dunn, para verificar diferenças entre os tempos dois a

dois. Não foram constatadas diferenças estatisticamente significantes.

T15

T20

T25

T30

T35

T45

TSR

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Tempos

Nível do bloqueio sensitivo (escores)

FIGURA 20 – Nível do bloqueio sensitivo observado nos grupos Cetamina, Cetamorf

e Morfina nos tempos T15, T20, T25, T30, T35, T45 e TSR. Dados expressos como

mediana e intervalo interquartil (percentil 25 – percentil 75) das medições efetuadas

em 11 pacientes dos grupos Cetamina e Morfina e 14 sujeitos do grupo Cetamorf. O

teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar os três grupos de tratamento num

mesmo tempo, associado ao teste de comparações múltiplas de Dunn, para verificar

diferenças entre os grupos dois a dois. Não foram constatadas diferenças

estatisticamente significantes em nenhum dos tempos.

5.2.6 Uso de vasoconstritor intra-operatório

Foi analisado o uso de vasoconstritor (efedrina) durante o período intra-

operatório para correção de eventual hipotensão associada ao bloqueio simpático,

não sendo evidenciada diferença com significância estatística entre os grupos

estudados.

TABELA 2 – Uso de vasoconstrictor (efedrina) durante o período intra-operatório

nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina. Dados expressos como o número de

pacientes que necessitou usar ou não vasoconstrictor e analisados pelo teste do qui-

quadrado. No nível de significância de 5%, não foi constatada diferença

estatisticamente significante entre os grupos em relação à proporção de pacientes

que necessitou usar vasoconstrictor (P = 0,3049).

Uso de

vasoconstrictor

Grupos

Total

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Sim

Não

Total

5.3 Variáveis estudadas no pós-operatório

5.3.1 Analgesia pós-operatória

A analgesia pós-operatória avaliada através da Escala Visual Analógica

(EVA) e do consumo de analgésicos nas primeiras 6 e 24 horas de pós-operatório

não foi diferente entre os grupos estudados.

6 horas 24 horas

EVA (escores)

FIGURA 21 – Avaliação da analgesia 6 e 24 horas após instalação do bloqueio

anestésico nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina, conforme a escala visual

analógica (EVA). Foram avaliados dados expressos como mediana, intervalo

interquartil (percentil 25 – percentil 75) e valores mínimo e máximo das medições

efetuadas em 11 pacientes dos grupos Cetamina e Morfina e 14 sujeitos do grupo

Cetamorf. O teste de Kruskal-Wallis foi utilizado para comparar os três grupos de

tratamento num mesmo tempo, associado ao teste de comparações múltiplas de

Dunn, para verificar diferenças entre os grupos dois a dois. Para comparar os dois

tempos num mesmo grupo, utilizou-se o teste de Wilcoxon. Não foram constatadas

diferenças estatisticamente significantes, quer na análise intragrupo quer nas

comparações intergrupos. Intergrupos: 6 horas (Kruskal-Wallis = 1,3566; P =

0,5075), 24 horas (Kruskal-Wallis = 0,2941; P = 0,8632). Intragrupo (teste de

Wilcoxon): Cetamina (P = 0,5497), Cetamorf (P = 0,7859), Morfina (P = 0,1997).

TABELA 3 – Uso de analgésicos durante as primeiras 6 horas após instalação do

bloqueio anestésico nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina. Dados expressos

como o número de pacientes que necessitou usar ou não analgésicos e analisados

pelo teste do qui-quadrado. Ao nível de significância de 5%, não foi constatada

diferença estatisticamente significante entre os grupos em relação à proporção de

pacientes que necessitou usar analgésicos (P = 0,6404).

Uso de

analgésicos

Grupos

Total

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Sim

Não

Total

TABELA 4 – Uso de analgésicos durante as primeiras 24 horas após a indução

anestésica nos grupos Cetamina, Cetamorf e Morfina. Dados expressos como o

número de pacientes que necessitou usar ou não analgésicos e analisados pelo

teste do qui-quadrado. Ao nível de significância de 5%, não foi constatada diferença

estatisticamente significante entre os grupos em relação à proporção de pacientes

que necessitou usar analgésicos (P = 0,0934).

Uso de

analgésicos

Grupos

Total

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Sim

Não

Total

5.3.2 Incidência de efeitos adversos

A avaliação da incidência de efeitos adversos (náuseas, vômitos e

prurido) não foi diferente entre os grupos.

TABELA 5 – Ocorrência de náuseas e vômitos entre os pacientes dos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina durante as primeiras 6 horas após a indução

anestésica. Dados expressos como o número de pacientes que apresentou ou não

náuseas e vômitos e analisados pelo teste do qui-quadrado. Ao nível de significância

de 5%, não foi constatada diferença estatisticamente significante entre os grupos em

relação à proporção de pacientes apresentou náuseas e vômitos (P = 0,3969).

Incidência de

náusea e vômitos

em 24h

Grupos

Total

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Sim

Não

Total

TABELA 6 – Ocorrência de náuseas e vômitos entre os pacientes dos grupos

Cetamina, Cetamorf e Morfina durante as primeiras 24 horas após a indução

anestésica. Dados expressos como o número de pacientes que apresentou ou não

náuseas e vômitos e analisados pelo teste do qui-quadrado. Ao nível de significância

de 5%, não foi constatada diferença estatisticamente significante entre os grupos em

relação à proporção de pacientes apresentou náuseas e vômitos (P = 0,3544).

Incidência de

náusea e vômitos

em 24h

Grupos

Total

Cetamina

Cetamorf

Morfina

Sim

Não

Total

DISCUSSÃO

6 DISCUSSÃO

Apesar dos avanços no conhecimento da fisiopatologia e do advento de

recursos tecnológicos e de fármacos mais modernos e seguros, o tratamento da dor

aguda pós-operatória permanece como um desafio, uma meta a ser atingida,

infelizmente ainda longe do que poderia ser considerado como ideal. Em editorial

recente (BREIVIK & STUBHAUG, 2008), a revista Pain, periódico sob a

responsabilidade da Associação Internacional para Estudo da Dor (IASP) aponta a

persistência de uma série de obstáculos organizacionais que são agravados pela

crença fortemente difundida entre alguns profissionais e gestores dos serviços de

saúde, de que a dor pós-operatória tem curta duração e função biológica.

Outro aspecto importante em relação à inadequação do controle da dor

pós-operatória reside no receio de complicações decorrentes da utilização rotineira

dos analgésicos opióides, o que justifica a procura de alternativas que apresentem a

mesma eficácia analgésica com mais segurança. Analgesia multimodal consiste na

combinação de fármacos, atuando por diferentes mecanismos de analgesia no corno

dorsal da medula espinhal, acarretando diminuição da dor pós-operatória, com

menor incidência de efeitos colaterais (KEHLET H & DAHL, 1993).

As evidências da literatura em relação à eficácia analgésica da cetamina

quando administrada no neuroeixo indicam que, quando associada ao opióide, a

cetamina previne o desenvolvimento de tolerância e hiperalgesia, possui a

característica de ligar-se através de sítio estereoespecífico ao receptor de opióide

potencializando a analgesia do opióide (FINCK & NGAI, 1982), além de possuir

propriedades semelhantes ao anestésico local. Desta forma, baixas doses de

cetamina podem desempenhar um importante papel no tratamento da dor pós-

operatória quando usada em associação a anestésicos locais, opióides ou outros

agentes analgésicos (SCHMID et al, 1999). A adição de cetamina ao anestésico

local ou outros analgésicos na analgesia e anestesia periférica ou neuroaxial

evidenciou melhora ou prolongamento no alívio da dor pós-operatória

(HIMMELSEHER & DURIEUX, 2005).

Na administração de s(+)cetamina combinada com anestésico local em

anestesia peridural para cirurgia ortopédica, foi observado efeito analgésico

duradouro, cerca de 48 horas, sugerindo que uma dose única de s(+)cetamina

epidural pode reduzir a dor por tempo prolongado no pós-operatório

(HIMMELSEHER et al, 2001). Entretanto, outros estudos clínicos utilizando dose

epidural simples de cetamina racêmica antes da incisão cirúrgica falharam em

demonstrar efeito analgésico duradouro (ROYTBLAT et al, 1993).

No presente estudo, a s(+)cetamina foi adicionada ao anestésico local

(mistura enantiomérica R75% de bupivacaína) e morfina com o objetivo de promover

analgesia multimodal em pacientes submetidas à histerectomia abdominal. A

avaliação da eficácia analgésica foi realizada através da comparação com morfina

associada ao anestésico local, e o que se observou foi uma similaridade entre os

grupos nas primeiras 6 horas e 24 horas. O conceito de que a prevenção da dor

requer doses repetidas ou administração contínua durante todo o tempo de duração

do estímulo doloroso não foi evidenciado, visto que a cetamina atua, principalmente,

nos canais abertos para prevenir a neuroplasticidade Quando o fármaco é

administrado antes da cirurgia, os canais estão em estado fechado, pois não existe

estímulo para abri-los. Assim, o fármaco não bloqueia canais NMDA no período pré-

incisional, mas inicia sua atuação tão logo o estímulo doloroso seja iniciado e o

bloqueio perdura pelo tempo de duração do efeito da cetamina por via epidural

(GHORPADE & ADVOKAT, 1991). Outro estudo, contudo, demonstrou que o

momento da administração não foi importante para se atingir os benefícios

intraoperatórios de pequenas doses de cetamina também em cirurgia de joelho

(reconstrução do ligamento cruzado) (MENIGAUX et al, 2000).

Assim, pode-se observar que os dados da literatura são variados e

existem dúvidas relacionadas ao melhor momento e dose para administração da

cetamina por via epidural, eventuais diferenças na eficácia analgésica da mistura

racêmica e do isômero levógiro. Outro ponto relevante para discussão encontra-se

na identificação do padrão de dor predominante provocada pelo procedimento

cirúrgico, ou seja, somática versus visceral, pois os estudos que avaliaram a eficácia

analgésica em modelos onde existe um misto de dor visceral e somática, como em

cirurgias abdominais, verificam-se achados semelhantes aos apresentados pelo

presente estudo (SUBRAMANIAM B et al , 2001; CHIA et al, 1998; AIDA et al, 2000).

A cetamina quando administrada em doses previstas para utilização por

via endovenosa promove liberação de catecolaminas resultando em aumento da

frequência cardíaca e da pressão arterial (SUBRAMANIAM B et al , 2001). No

presente estudo, a análise das variáveis hemodinâmicas, pressão arterial e

frequência cardíaca, demonstra ausência de alterações hemodinâmicas importantes

com a utilização de s+cetamina por via epidural.

Estudos em animais evidenciam alterações cardiovasculares mínimas

com o uso de cetamina epidural (DAVID et al, 2008). A comparação entre cetamina

e outras drogas via caudal em crianças não apresentaram alterações

hemodinâmicas significativas (KUMAR et al, 2005). Por via endovenosa, a cetamina

em doses sub-anestésicas apresentam efeitos cardiovasculares poucos

significativos em pacientes submetidos à colocação de pinos neurocirúrgicos

(AGARWAL et al, 2001).

A análise da sedação promovida pela cetamina por via epidural,

isoladamente ou associada à morfina nas doses estudadas, demonstrou ausência

de sedação importante no intra-operatório e na sala de recuperação até o período de

6 horas de pós-operatório quando comparada à morfina isoladamente por via

epidural. Dados que corroboram os achados previamente publicados por Schnaider

que, avaliando a associação de cetamina com morfina por via epidural junto à

ropivacaína em cirurgia de abdome superior, não verificou aumento da sedação em

relação à utilização de morfina isoladamente (SCHNAIDER et al, 2007). Entretanto,

Subramaniam utilizando morfina associada à cetamina por via peridural, em

intervenções cirúrgicas de abdome superior, constataram que os pacientes do grupo

em que foi administrada a associação apresentaram escores de sedação mais altos

em relação ao grupo que utilizou morfina isoladamente nas duas primeiras horas de

pós-operatório. Contudo os autores utilizaram uma dose de 1mg/kg de cetamina

corroborando com os resultados do presente estudo (SUBRAMANIAM K et al, 2001).

Investigação em seres humanos avaliando segurança e eficácia da

associação da cetamina à morfina por via peridural, no pós-operatório de

intervenções cirúrgicas de abdômen superior, constatou que a adição da cetamina

melhora a analgesia sem aumentar os efeitos colaterais (SUBRAMANIAM K et al,

2001).

Durante a análise dos dados constatou-se que em T15 o bloqueio motor

verificado no grupo Cetamorf foi significantemente maior que o observado no grupo

Morfina (*P < 0,05). Estudos avaliaram a combinação de bupivacaína com diferentes

doses de cetamina não evidenciando alterações entre o grau de bloqueio motor

entre os grupos (WEIR et al, 1998). Estudos anteriores não evidenciaram alterações

no grau de bloqueio motor comparando-se a cetamina e morfina na anestesia

peridural. Porém quando estudado o uso intratecal de bupivacaína isolada e

associada à cetamina e a mistura de cetamina/midazolam, apresentou menor

bloqueio motor no grupo cetamina em humanos (KRISHNA et al, 2008).

Aproximadamente 90% das cirurgias ginecológicas são realizadas para

tratar patologias benignas, tendo como objetivo a melhora da qualidade de vida

(ROCK, 2001). A dor pós-operatória em ginecologia tende a piorar com a

deambulação; é de intensidade moderada a intensa e interrompe o sono em 30%

das pacientes nas primeiras duas noites subsequentes à cirurgia (MARION et al,

2000). A dor pós-operatória foi o único preditor de atraso na recuperação pós-

operatória monitorada pelo telefone, sendo um fator que permitiu identificar as

pacientes que necessitavam de assistência médica adicional (HORVATH , 2003).

Essas implicações clínicas, sociais e econômicas do período de

convalescença determinam a busca de técnicas analgésicas que possam influenciar

desfechos como morbidade e qualidade de vida (MARION et al, 2000, CASTRO et

al, 2005). A histerectomia abdominal é considerada uma cirurgia de médio porte

bastante associada a dor pós-operatória de média a grande intensidade, tornando

mais difícil a recuperação das pacientes e prolongando o seu tempo de internamento

(CASTRO et al, 2005).

Após consideração das evidências sugestivas de neurotoxicidade da

s(+)cetamina, decidimos por encerrar nosso estudo apesar de não alcançarmos o

número de participantes previsto inicialmente de 60 pessoas.

CONCLUSÃO

7 CONCLUSÃO

Em histerectomias abdominais no grupo de pacientes avaliadas,

constatou-se que a associação de mistura enantiométrica (R75-S25) de bupivacaína

e s(+)cetamina mostrou-se segura e igualmente eficaz à morfina para o controle da

analgesia no pós-operatório, porém não reduziu a incidência de efeitos adversos

como náuseas e vômitos. A eficácia desta associação permitiu a redução de 50% da

dose de morfina na combinação com cetamina em termos de analgesia pós-

operatória.

REFERÊNCIAS

AGENCY OF HEALTH CARE POLICY AND RESEARCH: Acute Pain Management:

operative or medical procedures and trauma. AHCPR publication 92-0032

Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, 1992

AHUJA BR. Analgesic effect of intratecal ketamine in rats. British Journal of

Anaesthesia v. 55, p. 991–995, 1983.

AIDA S, YAMAKURA T, BABA H, ET AL .Preemptive analgesia by intravenous low-

dose ketamine and epidural morphine in gastrectomy. A randomized double -blind

study. Anesthesiology, v. 92, p. 1624-1630, 2000.

AGARWAL A, SINHA P, PANDEY C, ET AL. Effect of a subanesthetic dose of

intravenous ketamine and/or local anesthetic infiltration on hemodynamic responses

to skull-pin placement. A prospective, placebo-controlled, randomized, double-blind

study. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, v. 13, p. 189–194, 2001.

AMERICAN SOCIETY OF ANAESTHESIOLOGISTS. Basic standards for

preanesthesia care. 1987.

ARMITAGE, P.; BERRY, G. Statistical methods in medical research. 3. ed.

Oxford: Blackwell, 1994. 620 p.

AZEVEDO MP, NUNES BC, PEREIRA ACMP, LACERDA MA, OEST F. Dor,

Cavalcanti I, Madalena ML – Dor, SAERJ, Rio de Janeiro, 2003.

BALLANTYNE J, CARR D, ET AL. The Comparative Effects of Postoperative

Analgesic Therapies on Pulmonary Outcome: Cumulative Meta-Analyses of

Randomized, Controlled Trials. Anesthesia and Analgesia. v. 86, n. 3, p. 598-612,

March 1998.

BESSON JM – The neurobiology of pain. Lancet, v. 353, p. 1610-1615, 1999.

BONICA JJ, LOESER LD. Applied anatomy relevant to pain . In: Bonica JJ, ed.

Bonica’s Management of Pain. Seatle, Washington, Lippincott Williams & Wilkins,

p. 196-221, 2001.

BORGBJERG FM, SVENSSON BA, FRIGAST C, GORDH T JR. Histopathology after

repeated intrathecal injections of preservative-free ketamine in the rabbit: a light and

electron microscopic examination. Anesthesia and Analgesia, n. 79, p. 105–11,

1994.

BREIVIK H, STUBHAUG A. Management of acute postoperative pain: Still a long

way to go! Pain v.137, p. 233–234, 2008.

BROMAGE PR. Epidural analgesia. Philadelphia, London, Toronto, WB Saunders,

p.301-320, 1978.

CARR DB, GOUDAS LC – Acute pain. Lancet, n. 353, p. 2051-2058, 1999.

CARVALHO WA, LEMONICA L – A – Mecanismos celulares e moleculares da dor

inflamatória. Modulação periférica e avanços terapêuticos. Revista Brasileira de

Anestesiologia, n.48, p. 137-158, 1998.

CARVALHO WA, LEMONICA L – B- Mecanismos centrais de transmissão e

modulação da dor. Revista Brasileira de Anestesiologia, n. 48, p. 221-240, 1998.

CASTRO FE, GARCIA JBS. Analgesia Preemptiva com S(+)Cetamina e

Bupivacaína Peridural em Histerectomia Abdominal Revista Brasileira de

Anestesiologia, n. 55, v. 1, p. 28 – 39, 2005 .

CHESTNUT D. Efficacy and Safety of Epidural Opioids for Postoperative Analgesia.

Anesthesiology. N. 102, v. 1, p.221-223, January 2005

CHIA Y, LIU K, LIU Y, CHANG H, WONG C. Adding Ketamine in a Multimodal

Patient-Controlled Epidural Regimen Reduces Postoperative Pain and Analgesic

Consumption. Anesthesia and Analgesia, n. 86, p.1245-1249, 1998.

DAVID D. MARTIN D, WILLIAM J, ET AL. Hemodynamic Effects of Epidural

Ketamine in Isoflurane-Anesthetized Dogs. Veterinary Surgery, n. 26, p. 505-509,

2008.

DOGLIOTTI AM. Research and Clinical Observations on Spinal Anesthesia: With

Special Reference to the Peridural Technique. Anesthesia and Analgesia, n. 12, p.

59–65, 1933.

DOMINO EF, CHODOFF P, CORSSEN G. Pharmacologic effects of CI-581, a new

dissociative anesthetic in man. Clinical Pharmacology and Therapeutics, n. 6, p.

279-291, 1965.

FINCK AD, NGAI SH. Opiate receptor mediation of ketamine analgesia.

Anesthesiology, n. 56, p. 291–297, 1982.

GHORPADE A, ADVOKAT C. Evidence of a role for N-methyl d-aspartic acid

receptor activation: implications for the treatment of post-injury pain hypersensitivity

states. Pain, n. 44, p. 293–299, 1991.

HIMMELSEHER S, DURIEUX M. Ketamine for perioperative Pain Management.

Anesthesiology, n. 102, p. 211-220, 2005.

HIMMELSEHER S, ZIEGLER-PITHAMITSIS D, ARGIRIADOU H, MARTIN J, JELEN-

ESSELBORNS, KOCHS E. Small-dose S(+)-ketamine reduces postoperative pain

when applied with ropivacaine in epidural anesthesia for total knee arthroplasty.

Anesthesia and Analgesia, n. 92, p. 1290–1295, 2001.

HIROTA K, LAMBERT DG. Ketamine: its mechanism(s) de action an unusual clinical

uses. British Journal of Anaesthesia, n. 77, p. 441-444, 1996.

HORVATH KJ Postoperative recovery at home after ambulatory gynecologic

laparoscopic surgery. Journal, n. 18, v. 5, p. 324-334, 2003.

JAVERY KB, USSERY TW, STEGER HG, COLCLOUGH GW. Comparison of

morphine and morphine with ketamine for postoperative analgesia. Canadian

Journal of Anaesthesia, n. 43, p.212–215, 1996.

KATZ J, COHEN L; SCHMID R; ET AL. Postoperative Morphine Use and

Hyperalgesia Are Reduced by Preoperative but Not Intraoperative Epidural

Analgesia: Implications for Preemptive Analgesia and the Prevention of Central

Sensitization. Anesthesiology, n. 98, v. 6, p. 1449-1460, Junho 2003.

KEHLET H, DAHL JB - The value of “multimodal” or “balanced analgesia” in

postoperative pain treatment. Anesthesia and Analgesia, n. 77, p. 1048-1056,

1993.

KOHRS R, DURIEUX ME - Ketamine: teaching an old drug new tricks. Anesthesia

and Analgesia. 87, p. 1186-1193, 1998.

KRISHNA T, PANDA N, BATRA Y, RAJEEV S. Combination of low doses of

intrathecal ketamine and midazolam with bupivacaine improves postoperative

analgesia in orthopedic surgery T. European Journal of Anaesthesiology, n. 25, p.

299–306, 2008.

KUMAR P, RUDRA A, PAN A, ACHARYA A. Caudal additives in pediatrics: a

comparison among midazolam, ketamine, and neostigmine coadministered with

bupivacaine. Anesthesia and Analgesia, n. 101, p. 69–73, 2005.

MANNION RJ – Neuropathic pain. Lancet, n. 53, p. 1959-1964, 1999.

MALINOVSKY JM, COZIAN A, LEPAGE JY, ET AL. Ketamine and midazolam

neurotoxicity in the rabbit. Anesthesiology, n. 75, p. 91–97, 1991.

MALINOVSKY JM, LEPAGE JY, COZIAN A, ET AL. Is ketamine or its preservative

responsible for neurotoxicity in the rabbit? Anesthesiology, n. 78, p. 109–115, 1993.

MAO J, PRICE DD, MAYER DJ. Experimental mononeuropathy reduces the

antinociceptive effects of morphine: implications for common intracellular

mechanisms involved in morphine tolerance and neuropathic pain. Pain, n.61, p.

353–364, 1995.

MAO J, PRICE DD, MAYER DJ. Mechanisms of hyperalgesia and morphine

tolerance: a current view of their possible interactions. Pain, n 62, p. 259–274, 1995.

MARION GOOD, MICHAEL STANTON-HICKS ET AL. Pain after gynecologic

surgery. Pain Management Nursing, n. 3, v. 1, p. 96-104, 2000.

MASON K, MICHNA E, ZURAKOWSKI D, BURROWS P, et al. Value of bispectral

index monitor in differentiating between moderate and deep Ramsay Sedation

Scores in children. Pediatric Anesthesia, n. 16, p. 1226–1231, 2006.

MCCARTHY DA, CHEN G, KAUMP DH, ENSOR. General anesthetic and other

pharmacological properties of 2-(O-chlorophenyl)-2-methylaminocyclohexanone HCl

(CI-581). The Journal of New Drugs, n. 28, p. 21-33, 1965.

MCCORMACK K, TWYCROSS R – COX2- selective inhibitors and analgesia. Pain

clinical updates, n. X, p.1-4, 2002.

MENIGAUX C, FLETCHER D, DUPONT X, ET AL. The benefits of intraoperative

small-dose ketamine on postoperative pain after anterior cruciate ligament repair.

Anesthesia and Analgesia, n. 90, p.129–135, 2000.

MOTULSKY, H. Intuitive biostatistics. Oxford, Oxford University Press, 386 p,

1995.

MURRAY TF. Basic Pharmacology of Ketamine, in: Bowdle TA, Horita A, Kharasch

ED. The Pharmacologic Basis of Anesthesiology, 1

Ed, New York: Churchill

Livingstone, p 337-350, 1994.

OSTERMEIER AM, ROIZEN MF, HAUTKAPPE M, KLOCK PA, KLAFTA JM. Three

sudden postoperative respiratory arrests associated with epidural opioids in patients

with sleep apnea. Anesthesia and Analgesia, n. 85, p. 452-460, 1997.

PASTERNAK GW - Pharmacological mechanisms of opioid analgesics. Clinical

Neuropharmacology, n.16, p. 1-18, 1993.

PFENNINGER EG, DURIEUX ME, HIMMELSEHER S - Cognitive impairment after

small-dose ketamine isomers in comparison to equianalgesic racemic ketamine in

human volunteers. Anesthesiology, n. 96, p. 357-366, 2002.

ROCK JA Quality-of-life assessment in gynecologic surgery. The Journal of

Reproductive Medicine, n. 46, v. 5, p. 515-519, 2001.

RODGERS A, WALK N, SHUG S, ET AL. Reduction of postoperative mortality and

morbidity with epidural and spinal anaesthesia: results from overview of randomized

trials. British Medical Journal, n. 321, p.1493-1505, 2000.

ROYTBLAT L, KOROTKORUCHKO A, KATZ J, ET AL. Postoperative pain: the effect

of low-dose ketamine in addition to general anesthesia. Anesthesia and Analgesia,

n. 77, p. 1161–1165, 1993.

SCHMID RL, SANDLER AN, KATZ J - Use and efficacy of low-dose ketamine in the

management of acute postoperative pain: a review of current techniques and

outcomes. Pain, n. 82, p. 111- 125, 1999.

SCHNAIDER TB, VIEIRA AM, BRANDÃO A C A, ROQUIM AC. Analgesia e Sedação

da S(+) Cetamina e da S(+) Cetamina- Morfina, Associadas à Ropivacaína, por Via

Peridural, no Pós-Operatório de Intervenção Cirúrgica de Abdômen Superior Revista

Brasileira de Anestesiologia, n. 57, v. 1, p. 8-18, 2007.

SNIJDELAAR D. G., CORNELISSE H. B., SCHMID R. L., KATZ J. A randomized,

controlled study of peri-operative low dose s(+)-ketamine in combination with

postoperative patient-controlled s(+)-ketamine and morphine after radical

prostatectomy. Anaesthesia, n. 59, p. 222–228, 2004.

STOELTING RK. Nonbarbiturate induction drugs. In: Stoelting RK. Pharmacology

and Physiology in Anesthetic Practice, Third Edition, Philadelphia: Lippincott-

Raven publishers, p. 140-57, 1999.

SUBRAMANIAM B, SUBRAMANIAM K, PAWAR DK, SENNARAJ B Preoperative

Epidural Ketamine in Combination with Morphine Does Not Have a Clinically

Relevant Intra- and Postoperative Opioid-Sparing Effect. Anesthesia and

Analgesia, n. 93, p. 1321–1326, 2001.

SUBRAMANIAM K, SUBRAMANIAM B, PAWAR DK ET AL - Evaluation of the safety

and efficacy of epidural ketamine combined with morphine for postoperative

analgesia after major upper abdominal surgery. Journal of Clinical Anesthesia, n.

13, p. 339-344, 2001.

THOMAS T, ROBINSON C, ET al. Prediction and assessment of the severity of post-

operative pain and of satisfaction with management. Pain, n. 75, v. 2-3, p. 177-185,

1998.

TWEED WA, MINUCK M, MYMIN D. Circulatory responses to ketamine anesthesia.

Anesthesiology, n. 37, v. 6, p. 613-619, 1972.

VRANKEN, JH, TROOST, D, HAAN, P, PENNINGS, FA ET AL. Severe Toxic

Damage to the Rabbit Spinal Cord after Intrathecal Administration of Preservative-

free S(+)-Ketamine. Anesthesiology, n. 105, p. 813–818, 2006.

VRANKEN JH, TROOST D, WEGENER JT, KRUIS MR, VAN DER VEGT MH.

Neuropathological findings after continuous intrathecal administration of S(+)-

ketamine for the management of neuropathic cancer pain. Pain, n.117, v(1-2), p.

231-235, September 2005.

WEINBROUM A. A Single Small Dose of Postoperative Ketamine Provides Rapid

and Sustained Improvement in Morphine Analgesia in the Presence of Morphine-

Resistant Pain. Anesthesia and Analgesia, n. 96, v. 3, p. 789-795, 2003.

WEIR P, FEE J. Double blind comparison of extradural block with three bupivacaine-

ketamine mixtures in knee arthroplasty. British Journal of Anesthesia, n. 80, p.

299-301, 1998.

WHITE PF, SCHUTTLER J, SHAFER A ET AL - Comparative pharmacology of the

ketamine isomers. Studies in volunteers. British Journal of Anaesthesia, n. 57, p.

197-203, 1985.

ZIMMMERMAN DL E STEWART J, Postoperative Pain Management and Acute Pain

Service activity in Canada; Canadian Journal of Anaesthesia, n. 40, p. 568-575,

1993.

ANEXOS

9 ANEXOS

9.1 APROVAÇÃO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UNIVERSIDADE

FEDERAL DO CEARÁ

9.2 FICHA DE AVALIAÇÃO CLÍNICA – PROTOCOLO LEVOBUPI/S(+)CETAMINA-

MORFINA

Identificação

Nome:_____________________________________Sexo:____ Idade______ Nº DO PACIENTE____

Prontuário:_________________ Enf:________ Leito:______ Clínica:__________

Cirurgia Proposta:______________________________ Reoperação: S___N____

II- Técnica

PERIDURAL com ______ml de Novabupivacaína 0,5%(Dose ______mg)

SEDAÇÃO:

Midazolam Dose:___mg Ramsay: ____

Duração da Cirurgia:_____ Complicação no Trans operatório: S/ N

Qual?_____________________________________________________________

Transfusão sanguinea trans-operatória: S___ N___

Indicação:__________________________________________________________

Momento da Indicação:___________(tempo entre inicio da cirurgia e indicação)

Colhidos Ht ____ Hb____ Valores:_______________-

III- Avaliação Trans-operatória (1ª hora)

Evento/tempo

T0´

T5’

T10’

T15’

T20’

T25’

T30’

T35’

T40’

T45’

T50’

T55’

T60’

Bloq sensitivo

Bromage

Ramsay

(x) Uso de metaraminol– queda de pressão >/= 30% valor inicial

(*) Uso de atropina – Queda de FC a valores </= 45bpm

Avaliação trans-operatória – 2

. hora

Evento/tempo

T65´

T70’

T75’

T80’

T85’

T90’

T95’

T100’

T105’

T110’

T120’

Bloq sensitivo

Bromage

Ramsay

(x) Uso de metaraminol – queda de pressão >/= 30% valor inicial

(*) Uso de atropina – Queda de FC a valores </= 45bpm

IV- Encaminhamento para Sala de Recuperação

Dados Hemodinâmicos: PA___________ FC___________

Ramsay___________

Bromage__________

Nível sensitivo__________

V – PÓS – OPERATÓRIO TEMPOS 6, 24 HORAS

Ramsay

T24

Bromage

EVN

NAUSEAS/VÕMITOS

COMPLICAÇÃO

ANALGÉSICO

PROTOCOLO

IDADE – 20 – 60 ANOS

ASA I E II SEM DOENÇA NEUROLÓGICA OU PSIQUIÁTRICA

CIRURGIA – HISTERECTOMIA ABDOMINAL

DROGAS

MIDAZOLAM – 0,1MG/KG

NOVABUPI – 28-30 ML(3MG/KG)

GRUPOS

GM – MORFINA 2MG

GC – CETAMINA 0,4 MG/KG

GCM – 1MG DE MORFINA + 0,4 MG/KG DE CETAMINA

Escala de Bromage

1 -Ausência de bloqueio motor

2 -Pte eleva membro fletindo o joelho

3 Pte sem atividade motora evidente

Escala de Sedação de Ramsay

1 -Pte agitado pouco cooperativo

2 -Pte acordado e responsivo a comandos

3 Pte sonolento, com resposta a estímulo verbal

4 Pte sonolento, com resposta rápida a estímulo glabelar

5 Pte com resposta lenta a estímulo glabelar

6 Pte s/ resposta

9.3 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO WALTER CANTÍDIO

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMAÇÃO

I – DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU

RESPONSÁVEL LEGAL

1. NOME DO PACIENTE___________________________________________

DOCUMENTO DE IDENTIDADE N

: ______________________ SEXO: M( ) F( )

DATA DO NASCIMENTO: ___/___/___

ENDEREÇO:_________________________________N

:______APTO:_________

BAIRRO:______________________CIDADE:_________________CEP:__________

TELEFONES: DDD (____) _____________________________________

2. RESPONSÁVEL LEGAL

NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador, etc):_________________________

DOCUMENTO DE IDENTIDADE N

: ______________________ SEXO: M( ) F( )

DATA DO NASCIMENTO: ___/___/___

ENDEREÇO:_________________________________N

:______APTO:_________

BAIRRO:______________________CIDADE:_________________CEP:__________

TELEFONES: DDD (____) _____________________________________

II – DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA

TÍTULO DO PROTOCOLO DA PESQUISA: ANÁLISE COMPARATIVA DO PERFIL

DE SEGURANÇA E EFICÁCIA ANALGÉSICA DA S(+)CETAMINA COM OU SEM

MORFINA NA ANESTESIA PERIDURAL PARA HISTERECTOMIA ABDOMINAL.

PESQUISADOR: Daniela Lima Chow Castillo

CARGO/FUNÇÃO: médica anestesiologista

INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL DE MEDICINA: 8097

UNIDADE HOSPITALAR: CENTRO CIRÚRGICO DO HOSPITAL WALDEMAR DE

ALCÂNTARA

DURAÇÃO DA PESQUISA: 08 meses

A cirurgia para retirada do útero é chamada de histerectomia e

normalmente é realizada com anestesia peridural, aquela que é feita nas costas e que

deixa o corpo adormecido da cintura para baixo. Neste tipo de anestesia o remédio

que deixa dormente é colocado no espaço no espaço que fica entre os ossos da

coluna. A histerectomia é uma cirurgia que dói muito quando passa o efeito da

anestesia. Para diminuir a dor depois que passa o efeito do remédio que adormece

(anestésico local) sempre que se faz a cirurgia para retirada do útero juntamente com

o remédio que anestesia (na mesma injeção) é colocado um remédio muito forte para

diminuir a dor. Este remédio se chama morfina. A morfina é um remédio muito bom e

que realmente melhora muito a dor depois que passa a anestesia. Mas tem alguns

efeitos que ela provoca que incomodam, principalmente a coceira e a vontade de

vomitar. Este estudo está sendo feito para ver se outro remédio, chamado

s(+)cetamina, que é um analgésico forte e também, como a morfina pode ser colocado

na anestesia junto com o remédio para adormecer serve para diminuir a dor depois

que passa o efeito da anestesia. O que nós estamos procurando ver é se a

s(+)cetamina tira a dor tão bem como a morfina, sem a coceira e vômitos que

incomodam depois da cirurgia.

Todo procedimento ocorrerá como é feito normalmente no hospital para

todas as pacientes que fazem este tipo de cirurgia. Você deverá se internar para a

cirurgia, como de costume para qualquer operação. Você ficará em jejum após a

meia-noite. A operação ocorrerá normalmente, a anestesia peridural iniciando às 08

horas. Durante o procedimento serão a pressão arterial e a frequência do coração.

Logo após a aplicação da anestesia serão aplicados testes de sensibilidade usando

algodão frio ou ponta de agulha aplicada delicadamente sob a pele para que se possa

saber em que altura ficou sua anestesia. Imediatamente após o final da cirurgia será

avaliado o grau de sonolência observando se responde a chamados e atende a

pedidos simples. A dor será avaliada utilizando uma régua onde você poderá ver

rostos felizes ou tristes e você apontará com o dedo qual o rosto mais parece no

momento da avaliação. Estas avaliações serão repetidas 6 horas e 24 hora depois de

terminada a sua cirurgia. Tudo será conduzido proporcionando o seu conforto. Não

existe risco adicional nesta pesquisa, já que tanto a morfina como a s(+)cetamina já

são medicações utilizadas neste tipo de anestesia para este e outro tipos de cirurgias.

Os benefícios esperados com a realização desta pesquisa são um melhor controle da

dor depois da cirurgia para retirada do útero diminuindo os incômodos da morfina,

principalmente os vômitos e a coceira. Você estará sempre acompanhado por um

médico. Esta pesquisa será realizada no Hospital Waldemar de Alcântara e sua

segurança, sigilo e privacidade serão mantidos sempre. Você poderá se retirar da

pesquisa a qualquer momento sem prejuízo para seu atendimento. O tempo de

duração da pesquisa será de 24 horas para cada voluntário e oito meses de duração

total. Caso aconteça alguma reação indesejável: tontura, visão borrada, alucinações

ou outra aqui não relacionada e que tenha relação com algum dos remédios utilizados

você terá total assistência médica pela pesquisadora. Se desejar maiores

esclarecimentos, entrar em contato com a Dra Daniela Chow – tel: 99226212 -

32198339, ou Comitê de Ética em Pesquisa – tel 40098338.

CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO – Declaro que, após convenientemente

esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto em

participar do presente Protocolo de Pesquisa.

Data - ___/___/___

Assinatura do voluntário:______________________________________

Assinatura do pesquisador (carimbo):_____________________________

C347s Castillo, Daniela Lima Chow

Análise comparativa do perfil de segurança e eficácia analgésica da

s(+)cetamina com ou sem morfina na anestesia peridural para

histerectomia abdominal / Daniela Lima Chow Castillo. – Fortaleza,

2009.

81f. : il.

Orientadora: Profª. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes

Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Ceará.

Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em

Farmacologia.

1. Ketamina 2. Morfina 3. Bupivacaína 4. Analgesia I. Moraes, Maria

Elisabete Amaral de (Orient.) II. Título.

CDD: 617.964

Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
 
Milhares de Livros para Download:
 
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas

Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
 
 