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Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Centro Biomédico
Instituto de Medicina Social
Andréia Rodrigues Gonçalves Ayres
Revisão sistemática sobre os estudos de
prevalência de infecção do colo do útero pelo
papilomavírus humano (HPV) no Brasil
Rio de Janeiro
2009
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2
Andréia Rodrigues Gonçalves Ayres
Revisão sistemática sobre os estudos de
prevalência de infecção do colo do útero pelo
papilomavírus humano (HPV) no Brasil
Dissertação apresentada como requisito
parcial para obtenção do título de
Mestre, ao Programa de Pós-graduação
em Saúde Coletiva, do Instituto de
Medicina Social da Universidade do
Estado do Rio de Janeiro. Área de
concentração: Epidemiologia
Orientador: Prof. Dr. Gulnar Azevedo e Silva
Rio de Janeiro
2009
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3
C A T A L O G A Ç Ã O N A F O N T E
U E R J / R E D E S I R I U S / C B C
A985 Ayres, Andréia Rodrigues Gonçalves.
Revisão sistemática sobre os estudos de prevalência de infecção do colo do útero pelo
papilomavírus humano (HPV) no Brasil / Andréia Rodrigues Gonçalves Ayres. – 2009.
86f.
Orientadora: Gulnar Azevedo e Silva.
Dissertação (mestrado) – Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Instituto de
Medicina Social.
1. Colo uterino – Infecção – Brasil – Teses. 2. Colo uterino – Câncer – Teses. 3. Vírus do papiloma –
Teses. 4. Citologia – Teses. 5. Infecções por papillomavirus – Brasil. I. Azevedo e Silva, Gulnar.
II. Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Medicina Social. III. Título.
CDU 618.146-006.6
_______________________________________________________________________________
4
DEDICATÓRIA
À minha mãe, com todo amor.
5
AGRADECIMENTOS
A Deus, de onde vem a força e a inspiração para tudo.
A Alessandro – sem você, nada disso teria sido possível.
Aos filhos Alessandro, Isadora e Pedro Víctor, por todo o amor, apoio, compreensão e por me
lembrar que de vez em quando era bom rir um pouco.
A meu pai e irmãos amados, longe ou perto, sempre comigo.
À querida orientadora Gulnar Azevedo e Silva, pela generosidade, confiança e paciência.
Aos amigos Carlos Eduardo Raymundo, Claudia Soares, Isabel Galdino, Raphael Mendonça,
Tatiana Ribeiro, Vania Girianelli: companheiros de paixão pela epidemiologia.
Às amigas Claudia Costa e Ana Couto, sênior e júnior, por acreditarem em mim e pelas
previsões infalíveis.
À Enfermeira Luzia de Guadalupe, por todo o carinho.
A todos os pesquisadores que muito gentilmente compartilharam suas informações e
conhecimento, cooperando com este trabalho.
Aos funcionários do IMS, docentes e administrativos.
Aos colegas de trabalho do HUGG/UNIRIO e da GDITR/SESDEC.
Aos meus sogros, José Carlos e Gedália Ayres, e Elizabeth Cipriano, por tomarem conta das
pessoas mais preciosas do mundo enquanto eu sigo neste caminho que escolhi.
E a todos aqueles que me incentivaram e apoiaram para chegar até aqui.
6
“Então, dessa vez, todo mundo acreditou.
Se lhes dou esses detalhes... é por causa das pessoas grandes. Elas adoram os números...
Elas são assim mesmo. É preciso não lhes querer mal por isso... Mas, com certeza para nós,
que compreendemos o significado da vida, os números não têm tanta importância!...
Talvez eu seja um pouco como as pessoas grandes.”
Antoine de Saint-Exupéry
7
RESUMO
AYRES, Andréia Rodrigues Gonçalves. Revisão sistemática sobre os estudos de prevalência
de infecção do colo do útero pelo papilomavírus humano (HPV) no Brasil. 2009. 86 f.
Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva/Epidemiologia) – Instituto de Medicina Social,
Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2009.
O câncer do colo do útero é responsável por 7% do total dos óbitos por câncer entre a
população feminina brasileira e tem uma incidência estimada de 20/100 mil para todo o país.
Evidências científicas comprovam que o papilomavírus humano (HPV) é causa necessária
para a ocorrência deste tipo de câncer. Ações de prevenção e controle recomendadas têm se
baseado no conhecimento sobre a epidemiologia da doença. Os estudos realizados no Brasil
sobre a prevalência da infecção por HPV disponíveis na literatura têm características variadas
que ainda não foram analisadas em conjunto e de modo sistematizado. O objetivo deste estudo
foi realizar uma revisão sistemática dos artigos sobre prevalência do HPV em mulheres
brasileiras considerando as prevalências globais e entre aquelas com exame citológico
cervical normal. Foram selecionados todos os artigos após busca nas bases de dados Medline
e BVS, tomando-se como termos “human papillomavirus”, “HPV”, “prevalence” “Brazil”.
Entre 1989 e 2008, foram selecionados 155 artigos, sendo 133 nas bases de dados e 22
referências secundárias. Após leitura de título e resumo, 82 artigos foram incluídos, e a seguir
submetidos à leitura integral dos textos, sendo enfim selecionados 14 artigos, os quais
representaram estudos de quatro grandes regiões brasileiras (Sudeste – 43,0%, Sul – 21,4%,
Nordeste –21,4% e Norte – 7,1%). Em sua maioria (64,5%), trata-se de artigos que relatam
desenho transversal. Com referência ao método de identificação do HPV nas mulheres, em
oito (57,1%) artigos, há relato do emprego de PCR para tipagem do HPV e, em sete (50,0%)
artigos, houve emprego de HC para detecção do HPV. As amostras variaram de 49 a 2329
mulheres. A prevalência global de infecção do colo do útero pelo HPV variou entre 13,7 e
54,3%, e para as mulheres com citologia normal, a prevalência de infecção pelo HPV no colo
do útero varia entre 10 e 24,5%. Os resultados obtidos permitiram criar um panorama das
prevalências e da distribuição da infecção pelo HPV e principais tipos em mulheres com
citologia cervical normal e assim contribuir para a compreensão da distribuição da infecção
pelo HPV no país, auxiliando na orientação de outros estudos bem como de políticas voltadas
para a saúde da mulher e prevenção do câncer do colo do útero.
8
Palavras-chave: Prevalência. Infecções por papillomavirus. Exame colpocitológico. Revisão.
Brasil.
9
ABSTRACT
Cervical cancer causes 7% of cancer deaths among Brazilian female population and
has an estimated incidence rate of 20/100 thousand for the country. Scientific evidences proof
that human papillomavirus (HPV) is necessary cause to this cancer. Control and prevention
actions are recommended with the knowledge about the disease epidemiology. Brazilian
studies about HPV prevalence in literature have different characteristics and wait to be
analyzed in a set and in systematized manner. The aim of this study was perform a systematic
review of the papers about HPV prevalence in Brazilian among Brazilian women, considering
global prevalence and those with normal cytology results. All papers were selected after
search in Medline and BVS databases, using terms “human papillomavirus” “HPV”
“prevalence” “Brazil” “NOT HIV” “NOT pregnant”. Between 1989 and 2008, 155 papers
were selected (133 in Medline, 22 secondary references). After reading of title and abstract,
82 papers were included, and then submitted to perusal of the texts; at the end, 14 papers were
selected, representing studies from four great Brazilian regions (Southeast – 43%, South –
21,4%, Northeast –21,4% e North – 7,1%). In 64,5% papers, the studies were cross-sectional.
Concerning the HPV identifying method in women, in eight (57,1%) papers PCR was used to
typing HPV and in seven (50%) papers HC was used to HPV detection. The samples range
from 49 to 2329 women. HPV global prevalence in cervix range from 13,7 to 54,3%, and for
women with normal cytology results, HPV prevalence in cervix varied from 10 e 24,5%. The
results of this study may contribute to the understanding about distribution of HPV infection
in country, helping to the guidance of other studies, as well as in the politics focused to
women’s health and control and prevention of cervical cancer.
Keywords: Prevalence. Papillomavirus infections. Vaginal smears. Review. Brazil.
10
Lista de quadros
Quadro 1. Classificação epidemiológica dos tipos de HPV ................................................. 25
11
Lista de figuras
Figura 1. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos – busca no
MEDLINE e referências secundárias ...................................................................................... 60
Figura 2. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos –
PUBMED/MEDLINE ............................................................................................................. 61
Figura 3. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos – referências
secundárias .............................................................................................................................. 62
12
Lista de tabelas
Tabela 1. Descrição dos estudos incluídos por ano de publicação, local de realização,
delineamento original, número de mulheres, subgrupos segundo resultados da citologia, faixa
etária e avaliação de qualidade ................................................................................................ 64
Tabela 2. Descrição dos estudos incluídos por estratégia de captação das mulheres,
técnica de citologia, nomenclatura para resultados de citologia, método de identificação do
HPV ......................................................................................................................................... 66
Tabela 3. Estudos com identificação do HPV através de reação em cadeia de
polimerase (PCR) segundo local, população de estudo, prevalência geral, primer utilizado na
identificação dos tipos de HPV ............................................................................................... 68
Tabela 4. Estudos com identificação do HPV através de PCR por local, população de
estudo e prevalência de HPV em mulheres com citologia normal ......................................... 68
Tabela 5. Artigos com identificação do HPV através de captura híbrida (HC) -
localização, população de estudo, prevalência geral ............................................................... 69
Tabela 6. Artigos com identificação do HPV através de captura híbrida (HC) –
localização, população de estudo, prevalência de HPV e prevalência segundo grupos de HPV
em mulheres com citologia normal ......................................................................................... 69
Tabela 7: Prevalência geral dos tipos de HPV identificados através da técnica de PCR
...................................................................................................................................... 70
Tabela 8. Prevalência dos tipos de HPV identificados através da técnica de PCR,
segundo resultados de citologia apresentados ......................................................................... 71
13
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AGUS – atipia de células glandulares de significado indeterminado
ASCUS – atipia de células escamosas de significado indeterminado
BVS – Biblioteca Virtual em Saúde, portal de dados
CCI – coeficiente de correlação intra-classe
CDC – Centers for Disease Control and Prevention
CI – carcinoma do colo do útero invasivo ou carcinoma invasor
DP – desvio-padrão
GCS – Global Cancer Statisitic
HC
TM
– Captura Híbrida (Digene, Inc., Gaithersburg, MD)
HIV – vírus da imunodeficiência humana adquirida
HPV – papilomavírus humano
HPV-DNA – tipo de papilomavírus humano estabelecido através da presença de genes
componentes da cadeia de ácido desoxirribonucléico
HPV-HR ou HPV-AR – papilomavírus de alto risco para o câncer do colo do útero
HPV-LR ou HPV-BR – papilomavírus de baixo risco para o câncer do colo do útero
IARC – International Agency for Research on Cancer
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
IC – intervalo de confiança
INCA – Instituto Nacional de Câncer
LIEAG ou HSIL – lesão intra-epitelial de alto grau
LIEBG ou LSIL – lesão intra-epitelial de baixo grau
LILACS – Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde, base de dados
MEDLINE – Medical Literature Analysis and Retrieval System Online, sistema de consultas
ao PUBMED
MOOSE - Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology Group
NIC – neoplasia intra-epitelial cervical
PCR – Polimerase Chain Reaction
PUBMED – Portal de dados do National Centre for Biotechnology Information, mantido pela
National Library of Medicine, do governo dos Estados Unidos da América
RCBP – Registros de Câncer de Base Populacional
SciELO – Scientific Electronic Library Online, coleção de publicações
14
SIM – Sistema de Informações sobre Mortalidade
STROBE – Strengthening the Reporting of the Observational Studies in Epidemiology Group
SUS – Sistema Único de Saúde
WHO – World Health Organization
15
SUMÁRIO
1. Introdução .......................................................................................................................... 16
1.1 Magnitude do câncer do colo do útero – Brasil .................................................... 16
1.2 Cobertura do exame citológico cervical no Brasil ................................................18
1.3 Infecção pelo HPV e câncer do colo do útero ...................................................... 19
1.4 Detecção precoce do câncer do colo do útero ...................................................... 20
1.5 Nomenclatura dos resultados de citologia cervical .............................................. 22
1.6 Detecção e tipagem do HPV.................................................................................. 24
1.7 Periodicidade no rastreamento.............................................................................. 26
1.8 Estudos sobre a prevalência do HPV .................................................................... 26
2. Justificativa ........................................................................................................................ 31
3. Objetivos ............................................................................................................................ 32
3.1 Geral ...................................................................................................................... 32
3.2 Específicos ............................................................................................................. 32
4. Material e métodos ............................................................................................................ 33
4.1 Conhecimento prévio – consulta aos portais de dados ......................................... 33
4.2 Estratégia de busca ............................................................................................... 33
4.3 Processo de seleção de artigos ............................................................................. 34
4.4 Extração de dados ................................................................................................. 35
4.5 Avaliação de qualidade das publicações .............................................................. 36
4.6 Análise dos dados................................................................................................... 37
5. Artigo .................................................................................................................................. 38
5.1 Resultados ............................................................................................................. 38
5.1.1 Folha de rosto ......................................................................................... 38
5.1.2 Resumo ................................................................................................... 39
5.1.3 Introdução............................................................................................... 40
16
5.1.4 Métodos .................................................................................................. 41
5.1.5 Resultados ............................................................................................... 43
5.2 Discussão ................................................................................................... 48
5.3 Referências ................................................................................................ 53
6. Conclusão ........................................................................................................................... 72
7. Referências .................................................................................................................... 73
Anexos .................................................................................................................................... 85
Anexo 1 – Formulário de extração de dados ............................................................. 85
Anexo 2 – Checklist de itens de qualidade .................................................................. 86
17
Apresentação
Esta dissertação está apresentada no formato padrão do Departamento de
Epidemiologia. Deste modo, foi organizada em capítulos correspondentes a introdução,
justificativa, objetivos, métodos, resultados, discussão, conclusão, referências bibliográficas e
anexos.
Os capítulos dos resultados e da discussão serão compostos do artigo no formato
recomendado para o periódico ao qual será encaminhado, inclusive com as referências
bibliográficas, e no capítulo referente aos materiais e métodos serão abordados aspectos
metodológicos que não tenham sido contemplados totalmente no artigo.
18
Introdução
O câncer encontra-se entre as principais causas de morbidade e mortalidade na
população mundial, tanto em países desenvolvidos como em desenvolvimento. Um aumento
na exposição aos seus fatores de risco tem sido a explicação mais apontada para esta situação
(Ministério da Saúde, 2006).
Com cerca de 500 mil novos casos por ano, o câncer do colo do útero é o sexto tipo de
câncer mais freqüente na população em geral e o segundo tipo de câncer mais comum entre
mulheres, sendo responsável por aproximadamente 270 mil óbitos anuais, com tendência de
aumento nas taxas de incidência e mortalidade a partir dos 45 anos de idade (Parkin et al,
2002; WHO 2007). Estima-se que aproximadamente dois bilhões e meio de mulheres com 15
anos de idade e mais estejam sob risco de desenvolver este câncer (Castellsagué et al, 2007).
Dentre os óbitos atribuíveis ao câncer do colo do útero, cerca de 80% ocorrem entre mulheres
que vivem em países em desenvolvimento (Sankaranarayanan et al, 2001).
1.1 Magnitude do câncer do colo do útero – Brasil
No Brasil, neoplasias diferentes predominam entre homens e mulheres, sendo estas
mais freqüentemente acometidas por neoplasias de mama e do colo do útero, em
conformidade com o perfil global (Ministério da Saúde 2008; Ministério da Saúde, 2006). São
registradas elevadas taxas de mortalidade devido ao câncer, enquanto para a incidência
dispõe-se de estimativas, e não dados, sendo utilizadas por pesquisadores e técnicos algumas
fontes disponíveis para consulta, destacando-se o Sistema de Informações sobre Mortalidade
– SIM, base de dados oficial do país, e o Registro de Câncer de Base Populacional – RCBP
(Novaes et al, 2006). O SIM, embora apresente variação na cobertura, principalmente em
áreas do país com desigualdades sociais marcadamente notadas, é de uso obrigatório e
abrange todos os municípios brasileiros (Gamarra, 2009). Já o RCBP é um sistema de registro
que compreende, até o momento, centros sistematizados em vinte capitais brasileiras, com
dados disponibilizados que são úteis especialmente para as análises relacionadas à incidência
do câncer (Ministério da Saúde, 2009).
A população de mulheres brasileiras, com 15 anos de idade ou mais é de cerca de 69
milhões, estimadas em Projeção Intercensitária do IBGE para 2008; considerando que grande
proporção destas mulheres já manteve relações sexuais, principalmente aquelas entre 25 e 59
anos encontram-se sob risco potencial de desenvolver o câncer do colo do útero. Todo o ano
estima-se que surjam 20 mil casos novos de câncer de colo de útero, com uma taxa de
19
incidência estimada em 20/100 mil (Ministério da Saúde, 2007). As estimativas para 2008
apontam o câncer do colo do útero como o segundo tipo de câncer mais incidente nas regiões
Norte, Nordeste, Centro-Oeste e Sul, e terceiro mais incidente na região Sudeste. Em 2002, o
câncer do colo do útero foi responsável por cerca de 7% dos óbitos entre mulheres (quarta
causa de morte). No período 2000-2004, a taxa de mortalidade específica deste tipo de câncer
foi 4,7 óbitos/100.000 mulheres, totalizando 20.859 mortes (Ministério da Saúde, 2006;
Ministério da Saúde, 2008).
Assim, cerca de 8 mil mulheres morrem com a doença, numa taxa padronizada de
5/100.000 mil, baseada na análise da série histórica dos bancos do Sistema de Informações
sobre Mortalidade, fonte oficial para consulta aos dados de mortalidade no país (Ministério da
Saúde, 2008). Apesar da tendência observada de estabilidade das taxas para câncer do colo do
útero, estudos vêm mostrando que esta pode não refletir a real magnitude da doença, devido
às classificações mal definidas ou não especificadas. Análises de períodos da década de 80 até
meados da década de 90 chegaram a apontar decréscimo da mortalidade atribuída ao câncer
do colo do útero, padronizada por idade, tendo como referência a população padrão projetada
pelo Censo de 2000, realizado pelo IBGE, o que chama atenção principalmente na região
Nordeste (Wünsch-Filho e Moncau, 2002). Já estudos atuais apontam para um aumento na
magnitude da mortalidade por câncer do colo do útero, pois correções introduzidas com
diferentes métodos, que em geral reclassificam causas ou porções não-especificadas,
permitem observar que houve aumento no número de mortes por câncer do colo do útero nos
períodos estudados, conforme apontado por Antunes e Wünsch-Filho (2006), para o
município de São Paulo.
Em acréscimo, análises mais recentes indicam que as taxas de mortalidade encontram-
se estáveis no país como um todo, com redução significativa nas tendências de mortalidade
para as capitais (Thuler e Mendonça, 2005; Gamarra, 2009). Em estudo indiano recém
publicado, as explicações apontadas para comportamentos similares em outros países incluem
a influência, nos centros urbanos, das mudanças introduzidas no panorama sócio-demográfico
e econômico. Estas modificações interfeririam potencialmente nos padrões de morbidade e
mortalidade, talvez mais que os investimentos em rastreamento e detecção precoce. Neste
cenário, avaliou-se que, nos últimos 30 anos, não houve redução significativa na incidência do
câncer do colo do útero (Sankaranarayanan et al, 2009).
No entanto, em países desenvolvidos, ou em áreas desenvolvidas de países em
desenvolvimento, onde houve ampliação do alcance da estratégia de rastreamento com exame
20
citopatológico cervical houve um marcado declínio na mortalidade associada ao câncer do
colo do útero (Mandelblatt et al, 2002; Guerra et al, 2005; Kitchener et al, 2006). Este
fenômeno vem sendo claramente observado em regiões metropolitanas brasileiras, indicando
que os investimentos em ampliação do alcance da prevenção secundária desta doença têm
gerado resultados promissores, como a redução do número de mulheres com diagnóstico em
estágios avançados de câncer do colo do útero, por exemplo, embora ainda produzam efeito
ainda aquém do desejável (Thuler e Mendonça, 2005).
1.2 Cobertura do exame citológico cervical no Brasil
Reconhecidamente um importante problema de saúde pública, ainda na década de 80,
o controle do câncer do colo do útero foi apontado enquanto prioridade nas políticas de
atenção à saúde da mulher no país. Em 2005, houve a articulação entre ações dirigidas aos
cânceres de mama e do colo do útero, culminando com diretrizes específicas na Política
Nacional de Atenção Oncológica e com o Plano de Ação para o Controle dos Cânceres do
Colo do Útero e de Mama 2005-2007 (Ministério da Saúde, 2006). Tais diretrizes atendem
aos pressupostos preconizados internacionalmente, os quais apontam que o objetivo principal
do programa de prevenção e controle do câncer do colo do útero, especialmente em países em
desenvolvimento, é maximizar a captação das mulheres no rastreamento, pelo menos uma ou
duas vezes ao longo de sua vida (Qiao et al, 2008).
Mais recentemente, o Pacto pela Saúde, compromisso público assumido pelos gestores
do SUS em 2006 com base nos princípios constitucionais, elencou, dentro das suas
prioridades articuladas com as necessidades de saúde da população, o Pacto pela Vida, que
compreende objetivos relacionados ao câncer do colo do útero, assumindo que as ações e
estratégias voltadas para a saúde da mulher devem ser executadas a fim de contribuir para a
redução da mortalidade por câncer do colo do útero e de mama (Ministério da Saúde, 2008).
Prevê-se que o Pacto seja revisado e avaliado anualmente, e que as ações sejam monitoradas
através de indicadores construídos de forma dinâmica e clara, subsidiando as decisões dos
gestores das áreas técnicas. Atualmente, o principal indicador monitorado no Pacto é a razão
entre exames preventivos do câncer do colo do útero em mulheres de 25 a 59 anos e a
população feminina nesta faixa etária, como uma medida de aproximação da avaliação da
cobertura do exame citopatológico cervical (Ministério da Saúde, 2007).
A Organização Mundial da Saúde preconiza que uma cobertura de 80% do exame
entre mulheres de 35 a 59 anos poderia produzir efeito significativo nos indicadores de
21
morbidade e mortalidade num período de quatro anos (IARC, 2005). Estudos mostram que
em países desenvolvidos, como Estados Unidos e no Reino Unido, num período que varia de
20 a 40 anos, as estimativas de incidência foram reduzidas em 40%, e os óbitos diminuíram
quase 50%, após sucesso na ampliação do programa de rastreamento do câncer do colo do
útero (Mandelblatt et al, 2002; Peto et al, 2004; Sankaranarayanan et al, 2007). No Brasil,
revisão sistemática recente avaliou as coberturas do exame colpocitológico e mostrou
coberturas variando entre 43 e 90%, com base nas informações resultantes de inquéritos
epidemiológicos, que coletaram dados auto-referidos, relatando realização do exame no
último ano ou nos três anos anteriores ou até mesmo alguma vez na vida (Martins et al, 2005).
Ressalta-se que a comparação entre os resultados dos inquéritos foi dificultada pela
pouca padronização metodológica em relação à amostragem; não se conhece o número de
mulheres examinadas, e sim o número de exames; a qualidade da informação nos estudos
selecionados mostra-se comprometida pela duplicidade, e há dúvidas sobre as respostas e o
entendimento nos inquéritos com dados auto-referidos. Tais estudos apontam ainda para
alguns determinantes para a magnitude do câncer do colo do útero e sua persistência dentre as
principais causas de morte entre as mulheres: o diagnóstico, em geral, tardio (fases mais
avançadas da doença); a dificuldade de garantir tratamento para os casos com exames
alterados. Dados de inquéritos populacionais apontam que cerca de 30% da população
feminina informaram não ter feito exame preventivo nos últimos três anos ou sequer uma vez
na vida. Isto ocorre mais marcadamente em áreas de maior risco (Ministério da Saúde, 2004;
Martins et al, 2005; Ministério da Saúde, 2006). Assim, não se deve esperar que, através
destes inquéritos, pudesse ter-se certeza de que as mulheres que tiveram acesso ao exame
estão sendo seguidas e tratadas adequadamente.
Decorre destes aspectos a relevância dos estudos que têm sido realizados no país para
conhecer mais sobre a distribuição do câncer do colo do útero na população e para ampliar o
alcance das medidas de prevenção secundária e controle desta doença.
1.3 Infecção pelo HPV e câncer do colo do útero
Papilomavírus humano, conhecido como HPV, é a denominação de um grupo de cerca
de 120 vírus identificados até hoje, dos quais cerca de 40 podem infectar o trato genital. Este
vírus apresenta tropismo ainda não esclarecido por células epiteliais de diferenciação, em
distintas áreas (por exemplo, colo do útero, ânus, orofaringe). A via primária de transmissão
da infecção genital do HPV se dá através das relações sexuais com penetração. Fatores de
22
risco para infecção são: início precoce de vida sexual, grande número de parceiros sexuais,
tabagismo, uso de contraceptivos orais (Rotelli-Martins et al, 1998; Vacarella et al, 2006;
Castellsagué et al, 2006; Burchell et al, 2006; Muñoz et al, 2006; Schiffman et al, 2007).
Entre as décadas de 80 e 90 do século XX, as abordagens apresentadas davam conta
de que o HPV era fator de risco para o câncer do colo do útero, e que a relação de risco HPV
– câncer do colo do útero era a mais significativa dentre todos os principais tipos de câncer
(Muñoz et al, 1992; Walboomers et al, 1999). Houve a necessidade de superação e
aprimoramento das técnicas laboratoriais, pois, como as tecnologias inicialmente utilizadas
eram pouco sensíveis e específicas, a causalidade do HPV frente ao câncer do colo do útero
chegou a ser muitas vezes questionada, bem como a idéia de transmissão sexual do
papilomavírus (Franco, 1991). Evidências consolidadas já no século XXI, a partir de estudos
epidemiológicos realizados incorporando técnicas de biologia molecular, comprovaram que o
HPV é causa necessária, mas não suficiente, para a ocorrência do câncer do colo do útero
(Bosch et al, 2002; Muñoz et al, 2003).
O câncer do colo do útero é uma neoplasia que progride após perda da capacidade
celular de regular a transcrição e controlar a proliferação celular, induzida por mutações
genéticas causadas pela infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV). Da infecção
pelo HPV até o carcinoma propriamente dito, a evolução pode durar 15 anos, em média,
podendo regredir em até 100% dos casos. No entanto, cerca de 10% das mulheres apresenta
evolução para lesões pré-cancerosas, que podem evoluir para câncer, se não detectadas e
tratadas (Ministério da Saúde, 2002; Muñoz et al, 2003; Muñoz et al, 2006; Schiffman et al,
2007).
Alguns fatores podem afetar a probabilidade de transmissão do vírus, a
susceptibilidade e o curso da doença, tais como: parceiros circuncidados, higiene íntima, uso
de preservativos, imunossupressão, uso de contraceptivos orais, fumo e dieta pobre em certos
micronutrientes (Vacarella et al, 2006 ; Castellsagué et al, 2006; Burchell et al, 2006; Muñoz
et al, 2006; Schiffman et al, 2007).
1.4 Detecção precoce do câncer do colo do útero
As estratégias diagnósticas de rastreamento e detecção precoce do câncer do colo do
útero adotadas em vários países e no Brasil baseiam-se no exame citológico cervical,
popularmente conhecido como exame preventivo. Atualmente, dois principais métodos para
realização deste exame: a citologia cervical convencional e a citologia em meio líquido
23
(IARC, 2005). Outros métodos baseados em inspeção visual, ainda que em menor escala,
também são empregados, mas geralmente são utilizados onde os investimentos em
rastreamento do câncer do colo do útero amplamente preconizados são tão restritos que torna-
se impossível garantir acesso a eles para as mulheres de estratos sociais desfavorecidos
(Sankaranarayanan et al, 2009; Tsu et al, 2005).
A citologia cervical convencional é também chamada de exame de Papanicolaou, em
alusão ao seu criador, o médico greco-americano George Nicholas Papanicolaou. Seus
estudos foram publicados em 1928 e tiveram maior aceitação a partir de 1943, com o
aperfeiçoamento do procedimento (American Cancer Society, 1973). Neste exame, são
obtidas amostras do epitélio do colo do útero por esfregaço (esfoliação), através do uso
combinado de espátula de Ayre e de escova endocervical ou de escovas de coleta simultânea
(Machado, 2007; IARC, 2005). A amostra precisa ser rapidamente fixada em lâminas e após
visualização e classificação segundo técnicas citológicas, é possível diagnosticar
anormalidades celulares compatíveis com lesões precursoras ou próprias do câncer do colo do
útero. O exame citológico cervical é conhecido ainda como exame colpocitológico,
Papanicolaou e preventivo (Sankaranarayanan et al, 2001; Ministério da Saúde, 2006;
Schiffman et al, 2007).
A citologia cervical em meio líquido surgiu com o aperfeiçoamento das técnicas de
coleta e citologia, na metade da década de 90. De um modo geral, compreende utilização de
um meio líquido para transporte, fixação e preservação celular de amostras de epitélio
coletadas. Tais amostras são obtidas a partir da utilização de uma escova cônica passada sobre
o orifício cervical externo, que permite esfoliar células da exocérvice, da junção
escamocolunar e da endocérvice. A conservação da amostra é útil para posterior análise,
incluindo as do espectro da biologia molecular, e estas podem ser preparadas para
visualização em lâminas ou por citocentrifugação. A apresentação do meio varia, pois estão
disponíveis pelo menos oito técnicas e respectivos meios no mercado internacional. Assim, é
de grande importância para a clínica e para análise dos estudos que este meio esteja descrito, a
fim de propiciar avaliação adequada da amostra (IARC, 2005; Ministério da Saúde, 2006;
Machado, 2007).
Há alguns estudos que comparam o desempenho dos testes utilizados na detecção
precoce das lesões precursoras do câncer do colo do útero (Schiffmann et al, 2000;
Mandelblatt et al, 2002; IARC, 2005; Machado, 2007). Os que falam a favor da citologia
convencional em geral citam a maior acessibilidade aos exames, e sensibilidade e
24
especificidade satisfatórios, reforçando que, quanto maior a adequabilidade da amostra,
melhor serão os resultados de desempenho do exame. Os autores que defendem a citologia em
meio líquido indicam, como vantagens, uma maior representatividade de células do colo do
útero nas lâminas produzidas a partir deste teste de detecção, com menor número de material
celular residual indesejável, e que seria mais sensível à detecção de lesão intra-epitelial de
alto-grau (Kitchener et al, 2006).
1.5 Nomenclatura dos resultados de citologia cervical
A nomenclatura utilizada para denominar os achados citológicos cervicais evoluiu
acompanhando os progressos obtidos com o desenvolvimento das técnicas de citologia,
originalmente propostos por Papanicolaou, em 1941 (Pedrosa, 2003; Machado 2007).
A terminologia inicialmente proposta, desenvolvida por Papanicolaou e Traut
designava as seguintes categorias:
classe I - ausência de células atípicas ou anormais;
classe II - citologia atípica, porém sem evidência de malignidade;
classe III - citologia sugestiva, mas não conclusiva para malignidade;
classe IV - citologia fortemente sugestiva de malignidade;
classe V - citologia conclusiva para malignidade.
Em 1968, um novo sistema classificatório foi proposto por Richart, incorporando
conceitos de descrições histológicas de Reagan de 1953, buscando diminuir a discordância
entre as escalas classificatórias e aumentar a sua correlação, bem como bem como refletir o
avanço no conhecimento sobre a patogênese do câncer do colo do útero (IARC, 2005;
Machado, 2007). Assim, para as alterações citológicas cervicais, as categorias de classificação
seriam denominadas NIC - neoplasia intraepitelial cervical: NIC 1, NIC 2 e NIC 3 de Richart
e corresponderiam, respectivamente, às categorias displasia leve, displasia moderada e
displasia acentuada e carcinoma in situ, denominação atribuída às categorias de classificação
histológica de Reagan, adotada pela Organização Mundial de Saúde. A terminologia de
Richart ainda é utilizada em resultados de exames histológicos e em alguns países, até em
laudos de citologia.
O Sistema Bethesda, proposto em 1988, surgiu a partir de um encontro realizado pelo
Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, a partir da crescente demanda de
padronização internacional e de aumento de interlocução entre pesquisadores e clínicos. A
nova classificação substituiu as categorias neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) 1 e 2 por
25
lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau (LSIL), e a categoria NIC 3 por lesão intra-
epitelial de alto grau (HSIL), tomando por base a similaridade do comportamento evolutivo
para doença invasora dessas lesões, e sua correspondência cito-histológica (National Cancer
Institute Workshop, 1989).
Com a utilização do Sistema Bethesda, iniciou-se a prática de distinguir nos laudos as
alterações celulares benignas e as alterações realmente atípicas. Posteriormente, foram
introduzidas revisões, entre os anos de 1991 e 2001 (National Cancer Institute Workshop,
1991; National Cancer Institute Workshop, 2001). A nomenclatura revisada em 2001
permanece como parâmetro mundialmente aceito para a classificação dos achados dos exames
citológicos cervicais.
O Brasil, a partir de 2006, traduziu a Classificação Bethesda revisada, de 2001 para a
língua portuguesa e adotou esta nomenclatura, atualmente preconizada pelo Ministério da
Saúde. Desta forma, o resultado do exame citológico cervical pode ser classificado como
(Ministério da Saúde, 2006):
citologia normal
alterações celulares benignas:
inflamação sem identificação de agente
metaplasia escamosa imatura
reparação – fase final do processo inflamatório;
atrofia com inflamação
radiação – persistência de neoplasia residual ou recidivante após radioterapia,
nos casos de câncer do colo do útero.
E para os resultados considerados anormais:
alterações celulares pré-malignas
células escamosas atípicas de significado indeterminado
o células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente
não-neoplásicas
o células escamosas atípicas de significado indeterminado, quando não se
pode excluir lesão intra-epitelial de alto grau
células glandulares atípicas de significado indeterminado, tanto para as
possivelmente não-neoplásicas quanto para aquelas em que não se pode afastar
lesão intra-epitelial de alto grau
26
células atípicas de origem indefinida, possivelmente não-neoplásicas e que não
se pode afastar lesão de alto grau
lesão intra-epitelial de baixo grau/LIEBG
lesão intra-epitelial de alto grau/LIEAG
adenocarcinoma in situ/invasor
lesão de alto grau não podendo excluir microinvasão ou carcinoma
epidermóide invasor
É de considerável importância que a padronização adotada seja aplicada
uniformemente, com vistas ao mínimo de erros de classificação, estejam estes relacionados ao
estadiamento das lesões, ou ao status de infecção pelo HPV. A observância à padronização é
preconizada desde as pesquisas iniciais sobre a relação infecção pelo HPV – câncer do colo
do útero (Franco, 1991).
Atualmente, é com base nestes resultados que são recomendadas as condutas para
métodos diagnósticos adicionais de imagem e/ou procedimentos excisórios, com retirada da
zona de transformação. Nos casos mais avançados, recomenda-se acompanhamento em
centros de alta complexidade, onde é avaliada a indicação de procedimentos cirúrgicos mais
complexos e terapia oncológica especializada, como radioterapia e quimioterapia (Wright et
al, 2002; Ministério da Saúde, 2006).
1.6 Detecção e tipagem do HPV
A pesquisa de HPV nas amostras de células cervicais vem sendo introduzida
gradualmente no rastreamento do câncer do colo do útero, com o objetivo de aumentar a
sensibilidade e a eficiência do exame, e maximizar o seu potencial para detecção do risco para
o câncer (Schiffman et al, 2007). Estudo realizado na Índia mostrou que, mesmo que a mulher
seja rastreada apenas uma vez na vida, como ocorre nos países em desenvolvimento num
contexto de baixo investimento no rastreamento, se neste exame houver uma única testagem
para detecção do HPV, esta testagem associa-se a um declínio significativo da incidência e
mortalidade por câncer do colo do útero (Sankaranarayanan et al, 2009).
Já no início da década de 90, alguns epidemiologistas propuseram-se a defender o
emprego das técnicas de biologia molecular, utilizadas inicialmente nos estudos com grupos
restritos, na prática do rastreamento (Franco, 1991). Com o desenvolvimento de técnicas de
biologia molecular, é possível verificar a presença do HPV em amostras obtidas nas coletas
convencional ou em meio líquido.
27
As técnicas de identificação do HPV foram desenvolvidas e encontram-se em
constante processo de aprimoramento, sendo as principais em uso a reação em cadeia de
polimerase e a captura híbrida.
A reação em cadeia de polimerase (PCR, sigla em inglês, amplamente difundida) é um
exame quantitativo, que identifica e tipifica individualmente o tipo de HPV presente, através
da utilização de “primers” (sondas) específicos para os tipos pesquisados. Os conjuntos
(“sets”) de primers mais comuns são: MY09/MY11, MY09/MY11/PGMY, GP5+/GP6+, e
SPF10/LiPA (Cuzick, 1998; Mandelblatt et al, 2002; Cuzick et al, 2006 ; Kitchener, et al
2006).
Por sua vez, a captura híbrida (HC
TM
, Digene, Inc., Gaithersburg, MD) é um exame
qualitativo que não tipifica individualmente o HPV, mas o detecta, apresentando resultados
conforme o grupo de risco para o câncer: alto (HPV-HR ou HPV AR) ou baixo (HPV-LR ou
HPV BR), pois a metodologia empregada no ensaio combina várias sondas para os grupos de
HPV testados. O primeiro teste de captura híbrida utilizado (HC1) detectava os seguintes
HPV de alto risco: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52 e 56. Na segunda geração do exame (HC2),
foram acrescidos no probe combinado os HPV de alto risco 39, 58, 59 e 68 (IARC, 2005).
Embora cerca de 120 tipos de HPV tenham sido identificados até o momento, apenas
cerca de 13 a 18 tipos são considerados de alto risco para o câncer do colo do útero (Trottier e
Franco, 2006). Reunindo os resultados obtidos através dos dois principais métodos de
detecção e tipagem, Muñoz et al (2003) propuseram agrupar os tipos de HPV segundo
classificação de risco da seguinte maneira:
Quadro 1. Classificação epidemiológica dos tipos de HPV
1
Alto risco
Baixo risco
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, 68, 82, 26, 53, 66
70
73
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81,
CP6108
Revisões sistemáticas e meta-análises publicadas em várias regiões do mundo
sumarizam que cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero invasivo (CI) são
atribuídos a infecção pelos tipos de HPV 16 e 18, motivo pelo qual as duas vacinas
1
Fonte: Adaptado de Muñoz et al, 2003
28
atualmente disponíveis para comercialização e uso em populações humanas foram produzidas
para oferecer proteção principalmente contra estes dois HPV de alto risco (Castellsagué et al,
2007; Villa, 2008).
1.7 Periodicidade no rastreamento com citologia cervical
A importância do rastreamento periódico de mulheres assintomáticas e do diagnóstico
precoce de mulheres sintomáticas através do esfregaço cervical remete à história natural da
doença. Após a infecção pelo HPV, a lesão pré-invasiva apresenta potencial para reversão,
sendo curável em até 100% dos casos. Ao persistir, ocorrem lesões intra-epiteliais de baixo
(LIEBG) e alto grau (LIEAG) que, em geral, evoluem para carcinoma invasor (CI) num
intervalo que varia entre 12 e 38 meses para as LIEAG e 58 meses para LIEBG, em média
(Ponten et al, 1995).
Em países desenvolvidos, estima-se que a sobrevida após o diagnóstico de câncer do
colo do útero seja cerca de 10% maior que em países em desenvolvimento (Sankaranarayanan
et al, 2001), em geral em função de baixa detecção do câncer cervical, em razão de limitação
de acesso à consulta médica, fator essencial para realização do exame (Novaes et al, 2006).
Com base nestas observações e estimativas, o Ministério da Saúde recomenda que
mulheres entre 25 e 59 anos sejam submetidas a exame colpocitológico com periodicidade
anual; após dois exames anuais normais consecutivos, a periodicidade indicada no exame
passa para três anos (Cuzick et al, 2006; Kitchener et al, 2006). Pode-se afirmar seguramente
que o planejamento das ações técnicas de controle e intervenção sobre a doença, norteado
pelas diretrizes de saúde pública com base no raciocínio epidemiológico e nas relações de
custo-efetividade, apresenta uma forte relação de dependência com o desempenho do
programa de rastreamento com exame citológico cervical periódico (Pinho e França-Júnior,
2003).
1.8 Estudos sobre a prevalência do HPV
Ao longo das últimas décadas, as ações de prevenção e controle do câncer do colo do
útero recomendadas e desenvolvidas têm se baseado no conhecimento sobre a história natural
da doença e sua epidemiologia, obtido através de estudos de desenhos variados.
Estudos realizados ainda na década de 80 demonstraram associação estatística
significativa entre os achados citopatológicos e histológicos e tipos de HPV-DNA (Durst et
al, 83, Lorincz et al, 87; Villa et al, 89). De um modo geral, as investigações publicadas
29
buscavam compreender a associação entre comportamento sexual das mulheres e o risco para
a infecção pelo HPV, já apontando para a assunção que toda mulher infectada pelo HPV
encontrar-se-ia sob alto risco para desenvolver câncer do colo do útero (Syrjänen et al, 1984).
Em 1991, Franco destacava a necessidade de classificação correta da infecção pelo HPV nos
estudos, visando mínima introdução de vieses que poderiam falar contra a evidência que o
HPV é transmitido sexualmente (Franco, 1991). Muñoz, em estudo de 1992 realizado na
Colômbia e Espanha, estabeleceu, com bases moleculares, a causalidade do vírus HPV na
oncogênese no colo do útero (Muñoz et al, 1992; Muñoz et al, 2003). Eluf-Neto apontou a
relação causal entre a prevalência do HPV nos tipos 16, 18, 33 e 31 e o câncer do colo do
útero, num estudo de base hospitalar em São Paulo, essencial para a história da pesquisa do
HPV no país. (Eluf-Neto, 1994) Em 1999, Walboomers publicou seus resultados, ratificando
achados citopatológicos ao correlacioná-los com achados sorológicos, reafirmando a infecção
pelo HPV como responsável pela maior fração atribuída a um agente microbiológico para um
câncer de grande magnitude como o do colo do útero, num estudo que reuniu mulheres de
várias regiões do mundo (Walboomers et al, 1999). A seguir, Bosch publicou artigo em que
destacou uma associação causal entre o câncer, considerando os estudos publicados e
utilizando-se das assunções do modelo da causalidade de MacMahon e Pugh, para comprovar
a relação infecção pelo HPV- câncer do colo do útero (Bosch et al, 2002).
Dados obtidos de estudos de prevalência constituem-se ferramentas fundamentais para
o estabelecimento da vigilância, determinando a freqüência e distribuição da infecção por
HPV e seus principais tipos. Os resultados obtidos foram incorporados às discussões recentes,
especialmente aquelas relacionadas às medidas de prevenção e às estratégias de rastreamento.
A partir da aplicação destes dados à clínica, foi possível estabelecer a determinação dos tipos
de alto risco mais freqüentemente associados à neoplasia, o que possibilitou verificar quais
tipos de HPV são prioritários para detecção nos testes laboratoriais.
Em síntese, Muñoz et al (2006) ratificaram que estudos de diferentes delineamentos
metodológicos contribuíram para obtenção da evidência epidemiológica da relação causal
entre o HPV e o câncer do colo do útero. Desde a identificação do papilomavírus humano
como causa necessária ao desenvolvimento do câncer do colo do útero, estudos
epidemiológicos continuam sendo realizados para descrever a freqüência de tipos de HPV
presentes, sua correlação com a citologia cervical das mulheres estudadas, características
comportamentais e sócio-demográficas associadas à infecção, grupos mais acometidos, e
30
outras informações relacionadas à infecção pelo HPV e ao câncer do colo do útero, relevantes
para o planejamento das ações voltadas para a saúde da mulher.
Dentre os principais aproveitamentos destes dados, a determinação dos tipos de alto
risco mais freqüentemente associados à neoplasia estimulou o desenvolvimento de vacinas
contra o HPV (WHO, 2007). De um modo geral, estudos realizados há cerca de dez anos,
ainda sem estabelecer uma relação causal entre HPV e câncer do colo do útero, já apontavam
que a vacina poderia ser uma ferramenta promissora na sua prevenção (Walboomers et al,
1999; Dunne et al, 2007; Bao et al, 2008).
No entanto, a vacina não é considerada alternativa ao rastreamento das lesões
precursoras do câncer do colo do útero, e sua incorporação aos programas públicos de saúde
esbarra em vários argumentos, dentre os quais destacam-se: o curto período de seguimento
dos estudos de coorte que monitoram os efeitos e a efetividade, quando usada em larga escala,
incluindo mulheres que já tiveram iniciação sexual; o elevado custo e a duração do efeito
protetor da vacina (Lippman et al, 2007; CDC, 2007; Eluf-Neto, 2008; Azevedo e Silva,
2008; Novaes, 2008).
Além disto, alguns aspectos devem ser considerados, como a necessidade de
implementação do rastreamento das lesões pré-malignas como prioridade nas ações de saúde
da mulher. E deve-se enfatizar que, adotando-se a vacinação para meninas das faixas etárias
indicadas, o rastreamento continuará a ser necessário para detectar as lesões precursoras do
câncer do colo do útero, causadas por outros tipos de HPV oncogênicos não incluídos nas
vacinas atualmente disponíveis (Villa, 2008). Outras razões para sustentar-se a manutenção do
rastreamento das lesões pré-malignas como prioridade nas ações de saúde da mulher, em
detrimento da vacinação contra o HPV, são: esperada redução dos investimentos em
rastreamento, diminuindo ainda mais a cobertura pouco extensa do exame citopatológico; não
contemplação das mulheres em idade de maior risco (40-45 anos e mais) para desenvolver o
câncer do colo do útero, devido à faixa etária de vacinação abranger mulheres de 9 a 26 anos,
até o momento; e questionamentos acerca da duração do efeito protetor da vacina, se
utilizadas comparações com o desempenho de vacinas análogas (CDC, 2007; Eluf-Neto,
2008).
O conhecimento sobre a epidemiologia da infecção pelo HPV é um passo essencial no
sentido de definir o papel do binômio vacinação-rastreamento se dará em cada cenário
(Goldie, et al 2004). Além disso, presume-se que os estudos de prevalência serão úteis para
melhor compreensão da distribuição sobre quais tipos de HPV poderiam substituir os nichos
31
ecológicos abertos após uma possível interrupção da infecção pelos tipos de cuja transmissão
seria eliminada pelas vacinas introduzidas (Weller e Stanberry, 2007; Clifford, et al, 2003).
Certamente, as possibilidades da utilização da vacina contra o HPV na prática clínica,
bem como a incorporação do conhecimento sobre a prevalência do HPV aplicado às diretrizes
das políticas de saúde da mulher, têm impulsionado a pesquisa sobre este tema. (National
Board of Health, Danish Centre for Health Technology Assessment, 2007) Estimativas
regionais e mundiais têm sido obtidas através de estudos multicêntricos, inquéritos de
prevalência e meta-análises (Clifford et al, 2005). Os resultados destes estudos vêm
apresentando a prevalência global e estratificada segundo os objetivos de cada programa de
investigação, permitindo a construção de um panorama dinâmico e fornecendo subsídios
adicionais para tomada de decisões. Em geral, propõem-se questionamentos quanto à validade
das ações recomendadas e apontam-se novas prioridades para a vigilância epidemiológica do
HPV e para futuras pesquisas (Clifford et al, 2003; Revzina e Diclemente, 2005; Clifford et
al, 2005; de Sanjosé et al, 2007; Smith et al, 2007; Weller e Stanberry, 2007 ; Bao et al,
2008).
Meta-análise recentemente publicada reuniu dados de mulheres de todos os
continentes, mostrando que a prevalência estimada é de 10,0% entre as mulheres com
resultados de citologia normal, 71,6% para as mulheres com LSIL, 84,9% para as mulheres
com HSIL e 87,2% para as mulheres com câncer do colo do útero (Castellsagué et al, 2007).
Neste mesmo estudo, o HPV 16, tipo de alto risco para o câncer do colo do útero, é o mais
frequente em mulheres com qualquer resultado de citologia, inclusive entre as mulheres com
citologia normal.
Nos Estados Unidos, revisão sistemática realizada com 22 estudos que incluíram
mulheres predominantemente adolescentes, apresentou uma prevalência geral que variou de
14 a 90% (Revzina e DiClemente, 2005).
Uma avaliação transversal da prevalência de HPV com dados de 13 países realizada
por Clifford et al (2005) estimou que 6,6% das mulheres entre 15 e 74 anos com resultados de
citologia normais tinham HPV, com uma variação de 1,4% até 25,6% entre as regiões do
mundo.
Os resultados de meta-análise que incluiu relatos de 78 estudos publicados entre 1978
e 2005 que puderam separar mulheres com citologia normal mostraram prevalência global de
HPV de 10,4% (IC 95%, 10,2 a 10,7%) (de Sanjosé et al, 2007). Uma outra meta-análise
32
realizada com dados de 79 estudos asiáticos mostrou que a prevalência global entre mulheres
com todos os resultados de citologia/histologia foi de 14,4% a 15,9% (Bao et al, 2008).
Este estudo se insere nesta perspectiva de ampliação e sistematização do
conhecimento sobre o HPV, com a intenção de agregar-se ao conjunto de revisões já
realizadas sobre o tema, e que trouxeram suas contribuições.
33
2. Justificativa
Em nosso país, os estudos de prevalência de infecção pelo HPV publicados, em sua
maioria, analisam dados de mulheres que procuraram serviços de saúde para rastreamento ou
para tratamento. Muitos destes apresentam dados exclusivamente de mulheres sintomáticas,
com resultados de exame citopatológico alterado ou mesmo com lesões no colo do útero. Por
outro lado, os métodos de detecção do HPV e nomenclatura utilizada para os resultados
obtidos vêm se aprimorando ao longo do tempo, o que pode influenciar a avaliação da
exposição ao HPV e o diagnóstico citopatológico. Além disso, os achados não se encontram
analisados de forma conjunta, dificultando a compreensão da distribuição desta infecção a
partir do que existe disponível na literatura especializada.
A falta de dados sistematizados sobre a magnitude deste problema impõe limitações
para o planejamento das ações de vigilância e controle. A realização desta revisão sistemática
visa contribuir com a sistematização do conhecimento sobre a distribuição do HPV produzido
por estudos brasileiros. A análise crítica dos estudos publicados no país que permitem estimar
a prevalência da infecção do HPV pode oferecer um quadro que sintetize os estado do
conhecimento científico sobre o tema e desta forma contribuir com o conhecimento
epidemiológico necessário para o fortalecimento e redirecionamento das políticas voltadas
para o controle do câncer do colo do útero. Nesta análise foram valorizados estudos que
contemplaram mulheres com resultados normais para citologia, entendendo que desta forma
haveria maior aproximação do que deve ser a prevalência da exposição comunitária ao HPV.
34
3. Objetivos
3.1 Objetivo geral
O objetivo deste estudo é realizar uma revisão sistemática dos estudos originais de
prevalência do HPV em mulheres brasileiras.
3.2 Objetivos específicos
Descrever a infecção pelo HPV no país, analisando as mudanças observadas nas
estimativas em função da melhoria das técnicas diagnósticas no período estudado.
Apresentar uma análise sumarizando a distribuição das prevalências do HPV no país e
identificar áreas de estudo onde são necessárias novas investigações.
35
4. Material e métodos
4.1 Conhecimento prévio – consulta aos portais de dados
Foi realizada consulta inicial ao sistema MEDLINE, através do portal de dados
PUBMED, e ainda à base LILACS e às coleções SciELO e BIBLIOTECA COCHRANE,
através do portal BVS, durante cerca de um ano a partir de janeiro de 2008. Foram utilizadas
as palavras-chave: “prevalence”, “human papillomavirus”, ”Brazil” e seus equivalentes na
língua portuguesa. Não foi definido limite de período, sendo evidenciados estudos desde 1982
até 2009. Nenhuma revisão sistemática ou meta-análise dos estudos de prevalência de
infecção pelo HPV em mulheres brasileiras foi identificada neste período.
4.2 Estratégia de busca
As fontes de estudos com dados de prevalência foram as publicações listadas nos
portal de dados eletrônicos PUBMED, consultado através do sistema MEDLINE, e no portal
BVS, que teve consultadas a base LILACS e as coleções BIBLIOTECA COCHRANE e
SciELO. Não houve delimitação por período. As buscas foram realizadas de maneira
independente por dois revisores (ARGA, GAS), utilizando termos de busca pré-determinados
para os portais de dados consultados. O portal de dados EMBASE não foi consultado,
considerando os resultados de Sampson et al (2003), que verificaram que o portal oferece
pouca contribuição às revisões sistemáticas, de cerca de apenas 10%, e a assunção de pequena
probabilidade para identificação de estudos sobre mulheres brasileiras em países do leste
europeu.
A estratégia de busca foi definida após utilização dos recursos disponibilizados pelo
portal PUBMED que mais atenderam aos objetivos desta revisão. Na busca com termos
MeSH indexados para o tema (human papillomavirus type 6 – substituindo por 11/16/18 –
AND HPV 6 – substituindo por 11/16/18 – AND prevalence OR epidemiology – também
assinalado como subheading – AND Brazil), ocorrida em junho de 2008, 229 itens foram
apontados, com alta sensibilidade e pouca especificidade.
Na utilização dos filtros metodológicos, o filtro “clinical queries - etiology” foi
identificado como aquele com maior semelhança com o propósito do estudo. Descrito como
((human papillomavirus [Title/Abstract] OR HPV [Title/Abstract] AND prevalence [MeSH
Terms] OR epidemiology [MeSH Terms] OR epidemiology [Subheading] AND Brazil
[Title/Abstract] or Brazil [MeSH terms])), resultou em 28.144 itens. Assim como a utilização
36
dos termos MeSH indexados, o filtro metodológico foi muito sensível e pouco específico.
Para ilustrar esta baixa especificidade, foi tomado por referência o estudo com título
“Prevalence of genital HPV infection among women screened for cervical cancer” no título e
com o termo “Brazil” no resumo, de Rama et al (2008), que não foi evidenciado nestas buscas
iniciais; isto assegurou que a opção mais adequada para garantir sensibilidade da busca seria a
estratégia de busca livre, utilizando os seguintes termos:
Relacionados à infecção:
1. “human papillomavirus”
Relacionados ao desenho original:
2. “prevalence”
Relacionados à localização:
3. “Brazil”
Para aumentar a especificidade, foram considerados os critérios de exclusão e
utilizados numeradores boleanos: “NOT HIV” e “NOT pregnant”. A busca na base de dados
MEDLINE foi finalizada em 06 de abril de 2009.
Na consulta ao portal de publicações BVS foram utilizados os mesmos termos em
busca livre, sendo identificados 81 itens no MEDLINE. Entre estes artigos, houve
na base LILACS – 16 itens;
na coleção Biblioteca Cochrane – 4 itens (04 protocolos, nenhuma revisão completa,
01 revisão em andamento para papilomatose respiratória)
na coleção SciELO – 17 itens.
Houve concordância dentre os textos encontrados no portal BVS e aqueles captados no
portal MEDLINE. No entanto, como a busca na BVS não permitiu exclusão, verificou-se
artigos que relatavam resultados em mulheres grávidas e/ou imunodeprimidas, atendendo ao
critério de exclusão. Notou-se que nenhum outro artigo identificado na busca no PUBMED
foi identificado na busca na BVS.
4.3 Processo de seleção de artigos
Todas as referências selecionadas na busca foram avaliadas inicialmente com base
apenas nos títulos e resumos das publicações listadas e ordenadas por data de publicação
decrescente. Foram selecionados para este estudo os artigos publicados que relatam os
resultados de estudos originais desenvolvidos no Brasil que analisaram a freqüência da
infecção pelo HPV e/ou sua distribuição dos tipos deste vírus, e que atenderam aos seguintes
37
critérios de inclusão: ter sido realizado com mulheres brasileiras; apresentaram resultados de
exame citológico cervical, método de detecção do HPV nas amostras, prevalência geral de
HPV nas mulheres com resultado de citologia cervical e prevalência por tipo de HPV nestas
mulheres.
Foram excluídos os estudos: referentes às mulheres segundo resultado de citologia
cervical exclusivamente anormal; imunodeprimidas, histerectomizadas ou que sofreram
processos excisórios de todo o útero ou parte dele que incluiu o colo; aqueles que se referem
apenas a achados de lâminas, sem referência à população de mulheres estudadas.
Na fase posterior, que considerou a leitura completa dos artigos, foram identificadas
outras referências bibliográficas de estudos sobre o HPV (referências secundárias), cujos
títulos sugeriam tratar-se de estudos que poderiam conter dados de prevalência. Estes estudos
foram acrescidos aos demais selecionados nesta fase.
Com base nos critérios propostos, as publicações foram submetidas ao processo de
extração dos dados e avaliação da qualidade, por dois revisores (ARGA, VRG), de modo
independente. Durante esta fase, critérios de exclusão não observados nas etapas anteriores
foram identificados, e em atenção a estes critérios, alguns estudos foram excluídos.
Ao localizar duas ou mais publicações com dados oriundos do mesmo estudo, houve
opção por incluir o artigo a partir de critérios dispostos hierarquicamente, permanecendo o
estudo com maior amostra, maior período de abrangência, mais recente ou com maior
completude de dados de acordo com os objetivos do estudo, nesta seqüência.
O resultado final da busca, composta dos itens da base de dados MEDLINE e
referências secundárias, foi armazenado para consultas com utilização do aplicativo JabRef
Reference Manager (Oren Patashnik e Leslie Lamport, 2003), versão 2.5, gerenciador de
referências bibliográficas de livre acesso e aquisição gratuita.
4.4 Extração de dados
As publicações selecionadas tiveram seus componentes de interesse descritos,
extraídos em formulários armazenados eletronicamente a partir do instrumento elaborado para
extração (Anexo 1). Deste instrumento, constam questões que contemplaram a especificidade
dos dados pesquisados, compatíveis com os critérios de inclusão, assim registrados: local de
realização, desenho, tamanho da amostra de mulheres, estratégia de captação das mulheres
para o estudo, método utilizado para coleta da amostra cervical, meio para conservação da
amostra cervical, nomenclatura utilizada nos laudos de exame citopatológico cervical, método
38
de identificação do HPV, tipos de HPV testados, faixa etária, prevalência global do HPV nas
mulheres estudadas, freqüência de mulheres com citologia normal e alterada, prevalência do
HPV em mulheres com citologia normal e alterada, tipos de HPV encontrados, prevalência de
HPV por tipos em mulheres com citologia normal e alterada. Para as mulheres com citologia
normal, foi extraída, quando disponível, prevalência global e por tipo de HPV, neste grupo.
Após a etapa de extração de dados com o instrumento citado, utilizado pelos revisores
de maneira independente, as discordâncias foram discutidas em conjunto e solucionadas
(Sanderson et al, 2007). Ainda nesta fase, houve exclusão de artigos da análise final, devido à
inacessibilidade ao seu conteúdo, duplicidade ou inobservância aos critérios de inclusão,
quando esta não foi possível de ser verificada na fase anterior (leitura de título e resumo). Para
sete artigos selecionados, que se encontravam com dados incompletos segundo os objetivos
do estudo, houve contato com os autores, e obtidas respostas para três destes.
4.5 Avaliação de qualidade das publicações
Na avaliação da qualidade de artigos que apresentam dados de prevalência, devem
basicamente constar questões sobre amostragem, mensuração e análise do estudo (Boyle,
1998). Neste estudo, os artigos incluídos foram avaliados de forma independente por dois
revisores, utilizando instrumento de avaliação composto de 24 itens (Anexo 2), adaptado dos
22 critérios originalmente propostos pelo STROBE – Strenghtening the Reporting of
Observational Studies in Epidemiology Statement (von Elm et al, 2007). A avaliação da
qualidade dos artigos constitui ferramenta para verificar qual a sua contribuição para a
elaboração de um painel e para orientar recomendações para que futuros estudos possam
potencializar esta contribuição (Kitchenham, 2004).
Para cada questão, os revisores atribuíram uma pontuação “zero”, se a resposta ao item
questionado foi “não”, e pontuação “um”, se a resposta foi “sim”. A pontuação máxima para
os artigos que informaram método de identificação do HPV como captura híbrida foi 23, e
para aqueles que informaram método de identificação do HPV como sendo reação em cadeia
de polimerase foi 24, devido à aplicabilidade do item 12 apenas aos artigos com esta
característica. Os itens 1 a 13 e 20 a 24 encontram-se relacionados à avaliação da qualidade
do estudo propriamente dita, objetivando analisar a contribuição do estudo em sua
observância aos princípios da investigação epidemiológica. Por sua vez, os itens 14 a 19 do
instrumento encontram-se relacionados com a contribuição dos artigos quanto à
disponibilidade de dados para extração.
39
A concordância entre os resultados foi avaliada utilizando-se o coeficiente de
correlação intra-classe, seguindo a escala proposta por Shrout (1998) para medir concordância
para métodos diferentes de avaliação. Após revisão do conjunto foi identificado o percentual
de artigos que atenderam de forma satisfatória (CCI≤0.80) ou razoável (CCI≥0.60) aos
objetivos do estudo.
4.6 Análise dos dados
A análise dos dados seguiu uma sistematização aplicada à hierarquização das
informações obtidas, partindo da perspectiva de contribuição de um painel de prevalências
globais e posteriormente em direção a um painel de prevalências relacionadas aos resultados
de citologia. A apresentação utilizada foi tabelas de freqüência com descrição das
características gerais de identificação dos artigos e tabelas com descrição dos resultados em
conformidade com os objetivos deste estudo. Foram apresentadas as prevalências gerais e as
prevalências por resultado de exame de citologia. Em seguida, foram descritas as prevalências
segundo método de identificação do HPV, e quando pertinente, os dados referentes aos tipos
específicos de HPV. A síntese dos estudos está colocada em tabelas em separado, segundo
método de identificação do HPV, contemplando dados que permitam entender o local de
realização, tamanho da população estudada e a prevalência de HPV entre mulheres com
citologia normal. Por aproximação e analogia à fase inicial das meta-análises, que prevê a
realização de revisão sistemática na literatura, a descrição dos resultados e da análise buscou
compreender as recomendações do MOOSE - Meta-analysis of Observational Studies in
Epidemiology Group (Stroup et al, 2000).
40
5. Artigo
5.1 Artigo – Resultados
5.1.1 Folha de rosto
Prevalência de infecção do colo do útero pelo HPV no Brasil: revisão sistemática
(Prevalence of cervical HPV infection in Brazil: systematic review)
Ayres, Andréia Rodrigues Gonçalves
I
, Azevedo e Silva, Gulnar
II
I
Mestranda, Departamento de Epidemiologia, Programa de Pós-Graduação em Saúde
Coletiva, Instituto de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Janeiro
II
Departamento de Epidemiologia, Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Instituto
de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Endereço para correspondência: Instituto de Medicina Social – UERJ
Rua São Francisco Xavier, 524, pavilhão João Lyra Filho, 7º andar, blocos D e E – sala 7.022,
Maracanã, Rio de Janeiro CEP 20550-900.
e-mail: [email protected]
Baseado na dissertação apresentada por Andréia Rodrigues Gonçalves Ayres como requisito
parcial para obtenção do título de Mestre, ao Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva,
do Instituto de Medicina Social da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, em 2009. Área
de concentração: Epidemiologia. Orientador: Profª. Drª. Gulnar Azevedo e Silva.
41
5.1.2 Resumo
Introdução: O câncer do colo do útero causa por 7% dos óbitos por câncer entre mulheres
brasileiras, com incidência estimada de 20/100 mil. Evidências comprovam que o
papilomavírus humano (HPV) é necessário para sua ocorrência. Ações de prevenção e
controle se baseiam no conhecimento da epidemiologia da doença. Estudos realizados no
Brasil sobre a prevalência da infecção por HPV disponíveis na literatura têm características
variadas; não foram analisados em conjunto e de modo sistematizado. Objetivo: Realizar uma
revisão sistemática dos artigos sobre prevalência do HPV em mulheres brasileiras. Métodos:
Foram selecionados todos os artigos após busca nas bases de dados Medline e BVS, tomando-
se como termos “human papillomavirus”,“HPV”, “prevalence” e “Brazil”. Resultados: Entre
1989 e 2008 foram selecionados 155 artigos. Após leitura de título e resumo, 82 artigos foram
incluídos, submetidos à leitura integral dos textos, sendo enfim selecionados 14 artigos, os
quais representaram estudos de quatro regiões brasileiras (Sudeste – 43,0%, Sul – 21,4%,
Nordeste –21,4% e Norte – 7,1%). Em sua maioria (64,5%), trata-se de artigos que relatam
estudos transversais. Quanto ao método de identificação do HPV, em oito (57,1%) artigos há
relato do emprego de PCR para tipagem do HPV e em sete (50,0%) artigos houve emprego de
HC para detecção do HPV. As populações variaram de 49 a 2329 mulheres. A prevalência
geral de infecção do colo do útero pelo HPV variou entre 13,7 e 54,3%, e para as mulheres
com citologia normal, variou entre 10 e 24,5%. Conclusão: os estudos selecionados
permitiram criar um panorama das prevalências e da distribuição da infecção pelo HPV em
mulheres com citologia cervical normal e assim contribuir para a compreensão da distribuição
da infecção pelo HPV no país, auxiliando na orientação de outros estudos bem como de
políticas voltadas para a saúde da mulher e prevenção do câncer do colo do útero.
Descritores: Prevalência. Infecções por papillomavirus. Exame colpocitológico. Revisão.
Brasil.
42
5.1.3 Introdução
O câncer do colo do útero é sexto tipo de câncer mais freqüente na população em geral
e o segundo tipo de câncer mais comum entre mulheres.
43,70
Todo o ano estima-se que surjam
20 mil casos novos de câncer de colo de útero, com uma taxa de incidência estimada em
20/100 mil.
37
As taxas de mortalidade encontram-se estáveis, com redução significativa nas
tendências de mortalidade para as capitais.
64,22
Evidências de estudos epidemiológicos
realizados incorporando técnicas de biologia molecular comprovaram que a infecção pelo
papilomavirus humano (HPV) é causa necessária, mas não suficiente, para a ocorrência do
câncer do colo do útero.
5,39
Um aumento na exposição aos fatores de risco para infecção pelo
HPV tem sido a explicação mais apontada para a situação do câncer do colo do útero.
38
Em nosso país, os estudos de prevalência de infecção pelo HPV publicados, em sua
maioria, analisam dados de mulheres que procuraram serviços de saúde para rastreamento ou
para tratamento. Muitos destes apresentam dados exclusivamente de mulheres sintomáticas,
com resultados de exame citopatológico alterado ou mesmo com lesões no colo do útero. Por
outro lado, os métodos de detecção do HPV e nomenclatura utilizada para os resultados
obtidos vêm se aprimorando ao longo do tempo, o que pode influenciar a avaliação da
exposição ao HPV e o diagnóstico citopatológico. Além disso, os achados não se encontram
analisados de forma conjunta, dificultando a compreensão da distribuição desta infecção a
partir do que existe disponível na literatura especializada.
A falta de dados sistematizados sobre a magnitude deste problema impõe limitações
para o planejamento das ações de vigilância e controle. A realização desta revisão sistemática
visa contribuir com a sistematização do conhecimento sobre a distribuição do HPV produzido
por estudos brasileiros. A análise crítica dos estudos publicados no país que permitem estimar
a prevalência da infecção do HPV pode oferecer um quadro que sintetize os estado do
conhecimento científico sobre o tema e desta forma contribuir com o conhecimento
epidemiológico necessário para o fortalecimento e redirecionamento das políticas voltadas
para o controle do câncer do colo do útero. O objetivo deste estudo é realizar uma revisão
sistemática dos estudos originais de prevalência do HPV em mulheres brasileiras. Nesta
análise foram valorizados estudos que contemplaram mulheres com resultados normais para
citologia, entendendo que desta forma haveria maior aproximação do que deve ser a
prevalência da exposição comunitária ao HPV.
43
5.1.4 Métodos
As fontes de estudos foram as publicações listadas no portal de dados eletrônicos
PUBMED, consultado através do sistema MEDLINE, e no portal BVS, que teve consultadas a
base LILACS e as coleções BIBLIOTECA COCHRANE e SciELO. Não houve delimitação
por período. As buscas foram realizadas de maneira independente por dois revisores.
A estratégia de busca livre foi definida após utilização dos recursos do portal
PUBMED que mais atenderam aos objetivos desta revisão, optando-se pelos seguintes
termos: “human papillomavirus”, “prevalence” e “Brazil”, e para aumentar a especificidade,
foram utilizados os numeradores boleanos: “NOT HIV” e “NOT pregnant”. A busca foi
finalizada em 06 de abril de 2009. Nenhum outro artigo identificado na busca no PUBMED
foi identificado na busca na BVS.
Todas as referências selecionadas na busca foram avaliadas inicialmente com base
apenas nos títulos e resumos das publicações listadas e ordenadas por data de publicação.
Foram selecionados os artigos publicados que atenderam aos seguintes critérios de inclusão:
ter sido realizado com mulheres brasileiras; apresentar resultados de exame citológico
cervical, método de detecção do HPV, prevalência geral de HPV nas mulheres com resultado
de citologia cervical e prevalência por tipo de HPV nestas mulheres.
Foram excluídos os estudos: referentes às mulheres segundo resultado de citologia
cervical exclusivamente anormal; imunodeprimidas, histerectomizadas ou que sofreram
processos excisórios de todo o útero ou parte dele que incluiu o colo; aqueles que se referem
apenas a achados de lâminas, sem referência à população de mulheres estudadas.
Na fase posterior, que considerou a leitura completa dos artigos, foram identificadas
outras referências bibliográficas de estudos sobre o HPV, as quais foram acrescidas.
As publicações foram submetidas ao processo de extração dos dados e avaliação da
qualidade, por dois revisores, de modo independente. Durante esta fase, critérios de exclusão
não observados nas etapas anteriores foram identificados, e mais estudos foram excluídos.
Ao localizar duas ou mais publicações com dados oriundos do mesmo estudo, optou-
se por incluir o artigo a partir de critérios dispostos hierarquicamente, permanecendo o estudo
com maior amostra, maior período de abrangência, mais recente ou com maior completude de
dados. O resultado final da busca foi armazenado para consultas com o aplicativo JabRef
Reference Manager (Oren Patashnik e Leslie Lamport, 2003), versão 2.5, de livre acesso.
44
As publicações selecionadas tiveram seus componentes de interesse descritos,
extraídos em formulários armazenados eletronicamente a partir do instrumento elaborado para
tal fim. Para alguns artigos selecionados, houve contato com os autores, e obtidas respostas
para três destes.
Na avaliação da qualidade foi utilizado instrumento de avaliação composto de 24
itens, adaptado dos 22 critérios originalmente propostos pelo STROBE – Strenghtening the
Reporting of Observational Studies in Epidemiology Statement.
68
A avaliação da qualidade
constituiu ferramenta para verificar qual a contribuição dos artigos para a elaboração de um
painel e para orientar recomendações para que futuros estudos possam potencializar esta
contribuição.
30
Para cada questão, os revisores atribuíram uma pontuação “zero”, se a resposta ao item
questionado foi “não”, e pontuação “um”, se a resposta foi “sim”. A pontuação máxima para
os artigos que informaram método de identificação do HPV como captura híbrida foi 23, e
para aqueles que informaram método de identificação do HPV como sendo reação em cadeia
de polimerase foi 24, devido à aplicabilidade do item 12 apenas aos artigos com esta
característica. Os itens 1 a 13 e 20 a 24 encontram-se relacionados à avaliação da qualidade
do estudo propriamente dita, objetivando analisar a contribuição do estudo em sua
observância aos princípios da investigação epidemiológica. Por sua vez, os itens 14 a 19 do
instrumento encontram-se relacionados com a contribuição dos artigos quanto à
disponibilidade de dados para extração. A concordância entre os resultados foi avaliada
utilizando-se o coeficiente de correlação intra-classe, seguindo a escala proposta por Shrout
(1998).
62
A análise dos dados seguiu uma sistematização aplicada à hierarquização das
informações obtidas, partindo da perspectiva de contribuição de um painel de prevalências
globais e posteriormente em direção a um painel de prevalências relacionadas aos resultados
de citologia. A síntese dos estudos está colocada em tabelas em separado, segundo método de
identificação do HPV, contemplando dados que permitam entender o local de realização,
tamanho da população estudada e a prevalência de HPV entre mulheres com citologia normal.
45
5.1.5 Resultados
Através da busca bibliográfica inicialmente foram identificados 155 itens (Figura 1),
sendo 133 itens provenientes da busca no portal PUBMED/MEDLINE (Figura 2) e 22 itens
de referências secundárias (Figura 3), citadas em artigos indexados no MEDLINE.
De acordo com os critérios de inclusão e exclusão, 14 artigos foram selecionados. Um
artigo não tinha resumo disponível, três textos completos não se encontravam disponíveis, 72
artigos foram excluídos após leitura de título e resumo, e 65 artigos foram excluídos após
leitura do texto completo.
Os artigos foram excluídos em decorrência dos seguintes motivos apontados:
referência à infecção pelo HPV em outras localizações anatômicas (14,2%), mulheres
captadas por apresentarem unicamente resultados de citologia anormal (13,0%), estudos de
variação genética ou molecular do HPV DNA (11,6%), estudos sem realização de citologia
cervical (9,7%), amostra composta de indivíduos do sexo masculino (9,0%), duplicidade de
amostra em um grupo de artigos (8,4%) e dados agregados sem possibilidade de estratificação
(6,4%). Para os demais artigos (28,4%), houve exclusão em decorrência dos seguintes
motivos: ausência de dados sobre infecção pelo HPV, caráter histórico, ausência de dados
brasileiros, referência a marcadores sorológicos da infecção pelo HPV, estudos de
características comportamentais, dados de mortalidade, testes diagnósticos, modelagem,
dados de prevalência do HPV indisponíveis, textos completos/resumo indisponíveis.
Na Tabela 1, é apresentada a distribuição temporal dos artigos incluídos na revisão,
que mostra que 21,4% foram escritos entre os anos de 1989 e 1995;
67,18,20
os demais (78,6%)
foram publicados a partir do ano 2000.
4,6,7,23,26,31,34,35,46,48,65
A distribuição segundo periódico
de publicação se dá com a mesma freqüência, sendo 21,4% dos artigos publicados em
periódicos de língua portuguesa, e 78,6% publicados em periódicos de língua inglesa.
Embora na busca inicial às bases de dados tenham sido identificados artigos com
dados das cinco grandes regiões brasileiras, a seleção final contemplou estudos de quatro
regiões (Sudeste, Sul, Nordeste e Norte). A distribuição espacial dos artigos segundo local de
realização evidencia que os estados da região Sudeste concentram a maior parte dos artigos
(43,0%). A seguir, vem as regiões Sul e Nordeste, com 21,4% cada, e a região Norte, com um
estudo. Há ainda, um artigo que contém dados de estudo realizados em duas regiões, Sudeste
e Nordeste.
46
Quanto ao desenho do estudo nos artigo publicados, em 64,5% foi transversal, em
14,2% foi coorte, em 14,2% foi caso-controle e um estudo foi de caráter experimental,
propondo uma intervenção. 28,6% dos artigos contribuíram para obtenção de dados de
prevalência do HPV em mulheres com qualquer resultado de citologia, e 71,4% informaram
dados de prevalência em mulheres segundo resultado de citologia, incluindo mulheres com
citologia normal.
A população de estudo variou de 49 a 2329
mulheres
6,67
, sendo 57,4% dos artigos
constituídos com número de mulheres menor que mil, e 42,6% maior que mil. Em 11 artigos
(78,6%), encontra-se descrita a estratificação dos grupos de mulheres, segundo resultado de
citologia cervical, enquanto que em três artigos (21,4%) não há referência a este respeito.
A idade mínima foi “maior de 10 anos”
e a idade máxima foi de 84 anos.
6,35
Ainda
com relação à faixa etária, 28,4% dos artigos informaram apenas a média de idade do grupo
de mulheres estudadas. Em 85,8% dos artigos, há relato de captação de mulheres através de
demanda espontânea às unidades de saúde, e em 14,2% dos artigos as mulheres foram
captadas em estudos de base populacional.
Ainda nesta tabela é apresentada a pontuação em relação à qualidade dos estudos.
Com relação à avaliação de qualidade, a pontuação obtida com valor médio atribuído pelos
dois observadores para todos os artigos foi 19,18 pontos, sendo o valor máximo encontrado de
23. Os artigos com relato de captura híbrida tiveram pontuação mínima de 13,50 e máxima de
23 pontos. Os artigos com relato de PCR tiveram pontuação mínima de 16,50 e máxima de
19,5 pontos. Observou-se assim que todos os artigos tiveram pontuação acima da média
proposta (11,5 a 12,0 pontos). Para o conjunto de artigos, em média, foram atendidos 87,85%
dos itens de avaliação de observância aos princípios de investigação epidemiológica e foi
possível obter 75,0% dos itens definidos para extração.
A concordância entre a pontuação atribuída por cada um dos dois revisores foi
considerada substancial, com CCI=0,81 (IC 95%: 0,408-0,939, p=0,003), conforme a escala
de Shrout (1998).
62
O CCI foi calculado através do aplicativo SPSS
(2009 SPSS Brasil) para
análises estatísticas, versão 17.0.
Na Tabela 2, observa-se que 12 artigos (78,6%) descrevem dados de estudos em que a
captação das mulheres se deu através de demanda espontânea a serviços de saúde que
oferecem atendimento clínico ginecológico, e dois (21,4%) descrevem estudos realizados em
áreas adstritas, sejam por programas de atenção básica ampliada (equipes de saúde da família
ou agentes comunitários de saúde) ou de atenção à saúde da população indígena.
47
Em relação à técnica de citologia empregada na análise das células cervicais, houve
predominância de artigos que relataram uso de citologia cervical convencional, presente em
10 (71,5%) das publicações. Em três artigos (21,4%) há menção à utilização da citologia
convencional e em meio líquido no mesmo estudo e até nas mesmas mulheres, e apenas um
artigo refere-se ao exame das amostras como “citologia”, não sendo possível, mesmo após
leitura exaustiva, identificar que tipo de técnica foi empregado. Para a nomenclatura utilizada
nos resultados de citologia cervical, houve relato de adoção da classificação Bethesda em 10
artigos (71,5%), classificação Bethesda associada à Richart em dois artigos (14,2%),
classificação de Papanicolaou em um artigo e houve ainda outro artigo que não mencionou a
classificação utilizada na nomenclatura dos achados de citologia cervical.
Com referência ao método de identificação do HPV nas mulheres, em oito artigos
(57,1%) há relato do emprego PCR para tipagem do HPV e em sete artigos (50,0%) houve
emprego de HC para detecção do HPV. Dois artigos (14,2%) descrevem uso de ambas as
técnicas e um artigo relata uso da hibridização in situ, método não mais empregado
atualmente.
As Tabelas que se seguem (3 a 8) apresentam os resultados das estimativas de
prevalência de HPV obtidas nos estudos. As tabelas 3 e 4 trazem dados dos artigos que
relataram uso do PCR para tipagem do HPV. Neste estrato de publicações, há relato de uso
de primer MY09/11 em seis artigos (43,0%), bem como uso de primer GP5/GP6 em um
artigo e de probe genérico em outro artigo. Nota-se que a prevalência geral, para todas as
mulheres, não estratificadas pelo resultado de citologia cervical, varia de 16,8%, no artigo de
Trottier et al (2006)
65
a 28,6% no artigo de Krambeck et al (2008).
31
Os artigos de Eluf-Neto
et al (1994)
18
e Lorenzato et al (2000)
35
não foram incluídos na apresentação das prevalências
gerais de HPV por serem estudos caso-controle, porém os dados referentes aos controles
foram inseridos no quadro que apresenta os artigos com mulheres sem lesão.
Nos artigos que incluíram mulheres com citologia cervical normal e foram testadas
com PCR para o HPV, o número de mulheres com citologia normal variou de 57 a 1099.
31,20
Alguns artigos apresentaram a prevalência geral do HPV (mulheres agregadas com todos os
resultados de citologia), distribuída segundo os tipos identificados quando houve emprego da
técnica de PCR (Tabela 7). Franco et al (1995) mostram que no grupo de tipos de HPV de
baixo risco, a prevalência geral variou de 0,2% para o HPV 54 e 68 a 2,3% para o HPV 11.
No mesmo estudo, dentre os HPV de alto risco a variação da prevalência geral esteve entre
0,2% para o HPV 68 e 5,3% para o HPV 16. Houve, neste estudo, 4,0% de prevalência para
48
tipos não identificados de HPV. No estudo de Rosa et al (2008), o grupo de HPV de alto risco
apresentou prevalências gerais de 3,3% para o HPV18 a 18,6% para o HPV 16.
Outros estudos estimaram ainda a prevalência de tipos de HPV segundo resultado de
citologia, incluindo mulheres com citologia inalterada (Tabela 8). No artigo de Eluf-Neto et al
(1994), a prevalência foi de 50,0% para HPV 18 (HPV de alto risco) no grupo com LSIL. Nas
mulheres com citologia normal, a prevalência de HPV de baixo risco foi de 0,5% para o HPV
6, 6,3% de prevalência de múltiplos tipos e 10% de prevalência de HPV não identificados; já
a prevalência de tipos de HPV de alto risco variou de 0,5% para o HPV 18 a 5,3% para o
HPV 16. No grupo de mulheres com citologia normal, Krambeck et al (2008) apresenta
prevalências de HPV de baixo risco de 2,0% para os HPV 6 e 54 (cada) e de 4,0% para o
HPV 72. A prevalência de HPV CP4773 foi de 2%, sem classificação de risco. Para as
mulheres com LSIL, a prevalência de HPV de baixo risco foi de 4,5% para os tipos de HPV
11, 62 e 81 (cada); para os HPV de alto risco, a variação foi de 4,5% para os tipos 45, 52 e 66
(cada). Ainda nas mulheres com LSIL, houve prevalência de 9,0% de tipos de HPV não
identificados. Nas mulheres com HSIL, este estudo mostra prevalência de 67% de HPV 16.
Em apenas um estudo, a identificação do HPV utilizou ambos os métodos de
identificação do HPV (PCR e captura híbrida), não diferenciando as prevalências segundo o
método. Neste estudo
6
, a prevalência geral foi de 42,85%, e nas mulheres com citologia
normal (30 mulheres), a prevalência foi de 29,0%. Trata-se de estudo de considerável
Os artigos que usaram a técnica da captura híbrida (HC) para detecção do HPV estão
reunidos nas tabelas 5 e 6. A prevalência para todas as mulheres, varia de 13,7% a 54,3%.
23,7
O número de mulheres com citologia normal variou de 672
a 2080.
7,46
Apenas um artigo que
empregou HC descreve somente a prevalência geral, não sendo possível acessar a prevalência
em mulheres com citologia inalterada. Nas mulheres testadas com HC, a prevalência de
infecção pelo HPV variou de 10,4%
a 14,3%.
23,46
Dois artigos (14,2%) relatam grupos de
HPV detectados nas mulheres com citologia normal, estratificando-os grupos em alto e baixo
risco. Os estudos de Girianelli et al (2006)
23
e Holanda et al (2006)
26
apresentaram
prevalências de HPV para exames coletados pelos profissionais e auto-coletados, optando-se
por expor nas tabelas os resultados dos exames coletados por profissionais de forma que se
tornem comparáveis aos demais estudos. Houve ainda dois estudos que demonstraram as
prevalências do HPV segundo grupos, dentre as mulheres com citologia normal, apontando
estimativas com variação entre 1,8% a 3,2% para grupo de HPV de baixo risco 7,2% a 7,4%
para o grupo de HPV de alto risco.
7,23
49
relevância, uma vez que apresenta dados de prevalência para uma população pequena e
bastante específica: a de mulheres indígenas.
50
5.2 Artigo - Discussão
Esta revisão mostrou que, entre as publicações selecionadas, 14 atenderam aos
critérios propostos e contribuíram para informar a prevalência geral e específica para as
mulheres com resultado de citologia normal. Constatou-se heterogeneidade entre os artigos
selecionados no que se refere à técnica empregada na citologia cervical, nomenclatura adotada
para classificação dos resultados e métodos de identificação (detecção ou tipagem) do HPV
descritos.
O argumento mais forte para a não indicação de realizar uma meta-análise com base
nestes artigos se acha no fato de que o aprimoramento das técnicas de biologia molecular ao
longo dos anos pode levar a um viés de detecção. Para comparar estudos em períodos
distintos, deveria ser considerada a diferença na especificidade destas técnicas, que vem
melhorando seu desempenho ao longo do tempo. Portanto, uma meta-análise nestas
circunstâncias produziria resultados imprecisos e de difícil interpretação. Revisão sistemática
realizada em 2005, nos Estados Unidos, que reuniu 22 artigos na análise final, apontou
motivos semelhantes para a não realização de meta-análise
47
.
Outras limitações desta revisão merecem destaque. É possível que artigos
potencialmente úteis na construção desta revisão tenham deixado de ser selecionados. No
entanto, se isto ocorreu, foi de maneira pouco significativa, uma vez que os principais portais
de dados foram consultados, os artigos secundários foram captados e é pouco provável
encontrar um estudo brasileiro em outras bases não consultadas.
53
A seleção de menos de 10
por cento dos estudos identificados na busca inicial pode estar associada a expressivo número
de estudos que referem seus resultados às lâminas e amostras coletadas, e não às mulheres.
Já entre os artigos selecionados, a análise da incompletude de dados deve considerar
alguns aspectos: nem sempre os artigos trazem todos os dados dos estudos; assim, houve o
cuidado de entrar em contato com os autores. De sete autores contactados, houve resposta
com acréscimo de dados por três destes. Houve ainda estudos que não foram delineados
dentro dos critérios sugeridos para investigações epidemiológicas, o que pode dificultar a
interpretação dos resultados.
Considerando os dados dos artigos selecionados nesta revisão, a prevalência geral de
infecção do colo do útero pelo HPV varia entre 13,7 e 54,3%, e para as mulheres com
citologia normal, a prevalência de infecção pelo HPV no colo do útero varia entre 10 e 24,5%.
Meta-análises realizadas em outros cenários e/ou que incorporaram dados da América do Sul,
51
incluindo o Brasil, mostraram prevalências para mulheres com citologia normal estimadas
entre 10,0%
2
e 15,9%.
2,16
As estimativas de prevalência mais elevadas podem refletir o
aspecto apontado por Weller e Stanberry (2007), que afirmam que deve ser considerado, na
análise dos resultados, o perfil das instituições onde houve a captação das mulheres, pois é
razoável presumir que mais mulheres com alterações procurem serviços especializados.
69
Nas mulheres com citologia normal, os artigos relatam detecção e tipagem de HPV-
DNA de alto e baixo risco para câncer do colo do útero. A valorização de estudos que
contemplam estas mulheres nas populações estudadas decorre da maior aproximação do que
seriam as estimativas obtidas em estudos de base populacional. A representatividade
populacional é comprometida quando há testes de identificação do HPV apenas em mulheres
com citologia anormal, referidas a unidades de saúde por apresentarem alterações prévias ou
queixas clínicas. Ao estimar a prevalência do HPV, convém considerar que a mesma pode
variar de acordo com o tipo de população estudada, principalmente quando o estudo é feito
com dados de indivíduos recrutados em serviços de saúde. Em mulheres que procuram
tratamento de doenças sexualmente transmissíveis, unidades de planejamento familiar ou
avaliação ginecológica rotineira, a prevalência tende a mostrar-se alta, intermediária e baixa,
respectivamente, e as estimativas são diferentes daquelas encontradas na população em geral.
Nestes casos, as estimativas serão muitas vezes superestimadas.
69
Decorre daí a necessidade de compreensão da dinâmica da infecção pelo HPV nas
mulheres com resultado de citologia inalterado, pois há expectativa de que o viés de seleção
seja minimizado, ao contrário do que a introdução de mulheres captadas apenas em serviços
de referência faria.
16
Além disso, apenas com o conhecimento da distribuição do HPV na
população serão fornecidos subsídios para o desenvolvimento de novos testes para o HPV e
para avaliação dos efeitos das vacinas introduzidas nos diferentes cenários onde a infecção
ocorre.
66
Em relação à distribuição dos estudos ao longo do tempo, nota-se um grande número
de artigos publicados a partir do ano 2000, o que pode ser explicado pelo aumento da pesquisa
epidemiológica relacionada à infecção pelo HPV após a determinação de sua relação causal
com o câncer do colo do útero. Não é possível afirmar que as estimativas de prevalência
descritas nos artigos vêm crescendo ou diminuindo ao longo do tempo. O que se observa são
diferenças em aspectos relacionados à evolução temporal das tecnologias e métodos
empregados, e essa heterogeneidade influencia as estimativas obtidas.
52
As diferentes técnicas de citologia empregadas evidenciam resultados diversos tanto
na classificação dos resultados quanto na prevalência do HPV, impossibilitando a comparação
direta entre os resultados. Em estudos já publicados, observa-se que o tipo de HPV prevalente
varia conforme o resultado da citologia cervical, normal ou com anormalidades. Dentre as
anormalidades citológicas, também ocorre variação na prevalência do HPV (prevalência
específica por tipo do HPV, por tipo de resultado de citologia ou para ambas).
14,2
Outro
aspecto relevante é a variação encontrada mediante uso de certos primers para identificação
do HPV, mais sensível para determinados tipos virais que para outros.
13
Portanto, a população
do estudo deve ser abordada dos pontos de vista estatístico e, sobretudo, inferencial. A
inobservância destes aspectos pode introduzir vieses na estimativa calculada.
44
O emprego da citologia em meio líquido, bem como da captura híbrida, cresce nos
anos mais recentes, e resultou em estimativas mais baixas descritas nos artigos, se comparadas
às descritas nos artigos que relataram utilização da citologia convencional e PCR. A
verificação destas divergências, que por vezes ocorre dentro de um mesmo grupo de mulheres
estudadas, vai ao encontro de estudos de autores que discutem a diferença na sensibilidade e
no valor preditivo positivo das técnicas de citologia, modo de coleta (auto-coleta ou realizada
por profissional) e métodos de identificação do HPV, comparando-os entre si e
freqüentemente também à colposcopia com biópsia, tomando o resultado histopatológico
como referência.
71,1,28
Neste estudo, percebe-se que as estimativas obtidas com o PCR são em geral mais
altas que as obtidas com HC, embora não se verifiquem diferenças na variabilidade entre as
estimativas obtidas com PCR e HC, após análise das variâncias (p>0,2861). Os artigos que
descrevem uso de HC se tornam mais freqüentes nos últimos anos, e evidenciam estimativas
mais baixas. Percebe-se ainda que estes estudos contaram com números maiores de população
estudada (956 a 2300 mulheres), se comparados aos que utilizaram PCR (84 a 2050
mulheres), onde apenas Trottier et al (2006)
65
e Rosa et al (2008)
48
têm populações maiores
que mil mulheres na amostra, o que pode influenciar na precisão da estimativa obtida. Assim,
o emprego do método PCR parece aumentar a estimativa de prevalência da infecção pelo
HPV. Por exemplo, do estudo de Becker et al (2000)
4
, que mostra 23,0% de prevalência
obtida com PCR e 14,0% de prevalência obtida com HC, numa população de 956 mulheres. A
técnica de detecção do HPV por captura híbrida parece manter-se mais constante para
obtenção de estimativas, não variando muito ao longo do tempo. Cabe ressaltar que em ambas
53
as técnicas, observa-se maior prevalência do HPV nos estudos mais recentes (PCR:
1994=17%, 2008=24,5% e HC: 2000=11,6%, 2008=14,3%).
As estimativas de prevalência do HPV segundo tipos e resultados de citologia nesta
revisão corroboram achados da literatura científica, onde meta-análise realizada por
Castellsagué et al (2007)
8
, com mulheres de todos os continentes, mostra que o HPV 16, de
alto risco, é o tipo de HPV mais freqüente entre as mulheres com qualquer resultado de
citologia, inclusive entre as mulheres com citologia normal. No entanto, divergem quanto à
importância do HPV 18 dentre as mulheres ao mostrar que este tipo de HPV sucede muitos
outros tipos numa escala de prevalências. Nos estudos com emprego de HC, observou-se que
a prevalência de HPV de alto risco foi cerca de duas vezes maior que a prevalência de HPV
de baixo risco. Quanto aos HPV de baixo risco, nesta revisão foram encontradas baixas
prevalências de HPV 6 (menores que 5,0%), presente entre as mulheres com citologia normal,
contrapondo-se ao dado de Castellsagué et al, que mostra identificação deste tipo apenas nas
mulheres com LSIL. Embora oito estudos tenham empregado PCR, identificando os tipos do
vírus encontrados em todas as mulheres estudadas, sobretudo entre aquelas com resultados de
citologia alterados, apenas em dois estudos foi possível se obter esta informação para
mulheres com citologia normal. Dentre os estudos que realizaram HC, em dois estudos foi
feita separação das prevalências entre grupos de baixo e alto risco. Esta condição aponta para
a necessidade ao estímulo de pesquisas que possam ajudar a compor este quadro considerando
outros locais no país e os aspectos que foram destacados nesta revisão.
Ainda sobre os tipos de HPV identificados, observou-se que os estudos selecionados
não demonstraram associação entre a prevalência de HPV dos grupos de alto e baixo risco e
idade das mulheres estudadas. A grande diversidade na apresentação das faixas etárias nos
estudos não permitiu analisar tal distribuição nesta revisão.
Houve concentração de dados de mulheres do Sudeste, seguido pelo Sul do país, e em
número reduzido nas regiões Nordeste e Norte, sem relatos para a região Centro-Oeste.
Durante a análise dos textos dos artigos, foram identificados duplicidade de amostra de certos
artigos. Destacam-se dois grandes grupos de estudos de desenho longitudinal: Latin American
Screening Study (LAMS)
17,24,25,32,33,42,45,54,55,63
e Ludwig-McGill.
19,21,29,36,49-52,57-61
Ambos os
grupos delinearam seus trabalhos a partir de coortes prospectivas que regularmente vêm
contribuindo para a consolidação do conhecimento sobre incidência, persistência e regressão
da infecção pelo HPV.
54
Foram ainda identificados grupos de pesquisa sobre o tema no Rio de Janeiro
9-11,
Minas Gerais
3,40,41
e Distrito Federal.
12,15
No entanto não foram encontrados artigos que
fizessem referência às estimativas de prevalência incluindo mulheres com citologia normal,
não atendendo aos objetivos deste estudo.
A concentração dos estudos na região Sudeste do país, especialmente nas regiões
metropolitanas, mostra que investigações adicionais serão necessárias para aumentar a
quantidade de informações disponíveis sobre as mulheres brasileiras. Num país de grandes
dimensões e diversidades nas características sócio-econômicas e culturais, é razoável assumir
que as populações de mulheres apresentem riscos diferentes para os fatores associados à
infecção pelo HPV. As ações de vigilância do câncer do colo do útero devem considerar tais
diversidades, e as decisões devem ser tomadas considerando o contexto regional e a
capacidade resolutiva da atenção à saúde. A ampliação do alcance do rastreamento, com ou
sem incorporação de técnicas de identificação do HPV, sem dúvida criará um cenário mais
otimista.
27,56
Deve-se estimular a condução de estudos que estimem a prevalência e a distribuição
dos tipos de HPV incluindo mulheres com citologia normal. Além disto, é essencial conhecer
os fatores que contribuem para a regressão, progressão e persistência da infecção do colo do
útero pelo papilomavírus, na perspectiva de identificar os grupos de maior vulnerabilidade e
risco para a doença, e assim avançar com a implementação de estratégias de prevenção e
controle da doença.
55
5.3 Artigo – Referências
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62
Figura 1. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos – busca no MEDLINE e
referências secundárias
Leitura de 154 títulos e resumos
Históricos/relato: 5; Dados não
brasileiros: 3; Marcadores sorológicos/
Características comportamentais: 2
(cada); Diagnóstico (S/E)/ Mortalidade:
1 (cada)
Biologia molecular: 15
Ausência de dados sobre HPV: 6
Outras localizações anatômicas: 22
População masculina: 14
Dados agregados: 10
Apenas citologia anormal: 20
Modelagem: 4
Dados de prevalência indisponíveis: 3
Dados de citologia indisponíveis: 15
82 artigos incluídos, submetidos à extração de dados
Biologia molecular ou achados sorológicos: 3
3
Duplicidade: 13
1 resumo indisponível
Textos completos não disponíveis: 1
3
14 artigos incluídos na análise final
155 artigos identificados no portal Medline e referências
secundárias
63
Figura 2. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos – PUBMED/MEDLINE
Leitura de títulos e resumos
Dados não brasileiros/Ausência de
dados sobre HPV: 3;
Marcadores sorológicos/ Características
comportamentais: 2;
Diagnóstico (S/E)/ Mortalidade: 1
Biologia molecular: 13
Históricos/relato: 4
Outras localizações anatômicas: 22
População masculina: 14
Dados agregados: 8
Apenas citologia anormal: 15
Modelagem: 4
Dados de prevalência indisponíveis: 3
Dados de citologia indisponíveis: 12
67 artigos incluídos, submetidos à extração de dados
Biologia molecular ou achados sorológicos: 3
3
Duplicidade: 10
1 resumo indisponível
12 artigos incluídos na análise final
133 artigos identificados no portal Medline com os termos:
“human papillomavirus prevalence Brazil NOT HIV NOT pregnant”
64
Figura 3. Representação gráfica do processo de seleção dos estudos – referências secundárias
Leitura de títulos e resumos
Ausência de dados sobre HPV: 3
Biologia molecular: 2
Históricos/relato: 1
Dados agregados: 2
Apenas citologia anormal: 5
Dados de citologia indisponíveis: 3
15 artigos incluídos, submetidos à extração de dados
Duplicidade: 3
22 estudos identificados em referências dos artigos
selecionados no MEDLINE
Textos completos não disponíveis: 1
3
2 artigos incluídos na análise final
65
Tabela 1: Descrição dos estudos incluídos por ano de publicação, local de realização, delineamento original, número de mulheres,
subgrupos segundo resultados da citologia, faixa etária e avaliação de qualidade*
Estudo
Local
Delineamento
População
Faixa Etária
Pontuação de
qualidade
(média)
N
N por subgrupo
Segundo citologia
1. Villa e
Franco, 1989
Recife, PE, e São
Paulo, SP
transversal
2329
normal- 2301
classe III ou mais (LSIL ou mais) - 28
≤25 a ≥42 anos
21,5
2. Eluf-Neto et
al, 1994
São Paulo, SP
caso-controle
376
normal (controles) – 190
câncer (casos) – 186
casos: 52,1 anos
(média)
controles: 52,4
anos (média)
20,0
3. Franco et al,
1995
João Pessoa, PB
transversal
525
normal – 502
LSIL – 15
HSIL - 8
41,2 anos (média)
16,5
4. Becker et
al, 2000
Porto Alegre, RS
transversal
956
normal- 867
ASCUS- 62
LSIL- 21
HSIL-6
16 a 70 anos
(média: 39,1 DP ±
11,48 anos)
21,5
5. Lorenzato et
al, 2000
Recife, PE
caso-controle
aninhado
448
normal – 295
ASCUS/AGUS -38
LSIL – 42
HSIL – 42
câncer – 21
casos - 13 a 84
anos (média: 36,5
±13 anos)
20,0
6. Lopes et al,
2001
São Paulo, SP
transversal
209
-
32,4 anos (média)
13,5
7. Brito et al,
2005
Aldeias
indígenas**,
municípios de
Novo
Repartimento e
Itupiranga, PA
transversal
49
normal – 31
ASCUS – 4
AGUS – 3
LSIL – 6
HSIL – 4
mulheres acima de
10 anos
17,5
66
8. Trottier et
al, 2006
São Paulo, SP
coorte
2050
-
15 a 59 anos
19,5
9. Holanda Jr.
et al, 2006
Crato, Sobral,
Pedra Branca,
Redenção,
Ibiapina – CE
intervenção
878
-
15 a 69 anos
17,0
10. Girianelli
et al, 2006
Duque de Caxias
e Nova Iguaçu,
RJ
transversal
1777
citologia convencional:
normal – 1604
ASCUS/AGUS - 94
LSIL – 38
HSIL – 39
citologia em meio líquido:
normal – 1447
ASCUS/AGUS – 171
LSIL – 28
HSIL – 80
25 a 59 anos
21,5
11. Carestiato
et al, 2006
Estado do Rio de
Janeiro
transversal
1854
normal – 672
ASCUS – 152
efeito citopático do HPV - 429
LSIL – 476
HSIL – 125
11 a 70 anos
(média de 27,2
anos)
19,0
12. Rama et
al, 2008
São Paulo e
Campinas, SP
transversal
2300
normal – 2080
ASCUS – 122
AGUS – 7
LSIL – 46
HSIL – 27
câncer – 2
15 a 64 anos
(média 35,7 anos)
23,0
13. Krambeck
et al, 2008
Blumenau, SC
transversal
84
normal -57
NIC I – 9
NIC 2 – 13
NIC 3 – 3
15 a 60 anos
(média 32,6 anos)
19,0
Tabela 1. continuação
67
14. Rosa et al,
2008
Porto Alegre, RS
coorte
1204
normal – 1099
ASCUS/efeito citopático do HPV –
85
LSIL ("NIC I = LIEBG") – 16
HSIL ("NIC II-NIC III=LIEAG") – 4
43 anos (média, DP
±13)
19,0
Tabela 1. continuação
*A avaliação da qualidade seguiu pontuação que variou em uma escala de 1 a 23 para estudos com captura híbrida e 1 a 24 para PCR.
**Parakanã, Paranatinga, Maroxewara, Paranowaona, Itaigoa e Inaxinganga
68
Tabela 2: Descrição dos estudos incluídos por estratégia de captação das mulheres, técnica de citologia, nomenclatura para resultados de
citologia, método de identificação do HPV
Estudo
Local
Captação
Técnica citológica
Nomenclatura
Identificação do
HPV
1. Villa e
Franco, 1989
Recife, PE, e São
Paulo, SP
demanda espontânea a
três instituições
citologia convencional
Papanicolaou
hibridização in situ
2. Eluf-Neto
et al, 1994
São Paulo, SP
demanda espontânea
(casos e controles
hospitalares)
citologia
Bethesda
PCR
3. Franco et
al, 1995
João Pessoa, PB
demanda espontânea
citologia convencional
Bethesda
PCR
4. Becker et
al, 2000
Porto Alegre, RS
demanda espontânea
(chamado na mídia)
citologia convencional
("Papanicolaou")
Bethesda
PCR e captura
híbrida II
5. Lorenzato
et al, 2000
Recife, PE
demanda espontânea (a
três instituições)
citologia convencional
(“espátula de Ayre)
Bethesda
PCR
6. Lopes et al,
2001
São Paulo, SP
demanda espontânea
(detentas em intervenção
educativa)
citologia (“escovado
cérvico-vaginal”)
-
captura híbrida
7. Brito et al,
2005
Aldeias indígenas,
Novo Repartimento e
Itupiranga, PA
adscrição em área
contemplada pelo
Programa de Saúde do
Indígena (cinco áreas,
dois municípios)
citologia convencional
Bethesda
captura híbrida e
PCR
8. Trottier et
al, 2006
São Paulo, SP
demanda espontânea
(coorte atendida em
unidade materno-infantil)
citologia convencional
Bethesda
PCR
9. Holanda Jr.
et al, 2006
Crato, Sobral, Pedra
Branca, Redenção,
Ibiapina – CE
demanda espontânea em
área adscrita por PACS
citologia convencional e
meio líquido
Bethesda
captura híbrida II
10. Girianelli
Duque de Caxias e
adscrição em área
citologia convencional e
Bethesda e
captura híbrida II
69
et al, 2006
Nova Iguaçu, RJ
contemplada por ESF e
PACS
em meio líquido ambas
estratificadas em coleta
por profissional e auto-
coleta
Richart
11.Carestiato
et al, 2006
Estado do Rio de
Janeiro
demanda espontânea
citologia cervical
convencional
Bethesda
captura híbrida II
12. Rama et
al, 2008
São Paulo e Campinas,
SP
demanda espontânea
Campinas - citologia
cervical convencional;
São Paulo - citologia em
meio líquido
Bethesda
captura híbrida II
13. Krambeck
et al, 2008
Blumenau, SC
demanda espontânea
citologia cervical
convencional
("Papanicolaou")
Bethesda
PCR
14. Rosa et al,
2008
Porto Alegre, RS
demanda espontânea
citologia cervical
convencional
Bethesda e
Richart
PCR
Tabela 2. Continuação
70
Tabela 3: Estudos com identificação do HPV através de reação em cadeia de polimerase (PCR) segundo local, população de estudo,
prevalência geral, primer utilizado na identificação dos tipos de HPV
Tabela 4. Estudos com identificação do HPV através de PCR por local, população de estudo e prevalência de HPV em mulheres com
citologia normal
*testou apenas tipos de HPV de alto risco
Estudo
Local
População geral
Prevalência geral do
HPV
Primer usado na tipagem
Franco et al, 1995
João Pessoa, PB
525
18,3%
MY09/MY11
Becker et al, 2000
Porto Alegre, RS
956
23,0%
probe genérico
Trottier et al, 2006
São Paulo, SP
2050
16,8%
MY09/MY11
Krambeck et al, 2008
Blumenau, SC
84
28,6%
MY09/MY11
Rosa et al, 2008
Porto Alegre, RS
1204
24,6%
MY09/MY11
Estudo
Local
Mulheres com resultado de citologia normal
População
Prevalência do HPV
Eluf-Neto et al, 1994
São Paulo, SP
194
17,0%
Becker et al, 2000
Porto Alegre, RS
867
20,5%
Lorenzato et al, 2000*
Recife, PE
295
14,3%
Krambeck et al, 2008
Blumenau, SC
57
18,0%
Rosa et al, 2008
Porto Alegre, RS
1099
24,5%
71
Tabela 5: Artigos com identificação do HPV através de captura híbrida (HC) - localização, população de estudo, prevalência geral
Tabela 6: Artigos com identificação do HPV através de captura híbrida (HC) – localização, população de estudo, prevalência de HPV e
prevalência segundo grupos de HPV em mulheres com citologia normal
*Citologia convencional/citologia em meio líquido.
Estudo
Local
População geral
Prevalência geral do HPV
Becker et al, 2000
Porto Alegre, RS
956
14,0%
Lopes et al, 2001
São Paulo, SP
209
21,1%
Girianelli et al, 2006
Nova Iguaçu e Duque de Caxias, RJ
1777
13,7%
Holanda Jr. et al, 2006
Crato, Sobral, Pedra Branca, Redenção, Ibiapina, CE
878
33,9%
Carestiato et al, 2006
Niterói, RJ
1854
54,3%
Rama et al, 2008
São Paulo e Campinas, SP
2300
17,8%
Estudo
Local
Mulheres com resultado de citologia normal
População
Prevalência do HPV
Prevalência por grupos de
HPV
Becker et al, 2000
Porto Alegre, RS
867
11,6%
11,6%
Girianelli et al, 2006
Nova Iguaçu e Duque de
Caxias, RJ
1604
10,4%
AR- 7,2%; BR- 3,2%
Carestiato et al, 2006
Niterói, RJ
672
12,6%
AR- 7,4%; BR- 1,8%;
ambos - 3,4%
Rama et al, 2008
São Paulo e Campinas, SP
2080
14,3%
14,3%
72
Tabela 7. Prevalência geral* dos tipos de HPV identificados através da técnica de PCR
* agregadas as mulheres com todos os resultados de citologia
Tipo de HPV identificado
Prevalência geral
Franco et al, 1995 –
João Pessoa, PB
Rosa et al, 2008 –
Porto Alegre, RS
Baixo risco
HPV 6
2,1%
-
HPV 11
2,3%
-
HPV 54
0,2%
-
Alto risco
HPV 16
5,3%
18,6%
HPV 18
2,1%
3,3%
HPV 31
0,6%
15,8%
HPV 33
2,5%
-
HPV 35
0,8%
-
HPV 45
0,6%
-
HPV 52
0,8%
-
HPV 53
1,0%
-
HPV 56
0,4%
-
HPV 58
1,3%
-
HPV 66
1,3%
-
HPV 68
0,2%
-
Não identificado
4,0%
-
73
Tabela 8. Prevalência dos tipos de HPV identificados através da técnica de PCR, segundo resultados de citologia apresentados
* primer GP5/GP6
** primer MY09/MY11
*** não classificado quanto ao risco para câncer do colo do útero
Tipo de HPV identificado
Prevalência segundo resultado de citologia
Eluf-Neto et al, 1994 –
São Paulo, SP*
Krambeck et al, 2008 –
Blumenau, SC**
Normal
Normal
LSIL
HSIL
Baixo risco
HPV 6
0,5%
2,0%
-
-
HPV 11
-
-
4,5%
-
HPV 54
-
2,0%
-
-
HPV 62
-
-
4,5%
-
HPV 72
-
4,0%
-
-
HPV 81
-
-
4,5%
Alto risco
HPV 16
5,3%
2,0%
9,0%
67,0%
HPV 18
0,5%
-
-
-
HPV 33
-
2,0%
-
-
HPV 45
-
-
4,5%
-
HPV 52
-
-
4,5%
-
HPV 53
-
4,0%
-
-
HPV 66
-
-
4,5%
-
HPV CP4773***
-
2,0%
-
-
Não identificado
10,0%
-
9,0%
-
Múltiplos tipos
6,3%
-
Todos os tipos
17,0%
18,0%
45,0%
67,0%
74
6. Conclusão
Os artigos publicados desde 1989 até 2008, selecionados a partir da estratégia de busca
e captação deste estudo, contribuíram para criação de um panorama parcial das prevalências
do HPV em mulheres brasileiras.
A revisão comprovou que a infecção por HPV é freqüente entre mulheres brasileiras,
inclusive entre aquelas com resultado de citologia normal, e que estas podem ser portadoras
de tipos de HPV de alto risco, e por isto constituem-se em um grupo que merece
monitoramento criterioso. Mulheres com citologia normal e HPV positivo apresentam um
risco maior do que as que tiverem o teste de HPV negativo e por isto devem ser contempladas
especificamente no planejamento e adoção de políticas públicas de saúde, tanto nas ações que
visam rastreamento do câncer do colo do útero com citologia cervical, quanto nas ações que
consideram incorporar a testagem do HPV a este rastreamento. O número de artigos que relata
dados de prevalência para mulheres com citologia normal, global ou especificamente, ainda é
pequeno, se comparado ao número de artigos que descrevem achados exclusivamente para
mulheres com citologia anormal. Isto pode ser percebido como reflexo da condição da
maioria dos estudos, que foi caracterizado por amostras obtidas em serviços de saúde,
incorporando mulheres recrutadas para o rastreamento. A revisão mostrou que ainda são
necessários estudos epidemiológicos de base populacional com delineamentos que permitam
estimar prevalência da infecção para avaliar a distribuição do HPV entre mulheres de
diferentes regiões do país.
Deve-se estimular a condução de estudos que estimem a prevalência e a distribuição
dos tipos. Além disto, é essencial conhecer os fatores que contribuem para a regressão,
progressão e persistência da infecção do colo do útero pelo papilomavírus, na perspectiva de
identificar os grupos de maior vulnerabilidade e risco para a doença e assim avançar com a
implementação de estratégias de prevenção e controle da doença.
75
7. Referências
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87
ANEXO 1 – Formulário de extração de dados
Formulário de extração de dados - HPV Brasil
Dados de identificação do estudo
Nº de identificação:
Metodologia
Localização:
Desenho:
N global:
N subgrupos:
Estratégia de captação:
Técnica de coleta da amostra:
Nomenclatura:
Método de identificação:
Tipos de HPV testados:
Método de tipagem do HPV:
Resultados
Faixa etária:
Prevalência global do HPV:
Prevalência do HPV por subgrupos de resultados de citologia:
Frequência de mulheres com citologia normal:
Prevalência do HPV em mulheres com citologia normal:
Tipos detectados:
Notas:
Data da extração/Pesquisador:
88
ANEXO 2 – Checklist de itens de qualidade
Checklist - itens de qualidade
Título e resumo
1 Indicam desenho do estudo? sim ( ) não ( )
Introdução
2 Denota o contexto e relevância do estudo? sim ( ) não ( )
3 Descreve objetivos do estudo? sim ( ) não ( )
Metodologia
4 Descreve do tipo de desenho? sim ( ) não ( )
5 Descreve do período e localização do estudo? sim ( ) não ( )
6 Apresenta critérios de elegibilidade das participantes e métodos de seleção? sim ( ) não ( )
7 Descreve método de coleta de amostras utilizado? sim ( ) não ( )
8 Descreve método de detecção utilizado? sim ( ) não ( )
9 Descreve o tamanho da população de mulheres? sim ( ) não ( )
10 Descreve nomenclatura utilizada? sim ( ) não ( )
11 Descreve tipos de HPV testados? sim ( ) não ( )
12 Em caso de PCR, descreve primers utilizados? sim ( ) não ( )
Resultados
13 Descreve faixa etária? sim ( ) não ( )
14 Descreve prevalência global do HPV? sim ( ) não ( )
15 Descreve prevalência do HPV por subgrupos de resultados de citologia? sim ( ) não ( )
16 Descreve frequência de mulheres com citologia normal? sim ( ) não ( )
17 Descreve prevalência do HPV em mulheres com citologia normal? sim ( ) não ( )
18 Descreve tipos detectados? sim ( ) não ( )
19 Descreve prevalência por tipos em mulheres com citologia normal? sim ( ) não ( )
20 Relata análises dos resultados? sim ( ) não ( )
Discussão
21 Sintetiza resultados com referência aos objetivos? sim ( ) não ( )
22 Discute limitações do estudo? sim ( ) não ( )
23 Apresenta interpretação do estudo á luz de seu contexto? sim ( ) não ( )
24 Discute a validade externa do estudo? sim ( ) não ( )
Notas:
Data da avaliação/Pesquisador:
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