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UNIVERSIDADE TIRADENTES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E AMBIENTE
Efetividade de medicamentos homeopáticos em ensaios
biológicos de gastroproteção e cicatrização
ANA PAULA BELIZÁRIO DE SOUSA
ARACAJU
Janeiro – 2009
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UNIVERSIDADE TIRADENTES
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E AMBIENTE
EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM
ENSAIOS BIOLÓGICOS DE GASTROPROTEÇÃO E
CICATRIZAÇÃO
Dissertação de Mestrado submetida à
banca examinadora para a obtenção do
título de Mestre em Saúde e Ambiente,
na área de concentração Saúde e
Ambiente.
ANA PAULA BELIZÁRIO DE SOUSA
Orientadores: Juliana Cordeiro Cardoso, D.Sc.
Francine Ferreira Padilha, D.Sc.
ARACAJU
Janeiro– 2009
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EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM ENSAIOS BIOLÓGICOS DE
GASTROPROTEÇÃO E CICATRIZAÇÃO
ANA PAULA BELIZÁRIO DE SOUSA
DISSERTAÇÃO SUBMETIDA AO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE E
AMBIENTE DA UNIVERSIDADE TIRADENTES COMO PARTE DOS REQUISITOS
NECESSÁRIOS PARA A OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM SAÚDE E AMBIENTE
Aprovada por:
________________________________________________
Juliana Cordeiro Cardoso, D.Sc.
Orientadora
________________________________________________
Francine Ferreira Padilha, D.Sc.
Orientadora
________________________________________________
José Carlos Tavares de Carvalho, D.Sc.
1º Examinador
________________________________________________
Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque Júnior, D.Sc.
2º Examinador
________________________________________________
Leonardo Rigoldi Bonjardim, D.Sc.
Suplente
________________________________________________
Vânia Fonseca, D.Sc.
Suplente
ARACAJU
Janeiro - 2009
iv
Dedico este trabalho:
Às minhas filhas por me
permitirem experimentar a
plenitude do amor.
v
AGRADECIMENTOS
A minha família berço de amor, exemplo, sabedoria, ética e respeito à vida e que me
possibilitou conhecer a força de Deus e fazer parte dela em uma vida rica de oportunidades.
A Universidade Tiradentes e ao Instituto de Tecnologia e Pesquisa pela chance de me
expressar como profissional farmacêutica e educadora e por ter me concedido o ambiente
necessário para exercitar o desafio do conhecimento e me sentir transformada por ele.
Neste universo, dedico gratidão especial aos meus orientadores Profa Dra Juliana Cordeiro
Cardoso, por ter me permitido ser quem eu sou em todos os sentidos e me ajudar na
construção da minha história de vida. Ao Prof Dr Ricardo Luiz Cavalcanti de Albuquerque
Júnior por dedicar às pessoas que o cercam a compreensão da complexidade do ser
humano. Você conquistou toda admiração da minha alma e a Profa Dra Francine Ferreira
Padilha por acreditar neste meu sonho e disponibilizar a ele um olhar arrebatador. A
perfeição do contexto vem da energia de todos que nos cercam e nos ajudam a amar e
construir, pessoas especiais como Adriana Lima e a sua família que aceitou a minha
amizade de maneira franca e aberta e por me ajudarem sempre, despretensiosamente.
Todo o meu carinho e respeito. Aos funcionários da Viver Manipulações que exercem na
verdade a função de amigos e enfrentam os desafios com muita coragem e me estimulam a
seguir os meus sonhos. A Rosinely Pereira Filho pelo trabalho competente e que ajudou de
maneira significante a atingir os objetivos desta pesquisa. A João Paulo Gusmão Passos
pelo carinho especial e parceria nesta etapa da vida. Aos companheiros desta investida
científica Vitor Oliveira, Ana Roseli Ribeiro, Amanda Fontes e Suzicleide Carvalho pela
confiança e ajuda inestimável nos desafios da pesquisa. A convivência singular na
pluralidade do mestrado, ambiente de riqueza e de sonhos compartilhado entre professores
e alunos, seres especiais, nem bons e nem ruins, mas verdadeiramente humanos. A
professora Valmira Santos, minha profunda admiração pela maneira como se entrega ao
conhecimento e pela coragem de ser quem é. A Ana Cláudia, Luciana e Analice pela
aproximação que se transformou em uma rica amizade, sincera e acolhedora. Mulheres
fortes e de luta, mas com a delicadeza da alma feminina. A Malone por termos divididos
bons momentos de convivência e amizade. Novamente a minha família personalizada
nestas pessoas, Juracy, Sônia, Anderson, Milena, Robert, Samuel, José Benício, Elizabete
Colen (in memorian) Maria Izabel, Benício Belizário, Antônio Cristino, Eurídice Cristino,
Claúdia Suzana, Cláudio Tadeu, Eduardo Cristino (in memorian), Maria Efigênia, Maria do
Carmo, Maria de Lurdes, Maria Hélia e a força espiritual de meus avós paternos Irene e
Adoptivo Mendes.
vi
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO GERAL
12
2 CAPÍTULO 1 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
14
1.1 Origem e desenvolvimento dos princípios homeopáticos
15
1.2 Modelos propostos para avaliação dos medicamentos homeopáticos
23
1.2.1 Úlcera gastrointestinal
23
1.2.1.1 Fisiologia do trato gastrointestinal
23
1.2.1.2 Úlceras gástricas: desenvolvimento fisiopatológico e terapêutica
24
1.2.1.3 Terapia Medicamentosa
27
1.2.1.4 Produtos naturais com atividade gastroprotetora
35
1.2.2 Cicatrização
39
1.3 Referências
49
3. CAPÍTULO 2 - Avaliação da atividade gastroprotetora do medicamento
homeopático Nux vomica (Strychnos nux vomica L.) 30cH
63
2.1. INTRODUÇÃO
66
2.2. MATERIAL E MÉTODOS
67
2.3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
70
Referências
75
4. CAPÍTULO 3 - Avaliação da efetividade da Delphinum staphysagria 6cH e
30cH em ensaios biológicos de cicatrização por segunda intenção
79
3.1 INTRODUÇÃO
82
3.2 MATERIAL E MÉTODOS
83
3.3 RESULTADOS
86
3.4 DISCUSSÃO
93
Referências
97
4. CONCLUSÃO GERAL
101
vii
LISTA DE TABELAS
Tabela 2.1.
Esquema de dose empregado nos diferentes grupos
68
Tabela 2.2.
Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método A
69
Tabela 2.3.
Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método B.
69
Tabela 2.4.
Valores médios relativos ao ILU e porcentagem de inibição
calculados pelos métodos A e B
71
viii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES
OMS - Organização Mundial de Saúde
cH – Centesimal Hahnemanniana
ppm - parte por milhão
SUS - Sistema Único de Saúde
PNPIC - Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares
PIC - Práticas Integrativas e Complementares
CP-AMHB - Comissão científica da Associação Médica Brasileira
HIV – Vírus da Humunideficiência Adquirido
TGI - Trato Gastrointestinal
ECL – células enterocromafins-like (ECL)
Na+. – Sódio/ K+ - Potássio
AMPc - Adenosina monofosfato-cíclico
H, KATPase – Bomba de prótons
pH.- potencial hidrogênico iônico
EGF - Fator de crescimento epidermal
AINES.- antiinflamatórias-não-esteroidais
HP - Helicobacter pylori
IARC/WHO - Agência Internacional de Pesquisa do Câncer e a Organização Mundial de
Saúde
IBP - inibidores da bomba de prótons
FDA - Food and Drug Administration
MUPS - multiple unit pellet system
HCl - ácido clorídrico
g/Kg - grama/Kilograma
mm.- milimetro
mL - mililitros
FHB – Farmacopéia Homeopática Brasileira
TM – Tintura mãe
UNIT – Universidade Tiradentes
CTR3 – grupo controle 3 dias
CTR7 – grupo controle 7 dias
CTR14 – grupo controle 14 dias
CTR21 – grupo controle 21 dias
TS6/3 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 3 dias
TS6/7 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 7 dias
TS6/14 - grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 14 dias
TS6/21 – grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH 21 dias
TS30/3 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 3 dias
TS30/7 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 7 dias
TS30/14 - grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 14 dias
TS30/21 – grupo tratado Delphinum staphysagria 30cH 21 dias
HE - Hematoxilina/Eosina
E
ex
- Superfície da ferida
Q
ex
- extensão total
GC
Sal
– grupo controle salina
GT
Nux
- tratado com Nux vomica 30cH
GC
Omp
– grupo controle positivo omeprazol.
GC
cim
– grupo controle positivo cimetidina.
ILU - Índice de lesões ulcerativas
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1.1:
26
Figura 1.2
28
Figura 1.3
39
Figura 1.4
42
Figura 1.5
43
Figura 1.6
44
Figura 1.7
48
Figura 2.1
73
Figura 3.1
86
Figura 3.2.
87
Figura 3.3
89
Figura 3.4
92
x
EFETIVIDADE DE MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS EM ENSAIOS BIOLÓGICOS DE
GASTROPROTEÇÃO E CICATRIZAÇÃO
Ana Paula Belizário de Sousa
O uso de produtos naturais se torna cada dia mais freqüente, podendo ser considerado
como um dos desdobramentos das ações do homem na busca de terapias menos
agressivas e seguras em relação aos efeitos colaterais e adversos apresentados pelos
medicamentos sintéticos. Neste contexto, a fitoterapia e a homeopatia se destacam como
práticas de escolha entre profissionais e usuários. A Homeopatia propõe cuidados com a
saúde, utilizando medicamentos diluídos que possuem, também, como fonte de princípio
ativo, vegetais que são aplicados na clínica médica direcionados pelo princípio da
semelhança. Desta maneira, em virtude da necessidade premente de pesquisas nestas
áreas para o enfrentamento desta problemática este trabalho teve como objetivo avaliar a
ação cicatrizante de medicamentos Delphinum staphysagria nas dinamizações 6cH e 30cH
e a atividade gastroprotetora da Nux vomica 30cH. A D. staphysagria foi administrada por
via oral em ratos Wistar antes e após a realização de feridas por procedimento cirúrgico no
dorso dos animais, sendo observado o processo de reparo cicatricial após 3, 7, 14 e 21 dias
por análise macroscópica e histomorfológica. Para o ensaio de gastroproteção, o
medicamento N. vomica foi administrado via oral durante três dias antes da agressão
gástrica produzida por etanol. Após agressão os animais foram sacrificados e o índice de
lesão ulcerativa foi calculado, e o material foi submetido à análise histomorfológica. Os
resultados macroscópicos do ensaio de cicatrização apontaram o D.staphysagria como
medicamento potencial para acelerar o processo cicatricial, sendo que na diluição 6cH foi
observado um melhor padrão de desenvolvimento cicatricial, expresso principalmente pelo
grau de contração da área da ferida e dos achados histomorfológicos. O medicamento N.
vomica apresentou cerca de 60% de resposta gastroprotetora em relação ao grupo controle,
evidenciando desta forma seu potencial antiulcerogênico. Desta forma, pode-se concluir que
os medicamentos homeopáticos avaliados apresentaram eficácia terapêutica nos modelos
testados.
Palavras-chave: Terapêutica Homeopática, Nux vomica, Delphinum staphysagria,
Cicatrização, Gastroproteção.
xi
Effectiveness of homeopathic medicine in teste of biological cytoprotection
and healing
Ana Paula Belizário de Sousa
Abstract
The use of natural products is nowaday becoming frequent and may be regarded as an
unfolding of the actions of mankind in the search of less aggressive and safer therapy. The
synthetic drugs in actuality have adverse effects and side effects. The phytotherapy and
homeopathy are non-conventional medicine and practices of choice among professionals
and users. The Homeopaty proposes to health care, using medicines that are diluted, too, as
a source of active principle, plants that are applied in the clinic directed by the principle of
similarity. Thus, given the need for research in these areas to confront the problems
described above this work aimed to evaluate the healing action of plant Delphinum
staphysagria (6cH and 30cH) and activity of Nux vomica antiulcerogenic 30cH. The D.
staphysagria was administered orally to rats before and after surgery for wounds to the back
of the animals, and observed the process of healing by second intention repair after 3, 7, 14
and 21 days a macroscopic analysis. For the test of gastric cytoprotection, Nux vomica the
drug was administered orally for 3 days before the attack gastric produced by ethanol. One
hour after administration of ethanol, the animals were sacrificed and the ulcerative index
lesion was calculated. We performed the analysis of the material Histomorphological
evaluating the integrity of the gastric mucosa, hyperemia and presence of areas of necrosis
and bleeding. The results of testing of macroscopic healing D.staphysagria pointed to the
potential as a medicine to speed up the healing process, and that the dilution was observed
6cH closer alignment of edges of the wound. The Nux vomica showed about 60% of
cytoprotectant response in the control group, thus showing their potential antiulcerogenic.
Uniterms: Homeopaty therapy, Nux vomica, Delphinum staphysagria, cytoprotection and
healing by second intention
12
INTRODUÇÃO GERAL
Na busca de imprimir novas ações que tragam respostas condizentes com a
necessidade do homem em resolver os problemas gerados pela forma como o mesmo se
apropriou da natureza, os trabalhos com produtos naturais se tornam receptivos nas
diferentes partes do mundo. Em resposta a esta tendência, diferentes linhas de pesquisas
se ocupam em verificar a possibilidade da utilização segura da matéria prima vegetal como
princípio ativo para produtos que possam apresentar uma performance mais adequada
frente aos problemas terapêuticos existentes na atualidade (VEIGA JÚNIOR, et al., 2005).
O convívio com efeitos adversos é considerado fator limitante para a aplicabilidade
terapêutica de um grande número de fármacos. Na atualidade há o interesse crescente no
uso de terapias complementares e produtos naturais, especialmente vegetais como recurso
terapêutico (RATES, 2001). Dentro deste universo, apesar dos notáveis avanços realizados
pela medicina convencional, o uso da fitoterapia e da homeopatia aparece com destaque no
mundo globalizado. Um crescimento exponencial no interesse e no uso das medicinas
alternativas e complementares, principalmente em países ocidentais desenvolvidos, pode
ser observado por meio de indicação consensual de fitomedicamentos para a prevenção do
aparecimento de certos estados patológicos (SPADACIO e BARROS, 2008; ROSSI et al.,
2008).
A Organização Mundial de Saúde (OMS) reconhece esta realidade e a importância
do uso destas práticas, recomendando o desenvolvimento de políticas públicas que facilite a
integração da medicina tradicional e complementar/alternativa nos sistemas nacionais de
atenção à saúde. No Brasil, a Política de Práticas Integrativas e complementares (PNPIC)
apresenta as diretrizes para a aplicação deste conhecimento no Sistema Único de Saúde
(SUS) (BRASIL, 2006a; SPADACIO e BARROS, 2008).
O movimento descrito acima acontece mesmo em fase de intenso avanço
tecnológico e de fragmentação das premissas que envolvem a pesquisa na área de
medicamento. No contexto do aumento do consumo das Práticas Integrativas e
Complementares (PIC), existe ainda um volume pequeno de trabalhos científicos utilizando
os medicamentos que atendem a esta terapêutica, entre estes, o homeopático. A avaliação
da efetividade de medicamentos homeopáticos em ensaios biológicos considerando a
gastroproteção e a cicatrização envolve condições desafiadoras tanto para a pesquisa
homeopática quanto para a clínica médica de maneira geral. Estes estudos buscam trazer
respostas que possam auxiliar na modificação das premissas existentes no meio médico
científico com relação à impossibilidade de interação biológica como resposta terapêutica
positiva de substâncias dinamizadas (ultradiluídas) (FRYE, 2003).
13
Alia-se a esta realidade a necessidade de busca de produtos com potencial
gastroprotetor bem como de substâncias que estimulem o processo cicatricial, sendo estes
eventos patológicos comuns na clínica médica. As terapêuticas aplicadas para os dois casos
ainda apresentam limites, visto que o uso de medicamentos sintéticos com ação
gastroprotetora possui efeitos adversos e os tratamentos convencionais para a cicatrização
não contam com um medicamento efetivo que acelere o restabelecimento da integridade da
área lesada (HIRUMA-LIMA et al., 2008; MANDELBAUM et al., 2003).
A avaliação das ultradiluições visa consolidar um caminho em desenvolvimento,
aliando-se às pesquisas experimentais já realizadas em centros de referência no mundo que
estudam a atividade destes produtos (TEIXEIRA, 2004b). Segundo Viksveen (2003), a
pesquisa laboratorial com medicamentos homeopáticos é muito escassa. A maioria dos
estudos realizada é de natureza clínica, com metodologias variadas, resultados polêmicos e
duvidosos com relação a sua real eficiência de cura.
Desta forma, este trabalho pretende avaliar medicamentos homeopáticos através de
ensaios de cicatrização e gastroproteção, envolvendo modelos experimentais validados para
avaliação de produtos alopáticos e fitoterápicos. Os medicamentos selecionados neste
trabalho, Delphinum staphysagria 6cH e 30cH foram escolhidos por apresentarem ação de
cicatrização e estarem descritos na farmacopéia e na matéria médica homeopática, além de
ser constatada a sua efetividade através da utilização clínica. A Nux vomica 30cH foi
selecionada para a avaliação antiulcerogênica por apresentar registros de sua atividade
citoprotetora e ações patogenéticas homeopáticas relacionadas com alterações gástricas.
A experimentação e conseqüentemente a confirmação do potencial para cicatrização
e gastroproteção dos medicamentos em estudo poderá colaborar para a ratificação da
viabilidade do modelo homeopático, auxiliando na construção de um caminho possível para
o enfrentamento das limitações dos medicamentos sintéticos do ponto de vista
terapêutico/medicamentoso. Pesquisas experimentais que embasem a prática clínica destas
terapias geram diretamente uma informação de cunho técnico/científico e indiretamente a
possibilidade de confirmação do caminho histórico assumido pelo homem na busca da
solução de seus problemas de saúde frente à utilização da natureza.
Este trabalho foi organizado na forma de capítulos sendo o primeiro destinado a
revisão bibliográfica dos temas, o segundo e o terceiro capítulos apresentam os artigos
sobre o estudo de gastroproteção de Nux vomica na dinamização 30cH e sobre o estudo de
cicatrização de feridas por segunda intenção de Delphinum staphysagria 6cH e 30cH
respectivamente.
14
CAPÍTULO 1 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
15
1. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
1.1. Origem e desenvolvimento dos princípios homeopáticos
A medicina hegemônica foi construída utilizando conceitos formulados a partir da
Revolução Científica, no século XVI, que culminaram dois séculos mais tarde na Revolução
Industrial e na implantação do modelo econômico capitalista, proporcionando um elevado
desenvolvimento tecnológico, econômico e social (GOTTSCHALL, 2003).
O modelo econômico gerado após a Revolução Industrial associado ao
desenvolvimento de processos no setor de química fina proporcionou o desenvolvimento de
medicamentos sintéticos com ação voltada apenas para o órgão lesado, possibilitando que
os produtos sintéticos adquirissem primazia no tratamento farmacológico, fato este, que se
somou ao desenvolvimento do poderio econômico das companhias farmacêuticas (RATES,
2001).
O modelo de tratamento focalizado remonta os conhecimentos científicos postulados
por Louis Pasteur (1822-1895) e Robert Koch (1843-1910), os quais instituem a teoria
microbiana das doenças, na qual diferentes desequilibrios orgânicos são causados por
agentes microbianos singulares, o que levou a formulação da teoria da etiologia específica,
onde agentes causais sejam eles microrganismos, distúrbios metabólicos ou carência de
vitaminas são os determinantes das doenças (FONTES, 2005). Outra teoria que veio
contribuir para a concepção de localização específica do processo patológico foi a de Rudolf
Virchow (1821-1902), sobre a patologia celular. A doença passou a estar diretamente ligada
às alterações estruturais no nível celular, descoberta que possibilitou os estudos dos
fenômenos inflamatórios e de doenças como o câncer (RUBIN e FARBER, 2000).
Concomitante ao estudo dos fenômenos patológicos, o estudo da fisiologia se tornou
fundamental, tendo como grande expoente Claude Bernard (1813-1878). Bernard introduziu
a pesquisa objetiva e sistemática na medicina, utilizando-se de protocolos de
experimentações e de métodos de quantificação dos conceitos fisiológicos. A fisiologia
passou a ser empregada para compreender de que modo os órgãos podem se alterar e
dentro de que limites podem se desviar do normal. O normal adquire um conteúdo
experimental: o fenômeno patológico é uma variação quantitativa do fenômeno normal,
numa exageração ou atenuação dos fenômenos vitais (CANGUILHEM, 1995).
Paralelamente ao desenvolvimento do pensamento mecanicista, houve o surgimento
de correntes epistemológicas que se contrapunham a este sistema que se colocou como
hegemônico. Neste contexto, pode-se citar o pensamento animista e organísmico da escola
médica de Montepelier (que reagia ao materialismo vigente), os românticos alemães e sua
Naturphilosophie, o vitalismo que gera a homeopatia como reação ao mecanicismo médico
16
(MORAES, 2005). Também, os trabalhos de Paracelso (1493-1541) que foram
desenvolvidos séculos antes já demonstravam a busca de posturas terapêuticas que
visavam manter a integridade entre homem e natureza, considerando a importância desta
última na saúde humana e como fonte dos elementos terapêuticos (OLIVEIRA, 1981).
A exemplo dos medicamentos, Paracelso, assumiu uma postura mais crítica em
relação às formulações com 40 a 50 componentes muito comum em sua época. Pode-se
dizer que este médico foi o primeiro a tentar empregar um modelo rudimentar de similitude,
designado como doutrina das assinaturas, onde buscava a semelhança entre os órgãos
humanos e suas doenças com os elementos naturais através da forma (TEIXEIRA, 1998).
Na atualidade, estas correntes se firmaram de tal modo que a sociedade
contemporânea observa que é necessária uma mudança de posicionamento em relação à
forma hegemônica de apropriação da natureza. Este comportamento tem a finalidade de
garantir a continuidade das condições propícias à vida. Observa-se então um pensamento
globalizado de busca de produtos diferenciados, os quais são identificados como menos
agressivos (naturais) e promotores de saúde (TESSER e LUZ, 2002; CAMPONAGARA,
2007).
Luz (2005) avalia que uma grande inquietação social está associada a esta condição,
podendo identificar assim a preocupação do movimento ecológico surgido nos últimos vinte
anos, e que não se limita a tematizar a questão do meio ambiente, mas também a questão
da vida como um todo, incluindo-se neste contexto a condição da saúde humana. A
recuperação de posturas em relação à vida, saúde, higiene, entre outras, está ligada a essa
consciência ecológica característica do fim do milênio. Este posicionamento leva à procura
de outro paradigma em saúde, ao menos nas grandes cidades, ou nas regiões mais
urbanizadas do mundo atual. Neste contexto, a medicina tecnológica tende a ser
representada como antinatural e antiecológica, e a busca da medicina “naturista” recebe a
adesão de camadas importantes das populações urbanas.
Em conformidade com o raciocínio até então exposto, a medicina homeopática
constitui-se então em uma racionalidade médica específica, distinta e divergente em alguns
pontos centrais da medicina ocidental científica (LUZ, 1996). Esta adota como concepção
doutrinária básica um paradigma vitalista, em contraposição à medicina científica, que
adotou a mais de um século uma postura que pode-se qualificar como biomecânica, isto é,
em que o indivíduo humano é concebido como um sistema orgânico de partes
interdependentes, cada qual com sua função no todo, sem um princípio vital que as oriente,
seguindo o modelo de um mecanismo, de uma complexa e aperfeiçoada máquina, estando
de acordo com as correntes filosóficas/científicas que se constituíram a partir da revolução
científica (BARBOSA NETO, 2006; LISBOA, 2006).
17
Estas novas concepções eram construídas paralelamente a consagrada prática
clínica que utilizava sangrias, eméticos e sanguessuga, denominada de medicina heróica.
Os resultados pouco eficazes, proporcionados por estas formas de tratamento, geravam
uma necessidade de busca de resoluções menos agressivas e mais efetivas. Neste
contexto, o médico alemão Christian Frederick Samuel Hahnemann (1755-1843), avaliando
tais procedimentos e tratando com ressalva o modelo biomecânico em construção buscou
alternativas terapêuticas que melhor condição trouxesse para o tratamento dos enfermos
(TEIXEIRA, 2006).
Hahnemann pesquisou sobre a toxicidade dos componentes utilizados na época e
verificou a ação terapêutica dos mesmos, dentro das perspectivas de investigação
pertinentes a esta fase de desenvolvimento da ciência. Este pesquisador preconizava que a
experimentação sistemática seria o ponto de partida para respostas sobre a ação
terapêutica das substâncias testadas, e não apenas a teoria preconizada por diversos
autores da época. Traduzindo a matéria médica de Cullen discordou da interpretação que o
médico escocês dava a respeito da ação da quina (Cinchona officinalis) no tratamento das
febres intermitentes. Ao experimentar a auto-administração deste medicamento, observou o
desenvolvimento de sintomas semelhantes ao da malária que cessavam ao deixar de ingerir
a substância (NASCIF, 1995; OLIVEIRA, 1981, FONTES, 2005).
A partir destes resultados, o pesquisador instituiu um novo protocolo em que as
drogas eram experimentadas em homens sãos, observando o desencadeamento dos
sintomas próprios de cada substância, catalogando as informações (sinais e sintomas de
ordem geral, psíquica, emocional ou física) e elaborando livros textos denominados de
Matérias Médicas Homeopáticas. Desta maneira se constituiu a possibilidade de aplicação
deste conhecimento em doenças que apresentassem os mesmos sintomas colhidos nas
experimentações. Nesta prática, os sintomas do enfermo cediam quando submetidos à
influência de medicamentos que agiam pelo princípio da semelhança (DANCIGER, 1992;
CAMPBELL, 1991; LUZ, 1996; TEIXEIRA, 1998).
Hahnemann, a partir do princípio da similitude, cinturão primário do conjunto de
hipóteses que liga o modelo homeopático aos fenômenos experimentais observados,
constituiu de maneira sistematizada a possibilidade de uso deste princípio que já havia sido
enunciado por Hipocrátes (TEIXEIRA, 1998; BEVILAQUA, 2003).
Com o transcorrer de seus trabalhos ao princípio da similitude e a experimentação no
homem são, agregou-se a questão das diluições das drogas. Para evitar as agravações
medicamentosas e fornecer segurança de uso ao sistema homeopático foi proposta uma
farmacotécnica na qual a dinamização foi inserida como elemento diferencial que consiste
na diluição e agitação das substâncias utilizando uma escala e um método próprio
(FONTES, 2005; RIBEIRO, 2005; TEIXEIRA, 2006).
18
A publicação do Organon ocorreu em 1810, este livro reúne todos os trabalhos de
experimentação de Hahnemann, discute os fundamentos da terapêutica incluindo o princípio
da semelhança, a escolha individualizada do medicamento adequado a cada paciente, a
condução de uma consulta homeopática com vistas à integralidade do paciente, e
orientações sobre a relação médico/paciente (TEIXEIRA, 1998; LISBOA, 2006; TEIXEIRA,
2006). O Organon apresenta o mecanismo de ação das drogas (efeito primário e
secundário), bem como, a aplicabilidade desta possibilidade de reação orgânica segundo os
princípios da semelhança e dos contrários, sendo que a aplicabilidade da similitude
terapêutica estimula uma reação homeostática curativa contra a enfermidade. Esta condição
encontra fundamentação científica no estudo do “efeito rebote”, bem como, de eventos
iatrogênicos graves e até mesmo fatais de fármacos modernos que atuam de forma
antagônica (contrária) aos sintomas.
Vários trabalhos experimentais demonstraram tal possibilidade, podendo tomar como
exemplo os fármacos com ação primária antiinflamatória (corticosteróides, ibuprofeno,
indometacina, salicilatos, paracetamol) que apresentam como reação secundária, o
aumento dos mediadores da inflamação. Medicamentos utilizados primariamente como
antidispépticos (antiácidos, antagonistas H
2,
misoprostol, sucralfato) no tratamento das
gastrites e úlceras gastroduodenais, provocam após a diminuição inicial da acidez, rebote
ácido (ANDRIOLI et al., 1997; TEIXEIRA, 1999, TEIXEIRA, 2006).
O sistema homeopático, embora partindo da mesma fisiologia, anatomia e
anamnese, apresenta uma concepção de organismo, saúde, doença e terapêutica oposta a
da medicina ortodoxa. Hahnemann posicionou-se contrário à tendência materialista e
organicista (LUZ, 1996). A Homeopatia constitui-se então como um corpo de práticas e
concepções médicas que permaneceu incólume a uma dependência cada vez maior dos
inventos tecnológicos, aplicados a produção e descoberta de novas entidades terapêuticas,
que fazem parte do perfil da medicina hegemônica, característica que foi moldada no
transcorrer da historicidade da medicina científica. O seu surgimento não difere de nenhuma
outra realidade científica, pois foi revolucionária na época de sua criação tanto sob o
aspecto clínico como conceitual. Pois representa ainda uma revolução do pensamento pela
maneira como aborda a enfermidade, representando discordâncias, também, da terapêutica
científica contemporânea (DANCIGER, 1992; LUZ, 2005).
Na atualidade, o medicamento homeopático mantém sua característica conceitual,
porém passa a ser observado do ponto de vista analítico, diferenciando-o de um placebo
não somente por pesquisas clínicas, mas também por meio de ensaios utilizando
instrumentos que envolvem tecnologia de última geração tais como microscopia eletrônica
de transmissão, espectroscopia de Raman, espectroscopia de Ultravioleta-visível e
19
ressonância magnética nuclear, impedância elétrica (BONAMIN, 2001; CASALI et al., 2006;
ASSUMPÇÃO, 2008, LENGER et al., 2008).
A resistência observada em relação ao tratamento homeopático, fato este presente
desde a sua constituição, tem origem mais no desconhecimento científico sobre como um
elemento ultradiluído pode agir positivamente no sistema biológico do que propriamente
pelas respostas clínicas observadas na prática do princípio da semelhança. A visão química
rejeita que uma ultradiluição, na ordem de parte por milhão (ppm) possa ser diferente do
solvente puro (FRYE, 2003). Rao et al. (2008) demonstraram que a estrutura da molécula do
solvente após entrar em contato com solutos pode apresentar uma conformação molecular
diferente mesmo após várias diluições, onde quimicamente a presença do “princípio ativo”
não pode ser detectada com instrumentação utilizada na atualidade (CASALI et al., 2006).
Apesar da medicina hegemônica estar bem aceita e desenvolvida na maior parte do
mundo, a OMS reconhece a importância das práticas alternativas e ao final da década de
1970 criou o programa de medicina tradicional estimulando o desenvolvimento de políticas
públicas para facilitar a integração da medicina alternativa nos sistemas nacionais de
atenção a saúde. Na Europa, vários países disponibilizam a homeopatia em seu sistema de
atenção à saúde pública, contemplando a homeopatia entre as práticas integrativas e
complementares de medicina, a exemplo da Itália que desde 1996 vivencia esta experiência
na região da Toscana, prática que esta sendo ampliada para outras regiões (ROSSI et al.,
2008).
Aproximadamente 500 milhões de pessoas utilizam tratamento homeopático no
mundo, sendo que a OMS em 2002, novamente reafirma seu posicionamento, considerando
a Homeopatia o segundo mais importante sistema médico usado internacionalmente. Como
marco deste reconhecimento esta instituição tem incentivado o desenvolvimento de projetos
homeopáticos que visem incrementar sua implementação junto aos sistemas públicos de
saúde mundiais de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos por considerar a mesma
uma alternativa eficiente e segura ao tratamento de doenças crônicas, aumentando a
resolutividade clínica, diminuindo os custos e os efeitos iatrogênicos da terapêutica
farmacológica convencional. A Homeopatia, no Brasil, é reconhecida como especialidade
médica desde 1980 pelo Conselho Federal de Medicina e na atualidade a mesma está
disponibilizada no SUS com experiências bem sucedidas em vários estados (RIBEIRO,
2005; TEIXEIRA, 2006).
Sua aceitação como terapêutica viável, tanto popularmente como pelas instituições
públicas concretiza-se com a aprovação da Política Nacional de Práticas Integrativas e
Complementares pelo Ministério da Saúde (PNPIC) de maio de 2006, por meio da Portaria
971 do Ministério da Saúde, estabelecendo as diretrizes para a sua incorporação e
implementação com o intuito de incentivar e apoiar projetos de assistência, ensino e
20
pesquisa homeopática nas diversas esferas do SUS, juntamente com outras práticas não
convencionais (BRASIL, 2006a).
No país, o princípio de experimentação no homem é verificado através de estudos
patogenéticos realizados pela comissão científica da Associação Médica Brasileira (CP-
AMHB), por meio de Protocolo de Experimentação Patogenética, havendo a possibilidade
do conhecimento de novas substâncias ativas para a homeopatia, sendo o próprio fármaco
alopático uma das fontes de pesquisa, tendo como base sua possibilidade farmacológica de
atuação orgânica (efeito primário) (TEIXEIRA, 2006). A experimentação patogenética,
também, é utilizada como método didático para o ensino dos pressupostos homeopáticos
em disciplinas do curso de graduação e na especialização médica, demonstrando a
atividade das doses infinitesimais frente à matéria médica homeopática, aumentando a
credibilidade na proposta do modelo homeopático (TEIXEIRA, 2004a).
Desta forma, estabelecida a possibilidade de trabalho com o princípio da
semelhança, e utilizando-se de medicamentos diluídos para tal prática, Hahnemann
instaurou para dentro da ciência médica um princípio que suscita as maiores dúvidas e
críticas à homeopatia: o medicamento dinamizado. Independente do movimento globalizante
de busca pelas terapias não-tradicionais e da já citada crise do modelo hegemônico esta
prática médica ainda possui caráter polêmico. Trabalhos científicos apresentando também
resultados positivos para efeitos biológicos dos medicamentos ultradiluídos (dinamizados),
evidenciando a capacidade de organização e informação destes sistemas
têm sido
demonstrados em modelos in vitro e in vivo (MACÊDO et al., 2004; LOPES, 2004). A
informação contida nas unidades ultradiluídas promove alterações nos sistemas orgânicos
de maneira análoga às doses ponderais independente da sua utilização pelo princípio da
semelhança (BASTIDE et al, 1985).
Os trabalhos de Davenas et al. (1988) inauguraram no universo dos ensaios
biológicos a possibilidade de verificação da ação in vivo e in vitro de ultradiluições de
anticorpos anti-IgE na degranulação de basófilos, causando grande polêmica no meio
científico sobre a veracidade do experimento. Este fato direcionou outros pesquisadores na
busca dos efeitos e do entendimento desta propriedade tanto a nível biológico quanto físico-
químico, alcançando a reprodutibilidade necessária aos experimentos científicos
(BONAMIN, 2001).
Recentemente, Guedes et al. (2006) promoveu o retardo na metamorfose e no
desenvolvimento de girinos de Rana catesbeiana do estágio de duas para quatro patas,
utilizando ultradiluições de tiroxina de girinos da mesma espécie, reproduzindo os estudos
de Endler realizados e publicados na década de 1990. Em ambos os trabalhos foram
utilizadas substâncias altamente diluídas a ponto de nenhuma molécula original estar
21
presente. Os efeitos biológicos segundo os autores pode ter ocorrido por meio da bio-
informação molecular veiculada pela água (ENDLER et al., 1994).
A teoria da memória da água explorada por alguns pesquisadores ganhou
notoriedade no meio acadêmico a partir dos trabalhos de Davenas (1988). Seguindo esta
linha Del Giudice et al., (1998) estudaram as modificações de natureza eletromagnética da
água pela “teoria quântica da super-radiância”. Segundo a eletrodinâmica quântica, a
matéria não representa um aglomerado inerte de moléculas e sim um meio dinâmico, capaz
de selecionar e catalisar as reações moleculares de acordo com os diversos campos
eletromagnéticos que ocorrem no seu interior. Por meio de modelos matemáticos, os
autores postulam que o campo eletromagnético de uma substância em solução pode gerar
certos “domínios de coerência” no solvente, específicos e estáveis, como uma “assinatura
eletromagnética da substância na água”.
Porto (2004) demonstrou a ação de campos magnéticos que transmitem informações
da solução padrão para a água pura deionizada, produzindo solução imagem que
reproduzem parcialmente os efeitos farmacológicos do padrão. Segundo Teixeira (2006),
apesar da ausência de mecanismos que expliquem tais processos, as propriedades físico-
químicas estudadas nestes trabalhos compõem um conjunto de evidências experimentais
que demonstram, de modo inequívoco, alterações no comportamento da água, quando
tratadas sob a ação de campos magnéticos na presença de uma solução de referência.
No Brasil, outros estudos vêm sendo conduzidos para investigar a realidade clínica
pertinente à prática da homeopatia e a efetividade do medicamento homeopático através de
ensaios biológicos que buscam expressar a partir de sua metodologia parâmetros da
patogenesia medicamentosa constatados pela experimentação no homem e confirmados na
prática clínica da homeopatia. O estímulo ao sistema imunológico tem sido avaliado por
meio de trabalhos que mostraram a efetividade do medicamento (ABUD, 2005). Macêdo et
al. (2004) estudaram a ação anti-inflamatória de medicamentos dinamizados de Arnica
montana 6cH em animais de laboratório. Lima et al. (1997) realizaram observações clínicas
de pacientes tratados com o medicamento homeopático Thuja ocidentalis 12 e 30 cH para o
tratamento do papiloma vírus humano. Atropa belladonna foi testada em diversas diluições
para avaliação antinoceptiva utilizando modelo tradicionalmente descrito em trabalhos para
avaliação da efetividade de medicamentos alopáticos em animais (AQUINO e MÜELLER,
2000). Todos os trabalhos acima citados apresentaram resultados positivos.
O medicamento homeopático Canova tem apresentado resultados promissores em
vários trabalhos ligados a respostas imunológicas específicas in vitro, diminuindo a liberação
do fator de necrose tumoral, além de estimular a produção de óxido nítrico pelos
macrófagos, evidenciando um processo de ativação celular. Diversos mecanismos de
defesa dependem das células e dos elementos intercelulares do conjuntivo, que contém
22
células fagocitárias (macrófagos e granulócitos) e células produtoras de anticorpos
(plasmócitos), havendo, assim, importância abrangente na clínica médica (SASAKI, 2001;
DIETER, 2005).
Em 2001 foi realizado o primeiro estudo clínico randomizado duplo-cego para avaliar
a eficácia do medicamento Canova em pacientes portadores de HIV. Nesse estudo foi
constatada a diminuição da carga viral, queda nas infecções oportunistas e diminuição dos
danos hepáticos causados pela medicação convencional (SASAKI, 2001). Em ensaio
biológico sobre cicatrização Dieter (2005), utilizando o mesmo medicamento complexo
observou a diminuição da inflamação ao redor da incisão e da hipercelularidade com uma
cicatrização adequada.
Em virtude do cenário construído até então, o momento atual apresenta o ambiente
propício para o efetivo estudo de produtos naturais e no caso específico do presente
trabalho a investigação de medicamentos homeopáticos de origem vegetal à procura de
uma nova condição (FRYE, 2003; LUZ, 2005). Nos últimos anos a pesquisa científica,
clínica e pré-clínica têm demonstrado a confirmação de eficácia e segurança destes
medicamentos, afirmando o valor existente na forma de uso e apropriação do fármaco,
características de outras épocas da terapêutica, onde a presença de efeitos deletérios
associados aos medicamentos possuía uma dinâmica menos agressiva (RATES, 2001).
Apesar de vários trabalhos em diferentes modelos já terem sido publicados sobre a
efetividade de medicamentos homeopáticos, ainda a literatura é relativamente escassa
quando comparada com a de produtos fitoterápicos ou mesmo fármacos sintéticos
(TEIXEIRA, 2006).
Modelos convencionais com animais de laboratório são aceitos e muito utilizados
para a avaliação da efetividade terapêutica de produtos naturais. Geralmente, o estudo de
determinado produto natural tem sido justificado através de levantamentos
etnofarmacológicos para a confirmação da sua eficácia terapêutica reconhecida
popularmente (VIEGAS JR, et al. 2005).
No caso de medicamentos homeopáticos, a informação pode ser coletada através
das Matérias-médicas que apresenta o resultado de experimentações realizadas no homem
são (patogenesia). Esta literatura apresenta um conjunto de informações que permitiu a
seleção de medicamentos específicos para o processo de gastroproteção e cicatrização
proposto neste trabalho.
23
1.2 Modelos propostos para avaliação dos medicamentos homeopáticos
1.2.1. Úlcera gastrointestinal
1.2.1.1. Fisiologia do trato gastrointestinal
O trato gastrointestinal (TGI) apresenta uma grande superfície de absorção e uma
variedade de glândulas produtoras de sucos digestivos com capacidade de quebrar os
nutrientes em moléculas suficientemente pequenas para, após completa digestão na
superfície da mucosa serem absorvidos pelo intestino delgado (KUTCHAI,1996). Sua
conformação é adequada para obtenção de nutrientes e manutenção do bom funcionamento
das células.
Como parte do TGI, o estômago é constituído por várias camadas de músculo liso e
revestido por uma mucosa e pode ser dividido em quatro regiões anatômicas: cárdia, fundo,
corpo e antro. Este órgão está envolvido na digestão de proteínas e possui depressões e
glândulas em toda sua extensão, sendo a superfície constituída por células epiteliais
secretoras de muco e os sulcos, por células parietais, principais, enterocromafins-like (ECL)
e células G, produtoras de gastrina. (KUTCHAI,1996).
As células parietais, secretoras de ácido, e as células principais, de pepsinogênio,
estão localizadas primariamente no fundo e no corpo, enquanto que as células de gastrina
estão no antro (KUTCHAI, 1996). O suco gástrico é uma mistura da secreção parietal (ácido
e fator intrínseco) e secreções não parietais (muco, bicarbonato, Na
+
, K
+
e pepsinogênio). As
células parietais secretam ácido por três vias: parácrina, quando estimuladas pela histamina
produzida pela ECL; endócrina, estimuladas pela gastrina produzida pelas células G do
antro; e neural, estimuladas pela acetilcolina liberada nas terminações nervosas eferentes
do vago e do sistema nervoso entérico. Na membrana basolateral das células parietais a
histamina, gastrina e acetilcolina possuem seus respectivos receptores. Na membrana das
células ECL existem receptores para a gastrina e a acetilcolina e há também o estímulo da
secreção ácida indiretamente, através da liberação de histamina (YAO e FORTE, 2003).
A secreção ácida envolve basicamente uma elevação inicial de cálcio intracelular
e/ou adenosina monofosfato cíclica (AMPc), seguido pela ativação da cascata proteína
kinase AMPc dependente, que leva à translocação e inserção da bomba de próton (H, K
ATPase) da membrana apical das células parietais (YAO e FORTE, 2003). Adicionalmente,
o estômago tem uma série de barreiras para que a sua função primordial de digestão não
acabe por lesá-lo.
24
A camada de muco é uma das principais barreiras que isolam as células do lúmen,
onde ocorrem às variações de pH, conteúdo osmótico e calórico da refeição. Assim, na
camada mucosa podem ser observados quatro níveis de proteção. O primeiro constituído
pelos fatores secretados para o lúmen tais como fosfolipídios de superfície ativa,
bicarbonato, ácidos, muco, prostaglandinas e outras substâncias antibacterianas como a
lactoferrina (VINAGRE, 2005).
O segundo nível de proteção é constituído pelo próprio epitélio que funciona contra a
difusão passiva de substâncias e dispõe de um sistema eficaz de reparo rápido, que envolve
a produção de fatores tróficos como, por exemplo, o fator de crescimento epidermal (EGF),
garantindo a integridade da mucosa. A proteção dada pela ação conjunta de aferência
nervosa sensitiva e a microcirculação de mucosa e submucosa determina o terceiro nível de
proteção. Desta forma, qualquer modificação do meio, incluindo a ação de agentes
invasivos, é detectada pela aferência e imediatamente são desencadeadas respostas como:
aumento de fluxo sanguíneo na região para facilitar a ação reparadora dos fatores de
crescimento e garantir um aporte nutritivo necessário para que as células desempenhem
corretamente suas funções (WALLACE, 2001).
O quarto nível de defesa é constituído pelo sistema imunológico da mucosa, que
inclui a participação das células de alerta como mastócitos e macrófagos que, por sua vez,
mobilizam todo sistema imunológico celular para uma resposta inflamatória de proteção
(WALLACE, 2001). A mucosa não é impenetrável a diversas substâncias ingeridas ou
produzidas. Deste modo, a formação de úlceras e a ocorrência de injúrias são inevitáveis
(BERSTAD e BERSTAD, 1993).
1.2.1.2. Úlceras gástricas: desenvolvimento fisiopatológico e terapêutica
As úlceras gástricas e duodenais foram bastante comuns após a primeira guerra
mundial tornando-se um distúrbio de homens e mulheres idosos sendo que até o século XIX
o perfil epidemiológico correspondia somente a mulheres jovens. Atualmente afetam uma
parte considerável da população mundial, atingindo 8 a 10% da população dos países
industrializados sem distinção de grupos étnicos ou distribuição sexual. No continente
americano quase dois milhões de adultos têm úlcera ativa em alguma fase da vida e
somente nos Estados Unidos 4 milhões de casos de úlcera péptica foram estimados,
contudo 500.000 novos casos são registrados anualmente (FERREIRA, 2005; RUBIN e
FARBER, 2000).
A úlcera é considerada uma lesão benigna da mucosa gástrica ou duodenal,
ocorrendo quando o epitélio gástrico é exposto às secreções gástricas (ácido-péptico)
(MAYER, 2007). A úlcera é uma lesão profunda da mucosa, onde tanto os componentes do
25
tecido epitelial e conjuntivo, incluindo miofibroblastos subepiteliais, células do músculo liso,
vasos e nervos, podem ser destruídos. São patologias caracterizadas por lesões ulcerosas
agudas ou crônicas que, na maioria das vezes, aparecem em qualquer porção do trato
gastrintestinal exposta à ação agressiva do suco ácido-péptico (CALAM e BARON, 2001).
Tanto as úlceras localizadas no estômago quanto as do duodeno são referidas como
úlcera pépticas. No estômago as úlceras se localizam mais comumente no antro (60%) e na
junção do antro com o corpo na pequena curvatura (25%). Cerca de 20% dos moradores
das grandes cidades na atualidade convivem com algum problema no estômago e/ou
duodeno, ou seja, duas em cada dez pessoas sofrem de problemas que vão desde a
indisposição passageira até a gastrite, úlcera e tumores (BERTGES et al., 2006).
De acordo com OTOFUJI (2005), considerando a revisão realizada por SZABO
(1991), a lesão celular da mucosa gástrica pode ocorrer por causas adquiridas ou inatas,
sendo que as cinco causas mais comuns são: (1) hipóxia e isquemia (resultante da
diminuição do fluxo sangüíneo ou do decréscimo da hemoglobina ou ainda da diminuição
das enzimas antioxidantes dos tecidos); (2) por agentes químicos (como monoaminas,
eicosanóides, endotelinas, fármacos sintéticos, e principalmente substâncias químicas
ingeridas propositadamente como o etanol); (3) por agentes biológicos (como vírus,
bactérias, fungos, parasitas, levando a reações imunológicas que geralmente são
desenvolvidas para a defesa do organismo, entretanto produzem radicais livres tóxicos que
contribuem para a injúria tecidual); (4) por fatores físicos (estresse, temperaturas extremas,
força mecânica) e (5) por defeitos genéticos.
Independente de sua etiologia é geralmente aceito que esta doença se estabelece
quando é rompido o equilíbrio entre os fatores agressivos (secreção gástrica de ácido,
pepsina, infecção por Helicobacter pylori) e os de defesa da mucosa (fluxo sanguíneo,
muco, HCO
3
, secreção, prostaglandinas, etc.) (Figura 1.1) (MORIMOTO et al., 1991). São
doenças caracterizadas por lesões ulcerativas agudas ou crônicas que, na maioria das
vezes, aparecem em qualquer porção do trato gastrintestinal exposta à ação agressiva do
suco ácido-péptico (CALAM e BARON, 2001)
26
Fatores como o estresse, fumo, nutrição deficiente, álcool, uso contínuo de drogas
antiinflamatórias-não-esteroidais (AINEs), predisposição genética, além dos fatores
agressores endógenos (ácido, pepsina, e bile) estão associados à etiologia desta patologia.
No mundo contemporâneo hábitos alimentares inadequados estão comumente vinculados
ao tipo de vida levada pelo homem. A falta de informação acerca da escolha nutricional do
alimento, o hábito de comer compulsivamente, o descomprometimento com os horários das
refeições surgem como potenciais agentes causais de problemas gástricos que perturbam a
população mundial, bem como a brasileira (MATTOS, 2002).
Sintes et al. (1995) observou a correlação entre o consumo de café, o tabagismo,
bem como o jejum prolongado relacionam-se com a atual etiologia desta doença, pois
promovem um maior contato da secreção ácida do estômago com a mucosa. O abuso de
bebidas alcoólicas, álcalis e ácidos fortes podem contribuir para o agravamento do quadro
(CAVATAIO et al., 1996; MARQUES, 2002). O jejum prolongado aparece como fator que
possibilita o desencadeamento de ulcerações por permitir um maior contato da secreção
ácida do estômago com a mucosa (MARQUES, 2002).
Na atualidade o Helicobacter pylori (Hp) também é apontado como um fator
envolvido no desencadeamento das lesões gástricas ulcerativas. Trata-se de um bastonete
gram-negativo, flagelado em forma de espiral e que coloniza o estômago e o duodeno e é
apontado como um importante fator de risco para úlceras gastroduodenais, sendo sua
transmissão inter-humana (PASSOS, 2007; LINZ e SCHUSTER, 2007). Metade da
Figura 1.1: Considerações atuais sobre a fisiopatologia da úlcera péptica
Fonte: VINAGRE, 2005
2001).
27
população mundial está infectada por este microrganismo, porém 80% desses indivíduos
permanecem sem nenhuma evidência clínica de doença e somente uma pequena
percentagem desenvolve sintomas relacionados à sua presença (AMIEVA e EL–OMAR,
2008). Porém, a Agência Internacional de Pesquisa do Câncer e a Organização Mundial de
Saúde (IARC/WHO) classificaram e definiram esta bactéria como carcinogênica, pois além
de estar associada ao risco de desenvolvimento de úlcera péptica a mesma apresenta uma
relação com a formação de linfomas e câncer gástrico (PINHEIRO et al., 2008).
Apesar do ambiente inóspito do estômago o Hp é capaz de se adaptar em virtude de
algumas propriedades que lhe são inerentes e que lhe conferem patogenicidade. Sua
morfologia espiralada ou em “S” com extremidade arredondada, que juntamente com a
presença de flagelos, garantem a bactéria motilidade adequada, permitindo a penetração no
muco. A produção de proteínas que facilitam seu transporte (flagelina) e os efeitos deletérios
sobre a mucosa foi identificada (EATON et al., 1996; MARTINS et al., 2002).
Uma vez na presença da mucosa gástrica, a bactéria induz a uma hipocloridria
transitória, por meio de um mecanismo ainda não bem elucidado (FREDERICK e RICHARD,
2002). A sua capacidade de produção de amônia por hidrólise da uréia, presente em
condições fisiológicas no suco gástrico facilita sua colonização, pois promove a formação de
um micro-ambiente com pH neutro no exterior da bactéria, conferindo resistência à acidez
gástrica (LADEIRA et al., 2003).
Vale ressaltar que a lesão tecidual proporcionada pelo Helicobacter pylori depende
de fatores do hospedeiro e da bactéria, sendo que a interferência deste microrganismo é
determinada pela complexa interação entre estes. Contudo, pode-se ainda considerar que
foram identificadas na população pessoas sadias colonizadas pela bactéria, que não
desenvolviam as úlceras e indivíduos acometidos pela doença sem a presença dessa
bactéria (SIQUEIRA et al., 2007).
Os AINEs, quando usados regularmente por um longo período inibem a via das
enzimas ciclooxigenases, responsável pela síntese das prostaglandinas e desencadeiam o
processo ulceroso. As prostaglandinas têm efeito citoprotetor da mucosa por inibir a
secreção ácida, aumentar a quantidade de muco e por ser uma substância vasodilatadora
que garante o aporte nutritivo necessário para o bom funcionamento celular (RUBIN e
FARBER, 2000; WALLACE, 2001, VINAGRE, 2005).
O uso indevido de substâncias e até mesmo fármacos considerados “banais” pela
população, como os antiinflamatórios e analgésicos, podem acarretar diversas
conseqüências como resistência bacteriana, reações de hipersensibilidade, dependência,
sangramento digestivo, e ainda ampliar a possibilidade para o desenvolvimento de
28
neoplasias. Além disso, o alívio momentâneo dos sintomas encobre a doença de base que
passa despercebida e pode, assim, progredir. Em trabalhos realizados sobre o consumo de
medicamentos os antiinflamatórios representam entre 30 a 50% dos medicamentos
consumidos pela população (FERREIRA, 2007; SOUSA et al., 2008).
Cientes desta condição, Ribeiro et al. (2007) investigaram o uso de AINEs por
pacientes submetidos à endoscopia e a influência deste no aparecimento das lesões
gastroduodenais relatadas nos exames endoscópicos. Constatou-se que dos 556 pacientes
entrevistados, 135 (24,3%) relataram uso de AINEs no período de 1 mês anterior à
endoscopia. Destes, 83,7% apresentaram lesões gástricas (gastrites e/ou úlceras), referidas
nos laudos endoscópicos. Estes achados sugerem uma alta freqüência (83%) de lesões
gástricas com possível relação com o uso de AINEs.
1.2.1.3. Terapia Medicamentosa
Os tratamentos geralmente são dirigidos à redução dos fatores de agressão, mas
pode-se também fortalecer as defesas das mucosas gástricas e duodenais com os
chamados agentes citoprotetores com o objetivo de promover o equilíbrio entre estes
fatores. Desta maneira, a terapêutica assumida com relação a esta doença consiste da
inibição da secreção gástrica por inibidores antagonistas de receptor H
2,
inibidores de H
+
,K
+
-
ATPase (bomba de prótons), antiácidos, antibioticoterapia asssociada quando existe a
presença de Hp e o uso de sucalfrato, bismuto coloidal e misoprosol que são considerados
agentes citoprotetores.
Figura 1.2 – Fármacos antagonistas dos receptores H
2
. (A) Cimetidina (B) Ranitidina (C)
Famotina e (D) Nizatidina.
29
Os antagonistas dos receptores H
2,
como, ranitidina, cimetidina
,
famotidina e
nizatidina (Figura 1.3) são fármacos congêneres a histamina com substituição da fração
etilamina por uma cadeia lateral grande como é o caso da cimetidina (primeiro da classe a
ser liberado para uso clínico). A famotidina, ranitidina e a nizatidina possuem modificação na
estrutura básica do fármaco que é um anel imidazólico. São dose dependentes e inibem
competitivamente a interação de histamina com os receptores H
2
e interferem muito pouco
na função de outros tecidos que possuem receptores para H
2
desencadeando seus efeitos
principalmente sobre a fisiologia da secreção gástrica. Em animais de laboratório atuam
frente a ulceração gástrica induzida por estresse, ligadura pilórica, aspirina e agonistas dos
receptores H
2.
(SILVA et al., 2002).
Estes medicamentos promovem a inibição da secreção ácida basal (jejum) e noturna
o que colabora para a sua efetividade clínica. A secreção é diminuída tanto em seu volume
como na concentração de H
+
, a secreção de pepsina e fator intrínseco, também, sofre
influência, havendo diminuição da quantidade secretada. São bem absorvidos, sendo que
uma hora após sua administração sua concentração plasmática máxima é alcançada.
Sofrem metabolização hepática e são eliminados pela urina entre duas a três horas,
requerendo cuidados especiais em seu uso para pacientes que apresentem
comprometimento renal (SILVA et al., 2002).
Em virtude de sua meia-vida plasmática curta, os antagonistas dos receptores H
2
podem ser administrados em quantidades relativamente maiores, uma a duas vezes ao dia
para favorecer uma terapêutica efetiva, pois doses
acima do recomendado são bem
toleradas. O tratamento de oito semanas se mostra efetivo para 50 a 75% dos pacientes,
sendo que o mesmo pode se estender até 16 semanas com uma taxa maior de cicatrização.
As recidivas diminuem quando os fármacos são administrados em dose de manutenção ao
deitar (GILMAN et al., 2007).
Apesar de serem considerados fármacos bem tolerados em função da sua atuação
limitada em receptores H
2
em outros órgãos que não no estômago e a pouca penetração
destes agentes através da barreira hematoencefálica em virtude de serem hidrofílicos, um
número significativo de efeitos adversos foram relatados para o uso de cimetidina e
ranitidina. A literatura inicialmente considerava a existência de baixa incidência de reações,
porém o uso disseminado destes fármacos tem apresentado um acúmulo de informações
que revelam a possibilidade da presença destes efeitos na clínica médica (MARCOLIN et
al.; 2004; UE et al., 2007).
Alteração da lactação, cefaléia, tonteira e náusea, mialgia, exantemas e prurido são
sintomas que podem acompanhar a utilização do fármaco. O uso por tempo prolongado
como normalmente requer a terapêutica com estes fármacos pode levar a perda da libido,
30
impotência e ginecomastia. Estes sintomas estão relacionados à capacidade da cimetidina
de aumentar a secreção de prolactina e de ligar a receptores andrógenos. Segundo Ue et al.
(2007), o uso da ranitidina é preferível à cimetidina, visto que a última apresenta em usos
prolongados e em altas doses efeitos colaterais antiandrogênicos. Ao estimular a produção
de prolactina e inibir o citocromo P450, a cimetidina promove o aumento da concentração
plásmatica do estradiol em homens, levando aos sintomas acima mencionados.
A interação da cimetidina com o citocromo P450 inibe sua atividade diminuindo o
metabolismo de muitas substâncias que são substratos para oxidases hepáticas de função
mista. A ranitidina, a famotidina e a nizatidina não inibem o sistema P450, porém já existem
estudos conflitantes a respeito da maior segurança da ranitidina (MARCOLIN; et al., 2004).
A cimetidina interage com o propranolol, carbamazepina, varfarina, antidepressivos
tricíclicos, entre outros. Com esta ação, este medicamento pode aumentar os níveis destes
fármacos, sendo que a famotidina e a nizatidina são mais seguras, pois não apresentam
interação medicamentosa com o citocromo P450. Porém pacientes em uso de ranitidina
podem experimentar cefaléia, tonteira, cansaço, irritabilidade, rash cutâneo, constipação,
diarréia, trombocitopenia e elevação de transaminases. Atenção deve ser dada a pacientes
com insuficiência renal, que devem ter a dose reduzida. É descrita tolerância aos
antagonistas dos receptores H
2
devido à hipergastrinemia que surge com o seu uso, a qual
estimula a liberação de histamina (GUIMARÃES et al., 2006).
O uso de nizaditina foi avaliado em estudo multicêntrico envolvendo 210 crianças
com idade variando entre 5 dias a 18 anos com diagnóstico de refluxo gastroesofágico. Com
uma terapêutica de oito dias, 32% dos pacientes alcançaram melhora total dos sintomas.
Apesar do número significativo de pacientes envolvidos, esse estudo sugere uma eficácia
limitada do fármaco, ou, mais provavelmente, uma dificuldade em avaliar esta doença a
partir de sintomas clínicos. Ademais, em relação à segurança do fármaco, vários efeitos
adversos, como infecção do trato respiratório superior, vômito, diarréia, pneumonia, lesão
cutânea, fadiga e tremor foram observados. Por outro lado, estudos em adultos
comprovaram a superioridade dos inibidores da bomba de prótons (IBP) sobre os
antagonistas dos receptores H
2
na cicatrização de úlceras pépticas (GUIMARÃES et al.,
2006).
Os bloqueadores da bomba de prótons são substâncias benzimidazólicas que inibem
seletiva e completamente a bomba de prótons H
+
K
+
ATPase na membrana da célula
parietal. A secreção gástrica ácida é suprimida em resposta a todos os agentes estimulantes
até que novas moléculas da bomba sejam sintetizadas. Atualmente, os IBP em uso clínico
no mundo são omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol. Dentre
esses, o esomeprazol é o que mais reduz a acidez intra-gástrica. Apenas omeprazol e
31
lanzoprazol são aprovados pela FDA para uso em crianças. Para menores de 1 ano,
nenhum é aprovado (BRUNTON, 2007).
Estes fármacos em pH neutro são quimicamente estáveis, lipossolúveis, bases
fracas e sem atividade inibitória. Através do sangue se difundem para os canalículos
secretores onde tornam-se protonados, sofrendo rearranjo para formar um ácido sulfênico e
uma sulfenamida. A sulfenamida interage de forma covalente com os grupamentos sulfidrila
em pontos críticos do domínio extracelular (luz) da bomba de prótons da superfície da
membrana. A inibição total ocorre com duas moléculas da substância ligadas por molécula
da enzima. Estas substâncias podem ser consideradas pró-fármacos que precisam ser
ativadas para serem eficazes (GILMAN et al., 2007).
O omeprazol resulta na inibição permanente da atividade da bomba de prótons,
sendo que a secreção de ácido retorna somente após a inserção de novas moléculas de H+
K+ ATPase. O efeito inibidor do lansoprazol parece poder ser revertido por um mecanismo
distinto envolvendo glutation celular não havendo a necessidade de restaurar a secreção
ácida (BRUNTON, 2007). A potente ação dos inibidores da bomba de prótons, além de
elevar o pH gástrico, também resulta em redução do volume intra-gástrico de 24 horas,
promovem redução no volume de suco gástrico, na secreção de pepsina e fator intrínseco,
porém não afetam a motilidade gástrica. Como a ligação, principalmente, do omeprazol é
irreversível este promove uma inibição dose dependente que permanece mesmo após o
fármaco ter sido eliminado do organismo. O efeito inibitório do lansoprazol também dura
mais do que seria previsto de sua meia-vida de eliminação do plasma (FAN et al., 2008).
O omeprazol administrado por via oral é absorvido rapidamente, porém em grau
variável, podendo atingir 70% com a administração continuada, se liga a mais de 95% às
proteínas do plasma, sendo eliminado rapidamente (meia-vida de aproximadamente 1 hora)
por excreção urinária de seus metabólitos, após metabolismo hepático, mas o seu efeito
pode persistir por 24 a 72 horas nos receptores alvo. A implicação clínica disso é uma
grande exposição sistêmica ao fármaco. A biodisponibilidade oral do omeprazol é
nitidamente inferior à do lansoprazol, respectivamente 35 a 65% e 80 a 91% (GILMAN et al.,
2007).
As apresentações comerciais destes fármacos são cápsulas de liberação
prolongada. Por serem destruídos em pH ácido estes são microencapsulados, visando uma
proteção entérica, desta forma, os grânulos deixam o estômago intactos, sendo rapidamente
absorvidos no intestino. O omeprazol é comercializado na formulação MUPS (multiple unit
pellet system), os quais não devem ser mastigados ou triturados porque são ácido-lábeis.
Não existe preparação líquida industrializada. Quando se prescrevem cápsulas para
crianças ou indivíduos que não são capazes de degluti-las, as cápsulas são abertas e
misturadas a meios ácidos, de preferência semi-líquidos, tais como iogurtes. Parece não
32
existir mudanças na farmacodinâmica do fármaco quando adotadas essas formas
alternativas de administração (GUIMARÃES et. al., 2006).
Embora semelhantes em sua estrutura os inibidores da bomba de prótons
apresentam diferenças em relação ao metabolismo. São metabolizados em graus variados
pelo sistema enzimático hepático P450, principalmente omeprazol, sendo metabolizado
especificamente pelas enzimas CYP2C19 e CYP3A4. Aspectos importantes sobre a
farmacocinética e a farmacodinâmica referem-se ao polimorfismo genético dessas enzimas
que afeta a biotransformação e a eliminação plasmática dos inibidores da bomba de
prótons. O polimorfismo genético pode levar a grande diferenças na cinética destes
fármacos. Indivíduos que metabolizam pior o fármaco podem ter maior exposição após uma
dose terapêutica. Assim, parte da grande variabilidade da dose observada em estudos com
omeprazol, principalmente em crianças pode ser explicada por esses achados (BRUNTON,
2007).
Uma conseqüência da profunda redução da acidez gástrica é o aumento da
produção de gastrina. Os pacientes que tomam a dose usual destes medicamentos têm uma
modesta hipergastrinemia, sendo que a administração prolongada de doses altas de
omeprazol em animais de laboratório causa hiperplasia das células mucosas oxínticas,
supostamente devido aos efeitos tróficos da gastrina destas células. Tumores carcinóides
também são produzidos em ratos. Em humanos a administração contínua durante seis anos
não apresentou evidências contundentes destas manifestações, porém vários médicos não
indicam uma terapia a longo prazo com estes medicamentos se uma terapia alternativa
adequada estiver disponível (GILMAN et al., 2007).
Estudos experimentais mais recentes indicam um risco aumentado para o
desenvolvimento do câncer gástrico após o uso prolongado de IBP, sendo que a maior parte
destes estudos refere-se ao omeprazol. O mecanismo carcinogênico pode estar relacionado
com a produção aumentada de peptídios tróficos como a gastrina em resposta a
hipocloridria promovida pela terapêutica prolongada. Foi verificado metaplasia intestinal e
hiperplasia de células endócrinas verificadas em animais de laboratório, podendo também
estar relacionado com o aparecimento de adenocarcinoma e carcinoma de células
escamosas induzidos por compostos N-nitrosos (SOUSA et al., 2002).
Um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer gástrico é a
presença de nitrosaminas formadas pela ação bacteriana em estômagos hipoclorídricos,
sendo que os inibidores da bomba de prótons reduzem a acidez gástrica o suficiente para
promover a proliferação de bactérias, sobretudo de Escherichia coli Pseudomonas sp. Estas
bactérias reduzem de nitratos em nitritos catalisando o processo de nitrosação com
conseqüente formação endógena de compostos N-nitrosos. Outro e importante aspecto é a
redução significativa do índice ácido ascórbico/nitritos no suco gástrico em pacientes
33
usuários de omeprazol 40 mg/dia durante 4 semanas o que sugere um risco aumentado
para câncer gástrico, pois esta relação regula a síntese de compostos N-nitrosos
potencialmente carcinogênico (SOUSA et al., 2002).
Dados adicionais sobre a segurança do uso prolongado de omeprazol em crianças
ainda são necessários. Até o momento, os registros de uso de lansoprazol foram apenas de
períodos de 12 semanas (GUIMARÃES et al., 2006).
Os efeitos adversos relacionados ao omeprazol são cefaléia, diarréia, dor abdominal,
náusea, rash cutâneo, constipação e deficiência de vitamina B12. O lansoprazol pode
causar cefaléia, diarréia, dor abdominal, náusea, elevação de transaminases, proteinúria,
angina e hipotensão. Hipergastrinemia e hiperplasia de células parietais são observadas
com o uso de omeprazol. A hipergastrinemia pode ter ações pró-cinéticas. Ademais, esses
achados não apresentam implicações clínicas relevantes (GILMAN et al., 2007).
Os inibidores da bomba de prótons podem participar de muitas interações com
fármacos. Devido à redução intensa da acidez gástrica, os IBP podem reduzir a
biodisponibilidade de fármacos que precisam de um pH mais baixo para sua absorção, tais
como ampicilina, cianocobalamina, ferro, digoxina e cetoconazol. Em virtude da interação
dos inibidores da bomba de prótons com o citocromo P450 estes fármacos apresentam o
efeito potencial de interagir com drogas metabolizadas por essa via enzimática. Em
humanos, foram identificadas interações do omeprazol com fenitoína, benzodiazepínicos,
diazepam, carbamazepina, claritromicina, metotrexato e warfarina. Os níveis de imipramina,
clomipramina e amitriptilina podem ser alterados em virtude da interferencia do omeprazol
junto a esta enzima (MARCOLIN et al.; 2004; UE et al., 2007).
Já o lansoprazol é menos capaz de inibir ou induzir o citocromo P450, sendo que o
seu envolvimento em interações com drogas é menor. Tanto os antagonistas dos receptores
H
2
quanto os inibidores da bomba de prótons devem ser utilizados com prudência em
pacientes em uso de glicocorticóides, levando em consideração os efeitos colaterais destes,
bem como, dosagem e custo, pois não há estudos suficientes demonstrando a melhor
escolha nestes casos (PEREIRA et al., 2007).
Apesar de possuir efetividade terapêutica questionável os antiácidos continuam
sendo procurados para os cuidados empregados nas úlceras pépticas. Por possuírem um
histórico farmacológico de utilização neste contexto e serem amplamente divulgados nos
diversos meios de comunicação, os antiácidos são empregados para o alívio de diversos
sintomas gastrintestinais que, nem sempre, correspondem às suas indicações (FREITAS et
al., 2006).
A função destas substâncias é neutralizar o ácido clorídrico (HCl) produzido pelas
células parietais. O hidróxido de alumínio e o de magnésio são os mais utilizados e os
constituintes comuns de formulações com propriedades antiácidas. O bicarbonato de sódio
34
e o carbonato de cálcio, também são usados. Sua indicação clínica ainda ocorre em
tratamentos de episódios curtos e autolimitados de hiperacidez e como adjuvantes da
terapia no tratamento em longo prazo de úlceras pépticas e de refluxo gastresofágico (DE
LUCA et al., 1999)
Os antiácidos reagem com o HCl formando cloretos, água e dióxido de carbono,
neutralizando o ácido. A produção dióxido de carbono pode levar a distensão abdominal e
eructação com refluxo ácido. O cálcio pode ativar mecanismos dependentes deste íon a
exemplo da produção de gastrina e ou HCl. O hidróxido de alumínio reage de maneira mais
lenta e consegue manter a neutralização por mais tempo em relação ao composto com
magnésio (GILMAN et al., 2007).
Estes diferem significativamente entre si quanto à potência, taxa de absorção, tempo
de ação, efeitos secundários, complicações sistêmicas e interações medicamentosas. Essas
últimas são determinadas pela valência do cátion, dose utilizada, duração do tratamento e
momento de administração do antiácido em relação ao outro fármaco (MECHICA, 1999;
HENDERSON, 2000).
As doses baixas de antiácidos usadas esporadicamente são inefetivas no tratamento
de úlceras pépticas e não constituem terapia eficaz. Em determinadas condições
patológicas o uso de antiácidos, pela sua fraca proteção digestiva, deve ser evitado, bem
como, pelo número insuficiente de estudos que demonstrem a sua interação com outros
fármacos a exemplo dos glicocorticóides que são amplamente utilizados na clínica médica.
Em indivíduos com função renal comprometida, hipertensos ou com insuficiência cardíaca o
uso de antiácidos deve ser realizado com cautela ou não ser utilizado (BRUNTON, 2007).
Quando há a presença de Hp é recomendado a introdução de antibióticos, pois a
erradicação da bactéria promove a diminuição da recidivas que são comuns nesta doença
frente aos mecanismos etiopatológicos envolvidos já apresentados. Segundo Coelho et al.
(2004), existem vários antibióticos e suas associações já utilizados para erradicação do Hp
em tempos diversos de tratamento, sendo necessária a inclusão de um fármaco atuante na
secreção salivar e/ou gástrica, como o metronidazol e a claritromicina, concomitante a
fármacos de ação luminal a exemplo do bismuto, amoxicilina, tetraciclina e furazolidona para
garantir o sucesso do tratamento.
Alguns protocolos terapêuticos são propostos para o combate do Hp, porém,
determinar qual o melhor tratamento torna-se complexo tanto por esse microrganismo
colonizar um ambiente de difícil acesso a muitos medicamentos, quanto pelo surgimento da
resistência bacteriana (FREDERICK e RICHARD, 2002). No Brasil como em outros países
observa-se a resistência do Hp de 8% em relação a claritromicina e de 52% metronidazol,
na França estes índices são de 15,8% e 46,4% e na Alemanha 15,8 e 46,4%
respectivamente (PINHEIRO et al., 2008). Na atualidade são sugeridos esquemas
35
terapêuticos que envolvem a associação de até quatro medicamentos: um inibidor da bomba
de prótons, dois antibióticos, um antagonista dos receptores H
2,
havendo,
nesta condição,
melhora de 95 -100% dos casos, principalmente os que apresentam resistência ao
metronidazol. Após o término do tratamento deve-se realizar o controle de cura durante um
a três meses para evitar resultados falso-negativos (COELHO et al., 2004).
Outros fármacos como o sucralfato, que se adere ao epitélio ulcerado exerce,
também, citoproteção e apresenta poucos efeitos colaterais, porém, interagem com outros
fármacos, reduzindo a biodisponibilidade destes, sendo mais eficiente em úlceras
duodenais. Os análogos da prostaglandinas como misoprosol, apesar de não ser um
fármaco de primeira escolha pode ser útil para úlceras provocadas por AINEs. Em doses
terapêuticas apresenta efeitos colaterais como diarréia em usuários e é um composto
abortífero potencial o que limita sua utilização (BRUNTON, 2007).
A inibição da secreção gástrica é estimulada, também, por substâncias com função
de antagonista muscarínicos como a pirenzepina e telenzepina. A carbenoxolona é um
derivado do ácido glicirrízico, atua aumentando a barreira mucosa protegendo o tecido
contra a ação do HCl, sendo ativa, porém menos eficiente que os demais fármacos já
citados e que apresentam efeito citoprotetor. Este fármaco possui consideráveis efeitos
colaterais como a interferência negativa na tolerância à glicose. Desta maneira, dentro das
perspectivas para os cuidados com as ulcerações gástricas, considerando os mecanismos
de agressão e proteção envolvidos nesta dinâmica deve-se instituir meios mais seguros
para reparo e manutenção destes mecanismos, garantindo aos pacientes a aceleração do
processo de cicatrização e diminuição da taxa de recidiva (GILMAN et al., 2007).
1.2.1.4. Produtos naturais com atividade gastroprotetora
Os hábitos de vida contemporâneo, a aplicação de terapêutica a longo prazo para
evitar as recidivas da doença, presença de efeitos colaterais já confirmados e o uso abusivo
de medicamentos, aliado ao atual interesse por produtos naturais, caracterizam-se como
fatores determinam para o desenvolvimento de vários estudos envolvendo o efeito
citoprotetor da mucosa gástrica de plantas com possível potencial farmacológico frente a
esta doença (RATES, 2001; ANDRADE et al., 2007).
Estudos realizados por Twardowschy et al., (2007) e Mayer, (2007), demonstraram o
efeito citoprotetor do extrato hidroalcoólico de Tabebuia avellanedae . e Salvia officinalis
quando administrado por via oral em experimentos utilizando ratos. Estes extratos atuaram
protegendo a mucosa gástrica contra lesões induzidas por etanol, diminuindo a secreção
ácida e promovendo a cicatrização de úlceras produzidas por ácido acético. Ambos os
extratos apresentaram ação sequestrante de radicais livres.
36
A exemplo da Tabebuia avellanedae e da Salvia officinalis, vários outros vegetais tem
se apresentado como possíveis fontes alternativas de terapia. Diversos compostos têm sido
isolados de plantas e demonstraram in vitro, em modelos animais e também em estudos
clínicos, possíveis fontes alternativas de terapia (CASTILLO-JUAREZ et al., 2007). O quadro 1
apresenta alguns vegetais que tiveram suas propriedades citoprotetoras avaliadas frente à
metodologia científica padronizada para úlceras gástricas.
37
Quadro 1 – Plantas medicinais testadas para ação antiulcerogênica.
Considerada, também, um produto natural a própolis vem sendo avaliada para uma
série de ações biológicas. Alguns estudos buscam verificar a sua ação antiulcerogênica em
experimentos que utilizam das mesmas metodologias empregadas nos trabalhos presentes
na tabela acima (LIU et al. 2002). No trabalho de Barros et al., (2007) utilizando extrato de
própolis verde e tendo como controle positivo o omeprazol (30mg/kg) observou-se uma
diminuição da área lesionada e no percentual de lesões em comparação com o grupo
Planta
Tipo de Extrato
Referência
Allium sativum
Acetanólico e etanólico
CANIZARES et al., 2004
Amphipterygium adstringens
Etanólico
CASTILLO-JUÁREZ et
al., 2007.
Anacardium humile St. Hil
Metanólico
LUIZ-FERREIRA et al.,
2008
Anacardium occidentale
hidroetanólico
KONAN; BACCHI, 2007
Anacardium orientalis
Hidroalcóolico
KUBO et al.,1999
Chlorella vulgaris
aquoso
VINAGRE, 2005
Cistus laurifolius
Clorofórmico
USTUN et al., 2006
Cordia verbenacea DC
ROLDÃO et al., 2008
Curcuma amada
Frações de extrato
etanólico
SIDDARAJU E
DHARMESH, 2007
Dracaena cochinchinensis
metanólico
ZHU, 2007
Jasminum grandiflorum
Etanólico
UMAMAHESWARI et al,
2007
Maytenus robusta
Hidroalcoólico
ANDRADE et al., 2007
Olea europaea L
Óleo fixo
ROMERO et al., 2007
Opuntia ficus indica (L.) Mill
Aquoso
Éter dietílico
GALATI et al., 2003
Plinia edulis (Vell.) Sobral
Etanólico
ISHIKAWA et al., 2008
Salvia officinalis
hidroetanólico
MAYER, 2007
Solanum nigrum (L.)
Metanólico
JAINU e DEVI, 2006
Syngonanthus bisulcatus
e Syngonanthus arthrotrichus
Etanólico
BATISTA, 2003
Tabebuia avellanedae Lorentz
ex Griseb
hidroalcoólico
TWARDOWSCHY, 2007
Vernonia polyanthes
Metanólico e clorofórmico
BARBASTEFANO et al.,
2007
38
controle (salina). Seguindo o protocolo de indução de úlcera por indometacina foi observado,
também, a redução significativa de todos os parâmetros envolvidos em comparação com o
controle.
Os extratos de mangaba e própolis vermelha apresentaram um efeito protetor em
relação ao controle negativo (salina). Estes extratos foram eficientes em reduzir
respectivamente 46,15% e 92,3% segundo metodologia propostas por Gamberini et al. (1991)
e 76,92% e 100% das lesões ulcerativas de acordo com Szelenyi e Thiemer (1979),
mostrando uma significante atividade antiulcerogênica, sendo estas superiores a cimetidina
que é um fármaco bastante utilizado no tratamento das úlceras pépticas (PINHEIRO et al.,
2008). Na dose de 1g/Kg a própolis foi eficiente em reduzir o índice médio das lesões
ulcerativas em 72,06% nas unidades experimentais tratadas com indometacina, evidenciando
atividade antiulcerogênica de própolis oriunda da região de Rio Azul, Paraná, Brasil (ARAÚJO
et al., 2002).
No trabalho de Pinheiro et al. (2008), avaliou-se também a atividade antioxidante dos
extratos hidroalcoólicos de caju e própolis, sendo que na concentração 2,5% o poder de
inibição do radical DPPH foi de 92,8% para o caju e de 99,36% para a própolis vermelha
utilizada na mesma concentração. Esta atividade certamente esta relacionada a presença
de flavonóides presente nestes vegetais.
Em homeopatia a Nux vomica, medicamento originário de uma árvore nativa da Índia
Strychnos nuxvomica possui em sua patogenesia proeminente atividade sobre o TGI. A
árvore pertence à família das Loganiaceae, e era utilizada pelos médicos árabes do século
XI. Foi introduzida na Alemanha no século XVI como veneno para ratos e outras pestes
animais. É encontrada, também, na Bismania, China, Tailândia e Austrália (CRAIG e
STITZEL, 2004).
Na literatura podem ser encontrados os seguintes sinônimos para este vegetal:
Strychnos colubrina, Strychnos ligustrina Blume, Strychnos lucida Wall, Strychnos ovalifolia
Stokes. Este vegetal é conhecido popularmente com as seguintes denominações Matacán,
Mata-perros, Nuez vómica, Colubrina, Carimão, Fava de Santo Inácio, Vomiquero entre
outras denominações de acordo com os diversos países onde é conhecida (SOARES,
2000).
A Nux vomica é utilizada, também na medicina popular chinesa e extensivamente nos
países asiáticos. As sementes são indicadas para melhorar a circulação e nas dores
reumáticas, sendo que historicamente tem sido empregada em doenças como tumores e
artrite reumatóide. A análise fitoquímica deste vegetal aponta os alcalóides como o grupo mais
abundante nesta espécie e o responsável por sua propriedades farmacológicas tal como
atividade citoprotetora, antitussígena e antitumoral. Porém suas propriedades tóxicas tem
39
limitado seu uso e investigação como planta medicinal, em virtude desta característica, na
medicina Chinesa, as sementes são aquecidas com o objetivo de diminuir sua toxicidade,
sendo que estudos vem demonstrando que o aquecimento promove a transformação de seus
alcalóides diminuindo sua toxicidade (YIN et al., 2003; DENG et al, 2006).
Figura 1.3 Aspectos botânicos da Strychnos nuxvomica
Das sementes deste vegetal se extrai a estricnina que é o alcalóide responsável por
sua toxicidade. Seu uso como pesticida persiste, sendo uma fonte de envenenamento
acidental de crianças e animais domésticos (GILMAN et al., 2007). Com o desenvolvimento
da química, no século XIX e com métodos disponíveis para o isolamento de princípios ativos
das drogas em estado bruto, Mangedie (1783-1855) realizou o isolamento da estricnina e
descreveu seu mecanismo de ação (OGA, 2003, CRAIG e STITZEL, 2004).
Esta droga promove grande excitabilidade do sistema nervoso central e pode
provocar convulsões com excitação descontrolada e extensão tônica do corpo e de todos os
membros. Sob a influência de estricnina todos os estímulos sensitivos produzem resposta
exagerada. A principal consideração na terapêutica após envenenamento com estricnina é
evitar as convulsões que podem ser fatais, sendo que o diazepam e o clonazepam são
fármacos preferidos para evitar tal evento. A morte resulta da paralisia medular que é
primariamente devida a hipóxia resultante de períodos de respiração prejudicada (GILMAN
et al., 2007; CRAIG e STITZEL, 2004).
Apesar de sua reconhecida toxicidade, foi utilizada na Idade Média como antídoto da
peste. Uma pequena dose favorece o apetite, ajuda na digestão e aumenta a freqüência da
micção. As informações descritas acima e que dizem respeito a esta excitação pronunciada
do sistema nervoso central são verificadas na experimentação homeopática, pois na sua
matéria médica constam sintomas mentais importantes com extrema excitação do
experimentador, sendo administrada em homeopatia, a partir do princípio da semelhança,
40
tendo como possibilidade de aplicação clínica pacientes com alto grau de irritabilidade e que
se frustram intensamente quando suas expectativas não se cumprem. Na descrição de seus
sintomas gerais aparecem as manifestações gástricas, sendo o estômago um dos pontos
mais sensíveis avaliado durante a experimentação (VIJNOVSKI, 1978/92).
1.2.2. Cicatrização
A cicatrização é um processo complexo e dinâmico de restauração de estruturas
celulares e camadas teciduais, visando à restituição dos tecidos lesados, a fim de preservar
suas funções. Com o progredir da ciência verificou-se que as células possuem diversos
mecanismos que propiciam a continuidade do equilíbrio necessário para que se mantenha
sua integridade mesmo em presença de estímulos considerados estressantes (RUBIN e
FARBER, 2000; FINE e MUSTOE, 2001).
A recuperação do tecido lesado corresponde a um fenômeno altamente complexo
caracterizado pelo desenvolvimento de uma seqüência de eventos interdependentes e
sobrepostos que envolvem as células de constituição do tecido, bem como, a matriz
extracelular, concentrando-se especialmente nos tecidos conjuntivos que formam a
arquitetura da pele dos vertebrados (DIETER, 2005).
Para a pele, de acordo com Weissman, apud DIETER, 2005) caracterizam-se três
tipos principais de lesões:
a) lesão superficial: quando atinge somente o epitélio sem comprometer a camada basal da
derme, existe epitelização por deslocamento das células sem resultar em cicatriz;
b) lesão profunda: constituída por ferida incisa limpa com perda inapreciável de tecido,
mínima hemorragia, ausência de infecção e com bordas bem justapostas;
c) lesão aberta: com perda de substância, com ou sem infecção, bordas irregulares com ou
sem justaposição, havendo preenchimento do espaço por uma massa de vasos e células
neoformadas que constitui o tecido de granulação com posterior reorganização e conversão
em tecido fibroso.
Na busca de adaptação às condições adversas descritas a construção da resposta
de cicatrização ocorre em três fases: inflamatória, proliferativa e de remodelação. Dentro
destas fases desenvolve-se uma série de eventos coordenados que podem ser identificados
na fase inflamatória: hemostasia, quimiotaxia leucocitária, diapedese, fagocitose e liberação
de fatores de crecimento. Já na fase proliferativa desenvolve-se a angiogênese, proliferação
fibroblástica e epitelização. Na continuidade deste processo há intensa atividade dos
fibroblastos com produção de matriz extracelular, colágeno e glicosaminoglicanas. A
condição estabelecida pela fase anterior permite que ocorra a contração com aproximação
das bordas das feridas com auxílio dos miofibroblastos, permitindo a remodelação do tecido
conjuntivo e aumento da resistência das fibras colágenas. Estes processos biológicos
41
resultam, finalmente, na substituição dos tecidos lesados por tecido cicatricial (RUBIN e
FARBER, 2000; KUMAR et al, 2005).
Em grande parte o processo de regeneração depende de fatores locais e sistêmicos
como fatores do hospedeiro. Embora o tipo de ferimento, o tempo de evolução, o órgão ou
tecido envolvido e as técnicas utilizadas interfiram, o processo de reparo é basicamente o
mesmo, ocorrendo em todo o organismo. O conceito mais importante a este respeito é a
compreensão de que a cicatrização não consiste em uma série de eventos, e sim, em uma
sincronia de processos, alguns dos quais continuam por muitos anos após o
restabelecimento da integridade física do tecido lesado (MANDELBAUM et al., 2003).
Em termos clínicos a cicatrização pode ser classificada em primeira, segunda e
terceira intenção (CONTRAN et al., 2000). A cicatrização por primeira intenção ocorre
quando as bordas das feridas são deixadas unidas e há perda inconspícua de substância, a
cicatrização é rápida e a cicatriz é praticamente imperceptível (BRASILEIRO FILHO, 2000).
Quando ocorre perda de substância significativa, a cicatrização se processa mais
lentamente (cicatrização por segunda intenção), fazendo-se necessária a formação da
reação de granulação, rica em elementos vasculares e celulares, que vão se formando
paulatinamente, preenchendo o vazio resultante dos tecidos perdidos. Gradativamente, à
medida que se formam novas camadas de reação de granulação, as mais antigas,
profundamente situadas, vão perdendo seu conteúdo em vasos, passando a predominar os
fibroblastos e feixes de colágeno (BARRETO, 2008). Neste modelo não existe a sutura do
ferimento, ou seja, as bordas permanecem separadas durante o processo de cicatrização.
Pode-se, ainda, considerar a cicatrização por terceira intenção quando o ferimento está
evoluindo por segunda intenção e sutura-se a região com o intuito de auxiliar no processo
cicatricial (WEISSMAN apud DIETER, 2005).
A primeira fase do processo de cicatrização, chamada de exsudativa ou inflamatória,
tem início logo após o trauma primeiramente como uma reação reflexa caracterizada por
vasoconstrição, havendo também formação de coágulo. Ocorre em seguida vasodilatação,
tendo como conseqüência a presença de exsudato inflamatório no local da ferida composto
de plasma, eritrócitos e leucócitos, atuando no sentido de eliminar da área da lesão
microrganismos e os componentes do tecido lesado, sendo uma expressão orgânica do
tecido e de sua microcirculação na tentativa de suplantar a agressão sofrida (FINE e
MUSTOE, 2001).
42
Esta fase também é caracterizada pela presença de dor, calor, rubor e perda da
função. Os mediadores vasoativos (histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandina e
óxido nítrico) são provenientes de fontes plasmáticas e celulares, sendo produzidos nos
locais das lesões por diversos mecanismos (Figura 1.5). Há a constituição do edema pela
ação dos mediadores que alteram a permeabilidade capilar, havendo extravasamento de
líquido para o espaço extravascular. A formação do mesmo é potencializado pela
vasodilatação das arteríolas e a concomitante vasoconstrição das vênulas pós capilares,
havendo elevação da pressão hidrostática no leito capilar, bem como, pela ligação dos
mediadores vasoativos com receptores específicos das células endoteliais que resulta em
contração celular e formação de gap (lacuna) por onde, também, ocorre extravasamento de
líquido (RUBIN e FARBER, 2000).
Figura 1.4 Mediadores vasoativos de origem plasmática e celular
As plaquetas, leucócitos polimorfonucleares, células endoteliais, mastócitos
teciduais, basófilos, monócitos/macrófagos, bem como, o tecido lesado são fontes celulares
de mediadores vasoativos. Estes podem estar pré-formados e armazenados em grânulos
citoplasmáticos a exemplo da histamina e da serotonina. As prostaglandinas, leucotrienos,
LESÃO TECIDUAL
Mediadores Vasoativos
EDEMA
Aumento da permeabilidade vascular
DERIVADOS DAS CÉLULAS
Desgranulação
do mastócito/basófilo
Plaquetas
Histamina
Serotonina
Células inflamatórias
Fator ativador das plaquetas
Prostaglandinas
Leucotrienos
Endotélio
Óxido nítrico
Fator ativador das plaquetas
Prostaglandinas
Produção de Mediadores inflamatórios
Ativação do
fator de
Hageman
DERIVADOS DO PLASMA
Ativação do
sistema
complemento
Coagulação
Sistema
fibrinolítico
Produção de
degradação da
fibrina
Sistema
calicreína
cinina
Cinina
C3a, C5a
LESÃO TECIDUAL
Mediadores Vasoativos
EDEMA
Aumento da permeabilidade vascular
DERIVADOS DAS CÉLULAS
Desgranulação
do mastócito/basófilo
Plaquetas
Histamina
Serotonina
Células inflamatórias
Fator ativador das plaquetas
Prostaglandinas
Leucotrienos
Endotélio
Óxido nítrico
Fator ativador das plaquetas
Prostaglandinas
Produção de Mediadores inflamatóriosProdução de Mediadores inflamatórios
Ativação do
fator de
Hageman
DERIVADOS DO PLASMA
Ativação do
sistema
complemento
Coagulação
Sistema
fibrinolítico
Produção de
degradação da
fibrina
Sistema
calicreína
cinina
Cinina
C3a, C5a
43
tromboxanos e o fator ativador plaquetário são derivados do metabolismo dos fosfolipídeos
ou do ácido araquidônico não estando pré formados (Figuras 1.5 e 1.6). A produção alterada
de reguladores normais da função vascular também pode ser responsável pela produção de
mediadores vasoativos (RUBIN e FARBER, 2000, DIETER, 2005).
Figura 1.5. Mediadores quimiotáticos da resposta inflamatória.
LESÃO TECIDUAL
Fatores Quimiotáticos
Produção de Mediadores inflamatórios
• C5a
•Produtos da lipoxigenase:
LTB
4
•Quimiocinas
FATORES QUIMIOTÁTICOS
Recrutamento e estimulação
das células inflamatórias
INFLAMAÇÃO AGUDA
•PMN
•Plaquetas
•Mastócitos
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
•Macrófagos
•Linfócitos
•Plasmócitos
LESÃO TECIDUAL
Fatores Quimiotáticos
Produção de Mediadores inflamatóriosProdução de Mediadores inflamatórios
• C5a
•Produtos da lipoxigenase:
LTB
4
•Quimiocinas
FATORES QUIMIOTÁTICOS
Recrutamento e estimulação
das células inflamatórias
INFLAMAÇÃO AGUDA
•PMN
•Plaquetas
•Mastócitos
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
•Macrófagos
•Linfócitos
•Plasmócitos
44
Figura 1.6. Fases envolvidas na produção de mediadores inflamatórios pela via do ácido
araquidônico.
O fator de agregação plaquetária é produzido por todas as células inflamatórias
ativadas, células endoteliais e teciduais lesadas. Quando disponíveis ativam a musculatura
lisa vascular, estimulam células endoteliais, monócitos/macrófagos, neutrófilos e as
plaquetas. Atuam induzindo a agregação plaquetária e a desgranulação, incrementando a
produção de serotonina, promovendo, assim, alteração da permeabilidade vascular, além do
próprio fator ser um vasodilatador extremamente potente (Figura 1.7) (ROBBINS et al.,
1995; CORSI et al., 1995; RUBIN e FARBER, 2000).
Os mediadores vasoativos também podem ser derivados do plasma que possui três
mecanismos zimógenos em cascata (coagulação, geração de cinina e sistema
complemento) que podem ser ativados a partir da constituição da lesão. Estes mecanismos
em conjunto levam, também, a produção de substâncias vasodilatadoras como a
bradicinina, uma das cininas com maior atividade vasoativa. As anafilotoxinas, decorrentes
da ativação do sistema complemento, além de colaborarem com a atividade vascular, atuam
na defesa do hospedeiro, pois constituem parte integrante do sistema imunológico. O
sistema complemento colabora também com a produção de quimioatrativos de leucócitos,
incrementa a fagocitose leucocitária e promove a lise celular, sendo indispensável no
processo inflamatório (RUBIN e FARBER, 2000).
Fosfolipídeos da membrana
Fosfatidilcolina Fosfatidilinositol P
2
Ácido Araquidônico
Prostaglandinas Tromboxanos
Via da
cicloxigenase
Fosfatidilipase A
2
Leucotrieno
Via da
Lipoxigenase
Novos agentes
farmacológicos?
Costicosteróide
INIBIÇÃO
Fosfatidilipase C
Diacilglicerol
Diacilglicerol
lipase
Aspirina
Indometacina
INIBIÇÃO
Fosfolipídeos da membrana
Fosfatidilcolina Fosfatidilinositol P
2
Ácido Araquidônico
Prostaglandinas Tromboxanos
Via da
cicloxigenase
Fosfatidilipase A
2
Leucotrieno
Via da
Lipoxigenase
Novos agentes
farmacológicos?
Costicosteróide
INIBIÇÃO
Fosfatidilipase C
Diacilglicerol
Diacilglicerol
lipase
Aspirina
Indometacina
INIBIÇÃO
45
A segunda fase da resposta inflamatória que ocorre logo depois da instauração dos
fenômenos vasculares é o recrutamento celular. Por ação de fatores quimiotáticos, os
neutrófilos que realizam fagocitose apresentam-se ao local da lesão, atuando no controle da
infecção, destruindo bactérias e promovendo a lise de tecido desvitalizado. A marginalização
de leucócitos, que se caracteriza pela presença dos mesmos na região periférica do vaso
em contradição ao fluxo normal que ocorre com células no centro do vaso e a periferia clara
rica em plasma, ocorre em virtude da resposta a exposição dos leucócitos aos fatores
quimiotáticos e a lentificação do fluxo sanguíneo em decorrência da vasodilatação (CORSI
et al., 1995; DIETER, 2005).
Após o processo de marginalização é desencadeada a adesão das células ao
endotélio por ação inicial de duas glicoproteínas: selectinas e adressinas. A “desaceleração”
inicial dos leucócitos é seguida de “rolagem” com posterior fixação ao endotélio
proporcionado pelas -integrinas, fazendo com que os leucócitos migrem para o local da
inflamação. Participam deste processo duas outras glicoproteínas, a fibronectina e a
laminina modulando a ligação entre as células fagocitárias e as paredes celulares. Em
conjunto, a expressão local coordenada pelo fator de agregação plaquetária, moléculas de
adesão e quimiocinas na superfície das células endoteliais resultam no acúmulo local de
leucócitos e plaquetas, o que pode ocasionar redução do fluxo sanguíneo e redução da
perfusão tecidual (RUBIN e FARBER, 2000).
Gradualmente os neutrófilos diminuem em número e são substituídos por outras
células do sistema de defesa. A infiltração pelos macrófagos, que continuam o processo da
fagocitose iniciado pelos neutrófilos é um componente importante da inflamação crônica. Os
macrófagos produzem e liberam fatores como as monocinas, que controlam a formação do
tecido de granulação, influenciam a angiogênese, estimulam a proliferação celular
mesenquimal e a migração e proliferação dos fibroblastos, produzem enzimas proteolíticas
que digerem fibrina e o colágeno desvitalizado, removem neutrófilos dando lugar a
proliferação celular (BARRETO, 2008).
Os linfócitos, plasmócitos e eosinófilos são responsáveis pela resposta imune aos
antígenos invasores, sendo requisitados no processo de cicatrização e estão presentes em
grande número principalmente na inflamação crônica. As inflamações aguda e crônica
podem ser consideradas as extremidades de um processo contínuo e dinâmico no qual as
características morfológicas dessas respostas inflamatórias freqüentemente se sobrepõem,
sendo que a duração e a intensidade da resposta são sinais importantes na avaliação da
severidade e de possíveis fatores que venham interferir na cicatrização ( DIETER, 2005;
CORSI et al., 1995 apud BARRETO, 2008).
Analisadas tais considerações, o desencadeamento da fase inflamatória leva a
formação de um exsudato rico em fibrina, sendo que as células fagocitárias se
46
responsabilizam pela retirada de células mortas, bactérias e material que se acumulou após
a lesão, permitindo a instauração dos mecanismos de substituição do tecido necrótico por
uma série de eventos que evoluem de mecanismos de contração para reparação e
finalmente regeneração, sendo que os três mecanismos são operados simultaneamente
(RUBIN e FARBER, 2000).
A fase proliferativa pode ser caracterizada por intensa presença de tecido de
granulação que é formado por tecido conjuntivo ricamente vascular com presença de
capilares novos, fibroblastos abundantes e número variável de células inflamatórias. As
células do tecido conjuntivo têm a capacidade de se multiplicarem para regenerar o tecido
destruído, pois esse tipo de tecido é dotado de grande capacidade de regeneração,
constituindo as cicatrizes (STITES et al, apud DIETER, 2005).
Nesta etapa os fibroblastos são requisitados e sintetizam as fibras colágenas e
elásticas, as glicoproteínas e as proteoglicanas da matriz extracelular. Estes apresentam
citoplasma rico em retículo endoplasmático rugoso e aparelho de Golgi desenvolvido. Há,
também, o fibrócito, uma célula menor que o fibroblasto e que diante ao estímulo da
cicatrização pode reassumir a estrutura do fibroblasto, desempenhando função bem definida
(RUBIN e FARBER, 2000, DIETER, 2005; BARRETO, 2008).
A neoformação vascular (angiogênese) inicia-se 42 a 72 horas após a lesão do tipo
ferida, durando vários dias, sendo estimulada pelos macrófagos que fazem uma interação
com os tromboxanos e as prostaglandinas produzindo o fator angiogênico (quimiotático) que
atrai as células meso e endoteliais. As células endoteliais formam vacúolos que se juntam
formando uma luz, arborizam-se e anastomosam-se com surgimento de um novo leito
capilar. Estes capilares tendem a se projetar na superfície da ferida como grânulos
vermelhos minúsculos originando assim o nome do tecido. Porções do novo leito capilar
diferenciam-se em arteríolas e vênulas (RUBIN e FARBER, 2000; KUMAR et al., 2005).
A presença de fibroblastos ativados aparece dois a três dias após a lesão, sendo que
de quatro a cinco dias se tornam aptos a produzirem componentes da matriz extracelular,
fibronectina, ácido hialurónico, proteoglicanos e colágeno tipo I e III. A pele normal e a
cicatriz madura contem colágeno do tipo I e II, com predomínio do tipo I, já o tecido de
granulação é amplamente composto por colágeno tipo III. Os fibroblastos alinham-se em
ângulo reto em relação a arcos vasculares recém formados, se movem na ferida ao longo da
matriz extracelular, sendo que as primeiras fibras de colágeno produzidas preenchem
rapidamente o espaço da ferida com feixes orientados ao acaso, que aumentam
gradativamente dando origem a uma estrutura densa e consistente que une firmemente os
tecidos lesados (RUBIN e FARBER, 2000).
Neste processo participam ativamente os miofibroblastos que são células com
morfologia semelhante ao do fibroblasto, porém com quantidade de actina e de miosina
47
maiores, com característica intermediária entre fibroblastos e a célula muscular lisa. Estes
existem no tecido conjuntivo com a finalidade de auxiliar no fechamento dos ferimentos pela
contração das bordas das feridas abertas (HUPP, apud BARRETO, 2008).
A reorganização do citoesqueleto, gerada por força contrátil dos fibroblastos,
miofibroblastos e outras células, leva ao estabelecimento da etapa seguinte, fase cicatricial
propriamente dita, ocorrendo, também, epitelização da superfície. A proliferação das células
epiteliais ocorre até que haja justaposição dos botões epiteliais e formação de camadas
subseqüentes. Este processo é importante, pois o epitélio oferecerá ao organismo uma
dupla proteção contra a perda de fluídos, eletrólitos e proteínas e contra a penetração de
agentes infecciosos (RUBIN e FARBER, 2000; KUMAR et al., 2005).
Com a progressão da formação da cicatriz há um acúmulo de colágeno, sendo que a
força tênsil da ferida continua aumentando durante muitos meses após o teor de colágeno
ter alcançado o seu pico. De acordo com o amadurecimento do processo de cicatrização há
o aumento da formação de ligações cruzadas de colágeno e o tecido granulado vai se
transformando em uma cicatriz pálida e avascular, porém com ganho de maior resistência
mecânica. A remodelação da cicatriz normalmente se inicia por volta da terceira semana
após o trauma e persiste por meses ou anos (CORSI et al., 1995; DIETER, 2005).
Pela participação da homeopatia desde a sua sistematização nos cuidados
prestados ao restabelecimento e manutenção da saúde, pode-se encontrar dentre os
medicamentos utilizados nesta terapêutica, alguns destinados a auxiliar no processo de
cicatrização. Delphinum staphysagria é um vegetal que compõe o conjunto de
medicamentos homeopáticos utilizados, entre outras finalidades terapêuticas, para este
propósito.
Este vegetal, originário da região do mediterrâneo, cresce em locais sombrios e
frescos e é conhecido desde a antiguidade pelos gregos e romanos, sendo popularmente
conhecido como “Albarraz”, “Coca piojera”, “Estafisagria”, “Mata piojos”, “Yerba piojera” e
“Erva de piolho” (SOARES, 2000).
O extrato vegetal é produzido a partir das sementes secas e maduras (SOARES,
2000), sendo que o extrato bruto apresenta características tóxicas e no passado foi
empregado para provocar vômitos e diarréia (LOCKIE e GEDDES, 1997). A Delphinum
staphysagria pertence a família das Ranunculaceae e entre sua sinonímia encontra-se
denominações como Delphinum platani folio Tourn, Staphys agria Bauh, Staphysagria
macrocarpa Spach.
O vegetal apresenta como característica flores azuis que aparecem agrupadas em
ramos terminais (Figura 1.7). Os frutos são cápsulas que possuem as sementes, nas quais
se encontram flavonóides destacando-se a delfinidina. Esta substância apresenta sabor
amargo e pode causar a morte por asfixia. O extrato de suas sementes é utilizado
48
popularmente para combater piolhos, havendo utilização na medicina como antineurálgico
(VIJNOVSKI, 1978).
Na Homeopatia foi experimentada no homem são por Hahnemann. De acordo com a
matéria médica descreve os sintomas mentais produzidos pelo medicamento, além de
apresentar sua patogenesia geral e específica sobre o organismo do experimentador,
fornecendo as informações necessárias para seu emprego clínico. Apresenta proeminentes
sintomas mentais que se manifestam em conseqüência dos sentimentos e emoções
reprimidas. Nos sintomas gerais aparece como o principal medicamento das feridas
cortantes, acelerando a cura e a reabsorção do sangue extravasado. Também é utilizado
para alívio de dores, possuindo ação efetiva no pós-operatório. Estas observações justificam
a sua utilização em feridas cirúrgicas dolorosas e de difícil cicatrização que se observa na
clínica homeopática (LOCKIE e GEDDES, 1997; VANNIER, 1987; VIJNOVSKI, 1978).
Por ser um extrato tóxico e não utilizado na alopatia é um vegetal pouco explorado
pela literatura científica.
Figura 1.7. Aspectos botânicos da Delphinum staphysagria
Para a produção das dinamizações homeopáticas primeiramente é produzida uma
tintura mãe por maceração ou percolação com as sementes do vegetal, que é o ponto de
partida para as diluições seguidas de sucussões, caracterizando a dinamização. Sua tintura
resulta em material amarelo pálido com odor característico e teor alcoólico entre 60 e 70%
(FONTES, 2005).
49
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63
CAPÍTULO 2 - ATIVIDADE GASTROPROTETORA DO
MEDICAMENTO HOMEOPÁTICO NUX VOMICA (Strychnos
nux vomica L.) 30cH
64
ATIVIDADE GASTROPROTETORA DO MEDICAMENTO HOMEOPÁTICO NUX
VOMICA (Strychnos nux vomica L.) 30cH
Resumo
As lesões gástricas são comuns na atualidade e os principais fatores envolvidos na etiologia
desta doença são o consumo de álcool, tabagismo, alimentação inadequada, uso de
antiinflamatórios não esteroidais e presença de Helicobacter pylori (Hp). A Strychnos nux
vomica L. destaca-se pelo uso de suas propriedades no trato digestivo. O objetivo deste
trabalho foi avaliar a atividade gastroprotetora deste vegetal como medicamento
homeopático dinamizado na 30cH em lesões gástricas produzidas por etanol. No bioensaio
foram utilizadas ratas Wistar, tratadas com salina (controle negativo), Nux vomica 30cH
(grupo teste), omeprazol ou cimetidina (controles positivos). Os medicamentos foram
administrados por via oral por 3 dias na dose de 10,0 mL/Kg para o medicamento
homeopático, 100 mg/ Kg para cimetidina e 30 mg/Kg para o omeprazol. O controle negativo
recebeu 3,0 mL de salina. No segundo dia a alimentação foi suspensa e no terceiro dia,
após 30 minutos da administração dos medicamentos, 1,0 mL de etanol foi administrado,
seguindo o sacrifício 1 hora após. O cálculo do índice de lesões ulcerativas (ILU) foi
realizado por dois métodos diferentes. Os resultados do medicamento homeopático em
relação à salina foram estatisticamente diferentes, apresentando índice de inibição de
lesões gástricas entre 58 a 67%, valores similares aos encontrados no controle positivo
(cimetidina). Os achados histomorfológicos foram coerentes com os resultados
macroscópicos. Os resultados encontrados para o medicamento foram promissores,
demonstrando que a Nux vomica 30cH apresenta potencial efeito gastroprotetor.
Palavras-chaves: Gastroproteção, homeopatia, Nux vomica.
65
EVALUATION OF ACTIVITY CITOPROTECTION THE HOMEOPATHIC MEDICINE Nux
Vomica (Strychnos nux vomica L.) 30cH
Abstract
The Strychnos nux vomica L. has been used due its properties under the digestive tract. The
objective of this work was to evaluate the gatroprotective activity of this plant as homeopathic
medicine spurred at 30cH under gastric lesions produced by ethanol. These injuries are
common nowadays and the main factors involved in the etiology of this disease is alcohol
consumption, smoking, inadequate diet, use of non-steroidal anti-inflammatory and the
presence of Helicobacter pylori (Hp). In the bioassay, were used Wistar female rats, treated
with saline (negative control), Nux vomica 30cH (test group), omeprazole or cimetidine
(positive control). The drugs were administered orally for 3 days at the dosis of 10.0 mL/Kg
for the homeopathic medicine, 100 mg/Kg for cimetidine and 30 mg/kg for omeprazole. The
negative control received 3.0 mL of saline. On the second day the feed was suspended and
the third day, 30 minutes after the administration of medicines, 1.0 mL of ethanol was
administered, following the sacrifice 1 hour latter. The calculation of the ulcerative index
lesions (IUL) was performed by two differents methods. The results of homeopathic medicine
compared to saline group were statistically differents, presenting index of gastric lesions
inhibition between 58 to 67%, similar to those found in the positive control (cimetidine). The
histomorphological findings were consistent with the macroscopic results. The results for the
drug have been promising, showing that the Nux vomica 30cH shows potential
gastroprotective effect.
Keywords: Gastroprotective, homeopaty, Nux vomica.
66
2.1. INTRODUÇÃO
A avaliação de vegetais com atividade gastroprotetora possui significativa
importância, pois as lesões gástricas representam um problema global muito comum
atualmente. Uma parte considerável da população mundial apresenta úlcera ativa em
alguma fase da vida, atingindo 8 a 10% da população dos países industrializados sem
distinção de grupos éticos ou distribuição sexual. Nos Estados Unidos há um número
elevado de internações e gastos com doenças digestivas, sendo que as úlceras pépticas
possuem lugar de destaque. Em 2004 foram gastos 3118,6 milhões de dólares entre custos
diretos e indiretos para os cuidados destinados a esta doença (FERREIRA, 2005;
EVERHART e RUHL, 2009).
A úlcera é considerada uma lesão profunda e benigna da mucosa gástrica ou
duodenal, ocorrendo de forma aguda ou crônica quando o epitélio gástrico é exposto às
secreções gástricas (CALAM e BARON, 2001; BARRETO, 2008). Tanto as úlceras
localizadas no estômago quanto as do duodeno são referidas como úlcera pépticas
(ABITBOL, 2005). Independente de sua etiologia é aceito que esta doença se estabelece
quando é rompido o equilíbrio entre os fatores agressivos (secreção gástrica de ácido,
pepsina, infecção por Hp) e os de defesa da mucosa (fluxo sanguíneo, muco, HCO
3
,
secreção, prostaglandinas, etc.) (JAINU e DEVI, 2006; UMAMAHESWARI et al., 2007).
A atividade gastroprotetora de produtos naturais vem se concretizando como uma
promissora linha de pesquisa em distintos centros de investigação científica do mundo.
Dentro deste universo, a avaliação de vegetais com possível atividade gastroprotetora tem
reafirmado o conhecimento tradicional em relação aos efeitos clínicos positivos de diversas
espécies vegetais frente às lesões gástricas (OTOFUJI et al. 2003; VINAGRE, 2005;
CASTILLO-JUAREZ et al., 2007; UMAMAHESWARI et al., 2007).
No Brasil, a utilização e a necessidade de estudos de produtos naturais foram
reforçadas após a aprovação da Política Nacional de Práticas Integrativas e
Complementares (PNPIC) no Sistema de Único se Saúde (SUS) que viabiliza o emprego
destes recursos terapêuticos pela população de maneira geral (BRASIL, 2006).
A farmacoterapia empregada para controlar a úlcera gástrica, geralmente é dirigida à
redução dos fatores de agressão, promovendo a diminuição da secreção ácida com a
utilização de antagonistas de receptor H
2,
(cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina)
inibidores de H
+
,K
+
-ATPase (bomba de prótons – omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
67
rabeprazol e esomeprazol), antiácidos, antibioticoterapia asssociada quando existe a
presença de Hp e o uso de sucalfrato, bismuto coloidal e misoprosol que são agentes
gastroprotetores (BANDHOPADHYAY et al.,2002; WOLFE e SACHS, 2000; JAINU e DEVI,
2006).
Apesar destes fármacos serem considerados bem tolerados, o uso disseminado e
por tempo prolongado como normalmente requer a terapêutica com estes fármacos tem
permitido um acúmulo de informações que revelam a presença de efeitos colaterais. Os
inibidores da bomba de prótons podem participar de interações com outros fármacos
interferindo negativamente na ação terapêutica dos mesmos. Estudos recentes indicam um
risco aumentado para o desenvolvimento de câncer gástrico após o uso prolongado dos
inibidores da bomba de prótons (SOUSA et al., 2002; MARCOLIN et al., 2004; Ue et. al ,
2007).
Existem experiências positivas com pesquisas que apontam a ação do medicamento
homeopático em processos inflamatórios, antinoceptivos, estimulando a atividade do
sistema imunológico, a cicatrização, entre outras possibilidades de atividade farmacológica
(AQUINO e MÜELLER, 2000; BONAMIN, 2001; MACÊDO et al, 2004; ABUD, 2005;
DIETER; 2005). Dentre as plantas medicinais, as sementes da Nux vomica (Strychnos nux
vomica L.), apresentam potencial terapêutico no tratamento de úlceras gástricas quando
manipulada como medicamento homeopático. É uma planta medicinal da família das
Loganiaceae, contendo como princípios ativos alcalóides (estricnina, brucina, vomicina,
colubrina), ácido sulfúrico e taninos (VANNIER e POIRER, 1987; SOARES, 2000).
Em relação aos estudos experimentais sobre a efetividade terapêutica com produtos
naturais de origem vegetal, a prática com medicamentos homeopáticos ainda é pouco
numerosa, sendo os principais restritos ao âmbito epidemiológico e clínico (VIKSVEEN,
2003). Desta forma o objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação gastroprotetora da Nux
vomica, em modelo in vivo tradicionalmente utilizado para fármacos alopáticos, utilizando o
etanol como agente agressor.
2.2. MATERIAL E MÉTODOS
2.2.1. Soluções Ultradiluídas (diluição centesimal 30cH)
O medicamento Nux vomica 30cH foi obtido utilizando a metodologia clássica para
produção das dinamizações homeopáticas pelo Método Hanemanniano para substâncias
solúveis. O ponto de partida foi o medicamento dinamizado na 29cH para a produção da
68
diluição 30cH. A matriz 29cH foi diluída obedecendo a escala centesimal, com
desconcentração da ordem de 1:100. O veículo utilizado nas diluições foi água destilada e
volume preparado a cada diluição foi de 10 mL. Após a diluição, a solução formada foi
sucussionada 100 vezes por processo manual. Todo o procedimento foi realizado de acordo
com a metodologia descrita na Farmacopéia Homeopática Brasileira (1997).
2.2.2. Animais
Foram utilizadas 24 ratas Wistar do Biotério da Universidade Tiradentes - UNIT, com
idade de três meses, pesando entre 250 e 300 g. Os animais receberam ração padrão
Labina
®
e água ad libitum, mantidos em gaiolas em grupos de seis animais identificados e
separados por grupo experimental. As recomendações da Lei Nacional n
o
. 6.638 de 5 de
novembro de 1979, para manuseio científico de animais foram respeitadas, e o projeto
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIT através do parecer consubstanciado
número 250608. Os animais foram divididos em quatro grupos denominados de controle
salina (GC
Sal
), tratado com Nux vomica 30cH (GT
Nux
), controle cimetidina (GC
Cim
) e controle
omeprazol (GC
Omp
).
2.2.3. Administração dos medicamentos e indução das úlceras por etanol
A administração do medicamento foi realizada por via oral através de gavagem,
sendo administradas doses diárias durante 3 dias, conforme descrito na tabela 2.1.
Tabela 2.1. Esquema de dose empregado nos diferentes grupos
Grupo
Medicamento
Dose
GC
Sal
Salina
10 mL/Kg
GT
Nux
Nux vomica 30cH
10 mL/Kg
GC
Cim
Suspensão aquosa
100 mg/Kg
GC
Omp
Xarope
30 mg/Kg
No segundo dia de administração do medicamento, a alimentação dos animais foi
retirada e no terceiro dia, o medicamento foi administrado 30 minutos antes da indução da
úlcera por etanol.
A úlcera foi induzida por via oral com 1 mL de etanol absoluto. Após uma hora de
administração do etanol, os animais foram sacrificados e os estômagos retirados para
contagem das lesões e cálculo do índice de lesões ulcerativas (ILU).
69
2.2.4. Índice de lesões ulcerativas (ILU)
O índice de lesões ulcerativas foi calculado segundo dois métodos. O ILU proposto
por GAMBERINI et al. (1991) (método A) foi calculado pela somatória dos escores definidos
segundo parâmetros expostos na tabela 2.2.
Tabela 2.2. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método A
Parâmetro
Limites
Escore (pontos)
Número de petéquias
Até 10
Até 20
Até 30
1
2
3
Número e dimensão das úlceras
de até 1 mm
maiores que 1 mm
*n x 2
*n x 3
Hemorragia
Ausente
Presente
0
1
Perda das pregas gástricas
Ausente
Presente
0
1
Perda da coloração
Ausente
Presente
0
1
*n= número de lesões encontradas
O cálculo da porcentagem de inibição das lesões ulcerativas foi realizado pela
equação 1.
% de inibição das lesões = (Média controle negativo – média tratado) x 100 (Eq.1)
Média controle negativo
De acordo com SZELENYI e THIEMER (1979) (Método B), o ILU foi calculado
levando-se em consideração a classificação descrita na tabela 2.3 e a equação 2.
Tabela 2.3. Parâmetros para cálculo do ILU segundo Método B.
Classificação da lesão
Parâmetro avaliado
Nível 1
pontos hemorrágicos < 1mm
Nível 2
úlcera de 2 mm de extensão
Nível 3
úlceras profundas de 3 mm de extensão
ILU = Σ (lesões de nível 1) + (lesões de nível 2 X 2) + (lesões de nível 3 X 3) (eq. 2)
70
O cálculo da porcentagem de inibição das lesões ulcerativas foi realizado utilizando
também a equação 1.
Os resultados foram submetidos a Análise de Variância (ANOVA) seguido por teste
de Dunnet e Tukey no programa Statistica 7.0. Foram considerados valores estatisticamente
significativos aqueles que apresentaram p<0,05.
2.2.5. Avaliação histopatológica
Após avaliação macroscópica, os espécimes foram acondicionados em recipientes
contendo formol a 10% para fixação. Decorrido o período de 24h, as peças foram
seccionadas transversalmente, desidratadas em álcool, diafanizadas em xilol e incluídas em
parafina em forma de blocos. Os blocos foram seccionados em micrótomo (American
Optical®) e obtidos cortes com 5 μm de espessura. De cada animal foi confeccionada uma
lâmina com cerca de 3 secções cada, as quais foram submetidas a coloração
Hematoxilina/Eosina e observadas em um microscópio óptico (ZEISS, AXIOLAB®). Foram
observadas as características das mucosas gástricas e descritas as alterações patológicas
encontradas, tais como áreas de necrose, preservação da mucosa e áreas de hemorragia.
2.3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
A mucosa gástrica possui mecanismos de defesa contra substâncias endógenas
(ácido clorídrico, pepsina e bile) e também contra agressores externos, tal como o etanol.
Os mecanismos de defesa envolvem a produção de muco, fluxo sanguíneo na mucosa
gástrica, secreção de bicarbonato, produção endógena de glutationa e prostaglandina. A
formação da lesão ocorre quando existe uma sobreposição dos estímulos irritantes em
relação aos mecanismos de proteção. A ingestão de etanol além de alterar os mecanismos
de defesa, ainda pode aumentar a liberação de histamina, o influxo de íons cálcio, gerar
radicais livres e alterar a produção de leucotrienos (ANDRADE et al., 2007).
Os resultados da avaliação citoprotetora de Nux vomica segundo o ILU métodos A e
B estão descritos na tabela 2.4. Todos os animais tratados com medicamento (alopático ou
homeopático) apresentaram valores de ILU diferentes do controle negativo (salina). Esta
observação deve-se a instauração de um desequilíbrio entre os mecanismos de defesa e os
agentes agressores, que ocorreu quando os animais em jejum durante 24 horas foram
submetidos a ingestão de etanol absoluto. O GC
Sal
apresentou uma maior intensidade de
lesões, devido provavelmente a depleção do muco, alterações na permeabilidade e
71
produção de radicais livres pelo etanol (TWARDOWSCHY et al., 2008; ANDRADE et al.,
2007).
Tabela 2.4. Valores médios relativos ao ILU e porcentagem de inibição calculados pelos
métodos A e B
Tratamento
Salina
Nux vomica
Omeprazol
Cimetidina
Aspecto da mucosa
Hemorragia
intensa, presença
de lesões
Hemorragia
superficial,
presença de lesões
Ausência de
hemorragia e
lesões
Hemorragia leve,
presença de
lesões
ILU
Método A
14,8±4,4
a
6,2±1,2
b
0,2±0,4
c
4,8±3,0
b
Método B
9,3±5,1
a
3,0±1,1
b
0,0±0,0
b
2,0±1,6
b
Inibição
LU (%)
Método A
------
58,17
98,84
30,76
Método B
------
67,57
100,00
69,23
*Letras diferentes na mesma linha representam valores estaticamente diferentes (p<0,05).
No grupo GC
Sal
, foram evidenciadas extensas e pouco espaçadas áreas de
alterações histomorfológicas do tecido epitelial de revestimento gástrico (Figura 2.1 a1),
representadas por edema intersticial moderado e hemorragia profusa estendendo-se desde
o terço profundo ao superficial do epitélio, associada a marcante exsudação serosa (Figura
2.1 a2); além disso, evidenciou-se áreas extensas de proeminente eosinofilia do terço
epitelial superior, acompanhada de perda de limites citoplasmáticos e picnose nuclear,
achados consistentes com necrose fibrinóide do epitélio foveolar (Figura 2.1 a3). Verificou-
se, ainda, discreto edema e alguns vasos hiperemiados na mucosa e submucosa. Ressalta-
se que mesmo em áreas de maior preservação da estrutura do tecido epitelial observou-se a
presença de focos hemorrágicos e hiperemia, embora de leve intensidade.
A ingestão de etanol produz lesões hemorrágicas, edema submucoso, friabilidade da
mucosa, infiltração de células inflamatórias e perda de células epiteliais do estômago
(GOMES et al., 2009). Os grupos submetidos ao tratamento medicamentoso antes da
ingestão do etanol apresentaram mucosa mais íntegra em decorrência da ação protetora
promovida. No grupo GC
Cim
a inibição da secreção gástrica ocorreu em virtude da ação da
cimetidina atuar como antagonista dos receptores H
2
(GUIMARÃES et al., 2006). O
omeprazol utilizado no GC
Omp
também promoveu a inibição da secreção gástrica de maneira
efetiva, pois interferiu na atividade da bomba de prótons, agindo irreversivelmente sobre sua
função (BRUNTON, 2007). Desta maneira, os medicamentos utilizados como controle
72
positivo apresentaram uma evidente ação gastroprotetora, sendo que o omeprazol
apresentou resultados mais efetivos.
O medicamento homeopático testado, assim como a cimetidina apresentaram
diferença significativa em relação ao omeprazol no ILU calculado pelo método A (p=0,0028 e
0,0198 respectivamente). Porém quando o cálculo foi realizado segundo método B foi
observado que a Nux vomica 30cH e a cimetidina não apresentaram diferença significativa
no ILU em relação ao omeprazol (p=0,1439 e 0,4525 respectivamente).
Os resultados do medicamento homeopático comparado a cimetidina foram
estatisticamente semelhantes quando avaliados pelos métodos de A e B apresentando
p=0,7855 e p=0,8735 respectivamente, indicando potencial efetividade como protetor
gástrico.
O GC
cim
apresentou mucosa gástrica mais preservada que o GC
sal
., porém com
aspecto similar aos achados histomorfológicos das secções do GT
Nux.
No
GC
cim
foi identificado
áreas de exulceração secundárias com aumento expressivo da eosinofilia citoplasmática,
perda parcial dos limites celulares, além de distinta picnose nuclear que são alterações
sugestivas de instalação de um possível quadro de necrose. Presença de intensa hiperemia
entre as glândulas fúndicas (Figura 2.1a) e hemorragia na profundidade do epitélio (Figura
2.1b). Na lâmina própria foi observada infiltração leucocitária mononuclear moderada e pontos
hemorrágicos (Figura 2.1b). Nas áreas mais preservadas da mucosa gástrica, o epitélio
foveolar se apresentou substituído por reação inflamatória crônica (Figura 2.1c), com as
porções profundas bem preservadas, porém com leve predominância de células inflamatórias
crônicas na lâmina própria (Figura 2.1d).
73
Figura 2.1 - Avaliação histomorfológica: (a) GC
Sal
, (b) GT
Nux
, (c) GC
Omp
e (d). GC
cim
(1); Avaliação histomorfológica: aumento 100x (2 e 3); aumento 400x Legenda:
Exs:exsudato seroso. Hm: hemorragia; Hp: hiperemia; Ed: edema; NF: eosinofilia
compatível com necrose fibrinóide.
No grupo GT
Nux
, as áreas de alterações histomorfológicas do epitélio gástrico foram
menos extensas e substancialmente mais espaçadas que no grupo controle GC
sal
(Figura
2.1 b2); verificou-se a presença de edema intersticial moderado, particularmente na
superfície do tecido epitelial (Figura 2.1 b3), além de hemorragia em grau moderado e
hiperemia, muitas vezes limitadas ao terço profundo (Figura 2.1 b4). Focos de alteração
eosinofílica compatíveis com necrose fibrinóide foram pouco evidentes. Na mucosa,
observou-se a presença de vasos hiperemiados e, na submucosa, edema moderado e focos
hemorrágicos. As áreas de preservação da estrutura epitelial foram bastante extensas, e
mostraram escassos e pouco representativos sinais morfológicos de distúrbios
hemodinâmicos.
74
No grupo GC
Omp
, não foram evidenciadas alterações na estrutura histomorfológica da
parede epitelial, mucosa e submucosa gástricas, se mostrando compatíveis com a
normalidade (Figuras 2.1 c2, c3 e c4).
Para o medicamento homeopático não se pode, ainda, justificar a atividade
gastroprotetora encontrada como uma ação específica, se a mesma controla mecanismos
agressores ou estimula ações protetoras. A Nux vomica possui atividade terapêutica
gástrica relatada, bem como, pronunciada ação tóxica que é um fator limitante para a sua
utilização segura (MAAS, 1993; YIN et al., 2003). Sua avaliação na forma de medicamento
homeopático confirmou sua potencialidade na terapia gastroprotetora. A diluição favorece
sua segurança como medicamento e sua aplicação em lesões promovidas por etanol
demonstram atuar baseada no princípio da semelhança, elemento norteador da prática
clínica homeopática.
A maior objeção médica para a homeopatia é o elevado nível de diluição dos
medicamentos homeopáticos. As dinamizações acima de 12cH apresentam-se com
concentrações abaixo do número de Avogrado indicando ausência das moléculas da
substância original (FRYE, 2003). Entretanto, ensaios biológicos envolvendo animais e
vegetais tem demonstrado respostas positivas frente aos desafios propostos (CAVALCANTI
et al., 2007; SILVEIRA, 2008). Os resultados de gastroproteção apresentados pela Nux
vomica 30cH reforçam a efetividade do medicamento homeopático agregando elementos
que afirmam a ação terapêutica de substâncias diluídas a partir da interação com o meio
orgânico.
Em relação às divergências encontradas entre os métodos A e B, os resultados
demonstraram que os critérios utilizados pelo método A consideram vários parâmetros
envolvidos no processo de ulceração, permitindo a caracterização da eficácia de cada
medicamento, apontando a expressão farmacológica da substância de forma mais
adequada.
Apesar da Nux vomica 30cH apresentar uma efetividade inferior ao omeprazol no
protocolo utilizado neste trabalho, o índice de proteção do medicamento homeopático ficou
entre 59 e 67%, muito próximo dos resultados obtidos pela cimetidina (Tabela 2.4). Estes
dados apontam que outros protocolos com um tempo de utilização maior do medicamento
homeopático devem ser testados a fim de aperfeiçoar os resultados de gastroproteção já
encontrados, permitindo a utilização eficaz e segura da Nux vomica 30cH.
75
Outros protocolos devem ser desenvolvidos utilizando metodologias comumente
empregadas como indução de úlcera por estresse, por uso de antiinflamatório e ligadura do
piloro com o objetivo de avaliar o potencial do medicamento Nux vomica 30cH e buscar o
entendimento da possível forma de atuação do medicamento. Deve-se considerar também a
alteração das escalas, dinamização e métodos de preparo empregados na produção do
medicamento homeopático, parâmetros estes que podem alterar a resposta biológica.
Os inibidores dos receptores H
, bem como, os inibidores da bomba de prótons a
exemplo do omeprazol utilizado como controle positivo nos experimentos deste trabalho
apesar da comprovada efetividade vem apresentando efeitos colaterais como relatado por
diversos autores (MARTELLI et al., 1998; WOLFE e SACHS, 2000; LEXCHIN, 2004; JAINU;
e DEVI, 2006). Neste contexto, pode-se concluir que a Nux vomica 30cH pode ser
considerada um possível agente terapêutico para o tratamento de úlceras gástricas, pois se
soma a sua potencialidade a necessidade de novos medicamentos que além de efetivos
garantam uma terapêutica segura ao paciente.
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80
CAPÍTULO 3 - EFETIVIDADE DA Delphinum
staphysagria 6cH E 30cH EM ENSAIOS
BIOLÓGICOS DE CICATRIZAÇÃO
81
EFETIVIDADE DA Delphinum staphysagria 6cH E 30cH EM
ENSAIOS BIOLÓGICOS DE CICATRIZAÇÃO
Resumo
A cicatrização caracteriza-se como um processo orgânico de restauração da lesão e
desenvolve-se a partir de um complexo conjunto de reações que se iniciam pela instauração
do processo inflamatório. Nas etapas posteriores ocorre o reparo da ferida com a deposição
e remodelação de colágeno e a reconstituição do epitélio perdido. A cicatrização por
segunda intenção é a forma de resolução adotada quando o ferimento apresenta grande
extensão e a necessidade de reposição da área perdida. Na atualidade, numerosos estudos
estão sendo desenvolvidos com o emprego de produtos naturais com o objetivo de
encontrar um produto seguro que possa estimular o processo de cicatrização. Neste
contexto, os medicamentos homeopáticos são uma opção viável para estudo, pois a
Delphinum staphysagria é um vegetal utilizado em homeopatia e que possui ação positiva
sobre a cicatrização de acordo com sua patogenesia. Desta maneira, o presente trabalho se
propôs avaliar o efeito deste medicamento sobre a dinâmica de cicatrização por segunda
intenção em um modelo experimental. O medicamento Delphinum staphysagria foi
produzido nas dinamizações 6cH e 30cH, seguindo as regras da Farmacopéia Homeopática
Brasileira. Os mesmos foram administrados em 72 ratos Wistar cinco dias antes do
procedimento cirúrgico e cinco dias após a confecção da ferida. Os animais foram divididos
em doze grupos denominados de controle (CTR/3, CTR/7, CTR/14 e CTR/21), tratado com
D.staphysagria 6cH (TS6/3, TS6/7,TS6/14 e TS6/21) e D.staphysagria 30cH (TS30/3,
TS30/7, TS30/14 e TS30/21). A confecção das feridas foi realizada ao quinto dia de
tratamento e o acompanhamento da retração da ferida foi realizado através de medição nos
tempos 0, 3, 7, 14 e 21 dias após o procedimento cirúrgico, e em seguida foram submetidos
ao sacrifício. Não foi utilizado controle positivo por não existir medicamento via oral para
auxiliar o processo de cicatrização. Os espécimes retirados foram emblocados em parafina
e secções histológicas foram coradas em HE e Picrossírius. A avaliação macroscópica
demonstrou que a melhor retração da área lesada ocorreu entre os grupos TS6 e TS30,
sendo TS6 mais efetivo. De maneira geral, os grupos tratados apresentaram melhor
resposta cicatricial. A reação inflamatória foi mais intensa e persistente no CTR. A reação de
granulação, a angiogênese, a deposição de colágeno, a presença de fâneros cutâneos, a
reepitelização foram observados em todo processo e apresentaram-se melhor constituídos e
em fase sempre mais adiantadas que os grupos CTR. TS6 em todos os períodos avaliados
apresentou uma resposta cicatricial mais adequada. Estes dados sugerem que os
medicamentos homeopáticos Delphinum staphysagria 6cH e 30cH propiciaram melhorias
importantes no processo de reparo cicatricial por segunda intenção, indicando uma
importante colaboração da homeopatia no reparo de lesões.
Palavra-chave: cicatrização, homeopatia, Delphinum staphysagria.
82
EVALUATION OF EFFECT of DELPHINUM STAPHYSAGRIA 6cH E 30cH ON WOUND
HELING
Abstract
The healing is characterized as an organic process of restoration of the injury and is
developed on the basis of a complex set of reactions that, beginning the introduction of the
inflammatory process. In steps occurs after the repair of the wound with the deposition and
alteration of collagen and reconstitution of the epithelium lost. The healing by the second is
the intention of resolution adopted when the injury has great scope and need for replacement
of the lost area. Currently, many studies are being developed with the job natural products
with the goal of finding a safe product that can stimulate the healing process. In this context,
the homeopathic medicines are a viable option for study, because the Delphinum
staphysagria is a plant used in homeopathy and has positive action on the healing according
to its pathogenesis. This way, this work is proposed to evaluate the effect of this medicine on
the dynamics of healing by second intention in a experimental model. The drug was
produced Delphinum staphysagria in dinamizations 6cH and 30cH, following the rules of the
Pharmacopoeia Brazilian Homeopathic. They were administered in 72 rats five days before
the surgery and five days after the making the wound. The animals were divided into twelve
groups called control (CTR / 3, CTR / 7, CTR/14 and CTR/21), treated with D.staphysagria
6cH (TS6 / 3, TS6 / 7, TS6/14 and TS6/21) and D.staphysagria 30cH (TS30 / 3, TS30 / 7,
TS30/14 and TS30/21). The preparation of the wounds was made the fifth day of treatment
and monitoring of retraction of the wound was through measurement at 0, 3, 7, 14 and 21
days after the procedure surgical, and then were submitted to sacrifice. It was not positive
control used by no oral medication for help the healing process. The specimens were
removed embedded in paraffin and histological sections were stained by HE and
Picrossírius. The macroscopic evaluation showed that the best retraction the injured area
occurred between the groups TS6 and TS30, and more TS6 effective. Overall, the treated
groups showed better healing response. The inflammatory reaction was more intense and
persistent in the CTR. The reaction of granulation, the angiogenesis, the deposition of
collagen, the presence of cutaneous annexes the reepithelialization were observed in any
case and had made themselves better and more advanced stage when the groups CTR. TS6
in all periods evaluated presented a more appropriate response scarring. These data
suggest that the homeopathic medicines and Delphinum staphysagria 6cH 30cH provided
significant improvements in the repair process cicatricial by second intention, indicating a
major collaboration of homeopathy the repair of injuries.
Keywords: Healing, Homeopathy, Delphinum staphysagria.
83
3.1 INTRODUÇÃO
O entendimento do processo de cicatrização consiste na compreensão da dinâmica
da resposta celular adotada frente às agressões sofridas e que determinam à formação e a
intensidade das lesões. Uma cascata de eventos celulares e moleculares é instaurada,
caracterizando os fenômenos bioquímicos e fisiológicos do processo cicatricial. O
desencadeamento da inflamação determina o início dos eventos de reparo e atua em defesa
do organismo, proporcionando uma condição local para o desencadeamento da fase
proliferativa e de remodelação. A conseqüência destes eventos deve ser a contração da
ferida e a substituição do tecido lesado, garantindo a manutenção da integridade orgânica
(DIEGELMANN e EVANS, 2004; DIETER, 2005, MARTINS et al., 2006; SEMENOPFF
SEGUNDO et al. ,2007, BARRETO, 2008).
A perda do tecido pode ocorrer de maneira superficial comprometendo apenas o
epitélio ou estabelecer-se de forma intensa, podendo chegar ao tecido subcutâneo. A ferida
aberta requer do organismo a formação de um novo tecido para preenchimento do espaço
da lesão, tecido de granulação. Este evento irá garantir o desencadeamento das fases
subseqüentes do processo cicatricial que propiciam a reposição e remodelação do
colágeno, bem como, a contração da área lesada caracterizando a cicatrização por segunda
intenção (BRASILEIRO FILHO, 2000).
O processo cicatricial normal é influenciado por diversos fatores como a localização
anatômica da ferida, tipo de pele, técnica cirúrgica utilizada, idade, raça, estado nutricional
do paciente, doença de base e o uso de fármacos sistêmicos (MANDELBAUM et al, 2003).
Na atualidade, sabe-se que a utilização tópica de produtos como os corticóides,
antifúngicos, associações de antibióticos atrapalham a migração epidérmica se comparado
ao não tratamento. Esta é uma informação que contradiz em vários momentos a prática
clínica destinada aos ferimentos. A existência de grande controvérsia sobre o uso de anti-
sépticos reforça as dificuldades em relação à cicatrização, pois existem trabalhos que
revelam que os benefícios obtidos são restritos e não justificam o custo de sua aplicação
(DEALEY, 2001; RIBEIRO et al., 2003).
O uso de produtos naturais vem sendo discutido, neste sentido, como uma
possibilidade no processo cicatricial por diversos autores (SEMENOPFF SEGUNDO et al.,
2007; BARRETO, 2008). Os mesmos possuem importância significativa, pois buscam
encontrar respostas as necessidades intrínsecas que deve possuir um produto para ser
considerado efetivo na cicatrização de feridas. Os produtos empregados para o tratamento
de feridas devem apresentar facilidade de aplicação e remoção; conforto; boa relação
custo/benefício e adaptabilidade às diversas partes do corpo e são reunidos, na atualidade,
em dois grandes grupos de agentes, os tópicos e os curativos. Desta forma existe o
84
estímulo para o desenvolvimento de novos produtos auxiliem na melhoria do processo de
cicatrização. Entre tais recursos, estão inclusos as terapias alternativas (MANDELBAUM et
al.,2003).
Nesta perspectiva o emprego por via oral de um medicamento seguro que apresente
como resultado terapêutico um efeito positivo no processo cicatricial é um desafio
(MANDELBAUM et al.,2003; DAMANTE, 2004; MALAFAIA et al., 2006; COUTINHO et al.,
2006; SANTOS et al., 2007). O medicamento de uso oral é a forma farmacêutica de escolha
para a homeopatia, sendo que a Delphinum staphysagria, de acordo com sua patogenesia
possui uma atividade farmacológica que permite sua prescrição dentro deste contexto,
sendo utilizada para cicatrização, principalmente de feridas produzidas por objetos cortantes
e de vasta extensão, sendo administrado por via oral (VIJNOVSKI, 1978/92; VANNIER,
1987; SOARES, 2000; FONTES, 2005).
No Brasil, a oficialização da homeopatia como uma prática médica alternativa e a sua
implantação no SUS possibilitou em 2007 a realização de 312.533 consultas médicas,
Segundo informações disponibilizadas pelo Ministério da Saúde em Seminário da Atenção
Básica. Esta realidade associada à elevada incidência e prevalência de lesões crônicas,
particularmente as úlceras nos pés e pernas em portadores de diabetes aponta para a
importância de um melhor preparo para lidar com esse problema, como implica maior
investimento em pesquisas na busca de novos recursos com menor custo e eficácia
(MANDELBAUM et al.,2003).
Desta maneira, o presente trabalho propôs avaliar a efetividade do medicamento
homeopático Delphinum staphysagria nas dinamizações 6cH e 30cH em ensaios biológicos
de cicatrização por segunda intenção no intuito colaborar para a necessária compreensão
do processo de cicatrização e contribuir com as pesquisas para o avanço do entendimento
da atuação de medicamentos utilizados nas terapias alternativas.
3.2 MATERIAL E MÉTODOS
Obtenção da Tintura mãe de Delphinum staphysagria.
A tintura mãe (TM) utilizada nos ensaios biológicos (lote 4489) foi adquirida do
Laboratório Schraibmann, São Paulo (Brasil) especializado na produção de extratos brutos
vegetais. A produção do mesmo ocorre por maceração de acordo com método descrito na
Farmacopéia Homeopática Brasileira (1997).
85
Soluções Ultradiluídas (diluições centesimais 6cH e 30cH):
Para obtenção destas diluições foi utilizada a metodologia clássica para produção
das dinamizações homeopáticas pelo Método Hanemanniano para substâncias solúveis. O
ponto de partida foi a TM do vegetal. A mesma foi diluída obedecendo à escala centesimal,
ou seja, a cada diluição foi realizada uma diluição na ordem de 1:100, sendo necessárias 6
e 30 diluições para a produção da D.staphysagria na 6cH e 30cH respectivamente. O
veículo utilizado nas diluições foi água destilada e o volume preparado a cada diluição foi de
10 mL. Após cada diluição, a solução formada foi sucussionada 100 vezes por processo
manual. Todo o procedimento de preparo foi realizado segundo a Farmacopéia
Homeopática Brasileira (1997).
Animais
Os ensaios foram realizados utilizando 72 ratos machos Wistar do Biotério da
Universidade Tiradentes - UNIT, com idade de três meses, pesando entre 250 e 300 g. Os
ratos receberam ração padrão Labina® e água ad libitum, foram mantidos em gaiolas em
grupos de três animais identificados e separados por grupo experimental. As
recomendações da Lei Nacional nº. 6.638 de 5 de novembro de 1979, para manuseio
científico de animais foram respeitadas, e o projeto aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da UNIT através do parecer consubstanciado n. 250606. Os experimentos foram
realizados no Biotério da UNIT.
Os animais foram divididos em doze grupos denominados de controle (CTR/3,
CTR/7, CTR/14 e CTR/21), tratado com D.staphysagria 6cH (TS6/3, TS6/7, TS6/14 e
TS6/21) e D.staphysagria 30cH (TS30/3, TS30/7, TS30/14 e TS30/21). Os animais foram
sacrificados em 3, 7, 14 e 21 dias após o procedimento cirúrgico. Não foi utilizado controle
positivo por não existir medicamento via oral para auxiliar o processo de cicatrização.
Administração dos medicamentos
A administração foi realizada por via oral através de gavagem. Foram administradas
doses diárias de 10 mL/Kg durante 5 dias antes da confecção das feridas, sendo mantida a
mesma dosagem durante 5 dias após este procedimento. Os animais CTR receberam água
destilada e os animais TS6 e TS30 receberam medicamento dinamizado na 6cH e 30cH
respectivamente.
86
Procedimento cirúrgico
O animais foram anestesiados com tiopental na dose de 75 mg/Kg e após atingirem
plano anestésico foi realizado a tricotomia do dorso do rato de forma manual. Foi realizada a
desinfecção do dorso do rato com solução de iodo-povidine a 10% (LM FARMA) e uma
incisão (lâmina número 15) foi efetuada para obtenção de uma ferida com área de 1cm
2
na
profundidade que correspondeu a penetração da parte ativa da lâmina (BARRETO, 2008).
Monitoramento macroscópico das feridas
O acompanhamento da retração da ferida nos grupos estudados foi realizado nos
tempos 0, 3, 7 e 14 dias. As feridas foram medidas com auxílio de um paquímetro no sentido
crânio-caudal. O cálculo da diminuição do tamanho da ferida foi feito utilizando a equação 1:
% retração da ferida = (X
i
– X
f
) * 100/ X
f
(Eq. 1)
na qual X
i
é o tamanho inicial da ferida em mm e X
f
é o tamanho da ferida em mm no
tempo pré-definido.
Para o sacrifício, os animais foram submetidos à nova administração de anestésico
em quantidade três vezes maior àquela utilizada para anestesia, sendo constatada a morte
do animal por cessação dos sinais vitais e opacificação da córnea. Foi realizada a remoção
dos espécimes equivalentes à área cicatricial, deixando uma margem de tecido ao redor da
mesma de 0,5 cm. A mesma foi acondicionada em frasco plástico contendo formol a 10%
(tampão fosfato, pH 7,4) com volume 10 vezes maior que o da peça.
Análise Estatística
Os dados obtidos dos diferentes grupos foram submetidos a análise de variância
(ANOVA), seguido de Tukey, onde valores de p>0,05 foram considerado resultados
estatisticamente semelhantes.
Procedimento histológico
Após 24 horas os espécimes foram submetidos à técnica histológica convencional.
Os blocos de parafina com material de coleta fixado foram montados no micrótomo, sendo
obtidos cortes que foram corados com hematoxilina/eosina (HE) para avaliação das
características do processo inflamação-reparo e Picrossírius para análise descritiva da
deposição de colágeno. Para tanto, a deposição de fibras colágenas (fibroplasia) coradas,
87
destacadas por sua birrefringência ao exame com microscópio de luz polarizada, foram
categorizadas de acordo com sua disposição e aparência.
3.3 RESULTADOS
Análise macroscópica dos espécimes
O acompanhamento da retração das feridas nos diferentes grupos foi realizado
durante 21 dias. Foi observado que os animais tratados com o medicamento homeopático
na dinamização 30cH apresentaram aumento de cerca de 20% da ferida no terceiro dia
após a intervenção cirúrgica. O grupo controle também apresentou comportamento
semelhante (p= 0,7309). No terceiro dia foi observada diferença significativa no tamanho da
ferida entre os grupos TS6 e TS30 com valor de p=0,046.
De acordo com a avaliação macroscópica, foi observado que o grupo TS6 exibiu o
melhor padrão de contração da ferida em relação aos demais grupos, sendo que no terceiro
dia foi evidenciado redução de 13% em relação ao tamanho inicial da ferida, enquanto que
os demais grupos apresentaram evidente aumento da ferida. O grupo TS6, durante todo o
experimento, apresentou maior velocidade de retração da ferida, chegando em 21 dias com
cerca de 87% de retração em relação ao tamanho inicial (Figura 3.1).
Figura 3.1. Perfil de retração das feridas em função do tempo no grupo controle (CTR), no
grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH (TS6) e no grupo tratado com Delphinum
staphysagria 30 cH (TS30).
88
Figura 3.2. Avaliação macroscópica da retração das feridas nos tempos 3 (CTR/3; TS6/3;
TS30/3), 7 (CTR/7; TS6/7; TS30/7), 14 (CTR/14; TS6/14; TS30/14) e 21 (CTR/21; TS6/21;
TS30/21) dias no grupo controle (CTR), no grupo tratado Delphinum staphysagria 6cH (TS6)
e no grupo tratado com Delphinum staphysagria 30 cH (TS30).
Nenhum dos grupos exibiu sinais clínicos de supuração, edema intersticial ou
hiperemia perilesional. Aos 14 dias pode ser observado que os grupos tratados com os
medicamentos homeopáticos além de apresentarem feridas de tamanhos menores, o
aspecto das mesmas sugeriu uma maior resolutividade na formação da cicatriz externa
(Figura 3.2).
TS6/3
TS30/3
CTR/3
TS6/7
TS30/7
CTR/7
TS30/1
4
TS6/14
CTR/14
CTR/21
TS6/21
TS30/2
1
89
Análise das secções histológicas coradas em HE
A análise histomorfológica das feridas dos animais pertencentes ao grupo CTR
demonstrou intensa infiltração neutrofílica superficial ao terceiro dia, edema de grande
magnitude e reação de granulação incipiente, que quando presente limitava-se as bordas
das feridas e região correspondente a hipoderme. Os espécimes referentes ao grupo TS6
apresentaram infiltração neutrofílica mais discreta e edema intersticial significativo em toda
área da ferida, acompanhado por reação de granulação que se distribuída ao longo da
lesão. Observou-se, ainda, a presença marcante de vasos capilares intensamente
hiperemiados. Em TS30, por sua vez, a infiltração neutrofílica também se fez presente,
porém a reação inflamatória de modo geral foi eminentemente crônica, sendo notado o
predomínio de linfócitos e plasmócitos, bem como reação de granulação em fases iniciais de
desenvolvimento. Em adição, destacou-se a presença de intenso edema, resultado de
proeminente exsudação serosa, particularmente nas zonas mais centrais da ferida. Em
nenhum dos grupos observou-se qualquer indício de reepitelização da superfície da ferida.
Ao sétimo dia, todos os grupos apresentavam reação inflamatória crônica intensa.
Contudo, o grupo CTR7 apresentou infiltração neutrofílica persistente na superfície da
ferida, acompanhada de edema moderado nas porções mais centrais. Na área mais
profunda houve formação de vasos sanguíneos hiperemiados de pequeno calibre. O grupo
TS6 demonstrou ausência de reação neutrofílica na superfície e granulação exuberante em
toda a extensão da ferida. Esta reação se caracterizou pela proliferação intensa de células
fusiformes alongadas compatíveis com fibroblastos associada a deposição de matriz
eosinofílica delicada disposta em fibrilas, consistente com colágeno imaturo. Além disso, um
rico leito vascular composto por vasos sanguíneos capilares bastante dilatados e congestos
pode ser observado, bem como, a persistência de discreto edema intersticial. Em TS30, por
sua vez, uma reação de granulação exuberante também se fez presente, em toda a
extensão da ferida; no entanto, nesta predominou a proliferação de células fusiformes
volumosas, com núcleos ovóides exibindo cromatina dispersa, compatíveis com células
endoteliais ativadas, associadas à abertura de vasos sanguíneos estreitados e de aspecto
bastante irregular – vasos “em fenda”. Observou-se início do processo de reepitelização,
mas esta ainda se apresentou bastante incipiente.
Ao décimo quarto dia o grupo CTR mostrava infiltração inflamatória moderada
composta principalmente de linfócitos e ocasionais plasmócitos, além de substancial
presença de vasos capilares dilatados e congestos. As células fusiformes se mostravam
organizadas em faixas paralelas a superfície da ferida, havendo evidente deposição de
matriz hialina, de espessura variável, compatível com colágeno. Adicionalmente, apesar da
90
reepitelização estar avançada, esta ainda foi incompleta. No grupo TS6 houve infiltração
apenas discreta de ocasionais linfócitos e alguns poucos plasmócitos. Células fusiformes
compatíveis com fibroblastos se arranjaram em disposição paralela, seguindo o trajeto dos
feixes ondulados de fibras eosinofílicas e hialinas compatíveis com colágeno. Vasos
sanguíneos estavam presentes, alguns deles congestos. Pôde ser verificada a formação de
numerosos fâneros cutâneos (folículos pilosos e glândulas sebáceas), especialmente nas
zonas marginais da área cicatricial. Similarmente, discreta inflamação com ocasionais
linfócitos e poucos plasmócitos também foi observada em TS30, assim como a disposição
semelhante das células fusiformes interpretadas como fibroblastos. Além disso, verificou-se
escassa densidade vascular, e desenvolvimento de fâneros cutâneos marginais, embora
menos numerosos que em TS6. Observou-se, ainda, reepitelização completa da superfície
da ferida tanto em TS6 quanto em TS30.
Ao vigésimo primeiro dia, o grupo CTR exibiu presença de discreta vascularização, e
persistência de escasso infiltrado linfoplasmocitário, particularmente nas áreas centrais da
cicatriz. Observou-se, ainda, proliferação intensa de células fusiformes alongadas
(compatíveis com fibroblastos), paralelamente dispostas, e deposição de feixes hialinos
espessos interpretados como fibras colágenas, além de formação de anexos cutâneos nas
bordas das feridas. Em TS6, observou-se ausência de infiltração inflamatória, colágeno
aparentemente bem formado, e desenvolvimento abundante de fâneros cutâneos, muitos
deles observados na porção central da ferida. Em TS30, a reação inflamatória foi escassa,
mas linfócitos e plasmócitos foram evidenciados nas porções profundas dos espécimes. Os
fâneros cutâneos se mostraram numerosos, mas se concentraram nas margens da ferida.
Ressalta-se que apenas em CTR processo de reepitelização, apesar de bastante avançado,
ainda se mostrou incompleto.
91
Figura 3.3 - Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR) e tratados
TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por HE. Aumento 100x e em destaque
aumento 400x. Legenda: TS6: grupo tratado com D. staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado
com D. staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com água destilada.
TS6/
3
TS30/3
TS6/
7
TS30/7
TS30/1
4
TS6/14
CTR/3
CTR/7
CTR/14
CTR/21
TS6/21
TS30/2
1
92
Análise das secções histológicas coradas em picrossírius analisadas sob luz
polarizada
Ao terceiro dia, as fibras e fibrilas de colágeno se mostraram curtas, delgadas e
delicadas, e exibiram birrefringência amarelo esverdeada. No grupo CTR, estas foram
particularmente escassa em quase toda extensão da ferida, embora na profundidade, se
mostrassem mais aparentes, densas e longas. Em TS6, o colágeno era mais aparente e
exibia disposição ora paralela ora reticular, mas mantinha a aparência delgada e delicada.
Em TS30, as fibras colágenas exibiram arranjo similar, mas foram menos aparentes que em
TS6.
Ao sétimo dia, ainda predominaram fibras colágenas com birrefringência amarelo-
esverdeada, embora estas se mostrassem mais abundantes. Em CTR, os feixes observados
nas zonas superficiais e centrais das feridas se mostraram particularmente delgados e
curtos, com organização tipicamente reticular, enquanto na profundidade se apresentaram
mais compactos e com menor quantidade de espaços interfibrilares. No grupo TS6
observou-se maior deposição colagênica, organizada em feixes mais densos, ora paralelos
ora reticulares, em toda a extensão da ferida. Em TS30, as fibras birrefringentes se
apresentaram densas na porção profunda da ferida, porém com aspecto mais reticular nas
porções superiores, onde houve abundância de espaços interfibrilares.
Nos três grupos, ao décimo quarto dia, destacou-se a disposição de feixes de
colágeno com birrefringência amarelo/alaranjado, com espessura e arranjo variado. No
grupo CTR as fibras se apresentaram delgadas e delicadas, com arranjo levemente
entrelaçado e com abundância de espaços interfibrilares no centro da ferida, e disposição
marginal densa e predominantemente paralela. No grupo TS6, foi observada maior
homogeneidade na deposição colagênica, os feixes mostrando aparência delicada,
espessura variável e disposição paralela, embora a tendência ao entrelaçamento já fosse
observada. O colágeno em TS30, por sua vez, apresentou-se bastante denso e com
disposição arquitetural compacta e paralela.
93
Figura 3.4 - Avaliação histomorfológica dos grupos experimentais controle (CTR), e tratados
TS6 e TS30 nos tempos 3, 7, 14 e 21 dias coradas por picrossirius. Secções analisadas
sobre a luz polarizada, evidenciando colágeno. Legenda: TS6: grupo tratado com
D.staphysagria 6cH. TS30: grupo tratado com D.staphysagria 30cH. CTR: grupo tratado com
água destilada.
Em 21 dias, os grupos CTR e TS30 exibiram deposição colagênica intensa, os
longos feixes birrefringentes amarelo-alaranjados se apresentando com espessura variável,
aspecto grosseiro e com disposição entrelaçada predominante, embora fascículos paralelos
ainda pudessem ser evidenciados. Já no grupo TS6, o padrão arquitetural de
94
entrelaçamento dos feixes e espessura das fibras de colágeno se assemelhou sobremaneira
à derme normal.
3.4 DISCUSSÃO
O estudo da cicatrização sob o efeito de estímulos medicamentosos torna-se
significativamente interessante por representar a possibilidade de melhoria do processo
cicatricial, visto que, o auxílio terapêutico pode se fazer necessário desde lesões com menor
significado (lesão superficial) até aquelas que requerem preenchimento tecidual da área
perdida (lesão aberta) (CONTRAN et al., 2000; BALBINO et al., 2005; BIONDO-SIMÕES et
al., 2006). A observação do comportamento das diferentes fases da cicatrização,
vislumbrando a interdependência e sobreposição das mesmas, permite a compreensão da
dinâmica da resposta celular adotada frente às agressões sofridas e conseqüentemente das
reações orgânicas peculiares a este mecanismo de reparo (MANDELBAUM et al.,2003;
DIEGELMANN e EVANS, 2004; DIETER, 2005, MARTINS et al., 2006; SEMENOPFF
SEGUNDO et al.,2007, BARRETO, 2008).
A ferida aberta realizada por instrumento cortante sem auxílio de qualquer tratamento
tem uma dinâmica de reparo que ocorre pela instauração da inflamação que caracteriza o
início da cicatrização. Este evento atua em defesa do organismo e propicia uma condição
local para o início da fase proliferativa e de remodelação levando a contração da ferida e a
substituição do tecido lesado, garantindo a manutenção da integridade orgânica (DIETER,
2005; MARTINS et al., 2006).
A análise macroscópica das áreas de reparo nos animais experimentais demonstrou
que o uso dos medicamentos homeopáticos pareceu promover uma melhor retração da
ferida ao longo do tempo, embora esta diferença não tenha sido estatisticamente
significativa. Deve ser destacado que, entre os três grupos, o TS6 exibiu a melhor resposta
clínica por meio da inspeção visual. Este aparente paradoxo pode ter sido reflexo do
elevado desvio-padrão das médias da extensão das feridas e mesmo do tamanho amostral
usualmente utilizado neste tipo de experimento. A despeito dos resultados satisfatórios
observados com o uso de medicamentos homeopáticos, o dinamizado 30cH (TS30)
demonstrou aumento na extensão da ferida ao terceiro dia, similarmente ao grupo controle
(CTR), fato não observado na diluição 6 cH (TS6). Estes achados parecem sugerir a
participação ativa de fenômenos exsudativos nos dois primeiros grupos, que poderiam
resultar na produção de quadros mais expressivos de edema e conseqüente aumento na
extensão das feridas (DI-POÏ et al., 2005). Além disso, foi observada uma tendência a maior
exsudação e edema em TS30, fenômeno que encontra respaldo nas características
95
intrínsecas da ação dos medicamentos homeopáticos, que podem induzir agravação inicial e
temporária dos sintomas (TEIXEIRA, 2006).
Histologicamente, as etapas referentes à cicatrização são organizadas em fases,
sendo a etapa inicial o desencadeamento de resposta inflamatória caracterizada por
exsudato inflamatório rico em neutrófilos, típico da inflamação aguda, que persiste, em
média, por três dias. Em seguida, como conseqüência dos eventos vasculares da etapa
inicial da cicatrização, instala-se quadros de edema de intensidade variada (CONTRAN et
al., 2000; DIEGELMANN e EVANS, 2004; BARRETO, 2008).
No presente trabalho, foi observado que ao terceiro dia, a reação inflamatória foi
intensa, embora o padrão de infiltração leucocitária tenha se mostrado diferente entre os
três grupos avaliados. A infiltração neutrofílica mais exuberante nos grupos CTR e TS30, em
associação a intenso edema, são fortemente sugestivos de maior atividade de fenômenos
exsudativos nestes grupos (DIEGELMANN e EVANS, 2004). Por outro lado, TS6 e TS30
exibiram rica infiltração de linfócitos e plasmócitos, indicando um amadurecimento do
processo inflamatório, pois estas células, segundo Barreto (2008), são próprias de
inflamação crônica. Além disso, a neoformação vásculo-endotelial evidenciada nestes
grupos se estendeu das margens ao centro das feridas, indicando um processo mais
adiantado das fases inicias do reparo em relação ao grupo CTR.
A reação de granulação que caracteriza a fase proliferativa da cicatrização
manifesta-se através da presença de tecido conjuntivo ricamente vascular, com vasos
neoformados, tendo início entre 42 a 72 horas após a lesão (MANDELBAUM et al.,2003). As
células endoteliais que foram atraídas para a região da ferida formam vacúolos que se
organizam formando uma luz, e tendem a se espalhar por toda a ferida, projetando-se na
superfície como grânulos avermelhados (RUBIN e FARBER, 2000; DIETER, 2005).
Esta fase da cicatrização pôde ser identificada nos espécimes correspondentes aos
grupos tratados com D. staphysagria ao sétimo dia, o que não se verificou no controle.
Sugere-se, pois, que o uso de medicamentos homeopáticos promoveu intensificação da
angiogênese, proliferação de fibroblastos e deposição, embora ainda bastante incipiente, da
matriz extracelular. Entretanto, a evidenciação de vasos mais numerosos e melhor formados
no grupo TS6, em relação aos demais, é sugestiva de um desenvolvimento mais adiantado
dos eventos biológicos que caracterizam a fase proliferativa do reparo.
A evolução cronológica do processo cicatricial é acompanhada por novos achados
morfológicos, como a deposição progressiva de colágeno acompanhada de reepitelização
da superfície da ferida, garantindo a proteção necessária ao tecido cicatricial, colaborando
para a restauração da lesão (Wendt, 2005). Adicionalmente, ocorre redução progressiva da
intensidade da infiltração leucocitária e do componente vascular, para dar origem a cicatriz
primária (KUMAR et al., 2005, BARRETO, 2008).
96
Ao décimo quarto dia, todos os grupos estudados apresentavam correspondência
com este processo evolutivo. No entanto, a colagenização aumentada e completude da
reepitelização, aliados a redução substancial do componente inflamatório, evidenciados em
TS6 e TS30 são indicativos de um padrão mais resolutivo de reparo cicatricial nestes grupos
em relação ao controle.
Destaca-se, ainda, a formação de fâneros cutâneos nas porções marginais das
feridas evidenciadas em TS30 e TS6, particularmente numerosos neste último, mas não
observados em CTR. A formação de fâneros cutâneos no local da lesão é conduzida por
células epiteliais que migram do tecido íntegro adjacente à ferida. Estas células epiteliais se
diferenciam em células especializadas a exemplo de glândulas sebáceas e folículos pilosos
(MARTIN, 1997; DI-POÏ et al., 2005). Tais achados oferecem evidências de melhor interação
entre a matriz extracelular e o tecido epitelial periférico nos grupos anteriormente
mencionados, sugerindo facilitação do fenômeno de migração e diferenciação celular.
O melhor padrão de organização morfológica, expresso pela ausência de reação
inflamatória residual, intensa condensação colagênica e formação abundante de anexos
cutâneos em toda extensão da ferida, foi observado em TS6. Estes resultados parecem
indicar que a dinamização 6cH foi mais efetiva em acelerar os eventos biológicos que
caracterizam as fases tardias do reparo que 30cH e controle. Esta afirmação é reforçada
pela verificação de persistência de infiltração inflamatória crônica, ainda que escassa,
apenas nos grupos CTR e TS30.
Além da reação inflamatória e organização arquitetural dos tecidos cicatriciais, a
dinâmica de deposição colagênica durante o reparo cicatricial tem sido considerada um
elemento de extrema relevância para avaliação do sucesso deste processo (MANDELBAUM
et al.,2003). A síntese de colágeno da área lesada que ocorre durante o processo de
cicatrização por segunda intenção representa um dos fatores mais significativos para a
recuperação dérmica após uma agressão (DIEGELMANN e EVANS, 2004, BARRETO,
2008). As fibras colágenas têm papel fundamental na arquitetura tecidual, na resistência dos
tecidos e em uma ampla variedade de interações célula-célula e célula-matriz (RICH,
WHITTAKER, 2005).
As secções histológicas coradas com Picrosirius e examinadas sob luz polarizada
apresentam as fibras colágenas de modo específico, pois as moléculas de colágeno fibrilar
representam híbridos de subclasses bioquímicas distintas de colágenos denominados tipo I,
II e III (FONSECA, 2003; LINSENMAYER, 1991). Os padrões de birrefringência
evidenciados, bem como as diferenças de diâmetro, o arranjo estrutural das fibras do
colágeno e os diferentes tipos desta molécula podem ser observados utilizando esta
metodologia (HIRSHBERG et al., 1996; HIRSHBERG et al., 1999). O colágeno tipo I se
apresenta como fibras espessas amarelas brilhantes, amarelo-alaranjado ou vermelha e o
97
tipo II aparece formando fibras finas com birrefringências variadas diferentes do colágeno
anteriormente mencionado. O colágeno tipo III é evidenciado como fibras delgadas com
birrefringência de coloração esverdeadas e amarelo-esverdeadas e é comum nas etapas
iniciais do processo de reparo cicatricial. A observação obtida pela birrefringência da
molécula corada sob luz polarizada permite avaliar as diferentes fases da cicatrização,
caracterizadas pelas variações de densidade e padrão de organização dos feixes de
colágeno. Desta forma, esta coloração aliada à microscopia de polarização é ferramenta
importante para avaliação da quantidade de deposição de colágeno em estudos que visam à
avaliação da cicatrização (RABAU e DAYAN, 1994; RIBEIRO et al., 2004).
A função do colágeno tipo III é orientar a migração de células endoteliais para
formação da reação de granulação (RAMOS e MIRANDA, 2007). A rede colagênica
observada no terceiro e sétimo dias se apresentou mais organizada no grupo TS6, o que
indica uma possível precocidade no desenvolvimento das etapas iniciais da reação de
granulação, reforçando os achados observados em HE. A disposição arquitetural mais
densa do colágeno tipo III observado no sétimo dia, particularmente em TS6, é resultado da
deposição progressiva destas moléculas, e sua importância reside no fato de que esta
disposição funcionará como arcabouço para deposição das fibras de colágeno tipo I,
responsável pela força tênsil da cicatriz em formação (BARRETO, 2008).
A verificação de predominância de fibras colágenas tipo I no décimo quarto e
vigésimo primeiro dias sugere que a substituição das moléculas do colágeno tipo III por esta
outra classe de colágeno representa uma etapa característica da evolução do processo
cicatricial, conforme já relatado por outros autores (JUNQUEIRA et al, 1983; RICH e
WHITAKER, 2005; CARNEIRO et al., 2005). O entrelaçamento das fibras tem papel
importante na fase de remodelação do reparo cicatricial, pois facilita a dispersão de forças
mecânicas que incidem sobre a derme, sendo portanto um indicador de maturação do
processo cicatricial. No décimo quarto dia e vigésimo primeiro dia, o grupo TS6 apresentou
a melhor disposição colagênica, indicando que o processo encontra-se numa fase mais
resolutiva em relação aos demais grupos estudados. No entanto, a densidade de deposição
colagênica ao décimo quarto dia pareceu maior no grupo TS30, fato que sugere uma maior
estimulação da síntese de colágeno. Este resultado, porém deve ser interpretado com
ressalvas, visto que a maior densidade de colágeno interfere nas interações células-matriz
extracelular necessárias ao amadurecimento do tecido cicatricial, a exemplo do
desenvolvimento adequado dos fâneros cutâneos (MARTIN, 1997). Esses achados vem
justificar a menor quantidade de anexos dérmicos observados no grupo TS30, apesar da
maior intensidade de colagenização. Além disso, a deposição mais lenta e regulada de
colágeno verificada em TS6 poderia promover aceleração do processo cicatricial com
minimização das chances de produção de cicatrizes hipertróficas (quelóides).
98
A análise dos resultados obtidos no presente estudo vem sugerir que o uso de
Delphinum staphysagria ultradiluída sob condições homeopáticas (dinamizada) acelerou o
processo de reparo cicatricial por segunda intenção em ratos. Além disso, a dinamização
6cH apresentou os resultados mais satisfatórios sem efeitos adversos. No entanto, estudos
posteriores são necessários a fim de elucidar o mecanismo fisiopatológico responsável pela
atividade biomodulatória deste medicamento homeopático sobre os eventos biológicos que
caracterizam o reparo cicatricial dérmico. No experimento os medicamentos foram
administrados por via oral e confirmaram os achados referentes à experiência terapêutica de
prescrição de D. staphysagria para o estímulo do processo cicatricial que fazem parte do
cotidiano da clínica médica.
3.5 Referências
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102
4. CONCLUSÃO GERAL
Após o desenvolvimento do presente trabalho conclui-se que os medicamentos
homeopáticos apresentam respostas positivas frente ao desafio proposto, avaliação da
gastroproteção e cicatrização por segunda intenção, envolvendo os modelos experimentais
utilizados, sugerindo uma adaptação do medicamento homeopático ao perfil metodológico
tradicionalmente adotado. Estes achados colaboram para reafirmar o caminho em
construção de inclusão da homeopatia no universo da pesquisa. Caminho este de extrema
necessidade pela complexidade inserida nos princípios homeopáticos e sua coerente
conexão com os caminhos contemporâneos da ciência.
A resposta in vivo corrobora com os conhecimentos pertinentes ao modelo
experimental homeopático (homem são) que é a base para a prática clínica da homeopatia,
permitindo a aplicabilidade prática e experimental de trabalho com o princípio da
semelhança e a concisa resposta e colaboração ao sistema de atenção à saúde e ao
desenvolvimento do homem como um todo.
Cumpriu-se com o estudo o papel da ciência que é a busca sem preconceito das
possibilidades de verdade que cercam o ambiente humano e o integram a natureza,
transcendendo os paradigmas, dando ao pequisador a liberdade do discernimento racional.
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