( PDF ) Potencial cariogênico e erosivo de medicamentos líquidos pediátricos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

Centro de Ciência da Saúde

Faculdade de Odontologia

Departamento de Odontopediatria e Ortodontia

Rio de Janeiro

2009

Ana Carolina Valinoti da Costa

POTENCIAL CARIOGÊNICO E EROSIVO DE

MEDICAMENTOS LÍQUIDOS PEDIÁTRICOS

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

Centro de Ciência da Saúde

Faculdade de Odontologia

Departamento de Odontopediatria e Ortodontia

Rio de Janeiro

2009

Ana Carolina Valinoti da Costa

POTENCIAL CARIOGÊNICO E EROSIVO DE

MEDICAMENTOS LÍQUIDOS PEDIÁTRICOS

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de

Pós-Graduação em Odontologia (Odontopediatria),

Faculdade de Odontologia, Universidade Federal do Rio

de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Odontologia

(Odontopediatria).

Orientadora:

Prof. Dra. Lucianne Cople Maia

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ICH A CAT ALOGRÁFICA

Costa, Ana Carolina Valinoti da

Potencial cariogênico e erosivo de medicamentos líquidos pediátricos / Ana

Carolina Valinoti da Costa. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de

Odontologia, 2009.

xix, 100 f. : il. ; 31 cm

Orientadora: Lucianne Cople Maia

Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Odontologia, Programa de

Pós-graduação em Odontopediatria, 2009.

Referências bibliográficas: f. 92-100

1. Cárie dentária. 2. Erosão de dente. 3. Uso de medicamentos. 4. Acidez. 5.

Viscosidade. 6. Resinas Compostas - Tese. I. Maia, Lucianne Cople. II.

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Odontologia,

Programa de Pós-Graduação em Odontologia (Odontopediatria). III. Título

iii

EDI CATÓ RI A

O S M E U S Q U E R I D O S P A I S

U I Z

A R L O S E

O N I A

Obrigada pelo amor incondicional, por me apoiarem em cada uma das minhas

decisões e acima de tudo por acreditarem sempre em mim, muitas vezes abdicando

dos próprios sonhos para que eu pudesse realizar os meus.

Por serem os maiores exemplos e a maior inspiração para mim.

Vocês são o meu porto seguro e nada disso seria possível sem vocês.

A minha eterna gratidão por tornarem possível a realização deste sonho!

Dedico a vocês esta vitória!

O b r i g a d a p o r t ud o . A mo m u i t o v o c ê s !

A o s m e u s i r m ã o s L u i z C a r l o s J u n i o r e C a r l o s E d u ar d o ,

Obrigada por serem os meus maiores amigos, pelo incentivo, pela torcida e por

nunca deixarem que eu desanimasse, por mais difícil que tenha sido cada passo.

Ao Júnior, por ter me ajudado na análise dos dados e, em todas as horas do dia e da

noite, ter tirado as minhas dúvidas de computador e por ter me aconselhado e

escutado sempre que eu precisei.

Amo muito vocês!

GRADECIMENTO

SPECIAL

A minha querida orientadora Lucianne Cople Maia, por toda a paciência, dedicação,

orientação e incentivo durante esses dois anos de mestrado. Muito obrigada por ter

ficado sempre ao meu lado e ajudado a superar cada um dos obstáculos, pelos

ensinamentos, por ter vibrado com cada vitória, mas também por todas as críticas

que com certeza também foram importantes para a minha formação. O meu eterno

agradecimento e admiração pelo exemplo de profissional que você é.

Muito obrigada!

vii

GRADECIMENTOS

A Deus por todas as oportunidades e pela força que foram muito importantes para

acreditar e trilhar os meus caminhos.

A toda a minha família por serem meus alicerces e por torcerem pelo meu sucesso.

As minhas queridas avós, Caridade e Yolanda, por todo o amor, carinho, exemplo e

proteção. Aos meus tios, Márcia, Alexandre, César e Débora por toda a torcida,

pela amizade e por todo amor. Aos meus queridos primos, em especial a Giovanna,

por ser esse anjinho lindo e carinhoso, por me fazer voltar a ser criança quando

estamos juntas, me ajudando a recarregar todas as minhas energias. Amo muito

vocês!

Ao meu namorado Rodrigo, por todo o amor, carinho, companheirismo que me

fizeram mais forte e mais feliz durante este período. Obrigada por acreditar em mim,

por estar ao meu lado nos momentos mais difíceis, por compreender as minhas

ausências e ainda por me encher de mimos nos momentos de desânimo e carência.

Te amo muito e pra sempre!

A todas as minhas queridas amigas: Carolina Roberty, Caroline Siqueira, Letícia

Loureiro, Letícia Camilher, Luciana, Renata e Tássia pelos momentos de

descontração, pelo ombro amigo, pela torcida e pelo entusiasmo com as minhas

vitórias. Por estarem acima de tudo sempre ao meu lado! Amigas, vocês são para

sempre! Amo muito vocês!

A amiga Carolina Roberty por estar sempre ao meu lado (por alguns momentos até

mesmo de longe), por me ouvir, apoiar e por me “emprestar” a sua família que

também sempre me apoiou. Meus sinceros agradecimentos ao Dudu, Carla e “tia”

Marilda por todo apoio e amizade.

As minhas queridas amigas de coração e de profissão, Dani e Aninha. Amigas que

eu conquistei na faculdade e vão ficar para a vida toda. Obrigada por tudo que

vivemos juntas e por estarem sempre ao meu lado, por me ouvirem, por me

viii

divertirem, por vibrarem com as minhas vitórias e por nunca terem me deixado

desanimar. Eu amo muito vocês!

As minhas queridas amigas de sempre Fernanda e Juliana. Apesar de não nos

vermos tanto quanto gostaríamos vocês moram no meu coração e agradeço por

tudo que fazem e já fizeram por mim! Amo vocês!

A minha querida cunhada, Fernanda. Obrigada por toda a amizade, carinho e por

sempre estar disposta a me ajudar. Saiba que eu te considero mais do que cunhada:

minha amiga! Até mesmo a sua mãe me ajudou e sou muito agradecida por isso.

A minha querida “co-orientadora” Viviane Pierro pela inestimável colaboração. Vivi,

não tenho palavras para agradecer! Obrigada por todos os ensinamentos,

conselhos, atenção, pelos sábados que deixou de estar com seu filho para me

ajudar e por todos os outros dias, dentre as suas inúmeras atividades. Admiro muito

você! Muito obrigada do fundo do coração!

A Profa. Ivete Pomarico pela disponibilidade, atenção e pela compreensão em

inúmeros momentos do mestrado.

A Profa. Glória Castro (Glorinha), uma professora e pessoa maravilhosa, muito

querida por mim. Obrigada por todos os ensinamentos ao longo do curso e por todos

os prazerosos momentos de aprendizado. Admiro e gosto muito de você!

Ao Prof. Marcelo Costa por todo o incentivo em diversos momentos, desde a

atualização até o fim do mestrado. Obrigada por ter feito parte do início da minha

história como odontopediatra e por ter estado sempre ao meu lado quando precisei.

Ao Prof. João Farinhas pela ajuda constante na clinica e por cada ensinamento.

Muito obrigada!

Ao Prof. Rogério Gleiser por todo o apoio e pelos agradáveis momentos de

aprendizagem ao longo deste período.

Aos professores: Laura Primo, Maristela, Nena, Fátima, Rosana e Eduardo, pelos

ensinamentos transmitidos ao longo do curso.

A querida professora Áurea Simone (in memorian) por ser esse exemplo de

profissional e de vida, e que hoje é um anjinho a nos iluminar. Obrigada por tudo!

Você faz muita falta!

Aos meus queridos amigos de turma: Bárbara, Daniel, Érika, Patrícia, Raquel e

Senda. Cada um de vocês foi muito importante ao longo deste período. Obrigada

por todo apoio, amizade e por sempre terem estendido a mão quando eu precisei.

Adoro muito vocês!

Aos amigos Rafael Pedro, Tatiana Kelly e Marina. Obrigada pela convivência e

amizade. Tati, muito obrigada pela amizade, pela ajuda de sempre, especialmente

no preparo das soluções. Marina, obrigada pela nossa amizade, pelos momentos de

desabafo, conselhos e descontração juntas! Adoro vocês!

Aos ex-alunos do Departamento que tive a oportunidade de conhecer e conviver,

Patrícia Dias, Lívia Azeredo, Camilla, Fernanda Machado, Lizandra Ferrari,

Lúcia Helena, Viviane de Paula, Glaucia Athayde, Madeleine, e em especial à

Beatriz Neves por ter contribuído para este trabalho. Obrigada por tudo!

As alunas do Doutorado, Roberta Barcelos, Andréa, Ana Karla, Cristiana, Márcia

Alves, Luciana Pomarico e Carla Martins. Obrigada pelo convívio agradável e

oportunidade de aprendizado.

Aos funcionários do Departamento de Odontopediatria (FO/UFRJ), em especial

Gina, Kátia, Mere, Andréa, Luiza, Robson, Zezé, Bruna e Isabel. Meus eternos

agradecimentos, por todo apoio recebido durante o curso. Vocês foram

indispensáveis!

Ao João Carlos, que sempre com muita paciência e bom humor me ajudou nos

assuntos de informática. Obrigada de coração!

Ao Prof. Ronir Raggio pela ajuda de sempre nas análises estatísticas. Muito

obrigada!

Ao Prof. Eduardo Moreira da Silva (UFF) pela amizade, acolhida, disponibilidade

em todos os momentos que eu precisei e pela grande colaboração científica.

A Simone (Labiom-R / UFF) pela disponibilidade, colaboração e por ter sido um anjo

para mim quando eu não tinha experiência nenhuma em laboratório.

Ao Laboratório de Bioquímica Nutricional e de Alimentos (UFRJ) e a todos os

alunos que me ajudaram de alguma forma nas análises no HPLC, em especial à

doutoranda Aline Tocci. Meu sincero agradecimento à Profa Adriana Farah pela

acolhida, disponibilidade e prontidão em todos os momentos que precisei da sua

ajuda. Muito obrigada!

Ao Laboratório de Ensaios Mecânicos (IME) e especialmente ao Leonardo pelo

suporte nas análises de microdureza do esmalte.

Ao Laboratório de Microscopia Eletrônica (IME) e a toda atenção dada pelo Joel.

Ao Prof Jaime Cury, Profa Livia Tenuta e Waldomiro Vieira por todo o suporte e

atenção na realização das análises de fosfato e flúor (FOP - UNICAMP).

Ao Prof Delmo Santiago Vaitsman e Edna Lúcia Couto Oberosler pela

colaboração na análise de conteúdo de cálcio (Laboratório de Desenvolvimento

Analítico / Instituto de Química - UFRJ).

Ao Laboratório de Controle de Qualidade de Fármacos e Medicamentos (UFRJ),

em particular à Profa. Valéria Pereira de Sousa, pela paciência em me ensinar as

análises de acidez titulável.

Ao Instituto de Macromoléculas Profa Eloísa Mano (UFRJ), em especial à Profa.

Elizabete Lucas pela gentileza e atenção e a Lea Lopes pela realização das análises

de viscosidade.

A CAPES pela bolsa de estudo concedida durante o curso de mestrado.

A CNPq (308029/2006-2) e a FAPERJ (E-26/171.241/2006) pelo apoio financeiro

para este projeto.

A todos que, direta ou indiretamente, contribuíram para a realização desta

dissertação, o meu sincero agradecimento!

xii

"Sonhe com aquilo que você quiser.

Vá para onde você queira ir.

Seja o que você quer ser, porque você possui apenas uma vida

e nela só temos uma chance de fazer aquilo que queremos.

Tenha felicidade bastante para fazê-la doce.

Dificuldades para fazê-la forte...

Tristeza para fazê-la humana...

E esperança suficiente para fazê-la feliz..."

Clarice Lispector

xiii

ES U MO

COSTA, Ana Carolina Valinoti da. Potencial cariogênico e erosivo de

medicamentos líquidos pediátricos. Rio de Janeiro, 2009. Dissertação (Mestrado

em Odontologia, área de concentração em Odontopediatria) – Faculdade de

Odontologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2009.

O presente estudo avaliou a concentração de açúcares, pH, acidez titulável e

viscosidade de 29 antibacterianos líquidos. Objetivou-se ainda avaliar o efeito de

medicamentos ácidos sobre o esmalte dental hígido (Klaricid

, Claritin

e Dimetapp

Elixir

) e sobre resinas compostas (Claritin

e Dimetapp Elixir

), sob condições de

ciclagem de pH in vitro. Para determinar a concentração de açúcares, utilizou-se a

cromatografia líquida de alta eficiência. A acidez titulável de cada medicamento foi

determinada através da adição gradual de 0,1N NaOH até alcançar o pH 7,0. O pH e

a viscosidade foram determinados utilizando pHmetro digital e viscosímetro,

respectivamente. Blocos de esmalte bovino (n=104) foram distribuídos em G1

(ciclagem de pH padrão) e G2 (ciclagem erosiva), que foram subdivididos (n=13) de

acordo com o meio de imersão (Klaricid

, Claritin

e Dimetapp Elixir

) e controle

(água deionizada). Além das viscosidades, os conteúdos de flúor (F), fósforo (P) e

cálcio (Ca) dos medicamentos e controle foram determinados. Espécimes (n=30)

dos compósitos resinosos TPH

, Concept

, Opallis

e Supreme

, foram divididos em

grupos (n=10) experimentais (Claritin

e Dimetapp Elixir

) e controle (água

deionizada). Rugosidade superficial e microscopia eletrônica de varredura (MEV)

foram avaliadas no esmalte e nos compósitos antes e após as condições

experimentais. Calculou-se também a porcentagem de perda de microdureza

superficial (%PDS) para o G1. As concentrações de sacarose variaram de 25,9g% a

77.46% em 19 antibacterianos. Quinze antibacterianos apresentaram pH abaixo do

crítico para a dissolução da hidroxiapatita. Viscosidade e acidez titulável variaram de

20 a 1780 cP e 0,26 a 40,48 ml, respectivamente. Verificou-se que a rugosidade

aumentou em G1 e G2, sendo mais acentuada em G2. Dimetapp Elixir

promoveu

maiores alterações na rugosidade, especialmente quando comparada ao Claritin

G1 e ao Klaricid

em ambos os grupos (p<0,008). A microdureza diminuiu em todos

os subgrupos de G1 (p<0,05). A análise por MEV mostrou padrões erosivos em

todos os subgrupos, mais pronunciados em G2, maior para o Dimetapp

e menor

para o Klaricid

em ambos os grupos. Klaricid

apresentou as maiores

concentrações de F, P e Ca e viscosidade. Quanto aos compósitos, houve aumento

significativo da rugosidade somente para TPH no grupo controle e TPH e Supreme

em Claritin

. Todas as resinas sofreram degradação superficial. A maioria dos

antibacterianos apresentou alta concentração de açúcares, alta acidez titulável, alta

viscosidade e baixo pH. A imersão de esmalte dental em medicamentos ácidos e

controle (água deionizada) promoveu padrões erosivos em todos os grupos, mais

acentuadamente em condições erosivas. A ciclagem de pH e a imersão em

medicamentos ácidos promoveram degradação superficial das resinas compostas,

sendo maior naquelas com partículas de carga maiores.

Palavras-chave: CÁRIE DENTÁRIA, EROSÃO DE DENTE, USO DE

MEDICAMENTOS, EDULCORANTES, ACIDEZ, VISCOSIDADE, RESINAS

COMPOSTAS.

xiv

BS TR AC T

COSTA, Ana Carolina Valinoti da. Potencial cariogênico e erosivo de

medicamentos líquidos pediátricos. Rio de Janeiro, 2009. Dissertação (Mestrado

em Odontologia, área de concentração em Odontopediatria) – Faculdade de

Odontologia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2009.

The present study evaluated the concentration of sugars, pH, titratable acidity and

viscosity of 29 liquid antibiotics. The aim was also to evaluate the effect of acidic

medicines on sound dental enamel (Klaricid

, Claritin

e Dimetapp Elixir

) and on

composite resins (Claritin

e Dimetapp Elixir

), under in vitro pH-cycling conditions.

To assess the concentration of sugars, it was used a high performance liquid

chromatography (HPLC) with refractive index detector. Titratable acidity of each

medicine was assessed by gradual addition of 0.1N NaOH until reach pH 7.0 was

reached. The pH and viscosity were assessed using digital pHmeter and

viscosimeter, respectively. Enamel blocks (n=104) were distributed into G1 (standard

pH-cycling) and G2 (erosive cycling), which were subdivided (n=13) according to

media immersion (Klaricid

, Claritin

e Dimetapp Elixir

) and control (deionized

water). In addition to viscosity, the contents of fluoride (F), phosphorus (P) and

calcium (Ca) of medicines and control were determined. Specimens (n=30) of

composite resins TPH, Concept, Opallis and Supreme, were divided into (n=10)

experimental groups (Claritin

and Dimetapp Elixir

) and a control group (deionized

water). Surface roughness and scanning electron microscopy (SEM) were evaluated

in enamel and in composite resins before and after the experimental conditions.

Furthermore, the percentage of surface microhardness change (%SMC) was

calculated at group G1. Sucrose concentrations ranged from 25.9g% to 77.46% in 19

antibiotics. Fifteen antibiotics presented pH below the critical value for dissolution of

hydroxyapatite. Viscosity and titratable acidity ranged from 20 to 1780 cP, and from

0.26 to 40.48 ml, respectively. It was found that the roughness increased in G1 and

G2, being more pronounced in G2. Dimetapp Elixir

promoted greater changes in

surface roughness of enamel, especially when compared to Claritin

in G1 and to

Klaricid

in both groups (p<0.008). Microhardness decreased in all subgroups of G1

(p<0.05). SEM analysis showed erosive patterns of enamel in all subgroups, more

pronounced in G2, greater in Dimetapp Elixir

and lower in Klaricid

in both groups.

Klaricid

presented the highest concentrations of F, P and Ca and viscosity. With

regard to composites, there was a significant increase in roughness only for TPH in

the control group and TPH and Supreme in Claritin

. All resins presented surface

degradation. The most of the antibiotics showed high concentration of sugars, high

titratable acidity, high viscosity and low pH. The immersion of dental enamel in acidic

medicines and control (deionized water) promoted erosion patterns in all groups,

which was higher in erosive conditions. pH-cycling and acidic medicine’s immersion

promoted surface degradation of composite resins, which was higher in those with

larger filler particles.

Key words: DENTAL CARIES, TOOTH EROSION, DRUG UTILIZATION,

SWEETENING AGENTS, ACIDITY, VISCOSITY, COMPOSITE RESINS.

IS T A D E

LU ST R A Ç ÕE S

ARTIGO 1

Figure 1: Performance frontier for sucrose and titratable acidty...............................30

Figure 2: Performance frontier for viscosity and titratable acidty..............................32

Figure 3: 3D visualization of the performance frontier according to titratable acidity,

viscosity and sucrose concentration..........................................................................33

ARTIGO 2

Figure 1: Schematic design of the experimental protocol.........................................53

Figure 2: Mean surface microhardness values (KHN) for the four subgroups

(Klaricid®; Claritin®, Dimetapp Elixir®, Control) from G1 before and after the

treatments .................................................................................................................55

Figure 3: Representative SEM photomicrographs of sound bovine enamel.............56

Figure 4: Representative SEM photomicrographs of bovine enamel after standard

pH-cycling and medicine’s immersion and Control:...................................................57

Figure 5: Representative SEM photomicrographs of bovine enamel after reverse pH-

cycling and medicine’s immersion and Control:.........................................................58

ARTIGO 3

Figure 1: Schematic design of the pH-cycling and medicine immersion...................75

Figure 2: Surface roughness before pH-cycling. Columns with the same letters do

not differ significantly (α = 0.05) ................................................................................76

Figure 3: Representative SEM micrographs of resin-based composites before pH-

cycling. ......................................................................................................................77

Figure 4: Representative SEM photomicrographs of resin-based composites after

pH-cycling and immersion in distilled water, control group........................................77

Figure 5: Representative SEM photomicrographs of resin-based composites after

pH-cycling and immersion in Claritin®.......................................................................78

Figure 6: Representative SEM photomicrographs of resin-based composites after

pH-cycling and immersion in Dimetapp®. .................................................................78

xvi

IS T A D E

AB EL AS

ARTIGO 1

Table 1. Brand names, manufacturers and active principles of all antibiotics analyzed

in the study................................................................................................................28

Table 2. Concentration of sucrose, pH, titratable acidity and viscosity of all analyzed

antibiotics. .................................................................................................................28

Table 3. Performance results (0-100%) of all analyzed antibiotics............................29

ARTIGO 2

Table 1: Chemical parameters of the acidic medicines and control used in the

present study.............................................................................................................52

Table 2: Descriptive statistics of the difference between the final and the initial

roughness values (Ra – µm), by pH-cycling conditions and media immersion..........54

Table 3: Means and standard deviations (SD) of surface microhardness (SMH) and

of percentage surface microhardness change (%SMHC) for enamel blocks from

standard pH-cycling (G1), according to media immersion (subgroups).....................55

ARTIGO 3

Table 1: Composition and specifications of composite resins used in this study ......74

Table 2: Characteristics of the acidic medicines used in the present study ..............74

Table 3: Results of paired t-test for surface roughness means (Ra; mm) before and

after pH-cycling .........................................................................................................76

xvii

IS T A D E AB R E VI AT U R AS

Al alumínio

ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Ba bário

BBC model modelo de Banker, Charnes e Cooper

Bis-EMA bisfenol A polietileno glicol dimetacrilato

Bis-GMA bisfenol-A glicidil metacrilato

°C Celsius

Ca íon cálcio

cP centipoise

DEA Data Envelopment Analysis

HPLC High Performance Liquid Chromatography

µL microlitro

µm micrometro

F flúor

g grama

g% grama/100grama

G1 Grupo 1

G2 Grupo 2

h hora

+H íon hidrogênio

KNH Knoop Hardness Number (unidade de dureza Knoop)

kV kilovoltagem

L litro

MEV Microscopia Eletrônica de Varredura

xviii

min minuto

mL microlitro

mm milímetro

mmol milimoles ou 10

-3

mol

N normal

NaOH hidróxido de sódio

P íon fósforo

fosfato

pka potencial de ionização

ppm partes por milhão

pH potencial hidrogeniônico

Ra Rugosidade Superficial Média

s segundo

SEM Scanning Electron Microcospy

SPSS Statistical Analysis for Social Sciences

%SMC Surface Microhardness Change

SMH Surface Microhardness

TEGDMA trietileno glicoldimetacrilato

UDMA uretano dimetacrilato

UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro

v/v volume/volume

Zr-Si Zircônia-Silica

xix

UM ÁR I O

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 1

2 PROPOSIÇÃO .................................................................................................... 5

2.1 OBJETIVO

GERAL....................................................................................... 5

2.2 OBJETIVOS

ESPECÍFICOS......................................................................... 5

3 DELINEAMENTO DA PESQUISA ...................................................................... 6

4 ARTIGOS ............................................................................................................ 9

4.1 ARTIGO

1................................................................................................... 10

4.2 ARTIGO

2................................................................................................... 34

4.3 ARTIGO

3................................................................................................... 59

5 DISCUSSÃO ..................................................................................................... 79

6 CONCLUSÕES ................................................................................................. 79

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................ 92

1 I

N T R O D U Ç Ã O

O uso de medicamentos faz parte do cotidiano de muitas crianças que

apresentam problemas crônicos, principalmente em casos de alergias

respiratórias, asma, cardiopatias, e insuficiência renal crônica ou doenças

agudas recorrentes, como gripes e resfriados (Maguire, Baqir et al., 2007).

Na maioria das vezes, essas formulações farmacêuticas apresentam em sua

composição ingredientes inativos tais como a açúcares e ácidos. Sacarose,

frutose e glicose apresentam função de aumentar a viscosidade,

palatabilidade e consequentemente, a aceitabilidade pelos pacientes, (Kenny

e Somaya, 1989) e ácidos, que funcionam como agentes tampões para

manter a estabilidade química, controlar a tonicidade ou garantir a

compatibilidade fisiológica, além de melhorar o sabor (Maguire, Baqir et al.,

2007).

A literatura revela que medicamentos com altas concentrações de

sacarose, baixo pH endógeno e alta acidez titulável apresentam tanto

potencial cariogênico (Shaw e Glenwright, 1989; Mackie, Worthington et al.,

1993; Mackie e Bentley, 1994; Maguire e Rugg-Gunn, 1994; Duward e Thou,

1997) quanto erosivo (Duward e Thou, 1997; Moss, 1998; Nunn, Ng et al.,

2001; Costa, Almeida et al., 2006; Da Costa, Almeida et al., 2006; Hellwig e

Lussi, 2006; Mcnally, Barbour et al., 2006; Maguire, Baqir et al., 2007; Babu,

Rai et al., 2008; Neves, Farah et al., 2009), uma vez que a sacarose presente

funciona como substrato para a fermentação da microbiota oral (Rekola,

1989), que em conjunto com o meio ácido leva à uma rápida queda do pH da

placa dental. Esse súbito descréscimo no pH pode permanecer por períodos

prolongados (Guedes, 1991; Duward e Thou, 1997;(Moss, 1998), o que pode

ser preocupante em relação à saúde oral.

Outros fatores podem contribuir para o desenvolvimento tanto da cárie

quanto da erosão dentária, tais como: a alta viscosidade desses

medicamentos líquidos (Feigal, Jensen et al., 1981; Duward e Thou, 1997), a

freqüência de utilização por crianças que apresentam doenças crônicas, e os

vários momentos de utilização diária, em especial, antes de dormir ou

durante o sono (Shaw e Glenwright, 1989; Mackie e Bentley, 1994; Maguire e

Rugg-Gunn, 1994; Durward e Thou, 1997).

Apesar da prevalência da carie dentária ter diminuído

significativamente nas ultimas décadas (Campus, Sacco et al., 2007), esta

ainda é a doença mais prevalente da cavidade bucal. Em contraste, a erosão

dentária aparentemente tem aumentado entre a população jovem nas últimas

décadas, especialmente em crianças e adolescentes (Nunn, Gordon et al.,

2003; Lussi e Jaeggi, 2006b). Esta doença de caráter multifatorial e complexo

é o resultado da perda de tecido dental que é quimicamente removido da

superfície dental devido à presença de elementos ácidos sem envolvimento

bacteriano (Ten Cate, 1996). A etiologia da erosão dentária tem sido

associada ao uso regular de produtos com baixo pH endógeno, alta acidez

titulável, e composições com baixas quantidades de íons cálcio, flúor, e

fosfato (Costa, Almeida et al., 2006). Dentre estes produtos, bebidas e

alimentos ácidos são considerados potencialmente erosivos (Linnett e Seow,

2001) além de medicamentos ácidos, especialmente se consumidos

frequentemente (Lussi, Jaeggi et al., 2004; Da Costa, Almeida et al., 2006;

Hellwig e Lussi, 2006; Lussi e Jaeggi, 2006a).

Estudos in vitro mostraram que medicamentos ácidos foram capazes

de reduzir a dureza de dentes decíduos (Costa, Almeida et al., 2006),

influenciar na rugosidade superficial (Pierro, Barcelos et al., 2004) e promover

alterações morfológicas no esmalte (Da Costa, Almeida et al., 2006; Babu,

Rai et al., 2008) e também induzir a degradação de materiais compósitos

(Valinoti, Neves et al., 2008). Entretanto pouco se sabe sobre o efeito in vitro

e in situ de medicamentos orais sobre o esmalte dental, sob condições

erosivas.

Vale ainda ressaltar que, no ambiente oral, muitos fatores, como as

variações no pH, constante presença de umidade, abrasão e condições

ásperas, induzem à solubilidade do esmalte, como também de materiais

restauradores podendo contribuir para a sua degradação (Soderholm, Zigan

et al., 1984). Materiais dentais restauradores têm mostrado degradação ao

longo do tempo sob condições ácidas (Gao, Matsuya et al., 1997; Sidhu,

Sherriff et al., 1997; Nicholson, Millar et al., 1999; Lussi e Jaeggi, 2006b;

Valinoti, Neves et al., 2008).

A biodegradação é um dos principais problemas que afetam a

durabilidade dos materiais restauradores e na boca parece ser um processo

complexo, envolvendo desintegração e dissolução na saliva e outros tipos de

degradação físico/química, desgaste e erosão causada por alimentos,

mastigação e atividade bacteriana (Oilo, 1992). Este processo pode

deteriorar as propriedades mecânicas dos materiais (Soderholm, Zigan et al.,

1984), reduzindo a vida clínica de restaurações compósitas resinosas. Além

disso, a desintegração superficial de resinas compostas pode aumentar o

desgaste e a retenção de placa, e consequentemente reduzindo a

longevidade das restaurações (De Witte, De Maeyer et al., 2003), e

aumentando potencialmente o risco de cáries secundárias.

Neste sentido, considerando que algumas crianças podem necessitar do

uso freqüente de medicamentos líquidos orais, a identificação de algumas

propriedades físico-químicas dessas formulações, bem como a avaliação do

comportamento do esmalte dental e de materiais restauradores adesivos

expostos a estes produtos constitui-se em uma importante ferramenta para a

odontologia.

2 P

R O P O S I Ç Ã O

2.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar o potencial cariogênico e erosivo de medicamentos líquidos

pediátricos e sua ação sobre a superfície dental e de materiais

restauradores adesivos submetidos a condições in vitro que simulem

condições bucais.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

2.2.1 Avaliar a concentração de carboidratos fermentáveis, o pH, a acidez

titulável e a viscosidade de antibióticos líquidos infantis presentes na lista de

medicamentos de referência da ANVISA;

2.2.2 Avaliar in vitro, sob condições de ciclagem de pH tradicional e sob um

modelo altamente erosivo, o efeito da utilização de medicamentos ácidos

(Klaricid

, Claritin

e Dimetapp

) no esmalte bovino.

2.2.3 Avaliar, sob condições de ciclagem de pH, os efeitos de medicamentos

ácidos (Claritin

e Dimetapp

) na superfície de materiais restauradores

resinosos.

3 D

E L I N E A M E N T O D A P E S Q U I S A

A proposta deste estudo foi avaliar as propriedades cariogênicas e

erosivas de medicamentos líquidos pediátricos e sua contribuição à

desmineralização do esmalte dental e à degradação superficial de materiais

restauradores.

Em 2006, Neves (Neves, 2006) analisou a concentração de açúcares,

pH, acidez titulável e viscosidade de xaropes infantis disponíveis no mercado

brasileiro. A amostra consistiu de antihistamínicos, antitussígenos,

broncodilatadores e mucolíticos. Em continuidade a este projeto, surgiu a

necessidade de avaliar a classe dos antibacterianos, medicamentos

amplamente utilizados por crianças. Dessa forma, o primeiro artigo deste

estudo consistiu em uma avaliação laboratorial de antibióticos líquidos

infantis (n=29) selecionados a partir da lista de medicamentos de referência

da ANVISA, considerados parâmetros de eficácia, segurança e qualidade

para os registros de medicamentos genéricos e similares. Esta lista é

constantemente atualizada e assim, este estudo baseou-se na lista disponível

on-line e atualizada em 18/06/07 (Brasil., 2007). Todos os antibióticos

infantis com sua forma de apresentação líquida foram selecionados para esta

etapa do estudo.

Estes medicamentos foram avaliados quanto à sua concentração de

carboidratos fermentáveis, pH, acidez titulável e viscosidade. Além disso,

todas as bulas dos antibióticos foram observadas, a fim de verificar se

mencionavam em sua composição a presença dos edulcorantes utilizados e

dos ácidos presentes. Em seguida, verificou-se o desempenho relativo de

cada antibiótico quanto ao seu potencial de desmineralização/ erosão do

esmalte através da metologia DEA (Data Envelopment Analysis).

O segundo artigo teve o propósito de avaliar o efeito in vitro de

medicamentos ácidos (Klaricid

50 mg/mL, Claritin

e Dimetapp

) sobre a

superfície do esmalte dental. Estes medicamentos foram selecionados a

partir de estudos prévios, que analisaram características físico-químicas que

podem contribuir para a desmineralização do esmalte dental (concentração

de açúcares, pH, acidez titulável e viscosidade). Os medicamentos Claritin

Dimetapp

foram selecionados com base no estudo de Neves (Neves, 2006) ,

por apresentarem os piores resultados no que diz respeito ao pH, acidez

titulável e viscosidade em conjunto. Já o antibiótico líquido Klaricid

50 mg /

mL foi selecionado com base em um estudo anterior (Valinoti, Neves et al.,

2008), por apresentar os piores resultados no que diz respeito ao pH, acidez

titulável, concentração de açúcar e viscosidade conjuntamente. Cento e

quatro blocos de esmalte foram distribuídos em dois grupos de acordo com

os modelos de ciclagem de pH utilizados, sendo um deles a fim de simular o

ambiente oral (G1 - ciclagem de pH tradicional) e o outro a fim de simular um

desafio altamente erosivo (G2). Cada grupo foi dividido em 4 subgrupos de

igual amostragem (n=13) de acordo com o meio de imersão: medicamentos

ácidos (Klaricid

50mg/mL, Claritin

e Dimetapp Elixir

) e controle (água

deionizada). Em seguida os espécimes foram submetidos às condições de

ciclagem de pH e a duas imersões diárias em medicamentos ácidos durante

12 dias. Alterações na superfície do esmalte foram analisadas através da

rugosidade superficial, microdureza superficial e microscopia eletrônica de

varredura (MEV).

O terceiro artigo objetivou avaliar os efeitos de medicamentos ácidos

(Claritin

e Dimetapp

), sob condições de ciclagem de pH, na degradação

superficial de compósitos resinosos, materiais restauradores amplamente

utilizados (microhíbrido: TPH, Concept, Opallis e nanoparticulado: Supreme).

Trinta espécimes de cada material foram aleatoriamente distribuídos em 3

grupos (n = 10): um controle e dois grupos experimentais, de acordo com os

medicamentos ácidos avaliados [E1 - Claritin

; E2 - Dimettap

and C

(controle) – água deionizada]. Após os espécimes serem submetidos a um

regime de ciclagem de pH de 24 horas, durante 12 dias, as alterações

superficiais e morfológicas promovidas pela ciclagem de ph somadas a

imersão nos medicamentos e na água deionizada, foram avaliadas através

das análises de rugosidade superficial e através de microscopia eletrônica de

varredura (MEV).

4 A

R T I G O S

Artigo 1 - “CARIOGENIC AND EROSIVE POTENTIALS OF PEDIATRIC

ANTIBIOTICS”, será submetido ao periódico Pediatrics

Artigo 2 - “ALTERATIONS OF DENTAL ENAMEL SUBMITTED TO ACIDIC

MEDICINES AND pH-CYCLING”, será submetido ao periódico Pediatric

Dentistry

Artigo 3 - “SURFACE DEGRADATION OF COMPOSITE RESINS BY

ACIDIC MEDICINES AND pH-CYCLING”, Journal of Applied Oral Science

2008; 16(4):257-65

4.1. ARTIGO 1

ARE PEDIATRIC ANTIBIOTICS A THREAT TO DENTAL HEALTH?

Short title: CARIOGENIC AND EROSIVE POTENTIALS OF ANTIBIOTICS

Ana Carolina Valinoti, DDS

; Luiz Carlos da Costa Jr., MSc

; Adriana

Farah, PhD

; Valéria Pereira de Sousa, PhD

; Lucianne Cople Maia, PhD

MSc student, Department of Pediatric Dentistry and Orthodontics, School of

Dentistry, Federal University of Rio de Janeiro, RJ, Brazil;

PhD student, Systems

and Computing Engineering, COPPE/Federal University of Rio de Janeiro, RJ, Brazil;

Visiting Professor, Nutritional Biochemistry and Food Science Laboratory, Chemistry

Institute, Department of Biochemistry, Federal University of Rio de Janeiro, RJ,

Brazil;

Associate Professor, Quality Control of Drugs and Medicines Laboratory,

Department of Medicines, Federal University of Rio de Janeiro, RJ, Brazil;

Associate

Professor, Department of Pediatric Dentistry and Orthodontics, School of Dentistry,

Federal University of Rio de Janeiro, RJ, Brazil.

Adress correspondence to Dr. Lucianne Cople Maia

Rua Gastão Gonçalves, 47/501 – Santa Rosa

Niterói – RJ – Brasil

CEP: 24240-030

Telephone number: 00 55 21 2629.3738

Fax number: 00 55 21 2562.2098

Email: [email protected]

Abstract

Objective: This in vitro study aimed to assess the cariogenic and erosive

potentials of 29 pediatric antibiotics.

Methods: Replicates of each antibiotic were analyzed for the concentration of

sugars (sucrose, glucose and fructose) and sorbitol by high performance

liquid chromatography (HPLC). The pH was determined by digital pHmeter.

Titratable acidity was determined in triplicate using the same pHmeter by

gradual addition of 0.1N sodium hydroxide (NaOH) until pH 7.0. Viscosity

measurements were carried out using a viscosimeter. In order to rank the

relative performance of each medicine, the DEA (Data Envelopment Analysis)

methodology was used.

Results: Sucrose concentrations ranged from 25.9g% to 77.46% in 19

antibiotics. Only one antibiotic contained sorbitol (66.9 g%). Twenty seven

antibiotics presented pH values ranging from 4.1 to 6.9 and most of them

(n=15) showed the pH below the critical value for dissolution of

hydroxyapatite. The values of titratable acidity and viscosity ranged from 0.26

to 40.48 ml and from 20 to 1780 cP, respectively. DEA methodology showed

that two medicines were distant from the performance frontier (Klaricid

50mg

and Zinnat

250mg), which means that these medicines showed the worst

performance and, therefore, greater potential for dissolution of dental enamel.

Conclusions: Many antibiotics presented high concentration of sugars, high

titratable acidity, pH below the critical value and high viscosity which can be

considered risk factors for dental caries and erosion, when consumed

frequently.

Key words: dental caries, tooth erosion, sweetening agents, Hydrogen-Ion

Concentration, viscosity, pharmaceutical preparations

INTRODUCTION

Liquid oral medicines contain in their formulation agents to improve

their appearance, bioavailability, stability, and palatability.

Sugars such as

sucrose, fructose and glucose are added to increase bulk, palatability and,

consequently, compliance.

. These sugars are widely used because they are

cheap, nonhygroscopic, and easy to process.

Acids are also added to

medicines and commonly act as buffering agents to maintain chemical

stability, control tonicity and/or to ensure physiological compatibility. In

addition, they may be used to improve flavour.

Because of these so called

“inactive ingredients”, many pediatric liquid medicines are characterized by

having a high concentration of sugars, high titratable acidity and low pH.

Because of these characteristics, various studies have pointed out the

possible relationship between dental caries and frequent intake of liquid oral

medicines.

3, 5-10, 11

The presence of sucrose in medicines leads to pH drop of

dental plaque, and also acts as substrate for fermentation of oral microbiota,

contributing to dental caries. Low endogenous pH and high titratable acidity

of these medicines also may favor dental erosion

4, 9, 11, 13-19

, especially when

the contact of the medicine with the tooth surface remains for a very long

time.

Besides, previous in vitro studies have also shown that acidic

medicines could reduce deciduous enamel hardness

13, 16

and cause

morphological enamel surface alterations

and surface degradation of

restorative materials.

Other concerning factors with regard to dental caries

and dental erosion are the high viscosity of liquid oral medication,

9, 21

lack of

oral hygiene after medicine’s intake

and its frequency of intake, especially in

children that present chronic diseases and need to make regular use of liquid

oral medicines.

3, 9

Considering that some medicines may be a threat to oral health

causing dental caries and erosion, the aim of this in vitro study was to

investigate some physico-chemical properties of liquid oral antibiotics, such as

pH, titratable acidity, sugar concentration and viscosity, which may contribute

significantly to their cariogenic and erosive potential.

METHODS

Twenty nine liquid antibiotics (Table 1) available in the Brazilian

market were selected for this study from a reference list registered in the

National Health Surveillance Agency. All of them were oral suspensions and

23 of them had their powders reconstituted with filtered water as

recommended by the manufacturers. The labels of each medicine were

examined in order to gather information on sugar and acid contents.

Sugar content analysis

Analysis of sugars (sucrose, fructose and glucose) and sorbitol were

performed using normal-phase HPLC-IR (High-Performance Liquid

Cromatography coupled to a Refration Index).

11, 22

One gram of each bottle

was diluted to 50 mL in a volumetric flask with MilliQ water (Milipore, USA).

The mixture was vigorously shaken and one aliquot of the supernatant (500

µL each) was diluted with pure acetronitrile in the proportion 1:1 (v/v). The

mixture was then centrifuged for 2 minutes (Beckman Microfuge E

, USA)

and the supernatant was directly used for chromatography.

The concentrations were calculated using the peak heights of

commercial compounds standards of sucrose, fructose, glucose (Sigma

Aldrich, USA) and sorbitol (Vetec Química, Brazil). Results were average of

replicates from each bottle (sugars and sorbitol concentrations - g/100g - %).

Analysis of pH and titratable acidity

Antibiotics’ pH was determined at room temperature with an electrode

connected to a digital pHmeter (Digimed DM 20, USA). The electrode was

calibrated at the start of each session using standard buffers of pH 4.01 and

6.86 (Quimis, Diadema, SP, Brazil). Titratable acidity was measured in

triplicate for each antibiotic by using the same pHmeter and increments of

0.1N sodium hydroxide (NaOH) were titrated until neutrality (pH 7.0) was

reached.

A correction factor of 0.87 was obtained by factorizing 0.1 N NaOH

solution with potassium biphthalate. The total volume of 0.1 N NaOH solution

required to neutralize medicines multiplicated to correction factor of 0.87

corresponded to the titratable acidity value.

Viscosity

Viscosity measurements were carried out on a AR 2000 rheometer (TA

instrument, USA) using a parallel plate geometry of 25 mm diameter, at a

shear rate of 0.1 to 100 s

-1

and temperature of 40

C. Viscosity values were

obtained at 20s

-1

Data analysis

In order to verify how was the performance of each antibiotic in

comparison with the others, the DEA (Data Envelopment Analysis)

methodology has been used. DEA is a mathematical programming

methodology which evaluates the relative performance of list of units with

multiple attributes. It identifies a subset of performance "best-practice"

elements (benchmarks) and for remaining ones, the magnitude of their lack of

performance is measured by comparing to a piecewise frontier constructed

from the best elements, facilitating the interpretation of the results. It allowed

the evaluation of the relative performance of each antibiotic taking into

account the undesirable characteristics (high concentration of sugars, low pH,

high titratable acidity and high viscosity) and the desirable ones (absences of

sugars, high pH, low titratable acidity and low viscosity) in the sense of tooth

dissolution potential. In this analysis, the medicines with performance of 100%

are those which present better characteristics in comparison with the others

and, therefore, were less likely to harm the tooth enamel. On the other hand,

medicines with lower percentile values are those with the worst performance

and, in this way, have greater potential for dissolution of dental enamel.

The BCC model with input orientation and weight constraints was

applied. This analysis was carried out with the software IDEAL (Interactive

Data Envelopment Analysis Laboratory), developed by COPPE/UFRJ, which

allows the three-dimensional visualization of the performance frontier.

Pearson’s correlation coefficients were used to determine whether

there was any association among concentrations of sucrose, pH, titratable

acidity or viscosity, using the SPSS 13.0

software at a significance level of

5%.

RESULTS

The concentrations of sucrose, fructose, glucose and sorbitol as well as

pH, titratable acidity and viscosity of all antibiotics are presented as mean

values in Table 2. Table 3 and Figures 1, 2 and 3 show the performance of

the 29 antibiotics analyzed.

Sugar content

Out of the 29 formulations, sucrose concentrations ranged from

25.9g% to 77.46% in 19 antibiotics.However, according to the medicine’s

labels, only fifteen antibiotics (52%) presented sugars and only four of them

specified sugar concentration. None of the antibiotics contained glucose and

fructose. Among these antibiotics, five presented inconclusive data (Pen-ve-

oral

80.000UI/mL, Unasyn

250 mg/5mL, Zinnat

250 mg/5mL, Zitromax

600 mg and Zitromax

900 mg), despite of the presence of sucrose. Only five

antibiotics (17%) were sugar-free. Sorbitol was present in only one medicine

(3%), with concentration of 66.9g% and associated with sucrose (Table 2).

pH, titratable acidity and viscosity

Two antibiotics (11%) presented basic pH values of 9.7 and 10.8, while

the others presented pH values ranging from 4.1 to 6.9. Fifteen of the 29

analyzed antibiotics (52%) presented pH below the critical value for

dissolution of hydroxyapatite (pH 5.5). Values of titratable acidity and viscosity

ranged from 0.26 to 40.48 mL and from 20 to 1780 cP, respectively.

Pearson’s correlation coefficient’s showed that there was no correlation

between pH and titratable acidity (p>0.05) neither between sugar content and

viscosity (p>0.05).

Performance of Medicines (Software IDEAL)

The DEA methodology allowed the simultaneous evaluation of the

analyzed variables (concentration of sugars, pH, titratable acidity and

viscosity) and from the scores obtained, antibiotics were classified according

to their relative performance.

In order to facilitate the interpretation of the results, three figures of the

performance frontier were plotted (Figure 1, Figure 2 and Figure 3). Each

medicine was placed on its corresponding point, according to its attributes,

and can be identified by its corresponding number. Medicines placed in the

vertex points of each face are considered as references or benchmarks, have

100% performance and constitute the performance frontier.

Figure 1 shows the performance frontier for sucrose and titratable

acidty. It can be observed that medicines 14 (Clavulin

125mg), 15 (Clavulin

250mg), 16 (Clavulin

BD 200mg), 17 (Clavulin

BD 400mg) and 18 (Clavulin

600mg) presented low levels of sucrose and titratable acidity and, for this

reason, are close to the frontier. On the other hand, the medicines 23

(Klaricid

25mg/5mL) and 24 (Klaricid

50mg/5mL) presented the worst

performance because of their high levels of sucrose and titratable acidity.

Figure 2 identifies the medicines with high levels of viscosity and

titratable acidity. Despite of their high viscosity, the medicines 7 (Bactrim

200mg/mL) and 8 (Bactrim F

400mg/5mL) showed low levels of titratable

acidity. Medicines with low viscosity and titratable acidity and close to the

performance frontier presented a better performance. Again, Klaricid

50mg/mL was distant from performance frontier because of their high levels of

titratable acidity and sacarose concentration, presenting the worst

performance (8%).

Finally, Figure 3 shows the 3D visualization of the performance frontier

and identifies the best and worst medicines (see also Table 3). Regions with

higher density of medicines show a group of medicines with an average

performance. Klaricid

50 mg/5mL was distant from the performance frontier,

which means that these medicines showed the worst performance and,

therefore, greater potential for dissolution of dental enamel.

DISCUSSION

Antibiotics, which were chosen for this study, as well as cough

medicines are the most common sugar-containing medicines regularly used

by young children.

Considering that they may still be used over relatively

long periods, it can be a concern for oral health. Moreover, these medicines

can present erosive potential due to presence of acids in their formulations,

low pH, high titratable acidity, presence of buffering agents and absence or

low concentrations of ions including those of calcium, fluoride, and phosphate

in their composition.

9, 13, 25, 26

Although the antibiotics analyzed in this study did not contain glucose

and fructose, the presence of high sucrose concentration in 83% of the

formulations, ranging from 26g% to about 77.46 g%, poses a real problem to

the young consumers. It may increase the caries risk, since sucrose is

considered the most cariogenic dietary carbohydrate, because it is

fermentable, and also serves as a substrate for the synthesis of extracellular

and intracellular polysaccharides in dental plaque.

27,28

. Others studies have

reported a predominant use of sucrose as a sweetener in medicines.

11, 29-31

On the other hand, there are controversial studies that show that despite of

the potentially high sucrose concentration in antibiotics, they work by reducing

the number of Streptococcus mutans and therefore are anticariogenic and

may counteract sucrose´s effect .

32, 33

It should be emphasized that in this

study five antibiotics (Pen-ve-oral

80.000UI/mL, Unasyn

250 mg/5mL,

Zinnat

250 mg/5mL, Zitromax

600 mg and Zitromax

900 mg) had

concentrations of sucrose with unaccepted values close to 100g% that was

considered inconclusive data and because of it theirs performance could not

be evaluated.

All sweetening agents identified in this study were in accordance with

the medicines’ labels. However, sugar concentrations were unspecified. In

relation to sugar-based medicines, most labels (93%) alerted that the product

should not be consumed by diabetic patients; however, none of them

mentioned its cariogenic potential, especially when used for long periods of

time.

Other factors analyzed in the present study were pH and titratable

acidity, and it is still generally accepted that titratable acidity is a better

indicator of erosive potential than pH alone.

34, 35

Titratable acidity is the

property of an acid solution of keeping its pH when neutralizing agents are

added, that is, the measure of its buffering capacity. In this way, a substance

with low titratable acidity is readily neutralized by oral fluids, the opposite

occurs with that characterized by high acidity, which causes prolonged drop in

pH and higher demineralization of the tooth structure.

34, 36

According

Jensdottir et al.,

teeth exposed to a limited volume of a drink with low pH

and high titratable acidity for a long time will result in erosive potential and

both qualities combined will result in the highest erosive potential. The liquid

oral antibiotics analyzed in this study had titratable acidic values ranging from

0.26 to 40.48 mL, but some of them proved to be discrepant in relation to

others, which can cause concern. It is now widely accepted that the total

titratable acidity is a more accurate measure of the total acid content of a

drink, and may, therefore, be a more realistic means of predicting erosive

potential. Although the mean endogenous pH for Klaricid

50mg/5mL and

Klaricid

25mg/5mL was 5.04 and 5.13, their mean titratable acidity was high

at 40.48 and 24.64 mL, respectively. It reflects the incorporation of acid in

excess in their formulation, which according medicine’s labels is citric acid.

Citric acid is considered the main acid used in prolonged oral clearance

medicines and as such, is a weak acid, dissociated in solutions with a higher

pH and able to act as a buffer over a range of pHs. However, it is a potent

erosive agent because of its ability to chelate calcium in hydroxyapatite, thus

increasing enamel’s rate of dissolution on exposure to the acid.

In the

present study, six of the twelve medicines which specified presence of acids

presented citric acid in their composition. Other acids presents were

clavulanic acid, succinic acid and estearic acid. Again, just as the sweeteners,

the real amount present in these products were not stated on the labels.

On the other hand, it is important to mention that the consumption of an

acidic drink will stimulate salivary flow.

It is possible, therefore, that a more

acidic drink may be either cleared from the mouth or neutralized more rapidly,

due to the increased salivary washing action and buffering capacity, and so

will spend less time in contact with the teeth. Clearance of a drink from the

mouth will also depend on the ability of a drink to adhere to the enamel.

It is necessary to highlight the real impact of the use of oral liquid

antibiotics in daily life of children. The amoxicillin, with or without association

of clavulanate, is a medicine widely used by children in the treatment of

infections. According to our study, despite of presenting a better performance

than a lot of medicines (Table 3), the group of amoxicillin (medicines 1 - 5)

presented pH values between 5.71 to 6.85 and high concentration of sugar

(36.77 to 49.97) which were worrying in relation to oral health. This fact was

also noted in medicines 14-18 that showed lower pH values ranging from 4.10

to 4.94 despite of being sugar free, which can favor to dental erosion. Other

medicines widely used in routine of immunocompromised patients to prevent

opportunistic infections are Bactrim

and Bactrim F

(medicines 7 and 8).

These medicines appeared distant from the performance frontier because of

their high concentrations of sucrose and high viscosity (Figure 3), despite of

their low titratable acidity (Figure 2).

It is also important to note the main factors that seem to increase the

likelihood of an individual suffering from dental erosion includes salivary flow

rate, pH, buffering capacity and pellicle formation.

41-43

All these factors added

to the properties of the drink itself, as well as associated factors relating to the

method of drinking, frequency of consumption, salivary parameters and dental

plaque play a role in the development of dental erosion. In addition, in

medically compromised children, many of these medicines may be taken at

times remote from food intakes or at night when salivary flow is reduced, and

these factors may add to the potential erosive challenge.

This fact is of concern because of the known relationship between

carbohydrates and dental caries, and it becomes even more alarming if one

considers that not all the pediatricians gave parents instructions about oral

hygiene after medicine’s intake. In a previous study,

pediatricians did not

perceive the correct relationship between the presence of acidity in medicines

and dental erosion; however, most of them presented a reasonable

awareness about the relationship between sugared pediatric medicines and

dental caries. Nevertheless, not all of them recommended oral hygiene after

their consumption (50.80%). Another study, verified that only 21.2% of the

guardians that associated the use of pediatric liquid medicines with the

development of dental caries performed the oral hygiene of their children. In

addition, 84.9% of those guardians had never received instructions of oral

hygiene after the intake of medicines.

In relation to oral hygiene immediately after acidic products, literature

has reported that eroded enamel is more susceptible to wear by tooth-

brushing and to toothpaste abrasion.

46, 47

In this way, after consuming acidic

foods or drinks, tooth-brushing should be delayed to allow the saliva to exert

its natural remineralizing action on the eroded enamel, thereby resulting in

increased resistance to abrasion.

Recommendation on immediate water

rinse and delayed tooth-brushing after syrup medicines’ ingestion could be

proposed at the time of prescription. Medicine’s labels also should alert in

relation to the possibility of cause dental caries and erosion because many

products could be consumed for prolonged periods, several times a day, at

bedtime, and without adequate oral hygiene, will certainly contribute to dental

caries and erosion.

CONCLUSION

Most of the analyzed antibiotics presented high sugar concentration,

titratable acidity and viscosity, and low pH which can be considered as risk

factors for dental caries and erosion when consumed frequently. We advise,

therefore, the use a warning about the medicine’s cariogenic potential in their

lables It is also necessary to recommend oral hygiene after the medicine’s

intake. Clinical studies are necessary to determine the real extension of the

problem.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors are grateful to Prof. Elizabete Lucas and Léa Lopes for

their support in the viscosity analysis at IMA (Instituto de Macromoléculas

Eloisa Mano), Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) and to Viviane

Pierro for her critical review of this manuscript.

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Table 1. Brand names, manufacturers and active principles of all antibiotics

analyzed in the study.

Brand names

Manufacturers Active principles

1. Amoxil

125 mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)

Amoxicillin

2. Amoxil

250 mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)

Amoxicillin

3. Amoxil

500 mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)

Amoxicillin

4. Amoxil BD

200 mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)

Amoxicillin

5. Amoxil BD

400 mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)

Amoxicillin

6. Ampicilina

250 mg/5mL

EMS (S. B. do Campo, SP, Brazil)

Ampicillin

7. Bactrim

(200+40)mg/5mL

Roche (Rio de Janeiro, RJ, Brazil) Sulfamethoxazole + Trimethoprim

8. Bactrim F

(400+80)mg/5mL

Roche (Rio de Janeiro, RJ, Brazil)

Sulfamethoxazole + Trimethoprim

9. Ceclor

250 mg/5mL

Sigma Pharma (Hortolândia, SP, Brazil)

Cefaclor

10. Ceclor

375 mg/5mL

Sigma Pharma (Hortolândia, SP, Brazil)

Cefaclor

11. Cefamox

250 mg/5mL

Bristol-Myers Squibb (Barceloneta, Porto Rico)

Cefadroxil

12. Cefamox

500 mg/5mL

Bristol-Myers Squibb (Barceloneta, Porto Rico)

Cefadroxil

13. Cefzil

250 mg

Bristol-Myers Squibb (São Paulo, SP, Brazil)

Cefprozil

14. Clavulin

(125mg+31,25)mg/5mL

GlaxoSmithKline (Mexico)