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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
HANSENÍASE: MAGNITUDE E CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-
PATOLÓGICAS DA RECIDIVA NO ESTADO DO ESPÍRITO SANTO –
2006-2008
LUCIA MARTINS DINIZ
RIO DE JANEIRO
2008
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2
HANSENÍASE: MAGNITUDE E CARACTERÍSTICAS
CLÍNICO-PATOLÓGICAS DA RECIDIVA NO ESTADO
DO ESPÍRITO SANTO - 2006-2008
Lucia Martins Diniz
Tese de Doutorado apresentada ao
Programa de Pós-Graduação em Medicina
(Dermatologia), Faculdade de Medicina, da
Universidade Federal do Rio de Janeiro,
como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Doutor em Medicina
(Dermatologia).
Orientadores: Profª. Drª. Maria Leide Wand Del Rey de Oliveira
Profº Drº Juan Manuel Piñeiro Maceira
Rio de Janeiro
Julho/2008
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HANSENÍASE: MAGNITUDE E CARACTERÍSTICAS
CLÍNICO-PATOLÓGICAS DA RECIDIVA NO ESTADO
DO ESPÍRITO SANTO - 2006-2008
Lucia Martins Diniz
Orientadores: Profª. Drª. Maria Leide Wand Del Rey de Oliveira
Profº Drº Juan Manuel Piñeiro Maceira
Tese de Doutorado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina
(Dermatologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ,
como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Doutor em Medicina
(Dermatologia).
Aprovada por:
__________________________________________
Presidente, Profª. Drª.
_________________________________________
Profa. Drª.
_________________________________________
Prof. Dr.
_________________________________________
Prof. Dr.
_________________________________________
Prof. Dr.
Rio de Janeiro
Julho/2008
4
Agradecimentos
Obrigada meu Deus por mais esta etapa vencida e por todas as pessoas que
pertencem à minha vida, e aquelas que passaram a pertencer para que esta pesquisa
pudesse ser feita.
Um especial agradecimento aos pacientes, que sempre colaboram com o
progresso da ciência.
Quando nos encontramos na turbulência de uma pesquisa, nos damos conta de
quanto o “Poeta Gonzaguinha” tinha razão nos seus versos: “..... E aprendi que se
depende sempre. De tanta, muita, diferente gente. Toda pessoa sempre é as marcas
das lições diárias de outras tantas pessoas. E é tão bonito quando a gente entende.
Que a gente é tanta gente onde quer que a gente vá. E é tão bonito quando a gente
sente. Que nunca está sozinho por mais que pense estar....”.
Tenho muito que agradecer a todos, “que eu aprendi a ser”, durante o período
da realização desta pesquisa.
À minha querida família: Mãe (Laura), Irmãs (Laura e Ligia), Sobrinhos
(Carolina, Pedro e Juliana) e Cunhados (Sérgius e Reginaldo), pelo apoio sem limite,
pela paciência e compreensão nas idas e vindas ao Rio, dias de ausência e força para
que tudo desse certo. Aos dois “advogados” (Sérgius e Carolina) pelo
profissionalismo e carinho dedicados a mim. Sem a ajuda deles não estaria dando um
rumo diferente na minha vida.
À professora Maria Leide pelos ensinamentos, direcionamentos, afinidades,
amizade. É muito difícil encontrarmos alguém como ela: intensa, alegre, sincera,
exigente e desprendida. Muitíssimo obrigada!!!
5
Ao professor Juan, aparentemente sério e bravo. Nada disto: sério quando
precisava e brincalhão quando podia. Não rejeitou nenhum dos meus
questionamentos, sempre tentava explicá-los, ou abria espaços a novos estudos e
idéias. Muito obrigada pelos ensinamentos e apoio técnico.
Ao Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq) pelo financiamento do estudo de
recidiva da hanseníase prospectivo.
À Pós-Graduação em Dermatologia da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, representada pelo Dr. Absalon, pelo acolhimento tranqüilo, compreensivo
das dificuldades de quem não reside no Rio e da minha necessidade de finalizar a
pesquisa. Às secretárias Gilsara e Deyse que facilitam a vida de qualquer um que
esteja por perto. Às colegas: Ana Lúcia e Cristiane. Éramos as três que não moravam
no Rio, então entendíamos toda a dificuldade disto, sendo solidárias e estimuladoras.
Durante as etapas da pesquisa conheci, aprendi e agradeço muitíssimo pela
total colaboração, pois sem eles não conseguiria concluir: Professor Raul Freury, Dra.
Andréa Belone, Dra. Alice Miranda (patologistas), Adalgiza da S. Rocha (responsável
pelos testes de resistência aos hansenostáticos) e Mônica Magnanini (estatística).
Na Santa Casa de Misericórdia de Vitória tive o carinho e o apoio às fases da
pesquisa do Professor João Basílio de Souza Filho, e dos residentes (Leonardo
Ferreira, Melissa Catabriga, Christine Chambo, Ingrid Zon, e especialmente, com
muita dedicação da Waleska Benevides e da Cristiani Banhos). Como me ajudaram:
preenchendo prontuário, notificação dos casos, nas fotos, biópsias, etc. À Dora
Martins Cypreste (assistente social) na busca incansável dos controles, à Regina
6
Lucia Conceição fazendo os exames de prevenção de incapacidade e à Marilda Vieira
Moreira pelos dados epidemiológicos do estado do Espírito Santo.
E quando tudo parecia estar perdido, surgiu a Maria Kátia Gomes. Com sua
paciência, educação, carinho e disponibilidade, consegui finalizar. Sinceramente:
muito obrigada!
Ao Professor Délio Delmaestro que confiou em mim e me fez terminar esta
pesquisa em caráter de urgência, para que eu pudesse prosseguir num novo caminho
de vida. Que Deus me abençoe e me ajude!
E sempre agradecerei aos que torcerem contra, pois isto nos dá mais força de
lutarmos e concluirmos nossas missões. Os obstáculos nos fortalecem, aqueles que os
plantam não descobriram isto!
Na correção final pude contar com o apoio irrestrito do admirável professor
Fausto Edmundo Lima Pereira. Sempre com a máxima disposição, paciência e
conhecimento, me ensinou, corrigiu, orientou. Sou muitíssimo grata pela dedicação
do professor Fausto, do qual eu tenho profunda admiração.
7
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Índice baciloscópico de Ridley (IB) .....................................................56
Tabela 2 - Distribuição dos 104 pacientes que recidivaram da hanseníase no
período de 2000 a 2005 em relação às formas clínicas no primeiro diagnóstico e
na recidiva.................................................................................................................67
Tabela 3 – Distribuição do número de lesões cutâneas e de nervos afetados em
104 pacientes diagnosticados como recidiva de hanseníase, de acordo com a
forma clínica da doença na recidiva.......................................................................68
Tabela 4: Avaliações clínicas das lesões após o tratamento em pacientes tratados
pelo esquema ROM..................................................................................................71
Tabela 5: Características clínico-laboratoriais e terapêuticas de cinco pacientes
que recidivaram após o esquema ROM.................................................................72
Tabela 6 – Número de casos de recidiva avaliados e considerados como casos de
reaparecimento da doença no Centro de Referência Estadual............................74
Tabela 7 – Características clínicas e laboratoriais da hanseníase dos 15 controles
avaliados no estudo ..................................................................................................75
Tabela 8 - Dados demográficos (idade e sexo), a classificação operacional, os
resultados das baciloscopias, o grau de incapacidade e os tratamentos
observados no primeiro diagnóstico e na recidiva, nos 40 pacientes reavaliados
no Serviço de Referência Estadual .........................................................................76
Tabela 9 – Dados demográficos (idade e sexo), a classificação operacional, os
resultados das baciloscopias, os tratamentos observados nos 40 pacientes com
recidiva, no primeiro diagnóstico em comparação com os controles..................77
8
Tabela 10 – Distribuição das formas clínicas no primeiro diagnóstico e na
recidiva dos 40 pacientes .........................................................................................78
Tabela 11 – Número de lesões cutâneas e de nervos afetados em 40 pacientes com
recidiva da hanseníase após a alta..........................................................................79
Tabela 12 – Resultados dos índices baciloscópicos e dos testes ML Flow, de
acordo com a forma clínica, em 40 pacientes com hanseníase que recidivaram
após a alta .................................................................................................................80
Tabela 13 – Achados e diagnósticos histopatológicos observados nas lesões dos 39
pacientes com recidiva que se submeteram as biópsias........................................81
Tabela 14 – Correlação entre o diagnóstico histopatológico e o diagnóstico
clínico em 39 pacientes que apresentaram recidiva de hanseníase após a alta e
foram submetidos à biópsia.....................................................................................82
Tabela 15 – Comparação dos índices baciloscópicos com a amplificação e
seqüenciamento do DNA do bacilo (MLres) e das regiões folP, rpoB, gyrA e gyrB,
obtidos das amostras de biópsias das lesões de recidiva.......................................84
9
Lista de Figuras
Figura 1 - Coeficientes de prevalência e detecção de hanseníase no Estado do
Espírito Santo entre 1990 a 2005 ............................................................................20
Figura 2 - Taxa de cura entre os casos paucibacilares e multibacilares do Estado
do Espírito Santo entre 1993 e 2005 .......................................................................20
Figura 3: Fluxograma de encaminhamento dos casos ao Centro de Referência
Estadual para a pesquisa de recidiva e avaliação dos controles..........................52
Figura 4 - Cromatograma de seqüência de rpoB do M. leprae isolado de biópsia
de paciente ...............................................................................................................60
Figura 5 - Análise das seqüências do gene rpoB do M. leprae pelo programa
SeqScape ...................................................................................................................60
Figura 6: Teste de fluxo lateral / ML Flow (Royal Tropical Institute – Kit de
Amsterdã) .................................................................................................................62
Figura 7: Resultado de teste ML Flow: observação da esquerda para a direita: os
dois primeiros são negativos e os demais positivos. Atenção às linhas de teste e de
controle......................................................................................................................62
10
Lista de Abreviaturas e Siglas
Ac IgM – Anticorpo Anti Imunoglobulina M.
AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
Ala – Alanina.
Asp – Ácido aspártico.
Asn – Asparagina.
BAAR – Bacilo Álcool Ácido Resistente.
DDS – Diamino-Difenil-Sulfona.
DNA – Ácido Nuclêico Dicarboxílico.
DNDS – Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária (esquema da DNDS).
EMESCAM – Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória.
FIOCRUZ – Fundação Oswaldo Cruz.
Hab. – Habitantes.
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana.
HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho.
Ile – Isoleucina.
Leu – Leucina.
MB – Multibacilar.
M. leprae – Mycobacterium leprae.
ML Flow – Teste Sorológico Rápido de Fluxo Lateral.
OMS – Organização Mundial de Saúde.
PABA – Ácido Paraaminobenzóico.
PB – Paucibacilar.
11
PCR – Polymerase Chain Reaction.
PQT – Poliquimioterapia.
RNA – Ácido Ribonuclêico.
ROM – Rifampicina + Ofloxacina + Minociclina.
RR – Reação Reversa.
Ser – Serina.
SIDA – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
SINAN – Sistema Nacional de Informação de Agravos de Notificação Compulsória.
SRI – Síndrome da Reconstituição Imune.
SSCP – Single Strand Conformation Polymorphism.
TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro.
Val – Valina.
12
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO........................................................................................................19
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ..........................................................................22
RECIDIVA NA HANSENÍASE..............................................................................23
Conceito de recidiva.................................................................................................23
Causas de recidiva na hanseníase...........................................................................23
Persistência do Mycobacterium leprae..............................................................23
Resistência do Mycobacterium leprae ...............................................................24
Imunossupressão................................................................................................29
Gravidez..............................................................................................................30
Recidiva devido às formas virchowianas polares avançadas.........................31
Reinfecção...........................................................................................................31
Diagnóstico tardio ..............................................................................................32
Terapêutica irregular, erro de classificação e terapia inadequada...............32
Recidiva com o uso do esquema dose única ROM................................................33
Critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico de recidiva da hanseníase 35
Histopatologia das lesões da hanseníase na recidiva ............................................37
Período de incubação na recidiva da hanseníase ..................................................39
Indicadores epidemiológicos da recidiva ...............................................................40
Taxa de Recidiva da Hanseníase ......................................................................40
OBJETIVOS.............................................................................................................44
MÉTODOS ...............................................................................................................46
Desenho do estudo....................................................................................................47
13
Estudo retrospectivo da recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo...48
Métodos.....................................................................................................................48
Avaliação da taxa bruta de recidiva após sete a nove anos de tratamento de
hansenianos com o esquema alternativo ROM (Rifampicina, Ofloxacina e
Minociclina, em dose única) ....................................................................................49
Métodos.....................................................................................................................49
Pacientes..............................................................................................................49
Estudo da magnitude da recidiva, das características histopatológicas dos casos
recidivados, de alguns fatores associados à recidiva e tentativa de identificação
de mutações no DNA do M. leprae associada à resistência medicamentosa, em
casos de hanseníase notificados no Estado do Espírito Santo no período de 2006
a 2008.........................................................................................................................51
Métodos.....................................................................................................................51
Pacientes..............................................................................................................51
Consolidação e análise dos dados ...........................................................................63
Aspectos éticos..........................................................................................................64
Financiamento..........................................................................................................64
RESULTADOS ........................................................................................................65
Estudo retrospectivo da recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo...66
Avaliação da taxa bruta de recidiva após sete a nove anos de tratamento de
hansenianos com o esquema alternativo ROM (Rifampicina, Ofloxacina e
Minociclina, em dose única) ....................................................................................70
14
Estudo da magnitude da recidiva, das características histopatológicas dos casos
recidivados, de alguns fatores associados à recidiva e tentativa de identificação
de mutações no DNA do M. leprae associada à resistência medicamentosa, em
casos de hanseníase notificados no estado do Espírito Santo no período de 2006 a
2008............................................................................................................................73
DISCUSSÃO.............................................................................................................85
CONCLUSÕES.............................................................................................. ........103
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................... ........105
ANEXOS......................................................................................................... ........124
Anexo 1: Estudo retrospectivo da recidiva da hanseníase no Estado do
Espírito Santo.............................................................................................. 125
Anexo 2: Avaliação da taxa bruta de recidiva após sete a nove anos de
tratamento de hansenianos com o esquema alternativo ROM
(Rifampicina, Ofloxacina e Minociclina, em dose única) ........................ 143
Anexo 3: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido-Caso ............... 162
Anexo 4: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido-Controle......... 164
Anexo 5: Ficha Padrão: Investigação de Caso/Controle de Recidiva de
hanseníase .................................................................................................... 166
Anexo 6: Características clínicas, laboratoriais e do tratamento dos 40
pacientes com recidiva, reavaliados no Serviço de Referência Estadual em
Hanseníase do Espírito Santo.....................................................................176
Anexo 7: Demonstração de alguns casos clínicos de recidiva e os estudos
histopatológicos das lesões de recidiva...................................................... 179
15
Resumo
Fundamentação teórica: A recidiva da hanseníase é ainda mal conhecida no Brasil.
Objetivos: Estudar no Estado do Espírito Santo: (a) a magnitude da recidiva de
pacientes tratados pelos esquemas terapêuticos oficiais, identificando a freqüência de
casos de recidiva entre os casos de hanseníase notificados entre 2000 a 2005; (b) de
modo prospectivo, os casos suspeitos de recidiva identificados entre os anos de 2006
e 2008, para verificar a magnitude da recidiva no período, tentar identificar alguns
fatores associados e realizar biópsias para determinar as alterações histológicas e
extrair o DNA do bacilo com a finalidade de identificar mutações genéticas
relacionadas com a resistência medicamentosa às drogas da poliquimioterapia da
hanseníase; (c) a prevalência de recidiva (taxa bruta) nos pacientes tratados pelo
esquema dose única ROM de 1997 a 1999, entre sete a nove anos após a alta.
Métodos: (a) Identificação dos casos de recidiva entre os casos de hanseníase nos
anos de 2000 a 2005, através da avaliação das fichas do SINAN. (b) Identificação e
avaliação clínica, laboratorial (baciloscopia e teste ML Flow) e histopatológica dos
casos de recidiva notificados no período de 2006 a 2008, e isolamento e
seqüenciamento do DNA para evidenciar mutações genéticas relacionadas com
resistência aos hansenostáticos. (c) Reavaliação clínica dos casos tratados pelo
esquema ROM. Resultados: Os casos de recidiva representaram 1,12% e 2,18% dos
casos de hanseníase notificados respectivamente entre 2000 e 2005, e entre 2006 e
2008, percentagens estas definidas como magnitude da recidva da hanseníase no
Estado. A taxa bruta de recidiva dos casos tratados com o esquema ROM foi de 9,2%.
Não se observou nenhum fator significativamente associado à recidiva e em 19 casos
nos quais o DNA do bacilo foi avaliado, não havia mutações relacionadas com
resistência a hansenostáticos. As lesões histológicas dos casos com recidiva eram
semlhantes as observadas em casos de primeiro diagnóstico. Conclusões: Os
resultados mostraram que: 1) a recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo
medida pela freqüência de casos recidivados entre os casos da doença notificados no
período do estudo, é baixa, em relação ao teto máximo de recidiva considerado pela
OMS; 2) A recidiva de pacientes tratados com o esquema ROM foi bem maior do que
a observada nos pacientes tratados com os esquemas oficiais; 3) Não se observou
16
mutação genética relacionada com resistência a medicamentos hansenostáticos; 4)
Não se observou peculiaridades nas lesões histológicas na recidiva; 5) Na amostra
estudada não foi detectado nenhum fator significativamente associado com a recidiva.
Palavras-chave: hanseníase; recidiva; terapia; resistência medicamentosa.
17
Abstract
Background: The relapse of Leprosy is still not well known in Brazil. Objective: To
study in Espírito Santo state: a) the importance of relapse in patients treated with the
official therapeutical scheme, identifying the frequency in relapse cases among
leprosy cases seen from the year 2000 to the year 2005. b) In a prospective way, the
doubtful cases of relapse identified from the year 2006 to the year 2008, to verify the
importance of relapse in this period, to try to identify some associated elements and to
perform biopsies to determine histological change and to extract the bacillus DNA
with the purpose of identifying genetic mutation related to the multidrug therapy of
leprosy drug. c) The prevalence of the relapse (raw rate) in patients treated with a
single dose of ROM scheme from the year 1997 to the year 1999, in a period of 7 to 9
years after the end of treatment. Methods: a) Identification in of cases of relapse of
leprosy cases from the year 2000 to the year 2005, through SINAN record evaluation.
b) Identification and clinical evaluation, laboratorial evaluation (bacilloscopic exam e
ML Flow test) and histopathological evaluation of the relapse cases notified from the
year 2006 to the year 2008, and isolation and sequencing of DNA to evidence genetic
mutation related to therapy resistance. c) Clinical evaluation of treated cases by ROM
scheme. Results: The relapse cases represented 1.12% and 2.18% of leprosy case
notified respectively from the year 2000 to the year 2005, and from the year 2006 to
the year 2008, percentages that were defined as the magnitude of leprosy relapse in
the state. The raw rate of relapse in cases that were treated with the ROM scheme was
of 9.2%. It was not observed any significant factor associated with the relapse and in
19 cases in which the bacillus DNA was evaluated, there were not mutations related
to the therapy resistance. The histological lesions in relapse cases were like the ones
observed in first diagnosis case. Conclusion: The results have shown that: 1) The
leprosy relapse in Espírito Santo state measured by the frequency of relapse cases
among the cases of notified diseases on the period of study, is low, related to the high
limit of relapse considered by WHO; 2) the relapse in patients treated with the ROM
scheme was much higher than the one observed in patients treated with the official
schemes, 3) It was not observed genetic mutation related to the therapy medication
18
resistance; 4) Peculiarities were not observed in histological lesions in relapse; 5) In
the studied sample it was not detected anything significant associated with relapse.
Keywords: leprosy; recurrence; therapy; drug resistance.
19
INTRODUÇÃO
A hanseníase é doença infecciosa, endêmica no Brasil, cuja prevalência vem
diminuindo após a introdução da poliquimioterapia pelo Ministério da Saúde. Os
pacientes de hanseníase paucibacilares são tratados com seis doses fixas e os
multibacilares com doze doses fixas. A avaliação da eficácia terapêutica é observada
através do número de pacientes que reaparecem com a doença, após o tratamento com
os esquemas vigentes, e alta por cura. A Organização Mundial de Saúde estimou em
1994, com a utilização da poliquimioterapia, que 1,07% dos pacientes paucibacilares
e 0,74% dos pacientes multibacilares apresentem recidiva da hanseníase.
O Estado do Espírito Santo apresentava taxa de prevalência de hanseníase de
4,54/10.000 habitantes em 2005, sendo considerada a mais alta da região Sudeste, a
taxa de detecção era de 4,44/10.000 habitantes (Figura 1) e a proporção de cura entre
os casos paucibacilares e os multibacilares manteve-se alta de 2001 a 2005 (acima de
90%), indicando tendência ao controle da endemia no Estado (Figura 2). Foram
notificados como recidivas de hanseníase no banco de dados do SINAN do Estado do
Espírito Santo 22 casos em 2004 e 24 casos em 2005. Desde o ano de 1997 o Serviço
de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Vitória foi designado como
referência estadual para elucidação de diagnóstico, de complicações, de casos de
recidiva, controle de reações e para utilização de terapias alternativas. Desta forma,
participou da primeira aplicação dos esquemas de tratamento com dose única ROM
(Rifampicina, Ofloxacina e Minociclina) e acompanhamento posterior dos casos.
20
Figura 1 - Coeficientes de prevalência e detecção de hanseníase no Estado do Espírito Santo
entre 1990 a 2005.
Figura 2 - Taxa de cura entre os casos paucibacilares e multibacilares do Estado do Espírito
Santo entre 1993 e 2005.
No Brasil não existem avaliações sistematizadas de recidiva da hanseníase,
havendo poucos estudos em algumas regiões (Rio de Janeiro e Amazonas). No Estado
do Espírito Santo, com alta endemicidade para a doença, não há nenhuma observação
33,33
32,6
26,83
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Coef./10.000hab
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21
sobre recidiva após tratamento da hanseníase. Há suspeita de que casos de recidiva
podem estar ocorrendo e que são notificados como tal, podendo ser diagnósticos
inadequados levando ao tratamento desnecessário de pacientes.
Tendo em vista a ocorrência de casos suspeitos de recidiva de hanseníase e a
escassez de dados nacionais, foram planejados os estudos sobre a recidiva da doença
no Estado do Espírito Santo, com o objetivo de avaliar: (a) a prevalência de recidiva
de pacientes tratados pelos esquemas terapêuticos oficiais de 2000 a 2005; (b) a
prevalência de recidiva nos pacientes tratados pelo esquema dose única ROM de 1997
a 1999, entre sete a nove anos após a alta; (c) de forma prospectiva, os casos suspeitos
de recidiva identificados no Estado, para verificar a magnitude da recidiva e realizar
biópsias para determinar as alterações histológicas e extrair o DNA do bacilo com a
finalidade de identificar mutações genéticas relacionadas com a resistência
medicamentosa às drogas da poliquimioterapia da hanseníase.
22
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
23
RECIDIVA NA HANSENÍASE
Conceito de recidiva
Recidiva é a recorrência ou o reaparecimento da doença após a cura da mesma
(SEHGAL e col., 1996; DESIKAN, 1997). Na hanseníase é considerado um caso de
recidiva o paciente que após ter recebido alta do tratamento por cura, desenvolver
novos sinais e sintomas da doença, afastada a possibilidade de estado reacional
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2000).
Causas de recidiva na hanseníase
A recidiva na hanseníase pode acontecer devido aos seguintes fatores
relacionados: a) ao bacilo, como, persistência e resistência bacterianas; b) ao
hospedeiro, tais como, imunossupressão, gravidez e formas virchowianas polares
avançadas; c) à endemicidade do meio: reinfecção; d) à operacionalidade, tais como:
diagnóstico tardio, terapêutica inadequada ou irregular e erro de classificação
(BRAKEL e col., 1989; OLIVEIRA, 1997; KLIOZE & RAMOS-CARO, 2000;
GANAPATI e col., 2001).
Persistência do Mycobacterium leprae Na persistência bacteriana o
microorganismo sobrevive no hospedeiro, apesar do tratamento adequado. A maioria
das micobactérias é morta pela medicação, porém algumas que se encontram
metabolicamente pouco ativas, sobrevivem no hospedeiro, passando de estágio ativo
de multiplicação para baixo metabolismo, ou seja, não multiplicativo. Com o
24
metabolismo alterado a droga não atua nestas micobactérias, possibilitando a
persistência (SEHGAL e col, 1996).
A persistência bacilar é um processo adaptativo da micobactéria, a qual o
agente continua sensível às mesmas drogas quando retornar ao estado metabólico
normal (TOMAN, 1981; KATOCH e col., 1995; GUPTA & KATOCH, 1997).
São fatores responsáveis pela persistência micobacteriana: a) ambientais,
incluindo a baixa dose da medicação ou a penetração inadequada da droga em certos
órgãos. O Mycobacterium leprae pode persistir nos nervos, músculo estriado,
músculo liso, linfonodos, íris, medula óssea e fígado; b) tamanho da população
bacteriana observada após o tratamento. Casos com altos índices baciloscópicos
persistentes após dois anos de tratamento, correspondem de nove a 16% dos pacientes
com recidiva; c) alterações metabólicas, que tornam os bacilos pouco ativos
(KATOCH e col., 1995; GUPTA & KATOCH, 1997).
A localização mais freqüente de bactérias persistentes é o nervo periférico,
não sendo incomum a hanseníase recidivar somente neste local (RAMU, 1995;
KUMAR e col. 1996).
Resistência do Mycobacterium leprae A resistência medicamentosa do M.
leprae acontece por mutação cromossômica no gene que codifica as moléculas do
alvo da droga. Este processo é espontâneo, ocorrendo por um erro de replicação do
DNA e, as mutações são disseminadas na população por terapia inadequada, que
seleciona os mutantes (WILLIAMS & GILLIS, 2004; SCOLLARD e col., 2006).
Existem dois tipos de resistência medicamentosa: a) primária: observada em
pacientes que não foram previamente tratados com quimioterápicos, mas,
25
possivelmente, infectaram-se com bacilos resistentes a drogas, advindos de outro
paciente portador de micobactérias secundariamente resistentes; b) secundária ou
adquirida: é a mais freqüente, onde inicialmente ocorre melhora com a terapêutica
utilizada, mas posteriormente observa-se deterioração da resposta medicamentosa.
Pode advir com o uso de terapia inadequada, freqüentemente, por doses baixas das
drogas (BAOHONG, 1985; OPROMOLLA, 1993; OLIVEIRA, 1997).
A freqüência e o grau de resistência dos mutantes dependem do bacilo, do tipo
de droga e de sua concentração, e do tamanho da população micobacteriana. O grau
de resistência pode variar de baixo, intermediário a alto (BAOHONG, 1985;
OLIVEIRA 1997).
Durante o tratamento, a resistência medicamentosa pode acontecer devido a
um processo seletivo, onde a maioria dos bacilos suscetíveis é morta pelas drogas,
mas os mutantes sobrevivem e podem se multiplicar. Num tratamento regular e com
doses adequadas das drogas, apenas os mutantes altamente resistentes sobrevivem,
podendo desencadear recidivas mais tardias e com bacilos de alto grau de resistência.
Na terapia inadequada, por exemplo, com baixas doses das drogas, mutantes de baixa
resistência sobrevivem, podendo desencadear recidivas mais precoces, com bacilos de
baixo a intermediário grau de resistência (BAOHONG, 1985; NORMAN e col.,
2003).
A resistência à terapia da hanseníase deve ser suspeitada, quando o paciente
não apresenta melhora clínica, apesar da ampliação do tempo de tratamento
(MATSUOKA e col., 2000). Aparentemente, o acúmulo de bacilos resistentes é
26
muito lento, devido ao grande percentual de morte natural e da replicação vagarosa do
M. leprae (OLIVEIRA, 1997).
A elucidação de resistência medicamentosa do M. leprae é dificultada pela
ausência de cultivo do bacilo em meio artificial. O método mais preciso para a
confirmação da resistência bacilar é a inoculação dos bacilos no coxim plantar de
camundongos e prévio tratamento dos animais. Os estudos de casos de recidiva com
confirmação através desta técnica experimental têm demonstrado multiplicação de
bacilos suscetíveis ou com baixos níveis de resistência e, rápida resposta aos mesmos
esquemas terapêuticos, confirmando a grande importância da persistência bacilar na
recidiva da hanseníase e a freqüente manifestação de susceptibilidade dos bacilos à
terapêutica (OLIVEIRA, 1997).
Recentemente, a utilização de técnicas moleculares, com a extração e
amplificação do DNA do bacilo pela PCR e o seqüenciamento de regiões contendo os
genes que codificam as moléculas alvos de drogas, tem facilitado o diagnóstico de
resistência medicamentosa (CAMBAU e col., 2002; YOU e col., 2005).
A rifampicina pertence à classe dos antimicrobianos rifamicina e tem como
alvo a subunidade
β
da RNA polimerase, codificada pelo gene rpo
β
, e age na
interrupção do início da transcrição do DNA do bacilo (COLE, 1996; WILLIAMS &
GILLIS, 2004; SCOLLARD e col., 2006).
A resistência a rifampicina ocorre por deleção e substituição, sendo mais
freqüentemente encontrada no códon 425 (Serina → Leucina). Também, foram
demonstradas mutações no gene rpo
β
nas posições 531 (Serina → Leucina) e 547
(Valina → Isoleucina) do M. leprae (WILLIAMS e col., 1994; COLE, 1996;
27
HONORÉ e col., 2001, WILLIAMS & GILLIS, 2004; YOU e col., 2005;
SCOLLARD e col., 2006).
Na hanseníase a resistência a rifampicina é rara, e tem sido descrita em
limitado número de pacientes virchowianos, que receberam terapia inadequada ou
monoterapia (CAMBAU e col., 1997; HONORÉ e col., 2001).
Roche e colaboradores (2000) sugeriram que a monoterapia com a rifampicina
seleciona mutantes com alto nível de resistência, o que ocorre de modo insignificante
na poliquimioterapia.
A dapsona é sulfona sintética, que tem como alvo a enzima dihidropteroato
sintetase, que participa na biossíntese do folato do bacilo, inibindo competitivamente
o ácido p-aminobenzóico (PABA). A ligação entre o ácido e a enzima é codificada
pelo produto do gene folP, que possui dois homólogos: folP1 e folP2. No códon 53
deste gene ocorre a substituição da alanina ou arginina ou isoleucina pela treonina e
no códon 55 há troca da arginina ou leucina pela prolina, determinando alto grau de
resistência do M. leprae a dapsona (GILLIS & WILLIAMS, 2000; WILLIAMS &
GILLIS, 2004; SCOLLARD e col., 2006).
A resistência secundária a dapsona é geralmente de grau intermediário a alto,
correlacionada à dose da droga e a irregularidade terapêutica (BAOHONG, 1985;
TALHARI e col., 1985; OLIVEIRA, 1997).
A clofazimina é iminofenazina, que tem ação provavelmente ligando-se ao
DNA micobacteriano e atuando intracelularmente nos macrófagos, sendo seu
metabólito lentamente eliminado. Devido aos seus vários mecanismos de ação, a
28
resistência a esta droga é desconhecida, supondo-se ser relativamente baixa
(WILLIAMS & GILLIS, 2004; SCOLLARD e col., 2006).
A ofloxacina é quinolona, cujo mecanismo de ação no M. leprae é
desconhecido. Parece inibir a replicação do DNA inibindo a DNA girase, que contém
duas subunidades: A (gyrA) e B (gyrB). Foram descritas mutações dos genes gyrA e
gyrB nas posições 91 (Alanina → Valina) e 205 (Ácido Aspártico → Asparagina) do
DNA bacilar (WILLIAMS & GILLIS, 2004; YOU e col., 2005; SCOLLARD e col.,
2006).
A freqüência de mutantes resistentes a dapsona na população de M. leprae é
estimada em 10
-6
e, mutantes resistentes a rifampicina ou ofloxacina estima-se que
seja de 10
-7
a 10
-8
(WILLIAMS & GILLIS, 2004). A freqüência de dupla resistência
com mutação nos genes rpo
β
(rifampicina) e gyrA (ofloxacina) fica em torno de 10
-14
(CAMBAU e col., 1997).
Os primeiros casos relatados de resistência a dapsona datam de 1964
(WATERS, 2001). A resistência secundária a dapsona foi detectada em mais de 25
países, sendo que o M. leprae possui de médio a alto grau de resistência
(BAOHONG, 1985). Waters e colaboradores (1986a) encontraram 25 casos de
recidivas em 362 pacientes da forma virchowiana tratados com monoterapia sulfônica
durante vinte anos e sugeriram como possível causa à resistência do M. leprae a
sulfona.
Shetty e colaboradores (2003) estudaram 37 casos de recidiva da hanseníase
através da verificação da viabilidade do M. leprae e sua sensibilidade às drogas do
esquema padrão poliquimioterápico. Os autores encontraram seis casos (cinco
29
multibacilares e um paucibacilar) de resistência a uma ou mais drogas, sendo que um
caso foi resistente às três drogas (rifampicina, dapsona e clofazimina), dois casos
foram resistentes a duas drogas (rifampicina e dapsona) e os outros três pacientes
foram resistentes a uma das drogas. O caso paucibacilar apresentou resistência às
drogas rifampicina e dapsona.
Imunossupressão A hanseníase, aparentemente, não tem aumentado entre os
pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Assim como o
espectro clínico e os achados histopatológicos das lesões de hanseníase não sofrem
modificações na coinfecção. O tratamento poliquimioterápico pode ser mantido com
as drogas e durante o período convencional, entretanto, alguns autores observam que
a reação reversa é mais freqüente e a neurite mais severa (MILLER, 1991;
PÖNNIGHAUS e col., 1991; LUCAS, 1993; TALHARI & NEVES, 2002).
Gebre e colaboradores (2000a) encontraram maior risco de desencadeamento
do eritema nodoso no paciente HIV positivo, mas sem associação com o
desenvolvimento de incapacidade física.
A resposta imunológica do hospedeiro contra o bacilo não parece estar
alterada, apesar da imunodeficiência nos pacientes com SIDA (FROMMEL e col.,
1994; TALHARI e col., 2006). Mas a infecção pelo HIV pode induzir a anergia ao
teste de Mitsuda e pode desencadear a hanseníase entre indivíduos com infecção
subclínica pelo M. leprae (MILLER, 1991; LUCAS, 1993; SOUZA e col., 1999;
TALHARI e col., 2006).
O tratamento dos pacientes HIV positivos com os antiretrovirais, a partir de
1990 levou à diminuição drástica da morbidade e da mortalidade entre eles. Porém,
30
na fase inicial do uso da medicação, em torno dos três primeiros meses,
principalmente, em indivíduos com linfócitos TCD4
+
abaixo de 100 células/µl no pré-
tratamento, há rápida reconstituição imune do paciente, fase conhecida como
Síndrome da Reconstituição Imune (SRI). Neste período, infecções subclínicas ou
oportunistas podem se tornar sintomáticas (LAWN e col., 2003; COUPPIÉ e col.,
2004; SCOLLARD e col., 2006).
Nos dois últimos anos foram publicados nove casos de hanseníase, surgidos
durante a SRI, sendo a metade deles no Brasil (Goiás e Rio de Janeiro). Todos eram
da forma dimorfa-tuberculóide, com lesões cutâneas de hanseníase e reação reversa.
Três apresentaram úlceras cutâneas e quatro, neurites importantes (USTIANOWSKI e
col., 2006).
As taxas de recidiva da hanseníase são baixas, tornando-se difícil a sua
detecção em paciente coinfectado com o vírus da Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida, devido ao pequeno número destes. A inclusão de teste HIV em estudos de
pacientes com recidiva após terapêutica regular, poderia indicar se a infecção virótica
é um importante cofator na recorrência da hanseníase (USTIANOWSKI e col., 2006).
Gravidez A gravidez e lactação podem predispor à recidiva da hanseníase,
pois determinam uma relativa diminuição na imunidade celular (KLIOZE &
RAMOS-CARO, 2000).
Na Etiópia, num estudo de coorte de 25 mulheres com a forma tuberculóide da
hanseníase tratadas com o esquema monoterápico a base de dapsona 100mg por dia,
durante um a quatro anos, foi observado que doze pacientes recidivaram a doença no
período de gravidez (LYDE, 1997).
31
Recidiva devido às formas virchowianas polares avançadas As formas
virchowianas polares avançadas caracterizam-se por falta de resistência à
disseminação bacilar, comprometendo de modo difuso a pele, mucosas, ossos, vasos
sanguíneos, nervos e algumas vísceras. Há grande quantidade de bacilos e, muitas
vezes, globias (OPROMOLLA, 2000; TALHARI e col., 2006). A poliquimioterapia
multibacilar durante doze ou 24 meses pode não ser capaz de esterilizar
completamente os bacilos, e a persistência bacilar pode ser responsável pela recidiva
da hanseníase. Quanto mais severa a carga bacilar, maior a predisposição à recidiva
(WATERS, 1995).
As formas virchowianas avançadas apresentam população micobacteriana
mais velha, contribuindo para a persistência bacilar (TOMAN, 1981).
Ensaios clínicos realizados em Bamako (Mali) e Chingleput (Índia)
concluiram que o M. leprae persistente após o tratamento está presente em cerca de
10% dos casos bacilíferos e, que nenhum esquema de associação de drogas atua sobre
os mesmos, sendo a população destes bacilos diretamente proporcional à carga bacilar
(GALLO e col., 1997)
Reinfecção Alguns autores consideram que a reinfecção é uma causa de
recidiva na hanseníase. Esta idéia pode ser aceita visto que a definição de recidiva
segundo Rey (2003) inclui o reaparecimento da doença também por reinfecção
exógena.
Brito e colaboradores (2005) ao estudarem um grupo de 155 pacientes com
recidiva de hanseníase, observaram que 33,9% dos casos apresentavam múltiplos
contatos bacilíferos na família, e sugeriram a possibilidade de reinfecção, levando-se
32
em consideração a irreversibilidade da deficiência imunológica especifica ao M.
leprae.
Em área endêmica de hanseníase a exposição ao bacilo é muito freqüente,
tornando possível a reinfecção de pacientes dimorfo-virchowianos e virchowianos
tratados até a negativação da baciloscopia (BRAKEL e col., 1989).
No entanto, devido à dificuldade de obtenção do DNA do bacilo nas lesões
fica complicado verificar se o genoma do bacilo no contato doente é semelhante ao
genoma do bacilo da recidiva, o que poderia indicar a possibilidade de reinfecção.
Diagnóstico tardio Pacientes com hanseníase multibacilar, que demoram
mais tempo a procurar assistência médica, normalmente apresentam altos índices
baciloscópicos no momento do diagnóstico. Oliveira e colaboradores (2002)
observaram que o risco de recidiva foi significativamente maior em pacientes com
elevado nível bacilar, ou seja, índice baciloscópico maior ou igual a 4,0 antes de
terapêutica adequada.
Terapêutica irregular, erro de classificação e terapia inadequada A
irregularidade terapêutica acontece quando o paciente não faz uso das drogas
autoadministradas (dapsona e clofazimina), podendo determinar inclusive a
resistência a rifampicina e a dapsona (RAMU, 1995).
A terapêutica inadequada pode acontecer quando o paciente multibacilar for
classificado erroneamente como paucibacilar e conseqüentemente, tratado com
rifampicina e dapsona por seis meses, tempo e drogas insuficientes para as formas
bacilíferas. Os pacientes multibacilares podem raramente apresentar poucas lesões na
33
pele, o que poderia levar ao diagnóstico de forma paucibacilar, quando este não for
acompanhado de exame baciloscópico (RAMU, 1995).
Também, podem recidivar devido à terapia inadequada os pacientes
virchowianos submetidos a monoterapia sulfônica e que não foram retratados com a
poliquimioterapia multibacilar (RAMU, 1995).
Recidiva com o uso do esquema dose única ROM
A Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1997 verificou a ocorrência de
número expressivo de pacientes hansenianos, portadores de lesão única,
principalmente em áreas hiperendêmicas da doença. Segundo a OMS a freqüência
destes pacientes variava de cinco a 50%; sendo que de 60 a 70% destas lesões
evoluíam para a cura espontaneamente. Mas alguns pacientes com lesão única não
mantinham o tratamento poliquimioterápico paucibacilar padrão, durante os seis
meses recomendados e o abandonavam. Por este motivo, a OMS propôs a realização
de um estudo multicêntrico, controlado, duplo cego, para a avaliação do esquema
dose única ROM (Rifampicina 600mg, Ofloxacina 400mg, Minociclina 100mg), em
pacientes paucibacilares, lesão única, sem acometimento de tronco nervoso periférico.
Mesmo que o resultado do estudo tenha demonstrado discreta superioridade na
eficácia do esquema paucibacilar padrão (Rifampicina 600mg/mês e Dapsona
100mg/dia, por seis meses), comparado aos resultados do esquema ROM, a OMS
decidiu recomendá-lo (SINGLE-LESION MULTICENTRE TRIAL GROUP, 1997).
Desta forma, o Ministério da Saúde resolveu adotar o esquema ROM como
oficial para lesões únicas, paucibacilares, desde que os pacientes fossem avaliados em
34
unidades selecionadas de referência. Para tanto, organizou um estudo multicêntrico
no Brasil para avaliar a implantação do esquema ROM e a eficácia desta terapêutica
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1997). O esquema ROM foi recomendado para os casos
paucibacilares (hanseníase indeterminada e tuberculóide), com uma única lesão
(mancha hipocrômica ou eritematosa, placa eritematosa ou área com diminuição da
sensibilidade), sem tronco nervoso afetado, baciloscopias negativas e nenhuma contra
indicação às drogas. Deveriam ser excluídos os pacientes abaixo de cinco anos de
idade, grávidas e aqueles que tivessem se submetido anteriormente à terapêutica
específica para a hanseníase (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 1997). As três drogas
referentes ao esquema ROM (rifampicina, ofloxacina e minociclina) são bactericidas,
sendo que a primeira elimina 99,5% dos bacilos em uma dose única, e para prevenir o
aparecimento de formas bacilares mutantes e resistentes houve a associação com as
outras duas (PÖNNIGHAUS, 1996).
O estudo multicêntrico brasileiro foi realizado no Rio de Janeiro, Manaus,
Goiânia e Porto Velho em pacientes paucibacilares (das formas indeterminada,
tuberculóide e dimorfa-tuberculóide), com lesão única e baciloscopia negativa. Foram
tratados 259 pacientes pelo esquema ROM durante 1997 e 1999, sendo as avaliações
realizadas mensalmente nos seis primeiros meses e semestralmente até três anos da
dose. Houve desaparecimento total das lesões em 68,1% dos pacientes, sendo que 42
pacientes (16,2%) desenvolveram reação reversa após a dose, encontrada
principalmente na hanseníase dimorfa-tuverculóide (MARTELLI e col., 2000;
GOMES e col, 2008 in press).
35
Em 2006, durante o Oitavo Encontro do Grupo Técnico da OMS foi relatado o
resultado do estudo ROM no tratamento de 988 pacientes com lesão
única/paucibacilares e acompanhamento de 54 meses. Do total de pacientes
acompanhados, 88% teve o completo desaparecimento das lesões (OMS, 2006).
Critérios clínicos e laboratoriais para o diagnóstico de recidiva da hanseníase
O Ministério da Saúde (2000) adota os seguintes critérios como diagnóstico
para recidiva de hanseníase:
“Nos casos paucibacilares é imprescindível o diagnóstico diferencial com a
reação reversa, devido à semelhança dos sinais e sintomas. A suspeita clínica
acontece com o aparecimento de lesões dermatoneurológicas novas e/ou à
exacerbação de lesões antigas, dor nos nervos ou a novas alterações de sensibilidade
após a alta terapêutica por cura, sem resposta favorável ao tratamento com
corticosteróide nas doses preconizadas”.
“Nos casos multibacilares o diagnosticado de recidiva é feito na presença de
baciloscopia positiva e pelo aspecto clínico das lesões. São critérios clínicos: a) novas
lesões cutâneas e/ou exacerbação de lesões anteriores e/ou novas alterações
neurológicas em pacientes após alta, que não respondem ao tratamento com
corticosteróide nas doses e prazos preconizados; b) pacientes que não apresentaram
reação durante o tratamento e a desencadeiam três anos após receberem alta por cura;
c) pacientes que fazem reação durante o tratamento e que se mantém neste estado por
cinco anos após a alta por cura. São critérios laboratoriais: a) Baciloscopia – se o
resultado for positivo, com a presença de bacilos íntegros (lâminas reavaliadas pelos
36
centros de referência). Nos casos com resultado da baciloscopia no momento da alta
por cura, considerar como recidiva aqueles casos com aumento de pelo menos dois
logs (2++), no índice baciloscópico em qualquer sítio. b) Exame histopatológico:
presença de padrão multibacilar em atividade, associado ao quadro clínico”.
O índice morfológico dos bacilos (íntegros, granulosos ou fragmentados) tem
sido utilizado para a avaliação da resposta ao tratamento na hanseníase. A presença de
bacilos granulosos ou fragmentados no final da terapia indica cura da doença. Em
laboratório especializado a sensibilidade desta avaliação fica em torno de 87%
(GEBRE e col., 2000b).
Na suspeita de recidiva recomenda-se a realização de baciloscopias, revisão de
baciloscopias prévias, avaliação do índice morfológico dos bacilos, biópsia de lesão
nova e, se possível, inoculação no coxim plantar de camundongo (GEBRE e col.,
2000b). Como esta última técnica é dispendiosa e demorada (em torno de seis a nove
meses para o resultado final), atualmente tem sido substituída por técnicas
moleculares, como a PCR e o seqüenciamento de regiões do DNA do M. leprae, que
codificam as moléculas alvos de drogas, para a verificação de resistência
medicamentosa (YOU e col., 2005).
A confirmação de recidiva é feita através da detecção de bacilos viáveis nos
pacientes através da técnica de inoculação de material de lesão de pele, obtido por
biópsia, no coxim da pata de camundongos timectomizados e irradiados, de no
mínimo 10
4
de bacilos. A leitura deve ser feita após seis a nove meses do inoculo
(KATOCH, 1995).
37
Histopatologia das lesões da hanseníase na recidiva
A cura da hanseníase é observada através do desaparecimento das lesões
cutâneas macroscópicas e das alterações histopatológicas. Se houver recidiva, as
lesões reaparecem tanto macroscopicamente quanto microscopicamente, devido à
proliferação de bacilos persistentes no interior de macrófagos de nervos e da parede
dos vasos sangüíneos, que induzem às novas lesões (JOB, 1995).
No caso de biópsias seriadas serem realizadas após a alta por cura,
evidenciando-se regressão dos achados histopatológicos, a recidiva será identificada
facilmente. Na fase precoce de recidiva dos casos multibacilares observam-se
pequenos ou grandes focos de novos macrófagos, de citoplasma granular rosa e
pequenos grupos de macrófagos espumosos, fusiformes e persistentes. Os bacilos são
encontrados nos macrófagos, células de Schwann e células endoteliais. Os anexos
cutâneos estão atróficos e escassos, os nervos dérmicos apresentam o perineuro
espessado e fibroso (JOB, 1995). O diagnóstico confirmatório de recidiva dos casos
multibacilares, correlacionado com a história clinica, depende do encontro de bacilos
íntegros (MARCHOUX CHEMOTHERAPY STUDY GROUP, 1992; URA &
BARRETO, 2004).
As formas virchowianas e dimorfa-virchowianas podem recidivar com
aspectos histopatológicos característicos destas formas ou, raramente, como a forma
dimorfa-tuberculóide (JOB, 1995).
As lesões paucibacilares (tuberculóide e dimorfa-tuberculóide) em atividade
caracterizam-se pela presença do granuloma no tecido, mantido através da
multiplicação do M. leprae ou liberação de seus antígenos (PATTYN e col., 1990;
38
EBENEZER e col., 1997). Com o tratamento, os bacilos morrem, cessando seus
estímulos e, gradativamente, a liberação de antígenos, que pode persistir, em raros
casos, até 60 meses. Instala-se fibrose peri e intraneural, locais onde o bacilo pode
persistir e desencadear a recidiva, como também, no músculo eretor do pêlo (BECX-
BLEUMINK & BERHE, 1992; JOB, 1995).
Da mesma forma que a hanseníase multibacilar, a recidiva das lesões
paucibacilares pode ser detectada por exame histopatológico se houver comprovação
anterior de cura da lesão, por exame seriado de controle. Desta maneira, a recidiva da
hanseníase tuberculóide caracteriza-se pelo reaparecimento do granuloma, como
pequeno foco de células epitelióides e linfócitos, às vezes, gigantócitos, no local da
lesão original. Freqüentemente, inicia-se em nervos fibrosados ou no músculo eretor
do pêlo. Com a evolução da doença, o granuloma aumenta de tamanho e extensão,
distribuindo-se em grande área da derme, sendo indistinguível da lesão original.
Bacilos podem ser encontrados no interior de nervos fibrosados (JOB, 1995).
No diagnóstico diferencial entre recidiva de lesão paucibacilar e reação
reversa, chama a atenção nos casos de reação, o edema do colágeno dérmico ao redor
do granuloma, com dilatação dos linfáticos e/ou presença de proliferação de
fibroblastos na derme (JOB, 1995).
Becx-Bleumink & Berhe (1992) definiram três critérios no diagnóstico de
recidiva paucibacilar: reaparecimento das lesões clínicas, achados histopatológicos e
período entre liberação do tratamento e desenvolvimento de novos sinais clínicos da
doença. Os autores consideraram o último critério o mais importante e
recomendaram: (1) se novas lesões clínicas reaparecerem após quatro anos e o índice
39
baciloscópico permanecer negativo, deve ser recidiva; (2) se o retorno das lesões
ocorrer antes dos quatro anos, o paciente deve ser submetido a corticoterapia
sistêmica. A reação reversa responderá rapidamente e lesões de recidiva
permanecerão inalteradas.
Pandian (1985) listou seis sinais clínicos orientadores para o diagnóstico de
recidiva paucibacilar: (1) eritema; (2) infiltração das lesões de pele; (3) novas lesões
na pele; (4) espessamento e dor neural; (5) novas paralisias musculares; (6) aumento
em diâmetro das lesões pré-existentes. Segundo o autor, este último sinal é raramente
observado na reação reversa, mas com dificuldade de comprovação, pois, as lesões
não são mensuradas de rotina (WATERS e col., 1986b).
Período de incubação na recidiva da hanseníase
O intervalo de tempo entre a alta terapêutica e a recidiva da hanseníase
obedece à linha de sugestão de Pattyn (1988), ou seja, é bifásica, onde as recidivas
precoces resultam de terapia inadequada e as recidivas tardias devem se originar de
reativação de organismos persistentes ou de reinfecção (GIRDHAR e col., 2000).
Na monoterapia com dapsona 55 a 57% das recidivas apareceram em três anos
nos pacientes não virchowianos, após cinco anos nos dimorfos e depois de seis anos
nos virchowianos. Com a introdução da poliquimioterapia em 1982 pela Organização
Mundial de Saúde os casos paucibacilares recidivados iniciavam após três anos e os
multibacilares após nove anos do término da terapêutica (RAMU, 1995). Porém,
observa-se variação no período de incubação da recidiva em alguns estudos.
40
Jamet e colaboradores (1995) em estudo controlado em pacientes
multibacilares concluíram que a recidiva se dá mais tardiamente, entre cinco a sete
anos após o final da terapêutica. Las Águas (1997) considera mais freqüente o
intervalo de tempo entre seis e dez anos para as formas multibacilares. Gebre e
colaboradores (2000b) observaram a recidiva mais precocemente, entre dois e três
anos. Gelber e colaboradores (2004) estudaram 22 pacientes multibacilares e
encontraram o tempo mínimo de recidiva de seis anos. Concluíram que o longo
intervalo de tempo para o reaparecimento da doença pode ocorrer devido à replicação
lenta do M. leprae. Segundo a Organização Mundial de Saúde 50% das recidivas
aparecem nos três primeiros anos após a alta por cura e 75% após seis anos do final
da terapêutica (PATTYN & GRILLONE, 2002).
O período de incubação da recidiva é influenciado pela forma clínica da
hanseníase, ou seja, é inversamente proporcional ao estado imune do paciente
(SHETTY e col., 2005).
Vários autores que estudaram a recidiva da hanseníase concordam que o maior
risco para o reaparecimento da doença é o paciente com maior carga bacilar, ou seja,
índice baciloscópico inicial maior ou igual a quatro e final maior que dois ou três
(JAMET e col., 1995; OLIVEIRA, 1997; GUPTA & KATOCH, 1997; BAOHONG,
2001; GELBER e col., 2004; NORMAN e col., 2004).
Indicadores epidemiológicos da recidiva
Taxa de Recidiva da Hanseníase A avaliação da eficácia dos esquemas
terapêuticos da hanseníase é feita através da vigilância epidemiológica dos casos de
41
recidiva (SRINIDASAN, 1995). Não há uma homogeneidade na definição das taxas
para recidiva da hanseníase, razão pela qual fica difícil a comparação de resultados de
diferentes estudos.
Becx-Bleumink (1992) e Chen e colaboradores (1999) definiram a taxa de
recidiva como sendo o número de pacientes que recidivam em relação ao número de
pacientes curados ou liberados da medicação por ano de acompanhamento, sendo a
taxa expressa em termos de pacientes recidivados-anos. Porém, poucos estudos
aplicam esta taxa para o cálculo de recidiva da hanseníase.
Em 1995, Daumerie e Pannikar sugeriram que quando o número relativo de
recidiva exceder a 1%, os casos devem ser confirmados e recomenda-se a realização
de estudos de coortes. Estes autores propuseram três indicadores epidemiológicos
(duas taxas e um risco cumulativo) que podem ser utilizados no estudo de recidiva da
hanseníase. Estes autores utilizaram as seguintes definições para as taxas e para o
risco cumulativo:
(a) Taxa bruta de recidiva = nº recidivas/nº total de pacientes que completaram
a PQT na época da análise X 100. O resultado é dado em percentagem. Apresenta
como vantagem refletir uma dada situação num período de tempo, podendo ser
utilizada como parâmetro indicativo de estudos elaborados. A desvantagem é não
mostrar a evolução do risco para a recidiva, no decorrer do tempo, tendo um
denominador grande e mal definido.
(b) Taxa pessoas-ano de recidiva = nº de recidivas X 1000/nº de pessoas-ano
do acompanhamento. Sua vantagem é considerar o tempo de acompanhamento dos
indivíduos curados, refletindo melhor o risco de recidiva no período. Sua
42
desvantagem é poder subestimar o risco de recidiva, quando não considera os
pacientes perdidos no acompanhamento, ao estabelecer que todos foram revistos num
tempo determinado, ou que os não observados não recidivaram.
(c) Risco cumulativo de recidiva, calculado por métodos estatísticos, tais
como regressão de Cox e Kaplan Meier. Tem como vantagem expressar a
probabilidade de recidiva de um indivíduo e prever o risco de recidiva a cada
determinado ponto do período do estudo. Tem como desvantagens requerer a
observação de doentes por longo período de tempo, anotações sobre o início, final e
término do tratamento, sendo difícil a inclusão dos pacientes perdidos durante o
acompanhamento das coortes.
A Organização Mundial de Saúde estimou em 1994, que 0,74% dos pacientes
multibacilares e 1,07% dos pacientes paucibacilares tratados pela poliquimioterapia
desenvolvam a recidiva da hanseníase (REVANKAR & GANAPATI, 1995;
MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2000). Porém, esta freqüência de recidiva pode variar
muito dependendo do estudo e dos autores (OLIVEIRA e col., 2002).
Jamet e colaboradores (1995) observaram a recidiva de 20% em pacientes
multibacilares e 39% quando o índice baciloscópico inicial era ≥ 4,0. Girdhar e
colaboradores detectaram a recidiva em 7% nos casos multibacilares e 17% quando o
índice baciloscópico inicial era ≥ 4,0 (GELBER e col., 2004). Li e colaboradores
(1997) em províncias da China encontraram a taxa de recidiva nos casos
multibacilares e paucibacilares, respectivamente 0,19% e 0,55%, taxas bem menores
do que as descritos pela Organização Mundial de Saúde. Ali e colaboradores (2005)
43
encontraram a recidiva em 1,9% para os pacientes paucibacilares e 0,84% para os
multibacilares.
Ainda que exista grande variação nos resultados sobre a recidiva em diferentes
regiões, a OMS considera aceitável o risco cumulativo de 5% de recidiva ao final de
cinco anos (ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE, 2002).
As diferentes freqüências de recidiva entre os vários autores podem ser
explicadas por diferença no critério clínico de diagnóstico entre a reação e a recidiva,
tipos de casos incluídos nos estudos, efeito de tratamento prévio e classificação
correta ou não inicial da forma clínica (GUPTA & KATOCH, 1997). Nos estudos
com taxas menores, pode ser que os dados foram obtidos por questionários, ou o
tempo de seguimento do paciente foi pequeno ou o número de pacientes com índices
baciloscópicos altos era reduzido, ou ainda, que o diagnóstico de recidiva tenha sido
tardio (GELBER e col., 2004). A taxa de recidiva mais alta nos pacientes
paucibacilares pode ser causada pelo erro na classificação clínica do paciente, o que
gera regime terapêutico insuficiente (LI e col., 1997).
Embora a recidiva da hanseníase seja um aspecto extremamente importante no
controle da doença, observam-se nos dados da literatura uma enorme discrepância
não só no resultado de diferentes investigações, como também, no conceito de taxa de
recidiva. Há necessidade de se estabelecer conceitos concretos para essas taxas, além
de critérios rigorosos para a identificação da recidiva na doença.
44
OBJETIVOS
45
Objetivo geral
Estudar de modo retrospectivo e prospectivo a recidiva da hanseníase em
pacientes tratados com os esquemas oficiais (monoterapia, poliquimioterapia, DNDS
e ROM) no Estado do Espírito Santo entre 1997 a 2008.
Objetivos específicos
1 – Conhecer a taxa bruta de recidiva em pacientes tratados com o esquema
ROM no período entre 1997 e 1999.
2 - Conhecer a recidiva da hanseníase a partir dos pacientes notificados como
tal nos anos de 2000 a 2005, calculando a magnitude dessa recidiva em relação ao
número total de casos de hanseníase diagnosticados no período. (Essa magnitude
reflete o percentual de casos recidivados entre os casos notificados).
3 – Identificar a magnitude da recidiva (relação casos de recidiva/casos
notificados), com avaliação prospectiva de cada caso recidivado entre os anos de
2006 e 2008, atendidos no Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória/Centro de Referência Estadual de Hanseniase.
4 - Nos casos de recidiva acompanhados prospectivamente estudar as
alterações histopatológicas, tentar identificar mutações do DNA do bacilo que possam
estar relacionadas com a resistência medicamentosa e tentar identificar fatores
associados com a recidiva.
46
MÉTODOS
47
Desenho do estudo
Para atingir os objetivos foram realizados, separadamente, três estudos
abordando a recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo. O primeiro se refere
a uma revisão dos arquivos do SINAN para identificar os casos de recidiva entre os
casos notificados de hanseníase no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005
(os resultados dessa investigação estão no manuscrito submetido à publicação que
consta do anexo 1). O segundo foi uma identificação da taxa bruta de recidiva em
pacientes tratados com o esquema ROM nos anos de 1997 a 1999, avaliados em 2006
(os resultados dessa pesquisa fazem parte do manuscrito submetido à publicação que
consta do anexo 2). O terceiro faz parte de um projeto multicêntrico “Magnitude e
caracterização das recidivas de hanseníase em pacientes submetidos aos esquemas
poliquimioterápicos/OMS e apoio à identificação de cepas resistentes do M. leprae
em cinco estados brasileiros”, do qual faz parte o Centro de Referência de hanseníase
da Santa Casa de Misericórdia de Vitória. Neste estudo os casos de recidiva ocorridos
no período entre maio de 2006 até maio de 2008 foram analisados prospectivamente,
e foi calculada a magnitude desta recidiva em relação aos casos diagnosticados de
hanseníase no Estado no mesmo período.
Por esta razão os métodos serão apresentados separadamente para cada estudo.
48
Estudo retrospectivo da recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo
Métodos: Estudo de coorte, retrospectivo, descritivo, no qual foram adotadas as
seguintes estratégias de investigação dos casos de recidiva no Estado do Espírito
Santo, notificados durante o período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005:
a) Identificação de todos os casos diagnosticados como hanseníase no
período;
b) Identificação e reavaliação dos casos notificados como recidiva no
SINAN, com revisão dos prontuários do tratamento após o primeiro
diagnóstico;
c) Encaminhamento das fichas do SINAN e dos prontuários ao Centro de
Referência Estadual em Hanseníase – Santa Casa de Misericórdia de
Vitória – Espírito Santo para análise detalhada e reavaliação dos
diagnósticos de recidiva.
d) Dos casos incluídos no estudo como recidiva de hanseníase, foram
analisadas as seguintes variáveis: idade, sexo, período de incubação da
recidiva, forma clínica, índice baciloscópico e terapêutica no primeiro
diagnóstico e na recidiva, e no caso desta, o número de lesões e de
troncos nervosos afetados e o grau de incapacidade.
Uma vez identificados os casos reais de recidiva foi feito o cálculo da
magnitude dessa recidiva tomando-se o número de casos de recidiva divido pelo
número de casos notificados como hanseníase e multiplicando o quociente por 100.
Deste modo obteve-se uma percentagem que se denominou de magnitude da recidiva.
Esta magnitude é diferente de uma taxa bruta porque não se refere à taxa de recidiva
49
entre todos os pacientes tratados, mas se refere à recidiva em um período em relação
ao número de casos diagnosticados (notificados).
Houve a formação de banco de dados, com as variáveis trabalhadas, no
programa de estatística SPSS 13.0.
Avaliação da taxa bruta de recidiva após sete a nove anos de tratamento de
hansenianos com o esquema alternativo ROM (Rifampicina, Ofloxacina e
Minociclina, em dose única)
Métodos
Pacientes Estudo descritivo, de uma série de 54 pacientes tratados com o
esquema ROM entre 1997 e 1999, avaliados entre março a outubro de 2006, portanto
entre sete e nove anos após o término do tratamento.
O Protocolo de tratamento pelo esquema ROM seguiu as normas do
Ministério da Saúde (1997).
Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999 foram cadastrados
com todos os dados de identificação e tratados os pacientes que apresentavam lesão
única na pele, com alteração de sensibilidade, sem acometimento de tronco nervoso,
baciloscopias negativas, clinica e exames histopatológicos compatíveis com as formas
indeterminada ou tuberculóide. Neste período foram tratados 54 pacientes com o
esquema ROM (Rifampicina 600mg associada a Ofloxacina 400mg e a Minociclina
100mg), em dose única, e tiveram acompanhamento no 30° dia, no sexto e 12° meses
após a terapêutica.
50
Critérios de inclusão de pacientes: a) Pacientes submetidos ao protocolo de
tratamento do esquema ROM, durante o período de 1997 a 1999, no Serviço de
Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Vitória. b) Pacientes nas condições
anteriores, que aceitaram participar do estudo.
Critério de exclusão de pacientes: Pacientes que não aceitaram participar do
estudo.
Convocação dos pacientes: Todos os 54 pacientes tratados durante outubro
de 1997 a outubro de 1999 foram convocados por telefone, telegrama ou por visitas
no domicilio, no período de março a outubro de 2006, para avaliação dermatológica e
do grau de incapacidade no Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia
de Vitória.
Exame dermatológico O exame dermatológico era feito através da
observação de todo o tegumento, para evidenciar lesão de pele ou sua ausência. Se
algum paciente apresentasse lesão suspeita de recidiva realizava-se toda a
propedêutica de pesquisa para a confirmação e o tratamento da doença, tais como:
exames de sangue e fezes, avaliação do grau de incapacidade, baciloscopias, biópsia
com estudo histopatológico da lesão, era preenchida nova ficha de notificação, e o
mesmo entrava no tratamento padrão (poliquimioterapia) relativo à forma clínica de
hanseníase.
Além do exame dermatológico, foram analisadas as seguintes variáveis: idade,
sexo, forma clínica, localização das lesões, resultado do teste de Mitsuda, resultados
dos exames histopatológicos, avaliações após terapêutica e contatos que adoeceram
depois da dose/alta dos pacientes.
51
Casos que não responderam à convocação Do paciente que não respondia à
convocação, era buscada a informação no banco de dados do SINAN, através de
caracteres de identificação (nome, nome da mãe, endereço), para verificar outra
notificação de reingresso, no período posterior ao tratamento com o esquema ROM.
A análise estatística das variáveis foi realizada empregando-se o teste qui-
quadrado e calculo-se o Odds Ratio com intervalo de confiança (IC) de 95%.
Considerou-se o nível de significância de 5%, ou seja, os valores de p menores de
0,05.
Estudo da magnitude da recidiva, das características histopatológicas dos casos
recidivados, de alguns fatores associados à recidiva e tentativa de identificação
de mutações no DNA do M. leprae associada à resistência medicamentosa, em
casos de hanseníase notificados no Estado do Espírito Santo no período de 2006
a 2008
Métodos
Pacientes: Neste estudo foram avaliados de modo prospectivo todos os
pacientes com suspeita de recidiva, encaminhados ao Centro de Referência Estadual
de Hanseníase do Estado do Espírito Santo. Os pacientes eram avaliados, com estudo
clínico, histopatológico e baciloscópico. Deste modo eram identificados com critérios
homogêneos todos os casos de recidiva ocorridos no período.
Os pacientes suspeitos de recidiva foram encaminhados, dos diversos
municípios do Estado do Espírito Santo, ao Serviço de Dermatologia da Santa Casa
de Misericórdia de Vitória, para estudo e esclarecimento do diagnóstico, a partir de
52
maio de 2006 até maio de 2008. Os mesmos foram convidados a participar da
pesquisa e após concordarem, assinaram o termo de consentimento (TCLE-CASO –
ANEXO 3) para a realização de exames dermatológico, baciloscópico, biópsia de
pele e coleta de sangue para sorologia-teste ML Flow.
Para identificação de fatores associados foi feito um estudo caso controle,
tomando-se para cada caso de recidiva três controles que tiveram sucesso terapêutico
sem recidiva.
O fluxograma da figura 3 mostra os diferentes passos realizados para a
identificação dos casos de recidiva e controles.
Figura 3: Fluxograma de encaminhamento dos casos ao Centro de Referência Estadual para a
pesquisa de recidiva e avaliação dos controles
Casos suspeitos de Recidiva
Novas entradas no SINAN Referidos para
a Referência
Avaliados
Diagnóstico clínico
de Recidiva
Não
Descartado
Sim
Coleta de material
para exame
Monitoramento/avalia
ção dados secundários
Confirmada recidiva
laboratorial (PB/MB)
BAAR Histopatologia Teste MLFlowPCR
Retratamento: PQT
Casos curados
Busca no
SINAN
Seleção dos
controles
Avaliação na
Referência
Suspeita de
Recidiva
Não
Controle
Teste MLFlow
53
Critérios de inclusão de pacientes: a) Pacientes com sinais e sintomas
clínicos de hanseníase paucibacilar e multibacilar, suspeitos de recidiva, que foram
submetidos aos esquemas terapêuticos oficiais no país: DDS (Diamino-Difenil-
Sulfona), DNDS (esquema da Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária), PQT
(poliquimioterapia) e ROM (Rifampicina, Ofloxacina, Minociclina), que tiveram alta
terapêutica no tempo estipulado de tratamento para cada esquema. b) Pacientes na
condição acima, que aceitaram participar do estudo e puderam ser acompanhados por
um ano no Centro de Referência Estadual em Hanseníase.
Os critérios clínicos para suspeição de recidiva foram:
I) Nos casos Paucibacilares: (a) Manutenção ou aparecimento de Reação
Reversa (RR), cutânea e/ou neurite, após três anos da alta. (b) Surgimento de lesões
novas (pele e nervos) e/ou piora de lesões residuais antigas, após três anos da alta.
Também foram incluídos os casos com melhora do quadro cutâneo, mas com
reativação após a redução do corticosteróide com retirada lenta. (c) Critério clínico-
histopatológico definido pela presença de granulomas com células epitelióides em
pacientes com regressão total das lesões e presença de raros BAAR.
II) Nos casos multibacilares: (a) Manutenção ou agravamento de reação (Tipo
I e Tipo II) após cinco anos da alta; surgimento de lesões novas (pele e nervos) e/ou
exacerbação de lesões residuais antigas, após a alta por cura e que não responderam
ao tratamento com corticosteróide e/ou talidomida. (b) Exame baciloscópico com
bacilos íntegros. (c) Aumento de 2+ logs do índice baciloscópico (em qualquer sítio)
em relação ao índice baciloscópico da alta, quando houver. (d) Correlação clínico-
54
histopatológica: macrófagos xantomizados; BAAR íntegros. (e) Correlação
sorológica: teste sorológico rápido ML Flow >1+.
Critérios de exclusão de pacientes: a) Pacientes que não aceitaram participar
do estudo; b) Pacientes sem possibilidade de acesso a exames laboratoriais; c)
Pacientes que não receberam alta por cura; d) Pacientes menores de 15 anos de idade;
e) Pacientes com erro de classificação no primeiro diagnóstico.
Critérios para seleção dos controles no SINAN: A partir de cada caso de
recidiva foram levantados no SINAN os casos curados da mesma coorte de
tratamento para sorteio dos controles, utilizando os seguintes critérios de pareamento:
a) Mesmo ano de entrada no sistema.
b) Mesmo município de residência.
c) Mesma classificação operacional (Multibacilar/Paucibacilar).
d) Mesmo tipo de alta (cura).
e) Maiores de 15 anos.
Foram sorteados três controles para cada caso, prevendo possíveis
substituições. Os controles foram convidados a participar da pesquisa e após
concordarem, assinaram o termo de consentimento (TCLE-CONTROLE – ANEXO
4) para a realização de exame dermatológico e sorologia, seguindo mesmo protocolo
dos casos.
Se não se existissem os controles pareados por residência, eram os mesmos
selecionados nas regiões mais próximas possíveis de onde se originavam os casos.
Registro do exame clínico e inclusão no protocolo Após avaliação clínica e
seleção do paciente para inclusão foi preenchida uma ficha completa (ANEXO 5),
55
incluindo exame dos principais nervos periféricos. Se o paciente foi tratado no
primeiro diagnóstico em outra unidade de saúde era solicitada a ficha de notificação
do mesmo, no arquivo central do município ou estado.
As lesões foram fotografadas, incluindo o local da biópsia e arquivadas.
Exame dermatológico O exame dermatológico era feito através da
observação de todo o tegumento, para evidenciar lesão de pele ou sua ausência,
diagnosticando os doentes com lesão ativa de hanseníase.
No diagnóstico clínico de recidiva de hanseníase eram avaliados: número,
extensão, características dermatológicas e localização das lesões. Teste de
sensibilidade térmica era realizado com um algodão embebido em éter (frio) e outro
seco (quente), para evidenciar a diminuição da sensibilidade térmica nas lesões.
Os pacientes com lesão ativa de hanseníase foram classificados clinicamente
nas formas: indeterminada, tuberculóide, dimorfa e virchowiana, seguindo-se as
classificações vigentes: Madrid/Ridley Jopling e também a recomendação do Guia de
Controle da Hanseníase da Coordenação Nacional de Dermatologia Sanitária do
Ministério da Saúde, avalizando-se as lesões e nervos periféricos (1994).
Foi também adotada a classificação estabelecida pela Organização Mundial de
Saúde em 1982, que se baseia em critérios operacionais para fins de tratamento,
dividindo os pacientes de hanseníase em paucibacilares, aqueles que apresentam até
cinco lesões na pele, e em multibacilares, aqueles que apresentam mais de cinco
lesões cutâneas (SOUZA, 1997).
56
Os principais nervos periféricos (facial, auricular, ulnar, radial, mediano,
fibular e tibial posterior) foram palpados para avaliação do seu comprometimento
(espessamento, dor, choque, etc.), refletindo o grau de incapacidade do paciente.
Exames laboratoriais
Baciloscopias Para a realização de exame baciloscópico, foi seguida a técnica
padronizada pela Coordenação Nacional de Dermatologia Sanitária do Ministério da
Saúde (1989). Todos os pacientes com suspeita de recidiva de hanseníase se
submeteram à coleta de linfa em quatro sítios cutâneos: dois lóbulos e duas lesões (no
caso de lesão única coletou-se do cotovelo), com lâmina de bisturi, estéril,
descartável, após isquemia dos locais. A linfa foi colocada em lâmina estéril de vidro,
fixada a quente em bico de Bunsen, submetida à coloração pelo método de Ziehl-
Neelsen e lida por técnico treinado nesta função. A leitura obedeceu ao índice
baciloscópico de Ridley (1962) representada pela escala logarítmica, com avaliação
quantitativa dos bacilos, representada na Tabela 1. Também, foi avaliado o índice
morfológico dos bacilos.
Tabela 1 – Índice baciloscópico de Ridley (IB).
IB = 0 → Não há bacilos em nenhum dos 100 campos examinados.
IB = 1+ → 1 a 10 bacilos em 100 campos examinados.
IB = 2+ → 1 a 10 bacilos em 10 campos examinados (11 a 99 bacilos em 100 campos).
IB = 3+ → 1 a 10 bacilos em cada campo examinado (100 a 999 bacilos em 100 campos).
IB = 4+ → 10 a 100 bacilos, em média, em cada campo examinado.
IB = 5+ → 100 a 1000 bacilos, em média, em cada campo examinado.
IB = 6+ → Mais de 1000 bacilos, em média, em cada campo examinado.
57
Biópsias da lesão:
a) Biópsia da lesão. Foram biopsiadas apenas as lesões da pele, com “punch”
de 4mm, colhendo-se dois fragmentos de cada lesão, um para estudo histopatológico
e outro para estudos de biologia molecular.
b) Estudo histopatológico. O fragmento para estudo histopatológico era
fixado em formol a 10% e encaminhado ao laboratório para inclusão em parafina e
obtenção de cortes, que eram corados pelos métodos de rotina para o estudo da
hanseníase: hematoxilina-eosina e Fite-faraco para identificação de bacilos. As
laminas foram avaliadas no laboratório de Patologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória, e posteriormente, revistas no serviço de Patologia de Bauru (Instituto Lauro
de Souza Lima).
A caracterização histopatológica das lesões cutânea de recidiva seguiu os
critérios de Kanolkar (1964): L1 para designar infiltrado virchowiano com
macrófagos jovens (núcleos vesiculosos, citoplasma homogêneo ou levemente
vesiculoso), L2 para o infiltrado virchowiano com macrófagos jovens (núcleos
vesiculosos e citoplasma nitidamente vesiculoso), L3 para o infiltrado virchowiano
com macrófagos regressivos (núcleos picnóticos, citoplasma multivacuolados ou
célula de Virchow). Nos achados L1/L2, normalmente, predominam bacilos típicos
(forma virchowiana ativa).
Os padrões dos granulomas referiram-se à sua morfologia: (a) T (tuberculóide)
caracteriza-se por granulomas bem definidos de células epitelióides, muitas células
gigantes no seu interior e halo linfocitário, ao redor de elementos neurovasculares e
anexos cutâneos. (b) DT (dimorfo-tuberculóide) apresenta granulomas formados por
58
infiltrado de células epitelióides um pouco desorganizadas, halo linfocitário ao redor
e células gigantes no seu interior, ao redor de elementos neurovasculares e anexos
cutâneos. Podem ser encontrados bacilos. (c) DD (dimorfo-dimorfo) caracteriza-se
por granulomas mal formados, de células xantomizadas, com algumas células
epitelióides e escassos linfócitos, na derme superficial e profunda. O encontro de
bacilos varia de 2+ a 5+ (íntegros). (d) DV (dimorfa-virchowiana) apresenta-se com
granulomas de células xantomizadas entremeados por linfócitos, na derme superficial
e profunda. O encontro de bacilos varia de 4+ a 6+ (íntegros). (e) Os achados na
hanseníase indeterminada demonstram processo inflamatório destruindo o nervo e ao
redor de anexos cutâneos. A invasão neural favorece o diagnóstico de hanseníase.
c) Estudos de biologia molecular para identificar mutações indicadoras de
resistência medicamentosa. Um dos fragmentos de biópsia era coletado e
armazenado em etanol a 70% (vol/vol em água destilada) e enviado para o
Laboratório Souza Araújo - FIOCRUZ - RJ, onde era processado para isolamento do
DNA do M. leprae com finalidade de seqüenciamento genético para identificar
mutações em genes relacionados com a resistência medicamentosa.
Foram avaliadas, a presença de mutações nos genes rpoB, folP, gyrA e gyrB
em amostras de pacientes com recidiva, através de análise com BigDye Terminator
Cycle Sequencing Ready Reaction (Applied Biosystems) e seqüenciamento do DNA
através do programa SeqScape.
O processamento das amostras seguiu o seguinte protocolo (WILLIAMS &
GILLIS, 2004):
59
Recebimento de amostras – as amostras foram recebidas juntamente com as
informações clínicas, epidemiológicas e índices baciloscópicos e estocadas.
Processamento das amostras - as biópsias eram maceradas com beads antes
do início da extração do DNA do M. leprae.
Purificação do DNA através de tratamento com sephaglas e estocagem a
menos 20°C.
Análise genética e Reação da Polimerase em Cadeia (PCR): A técnica de
PCR (Polymerase Chain Reaction - Reação em Cadeia pela Polimerase) baseia-se no
processo de replicação de DNA que ocorre in vivo. O DNA dos bacilos purificados
das biópsias de pacientes com recidiva, foram utilizados na amplificação e
seqüenciamento dos genes rpoB, folP, gyrA e gyrB - Figura 4 (CAMBAU e col.
2002; YOU e col., 2005).
Seqüenciamento: a reação de seqüenciamento é similar à da PCR, onde uma
pequena amostra de DNA é amplificada milhares de vezes in vitro, porém, de forma
diferente da reação da polimerase, pois apenas um primer é utilizado para a síntese
das fitas no seqüenciamento de DNA. Esta reação foi realizada com BigDye
Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction (Applied Biosystems) utilizando-se
também alguns iniciadores do SSCP.
As análises das seqüências foram realizadas
através do programa SeqScape (Figura 5).
60
Figura 4 - Cromatograma de seqüência de rpoB do M. leprae isolado de biópsia de paciente.
Figura 5 - Análise das seqüências do gene rpoB do M. leprae pelo programa SeqScape.
Teste sorológico para identificação de anticorpos anti-PGL-1
Foi realizado com a utilização de um teste rápido cromatográfico, obtido no
comércio do Royal Tropical Institute – (Kit de Amsterdã) seguindo as instruções do
fabricante:
O teste denominado ML Flow é método simples para detectar anticorpos
contra o PGL-1 do M. leprae com a utilização do antígeno semi-sintético,
trissacarídeo natural ligado à albumina de soro bovino (NT-P-BSA). O teste é
composto de um cartucho plástico retangular, achatado, com cerca de oito
61
centímetros de comprimento, um centímetro e meio de largura e meio centímetro de
espessura. Em uma das extremidades apresenta receptáculo redondo, onde se coloca o
soro ou sangue do paciente. No centro do cartucho encontra-se uma abertura chamada
de zona de teste e identificada com as letras T (teste) e C (controle). Na área onde se
coloca a amostra, há o anticorpo marcado pelo reagente de detecção que é feito de
partículas móveis de ouro coloidal rotuladas com IgM Anti-humana. Na outra
extremidade da fita de nitrocelulose, os líquidos são absorvidos devido à presença de
um papel de filtro, que facilita o fluxo do teste. O teste consiste em se adicionar 50 µl
de amostra de soro ou sangue completo e 130 µl de solução tampão, em um
receptáculo para amostras. O líquido é absorvido, passando pelas linhas do antígeno e
do controle negativo. O reagente de detecção se ligará aos anticorpos IgM na amostra,
e o substrato se deslocará pela membrana porosa até a zona do teste. Como o
resultado leva três horas para ser lido, foi adaptado utilizando-se um sistema rápido
que é o teste ML Flow de fluxo lateral. Neste, ao ser utilizado o soro, o resultado pode
ser lido depois de 10 minutos e, quando se usa o sangue total deve-se ler o resultado
no máximo até cinco minutos, pois as células vermelhas podem atrapalhar um pouco
a leitura já que a pigmentação do reagente tem a coloração avermelhada (Figura 6).
Para realização do teste os 50 µl de sangue foram colhidos após punção digital
com lanceta descartável.
62
C
P
+
_
Receptáculo
para a amostra
Visor
Figura 6: Teste de fluxo lateral / ML Flow (Royal Tropical Institute – Kit de Amsterdã).
Interpretação do teste
Nos casos positivos, o anticorpo se ligará ao antígeno e uma segunda linha
aparecerá na zona de teste. Nos casos negativos, na ausência de anticorpo IgM
específico ao M. leprae, não será observada a segunda linha na zona de teste. De
acordo com a intensidade da pigmentação na linha de teste é que se quantifica a
positividade em 1+, 2+, 3+ e 4+ (Figura 7).
Negativo 1+ 2+ 3+ 4+
Figura 7: Resultado de teste ML Flow: observação da esquerda para a direita: os dois
primeiros são negativos e os demais positivos. Atenção às linhas de teste e de controle.
Linha de controle
Linha de teste
63
Conduta terapêutica (a) Os casos multibacilares (dimorfo-dimorfo, dimorfo-
virchowiano e virchowiano) com evidências clínicas de atividade de doença foram
submetidos ao tratamento poliquimioterápico/multibacilar, logo após a coleta de
material, para os exames laboratoriais. (b) Os casos paucibacilares (indeterminado,
tuberculóide e dimorfo-tuberculóide) aguardaram a correlação clínica, baciloscópica e
anatomo-patológica. Se confirmados eram tratados pela
poliquimioterapia/paucibacilar. (c) Os casos com evidências clínicas de hanseníase
multibacilar e baciloscopia negativa, mas com o teste ML Flow 3+ e 4+ foram
tratados imediatamente com a poliquimioterápia/multibacilar. (d) Os casos reacionais,
com envolvimento neural foram submetidos ao tratamento corticoterápico.
Acompanhamento dos casos Os pacientes foram acompanhados
mensalmente no Centro de Referência Estadual em Hanseníase da Santa Casa de
Vitória e, os dados anotados no prontuário do paciente e ficha de investigação. A
avaliação neurológica e registro fotográfico foram documentados a cada três meses,
ou sempre que necessário, pelo aparecimento de quadro novo.
Consolidação e análise dos dados
As variáveis idade, sexo, forma clínica, resultado da baciloscopia, grau de
incapacidade, resultado do teste ML Flow e resultado do exame histopatológico foram
analisados pelos aplicativos EPI Info, versão 6.04, SSPS, e Stata.
64
Aspectos éticos
Todos os pacientes e controles foram informados sobre os objetivos e
procedimentos do estudo, inclusive aqueles aplicados nos projetos integrados
(resistência e imunologia) e convidados a assinarem os TCLEs (ANEXOS 3 e 4).
(Aprovado pelos Comitês de ética: EP/HUCFF/UFRJ: projeto N° 019/06, aprovado
em 09/03/06 e EMESCAM/ES: projeto N° 049/2005, aprovado em 03/04/2006).
Financiamento
O estudo prospectivo que faz parte do projeto multicêntrico “Magnitude e
caracterização das recidivas de hanseníase em pacientes submetidos aos esquemas
poliquimioterápicos/OMS e apoio à identificação de cepas resistentes do M. leprae
em cinco estados brasileiros” recebeu o financiamento do Conselho Nacional de
Pesquisa (CNPq).
65
RESULTADOS
66
RESULTADOS
Os resultados serão apresentados separadamente para cada um dos estudos
descritos em material e métodos.
Estudo retrospectivo da recidiva da hanseníase no Estado do Espírito Santo
No período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005 foram notificados 9432
novos casos de hanseníase no SINAN, advindos de diversos Municípios do Estado do
Espírito Santo. Dos casos notificados como hanseníase 142 foram notificados como
recidiva da doença após término do tratamento.
Após avaliação dos casos de recidiva notificados foram excluídos 38 casos,
por não se enquadrarem no diagnóstico de recidiva. As razões de exclusão foram: (a)
erro de digitação, verificado porque o dígito referente ao código de recidiva não era
compatível com o diagnóstico relatado no prontuário; (b) pouco tempo (inferior a um
ano) entre a alta e o aparecimento das lesões; (c) irregularidade no primeiro
tratamento; (d) lesões compatíveis com reação da hanseníase ou outros diagnósticos
dermatológicos.
Dentre os 104 pacientes do estudo 71 pacientes (68,2%) tinham entre 21 e 60
anos, a idade mínima foi de 14 anos e a máxima de 91 anos, com mediana de 46 anos
e seis meses, sendo 59,6% do sexo masculino e 40,4% do sexo feminino.
O período de incubação avaliado em 98 pacientes com recidiva da hanseníase
(em seis não havia essa informação no prontuário), observou-se que um paciente (1%;
IC 95%:0,9-2,96%) multibacilar recidivou no primeiro ano após o tratamento inicial,
51 pacientes (52%; IC 95%:43-61%) entre um e cinco anos (17 paucibacilares e 34
67
multibacilares) e 46 (46,9%; IC 95%:37-56%) após cinco anos (15 paucibacilares e
31 multibacilares).
A freqüência dos pacientes, em relação às formas clínicas na recidiva e no
primeiro diagnóstico pode ser observada na Tabela 2. De acordo com a classificação
operacional proposta pela Organização Mundial de Saúde (1982), para fins de
tratamento, observou-se que 33,7% (IC95%: 24,6-42,8) dos pacientes recidivaram
como paucibacilares e 66,3% (IC95%: 57,4-75,1) como multibacilares, o oposto do
primeiro diagnóstico, onde 61,5% (IC95%: 52,3-70,7) eram paucibacilares e 38,5%
(IC95%: 29,1-47,9) multibacilares.
Tabela 2 - Distribuição dos 104 pacientes que recidivaram da hanseníase no período de 2000
a 2005 em relação às formas clínicas no primeiro diagnóstico e na recidiva.
1° diagnóstico Recidiva
Forma clínica
N % (IC95%) N % (IC95%)
HI 37 35,5 (26,5-44,5) 07 6,7 (1,8-11,6)
HT e HDT 27 26,0 (17,4-34,5) 28 26,9 (18,2-35,5)
HDD e HDV 14 13,5 (6,8-20,1) 35 33,7 (24,5-42,8)
HV 26 25 (16,5-33,4) 34 32,7 (23,6-41,8)
Total
104 100 104
100
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDT (Hanseníase Dimorfa-
Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV
(Hanseníase Virchowiana).
A distribuição do número de lesões cutâneas e de troncos nervosos afetados na
recidiva pode ser observada na Tabela 3. Do total de pacientes com registro de lesões
cutâneas e de nervos nos prontuários (98 pacientes), 7,2% (IC 95%: 2,1-12,2) não
68
apresentavam lesões cutâneas, o que poderia ser decorrente de erro de digitação ou
eram formas neuríticas puras; 72,1% (IC 95%:63,0-81,2) apresentavam até cinco
lesões cutâneas e 20,6% (IC 95%:12,6-28,5) acima de cinco lesões cutâneas. Em
relação ao acometimento dos troncos nervosos periféricos 55,6% (IC 95%:45,6-65,5)
dos casos não apresentavam alterações, havia um nervo afetado em 10,3% (IC 95%:
4,23-16,2) e mais de um nervo em 34% (IC 95%: 24,6-43,3).
Tabela 3 – Distribuição do número de lesões cutâneas e de nervos afetados em 104 pacientes
diagnosticados como recidiva de hanseníase, de acordo com a forma clínica da doença na
recidiva.
Lesões Cutâneas Nervos Afetados
Forma
Clínica
0 0-5 >5
Sem
registro
Nenhum 1 >1 Não
avaliado
HI - 06 01 - 07 - - -
HT 02 26 - - 17 05 05 01
HD 02 24 08 01 14 03 16 02
HV 03 14 11 06 16 02 12 04
Total
07 70 20 07 54 10 33 07
H.I. Hanseníase Indeterminada; H.T. Hanseníase Tuberculóide; H.D. Hanseníase Dimorfa; H.V.
Hanseníase Virchowiana.
No primeiro diagnóstico, dos que tinham realizado baciloscopia (91
pacientes), 63 pacientes (69,2%; IC95%: 59,2-79,1) apresentaram os índices
baciloscópicos negativos e 28 pacientes (30,7%; IC: 21,5-39,9) positivos.
Na recidiva, dos 104 pacientes, 95 realizaram a baciloscopia. Desses, 55
pacientes (57,8%; IC95%:47,8-67,8) tiveram baciloscopias negativas e 40 pacientes
(42,1%; IC95%:32,2-51,9) positivas, com a observação de bacilos íntegros. Embora,
69
24 pacientes apresentassem baciloscopias negativas, foram considerados clinicamente
como hanseníase dimorfa-dimorfa (18 casos) e hanseníase virchowiana (seis casos)
para fins de tratamento como multibacilares.
A avaliação do grau de incapacidade na recidiva, avaliada em 97 pacientes,
revelou: 66 pacientes (68%; IC95%:58,6-77,4) tinham grau zero, 25 (25,7%;
IC95%:17,6-34,3) grau I e seis (6,1%; IC95%: 1,4-10,8) grau II.
Quanto ao desenvolvimento de estados reacionais durante e após o primeiro
tratamento, foi encontrado relato em 39 prontuários. Verificou-se que 30 pacientes
(76,9%; IC95%:62,5-91,3) não desenvolveram nenhuma reação e nove pacientes
(23,7%; IC95%:14,7-32,6) apresentaram reações tipo I e/ou II.
Informação sobre o convívio com algum contato que tivesse adoecido de
hanseníase após o término do primeiro tratamento do paciente só foi encontrada em
25 prontuários. Destes 25 casos, apenas um (4%; IC95%:0,1-7,9) teve contato
intradomiciliar com paciente que desenvolveu hanseníase.
Em relação ao tratamento no primeiro diagnóstico, anotado em 99 prontuários,
52 pacientes (52,5%; IC95%:42,6-62,3) foram tratados com a PQT paucibacilar, 31
pacientes (31,3%; IC95%:22,1-40,4) com a PQT multibacilar, quatro pacientes
(4,0%; IC95%:0,18-7,9) com a monoterapia e sete pacientes (7,0%; IC95%:2,0-12,0)
utilizaram outros tratamentos.
O tratamento dos pacientes na recidiva foi: 25 (24%; IC95%:15,6-32,3) foram
tratados com a PQT paucibacilar, 78 (75%; IC95%:67,0-82,9) tratados com a PQT
multibacilar e um paciente (1%; IC95%:0,91-2,91) realizou a PQT multibacilar com
70
drogas alternativas. No período adequado dos esquemas terapêuticos todos os
pacientes receberam alta medicamentosa.
Avaliação da taxa bruta de recidiva após sete a nove anos de tratamento de
hansenianos com o esquema alternativo ROM (Rifampicina, Ofloxacina e
Minociclina, em dose única)
Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999 foram tratados com o
esquema oficial ROM 54 pacientes, com lesão única de hanseníase, índice
baciloscópico negativo e nenhum tronco nervoso periférico afetado.
A idade mínima foi de 15 anos, a máxima de 61 anos e a mediana de 31 anos.
Em relação ao sexo, 37 pacientes (68,5%) eram femininos e 17 pacientes (31,5%)
eram masculinos.
Quanto às formas clínicas das lesões de hanseníase, 32 pacientes (59,3%;
IC95%:46,8-71,7) apresentavam a hanseníase indeterminada e 22 pacientes
(40,7%;IC95%:29,6-51,7) a forma tuberculóide. As lesões localizavam-se nos
membros superiores em 26 pacientes (48,1%; IC95%:36,5-59,7), nos membros
inferiores em 18 pacientes (33,2%; IC95%:23,0-43,2), na face em sete pacientes
(13%; IC95%:6,8-19,8) e entre três pacientes (5,7%; IC95%: 1,1-10,2) na região
glútea, no dorso e no tórax.
Do total, 23 pacientes realizaram o teste de Mitsuda, sendo positivo (acima de
quatro milímetros) em 18 pacientes (78,2%; IC95%:62,5-93,9) e duvidoso (entre um
e três milímetros) em cinco pacientes (21,7%; IC95%:12,8-30,6).
71
Os exames histopatológicos das lesões, realizados em 49 pacientes, foram
compatíveis para hanseníase indeterminada em 14 (28,5%; IC95%:18,8-38,2), para a
forma tuberculóide em 24 (48,9%; IC95%:37,0-60,8) e mostravam aspectos
inespecíficos em 11 pacientes (22,4%; IC95%:13,7-31,1).
Os pacientes foram reavaliados 30 dias, seis meses e doze meses após o
tratamento. Regressão total das lesões foi observada em 3/46 pacientes na primeira
avaliação, em 12 de 33 na segunda avaliação e nos 30 pacientes que compareceram
para a terceira avaliação. Os resultados destas avaliações podem ser observados na
Tabela 4.
Tabela 4: Avaliações clínicas das lesões após o tratamento em pacientes tratados pelo
esquema ROM.
Aspecto da lesão 1° mês 6° mês 12° mês
N % (IC 95%) N % (IC 95%) N % (IC 95%)
Inalterada 20
43,4 (33,4-44,4) 01 3,0 (0,3-6,3) - -
Regredindo 23
50,0 (37,9-62,1) 20 60,6 (47,0-74,2) - -
Regressão total 03
6,5 (1,6-11,4) 12 36,3 (24,5-47,3) 30 100 (83,7-116,3)
Total 46
100 33 100 30 100
Na avaliação dermatológica de março a outubro de 2006, para verificar a
recidiva nos 54 casos tratados com o esquema ROM, apenas 34 pacientes (62,9%)
responderam ao contato. Destes, 29 pacientes (85,2%; IC95%:70-100,4) se
mantinham sem lesão cutânea de hanseníase e cinco pacientes (14,7%; IC95%:7,4-
22,0) recidivaram. As características clínico-laboratoriais e os esquemas terapêuticos
72
adotados nos cinco pacientes que recidivaram podem ser observados na Tabela 5. Na
tentativa de verificar o ocorrido com os 20 pacientes que não atenderam à
convocação, foi feita uma revisão dos dados do SINAN posteriores ao tempo de
tratamento desses pacientes, para verificar se algum deles teve diagnóstico de
hanseníase, sendo anotados como reingresso ou recidiva. Nenhum deles foi
encontrado nesta avaliação de notificações do SINAN. Por essa razão foi admitido
que não tiveram recidiva.
Tabela 5: Características clínico-laboratoriais e terapêuticas de cinco pacientes que
recidivaram após o esquema ROM.
Variáveis Pacientes
Forma clínica inicial HI HT HT HT HI
Tamanho (centímetros) 4,0 X 4,0 6,0 X 9,0 4,5 X 4,0 4,5 X 7,5 5,0 X 10
Teste de Mitsuda NR Duvidoso 10 mm NR NR
Histopatológico H.I. H.T. NR H.T. Inespecífico
Período de incubação da
recidiva (anos)
3
4
6
7
8
Forma clínica na recidiva HV HI HT HT HV
Tratamento na recidiva PQT/MB PQT/PB PQT/PB PQT/PB PQT/MB
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), NR (Não Realizado), PQT/MB
(Poliquimioterapia Multibacilar), PQT/PB (Poliquimioterapia Paucibacilar).
Nos cinco pacientes que recidivaram a doença, foram observadas lesões
cutâneas acima de quatro centímetros e estas apareceram acima de três anos após o
tratamento.
73
Comparando-se os grupos de pacientes que possivelmente não recidivaram (os
29 reavaliados e os 20 considerados sem recidiva, como justificado acima) com os
cinco pacientes que recidivaram, não houve diferença estatisticamente significante em
relação às variáveis: sexo (OR=6,46; IC95% 0,808-51,68; p=0,059), forma clínica no
primeiro tratamento (OR=1,21; IC95% 0,176-8,423; p=1,00), resultados dos exames
histopatológicos (OR=0,83; IC95% 0,088-7,936; p=1,00), teste de Mitsuda
(OR=0,15; IC95% 0,015-1,594; p=0,25) e contato com parentes que adoeceram
depois da dose/alta dos pacientes (OR=1,20; IC95% 1,023-1,427; p= 1,00).
Estudo da magnitude da recidiva, das características histopatológicas dos casos
recidivados, de alguns fatores associados à recidiva e tentativa de identificação
de mutações no DNA do M. leprae associada à resistência medicamentosa, em
casos de hanseníase notificados no Eestado do Espírito Santo no período de 2006
a 2008
Dos 96 casos suspeitos de recidiva de hanseníase no período de 2006 a 2008,
encaminhados e avaliados no Centro de Referência Estadual do Espírito Santo (Santa
Casa de Misericórdia de Vitória), procedentes de vários Municípios do estado,
utilizando-se o fluxograma para o direcionamento das recidivas, foram identificados
20 casos em 2006, 16 em 2007 e 4 em 2008 (Tabela 6). Portanto, foram excluídos 56
pacientes, devido a problemas nos diagnósticos, tais como: presença de reação de
hanseníase, de lesões residuais, de seqüela da doença e irregularidade terapêutica ou
terapêutica inadequada (multibacilares tratados como paucibacilares) e outros
diagnósticos dermatológicos.
74
Além desses 40 pacientes selecionados a partir dos 96 encaminhados,
ocorreram mais vinte e cinco casos de recidiva, que não compareceram ao Centro de
Referência Estadual para avaliação, mas foram notificados no SINAN e tratados
como recidiva nas unidades básicas de saúde. Esses pacientes, embora não tenham
sido por nós avaliados, foram incluídos para a obtenção da magnitude da recidiva.
Para o cálculo da magnitude de recidiva no período de maio de 2006 a maio de 2008
foram utilizados os 2665 casos notificados no SINAN com o diagnóstico de
hanseníase, advindos de diversos municípios do Estado do Espírito Santo e dos casos
notificados como hanseníase, os 65 casos notificados como recidiva da doença após
término do tratamento.
Tabela 6 – Número de casos de recidiva avaliados e considerados como casos de
reaparecimento da doença no Centro de Referência Estadual.
Ano de
entrada
Casos avaliados no Centro de
Referência Estadual
Casos confirmados como recidiva no
Centro de Referência Estadual
05/2006
46 20 (43,4%)
2007
38 16 (42,1%)
05/2008
12 04 (33,3%)
Total
96 40 (41,6%)
Para a obtenção dos controles, para cada caso de recidiva, foram identificados
no SINAN os casos tratados na mesma época e curados, residentes na mesma área e
com as características que permitissem a sua inclusão como controle daquele caso.
Um total de 841 casos preenchia as condições para serem utilizados no sorteio dos
controles. Tentou-se estabelecer o sorteio de três controles para cada caso, e conforme
descrito em métodos, quando não havia controle disponível na mesma região eram
75
estes tomados da região mais próxima. Foram identificados no SINAN, 51 pacientes
curados que atendiam os requisitos para serem controles dos casos de recidiva. No
entanto, devido a diversas dificuldades, apenas 16 compareceram ao Serviço de
Dermatologia para a avaliação após tratamento, e deles, um apresentava lesão de
recidiva. Por essa razão, apenas 15 controles puderam ser reavaliados e utilizados no
estudo. As características clinicas e laboratoriais no diagnóstico de hanseníase nos 15
controles avaliados no estudo estão demonstradas na Tabela 7.
Tabela 7 – Características clínicas e laboratoriais da hanseníase dos 15 controles avaliados no
estudo.
Nº Idade Sexo Incubação
(anos)
Forma
Clínica
Índice
baciloscópico
Incapacidade Tratamento
01 28 M 05 HT 0 0 PQT/PB
02 50 M 11 HDD 0 0 PQT/MB
03 52 F 06 HI 0 0 PQT/PB
04 27 F 05 HT 0 0 PQT/PB
05 39 M 07 HI 0 0 PQT/PB
06 51 F 12 HDD 4 NR PQT/MB
07 37 M 09 HT 0 I PQT/PB
08 53 M 23 HI 0 NR DNDS
09 55 F 04 HI 0 0 PQT/PB
10 36 M 12 HDD 0 0 PQT/MB
11 58 M 06 HT 0 0 PQT/PB
12 67 F 13 HT 0 0 PQT/PB
13 22 M 07 HI NR 0 PQT/PB
14 49 F 16 HI 0 0 DNDS
15 40 M 13 HV 3,25 0 PQT/MB
Nº (número),
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDD (Hanseníase
Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV (Hanseníase Virchowiana),
PQT/MB (Poliquimioterapia Multibacilar), PQT/PB (Poliquimioterapia Paucibacilar), NR (Não
Realizado).
76
Os dados demográficos (idade e sexo), os resultados das baciloscopias, o
período de incubação, as formas clínicas e os tratamentos observados no primeiro
diagnóstico e na recidiva, nos 40 pacientes reavaliados no Serviço de Referência
Estadual estão descritos, para cada paciente, na tabela do anexo 6. Estes mesmos
dados estão apresentados de modo resumido na Tabela 8.
Tabela 8 - Dados demográficos (idade e sexo), a classificação operacional, os resultados das
baciloscopias, o grau de incapacidade e os tratamentos observados no primeiro diagnóstico e
na recidiva, nos 40 pacientes reavaliados no Serviço de Referência Estadual.
Variáveis Primeiro diagnóstico Recidiva
Idade (anos)
Amplitude
Mediana
-
-
18-72
42,5
Sexo
Masculino
Feminino
27
13
27
13
Classificação
Paucibacilar
Multibacilar
25
15
14
26
Indice baciloscópico
Positivo
Negativo
Não realizado
14
24
02
17
23
0
Grau de incapacidade
0
I
II
Não realizado
21
06
04
09
28
10
02
0
Tratamento
Monoterapia
PQT/PB
PQT/MB
Outros
06
15
18
01
0
06
34
0
Total
40 40
77
A Tabela 9 mostra a comparação de algumas variáveis observadas nos 40
pacientes com recidiva, no primeiro diagnóstico, em comparação com os controles.
Tabela 9 – Dados demográficos (idade e sexo), a classificação operacional, os resultados das
baciloscopias, os tratamentos observados nos 40 pacientes com recidiva, no primeiro
diagnóstico em comparação com os controles.
Variáveis Casos de
recidiva
Casos curados
sem recidiva
OR (IC95%) p
Idade (anos)
Amplitude
Mediana
18-72
42,5
22-67
49
NR
Sexo
Masculino
Feminino
27
13
09
06
(0,76-1,57)
0,75
Classificação
Paucibacilar
Multibacilar
Indice baciloscópico
Positivo
Negativo
Tratamento
Monoterapia
PQT/PB
PQT/MB
ROM
25
15
14
24
06
16
17
01
11
04
02
12
02
09
04
0
(0,64-1,20)
(0,56-1,00)
NR
0,53
0,10
O período de incubação do retorno da doença ocorreu entre três a cinco anos
em dez pacientes (25%; IC95%:15,8-34,2), sendo seis paucibacilares e quatro
multibacilares e após cinco anos em 30 (75%; IC95%:60,8-89,2), sendo oito
paucibacilares e 22 multibacilares, e a mediana de oito anos e quatro meses.
O diagnóstico clínico de recidiva, baseado nos critérios adotados pelo
Ministério da Saúde em 2000 foi: (a) Aparecimento de novas lesões, com alteração da
sensibilidade térmica, após a alta terapêutica por cura, foi observado em 39 pacientes.
78
(b) Dor nos nervos, sem lesões cutâneas, após alta do tratamento por cura ocorreu em
um paciente, acompanhada de baciloscopias positivas, demonstrando bacilos íntegros.
(c) Aparecimento de episódio reacional após três anos da alta por cura foi
diagnosticado em um paciente, que recidivou após 15 anos do final do primeiro
tratamento, com quadro clínico de eritema polimorfo e baciloscopias positivas, na
qual foram observados bacilos íntegros.
Manutenção de estado reacional durante cinco anos após a alta terapêutica,
não foi diagnosticada em nenhum paciente.
A comparação entre as formas clínicas apresentadas pelos pacientes no
primeiro tratamento e na recidiva da doença pode ser observada na Tabela 10. Dos 40
casos, um recidivou com a forma indeterminada, nenhum com a forma tuberculóide,
13 com a forma dimorfa-tuberculóide, 17 com a forma dimorfa-dimorfa, seis com a
forma dimorfa-virchowiana e três com a forma virchowiana.
Tabela 10 – Distribuição das formas clínicas no primeiro diagnóstico e na recidiva dos 40
pacientes.
Formas clínicas iniciais Forma clínicas na recidiva
HI HT HDT HDD HDV HV
HI (11 casos) 0 0 03 04 03 01
HT (10 casos) 01 0 07 02 - -
HDT (4 casos) 0 0 01 03 - -
HDD (7 casos) 0 0 02 04 01 -
HV (8 casos) 0 0 0 04 02 02
Total (40 casos)
01 0 13 17 06 03
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDT (Hanseníase Dimorfa-
Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV
(Hanseníase Virchowiana).
79
As freqüências dos pacientes em relação ao número de lesões de pele e de
troncos nervosos afetados em relação às formas clínicas na recidiva da hanseníase
estão na Tabela 11. Um paciente (2,5%; IC95%:0,5-5,5) não apresentava lesão
cutânea, mas tinha acometimento de cinco troncos nervosos e índice baciloscópico
igual a dois, com presença de bacilos íntegros. Até cinco lesões cutâneas estava
presente em 24 pacientes (60%; IC95%:46,8-73,2) e 15 pacientes (37,5%;
IC95%:26,5-48,5) tinham mais de cinco lesões cutâneas.
A maioria dos pacientes (65%; IC95%:51,5-78,5) não apresentava
acometimento de nervos periféricos, um nervo afetado estava presente em 12,5%
(IC95%:5,8-19,2) e mais de um nervo em 22,5% (IC95%:13,7-31,3) dos casos.
Tabela 11 – Número de lesões cutâneas e de nervos afetados em 40 pacientes com recidiva da
hanseníase após a alta.
N° de lesões cutâneas N° de nervos afetados
Forma clínica
0
≤5 >5
0 1
>1
HI - 01 - 01 - -
HDT - 12 01 08 02 03
HDD 01 06 11 11 03 04
HDV - 02 03 03 - 02
HV - 03 - 03 - -
Total
01 24 15 26 05 09
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDT (Hanseníase Dimorfa-
Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV
(Hanseníase Virchowiana).
80
A distribuição dos pacientes entre as formas clínicas na recidiva confrontadas
com os resultados das baciloscopias e dos testes ML Flow são demonstradas na
Tabela 12.
Tabela 12 – Resultados dos índices baciloscópicos e dos testes ML Flow, de acordo com a
forma clínica, em 40 pacientes com hanseníase que recidivaram após a alta.
Índice Baciloscópico Teste ML Flow
Forma clínica Positivo (N)
Negativo (N) Positivo (N) Negativo (N)
HI - 01 - 01
HDT - 13 02 11
HDD 08 09 12 05
HDV 06 - 06 -
HV 03 - 03 -
Total
17 23 23 17
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDT (Hanseníase Dimorfa-
Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV
(Hanseníase Virchowiana).
Não foi possível realizar a biópsia do paciente que apresentava a forma de
acometimento apenas dos nervos periféricos. Portanto, 39 casos tiveram suas lesões
de pele estudadas pelo exame histopatológico. Os achados histopatológicos das lesões
dos pacientes são detalhados na Tabela 13.
81
Tabela 13 – Achados e diagnósticos histopatológicos observados nas lesões dos 39 pacientes com
recidiva que se submeteram as biópsias.
Nº Infiltrado
mononuclear
perivascular
superficiais
e médios
Infiltrado
linfo
histiocitário
discreto a
moderado
L1 L2 L3 Granulomas Bacilos Nervos Linfócito Diagnóstico
histopatológico
Forma
Clínica
01 - - - - - Padrão DV 5+ Sim Poucos HDV
HDD
02 - - - - Muitos - Não Muitos Reação
Reversa
HDD
03 - - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDT
04 Perineural - - - - Sim Poucos HI
HDD
06 - - - - - Padrão DV 5+ Sim Poucos HDV
HDV
07 - - - - - Muitos - Não Muitos Reação
Reversa
HDT
08 - - X X X - 6+ - Poucos HV
HV
09 - - - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDT
10 - - - X X - 6+ - Poucos HV
HV
11 X - - - - Não - Não Poucos Inespecífico
HI
12 - X - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDT
13 - - - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDT
14 - - - - - Padrão DD 4+ Sim Poucos HDD
HDD
15 - - X X X - 6+ Sim Poucos HV
HV
16 - - - - - Padrão DD 2+ Sim Poucos HDD
HDD
17 - - - - - Padrão DD 2+ Sim Poucos HDD
HDD
18 - X - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDT
19 - - - - X - 4+ Sim Poucos HV
HDV
20 Perineural - - - - Padrão DD 1+ Bacilo Poucos HDD
HDD
21 - - - - - Padrão DV 5+ Sim Poucos HDV
HDV
22 - - X X X - 6+ Sim Poucos HDV
HDD
23 - - - - - Padrão DD 4+ Sim Poucos HDV
HDV
24 X - - - - Não - Não Poucos Inespecífico
HDT
25 Perineural - - - - - - Sim Poucos HI
HDD
26 X - - - - Não - Não Poucos Inespecífico
HDT
27 - X - - - Nervo - Sim Poucos HDT
HDT
28 - X - X - - 6+ Sim Poucos HV
HDV
29 X - - - - Não - Não Poucos Inespecífico
HDD
30 - X - - - Padrão DT 2+ Sim Poucos HDT
HDT
31 - - - - - Padrão DD 1+ Sim Poucos HDD
HDD
32 - - X X X - 6+ Sim Poucos HV
HDD
33 - - - X - - 5+ Sim Poucos HV
HDV
34 - X - - - Sup/prof. 5+ Sim Poucos HDD
HDD
35 - X - - - Sup/prof. 5+ Sim Poucos HDD
HDD
36 - X - - - Sup/prof. - Sim Muitos HDT
HDT
37 Perineural - - - - - 2 integ. Sim Poucos HI
HDT
38 - - - - - Padrão T - Sim Poucos HT
HDT
39 - - - - - Padrão DT - Sim Poucos HDT
HDD
40 X - - - - Não - Não Poucos Inespecífico
HDD
L1 (Infiltrado virchowiano com macrófagos jovens - citoplasma levemente vesiculoso); L2 (Infiltrado virchowiano com macrófagos
jovens – citoplasma nitidamente vesiculoso); L3 (Infiltrado virchowiano com macrófagos regressivos); Diag. (Diagnóstico); HI
(Hanseníase Indeterminada); HT (Hanseníase Tuberculóide); HDT (Hanseníase Dimorfa-Tuberculóide); HDD (Hanseníase Dimorfa-
Dimorfa); HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana); Sup/prof. (Superficial/profundo).
82
As formas clínicas comparadas aos laudos histopatológicos na recidiva podem
ser observadas na Tabela 14.
Tabela 14 – Correlação entre o diagnóstico histopatológico e o diagnóstico clínico em 39
pacientes que apresentaram recidiva de hanseníase após a alta e foram submetidos à biópsia.
Diagnóstico histopatológico
Formas clínicas
HI
HDT
HDD
HDV
HV
HI - 01 02 - -
HT - 01 - - -
HDT - 08 01 - -
HDD - - 07 - -
HDV - - 02 04 -
HV - - 01 02 03
Reação - 01 01 - -
Inespecífico 01
02 02 - -
Total
01
13 16 06 03
HI (Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDT (Hanseníase Dimorfa-
Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV (Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV
(Hanseníase Virchowiana).
Após a alta do primeiro tratamento, 35 pacientes (87,5%; IC95%:72,8-102,2)
não tiveram processos reacionais, portanto, não fizeram uso de corticosteróides e/ou
talidomida.
Vinte e nove pacientes (72,5%; IC95%:58,5-86,5) não conviveram em
ambiente intradomiciliar com pessoas que tivessem adoecido de hanseníase, após o
término do primeiro tratamento. Os exames dermatológicos dos contatos dos
pacientes não evidenciaram doença em atividade, exceto pela mãe e esposa de um
caso, ambas em tratamento para a forma tuberculóide.
83
As doenças concomitantes à recidiva foram: hipertensão arterial em oito
pacientes (20%;IC95%:11,6-28,4), diabetes mellitus em três pacientes (7,5%;
IC95%:2,3-12,7), hipotireoidismo em um paciente (2,5%; IC95%:0,5-5,5),
tuberculose pulmonar em fase final de tratamento em um paciente HIV negativo,
tuberculose intestinal em uma paciente HIV positivo e 27 pacientes (67,5%;
IC95%:53,8-81,3) não apresentaram comorbidades.
A Tabela 15 mostra os resultados da amplificação do DNA do M. leprae
através da PCR e seqüenciamento do bacilo (MLres) e dos genes rpoB, folP, gyrA e
gyrB das biópsias das lesões de recidiva. As cinco primeiras amostras foram
utilizadas como controles positivos para a verificação se o método de análise adotado
pelo estudo funcionava adequadamente. Portanto, foram positivas para todos os
controles em relação a todas as regiões alvo da pesquisa (folP, rpoB, gyrA e gyrB).
Foi utilizado o índice baciloscópico de cada paciente na comparação com as regiões
alvo para demonstrar que a positividade da primeira se correlaciona à probabilidade
maior de extração do DNA do bacilo, sua amplificação genética e seqüenciamento.
Quando o índice baciloscópico dos pacientes era negativo, não se conseguiu extrair o
DNA do bacilo, por isso, o quadro mostra o sinal de negativo, conseqüentemente não
foi possível testar as amostras para a verificação de resistência medicamentosa. Mas,
quando o índice baciloscópico do paciente era positivo, houve extração do DNA do
bacilo, amplificação e seqüenciamento das regiões alvo das drogas, que estão
sinalizadas no quadro como positivo. Nestes pacientes a análise das mutações nas
moléculas dos genes pesquisados (folP, rpoB, gyrA e gyrB) nas amostras das lesões
de recidiva foi negativa, não demonstrando resistência medicamentosa às drogas.
84
Tabela 15 – Comparação dos índices baciloscópicos com a amplificação e seqüenciamento do
DNA do bacilo (
MLres)
e das regiões folP, rpoB, gyrA e gyrB, obtidos das amostras de
biópsias das lesões de recidiva.
.
R (Registro do número do exame no laboratório de biologia molecular da FIOCRUZ); IB
(Índice Baciloscópico).
Amostras
IB
folP
MLres
rpoB gyrA gyrB
24976 – controle +
+
+ + + + +
24977 – controle +
+
+ + + + +
24981 – controle +
+
+ + + + +
24982 – controle +
+
+ + + + +
24983 – controle +
+
+ + + + +
R35
3,75
- - + - -
R36
0
- - - - -
R37
4,5
dil + + + +
R38
0
- - - - +
R39
0
- - - - +
R40
0
- - - - -
R41
0
- - - - -
R42
0
- - - - -
R83
3,5
+ + + + -
R84
0
- - - - -
R85
3,5
- + - + -
R86
4,25
- - + - -
R87
0
- - - - -
R88
0
- - - - -
R89
0
- - - - -
R90
1,5
- + - + -
R91
2,0
+ - + + -
R92
0
- + - + -
R93
4,25
+ + + -
R94
0
- - - + -
R118
3,75
+ - - + -
R119
1,25
- + - + -
R120
0
- - - - -
R121
0
- - - - -
R122
0
- - - - -
R123
0
- - - - -
R124
1,25
+ - - - -
R125
0
- - - - -
R126
0
- - - - -
R127
0
- + - - -
R128
1,75
+ + - - -
R129
4,75
+ - - + -
R130
2,5
+ - - - -
85
DISCUSSÃO
86
DISCUSSÃO
Este trabalho compreendeu três estudos referentes à avaliação tardia da
terapêutica da hanseníase com esquemas oficiais, através da análise das características
clínicas, histopatológicas e baciloscópicas dos pacientes que reapareceram com a
doença, ou seja, recidivaram. E foi complementado pela pesquisa de mutações em
genes do M. leprae que pudessem estar relacionados com a resistência
medicamentosa, estudo inédito no Brasil.
Análise crítica das amostras estudadas
Foram utilizadas três amostras diferentes, uma em cada um dos estudos, por
duas razões: a) havia a necessidade de se verificar a ocorrência da recidiva, levando-
se em consideração dois esquemas oficias de tratamento: os esquemas tradicionais
(monoterapia e poliquimioterapia) e o esquema dose única ROM, já que são aplicados
em circunstâncias diferentes; (b) havia a necessidade de um número razoável de casos
para uma idéia mais precisa da taxa de recidiva, e havia também a necessidade de um
estudo prospectivo para uma melhor avaliação dos casos considerados como recidiva;
daí duas amostras diferentes: uma retrospectiva, na qual o diagnóstico de recidiva foi
o que estava lançado no SINAN e a amostra prospectiva na qual os diagnósticos de
recidiva eram analisados criticamente no Centro de Referência Estadual em
Hanseníase (Santa Casa de Misericórdia de Vitória). Por outro lado, só na amostra
prospectiva foi possível realizar biópsias para avaliar o quadro histológico da doença
na recidiva e colher material para estudos de biologia molecular.
Quanto ao número de pacientes avalidos nos três estudos foi satisfatório no
que se relaciona o número de casos de recidiva identificado. No entanto, o número de
87
controles arrolados no estudo prospectivo foi muito pequeno, razão pela qual os
resultados observados na tentativa de estabelecer fatores associados com a recidiva
ficaram prejudicados.
A ocorrência de recidiva de hanseníase no Espírito Santo
Os resultados mostraram que para a dose do esquema ROM, a recidiva
observada entre sete e nove anos após o tratamento foi alta (9,2%). Esta taxa bruta de
recidiva é muito maior do que o relatado em outras regiões, mas aparentemente
menor do que a observada no estudo multicêntrico brasileiro.
Revankar e colaboradores (1999) acompanharam por período de 42 meses um
total de 634 pacientes tratados pelo esquema ROM e encontraram taxa de recidiva de
0,2%.
Durante o Oitavo Encontro do Grupo Técnico da Organização Mundial de
Saúde (WHO 2006) foi relatado o resultado do estudo ROM em casos PB/lesão única.
Dos 988 pacientes avaliados após 54 meses da dose, 88% tinham total
desaparecimento da lesão e a taxa de suspeitos de recidiva foi de 3/1000 pessoas-ano,
o que corresponde aproximadamente a uma taxa bruta de 1,41%, bem inferior a por
nós observada.
Na coorte realizada no Brasil (estudo Multicêntrico ROM em pacientes
PB/lesão única) foram acompanhados durante o período de três anos 259 casos
tratados em 1997 e 1998. Os autores descreveram o completo desaparecimento da
lesão em 68,1% dos pacientes, a taxa de incidência para a progressão de paucibacilar
para multibacilar foi de 7/10.000 pacientes-mês e a probabilidade do paciente
permanecer livre da hanseníase foi de 92% (± 1,7%) em um ano e 80,6% (±2,5%) em
88
três anos, estimado pelo método Kaplan-Meier (SOUSA e col., 2007; GOMES e col.,
in press). Neste estudo, dos 259 tratados, 82 tinham a doença no fim de três anos o
que os inclui como casos de recidiva. Assim, a taxa de recidiva observada por este
grupo foi bem maior (aproxidamente 31%) do que a que observamos. No entanto, não
tivemos a informação precisa se os casos que os autores consideraram como não
curados no seguimento de três anos eram recidivas ou eram pacientes que foram
inadequadamente tratados com a dose única, o que é provável já que neste estudo
além de pacientes HI e HT foram incluídos pacientes com HDT, aumentando assim o
risco de tratamento inadequado. Por estas razões, fica difícil comparar a taxa de
recidiva por nós observada com a deste estudo multicêntrico.
Quanto à recidiva dos casos tratados pelos esquemas oficiais tradicionais,
verificada através da análise retrospectiva de casos notificados no SINAN como
recidiva e através da avaliação prospectiva de casos de recidiva no período de dois
anos, ela foi calculada como magnitude e não como taxa bruta de recidiva.
Acreditamos que esta taxa que denominamos magnitude revela bem a recidiva porque
leva em consideração o número de casos de recidiva notificados em relação ao
número de casos novos de hanseníase notificados no mesmo período.
Os valores observados nas duas amostras foram diferentes. Na amostra
retrospectiva a magnitude da recidiva foi de 1,12% e na avaliação prospectiva foi de
2,18 %.
Não é fácil explicar esta discrepância. Estaria havendo aumento de casos de
recidiva, já que o estudo retrospectivo incluiu casos notificados entre 2000 e 2005 e o
prospectivo casos notificados entre 2006 e 2008? Esta probabilidade nos parece
89
pouco provável. O que admitimos como mais provável é o fato de que no estudo
retrospectivo casos de recidiva tenham sido incluídos como casos novos por falta de
informação ou mesmo negligencia do informante. Não foi possível verificar a
acurácia das informações contidas no SINAN. Já no estudo prospectivo houve uma
busca ativa dos casos, com distribuição de mensagens aos postos de atendimento
chamando a atenção para a necessidade não só de identificar, como também de
encaminhar os casos para o Centro de Referência Estadual em Hanseníase (Santa
Casa de Vitória). Talvez por essa razão, a identificação de recidivas tenha sido maior
neste periodo de dois anos, em que os casos eram avaliados no Centro de Referência.
De qualquer forma, a magnitude da recidiva observada nos parece baixa.
Embora não possamos fazer comparações absolutas com taxas brutas de recidiva,
podemos por aproximação, admitir que a magnitude da recidiva observada no nosso
meio, nos oito anos de observação deve ser menor do que a taxa bruta de recidiva
aceita pela OMS, que é abaixo de 5% (OLIVEIRA, 1997).
Por outro lado, a magnitude observada na recidiva não foi diferente do que
tem sido relatado em outras regiões do Brasil. Marója e colaboradores (2002)
encontraram taxa bruta de recidiva de 0,95% em análise retrospectiva de 1982 a 2001
no Amazonas. Nery e colaboradores (2002) observaram taxa de 0,18% num estudo
com 1584 pacientes tratados pela PQT entre 1986 a 2000, na FIOCRUZ – Rio de
Janeiro. Hércules (2004) encontrou a taxa bruta de recidiva de 0,64% no período de
1990 a 2003 em Duque de Caxias.
90
Características clinicas e demográficas dos casos de recidiva de hanseníase
A recidiva foi ligeiramente mais freqüente em homens do que em mulheres,
mas as diferenças observadas não foram estatisticamente significativas. No entanto, a
comparação feita no estudo prospectivo foi realizada com um número muito pequeno
de controles.
Os homens apresentam predomínio da hanseníase multibacilar em relação às
mulheres (PEREIRA, 1999), que são a maioria nas formas paucibacilares, fato
observado no estudo ROM, onde a maioria dos pacientes era do sexo feminino. A
maior freqüência de homens com a forma multibacilar pode ser a razão do
predomínio do sexo masculino na recidiva já que aquela é a que mais recidiva, como
demonstrado nos nossos resultados.
Jamet e colaboradores (1995) descreveram um total de sete casos de recidiva,
todos em homens. Haldar e colaboradores (2003) encontraram 61% dos casos no sexo
masculino, dentre 128 pacientes com recidiva. Shen e colaboradores (2006)
descreveram cinco casos de recidivas entre 1989 a 2000, sendo quatro homens e uma
mulher.
Segundo Klein, os homens são, geralmente, mais suscetíveis às infecções
causadas por fungos, bactérias, helmintos, etc., porque os andrógenos diminuem a
competência imunológica. Os estrógenos protegem as mulheres de determinadas
infecções, porque geralmente aumentam as respostas imunes celular e humoral, e
podem diminuir a apoptose linfocitária por apresentarem receptores para estrógenos
no citosol de células T CD8
+
, enquanto os andrógenos não têm receptores nestas
células. E os hormônios esteróides sexuais alteram a expressão de MHC II nas células
91
apresentadoras de antígenos (KLEIN, 2000). Por outro lado, fatores possivelmente
associados com a recidiva como o fumo e o alcoolismo são mais freqüentes entre
homens.
O período de incubação para o aparecimento da recidiva variou de três a 20
anos, e a recidiva precoce após um ano de tratamento foi observada em um caso. A
maioria dos casos recidivou após cinco anos da alta, fortalecendo a idéia de que o
reaparecimento da doença foi conseqüência de recidiva e não uma permanência da
doença subclínica. Este tempo tardio entre a alta e a recidiva indica que o paciente
estava realmente curado (sem lesões) na época da alta e que as novas lesões são
realmente novas e não progressão de lesões subclinicas. Segundo Pattyn (1988),
recidivas tardias são devidas à reativação de bacilos persistentes ou a reinfecção e não
podem ser confundidas com reativação de lesões quiescentes, não identificadas ou
com reação da hanseníase (GIRDHAR e col., 2000).
Houve uma diferença entre o tempo de recidiva nos casos multibacilares e
paucibacilares: nestes o período médio de incubação da recidiva foi de seis anos e três
meses e nos multibacilares de dez anos e sete meses, diferença estatisticamente
significativa (Teste t de Student; p=0,006).
Os cinco casos paucibacilares que reapareceram com a doença após
tratamento com o esquema ROM foram definidos como recidiva, pois as lesões
haviam desaparecido após doze meses da dose e os pacientes permaneceram sem as
mesmas por período acima de três anos, caracterizando clinicamente a cura da
hanseníase.
92
As nossas observações sobre o tempo médio de recidiva corroboraram as da
literatura, que mostra que os casos paucibacilares recidivam mais freqüentemente,
após três anos da alta do paciente do primeiro tratamento, e os multibacilares após
nove anos (OMS, 1994; RAMU, 1995).
Em estudos brasileiros também o período de incubação da recidiva é
semelhante ao aqui relatado. Marója e colaboradores (2002) encontraram o período
médio de sete anos para os casos multibacilares e quatro anos para os paucibacilares.
Nery e colaboradores (2002) observaram o intervalo entre a alta e a recidiva de três a
oito anos. Hércules (2004) encontrou tempo médio entre a alta e a recidiva de sete
anos para os casos multibacilares e seis anos nos casos paucibacilares.
As formas clínicas mais freqüentes na recidiva foram a dimorfa, englobando
todo o seu espectro (H. dimorfa-tuberculóide, H. dimorfa-dimorfa e H. dimorfa-
virchowiana), fazendo jus ao conceito de que é uma forma com instabilidade
imunológica (OPROMOLLA, 2000). Essa observação corrobora a de Pandian e
colaboradores (1983) que estudaram 263 pacientes com recidiva, sendo 130 casos da
forma dimorfa (98 dimorfa-tuberculóide, três dimorfa-dimorfa e 29 dimorfa-
virchowiana). Dos 229 casos inicialmente diagnosticados com a hanseníase
tuberculóide, 88 deles recidivaram com a hanseníase dimorfa-tuberculóide. Também,
Gelber e colaboradores (2004) descreveram 22 casos de recidiva, sendo dez da forma
dimorfa-tuberculóide e 12 virchowianos. Alguns pacientes com recidiva, inicialmente
diagnosticados com a forma indeterminada, evoluíram para as formas dimorfa-
dimorfa, dimorfa-virchowiana e virchowiana. Os casos tuberculóides no primeiro
93
diagnóstico, geralmente recidivaram com a forma dimorfa-tuberculóide e as formas
bacilíferas mantiveram-se como tal.
O estudo dos casos de recidiva na amostra analisada prospectivamente
mostrou que 86,7% dos pacientes que eram multibacilares e 48% dos paucibacilares
mantiveram-se com as mesmas formas na recidiva, indicando que na recidiva o
paciente multibacilar tende a manter a forma identificada no primeiro diagnóstico, e
os pacientes paucibacilares evoluem para multibacilares (classificação operacional da
OMS). Li e colaboradores (1997) estudaram 8307 pacientes tratados com a PQT de
1986 a 1995 e detectaram 16 recidivas, sendo que dos onze casos inicialmente
paucibacilares, três recidivaram com a hanseníase dimorfa-tuberculóide e os demais
como multibacilares. Haldar e colaboradores (2003) diagnosticaram 128 casos de
recidiva, sendo que dos 102 casos inicialmente paucibacilares 94 casos
permaneceram neste espectro.
Aspectos da baciloscopia e do teste MLFlow nos casos de recidiva
Quanto a baciloscopia na recidiva, alguns pacientes tiveram baciloscopias
negativas no primeiro diagnóstico e recidivaram com positividade neste exame,
denotando evolução multibacilar de algumas formas clínicas e/ou terapia insuficiente,
na eliminação do bacilo.
A positividade da baciloscopia foi significativamente mais freqüente nas
recidivas da hanseníase multibacilar (p<0,0001).
Quanto à associação de baciloscopia positiva com a recidiva, a análise ficou
prejudicada porque poucos pacientes apresentavam nos prontuários do primeiro
diagnóstico o índice baciloscópico anotado numericamente. Alguns autores apontam
94
como favorecedor da recidiva, a baciloscopia inicial igual ou maior de quatro
(GELBER e col., 2004; NORMAN e col., 2004). Tendo em vista a escassez desta
informação-baciloscopia expressa em números nos prontuários que examinamos,
sugerimos que deveria ser acrescentado à ficha do SINAN o índice baciloscópico do
paciente.
Comparando-se o teste ML Flow com a baciloscopia para a identificação do
M. leprae, os nossos resultados mostraram que o teste ML Flow foi mais sensível para
indicar a presença do bacilo. No estudo de Bührer-Sékula e colaboradores (2003) a
sensibilidade ao teste ML Flow nos pacientes multibacilares foi de 97,4% e nos
paucibacilares foi de 40%, e a especificidade variou de 86,2% a 90,2%. Segundo
Oskam e colaboradores (2003), a maioria dos pacientes multibacilares teve o teste ML
Flow positivo (75 a 100%), enquanto em torno de 15 a 40% dos paucibacilares
apresentavam anticorpos detectáveis.
Avaliação histopatológica das lesões cutâneas nos casos de recidiva de hanseníase
No estudo histopatológico dos casos de recidiva da hanseníase tratados pelo
esquema ROM, o pareamento entre o diagnóstico clínico e o exame histopatológico
foi de 68,2% nas lesões da forma tuberculóide e 34,4% na hanseníase indeterminada,
dos quais 28,1% tinham quadro histológico sugestivo de evolução para a forma
tuberculóide. Dos casos de recidiva, 31,3% tinham exame histopatológico com
características inespecíficas. Esta discordância clínico-histológica pode ser devida ao
local da biópsia, nem sempre adequado, ou o diagnóstico clínico foi muito precoce.
Costa e colaboradores (2001) estudaram os padrões histológicos das lesões únicas de
259 pacientes tratados pelo esquema ROM, entre 1997 e 1998, no estudo
95
multicêntrico brasileiro. Estes autores descreveram 33,6% (N=87) das biópsias com
granulomas epitelióides bem circunscritos, 21,6% (N=56) com granulomas
epitelióides menos circunscritos, 12% (N=31) com infiltrado inflamatório de
mononucleares, permeados por alguns granulomas de células epitelióides e 29,7%
(N=77) tinham infiltrado inflamatório de mononucleares perivascular/perianexial.
No estudo dos casos de recidiva na amostra prospectiva a correlação entre o
diagnóstico clínico e o histopatológico das lesões cutâneas foi de 82%. Em relação às
formas clínicas, houve concordância em 61,5% nas formas dimorfa-tuberculóide, em
43,7% nas dimorfa-dimorfas, em 67% nas dimorfa-virchowianas e em 100% nas
virchowianas. Essa observação confirma o relatado por outros autores. Kalla e
colaboradores (2000) encontraram concordância de 64,6% entre os diagnósticos
clínicos e histopatológicos, sendo 44,2% nos dimorfo-tuberculóides, 36,9% nos
dimorfo-dimorfo, 43,7% nos dimorfo-virchovianos e 76,7% nos virchovianos. Fine e
colaboradores (1986) encontraram concordância clínico-histopatológica de 55% e
Bhatia e colaboradores (1993) de 69%. A discordância pode estar relacionada à
presença de reação ou o tipo e o local da lesão biopsiada
As características histopatológicas das lesões cutâneas de recidiva eram as
mesmas encontradas nas formas clínicas ativas da doença, virgens de tratamento, sem
nenhum padrão específico que pudesse definir claramente o reaparecimento da
hanseníase.
Os histopatológicos das formas tuberculóide e dimorfa-tuberculóide onde não
foram evidenciados bacilos na coloração pelo Fite-Faraco demonstravam as
características de atividade da doença, com o encontro de granulomas ao redor de
96
nervos, muitas vezes invadindo-os. Para a formação e manutenção destas lesões há
necessidade da presença do M. leprae, que não permanece muito tempo na área da
lesão nestas formas clínicas, devido ao sistema imune celular eliminá-los. Desta
forma, achados histopatológicos de atividade nestas formas só podem acontecer
mediante a presença de alguns bacilos, mesmo que não evidentes nas colorações ou
cortes da lesão de pele, conseqüentemente, as características observadas nos casos
favoreceram o diagnóstico de recidiva da hanseníase.
Dois casos demonstraram características de reação reversa com presença de
edema e granulomas com muitas células epitelióides, células gigantes e halo
linfocitário e foram clinicamente considerados recidivas, por não apresentarem
características de reação (edema e eritema vivo). Um deles apresentava mais de dez
placas, discretamente eritematosas no tronco e o outro paciente tinha quatro lesões
cutâneas, sendo que uma delas no local do primeiro diagnóstico, mas com aumento
do diâmetro da mesma, queda de pêlos e exames (baciloscopias e teste ML Flow)
negativos. Foram tratados com a PQT multibacilar e houve regressão completa das
lesões, sem necessidade de corticoterapia sistêmica. Shetty e colaboradores (2001)
estudaram 25 pacientes clinicamente diagnosticados como recidiva da forma dimorfa-
tuberculóide e, os exames histopatológicos das lesões de 12 pacientes sugeriram
reação reversa, porém sete destes casos demonstraram viabilidade bacteriana no teste
de inoculação no coxim plantar de camundongo. Estes autores deduziram que os
pacientes tiveram recidiva com quadro reacional.
Cinco casos não demonstraram características histopatológicas que pudessem
validar o diagnóstico clínico de recidiva. Isto pode ter acontecido por falha na área
97
escolhida para a realização da biópsia de pele. Estes casos foram: 1) Um paciente
com a forma indeterminada, baciloscopias e teste ML Flow negativos, com
reaparecimento da lesão após dez anos do primeiro diagnóstico, no mesmo local, com
aumento em extensão e queda de pêlos, os quais voltaram a crescer com o tratamento
PQT paucibacilar. 2) Dois outros casos eram pacientes das formas dimorfa-
tuberculóides, com exames (baciloscopias e testes ML Flow) negativos, porém com
lesões características de atividade da doença (placas de bordas eritêmato-papulosas),
surgidas após quatro e onze anos após o primeiro diagnóstico. 3) Outros dois casos
eram pacientes da forma dimorfa-dimorfa que recidivaram após 13 e 20 anos,
respectivamente, com testes ML Flow positivos. Um deles recidivou com o pé caído e
baciloscopias negativas, e o outro com este exame positivo.
Estes cinco pacientes apresentavam dados que indicavam diagnóstico de
recidiva: período de incubação do reaparecimento da doença após quatro anos ou
aumento em extensão da lesão inicial ou baciloscopias e/ou teste ML Flow positivos.
Pandian (1985) definiu como um dos critérios de diagnóstico de recidiva nos casos
paucibacilares, o aumento em diâmetro das lesões pré-existentes, pois raramente isto
se dá na reação reversa (WATERS e col., 1986b). Ramu (1995) caracterizou como
sinais clínicos de recidiva na lesão paucibacilar o aumento em extensão, em número,
o aparecimento de lesões satélites, infiltração e eritema. E poderia ser acrescentada a
queda de pêlos, evidente em alguns pacientes, que não está presente nos quadros
reacionais da doença. Segundo Job (1995) a recidiva pode iniciar pelos nervos ou em
células do músculo eretor dos pêlos, locais de persistência dos bacilos.
98
Alguns fatores associados com a recidiva da hanseníase
A tentativa de verificar fatores associados com a recidiva através de uma
comparação com casos tratados e curados não mostrou nenhum fator
significativamente associado. No entanto, este achado precisa ser visto com reserva
porque houve muita dificuldade de obter controles e apenas 15 pacientes tratados e
curados preencheram as condições de pareamento com os casos de recidiva. As
dificuldades eram relacionadas à impossível localização dos pacientes, devido a
mudanças de endereço, perda de prontuários e falecimento.
Quanto à possibilidade de reinfecção nos casos de recidiva estudados, ela foi
pouco provável. De fato, embora 27,5% dos casos conviveram no ambiente
domiciliar com doentes hansenianos após a alta do primeiro tratamento, os pacientes
do contato eram paucibacilares os quais, como se admite, não transmitem o bacilo.
Apenas um teve contato com paciente multibacilar após a alta. Brito e colaboradores
em 2005 estudaram 155 pacientes com recidiva e observaram que 33,9% deles
apresentavam múltiplos contatos bacilíferos na família e sugeriram a possibilidade de
reinfecção. Shen e colaboradores (2006) enfatizaram a possibilidade de reinfecção em
áreas endêmicas de hanseníase. Segundo Haldar e colaboradores (2003), a chance de
recidiva pode ser 2,6 vezes maior entre os pacientes que mantém contato com casos
ativos de hanseníase.
A maioria dos pacientes não apresentou processos reacionais da hanseníase
durante o primeiro diagnóstico e após o tratamento. Isto é uma indicação indireta de
que corticosteróides sistêmicos e/ou a talidomida não contribuíram para a recidiva.
Hércules (2004) observou que os pacientes em estados reacionais crônicos, devem ter
99
seu estado imunológico sempre alerta, o que poderia evitar o retorno da doença.
Gebre e colaboradores (2000b) não observaram associação do uso de corticósteróides
e a recidiva em 502 pacientes acompanhados por oito anos. No estudo de Nery e
colaboradores (2002) os três pacientes que recidivaram apresentavam reações de
hanseníase contínuas após a alta do primeiro tratamento. Brito (2004) estudou 310
pacientes com hanseníase, e os que apresentaram episódios reacionais tinham
aproximadamente três vezes mais possibilidade de recidiva.
Em relação as comorbidades, um paciente encontrava-se no final do
tratamento para tuberculose pulmonar, sendo negativo para a pesquisa do HIV. Na
literatura se relata que a presença de uma infecção com um tipo de micobactéria
dificulta a infecção com outro tipo (TALHARI e col., 2006). Neste caso não sabemos
se ocorreu algum evento que possa ter facilitado as duas infecções.
Uma paciente estava em fase final de tratamento para tuberculose intestinal,
mas apresentava a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, que pode ter contribuído
para a recidiva da hanseníase, embora pouco se conheça sobre a relação
HIV/hanseníase. A paciente estava em tratamento com antiretrovirais há um ano, fora
do período esperado para a Síndrome da Reconstituição Imunológica. Clinicamente a
paciente tinha lesão dimorfa-tuberculóide e a histopatologia granulomas epitelióides
típicos da hanseníase tuberculóide.
Embora a diabetes mellitus, a hipertensão arterial e o hipotireoidismo tenham
sido observados em alguns pacientes, é possível que não tenham tido relação com a
recidiva. Como o número de casos era pequeno não nos foi possível qualquer
inferência estatística para admitir relação entre estas comorbidades e a recidiva.
100
Estudos posteriores são necessários para tal fim, tendo em vista que na consulta que
fizemos à literatura não encontramos referência entre diabetes, hipertensão ou
hipotireoidiosmo e recidiva de hanseníase.
Outros fatores que pudessem estar associados à recidiva como gravidez
(nenhuma paciente encontrava-se neste estado), terapia irregular e erro de
classificação, não ocorreram nos pacientes, pois faziam parte dos critérios de
exclusão.
Observações sobre ocorrência de mutações em genes do M. leprae relacionados
com resistência medicamentosa
Nos pacientes com baciloscopias positivas foi possível extrair o DNA do M.
leprae, fazer sua amplificação e seqüencimento das regiões alvo das drogas
hansenostáticas. Nestes pacientes não foram encontradas mutações nos genes rpoB,
folP, gyrA e gyrB, indicando ausência de resistência medicamentosa às drogas,
portanto, não sendo fator desencadeante da recidiva. Quando o índice baciloscópico
dos pacientes era negativo, não se conseguiu extrair o DNA do bacilo, portanto não
foi possível verificar a existência de mutações nos genes pesquisados. Novos testes de
extração do DNA dos bacilos, amplificação e seqüencimento das regiões rpoB, folP,
gyrA e gyrB deverão ser realizados na tentativa de se reavaliar todas as amostras
quanto à presença de mutações genéticas.
Apesar da ausência de mutação só ter sido avaliada em 19 casos, é possível
que a resistência bacteriana a medicamentos não tenha sido fator importante na
recidiva, já que clinicamente, todos os pacientes com recidiva, melhoraram nos
101
primeiros meses de tratamento com a PQT padrão, utilizando-se a rifampicina,
dapsona e clofazimina, seguindo-se a recomendação do Ministério da Saúde de 2000.
You e colaboradores (2005) estudaram as seqüências de DNA dos bacilos nos
genes folP, rpoB, gyrA e gyrB em 104 hansenianos com suspeita de resistência
medicamentosa, que apresentavam índices baciloscópicos acima de três. Encontraram
20 casos com mutações no gene folP (dapsona), sendo que três casos nos genes folP e
rpoB (rifampicina), dois casos nos genes folP e gyr (ofloxacina), um caso com dupla
mutação no folP e um caso no gene rpoB. Matsuoka e colaboradores (2007)
estudaram 53 casos de recidiva em três países do Sudeste Asiático, através da técnica
de PCR e seqüenciamento do DNA do M. leprae, e encontraram 15% dos casos com
resistência a dapsona, 8% dos casos resistentes a rifampicina e dois pacientes
submetidos previamente a monoterapia (primeiro a dapsona e depois a rifampicina),
demonstraram resistência às duas drogas.
A baixa taxa de possível resistência a hansenostáticos por nós observada, pode
estar relacionada ao fato de que tratamento irregular foi fator de exclusão de pacientes
com recidiva. Também, a monoterapia, outro fator associado à recidiva só foi
utilizada por 15% dos pacientes avalaiados. Geralmente, o maior risco para a
resistência aos hansenostáticos é o tratamento irregular e a monoterapia (MAEDA e
col., 2001). Becx-Bleumink (1992) encontraram taxa de recidiva após tratamento
monoterápico de 4,1% nos paucibacilares e 13,2% nos multibacilares, sendo a causa
relacionada à dose inadequada de dapsona, tempo insuficiente da terapia e resistência
medicamentosa.
102
Comentários finais sobre os possiveis fatores de recidiva nas amostras estudadas
Embora não possamos excluir outros fatores associados, possivelmente, a
recidiva nos casos estudados se deveu à persistência bacilar, ocorrida em 72,5% dos
pacientes. A persistência bacilar pode acontecer apesar do tratamento adequado,
devido a baixo metabolismo do M. leprae ou pelo fato de sua sobrevivência em locais
com baixa penetração das drogas como nervos, músculo estriado, músculo liso,
linfonodos, íris, medula óssea e fígado (SEHGAL e col., 1996; KATOCH e col.,
1995; GUPTA & KATOCH, 1997). Desikan & Iyer (1972) realizaram estudo
histopatológico com análise de 100 casos das formas clínicas virchowiana, dimorfa-
virchowiana, dimorfa-tuberculóide e lesões regredidas. Em todos, mesmo nos
curados, foram encontrados bacilos no interior das células de Schwann. Nelas o M.
leprae se protege da quimioterapia, mesmo no término da medicação, permanecendo
latentes e podendo ser responsáveis pela recidiva da doença. Chaudhuri e
colaboradores (1998) em estudo com pacientes paucibacilares e Mitsuda positivos
observaram que alguns deles apresentavam defeito no macrófago do granuloma
tuberculóide em fagocitar e destruir bacilos. Esta alteração macrofágica é herdada
geneticamente e tende a permanecer apesar do tratamento PQT, levando à
persistência bacilar nos paucibacilares.
103
CONCLUSÕES
104
CONCLUSÕES
1. A análise retrospectiva de casos de hanseníase notificados entre 2000 e 2005
no Espírito Santo mostrou que 1,12% eram casos de recidiva, sendo essa
percentagem considerada como a magnitude da recidiva de hanseníase no
Estado, no período. Esta magnitude foi de 2,18% no período entre 2006 e
2008, onde os casos foram acompanhados prospectivamente.
2. A taxa bruta de recidiva em pacientes submetidos ao esquema ROM nos
anos de 1997 a 1999, avaliada entre sete e nove anos após a alta foi de 9,2%.
3. Não se observou nenhuma característica peculiar no quadro histopatológico
das lesões da hanseníase nos casos de recidiva.
4. Estudos de biologia molecular não evidenciaram mutação nos genes rpoB,
folP, gyrA e gyrB em 19 casos nos quais foi possível obter o DNA do
bacilo.
5. Na amostra estudada, em comparação com um número reduzido de
controles, não foram identificados fatores associados significativamente
com a recidiva.
105
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124
ANEXOS
125
Anexo 1
126
REVISTA – ANAIS BRASILEIROS DE DERMATOLOGIA N° 1440
SEÇÃO – Investigação Clínica, Epidemiológica, Laboratorial e Terapêutica.
TÍTULO - ESTUDO RETROSPECTIVO DE RECIDIVA DA HANSENÍASE:
EXPERIÊNCIA DO ESTADO DO ESPÍRITO SANTO
RETROSPECTIVE STUDY OF LEPROSY RELAPSE: THE
EXPERIENCE OF ESPIRITO SANTO STATE
AUTORES
1 - Lucia Martins Diniz – Diniz LM.
Professora Assistente do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória – ES e Doutoranda do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
2 – Marilda Vieira Moreira – Moreira MV.
Médica do Programa de Controle da Hanseníase da Secretaria de Estado da Saúde do
Espírito Santo.
3 – Marizete Altoé Puppin – Puppin MA.
Enfermeira e Coordenadora do Programa de Controle da Hanseníase da Secretaria de
Estado da Saúde do Espírito Santo.
INSTITUIÇÃO – Programa de Controle da Hanseníase da Secretaria de Estado da
Saúde do Espírito Santo.
AUTORA PRINCIPAL – Lucia Martins Diniz.
ENDEREÇO – Praça San Martin, n° 56, Sala 405, bairro Praia do Canto, Vitória –
ES. CEP 29055-170. Telefone: (27) 3325 09 40. e-mail: ldi[email protected]
Os autores acima declaram a não existência de quaisquer conflitos de interesse com
indústrias farmacêuticas na descrição do caso.
127
ESTUDO RETROSPECTIVO DE RECIDIVA DA HANSENÍASE:
EXPERIÊNCIA DO ESTADO DO ESPÍRITO SANTO
RESUMO: Fundamentos: A avaliação da eficácia terapêutica é observada através
do número de pacientes que reaparecem com a doença, após tratamento com os
esquemas vigentes e, alta por cura. Objetivo: Avaliar as características dos casos de
recidiva no Estado do Espírito Santo no período de 2000 a 2005. Método: Estudo de
coorte, retrospectivo, sendo adotadas as seguintes estratégias de investigação:
monitoramento das entradas no SINAN, com análise das fichas; solicitação dos
prontuários às unidades de origem, encaminhamento e discussão dos casos no Centro
de Referência Estadual. Resultados: Foram estudados 104 casos de recidiva da
hanseníase, com taxa de 1,12% em relação aos casos novos diagnosticados no
período. A maior freqüência foi na faixa etária de 21 a 60 anos; 59,6% eram do sexo
masculino; 44,2% apresentaram o retorno da doença após cinco anos de alta; 66,4%
eram multibacilares, sendo que 38,5% apresentavam baciloscopias positivas (bacilos
íntegros). Conclusão: Do total de pacientes neste estudo: 38,5% tinham baciloscopias
positivas (bacilos íntegros), portanto eram recidivas; dos 52,9% com baciloscopias
negativas, possivelmente alguns fossem reação, principalmente aqueles com
reaparecimento de lesões antes de cinco anos. Desta forma, os autores sugerem a
realização de estudo de todos os casos suspeitos de recidiva, para que se conheça a
freqüência deste evento no estado.
PALAVRAS –CHAVE: Hanseníase; Recidiva; Epidemiologia.
128
SUMMARY: Background: The evaluation of the therapeutics eficacy is observed
through the number of patients who relapse after the treatment with effective
chemiotherapy, and the successful treatment. Objective: To evaluate the magnitude
and the characteristics of relapse cases in Espirito Santo State in the period from 2000
to 2005. Method: Retrospective cohort study, using the following strategies:
surveillance of the entrances at SINAN, with files analysis; request of records to the
origin units and guiding to the Center of State Reference and cases discussion.
Results: 104 cases of leprosy relapse were studied, with a rate of 1,12% in relation to
the total of the detected new cases in the period. The greater frequency was in the
ages from 21 to 60 years old; 59,6% were men; 44,2% presented a disease relapse
five years after the successful treatment; 66,4% were multibacillaries – 38,5%
presented positive bacilloscopy (complete bacilli). Conclusion: Of the total of
patients this study: 38,5% had positive bacilloscopy (complete bacilli), therefore they
were relapse; of 52,9% with negative bacilloscopy, possibly some of them were
reaction, mainly those with lesions reappearance before five years. In this way, the
autors suggest the achievement of study of all relapse suspicious cases become very
important, in order to know this event frequency in the State.
KEY-WORDS: Leprosy; Recurrence; Relapse; Epidemiology.
INTRODUÇÃO
Considera-se um caso de recidiva de hanseníase é o paciente que após ter
recebido alta do tratamento, por cura, desenvolve novos sinais e sintomas da doença,
afastada a possibilidade de estado reacional.
1
129
A recidiva hansênica pode dever-se à: 1) fatores ligados ao bacilo, como
persistência e resistência bacterianas; 2) fatores ligados ao hospedeiro, tais como:
imunossupressão, gravidez e formas virchowianas avançadas; e 3) fatores
operacionais, por exemplo: reinfecção, diagnóstico tardio, terapêutica inadequada ou
irregular da doença e erro de classificação da forma clínica.
2,3,4
São adotados os seguintes critérios clínico-laboratoriais na caracterização de
um caso de recidiva hansênica:
1) Formas paucibacilares (hanseníase das formas: indeterminada, tuberculóide e
dimorfa-tuberculóide): aparecimento de novas lesões dermatológicas e
neurológicas e/ou ressurgimento das lesões antigas, dor neural ou alterações
sensitivas na pele, após alta terapêutica por cura, sem melhora ao tratamento
com corticosteróide na dose padrão.
2) Formas multibacilares (hanseníase das formas: dimorfa-dimorfa, dimorfa-
virchowiana e virchowiana): a) surgimento de novas lesões dermato-
neurológicas e/ou exacerbação das lesões antigas, alterações de nervos
periféricos, após alta do tratamento por cura, sem resposta favorável ao
tratamento com corticosteróide na dose preconizada; b) pacientes que não
desenvolveram reação durante o tratamento, mas iniciaram quadro reacional
depois de três anos da alta por cura; c) paciente que se mantém em reação
durante o tratamento e após cinco anos da alta por cura; d) baciloscopia de
pele apresentando bacilos íntegros; e) aumento de pelo menos dois logs no
índice baciloscópico em qualquer sítio, após a alta por cura; f) características
histopatológicas de atividade da doença.
1
130
O diagnóstico de recidiva da hanseníase é baseado em critérios clínicos,
baciloscópicos e histopatológicos, porém a confirmação se dá através da detecção de
bacilos persistentes nos pacientes, pela técnica de inoculação de material da lesão no
coxim plantar de camundongo.
5
O período de incubação da recidiva da hanseníase obedece à linha de sugestão
de Pattyn, ou seja, é bifásica, onde as recidivas precoces resultam de terapia
inadequada e as recidivas tardias se originam de reativação de organismos
persistentes ou de reinfecções.
6
Os pacientes paucibacilares normalmente recidivam após um ano da alta por
cura e os multibacilares após cinco anos, sendo que os doentes de maior risco são os
que apresentam maior carga bacilar, ou seja, índice baciloscópico inicial maior ou
igual a quatro e final maior que dois ou três.
7,8
A Organização Mundial de Saúde estimou em 1994 que 0,74% dos pacientes
multibacilares e 1,07% dos pacientes paucibacilares tratados pela poliquimioterapia,
apresentassem a recidiva hansênica, embora estas taxas variem muito, dependendo do
estudo realizado.
1,9
Os pacientes com recidiva são retratados com a poliquimioterapia padrão, de
acordo com a classificação operacional: paucibacilar e multibacilar.
1
O estudo tem por objetivo avaliar a magnitude e as características clínico-
laboratoriais das recidivas no estado do Espírito Santo, durante o período de janeiro
de 2000 a dezembro de 2005.
131
PACIENTES E MÉTODOS
Estudo de coorte, retrospectivo, descritivo, no qual foram adotadas as
seguintes estratégias de investigação dos casos de recidiva hansênica no estado do
Espírito Santo, notificados durante o período: janeiro de 2000 a dezembro de 2005:
e) Monitoramento das entradas como recidiva no SINAN, com busca da
notificação do tratamento anterior;
f) Solicitação dos prontuários, do tratamento inicial e da recidiva, às
unidades de origem;
g) Encaminhamento das fichas do SINAN e dos prontuários ao Centro de
Referência Estadual em Hanseníase – Santa Casa de Misericórdia de
Vitória – Espírito Santo;
h) Análise detalhada dos prontuários;
i) Preenchimento de ficha de suspeição de recidiva;
j) Discussão e conclusão dos casos suspeitos.
k) Formação de banco de dados, com as variáveis a serem trabalhadas no
programa de estatística SPSS 13.0.
Dos casos incluídos no estudo foram analisados quanto à: idade, sexo, raça, e
do primeiro diagnóstico e na recidiva: período de incubação, forma clínica, índice
baciloscópico, número de lesões e de troncos nervosos afetados, grau de
incapacidade, terapêutica.
132
RESULTADOS
No período de janeiro de 2000 a dezembro de 2005 foram analisados 142
casos suspeitos de recidiva, que entraram no SINAN, advindos de diversos
municípios do estado do Espírito Santo. Do total de notificações foram excluídos 38
casos, por não se enquadrarem no diagnóstico de recidiva. As razões de exclusão
foram: erro de digitação, pouco tempo (inferior a um ano) entre a alta e o
aparecimento das lesões, erro de diagnóstico, irregularidade no primeiro tratamento e
lesões compatíveis com reação hansênica.
A freqüência de idades pode ser observada no Gráfico 1. A maioria dos
pacientes, ou seja, 71 pacientes (68,2%) tinham entre 21 e 60 anos. A idade mínima
foi de 14 anos e a máxima, 91 anos, com mediana de 46 anos e 6 meses.
Dos 104 casos de recidiva 59,6% eram do sexo masculino e 40,4% do sexo
feminino. A distribuição dos pacientes quanto à raça foi: 42,3% eram brancos, 43,3%
pardos e 14,4% negros, conforme observado na Tabela 1.
O período de incubação avaliado em 98 pacientes com recidiva, foi observado
que um paciente (1%; IC95%:0,9-2,96) da forma multibacilar recidivou no primeiro
ano após o tratamento inicial, 51 pacientes (52%;IC95%:43-61) entre um e cinco anos
(17 paucibacilares e 34 multibacilares) e 46 pacientes (46,9%;IC95%:37-56) após
cinco anos (15 paucibacilares e 31 multibacilares).
A distribuição dos pacientes quanto à forma clínica da doença na recidiva foi:
sete pacientes (6,7%;IC95%:1,8-11,6) apresentavam a hanseníase indeterminada, 28
pacientes (26,9%;IC95%:18,2-35,5) a hanseníase tuberculóide, 35 pacientes
(33,7%;IC95%:24,5-42,8) a hanseníase dimorfa e 34 pacientes (32,7%;IC95%:23,6-
133
41,8) a hanseníase virchowiana. De acordo com a classificação operacional proposta
pela Organização Mundial de Saúde (1982), para fins de tratamento, observou-se que
33,7% (IC95%:24,6-42,8) dos pacientes recidivaram como paucibacilares e 66,3%
(IC95%:57,4-75,1) como multibacilares. No primeiro tratamento 37 pacientes
(35,5%;IC95%26,5-44,5) apresentavam a hanseníase indeterminada, 27 pacientes
(26%;IC95%:17,4-34,5) a hanseníase tuberculóide, 14 pacientes (13,5%;IC95%:6,8-
20,1) a hanseníase dimorfa e 26 pacientes (25%;IC95%:16,5-33,4) a hanseníase
virchowiana, ou seja, para fins de tratamento 61,5% (IC95%:52,3-70,7) eram
paucibacilares e 38,5% (IC95%:29,1-47,9) multibacilares.
Dos 95 pacientes com recidiva que realizaram baciloscopias, 55 pacientes
(57,8%;IC95%:47,8-67,8) apresentaram baciloscopias de pele negativas e 40
pacientes (42,1%;IC95%:32,2-51,9) baciloscopias de pele positivas, com bacilos
íntegros. Observou-se que 24 pacientes embora apresentassem baciloscopia de pele
negativa, foram considerados clinicamente como hanseníase dimorfa-dimorfa (18
casos) e hanseníase virchowiana (seis casos), e, para fins de tratamento como
multibacilares. Estes dados podem ser observados na Tabela 2.
A avaliação do grau de incapacidade revelou que: 66 pacientes
(68%;IC95%:58,6-77,4) tinham grau zero, 25 pacientes (25,7%;IC95%:17,6-34,3)
grau I e seis pacientes (6,1%;IC95%:1,4-10,8) grau II.
As freqüências dos pacientes em relação ao número de lesões de pele e de
troncos nervosos afetados em relação às formas clínicas no reaparecimento da doença
se encontram nas Tabelas 3 e 4.
134
Quanto ao desenvolvimento de estados reacionais durante e após o primeiro
tratamento, foi encontrado relato em 39 prontuários. Verificou-se que 30 pacientes
(76,9%;IC95%:62,5-91,3) não desenvolveram nenhuma reação e nove pacientes
(23,7%;IC95%:14,7-32,6) apresentaram reações tipo I e/ou II.
Informação sobre o convívio com algum contato que tivesse adoecido de
hanseníase após o término do tratamento do paciente constava em 25 prontuários,
sendo que apenas um paciente (4%;IC95%:0,1-7,9) teve convívio intradomiciliar com
um parente que desenvolveu a hanseníase.
O tratamento dos pacientes na recidiva foi: 25 pacientes (24%;IC95%:15,6-
32,3) foram tratados com a poliquimioterapia paucibacilar, 78 pacientes
(75%;IC95%:67-82,9) tratados com a poliquimioterapia multibacilar e um paciente
(1%;IC95%:0,91-2,91) realizou a poliquimioterapia multibacilar com drogas
alternativas.
DISCUSSÃO
O estado do Espírito Santo encerrou o ano de 2005 com taxa de prevalência de
3,87 casos por 10.000 habitantes e taxa de detecção de 4,44 casos por 10.000
habitantes, a mais alta da região Sudeste. A proporção de cura entre os casos
paucibacilares e multibacilares vem aumentando nos últimos cinco anos. No ano
2000, estes percentuais foram para os paucibacilares 86,8% e para os multibacilares
82,2%. Em 2005, estas taxas foram, respectivamente, de 91,5% e 86,4%. O abandono
de tratamento foi baixo, com média de 4,5% para o período.
10
135
Em relação às recidivas de hanseníase no Estado, foram diagnosticados no
estudo 104 casos durante janeiro de 2000 a dezembro de 2005, determinando a
magnitude de 1,12% em relação aos casos novos diagnosticados, superior à estimada
pela Organização Mundial de Saúde, que espera 0,74% entre os pacientes
multibacilares e 1,07% nos paucibacilares.
1,9
Quando a taxa de recidiva é superior a
um, recomendam-se medidas de avaliação dos casos em Centro de Referência, para
estudo mais pormenorizado, e se possível confirmação do diagnóstico.
A recidiva precoce, onde o período de incubação é menor de três anos, deve-
se pensar em terapia inadequada, seja por irregularidade terapêutica, abandono do
tratamento ou erro de classificação. A recidiva tardia, após três anos, pode ocorrer
devido à reativação de bacilos persistentes ou à reinfecção.
6
Os pacientes
paucibacilares normalmente recidivam após três anos da alta por cura e os
multibacilares após cinco anos.
7,8
No estudo 44,2% dos pacientes recidivaram após
cinco anos do término do primeiro diagnóstico, sendo 15 pacientes classificados
como paucibacilares e 31 multibacilares, direcionando o diagnóstico clínico para o
retorno da doença, pois quanto mais longo o período de incubação da recidiva, maior
a probabilidade de recidiva.
As formas clínicas mais freqüentes foram a dimorfa e a virchowiana, nem
sempre acompanhadas de positividade nas baciloscopias de pele, fato mais evidente
na primeira forma onde 18 pacientes tinham baciloscopias negativas, contra seis
pacientes da segunda forma. A decisão de classificá-los como multibacilares deveu-se
ao número de lesões (acima de cinco) e/ou à quantidade de troncos nervosos afetados
136
(acima de um), além de serem consideradas as possibilidades de falhas técnicas na
realização das baciloscopias.
Nas fichas de sete pacientes com as formas clínicas: tuberculóide, dimorfa e
virchowiana constavam que não apresentavam lesões cutâneas. Estes dados podem
ser devido à: formas neurais puras, erro de digitação ou falta de informação nos
prontuários.
Um achado que chamou a atenção foi que no primeiro tratamento, 15
pacientes tinham baciloscopias negativas, que positivaram na recidiva. Assim como,
de 37 pacientes diagnosticados como tendo hanseníase indeterminada no primeiro
tratamento, 10 pacientes recidivaram com índices baciloscópicos de pele positivos,
denotando evolução da doença e/ou utilização de terapêutica insuficiente, fatores
ligados ao bacilo ou a operacionalidade. Vinte sete pacientes com a forma
tuberculóide no primeiro diagnóstico, dois deles positivaram a baciloscopia na
recidiva, sugerindo erro de classificação no primeiro diagnóstico.
No primeiro tratamento dos pacientes, quatro apresentavam índices
baciloscópicos igual ou maior que três, de nove pacientes com resultados das
baciloscopias anotados numericamente, exceto zero, pois na maioria das fichas e
prontuários dos pacientes, constavam as baciloscopias referidas como negativas ou
positivas. Deveria ser acrescentado à ficha do SINAN o índice baciloscópico do
paciente, pois vários autores concordam que o maior risco para o reaparecimento da
doença é o doente com maior carga bacilar, ou seja, índice baciloscópico inicial maior
ou igual a quatro e final maior que dois ou três.
2,7,8,11
137
No estudo observou-se maior freqüência de pacientes com até cinco lesões e
nenhum tronco nervoso afetado, refletindo o encontro de grau de incapacidade sem
alterações na maioria dos pacientes e demonstrando que a procura pela assistência
médica foi mais precoce, na suspeita de recidiva da doença.
Brito e colaboradores observaram que 33,9% dos casos de recidiva
apresentavam comunicantes portadores de hanseníase e sugeriram a possibilidade de
reinfecção, levando-se em consideração a irreversibilidade da deficiência imunológica
específica ao Mycobacterium leprae.
12
No estudo não foi possível verificar se os
pacientes tiveram contato com comunicantes que adoeceram após sua alta terapêutica,
por falta desta informação na maioria dos prontuários enviados ao Centro de
Referência. Como também, se o paciente apresentou reação após o primeiro
tratamento, portanto, se utilizaram drogas imunossupressoras, como os
corticosteróides, a dose e o tempo, o que poderia contribuir para o reaparecimento da
doença, em decorrência da alteração imunológica poder facilitar a reativação de
bacilos persistentes.
O tratamento mais utilizado na recidiva foi a poliquimioterapia multibacilar,
apesar de 52,9% dos pacientes apresentarem baciloscopias negativas, sendo portanto,
a forma terapêutica escolhida baseada no número de lesões e troncos nervosos
afetados, como também, segurança da terapêutica utilizando-se três drogas.
Todos os dados do estudo foram obtidos através de análise de fichas e
prontuários de pacientes atendidos nas várias unidades de saúde do Estado, portanto,
passíveis de falhas, inclusive no preenchimento das notificações.
138
Para que seja conhecida a real situação de recidiva hansênica nos estados
brasileiros, se faz necessário maior número de estudos sobre o tema. Para tanto,
diante de um caso suspeito, este deveria ser enviado a um Centro de Referência para a
verificação detalhada de todos os aspectos clínicos, epidemiológicos e laboratoriais,
que pudessem confirmar o diagnóstico de recidiva hansênica.
CONCLUSÃO
De 104 pacientes 38,5% apresentaram baciloscopias positivas (bacilos
íntegros), portanto eram recidivas. Dos 52,9% com baciloscopias negativas,
possivelmente alguns fossem reação, principalmente aqueles com reaparecimento de
lesões antes de cinco anos. Desta forma, conclui-se a importância do monitoramento
de todos os casos com entrada como recidiva da hanseníase, da análise clínico-
laboratorial dos casos e a realização de estudos prospectivos e detalhados para que se
conheça a freqüência real deste problema nos Estados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Brasília: Área Técnica de Dermatologia Sanitária; 2000.p.48.
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139
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multibacillary leprosy – a new dimension to transmission in urban áreas. Int J Lepr.
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5 – Gebre S, Paul S, Peter B. Relapses after fixed duration multiple drug therapy: the
AMFES cohort. Lepr Rev. 2000;71:325-31.
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effect of length of therapy. Lepr Rev. 2000;71:144-53.
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multidrug therapy until smear negativity: findings after twenty years. Int J Lepr.
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9 – Oliveira MLW, Pierro APS, Silveira PAM, Campos MMC, Vilela MF. Relapse of
lepromatous leprosy after WHO/MDT with rapid bacterial growth. Lepr Rev.
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Hanseníase. Hanseníase – dados epidemiológicos 2005. Espírito Santo:
Superintendência de Planejamento Epidemiologia e Informação; 2005:22-37.
11 – Baohong J. Does there exist a subgroup of MB patients at greater risk of relapse
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12 – Brito MFM, Gallo MEN, Ximenes RAA. O retratamento por recidiva em
hanseníase. An Bras Dermatol. 2005;80:255-60.
140
Gráfico 1 – Distribuição dos 104 pacientes com recidiva hansênica por faixa de idade.
IDADE
90,0
85,0
80,0
75,0
70,0
65,0
60,0
55,0
50,0
45,0
40,0
35,0
30,0
25,0
20,0
15,0
Desvio padrão 16,90
Mediana 45 anos e dois meses
Porcentagem
20
10
0
Tabela 1 – Distribuição dos 104 pacientes hansenianos segundo idade, sexo e raça.
Variáveis Número de pacientes %
Idade (anos)
De 14 a 60 83 79,8
Acima de 60
21 20,2
Sexo
Masculino 62 59,6
Feminino 42 40,4
Raça
Branca 44 42,3
Parda 45 43,3
Negra 15 14,4
TOTAL
104 100,0
141
Tabela 2: Distribuição dos pacientes hansenianos quanto os resultados de exames
baciloscópicos e terapêutica inicial e na recidiva.
Variáveis Número de pacientes %
Período de incubação da recidiva
Até 1 ano 01 1,0
>1 a 5 anos
51 49,0
Acima de 5 anos 46 44,2
Ignorado 06 5,8
Baciloscopia inicial
Negativa 63 60,6
Positiva 28 26,9
Não realizada 13 12,5
Baciloscopia na recidiva
Negativa 55 52,9
Positiva 40 38,9
Não realizada 09 8,7
Histopatológico de pele (recidiva)
Sim 04 3,9
Não 100 96,1
Terapêutica inicial
PB/OMS 52 50,0
MB/OMS 31 29,8
Monoterapia 04 3,8
ROM 05 4,8
Alternativo 07 6,7
Sem anotação 05 4,8
Terapêutica na recidiva
PB/OMS 25 24,0
MB/OMS 78 75,0
Alternativo 01 1,0
TOTAL
104 100,0
Obs. PB/OMS – Paucibacilares / Organização Mundial de Saúde. MB/OMS Multibacilares /
Organização Mundial de Saúde.
142
Tabela 3 – Distribuição dos 104 pacientes entre as formas clínicas e o número de lesões
cutâneas.
Número lesões cutâneas H.I. H.T. H.D. H.V. Total
Nenhuma 02 02 03 07
Até cinco 06 26 24 14 70
Acima de cinco 01 08 11 20
Sem registro 01 06 07
Total
07 28 35 34 104
Obs. H.I. Hanseníase Indeterminada; H.T. Hanseníase Tuberculóide; H.D. Hanseníase Dimorfa; H.V.
Hanseníase Virchowiana.
Tabela 4 – Distribuição dos 104 pacientes entre as formas clínicas e os troncos nervosos
afetados.
Número de tronco
nervoso afetado
H.I. H.T. H.D. H.V. Total
Nenhum 07 17 14 16 54
Um 05 03 02 10
Mais de um 05 16 12 33
Não avaliado 01 02 04 07
Total
07 28 35 34 104
Obs. H.I. Hanseníase Indeterminada; H.T. Hanseníase Tuberculóide; H.D. Hanseníase Dimorfa; H.V.
Hanseníase Virchowiana.
143
Anexo 2
144
ANEXO 2: REVISTA – ANAIS BRASILEIROS DE DERMATOLOGIA N° 1438.
SEÇÃO – Investigação Clínica, Epidemiológica, Laboratorial e Terapêutica.
TÍTULO - AVALIAÇÃO APÓS SETE A NOVE ANOS DE HANSENIANOS
TRATADOS COM ESQUEMA ALTERNATIVO ROM (RIFAMPICINA,
OFLOXACINA E MINOCICLINA, EM DOSE ÚNICA).
AUTORES
1 - Melissa Daminato de Souza Catabriga – Catabriga MDS.
Pós-Graduanda do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória.
2 - Leonardo Mello Ferreira – Ferreira LM.
Pós-Graduando do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória.
3 - Lucia Martins Diniz – Diniz LM.
Professora Assistente do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Vitória – ES e
Doutoranda do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia da Universidade Federal
do Rio de Janeiro (UFRJ).
4 - João Basílio de Sousa Filho – Souza Filho JB.
Professor Titular do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Vitória – ES.
5 - Dora Martins Cypreste – Cypreste DM.
Assistente Social do Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de
Vitória.
INSTITUIÇÃO - Serviço de Pós-graduação e Residência Médica em Dermatologia
da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – ES – EMESCAM.
AUTORA PRINCIPAL - Melissa Daminato de Souza Catabriga
ENDEREÇO - Rua Medeiros Neto nº72
Bairro Centro, Itanhém-BA, CEP: 45970-970. Email: [email protected]
Tel: 27-81821656 / 73-32952345
Os autores acima declaram a não existência de quaisquer conflitos de interesse com
indústrias farmacêuticas na descrição do caso.
145
AVALIAÇÃO APÓS SETE A NOVE ANOS DE HANSENIANOS TRATADOS
COM ESQUEMA ALTERNATIVO ROM (RIFAMPICINA, OFLOXACINA E
MINOCICLINA, EM DOSE ÚNICA)
RESUMO
Fundamentos: Em 1997, após a realização de estudo multicêntrico, duplo cego e
randomizado em nove centros de tratamento de hanseníase na Índia, o Ministério da
Saúde adotou o esquema alternativo dose única ROM para casos de lesão única,
paucibacilar, sem nervo periférico afetado, índice baciloscópico negativo, em Centros
de Referência da doença no Brasil. Objetivos: O estudo se propôs a avaliar a
efetividade do esquema ROM em pacientes tratados no período de 1997 a 1999 no
Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Vitória. Métodos: Foram selecionados e
tratados com o esquema ROM, 54 pacientes das formas indeterminada e tuberculóide.
Estes pacientes foram convocados de março a outubro de 2006 para reavaliação
clínica. Resultados: Vinte e nove pacientes (53,7%) estavam curados, cinco (9,2%)
recidivaram e 20 (37,1%) não retornaram, porém não havia outra notificação de
reingresso ao tratamento no banco de dados da Secretaria Estadual de Saúde.
Conclusões: O estudo evidenciou taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de
9,2% após período de sete a nove anos da dose ROM. O tratamento alternativo ROM
demonstrou melhor efetividade para lesão única menor que quatro centímetros e
aparecimento há menos de cinco anos.
PALAVRAS-CHAVE: Hanseníase; Rifampina; Ofloxacino; Minociclina; Avaliação
de Resultado de Intervenções Terapêuticas; Esquema de Medicação.
146
ABSTRACT
Background: In 1997, after obtaining a combined multi-state double-blind randomly
controlled clinical trial study from nine Indian centers specifically involved in the
treatment of Hansen's Disease, the Ministry of Health adapted the Single Dose ROM
Therapy approach in those cases involving the treatment of a single skin lesion,
paucibacillary leprosy without evidence of peripheral nerve trunk involvement and
indication of negative baciloscope, in the Referral Centers for Hansen’s Disease
throughout Brazil. Objectives: The purpose of the study was to evaluate the
effectiveness of the Single Dose ROM Therapy approach in those patients who were
treated from the period of 1997 to 1999 in the Ambulatory Sanitary Dermatologic
Unit in the Saint House of Misericordia Hospital in Vitória, ES. Methods: Fifty-
seven (57) patients with tuberculoid and indeterminate leprosy were selected and
treated with the Single Dose ROM Therapy approach. These patients were contacted
from March 2006 up and until October 2006 for further clinical
reevaluation. Results: From the studies conducted, the following results were found
to exist: 29 patients (53.7%) were cured, 5 patients (9.2%) relapsed, and 20 patients
(37.1%) didn't return; however, there are no additional records of any notification of
other treatment(s) in the State Department of Health’s informational data
banks. Conclusions: The study demonstrated a rate of cure of 90.8% and a rate of
relapse of 9.2% after a period of seven to nine years using the Single Dose ROM
Therapy approach. Additionally, this alternative treatment further demonstrated a
better effectiveness for a single skin lesion smaller than four centimeters and with an
appearance in less than five years.
147
KEY-WORDS: Leprosy; Rifampin; Ofloxacin; Minocycline; Evaluation of Results
of Therapeutic Interventions; Drug Administration Schedule.
INTRODUÇÃO
A hanseníase representa grande problema de saúde pública em nove países do
mundo, sendo o Brasil a segunda maior endemicidade, superado apenas pela Índia.
Na maioria dos países endêmicos, a taxa de incidência, ou seja, casos novos
detectados por ano, não demonstra declínio importante da doença.
1
Em 1997 a Organização Mundial de Saúde (OMS) relatou a ocorrência de
número expressivo de pacientes hansenianos, portadores de lesão única,
principalmente em áreas hiperendêmicas da doença.
2
A prevalência destes pacientes
varia de cinco a 50%; sendo que 60 a 70% destas lesões se curam espontaneamente.
3,4
Muitas vezes, os pacientes com lesão única apresentavam dificuldade em manter o
tratamento poliquimioterápico paucibacilar padrão, durante os seis meses e, por isso,
o abandonavam.
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado para avaliar a eficácia do
esquema alternativo multidroga ROM (rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg,
minociclina 100mg) em dose única, para paciente hanseniano, paucibacilar, com
lesão única, sem comprometimento de nervo periférico.
Demonstrou-se discreta
superioridade do esquema poliquimioterápico paucibacilar em relação ao esquema
ROM.
4
Com o objetivo de aumentar o percentual de cura entre os casos
paucibacilares, levando-se em consideração que muitos apresentam lesão única e
148
contando com a possibilidade de cura espontânea da doença, o Ministério da Saúde
(MS) resolveu adotar, a partir de 1997, o esquema alternativo ROM, em determinados
Centros de Referência em Hanseníase do Brasil.
7
O esquema ROM foi recomendado para os casos de formas paucibacilares
(hanseníase indeterminada e tuberculóide), com uma única lesão (mancha
hipocrômica ou eritematosa, placa eritematosa ou área com diminuição da
sensibilidade), sem tronco nervoso afetado, baciloscopias de pele negativas e
nenhuma contra indicação às drogas. Devem ser excluídos os pacientes: abaixo de
cinco anos de idade, grávidas e aqueles que tinham se submetido à terapêutica
específica para a hanseníase, anteriormente.
8
A rifampicina tem ação bactericida contra o Mycobacterium leprae, inibindo a
síntese de RNA do bacilo através da competição com a RNA polimerase da
micobactéria. É droga bem tolerada, sendo que seus efeitos colaterais mais graves
acontecem quando utilizada de maneira intermitente, tais como: síndrome
pseudogripal, insuficiência respiratória, choque, anemia hemolítica e insuficiência
renal.
3,8
A ofloxacina inibe a síntese do DNA do bacilo. É contra-indicada na gravidez
e menores de 18 anos, devido risco potencial de doença articular. Apresenta como
efeitos colaterais: alterações no paladar, cefaléia, fotossensibilidade, fototoxicidade,
erupções cutâneas, alterações gastrointestinais e toxicidade do sistema nervoso
central.
3,8
A minociclina faz parte do grupo das tetraciclinas. Sua ação é bactericida,
agindo através da inibição da síntese protéica por ligação com os ribossomas dos
149
bacilos. É contra-indicada na gravidez e crianças abaixo dos oito anos, por ocasionar
anormalidades ósseas fetais e do esmalte dentário. Os efeitos colaterais devem-se às
alterações gastrointestinais e às cutâneas (exantema morbiliforme, urticária e
raramente, reações fototóxicas, foto-onicólise e erupção medicamentosa fixa).
3,8
A rifampicina elimina 99,5% de Mycobacterium leprae e a associação com a
ofloxacina e a minociclina foi utilizada para prevenir os bacilos mutantes e resistentes
à primeira droga.
5,9,10
A OMS estima que 1,09% dos pacientes paucibacilares desenvolvam recidiva
da hanseníase.
8
Observando-se as características próprias da doença e do bacilo pode
ser considerado que o tempo de recidiva das formas paucibacilares é semelhante ao
período de incubação, ou seja, após três a cinco anos de alta terapêutica.
6
PACIENTES E MÉTODOS
Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999 foram selecionados
pacientes que apresentavam lesão única na pele, com alteração de sensibilidade,
nenhum tronco nervoso acometido, baciloscopias de pele negativas, dados clínicos e
histopatológicos compatíveis com as formas de hanseníase indeterminada ou
tuberculóide. Foram tratados 54 pacientes com o esquema ROM, em dose única e
foram acompanhados após 30 dias, no sexto e 12° meses após a terapêutica.
Os pacientes foram cadastrados em ficha própria para o esquema, onde
constavam todas as informações sobre a identificação dos mesmos e as características
clinicas da hanseníase.
150
De março a outubro de 2006 todos os pacientes tratados anteriormente com o
esquema ROM, foram convocados por telefone ou telegrama pela assistente social do
serviço e agendados para consulta dermatológica no ambulatório da Santa Casa de
Misericórdia de Vitória.
Foram realizados: história clínica dos pacientes que responderam ao contato,
exame dermatológico de toda a pele e exame para avaliação de incapacidade (choque,
dor e espessamento de nervos periféricos).
Caso o paciente apresentasse qualquer lesão suspeita de hanseníase, eram
solicitados os exames de sangue, fezes, baciloscopias, biópsia de lesão para o estudo
histopatológico e avaliado o grau de incapacidade. Se fosse confirmada a recidiva, era
preenchida nova ficha de notificação e o paciente entrava no tratamento padrão
(poliquimioterapia) relativo à forma clínica de hanseníase.
Caso o paciente não respondesse ao telefonema/telegrama, buscava-se
informação no banco de dados da Secretaria Estadual da Saúde (SINAN), através de
dados de identificação (nome, nome da mãe, endereço), para verificar outra
notificação de reingresso, no período posterior ao tratamento com o esquema ROM.
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital da Santa Casa de
Misericórdia de Vitória.
O tipo de estudo desenvolvido foi série de casos longitudinal. A análise
estatística dos dados foi realizada empregando-se o teste qui-quadrado, o odds ratio,
intervalo de confiança (IC) de 95% e o nível de significância de 5%, comparando-se
os grupos recidivados e não recidivados em relação às seguintes variáveis: sexo,
151
forma clínica, resultados dos exames histopatológicos, teste de Mitsuda e contatos
que adoeceram depois da dose/alta dos pacientes.
RESULTADOS
Durante o período de outubro de 1997 a outubro de 1999 foram tratados 54
pacientes, com lesão única de hanseníase, índice baciloscópico negativo e nenhum
nervo periférico acometido.
A idade dos pacientes variou de 15 a 61 anos, sendo a mediana de 31 anos. O
sexo feminino foi mais freqüente, contando com 37 pacientes (68,5%) e a maioria
deles (81,5%) advinha dos municípios da Grande Vitória (Vitória, Serra, Cariacica,
Vila Velha e Viana).
Quanto à forma clínica das lesões de hanseníase, 32 pacientes (59,3%;
IC95%:46,8-71,7) apresentavam a hanseníase indeterminada e 22 pacientes (40,7%;
IC95%:29,6-51,7) a forma tuberculóide. As características das lesões podem ser
observadas no Tabela 1.
Em relação à localização da lesão única, observou-se predominância nos
membros superiores em 26 pacientes (48,1%; IC95%:36,5-59,7), seguida dos
membros inferiores em 18 pacientes (33,2%; IC95%:23,0-43,2), na face em sete
pacientes (13%; IC95%:6,8-19,8) e outros locais (região glútea, dorso e tórax) em três
pacientes (5,7%; IC95%:1,1-10,2).
O teste de Mitsuda realizado em 23 pacientes, foi positivo (acima de quatro
milímetros) em 18 pacientes (78,2%; IC95%:62,5-93,9) e duvidoso (entre um e três
milímetros) em cinco pacientes (21,7%; IC95%:12,8-30,6).
152
Os exames histopatológicos das lesões de hanseníase, realizados em 49
pacientes, foram compatíveis com hanseníase indeterminada em 14 pacientes (28,5%;
IC95%:18,8-38,2), compatíveis com a forma tuberculóide em 24 pacientes (48,9%;
IC95%:37,0-60,8) e mostraram aspectos inespecíficos em 11 pacientes (22,4%;
IC95%:13,7-31,1). A comparação entre os diagnósticos clínicos e os sugeridos pelos
exames histopatológicos pode ser avaliada no Tabela 2.
Os pacientes foram reavaliados após a terapêutica em 30 dias, no sexto e 12°
meses. O resultado destas avaliações pode ser observado no Tabela 3.
Na avaliação dermatológica de março a outubro de 2006, responderam ao
contato 34 pacientes (62,9%), sendo que 29 pacientes (85,2%; IC95%:70-100,4) se
mantinham sem lesão cutânea de hanseníase e cinco pacientes (14,7%; IC95%:7,4-
22,0) recidivaram (Tabela 4).
As características clínico-laboratoriais e terapêuticas dos cinco pacientes que
recidivaram estão detalhadas na Tabela 5.
Comparando-se os grupos de pacientes que, possivelmente, não recidivaram
(os 29 pacientes reavaliados e os 20 pacientes que não responderam ao contato, mas
não tiveram notificações no SINAN, como recidiva ou reingresso) com os cinco
pacientes que recidivaram, não houve diferença estatisticamente significante em
relação às variáveis sexo (OR=6,46; IC95%:0,808-51,68; p=0,059), forma clínica no
primeiro tratamento (OR=1,21; IC95%:0,176-8,423; p=1,00) resultados dos exames
histopatológicos (OR=0,83; IC95%:0,088-7,936; p=1,00), teste de Mitsuda
(OR=0,15; IC95%:0,015-1,594; p=0,25) e contato com parentes que adoeceram
depois da dose/alta dos pacientes (OR=1,20; IC95%:1,023-1,427; p= 1,00).
153
DISCUSSÃO
O esquema ROM foi adotado pelo MS a partir de 1997, apenas em Centros de
Referências Estaduais, aonde os pacientes seriam bem selecionados por
dermatologistas experientes.
7
A utilização do esquema ROM foi orientada a partir da publicação do estudo
clínico e multicêntrico, duplo cego e randomizado realizado em nove centros de
tratamento da Índia. Neste estudo, foram selecionados 1483 pacientes, que
apresentavam lesão única, baciloscopias de pele negativas, nenhum tronco nervoso
acometido. Os pacientes foram distribuídos em dois esquemas terapêuticos: a) ROM
(rifampicina 600mg, ofloxacina 400mg e minociclina 100mg em dose única e placebo
durante o tempo restante para completar seis meses de tratamento); e b)
poliquimioterapia paucibacilar padrão. Os pacientes foram acompanhados por dezoito
meses após a terapêutica. Do total de 1381 pacientes que completaram o estudo, 12
pacientes (0,9%) não obtiveram melhora das lesões clínicas, sendo seis pacientes de
cada esquema terapêutico. Devido à comparação clínica das lesões nos dois
tratamentos, os autores concluíram que o esquema ROM foi quase tão efetivo quanto
o tratamento padrão.
4
Segundo Ponnighaus,
11
a porcentagem de lesão única entre as formas
paucibacilares diminui com a idade, possivelmente devido ao fato dos pacientes mais
jovens serem mais examinados, ou procurarem a assistência médica mais rapidamente
que os mais velhos, ou porque estas lesões aparecem com mais freqüência nas faixas
etárias mais novas. No estudo, os pacientes entre 15 e 30 anos foram os mais afetados
(50,2%), sendo a mediana de idade de 31 anos.
154
Quanto à localização das lesões, observou-se que a maioria dos pacientes
apresentou lesões nas áreas expostas (face, membros superiores e membros
inferiores), corroborando os dados da literatura. Katoch e colaboradores também
encontraram 94% das lesões únicas nas áreas descobertas do corpo.
12
O teste de Mitsuda auxilia na determinação da resposta imune celular do
paciente, sendo que sua positividade favorece a cura da doença.
2
Um dos pacientes
que recidivou, apresentava teste Mitsuda de 10 milímetros. Dos cinco pacientes que
recidivaram, dois fizeram o teste, não sendo estatisticamente significante (p=0,25) em
relação aos pacientes curados.
No estudo histopatológico dos casos de recidiva da hanseníase tratados pelo
esquema ROM, a concordância entre o diagnóstico clínico e o exame histopatológico
foi de 68,2% nas lesões da forma tuberculóide e 34,4% na hanseníase indeterminada,
dos quais 28,1% tinham quadro histológico sugestivo de evolução para a forma
tuberculóide. Dos casos de recidiva, 31,3% tinham exame histopatológico com
características inespecíficas. Esta discordância clínico-histológica pode ser devida ao
local da biópsia, nem sempre adequado, ou o diagnóstico clínico foi muito precoce.
Ebenezer e colaboradores estudaram 13 pacientes com hanseníase da forma
dimorfa-tuberculóide tratados com ROM, dose única, e evidenciaram que o
granuloma hansênico se desfez em 85% dos pacientes no final de 12 meses de
acompanhamento.
13
Observou-se, no período recomendado pelo MS para a revisão dos pacientes
(30 dias, sexto e 12° meses após a dose), que quanto maior era o tempo entre a dose
da medicação e a data da avaliação dermatológica, maior o número de pacientes que
155
não compareciam para a consulta. Após 12 meses da dose, os 30 pacientes que foram
reavaliados não apresentavam as lesões cutâneas de hanseníase, como também não
tiveram reação de hanseníase durante este período.
Na avaliação de março a outubro de 2006, dos 54 pacientes tratados com o
esquema ROM, 20 (37%) não compareceram para avaliação dermatológica, mas
também não constavam nas notificações do SINAN, posteriormente à dose, como
reingresso, portanto possivelmente não recidivaram. Considerando-se este fato, o
estudo teve uma taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de 9,2%. Revankar e
colaboradores
14
acompanharam durante 42 meses um total de 634 pacientes que
haviam feito o esquema terapêutico ROM e encontraram taxa de cura de 98,5% e taxa
de recidiva de 0,2%. Como comparação, são citados no artigo quatro estudos com o
esquema paucibacilar padrão em que a taxa de cura variou de 87,2 a 99,7% e a taxa
de recidiva variou de 0,3 a 12,8%. Portanto, o estudo apresentou tanto a taxa de cura,
quanto a taxa de recidiva dentro da faixa de variação do esquema poliquimioterápico
paucibacilar padrão.
Subramanian e colaboradores fizeram estudo na Índia, local onde a
prevalência da hanseníase diminuiu após introdução da poliquimioterapia, mas a
incidência da doença permaneceu a mesma, tendo sido reduzida após a adoção do
esquema ROM, para lesão única e paucibacilar.
15
De todos os 34 pacientes reavaliados no ano de 2006, apenas um apresentou
episódios de reação da hanseníase tipo eritema nodoso e recidivou após três anos da
dose ROM. E seis pacientes, que não evoluíram com recidiva da doença até o
156
momento, tiveram contato intradomicilar com casos familiares que adoeceram
posteriormente.
Os autores definiram os cinco casos que reapareceram com a doença como
recidiva de hanseníase, porque as lesões haviam desaparecido após doze meses da
dose e os pacientes permaneceram sem as mesmas por período acima de três anos,
caracterizando a cura da hanseníase.
Dois casos de recidiva eram da forma indeterminada no primeiro tratamento e
evoluíram para a forma virchowiana, com período de incubação da recidiva de três e
oito anos, respectivamente, descobertos por terem sido chamados para avaliação.
Não houve diferença estatisticamente significante entre os pacientes curados e
recidivados em relação às variáveis: sexo, forma clínica inicial, teste de Mitsuda,
resultados de exames histopatológicos e contatos com parentes que adoeceram após a
alta dos casos, possivelmente, porque o grupo dos que reapareceram com a
hanseníase era pequeno.
Ramu, ao criticar o estudo multicêntrico da Índia, considerou de suma
importância a observação de três aspectos, que se presentes, a dose ROM deveria ser
evitada: a) local da lesão, pois lesões nas mãos e pés podem levar ao
comprometimento de troncos nervosos e conseqüentemente seqüela; b) tamanho da
lesão, porque quanto maior, mais nervos periféricos são envolvidos e podem
desencadear reações reversas; c) tempo de aparecimento da lesão, em que as mais
recentes se beneficiariam da terapêutica ROM.
16
No estudo, um paciente apresentou
eritema nodoso após a dose ROM e recidivou em três anos, mas não desenvolveu
seqüela. Quanto ao tamanho das lesões, os autores não encontraram referência na
157
literatura para definir o diâmetro considerado de uma lesão pequena ou grande,
porém, observou-se que os cinco pacientes que recidivaram tinham lesões acima de
quatro centímetros de diâmetro. Quatro pacientes apresentavam a lesão há um ano, ou
seja, de surgimento recente. Dos 54 pacientes tratados 90,8% tinham a lesão há
menos de cinco anos, coincidindo com a taxa de cura (90,8%).
Dentre os trabalhos publicados sobre a utilização do esquema ROM, não foi
encontrado nenhum com o acompanhamento a longo prazo (acima de cinco anos após
a terapêutica), e analise dos índices de cura e de recidiva da doença. Neste estudo, o
tempo mínimo após a dose ROM de avaliação dos pacientes em 2006 foi de sete e
máximo de nove anos.
CONCLUSÕES
1 – No estudo a lesão única foi mais freqüente até os 30 anos, no sexo
feminino e nas áreas expostas da pele.
2 – O estudo evidenciou taxa de cura de 90,8% e taxa bruta de recidiva de
9,2%, após período de sete a nove anos da terapêutica alternativa dose única ROM.
3 – O tratamento alternativo ROM demonstrou melhor efetividade para lesão
única, paucibacilar, menor de quatro centímetros e aparecimento há menos de cinco
anos.
158
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Talhari S, Neves RG. Introdução, agente etiológico, transmissão, cultura,
inoculação, aspectos laboratoriais, patogenia e classificação. In: Talhari S,
Neves RG, editors. Hanseníase. Manaus: Gráfica Tropical; 1997. p. 1-3.
2. Single-lesion Multicentre Trial Group. Efficacy of single dose multidrug
therapy for the treatment of single-lesion paucibacillary leprosy. Indian J
Lepr. 1997; 69: 121-9.
3. Gupte MD. Field trials of a single dose of the combination rifampicin-
ofloxacin-minocycline (ROM) for the treatment of paucibacillary leprosy.
Lepr Rev. 2000; 71 (Suppl: S77-80).
4. Porichha D, Kar HK. Single dose multidrug therapy for single lesion
paucibacillary leprosy. Indian J Lepr. 1998; 70: 213-5.
5. Projeto Piloto para Utilização do Esquema ROM (Rifampicina, Ofloxacina,
Minociclina) para casos Paucibacilares com lesão única no Brasil.
Documento. 1997.
6. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Departamento de
Atenção Básica. Guia para o Controle da Hanseníase. Cadernos de atenção
básica n°10. Série A. Normas e Manuais Técnicos; n°111. Brasília, DF. 2002.
7. Ji B, Perani EG, Petinon C, Grosset JH. Bactericidal activities of single or
multiple doses of various combinations of new antileprosy drugs and/or
rifampin against M. Leprae in mice. Int J Lepr. 1992; 60: 556-61.
8. Grosset JH. Newer drugs in leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2001; 69
(2 Suppl): S14-8.
159
9. Pönnighaus JM. Diagnosis and management of single lesions in leprosy. Lepr
Rev. 1996; 67: 89-94.
10. Katoch K, Natrajan M, Yadav VS, Bhatia AS. Acta Leprol. 1995; 9: 133-7.
11. Ebenezer GJ & Job CK. Histopathological activity in paucibacillary leprosy
patients after ROM therapy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1999; 67: 409-13.
12. Revankar CR, Pai VV, Samy MSA, Ganapati R. Single-dose treatment for
paucibacillary leprosy; field implications. Int J Lepr. 1999; 67: 312-4.
13. Subramanian M, Showkath Ali MK, Thorat DM, Muthukumar M,
Sathiskumar E; Ramadoss C, Ali Khan M. Leprosy situation in endemic states
of India and prospects of elimination of the disease. Indian J Lepr. 2003; 75:
335-45.
14. Ramu G. Single-dose rifampicin, ofloxacin and minocycline (ROM) therapy
for single leprosy lesions. Indian J Lepr. 1998; 70: 78-81.
160
Tabela 1: Características clínicas das lesões de hanseníase.
Variáveis N %
Lesão primária
Mancha 32 59,3
Placa 22 40,7
Borda
Bem definida 23 42,6
Mal definida 28 51,9
Mista 03 5,5
Cor
Hipocrômica 36 66,7
Eritematosa 16 29,6
Hipercrômica 02 3,7
Limite
Regular 22 40,7
Irregular 32 59,3
Tamanho (diâmetro)
≤ 5,0 cm 42 77,7
> 5,0 cm
12 22,3
Tempo da doença
≤ 5 anos 49 90,8
> 5 anos
05 9,2
Total 54 100
Tabela 2: Comparação do diagnóstico clínico com o laudo histopatológico da lesão.
Histopatológico Forma
H. indeterminada
Clínica
H. tuberculóide
N N
Sugestivo de H. indeterminada 11 03
Sugestivo de H. Tuberculóide 09 15
Inespecífico 10 01
Total 32 22
H. = Hanseníase.
161
Tabela 3: Avaliações clínicas das lesões após o tratamento em pacientes tratados pelo
esquema ROM.
Aspecto da lesão 1° mês 6° mês 12° mês
N % (IC 95%) N % (IC 95%) N % (IC 95%)
Inalterada 20
43,4 (33,4-44,4) 01 3,0 (0,3-6,3) - -
Regredindo 23
50,0 (37,9-62,1) 20 60,6 (47,0-74,2) - -
Regressão total 03
6,5 (1,6-11,4) 12 36,3 (24,5-47,3) 30 100 (83,7-116,3)
Total 46
100 33 100 30 100
Tabela 4: Avaliações clínicas de 2006 em pacientes tratados pelo esquema ROM.
Evolução da lesão N % (IC95%)
Regressão completa 29 85,2 (70-100,4)
Recidiva 05 14,7 (7,4-22,0)
TOTAL
34 100
Tabela 5: Características clínico-laboratoriais e terapêuticas de cinco pacientes que
recidivaram após o esquema ROM.
Variáveis Pacientes
Forma clínica inicial HI HT HT HT HI
Tamanho (centimetros) 4,0 X 4,0 6,0 X 9,0 4,5 X 4,0 4,5 X 7,5 5,0 X 10
Teste de Mitsuda NR Duvidoso
10 mm NR NR
Histopatológico H.I. H.T. NR H.T. Inespecífico
Período de incubação da
recidiva (anos)
3 4 6 7 8
Forma clínica na recidiva HV HI HT HT HV
Tratamento na recidiva PQT/MB PQT/PB PQT/PB PQT/PB PQT/MB
Obs. HI Hanseníase indeterminada; HT Hanseníase Tuberculóide; HV Hanseníase Virchowiana; NR não
realizado; PQT/PB poliquimioterapia paucibacilar; PQT/MB poliquimioterapia multibacilar; cm
centímetros.
162
Anexo 3
163
ANEXO 3 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO CASO
Instituição: Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (ES).
Título do Projeto: Magnitude e características clínico-patológicas da recidiva na hanseníase
no estado Espírito Santo-2006-2008.
Responsável: Lucia Martins Diniz.
Nome do paciente
Eu .............................................................................................................. estou sendo
convidado a participar de um estudo que reúne pessoas que fizeram tratamento de
poliquimioterapia para hanseníase, receberam alta no tempo correto, e agora estão
apresentando suspeita de retorno (recidiva) da doença.
Informações sobre o estudo: a hanseníase é doença infecciosa crônica, causada por um
bacilo, que tem tratamento através da poliquimioterapia e cura. Mas, por fatores ligados ao
bacilo, ao paciente e ao meio ambiente social, 8% dos doentes, podem permanecer com
bacilos latentes no corpo, ou receber bacilos de outros doentes, e a doença reaparecer
(recidiva). Poucos pacientes podem apresentar resistência aos medicamentos
poliquimioterápicos. O Ministério da Saúde admite que menos de 1% dos pacientes
recidivam a doença, portanto é rara. Este estudo tem o objetivo de conhecer as características
dos pacientes que recidivam e a minha participação se deve a esta suspeita diagnóstica. Pata
tanto, o estudo submeterá os participantes aos procedimentos de biópsia de pele, retirada de
sangue, baciloscopias de pele por médicos e profissionais de saúde experientes.
Benefícios oferecidos para quem participa: diagnóstico baseado em exames mais
complexos e modernos; acompanhamento mais próximo e maior atenção a qualquer
complicação pela unidade de saúde.
Riscos potenciais: entendo que a doação de uma amostra de meu sangue para a realização
dos testes diagnósticos poderá causar dor e pequena reação local. A biópsia de pele é um
procedimento simples e rápido, realizado em ambulatório, mas poderá deixar pequena
cicatriz. A biópsia de nervo, prevista para menos de 2% dos casos, exige ambiente cirúrgico e
médico especializado.Somente será realizada em pequenos ramos de nervos sensitivos, para
não deixar seqüelas. Além da cicatriz, em geral leva a alteração da sensibilidade local com
recuperação total.
Garantias oferecidas: o cumprimento do que foi informado acima; gratuidade de todos os
procedimentos; e sigilo da identidade do participante do estudo.
Maiores informações: entrar em contato com Dra. Lucia Martins Diniz, no telefone 3323 00
32, ambulatório da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (ES) de segunda a sexta feiras, no
horário de 08:00 às 11:00 horas.
Declaro que estou ciente e de acordo com todas as informações contidas neste Termo de
Consentimento e após ter obtido as respostas às minhas perguntas, decidi participar deste
estudo. Estou também ciente que poderei fazer quantas perguntas desejar durante o estudo e
que receberei uma cópia deste Termo.
Assinatura: ....................................................................................................,
CI....................,........anos, em pleno gozo de minhas faculdades mentais, concordo em
participar do projeto.
Local:................................................................................................, data:
164
Anexo 4
165
ANEXO 4 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO -
CONTROLE
Instituição: Serviço de Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (ES).
Título do Projeto: Magnitude e características clínico-patológicas da recidiva na hanseníase
no estado Espírito Santo-2006-2008.
Responsável: Lucia Martins Diniz.
Nome do controle:
Informações sobre o estudo: a hanseníase é uma doença crônica, causada pelo bacilo de
Hansen, que tem tratamento e cura. A poliquimioterapia (PQT) é utilizada para o tratamento
da hanseníase desde o início dos anos oitenta, com sucesso em todo o mundo. Entretanto, por
fatores, ao que parece, mais ligados ao bacilo, ao paciente e seu ambiente social, cerca de 8%
dos que adoecem podem permanecer com alguns bacilos latentes no corpo. Também, pode
ocorrer que a pessoa receba novos bacilos no seu ambiente social, o que pode favorecer o re-
aparecimento da doença, que é chamada recidiva, ainda pouco freqüente em nosso meio.
Uma outra causa de recidiva seria a resistência dos bacilos aos medicamentos da PQT. A
hanseníase também pode apresentar reações agudas, mesmo após a alta do tratamento e, em
alguns pacientes essas reações podem demorar anos e serem confundidas com a recidiva.
Esse estudo tem o objetivo de conhecer as características dos pacientes que recidivam
e a participação de cada um se deve a essa suspeita diagnóstica e seus controles. Ou seja, o sr.
(a) está sendo convidado como uma pessoa que apresentou o diagnóstico e tratamento de
hanseníase no mesmo período e região de uma outra pessoa que está novamente com os
sintomas da doença. Foi sorteado para ser examinado como controle saudável, para
comparação, por sorteio. Além do exame clínico, o sr. (a) será submetido (a) a uma punctura
no dedo para retirada de 1 gota de sangue por médicos e profissionais de saúde experientes,
com a finalidade de um teste de identificação da presença indireta da presença da bactéria em
seu organismo.
Benefícios oferecidos para quem participa: avaliação clínica e certificação da ausência de
evidências de hanseníase, em uma consulta apenas.
Riscos potenciais: o teste tem resultado imediato, sem riscos. A punctura é com uma lanceta
e causa a dor de uma picada.
Garantias oferecidas: o cumprimento do que foi informado acima, gratuidade de todos os
procedimentos e que as informações do estudo sejam divulgadas preservando o sigilo da
identidade dos participantes. Os resultados dos exames e dados da pesquisa serão de
responsabilidade dos coordenadores locais de cada unidade estadual e da coordenação
nacional da pesquisa.
Maiores informações: entrar em contato com entrar em contato com Dra. Lucia Martins
Diniz, no telefone 3323 00 32, ambulatório da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (ES) de
segunda a sexta feiras, no horário de 08:00 às 11:00 horas.
Nome do controle Eu--------------------------------------------------------------------------------------
--------------------estou sendo convidado a participar de um estudo que reúne pessoas que
fizeram tratamento de poliquimioterapia para hanseníase, em diferentes estados brasileiros,
receberam alta e não apresentam sinais e sintomas da doença, para comparar com outras
pessoas, com esses sintomas.
Declaro que estou ciente e de acordo com todas as informações contidas neste Termo de
Consentimento e após ter obtido respostas às minhas perguntas decidi participar deste estudo.
Estou também ciente que poderei fazer quantas perguntas desejar durante o estudo e que
receberei uma cópia desse Termo.
Assinatura:---------------------------------------------------------,CI.......................
.anos, em pleno gozo de minhas faculdades mentais, concordo em participar do projeto.
Local:................................................................................Data:.........................
166
Anexo 5
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
Anexo 6
177
Características clínicas, laboratoriais e do tratamento dos 40 pacientes com recidiva, reavaliados no
Serviço de Referência Estadual em Hanseníase do Espírito Santo.
Nº Idade Sexo anos FCi IBi PIi Trati FCr IBr ML
Flow
PIr Histop. Tratr
01 66 F 16 HV + II DNDS HDD 3,75 2+ I
HDV
PQT/MB
02 23 M 04 HDT 0 0 PQT/MB HDD 0 0 0
RR
PQT/MB
03 61 M 05 HDT 0 I PQT/PB HDT 0 0 I
HDT
PQT/MB
04 52 M 09 HDD 1,5 0 PQT/MB HDD 0 1+ 0
HI
PQT/MB
05 44 M 10 HV 2,5 I PQT/MB HDD 2,0 3+ 0
NR
PQT/MB
06 41 M 14 HV 4,75 I PQT/MB HDV 4,5 1+ 0
HDV
PQT/MB
07 62 M 03 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
RR
PQT/MB
08 34 M 08 HI 0 0 ROM HV 3,5 3+ 0
HV
PQT/MB
09 72 F 04 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
HDT
PQT/MBa
10 70 M 15 HV + II DNDS HV 3,5 4+ 0
HV
PQT/MB
11 24 F 10 HT 0 0 PQT/PB HI 0 0 0
Inesp
PQT/PB
12 28 F 03 HI 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
HDT
PQT/PB
13 71 M 08 HDD 1,0 0 PQT/MB HDT 0 0 0
HDT
PQT/MB
14 45 F 12 HV + NR PQT/MB HDD 2,0 4+ 0
HDD
PQT/MB
15 31 M 10 HV 3,75 II PQT/MB HV 4,25 3+ 0
HV
PQT/MB
16 41 M 05 HDT 0 0 PQT/PB HDD 0 1+ 0
HDD
PQT/MB
17 47 F 06 HT 0 II PQT/PB HDD 0 0 I
HDD
PQT/MB
18 40 M 11 HI 0 I PQT/PB HDT 0 0 0
HDT
PQT/MB
19 59 M 15 HI + NR DNDS HDV 4,25 3+ I
HV
PQT/MB
20 65 M 06 HI 0 0 PQT/PB HDD 0 2+ 0
HDD
PQT/MB
21 38 M 05 HI 0 NR PQT/PB HDV 1,5 3+ 0
HDV
PQT/MB
22 37 F 09 HDD 2,5 0 PQT/MB HDD 3,75 2+ 0
HDV
PQT/MB
23 53 M 14 HDD 0 NR PQT/MB HDV 1,25 2+ 0
HDV
PQT/MB
24 53 F 11 HDD 0 0 PQT/MB HDT 0 0 0
Inesp
PQT/PB
25 21 M 06 HDT 0 I PQT/PB HDD 0 0 0
HI
PQT/MB
26 35 M 04 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
Inesp
PQT/PB
178
27 27 F 03 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
HBT
PQT/PB
28 46 M 12 HV 2,0 NR PQT/MB HDV 1,25 3+ I
HV
PQT/MB
29 67 M 13 HI 0 II DNDS HDD 0 1+ II
Inesp
PQT/MB
30 22 M 06 HT NR NR PQT/MB HDT 0 0 0
HDT
PQT/PB
31 18 M 03 HI 0 0 PQT/PB HDD 0 0 0
HDD
PQT/MB
32 30 M 12 HV 1,25 0 PQT/MB HDD 1,75 4+ 0
HV
PQT/MB
33 62 M 16 HI 0 NR DNDS HDV 4,75 4+ I
HV
PQT/MB
34 34 F 12 HT NR NR PQT/MB HDD 2,5 2+ 0
HDD
PQT/MB
35 36 M 08 HDD 4,0 0 PQT/MB HDD 0,75 3+ 0
HDD
PQT/MB
36 46 F 09 HI 0 I PQT/MB HDT 0 2+ 0
HDT
PQT/MB
37 28 M 08 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 1+ I
HI
PQT/MB
38 50 F 06 HT 0 0 PQT/PB HDT 0 0 0
HT
PQT/PBa
39 38 M 07 HDD + I PQT/MB HDD 0 0 I
HDT
PQT/MB
40 70 F 20 HI 0 NR DNDS HDD 0,5 2+ II
Inesp
PQT/MB
Nº (número), Per. (Período de incubação), FCi (Forma Clínica inicial), IBi (Índice Baciloscópico inicial), PIi (Prevenção de
Incapacidade inicial), Trati (Tratamento inicial), FCr (Forma Clínica na recidiva), IBr (Índice Baciloscópico na recidiva), PIr
(Prevenção de Incapacidade na recidiva), Hist. (Histopatológico), Tratr (Tratamento na recidiva), Inesp. (Inespecífico),
HI
(Hanseníase Indeterminada), HT (Hanseníase Tuberculóide), HDD (Hanseníase Dimorfa-Dimorfa), HDV
(Hanseníase Dimorfa-Virchowiana), HV (Hanseníase Virchowiana), PQT/PB (Poliquimioterapia
Paucibacilar),PQT/MB (Poliquimioterapia Multibacilar), NR (Não Realizado).
179
Anexo 7
180
Demonstração de casos clínicos de recidiva e os estudos histopatológicos das lesões
de recidiva dos pacientes números 15, 21, 30, 34, 37 e 38 do anexo 6.
Caso n° 21 – Paciente masculino, primeiro diagnóstico: hanseníase indeterminada (IB
negativo e tratamento PQT/PB) há cinco anos. Recidiva: diagnósticos clínico e
histopatológico: hanseníase dimorfa-virchowiana. (FOTOS: A, B, C – clinica e D, E –
histopatológico).
Diagnóstico HDV: fotos A e B
Final da 12º dose de PQT/MB: foto C
A
B
C
181
Histopatológico (HE) de
lesão do joelho
esquerdo: presença de
granulomas de células
xantomizadas
entremeadas por
linfócitos. Diagnóstico:
HDV.
Histopatológico (HE)
detalhe do infiltrado
inflamatório ao redor do
folículo piloso.
Diagnóstico: HDV.
D
E
182
Caso n° 34 – Paciente no primeiro diagnóstico classificado com a forma tuberculóide,
sem realização de baciloscopia de pele, mas tratado com a PQT/MB. Recidivou após
doze anos com a forma dimorfa-dimorfa, índice baciloscópico igual a 2,5. Fotos da
clínica: A, B, C e confirmação da forma dimorfa-dimorfa pelo histopatológico (Fotos
D, E, F).
Diagnóstico HDD: Fotos A e B.
Após seis meses de PQT/MB (Foto C).
C
A
B
183
Histopatológico (HE):
Visão panorâmica.
Diagnóstico: HDD.
Histopatológico (HE): Área
xantomizada no plexo vascular.
Histopatológico (HE): Área
comprometida com algumas
células epitelióides no
músculo eretor do pêlo.
D
F
E
184
Caso n° 15 – Paciente masculino tratado há 10 anos para hanseníase virchowiana
(IB=3,75) com a PQT/MB. Diagnósticos clínico e histopatológico na recidiva:
hansênica virchowiana (Fotos A, B, C).
Diagnóstico HV – foto A. Final da 12ª dose PQT/MB – foto B
B
Histopatológico (HE):
massas de células
espumosas na derme
superficial e profunda.
Diagnóstico: HV.
A
C
185
Caso n° 38 – Paciente feminina, HIV positivo, tratada há seis anos para hanseníase
tuberculóide (IB=0), com a PQT/PB. Diagnósticos clínico na recidiva: hanseníase
dimorfa-tuberculóide (foto A) e histopatológico: hanseníase tuberculóide (fotos B, C,
D).
Diagnóstico HDT – foto A.
Histopatológico (HE): granulomas de
células epitelóides com halo linfocitário
– foto B. Diagnóstico: HT.
A B
Histopatológico (HE):
Detalhe do granuloma:
muitas células
epitelióides e poucos
linfócitos – foto C.
C
186
Caso n° 30 – Paciente masculino, tratado há seis anos para hanseníase tuberculóide
com a PQT/MB. Diagnósticos clinico e histopatológico na recidiva: hanseníase
dimorfa-tuberculóide.
Diagnóstico HDT: foto A.
Histopatológico (HE): Processo
inflamatório de células epitelióides
ao redor da glândula sudorípara e
poucas células gigantes – foto B.
Diagnóstico: HDT.
A
B
187
Caso n° 37 – Paciente masculino há oito anos tratado para hanseníase tuberculóide
(IB=0), com PQT/PB. Diagnósticos clínico na recidiva: hanseníase dimorfa-
tuberculóide e histopatológico: hanseníase indeterminada.
Diagnóstico HDT – fotos: A, B.
Histopatológico (HE):
Processo inflamatório ao
redor do folículo piloso
e destruindo o nervo –
foto C. Diagnóstico: HI.
A B
C
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