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UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS
CENTRO UNIVERSITÁRIO DE ANÁPOLIS
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS E EFEITOS ADVERSOS NO TRATAMENTO
DA LEISHMANIOSE VISCERAL: HOSPITAL - ARAGUAÍNA-TO
CÉLIA ALVES DOS SANTOS TOBIAS
Goiânia
2009
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ii
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIÁS
CENTRO UNIVERSITÁRIO DE ANÁPOLIS
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS E EFEITOS ADVERSOS NO TRATAMENTO
DA LEISHMANIOSE VISCERAL: HOSPITAL - ARAGUAÍNA-TO
CÉLIA ALVES DOS SANTOS TOBIAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação
em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento em Tecnologia
Farmacêutica, oferecido numa associação entre a
Universidade Católica de Goiás, a Universidade Estadual
de Goiás e o Centro Universitário de Anápolis, para
obtenção do título de mestre.
Orientador: Prof. Dr. Gilberto L.B. de Aquino
Goiânia
2009
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iii
T629a Tobias, Célia Alves dos Santos.
Alterações laboratoriais e efeitos adversos no tratamento da
leishmaniose visceral : Hospital de Doenças Tropicais –
Araguaína – TO/ Célia Alves dos Santos Tobias. – 2009.
74 f. : il.
Dissertação (mestrado) – Universidade Católica de Goiás,
Universidade Estadual de Goiás, Centro Universitário de
Anápolis, 2009.
“Orientador: Prof. Dr. Gilberto L. B. de Aquino”.
1. Leishmaniose visceral – tratamento – Hospital de Doenças
Tropicais – Araguaína (TO). 2. Glucantime - leishmaniose
visceral – efeitos adversos – tratamento. 3. Anfotericina B -
leishmaniose visceral – efeitos adversos – tratamento. I. Título.
CDU: 616.993.161(811.7Araguaína)(043.3)
iv
v
DEDICATÓRIA
Ao meu esposo Roberto pelo estimulo, paciência e compreensão pelos dias que não
pude deixá-lo dormir.
As minhas filhas Raquel e Juliana razão da minha persistência nesta trajetória.
A minha mãe Noeme, razão da minha existência e suporte de tudo em minha vida.
CÉLIA TOBIAS
vi
AGRADECIMENTOS
A Deus, por iluminar-me e guiar meus passos continuamente.
Aos meus amigos Bruno Medrado, Fábio Cruz, Alana Dias, Alessandra Sobrinho,
Thaysa Ayres, Odeize Viana e Wilma Galvão, pelo carinho, apoio e incentivo, entendendo a
importância deste curso em minha vida, e criando condições que nos permitiram chegar até
aqui;
Aos servidores responsáveis pelo serviço de Arquivo Médico, que sempre atenderam
meus pedidos, facilitando a coleta de dados;
E a todos que, de forma direta e indireta, participaram na execução deste trabalho,
aos quais peço desculpa por não citá-los nominalmente, em especial meu reconhecimento
aos colegas, professores e funcionários da Universidade Católica de Goiás, Fundação de
Medicina Tropical, que dividiram sua amizade, conhecimento e trabalho no decorrer desse
período.
MUITO OBRIGADA!
vii
“De tudo ficam três coisas:
A certeza de que estamos sempre começando...
A certeza de que precisamos continuar...
A certeza de que seremos interrompidos antes de terminar...
Portanto, devemos:
Fazer da interrupção um caminho novo...
Da queda, um passo de dança...
Do medo, uma escada...
Do sonho, uma ponte...
Da procura, um encontro...“
Fernando Pessoa
viii
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS ...................................................................................................... x
LISTA DE TABELAS ..................................................................................................... xi
LISTA DE QUADROS .................................................................................................... xii
LISTA DE ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS ............................................................... xiii
RESUMO ......................................................................................................................... xiv
ABSTRACT ..................................................................................................................... xv
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 16
2 OBJETIVOS .......................................................................................................... 22
2.1 Objetivo geral ........................................................................................................ 22
2.2 Objetivos específicos ............................................................................................. 22
3 METODOLOGIA ................................................................................................. 23
3.1 Tipos de estudo ...................................................................................................... 24
3.2 Amostras ................................................................................................................ 24
3.3 Coleta de dados ...................................................................................................... 24
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ............................................................................. 26
4.1 Aspectos epidemiológicos ..................................................................................... 26
4.2 Patogenia ............................................................................................................... 27
4.3 Quadro clínico ....................................................................................................... 29
4.3.1 Período inicial ........................................................................................................ 29
4.3.2 Período de estado .................................................................................................. 30
4.3.3 Período final ........................................................................................................... 32
4.4 Diagnóstico da doença .......................................................................................... 32
4.5 RESPOSTA IMUNE ............................................................................................. 33
4.6 TRATAMENTO ................................................................................................... 34
4.6.1 Antimoniais pentavalentes ................................................................................... 34
4.6.2 Anfotericina B convencional (desoxicolato sódico) ........................................... 37
4.6.3 Formulação lipídica da anfotericina B ................................................................ 38
4.6.4 Pentamidina ........................................................................................................... 40
4.6.5 Paromicina (Aminosidina) ................................................................................... 40
4.6.6 Interferon γ ............................................................................................................ 41
ix
4.6.7 Sitamaquine (WR6020) ......................................................................................... 41
4.6.8 Metilfosina ............................................................................................................. 41
4.7 Farmacocinética e farmacodinâmica dos antimoniais ....................................... 42
4.8 Perspectivas futura................................................................................................ 43
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO .......................................................................... 44
5.1 Resultados .............................................................................................................. 44
5.2 Análises dos resultados ......................................................................................... 54
6 CONCLUSÃO ....................................................................................................... 59
REFERÊNCIAS .................................................................................................... 61
ANEXO ............................................................................................................. .....74
x
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Flebótomo, inseto transmissor da leishmaniose.....................................................17
Figura 2 - Municípios segundo estratificação epidemiológica com registro de L.
longipalpis.................................................................................................................................19
Figura 3 - Distribuição de casos de leishmaniose visceral e taxa de incidência. Tocantins,
2001 a 2007...............................................................................................................................21
Figura 4 - Sintomas de Leishmaniose visceral em período inicial em criança brasileira de
oito anos de idade......................................................................................................................30
Figura 5 - Sintomas de Leishmaniose visceral em período de estado em criança brasileira de
quatro anos de idade..................................................................................................................31
Figura 6 - Sintomas da Leishmaniose visceral em estágio final em criança brasileira de oito
anos de idade.............................................................................................................................32
Figura 7 - Total de casos confirmados de LV por mês, em Araguaína - TO, de janeiro a
dezembro de 2008.....................................................................................................................47
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Relação de município prioritária quanto à transmissão de L. visceral..................18
Tabela 2 - Freqüência dos principais sinais e sintomas presentes na Leishmaniose...............31
Tabela 3 - Distribuição anual dos casos de Leishmaniose visceral notificados em Araguaína -
TO, segundo dados obtidos no Centro de Controle de Zoonoses, referente aos anos 2001 a
2008...........................................................................................................................................45
Tabela 4 - Casos confirmados de LV, por sexo e faixa etária, em Araguaína - TO, de janeiro
a dezembro de 2008..................................................................................................................46
Tabela 5 - Casos confirmados de LV, por sexo e mês, em Araguaína - TO, de janeiro a
dezembro de 2008.....................................................................................................................47
Tabela 6 - Casos confirmados de LV diagnosticados por exames parasitológicos e/ou
imunológicos, em Araguaína - TO, de janeiro a dezembro de 2008.........................................48
Tabela 7 - Distribuição dos casos de Leishmaniose visceral quanto à escolha da droga para
tratamento, atendidos no Hospital de Doenças Tropicais, no período de janeiro a dezembro de
2008...........................................................................................................................................50
Tabela 8 - Principais sinais e sintomas identificados na admissão dos 224 pacientes com LV,
internados e tratados Hospital de Doenças Tropicais, de janeiro a dezembro de
2008...........................................................................................................................................51
Tabela 9 - Efeitos adversos dos pacientes que usaram medicamentos no tratamento da
Leishmaniose visceral, no HDT-2008, em 224 pacientes internados.......................................52
Tabela 10- Principais complicações das medicações no tratamento da LV, relatadas nos
prontuários HDT, de janeiro a dezembro de 2008....................................................................53
xii
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Relação de municípios prioritários quanto à transmissão de Leishmaniose
visceral....................................................................................................................................20
xiii
LISTA DE ABREVIAÇÕES E ACRÔNIMOS
ATP Trifosfato de Adenosina
CCZ Centro de Controle de Zoonose
CDC Centro de Controle de Doenças
CID Código Internacional de Doenças
DNA Ácido Desoxirribonucléico
ECG Eletrocardiograma
ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
FDA Food and Drug Administration
GTP Trifosfato de Guanosina
HDT Hospital de Doenças Tropicais
HIV Imunodeficiência Adquirida
IFI Imunofluorescência Indireta
IFNγ Interferon gama
IL Interleucina
INPE Instituto de Pesquisas Espaciais
L. (L.) chagasi Leishmania (leishmania) chagasi
LT Leishmaniose Tegumentar
LV Leishmaniose Visceral
LVA Leishmaniose Visceral Americana
LSH Leishmania
MS Ministério da Saúde
OMS Organização Mundial de Saúde
PCLV Programa de Controle da Leishmaniose Visceral
RIFI Reação de Imunofluorescência Indireta
SB
v
Antimonial Pentavalente
SER Sistema retículo endotelial
SINAN Sistema de Notificações de Agravos
SVS Secretaria da Vigilância Sanitária
TDR1 Tripanotiona Redutase
TGO Aminotransferase Glutâmico-oxalacética
TGP Transaminase Glutâmico Pirúvica
TNF-α Fator de Necrose Tumoral Alfa
xiv
RESUMO
Para descrever as alterações laboratoriais e efeitos adversos de pacientes apresentando quadro
de leishmaniose visceral, tratados com antimoniais em um centro de referência para doenças
tropicais em Araguaína – TO realizou-se um estudo retrospectivo através da análise
sistematizada de prontuários com o objetivo de identificar as alterações laboratoriais e efeitos
adversos causados pelo uso dos leishmanicidas, entre os meses de janeiro a dezembro de
2008, avaliando os aspectos clínicos, laboratoriais e terapêuticos de pacientes no Hospital de
Doenças Tropicais (HDT) em 253 pacientes. Apesar das drogas utilizadas combaterem
eficazmente o parasito, elas podem ocasionar efeitos colaterais indesejáveis, seja pelo próprio
princípio ativo ou pelos seus metabólitos. Os métodos de diagnósticos utilizados foram
aspirados medular (2,4%) e sorologia para Imunofluorescência (94%); e em (3,5%)
provavelmente, o critério foi o clínico-epidemiológico. O antimoniato de meglumina
apresentou elevada eficácia (70%) e os efeitos adversos mais relatados foram: elevações das
enzimas hepáticas (0,45%) e pancreáticas (1,79%), alterações eletrocardiográficas (4,07%),
pouco graves e reversíveis. Pancreatite uma reação adversa grave foi relatado em 4 casos. A
anfotericina B foi utilizada em 65 pacientes (25,6%); sendo que 28 pacientes (11%) tiveram
falhas na resposta com glucantime, substituído por anfotericina B; 14 pacientes tiveram
recidivas e 14 (5,53%) foram a óbito. A anfotericina B lipossomal foi usada em 2 casos com
problemas renais graves. Entre os pacientes analisados, 141 (55,73%) do sexo masculino, 112
do sexo feminino e a faixa etária em grupos menor que 10 anos foi equivalente a 70%. Na
terapia com antimoniais, 10 pacientes (4,5%) tiveram artralgia; 8 pacientes(3,6%) mialgia;
67pacientes (30,14%) fraqueza; 57 (25,6%) vômitos; (19,8%) alteração do peso; 28 (12,6%)
palpitação. Houve vários sinais e sintomas na internação: febre, (95,5%); esplenomegalia
(60,7%); hepatomegalia (49,1%). Nos dados hematológicos houve alterações em 106
(47,3%); nos demais pacientes (118), os resultados se encontravam normais; por ser uma
doença emergente e de grande importância, faz-se necessário a adoção de um protocolo para
seguimento da função renal e exames laboratoriais visando à detecção de anormalidades no
pós-tratamento e utilização de drogas que diminuam esses efeitos adversos.
Palavras chave: Leishmania, leishmaniose visceral, Glucantime, anfotericina B.
xv
ABSTRACT
To describe the laboratory abnormalities and adverse events in patients presenting with
visceral leishmaniasis treated by antimony in a reference center for tropical diseases in
Araguaina – TO held a retrospective study by systematic analysis of medical records in order
to identify the laboratory abnormalities and adverse effects caused by the use of
leishmanicidas, between the months of January to December 2008, evaluating the clinical,
laboratory and treatment of patients at the Hospital for Tropical Diseases (HDT) in 253
patients. Although the drugs used effectively combat the parasite, they can cause undesirable
side effects, whether by active ingredient or its metabolites. The diagnostic methods used
were bone marrow aspirates (2.4%) and serology for immunofluorescence (94%), and (3.5%)
probably the criterion was the clinical and epidemiological. Meglumine antimoniate showed
high efficiency (70%) and more adverse effects reported were: liver enzyme elevations
(0.45%) and pancreatic (1.79%), electrocardiographic abnormalities (4.07%), minor and
reversible. Pancreatitis a serious adverse reaction was reported in 4 cases. Amphotericin B
was used in 65 patients (25.6%), with 28 patients (11%) had failures in responding to
glucantime, replaced by amphotericin B, 14 patients had recurrences and 14 (5.53%) died .
The liposomal amphotericin B was used in 2 cases with severe kidney problems. Among the
patients studied, 141 (55.73%) males, 112 females and age groups below 10 years was
equivalent to 70%. In therapy with antimonials, 10 patients (4.5%) had arthralgia, 8 patients
(3.6%) myalgia; 67pacientes (30.14%) weakness, 57 (25.6%) vomiting, (19.8%) change in
weight, 28 (12.6%) palpitations. There were several signs and symptoms at admission: fever
(95.5%), splenomegaly (60.7%), and hepatomegaly (49.1%). In hematological data were no
changes in 106 (47.3%) in the other patients (118), the results were normal, because it is an
emerging and very important, it is necessary to adopt a protocol for follow-up function renal
and laboratory tests aimed at detecting abnormalities in the post-treatment and use of drugs
that reduce these adverse effects.
Keywords: visceral leishmaniasis, Glucantime, amphotericin.
16
1. INTRODUÇÃO
As Leishmanioses são zoonoses causadas por cerca de 20 espécies de protozoários
flagelados do gênero Leishmania, ordem Kinetoplastida, família Tripanosomatidae. Com uma
prevalência de 12 milhões de pessoas infectadas em todo o mundo e uma incidência de 2
milhões de novos casos por ano, sendo 60.000 só no Brasil (WHO, 2007).
De modo geral, a leishmaniose pode ser classificada em quatro formas principais: (i)
leishmaniose visceral americana (LVA) ou calazar, a mais séria das formas sendo fatal se não
tratada, (ii) leishmaniose cutânea, a forma mais comum causa lesões na pele, (iii)
leishmaniose mucocutânea, que causa ulcerações na pele podendo levar a destruição de
tecidos no nariz e, boca, (iv) leishmaniose cutânea difusa, que produz lesões crônicas na pele
se assemelham com hanseníase. Estas três últimas formas de leishmaniose são atualmente
classificadas como Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) ou úlcera de Bauru (WHO
(a), 2008).
A descoberta dos agentes etiológicos das leishmanioses só ocorreu em 1885, quando
Cunningham, na Índia, descreveu formas amastigotas de calazar, sendo que nesta mesma
época já se registravam casos no Brasil. Em 1898, o pesquisador russo Borovisky demonstrou
ser um protozoário o agente etiológico do Botão do Oriente. Em 1903, Leishman e Donovan
realizaram as primeiras descrições do protozoário responsável pelo Calazar indiano,
denominado mais tarde de Leishmania donovani. No mesmo ano, Wright descreveu o parasita
do Botão do Oriente, conhecido atualmente como Leishmania tropica (FIOCRUZ (a), 2008).
O primeiro caso autóctone brasileiro de LV foi descrito por Migone (1913), no Paraguai,
através de necropsia de um paciente proveniente de Boa Esperança, Mato Grosso. Henrique
Penna (1934) examinou 47.000 amostras de fígado de pacientes falecidos devido à febre
amarela e foram identificados 41 casos de LV através desse levantamento. Esse resultado
sugeriu maior incidência da doença na Região Nordeste, o que motivou Evandro Chagas
(1936) a ir para essa região, com intuito de investigar a nova doença. Em 1936, é descrito o
primeiro caso in vivo, num jovem residente em Aracaju, SE (CHAGAS, 1936).
No Brasil, a LVA está presente em quatro das cinco regiões, ocorrendo principalmente
no Nordeste. No entanto, nos últimos anos houve o reaparecimento em áreas consideradas
livre da doença. Na avaliação de uma série histórica de 1993 a 2003, observa-se a expansão
da doença no País, mantendo-se um número estável de casos no Nordeste e aumento em
outras regiões, fato que modificou o perfil de incidência. No ano de 2003, o percentual de
17
casos no Nordeste foi de 58%, enquanto na região Norte foi 15%, na Centro-oeste de 7% e no
Sudeste de 19% (BEPA, 2009). A LV doença é causada por protozoários da ordem
Kinetoplastida, família Trypanosomatidae, do gênero Leishmania que possui três espécies
pertencentes ao complexo donovani: Leishmania chagasi, Leishmania infantum e Leishmania
donovani. A principal forma de transmissão do parasito para o homem e outros hospedeiros
mamíferos é pela picada de fêmeas de dípteros da família Psycodidae, subfamília
Phebotominae, conhecidos genericamente por flebotomíneos conforme figura 1. No Brasil, a
doença é causada pela L. chagasi, espécie semelhante a L. infantum encontrada em alguns
países do Mediterrâneo e da Ásia (CAMARGO-NEVES et al., 2008).
Figura1 - Flebótomo, inseto transmissor da leishmaniose.
Fonte: br.geocites.com
No Brasil, a leishmaniose é um problema de saúde pública, pois já foram registrados
casos autóctones em 19 dos 27 estados brasileiros (CVE, 2007). O estado do Tocantins em
decorrência de modificações ecoepidemiológicas, como a construção de Palmas, capital do
Estado; o interesse nas atividades ligadas à penetração das matas, manutenção de hábitos
simples pelas populações, como o da criação de animais nos quintais, presença comum de
animais soltos nas ruas nas cidades interioranas, invasão da floresta pelo perímetro urbano,
intenso fluxo migratório e a falta de estrutura básica e sanitária, propiciaram a urbanização do
vetor e propagação da doença (CIMERMAN, 2003).
O município de Araguaína em estimativa realizada em 2007 contava com 132.667
habitantes, sendo um dos mais populosos do estado. Está localizado na região norte do estado
do Tocantins, possuindo uma área de 3.920,01 km² e com uma altitude de 227m. Relevo este
bastante variado destacando-se o planalto sem a presença de grandes elevações. O município
apresenta clima tropical úmido, e a umidade relativa do ar apresenta uma média anual de 76%
em toda área que compõe o Estado, e altas temperaturas durante todo ano, variando a mínima
18
de 20ºC e máxima de 32ºC (IBGE, 2008; TAVARES, 2001). Um período de chuva entre os
meses de maio a novembro, e uma estação seca entre os meses de junho a outubro, com
precipitação pluviométrica com média anual de 1.750mm. (IBGE, 2008)
Segundo o Centro de Controle de Zoonoses (CCZ) de Tocantins, os dados referentes à
LVA começaram a ser notificados a partir de 2001, onde foi observado um crescimento no
número de casos da doença. E em 2008, Araguaína continua a ser a cidade com maior numero
de notificações do Estado (995) dos quais 253 foram de LVA, sendo assim considerado um
município de transmissão intensa.
19
A figura 2 abaixo mostra a estratificação das áreas de transmissão segundo risco
epidemiológico:
• Transmissão esporádica;
• Transmissão moderada;
• Transmissão intensa.
Figura 2 - Municípios segundo estratificação epidemiológica com registro de L. longipalpis.
Fonte: SINAN/SESAU-TO
Transmissão Intensa + vetor
Transmissão Moderada + vetor
Transmissão Esporádica + vetor
Sem Transmissão + vetor
Sem Registro do Vetor
20
Quadro 1 - Relação de municípios prioritários quanto à transmissão de Leishmaniose
visceral.
Ordem
Município 2005 2006 2007 Média de casos
Classificação
epidemiológica do
município
1 Araguaína 16 55 201 90,6 T. I. Alta
2 Palmas 49 32 26 35,7 T. I. Média
3 Porto Nacional 37 28 16 27,0 T. I. Média
4 Paraíso do TO 7 16 23 15,3 T. I. Baixa
5 Tocantinópolis 13 21 8 13,3 T. I. Baixa
6 Wanderlândia 7 15 8 10,0 T. I. Baixa
7 Araguatins 2 3 15 7,0 T. I. Baixa
8 Buriti do TO 7 3 11 7,0 T. I. Baixa
9 Augustinópolis 1 16 3 6,7 T. I. Baixa
1 Pequizeiro 0 4 9 4,3 Transmissão moderada
2 Ananás 0 5 7 4,0 Transmissão moderada
3 Filadélfia 7 3 2 4,0 Transmissão moderada
4 Araguanã 0 0 9 3,0 Transmissão moderada
5 Babaçulândia 2 1 6 3,0 Transmissão moderada
6 Nova Olinda 2 3 Transmissão moderada
48 Transmissão esporádica
76 Sem transmissão
Fonte: SINAN/SESAU-TO
Transmissão Intensa Alta - T.I.A.
Transmissão Intensa Média - T.I.M.
Transmissão Intensa Baixa - T.I.Baixa
Transmissão Moderada - T.M
Transmissão Esporádica - T.E
Sem transmissão - S.T
21
Situação epidemiológica da leishmaniose visceral no Tocantins
Figura 3 - Distribuição de casos de leishmaniose visceral e taxa de incidência. Tocantins, 2001 a 2007.
Fonte: SINAN/SESAU
A doença é geralmente fatal quando não tratada e a morte advém de infecções
bacterianas secundárias e distúrbios da coagulação (MACHADO, 2004). Neste contexto,
portanto, os esquemas terapêuticos para tratamento da doença exercem papel fundamental.
Apesar das drogas utilizadas combaterem eficazmente o parasito, elas podem ocasionar
efeitos colaterais indesejáveis, seja pelo próprio princípio ativo ou pelos seus metabólitos. Os
efeitos adversos, principalmente os mais graves, estão relacionados a uma maior taxa de
abandono do tratamento,
uma vez que acarreta maior tempo de terapia, maior número de
hospitalizações e de consultas tanto ambulatoriais quanto domiciliares. Além disso, alterações
no esquema terapêutico decorrentes desses efeitos adversos ocasionam a inclusão de uma ou
mais drogas menos potentes e mais tóxicas, aumento do risco de falência do tratamento,
recorrência da doença
e, em algumas ocasiões, o aumento da duração do tratamento, com
conseqüente diminuição da adesão ao mesmo (SCHABERG, et al., 1996; SCHUBACH,
2001; RIGO, et al., 2008; SMS, 2008).
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Nº casos de LV
0
5
10
15
20
25
30
35
Incidência 100 mil hab
Nº casos
164
199
246
159
177
248
400
Incidência
13,8
16,4
20
12,6
13,5
18,6
32
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
22
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo geral
Verificar os efeitos adversos que envolvem o tratamento da LV, utilizando os
prontuários e as notificações do Sistema de Notificações de Agravos (SINAN), no Hospital
de Doenças Tropicais (HDT) de Araguaína – TO.
2.2 Objetivos específicos
2.2.1 Relacionar os casos confirmados com a faixa etária, sexo, medicação e a
sazonalidade dos casos de LV; no HDT de Araguaína – TO.
2.2.2 Relacionar os sinais com as alterações dos indicadores da função renal na
admissão e alta hospitalar, dos pacientes atendidos no Hospital de Doenças
Tropicais de Araguaína – TO, para o tratamento de LV.
23
3. METODOLOGIA
Realizou-se um levantamento do número de prontuários disponíveis, de pacientes com
diagnóstico de LVA, através da Classificação Internacional de Doenças (CID) 10ª revisão
num período retrospectivo de janeiro a dezembro 2008, após as ações de prevenção e controle
de doenças terem sido descentralizadas para os Estados e Municípios, de acordo com as
portarias MS1399/99 e 1172/2004. (CID10, 2009).
Na revisão destes prontuários realizou-se a coleta de dados de exames laboratoriais
que sugerissem algum grau de comprometimento hematológico, da função renal e hepática e,
feitos adversos.
A avaliação da evolução do comprometimento renal e hepático foi realizada em dois
momentos, através dos dados laboratoriais encontrados no diagnóstico de leishmaniose e no
pós-tratamento.
Como dados de pós-tratamento foram considerados os resultados laboratoriais
constantes no prontuário do paciente em datas próximas da alta hospitalar, variando de sete
até trinta dias posteriores a essa.
O projeto obteve a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de
Medicina Tropical do Tocantins, nº. 240/2009.
24
3.1 Tipo de estudo
Foi realizado uma análise retrospectiva descritiva, através de coleta de dados de
pacientes que foram tratados com as drogas Anfotericina B e antimoniato de N-metil
glucamina e receberam alta por cura entre janeiro a dezembro de 2008 do HDT de Araguaína
- TO.
Foram analisados dados referentes aos efeitos adversos, época de aparecimento e
modificações do uso dos medicamentos de tratamentos subseqüentes.
3.2 Amostras
As amostras foram compostas pelos casos notificados dos pacientes tratados em
Araguaína - TO, no período de janeiro a dezembro de 2008, totalizando 253 casos. Foram
incluídos na pesquisa os pacientes tratados em Araguaína - TO com diagnóstico positivo para
LVA através de exames laboratoriais por Reação de Imunofluorescência Indireta, (RIFI) para
diagnóstico de LV, parasitológico (aspirado de medula óssea) e os pacientes confirmados por
critério clínico epidemiológico, ou seja, os casos suspeitos com resposta à prova terapêutica.
Na utilização da RIFI foram considerados positivos títulos acima de 1/80. Nos
resultados com titulação 1/40 é indicado pelo Ministério da Saúde (2006a), realização de uma
segunda amostra após trinta dias decorridos da primeira. Neste caso, se a clinica for
compatível com a patologia, pode o médico optar pela utilização da prova terapêutica. Os que
obtiveram titulação 1/40 foram inclusos no presente trabalho quando introduzido o
tratamento.
3.3 Coleta de dados
No Hospital de Doenças Tropicais, foram levantados os prontuários com os dados da
evolução do tratamento, faixa etária, medicação utilizada, sinais e sintomas, principais
alterações hepáticas e renais, primeiros exames laboratoriais feitos no momento do
25
diagnóstico ou suspeita diagnóstica, que incluíram o hemograma (hemácias, plaquetas,
hemoglobinas, hematócritos), e alta hospitalar.
26
4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
4.1 Aspectos epidemiológicos
As leishmanioses são consideradas primariamente como uma zoonose podendo
acometer o homem, quando este entra em contato com o ciclo de transmissão do parasito,
transformando-se em uma antropozoonose. Atualmente, encontra-se entre as seis endemias
consideradas prioritárias no mundo (WYLLIE et al., 2004).
A LV vem se tornando uma das doenças mais importantes da atualidade, dada a sua
incidência e alta letalidade, principalmente em indivíduos não tratados e crianças desnutridas,
considerada também emergente em indivíduos portadores da infecção pelo vírus da Síndrome
de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) (BRASIL/MS, 2003). A manifestação da LV como
doença associada à AIDS pode ocorrer após infecção primária por Leishmania sp. Em
algumas regiões de Portugal e da Espanha, a LV é a terceira infecção oportunista mais comum
em portadores de HIV/AIDS. Nestes países, a elevada freqüência desta associação é devida à
reativação da infecção leishmaniótica quanto a uma forma alternativa de infecção primária,
decorrente da inoculação intravenosa de Leishmania sp, por meio de compartilhamento de
seringas e agulhas, entre viciados em drogas (transmissão inter-humana). Dentre os casos
notificados, cerca de 90% eram do sexo masculino usuários de drogas endovenosas. Pela
importância dos indivíduos infectados pelo HIV, a LV está incluída como critério indicativo
de diagnóstico da HIV/AIDS (SUCEM
(a)
, 2006). Na América Latina, a doença já foi descrita
em pelo menos 12 países sendo que 90% dos casos ocorrem no Brasil, especialmente na
Região Nordeste (BRASIL/MS, 2003). O registro do primeiro caso da doença no Brasil
ocorreu em 1913, quando Migone (1913), no Paraguai, descreveu o primeiro caso em material
de necropsia de paciente oriundo de Boa Esperança - MT (BRASIL/MS, 2003). Desde então,
a transmissão da doença vem sendo descrita em vários municípios, de todas as regiões do
Brasil, exceto na Região Sul. A Leishmaniose visceral canina apresenta significativa expansão
geográfica, com aumento de casos humanos em função das mudanças e seu perfil de
transmissão, pois inicialmente a enfermidade predominava em ambientes rurais e periurbanos
e, hoje, a sua expansão ocorre na região urbana (LINDOSO; GOTO, 2006), verificando-se
grande aumento da sua incidência em grandes centros urbanos, caracterizando-se em grande
problema de saúde pública. A partir dos anos 90, os estados do Pará, Tocantins, Mato Grosso
27
do Sul, Minas Gerais e São Paulo passaram a contribuir significativamente nas estatísticas dos
casos de LV no Brasil (GONTIJO; MELO, 2004).
No estado do Tocantins, a cidade de Araguaína destaca-se pela alta incidência da
patologia em relação a outros municípios do Brasil e do Estado. O aumento do número de
casos nos locais onde a LV ocorre também é favorecido pela presença de fatores de riscos
individuais que facilitam a evolução de infecções para doenças como desnutrição,
imunossupressão relacionada ao uso de drogas imunossupressoras, transplantes de órgão e co-
infecção com HIV, desenvolvimento de projetos que trazem seres humanos não imunes para
dentro de áreas endêmicas, como construção de estradas, turismo, assentamento, atividades
militares, entre outros (RÊBELO, 2001), além do ambiente domiciliar dotado de matéria
orgânica em decomposição ou lixo acumulado ter favorecido ao vetor fazer seus criadouros.
As transformações ambientais juntamente com os processos migratórios, ao mesmo tempo
contribuem para os processos de urbanização, podendo explicar em partes, a mudança da
doença antes de áreas rurais e atualmente de áreas urbanas (COSTA et al., 2000).
As estratégias de controle, até então utilizadas, estavam centradas e dirigidas
verticalmente para o controle do reservatório canino (inquérito sorológico canino e eutanásia
em cães soro reagentes), bem como para a aplicação de inseticidas, diagnóstico e tratamento
adequado dos casos registrados. Entretanto, essas medidas, muitas vezes realizadas de forma
isolada, não apresentaram efetividade para redução da incidência da doença, determinando a
necessidade de reavaliação das ações propostas pelo Programa de Controle da Leishmaniose
Visceral (PCLV) (BRASIL/MS, 2003).
4.2 Patogenia
A disseminação das leishmânias ocorre por via hematogênica e/ou linfática. Esse
parasito com tropismo por células do sistema retículo endotelial (SRE) penetra no macrófago,
transforma-se em amastigota e concentra seu parasitismo em órgãos onde essas células são
numerosas, como medula óssea, baço e fígado. Na medula, causa destruição traduzida por
hipoplasia medular e conseqüente pancitopenia periférica. No baço, é observada
esplenomegalia exuberante devido à congestão dos sinusóides e hiperplasia do SRE,
principalmente de macrófagos e plasmócitos, contrapondo-se à hipocelularidade nas zonas T-
dependentes, com diminuição da celularidade linfocitária. No fígado, observa-se
28
hepatomegalia com hipertrofia e hiperplasia difusa das células de Kupffer, normalmente com
preservação da histoarquitetura dos lóbulos hepáticos, apesar de casos de hepatite fulminante
serem descritos como complicações não usuais, mas possíveis (BADARÓ; DUARTE, 2005;
BARANWAL et al., 2007).
A disfunção imunológica com acentuada alteração no perfil da imunidade celular e
humoral é marca característica da LV (MURRAY et al., 2005), resultado decorrente do
comprometimento dos macrófagos, células fundamentais na ativação dos linfócitos T CD4+.
Devido ao fato da Leishmania spp. ser um parasito intracelular obrigatório dos macrófagos, os
mecanismos de escape dos potentes processos oxidativos dos fagócitos destinados a destruir
microorganismos são importantes. Observa-se o desequilíbrio no perfil de resposta imune
mediada por linfócitos T, com diminuição da produção de citocinas que direcionam a resposta
imune para o perfil Th1 (celular) (interferon gama [IFN-γ] e interleucina [IL]- 2) e o aumento
das citocinas que direcionam para o perfil Th2(humoral) (IL-4 e IL-10) (PASTORINO, 2003;
MURRAY et al., 2005; VITELLI-AVELAR, et al. 2005). A IL-12, envolvida na ativação de
células natural killer e linfócitos T, tem papel fundamental na produção de IFN-γ e
conseqüentemente na regulação da resposta imunológica na LV. Estudos recentes revelaram
que a produção de IL-12 e IFN-γ bloqueadas com adição de IL-10. Em contraposição, a
adição de IL-12 reverte o padrão da resposta de produção de citocina para o tipo Th1
(BADARÓ et al., 1990; MURRAY, 2004).
Segundo Chang et al. (2003), existem dois grupos principais de moléculas do parasito
com funções distintas. O primeiro grupo consiste de produtos secretados e de superfície,
responsáveis pela invasão/evasão dos macrófagos, permitindo crescimento lento e contínuo
dentro dos fagolisossomos, e mesmo quando ocorre multiplicação intensa dentro dos
macrófagos, não há destruição maciça dessas células, não sendo então implicadas como fator
direto de virulência para o hospedeiro. O segundo grupo inclui moléculas intracelulares,
referidas como patoantígenos. Estas, quando liberadas pelas leishmanias, causam a
desorganização da resposta celular privilegiando a resposta humoral. O antígeno k 39 é um
exemplo desse segundo grupo, pois essa proteína induz grande produção de gamaglobulina,
no entanto, essas são incapazes de atingirem seu alvo, as formas amastigotas dentro dos
macrófagos, causando desarranjo na resposta imune do hospedeiro, inclusive havendo
correlação direta dos títulos de anticorpos anti k 39 e o parasitismo na medula óssea. A
resistência natural a este parasito já foi relacionada à existência de um único gene (Lsh) em
camundongos, acreditando-se que algum gene semelhante deva existir em humanos
(PASTORINO, 2003). Não existe diferença de susceptibilidade entre sexo e raça, apenas
29
crianças e idosos são mais susceptíveis, sendo que crianças desnutridas apresentam risco nove
vezes maior de adquirirem a infecção (BADARÓ et al., 1986).
4.3 Quadro clínico
Os sinais e sintomas irão depender da relação que se estabelece entre parasito
hospedeiro. Em um dos pólos, indivíduos hiperenégicos, capazes de destruir as leishmânias;
em outro, pessoas anérgicas, nas quais o parasito se desenvolve, resultando nas manifestações
sistêmicas clássicas da doença. O período de incubação da doença é bastante variável, 10 dias
a 24 meses, com média entre dois a seis meses e, geralmente, apresentando evolução
insidiosa. O primeiro sinal de visceralização é febre baixa recorrente, com dois ou três picos
diários, que persiste com remissões durante toda infecção. Esplenomegalia é o achado mais
importante e comum no calazar geralmente a dimensão do órgão tem relação proporcional
com o tempo de doença. Em pacientes não tratados, ocorre progressiva desnutrição
multifatorial devido à inapetência, presença de vômitos, diarréia e o próprio catabolismo
decorrente da doença, sendo causa importante do aumento da susceptibilidade a infecções
secundárias (ANDRADE et al., 1990; SEAMAN et al., 1996).
Do ponto de vista clínico-evolutivo, as formas aparentes da LV podem ser divididas
em: período inicial, período de estado e período final.
4.3.1 Período Inicial
Esta fase da doença, também chamada de “aguda” por alguns autores, caracteriza
o início da sintomatologia que pode variar de paciente para paciente, mas na maioria dos
casos incluem febre com duração inferior a quatro semanas, palidez cutâneo-mucosa e
hepatoesplenomegalia. Em área endêmica, uma pequena proporção de indivíduos,
geralmente crianças, pode apresentar quadro clínico discreto, de curta duração,
aproximadamente 15 dias, que freqüentemente evolui para cura espontânea (forma
oligossintomática).
30
A combinação de manifestações clínicas e alterações laboratoriais que melhor
parece caracterizar a forma oligossintomática são: febre, hepatomegalia, hiperglobulinemia
e velocidade de hemossedimentação alta, conforme figura 4 (BRASIL, 2005).
Figura 4 - Sintomas de Leishmaniose visceral em período inicial em criança brasileira de oito anos de idade.
Fonte: br. geocites.com
Um percentual pequeno de pacientes, geralmente crianças, pode apresentar na fase
inicial da doença um quadro clínico discreto com pequena hepatoesplenomegalia, palidez
cutâneo-mucosa leve, febre baixa, diarréia e/ou tosse não produtiva de curta duração,
geralmente inferior a duas semanas, que pode evoluir para cura espontânea (forma
oligossintomática). Esta apresentação clínica se confunde facilmente com outros processos
infecciosos de natureza benigna (CIMERMAN, 2003).
4.3.2 Período de Estado
Nesta fase exacerbam-se os sinais e sintomas da fase inicial da doença descritos
anteriormente. O paciente apresenta febre irregular com um a dois picos diários, adinamia,
emagrecimento progressivo evidente, mucosas descoradas e aumento da
hepatoesplenomegalia (Tabela 2) (CIMERMAN, 2003). Caracteriza-se por febre irregular,
geralmente associada a emagrecimento progressivo, palidez cutâneo-mucosa e aumento da
hepatoesplenomegalia. Apresenta um quadro clínico arrastado geralmente com mais de dois
31
meses de evolução, na maioria das vezes associado a comprometimento do estado geral (MS,
2006a).
Figura 5 - Sintomas de Leishmaniose visceral em período de estado em criança brasileira de quatro anos de
idade
Fonte: br.geocites.com
A Tabela 2 resume os principais sinais e sintomas descritos na LV clássica e sua
freqüência.
Tabela 2 - Frequência dos principais sinais e sintomas presentes na leishmaniose
Sinais e Sintomas: freqüência
Febre ..................................................................................... 98-100%
Esplenomegalia .................................................................... 98-100%
Hepatomegalia ...................................................................... 90-100%
Linfoadenopatia .................................................................... 30-50%
Diarréia ................................................................................. 15-35%
Emagrecimento ..................................................................... 80-100%
Palidez .................................................................................. 35-70%
Adinamia .............................................................................. 80-100%
Epistaxes ............................................................................... 15-30%
Petéquias .............................................................................. 20%
Icterícia ................................................................................. 5%
Fonte: CIMERMAN; CIMERMAN, 2003.
32
4.3.3 Período final
Sem diagnóstico e tratamento, a doença evolui progressivamente para o período final,
com febre contínua e comprometimento mais acentuado do estado geral. Instala-se a
desnutrição protéico-calórica (cabelos quebradiços, cílios alongados e pele seca) e edema dos
membros inferiores que pode evoluir para anasarca. Outras manifestações importantes
incluem distúrbios hemorrágicos (enterorragias, epistaxes, gengivorragias e petéquias),
icterícia e ascite. Nestes pacientes, o óbito geralmente é secundário a infecções bacterianas e
sangramentos. As principais causas de óbito são as pneumonias, sepse, insuficiência cardíaca,
gastroenterites e hemorragias digestivas agudas (BRASIL, 2005; LUPPI et al., 2008).
Figura 6 - Sintomas da Leishmaniose visceral em estágio final em criança brasileira de oito anos de idade.
Fonte: br. geocites.com
4.4 Diagnóstico da doença
De modo geral o diagnóstico da doença é baseado no exame clínico dos sintomas e
histórico fornecidos pelo paciente. Um dos principais problemas quanto a esse diagnóstico
inicial é a semelhança do quadro clínico da LV, com algumas doenças linfoproliferativas e
com a esquistossomose mansônica, associada à bacteriose septicêmica prolongada. O
33
diagnóstico laboratorial pode ser realizado por ensaios sorológicos, entre os quais se destaca
Ensaio Imunoadsorvente ligado à Enzima (ELISA) e o de Reação de Imunofluorescência
Indireta (RIFI) e exame parasitológico, realizado no material colhido por punção da medula
óssea, baço ou fígado, onde o material é examinado em lâminas coradas, inoculado em
cultura, em hamster ou cultivado em meios apropriados. Ainda podem servir para diagnosticar
a doença a análise do hemograma e dosagem de proteínas. Dependendo da forma clínica,
pode ocorrer uma diminuição do número total de hemácias, leucopenia com linfocitose
relativa e plaquetopenia, bem como inversão da relação albumina/globulina (WYLLIE et al.,
2004).
4.5 Resposta Imune
A resposta imune protetora contra leishmaniose é mediada por células T,
manifestada por uma forte resposta proliferativa por linfócitos do sangue periférico aos
antígenos do parasita e mediada por citocinas, como o interferon-gama, e o fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α), aos quais são necessários à ativação de macrófagos e
posterior destruição do parasito intracelular (MURRAY, 1997). Os diferentes padrões de
reação e desenvolvimento da doença dependem da resposta das células T.
A resposta humoral tem pouca importância como defesa. Por ser um parasita
intracelular de células do sistema fagocitário mononuclear, destrói as mesmas causando
uma supressão reversível e específica da imunidade mediada por células, permitindo sua
multiplicação e disseminação. Só uma pequena parcela de indivíduos infectados
desenvolve a doença. A infecção e a doença não determinam imunidade permanente ao
indivíduo. Após a infecção, mesmo que o individuo não desenvolva a doença, esta poderá
vir a se manifestar se o individuo vier sofrer algum tipo de imunossupressão (ALVES,
1996).
34
4.6 TRATAMENTO
4.6.1 Antimoniais pentavalentes
Os antimoniais pentavalentes continuam a ser a primeira opção de tratamento em todas
as regiões do mundo (MURRAY, 2004, MURRAY et al. 2005) com duas exceções: do estado
indiano de Bihar, onde a resistência a esses compostos atinge níveis alarmantes de 50 a 65%,
obrigando a adoção de alternativas que não os antimoniais (SUNDAR, 2001), e mais atual
mente do sul da Europa, em países desenvolvidos em volta do Mediterrâneo, onde o custo da
medicação não é fator limitante, e a anfotericina B lipossomal, cara, mas de elevada eficácia e
capaz de reduzir as prolongadas permanências hospitalares, tem se tornado, para muitos
pacientes o tratamento de escolha da doença (MURRAY et al., 2005; DI MARTINO et al.
1997; MINODIER et al. 2005).
Duas formulações de antimônios estão atualmente disponíveis, o estiboglucanato de
sódio (Pentostan®), utilizado nos países de língua inglesa, e o antimoniato - N-metil
glucamina (ou antimoniato de meglumina, Glucantime®), usados em outros países sem
tradição desse idioma, entre eles o Brasil (SING; SIVAKUMAR, 2004; MINODIER et
al,2005), ambos com eficácia e toxicidade semelhante (DAVIDSON ,1998).
O mecanismo de ação do antimônio não é bem conhecido, apresenta uma ação
inibitória sobre a síntese de ATP, sobre a oxidação glicolítica e sobre o metabolismo dos
ácidos graxos do parasito (BADARÓ & DUARTE, 2002). A dose de antimoniato
recomendada para o tratamento da LV no Brasil é de 20mg/kg/dia de Sb
v
, por no mínimo 20
dias; nos casos mais avançados, onde a resposta terapêutica não é evidente, o tempo deve ser
estendido para 30 dias, ou mais, no máximo 40 dias (até 2 a 3 ampolas/dia do produto)
(MINODIER et al., 2005).
O antimônio é uma droga de eliminação renal rápida. A maior parte (80%) é excretada
pelos rins em 6 horas, com meia vida de duas horas, e apenas uma pequena porção da dose
administrada fica retida no organismo. Após essa fase, o antimônio residual concentrado nos
tecidos sofre uma eliminação lenta, com meia vida de até 76 horas e, a partir do 12º dia de
administração, os níveis teciduais atingem o seu pico máximo, produzindo seus conhecidos
efeitos tóxicos, principalmente sobre o aparelho cardiovascular (BADARÓ & DUARTE,
2002).
35
Embora eficazes, os antimônios apresentam efeitos tóxicos inconvenientes, quase
sempre reversíveis (HERWALDT; BERMAN 1992). Classicamente, são descritos sinais de
intolerância, do tipo alérgico, geralmente precoces independentes da dose (MASMOUDI et
al. 2005), ocorrendo no início do tratamento e cessando com a interrupção destes. Trazem
uma hipersensibilidade imediata (febre, calafrios, mialgia, artralgia, tosse quintosa, erupção
cutânea, cefaléia) e geralmente não justificam a interrupção da terapia (RAPP et al. 2000). Os
sinais de intoxicação ocorrem no final do tratamento, em regra na terceira semana de uso do
medicamento, e traduzem uma superdosagem (sinais de toxicidade cardíaca, hepática, renal,
pancreática e hematológica) (MASMOUDI et al., 2005).
As anormalidades eletrocardiográficas desenvolvem-se gradualmente e são reversíveis
após 1 a 3 semanas (DAVIDSON, 1998); as mais frequentes são a inversão da onda T com
infradesnivelamento de ST e o alargamento do espaço QTc, que ocorrem mais frequentemente
quanto maior a dose diária e mais prolongada a duração da terapia (HERWALDT;
BERMAN,1992; RIBEIRO et al.,1999). A monitorização cuidadosa em pessoas que
necessitam de mais de 20 dias de tratamento, duas vezes por semana a partir da terceira
semana, é indicada, e pode detectar sinais precoces de toxicidades; idosos, obesos e pacientes
com doenças cardíacas, hepáticas ou renais também devem ser monitorizados duas vezes por
semana ou mais (HERWALDT; BERMAN, 1992). O tratamento deve ser interrompido se o
paciente desenvolver arritmia significativa, espaço QTc >0,50 segundos ou segmento ST
côncavo (HERWALDT;BERMAN ,1992), já que as alterações de repolarização podem
preceder o aparecimento de distúrbios de ritmo às vezes mortais (CHULAY et
al.,1985;ORTEGA-CARNICER et al.,1997).
Hepatite ou pancreatite são raras, mas elevações pequenas ou moderadas de enzimas
hepáticas e pancreáticas, geralmente transitórias e reversíveis, podem ocorrer (DAVIDSON,
1998). O risco de hepatite mortal, entretanto, justifica a diminuição das doses ou suspensão do
tratamento quando as transaminases atingem níveis superiores a 5 vezes o normal (RAPP et
al. 2000).
Os efeitos dos antimoniais como leucopenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade e
cardiotoxicidade foram identificados antes do reconhecimento das alterações pancreáticas. A
pancreatite é pouco descrita, provavelmente por ser pouco conhecida (MATTOS, 2000).
Náuseas, vômitos e dor abdominal, sintomas mal definidos há muito atribuídos ao antimônio,
poderiam traduzir casos de pancreatites não reconhecidas (GASSER et al. 1994); alguns
autores, entretanto, não detectaram elevação de enzimas pancreáticas associadas a esses
episódios (MATTOS, 2000).
36
Pancreatite bioquímica é comum, geralmente assintomática, e não requer a suspensão
do tratamento (DAVIDSON, 1998). Elevações dos níveis de amilase acima de 4 vezes o valor
normal e acima 15 vezes de lípase, principalmente se o aumento ocorre rapidamente ou é
acompanhado de dor abdominal, náuseas e vômitos, seriam critérios para a suspensão
temporária da medicação (GASSER et al, 1994). Se após a suspensão de alguns dias os
sintomas e as enzimas diminuem, pode-se tentar reintroduzir o antimoniato novamente, mas a
decisão de se continuar o tratamento com a mesma droga, ou optar-se por outra droga, deve
ser estudada em cada caso. A monitorização da função pancreática deve ser realizada durante
o tratamento (MATTOS, 2000).
Insuficiência renal aguda fatal devido à necrose tubular aguda tem sido relatada,
principalmente relacionada à dose elevada, em paciente obeso (RODRIGUES et al., 1999), ou
em paciente idoso com deterioração prévia da função renal (MASMOUDI et al., 2005). A
eliminação predominantemente urinária dos antimoniais expõe o paciente ao risco de acúmulo
sérico tóxico nos casos de comprometimento renal (RAPP et al., 2000), mas os acidentes
renais são raros e evitáveis, quando se reduz a dose em casos de insuficiência renal leve a
moderada. A anfotericina B lipossomal é preferível se houver comprometimento renal
significativo (BRASIL, 2005).
As alterações hematológicas, podem ocorrer durante o tratamento (agranulocitose,
trombocitopenia e anemia) (MASMOUDI et al., 2005) e são regressivas (RAPP et al., 2000).
O relato de desenvolvimento de resistência aos antimoniais na Índia oferece
importantes lições de erros praticados, que devem ser evitados: a disponibilidade sem
restrição dessas drogas, que propiciou seu uso por pessoas não qualificadas; a prática de
começar o tratamento com uma dose pequena, aumentando progressivamente a mesma até
atingir-se a dose total no período de uma semana; o estabelecimento de períodos sem
tratamento para minimizar a toxicidade; o uso de medicamento por período de tempo inferior
ao recomendado; a rotulação de pacientes como refratários ao antimonial, com adoção de
esquema de segunda linha, sem que os mesmos tivessem recebido tratamento por tempo
adequado (SUNDAR, 2001).
37
4.6.2 Anfotericina B convencional (solubilizado)
A anfotericina B é um antibiótico poliênico cujo uso para tratamento da leishmaniose
é bioquimicamente racional, já que seu alvo são ésteres como o episterol e ergosterol, que são
componentes majoritários da membrana da Leishmania. A droga altera a permeabilidade da
membrana celular, causando poros que provocam extravasamento dos componentes
intracelulares, alterando seu balanço iônico, o que resulta em morte celular (CROFT;
COOMBS, 2003). Em menor extensão, liga-se ao colesterol da parede celular de células
humanas, levando à efeitos tóxicos (SING; SINVAKUMAR, 2004; LEMKE et al., 2005).
Os antibióticos poliênicos caracterizam-se por baixa solubilidade em água e na
maioria dos solventes orgânicos; essa característica é responsável pela absorção intestinal
mínima da anfotericina B, o que torna seu uso por via oral impraticável. Portanto a droga
precisa ser administrada por via parenteral para atingir níveis suficientes, sendo necessária a
adição de desoxicolato, um agente solubilizante (LEMKE et al., 2005).
A eliminação da anfotericina B se faz parcialmente pela via biliar (20%-30%) e em
menor quantidade por via renal (5% eliminados nas primeiras 24 horas e 40% nos 7 dias
seguintes) (TAVARES,1996). Dados detalhados do metabolismo da anfotericina B são ainda
incompletos, não havendo metabólitos identificados. A droga é organodepositária, e apresenta
meia vida prolongada, de 15 dias, sendo detectada no soro em níveis baixos por vários dias
após sua administração (LEMKE et al., 2005; TAVARES et al.,2005 ).
Anfotericina B é a mais potente droga leishmanicida, tradicional alternativa parenteral
para falências terapêuticas com o uso de antimoniais, e foi durante muito tempo considerado
como droga de segunda linha, devido a sua toxicidade (HERWALDT; BERMAN, 1992).
Utilizada no tratamento das infecções micóticas, tem maior eficácia do que os antimoniais
pentavalentes e a pentamidina. Seu uso é limitado pela toxicidade para os rins e o miocárdio;
a fim de reduzir a nefrotoxicidade, recomenda-se a hidratação prévia do paciente. Há também
risco de hipopotassemia e hipomagnesemia graves que podem levar o paciente à morte, por
isso os níveis séricos de potássio e magnésio devem ser monitorados e corrigidos. Além disso,
é necessário mensurar a dosagem de uréia e creatinina duas vezes por semana e,
semanalmente realizar o ECG. Semanas após o início do tratamento é comum o aparecimento
de anemia (MEDEIROS et al., 2005).
Toda a experiência publicada com anfotericina B, praticamente, tem sido gerada na
Índia, onde os elevados índices de resistência aos antimoniais invalidam a utilização dessas
38
drogas como opções terapêuticas (SUNDAR, 2003; OLLIARO et al., 2005; THAKUR et al.
1996). Apesar de altamente eficaz a dose de 1mg/kg/dia, por 20 dias, utilizada em
aproximadamente 1.000 pacientes, atingiu 99% de cura (THAKUR, et al., 1999), a droga
apresenta algumas desvantagens, como a necessidade de infusão parenteral lenta por
aproximadamente 4 horas, os conhecidos efeitos tóxicos e o requerimento de uso prolongado
(MURRAY, 2004, MURRAY et al., 2005; CROFT; COMBS, 2003). A administração diária,
e não em dias alternados, e o início do tratamento já com a dose de 1mg/kg/dia (sem aumento
progressivo a partir de uma dose menor) têm sido utilizado com sucesso e colaboram para a
redução do tempo de tratamento (THAKUR et al. 1999).
Os efeitos adversos podem ser agudos ou crônicos. Os agudos estão relacionados à
infusão parenteral, como febre, calafrios e tromboflebites, e ocorrem em 80% dos casos
(LEMKE et al., 2005); o uso de antiinflamatórios não hormonais, anti-histamínicos e
hidrocortisona podem diminuir a severidade dessas reações (SUNDAR, 2001; THAKUR;
NARAYAN, 2004). Os efeitos crônicos incluem principalmente insuficiência renal,
geralmente reversível, por comprometimento glomerular e tubular e hipopotassemia; também
podem ocorrer comprometimento hepático, supressão de medula óssea, miocardite e morte
súbita (SUNDAR, 2001).
A Toxicidade, principalmente cardíaca, pode ser diminuída com algumas precauções:
A correção de distúrbios eletrolíticos antes do tratamento (que diminui o risco de falência
cardíaca), o estabelecimento de um período de descanso de 10 dias antes da administração da
droga, quanto às alterações eletrocardiográficas decorrentes de dano no miocárdio após uso de
antimônio estiverem presentes (o que reduz o risco de parada cardíaca súbita e arritmias que
poderiam causar a morte), e a correção prévia de anemia, melhorando as condições gerais do
paciente (THAKUR et al., 1999). A anfotericina B é tão ativa quanto suas formulações
lipossomais (OLLIARO et al., 2005).
4.6.3 Formulações lipídicas da anfotericina B
O desenvolvimento de novos sistemas de liberação de drogas tem sido um dos
principais temas de pesquisa em tecnologia farmacêutica nos últimos anos. Entre as
alternativas recentemente relatadas de novas formulações de anfotericina B, destacam-se os
sistemas carreadores representados por lipossomos, sistemas carreadores nonoparticulados
39
(nanosuspenções e nanopartículas lipídicas sólidas), emulsões e cocleados (LEMKE et
al.,2005; KAYSER et al., 2003). Destes, especial atenção tem sido dirigidas às formulações
lipídicas da anfotericina B.
A necessidade de formulações menos tóxicas de anfotericina B levou à substituição do
desoxicolato por outros lipídeos, resultando em formulações: anfotericina B lipossomal
(AmBisome®), anfotericina B dispersão coloidal [ABCD (Amphocil® ou Amphotec®)] e
anfotericina B complexo lipídico [ABLC(Albelcet®)]. Todas foram testadas com sucesso no
tratamento da leishmaniose visceral (SUNDAR, 2001).
Formulações lipídicas de anfotericina B propiciam tratamentos mais curtos e são
muito mais seguras. Permitem o uso diário de doses mais altas e regimes de duração tão
curtos com 5 a 10 dias, e são comprovadamente eficazes, desde que doses totais suficientes
sejam dadas (COSTA et al. 2000).
Os macrófagos do fígado, baço e medula óssea, local onde as leishmânias se
domiciliam, também retiram as drogas carreadas da circulação após sua administração
parenteral, integrando a anfotericina B no alvo da infecção (DAVIDSON, 1998; CROFT et
al., 1991). Isso proporciona uma baixa captação destas formulações pelos rins, tornando-as
menos tóxicas do que a apresentação convencional (MURRAY, 2005). É mais cara, fator que
limita seu uso em países em desenvolvimento (SING; SIVAKUMAR, 2004; MURRAY,
2001).
As formulações lipídicas de anfotericina B são semelhantes em alguns aspectos, mas
apresentam diferentes tolerabilidades e perfil farmacocinético, resultante de suas diferenças
estruturais (DAVIDSON, 1998). Lipossomas são esferas microscópicas fechadas com um
núcleo aquoso interno, circundado por uma dupla camada lipídica externa. AmBisome® é a
única considerada como um verdadeiro lipossoma (BOSWELL et al., 1998). É a mais testada
das apresentações e a única aprovada pelo Food and Drug Administration (MURRAY, 2004);
é a que apresenta melhor relação eficácia/inocuidade, sendo também a mais cara (DESJEUX,
2005). No Brasil, é indicada na dose de 3mg/kg/dia durante 7 dias, ou 4mg/kg/dia durante 5
dias (BRASIL, 2005) e seu uso gratuito é provido pelo Ministério da Saúde, em indicações
restritas à falha terapêutica ou toxicidade ao desoxicolato de anfotericina B, transplantados
renais ou pacientes com insuficiência renal (BRASIL, 2005).
Anfotericina B dispersão coloidal (Amphocil®) foi utilizada com sucesso em um
pequeno número de pacientes brasileiros; a dose considerada mais eficaz foi a de 2mg/kg/dia,
por 7 dias. A reação adversa mais importante foi a febre, que ocorreu em 8 de 10 pacientes,
40
foi mais severa em crianças abaixo de 6 anos e esteve às vezes associada a distress
respiratório e cianose (DIETZ et al., 2001; DIETZ et al., 2003).
Formulações lipídicas da Anfotericina B têm-se mostrado eficazes e praticamente sem
nefrotoxicidade. Na Índia observaram-se índices de cura entre 90 e 95% com o Ambisone®.
Em pacientes com co-infecção Leishmania/HIV essas formulações também evidenciaram
utilidade; porém, como são dispendiosas, tanto no Brasil quanto em outras regiões pobres, seu
uso só será recomendado quando a nefrotoxicidade inviabilizar o emprego de outras drogas.
Estão disponíveis em três formas de apresentação. A falta de informação comparativa em
relação à Anfotericina B convencional no tratamento da leishmaniose é outro fator que exclui
a possibilidade de uso do medicamento em larga escala em programas de saúde pública
(BRASIL/MS, 2004).
4.6.4 Pentamidina
É uma droga cujo uso está sendo abandonado no tratamento da leishmaniose visceral,
devido ao crescente declínio da resposta terapêutica, alto custo e por ser extremamente tóxica,
podendo causar diabetes mellitus insulino-dependente, choque e toxicidade cardíaca, levando
a arritmias e mortes (SUNDAR, 2001).
4.6.5 Paromicina (Aminosidina)
A paromomicina é um antibiótico aminoglicosídeo que é ativo contra espécies de
Leishmania in vivo e in vitro. Estudos clínicos, para se testar a eficácia da paromomicina
injetável contra a leishmaniose visceral, têm sido realizados na Índia, onde o tratamento
antimonial padrão não é muito efetivo e as taxas de mortalidade são altas (RATH et al.,
2003).
41
4.6.6 Interferon γ
No intuito de estimular macrófagos tissulares e iniciar mecanismos leishmanicidas, foi
utilizado primeiramente por BADARÓ et al (1990), mostrando bons resultados, juntamente
com antimônio, em poucos pacientes no Brasil (BADARÓ et al., 1990), mas posteriormente
demonstrou não ser suficientemente ativo para ser utilizado em monoterapia, além de
apresentar efeitos colaterais (febre, calafrios, fadiga, mialgia e cefaléia) (REY,
2000).Empregado juntamente com o antimônio, acelera o tempo de desaparecimento da
Leishmania, mas não interfere nos índices de cura, se comparado com essa droga
isoladamente (SUNDAR et al.,1995).
4.6.7 Sitamaquine (WR6026)
É uma β-aminoquinolina análoga à primaquina. Pouco se sabe sobre sua eficácia e
toxicidade (SING; SIVAKUMAR, 2004). No Brasil, foi testada em um pequeno número de
pacientes, sendo que os índices de cura foram extremamente baixos, detectando-se ocorrência
de nefrite intersticial, efeito adverso não relatado anteriormente em estudos animais ou de fase
1 (DIETZ et al., 2001).
4.6.8 Metilfosina
Metilfosina, uma droga originalmente desenvolvida como agente neoplásico
(DESJEUX, 2005), é a primeira apresentação oral efetiva para o tratamento da leishmaniose
visceral (MURRAY et al., 2005). Aprovada na Índia em 2002, na Alemanha em 2004 e na
Colômbia em 2005 para uso por 28 dias, é ativa em adultos e crianças (MURRAY et al.,
2005). Na Índia a taxa de cura foi de 94% em adultos, com uma dose diária de 100 mg para
indivíduos pesando mais de 25 kg ou 50mg para abaixo desse peso; em crianças, o tratamento
obteve o mesmo índice de cura, com dose de 2,5mg/kg/dia por 28 dias (SUNDAR et al.,
2002, SUNDAR et al ., 2003; BHATTCHARYA et al., 2004).
42
A toxicidade (gastrointestinal, hepática e renal) é geralmente tolerável e reversível; no
entanto, embora pouco intensa na maioria dos pacientes, a toxicidade gastrointestinal pode ser
severa o suficiente para ocasionar a suspensão do tratamento (OLLIARO et al, 2005;
PRASAD et al. 2004). A droga não pode ser utilizada em mulheres grávidas, ou em idade
fértil (a menos que a contracepção seja utilizada durante toda a terapia e por mais dois meses
após a retirada), devido ao seu potencial teratogênico (MURRAY et al., 2005; SUNDAR et
al., 2002; PRASAD et al. 2004).
A eficácia da metilfosina em outras áreas endêmicas como o Sudão, e contra
L.infantum ou L.chagasi na região do Mediterrâneo e na America do Sul, respectivamente,
ainda necessita ser comprovada (CROFT; COMBS, 2003).
4.7 Farmacocinética e farmacodinâmica dos antimoniais
Oitenta por cento do antimônio administrado são eliminados pela urina entre seis e
oito horas; e praticamente 90%, em 48 horas. Por conseguinte, recomendam-se aplicações de
doses elevadas e continuas da medicação para que haja alto nível de antimônio tecidual na
tentativa de se garantir a eficácia do tratamento (RATH et al., 2003). Entretanto, muitos
efeitos indesejáveis dos antimoniais são dependentes de dose e tempo (SUNDAR, 2001).
Além disso, acredita-se que o antimônio pentavalente seja uma pró-droga que é convertida
após a sua administração, em antimônio trivalente. Atribuem-se ao antimônio trivalente, o
qual é lentamente excretado, os efeitos terapêuticos e também tóxicos do antimonial
pentavalente (FREDERIC; SCHETTINI, 2005; RATH et al., 2003; REY et al., 2005;
RIBEIRO; MICHALICK, 2001). Por isso, alguns autores defendem a prescrição do antimônio
de forma intermitente (COUTINHO; MENDONÇA, 2002; FALQUETO; SESSA, 2005;
LIMA et al., 2007; REY et al., 2005). Na realidade, a eficácia do antimônio pentavalente em
si não é completamente conhecida (RATH et al., 2003).
O antimônio acumula-se principalmente no sangue, em órgãos vascularizados como
rins e baço, sendo descrita importante afinidade do antimônio trivalente pelo eritrócito. Um
ano após a suspensão da medicação, o antimônio foi detectado nos cabelos de pacientes que a
receberam (RATH et al., 2003). Há um estudo in vitro que sugere que o macrófago sirva
como reservatório dos antimoniais, prolongando a exposição do parasita à droga (RIBEIRO;
MICHALICK, 2001).
43
O antimônio pentavalente é contra indicado na insuficiência renal, pois não existe
tabela para ajuste de doses (FALQUETO; SESSA, 2005).O antimonial também não deve ser
indicado para hepatopatas (LIMA et al., 2007). Não há diferenças significativas na
farmacocinética dos antimoniais quando se compara a administração endovenosa com a via
intramuscular (RESS et al., 1980).
4.8 Perspectiva futura
A terapia combinada encontra-se em discussão atualmente, parecendo encontrar novo
campo no tratamento das leishmanioses (SINGH; SIVUKAMAR, 2004). A associação de
dois medicamentos deveria ser promovida, para preservar-se a eficácia das drogas atuais e
futuras (DESJEUX, 2005).
Outra perspectiva futura seria a anfotericina B por via oral. Tentativas de melhorar
essa situação têm sido recentemente relatadas, por meio da utilização de anfotericina B
cocleada ou em nanosuspensão, demonstrando que o uso oral poderia ser praticável (SING;
SIVUKAMAR, 2004). Essas formulações estão sendo testadas em modelos animais (LEMKE
et al., 2005; KAYSER et al. 2003; SANTANGELO et al., 2000). Cocleados constituem um
novo sistema lipídico carreador, com potencial para administração de drogas hidrofóbicas por
via oral (SANTANGELO et al., 2000). São micelas cilíndricas multilamelares que se formam
espontaneamente quando um fosfolipídeo ativo de soja, a fosfatidilserina (ultrasonicada), é
tratada com Ca
2+
havendo retirada de água do fosfolipídeo (KAYSER et al, 2003). A
estrutura multilamelar é constituída de uma folha de dupla camada lipídica enrolada em
aspiral, sem espaço aquoso interno, que envolve a anfotericina B como um lipossomo; o
encapsulamento ou envolvimento da anfotericina B pelo fosfolipídeo faz com que esta
permaneça limitada entre as camadas aspirais, protegendo-a da degradação no trato intestinal
e permitindo sua absorção e fagocitose pelas células do sistema reticuloendotelial
(SANTANGELO et. al., 2000).
Novos investimentos deverão ser feitos para o aperfeiçoamento das formulações de
anfotericina B, o que, no entanto, levará muito tempo; mesmo os melhoramentos na eficácia e
segurança, que hoje parecem possíveis, provavelmente não estarão no mercado antes de 2015
(LEMKE et al.,2005).
44
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados foram construídos através da comparação entre a listagem fornecida
pelo CCZ, e a lista de casos confirmados no hospital, uma vez que nem todos os pacientes
tinham os dados pessoais ou resultados dos exames completos, havendo ainda casos de
duplicidade de registro, o que indica uma falha considerada grave de comunicação entre o
CCZ e o HDT.
A maior dificuldade em relatar os efeitos adversos está no fato de não haver registro
de informações dos pacientes, ou de exames laboratoriais, ou ainda anotações inexistentes ou
incompletas nas fichas do HDT sendo que, em alguns casos, só foi possível obter informações
sobre os pacientes quando os mesmos retornaram ao hospital para serem re-internados e foi
realizada uma busca nas guias de internação. Contudo, nessas fichas de internação deveriam
conter os resultados dos exames que demonstrassem o acompanhamento e evolução do
tratamento, bem como dos efeitos ou não dos medicamentos ministrados.
5.1 Resultados
COSTA et al. (2007) previu através do estudo da epidemia de 1980 a 1986, a
periurbanização da LV no Piauí, decorrente da migração de pessoas e animais para as
regiões metropolitanas, associada às precárias condições de vida na periferia das grandes
cidades. Esta desorganização do ambiente favoreceria o crescimento do vetor e a
contaminação dos cães, explicando o aumento da incidência de casos encontrada neste
estudo e por outros autores nas regiões metropolitanas (JERÔNIMO et al., 2000; REY et
al., 2005).
Foi observado pelos dados um aumento de casos de LV, notificado no HDT mostrando
que Araguaína detém a maior quantidade de casos do Estado em 2008 (Tabela 3).
45
Tabela 3 - Distribuição anual dos casos de Leishmaniose visceral notificados em Araguaína -
TO, segundo dados obtidos no Centro de Controle de Zoonoses, referente aos anos 2001 a
2008.
Ano
N° de notificações
Casos confirmados
2001
41
4
2002
57
1
2003
76
2
2004
70
2
2005
58
17
2006
217
51
2007
691
205
2008
995
253
Fonte: Centro de controle de zoonoses, 2008
No período de 2001 a 2007 foram notificados 1210 casos de LV humana dos quais
282 confirmados. Em 2008 houve um aumento progressivo da incidência onde das 995
notificações, 253 foram positivos, mostrando um aumento considerável de casos confirmados.
A distribuição da doença por faixa etária e sexo dos pacientes estudados está
descrita na Tabela 4.
46
Tabela 4 - Casos confirmados de LV, por sexo e faixa etária, em Araguaína - TO, de janeiro a
dezembro de 2008.
Faixa etária
(anos)
Feminino
N
Feminino
%
Masculino
N
Masculino
%
Total
N
Total
%
0-4
71
63,39
69
48,93
140
55,34
5-9
19
16,96
20
14,18
39
15,42
10-19
8
7,14
11
7,8
19
7,51
20-29
4
3,57
14
9,93
18
7,11
30-39
3
2,68
9
6,38
12
4,74
40-49
2
1,79
3
2,13
5
1,98
50-60
4
3,57
6
4,26
10
3,95
>60
1
0,89
9
6,38
10
3,95
Total
112
100
141
100
253
100
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
De acordo com tabela 4 a freqüência do caos em relação ao sexo, onde as crianças
menores de quatro anos são as que mais ressaltaram em número de casos (140), 55,3%. O
acometimento de menores de 12 meses é preocupante devido ao maior risco desses pacientes
desenvolverem complicações. A incidência de casos nessa faixa etária varia entre os trabalhos
analisados de 4,7% (PEDROSA; ROCHA, 2004) a 17% (CASCIO et al., 2002).
Na mesma tabela, foi observado que os indivíduos do sexo masculino e que estão na
faixa etária de 10 a 60 anos, apresentaram maior número de casos de LV comparados ao do
sexo feminino.
A Tabela 5 relata os casos confirmados de LV por sexo e mês, onde foi observada a
predominância do sexo masculino, com 55,73% (141).
47
Tabela 5 - Casos confirmados de LV, por sexo e mês, em Araguaína - TO, de janeiro a
dezembro de 2008.
Mês
Sexo
Jan
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
Set
Out
Nov
Dez
Total
%
Masculino
5
8
20
17
23
16
12
9
10
7
7
7
141
55,73
Feminino
9
12
11
20
15
11
11
4
7
6
3
3
112
44,27
Total
14
20
31
37
38
27
23
13
17
13
10
10
253
100
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
A Figura 2 mostra um aumento de casos nos meses de março, abril e maio, período em
que ocorre o maior índice pluviométrico na região norte e propicia a proliferação do
mosquito.
A confirmação do diagnóstico foi realizada através do aspirado de medula óssea e
Imunofluorescência Indireta (IFI) com positividade de 2,4% (6/253) e 94% (238/253),
respectivamente. Dos 253 pacientes, nove (3,5%) não constavam a forma de diagnóstico nos
prontuários hospitalares, provavelmente o critério de diagnóstico foi o clínico-
epidemiológico.
Figura 7 - Total de casos confirmados de LV por mês, em Araguaína - TO, de janeiro a dezembro de 2008.
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
48
Na realização do tratamento da LVA 88,5% (224/253) dos pacientes foram
internados para receber medicação, os outros 12,2% (31/253) receberam tratamento
ambulatorial, conforme dados coletados no HDT (Tabela 6).
Tabela 6 - Casos confirmados de LV diagnosticados por exames parasitológicos e/ou
imunológicos, em Araguaína - TO, de janeiro a dezembro de 2008.
Exames parasitológicos/ Resultados Quantidade paciente (253) %
Imunológicos
IFI
1/40
75
94%
1/80
92
1/160
71
Mielograma
Positivo
6
2,40%
Não informados
-
9
3,50%
Total
-
253
100%
Nota: o sinal (-) indica que não se aplica;
A medicação de primeira escolha para o tratamento de LV no Brasil recomendado
pelo MS (2006a) é o glucantime, e foi usado em 177 dos pacientes (70%); já em 65 dos
pacientes (25.6%) foi utilizado a Anfotericina B convencional. O Glucantime® foi substituído
pela anfotericina B em 28 (11%) dos pacientes, percentual semelhante aos 4% descritos por
Rey et al. (2005) e inferior aos 15,9% informados por Pastorino et al. (2002), autores que
estudaram pacientes com maior tempo de doença, apresentando as maiores visceromegalias.
As causas para substituição da medicação foram várias; gravidade clínica, entendida como
paciente instável do ponto de vista respiratório e/ou hemodinâmico, falha com tratamento
anterior com Glucantime®, distúrbio da função hepática, ou seja, elevação das
aminotransferases, bilirrubina ou anormalidades do coagulograma, alterações
eletrocardiográficas, com prolongamento do intervalo QT corrigido, elevação de escórias
renais, epistaxe, tosse com sangue, icterícia, pancreatite medicamentosa e baixa idade.
O MS (2006a) recomenda, nos casos de recidiva, a repetição do tratamento com
Glucantime®, na mesma dose do tratamento anterior (20 mg/kg/dia), porém ampliando o
tempo para 40 dias. Só a partir da segunda recidiva é caracterizada falha terapêutica,
49
recomendando-se a adoção de droga de segunda linha, no caso, a anfotericina B. Os dados
sugerem necessidade de estudo prospectivo com pacientes apresentando recidiva para
avaliação do melhor esquema terapêutico; 14 pacientes (5,53%) evoluíram a óbito durante a
internação destes, (02) estavam em uso de anfotericina lipossomal sendo um paciente renal
crônico, (02) pacientes em uso de glucantime e (10) em uso de anfotericina B; sangramentos
e/ou infecções são os principais fatores associados à evolução para o óbito em estudos
realizados em diferentes regiões do mundo (CAMPOS JUNIOR, 1995; SEAMAN et al.,
1996; SANTOS et al., 2002; WERNECK et al., 2003; COLLIN et al., 2006; BARANWAL et
al. 2007).
A Anfotericina Lipossomal é o medicamento que apresenta melhor
eficácia/inocuidade, mas seu uso é restrito à falha terapêutica ou toxicidade da anfotericina B,
podendo ser usada em transplantados renais ou pacientes com insuficiência renal (BRASIL,
2005), conforme distribuição na Tabela 7.
50
Tabela 7 - Distribuição dos casos de Leishmaniose visceral quanto à escolha da droga para
tratamento, atendidos no Hospital de Doenças Tropicais, no período de janeiro a dezembro de
2008.
Medicamento
Nº de pacientes tratados
253 (%)
N metilglucamina
Anfotericina B
Anfotericina lipossomal
Não informado
177
65
02
09
70%
25,7%
0,8%
3,5%
Total
253
100%
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
A utilização de N-metilglucamina como medicamento de primeira escolha mostrou
uma boa tolerância tanto nos adultos como em crianças 70%. Na admissão dos pacientes com
LV os principais sinais e sintomas encontrados estão descritos na Tabela 8. Sendo as
manifestações clínicas mais freqüentes mencionadas pelos pacientes: Febre (95,5%),
esplenomegalia (60,7%), hepatomegalia (49,1%), aumento do volume abdominal (64,2%) e
palidez (54,9%).
As limitações inerentes ao estudo no HDT, em Araguaína - TO, provavelmente foram
semelhantes às encontradas pelos demais pesquisadores que desenvolveram trabalhos de
revisão de prontuário, ou seja, preenchimento incompleto, falta de padronização das medidas
e termos utilizados, protocolos sujeitos a muita variação dependendo da conduta médica, etc.
51
Tabela 8 - Principais sinais e sintomas identificados na admissão dos 224 pacientes com LV,
internados e tratados Hospital de Doenças Tropicais, de janeiro a dezembro de 2008.
Sinais e Sintomas
Quantidade de pacientes
%
Febre
214
95,5%
Esplenomegalia
136
60,7%
Hepatomegalia
110
49,1%
Palidez
123
54,9%
Vômito
57
25,4%
Astenia
64
28,5%
Dor abdominal
47
20,9%
Cefaléia
32
14,2%
Mialgia
8
3,57%
Aumento volume abdominal
144
64,2%
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
Os efeitos adversos da medicação utilizada nos pacientes internados são apresentados
na Tabela 9. Observa-se que fraqueza (30,1%), vômitos (25,6%), alterações do peso (19,8%)
foram os mais descritos nos prontuários do HDT.
Os efeitos adversos dos antimoniais foram mais relatados em adultos do que em
crianças (LIMA et al., 2007; KUYUCU et al., 2001). A ocorrência em crianças é rara só tem
relato de um caso na literatura (MASMOUDI et al., 2005). De acordo com os prontuários só
foram encontrados os dados citados na Tabela 9, os demais efeitos adversos não foram
relatados ou não existiram.
52
Tabela 9 - Efeitos adversos dos pacientes que usaram medicamentos no tratamento da
Leishmaniose visceral, no HDT-2008, em 224 pacientes internados.
Efeitos adversos
Nº pacientes
(%)
Artralgia
10
4,5%
Mialgia
8
3,6%
Fraqueza
67
30,1%
Alterações do apetite
18
8,1%
Vômitos
57
25,6%
Alterações do peso
44
19,8%
Palpitação
28
12.6%
Fonte: Dados coletados no Hospital de Doenças Tropicais em Araguaína - TO.
A Tabela 10 mostra que as principais complicações dos medicamentos utilizados no
tratamento da LV causaram pancitopenia (4,46%), taquicardia (4,02%) e pancreatite (1,79%).
A insuficiência renal aguda é comum em pacientes com uso prolongado de anfotericina B,
uma vez que a droga causa azotemia pré-renal com aumento da creatinina e da uréia
(OLIVEIRA, 2006; Sinan 2006; ARIAS et al., 1996). Esta medicação desencadeia uma queda
imediata no ritmo de filtração glomerular pela indução de vasoconstrição renal (alteração da
hemodinâmica renal). Porém a necrose tubular aguda desenvolve-se mais frequentemente
quando as doses cumulativas alcançam 1g, provocando alterações como: hipomagnesemia,
hipocalemia relativa. Raramente é grave e costuma ser reversível com a interrupção do
tratamento (BEVILACQUA et al., 2001).
Os exames relatados com alterações foram retirados dos prontuários hospitalares no
dia da alta dos pacientes, não sendo possível acompanhamento posterior, devido à falta de
informações.
53
Tabela 10 - Principais complicações das medicações utilizadas no tratamento da
Leishmaniose visceral, relatadas nos prontuários HDT, de janeiro a dezembro de 2008.
Complicações
Quantidade de pacientes
(224*)%
Taquicardia
09
4,02
Pancreatite
04
1,79
Pancitopenia
10
4,46
Arritmia
01
0,45
Hipocalcemia
01
0,45
Insuficiência hepática
01
0,45
Insuficiência renal aguda
01
0,45
NOTA: * Total de pacientes residentes em Araguaína-TO e que foram internados no HDT
Os dados hematológicos (hematócritos, hemoglobinas e plaquetas) encontravam-se
diminuídos até o momento da alta hospitalar. Exames de função hepática apresentaram
aumento nas concentrações séricas das transaminases, sendo detectado que 20% dos pacientes
poderiam desenvolver hepatite medicamentosa (Tabela 11).
Foi considerado anemia quando os níveis de hemoglobina eram menores que 11 g/dl,
leucopenia quando menores que 5.000 cels/mm
3
, plaquetopenia se os níveis de plaquetas
fossem menores que 150.000 unidades/mm
3
, linfopenia se os linfócitos eram menores que
1.000 cels/mm
3
, os demais exames foram considerados alterados de acordo com dados de
referência padronizados para diagnóstico laboratoriais; não foi possível fazer uma
comparação detalhada dos demais exames, devido sua ausência nos prontuários.
A presença de alterações hematológicas mais freqüentes foi no hematócrito (75%)
podendo justificar a maior presença de palidez e anemia, nos sinais observados na admissão.
A avaliação do acometimento renal após o tratamento não foi possível por não possuírem
exames de controle. Com a evolução da doença, a perda de peso e a palidez se instalam.
Com relação aos exames de avaliação da função renal através da dosagem sérica de
uréia 2,23% e creatinina 2,23%,mostrando que essa alteração seja decorrente de possíveis
comorbidades.
54
5.2 Análise dos resultados
A Leishmaniose visceral está ligada a alterações na relação do meio ambiente-homem,
favorecendo a adaptação dos flebotomíneos; as características de urbanização de Araguaína -
TO, com número significativo de área verde e áreas desabitadas aliada ao elevado número de
cães contaminados positivos (2.260/7.374) (30,6%) dos exames realizados (CCZ), propiciam
o desenvolvimento do vetor.
No estudo, a faixa etária mais acometida pela LV foi entre 0 e 9 anos(tabela 4), com
70,8% dos casos. A média de idade de quatro anos foi também observada por outros autores
que estudaram LV em crianças, relatam que as maiores incidências dos casos ocorrem em
menores de cinco anos (BADARÓ et al., 1986a; REY 2000; PASTORINO et al., 2002;
QUEIROZ et al., 2004; REY et al., 2005). O maior acometimento nessa faixa etária pode ser
atribuído à imaturidade do sistema imune, agravada pela desnutrição, comum em áreas
endêmicas, além da maior exposição ao vetor no peridomicílio (CAMPOS 1995; MS, 2006a).
Não só nos estudos no Brasil as crianças são as mais acometidas, estudos na região
mediterrânea também relatam incidência maior nestas, quando comparada a faixas etárias
maiores. Outra faixa etária que se destacou foi a de 10 a 19 anos, com 7,51% e a de 20 a 29
anos, com 7,11% dos casos (GRECH et al., 2000). O problema da maior prevalência da
doença entre as pessoas do sexo masculino ainda não está totalmente esclarecido, postulando-
se a existência de um fator hormonal ligado ao sexo ou à exposição. O fato desta diferença
aumentar a partir dos dois anos de idade e acentuar-se abruptamente na adolescência, sugere
que uma possível razão seja a maior área corporal exposta à picada dos vetores nos homens
que nas mulheres (COSTA et al., 1998). O aumento de número de casos nos locais onde a LV
ocorre é favorecido pela presença de riscos individuais que facilitam a evolução de infecção
para doenças como desnutrição, imunossupressão relacionados ao uso de drogas
imunossupressoras, transplantes de órgãos, movimentos sociais, desenvolvimento de projetos
que trazem seres humanos não imunes para dentro de áreas endêmicas, por exemplo,
construções de hidroelétricas, ferrovias, projetos de habitação e invasão de áreas rurais ou
urbanas (REY et al., 2005). O aumento dos casos notificados e confirmados entre 2001 a
2008, em especial entre os meses de março a maio, época do ciclo de chuva mais intenso na
região, vem a sugerir que a transmissão de leishmaniose visceral pode estar fora de controle
em Tocantins.
55
Para o tratamento da LV no Brasil o Ministério da Saúde recomenda o antimoniato de
meglumina (BRASIL, 2003). Neste estudo o seu uso foi em 70% dos casos, com uma falha
em 11%,devido às reações adversas (pancreatite, reação febril importante), semelhante ao
encontrado em estudo realizado na Itália (GRANDONI et al., 2003). Estudos com diferentes
esquemas de doses de antimonial demonstraram que a dose e duração do tratamento são
importantes para obtenção da cura da LVA (SILVEIRA et al. 1993), apesar de este
medicamento ser primeira opção para o tratamento da Leishmaniose Visceral no Brasil, desde
1950. Como medicamento de segunda escolha, 25,5% iniciou o tratamento com anfotericina
B por se tratar de pacientes desnutridos entre eles, adultos e crianças. Anfotericina B
lipossomal foi usado em 2 pacientes graves. As formulações (anfotericina B lipossomal,
dispersão coloidal e complexo lipídico), de acordo com o MS (2006a), são indicadas aos
pacientes com quadros graves de LV, que desenvolveram insuficiência renal ou
cardiotoxidade durante o uso de Glucantime® ou que não apresentaram resposta terapêutica
com as drogas de primeira e segunda escolha. Cascio et al. (2002), em trabalho realizado na
Sicília (Itália), reafirmam o antimoniato como droga de primeira escolha, devido à efetividade
e ao baixo custo, porém terminam o texto ressaltando a possibilidade da anfotericina B
lipossomal assumir o lugar do anterior, justificado pela maior eficácia e segurança do
fármaco, apesar do elevado custo.
Na Índia e outros países daquela região foi encontrada evidência de parasitas
resistentes a antimonial (GUERIN et al., 2002).
A LV no sul da Europa é branda, raramente causa hemorragia, sem icterícia ou edema;
e com tratamento com antimoniato de meglumina apresentando eficácia de 100 %, sendo este
fato relacionado com a sensibilidade ao antimonial de algumas espécies de Leishmania. Para a
redução da morbidade e mortalidade nesta região seria necessário diagnóstico e tratamento
precoce (GRANDONI et al., 2003).
As manifestações clínicas mais frequentes relatadas na admissão dos pacientes do
estudo foram: febre, esplenomegalia, hepatomegalia e palidez com diferentes percentuais de
registros entre adultos e crianças: 95,5%, 60,7%, 49,1% e 54,9% respectivamente. SING
(2006), também relatou em seu estudo que a febre é o sintoma que mais leva o paciente ao
médico, e a esplenomegalia é uma característica marcante na leishmaniose e o dado que mais
sugere o diagnóstico de LV. A hepatomegalia assim como a esplenomegalia são proporcionais
ao tempo de doença, fato constatado quando comparamos os valores encontrados por
CASCIO et al., (2002), na Itália (tamanho do fígado 3,0 cm e baço 4,0 cm) e PASTORINO et
al., (2002), em São Paulo (tamanho do fígado 5,3 cm e baço 10,5 cm). Essas manifestações
56
clínicas também foram descritas por outros autores, com percentuais variáveis entre o achado
de cada autor (OLIVEIRA et al. 2006; SILVA et al., 2001; PASTORINO, 2002; PEDROSA;
ROCHA, 2004; QUEIROZ et al., 2004; REY et al., 2005).
Uma infinidade de efeitos colaterais é atribuída aos antimoniais pentavalentes, sendo
os mais citados artralgia, mialgia, inapetência, náuseas, vômitos, dor abdominal, febre,
fraqueza, cefaléia, nervosismo, edema, distúrbios respiratórios, rash cutâneo, flebite,
leucopenia transitória, trombocitopenia e hepatite medicamentosa (ARANA et al., 2001;
OLIVEIRA et al., 2005; RATH et al., 2003; ROMERO et al., 2003; SINGH; SIVAKUMAR,
2004). Outros efeitos adversos foram constatados, obrigando inclusive a substituição do
Glucantime® pela anfotericina B, no entanto, nenhum dos efeitos foi identificado como causa
direta de óbito (SANTOS et al., 2002) A média de internação de 15 dias pode ter sido
insuficiente para detectar a cardiotoxicidade, mais comum após a segunda semana de
tratamento (CHULAY, et al., 1985; MS, 2006a), mas tratando-se de hospital referência, é
possível que os pacientes tivessem sido reinternados em caso de complicações, fato não
registrado nos prontuários analisados.
A confirmação diagnóstica foi realizada através de reação de imunofluorescência
indireta e através do aspirado de medula óssea, com positividade de 94% e 2,40%,
respectivamente. Grech et al., (2000), sugerem que não há diferenças entre a sensibilidade do
exame do aspirado de medula e da imunofluorescência indireta, mas o emprego de ambos tem
uma sensibilidade maior que 95%.
As informações hematológicas relacionadas à série vermelha, plaquetária e branca, os
pacientes em média apresentaram 3,12 g/dl para hemoglobina em relação à contagem média
de leucócitos 3631,86/mm³. As alterações hematológicas foram mais frequentes no
hematócrito e na hemoglobina. Isso pode justificar a maior presença de palidez e anemia, nos
sinais observados na admissão.
Alves (1996) descreve trombocitopenia em 64,7% dos pacientes, semelhantes aos
68,4% do estudo de Queiroz et al. (2004). Plaquetopenia é classicamente associada a piores
evoluções clínicas. O manual do Ministério da Saúde (2006a) coloca como necessária a
internação de indivíduos com contagem de plaquetas menor do que 50.000 U/mm3, no
mínimo devem ser acompanhados de maneira ambulatorial mais cuidadosa. O número da
média das plaquetas diminuídas 143.133/mm³ (52,6%) pode ser um fator preditivo para
hemorragias severas, sendo uma das causas de morte, devendo ser cuidadosamente
monitorado; por apresentarem plaquetopenia e hemoglobina diminuída, 135 pacientes foram
transfundidos. Cabe observar que o número de pacientes que apresentaram um número de
57
plaquetas igual ou superior a 160.000/mm³ ocorreu em 47,3 % dos casos. As limitações
inerentes ao estudo no HDT, em Araguaína - TO, provavelmente foram semelhantes às
encontradas pelos demais pesquisadores que desenvolveram trabalhos de revisão de
prontuário, ou seja, preenchimento incompleto, falta de padronização das medidas e termos
utilizados, protocolos sujeitos a muita variação dependendo da conduta médica, etc..
Em relação ao número de leucócitos cuja contagem foi menor que 5.000/mm³ ocorreu
em 96 pacientes ocorrendo leucopenia, o que representa 42,9% dos casos estudados no
Hospital de Doenças Tropicais na Cidade de Araguaína - TO no ano de 2008.
Uma das maiores preocupações com a LV é sua elevada letalidade, que se aproxima
de 100% nos pacientes não tratados. Mesmo com a instituição do tratamento, 1 a 5% dos
indivíduos morrem devido à resistência a quimioterapia, toxicidade dos medicamentos ou
complicações da doença, principalmente quando essa é diagnosticada tardiamente
(MURRAY, 2000). Os resultados do presente estudo revelam uma taxa de letalidade de
5,53%, esta taxa é considera normal quando comparada às taxas de letalidade nacional,
observada nos últimos anos, em torno de 10%, tem sido maior do que a relatada pela literatura
mundial, de acordo com os registros oficiais (MS, 2003; WERNECK et al., 2003).
Em relação ao TGO, tomando como base a gama normal de 40U/L, 28,45% dos
pacientes estão com níveis elevados. Em relação ao TGP tomando como base normal de 56
U/L 18% dos pacientes estão com níveis elevados, isso leva a crer que pelo menos 40/224
pacientes apresentam quadro de hepatoesplenomegalia confirmados.
Admitindo como base o valor normal de referência para creatinina entre 0,60 a 1,30
mg/dL, 5/224 pacientes (2,23)% estão com níveis acima do normal, sugerindo um quadro de
diminuição da função renal.
Levando em consideração que os valores de referência para uréia estão entre 10 a 40
mg/dl, há 12,25% de casos cujo nível de uréia está acima do normal, o que sugere que eles
são portadores de insuficiência renal aguda, ou venha a apresentar perda muscular ou
desidratação. A avaliação do acometimento renal após o tratamento não foi possível no pós-
tratamento, impossibilitando assim observar o provável potencial nefrotóxico do glucantime e
da anfotericina B.
Uréia com taxa reduzida em 3,55% pacientes sugere que os mesmos sejam portadores
de insuficiência hepática severa ou que venham a apresentar quadro clínico de desnutrição
leve a grave. A avaliação no pós-tratamento não foi possível; por não possuírem exames de
controle.
Em relação hipergamaglobulinemia, bem como nas diversas classes de
58
imunoglobulinas associadas à leishmaniose visceral foram pouco observadas.
Apesar da febre ser considerada um sintoma comum a diversos quadros clínicos
quando o paciente vem a apresentar esplenomegalia (136 casos) febril é praticamente certo
que o mesmo é portador da leishmaniose visceral.
Em Araguaína, a leishmaniose visceral tem se apresentado como uma doença de
evolução rápida, com alterações clínicas e laboratoriais exuberantes em fase precoce da
doença, acometendo adultos e crianças independentemente de seu estado nutricional, o que
expressa a atual situação epidêmica vivenciada da região.
A centralização do atendimento no único hospital especializado da região, o Hospital
de referência de Doenças Tropicais de Araguaina - TO, pode ser um fator de preocupação e
pode sugerir a existência de um índice de casos que sequer foram notificados. Em relação aos
critérios adotados para ser concedida a alta médica, estão à ausência de febre, o ganho de peso
e o aumento no apetite do paciente internado.
59
6. CONCLUSÃO
No estudo retrospectivo, envolvendo pacientes com LV, realizado em hospital publico
de referência em doenças infecciosas em Araguaína-To, observou-se pelos dados que a
quantidade de casos é a maior do Estado.
O diagnóstico foi realizado principalmente através de critérios epidemiológicos e
clínicos, auxiliados por exames complementares compatíveis com LV associados a sorologia
positiva ou exame direto do parasito. A febre, palidez e hepatoesplenomegalia foram os
principais achados clínicos à admissão e anemia, seguida por plaquetopenia e leucopenia os
achados laboratoriais mais comuns e crianças menores de 10 anos foram as que mais
ressaltaram.
Glucantime® foi o medicamento de primeira escolha para expressiva maioria dos
pacientes, com elevada eficácia e a anfotericina B foi responsável por maior freqüência de
eventos adversos que o Glucantime®,mostrando que o acometimento renal pode ocorrer
devido ao tratamento com antimoniais. Sendo assim, é importante o conhecimento da função
renal basal, solicitar exame qualitativo de urina, verificar co-morbidade e o monitoramento
mais de perto da função renal, durante e no pós-tratamento da LVA.
A taxa de letalidade foi igual à média do país e à experiência relatada em estudos
semelhantes. As principais causas de óbito não diferiram das relatadas por outros autores.
Nos dados coletados, ocorreram falhas, por falta de dados clínicos e laboratoriais
durante e/ou após o tratamento, e a difícil interpretação das grafias de alguns profissionais,
levando a perda de várias informações relevantes ao estudo e acompanhamento através dos
dados laboratoriais pacientes no pós-tratamento. Portanto, há necessidade de assegurar a
realização dos registros nos prontuários de exames de função renal, função hepática, amilase,
lípase, hemograma e eletrocardiograma e um protocolo a ser seguido quanto do diagnóstico
da LVA, antes do inicio do tratamento e com periodicidade pré-estabelecida e dependente da
condição clínica dos pacientes, para todos os casos de LVA.
Infelizmente, como a LV é uma doença de países em desenvolvimento, o custo do
tratamento merece ser avaliado criteriosamente, considerando-o, na maioria das vezes, em
escala populacional e não apenas o indivíduo. Pelo exposto anteriormente, a melhor droga na
atualidade considerando-se a elevada eficácia e o menor número de eventos adversos é a
anfotericina B lipossomal.
60
Sendo assim, deve-se discutir com os gestores da área de saúde os meios de incentivar
a produção de vacinas, destinadas também a imunoterapia, buscando-se a prevenção e, ao
mesmo tempo, alternativas terapêuticas menos toxicas. Frente às dificuldades e a própria
realidade dos municípios em manter a sustentabilidade dos seus programas, propõe-se
elaboração de estratégias de sucesso no controle das doenças transmitidas por vetores a serem
desenvolvido pelos municípios sob a coordenação da Secretaria de Estado da Saúde, e estudos
referentes aos criadouros, devem ser aprofundados para a aplicação dos métodos de controle
biológico.
É imprescindível a divulgação de informações sobre a doença, como os meios de
transmissão, sintomas, tratamento e prevenção, para conscientizar a população sobre o
problema que esta patologia pode trazer para o homem, para assim colocarem em prática
essas medidas, a fim de se protegerem, observando que as medidas preventivas não dependem
somente dos órgãos públicos, como também da ação da população diante deste problema.
61
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74
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