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MARIA EDUARDA NÓBREGA DE FARIA
ALTERAÇÕES DA MINERALIZAÇÃO
ÓSSEA NA DOENÇA CELÍACA
Dissertação apresentada ao Colegiado da
Pós-graduação em Saúde da Criança e do
Adolescente do Centro de Ciências da
Saúde da Universidade Federal de
Pernambuco, como requisito parcial para
obtenção do grau de Mestre em Saúde da
Criança e do Adolescente.
Orientadora:
Profª Dra. Maria Eugênia Farias Almeida Motta
RECIFE
2007
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Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
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REITOR
Prof. Dr Amaro Henrique Pessoa Lins
VICE-REITOR
Prof. Dr. Gilson Edmar Gonçalves e Silva
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PRÓ-REITOR DA PÓS-GRADUAÇÃO
Prof. Dr Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR
Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro
COORDENADOR DA COMISSÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO DO CCS
Profa. Dra Gisélia Alves Pontes da Silva
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE
ÁREA DE CONNCENTRAÇÃO EM GASTROENTEROLOGIA PEDIÁTRICA
COLEGIADO
Profa. Dra. Marilia de Carvalho Lima (Coordenadora)
Profa. Dra. Sônia Bechara Coutinho (Vice-Coordenadora)
Profa. Dra. Gisélia Alves Pontes da Silva
Prof. Dr. Pedro Israel Cabral de Lira
Profa. Dra. Mônica Maria Osório de Cerqueira
Prof. Dr. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
Profa. Dra. Silvia Wanick Sarinho
Profa. Dra. Maria Clara Albuquerque
Profa. Dra. Sophie Helena Eickmann
Profa. Dra. Ana Cláudia Vasconcelos Martins de Souza Lima
Profa. Dra. Maria Eugênia Farias Almeida Motta
Prof. Dr. Alcides da Silva Diniz
Profa. Dra. Luciane Soares de Lima
Profa. Dra. Maria Gorete Lucena de Vasconcelos
Profa. Dra. Silvia Regina Jamelli
Paula Andréa de Melo Valença (Representante discente - Doutorado)
Luciano Meireles de Pontes (Representante discente – Mestrado)
SECRETARIA
Paulo Sérgio Oliveira do Nascimento
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AGRADECIMENTOS
A minha família, pelo apoio, compreensão, carinho e “tudo de bom” concedidos
durante a toda a minha vida.
A minha orientadora e grande amiga, Profª Dra. Maria Eugênia Farias Almeida
Motta, pelo incentivo, compreensão e dedicação fundamentais para a realização deste
trabalho.
A Dra. Gisélia Alves, a quem tenho grande respeito e admiração “pessoal e
profissional”.
Ao corpo docente da Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da
UFPE, pelos ensinamentos durante a realização do mestrado e pela compreensão dos
momentos difíceis passados por mim durante esta fase.
A minha turma do mestrado, por ter tido a oportunidade de fazer novas amizades.
Aos coordenadores do Ambulatório de Pediatria do IMIP, do Grupo Saúde, do
Hospital das Clínicas e da Emergência Pediátrica da Prontolinda, pela compreensão e pela
minha liberação em alguns momentos para realização deste trabalho.
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SUMÁRIO
_________________________________________________________________________
RESUMO......................................................................................................................... 7
ABSTRACT .................................................................................................................... 8
1- APRESENTAÇÃO..................................................................................................... 12
Referências bibliográficas...........................................................................................14
2- CAPÍTULO DE REVISÃO ........................................................................................15
Desmineralização óssea na doença celíaca
Resumo...........................................................................................................................16
Abstract ..........................................................................................................................17
Introdução ......................................................................................................................18
Mineralização óssea........................................................................................................20
1. Definição de termos ...................................................................................................20
2. Células ósseas..............................................................................................................22
3. Biologia óssea .............................................................................................................23
4. Cálcio, vitamina D, paratormônio e calcitoninas.........................................................24
Apresentações clínicas da doença celíaca........................................................................26
Desmineralização óssea na doença celíaca .....................................................................27
1. Má-absorção intestinal ..............................................................................................27
2. Inflamação .................................................................................................................28
3. Sistema RANKL/RANK/Osteoprotegerina ...............................................................30
4. Efeito da dieta isenta de glúten sobre a mineralização óssea.....................................30
Considerações finais ........................................................................................................32
Referências Bibliográficas ...............................................................................................33
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
7
3- ARTIGO ORIGINAL ...................................................................................................41
Alterações da mineralização óssea em crianças e adolescentes com doença celíaca
em tratamento
Resumo ..........................................................................................................................41
Abstract ..........................................................................................................................43
Introdução.......................................................................................................................44
Casuística e Métodos .....................................................................................................45
Resultados ......................................................................................................................47
Discussão ........................................................................................................................50
Referências Bibliográficas .............................................................................................54
4- CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................59
5- ANEXOS .........................................................................................................................61
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
8
RESUMO
Objetivo: A dissertação do mestrado foi dividida em duas partes: o capítulo de revisão teve
como objetivo revisar como ocorre a mineralização óssea normal e na doença celíaca, e o
artigo original teve como objetivo determinar a freqüência de osteoporose/osteopenia em
um grupo de crianças e adolescentes com doença celíaca em tratamento e avaliar a presença
dessas alterações de acordo com a idade do paciente no momento do diagnóstico e o tempo
de tratamento.
Métodos: O capítulo de revisão da literatura abordou a mineralização óssea normal e os
mecanismos que podem contribuir para a sua alteração na doença celíaca. Utilizaram-se as
informações de artigos publicados em periódicos indexados nas principais bases de dados.
O artigo original constitui-se de uma série de casos de crianças e adolescentes com doença
celíaca em tratamento, nos quais foi determinada a freqüência de osteoporose/osteopenia,
utilizando-se a densitometria óssea da coluna lombar (DEXA), e sua relação com a idade
do paciente ao diagnóstico e o tempo de tratamento.
Resultados: A revisão de literatura aborda como ocorre a mineralização óssea e demonstra
que vários mecanismos podem causar alterações do metabolismo ósseo na doença celíaca.
Na série de casos, avaliaram-se 31 pacientes com doença celíaca em tratamento,
observando-se osteoporose em 9,7% (3/31) e osteopenia em 38,7% (12/31) dos pacientes,
totalizando 48,4% (15/31) de pacientes com alterações da mineralização óssea. Entre os
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
9
pacientes com densitometria óssea alterada, a maioria – 86,7% (13/15) – tinha idade ao
diagnóstico da doença celíaca superior a quatro anos, em comparação a 13,3% (3/15)
diagnosticados antes de quatro anos de idade (p = 0,03). Da mesma forma, 73,3% (11/15)
deles estavam em dieta isenta de glúten a menos de quatro anos, enquanto em apenas
26,7% (4/31), o tempo de dieta superava quatro anos de duração (p = 0,05).
Conclusões: A doença celíaca repercute negativamente no metabolismo ósseo, com vários
mecanismos sendo implicados, como a deficiência de cálcio e vitamina D decorrentes da
má-absorção intestinal e a interação entre citocinas e fatores locais/sistêmicos que
influenciam a formação e a reabsorção ósseas. A freqüência de alterações da mineralização
óssea nos nossos pacientes foi de 48,4% (15/31), enfatizando a importância do diagnóstico
e do tratamento precoces e da adesão ao tratamento.
Palavras-chave: doença celíaca, desmineralização patológica óssea, absorciometria de
fóton, criança, adolescente
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
10
ABSTRACT
Objective: Master dissertation presented in two parts: the review chapter had as objective
to make a revision about normal and in celiac disease mineralization, and original article
with the objective to determine the frequency of osteoporosis and osteopenia in children
and adolescents with treated celiac disease, and to evaluate the presence of
osteoporose/osteopenia agreement with age at diagnosis and the period of treatment.
Methods: The review literature boarded the bone normal mineralization and the
mechanisms that can to contribue for bone alterations in the celiac disease. Informations
used by publicated studies in indexs periodics at principal data bases. The original article
was serial cases of children and adolescents with treated celiac disease, where was
determined the frequency of osteoporosis and osteopenia, by bone densitometry (DEXA),
and the relation between this and the age at diagnosis and the period of treatment.
Results: The review article shows as to happen the bone normal mineralization and the
mechanisms various can to cause bone alterations in celiac disease. In the serial cases, were
studied 31 patients with treated celiac disease, observed osteoporosis in 9,7% (3/31) and
osteopenia in 38,7% (12/31) of patients, totalizing 48,4% of bone alterations by DEXA of
lumbar spine. Among patients with anormal DEXA, the majority – 86,7% (13/15) - were
more four years old at diagnosis, in comparison as 13,3% (3/15) diagnosed before four
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
11
years old (p=0,03). As like as, 73,3% (11/15) was on gluten-free diet had less four years,
and only 26,7%(4/31) had period of treatment higher than four years (p=0,05).
Conclusions: The celiac disease to cause injury on bone metabolism by a lot of
mechanisms, as the deficiency of calcium and vitamin D caused by intrestinal
malabsorption and interaction between cytokines and local/systemics factors that influence
in bone formation and reabsorption. The frequency of bone alterations in our patients was
48,4% (15/31), emphasizing the importance of precocious diagnosis and treatment and the
adherence of gluten-free diet.
Key words: celiac disease; bone demineralization, pathologic; absorptiometry, photon;
child; adolescent
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
12
______________________________________
1 – APRESENTAÇÃO
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
13
1- APRESENTAÇÃO
O osso é um tecido metabolicamente ativo envolvido no suporte estrutural e na
homeostase do cálcio, que sofre constantes remodelações.
1
A formação óssea pelos
osteoblastos e a reabsorção pelos osteoclastos estão balanceadas a fim de manter a massa
óssea constante.
1
A perda da massa óssea pode ser decorrente de diminuição da formação,
aumento da reabsorção ou uma combinação de ambos os mecanismos.
1
Alteração no
metabolismo ósseo pode resultar em osteoporose, uma redução na massa óssea por unidade
de volume, sem mudanças na relação fase mineral/fase orgânica. Osteopenia é usualmente
definida como um grau menor de perda óssea do que o que ocorre na osteoporose.
1
Na doença celíaca, a má-absorção de cálcio e a liberação de citocinas pró-
inflamatórias, ativando os osteoclastos, representam os principais mecanismos responsáveis
pelas complicações ósseas da doença.
1
A massa óssea é fator importante relacionado ao
crescimento esquelético e ao risco de fraturas.
2
A densitometria óssea, através do método
Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA), é a técnica padrão-ouro para avaliação da
massa óssea, sendo a coluna lombar o compartimento mais sensível a mudanças
metabólicas; por isso, é uma das primeiras áreas a ser atingida pela desmineralização óssea
e, nos celíacos, parece estar particularmente afetada.
2,3
Mudanças na densidade mineral óssea parecem ser reversíveis após o tratamento
com dieta isenta de glúten, quando iniciado na infância, mas a recuperação requer adesão
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
14
total à dieta sem glúten por longos períodos, e, em adultos, isso pode não acontecer, devido
ao atraso no diagnóstico e na instituição do tratamento, perpetuando os mecanismos de
perda óssea.
4-8
A freqüência das alterações da mineralização óssea na doença celíaca na nossa
região ainda não é conhecida. Isso, associado ao interesse em entender as anormalidades da
mineralização óssea na doença celíaca, motivaram a realização deste estudo.
A dissertação tem dois capítulos: o primeiro, de revisão, intitulado:
“Desmineralização óssea na doença celíaca”, consiste em uma revisão de literatura sobre a
mineralização óssea e os mecanismos fisiopatológicos que modificam o metabolismo ósseo
na doença celíaca. O segundo, um artigo original, sob o título: “Alterações da
mineralização óssea em crianças e adolescentes com doença celíaca em tratamento”,
compreende um estudo do tipo série de casos, com o objetivo de avaliar a freqüência de
osteoporose/osteopenia em crianças e adolescentes com doença celíaca em tratamento,
utilizando a densitometria óssea, através do método Dual-energy X-ray absorptiometry, e
determinar se a presença dessas alterações estão relacionadas com a idade do paciente ao
diagnóstico e com o tempo de tratamento. Com esses dados, espera-se alertar os
profissionais de saúde, principalmente pediatras, e gestores do Sistema Único de Saúde
sobre a importância do diagnóstico e do tratamento precoces da doença celíaca, a fim de
diminuir sua morbidade.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
15
Referências bibliográficas
1. Sylvester F. Bone anormalities in gastrointestinal and hepatic disease (Gastroenterology
and Nutrition). Curr Opin Pediatr 1999;11:402-8.
2. De Shepper J, Derde MP, Van den Broeck M, Piepsz A, Jonckheer MH. Normative data
for spine bone mineral content in children: influence of age, height, weight, and pubertal
stage. J Nucl Med 1991;32:216-20.
3. Kemppainen T, Kröger H, Janatuinen E, Arnala I, Kosma V-M, Pikkarainen P et al.
Osteoporosis in adult patients with celiac disease. Bone 1999;24:249-55.
4. Rea F, Polito C, Iovene A, Pluvio R, Rea L, Piscitelli A et al. Effect of gluten-free diet
on bone mineral metabolism of celiac children. Nutr Res 1998;18:1661-6.
5. Mora S, Barera G, Beccio S, Proverbio MC, Weber C, Bianchi C et al. Bone density and
bone metabolism are normal after long-term gluten-free diet in young celiac patients. Am J
Gastroenterol 1999;94:398-403.
6. Walters JRF, Banks LM, Butcher GP, Fowler CR. Detection of low bone mineral density
by dual-energy x-ray absorptiometry in unsuspected suboptimally treat coeliac disease. Gut
1995;37:220-4.
7. Mora S, Barera G, Beccio S, Menni L, Proverbio MC, Bianchi C et al. A prospective,
longitudinal study of the long term effect of treatment on bone mineral density in children
with celiac disease. J Pediatr 2001;139:516-21.
8. Mc Farlane XA, Bhalla AK, Reeves DE, Morgan LM, Robertson DAF. Osteoporosis in
treated adult coeliac disease. Gut 1995;36:710-4.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
16
______________________________2 – CAPÍTULO DE REVISÃO
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
17
2 – DESMINERALIZAÇÃO ÓSSEA NA DOENÇA CELÍACA
_______________________________________________________
RESUMO
Objetivo: revisar os mecanismos envolvidos na mineralização óssea normal e na
desmineralização óssea na doença celíaca.
Métodos: levantamento bibliográfico foi realizado em periódicos das principais bases de
dados (Medline, Lilacs e sciELO), no período de 1989 a 2007, através dos descritores:
coeliac disease, bone, interleukin, malabsorption e calcium. Outros artigos relevantes,
encontrados a partir dos artigos selecionados, foram inseridos na revisão.
Síntese de dados: Osteoporose e osteopenia são complicações bem conhecidas da doença
celíaca, com patogenia ainda não muito esclarecida. A má-absorção intestinal do cálcio tem
um importante papel na indução de uma complexa cadeia de eventos que causam
desmineralização óssea, porém, a produção de citocinas pró-inflamatórias, responsáveis
pela ativação dos osteoclastos, é um ponto relevante para o mecanismo local.
Conclusão: A patogênese da perda óssea na doença celíaca depende de fatores sistêmicos e
locais. Mais estudos são necessários para caracterizar a relação entre esses fatores e para
identificar a participação dos auto-antígenos na patogenia da desmineralização óssea
relacionada à doença celíaca. No entanto, a importância do diagnóstico precoce, com
instituição imediata do tratamento, enfatizando a adesão à dieta sem glúten, consiste em um
consenso na literatura.
Palavras-chave: doença celíaca, desmineralização patológica óssea
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
18
ABSTRACT
Objective: To make a revision about the mechanisms of bone normal mineralization and
bone demineralization in celiac disease.
Methods: Bibliographical survey of 1989-2007 was carried out using the principal
databases Medline, Lilacs e sciELO by keywords celiac disease, bone, interleukin,
malabsorption and calcium.
Data synthesis: Osteoporosis and osteopenia are well-know complications in celiac disease
patients with still obscure pathogenesis. Calcium malabsorption has a key role to induce a
complex network of events leading to bone demineralization, because patients with
malabsorption show more severe bone mass degenerament than patients with subclinical
disease, however the production of proinflamatory cytokines, responsible for osteocalst
activation, is the important point for a local acting mechanism.
Conclusion: The pathogenesis of bone loss depends on both systemic and local factors.
More studies are necessary to know the relation between the factors and to identify the
implication of self-antigens in the pathogenesis role on bone demineralization associated
with celiac disease. However, the importance of early diagnosis and treatment, emphasizing
the adherence to gluten-free diet its a counsensus in the literature.
Key words: celiac disease; bone demineralization, pathologic
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
19
Introdução
A doença celíaca é uma enteropatia imune-mediada, desencadeada pela ingestão de
glúten em indivíduos geneticamente predispostos, que se caracteriza por uma resposta
inflamatória descontrolada, conduzida pelas células T, ocasionando alterações da
integridade estrutural e funcional da mucosa do intestino delgado.
1,2
Embora a doença
celíaca possa se apresentar em qualquer faixa etária, incluindo a terceira idade, casos
clássicos sempre se manifestam na infância.
A doença celíaca é uma das causas mais freqüentes de osteopatia metabólica.
Alterações no metabolismo mineral e na massa óssea decorrentes da má-absorção intestinal
e as osteopatias metabólicas na doença celíaca foram reconhecidas na literatura científica
há quase 70 anos.
3
Muitas alterações associadas à doença celíaca, descritas, principalmente, em
adultos, podem ser observadas em crianças e adolescentes.
4
Osteoporose é uma das
complicações bem conhecidas da doença celíaca não tratada.
1
Após o momento do
diagnóstico da doença celíaca, a prevalência de osteoporose, na densitometria óssea de
coluna lombar é, aproximadamente, 28%.
5
Estudos clínicos e epidemiológicos têm sido
publicados sobre a associação entre doença celíaca e osteoporose, embora nenhum dado
conclusivo sobre a patogênese do acometimento ósseo na doença celíaca esteja
disponível.
1,3
As alterações ósseas derivam da deficiência de cálcio e vitamina D secundária
à má-absorção intestinal, mas, outras causas de redução do metabolismo ósseo têm sido
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
20
mostradas, incluindo a interação entre citocinas e fatores locais/sistêmicos influenciando a
formação e a reabsorção ósseas.
1
A má-absorção intestinal pode estar associada à perda de massa óssea mas, mesmo
nos pacientes com doença celíaca subclínica ou assintomáticos (diagnosticados devido ao
parentesco de primeiro grau com paciente sabidamente celíaco), a densidade mineral óssea
é significativamente menor do que a de voluntários saudáveis.
3
Evidências confirmam que a dieta sem glúten realizada por um longo período é a
forma mais efetiva de restaurar o metabolismo ósseo até a normalidade.
1,6,7
A recuperação
completa da densidade mineral óssea, com manutenção da normalidade após o tratamento
adequado por tempo prolongado, foi observada em crianças e adolescentes.
8,9
Ao contrário dos casos pediátricos, adultos afetados pela osteoporose secundária à
doença celíaca não recuperam a massa óssea, e não há dados conclusivos sobre a eficácia
do tratamento para osteoporose na redução do risco de fratura nesses indivíduos.
6,10
Essa
condição mostra a importância do diagnóstico precoce na prevenção das complicações da
doença celíaca.
1
O estudo dos mecanismos envolvidos na desmineralização óssea é importante para a
realização de estratégias diagnósticas e terapêuticas, a fim de otimizar a saúde óssea na
doença celíaca.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
21
Mineralização óssea
O osso é um tecido vivo e metabolicamente ativo durante toda a vida. Durante o
período de crescimento (primeiras duas décadas de vida), mais osso é formado que
reabsorvido, resultando no aumento da massa óssea. Pico de massa óssea, significa a
quantidade máxima de matriz óssea que o indivíduo obteve, e que é atingido na
adolescência. Durante as próximas décadas, o esqueleto é mantido pela remoção e neo-
formação a cada ano. Diferentes tipos de ossos têm velocidades de remodelação
diferentes.
11
1. Definição de termos
Para melhor entender o processo de mineralização óssea, é importante entender a
sua terminologia.
Remodelação óssea: é uma série de eventos coordenados, que ocorrem
normalmente, que consiste em um equilíbrio entre a ação dos osteoblastos e dos
osteoclatos, a fim de manter uma massa óssea constante
11
Reabsorção óssea: é uma ação realizada por osteoclastos. Essas células secretam
enzimas proteolíticas e ácido que reabsorvem a matriz óssea, formando pequenos túneis
e liberando, para a corrente sangüínea, cálcio e outros minerais. Ao final dessa fase, os
osteoclastos desaparecem e os túneis são invadidos pelos osteoblastos.
11
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
22
Formação óssea: é uma ação realizada por osteoblastos, que ocorre quando os
osteoclastos saem das áreas dissolvidas e aparecem os osteoblastos, cerca de 100 a 150
para cada osteoclasto, para a formação do novo osso, que permanecem agindo por
vários meses. Essa ação cessa quando os ossos começam a ser invadidos pelos vasos
sangüíneos que suprem a região.
11
O processo de remodelação óssea refere-se ao crescimento no tamanho e a
mudanças na forma, particularmente antes da maturidade esquelética ser atingida. O osso
permanece em constante remodelação, através de ciclos de formação e reabsorção, sendo
necessário um ambiente alcalino para esse processo.
12
Existem dois tipos de ossos morfologicamente distintos, o osso cortical, que
constitui 85% do osso total do corpo e o osso trabecular, correspondente aos 15% restantes.
O centro de cada osso consiste do córtex, uma camada compacta que forma o corpo do
osso, e é responsável pela função mecânica e de proteção. O osso trabecular é uma estrutura
esponjosa encontrada dentro do córtex e é responsável pela função metabólica do osso.
11
O osso cortical, como, por exemplo, o das diáfises dos ossos longos, cresce por
aposição periosteal e reabsorção endosteal para produzir uma forte estrutura tubular na qual
o comprimento é dependente do diâmetro e do conteúdo ósseo.
12
Ossos trabeculares, como
os dos corpos vertebrais, consistem de estrutura semelhante a favo-de-mel, de placas
interconectadas.
12
Depois que o crescimento ósseo está completo, a remodelação dos ossos
corticais e trabeculares continua.
12
Essa remodelação requer ações coordenadas de
osteoclastos para remover o osso (reabsorção óssea), e dos osteoblastos para reposicioná-lo
(formação óssea).
12
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
23
2. Células ósseas
Os três principais componentes dos ossos são as células osteogênicas, a matriz
orgânica e os minerais.
11
As células osteogênicas incluem os osteoblastos, os osteócitos e
os osteoclastos.
11
A matriz orgânica consiste, predominantemente, de colágeno e
proteinoglicanos e representam, aproximadamente, um terço da massa óssea.
11
Os minerais
correspondem a cerca de dois terços do osso e são compostos de depósitos de cristais de
fosfato de cálcio, como a hidroxiapatita, que são depositados no osteóide, transformando-se
em matriz óssea dura.
11
Osteoblastos diferenciam-se a partir de células precursoras mesenquimais e
produzem uma complexa matriz extracelular que, posteriormente, mineraliza.
12
A formação
óssea é estimulada por genes que são reguladores de transcrição óssea, como o runx 2, e por
fatores de crescimento, como as proteínas morfogenéticas, que correspondem a um grupo
de fatores de crescimento e citocinas conhecido por sua habilidade em induzir a formação
de osso e cartilagens.
12
A fosfatase alcalina, que é produzida por osteoblastos, parece estar
envolvida no início do processo de mineralização, sendo um de seus objetivos manter o
ambiente alcalino para a formação do osso.
11
Osteócitos são derivados dos osteoblastos e estão envolvidos na mineralização da
matriz óssea, agindo no início da remodelação em sítios específicos dentro do osso.
11
Uma
recente descoberta tem sido que essas células produzem uma proteína chamada
esclerostina, que é antagonista das proteínas morfogenéticas.
12,13
Osteoclastos são células da linhagem dos macrófagos, responsáveis pela reabsorção
óssea, que atuam através de uma forte união com a superfície óssea, usando podossomos
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
24
ricos em actina, utilizados para formar áreas mais aderentes a extensões circulares de seu
citoplasma com a matriz óssea subjacente.
14
Dentro dessas áreas, os osteoclastos formam
membrana em franja que aumentam a superfície de área da membrana celular para secreção
de ácido clorídrico e de enzimas proteolíticas, como a catepsina K, na superfície óssea, que
simultaneamente dissolvem o mineral e degradam a matriz óssea, enquanto protegem as
células vizinhas da intensidade desse mecanismo de vedação.
14
Os osteoclastos trabalham
em grupo dentro de unidades de remodelação sob o controle de células da linhagem dos
osteoblastos como o fator estimulante da colônia dos macrófagos (M-CFS) e RANKL.
14
3. Biologia óssea
O sistema RANKL/RANK/osteoprotegerina (OPG) é um dos mais importantes da
biologia óssea.
14
Ele é decisivo para a saúde óssea e seu desequilíbrio leva a numerosas
causas de doenças ósseas.
14
RANKL é uma proteína transmembrana tipo II, cuja atuação é estimulada nas
células estromais/osteoblastos por um grande número de fatores que são conhecidos por
induzir a formação e a atividade osteoclásticas.
15
RANKL atua largamente nos linfonodos,
timo, pulmão e, em níveis menores, numa variedade de outros tecidos, incluindo baço e
medula óssea. RANK é uma proteína transmembrana tipo I, cuja atuação foi inicialmente
detectada sobre os precursores dos osteoclastos e os osteoclastos maduros.
14,16,17
Osteoprotegerina (OPG) atua desconectada dos osteoblastos em muitos tecidos,
incluindo coração, rim, fígado, baço e medula óssea.
15
Em geral, níveis elevados de
RANKL estão associados a níveis baixos ou muito baixos da osteoprotegerina, ou seja,
esses componentes se regulam em busca de um equilíbrio.
15
Essa relação RANKL
elevado/OPG reduzida trabalha a favor da formação de novos osteoclastos.
15
A relação
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
25
RANKL/OPG é um importante determinante da massa óssea e da integridade do
esqueleto.
14
A ação da osteoprotegerina é regulada pelo WnT/β-catenina, determinada pelos
osteoblastos, a mesma via que regula a formação osteoblástica do osso.
18
Logo, a massa
óssea é determinada pela combinação dos efeitos dos osteoblastos e dos osteoclastos, e é
regulada nos osteoblastos por duas vias: RANK/RANKL e Wnt/β-catenina.
14
No entanto, várias questões importantes permanecem não esclarecidas. Por
exemplo, como este sistema é ativado e inativado durante a remodelação óssea? Quais
células específicas da linhagem células estromais/osteoblastos regulam a remodelação
óssea normal e anormal? Como os sistemas RANK/RANKL regulam a função osteoblástica
e os efeitos anabólicos do PTH ou outros agentes potencialmente anabólicos?
14
4. Cálcio, vitamina D, paratormônio(PTH), calcitoninas
Há vários fatores que modulam a remodelação óssea, entre eles tem-se a ação do
cálcio, da vitamina D, do paratormônio e das calcitoninas.
11
O cálcio, sob a forma de carbonato ou fosfato, é o principal material inorgânico que
forma o osso, sendo responsável por dois terços de seu peso. Cerca de 97 a 99% do cálcio
encontrado no corpo humano estão nos ossos. Da mesma forma, cerca de 75% do fósforo é
encontrado no osso.
19
O cálcio participa de uma série de funções vitais e precisa ter uma
concentração no sangue constante.
11
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
26
A absorção do cálcio pelos enterócitos é um importante componente na regulação de
todo o cálcio corporal. O processo, apesar de não ser totalmente conhecido, está localizado
na porção proximal do intestino delgado.
20
A mucosa intestinal absorve ativamente o cálcio
por um processo dependente de vitamina D, que estimula a síntese da proteína carreadora
do cálcio, facilitando a sua entrada pela membrana da borda em escova.
20
O controle do
metabolismo do cálcio e da remodelação esquelética é realizado por hormônios reguladores
do cálcio sistêmico, paratormônio, 1,25 dihidroxi-vitamina D
3
(calcitriol) e calcitoninas,
que agem em conjunto com mediadores de regulação local.
11
O transporte do cálcio ocorre em quatro fases.
20
Primeiro, a absorção acontece na
membrana da borda em escova. Segundo, ocorre a regulação dos níveis de cálcio
intracelular, a fim de prevenir alterações na função do enterócito. Terceiro, há a
participação da vitamina D no transporte do cálcio, que é iniciado pelo calcitriol, um
produto ativo da vitamina D
3
(colecalciferol) formado na pele pela ação da radiação
ultravioleta sobre o 7-dehidrocolesterol.
20
Quarto, a saída do cálcio pela membrana
basolateral que ocorre contra o gradiente eletromecânico e envolve dois mecanismos: o
mais importante é Ca
++
ATPase, que pode ser dependente da 1,25 dihidroxi-vitamina D
3;
outro, é por meio de troca Na
+
Ca
++
, que funciona quando a Ca
++
ATPase está saturada.
20
O calcitriol é um dos principais reguladores do metabolismo do cálcio, estimulando
a sua absorção intestinal, além de inibir o paratormônio, tanto por ação direta sobre a
produção nas glândulas paratireóides, como, indiretamente, por aumento dos níveis de
cálcio.
11
Sua produção é estimulada pelo paratormônio e vice-versa.
11
O paratormônio é liberado pelas glândulas paratireóides em resposta a baixos níveis
de cálcio na circulação sangüínea (hipocalcemia) e age por três vias: 1) no trato
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
27
gastrointestinal, aumenta a absorção de cálcio da dieta, pelo aumento da produção de
vitamina D, convertendo vitamina D para a forma ativa, calcitriol, que age na absorção do
cálcio pelo intestino; 2) no osso, o paratormônio estimula a reabsorção óssea através de
estímulo indireto, pois os osteoclastos, responsáveis pela reabsorção óssea, não têm
receptores para o paratormônio; então, esse hormônio liga-se aos osteoblastos, responsáveis
pela formação óssea; 3) nos rins, eleva a reabsorção ativa do cálcio dos túbulos distais e
excreta mais fósforo, que, indiretamente, aumenta os níveis de cálcio.
19
A calcitonina contribui para a regulação do nível sangüíneo de cálcio. É secretada
pelas células parafoliculares da tireóide; inibe a atividade dos osteoclastos e tem ação
contrária ao paratormônio.
11
Apresentações clínicas da doença celíaca
A doença celíaca pode se apresentar com sintomas relacionados ou não ao trato
digestivo, embora também há evidências da doença em assintomáticos. A forma clássica da
doença celíaca consiste de sintomas gastrointestinais, iniciados entre 6 e 24 meses de idade,
após a introdução do glúten na dieta. Lactentes e crianças pequenas se apresentam
tipicamente com diarréia crônica, anorexia, distensão abdominal, pouco ganho ou perda de
peso e vômitos. Muitos pacientes diagnosticados como celíacos iniciam o quadro com
sintomas não relacionados ao trato gastrointestinal. Existem fortes evidência de que
pacientes celíacos não tratados possuem risco de desenvolver baixa densidade mineral
óssea e osteoporose.
21
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
28
Desmineralização óssea na doença celíaca
A patogênese do defeito ósseo na doença celíaca é multifatorial e mecanismos
sistêmicos e locais participam conjuntamente. A doença celíaca afeta a remodelação óssea
através da má-absorção intestinal e do hiperparatiroidismo secundário.
22
No entanto, a
desmineralização óssea tem sido demonstrada em pacientes sem má-absorção intestinal e
nestes, outras alterações inflamatórias e imunológicas estão freqüentemente presentes e
inflamação intestinal e produção de citocinas podem contribuir para a redução da massa
óssea.
23
Além disso, há a influência do desequilíbrio do sistema RANKL/OPG sobre o
turnover ósseo nos pacientes celíacos.
24
1. Má-absorção intestinal
Má-absorção intestinal, secundária à lesão de mucosa, causa a má-absorção de
cálcio e contribui para níveis de cálcio urinário abaixo do normal.
6,25
No entanto, vários
outros mecanismos contribuem para manter o cálcio indisponível para absorção, como a
redução da ingestão de cálcio secundária a concomitante deficiência de lactase, pois nessa
situação há uma diminuição da ingestão de leite e derivados, alimentos também ricos em
cálcio; precipitação do cálcio endógeno no lúmen intestinal, não permitindo que todo o
cálcio ingerido seja absorvido; aumento da secreção intestinal, decorrente das alterações da
mucosa do intestino delgado, principalmente do duodeno, local onde ocorre o equilíbrio
entre secreção e absorção de fluidos, ou diminuição da reabsorção do cálcio.
26-29
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
29
A hipocalcemia estimula o aumento do paratormônio.
6,27
O paratormônio promove a
reabsorção óssea, e contribui, ainda, para aumentar a atividade da enzima renal 1-α-
hidroxilase, que converte 25-vitamina D
3
em calcitriol, objetivando o aumento da absorção
intestinal de cálcio, levando a um aumento do transporte ativo de vitamina D
dependente.
6,30
No entanto, isso só ocorre se os enterócitos tiverem um número normal de
receptores de vitamina D, pois eles contêm quantidade insignificante da proteína carreadora
de vitamina D cálcio dependente (calbidina), devido a sua imaturidade, fazendo, então, um
esforço não efetivo para absorção do cálcio.
31,32
Estudo com pacientes adultos observou que a densidade mineral óssea em pacientes
celíacos com atrofia vilositária persistente foi menor do que a daqueles com restituição
vilositária e do que a de controles saudáveis, e não mostrou diferença quando comparados o
grupo com restituição vilositária e os controles normais.
33
2. Inflamação
Desmineralização óssea tem sido demonstrada em pacientes sem evidência de má-
absorção.
4,33
Devido a perda óssea ser observada em um sítio distante do sítio primário da
inflamação (intestino delgado), especula-se que esse efeito pode ser atribuído, pelo menos
parcialmente, a fatores imunológicos sistêmicos produzidos a partir da resposta imune e da
inflamação intestinal.
35
As citocinas estão envolvidas nos mecanismos de comunicação
células-para-células e algumas delas estão implicadas na remodelação óssea normal e
anormal.
23
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
30
A citocina interleucina-15 (IL-15) parece ser fator-chave na resposta inflamatória
intestinal da doença celíaca e estimula a citotoxicidade dos linfócitos intra-epiteliais (LIE) e
a síntese do interferon-γ, além de poder induzir os LIE a destruir os enterócitos,
contribuindo para a má absorção de cálcio.
36-39
As interleucinas-12 (IL-12) e -18 (IL-18) têm sido implicadas como moléculas
inibidoras, que prejudicam a diferenciação e a atividade osteoclásticas.
40
Na doença celíaca,
níveis séricos baixos de IL-12 e IL-18 são encontrados, sugerindo uma supressão da
liberação dessas citocinas e, com isso, impede o efeito inibitório sobre a
osteoclastogênese.
23,41,42
Nos celíacos não tratados, há um aumento do número de macrófagos ativados
dentro da lâmina própria da mucosa intestinal.
43-46
Tais células secretam interleucina-6 e
fator de necrose tumoral-α (TNF-α), que são capazes de regular a função das células T,
aumentando a produção de citocinas, e causando toxicidade tecidual.
43-46
Produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e fator de necrose
tumoral-α (TNF-α), tem sido observada na mucosa intestinal de celíacos e também ocorre
aumento do nível sérico dessas citocinas (IL-1, IL-6).
24,47,48
Nos celíacos não tratados, a IL-
6 correlaciona-se inversamente com os valores da densidade mineral óssea na coluna
lombar e diretamente com níveis séricos de paratormônio.
24,48
A interleucina-1 (IL-1) e a interleucina-6 (IL-6) têm participação na ativação das
células ósseas.
49
A IL-1 estimula a reabsorção óssea, e seus efeitos sobre o crescimento
ósseo são devido aos efeitos individuais sobre os osteoblastos.
50
Ela inibe a atividade da
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
31
fosfatase alcalina e da síntese do colágeno, além de estimular a liberação do cálcio e
aumentar o número de osteoclastos, facilitando a reabsorção óssea.
51
A IL-6 tem importante atividade na reabsorção óssea através do recrutamento dos
precursores de osteoclastos no sangue e da indução de sua diferenciação e funcionamento,
resultando em aumento da atividade osteoclástica.
52,53
O fator de necrose tumoral (TNF) é outra citocina que divide muitas funções com a
IL-1. O TNF-α é produzido por vários tipos de células, incluindo os osteoblastos. O TNF-β
é induzido somente por antígenos específicos e é sintetizado por células T, as quais
participam do processo imune e inflamatório na doença celíaca. Os TNFs estimulam a
reabsorção óssea e reduzem a atividade da fosfatase alcalina, dificultando a formação
óssea.
54
3. Sistema RANK/RANKL/OPG
O sistema RANK/RANKL/OPG é, atualmente, considerado o mecanismo
regulatório mais potente sobre a atividade dos osteoclastos e dos osteoblastos, embora seja
pouco esclarecido.
18
Um aumento na relação RANKL/OPG foi encontrado nos celíacos não
tratados, significando um aumento da atividade dos osteoclastos e, conseqüentemente, da
reabsorção óssea.
24
4. Efeito da dieta isenta de glúten sobre a mineralização óssea
A recuperação histológica da mucosa do intestino delgado após a dieta isenta de
glúten requer tempo, mas a recuperação em crianças é mais rápida e completa que em
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
32
adultos e 95% das crianças mostram recuperação histológica após 2 anos de tratamento.
55
O
tempo de tratamento capaz de recuperar a massa óssea ainda não está estabelecido, porém
alguns estudos mostram que a partir de uma ano de dieta sem glúten, iniciada na infância, é
possível melhorar a densidade mineral óssea; no entanto, não se sabe se a massa óssea
chega a atingir valores normais.
56,57
Corroborando esse fato, há relatos de que em adultos, a
dieta sem glúten pode não melhorar a densidade mineral óssea.
6,58
Essa diferença pode ser
explicada pelo fato de que a perda óssea pode ter um componente irreversível
(desaparecimento da trabécula e adelgaçamento do córtex) e um reversível (aumento
intracortical e adelgaçamento da trabécula). Enquanto o tratamento na fase adulta pode
inibir somente a perda reversível, quando instituído precocemente durante a infância, tanto
a perda óssea reversível, quanto a irreversível são inibidas.
59
Estudo italiano mostrou que nos pacientes celíacos em dieta isenta de glúten,
valores de IL-6 foram menores que daqueles celíacos não tratados, além de que a relação
RANKL/OPG foi 2,5 vezes maior nos celíacos não tratados do que naqueles em tratamento;
a densidade mineral óssea foi baixa em 80% dos celíacos não tratados, enquanto nos
pacientes em tratamento a densidade mineral óssea estava baixa em 40% dos indivíduos; a
IL-18 estava baixa em 50% dos celíacos não tratados e em 20% dos pacientes em
tratamento.
23
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
33
Considerações finais
Na doença celíaca, o fato da má-absorção intestinal poder causar alterações do
metabolismo mineral e da massa óssea, principalmente nos pacientes não tratados, já está
sedimentado. Porém, o papel dos fatores reguladores e dos mecanismos que determinam a
função e a diferenciação ósseas nesta situação permanecem ainda não totalmente
esclarecidos. O entendimento da relação entre fatores locais e sistêmicos na origem das
anormalidades ósseas na doença celíaca é de fundamental importância para evitar alta
morbidade desta doença. Logo, já se sabe que a massa óssea perdida pode ser minimizada
ou até mesmo recuperada se a doença celíaca for diagnosticada e tratada precocemente. A
adesão à dieta deve ser incentivada a fim de evitar as repercussões ósseas e melhorar a
qualidade de vida dos pacientes celíacos.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
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Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
41
______________________________________________
3 – ARTIGO ORIGINAL
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
42
3- ALTERAÇÕES DA MINERALIZAÇÃO ÓSSEA EM
CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM DOENÇA CELÍACA EM
TRATAMENTO
_______________________________________________________
RESUMO
Objetivo: Determinar a freqüência de osteopenia/osteoporose em crianças e adolescentes
com doença celíaca em tratamento e avaliar a presença dessas alterações de acordo com a
idade do paciente no momento do diagnóstico e o tempo de tratamento.
Métodos: O estudo foi uma série de casos, sendo estudados 31 pacientes com doença
celíaca, em dieta isenta de glúten. Todos foram submetidos a densitometria óssea da coluna
lombar, cujo resultado foi dado de acordo com a classificação da OMS. Para a análise
estatística foi utilizado o programa EPI-INFO, versão 6.04, obtendo-se a freqüência das
variáveis. A análise comparativa entre presença/ausência de alterações ósseas conforme
tempo de dieta e idade do paciente no momento do diagnóstico foi realizada através dos
testes exato de Fisher e do qui-quadrado.
Resultados: Entre os 31 pacientes com doença celíaca em tratamento, foi evidenciado
osteoporose em 9,7% (3/31) e osteopenia em 38,7% (12/31), totalizando 48,4% (15/31)
com alterações da mineralização óssea. Entre os pacientes com densitometria óssea
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
43
alterada, a maioria – 86,7% (13/15) – tinha idade ao diagnóstico da doença celíaca superior
a quatro anos, em comparação a 13,3% (3/15) diagnosticados antes de quatro anos de idade
(p = 0,03). Da mesma forma, 73,3% (11/15) deles estavam em dieta isenta de glúten a
menos de quatro anos, enquanto em apenas 26,7% (4/31), o tempo de dieta superava quatro
anos de duração (p = 0,05).
Conclusões: A freqüência de alterações da mineralização óssea na coluna lombar foi de
48,4% (15/31), sendo maior nos pacientes com idade ao diagnóstico superior a quatro anos
e com tempo de dieta inferior a quatro anos. Assim, diagnóstico e tratamento precoces da
doença celíaca podem amenizar sua repercussão sobre o metabolismo ósseo.
Palavras-chave: doença celíaca, desmineralização patológica óssea, absorciometria de
fóton
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
44
ABSTRACT
Objective: To determine the frequency of osteopenia/osteoporosis of children and
adolescents with celiac disease in treatment and to evaluate those alterations according to
age at diagnosis and period of treatment.
Methods: This study was a serial cases, thirty one celiac patients were analyzed on gluten-
free diet. Bone densitometry in spine lumbar were performed in all patients and the result
were based on WHO reporting. EPI-INFO, 6.04 version were used to statistics analysis.
Comparative analysis among presence/ausence of bone alterations according to age at
diagnosis and diet time moment was done by Fisher and Qui-quadraded test, with p <0,05.
Results: Among 31 patients, was observed osteoporosis in 9,7% (3/31) and osteopenia in
38,7% (12/31) in patients, by DEXA of spine lumbar, totalizing 48,4% (15/31) patients
with bone alterations. Among patients with altered, the majority – 86,7% (13/15) – was
more than four years old at diagnosis of celiac disease, in comparison with 13.3% (3/15)
were younger than four years old at diagnosis of celiac disease, (p=0,03). As like as, 73,3%
(11/15) of them had less four years on gluten-free diet and only 26,7% (4/31) had period of
treatment more than four years(p=0,05).
Conclusions: The frequency of alterations in bone mineralization in spine lumbar was
48,4% (15/31), and higher in patients with age at diagnosis after four years old and before
fours years of treatment. Early diagnosis and treatment of celiac disease must be protect the
patients from bone metabolism degenerations.
Key words: celiac disease; bone demineralization, pathologic; absorptiometry, photon
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
45
Introdução
A associação entre má-absorção intestinal e desmineralização óssea é conhecida há
muito tempo. O acometimento ósseo na doença celíaca foi reconhecido na literatura
científica há quase setenta anos.
1
Os mecanismos fisiopatológicos por meio dos quais a doença celíaca afeta o
metabolismo ósseo ainda são controversos. Uma diminuição na densidade mineral óssea
parece ser resultado de múltiplos fatores em pacientes com doença celíaca sintomática,
incluindo o prejuízo na absorção de cálcio, hiperparatiroidismo secundário, desnutrição
retardo de puberdade e deficiência de vitamina D.
2-4
Persistente atrofia vilositária está
associada a baixa densidade mineral óssea.
5
A doença celíaca é uma enteropatia imune-
mediada, desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos geneticamente predispostos,
que se caracteriza por uma resposta inflamatória desequilibrada conduzida pela células T,
com produção de citocinas.
5
A interação entre citocinas e fatores locais/sistêmcios
influencia a formação e reabsorção óssea.
5
Redução da densidade mineral óssea pode ser revertida após o tratamento com dieta
isenta de glúten na infância, mas a recuperação da massa e do crescimento ósseo requer
longo período de tratamento sem transgressão a dieta
6-8
Considerando que a maior parte da
massa óssea é obtida até o final da adolescência, o diagnóstico precoce e a adesão total ao
tratamento são de fundamental importância para garantir o metabolismo ósseo adequado na
doença celíaca.
9,10
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
46
Foi demonstrado que a densidade mineral óssea de pacientes com doença celíaca que
iniciaram a dieta isenta de glúten após os dois anos de idade era menor do que aqueles que
iniciaram a dieta antes dessa idade.
11
Adultos celíacos com atrofia vilositária persistente
foram comparados com pacientes celíacos, que normalizaram a mucosa do intestino
delgado, observando-se que a densidade mineral óssea estava reduzida em todos os sítios
ósseos naqueles com atrofia vilositária persistente; nos indivíduos diagnosticados mais
precocemente, não houve diferença na densidade mineral óssea em relação aos controles
saudáveis.
12
O diagnóstico tardio, em adultos, pode ser responsável pela baixa densidade
mineral óssea observada, secundária à não obtenção de massa óssea máxima.
13
Diante da possibilidade de que o diagnóstico precoce da doença celíaca pode evitar
repercussões sobre o metabolismo ósseo, este estudo foi realizado com o objetivo de
determinar a freqüência de osteopenia e osteoporose em crianças e adolescentes com
doença celíaca em tratamento e, secundariamente, avaliar a presença dessas alterações de
acordo com a idade do paciente no momento do diagnóstico e o tempo de tratamento.
Casuística e métodos
O estudo foi descritivo, do tipo série de casos, incluindo os pacientes em tratamento
para doença celíaca acompanhados no Ambulatório de Gastroenterologia Pediátrica do
Instituto Materno Infantil Professor Fernando Figueira – IMIP, Recife –PE, no período de
março a agosto de 2006. Foram incluídas crianças e adolescentes, entre 5 e 18 anos,
definidos como celíacos de acordo com o seguinte critério:
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
47
1. quadro clínico compatível com doença celíaca e/ou,
2. primeira biópsia de intestino delgado compatível com doença celíaca e/ou
3. resposta clínica à retirada do glúten.
Os pacientes menores de cinco anos de idade foram excluídos devido à
impossibilidade de realizar a densitometria óssea, pois é imprescindível a imobilização total
do paciente, assim como sua colaboração, de preferência, sem sedação anestésica, para a
realização do exame.
A idade ao diagnóstico foi obtida através do tempo entre a data de nascimento e a
data de realização da biópsia registradas no prontuário. O tempo de tratamento foi
determinado entre a data do laudo da biópsia e a data da entrevista.
O formulário foi aplicado aos responsáveis pelos pacientes, e inclui perguntas sobre
sinais e sintomas antes do diagnóstico e transgressão da dieta nos últimos três meses.
A biópsia de intestino delgado foi realizada através de endoscopia digestiva alta, sob
anestesia, e encaminhada ao Serviço de Anatomia Patológica da instituição para análise e
classificação, segundo os critérios de Marsh.
14
A densitometria óssea foi realizada em densitômetro lunar, através do método Dual
Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA). Foi realizada avaliação das vértebras lombares L2-
L4, com os valores absolutos expressos em g/cm
2
e plotados em um gráfico, conforme sua
idade e sexo. O resultado seguiu a classificação da Organização Mundial de Saúde:
15
* Densidade normal : até – 1 DP (Desvio padrão em relação à mesma faixa etária
(Z-score).
* Osteopenia: de -1,01 até – 2,50 DP.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
48
* Osteoporose: a partir de – 2,51 DP.
Os paciente com anormalidades na DEXA (osteopenia e/ou osteoporose) foram
encaminhados ao Serviço de Endocrinologia Pediátrica da instituição para conduta
especializada.
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos do
IMIP, processo CAAE – 0149.0.099.000-05. Todos os responsáveis concordaram com a
participação da criança e dos adolescentes no estudo e assinaram o termo de consentimento
livre e esclarecido.
A análise estatística foi realizada através do programa EPI-INFO, versão 6.04,
obtendo-se a freqüência das variáveis. Para a análise comparativa entre as alterações ósseas
(osteopenia e osteoporose) conforme tempo de dieta e idade do paciente no momento do
diagnóstico, foram utilizados os testes exato de Fisher e do qui-quadrado. O ponto de corte
utilizado para a idade do paciente ao diagnóstico e o tempo de tratamento foi de 4 anos, de
acordo com o estudo de Tau et al.
8
Considerou-se o nível de significância menor ou igual a
5% para aceitação da associação estatística.
Resultados
Dos 37 pacientes acompanhados no Serviço, quatro foram excluídos pela limitação
da idade para realização da densitometria óssea e dois não retornaram, restando 31
pacientes para análise.
De acordo com o sexo, 41,9% (13/31) dos pacientes com doença celíaca em
tratamento eram do sexo masculino. Em relação à sintomatologia antes do diagnóstico, a
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
49
maioria dos pacientes apresentou sinais e sintomas de doença celíaca clássica: diarréia em
74,2% (23/31); distensão abdominal em 87,1% (27/31); dor abdominal em 93,1% (27/29) –
2 pacientes não souberam informar; déficit de crescimento linear em 83,3% (25/30) – um
paciente não soube informar; déficit ponderal em 90,3% (28/31). Quanto à idade no
momento do diagnóstico, a maioria das crianças – 48,38% (15/31) – estava na faixa etária
pré-escolar, 9,67% (3/31) eram lactentes, 29,03% (9/31), escolares e 12,90% (4/31),
adolescentes. O diagnóstico foi baseado no exame histopatológico em 80,6% dos casos e na
resposta clínica em 19,4%.
Conforme o tempo de tratamento, 51,6% (16/31) dos pacientes estava em dieta
isenta de glúten há pelo menos quatro anos. A transgressão da dieta nos últimos três meses
foi confirmada por 43,3% (13/30) dos pacientes (um dos pacientes não soube informar),
dos quais 20% (6/30) apresentavam alteração da DEXA.
A análise da coluna lombar pela DEXA evidenciou osteopenia em 38,7% (12/31) e
osteoporose em 9,7% (3/31), totalizando 48,4% (12/31) de pacientes com alterações da
mineralização óssea.
A freqüência de densitometria óssea da coluna lombar alterada nos pacientes com
idade superior a quatro anos no momento do diagnóstico, 86,7% (13/31), foi maior do que
aquela das crianças menores de quatro anos ao diagnóstico, 13,3% (3/31), com
significância estatística (Fisher; p = 0,03) (Tabela 1). Da mesma forma, 73,3% (11/15) dos
pacientes com DEXA alterada estavam em dieta isenta de glúten a menos de quatro anos,
enquanto em apenas 26,7% (4/31) deles, o tempo de dieta era superior a quatro anos de
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
50
duração (p = 0,05), diferença que foi estatisticamente significante (χ
2
= 3,93; p = 0,05)
(Tabela 2).
Tabela 1– Densitometria óssea da coluna lombar de pacientes com
doença celíaca em tratamento, de acordo com a idade no
momento do diagnóstico
____________________________________________________
densitometria óssea
____________________________________________________
idade do paciente alterada normal
ao diagnóstico N (%) N (%)
≤
≤≤
≤ 4 anos 2 (13,3) 8 (50)
>
>>
> 4 anos 13 (86,7) 8 (50)
____________________________________________________
Nota: p = 0,034
Tabela 2 – Densitometria óssea da coluna lombar de pacientes com
doença celíaca em tratamento, conforme o tempo de
dieta sem glúten
____________________________________________________
densitometria óssea
____________________________________________________
tempo de dieta alterada normal
N (%) N (%)
≤
≤≤
≤ 4 anos 11 (73,3) 5 (31,3)
>
>>
> 4 anos 4 (26,7) 11 (68,8)
____________________________________________________
Nota: p = 0,047
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
51
Discussão
Há alguns anos, tem-se chamado a atenção para o fato da doença celíaca poder
predispor a alterações do metabolismo ósseo, podendo resultar em osteomalácia,
osteoporose e raquitismo. Este estudo demonstrou alterações da mineralização óssea nos
pacientes com idade ao diagnóstico superior a quatro anos e, conseqüentemente, início
tardio de dieta sem glúten.
A coluna lombar parece ser particularmente afetada nos pacientes celíacos.
2
Considerada rica em osso trabecular, é o compartimento mais sensível a mudanças
metabólicas, por isso, é uma das primeiras áreas a ser atingida pela desmineralização
óssea.
16
Estudo realizado na Itália evidenciou que a densidade mineral óssea na coluna
lombar foi o único parâmetro que teve influência significativa da idade no momento do
diagnóstico e do tempo de dieta isenta de glúten.
11
Assim, osteopenia e osteoporose no paciente celíaco parecem estar associadas a um
retardo de diagnóstico e, portanto, do início do tratamento. A patogênese da osteopenia não
está completamente esclarecida, no entanto, tem sido sugerido que a inflamação intestinal,
por si só, pode afetar o metabolismo ósseo na doença celíaca, ao reduzir a absorção
intestinal, inclusive do cálcio, o que contribui para elevar os níveis de paratormônio e a
reabsorção óssea, que culmina com as alterações da densidade mineral óssea.
17,18
O
diagnóstico tardio da doença celíaca propicia a manutenção do processo inflamatório,
retardando a recuperação da integridade da mucosa intestinal e da mineralização óssea. Por
isso, a densidade mineral óssea é relacionada à idade ao diagnóstico, com valores menores
quando o diagnóstico de doença celíaca é realizado na fase adulta.
2,13
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
52
A dieta isenta de glúten é capaz de reverter a baixa densidade mineral óssea, embora
a normalização possa não ser atingida em todos os pacientes.
8
Incrementos anuais dos
valores densitométricos são maiores durante o primeiro ano de tratamento, do que durante
os períodos subseqüentes, e superiores aos esperados para crianças saudáveis.
8,19-21
O
tempo de tratamento suficiente para recuperar a massa óssea ainda não está estabelecido.
8
Alguns estudos em crianças e adolescentes demonstram que a instituição do tratamento
pode melhorar a mineralização óssea, sendo observado que dieta de duração inferior a 12
meses não é suficiente para aumentar significativamente o conteúdo e a densidade mineral
óssea.
6,12,21,22
No nosso estudo, evidenciou-se que a presença de osteopenia e/ou
osteoporose esteve relacionada com tempo de dieta inferior a quatro anos, podendo-se
especular que, embora possa ter ocorrido ganho considerável da densidade mineral óssea no
primeiro ano de tratamento, os ganhos posteriores não permitiram alcançar a normalização,
corroborando os dados da literatura.
O tratamento iniciado antes dos quatro anos de idade possibilita atingir valores
normais da densidade mineral óssea na maioria dos pacientes, o que não se observa nas
crianças que iniciam dieta com idade superior a quatro anos.
8
Existem evidências de que a
dieta isenta de glúten realizada por longo período é a medida mais eficaz para restabelecer
o metabolismo ósseo até a aparente normalidade, mas, como em todo tratamento de doença
crônica, a adesão é fundamental para estabilizar a doença e reduzir suas complicações.
5,7
A
falta de adesão à dieta isenta de glúten varia de 6 a 37%, mas pode atingir até 80% dos
pacientes.
23
A presença de alterações da mineralização óssea observada neste estudo pode
ter sido influenciada pela transgressão à dieta, relatada por 43,3% (13/30) dos pacientes,
resultando em osteopenia e/ou osteoporose, inclusive naqueles com tempo de dieta de até
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
53
quatro anos. No entanto, sabe-se que o relato de transgressão não é uma maneira fidedigna
de avaliar a sua ocorrência, sendo preferida a dosagem de anticorpos.
25
Uma das maiores
controvérsias no tratamento da doença celíaca é se a ingestão de alguma quantidade mínima
de glúten pode ser permitida.
23
Atualmente, o termo “dieta isenta de glúten” tem sido
redefinido; há pouco tempo, o consumo de glúten inferior a 0,02% era aceito como dieta
sem transgressões; mas, recentemente, passou a ser considerada aquela sem qualquer
quantidade de glúten.
23
A ingestão de cálcio na infância e na adolescência está associada ao ganho e ao pico
máximo de massa óssea; nos pacientes com doença celíaca, o seu consumo, além do de
proteínas, é importante para o acúmulo de massa óssea.
8,25
A baixa ingestão protéica,
devido à restrição alimentar com o intuito de evitar produtos com glúten, pode ser
prejudicial para a integridade do esqueleto devido à menor produção hepática de hormônio
de crescimento e fator de crescimento insulina símile 1 (IGF-1).
26
O IGF-1 atua na
formação da trabécula e da cortical do osso e sua deficiência, em decorrência da inflamação
da mucosa intestinal na doença celíaca, pode resultar na redução do crescimento
longitudinal do esqueleto.
8
As possíveis limitações do nosso estudo são: 1) o pequeno número de pacientes, que
pode prejudicar a validação externa, embora outros estudos tenham mostrado resultados
semelhantes; 2) ausência de inquérito alimentar para averiguar a transgressão à dieta sem
glúten e a ingestão de cálcio e proteínas, que pode ter sido superior aos 43,3% relatados
espontaneamente.
Os mecanismos biológicos responsáveis pela mineralização óssea reduzida e pela
sua rápida recuperação na doença celíaca são pouco entendidos.
26
Ainda não se compreende
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
54
porque alguns celíacos respondem pouco à retirada do glúten, obtendo melhora, mas não a
normalização da densidade mineral óssea, ou após quanto tempo de dieta isenta de glúten a
mineralização óssea será restabelecida; esse pode ser o caso em alguns de nossos
pacientes.
26
A variabilidade individual na resposta ao tratamento deve ser considerada em
todas as doenças, mas, na doença celíaca, o diagnóstico e o tratamento iniciados
precocemente, aliados a adesão à dieta sem glúten, parecem ser fundamentais para a
prevenção de alterações da mineralização óssea na doença celíaca.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
55
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59
____________________________________
4 – CONSIDERAÇÕES FINAIS
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
60
4- CONSIDERAÇÕE FINAIS
A associação de doença celíaca e osteoporose e/ou osteopenia vem sendo muito
estudada, porém os mecanismos envolvidos na patogenia das anormalidades ósseas na
doença celíaca ainda não estão definidos, apesar de se saber a importância da má-absorção
e do processo inflamatório intestinal.
No estudo realizado, foi observado que, quanto maior a idade ao diagnóstico e
menor o tempo de tratamento, maiores são as freqüências das alterações ósseas observadas
na densitometria óssea de coluna lombar dos pacientes com doença celíaca em tratamento.
Fica, assim, o alerta para pediatras e profissionais de saúde quanto à necessidade do
diagnóstico precoce da doença celíaca, que permite o início imediato do tratamento com o
intuito de reduzir suas complicações sobre a mineralização óssea. Ressalta-se o
acompanhamento freqüente desses pacientes por equipe multidisciplinar para garantir a
adesão à dieta sem glúten, reduzindo o processo inflamatório da doença celíaca e
minimizando os riscos da restrição dietética inadequada.
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
61
__________________________________________________
5 – ANEXOS
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
62
5 – ANEXOS
ANEXO I - Questionário
ANEXO II - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
ANEXO III - Parecer de aprovação do Comitê de Ética do Instituto
Materno Infantil Professor Fernando Figueira
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
63
ANEXO I - QUESTIONÁRIO
Nº questionário:___________ Data atual:___/___/___
SAME ___________________ Data de nasc.:____/____/____
Nome:____________________________________________________________
Endereço:_________________________________________________________
Fone:___________________ Cidade:_________ Estado:____________
1. Sexo: fem 1
masc. 2
2.Idade _______ (anos)
SINTOMATOLOGIA ANTES DO DIAGNÓSTICO
03. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha muitas diarréias?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar
04. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho já ficou internado por diarréia
“prolongada” (+ de 15 dias)?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar
05. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha barriga inchada?
( ) 1. sim, às vezes ( ) 2.sim, c/freqüencia ( ) 3.não
( ) 4. não sabe informar
06. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha muitas aftas?
( ) 1. sim, às vezes ( ) 2.sim, c/freqüência ( ) 3. não
( ) 4. não sabe informar
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
64
07. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha dificuldade para crescer?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar
08.Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha dificuldade para ganhar peso?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar
09. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha dor na barriga?
( ) 1. sim, à vezes ( ) 2. sim c/freqüência ( ) 3.não ( )4. não sabe informar
10. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho era muito irritado,chorava fácil?
( ) 1. sim, à vezes ( ) 2. sim c/freqüência ( ) 3.não ( )4. não sabe informar
11.Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho já teve anemia?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
12.Se sim, esta anemia foi difícil de tratar, sendo necessário repetir o tratamento?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
13. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho já quebrou algum osso, que
precisou de atendimento médico?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
14. Sim, qual foi o osso?
( ) 1. membro superior _______ ( ) 2. membro inferior_________ ( ) 3. tronco
( )4. cabeça/pescoço ( ) 5. não sabe informar
15. Antes de descobrir a doença (diagnóstico) seu filho tinha feridas grande na pele que
deixaram cicatriz?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
16. Se sim, algum médico já achou que é dermatite herpertiforme?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
65
17. Se sim, fez biópsia da pele?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar
DIAGNÓSTICO
BID n º _________(___/___/___)___________________________________________
______________________________________________________________________
18.Classificação de Marsh(Grau):
( )1. I ( )2.II ( )3.IIIa ( )4.IIIb ( ) 5. IIIc ( )6. não se aplica
19.Idade no momento do diagnóstico:
( ) 1.0 – 2a exclusive ( )2. 2 a – 6 a exclusive ( )3. 6 a – 10 a exclusive ( ) 10 a- 20 a
20.Data de início da dieta: ___/___/___
SINTOMATOLOGIA PÓS-INÍCIO DO TRATAMENTO
21. Após o início da dieta, a diarréia melhorou?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
22. Após o início da dieta, a distensão abdominal melhorou?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
23. Após o início da dieta, as aftas melhoraram?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
24. Após o início da dieta, cresceu mais facilmente?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
25.Após o início da dieta, ganhou peso mais facilmente?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
66
26.Após o início da dieta, as dores abdominais melhoraram?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
27. Após o início da dieta, a irritabilidade melhorou?
( ) 1. sim ( ) 2.não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4. não se aplica
ACOMPANHAMENTO
28.Transgressões:(considerando os últimos 3 meses);
( )1. sim, c/freqüência (mensalmente) ( )2. sim, às vezes ( )3. não
( )4. não sabe informar
29.Se já transgrediu a dieta, apareceram sintomas?
( ) 1. sim ( ) 2. não ( ) 3. não sabe informar ( ) 4.não se aplica
30. Se sim, qual?
( ) 1. diarréia ( ) 2. distensão abdominal ( ) 3. distensão abdominal +diarréia
( )4. dor abdominal ( ) 5. Dor abd.+dist abd. +diarréia ( )6. outros
( )7. não sabe informar
31.Tem parentes com essa doença diagnosticada? )1. sim, de 1º grau ( )2.sim, de 2º
grau ( )3. não ( )4. não sabe informar
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
67
ANEXO II - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
MINERALIZAÇÃO ÓSSEA EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES COM DOENÇA
CELÍACA, EM TRATAMENTO, ATENDIDAS NO AMBULATÓRIO DE
GASTROENTEROLOGIA PEDIÁTRICA DO ISTITUTO MATERNO INFANTIL DE
PERNAMBUCO
Responsável pelo projeto: Dra. Maria Eduarda Nóbrega de Faria
A desmineralização óssea é uma situação que pode ocorrer em crianças e
adolescentes celíacos se não tratados adequadamente e que tem chance de melhorar se
houver aderência a dieta isenta de glúten. Estamos realizando uma pesquisa sobre a
presença de fragilidade óssea em crianças e adolescentes com doença celíaca. Esta pesquisa
foi avaliada e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do IMIP.
Com sua autorização, gostaríamos de realizar uma densitometria óssea (exame radiológico),
a fim de saber se seu filho tem esse problema.
Se o exame de seu(sua) filho(a) sugerir alguma alteração óssea ele será devidamente
acompanhado, diagnosticado e tratado por profissionais especializados neste serviço.
O nome de seu(sua) filho(a) não será revelado em nenhum momento da pesquisa.
Se não quiser que seu(sua) filho(a) participe da pesquisa ele continuará a receber o
mesmo atendimento que sempre recebeu no ambulatório de Gastroenterologia Pediátrica do
IMIP.
Eu li, compreendi e autorizo que seja realizado o exame de densitometria óssea do
meu(minha) filho(filha)___________________________________________________
Concordo que os dados obtidos sejam utilizados para pesquisa
Recife,___/___/___.
____________________________________________________________________
(Assinatura do responsável)
_____________________________________________________________________
Testemunha(em caso de responsável analfabeto)
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
68
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
69
Faria, Maria Eduarda Nóbrega de Alterações da mineralização óssea na doença _
70
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