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PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
FENOTEROL E SALBUTAMOL VIA INALATÓRIA EM CÃES:
ASPECTOS CLÍNICO, LABORATORIAL E ELETROCARDIOGRÁFICO
ROSILENE MARTINS VIEL
Dissertação apresentada a Pró-Reitoria de
Pesquisa e Pós-Graduação, Universidade do
Oeste Paulista, como parte dos requisitos para
obtenção do título de Mestre em Ciência
Animal.
Área de Concentração: Fisiopatologia Animal
Orientadora. Profª. Dra. Rosa Maria Barilli
Nogueira
Presidente Prudente – SP
2009
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PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
FENOTEROL E SALBUTAMOL VIA INALATÓRIA EM CÃES:
ASPECTOS CLÍNICO, LABORATORIAL E ELETROCARDIOGRÁFICO
ROSILENE MARTINS VIEL
Presidente Prudente – SP
2009
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CHA CATALOGRÁFICA
636.708 9 Viel, Rosilene Martins.
V659f Fenoterol e Salbutamol via inalatória em cães:
aspectos clínico, laboratorial e eletrocardiográfico
/ Rosilene Martins Viel. – Presidente Prudente,
2009.
28 f.
Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) –
Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE:
Presidente Prudente – SP, 2009.
Bibliografia
1. Fenoterol. 2. Salbutamol. 3. Inalação. 4.
Cão. I. Título.
ROSILENE MARTINS VIEL
FENOTEROL E SALBUTAMOL VIA INALATÓRIA EM CÃES:
ASPECTOS CLÍNICO, LABORATORIAL E ELETROCARDIOGRÁFICO
Dissertação apresentada a Pró-Reitoria de
Pesquisa e Pós-Graduação, Universidade
do Oeste Paulista, como parte dos
requisitos para obtenção do título de Mestre
em Ciência Animal.
Presidente Prudente, 22 de junho 2009.
BANCA EXAMINADORA
____________________________________
Profa. Dra. Rosa Maria Barilli Nogueira
Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE
Presidente Prudente - SP
____________________________________
Profa. Dra. Cecília Braga Laposy
Universidade do Oeste Paulista – UNOESTE
Presidente Prudente - SP
____________________________________
Profa. Dra. Eunice Akemi Kitamura
Universidade Estadual do Centro Oeste – Unicentro
Guarapuava - PR
DEDICATÓRIA
Primeiramente a Deus, pois sem ele nada é possível.
Dedico este trabalho aos meus pais pelo incentivo a minha vida
acadêmica, em especial a minha mãe Benedita(in memorian) verdadeiramente a
maior mestra que tive.
Ás minhas filhas Ana Claudia e Ana Carolina pelos estímulos que
me impulsionaram a buscar vida nova a cada dia, por terem aceito
se privar de minha companhia pelos estudos, concedendo a mim a
oportunidade de me realizar ainda mais.
Ao meu esposo e amigo Oswaldo, sempre presente, apoiando-me e
incentivando-me, dispensando paciência e compreensão ao longo do curso e
pesquisa, ter acreditado nos meus sonhos e ainda mais, por ter me ajudado a
torná-los realidade.
Essa vitória também vos pertence!
AGRADECIMENTOS
A professora, orientadora, amiga Dr.ª Rosa Maria Barilli Nogueira,
pela atenção,dedicação,carinho, paciência ,no desenvolvimento deste trabalho.
A verdadeira sabedoria consiste na simplicidade!
Aos meus colegas do Departamento de Farmacologia da
UNOESTE, professora Cristiane Ruiz Martinez Pegoraro e o professor ,Fabio
Antonio Duarte de Souza, pela compreensão durante as ausências necessárias.
A Médica Veterinária e acadêmica deste mestrado Vanessa M.
Kaneko, pelo companheirismo no cumprimento das atividades práticas realizadas.
Á todos os funcionários, residentes, professores do Hospital
Veterinário da UNOESTE, pela ajuda e incentivo em todos os momentos.
Aos amigos de turma, em especial Rosangêla Cristóvão, Sergio da
Silva e Flávia Lelis, pelo companheirismo e momentos alegres compartilhados.
Á todos que direta ou indiretamente colaboraram para a realização
deste trabalho, em mais uma etapa importante de minha vida.
“O caminho da sabedoria é não ter medo de errar.”
Paulo Coelho
RESUMO
Fenoterol e Salbutamol via inalatória em cães: aspectos clínico, laboratorial e
eletrocardiográfico
Salbutamol e fenoterol são agonistas β
2
adrenérgicos de curta duração,
com papel importante no tratamento das doenças respiratórias devido ao seu
excelente efeito broncodilatador. O presente estudo teve como objetivo avaliar por
meio de exame físico, laboratorial e eletrocardiográfico os efeitos destes fármacos
administrados por via inalatória em cães. Doze cães foram distribuídos em dois
grupos com seis em cada sendo: grupo FE (fenoterol) recebeu fenoterol via
inalatória, na dose de 2 gotas/5Kg de peso vivo, diluídas em solução de cloreto de
sódio 0,9% e administrados por meio do aparelho de inalação; grupo SA
(salbutamol) tratado com salbutamol, por meio de dosador de aerossol, na dose de
100g. Foram avaliados quatro diferentes momentos, sendo considerado MC
(momento controle) antes da administração dos fármacos, M30, M2 e M6, onde as
avaliações foram realizadas com 30 minutos, 2 horas e 6 horas após administração
dos fármacos respectivamente. Foram aferidas temperatura retal(TR), freqüência
cardíaca (FC), freqüência respiratória (FR), pressão arterial sistólica (PAS),
avaliados a hemogasometria e eletrocardiograma. O fenoterol e salbutamol
causaram discreta estimulação cardíaca, sendo estatisticamente significativo para
os animais do grupo SA 2 horas após a sua administração comparado ao
momento controle. Tremores foram observados com maior predominância nos
animais do grupo SA. Diminuição da pressão arterial sistólica e aumento da
freqüência respiratória foram observados nos dois grupos, e não houve alteração
significativa da temperatura retal, dos valores da hemogasometria e
eletrocardiograma em ambos os grupos. Conclui-se que o fenoterol provoca menor
efeitos colaterais de estimulação cardíaca e tremores comparados ao salbutamol
sendo desta forma um fármaco mais seguro.
Palavras-chave: Fenoterol; Salbutamol; Inalação; Cão
ABSTRACT
Fenoterol and Salbutamol inalatory road in dogs: clinical, laboratorial and
eletrocardiograpy aspects
Salbutamol and fenoterol are agonists β2 adrenergic of short duration,
with important paper in the treatment of the breathing diseases due to excellent effect
bronchodilator. The study had as objective evaluates through physical exam,
laboratorial and electrocardiography the effects of the fenoterol and salbutamol for
road inalatory in dogs. Twelve dogs were distributed in 2 groups being: group FE
(fenoterol) it received fenoterol through inalatory, in the dose of 2droups/5Kg of alive
weight diluted in solution of chloride of sodium 0,9% and administered by road
inalatory through the inhalation apparel; group SA (salbutamol) treaty with
salbutamol, through aerosol dosador, in the dose of 100 micrograms. They were
appraised four different moments, being considered MC (moment controls) before the
administration of the drug, M30, M2 and M6, where the evaluations were
accomplished respectively with 30 minutes, 2 hours and 6 hours after administration
of the drugs. They were checked temperature (T), heart frequency (FC), breathing
frequency (f), systolic blood pressure (PAS), appraised the gasometry and
electrocardiogram. The fenoterol and salbutamol caused discreet heart stimulation,
being significant for the animals of the group SA two hours after the administration of
the drug compared a moment controls. Tremors were observed with larger
predominance in the animals of the group SA. Decrease of the systolic blood
pressure and increase of the breathing frequency were observed in the two groups,
and there were not significant alteration of the temperature, gasometry and
electrocardiogram for both groups. Was ended that the fenoterol provokes smaller
side effects of heart stimulation and tremors compared to the salbutamol being this
way a safer drug.
Keywords: Fenoterol; Salbutamol; Inhalation; Dog
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DA LITERATURA....................................................10
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................12
2 ARTIGO CIENTÍFICO..........................................................................................15
10
1 INTRODUÇÃO E REVISÃO DA LITERATURA
Os agonistas ß
2
-adrenérgicos seletivos, com propriedades
farmacológicas tem indicações terapêuticas para o tratamento prolongado das
doenças obstrutivas das vias aéreas, e no tratamento do broncoespasmo
agudo, sendo administrado por via oral ou por inalação, para alívio desses
sintomas (ROTTA et al., 2007).
Segundo Clark e Liptworh (1997) a administração de
broncodilatadores sob a forma inalatória tem sido reconhecida como a
principal forma de tratamento das exacerbações agudas da asma, devido à
sua ótima biodisponibilidade, pela deposição direta da substância no seu sítio
de ação na via aérea, com menos efeitos colaterais sistêmicos.
Quando administrado pela via inalatória provoca broncodilatação
imediata com menos efeito colateral sistêmico de estimulação cardíaca. Isso é
decorrente da ação destas substâncias sobre os receptores ß
2
-adrenérgicos,
existentes em pequena proporção no miocárdio (EMILIEN; MALOTEAUX,
1998), e pela diminuição da resistência vascular. Em animais é utilizado para o
alivio dos sinais clinicos e sintomas provocado por alterações no trato
respiratório.
A administração dos β
2
-agonistas de ação curta como o fenoterol
provoca uma broncodilatação imediata e o efeito persiste por cerca de 4 a 6
horas (BRADLEY, 2006). Com relação ao salbutamol, este efeito
broncodilatador é significativo nos primeiros 5 minutos e persiste por cerca de
4 a 6 horas (RUBIN et al., 2006).
A aerossolterapia ou inalação de uma substância
medicamentosa é um método de administração direta, apropriado no
tratamento das doenças do sistema respiratório (BRAIAN; VALBERG, 1979).
Como os fármacos são depositadas diretamente no trato respiratório, essa
técnica permite uma dosagem menor, além de ter rápida ação e diminuir a
incidência de efeitos colaterais da toxicidade sistêmica (SILVA et al., 2001).
O músculo liso das vias aéreas não apresenta inervação
11
adrenérgica direta. A broncodilatação adrenérgica e outros efeitos ß
adrenérgicos na asma são mediados via estimulação de β-receptores pelas
catecolaminas circulantes (PALMER, 2006).
Os receptores adrenérgicos são membros da superfamília de
receptores cujo sinal para o interior da célula ocorre via proteínas G. Os
receptores de proteínas G compõem uma família de proteínas
farmacologicamente importante, com aproximadamente 450 genes
identificados até o momento (KUME; HALL; WASHABALLL, 1994).
Esses receptores dividem-se em três grupos, denominados α
1
, α
2
e β, enquanto que os receptores beta dividem-se em três subgrupos distintos
β
1
, β
2
e β
3
. Basicamente todas as células humanas nucleadas expressam
receptores beta adrenérgicos. Os β-receptores encontrados nos pulmões de
humanos são predominantemente do tipo β
2
(70%), sendo encontrados na
superfície muscular, epitélio, glândulas serosas e mucosas, pneumócitos,
fibroblastos e músculo liso vascular, enquanto que os β
1
(30%) encontram-se
nas paredes alveolares (BARNES, 2001).
Nos brônquios de pacientes asmáticos os beta receptores são
também encontrados nos macrófagos, e em uma variedade de células
recrutadas durante o processo inflamatório incluindo linfócitos T, neutrófilos,
monócitos, eosinófilos e mastócitos (KLEINE, 1994).
Segundo Grossman (1994) a função dos β-receptores no pulmão
é regulada por vários mecanismos que afetam o controle do tônus da
musculatura lisa peribrônquica e outras importantes respostas da asma. Os
mecanismos regulatórios podem ser desencadeados por vários estímulos,
incluindo a exposição aos β-agonistas por vias que somente agora começam
a ser entendidas. A variação genética na estrutura dos β-receptores importa
em vários efeitos fisiológicos que incluem a expressão dos vários fenótipos da
asma, a responsividade brônquica, a resposta inicial aos β-agonistas, bem
como anafilaxia.
Os β
2
-agonistas são substâncias broncodilatadoras que ativam
diretamente os receptores β
2
das células da musculatura lisa das vias aéreas.
A ligação dos β
2
-agonistas aos β-receptores causa a ativação da proteína
12
estimuladora G, designada Gs. O acoplamento dos β
2
-agonistas ocorre com
os elementos transmembrana da terceira, quinta e sexta alças extracelulares
do receptor. Ocorre uma mudança conformacional que altera a face
intracelular do receptor, que reduz a afinidade da subunidade a da proteína G
para a guanosina difosfato (GDP) (PALMER, 2006).
Os broncodilatadores são as substâncias mais importantes no
tratamento da asma aguda e na profilaxia da asma induzida por esforço.
Embora a broncodilatação seja sua principal ação, há evidências de que os β-
agonistas apresentem uma ação antiinflamatória decorrente da supressão da
ativação dos leucotrienos e histamina pelos mastócitos (SYLVESTER, 2004).
De acordo com Seale (1988), ativam também a função
mucociliar, estimulam a secreção de surfactante pelas células alveolares tipo
II, diminui a permeabilidade capilar e podem inibir a fosfolipase A2. Inibe no
músculo liso das vias aéreas a liberação de acetilcolina pré juncional de
neurônios parassimpáticos. Promovem também a estimulação da secreção de
íons cloro através da membrana apical das células epiteliais das vias aéreas e
a secreção de células serosas e de células mucosas nas glândulas mucosas
(PEREIRA; PEREIRA, 1988).
O presente estudo tem como objetivo avaliar e comparar os
aspectos clínico, laboratorial e eletrocardiográfico dos broncodilatadores de
curta ação fenoterol e salbutamol por via inalatória em cães.
13
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BARNES, P. J. Tiotropium Bromide. Exp. Opin. Invest. Drugs, v. 10, p. 733-
740, 2001.
BRAIN, J.; VALBERG, P. A. Deposition of aerosol in the respiratory tract. Am
Ver. Respir. Dis., v. 120, p. 1325-1373, 1979.
BRADLEY, J. V. Farmacoterapia na asma. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.;
PARKER, K. L. Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da
terapêutica. Rio de Janeiro: Mc Graw-Hill, 2006. p. 639-656.
BRADLEY, J. V. Fármacos que atuam na junção neuromuscular e gânglios
autônomos. In: BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman &
Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro: Mc Graw-
Hill, 2006. p. 197-214.
CLARK, D. J.; LIPWORTH, B. J. Dose-response of inhaled drugs in asthma.
Clin. Pharmacokinet, v. 32, p. 58-74, 1997.
EMILIEN, G.; MALOTEAUX, J. M. Current therapeutic uses and potential of ß-
adrenoceptor agonists and antagonists. Eur J Clin. Pharmacol., v. 53, p.
389-404, 1998.
GROSSMAN J. The evolution of inhaler technology. J. Asthma., v. 2, p. 803,
1994.
KLEINE-TEBBE, J.; FRANK, G.; JOSTIES, C. et al. Influence of salmeterol, a
long acting b2 adrenoceptor agonist, on IgE mediated histamine release from
human basophils. J. Invest. Allergy Clin. Immunol., v. 4, n. 15, p. 12-17,
1994.
KUME, H.; HALL, I. P.; WASHABAU, R. J. et al. B-Adrenergic agonistsand
regulate Kca channelin airway smooth muscle by C=Camp-dependent and-
independent mechanisms. J. Clin. Invest., v. 93, p. 371-379, 1994.
PALMER, J. B. D.; HYLAND, M. E. Salmeterol in clinical practice:comparator and
safety studies,quality of life studies. Eur. Respir. Ver., v. 1, p. 301-303, 1991.
14
PEREIRA, L. F. F.; PEREIRA, C. A. C. Avaliação e tratamento da asma
aguda. Ver. Paul. Med., v. 106, p. 278-286, 1988.
ROTTA, E. T. et al. Determinação das concentrações plasmáticas de
salbutamol pós-nebulização em serviço de emergência pediátrica. J. Pediatr.,
v. 83, n. 5, p. 481-484, 2007.
RUBIN, A. S; et al. Eficácia do formoterol na reversão imediata do
broncoespasmo. J. Bras. Pneumol., v. 32, n. 3, p. 202-206, 2006.
SEALE, J. P. W. Beta adrenoceptor agonists in treatment of asthma. Proc.
Clinic. Biol. Res., v. 8, p. 263-367, 1988.
SILVA, M. B. et al. Aerossolterapia nas doenças respiratórias em eqüinos.
Braz. J. Vet. Res. Anim. Sci., v. 38, n. 2, p. 88-96, 2001.
SYLVESTER, J. T. The tone of pulmonary smmoty muscle: ROK and Rho
music? Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., v. 287, p. 624-630, 2004.
15
2 ARTIGO CIENTÍFICO
Fenoterol e Salbutamol via inalatória em cães: aspectos clínicos e
laboratoriais e eletrocardiográficos
Fenoterol and Salbutamol inalatory road in dogs: clinical, laboratorial
and eletrocardiograpy aspects
*
Viel, R.M.
I
; Nogueira, R.M.B.
II
; Kaneko, V.
I
; Melchert, A.
II
; Laposy, C.B.
II
; Clemente,
D.S.
III
; Franz, E.
III
I
Discente do Mestrado Ciência Animal, Universidade do Oeste Paulista, Presidente
Prudente, SP, Brasil
II
Docente do Mestrado Ciência Animal, Universidade do Oeste Paulista, Presidente
Prudente-SP, Brasil
III
Discente do curso de Medicina Veterinária, Universidade do Oeste Paulista,
Presidente Prudente, SP, Brasil
*
Rua: Osvaldo Basseti, 215. Bairro: Jardim Florenza. Presidente Prudente, SP. CEP:
19060-160.
RESUMO
Fenoterol e Salbutamol via inalatória em cães: aspectos clínico,
laboratorial e eletrocardiográfico
Salbutamol e fenoterol são agonistas β
2
adrenérgicos de curta duração, com papel
importante no tratamento das doenças respiratórias devido ao seu excelente efeito
broncodilatador. O presente estudo teve como objetivo avaliar por meio de exame
físico, laboratorial e eletrocardiográfico os efeitos destes fármacos administrados por
via inalatória em cães. Doze cães foram distribuídos em dois grupos com seis em cada
sendo: grupo FE (fenoterol) recebeu fenoterol via inalatória, na dose de 2 gotas/5Kg de
peso vivo, diluídas em solução de cloreto de sódio 0,9% e administrados por meio do
aparelho de inalação; grupo SA (salbutamol) tratado com salbutamol, por meio de
dosador de aerossol, na dose de 100g. Foram avaliados quatro diferentes momentos,
sendo considerado MC (momento controle) antes da administração dos fármacos, M30,
M2 e M6, onde as avaliações foram realizadas com 30 minutos, 2 horas e 6 horas após
administração dos fármacos respectivamente. Foram aferidas temperatura retal(TR),
freqüência cardíaca (FC), freqüência respiratória (FR), pressão arterial sistólica (PAS),
avaliados a hemogasometria e eletrocardiograma. O fenoterol e salbutamol causaram
16
discreta estimulação cardíaca, sendo estatisticamente significativo para os animais do
grupo SA 2 horas após a sua administração comparado ao momento controle. Tremores
foram observados com maior predominância nos animais do grupo SA. Diminuição da
pressão arterial sistólica e aumento da freqüência respiratória foram observados nos dois
grupos, e não houve alteração significativa da temperatura retal, dos valores da
hemogasometria e eletrocardiograma em ambos os grupos. Conclui-se que o fenoterol
provoca menor efeitos colaterais de estimulação cardíaca e tremores comparados ao
salbutamol sendo desta forma um fármaco mais seguro.
Palavras-chave: fenoterol, salbutamol, inalação, cão
ABSTRACT
Salbutamol and fenoterol are agonists β2 adrenergic of short duration, with important
paper in the treatment of the breathing diseases due to excellent effect bronchodilator.
The study had as objective evaluates through physical exam, laboratorial and
electrocardiography the effects of the fenoterol and salbutamol for road inalatory in
dogs. Twelve dogs were distributed in 2 groups being: group FE (fenoterol) it received
fenoterol through inalatory, in the dose of 2droups/5Kg of alive weight diluted in
solution of chloride of sodium 0,9% and administered by road inalatory through the
inhalation apparel; group SA (salbutamol) treaty with salbutamol, through aerosol
dosador, in the dose of 100 micrograms. They were appraised four different moments,
being considered MC (moment controls) before the administration of the drug, M30,
M2 and M6, where the evaluations were accomplished respectively with 30 minutes, 2
hours and 6 hours after administration of the drugs. They were checked temperature (T),
heart frequency (FC), breathing frequency (f), systolic blood pressure (PAS), appraised
the gasometry and electrocardiogram. The fenoterol and salbutamol caused discreet
heart stimulation, being significant for the animals of the group SA two hours after the
administration of the drug compared a moment controls. Tremors were observed with
larger predominance in the animals of the group SA. Decrease of the systolic blood
pressure and increase of the breathing frequency were observed in the two groups, and
there were not significant alteration of the temperature, gasometry and
electrocardiogram for both groups. Was ended that the fenoterol provokes smaller side
effects of heart stimulation and tremors compared to the salbutamol being this way a
safer drug.
Keywords: fenoterol, salbutamol, inhalation, dog
17
INTRODUÇÃO
Os agonistas β são considerados broncodilatadores de primeira escolha para o
alívio dos sintomas das doenças respiratórias. Tem se mostrado eficaz e bem tolerado
como tratamento de manutenção em pacientes com asma que apresentam sintomas
noturnos ou requerem uso freqüente de β
2
agonistas de curta ação (Pereira et al., 1998).
Os agentes β
2
-adrenérgicos, medicamentos de escolha no tratamento de
doenças respiratórias, quando administrados por via inalatória têm alto índice
terapêutico quando comparados com as vias oral, intravenosa ou subcutânea devido seu
efeito pulmonar local, e conseqüente minimização dos seus efeitos sistêmicos (Clark e
Lipworth, 1997; Schuh et al., 1990).
O salbutamol e o fenoterol são agonista ß
2
seletivos de curta duração com
papel importante no tratamento das doenças respiratórias devido ao seu excelente efeito
broncodilatador, sendo habitualmente empregados nas reversões das crises de
broncoespasmo (Wallin et al., 1993).Quando administrado pela via inalatória provoca
broncodilatação imediata com menor efeito colateral sistêmico de estimulação cardíaca.
Em animais é utilizado para o alívio dos sinais e sintomas provocado por alterações no
trato respiratório inferior. A aerossolterapia ou inalação de uma substância
medicamentosa é um método de administração direta, apropriado no tratamento das
doenças do sistema respiratório. Como os fármacos são depositados diretamente no trato
respiratório, essa técnica permite a utilização de uma dosagem uma dosagem menor,
além de ter rápida ação e diminuir a incidência dos efeitos colaterais da toxicidade
sistêmica como a taquicardia. (Silva et al., 2001),
Os objetivos desse estudo foi avaliar e comparar os aspectos clínico,
laboratorial e eletrocardiográfico dos broncodilatadores de acão curta Fenoterol e
Salbutamol por via inalatória em cães.
MATERIAL E MÉTODOS
O estudo foi protocolado com o número 062/07 e aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa da Instituição de origem.
Um total de 12 cães de ambos os sexos, sem raça definida, adultos, pesando
18
entre de 5 a l2 kg foram cedidos pelo Canil Central da Instituição de origem e sendo
selecionados por meio da normalidade do exame físico (Feitosa, 2008),
hemograma,contagem de plaquetas e pesquisa de hematozoários(Jain, 1993).
Os cães foram divididos em dois grupos de seis animais cada um sendo, grupo
FE (fenoterol)
1
e grupo SA (salbutamol)
2
. O grupo FE recebeu fenoterol por via
inalatória na dose de 2 gotas/5kg de peso vivo diluído em 5mL de solução de cloreto de
sódio 0,9%
3
e administrado por meio de nebulizador pneumático
4
durante 20 minutos
(Fig., I). O grupo SA recebeu o fármaco por meio de dosador de aerossol na dose de
100µg. A técnica utilizada neste estudo para administração do salbutamol foi a mesma
utilizada por Souza e Rossi (2005), os quais descrevem o uso de uma máscara,
confeccionada a partir de um frasco de soro vazio cortado ao meio. Em uma de suas
extremidades foi feito um corte, em forma de meia lua, para permitir o encaixe do
inalador. Um punho de luva de procedimento foi colocado no extremo oposto do frasco
para permitir a vedação no focinho do animal. O inalador foi mantido na posição
vertical, pressionado firmemente e realizou-se a contagem de 12 movimentos
respiratórios, observados através da expansão torácica. (Fig., II).
Figura I – Animal recebendo fenoterol via inalatórioa por meio de inalador pneumático.
1- Bromidrato de fenoterol,SEM
2- Aerolin Spray,GlaxoSmith Kline
3- Solução Isotônica d e cloreto de sódio a 0,9%,segmenta
4- Nebulizador pneumático, NS,St
3
19
Figura II – Animal recebendo o salbutamol (dosador de aerossol) por meio de
máscara adaptada ao focinho.
Os períodos de observação foram realizados antes da administração dos
fármacos no momento controle (MC) e 30 minutos (M30), 2 horas (M2) e 6 horas (M6)
após a administração dos fármacos. Foram avaliadas a freqüência cardíaca (FC),
freqüência respiratória (f), temperatura retal (T), pressão arterial sistólica (PAS) não
invasiva utilizando aparelho Doppler ultrasônico com transdutor do tipo caneta
5
e
hemogasometria de sangue venoso colhido da veia jugular e processado em aparelho de
gasometria
6
e eletrocardiograma
7
.
Previamente a análise estatística,todos os conjuntos de dados numéricos foram
submetidos ao teste de Komogorov e Smirnov para comprovar normalidade. Para
comparar as médias dos parâmetros aferidos entre os diferentes momentos testados
empregou-se análise de variância(ANOVA). Para comparar as médias dos parâmetros
aferidos entre os grupos FE e SA empregou-se o test t de Student(Curi,1997). Todas as
análises estatísticas foram realizadas empregando-se o pacote computacional GraphPad
InStat
®
versão 3.0. O nível de significância adotado para todas as comparações foi de
5%.
5-MEDPEJ, DV-2000
6-modelo Cobasb121 Roche
7-aparelho modelo Cardiotest EK 51
20
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na avaliação da freqüência cardíaca foi observado que as médias dos grupos FE
e SA se mantiveram dentro da normalidade para a espécie em todos os momentos de
avaliação (Tab1). Foi observado aumento da FC em um animal (16,66%) do grupo FE
em M30 e dois animais(33,33%) do grupo SA em M30 sendo que um dos animais deste
grupo(16,66%) permaneceu com a freqüência(FE) elevada até M6 (Anexo 3 e 7). Para
os animais do grupo SA (Tab. 1) o aumento da freqüência cardíaca foi estatisticamente
significativo (p<0,05) em M2 na comparação com o momento MC.
O aumento da freqüência cardíaca está relacionada à estimulação de receptores
β
1
no coração apesar da seletividade deste grupo aos receptores β
2
. Alguns autores
relatam que a estimulação cardíaca pode ser resultante da ativação dos receptores β
cardíacos (Emilien e Maloteaux, 1998) e por efeitos reflexos que tem a sua origem na
vasodilatação periférica mediada pelos receptores β2 (Clark e Lipworth, 1997;
Newnham et al., 1993).
No grupo SA um animal apresentou aumento da FC no momento M3 mantendo-
se até o momento M6 corroborando em parte com Zanoni e Palhares (2002) que relatam
em crianças aumento da FC com o uso de agonistas β2 momentos após o início da
nebulização permanecendo até 60 minutos. Na comparação entre os grupos FE e SA
apesar de não ser estatisticamente significativo (p>0,05) observamos que os animais do
grupo FE apresentaram menos estimulação cardíaca, e efeito mais curto quando
comparado aos animais do grupo SA, sugerindo uma maior segurança deste fármaco no
que se refere a este efeito colateral indesejável.
Outros efeitos colaterais como agitação, tremores, náusea e vômito também
são relatados por outros autores em humanos (Pereira e Morrone, 1997; Zanoni e
Palhares, 2002), e neste estudo foi observado tremor em quatro animais (66,66%) do
grupo SA em M30 permanecendo até M6, no grupo FE o efeito de tremor foi notado em
um animal (16,66%) no momento MC, três animais (50%) em tempo M30 e M2 sendo
que um destes animais o tremor manteve-se até o tempo M6. Comparando-se os dois
grupos observou-se maior incidência de tremores nos animais do grupo SA.
Com relação à PAS não houve diferença estatística significativa (p>0,05) na
comparação entre grupos e momentos de avaliação (Tab. 1). Foi observada diminuição
da média da PAS no momento M30 para os animais dos grupos FE e SA ficando quatro
21
animais (66,66%) de cada grupo com valores de PAS abaixo dos valores da
normalidade para a espécie (Anexo 6 e 10). No grupo SA em M2 e M6 três animais
(50%) e no grupo FE três em M2 e dois em M6 permaneceram com valores de PAS
abaixo dos valores de referência (Anexo 10). O fenoterol e o salbutamol provocam
hipotensão arterial após 30 minutos da administração.
Zanoni e Palhares (2002) relatam diminuição da pressão arterial em crianças
na primeira hora após uso do fenoterol com aumento progressivo no final da segunda
hora concordando em parte com os achados do presente estudo onde foi observada
diminuição da PAS trinta minutos após uso do fármaco porém esta diminuição
permaneceu por mais tempo. Segundo a literatura, a diminuição da pressão arterial
deve-se a diminuição da resistência vascular periférica, induzida pela ação
vasodilatadora mediada pelos β2 adrenérgicos (Newhouse et al., 1996).
Com relação à freqüência respiratória foi observado aumento da média dos
valores no momento M30 para os grupos FE (33,33%) e SA (50%) (Tab.1) (Anexo 4 e
8). Observou-se também que dos três animais do grupo SA um animal apresentou
elevação da ƒ em três momentos inclusive no momento controle e no grupo FE um
animal apresentou elevação da ƒ em todos os momentos e também no momento controle
(Anexo 4 e 8).
O aumento da freqüência respiratória observado em alguns animais pode ser
conseqüente da estimulação do centro respiratório no sistema nervoso central (Bradley
et al, 2006).
O aumento da freqüência respiratória em um dos animais dos grupos FE e SA no
momento controle pode ter sido em decorrência do estresse de contenção e manipulação
para aferição dos parâmetros haja visto serem animais um pouco mais agitados que os
demais, no entanto observamos que a freqüência aumentou ainda mais no momento
subseqüente (M30) e permaneceu acima dos valores normais para espécie até o
momento M6 e M2 grupos FE e AS respectivamente. Lima et al. (1996) citam
taquipnéia secundária ao estresse em coelho após utilização de máscara de inalação com
anestésicos.
Observamos que a média da temperatura não se alterou nos animais dos grupos
FE e SA em nenhum momento de avaliação (Tab.1) concordando com outros autores
que não observaram alteração da temperatura em outras espécies (Wagner et al., 1975).
22
Para dois animais (33,33%) do grupo FE observou-se pequena elevação da temperatura
no momento M30 que permaneceu até o momento M6 (Anexo 5),
Na avaliação da hemogasometria os valores encontrados permaneceram dentro
da normalidade para a espécie e não foi observada diferença estatística significativa
(p>0,05) na comparação entre os grupos nos diferentes momentos e entre os diferentes
momentos dentro do mesmo grupo (Tab. 2).
Os resultados obtidos no presente estudo concordam com os achados de Beumer
et al,(1978) onde relatam em pacientes humanos com doença pulmonar obstrutiva
crônica que o salbutamol não causou nenhuma alteração da hemogasometria. Outro
estudo realizado por Burggraaf et al. (2001) relatam alterações na saturação de oxigênio
após inalação com o salbutamol.
Para os grupos FE e SA em todos os animais estudados, a duração da onda P
(mV), duração do intervalo PR (s), duração do complexo QRS (s) e intrevalo QT (s) não
houve diferença significativa (p>0,05) na comparação dos grupos em cada momento e
na comparação dos momentos em cada grupo. O ritmo cardíaco se caracterizou por
ritmo sinusal normal e apenas um animal do grupo SA apresentou bloqueio sinusal no
momento M2(TILLEY;GOODWIN,2003)
Apesar de não ter sido observado alterações dos segmentos acima citados alguns
autores relatam em humanos que receberam salbutamol, prolongamento do intervalo QT
secundário a hipocalemia, no entanto alterações como arritmia não foram observadas
(Maesen et al., 1991). Lipworth et al., (1991) relatam um efeito cronotrópico
significativo e prolongamento do intervalo QT quando usado o salbutamol em humanos
e Plooy et al. (1994) relatam em babuínos hipercalemia nos primeiros três minutos
seguido de hipocalemia após dez minutos prolongando-se até 30 minutos.
Alguns autores relatam que alterações eletrocardiográficas foram observadas em
pacientes humanos que fizeram uso do salbutamol por via inalatória manifestando sinais
clínicos dose dependente de arritmia ventricular secundária a hipocalemia com
infradesnivelamento do segmento ST e oscilação da onda T (Lipworth et al.,
1991).Outro autores relatam o potencial arritmogênico do salbutamol predispondo a
arritmia ventricular em pacientes com doença isquêmica (Stewart et al, 1985;
Nordrehaug et al., 1985). Segundo Newhouse et al. (1996) na comparação entre o
fenoterol e salbutamol foi observado uma maior diminuição dos níveis de potássio no
23
grupo fenoterol podendo ocorrer alterações do ritmo cardíaco.
Tabela 1. Média e desvio-padrão da freqüência cardíaca (FC), freqüência respiratória
(ƒ), temperatura retal (T) e pressão arterial sistólica (PAS) dos cães dos grupos FE
(fenoterol) e SA (salbutamol) nos diferentes momentos de avaliação.
Letras maiúsculas diferentes: p<0,05 na comparação entre momentos dentro do mesmo grupo.
Variáveis MC M30 M2 M6
FE
138±27,77 145,00±21,68 136,67±14,08 122,05±14,05
FC
(bpm)
AS
130±11,40
A
152,00±29,93 158,33±33,71
B
138,33±22,95
FE
36,67±5,89 37,33±17,47 34,67±12,56 30,67±6,89
f
(mpm)
AS
33,67±14,50 41,00±21,16 35,33±8,55 32,67±8,16
FE
39,00±0,30 39,15±0,66 38,09±0,57 38,77±0,58
T
(ºC)
AS
38,82±0,26 38,57±0,47 38,45±0,12 38,33±0,10
FE
115,00±13,78 96,67±17,51 111,67±17,22 113,33±13,66
PAS
(mmHg)
AS
118,33±10,67 93,33±18,62 100±16,73 95,00±13,78
Valores de referência: tem
peratura (T)=37,5-39,2 ºC; freqüência cardíaca(FC)=60-160 bpm;
freqüência respiratóia (ƒ)=18-36 mpm (Fonte: Feitosa, 2008); pressão arterial sistólica
(PAS)=110-160 mmHg (Fonte: Grosenbaugh e Muir, 1998).
Tabela 2. Média e desvio-padrão da hemogasometria dos cães dos grupos FE (fenoterol)
e SA (salbutamol) nos diferentes momentos de avaliação.
Variáveis MC M30 M2 M6
FE
7,36±0,04 7,35±0,06 7,33±0,05 7,37±0,04
pH (U)
AS
7,38±0,03 7,37±0,02 7,39±0,05 7,38±0,05
FE
41,65±2,50 43,23±7,23 40,76±3,64 42,76±5,32
PCO
2
(mm/Hg)
AS
41,76±4,18 40,75±2,71 39,05±1,67 42,73±5,70
FE
37,00±5,72 42,56±1,75 44,25±9,88 40,85±8,02
PO
2
(mm/Hg)
AS
38,01±4,05 39,38±2,13 40,85±4,52 48,33±10,94
FE
23,48±1,16 23,28±2,57 22,11±2,01 24,18±3,24
HCO
3
(mEq/L)
AS
24,15±1,05 23,36±0,96 23,26±2,05 25,13±3,61
Valores de referência: pH (U)=7,33-7,45; PCO
2
(mm/Hg)= 36-48; PO
2
(mm/Hg)=40-50;
HCO
3
=17-25 (Fonte: Andrade, 2008).
CONCLUSÕES
O fenoterol e salbutamol causam estimulação cardíaca, sendo
significativo para os animais do grupo SA. Tremores foram observados com maior
predominância nos animais do grupo SA. Diminuição da pressão arterial sistólica e
24
aumento da freqüência respiratória foram observados nos dois grupos, e não houve
alteração significativa da temperatura retal, hemogasometria e eletrocardiograma em
ambos os grupos.
Conclui-se que o fenoterol provoca menores efeitos colaterais de estimulação
cardíaca e tremores comparados ao salbutamol, sendo desta forma um fármaco mais
seguro.
Cabe também ressaltar a necessidade de maiores estudos da ação deste grupo de
fármacos em cães e de novas técnicas de avaliação para o sistema respiratório nesta
espécie.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANDRADE, S.F. Manual de Terapêutica Veterinária. 3ed. São Paulo:Roca. p.561-591,
2008.
BEUMER, H.M., MILLS, J.G., SHARPE, P.C. Comparative study of carbuterol and
salbutamol from metered aerosols in bronchial asthma. Respiration, v.35, p.220-223,
1978.
BURGGRAAF, J.; WESTWNDORP, R.G.J.; VEEN, J.C.C.M.; SCHOEMALER,
R.C.; STERK, P.J.; COHEN, A.F.; BLANW, G.J. Cardiovascular side effects of
inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax, v.56, p.567-569, 2001.
BRADLEY, J.V. Farmacoterapia na asma. In: BRUNTON, L.L.; LAZO, J.S.;
PARKER, K.L. Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da terapêutica. Rio
de Janeiro:Mc Graw-Hill, 2006. p.639-656.
BRUNTON, L.L., GOODMAN, L.S., GILMAN, A. As bases farmacológicas da
terapêutica. 11ed. Rio de Janeiro:McGraw-Hill, 2006, 642p.
CLARK, D.J., LIPWORTH, B. J. Dose-response of inhaled drugs in asthma. Clin
Pharmacokinet, v.32, p.58-74, 1997.
CURI, P. R. Metodologia e Análise da pesquisa em Ciências Biológicas. 1
a
Ed.
Botucatu: Tipomic, 1997. Cap. 11, p. 149-161.
EMILIEN G, MALOTEAUX JM. Current therapeutic uses and potential of ß-adrenoceptor
agonists and antagonists. Eur J Clin Pharmacol, v.53, p.389-404, 1998.
FEITOSA, F.; LEYDSON, F. Exame Físico Geral ou de Rotina. In: FEITOSA, F.
Semiologia veterinária: a arte do diagnóstico. São Paulo: Roca, 2008. p.65-86.
25
GONZALES-MUNOZ, C.; FUENTE, T.; HERNANDEZ-CASCALES, J.
Phosphodiesterase inhibition unmask a positive inotropic effect mediated by beta 2-
adenoceptors in rat ventricular myocardium. Eur J Pharmacol, v.607, p.151-5, 2009.
GROSENBAUGH, D.A.; MUIR, W.W. Blood pressure monitoring. Vet. Med., v.38, p.48-
59, 1998.
JAIN, N.C. Essentials of veterinary hematology. 1.ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993.
417p.
LIMA, C.A. P.; GOLDENBERG, S.; FONSECA, M. et al. Evaluation of a circle system
of anesthesia, on mechanical ventilation with intermitent positive pressure: quantitative
anesthesia in rabbits. Acta. Cir. Bras., v.11, n.3, p.108-115, 1996.
LIPWORTH, B.J., McDEVITT, D.G., STRUTHERS, A.D.Systemir, beta-adrenoceptor
responses to salbutamol given by metered-dose inhaler alone and with pear shaped spacer
attachment: comparasion of electrocardiographic, hypokalaemic and haemodynamic
effects. Br. J Clin Pharmacol, v.27, p.837-842, 1991.
MAESEN, F.P.V., ROBERT, C.M.D., SMEETS, J.J., BROMBACHER, P.J., ZWERS,
P.G.M.A. The sffect of maximal doses of formoterol and salbutamol from metered dose
inhaler on pulse rates, ECG and serum potassium concentrations. Chest, v.6, p.1367-
1373, 1991.
NEWHOUSE, M.T.; CHAPMAN, K.R.; MCCALLUM, A.L. et al. Cardiovascular safety
of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest, v.110,
p.595-603, 1996.
NEWNHAM, D.M.; WHEELDON, N.M.; LIPWORTH, B.J. et al. Single dosing
comparison of the relative cardiac ß1 / ß2 activity of inhaled fenoterol and salbutamol in
normal subjects. Thorax, v.48, p.656-8, 1993.
NORDREHAUG JE, JOHANNESSEN KA, VON DER LIPPE G. Serum potassium
concentration as a risk factor of ventricular arrhythmias early in acute myocardial
infarction. Circulation., v,71, p.645–649, 1985.
PEREIRA, L.F.F.; PEREIRA, C.A.C. Avaliação e tratamento da asma aguda. Rev Paul
Med., v.106, p. 278-286, 1988.
PEREIRA, C.F.F.; MORRONE, N. Estudo comparativo entre a técnica de uso, efeito
broncodilatador e efeitos adversos imediatos de terbutalina via “Turbohaler” e salbutamol
via aerossol em asmáticos. J. Pneumol., v.23, p.167-173, 1997.
PLOOY, W.T.D., KATTLER, C.P., SCHUTTE, P.J., BRANDT, H.D. The dose related
hyper and hypocalaemic effects of salbutamol and its arrhythmogenic potential. Br. J
Pharmacology, v.1, p.73-76, 1994.
26
ROTTA, E.T., AMANTÉA, S.L., FROEHLICH, P.E., BECKER, A. Determinação das
concentrações plasmáticas de salbutamol pós-nebulização em serviço de emergência
pediátrica. J. Pediatr., v.83, n.5, p.481-484, 2007.
RUBIN, A.S., PERIN, C., PELEGRIN, L., FERNANDES, J.C., SILVA, L.C.C.
Eficácia do formoterol na reversão imediata do broncoespasmo. J. Bras. Pneumol.,
v.32, n.3, p.202-206, 2006.
SCHUH, S.; REIDER, M.J.; CANNY, G. et al. Nebulized albuterol in acute childhood
asthma: comparison of two doses. Pediatrics, v.86, p.509-13, 1990.
SILVA, M.B.; DUVIVIER, D.H.; VOTION, D. et al. Aerossolterapia nas doenças
respiratórias em eqüinos. Braz. J. Vet. Res. Anim. Sci., São Paulo, v.38, n.2, p.88-96,
2001.
SOUZA, H.J.M.; ROSSI, C.N. Emergências Respiratórias em gatos. In: RABELO, R.C.;
JRCROWE, D.T. Fundamentos de terapia intensiva veterinária em pequenos animais:
condutas do paciente crítico. Rio de Janeiro: LF Livros, 2005. p.411-437.
STEWART DE, IKRAM H, ESPINER EA, NICHOLLS MG. Arrhythmogenic potential
of diuretic induced hypokalaemia in patients with mild hypertension and ischaemic heart
disease. Br Heart J. v.54, p.290–297, 1985.
WAGNER, J.; REINHARDT, D.; HUPPERTZ, W. Influence of temperature increase,
elevation of extracellular concentration, and of triiothyronine on the actions of
phenylephrine, histamine, and beta-sympathomimetic drugs on rabbit aortic strips. Arch
Int Pharmacodyn Ther. v.218, p.40-53, 1975.
WALLIN A, S.T.; ROSENHALL, L.; MELANDER B. Time course and duration of
bronchodilatation with formoterol dry powder in patients with stable asthma. Thorax.,
v.48, n.6, p.611-4. 1993.
ZANONI, L.Z.; PALHARES, D.B. Inalação contínua com fenoterol na criança com asma
aguda grave: efeitos clínicos imediatos. J. Pediatr. (Rio J.), v.78, n.5, p.423-428, set.,
2002.
27
ANEXOS
ANIMAIS GRUPO FENOTEROL
Anexo 1 – Valores individuais da freqüência cardíaca (bpm) dos cães do grupo FE (fenoterol) nos
diferentes momentos de avaliação
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
140 120 147 120
Animal 2
160 140 150 120
Animal 3
156 160 140 120
Animal 4
90 130 120 100
Animal 5
160 180 145 140
Animal 6
122 140 118 135
Valores de referência: 60-160 bpm (bat/min) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 2 – Valores individuais da freqüência respiratória (mpm) dos cães do grupo FE (fenoterol) nos
diferentes momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
48 68 52 38
Animal 2
36 24 36 24
Animal 3
36 24 20 30
Animal 4
32 48 40 28
Animal 5
36 32 20 24
Animal 6
32 28 40 40
Valores de referência: 18-36 mpm (mov.resp/min) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 3 – Valores individuais da temperatura retal (ºC) dos cães do grupo FE (fenoterol) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
38,7 39,8 39,7 39,9
Animal 2
38,6 38,8 38,8 38,6
Animal 3
39,2 38,4 38,6 38,3
Animal 4
39,3 40,1 39,5 39,9
Animal 5
39,3 39 38,3 38,7
Animal 6
38,9 38,8 38,5 38,4
Valores de referência: 37,5-39,2 ºC (graus Celsius) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 4 – Valores individuais da pressão arterial sistólica (mmHg) dos cães do grupo FE (fenoterol) nos
diferentes momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
140 120 130 110
Animal 2
120 70 90 110
Animal 3
100 90 100 100
Animal 4
110 90 100 100
Animal 5
110 110 130 130
Animal 6
110 100 120 130
Valores de referência: 110-160 mmHg (Fonte: Grosenbaugh e Muir, 1998)
28
ANIMAIS GRUPO SALBUTAMOL
Anexo 5 – Valores individuais da freqüência cardíaca (bpm) dos cães do grupo SA (salbutamol) nos
diferentes momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
120 152 160 125
Animal 2
135 150 150 145
Animal 3
130 130 140 120
Animal 4
120 180 220 180
Animal 5
150 190 160 140
Animal 6
125 110 120 120
Valores de referência: 60-160 bpm (bat/min) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 6 – Valores individuais da freqüência respiratória (mpm) dos cães do grupo SA (salbutamol) nos
diferentes momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
28 40 48 48
Animal 2
62 70 40 36
Animal 3
36 64 28 28
Animal 4
24 24 24 28
Animal 5
26 24 36 28
Animal 6
26 24 36 28
Valores de referência: 18-36 mpm (mov.resp/min) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 7 – Valores individuais da temperatura retal (ºC) dos cães do grupo SA (salbutamol) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
38,9 39,2 38,6 38,5
Animal 2
38,5 38,6 38,3 38,3
Animal 3
38,5 38,6 38,5 38,4
Animal 4
39,1 37,9 38,5 38,3
Animal 5
39 38,9 38,5 38,3
Animal 6
38,9 38,2 38,3 38,2
Valores de referência: 37,5-39,2 ºC (graus Celsius) (Fonte: Feitosa e Leydson, 2008)
Anexo 8 – Valores individuais da pressão arterial sistólica (mmHg) dos cães do grupo SA (salbutamol)
nos diferentes momentos de avaliação.
Momentos
MC M30 M2 M6
Animal 1
110 80 90 80
Animal 2
120 70 80 80
Animal 3
110 110 120 110
Animal 4
110 120 120 110
Animal 5
120 90 100 100
Animal 6
140 90 90 90
Valores de referência: 110-160 mmHg (Fonte: Grosenbaugh e Muir, 1998)
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