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ARTHUR MELO E KUMMER
Alterações neuropsiquiátricas
na doença de Parkinson
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
BELO HORIZONTE
2009
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ii
Arthur Melo e Kummer
Alterações neuropsiquiátricas na doença de Parkinson
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Neurociências da Universidade Federal de Minas Gerais
como pré-requisito para obtenção do Título de Doutor em
Neurociências.
Orientador: Prof. Dr. Antônio Lúcio Teixeira Jr.
Universidade Federal de Minas Gerais
Instituto de Ciências Biológicas
Belo Horizonte
2009
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043 Kummer, Arthur Melo e.
K96a Alterações neuropsiquiátricas na doença de Parkinson
[manuscrito] / Arthur Melo e Kummer. – 2009.
viii, 180 f. : il. ; 29,5 cm.
Orientador: Antônio Lúcio Teixeira Jr.
Tese (doutorado) – Universidade Federal de Minas Gerais,
Instituto de Ciências Biológicas.
1. Parkinson, Doença de - Aspectos psicológicos - Teses. 2.
Neuropsiquiatria - Teses. 3. Depressão mental - Teses. 4. Ansiedade - Teses.
5. Fadiga mental - Teses. 6. Suicídio - Teses. 7. Cognição - Teses. 8.
Dopamina - Teses. 9. Distúrbios neurocomportamentais – Teses. 10.
Transtornos fóbicos. 11. Libido. I. Teixeira Jr., Antônio Lúcio. II.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. III.
Título.
CDU: 616.858
iii
REITOR:
PROF. RONALDO TADÊU PENA
PRÓ-REITOR DE PÓS-GRADUAÇÃO:
PROF
a
. ELIZABETH RIBEIRO DA SILVA
DIRETORA DO INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS:
PROF
a
. MARIA CRISTINA LIMA DE CASTRO
COORDENADORA DA PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS:
PROF
a
. ÂNGELA MARIA RIBEIRO
COLEGIADO DO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS:
PROF. ANTÔNIO LÚCIO TEIXEIRA JUNIOR (SUBCOORDENADOR)
PROF. HELTON JOSÉ DOS REIS
PROF. LEANDRO MALLOY DINIZ
PROFª. MIRIAM MARTINS CHAVES
LUCIANA NOCETTI CROITOR (REPRESENTANTE DISCENTE)
iv
À minha mãe, por todo o apoio,
mesmo à distância.
v
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Antônio Lúcio Teixeira Júnior, meu mestre e amigo.
Aos colegas do grupo de pesquisa, pelos debates engrandecedores.
Aos professores do Curso de Pós-Graduação em Neurociências, pelos ensinamentos.
À Estefânia e à Lais, meus amores, cuja paciência é infinita.
vi
“Começa a infelicidade do gênero humano
quando se identifica o cientificamente
conhecido ao próprio ser e se considera não-
existente tudo quanto foge a essa forma de
conhecimento. A ciência dá então lugar à
superstição da ciência, e esta, sob a máscara de
pseudociência, lembra um amontoado de
extravagâncias onde não está presente nem
ciência, nem filosofia, nem fé.”
Karl Jaspers, 1965.
vii
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS..........................................................................................1
RESUMO...........................................................................................................................3
SUMMARY.......................................................................................................................5
1. INTRODUÇÃO.....................................................................................................7
1.1 Fisiopatologia das alterações neuropsiquiátricas da doença de Parkinson......8
1.2 Alterações neuropsiquiátricas da doença de Parkinson...................................9
Artigo 1: Neuropsychiatry of Parkinson’s disease........................................10
Artigo 2: Parkinson’s disease and obsessive-compulsive phenomena: a
systematic review…………………………………………………………..47
2. OBJETIVOS……………………………………………………………………55
3. MÉTODOS……………………………………………………………………..56
3.1 Delineamento do estudo……………………………………………………56
3.2 Critérios de inclusão e de exclusão................................................................56
3.3 Instrumentos..................................................................................................57
3.4 Procedimentos...............................................................................................63
3.5 Análise estatística..........................................................................................64
4. RESULTADOS...................................................................................................65
Artigo 3: Frequency of psychiatric disorders in young-onset Parkinson’s
disease does not differ from typical-onset Parkinson’s disease......................66
Artigo 4: Frequency of social phobia and psychometric properties of the
Liebowitz social anxiety scale in Parkinson's disease....................................70
Artigo 5: Suicidal ideation in Parkinson's disease..........................................76
Artigo 6: Loss of libido in Parkinson's disease……………………………...94
viii
Artigo 7: Depression impairs executive functioning in Parkinson’s disease
patients with low educational level...............................................................103
Artigo 8: Predictors of fatigue in Parkinson’s disease……………………..125
Artigo 9: Parkinson’s disease, bipolar disorder and dopamine dysregulation
syndrome.......................................................................................................146
5. DISCUSSÃO.....................................................................................................157
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..............................................................163
7. ANEXOS...........................................................................................................171
1
LISTA DE ABREVIAÇÕES
ADL - Escala de Atividades da Vida Diária de Schwab e England (do
inglês, Schwab and England Activities of Daily Living Scale)
BDI - Inventário de Depressão de Beck (do inglês, Beck Depression
Inventory)
CID-10 - Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas
Relacionados à Saúde – 10ª. edição
DDS - Síndrome de desregulação dopaminérgica (do inglês, Dopamine
Dysregulation Syndrome)
DP - Doença de Parkinson
DSM-IV - Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – 4ª.
edição
FAB - Bateria de Avaliação Frontal (do inglês, Frontal Assessment
Battery)
Ham-A - Escala de Ansiedade de Hamilton
Ham-D - Escala de Depressão de Hamilton
HZI - Hamburg Obsessive-Compulsive Inventory
HY ou H&Y - Escala de Hoehn e Yahr
LOI - Leyton Obsessional Inventory
MOCI - Maudsley Obsessive-Compulsive Inventory
LSAS - Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (do inglês, Liebowitz
Social Anxiety Scale)
Mini-Plus - Mini-International Neuropsychiatric Interview – versão plus
MMSE - Mini-Exame do Estado Mental (do inglês, Mini-Mental State
Examination)
2
NIMH - National Institute of Mental Health
NINDS - National Institute for Neurological Diseases and Stroke
OCD - Obsessive-compulsive disorder
OCS - Obsessive-compulsive symptoms
PD - Parkinson’s disease
PDFS - Escala de Fadiga da Doença de Parkinson (do inglês,
Parkinson’s Disease Fatigue Scale)
PDFS - Escala de Sono da Doença de Parkinson (do inglês, Parkinson’s
Disease Sleep Scale)
SD - Standard deviation
SES - Escala de Atividades da Vida Diária de Schwab e England (do
inglês, Schwab and England Activities of Daily Living Scale)
STOBS - Schedule for Tourette and Other Behavioral Syndromes
TOC - Transtorno obsessivo-compulsivo
UPDRS - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Y-BOCS - Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale
3
RESUMO
KUMMER, Arthur Melo. Alterações neuropsiquiátricas na doença de Parkinson.
Belo Horizonte, 2008. Tese (Doutorado). Instituto de Ciências Biológicas.
Universidade Federal de Minas Gerais.
A doença de Parkinson (DP) é definida clinicamente por sinais motores.
Entretanto, sintomas não-motores são muito frequentes e, por vezes, mais incapacitantes
do que o quadro motor. Esses sintomas são pouco reconhecidos e inadequadamente
tratados. Eles pioram a qualidade de vida, dificultam o próprio tratamento do quadro
motor e são sinais de mau prognóstico. O objetivo principal deste estudo foi avaliar a
frequência e a gravidade de transtornos psiquiátricos e outras alterações
comportamentais na DP. Para estudar os quadros neuropsiquiátricos, realizou-se
entrevista estruturada (Mini-Plus) e aplicação de diversos instrumentos avaliando
sintomatologia depressiva e ansiosa, escalas de fadiga e sono, baterias cognitivas
breves, e questionários específicos sobre alterações comportamentais incomuns como
síndrome de desregulação dopaminérgica e punding. Observamos frequência elevada de
transtornos psiquiátricos, mas não houve diferença em relação à idade de início da
doença. Ansiedade social ocorreu em 50% dos participantes, estando associada à
depressão e à ansiedade. Depressão maior ocorreu em cerca de um terço da amostra.
Ideias de morte e ideação suicida são comuns na DP, mas tentativas de suicídio são
raras. Cerca de 65% dos pacientes tinham perda de libido. Na DP, sintomas depressivos
são os maiores preditores de perda de libido, mas gênero feminino e idade avançada
também são relevantes. Observou-se que pacientes com DP apresentam alterações
cognitivas mesmo em fases iniciais da doença. A depressão piora déficits de funções
executivas, especialmente naqueles pacientes com menor nível educacional.
4
Aproximadamente metade dos pacientes sofre de fadiga clinicamente significativa.
Gênero feminino, sintomas depressivos e sonolência excessiva diurna são preditores de
fadiga. Concluindo, distúrbios neuropsiquiátricos são muito frequentes na DP. Seu
estudo é de grande importância clínica e teórica, contribuindo para a compreensão
desses transtornos fora do contexto da DP.
PALAVRAS-CHAVE: Doença de Parkinson, neuropsiquiatria, transtornos
psiquiátricos, início precoce, depressão, ansiedade, fobia social, libido, suicídio,
cognição, fadiga, síndrome de desregulação dopaminérgica.
5
SUMMARY
KUMMER, Arthur Melo. Neuropsychiatric disorders in Parkinson’s disease. Belo
Horizonte, 2008. Thesis (Doctorship). Instituto de Ciências Biológicas. Universidade
Federal de Minas Gerais.
Parkinson’s disease (PD) is clinically defined by its motor signs. Nevertheless,
non-motor symptoms are very frequent and probably more impairing than the motor
signs. These symptoms are seldom recognized and often inadequately treated. They
worsen the quality of life, complicate the treatment of motor signs and are predictors of
a bad prognosis. The main objective of this study was to evaluate the frequency and
severity of psychiatric disorders and other behavioral changes in PD. A structured
interview (Mini-Plus) was used to study neuropsychiatric disorders, as well as several
instruments assessing depressive and anxiety symptoms, fatigue and sleep scales, brief
cognitive batteries and some specific questionnaires about uncommon behavioral
changes such as dopamine dysregulation syndrome and punding. We observed a high
frequency of psychiatric disorders, but there was no statistical difference with regard to
age of disease onset. Social anxiety disorder occurred in 50% of participants, and it was
associated with depression and anxiety. Major depression occurred in nearly a third of
the sample. Death ideas and suicidal ideations are common in PD, but suicide attempts
are rare. Nearly 65% of patients had loss of libido. In PD, depressive symptoms are the
main predictor of loss of libido, but female gender and advanced age are also relevant.
We observed that patients with PD present cognitive impairments even at initial stages
of disease. Depression impaired executive functioning, especially in those patients with
low educational level. Nearly half of the patients suffer from clinically significant
6
fatigue. Female gender, depressive symptoms and daytime sleepiness are predictors of
fatigue. In conclusion, neuropsychiatric disorders are very frequent in PD. It is of great
clinical and theoretical importance to study these disorders, contributing to the
comprehension of these syndromes beyond the context of PD.
KEY-WORDS: Parkinson’s disease, neuropsychiatry, psychiatric disorders, early onset,
depression, anxiety, social phobia, libido, suicide, cognition, fatigue, dopamine
dysregulation syndrome.
7
1. INTRODUÇÃO
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais
comum, com prevalência no Brasil estimada em 3,3% nos idosos com mais de 64 anos,
sendo então a principal causa de parkinsonismo nessa população (1). Costuma acarretar
incapacidade significativa com a evolução da doença e o impacto social e financeiro é
elevado.
A DP é definida patologicamente pela perda progressiva dos neurônios
dopaminérgicos na pars compacta da substância negra e por acúmulo de agregados
proteicos citoplasmáticos conhecidos por corpos de Lewy nos neurônios remanescentes
(2). Entretanto, outras estruturas cerebrais também são comumente afetadas, como locus
ceruleus, área tegmentar ventral e núcleo dorsal do vago (2). Clinicamente a DP é
caracterizada pelos sinais motores de bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular
e instabilidade postural (3). Outras características como o início gradual e a assimetria
dos sinais motores, bem como uma boa resposta às drogas dopaminérgicas, reforçam o
diagnóstico de DP.
Além dos sinais motores, as alterações neuropsiquiátricas da DP são de especial
relevância. Certos sintomas não-motores na DP são muito frequentes, comumente
limitando a efetividade do tratamento dos sintomas motores e levando a uma crescente
incapacidade e baixa qualidade de vida (4). Algumas dessas alterações podem anteceder
a doença por vários anos (5). Esse fato constitui um dos indícios de que o próprio
processo neurodegenerativo está envolvido na gênese das alterações neuropsiquiátricas
da DP.
8
1.1 Fisiopatologia das alterações neuropsiquiátricas da doença de Parkinson:
As alterações neuropsiquiátricas da DP são decorrentes essencialmente do
próprio processo neurodegenerativo, dos medicamentos para tratar a DP e da vivência
subjetiva do paciente frente à doença (4). A visão tradicional da relação entre
neurodegeneração e sintomas não-motores afirma que a perda de neurônios
dopaminérgicos da substância negra é a pedra angular da fisiopatologia desses sintomas.
Essa visão tradicional e reducionista foi recentemente questionada pelos trabalhos de
Braak e colaboradores (6). Para esses autores, o processo degenerativo afetaria
inicialmente os núcleos motores dorsais do glossofaríngeo e do vago e o núcleo anterior
do nervo olfatório. Em um segundo estágio, núcleos das porções inferiores do tronco
cerebral, como núcleos da rafe, formação reticular e complexo cerúleo/subcerúleo,
seriam afetados. O diagnóstico é raramente realizado neste momento e, por isso, esses
estágios iniciais são chamados de pré-clínicos em virtude da ausência de sinais motores.
Entretanto, essas são alterações-chave para a compreensão de sintomas não-motores que
frequentemente antecedem os sinais motores da DP, como as alterações de olfato, os
distúrbios autonômicos, as alterações do sono e os quadros depressivos e ansiosos. As
alterações degenerativas no tronco cerebral tomam em seguida um curso ascendente,
com discreta variação entre os indivíduos afetados, e finalmente afetam áreas
mesencefálicas, em particular a pars compacta da substância negra. Em estágios
posteriores, há envolvimento prosencefálico, que se inicia no córtex temporal antero-
medial para em seguida atingir as áreas neocorticais.
No entanto, os trabalhos de Braak e colaboradores têm sido questionados por se
basearem apenas na distribuição dos corpos de Lewy e de neuritos com alfa-sinucleína,
e não na neurodegeneração. Além disso, a validade dos estágios iniciais propostos por
9
Braak e colaboradores necessita de confirmação por sua hipótese não explicar a
heterogeneidade dos quadros parkinsonianos, como os que cursam com alterações
cognitivas e alucinações precocemente (5).
Outra questão relevante quanto à neurodegeneração, é a relação de sua
etiopatogenia com as alterações neuropsiquiátricas. Necessita-se de estudos para
verificar até que ponto as alterações genéticas e as causas ambientais da DP, incluindo
os processos inflamatórios associados, relacionam-se com os sintomas não-motores. Na
seção seguinte, as questões fisiopatológicas particulares de cada transtorno
neuropsiquiátrico da DP serão aprofundadas.
1.2. Alterações neuropsiquiátricas da doença de Parkinson:
Artigo 1: Kummer A, Teixeira AL. Neuropsychiatry of Parkinson’s disease. Arquivos
de Neuropsiquiatria 2009; 67(3-B): 930-939.
Artigo 2: Kummer A, Teixeira AL. Parkinson’s disease and obsessive-compulsive
phenomena: a systematic review. Current Psychiatry Reviews 2009; 5(1):55-61.
55
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral:
- Estudar a frequência de alterações neuropsiquiátricas na DP e fatores
associados.
2.2. Objetivos específicos:
- Comparar a frequência de transtornos psiquiátricos na DP de início precoce e
na DP de início habitual;
- Analisar características sócio-demográficas e clínicas associadas à presença de
alterações neuropsiquiátricas na DP;
- Verificar as propriedades psicométricas de alguns instrumentos utilizados para
avaliar alterações neuropsiquiátricas na DP.
56
3. MÉTODOS
3.1. Delineamento do estudo:
Foi realizado um estudo transversal com pacientes portadores de DP de ambos
os gêneros examinados consecutivamente. Todos os pacientes são acompanhados na
Clínica de Distúrbios do Movimento do Serviço de Neurologia do Hospital das Clínicas
da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Este estudo foi aprovado no Comitê
de Ética em Pesquisa da UFMG (processo nº. ETIC 048/2006).
3.2. Critérios de inclusão e de exclusão:
Incluíram-se pacientes com DP diagnosticada segundo os critérios do Banco de
Cérebros da Sociedade da Doença de Parkinson do Reino Unido (7) e que assinaram o
termo de consentimento livre e esclarecido.
Todos os pacientes foram submetidos a uma entrevista inicial e a exames
psiquiátrico e neurológico. Cem pacientes portadores de DP foram convidados a
participarem do estudo, tendo assinado o termo de consentimento. Dez desses pacientes
haviam se submetido a procedimentos neurocirúrgicos e/ou estavam com
comprometimento cognitivo significativo, sendo excluídos da maior parte das análises.
Em apenas um estudo, os dados desses pacientes foram incluídos e analisados com o
conjunto.
57
3.3. Instrumentos:
3.3.1. Instrumentos de Avaliação Neuropsiquiátrica:
3.3.1.1. Mini-International Neuropsychiatry Interview (MINI-PLUS):
O Mini-Plus é uma versão mais detalhada do Mini-International
Neuropsychiatry Interview (Mini) e constitui em uma entrevista diagnóstica estruturada
breve (15-30 minutos), compatível com os critérios do DSM-IV e CID-10(8, 9). Este
instrumento foi utilizado para o diagnóstico de transtornos psiquiátricos na população
em estudo e considerado o padrão-ouro neste trabalho com relação ao diagnóstico de
transtornos psiquiátricos. Uma das seções do Mini-Plus é destinada a avaliar risco de
suicídio para o qual é dada uma pontuação que varia de 0 a 33. De acordo com a
pontuação neste item, o risco de suicídio pode então ser considerado como baixo (1-5),
moderado (6-9) e alto (igual ou maior que 10).
3.3.1.2. Escala de Depressão de Hamilton (Ham-D):
A Ham-D(10) é o instrumento de avaliação de sintomas depressivos mais
utilizado no mundo. A versão originalmente proposta possui 21 itens(10), tendo sido
proposta posteriormente uma simplificação para 17 itens em virtude da pouco
ocorrência dos 4 últimos itens da escala original, a saber, variação diurna, sintomas de
desrealização/despersonalização, sintomas paranoides e sintomas obsessivos-
compulsivos. A versão de 24 itens inclui, além dos 21 itens originais, questões sobre
desamparo, desesperança e baixa autoestima. A Ham-D já mostrou possuir boas
propriedades psicométricas, validade e confiabilidade na DP, tanto na versão de 17
itens(11), quanto na de 24 itens(12). Apesar da Ham-D já ter sido utilizada no Brasil
58
para avaliar a gravidade da depressão em pacientes com DP (13, 14), nenhum estudo
validou o instrumento ou verificou suas propriedades psicométricas nesta população.
Utilizamos a versão de 24 itens, cujo escore máximo é 78, por acreditarmos que a
versão de 24 itens possa diminuir o peso dos sintomas somáticos da Ham-D,
aumentando sua especificidade. São sugeridos os pontos de corte 9/10(15) e 11/12(11)
para identificar quadros depressivos e os pontos 13/14(11) e 15/16(15) para depressão
maior, com sensibilidade, especificidade, valores preditivos negativo e positivo
aceitáveis para ambos os pontos de corte. Entretanto, optamos por utilizar a Ham-D
como instrumento destinado apenas a avaliar gravidade de transtorno depressivo,
seguindo a proposta original do instrumento(10).
3.3.1.3. Inventário de Depressão de Beck (BDI):
O BDI(16) é a escala de auto-avaliação de sintomas depressivos mais utilizada
no mundo e também já foi validada na DP(17-19). Possui 21 itens e tem um escore
máximo de 63. De acordo com o critério de pontos de corte do Center for Cognitive
Therapy, os escores são classificados como: menor que 10 = sem depressão ou
depressão mínima; de 10 a 18 = depressão de leve a moderada; de 19 a 29 = depressão
moderada a grave e de 30 a 63 = depressão grave(20). Entretanto, ressalta-se que os
pontos de corte dependem das características dos pacientes e do propósito dado ao
instrumento. Diferentes pontos de corte têm sido sugeridos para o seu uso na depressão
da DP. Visser et al. recentemente sugeriram que um ponto de corte em 13/14 produziria
sensibilidade e especificidade aceitáveis na DP(17). Estudos brasileiros que utilizaram
este instrumento na DP sugeriram um ponto de corte de 17/18 para detecção de
depressão na DP, em virtude da baixa especificidade do ponto de corte em 10(21, 22).
59
3.3.1.4. Escala de Ansiedade de Hamilton (Ham-A):
A Ham-A(23) foi elaborada como um instrumento de avaliação de gravidade de
sintomas ansiosos pelo examinador. A escala consiste em 14 itens, cada um incluindo
uma série de sintomas como ansiedade, medos, tensão, inquietação, irritabilidade,
humor deprimido, insônia e sintomas somáticos. Cada item é mensurado em uma escala
de 5 pontos, variando de 0 (sem sintomas) a 4 (incapacitante). Na DP, há moderada
correlação da Ham-A com escalas de auto-avaliação de ansiedade (24). Apesar de ter
sido desenvolvida especificamente para “estados neurótico-ansiosos” e de faltar dados
psicométricos essenciais sobre a Ham-A na DP, é uma escala considerada como
“sugerida” para o uso na DP (25).
3.3.1.5. Escala de Fobia Social de Liebowitz (LSAS):
A LSAS(26) foi uma das primeiras escalas desenvolvida para a avaliação da
fobia social. Consiste em 24 itens que avaliam situações de desempenho social e de
interação social que os indivíduos com transtorno de ansiedade social possam evitar ou
temer. A LSAS é dividida em duas subescalas: interação social (11 itens) e desempenho
social (13 itens). O avaliador pontua os sintomas fóbicos segundo uma escala Likert de
quatro pontos (0 a 3). Na codificação, consideram-se seis subescalas (medo geral, medo
de interação social, medo de desempenho, evitação geral, evitação de interação social e
evitação de desempenho) e o escore total é a somatória dessas subescalas. Suas
qualidades psicométricas são satisfatórias e a LSAS foi validada
internacionalmente(27). Entretanto, a LSAS nunca havia sido utilizada na DP.
60
3.3.1.6. Escala de Fadiga da Doença de Parkinson (PDFS):
A PDFS(28) foi desenvolvida para avaliar fadiga especificamente em pacientes
com DP. O instrumento deriva de experiências pessoais de portadores com DP e os
autores tiveram a preocupação de excluir itens que se sobrepusessem com outros sinais
e sintomas motores e não-motores. A PDFS consiste em um instrumento auto-aplicável
em que o indivíduo manifesta o seu grau de concordância com as 16 afirmações da
escala. A PDFS já havia sido traduzida, utilizada e validada em diversos países, mas não
no Brasil.
3.3.1.7. Escala de Sono da Doença de Parkinson (PDSS):
A PDSS(29) é uma escala de 15 itens que avaliam uma variedade de distúrbios
do sono comumente associados à DP. Os pacientes marcam as respostas sobre seu sono
na última semana em uma escala analógica visual que varia de sempre (0) a nunca (10)
ou de péssimo (0) a excelente (10). Escores baixos na PDSS devem levar o clínico a
investigar causas de distúrbios do sono na DP como apneia obstrutiva do sono,
transtorno comportamental do sono REM, pernas inquietas, sonolência excessiva diurna
ou outra condição que esteja afetando a qualidade do sono do paciente. O instrumento já
foi traduzido e validado internacionalmente e, recentemente, sua validação também foi
realizada no Brasil(30).
61
3.3.1.8. Escala de Sonolência de Epworth (ESS):
A ESS(31) é o questionário mais usado para avaliar sonolência excessiva diurna
em virtude de ser um instrumento de fácil uso e, apesar de breve, com moderada
correlação com um teste objetivo de sonolência conhecido como teste de latência
múltipla do sono(32). A escala possui oito itens em que o paciente avalia a
probabilidade de adormecer em oitos situações com capacidades diferentes de induzir
sono. A maioria das situações se refere a episódios de sono involuntário e as respostas
variam de 0 (nenhuma probabilidade) a 3 (alta probabilidade de adormecer). A ESS tem
sido amplamente utilizada na DP para avaliar sonolência excessiva diurna(33).
3.3.1.9. Mini-Exame do Estado Mental (MMSE):
O MMSE(34) é uma bateria de testes cognitivos utilizada no rastreio de
comprometimento cognitivo. Praticamente todos os seus itens sofrem influência do
nível educacional. Vários estudos no Brasil propuseram diferentes formas de aplicação e
diversos pontos de corte ou dados normativos, sendo a proposta de Brucki et al. a mais
consensual(35). O MMSE tem sido utilizado na identificação da demência da DP(36)
em virtude de ser um instrumento simples e de utilização universal, que pode ser fácil e
rapidamente utilizado pelo clínico no consultório ou na beira do leito. Entretanto,
geralmente são propostos pontos de corte mais elevados para a demência da DP em
virtude da baixa sensibilidade do MMSE para disfunção executiva(36). Não existem
dados normativos do MMSE para a população brasileira com DP.
62
3.3.1.10. Bateria de Avaliação Frontal (FAB):
A FAB(37) é uma bateria breve destinada a avaliar funções do lobo frontal. Ela
consiste de seis testes que exploram conceitualização, flexibilidade mental,
programação motora, sensibilidade a interferência, controle inibitório e autonomia
ambiental(37). A bateria tem correlação com o MMSE e a maioria dos subtestes
também sofre influência da escolaridade. O instrumento já foi utilizado previamente na
DP(38-40) e uma versão brasileira da FAB foi apresentada recentemente (41).
3.3.2. Instrumentos de Avaliação Neurológica:
3.3.2.1. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS):
A UPDRS foi introduzida em 1987 e é a ferramenta padrão-ouro para se avaliar
os sintomas, assim como as incapacidades da doença em ambientes de pesquisa e
clínicos(42). Apesar de ter sido desenvolvida para avaliar diferentes aspectos da doença,
como sintomas não-motores, motores, atividades de vida diária e complicações do
tratamento, reconhece-se que a UPDRS falha em avaliar adequadamente os aspectos
não-motores da DP(42).
3.3.2.2. Escala Hoehn e Yahr (HY):
A HY é uma escala amplamente utilizada e aceita para avaliar os estágios da
DP(43, 44). Suas limitações se referem principalmente ao fato de que valoriza mais as
alterações de equilíbrio como marcador de gravidade da doença, minimizando a
63
importância de outras alterações motoras e não levando em consideração os sintomas
não-motores.
3.3.2.3. Escala Schwab e England (SES):
A SES tornou-se um instrumento padrão para avaliar o impacto da DP nas
atividades de vida diária(45, 46). O instrumento consiste em uma escala dividida em
percentis, com 100% representando um funcionamento completamente normal e 0%
representando completa dependência de terceiros, com dificuldade inclusive para a
realização de algumas funções vegetativas.
3.4. Procedimentos:
O pesquisador responsável pelas avaliações neuropsiquiátricas compareceu
semanalmente à Clínica de Distúrbios do Movimento do HC-UFMG. Os pacientes que
preenchessem os critérios de inclusão do estudo eram convidados a participar da
pesquisa. Os pacientes que aceitaram o convite foram entrevistados em sala disponível
para consultas individuais. Cada avaliação durava entre uma hora e meia e duas horas e
meia, dependendo do estado clínico do paciente. Eram realizadas uma ou duas
avaliações por dia de trabalho conforme o número de pacientes disponível e o tempo de
entrevista do primeiro participante.
A avaliação psiquiátrica de todos os pacientes foi realizada pelo mesmo
investigador, o qual foi treinado para aplicação dos instrumentos de pesquisa pelo Prof.
Dr. Antônio Lúcio Teixeira. Esse também foi o responsável pelas avaliações
neurológicas dos pacientes, tendo recebido treinamento específico para aplicação da
64
UPDRS, HY e SES. Não foram realizados testes estatísticos para verificar a
confiabilidade entre examinadores, pois um mesmo pesquisador realizou todas as
avaliações neuropsiquiátricas e o outro, os exames neurológicos dos pacientes.
3.5. Análise estatística:
Todas as análises foram realizadas com o programa estatístico SPSS v15.0 para
Windows. Um valor de p bilateral menor que 0,05 foi adotado como nível de
significância estatística para os testes. A descrição detalhada dos testes utilizados em
cada estudo é realizada na seção de métodos dos artigos em anexo.
65
4. RESULTADOS
Artigo 3: Kummer A, Cardoso F, Teixeira AL. Frequency of psychiatric disorders in
young-onset Parkinson’s disease does not differ from typical-onset Parkinson’s disease.
Parkinsonism and Related Disorders 2009; 15(2): 153-155.
Artigo 4: Kummer A, Cardoso F, Teixeira AL. Frequency of social phobia and
psychometric properties of the Liebowitz social anxiety scale in Parkinson's disease.
Movement Disorders
Artigo 5: Kummer A, Cardoso F, Teixeira AL. Suicidal ideation in Parkinson's disease.
2008; 23(12): 1739-1743.
CNS Spectrums
Artigo 6: Kummer A, Cardoso F, Teixeira AL. Loss of libido in Parkinson's disease.
2009; 14(8): 431-436.
Journal of Sexual Medicine
Artigo 7: K
2009; 6(4): 1024-1031.
ummer A, Harsányi E, Dias FM, Cardoso F, Caramelli P, Teixeira AL.
Depression impairs executive functioning in Parkinson’s disease patients with low
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Artigo 8: Kummer A, Scalzo P, Cardoso F, Teixeira AL. Predictors of fatigue in
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Artigo 9: Kummer A, Dias FMV, Cardoso F, Teixeira AL. Parkinson’s disease, bipolar
disorder and dopamine dysregulation syndrome. Revista Brasileira de Psiquiatria (in
press).
157
5. DISCUSSÃO
Fatores de risco para transtornos psiquiátricos na DP não foram claramente
definidos, mas são relatados com maior frequência: gênero, idade, idade de início da
doença, duração da doença, maior déficit cognitivo, maior gravidade da doença, formas
rígido-acinéticas e instabilidade postural, sintomas motores não-responsivos à l-dopa e
história familiar de DP ou de transtornos mentais(4, 5). Em decorrência de uma possível
diferença genética, neuropatológica e mesmo psicossocial, alguns autores alegavam que
a idade de início da DP seria fator de risco e também fator de proteção para alguns
transtornos psiquiátricos e alterações cognitivas. Acreditava-se que os pacientes
portadores de mutações no gene parkin, que é uma causa frequente de DP de início
precoce e responsável por cerca de 50% dos casos de parkinsonismo familiar(47),
teriam com maior frequência transtornos do comportamento, mas raramente
desenvolveriam demência(48). Entretanto, como exposto no artigo 3, não foram
observadas diferenças na frequência de transtornos psiquiátricos entre a DP de início
precoce e de início habitual. Estudos recentes também demonstram que mesmo os
portadores de mutações no gene parkin não diferem dos pacientes sem esse tipo de
mutação quanto ao perfil psiquiátrico ou neuropsicológico(49). Na análise inicial, a
idade de início dos sintomas se correlacionou com a performance cognitiva no MMSE
(artigo 3). Entretanto, quando a análise de correlação foi controlada pela idade, não
houve correlação entre idade de início da doença e a performance na FAB (p=0.214) e
no MMSE (p=0,361), corroborando os dados mais recentes da literatura de que não
haveria diferença no desempenho cognitivo dos pacientes com início precoce da DP.
Apesar de não ter sido observada diferença quanto à frequência de transtornos
mentais entre os grupos de início precoce e de início habitual, ressalta-se que a
158
frequência de alguns transtornos psiquiátricos em ambos os grupos foi bastante elevada
em relação àquela esperada na população geral. O achado de que 50% dos pacientes
com DP apresentavam transtorno de ansiedade social (ou fobia social) foi alarmante.
Não obstante essa frequência elevada, a fobia social é um quadro negligenciado na DP e
muito pouco explorado. Nenhum trabalho da literatura havia se dedicado
exclusivamente a esse tema e nenhum instrumento para avaliar fobia social havia sido
utilizado na DP. Alguns dos motivos para a negligência da fobia social incluem uma
dificuldade dos próprios pacientes com ansiedade social em relatar suas queixas e uma
alegada compreensibilidade do fenômeno fóbico frente aos sintomas motores.
Entretanto, as evidências apresentadas no artigo 4 demonstram que a ansiedade social
não se restringe às situações de performance, nem se correlaciona com a gravidade dos
sintomas motores. Por outro lado, pacientes com ansiedade social são mais deprimidos,
têm mais transtorno do pânico e TOC.
A neurobiologia da fobia social é pouco compreendida e o nosso trabalho pode
trazer algumas contribuições quanto a isso. Alguns trabalhos têm sugerido que
anormalidades do sistema dopaminérgico possam estar relacionadas ao transtorno(50-
52). Essa hipótese é sustentada por observações clínicas de que antagonistas
dopaminérgicos usados para tratar síndrome de Tourette ou esquizofrenia têm sido
associados a maior retraimento social ou a sintomas similares à fobia social(53),
possivelmente devido a inibição das vias dopaminérgicas mesolímbicas. Além disso,
estudos de neuroimagem mostram diminuição da recaptação estriatal de dopamina(51) e
menor ligação aos receptores D2 no estriado de pacientes com ansiedade social(52).
Estudo recente com ressonância magnética funcional forneceu evidências adicionais
para a teoria da disfunção estriatal na fobia social(54). Modelos experimentais de fobia
social também demonstraram que níveis diminuídos de dopamina se associam com
159
maior ansiedade e timidez(55, 56). Alguns traços de personalidade e padrões de
comportamento relacionados à fobia social também têm sido associados à disfunção
dopaminérgica(56). A elevada frequência de fobia social na DP e o padrão generalizado
da fobia (não restrita a situações de desempenho) fornecem evidências adicionais do
envolvimento das vias dopaminérgicas na fobia social. Entretanto, essa relação causal
deve ser ponderada em virtude da não correlação dos sintomas ansiosos com a
gravidade dos sinais motores, que são marcadores clínicos objetivos do déficit
dopaminérgico,
Como demonstrado no artigo 3, os transtornos depressivos na DP também
possuem frequência elevada, dado corroborado por estudos anteriores da literatura (4,
5). Sabe-se que depressão maior, algumas doenças crônicas, idade avançada e sexo
masculino são fatores de risco para suicídio (57). Dessa forma, pacientes portadores de
DP estariam sob risco aumentado de suicídio, por se tratar de uma doença crônica,
progressiva, debilitante, que acomete frequentemente homens de idade avançada e com
elevada frequência de comorbidades psiquiátricas. Além disso, como foi exibido no
artigo 5, a frequência de ideias de morte e ideação suicida é bastante elevada nessa
população. Paradoxalmente, planejamento suicida, comportamentos auto-agressivos e
tentativas de suicídio são raros em portadores de DP. Ressalta-se que ideação suicida foi
mais comum em pacientes mais jovens e com início mais precoce da doença. Esse dado
sugere que, apesar da frequência de transtorno depressivo não se associar com idade ou
idade de início da doença, as manifestações psicopatológicas entre os pacientes mais
jovens e com início mais precoce da DP podem diferir em relação àqueles mais idosos e
com início mais tardio da DP. De toda forma, análise de regressão logística demonstra
que transtorno depressivo maior é, de fato, o principal preditor de ideação suicida.
160
Depressão também é o principal preditor de perda de libido, como demonstrado
no artigo 6. O dado sobre perda de libido foi extraído do BDI e correlacionado com
diversas variáveis demográficas e clínicas. Nesse artigo, observou-se que 65,6% dos
pacientes com DP sofrem de perda de libido e 42,6% dos homens possuem disfunção
erétil. Apesar da frequência bastante elevada desse sintoma, as disfunções sexuais
também são comumente negligenciadas tanto do ponto de vista clínico quanto
científico, sendo escassos os estudos que se dedicaram a esse tema na DP.
O artigo 7 avaliou a performance cognitiva de pacientes com DP não-
demenciados. Utilizaram-se a Bateria de Avaliação Frontal (do inglês, FAB) e o Mini-
Exame do Estado Mental (do inglês, MMSE) para avaliação cognitiva e o BDI para
avaliar sintomatologia depressiva. Foi observado que baixo nível educacional, idade
avançada, início tardio da doença e maior gravidade da doença se associaram a uma pior
performance cognitiva. Sintomas depressivos se correlacionaram com pior desempenho
na FAB, mas não no MMSE. Curiosamente, ao se dividir os pacientes em grupos de
acordo com o nível educacional, essa associação entre sintomas depressivos e disfunção
executiva se demonstrou verdadeira apenas no grupo com baixo nível educacional. A
hipótese levantada para esse achado é a de que os pacientes com menos nível
educacional têm menor reserva cognitiva e, desse modo, seriam mais suscetíveis ao
efeito deletério de sintomas depressivos.
O artigo 8 investiga a presença e a gravidade de fadiga na DP, bem como
possíveis fatores associados. Novamente, sintomas depressivos avaliados pelo BDI
foram grandes preditores de fadiga, além de gênero feminino e sonolência excessiva
diurna. De nota, fadiga correlacionou-se não apenas com o componente somático do
BDI, bem como com o componente afetivo-cognitivo. Ainda, a versão brasileira da
161
Escala de Fadiga da Doença de Parkinson (PDFS) (58) exibiu excelente consistência
interna (alfa de Cronbach de 0.939).
Esses trabalhos ressaltam a importância e a variedade dos quadros
neuropsiquiátricos na DP. Além dos acima descritos, algumas outras alterações se
destacam por sua alta frequência e grande impacto na vida dos portadores de DP, como
as alterações de sono. Os dados da literatura sugerem, por exemplo, que todos os
pacientes com DP terão algum distúrbio de sono ao longo da doença(59). Dessa forma,
foram desenvolvidos instrumentos para se avaliar adequadamente os distúrbios de sono
na DP. A Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS) (60) foi aplicada em nossa amostra
de pacientes com DP e em futuro breve esperamos concluir a análise desses dados.
Além disso, investigamos síndromes incomuns na DP, mas de grande
repercussão clínica e teórica. A síndrome de desregulação dopaminérgica (DDS)
consiste em abuso de drogas de ação dopaminérgica associadas a alterações
comportamentais e de humor marcantes(61). Ocasionalmente esses pacientes
apresentam ainda outra alteração comportamental conhecida por punding, caracterizada
por comportamentos repetitivos e despropositados(62). A DDS tem sido alvo de grande
interesse por parte de pesquisadores em virtude de uma suposta relação neurobiológica
com o transtorno bipolar do humor(63, 64). Os dados de nossa amostra sobre esses
quadros são apresentados no artigo 9.
Concluindo, a importância clínica dos quadros neuropsiquiátricos na DP é
evidente: costumam dificultar o tratamento do próprio quadro motor, frequentemente se
associam a pior qualidade de vida e são preditores de institucionalização(65-67). Além
disso, são de particular interesse às Neurociências em virtude de a DP se constituir um
interessante modelo de investigação da neurobiologia dos transtornos
neuropsiquiátricos. A relevância desse modelo se deve ao fato de a DP afetar
162
predominantemente neurônios dopaminérgicos. Entretanto, conforme relatado pelos
trabalhos de Braak et al., o comprometimento de outros sistemas de neurotransmissão e
outras estruturas cerebrais não pode ser negligenciado (6). Ressalte-se ainda que a DP é
relevante para as Neurociências não apenas por suas contribuições aos modelos
monoaminérgicos, mas do ponto de vista psiconeuroimunológico. Temos como hipótese
que os transtornos depressivos, muito frequentes na DP e que podem a anteceder em até
7 anos(68), possivelmente compartilham mecanismos inflamatórios responsáveis pela
degeneração nigroestrital(69). Como perspectiva futura, esperamos poder explorar essa
questão.
163
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ANEXO 1:
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neuropsicológicas dos transtornos invasivos do desenvolvimento. Rev Psiquiatr Psicanál
Crianças Adolescent 2007, 13: 19-24.
18. Harsányi E, Kummer A. Intervenções de Integração Sensorial em Autismo no
Ambulatório de Terapia Ocupacional do Centro Psíquico da Adolescência e
Infância/FHEMIG. Rev Psiquiatr Psicanál Crianças Adolescent 2007; 13: 29-31.
173
ANEXO 2:
Depressive disorders in Parkinson’s disease may be due to a shared immune-
mediated neurodegenerative process.
Arthur Kummer, Antonio L Teixeira.
Medical Hypotheses 2008;70(1):201-2.
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