( PDF ) Alquilações de friedel-crafts diastereosseletivas não racêmicas intermediadas por nitroalcenos eletrodeficientes quirais: síntese de derivados indólicos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

NÚCLEO DE PESQUISAS DE PRODUTOS

NATURAIS

Eliz Regina Bueno Torres

ALQUILAÇÕES DE FRIEDEL-CRAFTS DIASTEREOSSELETIVAS

NÃO RACÊMICAS, INTERMEDIADAS POR NITROALCENOS

ELETRODEFICIENTES QUIRAIS: SÍNTESE DE DERIVADOS

INDÓLICOS.

Dissertação apresentada ao Programa de

Pós-graduação em Química de Produtos

Naturais da Universidade Federal do Rio

de Janeiro como requisito para obtenção

do grau de Mestre em Ciências.

Orientadora: Prof.

Dr.

Vera Lúcia Patrocinio Pereira

Rio de Janeiro – Novembro/2009

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Torres, Eliz Regina Bueno.

Alquilações de Friedel-Crafts Diastereosseletivas Não

Racêmicas Intermediadas por Nitroalcenos

Eletrodeficientes Quirais: Síntese de Derivados Indólicos /

Eliz Regina Bueno Torres. – Rio de Janeiro: UFRJ/ NPPN,

2009.

xii, 150 f.: il.; 29,5 cm.

Dissertação (Mestrado em Química de Produtos Naturais) -

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Núcleo de Pesquisas

de Produtos Naturais, Rio de Janeiro, 2009.

Referências Bibliográficas: f. 136-138.

Orientadora: Prof.

Dr.

Vera Lúcia Patrocinio Pereira

1. Síntese diastereosseletiva. 2. Nitroalcenos

eletrodeficientes. 3. Derivados indólicos. 4. Substituição

Eletrofílica Aromática. – Teses. I. Pereira, Vera Lúcia

Patrocinio (orient.). II. Universidade Federal do Rio de Janeiro,

Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Programa de Pós-

graduação em Química de Produtos Naturais. III. Título.

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iii

AGRADECIMENTOS

Agradeço à minha mãe, Ivonete Bueno Romano e à minha irmã, Camila

Bueno Torres pelo apoio e incentivo.

Às minhas amigas Alessandra Vieira, Jane Inada e Zeanieide Nascimento

pela convivência e em especial a Luiza Sant’Ana, por compartilhar seus materiais de

estudo e conhecimentos.

Aos meus amigos do Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais – NPPN /

UFRJ, Ângelo Silva, Karla Pais, Paula Carneiro, Raphael Soares, pela convivência.

Aos meus amigos Daniel Vieira, Bruno Meireles e Cléber Bonfim por me ajudarem

com espectros de RMN. Agradecimentos especiais ao meu amigo Leandro Lara por

me ajudar tanto durante este trabalho tanto com espectros de RMN como

compartilhando seu conhecimento e experiência de laboratório e por se mostrar um

grande amigo.

Aos professores do Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais por sua

dedicação ao ensino, em especial, a minha orientadora, Vera Lúcia Patrocinio

Pereira, por se mostrar sempre solícita a elucidar minhas dúvidas.

Aos funcionários da central analítica especialmente à Maria Cristina Pereira, à

Elza Loureiro Lustosa e Ari Miranda da Silva por sempre se mostrarem solícitos e

prestativos a qualquer pedido meu.

A CAPES, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior,

pelo apoio financeiro.

SUMÁRIO

RESUMO ................................................................................................................................ IX

ABSTRACT ............................................................................................................................. X

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E FÓRMULAS QUÍMICAS ...................... XI

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................. 1

1.1 Reações de Friedel-Crafts ..................................................................................... 1

1.1.1 Considerações Gerais ......................................................................................... 1

1.1.2 Mecanismo da reação de Friedel-Crafts .......................................................... 3

1.1.3 Sistemas Aromáticos ........................................................................................... 4

1.1.4 Eletrófilos ............................................................................................................... 5

1.1.5 Catalisadores ........................................................................................................ 6

1.1.6 Versões Estereosseletivas da Reação de Friedel-Crafts .............................. 6

1.1.7 Reação de Friedel-Crafts mediada por Organocatalisadores ...................... 9

1.1.8 Catálise Organometálica. ................................................................................. 14

1.1.9 Reação de Friedel-Crafts mediada por indutores de quiralidade .............. 19

1.2 Nitroalcenos ............................................................................................................ 21

1.2.1 Reatividade Química ......................................................................................... 21

1.2.2 Atividade Biológica ............................................................................................ 22

1.2.3 Métodos de Preparação Nitroalcenos Conjugados: ..................................... 23

1.3 Nitroalcanos ............................................................................................................ 25

1.3.1 Características Estruturais ............................................................................... 25

1.3.2 Atividade biológica ............................................................................................. 26

1.3.3 Síntese de nitroalcanos .................................................................................... 27

1.4 Derivados Indólicos ............................................................................................... 28

2 OBJETIVO ...................................................................................................................... 30

3 ESTRATÉGIA SINTÉTICA .......................................................................................... 31

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................. 32

4.1 Síntese dos nitroalcenos 90 a-c: ......................................................................... 32

4.2 Substituições Eletrofílicas Aromáticas aos nitroalcenos 90a-c ...................... 38

4.2.1 Reações-teste .................................................................................................... 38

4.2.2 Alquilações de Friedel-Crafts aos Nitroalcenos 90a-c ................................. 41

4.3 Origem da Diastereosseletividade: ..................................................................... 44

5 CONCLUSÃO ................................................................................................................ 46

6 PERSPECTIVAS: .......................................................................................................... 46

7 PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................................ 48

7.1 Materiais e Métodos .............................................................................................. 48

7.2 Síntese dos ésteres 95a-c. ................................................................................... 50

7.2.1 Sintese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a). ................ 54

7.2.2 Sintese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanoato de benzila (95b). ..... 57

7.3 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanol (96c). ................................. 60

7.3.1 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a). ........................................ 65

7.3.2 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanol (96b). ............................ 70

7.4 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanal (97c). ................................. 73

7.4.1 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanal (97a). ........................................ 75

7.4.2 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanal (97b). ............................ 77

7.5 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c). ........ 79

7.5.1 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitro-butan-2-ol (107a) ............... 85

7.5.2 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitro-exan-2-ol (107b). .. 89

7.6 Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzil-4-fenil-1-nitrobuteno (90c) ...................... 95

7.6.1 Síntese do (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a) ................ 101

7.6.2 Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b) ..... 106

7.7 Síntese do 2-(3-indolil)-2-fenil-1-nitroetano (117): Reações-Teste. ............ 111

7.8 Síntese dos Adutos de Friedel-Crafts 122-124: Experimental típico ........... 115

7.8.1 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 115

7.8.2 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano

(122). 125

7.8.3 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-5-metil-1-

nitroexano (123). .......................................................................................................... 132

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Exemplos de sistemas aromáticos empregados em reações de Friedel-

Crafts. ................................................................................................................................ 4

Figura 2: Exemplos de eletrófilos empregados na reação de Friedel-Crafts. ................ 5

Figura 3: Modelo de estado de transição quelado e ligante quiral. ................................. 8

Figura 4: Proposta de modelo de estado de transição da reação ................................. 11

Figura 5: Complexo catalisador 53. .................................................................................... 15

Figura 6: Modelo de estado de transição proposto para alquilação de indóis

catalisadas pelo catalisador organometálico 60 ....................................................... 18

Figura 7: Nitrocompostos com atividade biológica ........................................................... 22

Figura 8: Transformações químicas do grupo nitro ......................................................... 26

Figura 9: Nitroalcanos que apresentam atividade biológica. .......................................... 27

Figura 10: Metodologias para síntese de nitroalcanos .................................................... 28

Figura 11: Derivados indólicos biologicamente ativos. .................................................... 29

Figura 12: Nucleófilos aromáticos testados em reação com ......................................... 40

Figura 13: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn-Burgi-Dunitz para as

Substituições Eletrofílicas Aromáticas aos Nitroalcenos 90 a-c. ........................... 45



ÍNDICE DE ESQUEMA-TABELA

Esquema-Tabela 1: Reações de indóis substituídos e cetonas α,β-insaturadas

mediadas por catalisadores orgânicos. ................................................................... 10

Esquema-Tabela 2: Alquilação de indol por nitroalceno catalisada por tiouréia quiral.

.......................................................................................................................................... 11

Esquema-Tabela 3: Alquilação enantiosseletiva de indóis substituídos por

nitroalcenos conjugados mediada por catalisador orgânico tioamida quinolínio

45. ..................................................................................................................................... 12



Esquema-Tabela 4: Alquilação enantiosseletiva de aldeídos α,β-insaturados a N-

metil pirrol mediada por organocatalisador em THF-H

O. ...................................... 13

Esquema-Tabela 5: Alquilação de Friedel-Crafts de derivados indólicos com cetonas

insaturadas. .................................................................................................................... 15



Esquema-Tabela 6: Alquilação de Friedel-Crafts enantiosseletiva de indóis

substituídos a nitroalcenos conjugados mediada por catalisador organometálico

em tolueno. ..................................................................................................................... 17



Esquema-Tabela 7: Alquilações de Friedel-Crafts entre indóis substituídos e

tosilimina mediadas por catalisador organometálico. .............................................. 19

Esquema-Tabela 8: Síntese de nitroalcenos conjugados a partir de alcenos ............. 24

Esquema-Tabela 9: Reações-teste entre β-Nitroestireno e indol usando diferentes

ácidos de Lewis e solventes. .................................................................................. 39

Esquema-Tabela 10: Rendimentos e estereosseletividades dos produtos de

alquilação ........................................................................................................................ 41

ÍNDICE DE ESQUEMAS

Esquema 1: Reação clássica de Friedel-Crafts. ................................................................. 1

Esquema 2: Primeiro relato de alquilação aromática. ....................................................... 2

Esquema 3: Mecanismo da reação de Friedel-Crafts. ...................................................... 3

Esquema 4: Primeira reação de alquilação de Friedel-Crafts catalítica

enantiosseletiva em quantidades estequiométricas. ................................................. 7

Esquema 5: Primeira reação de Friedel-Crafts catalítica enantiosseletiva com uso do

catalisador em quantidades subestequiométricas. .................................................... 9

Esquema 6: Modelo de estado de transição proposto para ........................................... 14

Esquema 7: Alquilação de Friedel-Crafts entre nitroalcenos conjugados e 2-

metoxifurano sob ação metalocatalítica de complexo bis (oxazolina)-Zn(OTf)

. 16

Esquema 8: Alquilação de Friedel-Crafts enantiosseletiva utilizando iminas quirais. 20

Esquema 9: Híbridos de ressonância de nitroalcenos conjugados ............................... 21

Esquema 10: Síntese de nitroalcenos conjugados (Formação de nitroálcool seguida

de eliminação) ................................................................................................................ 23

Esquema 11: Formação de ânion nitronato pela retirada de próton do nitroalcano por

uma base ......................................................................................................................... 25

Esquema 12: Síntese de adutos de Friedel-Crafts. ......................................................... 30

Esquema 13: Retroanálise para obtenção de 92-94. ...................................................... 31

Esquema 14: Síntese dos ésteres 95a-c e dos álcoois 96a-c ....................................... 33

Esquema 15: Síntese dos aldeídos 97a-c a partir de 96a-c. .......................................... 33

Esquema 16: Mecanismo da oxidação de Swern. ........................................................... 34

Esquema 17: Formação de subproduto da reação de Swern. ....................................... 35

Esquema 18: Síntese dos nitroálcoois 107a-c. ................................................................. 35

Esquema 19: Mecanismo da reação nitroaldólica. ........................................................... 36

Esquema 20: Síntese dos nitroalcenos 90 a-c. ................................................................ 37

Esquema 21: Mecanismo da síntese dos nitroalcenos 90a-c. ....................................... 37

ÍNDICE DE ESPECTROS E CROMATOGRAMAS

Espectro 1: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c) ... 52

Espectro 2: RMN -

C de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c).

.......................................................................................................................................... 53

Espectro 3: RMN -

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a). ........... 55

Espectro 4: RMN - APT de (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a) ......... 56

Espectro 5: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamina)-4-metil-pentanoato de benzila (95b) . 58

Espectro 6: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanoato de benzila (95b)

.......................................................................................................................................... 59

vii

Espectro 7: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c) ........................... 62

Espectro 8: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c). ........................ 63

Espectro 9: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c). ...................... 64

Espectro 10: Infravermelho de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a). .......................... 66

Espectro 11: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a). ................................... 67

Espectro 12: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a). .................................. 68

Espectro 13: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a). ................................ 69

Espectro 14: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanol (96b). ...................... 71

Espectro 15: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanol (96b). ..................... 72

Espectro 16-: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanal (97a). .................................. 76

Espectro 17: RMN-

H de (S)-2(dibenzilamino)-4-metil-pentanal (97b)......................... 78

Espectro 18: Infravermelho de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c).

.......................................................................................................................................... 81



Espectro 19: RMN-

H de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c). ....... 82

Espectro 20: RMN-

C de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c). ...... 83

Espectro 21: RMN-APT de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c). .... 84

Espectro 22: RMN-

H de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a). ........... 86

Espectro 23: RMN-

C de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a). ......... 87

Espectro 24: RMN-APT de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a). ....... 88

Espectro 25: Infravermelho de (2R,3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-

ol (107b). ......................................................................................................................... 91

Espectro 26: RMN-

H de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-

(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b). ....................................................... 92

Espectro 27: RMN-

C de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-

(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b). ....................................................... 93

Espectro 28: RMN-APT de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-

(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b). ....................................................... 94

Espectro 29: Infravermelho de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno

(90c). ................................................................................................................................ 97

Espectro 30: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c). 98

Espectro 31: RMN-

C de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c). 99

Espectro 32: RMN-APT de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c).

........................................................................................................................................ 100



Espectro 33: Infravermelho de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a). .. 102

Espectro 34: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a). .......... 103

Espectro 35: RMN-

C de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a). ......... 104

Espectro 36: RMN-APT de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a). ....... 105

Espectro 37: Infravermelho de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno

(90b). .............................................................................................................................. 107

Espectro 38: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

........................................................................................................................................ 108

Espectro 39: RMN-

C de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

........................................................................................................................................ 109

Espectro 40: RMN-APT de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

........................................................................................................................................ 110

Espectro 41: Fragmentograma de 2-(3-indolil)-2-fenil-1-nitroetano (117). ................. 113

Espectro 42: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 117

Espectro 43: RMN-

H de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 118



viii

Espectro 44: RMN-

C de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 119

Espectro 45: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 120

Espectro 46: COSY (

H x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 121

Espectro 47: HSQC (

C x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-

1-nitrobutano (124). ..................................................................................................... 122

Espectro 48:Fragmentograma de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124). ......................................................................................................... 124

Espectro 49: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-

nitrobutano (122). ......................................................................................................... 126

Espectro 50: RMN-

H de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano

(122). .............................................................................................................................. 127



Espectro 51: RMN-

C de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano

(122). .............................................................................................................................. 128

Espectro 52: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano

(122). .............................................................................................................................. 129

Espectro 53: COSY (

H x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-

nitrobutano (122). ......................................................................................................... 130

Espectro 54: Fragmentograma de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-

nitrobutano (122). ......................................................................................................... 131

Espectro 55: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-5-metil-1-

nitroexano (123). .......................................................................................................... 133

Espectro 56: RMN-

C de (2R, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-

nitroexano (123). .......................................................................................................... 134

Espectro 57: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-

nitroexano (123). .......................................................................................................... 135

Cromatograma 1: Reação-teste utilizando THF/H

O como solvente e Yb(OTf)

como

ácido de Lewis. ............................................................................................................. 114



Cromatograma 2: (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano

(124) purificado. ........................................................................................................... 123

RESUMO

Torres, Eliz Regina Bueno. Alquilações de Friedel-Crafts diastereosseletivas não

racêmicas intermediadas por nitroalcenos eletrodeficientes quirais: Síntese de

derivados indólicos. Rio de Janeiro, 2009. Dissertação (Mestrado em Química de

Produtos Naturais) – Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade

Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2009.

Palavras-chave: 1. Síntese diastereosseletiva. 2. Nitroalcenos eletrodeficientes. 3. α-

Aminoácidos. 4.Derivados indólicos. 5. Substituição Eletrofílica Aromática. 6.

Nitroalcanos.

Neste trabalho nitroalcenos conjugados 90 a-c foram sintetizados a partir dos

α-aminoácidos L-(+)-fenilalanina, L-(+)-alanina e L-(+)-leucina, em cinco etapas, em

rendimento global de 85-90%. Os nitroalcenos obtidos, chirons inéditos, foram

utilizados como eletrófilos em reações de substituição eletrofílica aromática,

catalisadas por diferentes ácidos de Lewis (Yb(OTf)

, Zn(OTf)

, ZnCl

, LiBr),

solventes e nucleófilos aromáticos. Dos vários nucleófilos aromáticos investigados,

somente o indol, na presença de clorofórmio como solvente, a 70

C, por 10 horas,

mostrou ser reativo. Os nitroalcenos 90 a-c foram transformados nos respectivos

adutos de Friedel-Crafts 122-124, com total estereocontrole (e.d. ≥98%) e

regiosseletividade (≥98%).

ABSTRACT

Torres, Eliz Regina Bueno. Non-racemic diastereoselective Friedel-Crafts alkylations

intermediate by chiral electron-deficient nitroalkenes: Synthesis of indole derivatives.

Rio de Janeiro, 2009. Dissertação (Mestrado em Química de Produtos Naturais) –

Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais, Universidade Federal do Rio de Janeiro,

Rio de Janeiro, 2009.

Key-words: 1. Diastereoselective synthesis. 2. Electron-poor nitroalkenes. 3. α-

Aminoacids. 4. Indole derivatives. 5. Aromatic Electrophilic Substitution. 6.

Nitroalkanes

In this work conjugated nitroalkenes 90 a-c have been synthesized from α-

amino acids L-(+)-phenylalanine, L-(+)-alanine e L-(+)-leucine, in five steps, in global

yield 85-90%. The obtained nitroalkenes were used as eletrophiles in aromatic

electrophilic substitution reactions, catalyzed by different Lewis acids (Yb(OTf)

Zn(OTf)

, ZnCl

, LiBr), solvents and aromatic nucleophiles. Among the several

aromatic nucleophiles investigated, only indol, in the presence of chloroform as a

solvent, at 70°C, for 10 hours, has exhibited reactivity. The nitroalkenes 90 a-c were

transformed into the respective Friedel-Crafts aducts 122-124, with total stereocontrol

(e.d. ≥98%) and regioselectivity (≥98%).

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E FÓRMULAS QUÍMICAS

AcOEt acetato de etila

APT Attached Proton Test

BArF

Tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borato

cat. catalisador

CCF Cromatografia em Camada Fina (CCF)

H Ácido trifluorometanossulfônico (ácido tríflico)

CG Cromatografia em fase Gasosa

CG-EM Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas

(COCl)

Cloreto de oxalila

centímetro recíproco

cols. Colaboradores

COSY Correlation Spectroscopy two-dimensional shift correlation

d dupleto

DCM diclorometano

dd duplo dupleto

DMSO dimetilsulfóxido

e.d. excesso diastereoisomérico

e.e. excesso enantiomérico

EM Espectrometria de Massas

Ent. Entrada

equiv. equivalente

eV elétron-Volt

GP Grupo de Proteção

h hora

Hex hexano

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

Hz Hertz

i-PrOH iso-propanol (2-propanol)

IV Infravermelho, espectroscopia no

Constante de acoplamento

m multipleto

Me Substituinte metila (CH

)

m/z razão massa-carga

MsCl cloreto de mesila

Ph substituinte fenila

ppm partes por milhão

r.d. razão diastereoisomérica

Rend. Rendimento

RMN

C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13

RMN

H Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

s simpleto

sl sinal largo

t tripleto

TBAF tetrabutylammonium fluoride (fluoreto de tetrabutilamômio)

xii

TEA trietilamina

2-Tienila

TFA trifluoroacetic acid (ácido trifluoroacético)

TfO grupo trifluorometanossulfonato (ou triflato)

THF tetraidrofurano

Ts Grupo tosila (p-toluenosulfonila)

Tol-BINAP (R)-(+)-2,2’-bis (di-p-tolilfosfino)1,1’-binaftila

deslocamento químico

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1 INTRODUÇÃO

1.1 Reações de Friedel-Crafts

1.1.1 Considerações Gerais

Pode-se definir alquilações e acilações de Friedel-Crafts como a

substituição de um átomo de hidrogênio de um anel aromático 1 por um grupo

alquila ou acila de outra molécula 2

(Esquema 1).

M= Metal

X= Halogênio

E= R,

Esquema 1: Reação clássica de Friedel-Crafts.

A primeira observação de produtos de alquilação por meio de

substituição eletrofílica aromática (S.E.A.) foi feita em 1869, por Zincke, cuja

pesquisa tinha por objetivo sintetizar ácidos carboxílicos aromáticos 3 por meio

da reação de cloreto de benzila (4) e ácido cloroetanóico (5). Zincke observou,

no entanto, a formação do produto de alquilação 6, resultante de reação entre

benzeno (7) e cloreto de benzila

( Esquema 2).

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Benzeno

ou Ag

Reação prevista por Zincke:

Benzeno

ou Ag

HCl

AgCl

CuCl

Reação observada por Zincke:

Esquema 2: Primeiro relato de alquilação aromática.

A partir do resultado inesperado de Zincke, outros autores iniciaram

estudos sobre essa reação, obtendo-se tanto produtos de alquilação quanto de

acilação. Esses estudos, no entanto, não forneceram qualquer elucidação

sobre o mecanismo da reação. Em 1877, Charles Friedel e James Mason

Crafts publicaram seu primeiro trabalho relatando a obtenção de produtos de

alquilação aromática. Em publicações posteriores, Friedel e Crafts relataram

experimentos que indicavam a relação entre a quantidade de cloreto de metal

adicionada e formação de produto, sendo os primeiros a fazer tal constatação.

Nos experimentos descritos nos diversos trabalhos de Friedel e Crafts, a

alquilação ou acilação de anel aromático é conduzida utilizando o sistema

clássico: substância aromática, haleto de alquila e haleto metálico

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1.1.2 Mecanismo da reação de Friedel-Crafts

O mecanismo tanto da alquilação quanto da acilação de Friedel-Crafts

segue o modelo proposto para as reações de substituição eletrofílica

aromática. Assim, há a formação, na primeira etapa, pela ação de uma espécie

ácida, de uma espécie eletrofílica densamente positiva, ocorrendo na etapa

seguinte o ataque do anel aromático sobre o eletrófilo formado, levando a

quebra da aromaticidade com formação do íon arênio. Na última etapa é

restabelecida a aromaticidade, após a remoção de um próton do íon arênio por

uma base presente no meio (Esquema 3).

X= Halogênio

E= R,

A.L.

A. L.

XA.L.

Etapa 1: Formação do eletrófilo

Etapa 2: Ataque do anel aromático sobre o eletrófilo

H E

Etapa 3: Remoção de um próton do íon arênio

H E

A.L.X

Ác. Lewis

Ác. Lewis (A.L.)

Lenta

Esquema 3: Mecanismo da reação de Friedel-Crafts.

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1.1.3 Sistemas Aromáticos

Atualmente, além das substâncias homoaromáticas, são também

utilizadas substâncias heteroaromáticas. Alguns exemplos de sistemas

aromáticos empregados em reações de alquilação de Friedel-Crafts são 1-

naftol (8),

anilinas (9,10,11),

indol (12) e derivados

5,6,7

furano (15),

metoxitiofeno (13)

e pirrol (14)

10,11

(Figura 1).

OMe

Indol 2-Metoxitiofeno

Pirrol

Furano

OMe

Figura 1: Exemplos de sistemas aromáticos empregados em reações de Friedel-Crafts.

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1.1.4 Eletrófilos

Um grande número de diferentes eletrófilos vem sendo utilizado como, por

exemplo, aldeídos α,β-insaturados 16,17,

10,12

cetonas α,β-insaturadas 18,19,

2-acil imidazóis insaturados 21,

14,15

cetofosfonatos insaturados 20,

epóxidos

22,23,

23,16

glioxilatos 24,

iminas 25,

9,18

alcenos eletrodeficientes como

nitroalcenos 26,27,

20,21,22

alquilidenos malonatos 28,

α–cetoésteres 29,

entre

outros.

Aldeídos α,β-insaturados

Cetonas

-insatu

adas

Glioxilato de etila

MeO

OMe

Cetofosfonato insaturado

2 - Acil imidazol

Epóxidos

Imina

Nitroalcenos conjugados

Cetoéster

Alquilideno malonato

Figura 2: Exemplos de eletrófilos empregados na reação de Friedel-Crafts.

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1.1.5 Catalisadores

Os catalisadores utilizados na reação de Friedel-Crafts para a formação

de espécies eletrofílicas são bastante variados, incluindo desde os tradicionais

ácidos de Lewis como os haletos metálicos AlCl

, FeCl

, BF

, ZnCl

e TiCl

ácidos de Brønsted como HF, H

e H

, óxidos ácidos como do tipo

sílica-alumina e resinas trocadoras de cátion. No caso dos ácidos de Brønsted,

a formação da espécie eletrofílica é realizada através de protonação do agente

alquilante, formando carga (ou densidade) positiva na substância atacada ou

por formação de ligação de hidrogênio com o agente alquilante, tornando-o

deficiente em elétrons e apto ao ataque pela substância aromática

1.1.6 Versões Estereosseletivas da Reação de Friedel-Crafts

Existem cinco estratégias para se conduzir sínteses estereosseletivas:

I) A catálise organometálica, onde são utilizados catalisadores formados por

um metal complexado a um ligante orgânico quiral;

II) A catálise orgânica, onde os catalisadores são substâncias orgânicas que

agem pela interação com o substrato por meio de interações secundárias

(ligação de hidrogênio, interações π-π, interações cátion-ânion) ou via

interações covalentes momentâneas de equilíbrio;

III) A biocatálise, onde são empregados microorganismos ou enzimas;

IV) O “chiron approach” (chiral synthon approach) que consiste na utilização

de substratos com estereocentros quirais, portanto, já quirais que serão os

responsáveis pela indução da quiralidade. Neste caso diastereoisômeros são

necessariamente formados;

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V) O uso de indutores de quiralidade onde, inicialmente, substâncias quirais

(indutores de quiralidade) são introduzidas covalentemente no substrato aquiral

possuidor de faces pró-quirais, e após a transformação química, o indutor de

quiralidade é retirado da molécula.

A primeira reação de Friedel-Crafts enantiosseletiva foi realizada em

1985 por Bigi e colaboradores,

utilizando como catalisador organometálico, o

sistema cloreto de alumínio quiral e (-)-mentil 30 como ligante quiral, na reação

de hidroxialquilação de fenóis com vários tipos de substituição 31 (Erro! Fonte

de referência não encontrada.). Foi necessário o uso de quantidades

estequiométricas deste catalisador para a obtenção de fenóis alquilados 32 em

excessos enantioméricos de até 80%. Quando outros ligantes como (+)-

neomentil e (-)-borneil foram usados, baixos excessos enantioméricos foram

obtidos.

CCl

HOH

1. cat. 30

Tolueno,15°C

2. H

O,NH

C H

rend. = 51-97%

ee = 33-80,1%

(R)

Esquema 4: Primeira reação de alquilação de Friedel-Crafts catalítica enantiosseletiva em

quantidades estequiométricas.

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A regiosseletividade e estereosseletividade da reação foram atribuídas a

um modelo de estado de transição quelado envolvendo o substrato fenólico 31

e o eletrófilo 33, (Figura 3).

OL*

Face

(-)-mentil

L* =

Figura 3: Modelo de estado de transição quelado e ligante quiral.

O próximo exemplo merece destaque por ser a primeira alquilação de

Friedel-Crafts enantiosseletiva com o uso de quantidades subestequiométricas

tendo um grupo carbonílico como ativador do eletrófilo ao invés dos

eletroatratores halogênios. A reação foi desenvolvida por Erker e van der

Zeijden,

em 1990, utilizando 1-Naftol (34) como o nucleófilo aromático e

piruvato de etila (35) como agente alquilante, sendo o catalisador

organometálico um complexo de ZrCl

e dibornaciclopentadienila (36)

(5%mol).

Foi obtido um álcool opticamente ativo 37 em 89% de excesso enantiomérico

(ee) e 70% de conversão

(Esquema 5).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

catalisador 36

ee = 89%

conversão =70%

ZrCl

(R)

Esquema 5: Primeira reação de Friedel-Crafts catalítica enantiosseletiva com uso do

catalisador em quantidades subestequiométricas.

A seguir, serão descritos alguns exemplos selecionados de reações de

alquilação de Friedel-Crafts estereosseletivas, divididas de acordo com a

estratégia utilizada para conferir estereosseletividade à reação. Devido à

grande variedade de eletrófilos utilizados (Figura 2) vamos restringir nossos

exemplos a alcenos ativados como eletrófilos, os quais são relacionados aos

nitroalcenos eletrodeficientes, eletrófilos estudados nesta dissertação.

1.1.7 Reação de Friedel-Crafts mediada por Organocatalisadores

A estratégia para a síntese enantiosseletiva via organocatalisadores é a

mais recente dentre as outras disponíveis e vem sendo intensamente estudada

na literatura.

Selecionamos dois relatos dentre vários disponíveis. Chen e

colaboradores,

em 2007, relataram a reação de alquilação de vários indóis

substituídos 38 e cetonas α,β-insaturadas 39, utilizando aminas primárias

quirais como catalisador na presença de aditivo ácido. A estereosseletividade é

induzida pela formação de um intermediário imínio quiral, por ligação covalente

de equilíbrio (momentânea), fornecendo os adutos em excessos

enantioméricos (e.e.) moderados a altos (47 – 89% ee), (Esquema-Tabela 1).

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30 mol% Amina

60 mol CF

DCM/i-PrOH

ee= 47-89%

Amina primária empregada

R R

Temp. (°C) /

tempo (dias)

Rend.(%) e.e. (%)

H OMe p-Cl-Ph CH

0/2 99 70

H i-Pr CH

-20/6 78 82

H OMe Ph C

0/5 78 87

H OMe Ph C

0/3 91 85

H OMe p-MeO-Ph CH

0/7 93 47

H OMe 2-tienila CH

0/7 83 50

Esquema-Tabela 1: Reações de indóis substituídos e cetonas α,β-insaturadas mediadas por

catalisadores orgânicos.

Num outro exemplo, Herrera e colaboradores,

em 2005, relataram

alquilações de Friedel-Crafts com excesso enantiomérico variando entre 71–

89%. Assim, indóis substituídos 40 reagiram com nitroalcenos conjugados 41

sob catálise da tiouréia quiral 42, (Esquema-Tabela 2). Essas uréias agem de

modo bifuncional, fazendo ligação de hidrogênio com os oxigênios do grupo

nitro (ativando o agente alquilante) e com o hidrogênio ligado ao nitrogênio do

anel indólico, direcionando o ataque à face si do nitroalceno, como mostrado no

modelo de estado de transição mostrado na Figura 4.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

tiouréia 42, 20 mol %

-24°C, 72h

Tiouréia utilizada 42

Ent. R

Rend. (%) e.e. (%)

1 H H Ph 78 85

2 H OMe Ph 86 89

3 H H n-pentil 76 83

4 H H 2-furil 88 73

Esquema-Tabela 2: Alquilação de indol por nitroalceno catalisada por tiouréia quiral.

N N

Figura 4: Proposta de modelo de estado de transição da reação

de alquilação entre 40 e 41 catalisada pela tiouréia 42.

Um outro exemplo é relatado no trabalho de Ganesh e Seidel,

sendo a

reação enantiosseletiva entre indóis substituídos 43 e nitroalcenos conjugados

44, mediada por catalisador orgânico composto tioamida quinolínio 45

(Esquema-Tabela 3).

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BArF

CHCl

,0°C,

tempos reacionais

Rend.: 80-96%

e.e.: 90-98%

BArF

Entrada R

Tempo (h) Rend. (%) e.e. (%)

1 H Ph 10 92 94

2 5-MeO Ph 36 84 98

3 5-Br Ph 16 96 95

4 H 2-Naftil 8 91 97

5 H CH(CH

)

90 92 94

6 H CO

Et 16 80 95

Esquema-Tabela 3: Alquilação enantiosseletiva de indóis substituídos por nitroalcenos

conjugados mediada por catalisador orgânico tioamida quinolínio 45.

Nestas reações, foram obtidos altos rendimentos e excessos

enantioméricos (80-96% e 90-98%, respectivamente), tendo sido testados

como solvente, além de clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano, tolueno,

entre outros, tendo sido encontrados os melhores resultados quando

clorofórmio foi empregado.

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Adicionalmente, no trabalho de Paras e MacMillan

a mistura de

solventes THF/H

O foi empregada na proporção 1:1, em alquilações de

aldeídos α,β-insaturados 47 a N-metil pirrol 48, mediadas por catalisador

orgânico, o sal de benzil imidazolidinona 49 (Esquema-Tabela 4).

20 mol% 117

THF-H

Rend.: 68-87%

e.e.: 89-97%

OHF

Entrada R Temp. (°C) Tempo (h) Rend. (%) e.e.(%)

1 Me -60 72 83 91

2 Pr -50 72 81 90

3 i-Pr -50 72 80 91

4 Ph -30 42 87 93

5 4-MeOPh -30 104 79 91

Esquema-Tabela 4: Alquilação enantiosseletiva de aldeídos α,β-insaturados a N-metil pirrol

mediada por organocatalisador em THF-H

Os autores propuseram a formação de um íon iminío pela reação entre o

aldeído α,β-insaturado e a benzil imidazolidinona, sendo o ataque a essa

espécie direcionado à face Si (Esquema 6).

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Esquema 6: Modelo de estado de transição proposto para

a alquilação de aldeídos α, β-insaturados a N-metilpirrol.

1.1.8 Catálise Organometálica.

Bandini e colaboradores

relataram alquilações de Friedel-Crafts de

cetonas α,β–insaturadas 51 em indóis substituídos 52 sob ação do catalisador

quiral (R,R)-[Al(salen)Cl], complexado com aditivo amina (2,6-dimetilpiridina)

53, Figura 5, tornando o catalisador mais deficiente em elétrons e aumentando

o rendimento e excesso enantiomérico da reação, obtendo rendimentos

químicos e excesso enantiomérico de até 98% e 89%, respectivamente. Veja

Esquema-Tabela 5.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Ar Me

Complexo ácido

Ent. Ar R R’ Rend. (%) e.e. (%)

1 C

Me H 90 88

2 p-FC

Me H 96 76

3 p-BrC

Me H 92 78

4 p-ClC

Me H 98 80

Esquema-Tabela 5: Alquilação de Friedel-Crafts de derivados indólicos com cetonas

insaturadas.

N N

O O

Figura 5: Complexo catalisador 53.

Liu e colaboradores

relataram alquilações de Friedel-Crafts de

nitroalcenos conjugados 54 a 2-metoxifurano (55) sob ação catalítica de

complexo bis(oxazolina)- Zn(OTf)

Os adutos de Friedel-Crafts 57 foram

obtidos em médios a altos rendimentos químicos (49-86%) e ee de moderados

a altos (62-96%), (Esquema 7).

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MeO

10 mol% cat.

ON NO

Ph Ph

Ligante quiral

Zn(OTf)

(S)

Esquema 7: Alquilação de Friedel-Crafts entre nitroalcenos conjugados e 2-metoxifurano sob

ação metalocatalítica de complexo bis (oxazolina)-Zn(OTf)

No trabalho de Lu e colaboradores

diversos nitroalcenos conjugados

58 foram empregados como eletrófilos em reações de alquilação de Friedel-

Crafts com indóis substituídos 59, na presença de catalisador organometálico

constituído por bis(oxazolina) complexada com triflato de zinco 60, sendo

obtidos adutos de Friedel-Crafts 61 em 85-99% de rendimento e 77-98% de

excesso enantiomérico (Esquema-Tabela 6).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

5mol% L*/Zn(OTf)

Tolueno, -20°C, 15h

85-99% Rend.

e.e.77-98%

ON NO

Ph PhPh Ph

L* =

(R)

Entrada R

Rend. (%) e.e. (%)

1 H H Ph 99 94

2 MeO H Ph 96 98

3 H Me Ph 93 90

4 H H CH

(CH

)

91 92

5 H H Ph(CH

)

88 93

Esquema-Tabela 6: Alquilação de Friedel-Crafts enantiosseletiva de indóis substituídos a

nitroalcenos conjugados mediada por catalisador organometálico em tolueno.

Neste trabalho, foram realizadas reações-teste entre indol e β-

nitroestireno em que foram utilizados além de tolueno, solventes como

diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, e hexano. Foi proposto um

modelo de estado de transição para justificar a enantiosseletividade obtida para

os adutos de Friedel-Crafts (Figura 6).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Figura 6: Modelo de estado de transição proposto para alquilação de indóis catalisadas pelo

catalisador organometálico 60.

Já no trabalho de Johannsen

THF foi utilizado como solvente em

reações de alquilação de Friedel-Crafts entre indóis substituídos 62 e a

tosilimina 63, mediadas pelo catalisador organometálico 64 (Esquema-Tabela

7).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

EtO

CuPF

Tol-BINAP

THF

TsHN

Tol-BINAP =

Entrada Cat. (mol%) R Temp. (°C) Rend. (%) e.e. (%)

1 1 H -78 89 >99

2 5 OMe -78 89 >99

3 5 CO

Me -40 67 >98

4 5 Br -10 75 >98

Esquema-Tabela 7: Alquilações de Friedel-Crafts entre indóis substituídos e tosilimina

mediadas por catalisador organometálico.

Nestas reações, foram obtidos os adutos de Friedel-Crafts 65 em bons

rendimentos (67-89%) e excelentes excessos enantioméricos (98-99%).

1.1.9 Reação de Friedel-Crafts mediada por indutores de quiralidade

Relatos de reações de Friedel-Crafts utilizando indutores de quiralidade

são escassos na literatura. Uma detalhada pesquisa, somente nos permitiu

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

encontrar um único exemplo.

Török e colaboradores

relataram, em 2008, a

aminoalquilação de indóis e pirróis substituídos utilizando como eletrófilos os

enantiômeros (R) ou (S) da imina derivada do trifluoropiruvato de etila com a

(R) ou (S)-feniletilamina ((R) ou (S)-PEA), gerando o α-metilbenzil-3,3,3-

trifluoro-piruvato (66) em reação catalisada pelo fortíssimo ácido tríflico (67).

Foram obtidos ambos os enantiômeros dos ésteres 3,3,3-trifluoro-2-(Indolil-3-

il)-2-amino-propiônicos (68). Os rendimentos variaram entre 73-90% e os

excessos enantioméricos entre 60-97% no caso de utilização de indóis (69)

como nucleófilos. Já quando pirrol foi utilizado como nucleófilo aromático, 84-

97% de ee e 72-82% de rendimento foi obtido (Esquema 8).

Imina (R) ou (S)

1) TfOH

2) H

/Pd(OH)

COOEt

ee=60-97%

rend.=73-90%

C COOEt

∗

Esquema 8: Alquilação de Friedel-Crafts enantiosseletiva utilizando iminas quirais.

Entre os diferentes tipos de eletrófilos empregados atualmente em

reações de alquilação de Friedel-Crafts estereosseletivas os nitroalcenos

conjugados são os mais estudados e em função disso serão abordados mais

detalhadamente a seguir.

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1.2 Nitroalcenos

1.2.1 Reatividade Química

Os nitroalcenos conjugados são substâncias que apresentam reatividade

diferenciada dos alcenos não-conjugados. A presença do grupo nitro (NO

fortemente elétron-retirador, conjugado a uma ligação dupla torna o carbono β

bastante eletrofílico, devido a efeitos indutivos e de ressonância (Esquema 9).



Esquema 9: Híbridos de ressonância de nitroalcenos conjugados

Em virtude da eletrodeficiência do carbono β, os nitroalcenos

conjugados desempenham a função de aceptores de Michael em reações de

adição conjugada

(também conhecidas como reações de Michael) e

eletrófilos (agentes alquilantes) em

alquilações de Friedel-Crafts

, nitroalcenos

conjugados podem ainda ser submetidos a reações de Diels-Alder, sendo

heterodienos

ou dienófilos, entre outras.

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1.2.2 Atividade Biológica

A atividade biológica de nitroalcenos é pouco relatada na literatura.

Alguns exemplos são mostrados na Figura 7.

HN S

N N

Ranitidina

2-(nitrometileno)-1,3-tiazinana

Inseticida

Tratamento de úlcera e gastrite

Antitumoral

Figura 7: Nitrocompostos com atividade biológica

A substância 71, obtida através de reação de Morita-Baylis-Hillman entre

um nitroalceno conjugado e tosilimina, apresentou atividade inibitória sobre

células de câncer de cervical humanas, produzindo inibição de 40% na

proliferação dessas células em uma concentração de 5 μM.

O medicamento

ranitidina 70 atua como inibidor do receptor H

e é indicado para o tratamento

de úlcera e gastrite. Já a substância 2-(nitrometileno)-1,3-tiazinana (72) é

utilizada como inseticida.

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1.2.3 Métodos de Preparação Nitroalcenos Conjugados:

A síntese de nitroalcenos eletrodeficientes é realizada mais comumente

por meio de reação de Henry (nitroaldol), na qual uma substância carbonilada

(aldeídos ou cetonas), reage com um nitroalcano, na presença de uma base,

seguida de desidratação do 2-nitroálcool resultante

(Esquema 10).

CNO

Reação de Henry

Desidratação do 2-Nitroálcool

H R

Esquema 10: Síntese de nitroalcenos conjugados (Formação de nitroálcool seguida de

eliminação)

Na etapa de desidratação geralmente há a necessidade de se ativar a

hidroxila do 2-nitroálcool, tornando-a, desta maneira, um melhor grupo de

saída. Os reagentes utilizados para tal ativação são o anidrido ftálico, cloreto

de mesila, diciclohexilcarbodiimida (DCC), anidrido acético, entre outros.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

A ativação da hidroxila utilizando cloreto de mesila e em seguida

trietilamina para a eliminação foi primeiramente realizada por McMurry em

1975. Foram obtidos nitroalcenos em rendimentos moderados (67-80%) e

devido à polimerização, baixo rendimento (30%), quando 1-nitropropeno foi

sintetizado.

Diferentemente das metodologias comumente empregadas para a

síntese de nitroalcenos, na metodologia empregada por Sreekumar e

colaboradores em 1998

, diversos nitroalcenos foram sintetizados por meio de

reação entre alcenos e óxido nítrico na presença de zeólita, sob condições

reacionais brandas (Esquema-Tabela 8).

NO (1atm)

CCl

,2h

HY-Zeólita,75°C

Entrada

Alceno

Nitroalceno

Rendimento

(%)

Esquema-Tabela 8: Síntese de nitroalcenos conjugados a partir de alcenos

Foi relatado que os produtos foram obtidos em bons rendimentos

químicos, utilizando condições reacionais brandas, em curto tempo reacional,

além de isolamento facilitado, o catalisador poderia ser recuperado e

reutilizado. Devido aos bons resultados encontrados, esta metodologia mostra-

se útil para a síntese de nitroalcenos.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

1.3 Nitroalcanos

1.3.1 Características Estruturais

Nitroalcanos são substâncias que apresentam hidrogênios α ao grupo

nitro fortemente ácidos, com pKa variando de 7,8 a 10 em água. A razão para o

baixo pka justifica-se pelo acentuado efeito eletroatrator e de ressonância

exercido pelo grupo nitro que estabiliza a base conjugada, formada pela

retirada do hidrogênio acídico por uma espécie básica (Esquema 11).

CR NO

CR N

Formas canônicas de ressonância do íon nitronato

Esquema 11: Formação de ânion nitronato pela retirada de próton do nitroalcano por uma

base

Uma característica adicional e de grande importância dos nitroalcanos é

a possível interconversão direta do grupo nitro em diversas funcionalidades,

como por exemplo, aldeídos 73, cetonas 74 e ácidos carboxílicos 75, por meio

de reação de Nef

, óxidos de nitrila 76, hidroxilaminas, aminas 77, nitrilas,

oximas 78 por oxidação, produtos de desnitração 79, entre outras (Figura 8).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

CNO

Figura 8: Transformações químicas do grupo nitro

1.3.2 Atividade biológica

Existem poucos exemplos de nitroalcanos que apresentam atividade

biológica. Alguns exemplos são mostrados na figura a seguir:

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

HO NO

Ácido 3-nitropropanóico -

veneno de plantas e fungos

HOH

O NO

Miserotoxina - Encontrada em plantas do gênero

Stragulus, causa envenenamento de animais

Azatioprina - Fármaco imunossupressivo



Figura 9: Nitroalcanos que apresentam atividade biológica.

1.3.3 Síntese de nitroalcanos

Nitroalcanos são sintetizados industrialmente em fase gasosa desde 1940,

sendo obtidas substâncias de baixo peso molecular como nitrometano,

nitroetano, 1-nitropropano, 2-nitropropano, entre outros. Este método mostra-se

útil para a síntese destes nitroalcanos, mas não é prático para a aplicação em

laboratório por ser realizado em altas temperaturas (400°C)

Existem diversas metodologias que possibilitam a obtenção de nitroalcanos

80 a partir de haletos de alquila

81, nitroalcenos

82, aminas

83, alcenos,

oximas

84, entre outras funções químicas (Figura 10).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

RNO

X= I,Br

IRA 900-NO

Benzeno,t.a.

1)NaBH

,EtOH,15',5°C

2) MeOH,resina ácída

RNH

sílica gel,O

-78°C

Uréia-H

(CF

CO)

MeCN,0°C

Figura 10: Metodologias para síntese de nitroalcanos

1.4 Derivados Indólicos

Anéis indólicos estão presentes em inúmeros produtos naturais e

substâncias que apresentam atividade biológica.

A ocorrência em produtos

naturais está relacionada aos alcalóides indólicos, que englobam

aproximadamente 2000 componentes. Tais substâncias apresentam grande

importância econômica devido a suas atividades farmacológicas.

Alguns

exemplos são mostrados na Figura 11.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Anel Indólico

Ergotamina, R=Benzila

O O

OCH

Reserpina

Ibogaína

Harmina 88

Figura 11: Derivados indólicos biologicamente ativos.

O alcalóide ergotamina 85 é produzido pelo fungo Claviceps purpurea,

conhecido como ergô, que é um parasita de diversos cereais, sendo o esporão-

de-centeio, o mais susceptível. A ergotamina é um importante fármaco contra a

enxaqueca. A reserpina 86 é encontrada na planta rauvólfia, Rauwolfia

serpentina (L.) e age como anti-hipertensivo A ibogaína 87, presente em

Tabernanthe iboga, tem mostrado, em testes com animais, resultados

promissores no tratamento de dependência de drogas. Já o alcalóide harmina

88, encontrada em plantas de espécies de Banisteriopsis, como Banisteriopsis

inebrians, possui atividade alucinógena e está entre as plantas utilizadas em

rituais pelos índios da Amazônia.

Em virtude das atividades biológicas apresentadas por substâncias

possuidoras de anéis indólicos como os alcalóides exemplificados, torna-se

relevante estudar-se a síntese de novos derivados indólicos, substâncias com

potenciais atividades farmacológicas.

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2 OBJETIVO

O objetivo desta dissertação é estudar a reatividade e

diastereosseletividade de nitroalcenos conjugados oriundos de L-aminoácidos

naturais com diversos nucleófilos aromáticos em reações de alquilação de

Friedel-Crafts via metodologia “chiron approach” (Esquema 12).

R=CH

(89a)

(CH

)

CHCH

(89b);

Ph (89c)

NBn

Ar = Substância

Aromática

Nucleófilos

Aromáticos

90 a-c

Ácido de Lewis

Esquema 12: Síntese de adutos de Friedel-Crafts.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

3 ESTRATÉGIA SINTÉTICA

A estratégia sintética imaginada para obtenção estereosseletiva de adutos de

Friedel-Crafts utilizando nitroalcenos quirais não-racêmicos como eletrófilos é

mostrada no esquema a seguir (Esquema 13).

NBn

R NO

NBn

Diversos

Aromáticos

90 a-c

R=CH

(89a) L-alanina

(CH

)

CHCH

(89b) L-leucina

(89c) L-fenilalanina

NBn

OBn

NBn

107 a-c

97 a-c

96 a-c

95 a-c

Alquilação de F-C

Esquema 13: Retroanálise para obtenção de 92-94.

Os adutos 92-94 poderiam ser obtidos por meio de reações de

alquilação de Friedel-Crafts, catalisadas por ácido de Lewis, entre os

nitroalcenos 90 a-c, respectivamente e substâncias aromáticas. Por sua vez os

nitroalcenos seriam sintetizados pela reação de eliminação sofrida pelos

nitroálcoois 107 a-c. Os nitroálcoois, por sua vez, seriam obtidos por meio de

reação nitroaldólica entre os aldeídos 97 a-c e nitrometano. Sequencialmente,

os aldeídos 97 a-c seriam sintetizados por meio de reação de oxidação de

Swern dos álcoois 96 a-c. Os álcoois seriam obtidos por meio de reação de

redução dos ésteres 95 a-c e, por fim, os ésteres seriam sintetizados por meio

de reação de perbenzilação dos L-aminoácidos naturais alanina (89a), leucina

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(89b) e fenilalanina (89c) sendo esta rota de 5 etapas, já realizada em

trabalhos anteriores de nosso grupo de pesquisa.

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

De acordo com o planejamento sintético imaginado, inicialmente foram

sintetizados os nitroalcenos 90 a-c, sendo estes os eletrófilos quirais

requeridos para as reações de alquilação de Friedel-Crafts, alvo de estudo

desta dissertação. A síntese destes eletrófilos foi realizada por meio de rota de

cinco etapas que será detalhada a seguir.

4.1 Síntese dos nitroalcenos 90 a-c:

Os nitroalcenos 90 a-c foram obtidos de maneira análoga, por meio de

rota inédita, desenvolvida em nosso grupo de pesquisa

Assim, os (L)-aminoácidos naturais alanina, leucina e fenilalanina foram

perbenzilados pela utilização de BnBr e K

sob refluxo por 16h, fornecendo

os ésteres 95 a-c em rendimentos entre 85-90%, sendo também produzido

álcool benzílico como subproduto. Os ésteres desejados, líquidos amarelos

viscosos, foram facilmente purificados por cromatografia em coluna de gel de

sílica devido à grande diferença entre os fatores de retenção do éster e álcool

benzílico. Os ésteres 95 a-c foram então reduzidos pela ação de hidreto de lítio

e alumínio em THF, sob refluxo por 24h, fornecendo os correspondentes

alcoóis 96 a-c, como um sólido amarelo no caso do éster proveniente da

alanina e branco no caso da fenilalanina. Já um líquido viscoso amarelo foi

formado a partir do éster oriundo da leucina, em rendimentos de 85-87%. Nesta

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

reação, também foi produzido como subproduto álcool benzílico, sendo a

purificação efetuada por meio de destilação a pressão reduzida, com aparelho

de Kugelrohr, veja Esquema 14.

BnBr

EtOH:H

O5:1

,16h

LiAlH

THF

seco

,24h

95a - (90%)

95b - (86%)

95c - (85%)

R=CH

(89a);

(CH

)

CHCH

(89b);

Ph (89c)

96a - 87%

96b - 85%

96c - 85%

Esquema 14: Síntese dos ésteres 95a-c e dos álcoois 96a-c

Os álcoois 96 a-c foram submetidos à oxidação utilizando-se o protocolo

da reação de Swern. Os correspondentes aldeídos 97 a-c foram obtidos em 96-

97% de rendimento com elevada pureza, constatada por espectro de RMN

e foram submetidos a próxima reação sem qualquer purificação. Uma rápida

purificação em coluna de gel de sílica pode também ser efetuada sem

degradação significativa (Esquema 15).

1) DCM

seco

, (COCl)

-78°C, DMSO ,10'

depois 96 a-c em DCM,30'

TEA, -78°C-t.a.

96a - 87%

96b - 85%

96c - 85%

97a - 96%

97b - 97%

97c - 96%

Esquema 15: Síntese dos aldeídos 97a-c a partir de 96a-c.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

A reação de Swern consiste na utilização de DMSO (dimetilsulfóxido),

cloreto de oxalila (ativador) e trietilamina como base

(Esquema 16).

Cloreto de dimetilclorosulfônio

NBn

H H

NBn

100

101

102

103

104

105

106

Esquema 16: Mecanismo da oxidação de Swern.

Inicialmente é gerado in situ o cloreto do íon dimetilclorosulfônio 102,

que em seguida reage com o álcool que se deseja oxidar, 96, sendo a etapa

final da reação, a desprotonação intramolecular, 105, fornecendo a substância

carbonilada 97.

A oxidação dos álcoois 96a-c pelo protocolo de Swern evita a utilização

de metais tóxicos como o cromo.

Esta reação permite a obtenção de

aldeídos, quando são utilizados alcoóis primários, sem sobre-oxidação a ácidos

carboxílicos. Cetonas são produzidas se alcoóis secundários são empregados.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

O procedimento deve ser realizado a temperaturas próximas de -78°C, do

contrário, tioacetais também são produzidos (Esquema 17).

Esquema 17: Formação de subproduto da reação de Swern.

Os aldeídos obtidos desta maneira foram, em seguida, submetidos à

reação de Henry ou nitroaldólica, sendo sintetizados os nitroálcoois 107a-c, em

rendimentos que variaram de 90-95% e uma razão diastereoisomérica anti:sin

de 9:1; 5,3:1 e 13,3:1, respectivamente. Entretanto, a razoável

diastereosseletividade anti:sin obtida seria destruída na etapa subseqüente de

eliminação. Nesta reação, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) foi utilizado

como base para a formação do ânion nitronato, requerido para a reação

(Esquema 18).

NBn

THF

0,4 Eq. TBAF

0°C, 30'

NBn

97a-c

107a- 95%

107b - 91%

107c- 90%

anti + sin

1Eq.CH

Esquema 18: Síntese dos nitroálcoois 107a-c.

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Esta reação é iniciada pela acepção de um próton acídico do nitroalcano

(nitrometano, 108) pelo TBAF 109, formando o íon nitronato 110, estabilizado

por ressonância. Este íon ataca a carbonila do aldeído, sendo a última etapa do

mecanismo a regeneração da base pela acepção do hidrogênio pelo íon

alcóxido 111 gerado (Esquema 19).

H NO

N C

H N

NBn

Íon nitronato

108

109

110

97a-c

107a-c

NBn

111

+HF

+TBAF

Esquema 19: Mecanismo da reação nitroaldólica.

A última etapa para a obtenção dos nitroalcenos 90 a-c foi realizada por

meio da ativação da hidroxila dos nitroálcoois com cloreto de mesila aos

correspondentes sulfonatos de alquila, seguido de eliminação. Os nitroalcenos

foram obtidos em rendimentos que variaram de 90-95% e com a ligação dupla

possuindo estereoquímica relativa E (Esquema 20).

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

107a-c

NBn

90a- 90%

90b- 95%

90c- 95%

DCM,MsCl,15'

82a-c,40', -78°C

N, 20'

Esquema 20: Síntese dos nitroalcenos 90 a-c.

Esta metodologia é a mais usual para a síntese de nitroalcenos, tendo

sido desenvolvida por McMurry

(Esquema 21).

NBn

H S

H H

NBn

107a-c

112

113

114

90a-c

Esquema 21: Mecanismo da síntese dos nitroalcenos 90a-c.

As estruturas dos nitroalcenos 90a-c foram elucidadas com base nos

espectros de infravermelho (IV), ressonância magnética de hidrogênio e

carbono 13. No espectro de IV (Espectro 29, pág.97) foram observadas bandas

intensas em 1350 cm

-1

e em 1526 cm

-1

, características do grupo nitro. Além

disso, foi observada a presença de banda em 1670 cm

-1

, característica de

alcenos com estereoquímica E. As bandas em 1454 cm

-1

, característica de

ligação C-O e 3444 cm

-1

característica de ligação O-H que anteriormente

estavam presentes no espectro de infravermelho dos nitroálcoois 107a-c não

foram observadas neste espectro. No espectro de RMN

H (Espectro 30,

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

pág.98) foram observados sinais em 6,8 e 7,0 ppm, correspondendo aos

hidrogênios da ligação dupla α e β, ao grupo nitro, respectivamente, possuindo

constante de acoplamento de 13,4 Hz, característico de ligação dupla E. Os

sinais em 4,1 e 4,3 ppm correspondentes aos hidrogênios do metileno α-nitro

dos nitroálcoois 107a-c não foram observados nos espectros de RMN

H dos

nitroalcenos 90a-c. Por fim, nos espectros de RMN

C (Espectro 31, pág.99)

foram observados sinais em 144 e 140 ppm relativos aos carbonos da ligação

dupla. Os sinais do carbono metilênico dos nitroálcoois 107a-c em 80,1 ppm e

do carbono β-nitro em 69,5 ppm estão ausentes dos espectros dos nitroalcenos

90a-c.

4.2 Substituições Eletrofílicas Aromáticas aos nitroalcenos

90a-c

4.2.1 Reações-teste

Primeiramente foram realizadas reações-teste entre o nitroalceno

conjugado β-Nitroestireno 115 e indol 116 como nucleófilo aromático, utilizando

diferentes solventes e ácidos de Lewis, com o intuito de estabelecer a melhor

condição de reatividade dos nitroalcenos conjugados quirais.

A escolha dos solventes utilizados para as reações-teste foi baseada em

dados da literatura,

46,47

veja seções 1.1.7 e 1.1.8. No Esquema-Tabela 9, são

mostrados os resultados obtidos.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

A.L. 0,1 Eq., solvente

t.a., 24h

115

116

117

Entrada Solvente Ácido de Lewis Rendimento de 117 (%)

1 CHCl

Zn(OTf)

2 CHCl

Yb(OTf)

3 CHCl

LiClO

40,5

4 THF Zn(OTf)

5 THF/H

O 4:1 Yb(OTf)

6 Tolueno Yb(OTf)

Esquema-Tabela 9: Reações-teste entre β-Nitroestireno e indol usando diferentes ácidos

de Lewis e solventes.

O uso de THF e tolueno (entradas 4 e 6) levou à formação do produto

desejado, porém, em baixos rendimentos. As melhores condições observadas

para a reação teste foi, Yb(OTf)

em THF/H

O 4:1 ou em CHCl

(entradas 1-

3,5). A partir deste resultado, outros nucleófilos aromáticos (Figura 12),

foram submetidos a reações com β-Nitroestireno 115, Yb(OTf)

em clorofórmio,

primeiramente à temperatura ambiente por 48h e em seguida, aquecimento a

70°C por 10h.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

OMe

Iodobenzeno

o-Iodofenol

Metoxibenzeno

Hidroquinona

Indol

118

119

120

121

116

Figura 12: Nucleófilos aromáticos testados em reação com

β-Nitroestireno.

Nessas reações-teste com os nucleófilos homoaromáticos ativados 118-121,

para a substituição eletrofílica aromática (S.E.A.) mostrados na

Figura 12, não houve formação dos adutos de Friedel-Crafts

correspondentes, provavelmente devido ao fato de que o ataque ao β-

nitroestireno causaria a quebra da aromaticidade do anel benzênico bastante

estável. (energia de ressonância 152 KJ/mol). Por outro lado, quando o anel

indólico é empregado o ataque aos eletrófilos, se dá pelo mais reativo anel

pirrólico ao invés do anel benzênico. Após estes resultados preliminares, as

melhores condições reacionais encontradas (Indol como nucleófilo aromático,

Yb(OTf)

e Zn(OTf)

como ácidos de Lewis e clorofórmio e THF/H

O como

solventes), foram aplicadas a reações de alquilação de Friedel-Crafts com os

nitroalcenos conjugados quirais 90a-c. Os resultados são mostrados no

Esquema-Tabela 10.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

4.2.2 Alquilações de Friedel-Crafts aos Nitroalcenos 90a-c.

R= CH

,(CH

)

CH, Ph

NBn

R NO

NBn

A.L.,solvente,

Temp., tempo

90c

90b

124

123

90a

122

Exp. Nitroalceno Solvente A.L. Rend. (%) e.d. (%)

122

CHCl

Zn(OTf)

40 ≥ 98

123

CHCl

Zn(OTf)

45 ≥ 98

123

CHCl

Yb(OTf)

50 ≥ 98

124

CHCl

Yb(OTf)

55 ≥ 98

124

CHCl

Zn(OTf)

50 ≥ 98

124

THF/H

O Yb(OTf)

- -

Esquema-Tabela 10: Rendimentos e estereosseletividades dos produtos de alquilação

de Friedel-Crafts 122-124.

Os ácidos de Lewis foram empregados em quantidade catalítica (0,15

equiv.), e a reação se processou primeiramente à temperatura ambiente por

48h e, como não foi observada formação de produto por cromatografia em

camada de gel de sílica, aquecimento a 70°C por 10 h.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Os rendimentos químicos dos produtos purificados foram similares (40-

55%), independentemente do ácido de Lewis utilizado quando CHCl

foi

utilizado como solvente (entradas 1-5). Diferentemente, o uso de THF/H

como solvente não levou a formação de produto (entrada 6). Os adutos de

Friedel-Crafts 122-124 foram obtidos como líquidos viscosos amarelados em

alta diastereosseletividade, (e.d=100% ±2), medida através de análise dos

espectros de RMN

C. Uma análise dos espectros de 122-124 mostra que não

há duplicação dos sinais indicando, assim, a presença de somente um

diastereoisômero (páginas 128, 134, 119, respectivamente). Uma presumível

anti-diastereosseletividade foi proposta, baseada em análises do modelo de

estado de transição para a reação e que será mostrado adiante.

Em virtude do alto custo dos ácidos de Lewis Yb(OTf)

e Zn(OTf)

estudados (Tabela 1), resolvemos investigar ZnCl

como catalisador para a

reação. de alquilação de Friedel-Crafts. Primeiramente na reação-teste tendo

como eletrófilo o β-nitroestireno e depois testamos na reação utilizando o

nitroalceno quiral 90c.

Ácidos de Lewis Quantidade (g) Preço (R$) Empresa

Yb(OTf)

5 175,00 Sigma-Aldrich

Zn(OTf)

10 177,00 Sigma-Aldrich

ZnCl

1000 118,80 VETEC

Tabela 1: Preços ácidos de Lewis empregados nesta dissertação

a-Preços pesquisados em 21/09/2009, no site da empresa Sigma-Aldrich.

b- Preço pesquisado em 23/09/09, por pedido de cotação à empresa VETEC Quimica Fina

Assim, o β-nitroestireno foi reagido com indol na presença de ZnCl

(0,1equiv.) e CHCl

como solvente, por 24 horas, a temperatura ambiente.O

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

ZnCl

mostrou-se muito eficiente já que o produto de alquilação de Friedel-

Crafts 117 foi formado em 70% de rendimento isolado.

Similarmente, ZnCl

foi o melhor catalisador para a reação de Friedel-

Crafts com nitroalceno quiral 90c. Desse modo, indol e 90c foram reagidos

utilizando-se 0,1 equivalente de ZnCl

, à temperatura ambiente por 24h.

Diferentemente do que foi observado para o Yb(OTf)

Zn(OTf)

houve

formação de produto, a temperatura ambiente, nas primeiras 24 horas de

reação. Após 10 dias de reação (tempo não controlado) o rendimento de 55%

foi constatado. Uma futura otimização do tempo reacional para o uso deste

ácido é necessária.

As estruturas dos adutos de Friedel-Crafts obtidos, 122-124, foram

elucidadas por meio de análises de RMN de hidrogênio, RMN de carbono 13 e

infravermelho. No espectro de RMN–

H referente ao produto 124 surgiram

sinais a 4,4 ppm (dd) e 4,7 ppm (dd) que foram atribuídos aos hidrogênios

diastereotópicos da posição α ao grupo nitro. Já a presença a 8,1 ppm de um

sinal simples foi atribuída ao hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio do anel

indólico (Espectro 43, página 118). Adicionalmente, evidencia-se a ausência

dos sinais referentes aos hidrogênios olefínicos (δ= 7,1 e 6,8 ppm) e o

aparecimento de um sinal múltiplo a 4,09 ppm referente ao hidrogênio metínico

ligado ao anel indólico. No espectro de RMN

C foram observados sinais em

78,85 ppm correspondente ao carbono α-nitro e em 60,31 ppm, correspondente

ao carbono ligado ao anel indólico (Cβ), (Espectro 44, página 119).

Adicionalmente, observou-se o aparecimento de um sinal a 39,2 ppm,

correspondente ao novo centro estereogênico em posição β (CH), ligado ao

núcleo indólico. Sinais antes observados no espectro de RMN-

C para o

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

correspondente nitroalceno 90c em 144 e 140 ppm, referentes aos carbonos da

ligação dupla conjugada ao grupo nitro, estão, agora, ausentes. No espectro de

infravermelho (Espectro 42, pág. 117), puderam ser observadas bandas em

1548 e 1375 ppm, características do grupo nitro, não sendo observada banda

em 1644 cm

-1

, característica de alcenos, que era observada no espectro dos

nitroalcenos 90 a-c.

4.3 Origem da Diastereosseletividade:

A natureza estereoisomérica dos adutos de Friedel-Crafts

majoritariamente formados, anti ou sin, pode ser racionalizada baseada no

modelo de estado de transição do tipo Felkin-Ahn-Burgi-Dunitz

A Figura 13

mostra o modelo de estado de transição para o ataque do nucleófilo indol ao

eletrófilo 90a. Os modelos de estados de transição para o ataque a 90b e c são

análogos.

Estamos assumindo que a conformação no estado fundamental manter-

se-á no estado de transição. Apesar de termos a intervenção de metais, a

atuação de um estado de transição quelado (Cram quelado)

é descartada por

causa da geometria da molécula não permitir uma quelação do par de elétron

do nitrogênio da amina terciária com um dos oxigênios do grupo nitro. Assim,

uma biquelação do metal deve ocorrer, preferencialmente, com os oxigênios do

grupo nitro, tornando o eletrófilo de Friedel- Crafts mais reativo.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

NBn

ANTI-124

NBn

face Re-Re

NBn

Projeção de Newman

Modelo de estado de

transição de Felkin-Ahn-Burgi-Dunitz

face Re-Re

face Si-Si

olhando através de C2-C3

Figura 13: Modelo de estado de transição de Felkin-Ahn-Burgi-Dunitz para as Substituições

Eletrofílicas Aromáticas aos Nitroalcenos 90 a-c.

O modelo de estado de transição de Felkin-Ahn-Burgi-Dunitz,

permite

propor, preferencialmente, um ataque a face Re-Re, menos impedida

estericamente, o que levaria a uma provável diastereosseleção anti. A

transformação do aduto de Friedel-Crafts numa substância cristalina permitirá

uma análise de raios X e um inequívoco assinalamento da estereoquímica

relativa.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

5 CONCLUSÃO

O presente estudo é inédito por relatar, pela primeira vez, uma reação

de Friedel-Crafts estereosseletiva utilizando a metodologia “chiron approach”.

A substituição eletrofílica aromática no indol utilizando os eletrófilos

quirais 90a-c, oriundos de α-aminoácidos naturais de baixo custo, produziu os

adutos de Friedel-Crafts 122-124 em elevados excessos diastereoisoméricos

(ed >98%) e rendimentos razoáveis de 50-55%. A reação apresenta alta

eficiência sintética e se enquadra no conceito de economia atômica

. Além da

excelente diastereosseletividade, a reação apresenta uma maximização na

incorporação dos átomos dos reagentes nos produtos, uma vez que se trata de

uma reação de adição intermolecular onde o outro reagente envolvido participa

em quantidades catalíticas (ácido de Lewis 15% mol).

Os adutos de Friedel-Crafts obtidos podem ser vistos como

intermediários avançados para a obtenção de derivados de alcalóides indólicos

os quais apresentam variadas atividades biológicas tais como atividade

antitumoral, vasodilatadora, anti-hipertensiva, entre outras

...........................................

6 PERSPECTIVAS:

Objetivamos num futuro próximo, a continuação deste trabalho com o

intuito de aumentar a abrangência da reação de alquilação de Friedel-Crafts.

Novos sistemas aromáticos poderão ser estudados, assim como modificações

nas condições reacionais visando aumentar o rendimento químico. Novos

nitroalcenos quirais originados de outros alfa-aminoácidos naturais poderão ser

investigados o que levará a obtenção de novos adutos de Friedel-Crafts. Estes

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

poderão ser vistos como potenciais intermediários na síntese de derivados de

alcalóides tetraidro-beta-carbolínicos

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

7 PARTE EXPERIMENTAL

7.1 Materiais e Métodos

As substâncias, cloreto de sódio, trietilamina, dimetilsulfóxido, hidróxido

de sódio, L-(+)-leucina, L-(+)–fenilalanina, L-(+)–alanina, tolueno e perclorato

de lítio foram adquiridas da VETEC QUÍMICA FINA Ltda. Triflato de itérbio e

triflato de zinco foram adquiridos da Aldrich®. O reagente 2-iodofenol foi

adquirido da Acros Organics. O nitrometano, indol, anisol, cloreto de zinco e

clorofórmio foram adquiridos da Merck®.O trans–β-nitroestireno foi adquirido

da Fluka®. O reagente sulfato de sódio foi adquirido da F. Maia Indústria e

Comércio Ltda. Brometo de lítio foi adquirido da Riedel-de-Haën. O

iodobenzeno foi adquirido da Alfa Aesar. Tetraidrofurano foi adquirido da Tedia

Brasil®.

Os solventes utilizados para fins sintéticos e analíticos, tais como

acetato de etila, diclorometano e hexano sofreram destilação simples.

Os reagentes cloreto de mesila e brometo de benzila foram purificados

antes do uso por destilação sob pressão reduzida. A trietilamina foi purificada

por destilação à pressão atmosférica.

O reagente anisol foi purificado por destilação sob pressão reduzida em

aparelho de Kugelrohr.

A secagem do tetraidrofurano foi efetuada por refluxo com sódio

metálico na presença de benzofenona seguido de destilação. O diclorometano,

e o dimetilsulfóxido foram secos por refluxo com hidreto de cálcio seguido de

destilação.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Para a técnica de cromatografia em coluna foram utilizadas colunas de

vidro (2 x 20cm e 3 x 50cm) com gel de sílica de granulometria 0,063mm –

0,20mm 60 Å (Merck) e em alguns casos, gel de sílica de granulometria

0,040mm - 0,063mm 60 Å (Merck) para cromatografia flash. As análises por

cromatografia em camada fina foram realizadas apenas em escala analítica,

em folhas de alumínio recobertas com gel de sílica (Merck) com indicador

fluorescente. Os métodos de revelação empregados para visualização em CCF

foram: luz ultravioleta (254nm) e borrifação com ácido fosfomolibdênico 7% em

etanol.

Os espectros de RMN-¹H foram obtidos em um aparelho Varian Gemini

200 (200MHz) e em um aparelho Bruker-DRX (400MHz), utilizando-se o

tetrametilsilano (TMS) como referência interna os valores de deslocamento

químico (δ) foram referidos em ppm, em relação ao TMS e os das constantes

de acoplamento (J) em Hertz. Os espectros de RMN-¹³C foram obtidos em

aparelho Varian Gemini 200 (50MHz) e Brücker (100MHz), utilizando-se o TMS

como referência interna. Os espectros de IV foram obtidos em um aparelho

Nicolet Magna-IR-760. Os espectros de massa de baixa resolução foram

obtidos a 70eV, por impacto de elétrons, em um aparelho CGMS-QP5000 da

Shimadzu utilizando a coluna ZB-5ms (30m – 0,25mm Ø) com uma rampa de

temperatura de 100-290

C, injetor a 270

C e interface a 230

C. As medidas

de atividade óptica foram feitas em um polarímetro digital JASCO modelo DIP-

370, em célula com caminho óptico de 50 mm, diâmetro 3,5 mm.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

7.2 Síntese dos ésteres 95a-c.

Experimental típico:

Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanoato de benzila (95c).

(S)

EtOH:H

O5:1

,16h

(S)

L(+)-Fenilalanina

Ácido (S)-2-amino-3-fenil-propanóico

- 165,19 g/mol

(S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanoato de benzila

- 435,56 g/mol

89c

95c

BnBr

A um balão com agitador magnético, conectado a um condensador, foram

adicionados L-(+)-Fenilalanina (73c) (8,0 g- 48,5 mmol – 1,0 Eq.), K

(20,11

g – 145,5 mmol – 3 Eq.) e 132,3 mL de EtOH/H

O na proporção de 5:1. Após o

sistema entrar em refluxo e o aminoácido ser solubilizado, foi adicionado BnBr

(24,8 g - 17,2 mL – 145,63 mmol) gota-à-gota e a reação foi conduzida por 16h.

Após este tempo, o aquecimento foi desligado e esperou-se a temperatura

ambiente ser alcançada, quando, então, o isolamento foi feito adicionando-se o

conteúdo do balão reacional a um funil de separação e acrescentando-se 13,0

mL de H

O, 64 mL de solução de NaCl saturada e fazendo-se extração com 3 x

38 mL de AcOEt.. As fases orgânicas foram reunidas e secas com Na

concentradas em aparelho de evaporação a pressão reduzida. Foi obtido um

líquido viscoso amarelo claro em 85% de rendimento. O éster tribenzilado pôde

ser purificado facilmente por cromatografia em gel de sílica em virtude da

grande diferença entre os tempos de retenção (Rf) do éster 95c e o subproduto

da reação, álcool benzílico. Foi utilizado como eluente AcOEt/Hexano 20%.

Eliz Regina Bueno Torres Dissertação de Mestrado, NPPN-UFRJ, 2009

Dados espectroscópicos da substância 95c:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 3,1 (ddd, 2H); 3,5 (d, 1H, J=12,3); 3,7 (t, 1H); 3,9

(d, 1H, J=12,2); 5,15 (d, 1H, J=12,3); 5,2 (d, 1H, J=12,3); 7,2-7,0 (m, 20H).

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 35,5 (CH

); 54,3 (CH

); 62,2 (CH); 65,9 (CH

);

129,3-126,1 (CH-aromático); 139,0 – 135,8 (C); 172,0 (C).

Espectro 1: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c)

(S)

(S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 3,1 (ddd, 2H); 3,5 (d, 1H, J=12,3); 3,7 (t, 1H); 3,9 (d, 1H, J=12,2); 5,15

(d, 1H, J=12,3); 5,2 (d, 1H, J=12,3); 7,2-7,0 (m, 20H).

Espectro 2: RMN -

C de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c).

(S)

(S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanoato de benzila (95c)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 35,5 (CH

); 54,3 (CH

); 62,2 (CH); 65,9 (CH

); 129,3-126,1 (CH-aromático); 139,0 – 135,8

(

)

; 172,0

(

)

7.2.1 Sintese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a).

(S)

EtOH:H

O5:1

, 16h

(S)

L(+)- Alanina

Ácido (

)-2-amino-propanóico

-89,09g/mol

(

)-2-(dibenzilamino)-propanoato

de benzila

-359,46g/mol

89a

95a

BnBr

O éster 95a foi obtido, após purificação por cromatografia em gel de sílica,

em 90% rendimento.

Dados Espectroscópicos da molécula 95a:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,28 (d, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,81(d, 1H);

5,17 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 15H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 15,5 (CH

); 55,0 (CH

); 56,8 (CH); 66,6 (CH

);

129,6-127,5 (CH-aromático); 140,4 (C); 136,7 (C); 174,1 (C) ppm.

Espectro 3: RMN -

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a).

(S)-2-(dibenzilamino) - propanoato de benzila (95a)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,28 (d, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,81(d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 15H)

ppm.

Espectro 4: RMN - APT de (S)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila (95a)

(S)-2-(dibenzilamino) - propanoato de benzila (95a)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 15,5 (CH

); 55,0 (CH

); 56,8 (CH); 66,6 (CH

); 129,6-127,5 (CH-aromático); 140,4 (C); 136,7

(C); 174,1 (C) ppm.

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.2.2 Sintese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanoato de benzila (95b).

(S)

EtOH:H

O5:1

,16h

(S)

L(+)-Leucina

Ácido (

)-2-amino-4-metil-pentanóico

- 131,17 g/mol

(

)-2-(dibenzilamino)-4-

metilpenatanoato de benzila

- 401,54 g/mol

89b

95b

BnBr

Após purificação em cromatografia em gel de sílica, o éster 95b foi obtido

em 86% de rendimento.

Dados Espectroscópicos da molécula 95b:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ (200MHz, CDCl

): δ 0,6 (d, 3H); 0,8 (d, 3H); 1,2 –

1,57 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (d, 2H, J=12,2); 3,9 (d, 2H, J=12,2);

5,16 (d, 2H, J=12,18); 5,3 (d, 2H, J=12,18); 7,2 – 7,5 (m, 15 H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 21,4 (CH

); 23,0 (CH

); 24,2 (CH); 38,5 (CH

);

54,3 (CH

); 58,6 (CH); 65,7 (CH

); 128,7 – 126,8 (CH – aromático); 136,0 (C);

139,5 (C); 173,0 (C) ppm.

Espectro 5: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamina)-4-metil-pentanoato de benzila (95b)

(S)-2-(dibenzilamino)–4–metil-pentanoato de benzila (95b)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,28 (d, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,81(d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,23 (d, 1H); 7,4-7,2 (m, 15H)

ppm.

Espectro 6: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanoato de benzila (95b)

(S)-2-(dibenzilamino)–4–metil-pentanoato de benzila (95b)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

21,4 (CH

); 23,0 (CH

); 24,2 (CH); 38,5 (CH

); 54,3 (CH

); 58,6 (CH); 65,7 (CH

); 128,7 –

126,8 (CH – aromático); 136,0 (C); 139,5 (C); 173,0 (C) ppm.

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.3 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanol (96c).

LiAlH

THF

seco

,3h

96c

95c

(

)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanoato

- 435,56 g/mol

(

)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanol

NO - 331,45 g/mol

Em um balão de duas bocas previamente flambado e tarado, contendo um

magneto e septo em uma das bocas, pesou-se LiAlH

(0,99 g – 26,1 mmol –

2,0 eq.) , sob atmosfera de argônio. Em seguida, conectou-se um condensador

com equalizador de pressão e septo de borracha e adicionou-se lentamente e

sob agitação, 21 mL de THF seco. Após a adição de THF seco, iniciou-se o

aquecimento do sistema, em banho de óleo, até o refluxo, quando então foi

adicionado o éster 95c (5,68 g – 13,05 mmol – 1,0 eq.) solubilizado em 10,5 mL

de THF seco. A reação foi conduzida por 3 h, sob refluxo, quando então o

aquecimento foi desligado e após atingir a temperatura ambiente, foram

adicionados lentamente 10,44 mL de solução de NaOH 10% e H

O (21mL),

sendo observada liberação de gás (H

). Após a liberação de gás hidrogênio

cessar, o sistema foi aberto e o meio reacional filtrado a vácuo, em funil de

Buchner, sendo o resíduo branco formado (Al(OH)

) lavado com AcOEt

repetidas vezes para extrair o produto que possivelmente permanecesse

aderido ao resíduo. O filtrado foi transferido para um funil de separação e

extraído com AcOEt (2 x 21 mL), as fases orgânicas foram reunidas e secas

com Na

e então filtradas em funil de vidro e evaporadas em evaporador a

pressão reduzida. Além do álcool 96c, também foi produzido BnBr como

subproduto da reação sendo necessária purificação que foi realizada a pressão

reduzida em aparelho de Kugelrohr a 120°C por 1hora (15,0 mmHg), sendo

então obtido apenas o álcool 96c em 85% de rendimento como um líquido

viscoso que após permanecer em alto-vácuo por algumas horas se apresenta

como um sólido branco.

Dados espectrais da molécula 96c:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,6 (sl, 1H); 2,4 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (m,

1H); 3,5 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 7,35-7,15 (m, 15H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 31,6 (CH

); 53,1 (CH

); 60,24 (CH); 60,73 (CH

);

126,1 - 128,9 (CH), 138,9 - 139,0 (C) ppm.

Espectro 7: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c)

(S)-2-(dibenzilamino)–3-fenil-propanol (96c)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,6 (sl, 1H); 2,4 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (m, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,97 (d, 1H);

7,35-7,15 (m, 15H) ppm.

Espectro 8: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c).

(S)-2-(dibenzilamino)–3-fenil-propanol (96c)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 31,6 (CH

); 53,1 (CH

); 60,24 (CH); 60,73 (CH

); 126,1 - 128,9 (CH),

138,9 - 139,0 (C) ppm.

Espectro 9: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenil-propanol (96c).

(S)-2-(dibenzilamino)–3-fenil-propanol (96c)

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.3.1 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a).

LiAlH

THF

seco

,24h

96a

95a

(

)-2-(dibenzilamino)-propanoato de benzila

- 359,46 g/mol

(

)-2-(dibenzilamino)-propanol

NO - 255,35 g/mol

O álcool 96a se apresentou como um sólido castanho, sendo obtido em 87%

de rendimento, após purificação.

Dados espectrais da molécula 96a:

IV: ν 3451(O-H); 3026-3059 (C-H aromáticos); 2963 (ν

); 2925 (ν

);

2872 (ν

); 2848 (ν

); 1068 (C-N) cm

-1

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,4 (d, 3H, J=6,7); 2,7 (ddd, 1H); 3,58 (d, 1H,

J=13,4); 3,82 (d, 2H, J=13,4); 4,0 (m, 1H); 7,4 - 7,2 (m, 10H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 22,9 (CH

); 55,3 (CH); 58,9(CH

) 61,9 (CH

);

128,7 - 126,9 (CH);139,0 (C) ppm.

Espectro 10: Infravermelho de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a).

(S)-2-(dibenzilamino)–propanol (96a)

Espectro 11: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a).

(S)-2-(dibenzilamino)–propanol (96a)

RMN

H (200 MHz, CDCl

1,4 (d, 3H; J=6,7); 2,7 (ddd, 1H); 3,58 (d, 1H;; J=13,4); 3,82 (d,

2H; J=13,4); 4,0 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 10H) ppm.

Espectro 12: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a).

(S)-2-(dibenzilamino)–propanol (96a)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

22,9 (CH

); 55,3 (CH); 58,9(CH

) 61,9 (CH

); 128,7 - 126,9 (CH);139,0 (C) ppm.

Espectro 13: RMN-APT de (S)-2-(dibenzilamino)-propanol (96a).

(S)-2-(dibenzilamino)–propanol (96a)

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.3.2 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanol (96b).

LiAlH

THF

seco

,24h

96b

95b

(

)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanoato de benzila

- 401,54 g/mol

(

)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanol

NO - 297,43 g/mol

O álcool 96b, um líquido viscoso amarelo foi obtido em 85% de rendimento

após purificação em aparelho de Kugelrohr.

Dados espectrais da molécula 96b:

RMN

H (200MHz, CDCl

): δ 0,86 (d, 3H, J=6,04); 0,92 (d, 3H, J=6,13); 1,16

(m, 1H); 1,50 (m, 2H); 2,84 (m, 1H); 3,19 (sl, 1H); 3,36 (d, 2H, J=13,27); 3,34 -

3,54 (m, 2H); 3,81 (d, 2H, J=13,27); 7,19 - 7,89 (m, 10H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl3): δ 22,2 (CH

); 24,1 (CH

), 25,8 (CH); 34,0 (CH

);

53,1 (CH

); 56,7 (CH); 61,5 (CH

); 129,0-127,1 (CH-aromático); 139,7 (C) ppm.

Espectro 14: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanol (96b).

(S)-2-(dibenzilamino)–4-metil-pentanol (96b)

RMN

H (200MHz, CDCl

0,86 (d, 3H, J=6,04); 0,92

(d, 3H, J=6,13); 1,16 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 2,84 (m,

1H); 3,19 (sl, 1H); 3,36 (d, 2H, J=13,27); 3,34 - 3,54 (m,

2H); 3,81 (d,

2H, J=13,27); 7,19 - 7,89 (m, 10H) ppm.

Espectro 15: RMN-

C de (S)-2-(dibenzilamino)-4-metil-pentanol (96b).

(S)-2-(dibenzilamino)–4-metil-pentanol (96b)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl3):

22,2 (CH

); 24,1 (CH

), 25,8 (CH); 34,0 (CH

); 53,1 (CH

); 56,7 (CH); 61,5 (CH

);

129,0-127,1 (CH-aromático); 139,7 (C) ppm.

7.4 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanal (97c).

1) DCM

seco

, (COCl)

-78°C, DMSO ,10'

2) 80 em DCM,30'

TEA, -78°C-t.a.

96c

(S)-2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanol

NO - 331,45 g/mol

97c

(S)-2-(dibenzilamino)-3-

fenilpropanal

NO - 329,43 g/mol

Um balão flambado, vedado com septo de borracha, contendo um magneto

e conectado a uma bola com argônio, foi introduzido a um banho refrigerante,

preparado pela adição de nitrogênio líquido a EtOH, sendo alcançada uma

temperatura de -78°C. Foram adicionados ao balão reacional, DCM seco (2,4

mL) e (COCl)

(0,38 mL – 4,42 mmol – 1,33 eq.). Em seguida, adicionou-se,

gota-a-gota, DMSO (0,61 mL – 8,8 mmol – 2,6 eq.), sendo observada formação

de gás (CO

). Deve-se tomar cuidado para que a temperatura do banho não

alcance temperaturas superiores a -60°C, do contrário, além do reagente de

Swern ser formado in situ, um tioéster pode ser formado e subprodutos, além

do aldeído desejado, podem ser obtidos. Após 10 minutos, o álcool 96a (1,1 g –

3,32 mmol – 1,0 eq.) solubilizado em DCM seco foi adicionado ao meio

reacional e a reação conduzida por 45 minutos a -78°C, sob agitação.

Após esse tempo, o meio reacional foi solubilizado em DCM (19,7mL) e

transferido para um funil de separação, sendo a fase orgânica extraída com

O (2 x 10 mL), e em seguida com solução saturada de NaCl ( 2 x 10 mL).

A fase orgânica foi seca com Na

e evaporada a pressão reduzida,

sendo obtido apenas o aldeído 97c desejado em 96% de rendimento. No caso

desta reação, se não for alcançada a conversão total do álcool 96c no aldeído

97c, a reação deve ser ressubmetida já que há relatos na literatura de que

aldeídos provenientes de aminoácidos sofrem racemização quando são

purificados por cromatografia de gel de sílica.

Os aldeídos 97a-c devem ser deixados em alto-vácuo para que sejam

retirados os traços de DMS que permanecerem, oriundos da reação de Swern.

A aparelhagem utilizada na síntese dos aldeídos 97a-c deve ser imersa em

água sanitária para que os resíduos de DMS provenientes da reação de Swern

sejam oxidados a DMSO e seu forte odor não seja propagado.

7.4.1 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-propanal (97a).

1) DCM

seco

, (COCl)

-78°C, DMSO ,10'

2) 80 em DCM,30'

TEA, -78°C-t.a.

96a

(S)-2-(dibenzilamino)-propanol

NO - 255,35 g/mol

97a

(S)-2-(dibenzilamino)-

propanal

NO - 253,34 g/mol

Rend.: 96%

Dados espectrais da molécula 97a:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,2 (d, 3H); 3,3 (q, 1H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (d, 2H);

7,2-7,6 (m, 10H); 9,8 (s, 1H) ppm.

Espectro 16-: RMN-

H de (S)-2-(dibenzilamino)-propanal (97a).

(S)-2-(dibenzilamino)–propanal (97a)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,2 (d, 3H); 3,3

(q, 1H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (d, 2H); 7,2-7,6 (m,

10H); 9,8 (s, 1H) ppm.

7.4.2 Síntese do (S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanal (97b).

1) DCM

seco

, (COCl)

-78°C, DMSO ,10'

2) 80 em DCM,30'

TEA, -78°C-t.a.

96b

(S)-2-(dibenzilamino)-4-metilpentanol

NO - 297,43 g/mol

97b

(S)-2-(dibenzilamino)-4-

metilpentanal

NO - 295,42 g/mol

Rend.: 97%

Dados espectrais da molécula 97b:

RMN 1H (200 MHz, CDCl

): δ 0,79 (d, 3H); 0,82 (d, 3H); 1,4 (t, 2H); 1,6 (m, 1H);

3,2 (m, 1H); 3,62 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 7,1-7,2 (m, 10H); 9,8 (s, 1H) ppm.

Espectro 17: RMN-

H de (S)-2(dibenzilamino)-4-metil-pentanal (97b).

(S)-2-(dibenzilamino)–4-metil-pentanal (97b)

RMN 1H (200 MHz, CDCl

0,79 (d, 3H);

0,82 (d, 3H); 1,4 (t, 2H); 1,6 (m, 1H); 3,2 (m,

1H); 3,62 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 7,1-7,2 (m,

10H); 9,8 (s, 1H) ppm.

7.5 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-

nitrobutan-2-ol (107c).

0,4 Eq. TBAF

0°C,30'

anti + sin

107c

97c

(S)- 2-(dibenzilamino)-3-fenilpropanal

NO - 329,43 g/mol

(2R,3S)-3-(dibenzilamino)-4-

fenil-1-nitrobutan-2-ol

-390,47g/mol

(S)

(R)

Rend.: 90%

1Eq.CH

Um balão flambado, contendo um agitador magnético, vedado por um septo

de borracha foi tarado e utilizado para pesar o TBAF (0,42 g – 1,33 mmol - 0,4

Eq) que em seguida foi solubilizada em pequeno volume de THF seco e então

evaporada a pressão reduzida em aquecimento brando, com o intuito de retirar

a umidade contida pelo TBAF. Após esse procedimento, o balão foi pesado

novamente e a massa encontrada, utilizada para calcular o volume de

nitrometano requerido. O balão vedado e com atmosfera de argônio, contendo

TBAF, foi inserido em um banho refrigerante (gelo e NaCl) e então, foram

adicionados 4,16 mL de THF seco e o sistema posto sob agitação. A seguir, foi

adicionado nitrometano (224 μL – 4,99 mmol – 1,5 eq.).

Após 10 minutos de agitação, o aldeído 97c (0,84 g – 3,33 mmol – 1 eq.)

solubilizado em 4,16 mL de THF seco foi adicionado ao meio reacional e

deixado reagir por 30 minutos. Findo este tempo, o meio reacional foi

transferido para um funil de separação e foi adicionada H

O (16,7 mL) e

extraído com AcOEt (3 x 16,7 mL). As fases orgânicas foram reunidas e secas

com Na

, filtradas em funil de vidro e evaporadas a pressão reduzida. O

produto foi obtido com conversão total e em 90% de rendimento, sendo

sintetizados os diastereoisômeros anti e sin na razão de 13,3: 1 (93:7).

Dados espectrais da mistura de diastereoisômeros 107c:

IV (KBr): ν 3454 (O-H) , 3028-3085 (C-H aromáticos), 2928 (ν

assim.

); 2890

(ν

sim.

); 2838 (ν

sim.

); 1553 (ν

assim

) e 1350 (ν

sim

);1074 (C-N) cm

-1

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 2,0 (s, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,5 (d, 1H);

3,8 (d, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,46 (m, 1H, J=2,2); 4,8 (dd, 1H, J=2,2, J=13,15); 7,2-

7,4 (m, 15H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 32,3 (CH

); 54,6 (CH

); 61,5 (CH); 70,6 (CH);

79,8 (CH

); 126,1 - 129,2 (CH-aromático); 138,7-140,1 (C) ppm.

Espectro 18: Infravermelho de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c).

Espectro 19: RMN-

H de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c).

(S)-3-(dibenzilamino)–4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c)

RMN

H (200 MHz, CDCl

2,0 (s, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,5 (d, 1H); 3,8 (d, 1H); 4,0

(m, 1H); 4,46 (m, 1H, J=2,2); 4,8 (dd, 1H, J=2,2, J=13,15); 7,2-7,4 (m, 15H) ppm.

Espectro 20: RMN-

C de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c).

(S)-3-(dibenzilamino)–4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 32,3 (CH

); 54,6 (CH

); 61,5 (CH); 70,6 (CH); 79,8 (CH

); 126,1 - 129,2 (CH-aromático);

138,7-140,1 (C) ppm.

Espectro 21: RMN-APT de (S)-3-(dibenzilamino)-4-fenil-1-nitrobutan-2-ol (107c).

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.5.1 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitro-butan-2-ol (107a)

0,4 Eq. TBAF

0°C,30'

anti + sin

107a

97a

(S)- 2-(dibenzilamino)-propanal

NO - 253,34 g/mol

(2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-

nitrobutan-2-ol

-314,38g/mol

(S)

(R)

Rend.: 95%

1Eq.CH

O nitroálcool 107a foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros na

proporção de 9:1 (90:10).

Dados espectrais da molécula 107a:

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,1 (d, 3H); 1,2 (d, 3H); 2,0 (s, 1H); 2,7 (m, 1H);

3,37(d, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,95 (dd, 1H, J=2,1); 7,4-7,2

(m, 10H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 8,1 (CH

); 54,3 (CH

); 55,2 (CH); 70,8 (CH);

79,7 (CH

); 127,2-128,8 (CH-aromático); 138,8 (C) ppm.

Espectro 22: RMN-

H de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a).

(2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,1 (d, 3H); 1,2 (d, 3H); 2,0 (s, 1H); 2,7 (m, 1H); 3,37(d, 1H); 3,77 (d, 1H); 4,0 (m,

1H); 4,2 (m, 1H); 4,95 (dd, 1H, J=2,1); 7,4-7,2 (m, 10H) ppm.

Espectro 23: RMN-

C de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a).

(2R,3S)-3-(dibenzilamino)–1-nitrobutan-2-ol (107a)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 8,1 (CH

); 54,3 (CH

); 55,2 (CH); 70,8 (CH); 79,7 (CH

); 127,2-128,8 (CH-aromático);

138,8 (C) ppm.

Espectro 24: RMN-APT de (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-1-nitrobutan-2-ol (107a).

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

7.5.2 Síntese do (2R,3S)-3-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitro-exan-2-ol

(107b).

0,4 Eq. TBAF

0°C,30'

anti + sin

107b

97b

(S)- 2-(dibenzilamino)-4-metilpentanal

NO - 295,42 g/mol

(2R,3S)-3-(dibenzilamino)-5-metil-1-

nitroexan-2-ol

- 356,46 g/mol

(S)

(R)

Rend.: 91%

1Eq.CH

O nitroálcool 107b foi obtido como uma mistura de diastereoisômeros na

proporção de 5,3:1 (84:16).

Dados espectrais da molécula 107b:

IV (KBr): ν 3440 (O-H); 3028-3100 (C-H aromáticos); 2956 (ν

assim.

); 2931

(ν

sim.

); 2867 (ν

sim.

); 1556 (ν

assim.

); 1378 ( ν

sim.

); 1074 (C-N)

-1

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 0,90 (d, J=5,5 Hz, 3 H); 1,00 (d, J=5,9 Hz, 3 H)

1,50 (m, 1 H); 1,60 (m, 2 H); 2,60 (m, 1 H); 3,40 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 3,45-3,75

(m, 1 H); 3,90 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 4,10-4,30 (m, 1 H); 4,35-4,55 (m, 1 H); 5,27

(s, 1 H); 7,17-7,4 (m, 10 H) ppm. Dados referentes a um diatereoisômero

purificado por cromatografia em coluna com gel de sílica, devido à

complexidade do espectro da mistura.

RMN

C (50 MHz, CDCl

): 22,4 (CH

); 23,4 (CH

); 25,8 (CH); 34,0 (CH

); 54,3

(CH

); 57,1 (CH); 69,4 (CH); 80,0 (CH

); 127,3 (CH); 128,4 (CH); 128,9 (CH) e

138,8 (C) ppm.

3600 3400 3200 3000 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800

Wavenumber (cm-1)

%Transmittance

3565.79

3440.44

2956.39

2931.32

2867.68

1602.58

1556.3

1494.59

1454.09

1419.37

1378.88

1205.31

1141.67

1074.17

1027.89

894.82

750.19

738.61

700.04

Espectro 25: Infravermelho de (2R,3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b).

(

)

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Chemical Shift (ppm)

9.94 2.891.941.91 1.801.681.05 0.850.840.79 0.66

0.91

0.94

0.97

0.99

1.42

1.46

1.51

1.55

1.58

1.62

1.66

1.68

2.56

2.58

2.59

2.61

2.64

3.36

3.43

3.52

3.66

3.73

3.91

3.98

4.13

4.17

4.19

4.20

4.38

4.39

4.43

4.45

4.49

5.27

7.24

7.27

7.29

7.31

2.892.841.94 0.85

335.89

331.13

323.80

316.11

310.25

301.46

292.30

284.24

198.90

193.04

187.54

182.05

RMN

H (200 MHz, CDCl

0,90 (d, J=5,5 Hz, 3 H); 1,00 (d, J=5,9 Hz, 3 H) 1,50 (m, 1 H); 1,60 (m, 2 H); 2,60 (m, 1 H); 3,40 (d, J=13,2 Hz,

2 H); 3,45-3,75 (m, 1 H); 3,90 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 4,10-4,30 (m, 1 H); 4,35-4,55 (m, 1 H); 5,27 (s, 1 H); 7,17-7,4 (m, 10 H) ppm.

1.91 1.801.681.05

898.88

898.15

889.36

886.06

877.64

876.54

847.60

839.18

838.08

833.32

826.36

795.95

782.77

686.07

672.88

)-3-

-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (

107b

)

(S)

Espectro 26: RMN-

H de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b).

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20

Chemical Shift (ppm)

Clorofórmio-d

138.91

128.94

128.51

127.35

80.08

77.00

69.47

57.20

54.39

34.07

25.87

23.50

22.43

RMN

C (50 MHz, CDCl

d 22,4 (CH

); 23,5 (CH

); 25,9 (CH); 34,1 (CH

); 54,4 (CH

); 57,2 (CH); 69,5 (CH); 80,1 (CH

); 127,4 (CH);

128,5 (CH); 128,9 (CH) e 138,91 (C) ppm.

22,4

23,5

25,9

34,1

54,4

57,2

127,4

128,5

128,9

138,9

69,5

80,1

)-3-

-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (

107b

)

Espectro 27: RMN-

C de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b).

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20

Chemical Shift (ppm)

138.83

128.86 128.43

127.27

80.01

76.92

69.40

57.12

54.31

33.99

25.79

23.43

22.36

RMN

C (50 MHz, CDCl

22,4 (CH

); 23,4 (CH

); 25,8 (CH); 34,0 (CH

); 54,3 (CH

); 57,1 (CH); 69,4 (CH); 80,0 (CH

); 127,3 (CH); 128,4

(CH); 128,9 (CH) e 138,8 (C) ppm.

22,4

23,4

25,8

34,0

54,3

57,1

127,3

128,4

128,9

138,8

69,4

80,0

,3S)-3-N,N-(dibenzilamino)-5-metil-1-mitroexan-2-ol (

107b

)

Espectro 28: RMN-APT de diastereoisômero purificado de (2R,3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-5-metil-1-nitroexan-2-ol (107b).

CH e CH

= positivo

C e CH

= negativo

7.6 Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzil-4-fenil-1-nitrobuteno

(90c)

107c

NBn

DCM, MsCl, 15'

82c, 40', -78°C

TEA, 20'

90c

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-4-fenil-

1-nitrobuteno

- 372,46 g/mol

[α]

= -120° (0,89; CHCl

)

Rend.: 95%

(

)- 3- (dibenzilamino)-1-nitro-

4-fenilbutan-2-ol

- 390,47 g/mol

(S)

(E)

A um balão com agitador magnético, vedado com septo de borracha, sob

atmosfera de argônio, inserido em banho refrigerante a -78°C (EtOH e

nitrogênio líquido) foi adicionado DCM seco (7,1 mL) e MsCl ( 0,31 mL – 4

mmol – 2 eq.) e o sistema foi mantido sob agitação por 15 minutos. Após este

tempo, o nitroálcool 107c (0,77 g – 2 mmol – 1 eq.) solubilizado em 7,14 mL de

DCM seco foi adicionado. Após 30 minutos de reação, TEA (1,96 mL – 14

mmol – 7 eq.) foi adicionada e a reação foi conduzida por 10 minutos, quando o

meio reacional foi retirado do banho refrigerante e imediatamente solubilizado

em DCM (28,6 mL) e transferido para um funil de separação, sendo, então,

extraído com HCl 10% (14 mL), H

O (14 mL) e NaCl

sat

. (2 x 14 mL). As fases

orgânicas foram reunidas, secas com Na

e evaporadas em evaporador

rotatório a pressão reduzida. O nitroalceno 90c, um líquido viscoso de

coloração marrom, foi obtido em 95 % de rendimento, sendo submetido a

cromatografia em gel de sílica filtrante em que foi empregado como eluente

DCM.

Dados espectrais da molécula 90c:

IV (KBr):

ν 3061-3085 (C-H aromáticos); 2928 (ν

assim.

); 2845 (νsim. CH

);

1670 (C=C alceno E); 1526 (

assim.

conjugado); 1350 (ν

sim.

conjugado)

-1

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 2,9 (ddd, 2H, J=6,5; J=13,6); 3,5 (d, 1H, J=13,9);

3,6 (m, 1H); 3,8 (d, 1H, J=13,9); 6,82 (d, 1H, J=13,46); 7,4-7,0 (m, 15H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 36,4 (CH

); 53,5 (CH

); 57,7 (CH); 126,5-129,1

(CH-aromático), 138,4-137,2 (C); 140,0-140,6 (CH-olefinas) ppm.

Espectro 29: Infravermelho de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (90c).

(E)

NBn

(S)

Espectro 30: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–4-fenil-1-nitrobuteno (90c)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 2,9 (ddd, 2H, J=6,5; J=13,6); 3,5 (d, 1H, J=13,9); 3,6 (m, 1H); 3,8

(d, 1H, J=13,9); 6,82 (d, 1H, J=13,46); 7,4-7,0 (m, 16H) ppm.

(E)

NBn

(S)

Espectro 31: RMN-

C de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–4-fenil-1-nitrobuteno (90c)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 36,4 (CH

); 53,5 (CH

); 57,7 (CH); 126,5-129,1 (CH-aromático), 138,4-

137,2 (C); 140,0-140,6 (CH-olefinas) ppm.

(E)

NBn

(S)

100

Espectro 32: RMN-APT de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-4-fenil-1-nitrobuteno (74c).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–4-fenil-1-nitrobuteno (90c)

(E)

NBn

(S)

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

101

7.6.1 Síntese do (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a)

107a

DCM, MsCl, 15'

82c, 40', -78°C

TEA, 20'

90a

(1E,3S)-3-

-dibenzilamino-

1-nitrobuteno

- 296,36 g/mol

[

α]

= -190° (1,04; CHCl

)

Rend.: 90%

(

)- 3- (dibenzilamino)-

1-nitrobutan-2-ol-

- 314,38 g/mol

(S)

(E)

Dados espectrais da molécula 90a:

(KBr): 3062-3085 ( C-H aromáticos); 2973 (ν

assim.

); 2933 (ν

assim.

);

2880 (

sim.

); 2837 (ν

sim.

); 1525 (ν

assim.

conjugado); 1351 (ν

sim.

conjugado); 1028 (C-N) cm

-1

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,3 (d, 3H); 3,6 (m, 5H); 7,0 (dd, 2H, J= 13,55,

J=1,46); 7,2-7,6 (m, 10H) ppm.

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 13,9 (CH

); 51,8 (CH); 54,0 (CH

); 127,0-129,5

(CH-aromático), 140,0–144,0 (CH-alceno) ppm.

102

Espectro 33: Infravermelho de (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a).

(E)

(S)

103

Espectro 34: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–1-nitrobuteno (90a)

RMN

H (200 MHz, CDCl

): δ 1,3 (d, 3H); 3,6 (m, 5H); 7,0 (dd, 2H, J= 13,55, J=1,46); 7,2-7,6 (m, 10H) ppm.

104

Espectro 35: RMN-

C de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–1-nitrobuteno (90a)

RMN

C (50,4 MHz, CDCl

): δ 13,9 (CH

); 51,8 (CH); 54,0 (CH

); 127,0-129,5 (CH-aromático), 140,0–144,0

(CH-alceno) ppm.

105

Espectro 36: RMN-APT de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-1-nitrobuteno (90a).

(1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino–1-nitrobuteno (90a)

C e CH

= positivo

CH e CH

= negativo

106

7.6.2 Síntese do (1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b)

107b

DCM, MsCl, 15'

82c, 40', -78°C

TEA, 20'

90b

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-

1-nitroexeno

- 338,44 g/mol

[

α]

= -169,6° (1,03; CHCl

)

Rend.: 95%

)- 3- (dibenzilamino)-5-

metil-

1-nitroexan-2-ol-

- 356,46 g/mol

(S)

(E)

(R)

Dados espectrais da molécula 90b:

Infravermelho (KBr):

2956 (ν

assim.

); 2931 (ν

assim.

); 2869 (ν

sim.

);

1556 (

assim.

conjugado); 1351 (ν

sim.

conjugado); 1027 (C-N) cm

-1

RMN-H

(400 MHz, CDCl

): δ 0,75 (d, J=6,3 Hz, 3 H); 0,85 (d, J=6,3 Hz, 3 H);

1,34-1,40 (m, 1 H); 1,74-180 (m, 2 H); 3,39-3,44 (m, 1 H); 3,40 (d, J=13,7 Hz, 2

H); 3,9 (d, J=13,7 Hz, 2 H); 7,0 (d, J=13,3 Hz, 1 H) e 7,28-7,37 (sl, 11 H) ppm.

RMN-

C (50 MHz, CDCl

): δ 22,2 (CH

); 22,6 (CH

); 24,3 (CH); 40,0 (CH

);

53,7 (CH + CH

); 127,2 (CH);128,4 (CH); 128,5 (CH); 138,9 (C); 140,4 (CH) e

141,0 (CH) ppm.

107

3100 3000 2900 2800 2700 2600 2500 2400 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700

Wavenumber (cm-1)

%Transmittance

3029.67

2956.39

2931.32

2869.6

1641.15

1602.58

1556.3

1525.44

1494.59

1454.09

1369.23

1351.88

1205.31

1172.53

1153.24

1074.17

1027.89

968.11

748.26

700.04

(S)

(E)

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (

90b

)

Espectro 37: Infravermelho de (1E, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

108

3.05 3.002.04 1.611.25

286.02

292.28

322.41

328.67

502.40

519.22

525.87

532.53

539.57

548.96

636.60

677.30

683.95

690.99

696.08

701.56

707.82

714.47

7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0

Chemical Shift (ppm)

11.12 3.623.47 2.482.41 1.410.72

7.37

7.36

7.28

7.01

6.98

3.88

3.85

3.46

3.43

3.41

3.39

1.82

1.80

1.78

1.77

1.76

1.74

1.621.40

1.38

1.36

1.34

1.29

0.85

0.84

0.76

0.75

RMN H

(400 MHz, CDCl

d 0,85 (d, J=6,3 Hz, 3 H); 0,75 (d, J=6,3 Hz, 3 H); 1,34-1,40 (m, 1 H); 1,74-180 (m, 2 H); 3,39-3,44 (m, 1 H); 3,40

(d, J=13,7 Hz, 2 H); 3,9 (d, J=13,7 Hz, 2 H); 7,0 (d, J=13,3 Hz, 1 H) e 7,28-7,37 (sl, 11 H) ppm.

(S)

(E)

2.922.03

1351.07

1360.46

1374.16

1527.54

1541.23

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (

90b

)

Espectro 38: RMN-

H de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

109

145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15

Chemical Shift (ppm)

Clorofórmio-d

140.96

140.42

138.85

128.52

128.35

127.19

77.00

53.67

39.95

24.30

22.59

22.21

(1E

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (

90b

)

(S)

22,2

22,6

24,3

40,0

53,7

127,2

128,4

128,5

138,9

(E)

141,0

140,4

RMN

C (50 MHz, CDCl

22,2 (CH

); 22,6 (CH

); 24,3 (CH); 40,0 (CH

); 53,7 (CH + CH

); 127,2 (CH); 128,4 (CH); 128,5

(CH); 138,9 (C); 140,4 (CH) e 141,0 (CH) ppm.

Espectro 39: RMN-

C de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

110

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20

Chemical Shift (ppm)

Clorofórmio-d

140.96

140.42

138.83

128.52

128.35

127.17

77.00

53.78

53.67

39.95

24.32

22.61

22.23

CH e CH

= positivo

C e CH

= negativo

(1E,3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (

90b

)

(S)

22,2

22,6

24,3

40,0

53,7

53,8

127,2

128,4

128,5

138,8

(E)

141,0

140,4

RMN

C (50 MHz, CDCl

d 22,2 (CH

); 22,6 (CH

); 24,3 (CH); 40,0 (CH

); 53,8 (CH); 53,7 (CH

); 127,2 (CH); 128,4 (CH); 128,5 (CH);

138,8 (C); 140,4 (CH) e 141,0 (CH) ppm.

Espectro 40: RMN-APT de (1E, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-5-metil-1-nitroexeno (90b).

111

7.7 Síntese do 2-(3-indolil)-2-fenil-1-nitroetano (117):

Reações-Teste.

A.L. 0,1 Eq., solvente

t.a., 24h

115

116

117

Indol

N - 117,15 g/mol

Trans-

-nitroestireno

-149,15g/mol

2-(3-indolil)-2-fenil-1-nitroetano

- 266,29 g/mol

Em um balão com agitador magnético, pesou-se o ácido de Lewis requerido

para a reação-teste (0,1 eq.). O solvente de escolha para cada reação-teste foi

adicionado (1 mL) e a agitação foi iniciada, à temperatura ambiente. Indol (0,03

g – 0,25 mmol – 1 eq.) solubilizado em 1mL do mesmo solvente e β-

nitroestireno (0,038 g – 0,25 mmol – 1 eq.) também solubilizado no mesmo

solvente foram adicionados ao meio reacional e a reação, conduzida por 24

horas sob agitação e à temperatura ambiente. Após este tempo, a reação foi

interrompida vertendo-se o meio reacional em funil de separação e extraindo-

se com H

O (3 x 3 mL), com o intuito de extrair-se o ácido de Lewis presente

no meio. A fase orgânica foi concentrada por evaporação à pressão reduzida,

pesada e uma alíquota foi retirada para posterior análise por cromatografia em

fase gasosa para ser averiguada a porcentagem de conversão dos reagentes

no produto

117.

O produto

117 apresentou fator de retenção (Rf = 0,19, AcOEt/Hexano

20%), enquanto indol e nitroestireno apresentam, respectivamente Rf=0,4 e

Rf= 0,5, AcOEt/Hexano 20%.

112

CG/MS do produto 117 (70 eV): m/z: 266 (íon molecular), 219 (pico base -

perda de HNO

113

Espectro 41: Fragmentograma de 2-(3-indolil)-2-fenil-1-nitroetano (117).

114

Cromatograma 1: Reação-teste utilizando THF/H

O como solvente e Yb(OTf)

como ácido de Lewis.

Produto 99

Indol

β-Nitroestireno

115

7.8 Síntese dos Adutos de Friedel-Crafts 122-124:

Experimental típico

7.8.1 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-(dibenzilamino)-2-(3-indolil)-4-fenil-1-

nitrobutano (124).

124

90c

116

A.L., CHCl

70 °C, 10 h

(S)

(E)

(1E,3

)-3-

-(dibenzilamino)-1-nitro-

4-fenilbuteno

- 372,46 g/mol

Indol

N - 117,15 g/mol

)-3-

-(dibenzilamino)-2-

(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano

- 489,61 g/mol

(S)

(R)

[

]

= -31,2° (1,0; CHCl

)

A um balão de duas bocas, sob agitação magnética, foi adicionado o ácido

de Lewis (0,15 eq) requerido para a reação e CHCl

(1 mL). Em seguida foram

adicionados o nitroalceno

90c (0, 055 g – 0,15 mmol – 1 eq.) e indol (0,017 g-

0,15 mmol – 1eq.), ambos solubilizados em 2 mL de CHCl

A reação foi

conduzida sob aquecimento, em refluxo, a 70°C por 10 horas. Após este

tempo, o aquecimento foi interrompido e, após o meio reacional atingir a

temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a pressão reduzida sendo

obtido um óleo marron viscoso. A purificação foi realizada por cromatografia em

coluna do tipo “flash”, utilizando-se gel de sílica com granulometria 0,040mm -

0,063mm 60 Å, utilizando-se uma mistura de AcOEt/Hexano (5 : 95), como

eluente, já que o produto

124 possui Rf muito próximo ao apresentado pelo

indol (0,29 e 0,42 em AcOEt/Hexano 20%). O produto

124, um líquido amarelo

116

viscoso, foi obtido em 55 e 50% de rendimento quando Yb(OTf)

e Zn(OTf)

foram empregados como ácidos de Lewis, respectivamente.

Dados espectrais da molécula

124:

IV:

3419 (N-H); 3061-3026 (C-H aromáticos); 2924 (ν

assim.

); 2850

(

sim.

); 1556 (ν

assim.

); 1373 (ν

sim.

); 1028 (C-N) cm

-1

RMN

H (400 MHz, CDCl

): 2,86 (dd, J=14,7 ; 7,6 Hz, 1H); 3,22 (dd, J = 14,7;

5,9 Hz, 1H); 3.41 (d, J=13,6 Hz, 2H); 3.65 (m, 1H); 3,78 (d, J = 13,6; 2H); 4,09

(m, 1H); 4,46 (dd, J = 12,7; 5,3 Hz, 1H); 4,71 (dd, J= 12,9; 10,3 Hz, 1H); 6,99 -

7,39 (m, 20 H); 8,03 (s, 1H) ppm.

RMN

C: RMN

C (100 MHz, CDCl

): δ 34,0 (CH

); 39,2 (CH); 55,3 (CH

);

60,3 (CH); 78,9 (CH

); 111,15 (CH); 119,4 (CH); 119,6 (CH); 122,31 (CH);

122,37 (CH); 126,5 (CH); 127,1 (CH); 128,3 (CH); 128,7 (CH); 129,2 (CH);

129,3 (CH); 135,9 (C); 139,4 (C); 139,9 (C) ppm.

117

Espectro 42: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

(S)

(R)

118

RMN

(400 MHz, CDCl

): 2,86 (dd, J=14,7 ; 7,6 Hz, 1H); 3,22 (dd, J = 14,7; 5,9 Hz, 1H); 3.41 (d, J=13,6 Hz, 2H); 3.65 (m, 1H); 3,78 (d, J =

13,6; 2H); 4,09 (m, 1H); 4,46 (dd, J = 12,7; 5,3 Hz, 1H); 4,71 (dd, J= 12,9; 10,3 Hz, 1H); 6,99 - 7,39 (m, 20 H); 8,03 (s, 1H) ppm.

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5

Chemical Shift (ppm)

20.25 2.112.031.971.13 1.041.00 1.000.94

M00

M01

1.26

1.28

1.30

2.06

2.82

2.84

2.86

2.87

3.18

3.19

3.21

3.23

3.41

3.44

3.65

3.67

3.78

3.82

4.07

4.13

4.15

4.17

4.43

4.46

4.47

4.71

4.73

4.76

6.99

7.01

7.13

7.17

7.22

7.24

7.29

7.31

7.38

7.39

8.03

4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0

Chemical Shift (ppm)

4.78

4.75

4.74

4.72

4.48

4.47

4.45

4.44

4.11

4.10

4.09

4.07

3.75 3.50 3.25 3.00 2.75

Chemical Shift (ppm)

3.84

3.80

3.70

3.69

3.67

3.46

3.43

3.25

3.24

3.22

3.20

2.90

2.88

2.86

2.84

(2R,3S) - N,N - dibenzil - 2 - indolil - 4 - fenil - 1-nitrobutan - 3 - amina (

124

)

H H

(S)

(R)

Espectro 43: RMN-

H de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

119

136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0

Chemical Shift (ppm)

34.07

39.22

55.31

60.35

76.73

77.05

77.37

78.90

111.15

112.37

119.47

119.68

122.29

122.35

126.53

127.14

128.39

128.75

129.20

129.36

135.95

139.46

139.99

(S)

(R)

) - 3-

- dibenzilamino - 2 - (3-indolil) - 4 - fenil - 1 - nitrobutano (

124

)

RMN

(100 MHz, CDCl

34,0 (CH

); 39,2 (CH); 55,3 (CH

); 60,3 (CH); 78,9 (CH

); 111,15 (CH); 119,4

(CH); 119,6 (CH); 122,31 (CH); 122,37 (CH); 126,5 (CH); 127,1 (CH); 128,3 (CH); 128,7 (CH); 129,2 (CH);

129,3 (CH); 135,9 (C); 139,4 (C); 139,9 (C) ppm.

Espectro 44: RMN-

C de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

120

144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0

Chemical Shift (ppm)

34.07

39.24

55.31

60.37

77.05

78.90

111.15

119.47

119.68

122.31

122.37

126.53

127.14

128.39

128.77

129.20

129.36

135.95

139.46

139.99

(2R,3S) - 3-N,N - dibenzilamino - 2 - (3-indolil) - 4 - fenil - 1 - nitrobutano (

124

)

RMN

(100 MHz, CDCl

34,0 (CH

); 39,2 (CH); 55,3 (CH

); 60,3 (CH); 78,9 (CH

); 111,15 (CH); 119,4

(CH); 119,6 (CH); 122,31 (CH); 122,37 (CH); 126,5 (CH); 127,1 (CH); 128,3 (CH); 128,7 (CH); 129,2 (CH);

129,3 (CH); 135,9 (C); 139,4 (C); 139,9 (C) ppm.

CH e CH

= positivo

C e CH

= negativo

(S)

(R)

Espectro 45: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

121

8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

ppm

)-3-

-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (

124

)

(S)

(R)

Espectro 46: COSY (

H x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

122

8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

104

112

120

128

136

144

ppm

(2R,3S)-3-N,N-dibenzilam ino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (

124

)

(S)

(R)

Espectro 47: HSQC (

C x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

123

Cromatograma 2: (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124) purificado.

(S)

(R)

124

Espectro 48:Fragmentograma de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-4-fenil-1-nitrobutano (124).

(S)

(R)

125

7.8.2 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano

(122).

122

90a

116

A.L., CHCl

70 °C, 10 h

(S)

(E)

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-

1-nitrobuteno

-296,36g/mol

Indol

N - 117,15 g/mol

)-3-

-dibenzilamino-2-

(3 - indolil)-1-nitrobutano

-413,51g/mol

(S)

(R)

[

]

= -38,9° (1,2; CHCl

)

O produto 122, um líquido amarelo viscoso, apresentou Rf 0,33 em

AcOEt/Hexano 20%, sendo purificado por cromatografia de gel de sílica flash,

tendo como eluente AcOEt/Hexano 5% .

Dados espectrais da molécula

122:

IV:

3425 (N-H); 2962 (ν

assim

); 2926 (ν

assim.

); 2872 (ν

sim.

); 2853

(

sim.

); 1556 (ν

assim.

); 1338 (ν

sim.

); 1028 (C-N) cm

-1

RMN

H (400 MHz, CDCl

): δ 1,23 (d, 3H); 3,34 (d, J = 13,7Hz; 2H); 3,40

sobreposto

, 1H); 3,71 (d, J = 13,7 Hz, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,60 (dd, 5,3; V Hz, 1H);

4,80 (dd, 3,4; B Hz, 1H); 6,84 - 7,46 (m, 16H); 8,02 (s, 1H) ppm.

RMN

C (400 MHz, CDCl

): δ 11,61 (CH

); 40,66 (CH); 54,62 (CH

); 54,97

(CH); 78,67 (CH

); 111,18 (CH); 112,82 (C); 119,29 (CH); 119,67 (CH); 122,16

(CH); 122,30 (CH); 126,93 (CH); 128,22 (CH); 128,81 (CH); 129,20 (CH);

136,11 (C); 139,67 (C) ppm.

126

Espectro 49: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

(S)

(R)

127

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

Chemical Shift (ppm)

16.71 4.973.542.201.151.11 1.04

M00

8.02

7.46

7.44

7.42

7.37

7.35

7.31

7.25

7.23

7.16

7.15

7.14

7.04

7.02

6.93

6.88

6.87

6.84

5.32

4.83

4.81

4.80

4.78

4.64

4.62

4.60

4.59

4.03

4.01

4.00

3.99

3.84

3.76

3.74

3.71

3.59

3.43

3.40

3.37

3.34

3.31

2.35

2.32

2.30

2.26

2.23

2.08

1.85

1.80

1.77

1.68

1.66

1.63

1.40

1.36

1.30

1.25

1.23

1.20

0.96

0.94

0.92

0.90

0.87

0.11

) - 3-

- dibenzilamino - 2 - (3-indolil) - 1 - nitrobutano (

122

)

RMN

(400 MHz, CDCl

1,23 (d, 3H); 3,34 (d, J = 13,7Hz; 2H); 3,40 (m

sobreposto

, 1H); 3,71 (d, J = 13,7 Hz, 2H); 4,00 (m, 1H);

4,60 (dd; 5,4; 12,7 Hz, 1H); 4,80 (dd; 9,3; 12,7 Hz, 1H); 6,84 - 7,46 (m, 16H); 8,02 (s, 1H)

H H

(S)

(R)H

4.85 4.80 4.75 4.70 4.65 4.60 4.55

Chemical Shift (ppm)

1.151.04

4.83

4.81

4.80

4.78

4.64

4.62

4.60

4.59

4.57

3.7 3.6 3.5 3.4 3.3

Chemical Shift (ppm)

3.542.20

3.80

3.76

3.74

3.71

3.59

3.43

3.40

3.37

3.35

3.34

3.31

1.275 1.250 1.225 1.200

Chemical Shift (ppm)

4.97

Espectro 50: RMN-

H de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

128

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

Chemical Shift (ppm)

11.61

40.66

54.62

54.97

76.74

77.06

77.38

78.67

111.18

112.82

119.29

119.67

122.16

122.30

126.93

128.22

128.81

129.20

136.11

139.67

(2S, 3R) - 3-N, N - dibenzilamino - 2 - (3-indolil) - 1 - nitrobutano (

122

)

RMN

(400 MHz, CDCl

11,61 (CH

); 40,66 (CH); 54,62 (CH

); 54,97 (CH); 78,67 (CH

); 111,18 (CH); 112,82 (C); 119,29

(CH); 119,67 (CH); 122,16 (CH); 122,30 (CH); 126,93 (CH); 128,22 (CH); 128,81 (CH); 129,20 (CH); 136,11 (C); 139,67 (C)

ppm.

Clorofórmio-d

(S)

(R)

Espectro 51: RMN-

C de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

129

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5

Chemical Shift (ppm)

11.62

40.66

54.62

54.97

78.67

111.18

112.81

118.98

119.28

119.66

122.16

122.30

126.92

128.21

128.81

129.20

136.11

139.67

, 3

) - 3-

- dibenzilamino - 2 - indolil - 1 - nitrobutano (

122

)

RMN

(400 MHz, CDCl

11,61 (CH

); 40,66 (CH); 54,62 (CH

); 54,97 (CH); 78,67 (CH

); 111,18 (CH); 112,82 (C); 119,29

(CH); 119,67 (CH); 122,16 (CH); 122,30 (CH); 126,93 (CH); 128,22 (CH); 128,81 (CH); 129,20 (CH); 136,11 (C); 139,67 (C)

ppm.

(S)

(R)

CH e CH

= positivo

C e CH

= negativo

Espectro 52: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

130

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

ppm

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

5.5

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

ppm

)-3-

-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (

122

)

(S)

(R)

Espectro 53: COSY (

H x

H) de (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

131

Espectro 54: Fragmentograma de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-1-nitrobutano (122).

(S)

(R)

132

7.8.3 Síntese do (2R, 3S)-3-N, N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-5-metil-1-

nitroexano (123).

123

90b

116

A.L., CHCl

70 °C, 10 h

(S)

(E)

(1E,3

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-

1-nitroexeno

- 338,44 g/mol

Indol

N - 117,15 g/mol

)-3-

-dibenzilamino-2-

(3-indolil)-5-metil-1-nitroexano

-455,59g/mol

(S)

(R)

O produto 123, um líquido amarelo viscoso, apresentou Rf 0,16 em

AcOEt/Hexano 10%, sendo purificado por cromatografia de gel de sílica flash

tendo como eluente AcOEt/Hexano 5%.

Dados espectrais da molécula

123:

IV:

3423 (N-H); 3028-3061 (C-H aromáticos); 2954 (ν

assim.

); 2929 (ν

assim.

); 2868 (ν

sim.

); 2850 (ν

sim.

); 1580 (ν

assim.

); 1381 (ν

sim.

);

1149 (C-N) cm

-1

RMN

C (100 MHz, CDCl

): δ 22,5 (CH

); 22.8 (CH

); 23,5 (CH); 25,7 (CH);

35,7 (CH

); 37,0 (CH); 39,0 (CH

); 55,4 (CH

); 57,1 (CH); 79,0 (CH

); 79,5

(CH

); 111,2 (CH); 111,4 (CH); 112,2 (C);118,9 - 129,3 (CH); 136,4 (C); 139,66

(C); 139,9 (C) ppm.

133

Espectro 55: Infravermelho de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-2-(3-indolil)-5-metil-1-nitroexano (123).

(S)

(R)

134

136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8

Chemical Shift (ppm)

22.53

23.59

25.75

35.70

37.08

39.02

41.41

53.45

55.49

57.16

76.74

77.06

77.37

79.01

79.53

111.24

111.45

112.24

113.13

118.96

119.78

121.91

122.29

122.81

127.10

128.42

128.83

129.32

135.75

136.57

139.66

139.96

(S)

(R)

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-nitroexano (

123

)

RMN

(100 MHz, CDCl

22,5 (CH

); 22.8 (CH

); 23,5 (CH); 25,7 (CH); 35,7 (CH

); 37,0

(CH); 39,0 (CH

); 55,4 (CH

); 57,1 (CH); 79,0 (CH

); 79,5 (CH

); 111,2 (CH); 111,4 (CH); 112,2

(C);118,9 - 129,3 (CH); 136,4 (C); 139,66 (C); 139,9 (C) ppm.

Espectro 56: RMN-

C de (2R, 3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-nitroexano (123).

135

140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Chemical Shift (ppm)

22.54

22.86

23.59

25.75

35.70

37.08

39.02

55.49

57.16

77.05

79.01

79.53

111.22

111.44

112.23

118.96

119.78

121.90

122.79

127.10

128.40

128.82

129.32

136.42

139.66

139.94

)-3-

-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-nitroexano (

123

)

(S)

(R )

e CH = positivo

e C = negativo

RMN

(100 MHz, CDCl

22,5 (CH

); 22.8 (CH

); 23,5 (CH); 25,7 (CH); 35,7 (CH

); 37,0 (CH); 39,0 (CH

);

55,4 (CH

); 57,1 (CH); 79,0 (CH

); 79,5 (CH

); 111,2 (CH); 111,4 (CH); 112,2 (C);118,9 - 129,3 (CH); 136,4

(C); 139,66 (C); 139,9 (C) ppm.

Clorofórmio-d

Espectro 57: RMN-APT de (2R,3S)-3-N,N-dibenzilamino-5-metil-2-(3-indolil)-1-nitroexano (123).

136

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