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JOSÉ ABDO DE ANDRADE HELLU
AVALIAÇÃO CLÍNICA DE UMA SOLUÇÃO LÍQUIDA DE ÉTER
GLICERIL GUAIACOL (EGG) PRONTA PARA USO EM ANESTESIA
DE GRANDES ANIMAIS
Dissertação apresentada à Universidade
de Franca, como exigência parcial para a
obtenção do título de Mestre em Cirurgia
e Anestesiologia Veterinária.
Orientador: Prof. Dr. Juan Carlos Duque
Moreno.
FRANCA
2009
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JOSÉ ABDO DE ANDRADE HELLU
AVALIAÇÃO CLÍNICA DE UMA SOLUÇÃO LÍQUIDA DE ÉTER
GLICERIL GUAIACOL (EGG) PRONTA PARA USO EM ANESTESIA DE
GRANDES ANIMAIS
COMISSÃO JULGADORA DO PROGRAMA DE MESTRADO EM CIRURGIA E
ANESTESIOLOGIA VETERINÁRIA
Presidente: Prof. Dr. Juan Carlos Duque Moreno
Universidade de Franca
Titular 1: Profª. Dra. Celina Tie Nishimori Duque
Universidade de Franca
Titular 2: Prof. Dr. Paulo Sérgio Patto dos Santos
UNESP - Araçatuba
Franca, 31/08/2009
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DEDICO este trabalho ao Grande Arquiteto do Universo, fonte
fecunda de luz, de felicidade e de virtude, criador e supremo
árbitro dos mundos, a quem todos os seres devem-lhe a
existência. A minha esposa Márcia, pela paciência, amizade,
carinho, contribuição e pelo seu amor incondicional. Aos meus
filhos Pedro e Mariana, pelo amor, compreensão e apoio diante
dos desafios que a vida nos impõe. A todos que, de certa
forma, contribuíram para a realização desse trabalho,
acreditando nos benefícios que estes estudos podem
proporcionar à saúde e ao bem estar animal.
AGRADECIMENTOS
Meu especial agradecimento ao orientador, Prof. Dr. Juan Carlos
Duque Moreno, pela sua capacidade, amizade, disponibilidade, paciência em
ensinar-me e a quem devo o mérito da conclusão deste trabalho. Agradeço pela sua
capacidade técnica em avançar em conhecimentos específicos na área de
anestesiologia e, principalmente, por sua habilidade em conduzir um experimento
científico;
à Prof
a
. Dr
a
. Celina Tie Nishimori Duque pela delicadeza, paciência e
dedicação na execução do experimento e correção do texto;
ao MSc. Isaías Marques Neto pela dedicação e eficiência na condução
do desenvolvimento da formulação e ajuda na formatação desse trabalho;
ao Prof. Dr. Rodrigo Cássio Sola Veneziane pela colaboração no
desenvolvimento da formulação e validação da metodologia analítica;
aos meus auxiliares, Emerson e William (in memorian) e aos
funcionários do Hospital Veterinário, Mário, Edivaldo e Marcelo, pela colaboração e
dedicação;
aos amigos, Luis Mauro e Sérgio, que disponibilizaram os animais para
a realização do experimento;
a todos os funcionários da JA que colaboraram na formulação e
produção do medicamento testado;
aos professores da pós-graduação do curso de mestrado em cirurgia e
anestesiologia veterinária, por transmitirem confiança em seus ensinamentos,
contribuindo para o avanço da ciência;
a todos que, de certa forma, contribuíram para o desenvolvimento
deste trabalho;
à Universidade de Franca pelo Programa de Pós-graduação em
Cirurgia e Anestesiologia Veterinária.
“Eu quase que nada sei, mas desconfio de muita coisa”.
João Guimarães Rosa
RESUMO
HELLU, José Abdo de Andrade. Avaliação clínica de uma solução líquida de éter
gliceril guaiacol (EGG) pronta para uso em anestesia de grandes animais. 2009.
45 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia e Anestesiologia Veterinária) – Universidade
de Franca, Franca.
O 3-(2-Metoxifenoxi)-1,2-propanodiol, também conhecido como guaifenesina, éter
gliceril guaiacol, ou simplesmente EGG, é um fármaco miorrelaxante empregado
pelos médicos veterinários para induzir decúbito em eqüinos, através de infusão
intravenosa em solução aquosa a 10%. Convencionalmente, esta solução é
preparada in loco momentos antes da administração devido à sua instabilidade à
temperatura ambiente, acarretando riscos relativos ao manuseio do produto e à falta
de esterilidade. Os principais objetivos deste trabalho foram, avaliar a eficiência
clínica e quaisquer efeitos indesejáveis da injeção intravenosa de uma solução de
éter gliceril guaiacol, na concentração de 10% em eqüinos; avaliar a compatibilidade
da solução desenvolvida com a xilazina e cetamina e comparar os efeitos
cardiorrespiratórios provocados pelo uso da associação da xilazina e da cetamina,
com a solução de EGG (PPU). Este trabalho descreve e compara os parâmetros:
freqüência cardíaca; freqüência respiratória; pressão arterial média; saturação da
oxihemoglobina e a temperatura retal, obtidos antes, durante e após a aplicação das
soluções preparadas no momento da aplicação, das soluções prontas para uso
(PPU) e do Triple Drip (solução de EGG pronta para uso, em associação a xilazina e
a cetamina). Além disso, também foram registrados e comparados o tempo
transcorrido entre a administração da medicação pré-anestésica e a indução
anestésica; o tempo de administração das soluções; o período de latência para o
decúbito; o tempo transcorrido entre o final da administração das soluções e o
momento em que os animais adotaram o decúbito esternal; o tempo transcorrido
entre o final da administração das soluções e o momento em que os animais
recuperaram a posição quadrupedal. Finalmente, foi apresentada a formulação
desenvolvida para anestesia de grandes animais, bem como sua avaliação clínica e
farmacológica.
Palavras-chave: guaifenesina, eqüinos, xilazina, cetamina e avaliação clínica.
ABSTRACT
HELLU, José Abdo de Andrade. Clinical evaluation of a Guayacol Glyceryl Ether
liquid solution (GGE) prepared to use in large animals anesthesia. 2009. 45 p.
Dissertation (Mestrado em Cirurgia e Anestesiologia Veterinária) - Universidade de
Franca, Franca.
The 3-(2-Metoxifenoxi)-1,2-propanediol, also known as guaifenesin, guayacol
glyceryl ether or simply GGE is a myorelaxant drug used by veterinarian to induce
recumbency in equines by intravenous infusion in a 10% water solution.
Conventionally, this solution is prepared in loco few moments before its application
due to its instability to the ambient temperature, causing relative risks to the handling
of the product and also due to its lack of sterility. The main objectives of this study
were to evaluate the clinical efficiency and any undesirable effects of intravenous
injection of a solution of guayacol glyceryl ether, at a concentration of 10% in horses,
assess the compatibility of the solution developed with xylazine and ketamine and
compare the cardiorespiratory effects caused the use of the combination of xylazine
and ketamine, with the solution and the solution of SRU-GGE. This study describes
and compares the parameters: heart rate, respiratory rate, mean arterial pressure,
oxyhemoglobin saturation, and rectal temperature, obtained before, during and after
the application of solutions prepared at the moment of application, of solutions ready
for use (SRU) and Triple Drip (GGE solution ready for use in association with
xylazine and ketamine). Moreover, too were recorded and compared the time
elapsed between pre-anesthetic medication and anesthetic induction, time of
administration of the solutions, the latency period for the decubitus, the time elapsed
between the end of the administration of the solutions and the and the moment in
wich the animals adopted the sternal recumbency, the time elapsed between the end
of the administration of solutions and the time when the animals recovered the
quadrupedal position. Finally it was presented the formulation developed for
anesthesia of large animals, as well as its clinical efficiency and pharmacological
activity.
Key words: guaifenesin, horses, xylazine, ketamine and clinical evaluation
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre a
administração da medicação pré-anestésica e a indução anestésica
em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução
pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
29
Figura 2 - Valores médios em minutos, do tempo de administração das
soluções na indução anestésica em eqüinos que receberam o EGG
tradicional (EGG) e a solução pronta para uso (PPU), pela via
intravenosa.
29
Figura 3 - Valores médios em minutos, do período de latência para o decúbito
após a indução anestésica em eqüinos que receberam o EGG
tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip
(TD), pela via intravenosa.
30
Figura 4 - Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre o final da
administração das soluções até a adoção do decúbito esternal dos
eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta
para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
30
Figura 5 - Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre o final da
administração das soluções até a recuperação da posição
quadrupedal em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a
solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via
intravenosa.
31
Figura 6 - Valores médios em movimentos por minuto (mpm), da freqüência
respiratória (f), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o
EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple
Drip (TD), pela via intravenosa.
32
Figura 7 - Valores médios em porcentagem, de saturação de oxihemoglobina
(Sp
O2
), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG
tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip
(TD), pela via intravenosa.
33
Figura 8 - Valores médios em batimentos por minuto (bpm), da freqüência
cardíaca (FC), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o
EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple
Drip (TD), pela via intravenosa.
34
Figura 9 - Valores médios em milímetros de mercúrio (mmHg), da pressão
arterial média (PAM), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que
receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso
(PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
35
Figura 10 -
Valores médios em graus Celsius (°C), da temperatura retal (TR), do
tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via
intravenosa.
36
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Quantidades dos componentes utilizados no preparo das Fases
Teste.
21
Tabela 2 - Valores médios e desvios padrão, em minutos, do tempo entre a
medicação pré-anestésica (MPA) e a indução, tempo de
administração, período de latência, tempo até o decúbito esternal
e tempo até a posição quadrupedal em eqüinos que receberam o
EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple
Drip (TD), pela via intravenosa.
28
Tabela 3 -
Valores médios e desvios padrão da freqüência respiratória (f), do
tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela
via intravenosa.
32
Tabela 4 - Valores médios e desvios padrão de saturação de
oxihemoglobina (Sp
O2
) após o decúbito ao T30, em eqüinos que
receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso
(PPU) e até T60 no grupo Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
33
Tabela 5 - Valores médios e desvios padrão da freqüência cardíaca (FC), do
tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela
via intravenosa.
34
Tabela 6 - Valores médios e desvios padrão da pressão arterial média
(PAM), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG
tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip
(TD), pela via intravenosa.
35
Tabela 7 - Valores médios e desvios padrão da temperatura retal (TR), do
tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela
via intravenosa.
36
SUMÁRIO
1 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................... 15
2 OBJETIVOS ............................................................................................. 20
3 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................ 21
3.1 DESENVOLVIMENTO DA FORMULAÇÃO ............................................. 21
3.2 AVALIAÇÃO CLÍNICA .............................................................................. 24
3.2.1 Animais ..................................................................................................... 24
3.2.2 Avaliação da eficiência clínica .................................................................. 24
3.2.2.1 Procedimento anestésico ......................................................................... 25
3.2.2.2 Parâmetros avaliados ............................................................................... 25
3.2.2.3 Momentos de avaliação ............................................................................ 26
3.2.3 Avaliação da eficiência clínica em associação à cetamina
e à xilazina na anestesia a campo ............................................................ 26
3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA .......................................................................... 27
4 RESULTADOS ......................................................................................... 28
4.1 AVALIAÇÃO CLÍNICA .............................................................................. 28
DISCUSSÃO ............................................................................................................. 37
CONCLUSÕES ......................................................................................................... 41
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 42
INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 13
13
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos, houve um aumento sensível no número de eqüinos
e de praticantes de equitação de esporte e lazer. Talvez, por essa razão, no Brasil
haja mais de 200.000 cavalos de raça, registrados em diferentes associações e um
número muito maior de animais mestiços sem registro, servindo para os mais
diferentes propósitos. Isso explica por que o mercado exige que o manejo,
treinamento, instalações, alimentação e, principalmente, os serviços técnicos
veterinários sejam cada vez mais especializados.
Em algumas situações, os animais precisam ser submetidos a
procedimentos cirúrgicos de pequeno e médio porte e não há possibilidades de
transportá-los para centros de referência ou para hospitais-escola. Nesses casos, os
profissionais seriam beneficiados se contassem com produtos práticos, seguros, de
qualidade e adquiridos a preços competitivos. A formulação proposta visou
preencher parte dessa importante lacuna existente no mercado brasileiro de
produtos veterinários.
O éter gliceril guaiacol (EGG) é um relaxante muscular de ação central
amplamente utilizado na anestesia de eqüinos. Esta substância produz
miorrelaxamento sem afetar o músculo diafragmático e, por esse motivo,
diferentemente dos bloqueadores neuromusculares de ação periférica, não exige o
uso de ventilação com pressão positiva intermitente (MUIR; HUBELL, 1991;
CULLEN, 1996; HALL et al., 2001).
Quando associado com xilazina e cetamina, o EGG também é
empregado na realização de anestesia total intravenosa, em eqüinos e bovinos a
campo, na forma de uma solução conhecida mundialmente como Triple Drip.
Atualmente, não há, no mercado nacional, um produto pronto para uso,
uma vez que o EGG é comercializado na forma de pó, para ser diluído em soluções
aquosas estéreis, com ou sem dextrose a 5% e previamente aquecidas.
Apesar de estas soluções serem aparentemente estáveis, podem
precipitar, após o preparo e são pouco práticas para seu uso em condições a
14
campo. Dessa maneira, com este estudo, objetivou-se avaliar clinicamente o uso de
uma apresentação comercial de EGG a 10%, que possua atividade farmacológica
equivalente à das soluções preparadas para uso imediato, porém sendo mais
prática, isenta do risco de contaminação e factível de ser manufaturada e
comercializada no Brasil, podendo inclusive ser usada em associação com outros
fármacos.
15
1 REVISÃO DA LITERATURA
Com o avanço nos estudos na área da anestesiologia, houve grande
evolução dos procedimentos anestésicos. Nesse sentido, a associação de fármacos
pode oferecer ampla margem de segurança para o paciente, para o anestesista e
para o cirurgião, permitindo a adaptação da técnica anestésica ao tipo e duração da
cirurgia (SCICLUNA, 1995).
Na anestesia a campo, sempre é desejável um protocolo que possa ser
administrado por injeção simples, que produza anestesia adequada para a
realização de procedimentos curtos e que possa ser prolongado pelo uso de doses
suplementares (KERR et al., 1972).
O éter gliceril guaiacol, 3-(2-metoxifenoxi)-1,2-propanodiol, também
conhecido como EGG e guaifenesina, é um pó constituído por cristais
esbranquiçados, com odor característico e propriedades bacteriostática e
bactericida. Não é higroscópico e é solúvel em água, álcool, propilenoglicol e
glicerina. O EGG permanece estável quando exposto à luz e ao calor e deve ser
mantido em recipiente hermético (SUSAN; DONALD, 2003).
Quando dissolvido em soluções aquosas, o EGG pode apresentar
precipitação se exposto a temperaturas abaixo de 22ºC. Geralmente, após
reaquecer e agitar a solução ocorre ressolubilização. Para uso clínico, este fármaco
pode ser solubilizado em água destilada, solução salina a 0,9% e, também, em
soluções com glicose a 5%. O EGG se mantém estável quando misturado com
cetamina, pentobarbital, tiopental e xilazina (MUIR; HUBELL, 1991; DOHERTY;
VALVERDE, 2006).
Quando preparado a 10% em água destilada, a solução obtida possui
osmolalidade de 242 mOsm/kg, que está próxima à do plasma eqüino (280 – 310
mOsm/kg). Soluções com concentrações altas (15% ou mais) dificilmente se
mantêm estáveis e, se administradas, podem ocasionar hemólise, hemoglobinúria e
urticária. As soluções de EGG são para uso exclusivamente intravenoso, sendo que
a aplicação extravascular acidental pode provocar inflamação tecidual, tromboflebite,
16
edema e necrose tecidual (GRANDY; McDONELL, 1980; MUIR; HUBELL, 1991;
HALL et al., 2001).
O mecanismo de ação do EGG não é bem compreendido, mas sabe-se
que atua como relaxante muscular de ação central. Embora a guaifenesina não seja
um anestésico, é capaz de bloquear, de forma seletiva, os reflexos polissinápticos
na medula espinhal, formação reticular e áreas cerebrais subcorticais. Este fármaco
deprime a transmissão de impulsos nervosos nos neurônios internunciais na medula
espinhal sem alterar a função respiratória (MUIR; HUBELL, 1991; CULLEN, 1996;
HALL et al., 2001).
De fato, as doses necessárias para induzir decúbito em eqüinos
provocam mínimas alterações cardiorrespiratórias. A pressão arterial diminui e a
resistência vascular periférica aumenta. A contratilidade cardíaca não é afetada,
podendo até aumentar após o decúbito do animal. A pressão parcial arterial de CO
2
permanece inalterada, enquanto a pressão parcial arterial de O
2
pode diminuir de
forma transitória (HUBELL et al., 1980).
O EGG produz relaxamento muscular, porém seus efeitos sedativos e
analgésicos são mínimos. Por esse motivo, é usado em associação com outros
sedativos (agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos), anestésicos injetáveis
(cetamina e tiopental) ou anestésicos inalatórios, para induzir ou manter a anestesia
em grandes animais (TAYLOR et al., 1995; HUBELL et al., 1996; TAYLOR et al.,
1998).
O EGG atravessa a barreira placentária e, no feto, atinge
concentrações próximas a 30% das observadas na mãe, entretanto não há
depressão fetal e a resposta do feto à manipulação se mantém intacta. Esta
substância não predispõe ao parto prematuro nem ao aborto em éguas (MUIR;
HUBELL, 1991).
A guaifenesina é metabolizada no fígado e excretada, após
glucuronidação, na urina. A meia-vida do EGG em pôneis é de cerca de 60 a 80
minutos, sendo maior para os machos do que para as fêmeas. Porém, em eqüinos
este fenômeno não foi confirmado ainda. Apesar de não possuir efeito cumulativo
tão acentuado quanto o dos barbitúricos, têm sido relatadas recuperações
prolongadas em cavalos anestesiados com infusão contínua de EGG durante duas a
três horas (MUIR; HUBELL, 1991; CULLEN, 1996; HALL et al., 2001).
17
A anestesia eqüina envolve um risco considerável, com 1% de
mortalidade dentro dos sete dias seguintes ao procedimento. Esta alta porcentagem
reflete as diferenças comportamentais e fisiológicas dos cavalos quando
comparados a outros animais de grande porte. Na tentativa de minimizar esse risco,
os pacientes eqüinos, usualmente, são anestesiados em recintos que apresentam
condições propícias para a indução e recuperação, além de equipamentos
sofisticados de monitoração anestésica. Contudo, nem sempre é possível ter esses
recursos tecnológicos disponíveis, pois muitas vezes é necessário realizar
procedimentos anestésicos a campo ou em locais que carecem de estrutura
adequada (STANWAY, et al., 2002).
A anestesia total intravenosa tem se popularizado na prática
anestesiológica humana nas últimas duas décadas, principalmente por que os
agentes intravenosos provocam menor depressão dos sistemas orgânicos como, por
exemplo, o sistema cardiovascular. Esses fármacos atuam em receptores
específicos e ocasionam efeitos mais localizados e precisos. Em contraste, os
anestésicos inalatórios apresentam mecanismos de ação inespecíficos, que afetam
em maior grau a maioria dos sistemas orgânicos nos mamíferos. Provavelmente, por
esses motivos, a anestesia total intravenosa é a técnica menos limitante de
anestesia em eqüinos, podendo ser realizada praticamente em qualquer local e com
o mínimo de equipamentos (TAYLOR et al., 1998).
O EGG é empregado pelos médicos veterinários em diversas formas.
As concentrações plasmáticas de EGG necessárias para induzir o decúbito em
eqüinos são de 313 ± 108 µg/ml (atingidas com doses de 134 ± 34 mg/kg), quando
esta substância é utilizada isoladamente (HUBELL et al., 1980). Todavia, a utilização
do EGG como agente único não é adequada para a realização de procedimentos
cirúrgicos, pois as doses requeridas para induzir imobilidade são elevadas e, o mais
importante, este agente possui mínimas propriedades sedativas e analgésicas
(HUBELL, 1996).
Associado com barbitúricos de ação ultra-curta, o EGG pode ser usado
para realizar procedimentos rápidos ou para a indução anestésica, minimizando a
diminuição da pressão arterial e a depressão respiratória, ocasionadas pela
administração dos barbitúricos como agentes únicos (MUIR et al., 1978).
A anestesia intravenosa de longa duração pode ser realizada com a
associação do EGG com cetamina e um agonista dos receptores adrenérgicos alfa-2
18
(xilazina, detomidina ou romifidina). Esta solução, conhecida mundialmente como
Triple Drip, é preparada em volumes finais de 500 a 1.000 ml, contém 50-100 mg/ml
de EGG, diluídos em solução salina ou água destilada com glicose a 5%, associado
a 0,5-1 mg/ml de xilazina e 1-4 mg/ml de cetamina. Através desta associação, é
possível manter anestesia cirúrgica para procedimentos a campo, com duração de
uma a duas horas, usando taxas de infusão intravenosa contínua que variam de 0,5
a 2,2 ml/kg/h (MUIR et al., 1978; GREENE et al., 1986; YOUNG et al.,1993;
TAYLOR et al., 1995; DAVIES; SWAN, 1997; TAYLOR et al., 1998; McMURPHY et
al., 2002).
Com o uso da associação cetamina/detomidina/EGG, foram
observadas concentrações plasmáticas estáveis de EGG depois de 120 minutos de
anestesia. Iniciou-se a infusão de EGG na taxa de 160 mg/kg/h, durante 60 minutos;
reduziu-se a taxa para 130 mg/kg/h, nos seguintes 30 minutos e para 100 mg/kg/h,
nos últimos 30 minutos. Dessa forma, as concentrações permaneceram estáveis em
312 ± 58 µg/ml durante o procedimento. Nesses animais os primeiros movimentos
na recuperação foram observados quando as concentrações plasmáticas de EGG
caíram para 135 ± 36 µg/ml (TAYLOR et al., 1995).
Em diversos estudos, foi comprovado que eqüinos submetidos à
anestesia geral usando as associações cetamina/detomidina/EGG,
cetamina/romifidina/EGG ou cetamina/xilazina/EGG apresentaram menor
comprometimento da função cardiorrespiratória do que aqueles anestesiados com
halotano. Além disso, há relatos de que estas técnicas de anestesia total intravenosa
podem suprimir a resposta adrenocortical, permitir melhor perfusão tecidual (por
manterem adequadamente a pressão arterial e a função ventricular esquerda) e
fornecer maior analgesia e supressão dos reflexos, quando comparada à anestesia
geral inalatória com halotano (YOUNG et al., 1993; TAYLOR et al., 1998;
McMURPHY et al., 2002).
O EGG também pode ser usado para manter a anestesia em bovinos,
quando associado com cetamina e xilazina (50 mg/ml de EGG, 1-2 mg/ml de
cetamina e 0,1 mg/ml de xilazina) (THURMON et al., 1986).
Infelizmente, no mercado nacional, o EGG é encontrado unicamente
na forma de pó. Para utilizá-lo, os profissionais devem adquirir o produto e prepará-
lo para a administração intravenosa. Na maioria das situações, o médico veterinário
que trabalha a campo, não possui as condições técnicas mínimas para o preparo
19
adequado da solução o que, certamente, diminui a qualidade do produto final,
interfere no desempenho do profissional e aumenta os riscos para o paciente.
No mercado internacional, estão disponíveis os seguintes produtos na
forma líquida: Guaifenesin Injection (Phoenix Pharmaceutical, Inc. St Joseph, MO,
USA), Glycodex Injection (Summer Hill Laboratories, Tinton Falls, NJ, USA) e
Guayacolato de glicerilo (Laboratórios Erma S.A., Santafé de Bogotá, D.C.,
Colômbia).
No Brasil, a apresentação em pó é importada por diferentes
laboratórios farmacêuticos (Henrifarma Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.,
Cambuci – SP; Ipiranga Química, São Paulo – SP; Valdequímica Produtos Químicos
Ltda., São Paulo – SP) e comercializada para os médicos veterinários por alguns
poucos distribuidores (E. H. G. Agrofarma Ltda., Mogi Mirim – SP; Henrifarma
Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda., Cambuci – SP).
20
2 OBJETIVOS
Os principais objetivos deste estudo foram:
- avaliar a eficiência clínica e quaisquer efeitos indesejáveis da injeção
intravenosa de uma solução de éter gliceril guaiacol pronta para uso (EGG PPU), na
concentração de 10%, em eqüinos;
- avaliar a compatibilidade da solução desenvolvida com a xilazina e a
cetamina;
- avaliar os efeitos cardiorrespiratórios provocados pelo uso da
associação da xilazina e da cetamina com a solução de EGG PPU.
21
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 DESENVOLVIMENTO DA FORMULAÇÃO
No processo de desenvolvimento da solução foram preparadas dez
“formulações teste” (FT), utilizando os seguintes componentes: metabissulfito de
sódio, glicose, manitol, álcool benzílico, propilenoglicol e água para injetáveis, além
do princípio ativo, a guaifenesina (MARQUES NETO, 2009). Estas formulações
foram preparadas em um processo que envolveu três etapas:
• Etapa 1: preparo das Fases A1 a A10.
• Etapa 2: preparo das Fases B1 a B10.
• Etapa 3: combinação das Fases B1-10, respectivamente com as
fases A1-10 e incorporação do EGG.
A tabela 1 sumariza as quantidades de todos os componentes
utilizados em todas as etapas do preparo das FT.
Tabela 1: Quantidades dos componentes utilizados no preparo das Fases Teste.
As formulações teste foram completadas com água para injetáveis q.s.p. 100 ml na
etapa 3.
22
A primeira etapa (Etapa 1) consistiu no preparo de uma série de dez
soluções aquosas contendo os componentes hidrossolúveis. Estas soluções foram
obtidas pela dissolução da glicose, do metabissulfito de sódio e do manitol, em
diferentes quantidades de água, à temperatura ambiente. Os frascos contendo estas
soluções foram então rotulados “Fase A1” a “Fase A10”.
Na segunda etapa (Etapa 2), uma série de dez soluções (denominadas
Fases B1 a B10) foram feitas solubilizando-se o álcool benzílico (conservante e
anestésico local) em diferentes volumes de propilenoglicol (veículo).
A etapa seguinte (Etapa 3) consistiu na finalização do preparo das
formulações teste. Ela envolveu a combinação das Fases B1 a B10,
respectivamente, com as Fases A1 a A10, por meio de agitação com bastão de
vidro. Finalmente, ainda durante esta etapa e sob agitação constante, incorporou-se,
então, o EGG a cada uma das combinações de A e B, que foram aquecidas a 70
o
C
até completa solubilização. Após o resfriamento, as soluções assim obtidas foram
completadas com água para injetáveis, em quantidade suficiente para 100 ml de
volume final. Cada uma destas Formulações Teste foi denominada de FT1 a FT10
(MARQUES NETO, 2009).
As FT foram colocadas em câmara fria à 5
o
C e analisadas visualmente,
de hora em hora, por até 48 horas contra um fundo branco e, posteriormente, outro
preto quanto à presença de precipitação (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2002).
Após o teste em câmara fria, observou-se precipitação em todas as
preparações cujas concentrações de propilenoglicol eram inferiores a 40% (v/v).
Portanto, foram consideradas farmacotecnicamente satisfatórias as formulações
teste FT8, FT9 e FT10, com concentrações de co-solvente de 40, 45 e 50% (v/v)
respectivamente (MARQUES NETO, 2009).
Entre as três possibilidades viáveis sob o ponto de vista
farmacotécnico, a escolha final recaiu sobre FT8, pois esta formulação apresenta
menor potencial hemolítico, devido à menor concentração do co-solvente
propilenoglicol (MARQUES NETO, 2009).
Desenvolvida a formulação, foi solicitado ao Ministério da Agricultura,
Pecuária e Abastecimento (MAPA), órgão regulamentador de produtos
farmacêuticos de uso veterinário, uma autorização para a fabricação de três partidas
piloto (correspondentes a 10% da capacidade industrial), para a comprovação da
23
similaridade entre lotes, permitindo assim, a garantia da uniformização do processo
(Instrução Normativa n° 26, 2005).
Após a conclusão do estudo de similaridade, foi escolhida, de maneira
aleatória, uma das três partidas piloto para a determinação do prazo de validade do
produto, por meio dos estudos de estabilidade acelerado e de longa duração
(Instrução Normativa n° 26, 2005).
No estudo de estabilidade acelerado, cinqüenta amostras foram
retiradas da partida piloto selecionada e colocadas em uma câmara climatizada sob
condições forçadas de armazenamento. O produto foi mantido à temperatura de 40 ±
2ºC, com 75 ± 5% de umidade relativa, por um período de seis meses. Portanto, foi
concedido um prazo de validade provisório de 24 meses para as substâncias que
apresentaram degradação igual ou inferior a 5% (Instrução Normativa n° 15, 2005).
Neste estudo foram realizadas:
a) determinação de densidade e pH: tempo inicial, 1, 2, 3, e 6 meses
após a colocação do material na câmara climática;
b) determinação do princípio ativo por meio de Cromatografia líquida
de alta eficiência (CLAE): tempo inicial, 1, 2, 3 e 6 meses, após a colocação do
material na câmara climática;
c) avaliação microbiológica de esterilidade e pirogênio; antes e seis
meses após a colocação do material na câmara climática (Instrução Normativa n°
15, 2005).
O estudo de estabilidade de longa duração foi realizado em uma
segunda câmara climática, ao mesmo tempo em que foi conduzido o estudo de
estabilidade acelerado. As amostras (20% do lote piloto) foram armazenadas em
câmara climática com temperatura de 30 ± 2ºC e umidade relativa de 65 ± 5%,
durante toda a concessão de prazo de validade de dois anos (Instrução Normativa
n° 15, 2005).
Neste estudo foram realizadas:
a) determinação de densidade e pH: tempo inicial, 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18 e
24 meses após a colocação do material na câmara climática (Instrução Normativa n°
15, 2005).
b) determinação do princípio ativo por (CLAE): tempo inicial, 1, 2, 3, 6,
9, 12, 18 e 24 meses, após a colocação do material na câmara climática (Instrução
Normativa n° 15, 2005).
24
c) avaliação microbiológica de esterilidade e pirogênio; antes, seis e 24
meses após a colocação do material na câmara climática (Instrução Normativa n°
15, 2005).
Conseqüentemente, após a aprovação dos parâmetros farmacêuticos
referentes ao produto, iniciaram-se os estudos clínicos com o intuito de garantir o
uso do medicamento com eficácia e segurança.
3.2 AVALIAÇÃO CLÍNICA
3.2.1 Animais
Foram empregados quatro eqüinos, três fêmeas e um macho, com
idade entre três e oito anos, pesando 366,25 ± 17,97 kg, considerados sadios após
exames físico-clínicos e hemograma completo. Durante a fase experimental os
animais foram mantidos nas baias e piquetes do Hospital Veterinário da
Universidade de Franca e foram alimentados com feno, ração comercial balanceada
e água ad libitum.
3.2.2 Avaliação da eficiência clínica
Para o ensaio de eficiência clínica, os eqüinos foram submetidos ao
protocolo experimental, uma vez empregando o EGG preparado da forma tradicional
(grupo EGG) e outra vez usando o EGG pronto para uso (grupo PPU), com intervalo
de 21 dias entre os procedimentos.
No dia do experimento, após jejum alimentar de oito horas e hídrico de
quatro horas, os animais foram conduzidos à sala de indução anestésica. Foi
colocado um cateter intravenoso 14G (Cateter intravenoso ETFE Radiopaco, Nipro
Medical Ltda., Sorocaba, SP, Brasil) na veia jugular esquerda, para administração
das substâncias. Após anestesia local com 1 ml de lidocaína a 2% sem
25
vasoconstritor (Cloridrato de Lidocaína a 2%, Hipolabor, Sabará, MG, Brasil),
introduziu-se um cateter 22G (Cateter intravenoso ETFE Radiopaco, Nipro Medical
Ltda., Sorocaba, SP, Brasil) na artéria facial transversa por punção percutânea. O
cateter foi conectado a um esfigmomanômetro (Esfigmomanômetro Becton
Dickinson Ind. Cirúrgicas Ltda., São Paulo, SP, Brasil), por meio de um circuito
preenchido com uma solução de 5.000 UI de heparina em 500 ml de solução
fisiológica a 0,9%, para aferição da pressão arterial média (PAM) pelo método direto,
colocando a interface líquido/ar, na altura do átrio direito. Os eletrodos do
eletrocardiógrafo computadorizado (TEB ECG-PC Eletrocardiograma para
computador, Tecnologia Eletrônica Brasileira Ltda, São Paulo, SP, Brasil); foram
conectados nos membros para registro do traçado eletrocardiográfico na derivação
II.
3.2.2.1 Procedimento anestésico
Após registrar os valores basais, procedeu-se à administração de
xilazina (Sedomin
®
10%, Laboratórios König do Brasil Ltda, São Paulo, SP, Brasil) na
dose de 1 mg/kg, pela via intravenosa (IV), como medicação pré-anestésica (MPA).
Cinco minutos depois, por pressurização dos frascos, iniciou-se a infusão IV rápida
da solução de EGG a 10%, preparada com antecedência em água destilada com
glicose a 5% (Laboratórios Fresenius Kabi Brasil Ltda, São Paulo, SP, Brasil), no
grupo EGG, ou da solução de EGG, também a 10%, pronta para uso, no grupo PPU.
Após a indução, os animais foram posicionados em decúbito lateral esquerdo até o
final do procedimento. A dose de EGG administrada ao final da infusão foi de 100
mg/kg em ambos os grupos.
3.2.2.2 Parâmetros avaliados
Foram avaliados a freqüência cardíaca (FC), por meio de
eletrocardiógrafo computadorizado; a freqüência respiratória (f), pela observação
26
dos movimentos do gradil costal; a pressão arterial média (PAM), pelo método
invasivo; a saturação da oxihemoglobina (Sp
O2
), por oximetria de pulso (BCI 3303
Hand-held Pulse Oximeter, Smiths-Medical, Hythe, Kent, Reino Unido); e a
temperatura retal (TR), pelo uso de termômetro digital.
Além disso, também foram registrados o tempo transcorrido entre a
administração da MPA e a indução anestésica; o tempo de administração das
soluções; o período de latência para o decúbito; o tempo transcorrido entre o final da
administração das soluções e o momento em que os animais adotaram o decúbito
esternal; e o tempo transcorrido entre o final da administração das soluções e o
momento em que os animais recuperaram a posição quadrupedal.
3.2.2.3 Momentos de avaliação
As variáveis foram registradas antes da administração dos fármacos
(T0), cinco minutos após a administração da xilazina (T5), imediatamente após o
decúbito (Tdec) e 10, 20 e 30 minutos após o final da administração das soluções de
EGG (T10, T20 e T30, respectivamente).
3.2.3 Avaliação da eficiência clínica em associação à cetamina e à xilazina na
anestesia a campo
Transcorridos 21 dias do último procedimento experimental, os eqüinos
foram preparados da mesma forma usada no teste clínico. Os animais foram
empregados novamente para avaliar os efeitos da administração da solução de EGG
pronta para uso em associação a xilazina e a cetamina, na anestesia total
intravenosa conhecida como Triple Drip (grupo TD).
À solução de EGG pronta para uso foram adicionados 0,5 mg/ml de
xilazina a 10% e 2 mg/ml de cetamina a 10% (Ketamina
®
, Agener União Saúde
Animal, Embu-Guaçu, SP, Brasil). Os animais foram pré-medicados com xilazina 1
mg/kg e, decorridos cinco minutos, foi realizada a indução anestésica pela
27
administração IV de 0,1 mg/kg de midazolam (Dormium
®
15 mg, União Química
Farmacêutica Nacional, Embu-Guaçu, SP, Brasil) e 2 mg/kg cetamina, na forma de
bolus, associados na mesma seringa. Imediatamente após o decúbito, iniciou-se a
administração da solução preparada na taxa de 2 ml/kg/hora. A infusão foi mantida
durante uma hora.
Durante esse tempo foram registrados todos os parâmetros avaliados
na primeira fase.
3.3 ANÁLISE ESTATÍSTICA
Os dados obtidos na fase experimental foram submetidos à análise
estatística pelo programa de computador Jandel SigmaStat for Windows. O teste de
normalidade de Kolmogorov-Smirnov foi usado para verificar a distribuição normal
dos dados, que foram apresentados como médias ± desvios padrão.
Para detectar diferenças das médias entre os grupos EGG, PPU e TD,
foi utilizada a análise de variância Anova de uma via, seguida pelo teste de Tukey,
para os dados paramétricos e o teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste de
Tukey, para os dados não paramétricos. Para detectar diferenças entre as médias
dos grupos EGG e PPU foi utilizado o teste t de Student.
Para detectar diferenças entre os momentos, dentro de cada grupo, ao
longo do tempo, foi utilizada a análise de variância de uma via para medições
repetidas, seguida pelo teste de Tukey, para os dados paramétricos e a análise de
variância de uma via para medições repetidas para escores (procedimento de
Friedman), seguida do teste de Tukey, para os dados não paramétricos.
As diferenças foram consideradas significativas quando p≤0,05.
28
4 RESULTADOS
4.1 AVALIAÇÃO CLÍNICA
Não foram observadas reações adversas após a administração
intravenosa das soluções injetáveis de éter gliceril guaiacol pronta para uso (PPU)
ou da solução preparada (EGG), nas concentrações a 10%. Todos os animais se
recuperaram completamente nos dois ensaios clínicos, entretanto, um dos animais
no grupo EGG, apesar de apresentar ataxia acentuada, não foi a decúbito após o
final da administração da solução.
O tempo de administração da solução foi maior no grupo PPU, quando
comparado com o grupo EGG (p<0,029) e o tempo até a recuperação da posição
quadrupedal foi maior no grupo TD, quando comparado com o grupo EGG (p<0,02)
(tabela 2, figuras 1, 2, 3, 4 e 5).
Tabela 2: Valores médios e desvios padrão, em minutos, do tempo entre a
medicação pré-anestésica (MPA) e a indução, tempo de administração, período de
latência, tempo até o decúbito esternal e tempo até a posição quadrupedal em
eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU)
ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
Tempo
entre MPA
e indução
Tempo de
administração
Período
de
latência
Tempo até
o decúbito
esternal
Tempo até a
posição
quadrupedal
EGG
10,
8
2
,0
1
,0
23
,0
33
,0
[3,3] [0,0] [0,0] [9,6] [2,6]
PPU
10,0 3,5* 2,5 35,0 38,3
[2,2] [1,0] [0,6] [1,4] [2,6]
TD
9,5 - 1,0 35,0 55,3*
[1,0] - [0,0] [6,3] [13,8]
*
Diferença significativa quando comparado com EGG.
29
Figura 1: Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre a administração
da medicação pré-anestésica e a indução anestésica em eqüinos que receberam o
EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela
via intravenosa.
Figura 2: Valores médios em minutos, do tempo de administração das soluções na
indução anestésica em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG) e a solução
pronta para uso (PPU), pela via intravenosa.
* Diferença significativa quando comparado com EGG.
G r u p o s
E G G P P U T D
Tempo entre a MPA e a indução (minutos)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 3
1 4
1 5
G r u p o s
E G G P P U
Tempo de administração na indução (minutos)
0 , 0
0 , 5
1 , 0
1 , 5
2 , 0
2 , 5
3 , 0
3 , 5
4 , 0
4 , 5
5 , 0
*
30
Figura 3: Valores médios em minutos, do período de latência para o decúbito após a
indução anestésica em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução
pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
Figura 4: Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre o final da
administração das soluções até a adoção do decúbito esternal dos eqüinos que
receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip
(TD), pela via intravenosa.
G r u p o s
E G G P P U T D
Período de latência após a indução (minutos)
0 , 0
0 , 5
1 , 0
1 , 5
2 , 0
2 , 5
3 , 0
3 , 5
4 , 0
G r u p o s
E G G P P U T D
Tempo até o decúbito esternal (minutos)
0
3
6
9
1 2
1 5
1 8
2 1
2 4
2 7
3 0
3 3
3 6
3 9
4 2
4 5
31
Figura 5: Valores médios em minutos, do tempo transcorrido entre o final da
administração das soluções até a recuperação da posição quadrupedal em eqüinos
que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple
Drip (TD), pela via intravenosa.
* Diferença significativa quando comparado com EGG.
Em todos os casos, os animais dos grupos EGG e PPU retornaram a
posição quadrupedal após uma única tentativa, sem apresentarem sinais de
fraqueza muscular, ataxia ou excitação. Já no grupo Triple Drip (TD) um animal fez
duas tentativas, dois animais três tentativas e um animal quatro tentativas. Além
disso, os eqüinos apresentaram ataxia durante poucos minutos após recuperarem a
posição quadrupedal.
A (f) foi menor em T5 e T60, quando comparados com T0, no grupo
TD. A Sp
O2
foi menor no T30, quando comparada com Tdec, no grupo PPU (tabelas
3 e 4, figuras 6 e 7).
G r u p o s
E G G P P U T D
Tempo até a recuperação
da posição quadrupedal (minutos)
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 0
5 5
6 0
6 5
7 0
*
32
Tabela 3: Valores médios e desvios padrão da freqüência respiratória (f), do tempo
T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta
para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
#
Diferença significativa quando comparado com T0.
Figura 6: Valores médios em movimentos por minuto (mpm), da freqüência
respiratória (f), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa
T0 T5 Tdec T10 T20 T30 T40 T50 T60
EGG
20,0 17,0 16,0 14,0 14,0 13,0 19,0 - -
[10,0] [8,0] [2,0] [2,0] [2,0] [1,0] [6,0] - -
PPU
20,0 12,0 18,0 17,0 15,0 16,0 - - -
[6,0] [3,0] [12,0] [5,0] [4,0] [4,0] - - -
TD
20,0 10,0
#
15,0 14,0 13,0 13,0 14,0 12,0 10,0
#
[13,0] [2,0] [9,0] [7,0] [6,0] [6,0] [10,0] [6,0] [5,0]
T e m p o (m in u to s )
T 0 T 5 T d e c T 1 0 T 2 0 T 3 0 T 4 0 T 5 0 T 6 0
Freqüência respiratória -
f
(movimentos/minuto)
0
2
4
6
8
1 0
1 2
1 4
1 6
1 8
2 0
2 2
2 4
2 6
2 8
3 0
3 2
3 4
E G G T ra d ic io n a l
E G G P P U
T r ip le D r i p
33
Tabela 4: Valores médios e desvios padrão de saturação de oxihemoglobina (Sp
O2
)
após o decúbito ao T30, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a
solução pronta para uso (PPU) e até T60, no grupo Triple Drip (TD), pela via
intravenosa.
#
Diferença significativa quando comparado com Tdec.
Figura 7: Valores médios em porcentagem, de saturação de oxihemoglobina (Sp
O2
),
do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a
solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T0 T5 Tdec T10 T20 T30 T40 T50 T60
EGG
- - 96,5 95,3 95,5 96,3
- - -
- - [1,9] [2,5] [1,9] [2,8]
- - -
PPU
- - 96,5 92,3 93,3 91,3
#
- - -
- - [1,7] [3,3] [2,5] [3,1]
- - -
TD
- - 98,0 96,7 97,0 96,7 95,0 95,0 95,0
- - [1,0] [0,6] [1,0] [0,6] [3,4] [2,2] [2,2]
T e m p o ( m i n u t o s )
T 0 T 5 T d e c T 1 0 T 2 0 T 3 0 T 4 0 T 5 0 T 6 0
Saturação da oxihemoglobina - Sp
O2
(%)
0
8 0
8 2
8 4
8 6
8 8
9 0
9 2
9 4
9 6
9 8
1 0 0
E G G T r a d i c i o n a l
E G G P P U
T r ip l e D r i p
34
A FC foi menor no grupo TD do T5 até T60, em relação a T0, enquanto
que o grupo EGG apresentou valores maiores quando comparados com os grupos
PPU e TD, conforme tabela 5 e figura 8.
Tabela 5 - Valores médios e desvios padrão da freqüência cardíaca (FC), do tempo
T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta
para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T0 T5 Tdec T10 T20 T30 T40 T50 T60
EGG
39,0 36,0 45,0 46,0 42,0 41,0 42,0 - -
[4,0] [6,0] [3,0] [3,0] [4,0] [3,0] [2,0] - -
PPU
40,0 36,0 39,0 38,0 36,0 36,0 - - -
[8,0] [6,0] [1,0] [3,0] [3,0] [2,0] - - -
TD
41,0 35,0
#
33,0
#
32,0
#
32,0
#
30,0
#
32,0
#
32,0
#
32,0
#
[3,0] [2,0] [3,0] [2,0] [3,0] [4,0] [2,0] [2,0] [2,0]
#
Diferença significativa quando comparado com T0.
Figura 8: Valores médios em batimentos por minuto (bpm), da freqüência cardíaca
(FC), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a
solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T e m p o ( m i n u t o s )
T 0 T 5 T d e c T 1 0 T 2 0 T 3 0 T 4 0 T 5 0 T 6 0
Freqüência cardíaca - FC (batimentos/minuto)
0
5
1 0
1 5
2 0
2 5
3 0
3 5
4 0
4 5
5 0
5 5
6 0
E G G T r a d i c i o n a l
E G G P P U
T r ip l e D r ip
35
A PAM aumentou no T5 em todos os grupos, contudo o aumento foi
significativo, quando comparado com T0, somente em PPU. A PAM diminuiu em
todos os grupos após a indução, mas com significância estatística unicamente em
T10 e T20, no grupo PPU (p<0,001) (tabela 6 e figura 9).
Tabela 6: Valores médios e desvios padrão da pressão arterial média (PAM), do
tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução
pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T0 T5 Tdec T10 T20 T30 T40 T50 T60
EGG
122,8 135,0 105,0 102,0 109,0 107,5 - - -
[12,0] [26,5] [38,9] [24,4] [20,7] [17,9] - - -
PPU
116,5 132,0
#
102,5 98,8
#
100,0
#
102,0 - - -
[11,4] [9,9] [7,9] [5,0] [8,6] [9,9] - - -
TD
117,0 126,0 96,8 105,0 99,5 101,5 100,0 98,5 97,0
[11,6] [16,1] [4,7] [5,8] [3,4] [3,0] [2,8] [5,3] [7,0]
#
Diferença significativa quando comparado com T0.
Figura 9: Valores médios em milímetros de mercúrio (mmHg), da pressão arterial
média (PAM), do tempo T0 ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional
(EGG), a solução pronta para uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T e m p o ( m i n u t o s )
T 0 T 5 T d e c T 1 0 T 2 0 T 3 0 T 4 0 T 5 0 T 6 0
Pressão arterial média - PAM (mmHg)
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
7 0
8 0
9 0
1 0 0
1 1 0
1 2 0
1 3 0
1 4 0
1 5 0
1 6 0
1 7 0
E G G T r a d ic i o n a l
E G G P P U
T r ip l e D r i p
36
A TR diminuiu nos grupos PPU, em T30 e TD, em T40, T50 e T60,
quando comparados com os respectivos T0 (p<0,009 e 0,001, respectivamente)
(tabela 7 e figura 10).
Tabela 7 - Valores médios e desvios padrão da temperatura retal (TR), do tempo T0
ao T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para
uso (PPU) ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T0 T5 Tdec T10 T20 T30 T40 T50 T60
EGG
37,1 37,6 37,5 37,4 37,5 37,5 37,4 - -
[1,5] [1,1] [1,1] [1,3] [1,0] [0,8] [0,8] - -
PPU
37,6 37,5 37,5 37,4 37,3 37,1
#
- - -
[0,5] [0,6] [0,7] [0,5] [0,7] [0,5] - - -
TD
37,5 37,4 37,5 37,4 37,3 37,1 37,0
#
36,9
#
36,8
#
[0,7] [0,6] [0,6] [0,7] [0,6] [0,5] [0,6] [0,6] [0,4]
#
Diferença significativa quando comparado com T0.
Figura 10: Valores médios em graus Celsius, da temperatura retal
(TR)
, do tempo T0 ao
T60, em eqüinos que receberam o EGG tradicional (EGG), a solução pronta para uso (PPU)
ou Triple Drip (TD), pela via intravenosa.
T e m p o ( m i n u t o s )
T 0 T 5 T d e c T 1 0 T 2 0 T 3 0 T 4 0 T 5 0 T 6 0
Temperatura retal - TR (
o
C)
0
1
2
3 0
3 1
3 2
3 3
3 4
3 5
3 6
3 7
3 8
3 9
4 0
4 1
4 2
4 3
4 4
4 5
E G G T r a d i c i o n a l
E G G P P U
T r i p l e D r ip
37
DISCUSSÃO
Além de ser usado como relaxante muscular, o EGG é econômico, tem
ampla margem de segurança e possui propriedades sedativas, que potencializam o
efeito de outros depressores do sistema nervoso central (SCHATZMANN, 1974). Por
esses motivos, é amplamente usado na anestesia de grandes animais,
principalmente em eqüinos, como parte dos protocolos de anestesia balanceada e
de anestesia total intravenosa.
Como já foi mencionado, no Brasil, o EGG é encontrado na forma de
pó e, para ser usado em anestesia, deve ser preparado previamente pelo médico
veterinário, em condições nem sempre adequadas. Isso traz riscos desnecessários
para o paciente e aumenta a dificuldade nos atendimentos a campo. Com este
trabalho foi verificada a utilidade clínica do EGG PPU, produto que certamente tem o
potencial de melhorar a segurança e a qualidade da anestesia a campo no país.
A administração intravenosa da solução de EGG PPU, na
concentração de 10%, em eqüinos, induziu decúbito de forma rápida e segura, sem
ocasionar efeitos indesejáveis, conforme relatado por outros autores que usaram
soluções PPU fabricadas e comercializadas fora do Brasil (GRANDY; McDONELL,
1980; MUIR; HUBELL, 1991; HALL et al., 2001).
Embora tenha sido relatado o risco de tromboflebite e hemólise com o
uso de soluções de EGG a 10% ou mais (GRANDY; MCDONELL,1980; HERSCHL
et al., 1992), no presente estudo não foi observada hemólise nos testes in vitro, nem
sinais clínicos de hemólise ou de lesões vasculares em nenhum dos animais.
Contudo, não se recomenda o uso desta solução em pacientes que apresentem
tromboflebite já estabelecida ou condições que predisponham ao desenvolvimento
de alterações vasculares.
Após a administração rápida da solução preparada antes do uso, um
dos animais do grupo EGG apresentou ataxia marcada, mas não veio a decúbito.
Embora o EGG seja empregado a campo para produzir decúbito com sucesso
depois de ter usado um tranqüilizante ou sedativo, ocasionalmente isso pode não
38
acontecer. Tal fato pode ser explicado por as concentrações plasmáticas
necessárias para induzir decúbito em eqüinos serem de 313 ± 108 µg/ml, sendo
atingidas com a administração de doses de 134 ± 34 mg/kg (HUBELL et al., 1980),
que estão acima das utilizadas neste estudo (100 mg/kg).
O maior tempo de administração da solução no grupo PPU, quando
comparado com o grupo EGG, foi decorrente do material utilizado na confecção do
frasco. O frasco inicialmente era de material rígido (polietilenoglicol) dificultando a
pressurização manual durante a infusão. A troca do frasco por uma bolsa plástica
atóxica permitiu maior praticidade e menor tempo de infusão, o que é desejável, pois
a administração do EGG deve ser feita de forma rápida quando se deseja induzir
decúbito ou quando empregado como coadjuvante na indução anestésica
(STAFFIERI; DRIESSEN, 2007).
A recuperação anestésica nos animais dos grupos EGG e PPU foi
classificada como excelente, pois todos os eqüinos se levantaram na primeira
tentativa, não havendo sinais de ataxia ou fraqueza muscular. Estes achados
condizem com os relatos de MATTHEWS et al. (1997) que encontraram
recuperações tranqüilas e sem intercorrências em eqüinos, após 36 ± 12 minutos, e
em asininos, após 32 ± 12 minutos.
Já no grupo TD as múltiplas tentativas, o maior tempo até a posição
quadrupedal e a leve ataxia observada, provavelmente foram decorrentes da
associação com xilazina e cetamina. Além do efeito sedativo, a xilazina também
provoca efeito miorrelaxante, que junto com o EGG pode levar a ataxia e
recuperações mais prolongadas (TAYLOR et al., 1992; TAYLOR et al., 1995; LUNA
et al., 1996).
A anestesia balanceada, conceito introduzido por Lundy em 1926, se
baseia na associação de diversos fármacos, administrados em doses reduzidas,
para obter os efeitos anestésicos desejados, minimizando os riscos potenciais
quando estes são usados isoladamente. Os objetivos da anestesia balanceada são
acalmar o paciente, minimizar a dor e reduzir os efeitos indesejáveis dos
anestésicos (BETTSCHART-WOLFENSBERGER; LARENZA, 2007).
Embora todos os anestésicos possam afetar de forma negativa a
função cardiorrespiratória, os anestésicos inalados causam maiores alterações do
que os anestésicos intravenosos. Por esse motivo, a anestesia total intravenosa vem
ganhando terreno há vários anos.
39
A associação de agonistas dos receptores alfa-2 com cetamina e EGG,
usualmente, ocasiona mínima depressão respiratória durante à primeira hora, mas
em procedimentos com duração acima de 45 minutos os animais deveriam ser
intubados e receber suplementação com oxigênio (HALL et al., 2001). Isso limita o
uso dessa técnica em procedimentos longos, uma vez que o decúbito prolongado
associado à depressão respiratória e cardiovascular potencializa o risco de
hipoxemia. Isso pode explicar a diminuição gradativa da f e da Sp
O2
em TD.
Embora as alterações da f observadas neste estudo sejam similares às
reportadas por outros autores (MUIR et al., 1978; THURMON et al., 1986; YOUNG et
al., 1993), a diminuição da Sp
O2
foi mais acentuada no grupo PPU, chegando a
valores compatíveis com hipoxemia moderada. É difícil formular uma explicação
plausível para esse fenômeno, pelo número reduzido de animais, mas poderia se
pensar na possível interferência dos componentes do veículo, propilenoglicol e
álcool benzílico.
O propilenoglicol é usado como veículo em fármacos como lorazepam,
diazepam, etomidato, fenitoína, nitroglicerina, hidralazina, esmolol, fenobarbital,
trimetoprim-sulfametoxazole e clordiazepóxido (AL-KHAFAJI et al., 2002). Existem
relatos de intoxicação após a infusão de lorazepam, etomidato, nitroglicerina e
diazepam e as manifestações de toxicidade por propilenoglicol incluem depressão
do SNC, convulsões, arritmias cardíacas, insuficiência respiratória, hemólise e
falência renal (ARBOUR; ESPARIS, 2000). Em outro estudo, AL-KHUDHAIRI et al.
(1982) não observaram depressão dos centros respiratórios superiores, nem
alterações no sincronismo do ciclo respiratório, em cães que receberam
propilenoglicol, IV, em quantidades correspondentes ao veículo presente na dose de
20 mg/kg de diazepam.
Já o álcool benzílico é um álcool aromático, usado como preservativo
antimicrobiano em diversas soluções comerciais. Na década de 80 alguns
pesquisadores associaram medicações contendo álcool benzílico com acidose
metabólica severa, encefalopatia, depressão respiratória e morte em pacientes de
unidades neonatais. No entanto, alguns estudos avaliaram os efeitos de infusões
rápidas ou lentas deste composto em animais adultos de várias espécies sem
encontrar evidências de toxicidade. O álcool benzílico é oxidado para ácido
benzóico, conjugado com glicina no fígado e excretado como ácido hipúrico. Esta via
metabólica pode não ser funcional em neonatos, levando ao acúmulo de ácido
40
benzóico e do próprio álcool benzílico, culminando em efeitos tóxicos como falência
respiratória, vasodilatação, hipotensão, convulsões e paralisia (COMMITTEE ON
FETUS AND NEWBORN COMMITTEE ON DRUGS, 1983).
Com base nessas evidências, aparentemente não há motivos para
atribuir a hipoxemia aos outros componentes da formulação. Ainda, deve-se
considerar que essa substância também foi empregada em associação com xilazina
e cetamina no grupo TD, sem observar a mesma tendência.
Devem ser realizados estudos complementares, com um número mais
amplo de animais e análises hemodinâmicas e hemogasométricas, para confirmar
ou descartar a incidência de hipoxemia mais acentuada quando do uso da
formulação PPU.
41
CONCLUSÕES
Neste trabalho foi possível comprovar a eficiência clínica da solução
injetável de éter gliceril guaiacol pronta para uso, na concentração de 10%.
A solução injetável de EGG PPU a 10% apresentou compatibilidade
com a cetamina e a xilazina.
A associação de cetamina, xilazina e EGG PPU a 10%, mostrou ser
segura e adequada para a realização de procedimentos anestésicos de curta a
média duração, apresentando mínimas alterações cardiorrespiratórias.
42
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