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S
ILVIA
C
RISTINA
B
ATEZATI
A
LVES
Ressonância magnética funcional para avaliação do incômodo
do zumbido em pacientes com audiometria normal
Tese apresentada ao Departamento de Oftalmologia e
Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obtenção do título de
Doutor em Ciências
Área de concentração: Otorrinolaringologia
Orientadora: Prof. Dra. Tanit Ganz Sanchez
São Paulo
2008
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Milhares de livros grátis para download.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
reprodução autorizada pelo autor
Alves, Silvia Cristina Batezati
Ressonância magnética funcional para a avaliação do incômodo do zumbido em
pacientes com audiometria normal / Silvia Cristina Batezati Alves. -- São Paulo,
2008.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Departamento de Oftalmologia e Otorrinolaringologia.
Área de concentração: Otorrinolaringologia.
Orientadora: Tanit Ganz Sanchez.
Descritores: 1.Zumbido 2.Imagem por ressonância magnética 3.Neuroanatomia
4.Vias auditivas 5.Emoções 6.Cognição
USP/FM/SBD-344/08
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Ao meu noivo Ricardo, por seus conselhos sensatos
quando este trabalho parecia inviável; e, principalmente, por
seu amor e apoio incondicionais, que transformaram minha
vida em um objetivo e meus sentimentos em um amor infinito.
Aos meus pais, Maria Célia e Sebastião, pelo exemplo
de honestidade, amor e apoio em todas as fases da minha vida.
Às minhas irmãs, Ana Lívia e Maria Luíza, pelas
nossas semelhanças que vão além dos traços físicos.
À minha amiga e segunda mãe Alda, por me integrar
como uma verdadeira filha em sua família e pelo seu amor livre
de julgamentos.
À minha avó Nina (in memorian), exemplo de
espiritualidade nos primeiros anos de minha vida, ao me ensinar
que “somos todos anjos de uma só asa, capazes de voar somente
quando abraçamos uns aos outros”.
Agradecimentos
A Deus, por me colocar diante de obstáculos proporcionais à minha capacidade
de superá-los.
À minha terapeuta e amiga Deborah Malvásio, por me mostrar o caminho da
paz espiritual.
Aos meus tios adotivos, Edison e Jarci Chiaramelli, pelas suas orações para meu
sucesso pessoal e profissional.
À equipe que trabalhou ativamente neste projeto, Antônio Cesário Monteiro
Cruz Júnior, Vivian de Souza Sacomano, Mariana Penteado Nucci da Silva e Marcos
Akiba, sem os quais este trabalho teria sido impossível. Particularmente à Vivian,
agradeço seu companheirismo nos momentos de dificuldades técnicas que
enfrentamos e por ter se revelado uma verdadeira amiga; à Mariana, por seu esforço
em viajar de Santos à São Paulo para auxiliar-me na coleta dos dados; ao Marcos,
pelo seu trabalho de alto padrão na análise dos dados; e ao meu amigo Cesário,
"Prof. Pardal", por sua ajuda em absolutamente todos os momentos da coleta de
dados deste projeto. Este trabalho não existiria sem o auxílio e a genialidade de
Cesário.
À Prof. Dra. Tanit Ganz Sanchez, pela idéia original deste projeto, pela
oportunidade de trabalhar no seu grupo de pesquisa e por sua orientação.
Ao Prof. Dr. Edson Amaro Júnior, por acolher-me no Núcleo de Neuroimagem
Funcional e mostrar-me um novo caminho dentro da Medicina; pelo seu otimismo
quando os obstáculos pareciam intransponíveis; e por sua capacidade de liderança
inigualável. Por uma falha no cumprimento dos prazos, seu nome injustamente não
está listado como co-orientador oficial deste projeto. Entretanto, deixo gravado aqui
meu reconhecimento da sua participação fundamental como co-orientador e amigo.
Ao Prof. Dr. Ricardo Ferreira Bento, chefe do Departamento de
Otorrinolaringologia, por sua mente visionária e apoio à pesquisa.
À Prof. Dra. Claudia da Costa Leite, diretora do Setor de Ressonância
Magnética, por seu estímulo à parceria entre os Departamentos de Radiologia e
Otorrinolaringologia.
À Dra. Margaret Bradley, coordenadora do Centro para Estudos em Emoção e
Atenção da Universidade da Flórida (EUA), pela sua valorosa contribuição e
comentários sobre os estímulos sonoros IADS no momento do delineamento da
metodologia deste trabalho.
Ao Dr. Alexandre Felippu Neto, pelo incentivo no início desta pesquisa.
Ao Dr. Geraldo Busatto Filho, por gentilmente permitir o uso das dependências
e dos equipamentos do simulador de ressonância magnética no Departamento de
Psiquiatria.
Aos integrantes do Grupo de Pesquisa em Zumbido, Dra. Adriana da Silva
Gürtler, Dra. Renata de Almeida Marcondes, Dr. Márcio Ricardo de Barros Pio,
Rosa Maria Rodrigues dos Santos, Maria Elisabete Bovino Pedalini, Dra. Márcia
Akemi Kii, Carina Andréa Bezerra Rocha, Dra. Jeanne de Rosa Oiticica Ramalho,
Dr. Ítalo Roberto Torres de Medeiros e Dra. Savya Cybelle Milhomen Rocha, pelo
apoio na seleção dos pacientes, pelo câmbio de experiências em zumbido e pela
amizade.
À minha querida Maria Elisabete Bovino Pedalini, pelo seu carinho e
competência na checagem da audição de todos os participantes deste trabalho.
Aos membros integrantes da banca de qualificação, Dra. Cristiana Borges
Pereira, Dra. Roseli Saraiva Moreira Bittar e Dr. Rubens Vuono Brito de Neto, pelos
seus valorosos conselhos a este projeto.
À minha amiga Dra. Adriana da Silva Gürtler, pela sua energia irradiante e por
sua ajuda imprescindível nos detalhes de encerramento desta tese.
Ao meu amigo Dr. Márcio Ricardo de Barros Pio, pelo seu carinho e apoio em
todas as horas e por haver se tornado um verdadeiro irmão.
Às minhas colegas de trabalho, Dra. Cristiana Borges Pereira e Dra. Mariana
Fávero, pelo seu carinho, interesse e incentivo à pesquisa no campo da ressonância
magnética funcional.
À equipe do Núcleo de Neuroimagem Funcional do HCFMUSP, João Ricardo
Sato, Dr. Ellison Fernando Cardoso, Dra. Paula Ricci Arantes, Maria Ângela M.
Barreiros, pelos conselhos e apoio a este projeto. Particularmente, aos colegas de
pós-graduação, Dr. Jorge Renner Cardoso de Almeida, Dra. Maria da Graça Moraes
Martin e Dr. Carlos Toledo Cerqueira, por compartilharem a viabilidade do aparelho
de ressonância magnética durante a coleta dos dados.
Aos colegas do laboratório “Functional Neuroimaging in Emotional Disorders”
da Universidade de Pittsburgh (EUA), Dr. Jorge Renner Cardoso de Almeida, Dra.
Amélia Versace e Dra. Dalila Akkal pela ajuda e indicação de bibliografia pertinente
à discussão deste trabalho.
Às secretárias da Pós-Graduação e do Departamento de Otorrinolaringologia,
Maria Marilede Alves, Lucivania Lima da Silva, Bárbara Brasiliense Lima e Maria
Márcia Alves, pelos conselhos, auxílio e simpatia em todos os momentos deste
trabalho. Aos secretários, biomédicos e enfermeiros do setor de Ressonância
Magnética do HCFMUSP, pelo auxílio com os pacientes durante a coleta de dados.
Aos enfermeiros e secretários do ambulatório de Otorrinolaringologia do HCFMUSP
pela assistência no atendimento aos pacientes.
Às bibliotecárias da Faculdade de Medicina da USP, Valéria de Vilhena
Lombardi, Sueli Campos Cardoso, Marinalva Souza Aragão, Fabíola Rizzo Sanchez
e Gildete Oliveira Batista, pela significante ajuda e aconselhamento sobre os detalhes
de encerramento desta tese.
Ao altruísmo de todos os voluntários sem zumbido que participaram deste
projeto, bem como aos pacientes, sempre disponíveis e interessados em participar da
pesquisa.
À Fundação de Amparo e Ensino à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP
– pelo apoio financeiro a este projeto.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES –
pela concessão de bolsa nível doutorado (Programa Demanda Social).
Finalmente, a todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para este
projeto, porém que, por uma falha da minha memória, injustamente não estão citados
aqui, meu sincero agradecimento.
"Live as if you were died tomorrow,
Learn as if you were lived forever."
Mahatma Gandhi
Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta
publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver)
Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Serviço de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Annelise Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F.
Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 2a
ed. São Paulo: Serviço de Biblioteca e Documentação; 2005.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in
Index Medicus.
Sumário
Lista de figuras
Lista de tabelas
Lista de abreviaturas
Lista de símbolos
Lista de siglas
Resumo
Summary
ARTIGO
Normas de publicação na “Hearing Research”
Comprovante de submissão do artigo
Artigo submetido à “Hearing Research”
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................01
2 OBJETIVOS .........................................................................................................06
3 REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................07
3.1 Princípios da RMf ..............................................................................................07
3.2 RMf em zumbido ...............................................................................................09
4 MÉTODOS ...........................................................................................................14
4.1 Casuística ...........................................................................................................14
4.2 Paradigma ..........................................................................................................17
4.3 Procedimento .....................................................................................................19
4.4 Parâmetros de aquisição da RM ....................................................................... 20
4.5 Seqüência de pulso com ruído minimizado .......................................................20
4.6 Processamento dos dados e estatística .............................................................. 21
5 RESULTADOS ....................................................................................................23
6 DISCUSSÃO ....................................................................................................... 30
6.1 Aspectos metodológicos ....................................................................................30
6.1.1 Seqüência de pulso com ruído acústico minimizado ......................................30
6.1.2 Inclusão de pacientes com audiometria normal ..............................................33
6.1.3Avaliação do grau de incômodo do zumbido ..................................................34
6.1.4 Exclusão de indivíduos com histórico de depressão .......................................35
6.2 Neuroimagem funcional em zumbido ................................................................36
6.3 Modelos que explicam o incômodo do zumbido ................................................38
6.4 Cerebelo e cognição ............................................................................................42
6.5 BA 22 e BA 44 ....................................................................................................44
6.6 Percepção emocional de um estímulo .................................................................45
7 CONCLUSÕES .....................................................................................................49
8 REFERÊNCIAS .....................................................................................................51
9 GLOSSÁRIO .........................................................................................................65
10 ANEXOS .............................................................................................................66
Lista de figuras
Figura 1 – Diagrama do modelo neurofisiológico de Jastreboff............................... 03
Figura 2 – Vias neurais descritas na teoria da percepção emocional de um
estímulo .................................................................................................................... 05
Figura 3 – Escala SAM modificada para o ambiente de RMf .................................. 18
Figura 4 – Esquema de apresentação de estímulos sonoros da técnica SPRAM....... 21
Figura 5 – Mapa da ativação cerebral no grupo zumbido durante estímulo auditivo
de valência emocional desagradável ......................................................................... 26
Figura 6 – Mapa da ativação cerebral no grupo controle durante estímulo auditivo
de valência emocional desagradável ......................................................................... 26
Figura 7 – Mapa da área cerebral mais ativada no grupo zumbido para estímulo
auditivo de valência emocional desagradável ........................................................... 27
Figura 8 – Mapa das áreas menos ativadas no grupo zumbido para estímulo auditivo
de valência emocional desagradável ......................................................................... 28
Figura 9 – Estimativa da curva de resposta hemodinâmica no modelo de aquisição
SPRAM .................................................................................................................... 32
Figura 10 – Diagrama comparativo dos achados nos grupos controle e zumbido,
segundo os circuitos neurais ventral e dorsal da percepção emocional de um
estímulo ..................................................................................................................... 48
Lista de tabelas
Tabela 1 – Distribuição dos participantes de acordo com o sexo ............................. 16
Tabela 2 – Idade dos participantes e valores dos inventários de Beck e de Edimburgo
de acordo com os grupos .......................................................................................... 16
Tabela 3 – Interpretação do questionário de severidade THI ................................... 17
Tabela 4 – Características clínicas e escalas de incômodo do zumbido em pacientes
com audiometria normal no grupo zumbido ............................................................. 23
Tabela 5 – Regiões de maior ativação cerebral no grupo zumbido para estímulos
sonoros de valência emocional desagradável (n=15) ................................................24
Tabela 6 – Regiões de maior ativação cerebral no grupo controle para estímulos
sonoros de valência emocional desagradável (n=20) ................................................25
Tabela 7 – Análise comparativa GZ “versus” GC para estímulo auditivo de valência
emocional desagradável ............................................................................................ 27
Tabela 8 - Esquema das áreas ativadas nos grupos controle e zumbido para estímulo
auditivo de valência emocional desagradável ........................................................... 29
Lista de abreviaturas
AI alça inferior de ativação neural do modelo neurofisiológico
AS alça superior de ativação neural do modelo neurofisiológico
BA “Brodmann area”, área de Brodmann
GC grupo controle – participantes sem zumbido
GZ grupo zumbido – pacientes com zumbido
CRH curva de resposta hemodinâmica
CoA córtex auditivo
CoF córtex frontal
CoPF córtex pré-frontal
CoPFDL córtex pré-frontal dorsolateral
CoPFDM córtex pré-frontal dorsomedial
CoPFVL córtex pré-frontal ventrolateral
D à direita
DP desvio padrão
Dr. doutor (a)
E à esquerda
et al. e outros
ENIZ escala numérica de incômodo do zumbido
FA “flip angle”, ângulo de inclinação
fig. figura
FOV “field of view”, campo de visão
GCA giro do cíngulo anterior
GFI giro frontal inferior
GTS giro temporal superior
Inc. “Incorporate”
ME média etária
NEX “numbers of excitations”, número de excitações
OD orelha direita
OE orelha esquerda
p. página
PET “positron emission tomography”, tomografia por emissão de pósitrons
Prof. professor (a)
RM ressonância magnética
RMf ressonância magnética funcional
SPECT “single photon emission computed tomography”, tomografia
computadorizada por emissão de fóton único
SPRAM seqüência de pulso com ruído acústico minimizado
SNA sistema nervoso autônomo
SNC sistema nervoso central
tab. tabela
TE “time to echo”, tempo ao eco
THI “Tinnitus Handicap Inventory”, inventário de severidade do zumbido
TR “time to repeat”, tempo de repetição
TRA “tinnitus-related neural activity”, atividade neural relacionada ao
zumbido.
v. versão
Lista de símbolos
cm centímetro
dB NA decibel nível de audição
dB NPS decibel nível de pressão sonora
° grau
Hz Hertz
> maior que
± mais ou menos
< menor que
≤ menor ou igual que
min minuto
mm milímetro
ms milisegundo
mT/m militesla por metro
p nível de significância
® registrado
s segundo
t valor calculado no teste de “Student”
T tesla
Lista de siglas
CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
CAPPesq Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa
EUA Estados Unidos da América
FMUSP Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo
Resumo
Alves SCB. Ressonância magnética funcional para avaliação do incômodo do
zumbido em pacientes com audiometria normal [tese]. São Paulo: Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 69p.
INTRODUÇÃO: As terapias mais eficazes para zumbido são baseadas nos modelos
psicológico e neurofisiológico, que teorizam que o incômodo existente é resultado da
interação dinâmica dos centros auditivos, sistemas límbico e nervoso autônomo.
Embora sejam amplamente aceitos na prática clínica, ainda necessitam validação
científica. A ressonância magnética funcional (RMf) é um método objetivo capaz de
identificar as áreas cerebrais descritas pelos modelos, como também a rede neural
relacionada à percepção de estímulos emocionais, que ainda não foi investigada em
estudos de zumbido. OBJETIVOS: 1) Baseado nos modelos que explicam o
incômodo do zumbido, analisar as áreas corticais auditivas e não-auditivas em
adultos normo-ouvintes com e sem zumbido, ativadas durante estimulação auditiva
desagradável; 2) de acordo com a teoria da percepção de um estímulo emocional,
avaliar se os pacientes com zumbido recrutavam a mesma rede neural para a
percepção de sons desagradáveis que os indivíduos sem zumbido. MÉTODOS:
Quinze pacientes com zumbido subjetivo crônico não-pulsátil (grupo zumbido, GZ)
e 20 voluntários sem zumbido (grupo controle, GC), pareados por sexo e idade,
foram submetidos à RMf (1.5 T). Os critérios de inclusão foram: indivíduos destros,
audiometria normal, inventário de depressão de Beck < 20 pontos e escolaridade
equivalente ao segundo grau completo. O paradigma incluiu sons do catálogo IADS
(“International Affective Digitized Sounds”), validados para valência emocional e
grau de estímulo, associado à escala análogo-visual SAM (“Self Assessment
Manikin”), modificada para RMf. O paradigma foi praticado previamente em um
simulador de RMf. A aquisição de imagens e a apresentação de estímulos foram
realizadas através da técnica de seqüência de pulso com ruído acústico minimizado
(SPRAM). RESULTADOS: O hipocampo esquerdo foi a área mais ativada no GC e
não demonstrou atividade neural no GZ, no qual a maior ativação foi localizada na
ínsula esquerda. Áreas auditivas (giro temporal superior e região ínfero-posterior do
lobo temporal) e límbicas (ínsula) foram ativadas pelos sons desagradáveis em
ambos os grupos. Na análise comparativa, a maior ativação no GZ ocorreu no
cerebelo direito (p < 0,05) e, no GC, no giro temporal superior esquerdo e giro
frontal inferior esquerdo (p < 0,05). CONCLUSÕES: A ativação paralela dos
sistemas auditivo e límbico aos sons desagradáveis foi demonstrada nos pacientes
com e sem zumbido. Entretanto, na comparação entre grupos, áreas límbicas e pré-
frontais não foram significantemente mais ativadas em pacientes com zumbido.
Sugere-se que o cerebelo direito, recentemente relacionado à função cognitiva, pode
ser a área não-auditiva envolvida no incômodo do zumbido. Especula-se que o
incômodo do sintoma esteja relacionado a anormalidades na percepção emocional,
seja pela identificação exacerbada (via ínsula) de sons desagradáveis ou pela
ausência de regulação da resposta afetiva (via hipocampo) a este estímulo.
Descritores: Zumbido, Imagem por ressonância magnética, Neuroanatomia, Vias
auditivas, Emoções, Cognição.
Summary
Alves SCB. Analysis of tinnitus-related annoyance in patients with normal
audiometry using functional magnetic resonance imaging [thesis]. 2008. São Paulo:
“Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2008. 69p.
INTRODUCTION: The most successful tinnitus therapies are based on the
psychological and the neurophysiological models, which suggest that tinnitus-related
annoyance results from the dynamic interaction of auditory brain centers, limbic and
autonomic nervous systems. Although these models have been largely accepted in
clinical practice, they lack experimental support and validation. Functional magnetic
resonance imaging (fMRI) offers the opportunity to identify those brain regions
pertinent to each model, and studies the neural network involved in the theory of
emotion perception of stimuli. The latter has not been thoroughly investigated in
tinnitus. OBJECTIVES: 1) Based on the models of developing tinnitus-related
annoyance, analyze the cortical areas (auditory and non-auditory) in normal hearing
individuals with and without tinnitus, activated by unpleasant auditory stimulation;
and 2) according to the theory of emotion perception of acoustic stimulus, evaluate
whether the patients with tinnitus were using the same neural network for perception
of unpleasant sounds than the subjects without tinnitus. METHODS: Fifteen
subjects with chronic subjective non-pulsatile tinnitus (tinnitus group, TG), and 20
healthy volunteers (control group, CG), matched for gender and age, were submitted
to 1.5 T fMRI. Inclusion criteria consisted of normal pure-tone audiogram, right-
handedness, Beck depression inventory < 20 points, and formal education level > 11
years. The paradigm comprised sounds from IADS (International Affective Digitized
Sounds) with validated emotional valence and arousal, and a modified visual-analog
Self Assessment Manikin (SAM) scale. All individuals previously practiced the task
in a mock scanner. Image acquisition and stimuli presentation were designed using
the silent event-related method, in which the scanner acoustic noise effects were
minimized during brain activation detection. RESULTS: The left insula presented
the highest neuronal activity in the TG, which showed no activity in the
hippocampus. In the CG, the activation was markedly present in the left
hippocampus, and was barely found in the insula. Unpleasant sounds activated
auditory areas (superior temporal gyrus, inferior-posterior temporal lobe) and the
limbic system (insula) in both groups. When the groups were compared, the right
cerebellum was the most activated brain area in the TG (p < 0.05), and CG showed
the highest activation in the left superior temporal gyrus and the left inferior frontal
gyrus (p < 0.05). CONCLUSIONS: Parallel activation of auditory and limbic
systems was demonstrated in both tinnitus and control patients. However, limbic and
prefrontal areas were not significantly more activated in patients with tinnitus. The
right cerebellum, recently described to have cognitive function, may be responsible
for integrating the brain centers involved in the annoyance of tinnitus. In addition,
we suggested that tinnitus-related annoyance may be secondary to emotion
perception abnormalities, either a higher identification of emotional significance of
the unpleasant sounds (via insula), or a lack of regulation of individual affective
reaction (via hippocampus).
Descriptors: Tinnitus, Magnetic resonance imaging, Neuroanatomy, Auditory
pathways, Emotions, Cognition.
ARTIGO
HEARING RESEARCH
Guide for Authors
1. Aims and scope
The aim of the journal is to provide a forum for papers concerned with basic auditory
mechanisms. Emphasis is on experimental studies, but theoretical papers will also be
considered. The editor of the journal is prepared to accept original research papers in
the forum of the full-length papers, methodological papers, letters to Editor, and
reviews. Papers submitted should deal with neurophysiology, ultra-structure,
psychoacoustics and behavioral studies of hearing in animals, and models of auditory
functions. Papers on comparative aspects of hearing in animals and man, and on
effects of drugs and environment contaminants on hearing function will also be
considered. Clinical papers will not be accepted unless they contribute to the
understanding of normal hearing functions. Authors may suggest one or two
reviewers from the Editorial Board for consideration by the Editor. The act of
submitting a manuscript to the Journal carries with it the right to publish that paper
and implies the transfer of the copyright from the author to the Publisher.
2. Types of Papers
# Research papers should deal with original research not previously published or
being considered for publication elsewhere. These papers should provide a survey,
evaluation and critical interpretation of recent research results and concepts in the
fields covered by the Journal.
# Methodological papers should describe the methods for the recording, collection,
and/or analysis of data relevant to understanding how the auditory system works.
Manuscripts must describe the method in sufficient detail to enable others to
implement or replicate the method or procedure. Manuscripts must demonstrate that
the method actually works; and should be applied to real data.
# Letters to the Editor should be comments on or clarifications of articles published
in the Journal.
# Announcements that the Editor considers to be of interest of readers of the Journal
will also be considered for publication.
3. Submission procedure
You are strongly urged to submit your manuscript to Hearing Research electronically
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All correspondence, including notification of the Editor’s decision and requests, take
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as possible. Do not embed graphically designed equations or tables. Put them on a
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accepted but not a mixture of these). Use double spacing and wide (3cm) margins.
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The title should be concise and informative. Titles are often used in information-
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letter immediately after each Author’s name. Provide the full postal address of each
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Corresponding author. Clearly indicate who is willing to handle correspondence at
all stages of referring and publication and post-publication. Provide telephone and
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Abstract. For full-length research and review papers a concise and factual abstract is
required, not exceeding 200 words (on page 2 of the manuscript). Avoid references
in the abstract.
Keywords. The abstract should be followed by 3 to 6 key words which will be used
for indexing purposes.
Sections. Research papers should be divided into sections: Introduction, Material and
methods, Results, Discussion, References.
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by a specific university’s Animal Care and Use Committee, and that studies
involving humans have been approved by the Institutional Review Board of the
university where the study is performed. If these options do not apply, please contact
the Editor.
If drugs or other substances that are not commercially available are used in the
studies that are reported, information on how to obtain these substances must be
included so that other researchers can replicate the studies.
Tables. Tables should contain only horizontal lines and each should have a
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applicable should be placed underneath each table.
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received in a separate section before the reference list.
References. Please ensure that every reference cited in the text is also present in the
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separate sheet and appear in the text according to the Harvard system. More than one
paper by the same author in the same year must be identified by the letters a, b, c,
etc., placed after the year of publication. In the text, when referring to a work by
three or more authors, the name of the first author should be given followed by ‘et.
al.’. Literature references must consist of names and initials of all authors, year, title
of paper referred to, volume number and first and last pages of the paper. For books,
the publisher and place of publication are also needed. Periodicals (i), books (ii) and
edited volumes (iii) should appear in the reference list as follows:
(i) Zhong, S.-X., Liu, Z.-H., 2004. Immuno-histochemical localization of the
epithelial sodium channel in the rat inner ear. Hear. Res., 193(1-2) 1-8.
(ii) Moller, A.R., 2000. Hearing: Its Physiology and Pathophysiology, Academic
Press, San Diego, CA.
(iii) Mills, J.H., Boettcher, F.A., Dubno, J.R., Schmiedt, R.A., 1996. Psychophysical
and evoked response studies of aged subjects: masking by low noise. In: Axelson,
A., Borchgrevink, H., Hamernick, R., Hellstrom et al. (Eds), Scientific Basis of
Noise-Induced Hearing Loss. Thieme Medical Press, New York, pp. 181-192.
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From: Hearing Research [[email protected]]
Sent: Monday, October 06, 2008 12:53 PM
To: Batezati, Silvia
Subject: A manuscript number has been assigned: HEARES-D-08-00176
Ms. Ref. No.: HEARES-D-08-00176
Title: Analysis of the Psychophysiological Models of Tinnitus using Functional
Magnetic Resonance Imaging
Hearing Research
Dear Dr. Batezati-Alves,
Your submission entitled "Analysis of the Psychophysiological Models of
Tinnitus using Functional Magnetic Resonance Imaging" has been assigned the
following manuscript number: HEARES-D-08-00176.
You may check the progress of your paper by logging on to the Elsevier
Editorial System as an Author. The URL is http://ees.elsevier.com/heares/.
Your username is: batezatis
Your password is: batezati-a7487
Thank you for submitting your work to this journal.
With kind regards,
Kristine Domingo
Journal Manager
Hearing Research
Analysis of the Psychophysiological Models of Tinnitus using
Functional Magnetic Resonance Imaging
Silvia C. Batezati-Alves, M.D.
1, 2
Tanit Ganz Sanchez, M.D., Ph.D.
1
Maria Elisabete Bovino Pedalini, Ph.D.
1
Antonio Cesário Cruz Jr., B.S.
2
Vivian de Souza Sacomano, M.S.
2
Mariana Penteado Nucci da Silva, B.S.
2
Marcos Akiba, M.D.
2
Edson Amaro Jr., M.D., Ph.D.
2
1
Department of Otolaryngology, University of São Paulo School of Medicine, Brazil
(255 Dr. Enéas de Carvalho Aguiar Ave, 6
th
floor, São Paulo, SP, Zip code: 05403-
010, Phone: 55-11-30852278)
2
Department of Radiology, University of São Paulo School of Medicine, Brazil (255
Dr. Enéas de Carvalho Aguiar Ave, 3
rd
floor, São Paulo, SP, Zip code: 05403-010,
Phone: 55-11-30697918)
Corresponding author:
Silvia C. Batezati-Alves, Address: 125 Meyran Ave, Room 216, Loeffler
Building, Pittsburgh, PA, USA, 15232, Phone: 1-412-973-9669, Fax: 1-412-383-
8336, E-mail: [email protected]
ABSTRACT
We aimed to identify the activation of auditory and non-auditory areas pertinent to
the psychophysiological models of tinnitus applying functional magnetic resonance
imaging (fMRI) in normal hearing individuals with (n=15, tinnitus group, TG) and
without (n=20, control group, CG) tinnitus during unpleasant auditory stimulation
from the International Affective Digitized Sounds. Parallel activation of auditory and
limbic systems was demonstrated in both groups. However, the comparative analysis
did not show the most significant activation within the limbic system for the TG.
Instead, it was demonstrated within the right cerebellum. Second, although in
normal-hearing individuals the perception of sounds usually causes high neural
activity in the superior temporal gyrus, it was significantly less activated in the TG,
which may be the first signal of tinnitus-related abnormality within the auditory
pathways. Finally, even though the prefrontal activity was previously highlighted in
patients severely annoyed by tinnitus, the left inferior frontal gyrus in the TG showed
lower neural activity in patients who were slightly to moderately handicapped by
tinnitus than the CG. We suggest that the cerebellum, recently described to have
cognitive functions, may be responsible for integrating the brain centers involved in
the tinnitus-related annoyance. Additional fMRI studies involving paradigms that
elicit fear may properly unveil the prefrontal involvement in the tinnitus-related
annoyance.
Key words: Tinnitus; Functional MRI; Auditory pathways; Emotions; Cognition
INTRODUCTION
Tinnitus is a conscious perception of sound in the ears without the presence
of a corresponding external sound (McFadden, 1982; Jastreboff, 1990); thus, it may
be described as a phantom auditory perception (Colles, 1998). According to the
National Institute of Health, 44 million Americans suffer from tinnitus (Sanchez,
1997a; Hoffman and Reed, 2004). In 15 to 25% of the cases the tinnitus may
significantly interfere with the quality of the patients’ life, affecting their sleeping
pattern, mental concentration, emotional equilibrium, and attendance to social
activities (Sanchez T et al, 1997a; Coelho et al., 2004; Lima, 2005; Lima et al.,
2007).
For many years, both clinicians and researchers neglected the study of
tinnitus. Great effort has been spent of late, to correlate the different psychoacoustic
characteristics of tinnitus to specific treatments or to the level of its annoyance
(Sanchez, 1998, 2003; Henry and Meikle, 2000), without reaching valid conclusions.
Likewise, in the medical approach, we lack an effective treatment, mostly because
we do not have sufficient information about the symptom.
The main current approaches for the management of tinnitus - cognitive
behavioral therapy and tinnitus retraining therapy (TRT) - are based on the
psychological (Hallam et al., 1984) and the neurophysiological models (Jastreboff,
1990), which were mostly developed from patient’s observations and animal studies.
Although they are largely accepted in clinical practice, they still lack experimental
support and validation.
Hallam et al. (1984) were the first to describe the psychological model,
suggesting that the pathological basis of tinnitus is “some neurophysiological
disturbance in the auditory system at any point between periphery and cortex”
(Mckenna, 2004). In turn, the neurophysiological model states that tinnitus is the
result of a dynamic interaction of some centers of the central nervous system,
including auditory and non-auditory pathways (Jastreboff, 1990). Both models
suggest that tinnitus becomes problematic because it may be associated with
something negative or unpleasant in the patient’s life (Jastreboff et al., 1994;
Mckenna, 2004).
Thus, current neurophysiological studies pay attention to the involvement of
auditory and non-auditory cortical areas in the genesis of tinnitus-related annoyance
(Cacace, 1999). The development of contemporary neuroimaging modalities,
especially functional magnetic resonance (fMRI), presented a new perspective to the
research, in which objective methods are applied to detect and localize the tinnitus-
related neural activity. Since 1995, fMRI has been applied in multiple studies
(Cacace, 1995, 1999) to identify cortical auditory areas (primary and secondary
auditory cortex; Smits et al., 2005), subcortical auditory areas [medial geniculated
body (Melcher et al., 2000; Smits et al., 2005), and inferior colliculus (Melcher et al.,
2000)], non-auditory areas [limbic system related to emotion (Cacace, 2003; Tyler et
al., 2006), and frontal areas related to emotion and attention (Doeller et al., 2003)], in
order to determine the role of these areas in the development of tinnitus.
In turn, our approach involves using fMRI to study the emotion perception of
acoustic stimuli in patients suffering from tinnitus. Emotional perception is of
interest, as others have correlated tinnitus to a multidirectional psychosomatic
interaction (Hallam et al., 1984; Mckenna, 2004). In addition, our study focuses on
the processing of unpleasant acoustic stimuli, which addresses the Jastreboff’s model
that suggests a correlation between the degree of annoyance of tinnitus and its
negative relevance in the patients’ life (Jastreboff, 1990; Mckenna, 2004).
Due to the arguments presented, we aimed to analyze those neural systems
involved in emotion perception of acoustic stimuli, especially unpleasant emotional
valence sounds, using fMRI in subjects with and without tinnitus. Analyzing the
auditory and non-auditory areas, and correlating these findings to the theories
asserted by both current models of developing tinnitus, we seek to correlate potential
findings to a higher level of annoyance in tinnitus patients.
MATERIAL AND METHODS
The present study was developed through collaboration of the Tinnitus
Research Group of the Department of Otolaryngology, and the Functional
Neuroimaging Laboratory (NIF) of the Department of Radiology from the University
of São Paulo School of Medicine (Brazil).
Participants
Patients were recruited from the Tinnitus Clinic at the University of São
Paulo School of Medicine, and healthy volunteers were selected from the local
community (medical doctors, patients’ relatives or acquaintances, and university
staff members). The study group consisted of patients complaining of subjective non-
pulsatile chronic tinnitus from diverse etiologies for at least 3 months (tinnitus group,
TG). Volunteers for the control group (CG) were included in the study if they
reported good health and no history of neurological, psychiatric, and/or otological
diseases. Additional inclusion criteria for both groups comprised the following:
normal pure-tone audiogram (thresholds equal to or below 25dB HL from 250 to
8000 Hz), confirmed by the GSI 61 Clinical Audiometer (Grason-Stadler, Inc.,
Madison, USA); right-handedness as assessed by the Edinburgh inventory (Olfield,
1971; Knecht et al., 2000; table 1); Beck depression inventory score below 20 points
(Beck et al., 1961, 1998; Gorestein and Andrade., 1998; table 1); and formal
education level equal to or above 11 years. Subjects were excluded from the study if
they had claustrophobia; suspected or proven pregnancy; metallic prosthesis or
pacemaker devices; or current use of psychotropic medication.
The TG comprised fifteen patients (3 men, 12 women), with ages ranging
from 18 to 62 years (mean age 40.05±11.65 years; table 1), and the CG consisted of
20 volunteers (six men, 14 women), ranging in age from 27 to 59 years (mean age
40.20±7.85; table 1). Patients with tinnitus answered a Brazilian Portuguese
validated questionnaire called the tinnitus handicap inventory (THI), which identifies
the degree of annoyance that tinnitus is causing in the patient’s life (Newman et al.,
1996; Ferreira et al., 2005; Schmidt et al., 2006). The THI score ranged from 14 to
54 points, classifying the patients as slightly handicapped (0-16 points, n=3), mildly
handicapped (18-36 points, n=9), and moderately handicapped (38-56 points, n= 3;
table 2).
Paradigm
The stimuli applied in the event-related paradigm consisted of sounds with
validated emotional valences and arousal, as well as a visual analog scale that was
modified for the fMRI environment. First, we selected 75 acoustic stimuli from the
International Affective Digitized Sounds (IADS), which comprises an array of 116
naturalistic and daily sounds standardized to experimental investigations of emotion
and attention (Bradley and Lang, 1999). The mean ratings for the pleasant, neutral,
and unpleasant sounds were 7.02, 4.94, and 2.7, respectively, and mean arousal
ratings were 5.16, 4.59, and 6.94 for pleasant, neutral, and unpleasant sounds,
respectively, based on the IADS norms
1
(Bradley and Lang, 2000). Originally each
IADS clip lasted six seconds. Due to the silent-event related (SER) design that
required a stimulus’ duration of three seconds, we converted all selected IADS from
six to three seconds using Cool Edit Software (Syntrillium Software, now Adobe
Audition, Adobe Systems Inc., San Jose, California, USA). This adaptation of the
original stimuli was not statistically different from the original ratings for valence,
arousal and control dimensions of the 6-second sound in eleven normal volunteers
inside a mock MRI scanner (unpublished data).
In addition, the Self Assessment Manikin (SAM) scale, developed by Peter
Lang in 1980, was modified and applied in the present study. The original scale is
comprised of three parts, each consisting of nine options, to classify an emotional
stimulus, according to emotional valence, arousal and control dimensions of emotion
(Lang, 1980). Only the initial, middle and final figures of each part were chosen in
this experiment because of time constraints of the SER fMRI paradigm design and
button-type responses inside the MRI scanner. The modified SAM, according to the
emotional valence dimension, classified the sound as pleasant (happy manikin),
neutral (center’s manikin) and unpleasant (unhappy manikin) (figure 1A). The
second part of the modified scale classified the arousal dimension of emotion as
1
The IADS (Bradley &Lang, 1999) is available on CD-ROM, and can be obtained on request from
the authors at the NIMH Center for the Study of Emotion and Attention, BOX 100165 HSC,
University of Florida, Gainesville, FL 32610-0165, USA. IADS catalog numbers used in this study
are as follows: pleasant: 109, 110, 111, 112, 113, 151, 200, 201, 205, 220, 221, 226, 230, 270, 351,
352, 353, 370, 401, 601, 721, 724, 802, 810, 811, 812, 815, 816, 820, 826; neutral: 171, 251, 320,
322, 325, 410, 425, 500, 602, 700, 701, 704, 720, 722, 723; unpleasant: 106, 115, 116, 130, 252, 276,
277, 278, 279, 280, 285, 286, 290, 291, 292, 319, 380, 420, 422, 424, 501, 502, 600, 626, 698, 706,
709, 711, 712, 730. The numbers used to nominate the sounds are the original IADS numbers in order
to remain the same normative proposal of their study.
excited (left manikin), neutral (center’s manikin) and calm (right manikin) (figure
1B). The third part of the original scale that describes the control dimension was not
used in the experiment (Bradley and Lang, 1994, 1999, 2000). The present work will
analyze and describe specifically the brain activation during unpleasant sounds.
Study Design
Stimuli were presented to individuals by MRI compatible headphones (MRI
Technologies, USA) at 80 db HL, individually checked by a decibel meter
(Instrutemp ®, DEC-200 model, São Paulo, Brazil). At the same time, they were able
to see the modified SAM scale projected on a screen, using a multimedia projector
covering 10° of subjects’ visual field. Subjects were instructed to choose the
corresponding emotional valence and arousal components using the SAM scale upon
the presentation of each sound. After each sound, subjects were presented with the
modified Manikin pictures (figure 1A), and chose the picture that best corresponded
to their feelings. Whenever they pressed the button for valence choice, a second
picture with the arousal manikin (figure 1B) was presented, following which subjects
had to decide about how excited they felt with the same sound (three choice forced
response: excited, normal, calm). We instructed the participants to respond as
accurately and as quickly as possible.
In order to be familiar with the environment of the magnetic resonance
machine, subjects heard 45 sounds selected from the IADS and practiced the tasks
inside a mock scanner. This consisted of an original MRI scanner, without magnetic
field, and equipped with exactly the same devices, including a recorded sound of the
ambient noise from the MRI scanner used in the fMRI experiment. Next, all subjects
listened to a new set of sounds selected from the IADS (30 acoustic stimuli) in the
real fMRI experiment. A new set of sounds was applied to avoid a possible
involvement of auditory memory, which would introduce a bias that may interfere
with the classification of sounds.
MRI Scanning Parameters
The study was performed in a 1.5 T General Electric MR system
(33mmT/m). Prior to the functional scanning, anatomical images were acquired to
assist localization of activation using a T1-weighted images (FSGR/ TR: 15 ms/ TE:
5 ms/ FOV: 20 x 15 cm/ matrix: 256 x 192 voxels/ NEX: 1/ width: 1.5mm/ spacing:
0 mm/ flip angle: 25°), with the acquisition time of 5 min 26 s. The acquisition
comprised twenty-four slices oriented according to the bi-commissural plane,
providing full brain coverage. In addition, the functional image acquisition was
performed by echo gradient sequence, Cartesian echoplanar BOLD (TR: 9 s/ TE: 40
ms/ FOV: 20 cm/ matrix: 64 x 64 voxels/ width: 5 mm/ spacing: 0.5 mm/ flip angle:
90°/silent time: 7 s) to produce a spatial resolution of 3.125 x 3.125 x 5 mm, and a
temporal resolution of 2.25 s.
SER Design
fMRI data were acquired using a specific technique to minimize the acoustic
interference originated by the scanner noise, according to the silent event-related
(SER) presentation scheme. The sounds were presented intermixed with the MRI
scanner noise, minimizing significantly the scanner acoustic noise effect during the
stimulus presentation and the brain activation detection. In addition, we used a
variable jittered compressed acquisition (GRE-EPI, TR 2 s, silent gap 7 s; Amaro et
al., 2001, 2006), in which the stimulus onset asynchronicities were varied according
to a Poisson distribution, and the conditions were altered randomly. Each segment of
the experiment took twelve minutes, and each individual was tested in three
segments. The presentation order was balanced for all individuals. For each
individual, sequences of three seconds for each condition of the same selected
emotional valence (pleasant, neutral and unpleasant) were presented subsequently,
thus providing two points in the hemodynamic response function (HRF) curve for
each condition (Amaro et al., 2002; figure 2).
Data Processing
Pre-processing was performed for movement and spin history correction. The
BOLD effect was modeled using Poisson functions, and statistical inference was
based on the non-parametric approach with Talairach maps (Talairach and Tornoux,
1988) threshold at p<0.05 (XBAM_v3.4, Brain Activation Mapping, London, UK;
Brammer and Bellmore, 1996). The authors considered the most activated area
according to the smallest probability level, calculated individually.
The local ethics review board at the University of São Paulo approved the
study, and informed consent was obtained before the experiment.
RESULTS
Tinnitus Group Map Analysis for Unpleasant Sounds
The exposure to unpleasant sounds in the tinnitus group resulted in clusters
found in the superior temporal gyrus (STG) bilaterally, right inferior-posterior
temporal lobe, right middle temporal gyrus, insula bilaterally, primary visual cortex
bilaterally, cerebellum bilaterally and left thalamus (table 3). The insula was more
activated bilaterally, but predominantly on the left side, followed by the STG, also
predominantly on the left (table 3). In addition, the thalamus and the cerebellum
demonstrated high levels of BOLD activation bilaterally (table 3).
Control Group Map Analysis for Unpleasant Sounds
Presentation of unpleasant sounds was associated with positive BOLD effect
in right STG, left inferior temporal gyrus, left infero-posterior temporal lobe,
hippocampus bilaterally, right insula, cerebellum bilaterally, right primary visual
cortex, right inferior frontal gyrus (ITG), right thalamus and right putamen (table 4).
The left hippocampus was found in the center of the largest cluster detected during
listening to unpleasant sounds, followed by the right primary visual (parastriate)
cortex, and the right STG (table 4).
Analysis of Activation of the Limbic Structures
The BOLD effect was found in the insula (bilateral) of the patients with
tinnitus (table 3). The left insula was found in the center of the largest cluster
detected during listening to unpleasant sounds in the TG, and no activation was
found in the hippocampus for such patients (table 3). In the CG, the hippocampus
demonstrated BOLD activity for unpleasant sounds bilaterally, and the clustered
centered at the left hippocampus was the largest area and the most significant p value
in this analysis (table 4). Also, the right insula was found activated for unpleasant
sounds in the CG (table 4).
Comparative Analysis between Tinnitus and Healthy Patients
When both groups were compared, we found significantly higher activation
of the cerebellum in the TG (table 5; figure 3). In addition, significantly low BOLD
effect was found in the left STG, and in the left ITG for the patients with tinnitus
(table 5; figure 3).
DISCUSSION
Methodological Aspects
Several methodological concerns had to be solved during the design phase of
our study, especially related to the inclusion of patients with normal audiometry, and
the survey of subjects using methods that measure the tinnitus-related annoyance.
First, one of the inclusion criteria consisted of normal pure-tone audiogram
because we intended to isolate the abnormalities related to tinnitus from those related
to hearing loss, which by itself can result in abnormal auditory cortex activation at
fMRI (Moore, 2005). Zhang et al. (2006) reaffirmed the distinct functional activation
areas evoked by pure tones between healthy and sensorineural hearing loss subjects.
Healthy subjects had a more intense activation than the hearing loss subjects in
several temporal areas, including the left STG. In our study, the left STG showed
significantly intense activation for normal hearing participants without tinnitus,
compared to those with tinnitus, in agreement to the pattern of activation described
by Zhang et al. (2006). Although our patients with tinnitus also have normal hearing,
they presented lower activation of the left STG. Tinnitus can be the first symptom of
hearing loss or the first signal of certain sensibility within auditory pathway (Sanchez
et al., 2005). This functional finding in normal hearing patients with tinnitus may be
correlated with the clinic, and the lower activation of the left STG may represent the
first symptom of some alteration within auditory pathway.
In addition, the TG had a THI score ranging from 14 to 54 points, including
patients who were slightly to moderately handicapped (table 2). We did not identify
any patients with severe and catastrophic handicaps (58-76 and 78-100, respectively)
during patient recruitment. Our findings suggested that the patients with tinnitus and
normal hearing may have lower level of annoyance than those whom experience
tinnitus associated with hearing loss. Others, using diverse tools to measure tinnitus-
related annoyance, had already suggested that tinnitus in patients with normal
hearing may be less annoyed by the symptom (Sanchez et al., 2005; Savastano,
2008). This may be responsible for the absence of expected brain activation and for a
lower level of significance of findings at the limbic system. Even though the normal
audiometry was an important inclusion criterion, that may have created a bias, and
we selected more patients who suffer lower tinnitus annoyance.
Application of Functional Imaging in Tinnitus
The novel idea that tinnitus could be imaged was initially proposed by Sasaki
et al. (1980), based on an animal model using autoradiography and a glucose tracer
(
14
C) 2-deoxyglucose. After his seminal work, other techniques for spatially
mapping brain function, such as single photon computed tomography (SPECT),
positron emission tomography (PET) and fMRI, have also been applied to
individuals with tinnitus (Arnold et al., 1996; Cacace, 1999).
The fMRI was the last mapping function technique to be introduced for the
study of tinnitus. In 1995, Cacace et al. (1995, 1999) reported activation in posterior
lateral areas of auditory cortex, associated with individuals presenting gaze-evoked
tinnitus. Since then, fMRI has been applied to tinnitus in a few studies (Cacace et al.
1995, 1999; Cacace 1997, 1999; Levine et al. 1997, 1998; Guimarães et al., 1998;
Melcher et al., 2000, 2002, 2005; Folmer et al. 2002; Sigalovsky et al., 2002;
Domènech et al., 2005; Kovacs et al., 2005; Smits et al. 2005, 2007) searching for
tinnitus-related neural activity (TRA) and abnormalities, using various paradigms.
Our approach differs slightly as our method was not designed to identify and
isolate the TRA. We focused on studying the auditory processing of sounds that
differs in emotional valence, based on the hypothesis that patients suffering from
tinnitus present abnormalities in the emotion perception of unpleasant sounds. This
hypothesis was developed based on observations by Hallam et al. (1984) who
correlated tinnitus to a multidirectional psychosomatic interaction (psychological
method of tinnitus), and Jastreboff (1990), who explained that the annoyance of
tinnitus may be related to something negatively relevant in the patients’ life
(neurophysiological model). In addition, we intended to study the neural network
correlation between temporal, prefrontal, and limbic brain structures, which is
suggested by such models, based on mostly experimental and clinical observations.
Models of Tinnitus Suffering
Brain imaging studies have the potential to delineate the neural networks
presented by the theories of tinnitus experience. As cited before, the two main
current approaches to tinnitus management are the ‘psychological’ approach that
seeks to understand and treat tinnitus within a cognitive behavioral model, and the
‘neurophysiological’ approach that suggests that tinnitus distress can be understood
within a classical conditioning paradigm (McKenna, 2004).
The neurophysiological model describes several feedback loops in the
perception of tinnitus. The ‘lower loop’ describes a feedback system between the
detection of tinnitus, limbic and ANS activity, and it is suggested that this system
operates at a subconscious level without the need for conscious awareness. The
‘upper loop’ describes a feedback system again involving detection, limbic, and ANS
activity but also the conscious evaluation of tinnitus (i.e. beliefs about the
significance of the noise; Jastreboff, 1990). It was suggested by Jastreboff (1999)
that the lower loop is dominant in the majority of tinnitus patients, and stresses the
importance of unconscious conditioning over conscious cognitive processes
(Mckenna, 2004).
In most of the his published work addressing the neurophysiological models,
Jastreboff cited the participation of prefrontal and other cortical areas besides limbic
system in the ‘upper loop’, but he did not specify which cortical areas. In a book
chapter published in 2004, we find a more elaborate description of the upper loop, in
which he cited that “when the tinnitus signal becomes highly significant, brain
centers involved in attention are involved besides the limbic system. Others centers,
such as the prefrontal cortex (tendency to perseveration, problems with task
switching), and the cerebellum (e.g, multisensory integration, interaction with
somatosensory system) must be considered in clinically significant tinnitus”
(Jastreboff, 2004).
The participation of the cerebellum in the ‘upper loop’ described by
Jastreboff is supported by our results, which showed a significantly higher activity of
the right anterior pole of the cerebellum for unpleasant sounds in the patients with
tinnitus (p<0.05, table 5, figure 5). As expected, the cerebellum may be integrating
functions of the brain of particular relevance to cognition and behavior, helping the
exacerbated perception of tinnitus. In addition, due to the fact that the lateral aspect
of anterior lobe of the cerebellum showed the highest BOLD activity in tinnitus, it is
possible to speculate that the patients with tinnitus are acquiring the unpleasant
sounds more significantly than the healthy controls. The lateral cerebellum has been
associated with the acquisition and discrimination of sensory information (Gao et al.,
1996). Patients with tinnitus may be highly processing the unpleasant sounds: thus,
they may have a link to unpleasant emotions, as suggested by the models.
Both models of developing tinnitus have much in common, but differ in the
emphasis of the role of cognition and classical conditioning within the process of
tinnitus perception, suffering and treatment. While the neurophysiological model
includes a cognitive component (‘upper loop’), but asserts that this component is not
critical, and that the ‘lower loop’ is dominant in most tinnitus patients, the
psychological model gives a central role to the beliefs and their manipulation. Our
findings related to the cerebellum suggest that cognition processes play an important
role in the perception of the tinnitus. Besides the different emphasis on cognition
between the models, both therapies pay attention to cognitive processes, indicating
patient-oriented counseling as an important step. Others have demonstrated the
importance of counseling for the treatment of tinnitus (Tyler, 2006).
We agree with many aspects advocated by the neurophysiological model,
such as the minor importance of the cochlea in tinnitus distress, the significant role
of the CNS and ANS in the perception of tinnitus, and the treatment based on
removing the negative emotion associated with tinnitus through the direct
counseling. This model is sufficiently broad in scope to accommodate new
information as it develops. Thus, the cerebellum, which is described as part of the
‘upper loop’, may be activated in early stages of tinnitus, and not only in highly
annoyed patients, as our patients only comprised slight, mild and moderately
handicapped patients. We also believe that the role of the prefrontal area in the
‘upper loop’ should be better defined, using paradigms to test those areas and
functions that the model predicts to be impaired. The prefrontal area comprises a
large extension anterior to the frontal lobes of the brain, lying in front of the motor
and premotor areas, and comprises many important parts (such as orbitofrontal
cortex, dorsolateral prefrontal cortex, and anterior cingulated cortex, and others) with
distinct functions that have been studied extensively with functional imaging (Kandel
et al., 1991). The prefrontal cortex includes the IFG that, in our study, showed
significantly lower activation in tinnitus patients (p<0.05; figure 5, table 5). Thus,
this aspect represents an open field for further research, using functional imaging
modalities to study the role of attention, mediated by specific prefrontal areas, in
tinnitus perception. Other paradigms may be more appropriate to study prefrontal
activity. Some authors recently described the use of paradigms that elicit fear to
activate prefrontal cortical areas (Mobbs et al., 2008).
We found parallel activation of the auditory and limbic system in patients
with and without tinnitus when they were listening to unpleasant sounds. Activation
of the limbic system is specific to the insula (bilateral) for the tinnitus group (table
3), and to the right insula and hippocampus (bilateral) for the healthy subjects (table
4). The insula has been associated with the emotional significance of the stimulus,
whereas the hippocampus has been associated with the modulation of the affective
response to the stimulus (Phillips et al., 2003a). The absence of hippocampus
activation in patients with tinnitus may be related to a lack of regulation of the
affective response to unpleasant sounds. However, these areas did not arise when the
groups were compared (p>0.05; table 5), showing that there is not a significant
difference upon the activation of limbic structures between individuals with and
without tinnitus.
In addition, functional neuroimaging studies have implicated the insula
during the anticipation of an aversive stimulus (Phelps et al., 2001), suggesting its
role in conveying the representation of aversive sensory information to the amygdala
(Phillips et al., 2003a). In addition, we expected to find the amygdala activation in
the TG, as it has been suggested that it is the primary area of activation involved in
tinnitus-related suffering (Carpenter and Williams, 2006; Tyler, 2006). However, we
did not find any activation of the amygdala in both groups.
The amygdala has been related to the processing of fear (Phillips et al.,
2003a). Some authors hypothesized that fear conditioning plays a mayor role in
sustaining the tinnitus perception (Levine, 1994). This concept is appealing because
fear conditioning has strong underpinnings in psychological theory and is linked to a
wide range of affective conditions known to have an effect on individuals with
tinnitus (Hallam et al., 1984). The neurophysiologic model also considers fear, when
cites that the tinnitus problems occurs in situations of dealing of with threat
(Jastreboff, 1990; Mckenna, 2004). The absence of the amydala activation in both
groups suggests that our paradigm may not the best one to study the perception of
fear. A paradigm that elicits fear may yield information regarding the specific
activation of the prefrontal area in tinnitus.
Cerebellum and Cognition
Traditionally, the cerebellum has been considered to have a primary role of in
the coordination of voluntary movement, gait, posture, speech and motor functions.
However, cumulative evidence shows that the cerebellum play a role in cognition
and behavior (Rapoport et al., 2000). The cerebellum is largely connected to the
brain, via the thalamus, to many brain areas relevant to cognition and behavior,
including the dorsolateral prefrontal cortex, the medial frontal cortex, the parietal and
superior temporal areas, the anterior cingulated, and the posterior hypothalamus
(Middleton and Strick, 1997; Dolan, 1998). That connection between cerebellum and
superior temporal area was identified in our TG, and may be described as part of the
‘upper loop’ cited in the Jastreboff’s model.
Caution must be taken in interpreting the role of the cerebellum in tinnitus.
Experience warns that is highly unlikely that a single and specific area of the brain
causes cognitive and emotional changes, as well as their disorders, since mental
functions tend to be widely distributed in various brain circuits (Alexander et al.,
1986; Rapoport, 2000). In functional neuroimaging studies, the cerebellar effects do
not occur in isolation and are rarely the areas of the most robust change, suggesting
that cortical areas mediate the cognitive changes implied by the cerebellum, which
has an effect on integrating the information (Rapoport, 2000). Similarly, in our study
the cerebellum did not show the most robust BOLD activity in either the control or
tinnitus patients; however, the cerebellum arose as the most significant activated
brain area when the two groups were compared. This suggests signalizing that the
cerebellum represented an integrative area for cognition in tinnitus patients.
The cerebellum also has been related to compensatory function when cortical
areas have not been working properly (Middleton and Strick, 1998). The absence of
activity in the hippocampus in the tinnitus patients, which may also be related to the
cognition, could also suggest that the cerebellum arose in patients with tinnitus to
compensate the improper function of the hippocampus.
Considerations about BA 22 and BA 44
The STG [Brodmann area (BA) 22] contains several important structures of
the brain, including: 1) primary auditory cortex (BA 41 and 42), which is the cortical
region responsible for the sensation of sound; and 2) Wernicke's area (posterior BA
22), which is an important region for the processing of speech (Kandel et al., 1991).
We found a significantly low BOLD activity in the left STG in tinnitus
patients (p<0.05, figure 5, table 5). Several authors described abnormal BOLD
changes (increase or decrease) in the left primary auditory cortex in tinnitus patients
during different PET and fMRI paradigms (Arnold et al., 1996; Oestreicher et al.,
1999; Melcher et al., 2000), suggesting that TRA may be occurring in the BA 41 and
42. We agree with Melcher’s idea (2000) that “the tinnitus perception corresponds to
abnormally increased neural activity that results in abnormally low sound-evoked
activation (e.g., saturation or physiological masking)”. In other words, in our study
the tinnitus patients may have high neural activity in the primary auditory cortex, and
the unpleasant sounds evoked low activation of the BA 41 and 42 because the
auditory pathways may be saturated by the TRA.
In addition, the most posterior part of the BA 22 represents the Wernicke’s
area, which, for most people, it is located in the left hemisphere (dominant
hemisphere) (Kandel et al., 1991). The Wernicke’s area (BA 22p) is connected to the
Broca’s area (ITG, BA 44) by a neural pathway called the arcuate fasciculus, and
both areas are related mostly to language processing (Kandel et al., 1991). The BA
22p and BA44 also have connections to the primary auditory cortex (BA 41 and 42),
especially the left side, because they play a role in the comprehension of the words
(Kandel et al., 1991). Therefore, the left STG (BA 22) and the left ITG (BA 44) in
our study showed a similar pattern of BOLD activity (i.e., significantly lower
activation in tinnitus patients than the healthy controls). The effect on the ITG (BA
44) may be created by the activity in the STG (BA 22) because these areas very
closed connected.
In conclusion, we studied the emotion perception of unpleasant sounds using
fMRI in participants with and without tinnitus, with the main objective of analyzing
the parallel activation of auditory and non-auditory areas described by the models of
developing tinnitus. We found parallel activation of auditory areas and the limbic
system for both groups; however, the limbic system did not arise when the groups
were compared. The cerebellum showed significantly high activation for patients
with tinnitus. The neurophysiological model previously proposed this, as it is
considered an integrative brain center working when a highly annoyed patient
perceives tinnitus. Both psychological and neurophysiological models agree that
counseling is a fundamental part of the tinnitus management. Counseling may
decrease the cerebellum activity in patients with tinnitus. Second, perception of
sounds usually causes high neural activity in the STG in normal-hearing individuals,
but this temporal cortical area showed significant low activation in the patients with
tinnitus. We suggest that this may the first signal of tinnitus-related abnormality
within the auditory pathways. Finally, the neurophysiological model suggests
prefrontal activity in patients highly annoyed by tinnitus; however, the left inferior
frontal gyrus in the patients with tinnitus showed lower neural activity than the
healthy participants. We recommend additional fMRI studies involving paradigms
that elicit fear to more properly unveil the prefrontal involvement in tinnitus-related
annoyance.
ACKNOWLEDGMENTS
We thank the kind assistance of João Ricardo Sato for the statistical analysis.
The State of São Paulo Research Foundation financially supported the present study
(FAPESP; grant n° 2004/08579-9).
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LIST OF TABLES
Table 1 - Age, Beck and Edinburgh inventories for control and tinnitus groups
Table 2 - Clinical characteristics of tinnitus
Table 3 – Tinnitus group, activated cerebral regions for unpleasant IADS sounds
Table 4 – Control group, activated cerebral regions for unpleasant IADS sounds
Table 5 – Comparative analysis (tinnitus x control), activated cerebral regions for
unpleasant IADS sounds
Table 1: Age, Beck and Edinburgh inventories for control and tinnitus groups
Age Range
MA ± SD
Beck Depression
Scale
Edinburgh
Inventory
Control Group
27-59 years
40.20 ± 7.85 5.1 ± 3.99 +83.15 ± 14.11
Tinnitus Group
18-62 years
40.05 ± 11.65 7.1 ± 5.05 +86.50 ± 15.39
p*
- 0.956 0.238 0.380
MA=mean age, SD=standard deviation
* p values according to Mann-Whitney test
Table 2 - Clinical characteristics of tinnitus
Patient Laterality Tinnitus Description Duration Tinnitus Perception THI
1 L Buzzing 2 years Intermitent 54
2 L Whooshing 1 year Intermitent 34
3 Head Whooshing 10 months Intermitent 18
4 Bilateral L>R Ocean waves 4 years Intermitent 32
5 L
Crickets 5 years Continuous 30
6 L
Whooshing 3 years Intermitent 34
7 Bilateral L=R Whooshing 2 ½ years Continuous 54
8 Bilateral L<R Whistle 2 years Intermitent 14
9 Head Whistle 11 years Continuous 20
10 R Whooshing 2 years Intermitent 22
11 Bilateral L=R Whistle 10 years Continuous 42
12 Bilateral L=R Whooshing 2 years Intermitent 14
13 L Whooshing 1 year intermitent 40
14 Head Whooshing 5 months Intermitent 16
15 Bilateral L>R Buzzing 2 years Continuous 28
L=left ear, R=right ear
THI=Tinnitus Handicap Inventory (from 0 to 60 points)
Table 3 – Tinnitus group, activated cerebral regions for unpleasant IADS sounds
Size
1
Tal [x,y,z] p value * % BOLD effect BA Brain Region
2
399 [-33,-11,53] 0.005 0.05 72 Left Insula
77 [40,-7,42] 0.01 0.02 72 Right Insula
44 [47,15,-7] 0.01 0.04 72 Right Insula
67 [-61,-30,9] 0.01 0.03 22 Left Superior Temporal Gyrus
53 [0,-4,48] 0.01 0.02 67 Thalamus
47 [61,-11,4] 0.02 0.04 22 Right Superior Temporal Gyrus
38 [-43,-56,-29] 0.02 0.01 71 Left Cerebellum
40 [14,-78,26] 0.02 0.01 18 Right Primary Visual Cortex
28 [-25,-81,-18] 0.03 0.01 18 Left Primary Visual Cortex
14 [22,-78,-46] 0.03 0.009 71 Right Cerebellum
13 [58,-37,-2] 0.03 0.01 21 Right Middle Temporal Gyrus
20 [29,-63,26] 0.03 0.01 37 Right Infero-posterior
Temporal Lobe
11 [7,-74,-29] 0.04 0.01 71 Right Cerebellum
8 [-36,15,-7] 0.04 0.01 72 Left Insula
8 [-7,-11,4] 0.04 0.01 67 Left Thalamus
* p<0.05, corrected, GBAM
Tal = Talairach coordinates, BOLD = blood oxygenation level dependent
BA= Brodmann area
(1)
voxels,
(2)
Talairach and Tornoux, 1988
Table 4 – Control group, activated cerebral regions for unpleasant IADS sounds
Size
1
Tal [x,y,z] p value * % BOLD effect BA Brain Region
2
438 [-36,-44,42] 0.0005 0.03 66
Left Hippocampus
185 [33,-70,-18] 0.004 0.02 19
Right Primary Visual Cortex
80 [58,-22,10] 0.007 0.02 22
Right Superior Temporal Gyrus
54 [40,-48,-35] 0.007 0.02 71
Right Cerebellum
71 [-36,-52,-40] 0.007 0.01 71
Left Cerebellum
47 [47,4,42] 0.008 0.02 22
Right Superior Temporal Gyrus
62 [4,-7,59] 0.009 0.009 67
Right Thalamus
36 [51,11,4] 0.01 0.01 45
Right Inferior Frontal Gyrus
31 [-7,-59,-46] 0.01 0.009 71
Left Cerebellum
15 [51,-52,-13] 0.02 0.008 71
Right Cerebellum
17 [40,-48,42] 0.02 0.006 66
Right Hippocampus
17 [-29,-59,37] 0.02 0.008 37
Left Inf-Posterior Temporal Lobe
13 [-47,-44,-7] 0.03 0.005 71
Left Cerebellum
13 [54,-44,-2] 0.03 0.006 71
Right Cerebellum
12 [-47,-19,-2] 0.03 0.005 20
Left Inferior Temporal Gyrus
10 [29,-56,26] 0.03 0.006 66
Right Hippocampus
17 [11,0,20] 0.03 0.004 69
Right Putamen
13 [36,-15,59] 0.05 0.006 72
Right Insula
6 [4,-74,26] 0.05 0.005 18
Right Primary Visual Cortex
* p<0.05, corrected, GBAM
Tal = Talairach coordinates, BOLD = blood oxygenation level dependent
BA= Brodmann area
(1)
voxels,
(2)
Talairach and Tornoux, 1988
Table 5 – Comparative analysis (tinnitus x control), activated cerebral regions for unpleasant
IADS sounds
Analysis Size
1
Tal [x, y, z] p value * Slice BA BRAIN REGION
2
Tinnitus >
Control
8 [29, -44, -29] 0.04 5 71 Right Cerebellum,
Anterior Pole
Tinnitus <
Control
25 [-51, -33, 15] 0.003 13 22 Left Superior Temporal
Gyrus
11 [-40, 11, 15] 0.05 13 44 Left Inferior Frontal Gyrus
(Broca’s)
* p<0.05, corrected, ANOVA
Tal = Talairach coordinates, BA= Brodmann area
(1)
voxels,
(2)
Talairach and Tornoux, 1988
LIST OF FIGURES
Figure 1 – SAM scale modified for the MRI environment (TIF file)
Figure 2 – SER design and full HRF curve sampling (TIF file)
Figure 3 – Functional activity of cerebral areas involved in the perception of
unpleasant sounds – Comparative analysis between groups (ANOVA, p=0.05); TIF
file; colored version on the web, and gray scale version in the print.
LEGENDS
Legend 1 – The Self Assessment Manikin (SAM) scale was modified for the
magnetic resonance imaging (MRI) environment, and comprised three choices: A)
happy, neutral, and unhappy for the emotional valence classification (from left to
right); B) excited, neutral, and calm for arousal classification (from left to right). The
participants saw a projection of the pictures on the screen, and held the response box
on their right hand.
Legend 2 – Schematic diagram of the silent event-related (SER) design (top figure)
describing the presentation of the acoustic stimuli (AS), which could occurred at
three temporal points during the silent period. The bottom figure illustrates the full
hemodynamic response curve (HFC) that results after two samples of a three-stimuli
presentation [means presentation of the acoustic stimulus, and the numbers 3, 12, 7,
16, 1 and 10 represents the moment of MRI acquisition (acoustic noise of the
scanner)].
Legend 3 – Brain mapping of the comparative analysis between groups. Right figure
indicates the anterior-lateral pole of the right cerebellum (full white set) as the most
significant neural activation on the patients with tinnitus. Left figures illustrate the
left superior temporal gyrus (BA22; dashed white set), and the left inferior frontal
gyrus (BA 44; full white set). The left BA22 and the left BA 44 was significantly
low activated on the patients with tinnitus.
1
Introdução
O zumbido foi definido como a percepção consciente de um som que se origina
nos ouvidos ou na cabeça do paciente, sem a participação de uma fonte sonora
externa [1,2]. Representa uma queixa otológica comum que afeta aproximadamente
17% da população geral e 33% dos idosos [3]. Nos Estados Unidos, de 15% a 25%
dos pacientes apresentam interferência importante na qualidade de vida, podendo
afetar o sono, a concentração, o equilíbrio emocional e as atividades sociais [4-8].
A fisiopatologia do zumbido é extremamente complexa e, apesar dos recentes
avanços na literatura específica, ainda não foi completamente elucidada. Muitos
esforços foram despendidos para correlacionar as características psicoacústicas
(freqüência, intensidade e localização) do zumbido com diagnósticos, prognósticos
terapêuticos e grau de incômodo do paciente [9-11], contudo sem alcançar
conclusões válidas. A pesquisa em zumbido representa um campo aberto, já que a
Medicina ainda não disponibiliza um tratamento altamente eficaz para zumbido,
principalmente por falta de informações suficientes sobre o sintoma.
Atualmente, as terapias para zumbido mais efetivas – terapia cognitivo-
comportamental e terapia de habituação ou TRT (“Tinnitus Retraining Therapy”) –
são baseadas no modelo psicológico de Hallam [12] e no modelo neurofisiológico de
Jastreboff [2,13,14], respectivamente. Ambos os modelos foram desenvolvidos a
partir de observações clínicas e experimentais e, apesar de serem bem aceitos na
prática ambulatorial, ainda necessitam validação científica complementar.
O modelo psicológico propõe o envolvimento do sistema nervoso autônomo
(SNA) e enfatiza a importância de um processo cognitivo na percepção do zumbido
[12,15]. O modelo neurofisiológico também realça a participação fundamental do
SNA na percepção do zumbido, porém sugere que o processo de condicionamento
seja inconsciente e não cognitivo [2,15]. Além disso, Jastreboff postula que haja
interação dinâmica de alguns centros do sistema nervoso central (SNC), incluindo
vias auditivas e não-auditivas (fig. 1), cuja ativação persistente seria o principal
determinante do incômodo em pacientes com zumbido clinicamente significante [2].
Ambos os modelos enfatizam que a problemática do incômodo seja a associação do
zumbido com um fator negativo na vida do paciente [2,15].
Apesar de muitos casos estarem relacionados a alguma causa inicialmente
coclear, esta causa não é de fundamental importância na determinação do incômodo
do zumbido, agindo apenas como gatilho de uma avalanche de processos dentro do
SNC [11]. O zumbido pode originar-se de uma alteração auditiva periférica, porém,
quando passa a ser clinicamente significante, apresenta o envolvimento de outros
componentes: a atenção e a emoção [16]. A percepção auditiva persistente está
freqüentemente associada a problemas de atenção: o zumbido torna-se o foco de
muita atenção e o indivíduo apresenta problemas de concentração nas atividades
diárias [16-20]. A percepção do zumbido também pode possuir um indesejável
componente emocional, como incômodo persistente, frustração, raiva, ansiedade e
depressão [16].
Figura 1 - Diagrama do modelo neurofisiológico de Jastreboff. Estágios de
desenvolvimento do zumbido e os principais centros do sistema nervoso
envolvidos na origem, detecção e percepção do sintoma, bem como
aqueles que determinam o seu nível de incômodo. Linhas cheias ilustram
a alça inferior de ativação neural (AI), que envolve a participação das
áreas auditivas subcorticais, sistemas límbico e nervoso autônomo. As
linhas pontilhadas demonstram a alça superior de ativação neural (AS) que
envolve a participação de centros corticais auditivos e pré-frontais, além
das áreas descritas em AI [2, 21].
Com isso, os estudos sobre fisiopatologia do zumbido começaram a enfocar a
participação das áreas corticais auditivas e não-auditivas na gênese da percepção
exacerbada do sintoma [22]. O surgimento de modalidades de neuroimagem
funcionais contemporâneas, como a ressonância magnética funcional (RMf),
expandiu a pesquisa em zumbido para um novo horizonte, em que métodos objetivos
PERCEPÇÃO E AVALIAÇÃO
Córtex auditivo, pré-frontal e outras áreas
DETECÇÃO
Subcortical
GERAÇÃO
Cóclea
ASSOCIAÇÕES EMOCIONAIS
Sistema límbico
INCÔMODO
Sistema nervoso autônomo
são capazes de detectar e localizar a atividade neural relacionada ao zumbido em
seres humanos [22]. Desta forma, tornou-se possível identificar áreas auditivas
corticais [córtex auditivo (CoA) primário e secundário) e subcorticais [corpo
geniculado medial (CGM) e colículo inferior (CI)], bem como sistemas não-
auditivos (sistema límbico e áreas frontais relacionadas à atenção e à memória) que
estariam participando da percepção exacerbada do zumbido [16, 23-26].
Por sua vez, a base neuropsicológica da percepção emocional é descrita por
vários autores [27,30], que propõem o envolvimento de três processos: 1)
identificação do significado emocional do estímulo; 2) produção de um estado
afetivo em resposta ao estímulo; e 3) controle do estado afetivo, que pode envolver
inibição ou modulação dos processos 1 e 2 [27-30]. Recentes achados de
neuroimagem funcional indicam que sistemas neurais estão envolvidos na
identificação, produção e controle da percepção de um estímulo emocional, a citar a
via ventral, responsável pelos processos 1 e 2, e a via dorsal, envolvida no processo 3
[27-30]. A identificação de um estímulo como emotivo e a conseqüente produção de
um estado afetivo são provavelmente dependentes do nível de ativação das áreas
cerebrais descritas neste sistema neural (fig. 2) [30].
Esta teoria é amplamente investigada e correlacionada com anormalidades
psiquiátricas [31], mas ainda não foi aplicada ao estudo e à compreensão do
zumbido. Por exemplo, na depressão maior, anormalidades nas vias neurais
envolvidas na percepção emocional são responsáveis pela anedonia e humor
depressivo dos pacientes, que possuem maior tendência de identificar estímulos e
estados afetivos de contexto negativo [31]. Nos pacientes com zumbido, especula-se
que anormalidades funcionais ocorram ao nível destas vias, especialmente em
relação ao processamento de estímulos sonoros desagradáveis.
Figura 2 – Vias neurais descritas na teoria da percepção emocional de um estímulo,
(CoPFDL = córtex pré-frontal dorsolateral, CoPFDM = córtex pré-frontal
dorsomedial, GCA = giro do cíngulo anterior, CoPFVL = córtex
pré-frontal ventrolateral), [30]
A abordagem do presente estudo envolve a utilização de RMf na análise da
percepção emocional de estímulos sonoros desagradáveis em pacientes com
zumbido. Emoção é o foco de interesse, já que o modelo psicológico sugere que há
interação multidirecional (psicossomática e somatopsíquica) entre zumbido e
variáveis psicológicas [12, 15]. Particularmente, este presente estudo está interessado
no processamento dos estímulos sonoros desagradáveis, uma vez que o modelo
neurofisiológico sugere uma correlação entre o grau de incômodo do zumbido e a
sua relevância negativa na vida do paciente [2, 15].
2
Objetivos
Em vista da freqüente associação clínica entre incômodo e significado
desagradável do zumbido, os autores interrogaram:
1) quais seriam as áreas cerebrais envolvidas na percepção dos sons de valência
emocional desagradável?;
2) haveria ativação paralela das vias auditivas e dos centros cerebrais relacionados à
atenção (áreas frontais) e à emoção (sistema límbico), como sugere o modelo
neurofisiológico do zumbido?;
3) como esta ativação paralela de centros auditivos e não-auditivos estaria
interagindo em indivíduos com e sem zumbido?; e
4) a via responsável pela percepção de sons desagradáveis seria a mesma em
indivíduos com e sem zumbido?
Assim, os objetivos deste estudo foram:
a) analisar, em indivíduos com audiometria normal, com e sem zumbido, as áreas
cerebrais realçadas pela estimulação auditiva binaural com estímulos de volume fixo
e valência emocional desagradável, através da RMf, buscando responder às
indagações 1, 2 e 3; e
b) segundo a teoria da percepção emocional de um estímulo, avaliar a indagação 4.
3
Revisão da literatura
3.1 Princípios da RMf
A imagem por RMf surgiu no cenário do mapeamento cerebral com o
diferencial de não submeter o participante aos efeitos nocivos da radiação ionizante
aplicada em outras técnicas [32]. A RMf utiliza o efeito BOLD (“blood oxygenation
level dependent”), que consiste na obtenção de imagens funcionais do córtex
cerebral, utilizando o nível de oxigênio sangüíneo como contraste endógeno [33]. O
fato de não necessitar de um contraste exógeno aliado a imagens com alta resolução
espacial (mm) e temporal (s) tornaram a RMf o método de escolha para estudos
aplicados em maior amostra de indivíduos e com diferentes tipos de estímulos [32].
A concentração de oxigênio na região cerebral pode ser mapeada, graças às
diferenças na propriedade paramagnética da hemoglobina no estado de saturação
parcial (desoxi-hemoglobina) e no estado máximo de saturação de oxigênio (oxi-
hemoglobina) [34]. A desoxi-hemoglobina apresenta 5 elétrons não pareados em
estado de alta energia que lhe confere a capacidade de alinhar-se e alterar o campo
magnético ao seu redor (paramagnetismo) [34]. Por sua vez, a oxi-hemoglobina não
apresenta propriedades paramagnéticas (ausência de elétrons pareados de alta
energia), causando um distúrbio magnético semelhante ao encontrado nas moléculas
do plasma e das regiões inter e intracelular [34]. Durante o exame, quando o campo
magnético é aplicado externamente, moléculas de desoxihemoglobina alinham-se na
direção deste campo, tornando-o não-homogêneo e causando um decréscimo no sinal
das imagens em T2 [32-34].
Quando a função do parênquima cerebral é recrutada por uma determinada
tarefa, a ativação neuronal demanda um aumento do fluxo sangüíneo cerebral
regional, sendo que a concentração de oxigênio ofertada excede a quantidade
necessária pelos neurônios ativados [35]. Ocorrem trocas relativas na concentração
de desoxi-hemoglobina para oxi-hemoglogbina durante a atividade neural, resultando
em um aumento no sinal das imagens em T2. As imagens da área ativada tendem ao
branco e as áreas em repouso estão negras [33].
As aquisições de RMf são conduzidas na presença de um estímulo externo
intermitente, denominado paradigma, cuja forma de apresentação e seqüência de
eventos é realizada para obter informações sobre uma determinada função (de
interesse) em relação à outra (tarefa controle) [22]. Após completar a apresentação
do estímulo e o processo de aquisição, os dados funcionais são registrados.
Subseqüentemente, testes estatísticos são conduzidos para analisar se os dados
coletados durante a fase de atividade de interesse são significantemente diferentes
daqueles coletados durante a fase de repouso [22]. As áreas com diferença
significante ficam delimitadas em um sistema de coordenadas Talairach e Tornoux
(Tal [x, y, z]) [36], codificadas por cor e registradas em imagens referenciais
anatômicas. O principal objetivo de qualquer estudo funcional é identificar o
parênquima cerebral em que a atividade neural reside [22, 37].
3.2 RMf em zumbido
A idéia que a atividade neuronal relacionada ao zumbido poderia ser visualizada
foi, inicialmente, proposta por Sasaki et al. [38], em 1980, baseado em um modelo
animal, utilizando autoradiografia dos traços de (
14
C) 2-desoxiglicose. Desde então,
outras técnicas de mapeamento da função cerebral têm sido aplicadas, como SPECT
(“single photon emission computed tomography”) [39], PET (positron emission
tomography”) [40] e RMf no estudo de pacientes com zumbido [41].
A maioria dos estudos funcionais prévios aplica PET para o estudo do zumbido
e seus resultados podem ser comparados com os resultados da RMf , uma vez que
ambos os exames são semelhantes quanto à sensibilidade aos níveis de atividade
neural [23]. Por exemplo, um estudo utilizando PET conduzido por Arnold et al. [42]
descreve atividade assimétrica anormal no CoA de pacientes com zumbido. Outros
trabalhos aplicando PET demonstram mudanças na atividade cerebral dos pacientes
com zumbido quando estes alteram rapidamente a intensidade do sintoma, seja por
modulação somática [25] ou visual [43, 44], por mascaramento [45] ou pela injeção
de lidocaína [23].
A RMf foi a última modalidade de neuroimagem funcional introduzida no
estudo do zumbido em 1995, quando Cacace et al. [46] relatam ativação da região
póstero-lateral do CoA em indivíduos capazes de modular a percepção do zumbido
quando posicionam o olhar em diferentes direções.
Cacace et al. [47] estudam dois indivíduos que apresentam modulação cutânea
do zumbido, que consistia na estimulação tátil da mão ou dedo ipsilaterais à secção
completa da via auditiva e vestibular após cirurgia de lesões da base do crânio.
Durante a tarefa de oposição do polegar, que serve como estímulo desencadeador do
zumbido para um dos pacientes, a RMf mostra uma ativação da junção temporo-
parietal. Isto representa ativação em centros auditivos do cérebro em aspecto superior
ao lobo temporal e inferior ao lobo parietal. Esta tarefa também produz atividade na
área caudada ipsilateral direita, discreta ativação da região órbito-frontal contralateral
e ativação proeminente nas regiões motora, pré-motora e sulco pré-Rolândico. Uma
tarefa controle de oposição do polegar da outra mão produz ativação limitada do
córtex motor contralateral, córtex pré-motor e região do sulco pré-Rolândico [47].
Levine et al. [48] sugerem uma abordagem para indivíduos com zumbido
unilateral, aplicando mascaramento (estímulo sonoro) como paradigma e método de
RMf com “single slice” ao nível do CI. Em um grupo de adultos com audição normal
e zumbido unilateral, a estimulação sonora binaural produz atividade assimétrica do
CI. Comparando com grupo controle, todos os indivíduos com zumbido unilateral
apresentam ativação significantemente menor no CI contralateral à percepção do
zumbido [23, 48-52].
Melcher et al. [23] estudam quatro pacientes com zumbido unilateral na orelha
direita (OD) e com ênfase na região subcortical (sem análise do CoA). Nestes
pacientes, a mudança do sinal da RMf é menor no CI contralateral ao zumbido.
Smits et al. [24] ampliam a casuística do estudo anterior, englobando a análise das
regiões corticais (CoA) e subcorticais (CGM e CI). Aplicam o mesmo paradigma
(estímulo auditivo binaural) em 43 pacientes com zumbido não-pulsátil, objetivando
analisar a ativação de áreas cerebrais relacionadas ao zumbido (RMf 3 T). Alterações
no sinal da RMf são encontradas bilateralmente no CoA primário e secundário,
CGM, CI, cerebelo e áreas pré-motoras. Esta alteração de sinal é simétrica nos
pacientes com zumbido bilateral; já nos pacientes com zumbido unilateral, a queda
no sinal da RMf ocorre no CoA primário esquerdo e CI esquerdo nos pacientes com
zumbido na OD, e no CGM direito nos pacientes com zumbido na OE. Este
paradigma é capaz de visualizar as vias auditivas em pacientes com zumbido,
demonstrando uma diminuição significante na ativação cerebral contralateral à
percepção do zumbido, que pode ser explicada por uma atividade neural elevada
durante o repouso ou por atividade neural diminuída durante estimulação do lado
afetado [24].
Melcher et al. [52] apresentam resultados preliminares de um teste funcional,
que poderia ser aplicado na maioria dos tipos de zumbido. São avaliados 14
pacientes com zumbido e 17 indivíduos sem zumbido, com audiometria normal (n =
25) e com perda auditiva (n = 6). As imagens em aparelho de 3T têm ênfase em CI e
CoA, utilizando paradigma relacionado a eventos, técnica com seqüência de pulso
com ruído acústico minimizado (SPRAM) e estímulo auditivo de banda-larga
binaural (55 dB NPS). Em algumas fases do escaneamento um ruído de 65 dB NPS,
gerado pela bobina da máquina, é apresentada em ambas as fases do desenho em
bloco. Os resultados são: 1) o estímulo auditivo de banda-larga produz grande
ativação do CI em pacientes com zumbido, comparado aos sem zumbido (p < 0,05,
teste t); 2) a adição do ruído da máquina reduz sistematicamente a ativação do CI nos
pacientes com zumbido, o que não ocorre nos voluntários normais; e 3) o CoA não
demonstra esta atividade frente ao ruído de 65 dB NA. Baseado no resultado 1, pode-
se explicar a ocorrência de zumbido e hiperacusia devido à presença de ganho
anormal ao longo das vias auditivas; o resultado 2 é compatível com a hipótese em
que se amplifica a atividade espontânea relacionada ao zumbido, quando
apresentamos um ruído mascarador, e a atividade neural cresce até um nível no CI.
A atividade neural nos pacientes com zumbido pode crescer em resposta ao estímulo
na ausência de um som competidor, mas não pode responder da mesma forma na
presença de um ruído mascarador devido ao fenômeno de saturação. Desta forma, o
paradigma apresentado pode ser utilizado como um teste funcional nos pacientes
com zumbido e a RMf de 3T pode revelar uma ativação anormal ao nível do CI
evocada por estímulo sonoro [52].
Kovacs et al. [53] examinam a ativação das estruturas corticais e subcorticais
(RMf 3 T), utilizando um paradigma de aplicação rápida e simplificada, que pode ser
útil clinicamente em pacientes com anormalidades auditivas e/ou tumores próximos
ao córtex auditivo. Vinte indivíduos (13 voluntários normais e 7 pacientes com
zumbido) são examinados utilizando um desenho em bloco e estímulo auditivo
(música) binaural. As estruturas do CoA primário e secundário, bem como as
subcorticais (CI e CGM), são visualizadas em pacientes com zumbido e voluntários
normais. Em cinco pacientes com tumores, a relação entre a lesão e as estruturas
auditivas eloqüentes são identificadas. O paradigma pode ser útil em neuroradiologia
clínica, pois é capaz de visualizar áreas com ativação funcional alteradas e/ou
deslocadas por lesões tumorais e capaz de identificar mudanças fisiopatológicas de
natureza neuroplástica em pacientes com zumbido não-pulsátil [53].
Domènech et al. [54] estudam seis pacientes com zumbido suscetíveis à
supressão do sintoma com gerador de som (tons puros de 500 a 4000 Hz de 20 a 50
dB NPS). Todos os pacientes demonstram significante ativação cortical relacionada à
estimulação acústica. Quatro pacientes apresentam diferença estatisticamente
significante na ativação cortical antes e depois da supressão do zumbido [54].
Smits et al. [55] ampliam a casuística do estudo apresentado por Kovacs et al. e
confrontam os resultados do grupo de pacientes portadores de zumbido com 10
pacientes sem zumbido. Assim, encontram voluntários sem zumbido que apresentam
ativação do CoA primário esquerdo. Os autores concluem que a ativação pela RMf
em pacientes com zumbido unilateral apresenta-se contralateral ao lado de percepção
do zumbido [55].
4
Métodos
O presente estudo é resultado do trabalho conjunto do Grupo de Pesquisa em
Zumbido da Disciplina de Otorrinolaringologia e do Núcleo de Neuroimagem
Funcional do Departamento de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). O projeto foi aprovado pela
Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do HCFMUSP
(projeto n° 394/04), bem como o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo
A), o qual foi assinado por todos os participantes antes do experimento. Esteve
estudo obteve suporte financeiro junto à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado
de São Paulo (FAPESP; bolsa auxílio à pesquisa n° 2004/08579-9).
4.1 Casuística
O grupo de estudo (grupo zumbido, GZ) englobou pacientes do Grupo de
Pesquisa em Zumbido do HCFMUSP com queixa de zumbido subjetivo e não-
pulsátil de diversas etiologias por no mínimo 3 meses. O grupo controle (GC) foi
composto de voluntários convocados na comunidade local (familiares e/ou amigos de
pacientes, médicos e funcionários da universidade), sem queixa de zumbido, em boas
condições de saúde, sem história de doenças neurológicas, psiquiátricas e/ou
otológicas.
Os critérios de inclusão adicionais para ambos os grupos foram: 1) audiometria
normal (limiares tonais ≤ a 25 dB NA de 250 a 8000 Hz), realizada com aparelho
GSI 61 Clinical Audiometer ® (Grason-Stadler, Inc., Madison, EUA); 2) indivíduos
destros, confirmados pelo inventário de Edimburgo [56, 57]; 3) ausência de sintomas
depressivos e pontuação no inventário de Beck < 20 pontos [58-60]; e 4) educação
equivalente ao segundo grau completo [61]. Os participantes foram excluídos do
estudo se relatassem: 1) claustrofobia; 2) suspeita de gravidez ou gestação
confirmada; 3) uso de próteses metálicas e/ou marcapassos; e 4) uso de qualquer
medicação psicotrópica.
Quarenta e oito indivíduos iniciaram o estudo (24 com zumbido, GZ; 24 sem
zumbido, GC). No GZ, quatro pacientes foram excluídos durante as etapas do
experimento, pelos seguintes motivos: claustrofobia no simulador de ressonância
magnética (RM); problemas técnicos no modelo SPRAM; perda auditiva
neurossensorial encontrada no seguimento ambulatorial e desistência. No GZ, cinco
pacientes adicionais participaram de todas as etapas, porém as imagens não puderam
ser processadas por problemas técnicos. No GC, dois participantes apresentaram
claustrofobia no simulador de RM, e dois voluntários foram submetidos a todas as
etapas, porém seus exames não puderam ser avaliados por problemas técnicos no
processamento das imagens.
Sendo assim, o GZ foi composto de 15 pacientes (3 homens, 12 mulheres; tab.
1) entre 18 e 62 anos [média etária (ME) 40,05 ± 11,65 anos; tab. 2]. Já o GC
consistiu de 20 voluntários (6 homens, 14 mulheres; tab. 1), com idade entre 27 e 59
anos (ME 40,20 ± 7,85 anos; tab. 2). Os valores dos inventários de Beck e de
Edimburgo estão relatados na tab. 2.
Tabela 1 - Distribuição dos participantes de acordo com o sexo
Sexo CONTROLE
n
ZUMBIDO
n
TOTAL
n
Masculino
6 3 9
Feminino
14 12 26
TOTAL
20 15 35
Tabela 2 – Idade dos participantes e valores dos inventários de Beck e de Edimburgo
de acordo com os grupos
ME ± DP
1
Inventário
de Beck
2
Inventário
de Edimburgo
2
Controle
40,20 ± 7,85 5,1 ± 3,99 +83,15 ± 14,11
Zumbido
40,05 ± 11.65 7,1 ± 5,05 +86,50 ± 15,39
Valor - p *
0,956 0,238 0,380
* Teste de Mann-Whitney
ME= média etária, DP= desvio padrão
(1)
anos
(2)
pontos
O grau de incômodo dos pacientes ao zumbido foi classificado por:
1) questionário de severidade do zumbido (“Tinnitus Handicap Inventory” – THI)
[62,63], traduzido e validado para a língua portuguesa (anexo B) [64]. O THI é um
questionário com 25 itens capaz de explorar as respostas funcionais, emocionais e
catastróficas em resposta ao zumbido, através da graduação do incômodo de zero a
60 pontos (tab. 3) [62,63]; e
2) escala numérica de incômodo do zumbido (ENIZ), que varia de zero a dez pontos
[8], na qual zero significa ausência de incômodo e dez, incômodo máximo.
Tabela 3 – Interpretação do questionário de severidade THI
1
Pontuação
Classificação Interpretação Grau
0 - 16 Leve Só ouve em silêncio 1
18 - 36 Médio Facilmente mascarado por sons ambientais
e atividades
2
38 - 56 Moderado Notado na presença de ruído ambiental,
mas não interfere nas atividades diárias
3
58 - 76 Severo Quase sempre ouvido, perturba sono e
interfere nas atividades diárias
4
78-100 Catastrófico Sempre ouvido, perturba o sono e qualquer
atividade
5
(1)
Newman et al., 1997
4.2 Paradigma
Selecionamos 75 estímulos sonoros do catálogo “International Affective
Digitized Sounds” (IADS) [65,66], o qual compreende 116 sons do cotidiano
padronizados para experimentos de emoção e atenção, e classificados de acordo com
a valência emocional e o grau de estímulo
2
. Originalmente, cada som IADS durava 6
s. Devido ao modelo SPRAM, que demandava um estímulo acústico com no máximo
3 s, todos os estímulos sonoros IADS foram convertidos de 6 s para 3 s, e
normalizados para a intensidade sonora de 80 dB NA, utilizando o programa Cool
Edit ® (Adobe Audition, Adobe Systems, Inc., San Jose, Califórnia, EUA).
A escala “Self Assessment Manikin” (SAM) [67,68] foi utilizada para a
classificação emocional do estímulo. Originalmente, a escala é formada por três
2
O catálogo IADS [63] está disponível em “CD-ROM”, e pode ser solicitado por correio aos
autores (“Center for the Study of Emotion and Attention, BOX 100165 HSC, University of
Florida, Gainesville, FL, 32610-0165, USA”). Os estímulos sonoros utilizados no
experimento foram os seguintes: 1) sons agradáveis: 109, 110, 111, 112, 113, 151, 200, 201,
205, 220, 221, 226, 230, 270, 351, 352, 353, 370, 401, 601, 721, 724, 802, 810, 811, 812,
815, 816, 820, 826; 2) sons neutros: 171, 251, 320, 322, 325, 410, 425, 500, 602, 700, 701,
704, 720, 722, 723; 3) sons desagradáveis: 106, 115, 116, 130, 252, 276, 277, 278, 279, 280,
285, 286, 290, 291, 292, 319, 380, 420, 422, 424, 501, 502, 600, 626, 698, 706, 709, 711,
712, 730. Os números usados são os originais encontrados no catálogo IADS, mantidos para
a normatização proposta pelos autores [65].
partes, cada uma com nove opções, delineadas para classificar um estímulo de
acordo às dimensões de valência emocional, estímulo e controle [66,68]. Somente as
figuras inicial, central e final de cada parte da escala SAM foram utilizadas, porque o
tempo de experimento era restrito dentro da RM, devido ao modelo SPRAM e ao
sistema de botões de respostas (três opções). A escala SAM modificada, em relação à
valência emocional (fig. 3A), era capaz de classificar o som como agradável (boneco
feliz, à esquerda), neutro (boneco inexpressivo, central) e desagradável (boneco
infeliz, à direita). A segunda parte da escala classificava o grau de estímulo recrutado
pelo som (fig. 3B), como excitado (boneco alerta, à esquerda), neutro (boneco
inexpressivo, central) e calmo (boneco sonolento, à direita). O presente trabalho
analisou especificamente a ativação cerebral aos estímulos sonoros desagradáveis.
A
B
Figura 3. Escala SAM [67, 68] modificada para o ambiente de RMf, utilizada na
classificação emocional do estímulo (A= valência emocional, B= estímulo)
4.3 Procedimento
Os estímulos sonoros foram apresentados aos participantes através de fones de
ouvido compatíves com o ambiente de RM (Magnetic Resonance Technologies ®,
EUA). Os sons foram individualmente padronizados na intensidade sonora de 80 dB
NA por decibelímetro analógico (Instrutemp ®, modelo DEC - 200, São Paulo,
Brasil). Ao mesmo tempo em que os indivíduos estavam escutando os sons, também
visualizavam a projeção da escala SAM modificada em uma tela, através de um
projetor multimídia que cobria 10° do campo visual dos participantes. Após a
apresentação de cada som, a escala SAM modificada para valência emocional (fig.
3A) era apresentada e os participantes decidiam qual dos bonecos melhor
correspondia as suas emoções desencadeadas pelo som. Assim que apertassem o
botão de resposta para valência emocional, imediatamente a segunda parte da escala
(fig. 3B) era apresentada e os sujeitos decidiam o quanto excitados estariam em
relação ao mesmo som.
A fim de estarem familiarizados com o paradigma e o ambiente da RM, os
indivíduos praticavam a mesma tarefa em um simulador de RM, situado no
Departamento de Psiquiatria do HCFMUSP . Este simulador de RM consiste em um
aparelho original de RM, sem campo magnético, e equipado com exatamente os
mesmos dispositivos, incluindo a gravação do ruído do aparelho de RM utilizado no
experimento real. Foram usados sons IADS diferentes no simulador (45 estímulos) e
no experimento real (30 estímulos).
4.4 Parâmetros de aquisição da RMf
Os exames foram realizados no Setor de RM do Departamento de Radiologia do
HCFMUSP, utilizando-se um aparelho 1.5 T, gradiente de 33 mT/m (General
Electric ®, Milwaukee, Winsconsin, EUA), e seqüências eco-planares gradiente de
eco sensíveis ao efeito BOLD (“Cartesian Echoplanar”), constituídas de 24 planos
orientados em relação às comissuras anterior e posterior (bicomissural), fornecendo
uma cobertura completa do cérebro (TR: 9 s/ TE: 40 ms/ FOV: 20 cm/ matriz: 64 x
64 voxels/ espessura: 5 mm/ espaçamento: 0,5 mm/ ângulo de inclinação: 90°/ tempo
de silêncio: 7 s), produzindo resolução espacial de 3,125 x 3,125 x 5 mm e temporal
de 2,25 s.
Foram também adquiridas imagens estruturais gradiente de ecos do cérebro
(volume T1) para fins de referência anatômica e normatização das imagens de
ativação dos grupos (FSPGR/ TR: 15 ms/ TE: 5 ms/ FOV: 20 x 15 cm/ matriz: 256 x
192 voxels/ NEX: 1/ espessura: 1,5 mm/ espaçamento: 0 mm/ tempo de aquisição: 5
min e 26 s / ângulo de inclinação: 25°). As imagens estruturais tinham,
aproximadamente, o mesmo grau de susceptibilidade magnética, a fim de minimizar
os artefatos quando estas foram superpostas com os resultados das imagens
funcionais.
O experimento durou aproximadamente uma hora, incluindo a preparação dos
participantes e as aquisições estruturais e funcionais.
4.5 Seqüência de pulso com ruído acústico minimizado (SPRAM)
A apresentação dos estímulos foi de acordo com o desenho relacionado a
eventos e com assimetria de fase em relação à aquisição [69]. Os estímulos sonoros
(3 s de duração) de valências emocionais selecionadas (agradável, neutra e
desagradável) eram apresentados em ordem aleatória. Por sua vez, a aquisão dos
dados de RMf foi realizada através da técnica SPRAM [“silent event-related
(SER)”], com estimativa da curva de resposta hemodinâmica (CRH) [“hemodynamic
response function estimation (HRFE)”] específica para diminuir a interferência
acústica gerada pela RM e apropriada para demonstrar a alteração do fluxo
sanguíneo cerebral em condições que envolvem estímulo auditivo [70]. Desta forma,
criou-se um período de silêncio (7s de duração), em que os sons puderam ser ouvidos
sem a interferência do ruído acústico dos gradientes do equipamento de RM [34]. O
estímulo sonoro (3 s) foi apresentado em tempos diferentes dentro do momento de
silêncio da máquina (7 s), produzindo momentos distintos da curva BOLD, em que
havia mínima interferência do ruído da RM (fig. 4). Assim, uma estimativa da CRH
resultou da união de seis momentos distintos do efeito BOLD (dois pontos de cada
condição) com mínima interferência do ruído [70].
7s
2s 7s 2s 7s 2s
3s 4s 2s 3s 2s 4s 3s
Figura 4. Esquema de apresentação de estímulos sonoros da técnica SPRAM
4.6 Processamento dos dados e estatística
Os dados foram analisados com programa XBAM ® v. 3.4 (Brain Activation
Mapping, Brain Image Analysis Unit, Londres, Inglaterra) [71]. O programa utilizou
técnicas de correção de movimentos da cabeça durante o exame, correção do sinal de
SILÊNCIO SILÊNCIO SILÊNCIO RM RM RM
Som Som Som
“spins” em relação aos efeitos de saturação associados à movimentação (“spin
history correction”), normalização das imagens [34,71] e registro com coordenadas
do atlas de Tailarach e Tournoux [36].
O efeito BOLD foi delineado pela função Poisson, sendo que a inferência
estatística foi baseada em abordagem não-paramétrica, e a normalização cerebral no
mapa de Talairach [36]. Os autores consideraram as áreas com maior atividade
neural (maior efeito BOLD) de acordo com o menor índice de significância (p <
0,05, corrigido).
Os dados de sexo, idade, inventários de depressão de Beck e de Edimburgo
foram analisados usando o programa estatístico SPSS ® v. 16.0 (Statistical Analysis
Software, Inc., Chicago, EUA) e o teste estatístico de Mann-Whitney (p < 0,05).
5
Resultados
As características clínicas do zumbido estão descritas na tab. 4. A pontuação do
THI variou entre 14 e 54 pontos, classificando os pacientes em acometimento leve (0
a 16 pontos, grau 1, n = 3), médio (18 a 36 pontos, grau 2, n = 9) e moderado (38 a
56 pontos, grau 3, n = 3).
Tabela 4 – Características clínicas e escalas de incômodo do zumbido em pacientes
com audiometria normal no grupo de estudo
Paciente Localização Descrição Tempo de
evolução
1
Percepção
ENIZ
2
THI
3
1 OE Zum-zum 24 Intermitente 7 54
2 OE Chiado 12 Intermitente 3- 4 34
3 Cabeça Gerador 240 Intermitente 6 18
4 Bilateral OE>OD Ondas do mar 36- 48 Intermitente 7 32
5 OE Cigarra 120 Constante 8 30
6 OE Som grave 36 Intermitente 5 - 7 34
7 Bilateral OE=OD Chiado 30 Constante 10 54
8 Bilateral OD>OE Apito 24 Intermitente 4 14
9 Na cabeça Apito 264 Constante 8 20
10 OD Chiado 24 Intermitente 4 22
11 Bilateral OD=OE Apito 240 Constante 10 42
12 Bilateral OD=OE Chiado 24 Intermitente 3- 4 14
13 OE Apito 124 Constante 5 40
14 Cabeça Chiado 5 Intermitente 3 16
15 Bilateral OE>OD Chiado 24 Constante 5 28
ENIZ = escala numérica de incômodo ao zumbido
THI = questionário de severidade do zumbido
OE = orelha esquerda, OD = orelha direita ,
(1)
meses
(2)
0 - 10 pontos
(3)
0 - 60 pontos
As áreas cerebrais ativadas no GZ aos estímulos auditivos desagradáveis estão
descritas na tab. 5 (fig. 5). Por sua vez, as áreas cerebrais ativadas no GC estão
detalhadas na tab. 6 (fig. 6).
Tabela 5 – Regiões de maior ativação cerebral no grupo zumbido para estímulos
sonoros de valência emocional desagradável (n = 15)
Tamanho
1
Tal [x,y,z] Valor-p * % efeito BOLD BA Região cerebral
2
399 [-33,-11,53] 0,005 0,05 72 Ínsula E
77 [40,-7,42] 0,01 0,02 72 Ínsula D
44 [47,15,-7] 0,01 0,04 72 Ínsula D
67 [-61,-30,9] 0,01 0,03 22 Giro temporal superior E
53 [0,-4,48] 0,01 0,02 67 Tálamo
47 [61,-11,4] 0,02 0,04 22 Giro temporal superior D
38 [-43,-56,-29] 0,02 0,01 71 Cerebelo E
40 [14,-78,26] 0,02 0,01 18 Córtex visual primário D
28 [-25,-81,-18] 0,03 0,01 18 Córtex visual primário E
14 [22,-78,-46] 0,03 0,009 71 Cerebelo D
13 [58,-37,-2] 0,03 0,01 21 Giro temporal médio D
20 [29,-63,26] 0,03 0,01 37 Lobo temporal ínfero-posterior D
11 [7,-74,-29] 0,04 0,01 71 Cerebelo D
8 [-36,15,-7] 0,04 0,01 72 Ínsula E
8 [-7,-11,4] 0,04 0,01 67 Tálamo E
* p < 0,05, corrigido, XBAM
Tal = coordenadas Talairach, BOLD = “blood oxygenation level dependent”
BA = áreas de Brodmann
D = à direita, E = à esquerda
(1)
em voxels,
(2)
Atlas Talairach e Tornoux [36]
Tabela 6 – Regiões de maior ativação cerebral no grupo controle para estímulos
sonoros de valência emocional desagradável (n = 20)
Tamanho
1
Tal [x,y,z] Valor - p * % efeito BOLD BA Região cerebral
2
438 [-36,-44,42] 0,0005 0,03 66 Hipocampo E
185 [33,-70,-18] 0,004 0,02 19 Córtex visual primário D
80 [58,-22,10] 0,007 0,02 22 Giro temporal superior E
54 [40,-48,-35] 0,007 0,02 71 Cerebelo D
71 [-36,-52,-40] 0,007 0,01 71 Cerebelo E
47 [47,4,42] 0,008 0,02 22 Giro temporal superior D
62 [4,-7,59] 0,009 0,009 67 Tálamo D
36 [51,11,4] 0,01 0,01 45 Giro frontal inferior D
31 [-7,-59,-46] 0,01 0,009 71 Cerebelo E
15 [51,-52,-13] 0,02 0,008 71 Cerebelo D
17 [40,-48,42] 0,02 0,006 66 Hipocampo D
17 [-29,-59,37] 0,02 0,008 37 Lobo temporal ínfero-posterior E
13 [-47,-44,-7] 0,03 0,005 71 Cerebelo E
13 [54,-44,-2] 0,03 0,006 71 Cerebelo D
12 [-47,-19,-2] 0,03 0,005 20 Giro temporal inferior E
10 [29,-56,26] 0,03 0,006 66 Hipocampo D
17 [11,0,20] 0,03 0,004 69 Putâmen D
13 [36,-15,59] 0,05 0,006 72 Ínsula D
6 [4,-74,26] 0,05 0,005 18 Córtex visual primário D
* p < 0,05, corrigido, XBAM
Tal = coordenadas Talairach, BOLD = “blood oxygenation level dependent”
BA= áreas de Brodmann
D=à direita, E=à esquerda
(1)
em voxels,
(2)
Atlas Talairach e Tornoux [36]
Figura 5 – Mapa da ativação cerebral no grupo zumbido durante estímulo auditivo
de valência emocional desagradável (GBAM , p = 0,05)
Figura 6 – Mapa da ativação cerebral no grupo controle durante estímulo auditivo
de valência emocional desagradável (GBAM , p = 0,05)
Na análise comparativa dos grupos (ANOVA, p = 0,05), o cerebelo direito
apresentou o maior efeito BOLD no GZ (tab. 7, fig. 7), sendo que o giro temporal
superior (GTS) esquerdo e o giro frontal inferior (GFI) esquerdo apresentaram a
menor ativação neural no GZ em relação aos controles (tab. 7, fig. 8).
Tabela 7 – Análise comparativa GZ “versus” GC para estímulo auditivo de
valência emocional desagradável
Análise comparativa Tamanho
1
Tal [x,y,z] Valor - p* BA Região cerebral
2
Zumbido > Controle
8 [29,-44,-29] 0.04 71 Pólo anterior cerebelo D
Zumbido < Controle
25 [-51,-33,15] 0.003 22 Giro temporal superior E
11 [-40,11,15] 0.05 44 Giro frontal inferior E
* p < 0,05, corrigido, XBAM, ANOVA
Tal = coordenadas Talairach, BA= áreas de Brodmann
D = à direita, E = à esquerda
(1)
em voxels,
(2)
Atlas Talairach e Tornoux [36]
Figura 7 – Mapa da área cerebral mais ativada no grupo zumbido para estímulo
auditivo de valência emocional desagradável (ANOVA, p = 0,05).
Atividade neural significantemente aumentada no pólo ântero-lateral
do cerebelo direito.
Figura 8– Mapa das áreas cerebrais mais ativadas no grupo zumbido para estímulo
auditivo de valência emocional desagradável (ANOVA, p = 0,05)
A tab. 8 demonstra o esquema das áreas cerebrais ativadas em ambos os
grupos. Observa-se ativação paralela das áreas auditivas (GTS e região ínfero-
posterior do lobo temporal) e do sistema límbico (ínsula) em ambos os grupos. Por
sua vez, a ínsula, a qual é descrita na rede neural ventral reponsável pela
identificação emocional do estímulo, foi a área mais ativada no GZ. Já o hipocampo,
integrante da rede neural dorsal relacionada à regulação do estado afetivo ao
estímulo, foi encontrado apenas nos participantes sem zumbido.
Tabela 8 – Esquema das áreas ativadas nos grupos controle e zumbido para estímulo
auditivo de valência emocional desagradável.
CONTROLE ZUMBIDO
CÓRTEX
Giro temporal inferior
E (BA 20)
AUDITIVO
Giro temporal superior D
(BA 22) *
Giro temporal superior
bilateral (BA 22)
Lobo temporal ínfero-
posterior E (BA 37)
Lobo temporal ínfero-posterior
D (BA 37)
Giro temporal médio
D (BA 21)
SISTEMA LÍMBICO
VIA VENTRAL
Ínsula D (BA 72) Ínsula bilateral (BA 72)
VIA DORSAL
Hipocampo bilateral
(BA 66)
--
CÓRTEX
VISUAL
Córtex visual primário
D, V1 (BA 19)
Córtex visual primário
D, V2/V3 (BA 18)
Córtex visual primário
bilateral, V2/V3 (BA 18)
COGNIÇÃO
Cerebelo bilateral
(BA 71) **
Cerebelo bilateral
(BA 71)
OUTROS
Tálamo D (BA 67) Tálamo E (BA 67)
Giro frontal inferior
E (BA 45) *
Putâmen D (BA 69)
Cinza claro = ativação das áreas auditivas (GBAM, p = 0,05)
Cinza escuro = ativação de áreas límbicas (GBAM, p = 0,05)
*Áreas mais ativadas no grupo controle (análise comparativa ANOVA, p = 0,05)
** Área mais ativada no grupo zumbido (análise comparativa ANOVA, p = 0,05)
D = à direita, E = à esquerda, BA = área de Brodmann
6
Discussão
6.1 Aspectos metodológicos
Alguns critérios necessitaram consideração durante o delineamento da
metodologia deste trabalho, a citar: uso da técnica SPRAM, inclusão de pacientes
com audiometria normal, avaliação do grau de incômodo do zumbido e exclusão dos
pacientes com histórico de depressão.
6.1.1 Seqüência de pulso com ruído acústico minimizado
O ruído persistente produzido pela RM produz ativação do CoA e não permite
um ambiente completamente controlado para os experimentos de RMf das vias
auditivas [72,73]. Entretanto, o delineamento cuidadoso do paradigma para as vias
auditivas pode minimizar o efeito do ruído da RM [74].
A intensidade sonora produzida pelos gradientes de eco da seqüência de
imagens ecoplanar pode variar entre 117 dB NA em máquinas de 1.5 T a 133 dB NA
em aparelhos de 3.0 T [75]. Esta intensidade sonora não somente produz ativação
cerebral de regiões envolvidas no processamento auditivo, como também interfere na
apresentação dos estímulos sonoros [70]. Estratégias envolvendo modificações de
“hardware” e “software” podem ser aplicadas, visando a resolver este problema
metodológico [70]. O ideal seria reduzir a fonte de ruído acústico, porém isto
significaria modificar substancialmente não somente o “hardware” dos novos
aparelhos, como também de todos aqueles já existentes e que estão sendo usados em
pesquisas [70]. Desta forma, a estratégia mais comum e viável aplicada para
minimizar o problema consiste em modificações do “software” da RM, associado ao
uso de tampões e fones de ouvido adaptados para isolar o efeito do ruído da RM no
experimento [70].
Atualmente, as tentativas de reduzir o efeito do ruído acústico em estudos de
RMf estão baseadas em modificações na seqüência de aquisição e apresentação dos
estímulos, sendo que a técnica SPRAM é um exemplo deste tipo de aquisição
[70,74]. A abordagem SPRAM inclui um longo tempo de silêncio (igual ou maior de
9 s) [76], durante a técnica relacionada a eventos, e a obtenção de dados para estudo
da curva do efeito BOLD [70]. O intervalo de 9 s entre as aquisições de imagem cria
um período sem interferência do ruído acústico no efeito BOLD, como também
permite a apresentação dos estímulos sonoros durante esta fase [70]. A técnica
utilizada neste experimento foi desenvolvida por Amaro et al. [70] e é capaz de
amostrar temporalmente a CRH a partir de “n” amostras em tempos variados (2
amostras a partir de cada apresentação de estímulo). Ou seja, após cada estímulo
auditivo, o qual é apresentado no período de silêncio, dois pontos temporais (dois
volumes de imagens) são adquiridos e, assim, é possível medir a reposta
hemodinâmica resultante do estímulo acústico com mínima interferência do ruído da
RM (fig. 9) [70]. Em estudo anterior, Amaro et al. [77] demonstraram que a técnica
SPRAM obteve um efeito BOLD de um som simples quase duas vezes maior (320
voxels, ou 21.9 mL) que a técnica de aquisição convencional (164 voxels, ou 11.3
mL). Apesar das vantagens metodológicas desta técnica, o tempo de aquisição total
do experimento, utilizando a técnica SPRAM, é aproximadamente quatro vezes
maior que na técnica convencional (se foram amostrados 8 pontos da curva é
necessário usar 12 minutos para colher 40 estímulos, utilizando SPRAM; sendo 3
minutos para colher os mesmos 40 estímulos, utilizando a técnica convencional)
[70]. Em alguns tipos de experimento, em que se utilizam vários paradigmas ou em
certas patologias, é inviável o uso desta técnica porque aumenta consideravelmente
o tempo do experimento [70]. Neste trabalho, a técnica SPRAM foi utilizada porque
tínhamos somente um paradigma para ser testado e o tempo não era o primeiro fator
a ser considerado. Assim, preferimos aplicar uma técnica mais específica para
estudar as vias auditivas, com interferência mínima do efeito da RM, uma vez que
estávamos diretamente interessados na atividade das vias auditivas e no efeito
provocado pelo zumbido.
Figura 9 – Estimativa da curva de resposta hemodinâmica (CRH) no modelo
de aquisição SPRAM. A curva é construída a partir
de seis pontos do efeito BOLD. Observar que a curva é resultado de três
eventos e cada um fornece dois pontos para a estimativa da CRH [70]
[A= apresentação do estímulo auditivo; os números 3, 12, 7, 16, 1 e 10
representam os pontos temporais da aquisição das imagens (ruído)]
6.1.2 Inclusão de pacientes com audiometria normal
Somente 10 % dos pacientes com queixa de zumbido apresentam limiares
normais na audiometria tonal e representam um grupo com características clínicas
específicas [78]. Medeiros et al. [79] relatam as principais características dessa
população atendida no Grupo de Pesquisa em Zumbido do HCFMUSP, a qual
também foi o alvo de estudo no presente projeto. Medeiros et al. [79] analisam um
total de 744 pacientes com zumbido e encontram zumbido com audiometria normal
em 8,8% dos casos (n = 66). Este resultado é congruente com os achados de outros
autores que descrevem que perda auditiva pode ser encontrada em mais de 90% dos
pacientes com queixa de zumbido [80].
Apesar da raridade desta amostra na clínica diária, consideramos importante
estudá-la para isolar as anormalidades relacionadas ao zumbido daquelas
possivelmente relacionadas à perda auditiva, a qual, por si só, já resulta em
anormalidades no CoA à RMf [81]. Zhang et al. [82] reafirmam a distinta ativação
neuronal das áreas cerebrais evocadas por tons puros entre indivíduos com e sem
perda auditiva. Os indivíduos sem perda auditiva apresentam ativação funcional mais
intensa que os pacientes com perda auditiva no giro de Heschl bilateral, pólo anterior
do plano temporal, giro temporal inferior, GTS esquerdo e plano temporal direito.
Por outro lado, no giro pré-central, giro pós-central e lobo occipital bilaterais a
ativação é mais intensa nos pacientes com perda auditiva [80].
No presente estudo, os participantes com audiometria normal sem zumbido
apresentaram o mesmo padrão de ativação neural aumentada no GTS esquerdo (tab.
7, fig. 8), descrito por Zhang et al. em 2006 [80]. Embora os pacientes com zumbido
também apresentavam audiometria normal, a ativação do GTS esquerdo foi
significativamente menor que nos pacientes sem zumbido (tab. 7, fig. 8).
Clinicamente, o zumbido pode ser o primeiro sintoma de perda auditiva ou o
primeiro sinal de certa sensibilidade da via auditiva [78]. Os achados funcionais
deste estudo poderiam ser correlacionados à clínica. A menor ativação do GTS em
pacientes com zumbido e audiometria normal poderia representar o primeiro sinal de
uma alteração das vias auditivas centrais nestes pacientes.
6.1.3 Avaliação do grau de incômodo do zumbido
Durante a seleção de pacientes com zumbido e audiometria normal no Grupo
de Pesquisa em Zumbido do HCFMUSP, nenhum paciente abordado apresentou
acometimento severo e catastrófico ao THI. Alguns pacientes, às vezes, relatavam
uma pontuação alta na ENIZ, mas a nota THI não correspondia a um acometimento
severo e/ou catastrófico (tab. 4). Especula-se que os pacientes com zumbido e
audiometria normal teriam um padrão de zumbido com menor grau de incômodo
emocional. Entretanto, para maiores afirmações, seria necessária análise comparativa
das respostas do THI entre os pacientes com audiometria normal utilizados neste
estudo e pacientes com zumbido e perda auditiva. Estudos preliminares na mesma
população de pacientes [78,79], utilizando outras ferramentas de análise do
incômodo subjetivo, demonstra que a interferência no estado emocional é menor nos
pacientes com zumbido e audiometria normal [76].
O artigo original sobre THI [62] relata que o efeito da perda auditiva não é
significante no questionário (p > 0,05, teste t), quando a pontuação é comparada
entre indivíduos sem (n = 25) e com (n = 38) perda auditiva. Entretanto, os achados
desta tese sugeriram que os pacientes com zumbido e audiometria normal
apresentaram um nível de incômodo menor ao zumbido que aqueles que referem
zumbido com perda auditiva. Esta situação poderia ser a responsável pela ausência
de padrões de ativação neural esperados, bem como a ocorrência de algumas áreas
que não se mostraram estatisticamente significantes na comparação entre os grupos
(a citar, ínsula e hipocampo; maiores detalhes são comentados no item 6.6). Embora
consideramos a audiometria normal como um importante critério de inclusão, a fim
de evitar a variável do efeito da perda de audição na atividade funcional das vias
auditivas, este mesmo critério pode ter criado um viés ao selecionar pacientes que
eram menos incomodados pelo sintoma.
6.1.4 Exclusão de indivíduos com histórico de depressão
Pacientes com zumbido freqüentemente apresentam-se com significante
estresse psicológico [83]. Os estudos sobre este tópico demonstram uma evidente
relação entre zumbido e desordens psicológicas, marcados por ansiedade exacerbada,
depressão maior, baixa qualidade de vida, distúrbios do sono e dificuldades de
concentração, como também um número consistente de indivíduos relatando que
vinham sofrendo sintomas psicológicos antes e/ou após o início do zumbido [83-87].
Achados de neuroimagem funcional confirmam similar ativação cerebral em
zumbido e algumas desordens psicológicas. Folmer et al. [88] utilizam RMf para
investigar as diferenças da ativação cerebral entre sujeitos com zumbido com
diferentes graus de incômodo e relatam que o padrão de ativação cerebral em
pacientes com zumbido é similar àquele encontrado para dor, depressão maior,
ansiedade e desordem obcessivo-compulsiva. Técnicas de neuroimagem funcional
em pacientes com depressão maior têm consistentemente demonstrado a redução do
metabolismo e do fluxo sanguíneo no CoPFDM e CoPFDL [31,89-92]. Finalmente,
um estudo específico, aplicando SPECT, encontra diferenças significantes no fluxo
sangüíneo cerebral regional entre pacientes depressivos com e sem zumbido,
particularmente distribuídas no CoA [93].
Sendo assim, os achados funcionais em depressão e zumbido sugerem
considerar a pesquisa de sintomas audiológicos em estudos de depressão, bem como
de sintomas depressivos em estudos de zumbido [93].
6.2 Neuroimagem funcional em zumbido
Desde que Sasaki et al. [38], em 1980, primeiramente sugeriu a identificação da
atividade neural relacionada ao zumbido (TRA), várias técnicas de mapeamento
espacial da atividade cerebral vêm sendo aplicadas ao zumbido [24,39-45]. A
maioria dos estudos em zumbido aplicando RMf apresenta uma amostra pequena de
pacientes (em torno de dez), sem grupo controle e com perda auditiva associada,
utilizando diferentes tipos de paradigma delineados para identificar a atividade
neural relacionada ao zumbido (“tinnitus-related neural activity” - TRA) [23,24, 46-
55]. A aplicação de diferente metodologia dificulta a comparação dos resultados
entre os estudos de neuroimagem funcional em zumbido.
O presente estudo foi delineado para avaliar o processamento de estímulos
sonoros de valência emocional desagradável, baseado na hipótese de que os
pacientes com zumbido apresentam anormalidades na percepção emocional dos
estímulos aversivos. Tal hipótese foi criada segundo as observações de Hallam et al.
[12] que correlaciona zumbido à interação psicossomática multidirecional e às
considerações de Jastreboff [2] que explica que o incômodo do zumbido deve-se à
associação do sintoma com algo relevantemente negativo na vida do paciente.
A análise dos dados procurou identificar o circuito neural nas áreas temporais,
prefrontais e límbicas, as quais podem estar envolvidas no desenvolvimento do
incômodo do zumbido, segundo as observções clínicas e experimentais do modelo
neurofisiológico [2].
A ativação do sistema límbico não é um achado homogêneo em todos os
estudos de neuroimagem em zumbido. Enquanto alguns a reportam [25], outros
realçam a ativação de outros centros envolvidos em atenção, emoção e memória [26].
Especificamente, Ostreicher et al. [94] descreve diminuição da ativação da ínsula.
Entretanto, Arnold et al. [42], Giraud et al. [43] e Cacace et al. [40,41,46,47] não
encontram foco de ativação neural no sistema límbico em indivíduos com zumbido
crônico evocado pelo olhar ou por estimulação cutânea. Sendo assim, se a
participação do sistema límbico fosse consistentemente encontrada e documentada,
auxiliaria a validação, expansão e/ou redirecionamento de conceitos propostos pelos
modelos em zumbido.
Por sua vez, o paradigma formado por estímulos sonoros com valência
emocional diferentes não tem sido aplicado exaustivamente nos estudos de
neuroimagem funcional em zumbido [95]. Somente um trabalho [96] foi encontrado
na revisão de literatura (1990 - 2008), no qual músicas agradáveis e desagradáveis
são aplicadas em pacientes com e sem zumbido. Os autores utilizam a tecnologia
oferecida pelo aparelho de RM 3T, porém não aplicam uma técnica de aquisição de
imagens específica para reduzir os efeitos acústicos da RM [96]. O trabalho também
apresenta certos problemas metodológicos, uma vez que compara pacientes com
zumbido e perda auditiva, com indivíduos sem zumbido e com audiometria normal, e
utiliza uma amostra pequena de pacientes (n = 4) [96]. Nesse estudo, os indivíduos
sem zumbido apresentaram efeito BOLD positivo na ínsula (relacionada ao
processamento cerebral de músicas), a qual não apresenta ativação nos pacientes com
zumbido [96].
6.3 Modelos que explicam o incômodo do zumbido
Ambos os modelos psicológico [12] e neurofisiológico [2] referem o
envolvimento do SNA, porém discordam sobre a importância de processos
cognitivos na percepção exacerbada do sintoma, a qual, por sua vez, é mais
defendida por Hallam et al. [12, 15].
O modelo neurofisiológico descreve diversas alças de ativações “top-down” na
percepção do zumbido (fig. 1) [2]. A primeira alça de ativação neural é chamada de
inferior (alça inferior, AI) e descreve um circuito envolvido na detecção do zumbido
e relacionado à ativação do sistema límbico e SNA [2]. Sugere-se que AI opera em
um nível subconsciente [21]. Já a alça superior de ativação neural (AS) descreve um
circuito novamente envolvendo a detecção inconsciente do zumbido, participação do
sistema límbico e SNA, mas também a avaliação consciente do sintoma (ou seja,
processos cognitivos envolvendo as crenças pessoais sobre o significado do
zumbido) [2]. Jastreboff [21] sugere que AI é dominante na maioria dos pacientes
com zumbido e enfatiza a importância do processo de condicionamento inconsciente
sobre os processos cognitivos realizados na AS [15].
Na maioria dos trabalhos publicados sobre o modelo neurofisiológico [2,21],
Jastreboff cita a participação do córtex pré-frontal (CoPF) e outras áreas corticais
além do sistema límbico na AS, porém não especifica quais seriam estas outras áreas
corticais. Por sua vez, em 2004, Jastreboff [97] descreve mais detalhadamente a AS:
Quando o zumbido torna-se altamente significante, outros centros cerebrais
estão envolvidos além do sistema límbico. Outros centros, como áreas CoPF
(tendência de uma memória ou idéia persistir sem nenhum aparente estímulo
para isto) e o cerebelo (integração multisensorial e interação com sistema
somatossensorial) devem ser considerados no zumbido clinicamente
significante.
A participação do cerebelo na AS descrita por Jastreboff [97] pode ser
discutida com os resultados deste presente trabalho, uma vez que encontramos
atividade neural significantemente aumentada no pólo ântero-lateral do cerebelo
direito nos pacientes com zumbido à estimulação auditiva com sons desagradáveis (p
< 0,05; tab. 7 e fig. 7). Como Jastreboff propõe [97], o cerebelo pode estar
integrando e estabilizando funções cerebrais relevantes para cognição e
comportamento nos pacientes com zumbido. Uma vez que o cerebelo apresentou-se
ativado lateralmente, sugerimos que os pacientes com zumbido estariam com a
função de aquisição dos estímulos sonoros desagradáveis mais ativa
significantemente que os pacientes sem zumbido, já que a região lateral do cerebelo é
relacionada à aquisição e discriminação das informações sensoriais [98]. Os
pacientes com zumbido poderiam estar processando de uma forma aumentada os
estímulos desagradáveis via cerebelo. Desta forma, os pacientes realmente
apresentaram uma ligação exacerbada com as emoções negativas, como sugerido por
ambos os modelos [2, 12].
Apesar dos vários pontos em comum entre o modelo psicológico e
neurofisiológico do zumbido, ambos diferem sobre a importância da participação dos
processos cognitivos na percepção e incômodo do zumbido [15]. Enquanto o modelo
de Jastreboff [2] descreve a ocorrência de processos cognitivos em pacientes
altamente incomodados pelo sintoma (via AS) e realça a dominância da AI, o modelo
psicológico [12] coloca os processos cognitivos no papel central da percepção
exacerbada do sintoma [15]. O achado de ativação primordial do cerebelo neste
trabalho sugere que os processos cognitivos estavam significativamente aumentados
nos pacientes com zumbido (tab. 7, fig. 7). Ambas as terapias para zumbido,
originadas dos modelos, prestam atenção ao componente cognitivo, quando indicam
aos pacientes o aconselhamento na TRT (modelo neurofisiológico) [13,15] ou na
terapia cognitivo-comportamental (modelo psicológico) [12, 15]. Outros autores,
baseados em estudos clínicos, comprovam a importância do aconselhamento na
terapia do zumbido [99]. Através de achados de neuroimagem funcional, este
presente trabalho sugere que o cerebelo participa de processos cognitivos, e que o
aconselhamento sugerido pelas terapias pode ser responsável pela desativação da
função exacerbada do cerebelo nos pacientes com zumbido.
Vários aspectos do modelo neurofisiológico são amplamente aceitos, a citar o
menor efeito dos processos cocleares no desenvolvimento do incômodo do zumbido,
o significante papel desempenhado pelo SNC e SNA na percepção do zumbido e o
tratamento baseado na remoção das emoções negativas através do aconselhamento
direto [15]. Entretanto, baseado nos achados da RMf deste trabalho, sugere-se que o
cerebelo pode estar ativado em pacientes com menor grau de incômodo do zumbido,
e não somente naqueles altamente perturbados pelo sintoma, como anteriormente
descrito pelo modelo neurofisiológico [2,21,97], uma vez que a amostra de pacientes
deste trabalho incluiu grau de incômodo leve a moderado segundo o THI.
O modelo neurofisiológico é bastante amplo e permite adaptações à medida que
novas descobertas funcionais forem efetivadas. A hipótese da participação do CoPF
no incômodo do zumbido é uma afirmativa de valorosa importância que se originou
na última década do século passado [2], quando os métodos de neuroimagem
funcional ainda estavam em desenvolvimento. Entretanto, atualmente, com os
expressivos avanços da RMf, o CoPF pode ser melhor delimitado graças à excelente
resolução espacial do exame [32]. A área pré-frontal compreende uma larga extensão
do CoF anterior às áreas motoras [98] e incluiu muitas estruturas de citoarquitetura e
neurofisiologia distintas (a citar, córtex órbito-frontal, CoPFDL, GCA, entre outros),
que têm sido estudadas amplamente pela neuroimagem funcional com paradigmas
específicos que deflagram o funcionamento destas áreas [100]. Recente trabalho
demonstra ativação aumentada do CoPF em paradigmas capazes de deflagrar medo
nos indíviduos avaliados [101]. Sendo assim, a participação do CoPF representa um
campo fértil para pesquisas futuras em zumbido. Sugere-se que a descrição das áreas
pré-frontais na AS do modelo neurofisiológico pode ser mais detalhada, de acordo
com as funções cerebrais que o modelo sugere estarem alteradas. Este presente
estudo demonstrou que nem todas as áreas frontais estão ativadas de forma
exacerbada, uma vez que o GFI esquerdo faz parte da área pré-frontal e encontrou-se
com o efeito BOLD significativamente diminuído nos pacientes com zumbido (p <
0,05; tab. 7 e fig. 8).
Por sua vez, como sugerido pelo modelo neurofisiológico, encontrou-se
ativação neural paralela das áreas auditivas e do sistema límbico em pacientes com e
sem zumbido quando estes escutaram sons desagradáveis (tab. 8). A ativação do
sistema límbico ocorreu na ínsula bilateralmente no GZ (tab. 5 e 8, fig. 5) e na ínsula
direita e hipocampo bilateral no GC (tab. 6 e 8, fig. 6). Entretanto, estas áreas não
foram identificadas na comparação dos grupos (p > 0,05; tab. 7, fig. 7 e 8). Segundo
o modelo neurofisiológico [2], esperávamos encontrar ativação significante da
ínsula, uma vez que o sistema límbico é descrito como parte de AI e AS [2,13]. A
ínsula tem sido identificada em estudos de neuroimagem funcional quando há
antecipação de um estímulo aversivo [102], sugerindo que essa área cerebral estaria
transportando a informação do estímulo aversivo para a amígdala [30]. Antecipava-
se também a ativação da amígdala nos pacientes com zumbido, já que alguns
trabalhos relacionam essa estrutura límbica na percepção emocional desagradável do
zumbido [99,103]. Entretanto, a atividade neural não foi identificada na amígdala em
ambos os grupos (tab. 5 e 6). Uma vez que a amígdala é relacionada à percepção
emocional do medo [30], sugerimos que o presente paradigma com os sons
desagradáveis não seria capaz de deflagrar medo nos indivíduos testados.
6.4 Cerebelo e cognição
Tradicionalmente, o cerebelo é considerado na coordenação dos movimentos
voluntários, marcha, postura, fala e funções motoras [104]. Entretanto, estudos
recentes indicam que o cerebelo participa em processos de cognição e
comportamento [104]. Do ponto de vista anatômico, não deveria ser uma surpresa
que o cerebelo apresenta outras funções além do clássico papel de controle motor
[104]. Embora o cerebelo constitua somente 10% do peso cerebral total, ele contém
mais da metade de todos os neurônios cerebrais [105]. O cerebelo também é
amplamente conectado via tálamo às várias outras áreas cerebrais, que são relevantes
para cognição e comportamento, incluindo o CoFDL, o CoFDM, as áreas temporais
e parietais, o GCA e o hipotálamo posterior [105,106]. Esta conexão descrita entre
cerebelo e áreas temporais via tálamo pode estar ativada nos pacientes com zumbido,
uma vez que estas três áreas (cerebelo, áreas temporais e tálamo) foram delimitadas
nos pacientes com zumbido. Sugere-se considerá-las como parte da AS descrita pelo
modelo neurofisiológico [2,21,97].
No entanto, cautela deve ser aplicada ao interpretar o papel do cerebelo na
percepção do zumbido. Autores experientes advertem que é altamente improvável
que uma área específica modifique processos emocionais e cognitivos, uma vez que
as funções mentais tendem a ser amplamente distribuídas em vários circuitos
cerebrais [107,108]. Nos estudos funcionais, os efeitos cerebelares não ocorrem
isolados e raramente são as áreas de efeito BOLD mais robusto, sugerindo que outras
áreas corticais mediam os processos cognitivos implicados pelo cerebelo, o que
apresenta um efeito de integração das informações em cognição [104,107,109].
Neste presente trabalho, os achados do efeito BOLD no cerebelo ocorreram em
ambos os grupos, mas também não foram os mais robustos; contudo, a atividade
neural surgiu mais significativamente no cerebelo quando os pacientes com e sem
zumbido foram comparados (p < 0,05; tab. 7 e fig. 7), sinalizando que o cerebelo
representa uma área de integração para os processos cognitivos nos pacientes com
zumbido.
O cerebelo também é relacionado ao efeito de compensação de funções
cerebrais quando alguma outra área cortical não está trabalhando efetivamente [110].
O hipocampo não foi identificado nos pacientes com zumbido (tab. 5 e 8) e
apresentou atividade neuronal nos pacientes sem zumbido (tab. 6 e 8). O hipocampo
é descrito por alguns autores na regulação do estado afetivo a um estímulo emocional
[30,31] (maiores detalhes no item 6.6) e em processos cognitivos [111]. A atividade
neural do cerebelo pode ter sido originada para compensar a ausência de função do
hipocampo nos pacientes com zumbido.
6.5 Considerações sobre BA 22 e BA 44
O giro temporal superior (BA 22) contém várias estruturas cerebrais relevantes
nesta discussão, a citar: 1) área auditiva primária (BA 41 e 42; região cortical
responsável pela sensação sonora); e 2) área de Wernicke (parte posterior da BA 22;
região envolvida no processamento da fala) [98].
Vários trabalhos prévios, utilizando PET e RMf, descrevem alterações
anormais do efeito BOLD (aumento ou diminuição) no CoA primário (BA 41 e 42)
em pacientes com zumbido [23,42,94], sugerindo que a TRA pode estar ocorrendo
no GTS (mais especificamente BA 41 e 42). Os achados deste estudo demonstraram
o efeito BOLD significativamente diminuído no GTS (BA 22) esquerdo nos
pacientes com zumbido (p < 0,05; tab. 7, fig. 8). Desta forma, concorda-se com a
idéia, descrita por Melcher et al. [23], que “a percepção do zumbido ocorre devido à
atividade neural anormalmente elevada nas vias auditivas e que a estimulação da via
auditiva com um som externo evoca uma atividade neural diminuída, por efeito de
saturação ou mascaramento fisiológico”. Em outras palavras, os pacientes com
zumbido deste estudo poderiam estar apresentando uma atividade neural
anormalmente alta no GTS (BA22, que inclui BA 41 e 42, CoA primário), que foi
identificada indiretamente pela atividade neural do GTS esquerdo significativamente
menor, evocada pelos estímulos sonoros desagradáveis, já que as vias auditivas
estariam saturadas pela atividade neural aumentada relacionada ao zumbido.
Por sua vez, a região posterior da BA 22 (BA22p) representa a área de
Wernicke, que, na maioria dos indivíduos, está localizada no hemisfério cerebral
esquerdo (hemisfério dominante) [98]. A área de Wernicke (BA22p) é conectada à
área de Broca (BA 44) pelo fascículo arqueado e ambas as áreas estão relacionadas,
principalmente, ao processamento da linguagem [98]. Estas áreas da fala também
estão conectadas ao CoA primário (BA 41 e 42) e são importantes na compreensão
das palavras (principalmente no hemisfério esquerdo) [98]. Neste estudo, o GTS
esquerdo (BA 41, 42 e 22p) e o GFI esquerdo (BA44) demonstraram o mesmo
padrão de atividade neural, isto é, diminuição significativa do efeito BOLD nos
pacientes com zumbido em relação aos controles (tab.7, fig. 8). O efeito em BA 44
pode ter sido criado pela atividade da BA 22, uma vez que estas áreas são
intimamente conectadas.
6.6 Percepção emocional de um estímulo
Os resultados também podem ser interpretados de acordo com a teoria da
percepção emocional, que tem sido investigada e suas anormalidades relacionadas às
desordens psiquiátricas [30,31]. Especificamente a percepção emocional de um
estímulo aversivo é pesquisada por Scott et al. [112] que encontra reconhecimento
alterado do medo em casos de lesões bilaterais da amígdala. Entretanto, a base
neuropsicológica da percepção emocional dos estímulos auditivos desagradáveis em
pacientes com zumbido ainda não foi investigada [95].
Teorias prévias tentam explicar a base neuropsicológica da percepção
emocional [27,28]; todavia, recentemente, outros autores [29] propõem que há três
processos envolvidos na avaliação da percepção emocional de um estímulo [30].
Estes processos incluem: 1) identificação do significado emocional do estímulo; 2)
produção de um estado afetivo em resposta ao estímulo, e 3) regulação do estado
afetivo, que pode envolver a inibição ou modulação dos processos 1 e 2 (fig. 2).
Recentes achados de neuroimagem funcional indicam que circuitos neurais ventral e
dorsal estão envolvidos nesses processos [30,113-115]. O sistema ventral
compreende amígdala, ínsula, “ventral striatum”, regiões ventrais do GCA e CoPF.
Estas áreas são importantes para a identificação do significado emocional do
estímulo, produção de ambos, normal e anormal, estados afetivos [30]. Por sua vez, o
sistema neural dorsal é formado pelo hipocampo, regiões dorsais do CGA e CoPF, os
quais são responsáveis pela execução de tarefas cognitivas e pela regulação do estado
afetivo e subseqüente comportamento [116]. O quanto um estímulo é identificado
como emotivo e a produção de um estado afetivo frente a este estímulo são
provavelmente dependentes do nível de atividade e interação entre esses dois
circuitos neurais [30]. Em pacientes com zumbido, sugere-se que anormalidades
funcionais nos circuitos neurais ventral e/ou dorsal estariam ocorrendo,
especialmente, em relação ao processamento emocional dos estímulos auditivos
desagradáveis. Além disso, estas supostas anormalidades poderiam estar relacionadas
ao incômodo aumentado do zumbido [110].
Primeiramente, a ínsula direita foi ativada quando os indivíduos sem zumbido
estavam escutando os sons desagradáveis do catálogo IADS (tab. 6, fig. 6),
significando que a ínsula pode fazer parte do circuito ventral relacionado à
identificação do estímulo emocional como desagradável. Em segundo, o hipocampo
esquerdo apresentou o mais robusto efeito BOLD nos indivíduos sem zumbido (tab.
6, fig. 6); sendo assim, o hipocampo pode ser a estrutura do circuito dorsal
responsável pela regulação adequada do estado afetivo frente ao estímulo sonoro
desagradável nos indivíduos sem zumbido. Por outro lado, os pacientes com
zumbido demonstraram maior ativação neural da ínsula bilateralmente e nenhuma
atividade no hipocampo (tab. 5, fig. 5), indicando que pode haver uma falha da
atividade adequada do circuito dorsal capaz de inibir ou modular a resposta afetiva
ao estímulo auditivo desagradável (fig. 10). Desta forma, sugere-se que os pacientes
com zumbido possam estar marcadamente identificando esta percepção sonora
fantasma como algo desagradável (via ínsula), devido a uma falha no mecanismo
neural controlador da resposta afetiva ao zumbido (via hipocampo). Especula-se que
o incômodo maior em alguns casos de zumbido possa ser causado por uma
anormalidade no sistema responsável pela percepção do significado emocional do
estímulo (atividade neural aumentada na ínsula), como também pela falha de inibição
ou modulação da resposta afetiva ao zumbido (ausência de atividade neural no
hipocampo).
Na análise comparativa entre os grupos (ANOVA, p = 0,05), a ínsula e o
hipocampo não demonstraram efeito BOLD significante, que poderia corroborar
ainda mais esta interpretação (tab. 7). A ausência de dados significantes delimitados
na ínsula e no hipocampo na comparação dos grupos pode ter ocorrido: 1) pela
pequena amostra de pacientes com zumbido (n = 15); e 2) pelo viés criado ao
selecionarmos somente pacientes com zumbido e audiometria normal, que nos levou
a recrutar pacientes com menor nível de incômodo do sintoma (classificação THI
leve à moderada).
Figura 10 - Diagrama comparativo dos achados nos grupos controle e zumbido,
segundo os circuitos neurais ventral e dorsal para percepção de
um estímulo emocional
7
Conclusões
A percepção emocional de estímulos auditivos desagradáveis foi estudada
através de RMf, objetivando: 1) identificar a ativação paralela das vias auditivas e
não-auditivas (especialmente sistema límbico), a fim de corroborar as teorias que
analisam o incômodo aumentado do zumbido; e 2) avaliar se os pacientes com e sem
zumbido estavam ativando a mesma rede neural descrita na teoria da percepção
emocional de um estímulo.
Encontrou-se ativação paralela das vias auditivas e do sistema límbico em
ambos os grupos; entretanto, especialmente o sistema límbico não demonstrou uma
ativação mais significante quando os grupos foram comparados. O cerebelo foi
identificado com a atividade neural mais significante nos pacientes com zumbido. A
ativação cerebelar foi proposta pelo modelo neurofisiológico, que descreveu sua
participação como um centro cerebral integrativo ativado em pacientes incomodados
significantemente pelo zumbido.
Ambos os pacientes com e sem zumbido estariam recrutando o mesmo circuito
neural para percepção emocional de um estímulo, porém com participação distintas
dos sistemas ventral e dorsal. Assim, a percepção dos estímulos auditivos
desagradáveis em indivíduos sem zumbido envolve uma robusta atividade neural do
sistema dorsal (via hipocampo), que é capaz de regular o estado afetivo frente ao
estímulo. Por outro lado, nos pacientes com zumbido, a ativação neural ocorre de
forma pronunciada na ínsula, sem participação do hipocampo. Desta forma, sugere-
se que o incômodo maior em alguns casos de zumbido possa ser causado por uma
anormalidade no sistema responsável pela percepção do significado emocional do
estímulo (atividade neural aumentada na ínsula), como também pela falha de inibição
ou modulação da resposta afetiva ao zumbido (ausência de atividade neural no
hipocampo).
8
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9
Glossário
BOLD “blood oxygenation level dependent”, fonte de contraste nas imagens
de RMf. Quando os neurônios são ativados, o aumento da demanda de oxigênio é
sobrecompensada pela perfusão sangüínea, resultando no aumento da concentração
venosa de oxi-hemoglobina e na diminuição da concentração de desoxi-
hemoglobina. Devido à propriedade paramagnética distinta da desoxi-hemoglobina, a
intensidade do sinal da RMf altera-se nas áreas ativadas.
IADS “International Affective Digitized Sounds”, catálogo de sons para
estudos em emoção e atenção, produzido e internacionalmente validado pelo Centro
de Estudos em Emoção e Atenção da Universidade de Gainesville, Flórida (EUA).
FSPGR “fast spoiled gradient-echo”, seqüência de pulso pesada em T1 com
alta resolução.
SAM “Self Assessment Manikin”, escala análogo-visual desenvolvida por
Peter Lang (1990), para classificação emocional de um estímulo de acordo com a
valência emocional, grau de estímulo e de controle.
SER-HRFE “silent event-related with hemodynamic response function
estimation”, o mesmo que seqüência de pulso com ruído acústico minimizado,
associada à estimativa da curva de resposta hemodinâmica.
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
___________________________________________________________________________________________
_
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME DO PACIENTE .:............................................................................. ...................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ................................................................................. Nº .................. APTO: ...............
BAIRRO: ........................................................................ CIDADE .................................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............) ..........................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL ..................................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ......................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: .................................................................................Nº ................... APTO: ..............
BAIRRO: ..........................................................................CIDADE: ................................................
CEP: ......................................... TELEFONE: DDD (............).........................................................
II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA : CONTRIBUIÇÃO DA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
FUNCIONAL NA FISIOPATOLOGIA DO ZUMBIDO
PESQUISADOR: Tanit Ganz Sanchez
CARGO/FUNÇÃO: Professora Associada da Disciplina de Otorrinolaringologia da FMUSP
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº 69992
UNIDADE DO HCFMUSP: Divisão de Clínica Otorrinolaringológica
2. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MÍNIMO x RISCO MÉDIO
RISCO BAIXO RISCO MAIOR
3.DURAÇÃO DA PESQUISA : 2 anos
______________________________________________________________________________________________
Anexo A
III- REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU
REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA CONSIGNANDO:
1. Justificativas e objetivos da pesquisa:
Estamos realizando uma pesquisa para saber quais são as áreas do cérebro que se ativam no
exame de ressonância magnética funcional enquanto uma pessoa escuta determinados sons do dia-a-dia
que podem despertar emoções diferentes. Esta pesquisa será realizada em pessoas com e sem zumbido nos
ouvidos.
2. Procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação dos experimentos que são
experimentais.
Se o Sr. (a) concordar em participar, deverá realizar as seguintes etapas:
1. Audiometria (teste de audição): é um exame simples, que demora cerca de 10 minutos e não tem riscos
nem desconfortos.
2. Teste de reação aos sons: o senhor escutará uma série de sons do dia-a-dia de curta duração,
respondendo a uma escala de figuras para sabermos sua sensação com cada som (agradável, neutra ou
desagradável). Este teste será realizado em uma sala silenciosa e depois será repetido dentro de um
aparelho simulador de Ressonância Magnética, que é um aparelho idêntico ao do exame, mas com algumas
peças a menos, para o senhor acostumar-se ao procedimento e tirar qualquer dúvida. Assim, o senhor
estará preparado para realizar o exame de Ressonância Magnética Funcional em outro dia a ser agendado.
3. Ressonância magnética funcional: é um tipo de ressonância magnética que identifica as áreas cerebrais
que são ativadas enquanto o senhor escuta os sons que despertam emoções diferentes. O senhor será
colocado dentro do aparelho, que é um grande ímã, muito parecido com aquele do simulador que o senhor
já vai ter conhecido. Escutará uma série de sons semelhantes ao que o senhor já ouviu. Ficará deitado e
terá um microfone para comunicar-se caso queira. Poderá desistir do experimento a qualquer momento,
bastando solicitar ao médico que o estará acompanhando. O tempo total de exame será aproximadamente
de uma hora e será realizado no Departamento de Radiologia do Hospital das Clínicas.
3. Desconfortos e riscos.
O aparelho de ressonância magnética é um túnel e algumas pessoas não se sentem bem dentro
dele. O ruído (barulho) do aparelho é alto, mas haverá um par de protetores de ouvido para diminuir
qualquer desconforto. Não existe injeção de substâncias na veia e nem radiação que possa prejudicá-lo. O
senhor precisará ficar imóvel durante o tempo de exame e ouvirá o som do aparelho de ressonância
magnética intercalado com os sons que estamos estudando.
Apesar das imagens deste experimento não serem para diagnóstico de doenças, se o seu exame
estiver alterado, o senhor será informado sobre a melhor maneira de fazer o tratamento. Este estudo não
tem recursos para realizar maiores investigações, mas iremos orientá-lo como proceder.
4.Benefícios que poderão ser obtidos.
O estudo das áreas cerebrais envolvidas na percepção do zumbido pode auxiliar o entendimento
deste problema e embasar o desenvolvimento de futuros tratamentos.
5. Procedimentos alterantivos que possam ser vantajosos para o indivíduo.
Acompanhamento convencional no Grupo de Pesquisa em Zumbido.
IV – ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA
PESQUISA CONSIGNANDO:
1. Acesso a qualquer tempo às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios relacionados à pesquisa,
inclusive para dirimir eventuais dúvidas.
Todas as pessoas que participarem da pesquisa, assim como os profissionais que as acompanham
poderão ter acesso, qualquer momento, às informações sobre os procedimentos e os resultados da pesquisa.
2. Liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar do estudo, sem que isto
raga prejuízo à continuidade da assistência.
Caso deseje, o senhor terá plena liberdade de deixar de participar do estudo a qualquer hora,
sem que isto lhe traga prejuízo algum ao seu tratamento na instituição.
3. Salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.
A identidade do indivíduo e todos os dados fornecidos por ele, assim como os resultados dos exames
serão confidenciais e sigilosos.
4. Disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, decorrentes da pesquisa.
O senhor terá toda a disponibilidade da estrutura e assistência do complexo HCFMUSP por qualquer
prejuízo a sua saúde decorrente da pesquisa.
5. Viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.
V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO
ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS
E REAÇÕES ADVERSAS.
Poderá entrar em contato por qualquer dúvida com Dra. Silvia Batezati no 6 ° andar do PAMB HC-FMUSP ou no
celular 8383-4026.
VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES
VII. CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado,
consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa.
São Paulo, de de 20 .
___________________________________ _____________________________________
Assinatura do sujeito da pesquisa ou Assinatura do Pesquisador
responsável legal (carimbo ou nome legível)
Anexo B
THI Brasileiro – Versão brasileira do Tinnitus Handicap Inventory
Legenda: C= Aspecto Catastrófico - ............. pontos E= Aspecto Emocional - ................ pontos
F= Aspecto Funcional - ................. pontos TOTAL= ............... pontos
F 01. Devido ao seu zumbido é difícil se concentrar?
Sim Não Às vezes
F 02. O volume (intensidade) do seu zumbido faz com que seja
difícil escutar as pessoas?
Sim Não Às vezes
E 03. O seu zumbido deixa você nervoso ?
Sim Não Às vezes
F 04. O seu zumbido deixa você confuso?
Sim Não Às vezes
C 05. Devido ao seu zumbido, você se sente desesperado?
Sim Não Às vezes
E 06. Você se queixa muito do seu zumbido?
Sim Não Às vezes
F 07. Devido ao seu zumbido, você tem dificuldade para pegar no
sono à noite?
Sim Não Às vezes
C 08. Você se sente como se não pudesse se livrar do seu
zumbido?
Sim Não Às vezes
F 09. O seu zumbido interfere na sua capacidade de aproveitar
atividades sociais (tais como sair para jantar, ir ao cinema, etc.)?
Sim Não Às vezes
E 10. Devido ao seu zumbido, você se sente frustrado?
Sim Não Às vezes
C 11. Devido ao seu zumbido, você pensa que tem uma doença
grave?
Sim Não Às vezes
F 12. O seu zumbido torna difícil aproveitar a vida?
Sim Não Às vezes
F 13. O seu zumbido interfere nas suas tarefas no serviço e em
casa?
Sim Não Às vezes
E 14. Devido ao seu zumbido, você se sente freqüentemente
irritado?
Sim Não Às vezes
F 15. Devido ao seu zumbido, você acha difícil ler?
Sim Não Às vezes
E 16. O seu zumbido deixa você chateado?
Sim Não Às vezes
E 17. Você sente que o seu zumbido atrapalha o seu
relacionamento com a sua família e amigos?
Sim Não Às vezes
F 18. Você acha difícil tirar a sua atenção do seu zumbido e se
concentrar em outras coisas?
Sim Não Às vezes
C 19. Você sente que não tem controle sobre o seu zumbido?
Sim Não Às vezes
F 20. Devido ao seu zumbido, você se sente freqüentemente
cansado?
Sim Não Às vezes
E 21. Devido ao seu zumbido, você se sente freqüentemente
deprimido?
Sim Não Às vezes
E 22. O seu zumbido faz com que você se sinta ansioso?
Sim Não Às vezes
C 23. Você sente que não pode mais suportar o seu zumbido?
Sim Não Às vezes
F 24. O seu zumbido piora quando você está estressado?
Sim Não Às vezes
E 25. O seu zumbido faz com que você se sinta inseguro?
Sim Não Às vezes
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