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Ricardo Francisco Simoni
Desempenho De Duas Ke0 No Mesmo
Modelo Farmacocinético De Propofol
Estudo da
p
erda e
r
ecuperação
da c
onsciência
Dissertação
apresentada á Faculdade de
Medic
ina, Universidade Estadual Paulista
“Julio de Mesquita Filho”, Campus de
Botucatu, para obtenção do título de
Mestre em Anestesiologia.
Orientador: Prof.Dr. Pedro Thadeu Galvão Vianna
Botucatu
2009
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2
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO TÉCNICA DE AQUISIÇÃO E TRATAMENTO
DA INFORMAÇÃO
DIVISÃO TÉCNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAÇÃO
-
CAMPUS DE BOTUCATU
-
UNESP
BIBLIOTECÁRIA RESPONSÁVEL: Selma Maria de Jesus
Simoni,
Ricardo Francisco
.
Desempenho de duas KeO no mesmo modelo farmacocinético de propofol:
estudo da perda e recuperação da consciencia
/
Ricardo Francisco Simoni
.
–
Botucatu : [s.n.], 200
9.
Dissertação (mestrado)
–
Universidade Estadual Paulista,
Faculdade de
Medicina de Botucatu, 200
9.
Orientador:
Pedro Thadeu Galvão Vianna
Assunto CAPES:
4010
2130
1.
Anestesia
-
Efeitos fisiológicos 2. Propofol
CDD
61
7.96
Palavras
-
chave:
Anestesia venosa; Índice bispectral; Modelo farmacocinétito;
Monitorização
ads:
3
Prof.
Dr. Clóv
is Duarte Costa
(
in memorian
)
Aquele que antes de todos me iniciou e incentivou na pesquisa científica.
Plantando a semente da dúvida e questionan
do o saber, foi além,
contribuindo
não só para o crescimento do meu conhecimento,
mas na formação de
meu car
áter.
4
Agradecimento
s
Aos Drs. Luiz Otávio Esteves, Luis Henrique Cangiani e Luiz Eduardo de Paula
Gomes Miziara, agradeço ao auxílio prestado na coleta de dados.
Ao Dr Luiz Marciano Cangiani pela revisão gramatical, estrutural
e
ao Dr
Antônio Márcio
Sanfim Arantes Pereira pela revisão da versão em inglês
.
Aos voluntários do estudo pela confiança, participação espontânea e
pontual.
A todos os outros colegas da Clínica Campinense de Anestesiologia
(Drs.
Alberto Affonso Ferreira, João Lopes Vieira,
Lui
s Fernando
Alencar Vanetti, Martin Affonso Ferreira, Eduardo Ren Nakashima,
André Moraes Porto, Túlio Martarello Gonçalves, Eduardo Tadeu
Moraes Santos, Marcelo Negrão Lutti, Múcio Paranhos Abreu e
Luciano Andrade Silva) pelo incentivo e compreensão durante minha
ausência no trabalho.
Aos meus pais, Ana e Nélson, pela luta e determinação que
tiveram para me contemplar com estudo e formação digna.
Em especial a
minha esposa Tatiane e filhas (Sophia e Luiza)
pelos momentos de paz
e aconchego
que me auxil
iaram no
raciocínio e
desenvolvimento da
redação
científica
.
5
O aumento do conhecimento é como uma esfera
dilatando no espaço: quanto maior a nossa compreensão,
maior o nosso contato com o desconhecido
.
Blaise Pascal
6
Resumo
Introdução
– A constante de equilíbrio entre o plasma e o sítio efetor (ke0) é
utilizada pelos modelos farmacocinéticos para prever a concentração do fármaco
em seu local de ação (Ce)
.
Seria interessante que a Ce de propofol fosse
semelhante na perda e n
a
recuperação da consciência. O objetivo desse estudo
foi avaliar o desempenho clínico de duas diferentes ke0 (rápida = 1,21 min
-1
e
lenta
=
0,26 min
-1
) com relação à concentração de propofol prevista em seu local
de ação durante a perda e a recuperação da consciência usando o modelo
farmacocinético de Marsh. Material e M
étodo
– Participaram desse estudo 20
voluntários adultos, sadios e do sexo masculino. Em todos os voluntários foi
administrado
propofol em regime de infusão alvo-controlada modelo
farmacociné
tico de Marsh ke0 rápida e em outra oportunidade foi usado, o
mesmo modelo farmacocinético com a ke0 lenta. Inicialmente, o propofol foi
infundido em concentração-alvo plasmática de 3,0 µg.mL
-1
. A perda da
consciência e recuperação da consciência foi baseada na resposta ao estímulo
verbal. A concentração de propofol prevista em seu local de ação foi anotada no
momento da perda e recuperação da consciência. Resultados - Na perda e
recuperação da consciência
,
a concentração média de propofol prevista em seu
local de ação pela ke0 rápida foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29 µg.mL
-1
,
respectivamente, p < 0,0001), enquanto que com a ke0 lenta a concentração
média de propofol prevista em seu local de ação foi semelhante (2,20 ± 0,70 e
2,13 ± 0,43 µg.mL
-1
, respectivamente, p = 0,5425)
.
Conclusão
- Do ponto de
vista clínico, a ke0 lenta (0,26 min
-1
) incorporada ao modelo farmacocinético de
Marsh apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min
-1
), uma vez
que a concentração de propofol prevista em seu local de ação na perda e
recuperaçã
o da consciência foi semelhante.
Palavras
-
chaves: Anestesia venosa:
p
ropofol, modelo farmacocinético
; Moni
tor
ação: índice bispectral.
7
Abstract
Introduction:
The ke0 can be defined as the proportional variation of the gradient of
concentration between the plasma and the effect-site in relation to the unit of time.
Theoretically, the higher the value of the ke0, the faster the drug enters the effect-
site.
Therefore, drugs with short T
½
ke0
have high ke0s and fast onset of a
ction.
The aim of this study was to assess the clinical performance of two different ke0s
(fast and slow) in terms of propofol effect-
site
concentration
(Ce) during the loss
and recovery of consciousness, using Marsh's pharmacokinetic model. Method:
Twenty
healthy male adult volunteers participated in this study. Propofol was
first
administe
red to the individual volunteer using Marsh's pharmacokinetic target-
controlled infusion model with ke0 of 1.21
min
-1
and, on another opportunity,
with
the same pharmacokinetic model
but
ke0 of 0.26
min
-1
.
Propofol was infused in
plasma target-concentration of 3.0
µg.mL
-1
. Loss and recovery of consciousness
was
defined as
response of the volunteer to
verbal stimulus. The Ce was
register
ed
at the moments of loss and recovery of consciousness. Results:
At
loss an
d
recovery of consciousness, propofol Ce
mean
s predicted by the fast ke0 were
different (3.64 ± 0.78 and 1.47
±
0.29
µg.mL
-1
, respectively, p < 0.0001), whereas
with the slow ke0 the predicted Ce
means were
similar (
2.20
±
0.70 and 2.13
±
0.43
µg.mL
-1
, respectively, p = 0.5425). Conclusion: It can be concluded that slow ke0
(0.26
min
-1
) incorporated into Marsh's pharmacokinetic model showed better
clinical
performance than fast ke0 (1.21
min
-1
), since the predicted
ef
fect
-
site
concentration
s of propofol
at
loss and recovery of consciousness were similar. Key
words: Intravenous anesthesia: propofol, pharmacokinetic model; Monitoring:
bispectral index.
8
Lista de Figuras
Figura 1:
Sistema
de infusão alvo-
controlada
Base Primea Orchestra –
Fresenius
-Kabi ke0 1,21 min
-1
(a) e Alaris Asena PK – CardinalHealth ke0 0,26
min
-1
(b)
.................................................................................................................15
Figura 2: Concentração efeito prevista na perda e recuperação da consciência
com a
ke0
rápida.
................................................................................................17
Figura 3: Concentração efeito prevista na perda e recuperação da consciência
com a
ke0
lenta.
..................................................................................................18
Figura 4: Regressão linear entre a concentração efeito prevista de propofol na
perda da consciência e recuperação da consciência com a ke0 rápida.
.............19
Figura 5: Regressão linear entre a concentração efeito prevista de propofol na
perda da consciência e recuperação da consciência com a ke0 lenta.
...........
....20
9
Lista de Tabelas
Tabela I: Dados hemodinâmicos dos valores da pressão arterial média,
freqüência cardíaca e saturação periférica de oxigênio no período inicial e de 5,
10 e 15 minutos de perda da consciência.
.....................
....................
..........
.......21
Tabela II: Índice bispectral inicial, na perda e recuperação da consciência,
valores mínimo e máximo durante infusão.
.........................................................21
Tabela III: Tempo da perda da consciência, tempo da recuperação da
consciência, dose de propofol, tempo de infusão total e concentração plasmática
de propofol atingida.
.......................
..............................
.......................................22
10
Sumário
Lista de Figuras
Lista de Tabelas
Resumo
Abstract
1
Introdução................................................................................
........................11
2
Objetivo............................................................................................................14
3
Material e Método............................................................................................1
5
3.1
Voluntários.....................................................................................................15
3.2
Monitoração...................................................................................................15
3.3
Sistemas de infusão alvo
-c
ontrolada.............................................................16
3.4
Fases do experimento....................................................................................16
4
Resultados..................................................................
.....................................
17
5
Discussão.........................................................................................................23
6
Conclusões
........................................................................
.................
.............27
7
Referências........................................................................
..............................28
8
Anexo.................................................................................
..............................33
11
I)
INTRODUÇÃO
O primeiro modelo farmacocinético descrito para infusão em regime alvo-
controlado foi descrito por Schwilden em 1981, demonstrando ser possível
manter constante a concentração plasmática de um fármaco utilizando uma
bomba de infusão gerenciada por um computador
1
. O objetivo desse novo
método de infusão de fármacos era manter a concentração plasmática do
fármaco estável durante todo o período da infusão, variando a taxa de vazão da
bomba conforme a dose-alvo desejada. Para isso, utilizava cálculos
matemáticos advindos do modelo farmacocinético.
Em 1991, Shafer e Varvel utilizando equipamentos que permitiam a infusão
alvo
-controlada explicaram pela primeira vez que a velocidade de declínio de
alfentanil, sufentanil e fentanil, no local efetor, dependia do tempo de infusão
2
.
O sistema infusão alvo-
controlada
de propofol começou a ser desenvolvido
por Kenny et
al
3
e o seu emprego em escala comercial aconteceu somente em
1997
3, 4
. Esse sistema utiliza o modelo farmacocinético de Marsh
publicado
nessa mesma década
5
.
No modelo farmacocinético de Marsh, os volumes compartimentais são
proporcionais ao peso do paciente, ao passo que as constantes de
redistribuição
rápida e lenta são fixas. Para muitos
isto
é uma adaptação do modelo
tricompartimental de Gepts
6
, pois o modelo de Marsh é idêntico em todos
aspectos, exceto no volume do compartimento central, que foi aumentado para
0,228 L.kg
-1
. Não
se sabe a razão
desta
alt
eração.
A precisão de um sistema de infusão alvo-controlada é avaliada por critérios
propostos por Varvel et al
7
. São eles: m
ediana
do erro do desempenho (MED;
medida do viés), mediana absoluta do erro do desempenho (MAED; mediana da
imprecisão),
wobble
(medida da variabilidade interpessoal) e divergência
(medida do erro no decorrer do tempo). Um modelo farmacocinético é
clin
icamente aceitável quando o valor da MED encontra-se entre 10 e 20% e a
MAED entre 20 a 40%. O desempenho do modelo farmacocinético de Marsh em
prever a concentração plasmática do propofol já foi avaliada em
obesos
mórbidos,
cirurgias de grande porte, cirurgia cardíaca, cirurgias ortopédicas e
12
ginecol
ógicas
8-
12
. Em cirurgia geral a MED e a MAED ficaram com 16% e 24%,
respectivamente
12
. Esses valores positivos indicam que a conce
ntração
plasmática de propofol mensurada tende a ser maior que a concentração
prevista (viés positi
vo)
.
A primeira geração desses sistemas apenas informava em sua tela a dose-
alvo de propofol e sua concentração plasm
ática
estimada (Cp). F
icou
evidente
que havia um retardo na relação entre a Cp e o efeito clínico
.
Vários autores
mensuraram diferentes valores de concentração plasmática de propofol no
momento da perda e recuperação da consciência, com grande variação entre os
valores mínimo e máximo (0,8 a 5,4 µg.mL
-1
)
13
-
20
.
Isso é
causado
basicamente
pelo
atraso no equilíbrio entre a Cp e a concentração do fármaco em seu local
de ação, localizado dentro do sistema nervoso central e denominado s
ítio
-
efetor
15
.
A taxa de equilíbrio entre o plasma e o sítio-efetor depende de vários fatores,
dentre eles são citados: débito cardíaco, fluxo sanguíneo cerebral e
propriedades farmacológicas que determinam sua taxa de transferência através
da barreira hemato-encefálica (lipossolubi
li
dade e grau de ionização). O tempo
de equilíbrio entre o plasma e o sítio-efetor pode ser
descrito
matematicamente
como uma constante de primeira ordem denominada de ke0.
Na verdade, o termo ke0 deveria ser usado para descrever a taxa de
eliminação do fármaco de seu sítio-efetor, entretanto estima-se que o volume do
sítio
-efetor é insignificante, não havendo necessidade de separar a constante
que
entra e
a
que sai do local de ação
.
O ke0 pode ser definido
como a
variação
pr
oporcional do gradiente de concentração entre o plasma e o sítio-efetor
em
relação
à
unidade de tempo.
Teoricamente, quanto maior o valor de ke0, maior é a velocidade de entrada
de um fármaco no local de ação, por conseguinte, menor será o tempo gasto
para que isso ocorra. Assim, fármacos com T
½
ke0 curtos possuem ke0 altos e
início de ação rápido.
O valor da constante ke0 foi incorporado a infusão alvo-
controlada
,
permitindo
que fosse inserido
na
tela da bomba de infusão alvo-
controlada
a
concentração
esti
mada
do propofol em seu
sítio efetor (Ce).
13
O primeiro estudo para determinação do ke0 foi publicado por Sheiner et al
21
em 1979 utilizando bloqueador neuromuscular (d-
tubocuranina)
, onde é possível
avaliar o efeito de maneira bastante objetiva. Assim como, a concentração
cerebral de isoflurano po
de ser estimada de ma
neira razoa
vel
mente
acurada por
meio da espectroscopia de ressonância magnética
22, 23
.
Entretanto,
até o
momento não existe um método direto para estimar a concentração dos
anestésicos venosos no local de ação. Mas o valor de ke0
,
pode
se
r estimado
por
métodos indiretos, de forma não paramétrica (baseado em amostras
sanguíneas) ou paramétrica (baseado na concentração plasmática prevista por
modelo farmacocinético)
.
Não existe consenso na literatura
sobre
o método ideal para se
obter
o
valor
de ke0 para o propofol. Desse
modo,
como conseqüência da atual metodologia
empregada
24
-
29
existe
grande vari
abilid
ade entre os valores propostos (
entre
0,20 e 1,21 min
-1
).
Em parte, essa diferença tem relação com a taxa de infusão
do propofol empregada no estudo. Foi demonstrado com eletroencefalograma
que o equilíbrio do propofol em seu local de ação ocorre mais rapidamente após
uma injeção
bolus
do que numa infusão contínua
30
.
Entretanto, com taxas de até
60 mg.min
-1
não houve diferença no valor de ke0
31
.
É recomendado que o modelo farmacocinético, com a respectiva
equivalência farmacodinâmica que contém um valor de ke0, seja validado em
estudos realizados com infusão contínua e nas populações de pacientes nas
quais os modelos estão sendo testados
32
.
Todos e
sses valores de ke0
propostos
são
corretos para o método utilizado, porém pouco validados em uma
experiência clínica.
Do
ponto de vista clínico, seria
importante
que a Ce
fosse
semelhante
na perda e
na
recuperação da consciência do paciente, p
odendo
assim, ser feita uma titulação da dose-alvo de propofol de maneira individual,
diminuindo a probabilidade de episódios de desp
ertar intra
-
operatório.
Recentemente, foi publ
icado um estudo demonstrando
estreita relação da Ce
na perda e recuperação da consciência com a ke0 de 0,26 min
-1
(ke0 lenta ;
T
½
ke0 = 2,60 min)
33
.
Entretanto, existe pouca informação na literatura sobre o
desempenho clínico da ke0 de 1,21 m
in
-1
(ke0 rápida ; T
½
ke0 =
0
,5
7
min).
14
II)
OBJETIVO
O objetivo desse estudo
foi
avaliar o desempenho
clínico
de
duas
di
ferentes
ke0 (rápida e lenta) com relação ao Ce de propofol durante a perda e
a
recuperaç
ão da consciência usando o modelo farmacocinético de
Marsh
5
.
A
hipótese a ser testada é que a Ce de propofol prevista pela ke0 lenta na perda e
recuperação da consciência é semelhante, diferentemente da ke
0 rápida.
15
III
)
MATERIAL E
MÉTODO
Após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa e assinatura prévia do
termo de consentimento livre e esclarecido, vinte voluntários adultos sadios do
sexo masculino participaram desse estudo. Os voluntários selecionados se
apresentar
am em local predeterminado com seis
horas de jejum.
Todos os voluntários foram monitorados com eletrocardiograma (derivação
DII e V1), saturação periférica de oxigênio (SpO2), pressão arterial média não-
invasiva (PAM) e o índice bispectral (BIS). Foi usado oxigênio sob cateter nasal
2,0 L.min
-1
e feita a punção na veia antecubital esquerda, conectando-se cateter
venoso preenchido com propofol (Propovan
®
– Cristália Laboratório Ltda
,
Itapira,
Brasil
). Em nenhum momento houve infusão de solução salina para reposição
de
jejum ou
perdas insensíveis.
No individuo voluntário foi administrado propofol em regime de infusão alvo-
controlada modelo farmacocinético de Marsh (Base Primea Orchestra
®
-
Fresenius
-
Kabi
,
Alemanha
) e em outra opor
tunidade foi usado, o
mesmo modelo
farmacoc
inético
(Asena PK
®
- Cardinal Health
,
Suécia
) (figura 1). A seqüência
da administraç
ão de propofol foi aleatória e gerada por computador.
Figura 1
– Sistemas de infusão alvo-
controlad
o de propofol
Base Primea Orchestra
®
Fresenius
-
Kabi
(ke0 = 1,21 min
-1
)
Alaris Asena PK
®
CardinalHealth
(ke0 = 0,26 min
-1
)
16
Inicialmente, o propofol foi infundido em c
oncentração
-alvo plasmática de 3,0
µg.mL
-1
baseado em estudo prévio
33
. A perda da consciência (PDC) foi definida
como perda da resposta ao estímulo verbal (chamar o voluntário pelo nome em
tom de voz normal). Esse estímulo verbal foi repetido três vezes em intervalos
de 30 segundos por outro investigador que ignorava qual era a concentração
prevista no local de ação (Ce)
.
Caso a perda da consciência não ocorresse após equilíbrio da Ce com a Cp
em 3,0 µg.mL
-1
, a Cp era aumentada em 0,5 µg.mL
-1
, e assim sucessivamente
até que o voluntário não pudesse responder a este estímulo verbal. Após a
perda da consciência, a infusão alvo-
controlada
foi mantida pelo período de 15
minutos. Após este período,
a Cp foi reduzida para o nível zero
e ob
servava
-
se a
recuperação da consciência (RDC), a qual foi definida como resposta do
voluntário a estímulo
verbal (chamar o voluntário pelo nome em tom de voz alto).
Esse estímulo foi repetido três vezes em intervalos de 30 segundos por outro
investigador q
ue ignorava qual era a
Ce
.
A Ce e o valor de BIS foram anotadas nos momentos da perda e
recuperação da consciência. Também foi anotado o valor de BIS máximo e
mínimo durante a infusão e a dose de propofol utilizada durante o estudo.
A análise estatística dos atributos paramétricos foi realizada usando-se o
teste
t de Student pareado e expressos em média e desvio padrão. Os atributos
não
-paramétricos foram analisados pelo teste de Wilcoxon para amostras
pareadas e os resultados expressos em mediana. A diferença estatística
significativa foi considerada quando o valor de
p
foi menor que 0,
0
5.
17
IV)
RESULTADOS
A idade, peso, altura e índice de massa corpórea médio dos voluntários
estudados foi de 30 anos (25 - 41), 82 kg (74 - 97), 177 cm (170 – 184) e 26
k
g/m
2
(23
–
31), respectivamente.
Na perda e recuperação da consciência
,
a
Ce
média predita
pela
ke0 rápida
foi diferente (3,64 ± 0,78 e 1,47 ± 0,29 µg.mL
-1
, respectivamente, p < 0,0001),
enquanto que com a ke0 lenta a Ce predita
média
foi
semelhante
(
2,20
± 0,70 e
2,13 ± 0,43 µg.mL
-1
, respectivamente,
p = 0,5425
).
Figura
s
2 e 3
.
Figura 2 - Ce (concentração efeito) prevista na perda e recuperação da
consciência com a ke0 rápida.
18
Figura 3 - Ce (concentração efeito) prevista na perda e recuperação da
consciência com a ke0 lenta.
Houve uma correlação entre a concentração de propofol prevista em seu
local de ação na perda e recuperação da consciência com a ke0 rápida e lenta
(p = 0,0249
e p = 0,0023, respectivamente).F
igura 4
e 5.
19
Figura 4 – Regressão linear entre a Ce (concentração efeito) prevista de
propofol na perda da consciência (PDC) e recuperação da consciência (RDC)
com a ke0 rápida. Correlação estatisticamente significante (R
2
= 0,25, p =
0,0249) e inclinação positiva (p = 0,0249).
20
Figura 5 - Regressão linear entre a Ce (concentração efeito) prevista de
propofol na perda da consciência (PDC) e recuperação da consciência (RDC)
com a ke0 lenta. Correlação estatisticamente significante (R
2
= 0,41, p = 0,0023)
e inclinaçã
o positiva (p = 0,0023).
A variação
da PAM, FC
, SpO
2
e BIS estão expressos na
tabela I e II
.
21
Tabela I – Dados hemodinâmicos dos valores da PAM, FC, SpO
2
no período inicial e
de 5, 10 e 15 minutos de PDC (PAM = pressão arterial média , FC = freqüênci
a
cardíaca
, SpO2 = saturação periférica de oxigênio
e PDC = perda da consciência).
Inicial
5 min
após PDC
10 min
após PDC
15 min
após PDC
PAM
FC
SpO
2
PAM
FC
SpO
2
PAM
FC
SpO
2
PAM
FC*
SpO
2
Ke0
rápida
92,9
76,3
98,5
77,0
73,8
97,8
75,0
75,4
97,8
73,4
75,9
97,2
Ke0
lenta
92,2
76,4
98,2
75,3
72,1
97,4
74,4
72,5
97,2
72,4
72,2
97,2
* p = 0,0084
PDC = perda da consciência
RDC = recuperação da consciência
Os valores estão expressos em médias.
Tabela II – Índice bispectral (BIS) inicial, na perda e recuperação da consciência,
valores mínimo e máximo durante infusão.
BIS
Inicial
PDC
Mínimo
*
Máximo
†
RDC
Ke0 Rápida
97 (97-98) 54 (42-70)
**
31 (19-44) 58 (43-63) 65 (59-79)
Ke0 Lenta
98 (97-98) 58 (46-72)
‡
36 (24-46) 61 (47-65) 66 (54-75)
* p = 0,0062
† p = 0,0263
** p = 0,0002 vs RDC
‡ p < 0,0001 vs RDC
PDC = perda da consciência
RDC = recuperação da consciência
Os valores estão expressos em mediana (mínimo e máximo)
22
O tempo para perda e recuperação da consciência
,
a dose de propofol
utilizada, o tempo de infusão de propofol e a
dose
-alvo plasmática média
atingida pela Ke0 rápida e l
enta estão expressas na tabela III
.
Nenhum voluntário apresentou depressão respiratória importante (Sp < 92%)
ou qualquer outro evento adverso durante o estudo. Não houve necessidade de
utilizar cânula de Guedel ou outro instrumento para manter via aérea patente.
Tabela III – Tempo PDC (perda da consciência), tempo RDC (recuperação da
consciência), dose de propofol, tempo de infusão total e Cp (concentração
plasmática)
de p
ropofol atingida
.
k
e0 R
ápida
Ke0 L
enta
P
Tempo PDC (min)
5,15 ± 1,73
7,40 ± 5,22
0,0607
Tempo RDC (min)
8,35 ± 2,62
5,60 ± 1,76
< 0,0001
Dose Propofol
(
µg.kg
-1
.min
-1
)
233,85 ± 33,97
187,82 ± 6,17
< 0,0001
Tempo infusão
total
(min)
20,15 ± 1,73
22,40 ±
5,22
0,0607
Cp propofol
atingida
(µg.mL
-1
)
3,8 ± 0,7
3,1 ± 0,2
< 0,0001
PDC = perda da consciência
RDC = recuperação da consciência
Os valores estão expressos em média e desvio padrão
23
V) DISCUSSÃO
O objetivo desse estudo foi avaliar o desempenho de duas constantes de
equilíbrio
(ke0 = 1,21 min
-1
e ke0 = 0,26 min
-1
)
incorporadas ao modelo
farmacocinético de Marsh, em relação a Ce de propofol na perda e recuperação
da consciência
,
avaliada pela resposta
ao estímulo auditivo predefinido
.
Quan
do se correlacionou a Ce de propofol com grau de sedação (OAAS) e
BIS, o modelo de Marsh original (ke0 = 0,26 min
-1
) obteve melhor desempenho
em relação ao modelo de Schnider (ke0 = 0,45 min
-1
)
34
.
O
s resultados
deste estudo
indicam
que o melhor desempenho foi com a ke0
lenta (0,26 min
-1
), pois a Ce de propofol foi semelhante na perda e recuperação
da consciênc
ia
(2,20 e 2,13 µg.mL
-1
, respectivamente). Esse r
esultado
encontrado foi
semelhante
a
de
outros autores que empregaram o mesmo
método
33
.
Apesar da grande diferença entre a Ce na perda e recuperação com a ke0
rápida
(3,64 e 1,47
µg.mL
-1
,
respectivamente
), houve uma correlação positiva.
Es
sa correlação também foi encontrada em outro
estudo
, que avaliou a perda e
recuperação da consciência seguindo o mesmo critério
35
. Outros autores
alertaram
sobre a não linearidade encontrada entre a Ce de propofol pela ke0
rápida
e o processo de indução da anestesia, ressaltando maior confiabilidade
da ke0 lenta como guia de titulação
36
.
A ke0 lenta (0,26 min
-1
)
começou a ser utilizada na primeira geração dos
sistemas de IAC para estimar a concentração efeito, estando sempre associada
ao modelo de Marsh. Esse valor foi extraído utilizando potenciais evocados
auditivos
(AEPex), entretanto não se conhece os detalhes desse método, pois
tal
estudo foi publicado somente em forma de resumo
24
. Esse valor de ke0 é
muito similar ao valor de 0,20 min
-1
proposto por outros autores
25, 29
.
A ke0 rápida (1,21 min
-1
) foi sugerida posteriormente por Struys et al
28
utilizando o tempo de efeito máximo (T
TPE
) e o BIS. Após uma dose em
bolus
,
o efeito clínico máximo irá ocorrer quando a concentração no local de ação
atingiu seu valor máximo. O TTPE é definido como o intervalo de tempo entre o
término da injeção em bolus e o pico do efeito clínico. Esse tempo é
24
independente do tamanho do bolus. Utilizando da ke0 rápida com o modelo de
Marsh, o TTPE foi de aproximadamente 1,6 minutos, resultado semelhante a
outro estudo
26
. A desvantagem desse método é que se obtém um resultado de
efeito fora da fase de equilíbrio do propofol, tornando a observação de um único
efeito máximo difícil dentro de uma situação clínica real, devido a
inúmeros
fatores
,
como
por exemplo,
a interferência de sinal (BIS)
37
.
A quantidade de
propofol utilizada nos voluntários foi significativamente maior
com a ke0 rápida em relação à ke0 lenta. Isso se traduziu com menores valores
de BIS durante a infusão e
, conseqüentemente,
maior tempo de despertar
com a
ke0 rápida
.
A explicação para isso é
que
quando se utilizou a ke0 de 1,21 min
-1
,
muitos voluntários não perdiam a consciência após o
rápido
equilíbrio da Ce
com a Cp inicial de 3,0 µg.mL
-1
, havendo necessidade de aumentar a Cp
paulatinamente até haver a perda da consciência conforme
preconiza
va
o
método deste estudo. Então, com a ke0 rápida, a Cp média durante o ensaio foi
maior em relação à Cp dos voluntários com a ke0 lenta (3,8 e 3,1 µg.mL
-1
,
respectivamente)
.
Apesar da maior quantidade de propofol utilizada com a ke0 rápida, não
houve repercussão hemodinâmica importante, pois a diminuição média da PAM
foi de no máximo de 20% e a FC permaneceu estável durante todo o estudo.
Valores semelhantes foram obtidos com a ke0 lenta. Em apenas um momento
(15 minutos após perda da consciência), a FC foi significativamente diferente
entre os grupos.
O sexo é importante variável na farmacocinética do propofol
38
. Um estudo
demonstrou
que pacientes do sexo feminino recuperaram mais rapidamente
ap
ós anestesia com propofol, alfentanil e óxido nitroso
39
.
A concentração
plasmática
prevista
na mulher tende a ser superestimada
40
.
Recentemente, foi
demonstrado que para melhorar a previsibilidade do modelo de Marsh há
necessidade de corrigir a depuração e o volume do compartimento central do
propofol confor
me o sexo e a idade do paciente
41
. Com a finalidade de diminuir o
viés, este estudo foi conduzido em voluntários do mesmo sexo (masculino) e
dentro da mesma fa
ixa etária (adultos jovens).
25
Esse melhor desempenho com a ke0 lenta, talvez seja
explicado
em parte
pelo método utilizado neste estudo para avaliação da perda e recuperação da
consciência.
Provavelmente, o
estímulo auditivo
proposto
s
e correlacione melhor
com potencial auditivo evocado (
AEPex
) do que com o BIS. Lembrando que o
AEPex
foi a ferramenta utilizada para extrair o valor de ke0 no modelo original
de Marsh
24
.
Foi demonstrado na literatura que o índice do potencial evocado auditivo
(
AEP
index), o BIS e a entropia se correlacionam positivamente com a Ce de
propofol
42
-
45
. Todos são capazes aferir o grau de sedação e separar o estado
acordado
do
estado
anestesiado. Entretanto, os estudos sugerem que o
AEP
index
e a entropia são mais precisos
em
distinguir a transição da
cond
ição de
inconsciência
do individuo para estado de
consciência
42, 45, 46
.
No presente estudo, os valores de BIS foram estaticamente diferentes das
du
as ke0 estudadas, quando houve a perda e a recuperação da consciência
.
Essa diferença pode ser explicada pelo retardo do processamento do sinal do
BIS, sendo que o valor apresentado na tela refere-se a um momento anterior.
Esse atraso pode
varia
r
de 5
até
60 segundos
de acordo com o contexto vigente
e suas tendências de mudança
47
. Entretanto, os resultados intergrupos foram
semelhantes (tabela II
).
Os fatores limitantes deste estudo foi o tipo de modelo utilizado e a não
mensuração da concentração plasmática de propofol. O modelo com voluntários
não mimetizou uma situação cirúrgica real, pois os voluntários estudados foram
estimulados apenas com estímulo auditivo. Sabe
-
se a C
e de propofol necessária
para perda da consciência é maior na presença de dor ou estimulação cirúrgica
43, 48
. Então, esse modelo utilizado simula somente procedimentos com pouc
o
estímulo nociceptivo ou que o estímulo doloroso esteja bloqueado por anestesia
regional. A ausência da mensuração da concentração plasmática de propofol
não permitiu uma interpretação mais profunda dos resultados obtidos.
Recentemente, a Sociedade Americana de Anestesiologia em sua força-
tarefa incluiu a anestesia venosa total como fator de risco para despertar intra-
operatório
49
. Vale a pena lembrar, que
nos EUA a infusão alvo
-
controlada não foi
aprovada pelo FDA para uso clínico. Como foi ressaltado em outro estudo
33
,
26
conduzir uma anestesia venosa total com propofol baseando-se em médias
populacionais (Cp50 ou Ce50), pode predispor o paciente a eventos de
despertar e memória no intra-operatório, uma vez que a variabilidade
farmacodinâmica é muito grande. Mesmo com a ke0 lenta que obteve Ce
de
propofol semelhantes na perda e recuperação da consciência, a variação da Ce
na perda da consciência foi de 1,0 a 3,6 µg.mL
-1
, enquanto que com a
ke0
rápida essa var
iação
foi de 2,3 a 5,9 µg.mL
-1
. Lembrando que este estudo foi
realizado com
um gru
po
de voluntário
bastante homogêneo
.
27
VI)
CONCLUSÕES
Corroborando com a hipótese inicial, c
onclui
-se que do ponto de vista clínico
,
a ke0 lenta (0,26 min
-1
) incorporada ao modelo farmacocinético de Marsh
apresentou melhor desempenho que a ke0 rápida (1,21 min
-1
), uma vez que a
concentração efeito
prevista
na perda e recuperação da consciência foi
semelhante
. Em concordância com outros autores
33
, como proposta para
diminuir a incidência de despertar i
ntra
-
operatório,
sugere
-
se
, utilizar a ke0 lenta
acoplada ao modelo de Marsh e fazer a titulação da dose-alvo de manutenção
baseada na dose-
efeito
prevista
na perda da consciência. Ce
rtame
nte, essa
dose
-alvo irá necessitar de pequenos ajustes
,
tanto
para
corrigir o erro
matemático inerente ao modelo farmaco
cinético
, como em situaç
ões
que o
estímulo nociceptivo não esteja completamente bloqueado.
28
VII
)
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864.
33
Anexo I
:
Resultados Individuais
34
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
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