( PDF ) Desenvolvimento de uma formulação cólon específica visando o tratamento da colite ulcerativa

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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO E DO DESPORTO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Desenvolvimento de uma formulação cólon específica

visando o tratamento da colite ulcerativa

Toshiyuki Nagashima Júnior

NATAL - RN

2009

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Desenvolvimento de uma formulação cólon específica

visando o tratamento da colite ulcerativa

Toshiyuki Nagashima Junior

Tese apresentada à Universidade Federal do Rio

Grande do Norte para a obtenção do título de

Doutor em Ciências da Saúde pelo Programa de

Pós-Graduação em Ciências da Saúde

ORIENTADOR: Prof. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito

NATAL - RN

2009

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA

SAÚDE:

Prof

. TÉRCIA MARIA DE OLIVEIRA MARANHÃO

NATAL - RN

2009

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

Desenvolvimento de uma formulação cólon específica

visando o tratamento da colite ulcerativa

Toshiyuki Nagashima Junior

Presidente da banca:

Prof. Dr. Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito

Banca examinadora:

Prof

. Dr

. Nereide Stela Santos Magalhães

Prof. Dr. Ivan da Rocha Pitta

Prof. Dr José Brandão Neto

Prof. Dr. Matheus de Freitas Fernandes Pedrosa

Agradeço a meus pais, familiares, a

minha esposa e aos meus amigos por

todo o apoio e incentivo emocional e

psicológico dado durante todo o período

de dedicação ao Doutorado.

AGRADECIMENTOS

Ao professor, orientador e amigo E. Sócrates Tabosa do Egito pela

orientação científica, entusiasmo, otimismo, satisfação e motivação em adquirir o

conhecimento que fez desenvolver em mim à vontade de ser cientista.

Aos Professores do Curso de Farmácia da UFRN pela formação

acadêmica durante o curso de graduação.

Aos caros Professores do Programa de Pós-graduação em Ciências da

Saúde da UFRN (PPGCSA) pela formação exercida durante o desenvolver deste

Doutorado.

À Profª e colega de laboratório Ivonete Batista de Araújo pela ajuda

constante e pelos momentos de descontração no Laboratório de Sistemas

Dispersos (LASID).

Ao meus colegas de Doutorado, Bolívar Ponciano Goulart de Lima

Damasceno e Kattya Gyselle de Holanda e Silva, por todo o companheirismo e

exemplo de espírito científico.

Aos meus colegas de iniciação científica, Mestrado e Doutorado do

LASID, em especial a equipe de Sistemas de Liberação Cólon Específica,

constituída por Acarília Eduardo, Elquio Eleamen, Henrique Marcelino, Larissa

Muratori, Monique Salgado, Mônica Honório e Ana Patricia.

Ao Prof. Dr. Luís Alberto Lira Soares pela atenção e sugestões no

desenvolver das pesquisas de laboratório.

Aos funcionários do PPGCSA, pela disponibilidade e colaboração.

Aos funcionários da Coordenação e do Departamento de Farmácia

pela boa vontade e colaboração direta durante a caminhada do Doutorado.

A todos os colegas de profissão que direta ou indiretamente

contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho.

E muito especialmente à minha família, pelo apoio e conforto

durante todo o tempo, aos meus pais Toshiyuki Nagashima e Iris Dantas

Nagashima; meus irmãos Rodrigo Dantas Nagashima e Leonardo Dantas

vii

Nagashima e minha esposa, Vanessa Melissa Souza da Silva Nagashima todo o

meu agradecimento.

viii

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS X

RESUMO XI

1 – INTRODUÇÃO 1

2 – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 4

2.1–NOVOS SISTEMAS TERAPÊUTICOS ........................................................ 4

2.2 – M

ÉTODOS DE OBTENÇÃO DE MICROPARTÍCULAS.................................... 7

2.3 – S

ISTEMAS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA EM NÍVEL DE CÓLON ............... 10

2.3.1 – A

SPECTOS BIOLÓGICOS DO CÓLON 11

2.3.2 – M

OTILIDADE DO CÓLON 14

2.3.3 – T

RÂNSITO DE SÓLIDOS NO CÓLON 14

2.3.4 – A

FLORA BACTERIANA DO CÓLON 15

2.4 – C

LASSIFICAÇÃO DOS SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS CÓLON

ESPECÍFICOS

............................................................................................. 16

2.5 – X

ILANA ............................................................................................ 20

3 - OBJETIVOS 22

4 – ARTIGOS ANEXADOS 23

4.1–ARTIGOS PUBLICADOS ...................................................................... 23

4.1.1 – P

REPARATION OF MICRO AND NANOPATICLES FROM CORN COBS

XYLAN

4.1.2 – S

YNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF XYLAN COATED MAGNETITE

MICROPARTICLES

4.1.3 – I

NFLUENCE OF THE LIPOPHILIC EXTERNAL PHASE COMPOSITION ON

THE PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF XYLAN

MICROCAPSULES

: ATECHINCAL NOTE 40

4.2–A

RTIGO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO.............................................. 45

4.2.1 – X

YLAN FROM CORN COBS, A PROMISING POLYMER FOR DRUG

DELIVERY PRODUCTION AND CHARACTERIZATION

5 – COMENTÁRIOS CRÍTICAS E CONCLUSÕES 67

6 – REFERÊNCIAS 71

ABSTRACT 77

LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1:

Representação anatômica do cólon. 12

FIGURA 2:

Pró-fármaco polimérico contendo o agente ativo (5-ASA)

conjugado covalentemente.

FIGURA 3:

Comportamento de um polímero de liberação em nível de

cólon (A); nos meios ácido (B) e alcalino (C).

FIGURA 4:

Representação esquemática da degradação enzimática de

uma microcápsula induzida pela microflora colônica.

FIGURA 5:

Estrutura química da xilana. 21

RESUMO

Os sistemas micro e nanoparticulados têm sido cada vez mais

utilizados por promoverem um aumento da eficácia de um determinado

medicamento bem como redução da toxicidade de fármacos potentes. A

descoberta e pesquisa de materiais poliméricos, naturais e sintéticos, permitiram

o desenvolvimento de inúmeros sistemas terapêuticos. A microencapsulação é

um processo com o qual finas camadas de um revestimento constituídas de uma

matéria prima polimérica inerte, de origem natural ou sintética, são depositadas

ao redor de partículas sólidas micronizadas ou gotículas. A xilana é um polímero

natural abundantemente encontrado na natureza, representando mais de 60%

dos polissacarídeos presentes na parede celular dos vegetais de grande porte,

entre eles o sabugo de milho. Ela é normalmente digerida em nível de cólon

durante a degradação residual de carboidratos, realizada por um conjunto de

enzimas bacterianas existentes no trato gastro intestinal. Desta maneira, este

polímero tornou-se uma matéria prima elegível para o desenvolvimento de

carreadores cólon específicos.

O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial tecnológico da xilana

para o desenvolvimento de uma formulação visando a liberação de fármacos no

cólon para o tratamento de distúrbios inflamatórios intestinais. Inicialmente, foi

avaliado a capacidade de xilana formar micropartículas pela técnica da

coacervação. Posteriormente, foi estudada uma nova técnica de obtenção de

xii

microcápsulas com núcleo hidrofílico pela técnica da reticulação polimérica

interfacial. Depois, sua habilidade de formar sistemas gastrorresistentes foi

avaliada com as micropartículas magnéticas, em seguida, foi avaliada a influência

da composição da fase externa na produção e diâmetro médio das microcápsulas

de xilana produzidas por reticulação interfacial, bem como as propriedades

tecnológicas da xilana, visando a sua aplicação em outras formas farmacêuticas.

1 - INTRODUÇÃO

O interesse pelo desenvolvimento de novos sistemas de liberação

de fármacos é de suma importância para a concepção de novas formulações,

otimizar preparações farmacêuticas e contribuir para estabelecer alternativas

terapêuticas modernas, mais eficientes, com efeitos adversos minimizados. Estes

novos sistemas de liberação controlada representa uma área das ciências da

saúde na qual, envolve a multidisciplinaridade científica, em função do

aprimoramento do tratamento terapêutico em benefício à saúde.

A eficácia, intensidade e duração da resposta terapêutica de um

determinado fármaco dependem, não somente do fármaco em questão, mas sim

de um sistema composto pelo fármaco/forma farmacêutica/organismo. Neste

sistema trifásico, os fatores inerentes à forma farmacêutica são os mais

susceptíveis de sofrerem modificações, no qual os novos sistemas terapêuticos

apresentam diversas vantagens quando comparados as formas farmacêuticas

convencionais, permitindo ao organismo aproveitar ao máximo o fármaco

administrado, obtendo-se assim, sua máxima biodisponibilidade.

Atualmente, no mercado farmacêutico, existem diversas formas

farmacêuticas com a capacidade de modificar a liberação dos princípios ativos

nelas veiculado. Estes sistemas, na maioria das vezes, têm sido obtidos

utilizando-se diversos tipos de materiais poliméricos em sua composição, além de

alterar a liberação do fármaco, estes novos sistemas de liberação podem também

possibilitar o uso de um determinado fármaco, tradicionalmente utilizado na

terapêutica clinica, que possui ação limitada quando veiculado em formas

farmacêuticas convencionais, permitindo assim um novo modelo de tratamento

terapêutico, mais cômodo e eficaz para o paciente. Na área das ciências da

saúde, a pesquisa científica relacionada a tecnologia farmacêutica cresceu e

diversificou rapidamente, impulsionando o desenvolvimento destes novos

sistemas terapêuticos nas últimas décadas (1-3). Com o advento dos novos

sistemas terapêuticos, cada vez mais os polímeros vêm sendo estudados e

empregados na obtenção de sistemas microparticulados, objetivando modificar a

liberação do fármaco, diminuir seus efeitos adversos, ou protegê-lo do meio

externo (2). A técnica da microencapsulação consiste em aplicar finas camadas

de revestimento polimérico na superfície de partículas sólidas ou gotículas,

formando assim uma barreira externa ao redor de um núcleo tanto de caráter

hidrofílico quanto lipofílico, possibilitando assim, o controle da liberação do seu

conteúdo. Existem diversas tecnologias de preparação para se obter um sistema

microparticulado, como por exemplo: a coacervação, a reticulação interfacial, a

nebulização por aspersão e secagem, a extração com solventes emulsivos (4-9),

dentre outros.

Ao redor do planeta, existem diversas matérias primas sendo

descartadas sem nenhum tipo de beneficiamento, ao passo que o sabugo de

milho, uma matéria prima abundante em nosso estado, que tem demonstrado ser

uma ótima fonte de polímeros naturais, possuindo entre os seus constituintes a

xilana. Esta é um polímero natural e trata-se do maior componente da

hemicelulose vegetal. Os polímeros naturais, cuja cadeia principal é formada de

carboidratos, são relativamente seguros e mais biocompatíveis (10, 11), por

serem degradados por enzimas bacterianas presentes na flora normal do cólon

(11).

O intestino grosso é dividido em ceco, apêndice vermiforme, cólon

ascendente, cólon descendente, cólon transverso, cólon sigmóide e reto (12). A

função básica do cólon é reabsorver água, podendo também realizar a

fermentação de carboidratos, graças à microflora local. Trata-se de um órgão de

grande calibre, com tempo de trânsito elevado e que possui pH em torno de 5,5 –

7,0 (13).

O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial tecnológico da xilana

para o desenvolvimento de uma formulação visando à liberação de fármacos no

cólon para o tratamento de distúrbios inflamatórios intestinais. Foram avaliados a

capacidade de xilana formar micropartículas pela técnica da coacervação e

reticulação interfacial polimérica, a habilidade de formar sistemas

gastrorresistentes, protegendo as micropartículas de magnetita com xilana, a

influência da composição da fase externa na produção das microcápsulas de

xilana produzidas por reticulação interfacial, bem como as propriedades

tecnológicas da xilana, visando a sua aplicação em outras formas farmacêuticas.

2 – REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 – Novos sistemas terapêuticos

Atualmente, existem diversas maneiras de se administrar um

determinado fármaco no organismo humano. Na verdade, são utilizadas as mais

variadas formas farmacêuticas e diversas vias de administração para se obter

sucesso na terapêutica (1, 14). Todas as formas farmacêuticas existentes têm o

intuito de facilitar a administração do fármaco pelo controle da dose a ser

administrada, pela comodidade de administração, pela estabilidade do fármaco

e/ou pela redução do número de administrações, o conjunto de todas essas

atribuições das formas farmacêuticas contribuem para o sucesso do tratamento

multidisciplinar terapêutico, e com isso o bem estar do paciente (3).

O principal objetivo de muitos sistemas terapêuticos consiste em

liberar o fármaco e permitir que este atinja concentrações plasmáticas ou níveis

de concentração adequados nos tecidos, em fase estacionária, que sejam

terapeuticamente efetivos e não tóxicos (15). De fato, a obtenção dos níveis

plasmáticos constante de um determinado fármaco é o principal objetivo das

pesquisas, durante a fase biofarmacêutica, de desenvolvimento de formas

farmacêuticas de liberação controlada. Normalmente, este objetivo é alcançado

pelo controle da velocidade de liberação do fármaco com relação à forma

farmacêutica e da velocidade de absorção do fármaco pelo organismo

empregando tais sistemas (3, 15).

A expressão “liberação controlada” é utilizada para identificar

sistemas de administração de fármacos que são concebidos para se atingir um

efeito terapêutico prolongado, através da liberação do fármaco em uma

velocidade constante um determinado período de tempo após a administração de

uma única dose do produto farmacêutico (3, 15, 16). A tecnologia farmacêutica

envolvida no controle de liberação de fármacos representa uma das fronteiras da

ciência que envolve uma equipe multidisciplinar com o intuito de contribuir com o

tratamento terapêutico, visto que estes sistemas oferecem inúmeras vantagens se

comparados com os sistemas convencionais, tais como: o aumento da eficácia,

redução da toxicidade, maior adesão do paciente ao tratamento, correção

(mascaramento) do sabor indesejável de um fármaco, dentre outros (5, 14, 17-

20). Existem diversos sistemas terapêuticos que promovem a liberação controlada

de um fármaco. Micropartículas, nanopartículas, lipossomas e bombas osmóticas

são exemplos de tais sistemas (1, 14, 21).

Para se obter um novo princípio ativo, o investimento é de

aproximadamente 500 milhões de dólares e investe-se de 10 a 12 anos de

trabalho. Por outro lado, o custo do desenvolvimento de novos sistemas

terapêuticos é de 20-50 milhões de dólares num período de 3 – 4 anos (1). Com o

desenvolvimento de um novo sistema terapêutico, as moléculas ditas “antigas”

adquiriram um novo comportamento, visto que a incorporação da mesma a um

novo sistema terapêutico pode melhorar significantemente a sua performance em

termos de eficácia, segurança e adesão do paciente ao tratamento (1). Existe

atualmente, uma grande variedade de sistemas terapêuticos e dosagens para

alguns fármacos que permitem à equipe de saúde determinar o início e a duração

da terapia. Carreadores coloidais de fármacos, como emulsões submicrônicas,

nanopartículas e lipossomas têm atraído bastante interesse nos últimos anos,

principalmente os sistemas capazes de veicular fármacos lipofílicos por via

intravenosa e os que induzem a liberação do fármaco em um determinado órgão

alvo (22).

Micropartículas representam uma classe de carreadores,

constituídos basicamente por polímeros, possuindo forma esférica com diâmetro

inferior a 2000 Pm, contendo um princípio ativo em seu interior (16, 23).

Atualmente este sistema vem sendo estudado para modular a ação de um

fármaco, como estratégia para a estabilização de fármacos, proteínas e DNA

recombinante, frente a agentes como luz ou pH, bem como para mascarar as

características organolépticas de diversas substâncias. Outro aspecto de

interesse inerente aos sistemas microparticulados é que eles permitem uma

rápida e uniforme distribuição por toda a superfície do intestino, proporcionando

menor variação na absorção. Além disso, as micropartículas atravessam o

estomago com uma velocidade superior a dos alimentos, permanecendo menos

tempo expostas à degradação pelo pH ácido. O esvaziamento gástrico de

sistemas com diâmetro abaixo de 1mm é praticamente tão rápido quanto o

esvaziamento gástrico de líquidos, ocorrendo em poucos minutos, independente

da alimentação. Elas podem ser classificadas em microcápsulas e microesferas.

A microencapsulação é uma tecnologia recente e que está em

rápida expansão por permitir modificar as propriedades dos fármacos

encapsulados (6, 24). Este processo consiste em aplicar finas camadas de

revestimento polimérico de origem natural ou sintética, na superfície de partículas

sólidas ou gotículas de líquidos. As primeiras patentes surgiram nos Estados

Unidos na década de 50, com a utilização das microcápsulas de tinta pela

industria gráfica, mas foi a partir da década de 70 que surgiu maior interesse e

aplicabilidade para esta técnica. Esta técnica possui um amplo uso na área

farmacêutica (medicamentos e cosméticos), como também em outras áreas tais

como na indústria química e agro-química, na indústria têxtil, alimentícia e na

indústria gráfica (7, 18, 20, 25-28).

A microesfera pode ser definida como uma partícula homogênea ou

monolítica onde o princípio ativo é dissolvido ou disperso em uma matriz

polimérica contendo uma rede de poros pelo qual o princípio ativo é difundido

para o meio externo (29).

A principal diferença entre os dois tipos de micropartículas consiste

nos seus respectivos mecanismos de liberação do fármaco. Microesferas utilizam

prioritariamente a difusão passiva do fármaco e sua cinética de liberação é

controlada pelo tamanho da molécula do princípio ativo e pelo grau de reticulação

do polímero. Por outro lado, as microcápsulas liberam o seu conteúdo graças a

ruptura da membrana polimérica que envolve o núcleo (4).

2.2 – Métodos de obtenção de micropartículas

Microcápsulas poliméricas podem ser preparadas utilizando vários

processos, tais como a coacervação por separação de fases, reticulação

interfacial, evaporação do solvente, nebulização, extração com solventes

emulsivos, fluidização em ar, secagem ou congelamento por aspersão, entre

outras tecnologias (4-6, 13). A escolha do método depende das propriedades

físico-químicas do polímero e do fármaco, e devem apresentar as seguintes

características:

- manutenção ou melhora da estabilidade e atividade do fármaco.

- perfil reprodutível, de liberação do fármaco

- alta eficiência de encapsulação

- as micropartículas devem apresentar bom fluxo, não apresentando

agregação ou aderência.

A coacervação por separação de fases é o método de preparação

mais utilizado, pois pode ser realizado com vários tipos de polímeros. Este

método consiste em separar um sistema coloidal, que provém de duas fases

líquidas, sob a forma de coágulos ou flocos (5, 6, 30). Há dois tipos de

coacervação: a simples, que envolve a deposição de uma simples camada

polimérica, e a coacervação complexa, que é indicada quando há mais de um

polímero interagindo para formar uma parede polimérica envolvendo o núcleo,

que pode ser de caráter lipofílico ou hidrofílico (2, 30).

A extração com solventes emulsivos é uma técnica explorada por

muitos autores, e envolve dissolução do polímero e princípio ativo, em uma fase

orgânica imiscível com água. A emulsão formada entre a fase orgânica e a água é

então emulsionada e a fase orgânica é então removida com a adição de um

solvente hidrofóbico, pouco ativo, em um sistema emulsionado formado por uma

solução de um polímero em uma mistura de acetona e etanol. O solvente

hidrofóbico é adicionado numa concentração tal que permita a extração de

resíduos poliméricos solúveis formando a microesfera (31).

A técnica de evaporação do solvente é um processo onde o

polímero encontra-se dissolvido em um solvente volátil, o qual é imiscível na fase

líquida do veículo de produção (2). O material a ser encapsulado encontra-se

disperso na solução do polímero de revestimento onde, mediante agitação, o

material de revestimento do núcleo é disperso no líquido de processamento para

se obter a micropartícula do tamanho desejado; essa mistura é então aquecida

para evaporar o solvente do sistema causando a precipitação do mesmo (32-34).

O método de microencapsulação através de secagem por aspersão

(spray-drying) consiste na dispersão do material a ser encapsulado em uma

solução contendo o polímero de revestimento (2). Em seguida, por atomização da

mistura sobre a corrente de ar quente obtém-se as micropartículas. Esse ar

aquecido fornece energia suficiente para remover o solvente a partir do material a

ser revestido proporcionando que este precipite na superfície do material que

estava em suspensão, formando assim o produto encapsulado (35, 36).

A reticulação interfacial é um processo que ocorre em meio líquido,

consistindo, basicamente, em duas etapas: a produção de uma emulsão e a

reticulação do polímero. Para a preparação da emulsão, utilizam-se dois líquidos

imiscíveis, no qual o polímero encontra-se solubilizado nas gotículas desta

emulsão. O tamanho das partículas dependerá diretamente do tamanho da

gotícula. O passo seguinte é a reticulação, induzida por um agente reticulante no

sistema, proporcionando a deposição do polímero na interface da gotícula,

formando assim a microcápsula (7, 8, 28, 37-40).

Esses processos podem conduzir tanto à formação de

microcápsulas quanto de microesferas e o seu uso é limitado de acordo com as

características dos polímeros e princípios ativos empregados.

2.3 – Sistemas de liberação controlada em nível de cólon

A via oral é considerada a via de administração de fármacos mais

conveniente ao paciente. A atenção dada sobre a absorção oral de fármacos é

voltada, em sua grande maioria, para o estômago e para o intestino delgado,

onde a maioria dos medicamentos administrados por esta via são normalmente

dissolvidos nos fluidos gástrico e/ou intestinal, sendo absorvidos nestas regiões

(13, 41, 42). Recentemente, foi demonstrado que alguns fármacos, como a

teofilina, diclofenaco, metoprolol e oxprolol, possuem a capacidade de serem

absorvidos tanto pelo intestino delgado quanto pelo intestino grosso (13). Hoje em

dia é largamente aceito que o cólon é um órgão de absorção de xenobióticos e

que esta absorção pode ser aumentada com o uso de moduladores. Nos últimos

anos os sistemas de liberação cólon específicos tem sido alvo de grande

interesse, dada a sua capacidade de absorção de uma gama de fármacos, porém,

o interesse principal da vetorização de fármacos para o cólon consiste no

tratamento de distúrbios inflamatórios intestinais, principalmente distúrbios

causados por colite ulcerativa e doença de Crohn (41, 43-46), bem como no

tratamento de câncer de cólon, patologia de alta prevalência em pacientes de

ambos os sexos. Atualmente, o processo de absorção pode ser controlado e

modulado por sistemas especiais de liberação em nível de cólon. Os sistemas

seletivos de liberação de fármacos nesta região tornaram-se possíveis graças ao

desenvolvimento de novos polímeros para uso farmacêutico, possibilitando o

desenvolvimento de diversos tipos de revestimentos com o propósito de liberar o

fármaco especificamente no cólon (13, 47, 48). Por causa da sua localização

distal no trato gastrointestinal, o sistema de liberação cólon específico deve ser

dotado de algumas particularidades, tais como: proteger o fármaco das condições

fisiológicas adversas encontradas no estômago, e prevenir a liberação do fármaco

tanto no estômago quanto no intestino delgado (41, 44, 46).

2.3.1 – Aspectos biológicos do cólon

O intestino grosso é dividido em ceco, apêndice vermiforme, cólon

ascendente, cólon descendente, cólon transverso, cólon sigmóide e reto (12)

(Figura 1). Ele possui aproximadamente 1,5 m de comprimento, dos quais cerca

de 13 cm para o cólon ascendente, 38 cm para o cólon transverso, 25 cm para o

cólon descendente e 35 cm para o cólon sigmóide(49). Superficialmente, o cólon

apresenta saculações e sua musculatura é longitudinal, restrita a três fibras

musculares denominadas de tênias. O cólon, ao contrário do intestino delgado, é

bastante calibroso e não apresenta vilosidades, reduzindo assim a superfície de

absorção (12, 13). O pH do cólon depende diretamente do tipo de alimentação

ingerida; de uma maneira geral, varia entre 5,5 e 7,0 (13, 41, 45), possuindo

concentração bacteriana de 10

– 10

UFC/mL(49).

Figura 1: Representação anatômica do cólon (http://www.uoregon.edu acessado

em 08.10.2003)

A doença de Crohn é uma doença crônica inflamatória intestinal, de

origem não conhecida e de acometimento focal, que atinge geralmente o íleo e o

cólon, podendo afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. Muitos danos são

causados por células imunológicas que atacam uma ou mais partes dos tecidos

do tubo digestivo, mas não há certeza de etiologia auto-imune (49). Os sintomas e

tratamentos dependem do doente, mas é comum haver dor abdominal, diarreia,

perda de peso e febre. Atualmente não há cura para esta doença, no entanto os

tratamentos permitem alívio dos sintomas e melhoria de qualidade de vida.

A doença de Crohn é uma das principais doenças inflamatórias

intestinais. A outra é a colite ulcerosa, que difere em vários detalhes. Muitos

Cólon

ascendente

Cólon

transverso

Cólon

descendente

Cólon

Sigmóide

acreditam que a doença de Crohn e a Colite ulcerosa são duas manifestações

extremas de um mesma patologia intestinal subjacente.

A colite ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória crônica de

origem desconhecida que acomete o intestino grosso, porém, restringindo-se ao

cólon. É descrita como um processo inflamatório que compromete o intestino

grosso, fazendo com que a mucosa intestinal se apresente inflamada, vermelha,

coberta de muco e com ulcerações. Estima-se que a incidência populacional da

CU esteja entre 3 a 7 casos por ano para cada 100.000 habitantes. A CU não se

pode ser erradicada nem ser estabelecida a sua cura definitiva; desta forma, o

tratamento fica limitado ao controle sintomático da doença, inclusive com a

possibilidade de reverter situações mais graves de sintomas e sinais

exacerbados.

Por se tratar de doenças sem tratamento específico, as patologias

inflamatórias do cólon são um transtorno para boa parte da população, visto que

curso evolutivo dessa moléstia continua sendo, às vezes, imprevisível e o

tratamento frustrante, tanto para o médico como para o paciente que permanece

com as fortes dores abdominais dispondo de poucos tratamentos que venham a

reduzir estas fortes dores. Para pacientes com a doença por longo tempo em que

é difícil ou impossível controlar com medicamentos atualmente encontrados no

mercado, a cirurgia é uma opção.

Os antiinflamatórios bloqueiam a ação de prostaglandinas,

mensageiros químicos de natureza lipídica, que são capazes de veicular a dor e a

inflamação. A inibição da biossíntese das prostaglandinas, demonstrada

experimentalmente, é considerada fundamental no mecanismo de ação do

diclofenaco e de outros antiinflamatórios não esteroidais.

2.3.2 – Motilidade do cólon

O cólon possui algumas características bastante distintas do

estômago e do intestino delgado e desenvolve basicamente três funções

fisiológicas essenciais ao organismo, como a reabsorção de água, a fermentação

residual de carboidratos e o estoque e propulsão do material fecal. A atividade

motora do cólon depende da densidade calórica dos alimentos ingeridos, onde

quanto mais calórica for a dieta maior será a sua atividade motora. Os lipídeos

administrados oralmente são capazes de estimular a motilidade do cólon

diferentemente das proteínas e dos aminoácidos; porém, para haver uma

resposta motora do cólon faz-se necessário o contato dos lipídeos com a mucosa

gástrica ou com a mucosa duodenal. Desta forma durante a nutrição parenteral,

onde os lipídeos são administrados por via intravenosa, o cólon não apresenta

atividade motora (13, 48).

2.3.3 – Trânsito de sólidos no cólon

O cólon possui um elevado tempo de retenção, este processo

representa de 18 a 144h, no qual apresenta duração média de trânsito de 33

horas, em indivíduos do sexo masculino, e de 47 horas em indivíduos do sexo

feminino, podendo variar de acordo com a cultura e os costumes da população

(13). Em se tratando do volume do material transportado pelo colon, foi

determinado que quanto maior o volume da substância mais rápida será a sua

eliminação pelo cólon. Sendo assim, quanto menor for a forma farmacêutica,

maior será a permanência desta no cólon, o que proporcionará um aumento do

tempo de liberação de um determinado fármaco, e conseqüentemente, um melhor

tratamento terapêutico (13, 41).

2.3.4 – A flora bacteriana do cólon

O trato gratrointestinal humano é composto por um vasto

ecossistema de microrganismos aeróbicos e anaeróbicos, existindo mais de 400

espécies de bactérias no cólon com predominância de bactérias anaeróbicas.

Para obter energia para as funções celulares, a flora bacteriana residente no

cólon é capaz de fermentar alguns dissacarídeos, oligossacarídeos e

polissacarídeos não absorvíveis(48). Além de preservar o fármaco durante o

transito da forma farmacêutica no trato gastrointestinal, um sistema de liberação

cólon específico deve ser desenvolvido para utilizar as características fisiológicas

específicas do cólon, e assim promover a liberação do fármaco do seu interior

(50). Os polímeros originários da parede celular de vegetais como a celulose e a

hemicelulose, são susceptíveis a fermentação pela presença de algumas enzimas

glicosídicas como a amilase, pectinase, xilanase, E- xilanosidase, E-D-glucosidade

e E-D-galactosidade (11, 13, 46, 51, 52). Os produtos finais da fermentação

colônica são os ácidos graxos de cadeia curta e a sua deficiência pode ser uma

possível causa da colite ulcerativa.

2.4 – Classificação dos sistemas de liberação de fármacos cólon

específicos

De uma maneira geral são propostos quatro sistemas básicos para a

liberação localizada do fármaco no cólon: os pró-fármacos, os sistemas pH-

dependentes, os sistemas tempo dependentes e os sistemas que são degradados

pela microflora bacteriana (44, 45).

A utilização de pró-fármacos constitui um dos mais estudados

sistemas de liberação de fármacos em nível de cólon. Pró-fármaco é uma

molécula farmacologicamente inativa obtida a partir da formação de ligações

covalentes entre o fármaco e o carreador, que após sofrer uma reação

espontânea ou enzimática, ocasiona a liberação da molécula ativa (Figura 2).

Alguns problemas, como a instabilidade de certas moléculas terapêuticas que

ocorrem no trato gastrointestinal podem ser eliminados com a utilização do pró-

fármaco, uma vez que o princípio ativo será liberado apenas no cólon. Exemplos

de pró-fármacos são os constituídos por azo compostos; degradados graças a

capacidade que algumas bactérias, denominadas de azoredutases, residentes no

cólon, possuem de reduzir os grupamentos nitro e azo liberando assim o fármaco

(41, 46).

Figura 2: Pró-fármaco polimérico contendo o agente

ativo (5-ASA) conjugado covalentemente (41).

Outra maneira de se liberar fármacos de sistemas cólon específicos

é o mecanismo controlado pelo pH. Tal mecanismo baseia-se na diferença

existente entre o pH extremamente ácido do estômago e o pH neutro ou

levemente ácido do intestino grosso. Sistemas com esta característica são

capazes de proteger o fármaco no estômago e liberar rapidamente o fármaco na

parte terminal do intestino delgado e início do cólon (Figura 3). Desta forma, a

liberação dos fármacos no cólon a partir destes sistemas dependerá do tipo de

polímero a ser utilizado, do tempo de trânsito da forma farmacêutica no intestino

delgado e do estado de saúde do paciente, visto que um paciente portador de um

distúrbio inflamatório intestinal severo possui pH do cólon em torno de 1 a 5,

prejudicando assim, a liberação do princípio ativo por este mecanismo (13, 41,

45).

Figura 3: Comportamento de um polímero de liberação em

nível de cólon (A), nos meios ácido (B) e alcalino (C)

(53).

As formas farmacêuticas desenvolvidas para liberar o princípio ativo

no cólon em função do tempo apresentam um período sem liberação de

fármacos, denominado de “lag time”. O cólon, ao contrário do estômago, possui

um tempo médio de trânsito constante, apresentando poucas variações. Para que

um fármaco seja liberado no cólon, a estratégia de tais sistemas é a de proteger o

fármaco do meio gástrico. Neste caso, o “lag time” será o tempo de trânsito

intestinal da boca ao cólon e dependerá, usualmente, da espessura do

revestimento do sistema, do pH, de uma alteração na pressão osmótica, ou até da

ruptura do revestimento pelo intumescimento do núcleo (41).

O último mecanismo capaz de liberar um fármaco de sistemas cólon

específicos é aquele induzido pela microflora bacteriana. A microflora colônica é

capaz de produzir ampla variedade de enzimas, incluindo as azoredutases, várias

glicosidases, estearases, amidases e xilanases, possibilitando a existência de

sistemas cólon específicos. Alguns aspectos têm que ser considerados durante o

desenvolvimento dos sistemas ditos biodegradáveis para liberação em nível de

cólon, tais como: insolubilidade do polímero em água e permeabilidade polimérica

bastante lenta. Estas propriedades tem o objetivo de prevenir a liberação

A B C

prematura do fármaco tendo em vista que a concentração de microrganismos

capazes de degradar tal polímero é baixa (45). Um grande número de

polissacarídeos como a amilose, goma guar, pectina, quitosana, ciclodextrinas e

dextranos têm sido estudados para a preparação de fármacos cólon específicos

(46, 54). Como estes polissacarídeos são geralmente solúveis em água, eles

devem ser submetidos a um tratamento, como por exemplo a reticulação e a

derivação hidrofóbica, para tornarem-se insolúveis (46, 54). Uma outra classe de

polímeros degradados pelas enzimas bacterianas cólon específicas e insolúveis

em água são a xilana, quitosana, pectina, goma guar, inulina, amilose e alginato

(41).

Os sistemas cólon específicos são desenvolvidos para permanecer

intactos no estômago e intestino delgado; ao passar pelo cólon, tal sistema

entrará em contato com as enzimas produzidas pela microflora local, capazes de

degradar o polímero que compõe a forma farmacêutica (Figura 4), liberando

assim o conteúdo do seu núcleo no cólon (41).

Figura 04: Representação esquemática da degradação

enzimática de uma microcápsula cólon induzida

pela microflora colônica.

Degradação

enzimática

2.5 – Xilana

Os avanços científicos relacionados aos polímeros permitiram o

desenvolvimento de várias classes de matérias primas. Algumas propriedades

dos polímeros tais como hidrofila, aspereza e energia de superfície ditam a

biocompatibilidade com os tecidos e o sangue. Desta forma, faz-se da seleção do

polímero, especialmente com relação à biocompatibilidade, o primeiro passo para

a produção de sistemas de liberação de fármacos. O processo de produção

também tem que ser levado em consideração, pois alguns aditivos utilizados

durante a reticulação podem degradar um fármaco (55).

Sistemas cólon específicos induzidos pela microflora necessitam de

polímeros com características especiais que permitam a sua degradação pelas

enzimas oriundas das bactérias pertencentes a microflora natural do cólon (13,

51, 56). Xilana (Figura 5), quitosana, pectina, goma guar, amilose e alginato são

exemplos de tais polímeros (41, 46).

A xilana é um polissacarídeo de vasta aplicabilidade na indústria

farmacêutica (56), Ela é o maior componente da hemicelulose vegetal,

constituindo 15 a 30% da parede celular de vegetais de grande porte

(hardwoods), 7 a 10% de vegetais de pequeno porte (softwoods) e acima de 30%

em plantas sazonais (10, 11, 52, 57).

Ela é o segundo biopolímero mais abundante do reino vegetal, e é utilizada

em diversos segmentos industriais como, por exemplo, na indústria de papéis, na

indústria têxtil e na indústria de alimentos (56, 58-60). Sua abundância na

natureza é comparável a da celulose e a do amido. Ela é encontrada em grande

quantidade, especialmente, no sabugo e talo das espigas de milho; nas cascas

dos grãos e nos caules dos cereais, e nas cascas de aveia. Sua composição

química corresponde a unidades de D-anidroxilose ligada por pontes glicosídicas

E-1,4. Entretanto, dependendo do vegetal do qual esse polissacarídeo é extraído,

pode-se encontrar resíduos de ácido glicurônico e seus derivados e resíduos de

arabinose e xilose, como substituintes em diversos pontos na cadeia principal (10,

58, 59, 61). Trata-se de uma substância insolúvel em água e solúvel em soluções

alcalinas, capaz de sofrer hidrólise enzimática, sendo convertida a xilose por uma

classe de enzimas denominada de xilanases. Tais enzimas são produzidas por

algumas espécies bacterianas (11, 51), existentes no organismo humano e

localizadas em nível de cólon, tornando assim possível a produção de uma forma

farmacêutica de liberação colônica (29, 41, 62). As xilanases estão classificadas

em um grupo de enzimas denominada glicosil hidroxilase 10 e 11,

desempenhando papel importante por serem capazes de degradar materiais

oriundos de vegetais, sendo estes fontes de carbono essenciais para as bactérias

(10).

Figura 5: Estrutura química da xilana (59)

3 – OBJETIVOS

Objetivo Geral

Este trabalho tem como objetivo geral o desenvolvimento de um sistema

microparticulado, preparado a partir de um polímero abundante em todo o reino

vegetal: a xilana.

Objetivos Específicos

- Caracterizar a xilana obtida

- Avaliar as propriedades tecnológicas da xilana obtida e seu potencial na

tecnologia farmacêutica de novos sistemas de liberação de fármacos;

- Produzir micropartículas de xilana pelo método da reticulação interfacial;

- Avaliar a propriedade gastrorresistente da xilana através do

desenvolvimento de um sistema de magnetita e xilana, visando à proteção da

magnetita do meio gástrico;

- Avaliar a influência do meio externo na produção das microcápsulas de

xilana;

4 – ARTIGOS ANEXADOS

4.1 – Artigos publicados

4.1.1 - Preparation of micro and nanoparticles from corn cobs xylan

Publicado no periódico Polymer bulletin, Volume 46, number 5 / June, 2001.

Xilana, uma hemicelulose extraída de sabugo de milho, foi utilizada

para preparar micro e nanopartículas. Inicialmente, foi realizada uma análise

química da xilana extraída. Posteriormente, as partículas foram preparadas pela

técnica da coacervação, baseado na neutralização de uma solução alcalina,

contendo a xilana dissolvida, com uma solução ácida. Foram avaliados a

influencia da concentração polimérica (2,85 a 100mg/ml) e da presença de

tensioativo (0,6 a 1,8%). Neste trabalho foi demonstrado que a neutralização de

uma solução alcalina contendo xilana, com uma solução ácida de HCl ou de ácido

acético, foram capazes de gerar micro e nanopartículas, e que a concentração de

tensioativo influencia tanto na morfologia, quanto no diâmetro de partícula.

4.1.2 – Synthesis and characterization of xylan-coated magnetite

microparticles.

Publicado no periódico International Journal of Pharmaceutics, Volume 334,

Issue 1-2, pages 42-47.

Este artigo avaliou um método para revestir partículas

superparamagnéticas com o intuito de protegê-las da dissolução em meio

gástrico. Inicialmente, as partículas magnéticas foram produzidas por

coprecipitação dos sais de ferro em meio alcalino. Após sua obtenção, as

partículas foram revestidas com xilana pela técnica da reticulação polimérica

interfacial e caracterizadas por difração de raios X, granulometria, análise

macroscópica, análise termogravimétrica e magnometria de amostra vibrante. Os

ensaios de dissolução in vitro, no pH gástrico, foram realizados tanto para as

partículas de magnetita, quanto para as partículas de magnetita revestidas com

xilana. Os resultados da caracterização demonstraram a viabilidade do método de

revestimento, em proteger as partículas magnéticas da dissolução gástrica. Estes

sistemas podem ser promissores para a administração via oral.



4.1.3 - Influence of the lipophilic external phase composition on the

preparation and characterization of xylan microcapsules - A Technical Note.

Publicado no periódico AAPS PharmSciTech, Volume 9, issue 3, pages

814-817.

Diversos polímeros vem sendo amplamente utilizados na área

farmacêutica, com o intuito de desenvolver sistemas de liberação cólon

específicos. A xilana é um polímero natural, normalmente hidrolisado pelas

xilanases presentes no cólon humano. O objetivo deste estudo foi avaliar a

influencia da composição da fase externa lipofílica, na preparação de

microcápsulas de xilana. As microcápsulas foram produzidas por reticulação

polimérica interfacial utilizando três diferentes fases lipofílicas:

clorofórmio/cilohexano, óleo de soja e triglicerídios de cadeia média. As

micropartículas obtidas foram caracterizadas quanto ao diâmetro médio, pH e

aspecto visual e microscópico. Os resultados demonstraram que as

microcápsulas de xilana podem ser obtidas utilizando diferentes fases lipofílicas.

4.2 – Artigo Submetido para publicação

4.2.1 - Xylan from corn cobs, a promising polymer for drug delivery:

Production and characterization

Submetido ao periódico Biorresource Technology.

Muitos autores têm relatado diversos efeitos benéficos atribuídos a

xilana, como a ação inibitória sobre atividade mutagênica, efeitos antiflogisticos,

poucos estudos foram realizados, visando um estudo sistemático sobre as

propriedades tecnológicas deste polímero. As amostras da xilana foram extraídas

seguindo um protocolo com diversas etapas e o pó obtido foi analisado por

espectroscopia no infravermelho e caracterizado com relação ao diâmetro de

partícula, densidade, índice de compressibilidade, fator de Hausner e ângulo de

repouso. O resultado obtido com a espectroscopia no infravermelho mostrou-se

eficaz para avaliar a conformação estrutural da xilana. Os resultados tecnológicos

demonstraram que a xilana obtida pode ser definida como um material de baixa

densidade e de fluxo ruim.

Xylan from corn cobs, a promising polymer for drug delivery:

Production and characterization.

Acarília Eduardo da Silva

, Elquio Eleamen Oliveira

1,2

, Toshiyuki Nagashima

Júnior

, Monique Christine Salgado Gomes

, Larissa Muratori Aguiar

, Henrique

Rodrigues Marcelino

, Ivonete Batista de Araújo

, Anselmo Gomes de Oliveira

and Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito

¹ Laboratório de Sistemas Dispersos (LASID), Departamento de Farmácia,

Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal – RN

² Centro de Ciências Biológicas e Sociais Aplicadas (CCBSA), Universidade

Estadual da Paraíba, João Pessoa - PB

Departamento de Fármacos e Medicamentos, Faculdade de Ciências

Farmacêuticas, UNESP, Rodovia Araraquara - Jaú km 01, 14801-902 Araraquara

– SP - Brazil

* Corresponding author: E. Sócrates Tabosa do Egito, PhD.

UFRN – CCS – Departamento de Farmácia

Rua Praia de Areia Branca, 8948.

CEP: 59094-450

Phone: +55 84 94 31 88 16

Fax: + 55 84 32 15 43 55

E-mail address: [email protected]

ABSTRACT

Although many authors have reported several beneficial effects attributed to xylan,

such as inhibitory action on mutagenicity activity, antiphlogistic effects, and

mitogenic and comitogenic activities, few papers have investigated a systematic

study on the technological properties of this polymer. The water-insoluble xylan

samples were extracted from corn cobs following several steps. The obtained

powered sample was analyzed by infrared spectroscopy and characterized

regarding their particle size, bulk and tap densities, compressibility index,

compactability, Hausner ratio, and angle of repose. According to the results,

infrared spectroscopy was shown to be able to evaluate the xylan structural

conformation. In addition, rheological data demonstrated that xylan powder

obtained from corn cobs may be characterized as a material with low density and

very cohesive flow properties.

Key words: xylan; biopolymer; Fourier transform infrared; flow properties;

bioresource.

1. Introduction

Xylan is the second most abundant biopolymer in the plant kingdom

(Ebringerova and Hromadkova, 1999; Garcia et al., 2000). It is not only the most

common hemicellulose but also the major non-cellulosic cell wall polysaccharide of

angiosperms, grasses, and cereals, where it occurs in many different compositions

and structures. Its main chain is constituted of D-xylopyranose units in the

backbone linked through 1 ĺ 4 glycosidic bonds. The majority of D-xylans have

other sugars in side chains, such as 4-O-methyl-D-glucuronic acid, O-acetyl-L-

arabinose, L-arabinose, and D-glucuronic acid (Ebringerova and Hromadkova,

1999; Garcia et al., 2000).

Corn cobs contain a considerable amount of xylan-type hemicelluloses,

which were recognized as a satisfactory source of xylose by early studies (Ai et

al., 2005; Collins et al., 2005). The corn cob xylan can be characterized by two

different structural types. One is a low-branched arabinoglucuronoxylan, which is

mostly water-insoluble (wis-X), and the second is a highly branched water soluble

heteroxylan (ws-X) (Hromadkova et al. 1999).

In previous papers, the xylan isolated from corn cobs has been shown to be

applicable as an additive in papermaking and textile printing, as well as in the

pharmaceutical industry (Hromadkova, 1999). Several beneficial effects

associated to xylans have been reported by many authors. For instance, inhibitory

action on mutagenicity activity and heating seems to increase the detoxification

ability of dietary fibers, antiphlogistic effects, and both mitogenic and comitogenic

activities (Ebringerova and Hromadkova, 1997; Ebringerova et al., 1998;

Ebringerova et al.1995; Ebringerova et al. 2002; Kayserilioglu et al., 2003). An

important characteristic of wis-X is its ability to remain intact in the physiological

stomach environment and small intestine. This property, together with the

presence of specific enzymes for colon biodegradability, makes this copolymer a

suitable raw material for the medical field, especially as a colon-specific drug

carrier (Ebringerova and Heinze, 2000; Rubinstein, 1995; Silva et al., 2007; Sinha

and kumria, 2001).. Nevertheless, only a few papers have investigated the

properties of this polymer and the influence of such characteristics on the

application of xylan in the pharmaceutical field.

The aim of the present work was to extract the structural wis-X xylan-type

from corn cobs. In addition, an analytical method to identify the extracted xylan

was proposed. The pharmaceutical properties of this polymer were also

characterized.

2. Methods

2.1. Materials

Chloroform, cyclohexane, ethanol, polysorbate

20, polysorbate

80, and

sodium hydroxide were purchased from Vetec Chemical (Brazil); terephthaloyl

chloride, acetic acid, methanol, and isopropanol were purchased from Sigma

Chemical Co. (USA). Xylan samples were obtained after extraction from corn cobs

in our laboratory.

2.2. Xylan extraction

The polymer was extracted from corn cobs following the technique

described by Garcia et al. (2000) with some modifications. After grinding, the dried

corn cobs were dispersed in water under stirring for 24h. Then, the sample was

treated with 1.3% (v/v) sodium hypochlorite in order to remove impurities.

Afterwards, an alkaline extraction was carried out by using 4% (v/v) sodium

hydroxide solution. The extract was neutralized with acetic acid, and xylan was

separated by settling down after methanol addition. Subsequently, several

washing steps were performed by using methanol and isopropanol. Finally, the

sample was filtered and dried at 50°C.

2.3. Fourier transforms infrared FTIR spectroscopy.

The powered samples were analyzed by infrared spectroscopy measured in

KBr translucent pellets using a Thermo Nicolet Nexus 470 FTIR

spectrophotometer.

2.4. Morphology and particle size analysis

Morphology analysis of xylan powder was conducted by microscopy on a

scanning electron microscope (XL 30 ESEM, Philips, The Netherlands).

The frequency of the size distribution and mean particle diameter of xylan

were analyzed using a laser light scattering particle size analyzer (Cilas, 920L -

France). The technique is based on the principle of Fraunhofer diffraction to

determine the particle size of diluted suspensions. Samples were pretreated using

a dispersing agent (sodium hexametaphosphate) to inhibit flocculation and then

dispersed and homogenized (Silva et. Al., 2007).

2.5. Flow properties

2.5.1. Powder Densities

Samples (n = 3) of 2g of xylan were placed into a 25mL glass graduated

cylinder and their volumes were measured. Then, the graduated cylinder was fixed

to a mountain plate autotap apparatus (Varian Inc., USA) and run for 1250 taps.

The volume (V) and number of taps were recorded after 10, 500 and 1250 taps.

The bulk density (ȡbul) was calculated as the ratio of the net weight (m) and the

initial volume powder (V

). The tap density (ȡtap) was calculated as the ratio of the

net weight (m) and the final volume powder (V

1250

), as illustrated in Equations (1)

and (2) below (Foster and Leatherman, 1995).

bul

(1)

1250

tap

(2)

2.5.2. Compressibility index and Hausner ratio

The compressibility index and the Hausner ratio were calculated using

Equations (3) and (4).

100u



tap

bultap

(3)

bulk

tap

(4)

2.5.3. Angle of repose

The samples (n=3) of xylan were sifted through a glass funnel with 8 mm in

diameter. A constant distance of 7cm was maintained between the funnel and the

base for all analyses. The powder was allowed to flow through the funnel onto the

base, forming a cone-shaped powder heap. A graduated ruler was used to

measure the height of the powder cone and the diameter of the circle. The angle

of repose was measured using the height and the radius of the cone to calculate

its tangent (Foster and Leatherman, 1995).

3. Results and discussion

3.1. Extraction process

Since agricultural waste is annually generated on a massive scale, xylan

extracted from corn cobs may be considered as a potential resource of raw

material for the pharmaceutical industry. The most abundant sources of xylans

include many agricultural crops such as straw, sorghum, sugar cane, corn stalks

and cobs, and hulls and husks from starch production, as well as forest and

pulping waste products from hardwoods.

The process of solubilization of the xylan polymer with sodium hydroxide

solution followed by the polymer precipitation by methanol provided yield around

11 ± 1.4% (n = 3), which is a satisfactory value when compared with those of

classical procedures previously related ( Ebringerova et al., 1998; Ebringerova et

al., 2002; Hromadkova et al., 1999). The obtained sample showed to be a

yellowish fine powder. This characteristic, in addition to the capability that xylan

presents to undergo a specific colon biodegradability (Rubinstein, 1995), suggests

the feasibility of this polymer as an excipient for solid dosage form to produce

targeted drug delivery.

3.2. Fourier transforms infrared spectroscopy

The xylan infrared spectrum (Figure 1) revealed a broad absorption band at

3405 cm

¹ that can be attributed to the OH stretching associated to polar groups

linked through intra- and intermolecular hydrogen bonding (Sun et al., 2005b).

Normally, this band occurs as a result of the association between the polymers

and its intensity is influenced by the polymer concentration present in the analyzed

sample. Furthermore, not only the absorption band at 3405 cm

¹ but also the band

at 1160 cm

¹ is characteristic of glycosidic groups, the latter being assigned to CC

and COC stretching vibrations in hemicelluloses (Sun et al., 1998; Xu et al, 2004).

Additionally, a band at 2920 cm

¹ was detected and is indicative of CH stretching

vibrations due to CH

and CH

groups. A sharp band at 1635 cm

¹ was also

detected and is related to HOH stretching, which occurs mainly in the amorphous

state and crystalline spectra measured in KBr, and belongs to the absorbed water

(Kacurakova et al., 1998). According to previous studies, the absorption band

observed at 1637 cm

¹ has been attributed to hydration water present in xylan-type

polysaccharides (Kacurakova et al., 1998). A band due to CH

stretching

vibrations was observed near 1460cm

¹. Moreover, an absorption band near 1375

¹ was detected and it is due to the CH bending vibration present in cellulose

and hemicellulose chemical structures (Sun et al., 1998). The prominent band at

1044 cm

¹ is also associated to hemicelluloses and is attributed to the C-OH

bending. Finally, a sharp band at 897 cm

¹, which is typical of ȕ-glycosidic linkages

between the sugar units in hemicelluloses, was detected in the anomeric region

(Sun et al., 2005a) (Fig. 3). The infrared spectroscopy was shown to be able to

identify the main organic functions and chemical bonds present in the main and

side chains of corn cob xylan. Therefore, such analytical method may be

considered a useful and suitable tool for the characterization of xylan.

3.3. Morphology and particle size analysis

Figure 2 shows the scanning electron photomicrograph of the xylan

extracted from corn cobs. As can be seen, the xylan powder consists of a mixture

of aggregated and non-aggregated particles with irregular morphology, a spherical

shape, and a rough surface.

Laser diffraction was employed to analyze the size distribution of xylan

(Figure 3). The mean diameter was calculated by “The Particle Expert” software

from Cilas equipment, and consisted of the De Brouckere mean diameter (Silva et

al., 2007). The mean particle size of the xylan was found to be 30.53 ± 1.5 μm. It

was also determined that about 90%, 50%, and 10% of the sample was smaller

than 65.39 ± 1.76, 23.34 ± 1.2, and 7.68 ± 0.54 μm, respectively. Figure 3 shows

that the particle size of the xylan was uniformly distributed around the average

value with a unimodal distribution.

The span index was used to analyze the polydispersity in the particle size

distribution. It is defined as (D90 – D10) / D50, where D10, D50, and D90 are the

respective particle sizes at 10, 50, and 90% cumulative percentage undersize. The

span index of xylan particles was 2.47, indicating a low polydispersity for this

material.

Properties such as particle size and morphology are important factors in

designing composite materials for medical purposes, such as biomedical implants,

ceramics, and pharmaceutical tablets. For solid dosage forms, it is well known

(Narayan and Hancock, 2005) that the particle properties of excipients and drug

compounds affect their brittle-ductile transition characteristics, packing behavior,

and tableting performance. The characteristics seen in the morphology and size of

xylan particles are attributed to manufacturing conditions employed. However, it is

expected that the morphology of the particles will not only affect the bulk density

and moisture levels, but it can also influence the rehydration characteristics and

volatile losses (Foster and Leatherman, 1995).

3.4. Flow properties

Tapped bulk density, or simply tapped density, is the maximum packing

density of a powder achieved under the influence of well-defined, externally

applied forces. The minimum packed volume thus achieved depends on a number

of factors including particle size distribution, true density, particle shape, and

cohesiveness due to surface forces including moisture. Therefore, the tap density

of a material can be used to predict both its flow properties and its compressibility.

On the other hand, the Hausner ratio (Hausner, 1967) and the

compressibility index (Carr, 1995), which are measures of interparticle friction and

the potential powder arch or bridge strength and stability, respectively, have been

widely used to estimate the flow properties of powders. According to Wells, a

Hausner ratio value of less than 1.20 is indicative of good flowability of the

material, whereas a value of 1.5 or higher suggests a poor flow displayed by the

material (Wells, 1988). The compressibility index is also called the Carr index.

According to Carr (1995), a value between 5 and 10, 12 and 16, 18 and 21, and 23

and 28 indicates excellent, good, fair, and poor flow properties of the material,

respectively. The Hausner ratio and Carr's index values obtained for xylan are

listed in Table 1 and suggest that xylan presents extremely poor flow properties.

The higher Hausner ratio and the Carr index values of xylan were expected

because of its irregular and rough structure, which facilitates entanglements

between particles, and consequently, displays poor flow properties (Kumar et al.,

2002; Nunthannid et al., 2004).

Although the Hausner ratio and compressibility index have been extensively

used in preliminary evaluation of the flow behavior of particulate systems, they are

presented as indirect measurements. Therefore, other methods have been

frequently applied, as can be seen in the literature. Such methods tend to reach a

higher fidelity among the results and the powder technological characteristics

since they are known as rheological dynamic measurements. The angle of repose,

which evaluates the flowability of powders through an orifice onto a flat surface, is

an example of direct measurement (Foster and Leatehrman, 1995).

When a free-flowing powder or granulate material is passed through an

orifice onto a flat surface, a cone-shaped pile of the material is formed. The angle

of repose is determined by the internal angle between the surface of the pile and

the horizontal surface. By the observation of the angle of repose, it is possible to

verify the flowability of particulate materials since angles of repose higher than 30°

are typical of fair flowing to very cohesive powders (Foster and Leatehrman,

1995).

According to the mean angle of repose determined for the xylan particles

(40.70°), it may be concluded that the powder has a cohesive flow behavior. This

is due to the small and irregular shape of the sample obtained in this study. The

fine particles of xylan, having high surface-to-mass ratios, are more cohesive than

coarser particles; hence, they are more influenced by gravitational force. In

addition, it is generally believed that the flowability of powders decreases as the

shapes of particles become more irregular.

4. Conclusion

The main purpose of this work was to obtain and characterize xylan powder

from corn cobs. Shape and morphology, size distribution, densities, compressibility

index, Hausner ratio, and angle of repose of the powder were investigated,

resulting in useful information for medical and pharmaceutical applications of this

polymer. Fourier transform infrared spectroscopy was found to be an eligible

technique to identify the xylan polymer. The xylan powder was characterized as a

material with low density and poor and non-free flow. Those properties may

provide relevant information and guidelines for processes which require the

knowledge of the flow properties of a xylan powder, particularly for that obtained

from corn cobs.

In fact, although xylan powder presented unfavorable properties for its

application in solid dosage form, this polymer has been shown as a promising

material for the development of colon-specific delivery systems. Kayserioglu et al.

(2003) showed that xylan can be used as an additive to produce biodegradable

films. Silva et al (2007) and Nagashima et al. (2008) developed xylan-based a

microparticulate system with applications for image analyses and for treatment of

Crohn’s disease, respectively.

ACKNOWLEDGEMENTS

The authors are grateful to BNB, CNPq, and Capes for the financial support,

CTPETRO-INFRA I and FINEP/LIEM for the SEM analyses; Professor Dr. Luiz

Alberto Lira Soares for the contribution of the mechanical characterization, and for

the Department of Chemistry of UFRN for FTIR analyses. The authors are also

grateful to Glenn Hawes, M.Ed., The University of Georgia, for editing this

manuscript.

FIGURE CAPTIONS

Figure 1 - FT-IR spectrum of xylan powder extracted from corn cobs.

Figure 2 - SEM photomicrograph of xylan powder after extraction from corn cobs.

Figure 3 – Size distribution of xylan powder extracted from corn cobs.

TABLE

Table 1 - Rheological properties of xylan powder extracted from corn cobs

Property Value (±standard deviation )

Bulk density 0.1336(±0.0029) g/ml

Tap density 0.2256(±0.0059) g/ml

Compressibility index 40.77(±0.0035) %

Hausner ratio 1.68(±0.01)

Compactability 32.6(±0.1) mL

Angle of repose 40.70(±3.2318)º

extrapolating the values to 100mL

Figure 1

Figure 2

Figure 3

5 – COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES

A possibilidade de dar continuidade à formação superior com uma

visão multidisciplinar foi bem recebida e muito proveitosa. A oferta de orientadores

com perfil nas diversas áreas do conhecimento permite ao aluno de pós-

graduação a condição de escolher se este deseja seguir a mesma linha de

pesquisa, iniciada no mestrado, ou buscar novos rumos que possam

complementar e ampliar a sua formação.

Participo das pesquisas científicas utilizando a xilana desde o

segundo período da minha graduação, quando ingressei no LASID e comecei a

colaborar no desenvolvimento das micropartículas de xilana, que na época era

obtida por coacervação. Durante este período de iniciação científica, o LASID era

um laboratório que contava com pouco recurso financeiro, porém, a falta de

recurso financeiro nunca foi obstáculo para impedir o desenvolvimento científico.

No início do meu mestrado em Ciências Farmacêuticas, decidimos confeccionar

as micropartículas pelo método da reticulação polimérica interfacial, dando início a

esta nova etapa deste projeto, que ao longo destes anos tem dado inúmeros bons

resultados do ponto de vista de publicações e formação acadêmica de

estudantes, que assim como eu, tiveram oportunidade de iniciação científica,

mestrado e doutorado.

A realização do meu Mestrado e Doutorado se insere neste

processo que também incluiu o surgimento de algumas dificuldades como

obtenção de reagentes, implementação de metodologias e acesso a

equipamentos para caracterização dos nossos sistemas.

Ao longo do percurso, os obstáculos foram sendo superados,

permitindo o alcance dos objetivos e o estabelecimento de conclusões:

1. A xilana, por ser oriunda de um processo extrativo, possuía

variações significativas, no tocante a suas características físico-

químicas. Em virtude dessas variações, foram fixadas as

variáveis do processo assegurando as características da xilana

obtida entre os lotes. A xilana obtida foi então caracterizada.

2. Um outro objetivo encontrado para a obtenção das

microcápsulas de xilana por reticulação interfacial, foi adaptar a

metodologia proposta por Levy, 1990, visto que em sua

publicação as microcápsulas eram produzidas com Amido. Fato

este que nos obrigou a testar as variáveis do processo para a

obtenção de um sistema mais uniforme

3. Dada a tendência mundial da redução da utilização de solventes

orgânicos, foram avaliadas três composições diferentes para a

fase externa e avaliar a sua influência.

4. Incorporar um fármaco nas microcápsulas e avaliar a sua

influência sobre as características das microcápsulas.

Para atingir os objetivos deste trabalho, o qual estou engajado desde

o ano de 1998, foram desenvolvidas diversas atividades, as quais resultaram em

diversas parcerias científicas, e na produção de quatro artigos científicos,

publicados em periódicos internacionais, alem de outros três artigos em redação.

O meu primeiro artigo, publicado no Polymer Bulletin durante a

realização do meu Mestrado em Ciências Farmacêuticas, despertou o interesse

internacional, sendo citado seis vezes, das quais, três foram feitas por Anna

Ebringerova, uma das pesquisadoras que mais publica artigos científicos

utilizando a xilana extraída de sabugos de milho. Além do interesse apresentado

por Anna Ebringerova, pesquisadora sênior do Instituto de Química Localizado na

cidade de Bratislava

/Eslováquia, esta pesquisadora concentra as suas pesquisas

na aplicação de polissacarídeos vegetais na industria alimentícia farmacêutica,

cosmética entre outras. Este artigo despertou interesse também em Thomas

Heinze, um pesquisador de renome internacional, que publicou vinte e seis artigos

sobre polissacarídeos somente no ano de 2008, pesquisador do centro de

excelência na pesquisa de polissacarídeos, localizado na Universidade Friedrich

Schiller/Alemanha.

Ter o artigo citado por tais pesquisadores confirma a relevância do

tema, que já gerou duas dissertações de Mestrado e uma tese de Doutorado e

cuja pesquisa científica ainda se encontra no início, o que nos motiva cada vez

mais a buscar o conhecimento científico sobre o tema e desenvolver uma

formulação farmacêutica com uma matéria prima até então desconhecida na área

farmacêutica.

Outro artigo que despertou o interesse internacional foi o artigo fruto

da cooperação com a equipe de sistemas magnéticos do LASID, publicado no

International Journal of Pharmaceutics. Este artigo foi citado tanto no tocante à

produção de partículas magnéticas quanto poliméricas.

A publicação do terceiro artigo no AAPS PharmSciTech, é para mim

a consolidação da importância no tema, onde a aplicabilidade da xilana na área

farmacêutica é ainda inicial, possuindo apenas seis artigos vinculados ao

indexador Web of Science, quando o tema pesquisado foi “xylan and

microparticles” e “xylan and nanoparticles”.

Todo esse reconhecimento internacional e a falta de informação

sobre as propriedades tecnológicas da xilana aplicada na tecnologia farmacêutica

e impulsionada pela sua potencial aplicabilidade, resultaram na confecção do

artigo submetido ao periódico Bioresource Technology.

Atualmente, a Equipe de Sistemas de Liberação Cólon Específica

que eu coordeno, conta com outro doutorando, uma mestranda e três alunos de

iniciação científica, que realizam suas pesquisas científicas, dando continuidade

ao tema, que foi iniciado na Universidade Federal do Rio Grande do Norte e

adquiriu impacto mundial.

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ABSTRACT

Micro and nanoparticulate systems as drug delivery carriers have

achieved successful therapeutic use by enhancing efficacy and reducing toxicity of

potent drugs. The improvement of pharmaceutical grade polymers has allowed the

development of such therapeutic systems. Microencapsulation is a process in

which very thin coatings of inert natural or synthetic polymeric materials are

deposited around microsized particles of solids or around droplets. Products thus

formed are known as microparticles. Xylan is a natural polymer abundantly found

in nature. It is the most common hemicellulose, representing more than 60% of the

polysaccharides existing in the cell walls of corn cobs, and is normally degraded

by the bacterial enzymes present in the colon of the human body. Therefore, this

polymer is an eligible material to produce colon-specific drug carriers.

The aim of this study was to evaluate the technological potential of

xylan for the development of colon delivery systems for the treatment of

inflammatory bowel diseases. First, coacervation was evaluated as a feasible

method to produce xylan microcapsules. Afterwards, interfacial cross-linking

polymerization was studied as a method to produce microcapsules with hydrophilic

core. Additionally, magnetic xylan-coated microcapsules were prepared in order to

investigate the ability of producing gastroresistant systems. Besides, the influence

of the external phase composition on the production and mean diameter of

microcapsules produced by interfacial cross-linking polymerization was

investigated. Also, technological properties of xylan were determined in order to

predict its possible application in other pharmaceutical dosage forms.

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