( PDF ) Efeitos clínicos e histológicos da isotretinoína oral no fotoenvelhecimento

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Universidade Federal do Rio de Janeiro

Centro de Ciências da Saúde

Faculdade de Medicina

Programa de Pós-Graduação em Medicina –Dermatologia

EFEITOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS DA ISOTRETINOÍNA ORAL

NO FOTOENVELHECIMENTO

ROSA MARIA RABELLO FONSECA

Rio de Janeiro

2009

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EFEITOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS DA ISOTRETINOÍNA

ORAL NO FOTOENVELHECIMENTO

Rosa Maria Rabello Fonseca

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Medicina

(Dermatologia), Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do Rio de Janeiro, como

parte dos requisitos necessários à obtenção do

título de Mestre em Medicina (Dermatologia).

Orientadores: Profª. Drª. Mônica Manela Azulay

Profª. Drª. Tullia Cuzzi

Rio de Janeiro

Fevereiro/2009

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Rabello-Fonseca, Rosa Maria

Efeitos clínicos e histológicos da isotretinoína oral no

fotoenvelhecimento / Rosa Maria Rabello Fonseca. – Rio de Janeiro:

UFRJ / Faculdade de Medicina, 2009.

xii, 93 f. : il. ; 31 cm.

Orientador: Mônica Manela Azulay e Tullia Cuzzi

Dissertação (Mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa

de Pós-Graduação em Medicina – Dermatologia, 2009.

Referências Bibliográficas: f. 64-72

1. Isotretinoína oral. 2. Envelhecimento cutâneo.

3.Fotoenvelhecimento. 4. Retinóides. 5. Morfometria. 6.

Dermatologia – Tese. I. Manela-Azulay, Mônica. II. Cuzzi, Tullia. III.

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina,

Programa de Pós-Graduação em Medicina – Dermatologia. IV. Título.

EFEITOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS DA ISOTRETINOÍNA ORAL

NO FOTOENVELHECIMENTO

Rosa Maria Rabello Fonseca

Orientadores: Profª. Drª. Mônica Manela Azulay

Profª. Drª. Tullia Cuzzi

Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em

Medicina (Dermatologia), Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de

Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de

Mestre em Medicina (Dermatologia).

Aprovada por:

__________________________________________

Presidente, Prof. Dr. Absalom Lima Filgueira

__________________________________________

Prof

. Dr

.Lúcia Maria Soares de Azevedo

__________________________________________

Prof

. Dr

.Mayra Cariijo Rochael

Rio de Janeiro

Fevereiro /2009

iii

Ao meu marido, Aloysio, pelo apoio e

estímulo constantes, paciência,

sabedoria e exemplo. E, principalmente,

pelo nosso amor e pelas nossas filhas.

Às minhas filhas, Nina e Letícia, pelos

beijos, abraços e carinhos, por me

fazerem experimentar um amor diferente

e nunca me deixarem esquecer o que é

mais importante na vida.

Aos meus pais, pelo exemplo de

trabalho, senso de justiça e amor que

sempre guiaram minha vida.

À minha avó materna, Joselita Fontes

Rabello (in memorian) pelo amor e por

ter me feito acreditar que os sonhos

podem ser realizados.

AGRADECIMENTOS

À Profª. Drª. Mônica Manela Azulay, Professora Adjunta de Dermatologia da

UFRJ ,pela orientação, incentivo, paciência e por ter acreditado no tema da minha

dissertação desde o início;

À Profª. Drª. Tullia Cuzzi, Professora Adjunta de Patologia da UFRJ, pela

orientação na avaliação histopatológica e pela sua energia e competência

admiráveis.

Ao Prof. Dr. Carlos Alberto Mandarim–de-Lacerda, Professor Titular e chefe

do Departamento de Anatomia Patológica da UERJ, pela sua colaboração,

disponibilidade e estímulo que muito engradeceram o meu trabalho;

Ao Prof. Dr. Ronir Raggio Luiz, Professor Adjunto de Bioestatística do

IESC/UFRJ, pela sua dedicação e colaboração na análise estatística deste trabalho;

Ao Professor David Rubem Azulay, Professor Assistente de Dermatologia da

UFRJ e Chefe do serviço de Dermatologia do Instituto de Dermatologia Professor

Rubem David Azulay, pelo incentivo e amizade;

À. Juliana Chiepe, Dermatologista, pela ajuda inestimável no decorrer da

minha pesquisa e pela amizade;

À querida Marli Procópio, auxiliar de enfermagem do ambulatório de

dermatologia corretiva do HUCFF da UFRJ, pela imensa ajuda na captação das

pacientes e em toda a pesquisa, pela simpatia e amizade;

Aos alunos da pós-graduação em Dermatologia do Instituto de Dermatologia

Professor Rubem David Azulay fonte de inspiração e juventude inesgotáveis;

Aos professores e amigos do Instituto de Dermatologia Professor Rubem

David Azulay, em especial aos do setor de cosmiatria, pela compreensão e ajuda

para que eu pudesse ir atrás dos meus objetivos;

Às técnicas do Laboratório de Imunohistoquímica do Serviço de Patologia do

HUCFF, Antônia Ferreira de Mesquita e Elizabeth Jovet D’Avila, pelo imenso auxílio

na confecção das lâminas da tese;

À Wilma Magalhães Alves, secretária do Curso de Pós-Graduação em

Doenças Infecciosas e Parasitárias da UFRJ, pela ajuda na formatação da

dissertação;

Ao Laboratório Roche, pela doação da medicação utilizada no estudo;

Ao Laboratório Stiefel, pela doação dos “punchs” para as biópsias;

A Rudney Pinheiro, pelo auxílio na documentação fotográfica do estudo;

Às pacientes do estudo, o meu mais sincero agradecimento , pela seriedade,

consideração e por terem tornado possível a minha contribuição para a ciência;

Aos mestrandos e doutorandos em Dermatologia da UFRJ, em especial Drª

Ana Paula Piero Raduan e Drª Maria Cláudia de Almeida Issa, pela colaboração na

troca de artigos e experiências vividas durante o período do meu mestrado;

Às minhas queridas amigas, que sempre estiveram ao meu lado, me

apoiando no que necessário, em especial: Drª Mônica Pureza de Almeida, Drª

Márcia Choin e Drª. Ângela Gasparinni;

Ao meu amigo e compadre, Dr André Regazzi Gerk, pelo imenso auxílio

prestado em todas as etapas da tese.

RESUMO

EFEITOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS DA ISOTRETINOÍNA ORAL NO

FOTOENVELHECIMENTO

Rosa Maria Rabello Fonseca

Orientadores: Profª. Drª. Mônica Manela Azulay

Profª. Drª. Tullia Cuzzi

Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Medicina (Dermatologia), Faculdade de Medicina, da Universidade

Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Medicina (Dermatologia).

Existem poucas evidências científicas, principalmente subsidiadas por

estudos histopatológicos e morfométricos, sobre os efeitos clínicos da isotretinoína

oral no fotoenvelhecimento cutâneo. O presente estudo teve como objetivos analisar

as possíveis alterações clínicas e histopatológicas resultantes do tratamento com

isotretinoína oral em pacientes com fotoenvelhecimento. Foi realizado um ensaio

clínico randomizado e duplo cego. Trinta voluntárias sadias com fototipos II a IV,

fotoenvelhecimento de moderado a avançado e idades variando entre 40 e 55 anos,

foram agrupadas, aleatoriamente, em dois grupos de quinze. O grupo I (G I) foi

tratado com 10 mg e o grupo II (G II) com 20 mg de isotretinoína oral três vezes por

semana durante três meses. Biópsias de pele, antes e após a finalização do

tratamento, foram realizadas, e os diversos cortes histológicos submetidos às

colorações específicas para avaliação das fibras colágenas e elásticas. Para

mensurar essas alterações, foram realizados estudos de morfometria, e os dados

obtidos analisados pelos testes t de student (pareado e não pareado). O resultado

clínico do tratamento, levando-se em consideração textura, coloração e aspecto das

rugas, foi avaliado pelo médico e pelo paciente. Houve um aumento da quantidade

de fibras colágenas estatisticamente significativo para ambas as dosagens (média

de 37,8% aumentando para 44,4%; p= 0,029 com a dose de 10mg; e média de

36,6% aumentando para 41,9%; p= 0,010 com a dose de 20 mg). Na análise das

fibras elásticas, pôde-se observar uma tendência à sua diminuição, (média de 15,3%

para 12%; p=0,014 para 10mg; e média de 15,5% para 14%; p= 0,125 para 20 mg).

Melhora do aspecto global da pele, levando-se em consideração a textura,

profundidade das rugas e coloração da pele também foi observado. Os resultados

do estudo permitiram concluir que a isotretinoína oral, em baixas doses, parece ser

uma opção terapêutica eficaz para o fotoenvelhecimento cutâneo.

Palavras-chave: Isotretinoína oral; Envelhecimento cutâneo; Fotoenvelhecimento;

Retinóides; Morfometria; Dermatologia-Tese.

Rio de Janeiro

Fevereiro/2009

vii

ABSTRACT

CLINICAL AND HISTOPATHOLOGICAL EFFECTS OF ORAL ISOTRETINOIN IN

PHOTOAGING

Rosa Maria Rabello Fonseca

Orientadores: Profª. Drª. Mônica Manela Azulay

Profª. Drª. Tullia Cuzzi

Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-

Graduação em Medicina (Dermatologia), Faculdade de Medicina da Universidade

Federal do Rio de Janeiro - UFRJ, como parte dos requisitos necessários à

obtenção do título de Mestre em Medicina (Dermatologia).

Despite evidences of the beneficial clinical effects of oral isotretinoin in the

treatment of cutaneous photoaging, scientific evidences are still scarce, mainly

supported by histopathological and morphometric studies. The purpose of the

present study was to evaluate possible clinical and morphological changes resulting

from the treatment of photoaging with oral isotretinoin. A double-blind, randomized

study was performed. Thirty healthy volunteers, aged 40 to 55 years, phototypes II to

IV, with moderate to severe photoaging were randomly assigned to two groups of

fifteen each.Group I (G I)patients were treated with 10mg of isotretinoin and Group

II(G II) with 20 mg of oral isotretinoin three times a week for three months. Skin

biopsies were performed before and after the end of therapy and the various sections

were submitted to specific staining for collagen and elastic fibers. To analyze the

changes, morphometric studies were performed and the results obtained were

analyzed by student t- test (paired and non-paired). Clinical results of therapy

regarding texture, coloring and aspect of the wrinkles were assessed by both

physician and patient. The increase in the amount of collagen fibers was statistically

significant with both dosage regimens (mean 37.8%, increasing to 44.4%; p= 0.029

with the 10 mg dosage; and mean 36.6%, increasing to 41.9%; p= 0.01 with the 20

mg dosage). A pattern pointing toward a decrease in the number of elastic fibers was

found (mean 15.3% to 12%; p=0.014 with the 10 mg dosage; and mean 15.5% to

14%; p= 0.125 with the 20 mg dosage). Improvement in the general aspect of the

skin,regarding texture, wrinkles depth and skin coloration were also seen. The results

of this study allowed us to conclude that low dosages of oral isotretinoin seem to be

an effective therapeutic option for cutaneous photoaging.

Key-words:Oral Isotretinoin; Photoaging; Aging skin; Retinoids; Morphometry;

Dermatology- Thesis

Rio de Janeiro

Fevereiro/2009

viii

SUMÁRIO

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................ X

LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS ........................................ XI

1 INTRODUÇÃO ..................................................................................1

2 OBJETIVOS......................................................................................3

3 REVISÃO DA LITERATURA ............................................................4

3.1 Fotoenvelhecimento ....................................................................................4

3.1.1 Mecanismos de envelhecimento ..............................................................5

3.1.2 Alterações clínicas....................................................................................7

3.1.3 Alterações histológicas.............................................................................8

3.2 Isotretinoína Oral .........................................................................................9

3.2.1 Metabolismo da vitamina A.....................................................................10

3.2.2 Receptores dos retinóides......................................................................11

3.2.3 Farmacocinética .....................................................................................13

3.2.4 Interações medicamentosas...................................................................14

3.2.5 Indicações ..............................................................................................14

3.2.5.1 Acne....................................................................................................14

3.2.5.2 Rosácea..............................................................................................16

3.2.5.3 Hidradenite Supurativa........................................................................16

3.2.5.4 Desordens da ceratinização................................................................17

3.2.5.5 Psoríase..............................................................................................18

3.2.5.6 Câncer cutâneo...................................................................................18

3.2.5.7 Miscelânea ..........................................................................................21

3.2.6 Monitorização laboratorial.......................................................................32

3.2.7 Contra-indicações...................................................................................34

3.3

Isotretinoína Oral no Fotoenvelhecimento ..............................................34

4 MATERIAIS E MÉTODOS ..............................................................38

4.1 Desenho do estudo....................................................................................38

4.2 Participantes...............................................................................................38

4.3 Procedimentos ...........................................................................................39

4.4 Avaliação Histopatológica.........................................................................40

4.4.1 Histopatologia.........................................................................................40

4.4.2 Morfometria ............................................................................................41

4.5 Análise estatística......................................................................................41

5 RESULTADOS................................................................................43

6 DISCUSSÃO ...................................................................................58

7 CONCLUSÕES ...............................................................................62

8 SUGESTÕES ..................................................................................63

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .....................................................64

ANEXOS................................................................................................73

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AP-1 Proteína ativadora 1

AR Ácido retinóico

CPK Creatinofosfoquinase

CRABP Proteína citosólica carreadora de ácido retinóico

CRBP Proteína citosólica carreadora de retinóides

DISH Hiperostose difusa idiopática do esqueleto

DNA Ácido desoxirribonucléico

EGF Fator de crescimento epidérmico

FDA Food and Drugs Admnistration

HDL Lipoproteína de alta densidade

HPV Papiloma vírus humano

IL Interleucina

LCCT Linfoma cutâneo de células T

LDL Lipoproteína de baixa densidade

MMP Metaloproteinase de matriz

NF Fator nuclear

P. acnes Propionibacterium acnes

PTN Proteína

PUVA Psoraleno + UVA

RAR Receptor de ácido retinóico

RARE Elementos equivalentes ao ácido retinóico

RBP Proteína carreadora de retinol

REPUVA Retinóides + PUVA

ROS Radicais livres de oxigênio

RXR Receptor X do ácido retinóico

TGF- β Fator de crescimento tecidual – β

TNF- α fator de necrose tumoral α

UERJ Universidade do Estado do Rio de Janeiro

UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro

UV Ultravioleta

UVA Ultravioleta A

UVB Ultravioleta B

Vit A Vitamina A

β - HCG Hormônio gonadotrofina coriônica –β

LISTA DE ILUSTRAÇÕES E DE TABELAS

Figura 1 Fotografias da face em vista anterior de paciente tratada com

20 mg de isotretinoína oral três vezes por semana durante três

meses. a) Antes do tratamento. b) Depois do tratamento..................45

Figura 2 Fotografias da face em vista anterolateral direita. a) Antes do

tratamento. b) Depois do tratamento...................................................46

Figura 3 Fotografias da face em perfil esquerdo. Observando-se a

melhora da flacidez submentoneana e rítides perioculares. a)

Antes do tratamento. b) Depois do tratamento....................................46

Figura 4 Fotografias da face de paciente tratada com 10 mg de

isotretinoína oral, três vezes por semana por três meses.

Detalhe da foto evidenciando melhora da textura da pele,

diminuição dos poros e atenuação das rítides perioculares. a)

Antes do tratamento. b) Depois do tratamento....................................47

Figura 5 Fotografias da face em vista anterolateral direita de paciente

tratada com 10 mg de isotretinoína oral três vezes por semana

durante três meses. a) Antes do tratamento. b) Depois do

tratamento. Observa-se melhor definição do contorno facial e

atenuação do sulco nasogeneano. .....................................................47

Figura 6 Fotografias da face em perfil direito. Observando-se melhora

da flacidez submentoneana e periocular. a) Antes do

tratamento. b) Depois do tratamento...................................................48

Figura 7 Fotografias da face em vista anterolateral esquerda. a) Antes

do tratamento. b) Depois do tratamento, evidenciando

atenuação do sulco nasogeneano e diminuição da flacidez

submentoneana e mandibular.............................................................48

Figura 8 Fotografias com filtro ultravioleta. a) Paciente antes do

tratamento. b) Paciente depois de três meses de tratamento

com 20 mg de isotretinoína oral três vezes por semana durante

três meses. Pode-se observar uma diminuição da pigmentação

cutânea após o tratamento..................................................................49

Figura 9 Aumento da da densidade das fibras colágenas na derme

superficial a) antes b) após o tratamento com 20 mg de

isotretinoína oral(vermelho Picro Sirius Objetiva 10X). .......................50

Figura 10 Marcada diminuição das fibras elásticas na derme superior

considerando-se antes(a) e após o tratamento com 10 mg de

xii

isotretinoína oral (Resorcina Fucsina não-oxidada objetiva

10X) .a). ..............................................................................................51

Figura 11 Gráfico em barras ilustrando a porcentagem de fibras

colágenas antes (linhas azuis) e após o tratamento (linhas

verdes) para as duas doses de isotretinoína utilizadas no

estudo. ................................................................................................52

Figura 12 Fibras colágenas marcadas, em verde, através da técnica de

morfometria. a) antes b) depois do tratamento, com 20 mg de

isotretinoína oral (Picro Sirius objetiva 10X)........................................53

Figura 13 Gráfico, em barras, ilustrando a porcentagem de fibras

elásticas antes (linhas azuis) e, após o tratamento, (linhas

verdes) para as duas doses de isotretinoína utilizadas no

estudo. ................................................................................................57

Figura 14 Fibras elásticas marcadas, em verde, através da técnica de

morfometria. a) antes b) depois do tratamento, com 10 mg de

isotretinoína oral.(Resorcina fucsina não oxidada objetiva

10X).....................................................................................................57

Tabela 1 Classificação quanto ao fototipo e ao grau de

fotoenvelhecimento antes do tratamento com as doses de 10 e

20 mg de isotretinoína oral..................................................................43

Tabela 2 Resultados da avaliação clínica referente ao grau de melhora

de acordo com a opinião da pesquisadora e das participantes

do estudo ............................................................................................44

Tabela 3 Resultados da avaliação morfométrica de lâminas coradas

pelo vermelho Picro Sirius das pacientes antes e após o

tratamento com a isotretinoína............................................................54

Tabela 4 Resultados da avaliação morfométrica de lâminas coradas

pela Resorcina Fucsina das pacientes antes e após o

tratamento com a isotretinoína............................................................56

1 INTRODUÇÃO

Com o aumento da expectativa de vida, cresce, cada vez mais, a busca por

tratamentos visando à manutenção da aparência estética. A procura de tratamentos

mais eficientes incentivou as pesquisas científicas nessa área da dermatologia.

Os retinóides tópicos são, amplamente, utilizados no tratamento do

fotoenvelhecimento cutâneo, sendo sua eficácia bem estabelecida. Kligman e

colaboradores, em 1986, compararam a tretinoína tópica, em uma concentração de

0,05%, com placebo em pacientes com fotoenvelhecimento moderado e concluíram

que houve melhora da aparência clínica, além de reversão de danos estruturais na

epiderme e derme da pele dos pacientes que usaram a tretinoína tópica. O uso

sistêmico dos retinóides com o objetivo de reverter os danos cutâneos provocados

pelo sol, tem recebido destaque especial nos últimos anos. A isotretinoína oral tem

sido prescrita em baixas doses (10 a 20 mg) três vezes por semana, no tratamento

do fotoenvelhecimento cutâneo, por alguns profissionais com resultados clínicos

satisfatórios (Hernandez-Perez et al., 2000). Em 2000, Hernandes-Perez e

colaboradores publicaram um artigo no qual relataram que, tratando acne vulgar

com isotretinoína oral, seus pacientes obtinham melhora da pele como um todo e

não apenas da acne. A partir de 1992, passaram a empregar a isotretinoína oral

para fins de rejuvenescimento e obtiveram bons resultados clínicos (Hernandez-

Perez et al., 2000). Recentemente, Kalil e colaboradores relataram melhora clínica e

histológica em pacientes tratados com baixas doses de isotretinoína sistêmica por

curto período e com poucos efeitos colaterais (Kalil et al., 2008).

Os poucos estudos existentes dão ênfase apenas aos efeitos clínicos

(Hernandez-Perez et al., 2000) e um relatou melhora histológica (Kalil et al., 2008),

sem demonstrar, no entanto, através de técnicas complementares objetivas, a

atuação da isotretinoína sistêmica na remodelação da derme.

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide de primeira geração e,

assim como os demais, tem atividade semelhante à da vitamina A (Vit A) (Peck e

DiGiovanna, 1999; Ellis e Krach, 2001; Azulay e Nakamura, 2004). Por ter um índice

terapêutico superior ao do ácido retinóico (AR) da qual é isômero, sua utilização

causou uma grande revolução no tratamento da acne. O seu emprego tem

despertado muito interesse por parte dos dermatologistas, e novas indicações,

incluindo o fotoenvelhecimento, têm despertado grande expectativa na prática

médica (Ellis e Krach, 2001; McLane, 2001; Zouboulis, 2001; Kockaert e Neumann,

2003; Azulay e Nakamura, 2004).

Este trabalho se insere dentro da linha de pesquisa Dermatologia Corretiva

desenvolvida pelo curso de pós-graduação em Dermatologia que está sob a

responsabilidade de um dos orientadores deste estudo.

2 OBJETIVOS

1) Avaliar os benefícios clínicos do tratamento com a isotretinoína oral

para o fotoenvelhecimento.

2) Avaliar e quantificar, através de estudos histopatológicos e de

morfometria, as alterações, nos sistemas colágeno e elástico, após o

tratamento com a isotretinoína oral.

3) Comparar os resultados obtidos com as duas doses (10 e 20mg)

utilizadas neste estudo.

3 REVISÃO DA LITERATURA

3.1 Fotoenvelhecimento

O envelhecimento cutâneo compreende dois fenômenos distintos: o

cronológico ou intrínseco e o extrínseco. O primeiro é um processo universal e

inevitável, atribuído à passagem do tempo. O segundo é a superposição de fatores

externos, ambientais, como: radiação ultravioleta (UV), fumo (Raduan et al., 2008),

vento e agentes químicos, ao envelhecimento cronológico (Yaar e Gilchrest, 1999).

Dentre esses fatores, sem dúvida, a exposição crônica à radiação UV merece um

destaque especial, levando às alterações clínicas e histológicas próprias

denominadas de fotoenvelhecimento (Chung et al., 2001). Além disso, a radiação

UV provoca alterações no sistema imunológico, tanto local quando sistêmico,

levando a eventos bioquímicos simultâneos e seqüenciados que desencadeiam a

fotocarcinogênese (Nola e Kotrulja, 2003).

Tanto o envelhecimento cronológico quanto o fotoenvelhecimento são

processos cumulativos. No entanto, diferente do envelhecimento cronológico, que

depende da passagem do tempo em si (Fisher et al., 2002), além de fatores

genéticos (Manela-Azulay, 2006), o fotoenvelhecimento depende, principalmente, do

grau de exposição solar e da cor da pele. Indivíduos que têm o hábito de se expor,

com freqüência, ao sol, seja por motivos profissionais seja por lazer, que moram em

países tropicais e têm a pele clara, com certeza, irão apresentar um grau mais

acentuado de fotoenvelhecimento.

3.1.1 Mecanismos de envelhecimento

Recentemente, muitos progressos têm sido feitos a respeito dos

mecanismos celular e molecular que levam ao envelhecimento cutâneo. Estudos

recentes mostram que existe um mecanismo molecular fundamental comum ao

envelhecimento cronológico e ao fotoenvelhecimento (Fisher et al., 2002).

A luz UV penetra na pele e, dependendo do comprimento de onda, irá atingir

diferentes profundidades. A radiação ultravioleta B (UVB) tem um comprimento de

onda de 280 a 320 nm e é absorvida, predominantemente, na epiderme, afetando os

queratinócitos. A radiação ultravioleta A (UVA) tem um comprimento de onda que

varia de 320 a 400 nm penetrando mais profundamente na pele e interagindo tanto

com os queratinócitos quanto com fibroblastos dérmicos. O espectro UVA é dividido,

arbitrariamente, em UVA-1 e UVA-2. UVA-1 representando comprimento de onda de

340 a 400nm e UVA-2 de 320 a 340 nm. UVA-1 induz com menor intensidade

eritema e melanogenêse quando comparado ao UVA-2. Uma vez que a luz UV

alcance as células da pele, os diferentes comprimentos de onda começam a exercer

seus efeitos específicos (Pathak, 1996).

Sabe-se que a radiação UV desencadeia uma seqüência complexa de

resposta molecular específica, que leva ao dano do tecido conectivo da pele. A

radiação UV recruta um elaborado maquinário celular, incluindo receptores de

superfície, fatores de transcrição e enzimas que sintetizam e degradam proteínas

estruturais da derme que conferem elasticidade e resistência à pele. Essa destruição

do tecido conectivo, desencadeado pela radiação UV, se inicia pela produção de

radicais livres de oxigênio (ROS). Logo, a luz UV induz a produção de ROS que

tanto causam danos, diretamente, aos componentes celulares (ácido

desoxirribonucléico (DNA), proteínas (PTN) e lipídeos), quanto ativam o maquinário

celular levando à destruição da derme (Fisher et al., 2002).

A radiação UV ativa receptores de citocinas e fator de crescimento na

superfície de queratinócitos e fibroblastos. Dessa forma, receptores de fator de

crescimento epidérmico (EGF), interleucina (IL) 1 e de fator de necrose tumoral α

(TNF-α) são ativados após 15 minutos de exposição ao UV (van der Geer et al.,

1994).

O mecanismo principal pelo qual a radiação UV inicia a resposta molecular

na pele humana é a geração de radicais livres de oxigênio, entre eles, oxigênio

singlet, peróxido e superóxido. A liberação de peróxido de hidrogênio estimulada

pela radiação UV, assim como os ROS, está implicada na etiologia do

fotoenvelhecimento, embora não se saiba ao certo o seu mecanismo de ação. No

entanto, é importante salientar que de forma distinta da geração dos ROS, que só

ocorre durante a exposição ao UV, cessando assim que esta é interrompida, os

níveis de peróxido de hidrogênio aumentam após 15 minutos de exposição solar e

este continua a ser liberado por, aproximadamente, 60 minutos após a exposição ter

cessado (Babior et al., 2002). A irradiação UV ativa quinases intracelulares que

regulam positivamente a ativação de um fator de transcrição nuclear a proteína

ativadora 1 (AP-1), que, por sua vez, estimula a transcrição de genes de enzimas

que degradam a matriz extracelular, como as metaloproteinases de matriz (MMP) 1

(colagenase), 3 (estromelisina 1), e 9 (gelatinase). Além disso, a irradiação UV ativa

a transcrição do fator nuclear kB (NFkB) que leva a um aumento de citocinas pró-

inflamatórias incluindo IL 1β, IL-6,IL-8 e TNF-α e moléculas de adesão (Yamamoto e

Gaynor, 2001; Fisher et al., 2002). A MMP-1 cliva um sítio crítico nos colágenos do

tipo I e III, criando fragmentos de colágeno que são, subseqüentemente, degradados

pela MMP-3 e MMP-9. Os fragmentos de colágeno mais a regulação negativa dos

promotores de pró-colágeno, através de AP-1, levam a uma acentuada diminuição

na formação de colágeno novo na pele exposta ao UV (James et al., 2006). Nas

pessoas com pigmentação escura, a exposição ao UV não ativa a MMP-1,

explicando, em parte, o efeito protetor da pigmentação da pele contra o

fotoenvelhecimento. Na pele cronologicamente envelhecida, talvez por causa da

geração de ROS, os níveis de MMP-1 também estão aumentados por meio de AP-1,

e os fragmentos de colágeno estão aumentados em quatro vezes. Assim, o

envelhecimento cronológico e o fotoenvelhecimento podem ser mediados por

mecanismos bioquímicos semelhantes.

A redução mecânica da tensão entre os fibroblastos que ocorre na pele

fotoenvelhecida leva a uma diminuição da produção de pró-colágeno e,

conseqüentemente, de colágeno novo. Logo, na pele fotoenvelhecida e em menor

proporção na cronologicamente envelhecida, o aumento da produção de MMP, via

aumento de AP-1, leva a um acúmulo de colágeno fragmentado. O dano ao

colágeno leva à perda da tensão mecânica entre os fibroblastos,redução da síntese

de pró-colágeno e, conseqüentemente, de colágeno novo por impedir as interações

efetivas entre ligantes e receptores e interferir nos eventos de sinalização

intracelular (Varani et al., 2004).

3.1.2 Alterações clínicas

As alterações clínicas características do fotoenvelhecimento são observadas

nas áreas, naturalmente, expostas ao sol, como: a face, a nuca, a região V do

pescoço e do tórax, o dorso das mãos e as áreas extensoras dos braços e das

pernas. Essas alterações são mais freqüentes e intensas em indivíduos de pele

clara e que têm o hábito de exposição solar. A pele se torna ressecada,

descamativa, enrugada, flácida, com a pigmentação irregular, apresentando áreas

hiperpigmentadas entremeada por outras hipopigmentadas, coloração amarelada,

telangectasias e uma variedade de lesões benignas, pré-neoplásicas e neoplásicas.

Algumas síndromes relacionadas ao fotoenvelhecimento merecem destaque, entre

elas a elastoidose nodular com cistos e comedões (Síndrome de Favre-Racouchot),

nódulos elastóticos da orelha, poiquilodermia de Civatte, cútis romboidalis da

nuchae, púrpura actínica ou senil e pseudocicatrizes estrelares (James et al., 2006)

3.1.3 Alterações histológicas

No exame histopatológico da pele fotoenvelhecida, podemos observar uma

perda da polaridade e atipia de ceratinócitos, principalmente nas camadas

epidérmicas mais superficiais (Gilchrest, 1996). A epiderme, ao contrário do que

ocorre com a pele fotoprotegida, que torna-se mais fina ao longo dos anos, fica

espessada nas áreas fotoexpostas, e a junção dermo-epidérmica fica achatada e

ainda, em alguns casos, até atrófica como observada na poiquilodermia. Na pele

cronologicamente envelhecida, as células dérmicas estão diminuídas. Fibroblastos

são exíguos, hipodesenvolvidos e mastócitos, raramente, são vistos. Ao contrário,

na pele cronicamente exposta ao sol, ocorre um processo inflamatório crônico

denominado de heliodermatite caracterizado por uma hipercelularidade dérmica. Os

fibroblastos são abundantes e hiperplasiados. Os mastócitos, histiócitos e outras

células mononucleares também se encontram em maior número (Lavker e Kligman,

1988). Entretanto, as células de Langerhans, que desempenham um importante

papel de defesa da pele, estão diminuídas e com a sua função comprometida. A

microvasculatura encontra-se alterada na pele fotoenvelhecida. Pode-se observar

um espessamento dos vasos. Com o passar dos anos, os colágenos tipo I e III

diminuem, porém, nas áreas foto expostas, isso ocorre com mais intensidade (Rabe

et al., 2006).

A quantidade de elastina diminui com a idade. Em contraste, na pele foto

exposta, a quantidade de elastina aumenta de forma proporcional ao grau de

fotoenvelhecimento (Lewis et al., 2004). Experiências in vitro demonstraram que a

elastina é induzida pela radiação UV (Rabe et al., 2006). Ocorre, inicialmente, um

aumento da quantidade de fibras elásticas com características normais, no entanto,

devido aos efeitos da inflamação crônica, a elastina produzida torna-se anormal.

Essa elastina de aparência anormal se acumula em áreas, previamente, ocupadas

por colágeno (Lewis et al., 2004).

A alteração histológica mais característica do fotoenvelhecimento é a

degeneração basofílica do colágeno (elastose actínica) que não ocorre na pele,

cronologicamente, envelhecida. Inicialmente, ocorre uma desorganização das fibras

colágenas e, posterior, substituição de fibras colágenas maduras que são

eosinofílicas por um material de aparência basofílica que consiste de elastina

anormal, degradada (Lewis et al., 2004).

3.2 Isotretinoína Oral

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide de primeira geração e,

assim como os demais, tem atividade semelhante à da Vit A (Azulay e Nakamura,

2004). Por ter um índice terapêutico muito superior, ainda que não elevado, a esta e

ao ácido AR da qual é isômero, sua utilização causou uma grande revolução no

tratamento da acne e nas desordens de ceratinização. O seu emprego tem

despertado muito interesse por parte dos dermatologistas e novas indicações têm

despertado grande expectativa na prática médica.

Os retinóides estão envolvidos na regulação de diversas funções biológicas.

Eles afetam o crescimento, a diferenciação e a morfogênese celular, inibem a

promoção de tumor e o crescimento de células neoplásicas, além de exercerem

funções imunomodulatórias e alterarem a coesividade celular (Peck e DiGiovanna,

1999; Kuenzli e Saurat, 2003).

3.2.1 Metabolismo da vitamina A

A vitamina A pode ser obtida através do caroteno (vegetais) e de produtos

animais como carne, leite e ovos que, ainda no intestino, são convertidos,

respectivamente, em retinal e retinol, sendo, então, absorvidos e armazenados, no

fígado, na forma de éster (retinol palmitato) (Azulay e Nakamura, 2004).

O retinol é transportado para os tecidos alvos através da proteína carreadora

de retinol (RBP) e transtirretina. A conversão do retinol para ácido retinóico all-trans

(tretinoína), forma biologicamente ativa, ocorre em duas fases. Primeiramente, num

processo reversível, o retinol é oxidado a retinaldeído. Este, por sua vez, é,

irreversivelmente, convertido em ácido retinóico. Dentro da célula, o ácido retinóico é

encontrado, predominantemente, como tretinoína, e uma pequena fração, como 9-

cis tretinoína. O ácido retinóico é transportado até o núcleo por proteínas citosólicas

denominadas de proteína citosólica carreadora de retinóides (CRBP) e proteína

citosólica carreadora de ácido retinóico (CRABP). A CRBP-I seria responsável pela

facilitação das reações enzimáticas envolvidas na conversão do retinol em

tretinoína, e as CRABP-I e CRABP-II seriam responsáveis pelo transporte

propriamente dito, bem como pela regulação do nível da tretinoína livre dentro da

célula. A CRABP-II predomina na pele e é encontrada nos queratinócitos e

fibroblastos. A atividade dos retinóides endógenos é, portanto, regulada por essas

proteínas carreadoras (Kuenzli e Saurat, 2003).

3.2.2 Receptores dos retinóides

A descoberta dos receptores nucleares do ácido retinóico foi responsável por

um grande avanço na compreensão do mecanismo de ação dos retinóides e

permitirá a criação de novas moléculas com atividade mais seletiva (Kuenzli e

Saurat, 2003; Azulay e Nakamura, 2004).

Os retinóides exercem seus efeitos fisiológicos na transcrição do DNA

através da ligação com os dois tipos existentes de receptores nucleares: receptor do

ácido retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR). Eles fazem parte de

uma superfamília de receptores que atuam como fatores de transcrição de DNA na

qual estão também presentes os receptores para cortisol, vitamina-D3 e hormônio

da tireóide. Os RAR e RXR possuem três subtipos de receptores: α, β e γ, que são

codificados por diferentes genes. Os RARs e RXRs se ligam como heterodímeros,

funcionando, então, como fatores de transcrição gênica e de regulação da

transcrição do DNA. Processo esse que ocorre através da ligação direta do

complexo tretinoína-RAR com os elementos equivalentes ao ácido retinóico

(RAREs). Os RAREs são elementos promotores de transcrição gênica, ou seja,

regiões dos genes que são responsivas à atividade dos retinóides (Nguyen e

Wolverton, 2001).

Os retinóides podem induzir tanto aos efeitos diretos quanto aos indiretos na

transcrição gênica. Os efeitos diretos são mediados pelos RAREs destacando-se o

efeito na diferenciação celular, e os efeitos indiretos seriam derivados da down

regulation dos genes que não contém RAREs. Entre estes, estariam as ações

antiproliferativa e antiinflamatória dos retinóides (Kuenzli e Saurat, 2003).

Após a ligação com os RAREs, ocorre a transcrição da mensagem para os

ribossomos onde serão sintetizadas proteínas que poderão ser estruturais ou voltar

ao núcleo, lugar esse onde serão agonistas, neutras ou antagonistas em vários

processos, tais como: produção de ceratina, fatores de crescimento, oncogênese,

apoptose, matriz do colágeno, produção de sebo, imunologia, nas proteínas cinases,

dentre outros. A atividade dessas proteínas, em outros genes, determina a

denominada amplificação da resposta ou expressão gênica (Azulay e Nakamura,

2004).

A existência dos diversos tipos e a variedade de distribuição dos receptores

dímeros, elementos de resposta hormonal e a existência de proteínas de regulação

comprovam que a ação dos retinóides é mediada por uma via múltipla com

complexos resultados na ativação e/ou inibição de um largo espectro de genes.

Entretanto, o mecanismo de ação dos retinóides, em diversas condições

dermatológicas, ainda é desconhecido, e o conceito dos receptores nucleares não

responde, por completo, aos diversos efeitos biológicos dos retinóides (Kuenzli e

Saurat, 2003).

3.2.3 Farmacocinética

A biodisponibilidade, o transporte plasmático e a distribuição tecidual dos

vários retinóides são determinados por suas propriedades físico-químicas. A

biodisponibilidade da isotretinoína oral é de, aproximadamente, 25%, aumentando

de 1,5 a 2 vezes, quando ingerida com os alimentos, devido a sua propriedade

lipofílica. Após trinta minutos, a droga é detectada no sangue e sua concentração

máxima é obtida entre 1-4 horas após a ingestão oral (Akyol e Ozcelik, 2005).

Através da oxidação, ocorre a metabolização da isotretinoína e de seus isômeros

em, respectivamente, 4-oxo-isotretinoína, 4-oxo-9-ácido cis retinóico e 4-oxo-ácido

retinóico, que também se interconvertem (Azulay e Nakamura, 2004).

O principal metabólito da isotretinoína é a 4-oxo-isotretinoína, que está

presente no plasma em concentração 2-4 vezes maior que a isotretinoína,

aproximadamente, 6 horas após uma única dose. A isotretinoína é submetida ao

metabolismo de primeira passagem no fígado e, subseqüente, circulação

enteropática.

Preferencialmente, a isotretinoína liga-se à albumina sérica em 99% para,

posteriormente, ser metabolizada no fígado, especificamente, no citocromo P450.

Não é armazenada no fígado ou no tecido adiposo diferindo-se da vitamina A. Sua

excreção ocorre, nas fezes, após a conjugação ou, na urina, após o metabolismo,

com meia-vida de 20 horas (Kuenzli e Saurat, 2003). Entretanto, Nulman e

colaboradores reportaram a meia-vida da isotretinoína e de seu metabólito 4-oxo-

isotretinoína em 29±40 horas e 22±10 horas, respectivamente (Nulman et al., 1998).

A isotretinoína atravessa a placenta e sua alta teratogenicidade relaciona-se

a esse fato. Após a descontinuidade da terapia, a isotretinoína desaparece do soro e

da pele em, aproximadamente, 2-4 semanas (Akyol e Ozcelik, 2005).

3.2.4 Interações medicamentosas

Algumas drogas têm a capacidade de aumentar o nível plasmático e,

conseqüentemente, a toxicidade dos retinóides como a vitamina A, tetraciclinas,

macrolídeos e azóis. Outras, por sua vez, o diminuem, via CYP3A4, como a

rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Além disso, os

retinóides podem aumentar os níveis plasmáticos de ciclosporina via CYP3A4 e

diminuir os níveis de contraceptivos à base de progesterona (Azulay e Nakamura,

2004).

3.2.5 Indicações

3.2.5.1 Acne

A isotretinoína oral é um medicamento altamente eficaz e já bem

estabelecido para o tratamento da acne vulgar, sendo o seu uso aprovado pelo Food

and Drugs Administration americano que controla drogas e alimentos (FDA), em

1982, para as formas nódulo-cística e recalcitrante (Cooper, 2003). Atualmente, tem

sido empregada em todas as formas de acne, principalmente nos pacientes com

tendência a cicatrizes ou transtornos psicológicos causados ou agravados por essa

afecção.

É a única medicação que atua em todos os fatores etiopatogênicos da acne.

Age, nos queratinócitos, normalizando sua maturação e diminuindo a coesão entre

eles, o que resulta na redução da formação de comedões. Promove uma atrofia da

glândula sebácea o que leva a uma diminuição da produção e excreção do sebo.

Além disto, reduz a população de Propionibacterium acnes (P. acnes) e bacilos

Gram-negativos na pele e inibe, diretamente, a quimiotaxia de neutrófilos (Charakida

et al., 2004).

A participação do P. acnes, na ativação dos receptores “toll-like” 2 com

liberação de citocinas inflamatórias, é aspecto preponderante na patogênese da

acne. Recentemente, a ação antiinflamatória e imunomoduladora do ácido retinóico

foi demonstrada, com a diminuição da expressão desses receptores nas membranas

de monócitos humanos (Abulafia et al., 2004; Liu et al., 2005).

Mais de 25 anos de prática clínica confirmaram sua eficácia e capacidade de

induzir remissão prolongada (Cooper, 2003). Os conceitos de dose diária e dose

cumulativa são de extrema importância no tratamento da acne. A dose diária

recomendada é de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia, e a dose cumulativa a ser alcançada é a de

120 a 150 mg/kg. Nos pacientes com envolvimento do tronco, doses mais elevadas

são, muitas vezes, necessárias; a dose de 150 mg/kg é recomendável (Peck e

DiGiovanna, 1999). Doses diárias menores que 0,5 mg/kg/dia são utilizadas por

alguns dermatologistas com o intuito de diminuir os efeitos colaterais que são,

essencialmente, dose-dependentes, porém, as chances de recidiva se tornam

maiores.

Nos pacientes com maior probabilidade de evoluir com agravamento das

lesões no início do tratamento (flare-up), ou seja, pacientes do sexo masculino com

idade inferior a 17 anos com acne grave, particularmente aqueles com lesões

granuloma piogênico-símile e macrocomedões, a dose inicial deve ser menor que

0,5mg/kg/dia (Exner et al., 1983; Peck e DiGiovanna, 1999; Thompson e Cunliffe,

2000). Esses pacientes, freqüentemente, precisam de pré-tratamento com

corticóide sistêmicos (prednisona 0,5 a 1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do início da

isotretinoína oral e reduzido gradativamente (Peck e DiGiovanna, 1999).

3.2.5.2 Rosácea

Doença inflamatória crônica relativamente comum, que acomete,

principalmente, mulheres entre 30-40 anos de idade (Akyol e Ozcelik, 2005). Casos

recalcitrantes de rosácea têm sido tratados satisfatoriamente com isotretinoína oral

em baixas doses. Erdogan e colaboradores trataram 22 pacientes com a dose diária

de 10 mg por 16 semanas e obtiveram excelentes resultados. As lesões pustulosas

melhoraram rapidamente, enquanto o eritema e as lesões pápulo-pustulosas

regrediram, significativamente, por volta da nona semana do tratamento (Erdogan et

al., 1998). Em estudo anterior ao de Erdogan e colaboradores, Nikolowski e Plewig

mostraram a eficácia da isotretinoína oral na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia por um

período de 28 semanas em pacientes com rosácea resistente aos tratamentos

propostos (Nikolowski e Plewig, 1981).

A associação de isotretinoína oral com corticosteróide sistêmico tem sido

utilizada com sucesso em casos de rosácea fulminans (Firooz et al., 2001; Jansen et

al., 2001).

3.2.5.3 Hidradenite Supurativa

Doença crônica caracterizada pela presença de abscessos recorrentes,

sinus tracts e cicatrizes, causadas, primariamente, pela oclusão folicular e com um

envolvimento secundário da glândula apócrina. Devido à eficácia da isotretinoína

oral no tratamento da acne, esperava-se que a mesma promovesse uma boa

resposta na hidradenite supurativa, porém, exceto em raros casos, o resultado é

insatisfatório (Ellis e Krach, 2001; Azulay e Nakamura, 2004).

3.2.5.4 Desordens da ceratinização

Por diminuir a coesividade entre os ceratinócitos e modular sua

diferenciação, os retinóides atuam com sucesso nas doenças de ceratinização

(Kuenzli e Saurat, 2003; Akyol e Ozcelik, 2005).

A isotretinoína sistêmica tem apresentado bons resultados no tratamento de

casos previamente recalcitrantes dessas desordens, em especial na Doença de

Darier, bem como em outras como na pitiríase rubra pilar (Clayton et al., 1997) e nas

ictioses. Pacientes com ictiose lamelar respondem bem aos retinóides com redução

das escamas, aumento da tolerância ao calor e melhora do ectrópio (Baden et al.,

1982; Rubeiz e Kibbi, 2003).

Devido ao fato de as doenças de ceratinização requererem tratamento longo

e em altas doses com retinóides, e se manifestarem, muitas vezes, em crianças, o

desenvolvimento de toxicidade crônica, principalmente óssea, é de grande

preocupação. Em crianças, o fechamento prematuro das epífises e fraturas pode

ocorrer, ainda que raramente. Alterações, no esqueleto axial, como a hiperostose

difusa idiopática do esqueleto (DISH) podem ocorrer tanto em crianças quanto em

adultos (Pittsley e Yoder, 1983; Peck e DiGiovanna, 1999; Ellis e Krach, 2001).

Assim sendo, apesar da excelente resposta em algumas dessas doenças, na

maioria das vezes, opta-se pela acitretina pelo fato desta ser menos deletéria para

os ossos, ficando a isotretinoína oral como boa opção para mulheres em idade fértil

devido à inconveniência da anticoncepção prolongada necessária após o uso da

acitretina.

3.2.5.5 Psoríase

Embora a isotretinoína tenha um efeito antipsoriático menos marcante do

que outros retinóides e por isto não ser de primeira escolha, foi demonstrado, em

alguns estudos, (Honigsmann e Wolff, 1983; Anstey e Hawk, 1997) ter efeito

benéfico em pacientes com psoríase, podendo ser utilizada em combinação com

psoraleno+UVA (PUVA), constituindo assim o REPUVA.

Essa combinação é, especialmente, interessante para mulheres em idade

fértil com psoríase que necessitem do uso de retinóides, pois, assim, o longo

período de anticoncepção, pós-acitretina, pode ser evitado (Honigsmann e Wolff,

1983; Anstey e Hawk, 1997).

3.2.5.6 Câncer cutâneo

A importância dos retinóides, na regulação da proliferação e na

diferenciação celular, é conhecida há mais de 70 anos. Uma das propriedades dos

retinóides é a sua capacidade de inibir o crescimento celular. Além disso, induzem a

diferenciação tanto em células normais quanto em neoplásicas (Akyol e Ozcelik,

2005); inibem, diretamente, a angiogênese (Lingen et al., 1996; Karukonda et al.,

2000) e causam apoptose em algumas células (Niles, 2000).

Devido a essas características antineoplásicas, a isotretinoína oral começou

a ser utilizada no tratamento e prevenção de cânceres cutâneos. Foi, inicialmente,

utilizada no tratamento de pacientes com múltiplos epiteliomas basocelulares em um

ensaio clínico composto de duas fases. Na primeira, foram administradas altas

doses de isotretinoína (4,5 mg/kg/dia) como quimioterapia. Apenas 10% dos tumores

apresentaram remissão clínica e histológica. A segunda fase foi bastante

satisfatória, quando foram utilizadas baixas doses (0,5 a 1,5 mg/kg/dia) para

quimioprofilaxia (Peck et al., 1982).

Desta forma, a isotretinoína sistêmica, bem como outros retinóides, tem se

demonstrado eficaz na prevenção de câncer cutâneo, no entanto os benefícios da

quimioprofilaxia se fazem, somente, enquanto a terapia for mantida. Há diversos

trabalhos que mostram ser, particularmente, interessantes em pacientes com

dermatoses pré-cancerosas genéticas como o xeroderma pigmentoso (Kraemer et

al., 1988; Kraemer et al., 1992) e a síndrome do nevo basocelular (Goldberg et al.,

1989; DiGiovanna, 1998), além de outras doenças que cursam com o aparecimento

de neoplasias como Muir Torres e epidermodisplasia verruciforme. Pacientes

imunodeprimidos por quimioterapia que apresentam maior propensão a

desencadear carcinoma basocelular ou espinocelular, assim como pacientes com

grande número desses tumores, doença de Bowen, leucoplasias e queilites graves

têm se beneficiado de um tratamento continuado (Azulay e Nakamura, 2004).

Kraemer e colaboradores, em um estudo inédito, demonstraram a eficácia

da isotretinoína oral na prevenção de carcinomas basocelulares em pacientes com

xeroderma pigmentoso com doses que variaram de 0,5 a 2,0 mg/kg/dia (Kraemer et

al., 1988; Peck e DiGiovanna, 1999).

Outros estudos foram realizados (Peck et al., 1982; Tangrea et al., 1990;

Tangrea et al., 1992) utilizando baixas doses de isotretinoína oral (10 mg/dia), por

um período de três anos, com o intuito de avaliar a sua eficácia na prevenção de

novos basocelulares em pacientes com história de, pelo menos, dois carcinomas

basocelulares nos últimos cinco anos. Nenhum benefício significativo foi observado

nesses estudos. Esses achados sugerem que o risco/benefício seja avaliado para

cada caso e que, provavelmente, somente em algumas situações, como nas

genodermatoses pré-cancerosas ou em pacientes com alto risco para o

desenvolvimento de carcinomas basocelular ou espinocelular, os benefícios

superem os riscos dos efeitos colaterais dos retinóides.

O melanoma metastático é uma neoplasia que, raramente, responde à

quimioterapia citotóxica tradicional. Tem sido tratado com interferon alfa-2 associado

à isotretinoína oral com resultados variados (Triozzi et al., 1996; Rosenthal e Oratz,

1998).

O linfoma cutâneo de células T (LCCT) é uma neoplasia de linfócitos T-

helper que, geralmente, se inicia na pele e, posteriormente, pode acometer a medula

óssea, linfócitos periféricos, linfonodos e outros órgãos. Diferentes modalidades

terapêuticas têm sido utilizadas para o tratamento do LCCT, entre eles associação

de interferon com retinóides. Um índice de resposta de, aproximadamente, 58% com

remissão completa em 19% dos casos, foi relatada com retinóides sistêmicos,

incluindo a isotretinoína (Bunn et al., 1994). Duvic e colaboradores trataram

pacientes com LCCT com 0,5 mg/kg duas vezes ao dia de isotretinoína oral

associado ao interferon-alfa na dose de 5 x 10

UI/m

/dia e obtiveram remissão

completa ou parcial em 82% dos pacientes (Duvic et al., 1996). Esses

pesquisadores concluíram que essa combinação pode ser uma boa terapia

alternativa para pacientes com doença inicial que apresentem recidiva após terapia

com mostarda nitrogenada, ou radioterapia com eletron-beam. É importante

ressaltar que dos retinóides, o bexaroteno é o único que está aprovado pelo FDA

para o tratamento do LCCT que já não tenha respondido a alguma terapêutica

sistêmica prévia.

3.2.5.7 Miscelânea

A isotretinoína oral tem sido utilizada em várias outras condições

dermatológicas com resultados variáveis e poucos relatos na literatura médica.

Estas indicações menos ortodoxas são: dermatite seborréica, fotoenvelhecimento,

granuloma anular, lupus eritematoso, líquen plano, esteatocistoma múltiplo,

papilomatose confluente e reticulada de Gougerot e Carteaud, escleromixedema,

doença de Behçet, líquen escleroso e atrófico, doença enxerto versus hospedeiro e

mesmo infecções causadas pelo papiloma vírus humano (HPV) (Akyol e Ozcelik,

2005).

Um esclarecimento a respeito da toxicidade associada ao uso dos retinóides

sistêmicos é de extrema relevância para o seu uso apropriado. Apesar da eficácia

dessa classe de medicamentos, em algumas doenças, é necessário que haja uma

avaliação criteriosa do risco–benefício, uma vez que os efeitos adversos que lhe são

atribuídos podem ser, como detalharemos a seguir, mínimos e reversíveis ou

bastante graves, podendo deixar seqüelas irreversíveis (Ellis e Krach, 2001; Azulay

e Nakamura, 2004).

Por ser a isotretinoína um análogo da vitamina A, muitos dos efeitos

adversos observados com o uso sistêmico dessa droga são similares aos achados

clínicos da Síndrome da Hipervitaminose A que se caracteiza por ressecamento da

pele e mucosas, dermatite facial, queilite, alopecia, dor óssea e articular, cefaléia,

hepatotoxicidade e pseudotumor cerebral. Essa síndrome foi, inicialmente, descrita

em meados do século XIX em expedições polares, durante as quais os exploradores

a apresentavam ao ingerir fígado de urso polar. Em 1943, a substância tóxica

presente no fígado dos ursos foi identificada como sendo a vitamina A. (Ellis e

Krach, 2001)

1 Teratogenicidade - O efeito adverso mais grave associado ao uso da

isotretinoína oral é a teratogênese. Os dados atuais indicam que a

exposição a doses de 0,4 a 1.5 mg/kg/dia de isotretinoína, durante as

primeiras semanas de gestação, causa aborto espontâneo em 22% dos

casos e malformações congênitas em 18%. No entanto, a relação entre

o tempo de exposição, a dose utilizada, o período gestacional e os

defeitos observados permanecem não esclarecidos (Charakida et al.,

2004). Desta forma, conclui-se que não existe um nível seguro de

exposição durante a embriogênese, e que qualquer dose terapêutica é

potente o bastante para poder desencadeá-la.

As malformações observadas com a isotretinoína são tão

características que são conhecidas como embriopatia retinóide (Ellis e

Krach, 2001; Charakida et al., 2004). O padrão desses defeitos inclui

anomalias do sistema nervoso central, sistema cardiovascular, ouvido

externo, olhos, timo, além de deformidades craniofaciais.

Além das malformações anatômicas, problemas de desenvolvimento

incluindo defeitos sensoriais, motores e cognitivos são relatados em

50% das crianças aparentemente normais cujas mães se expuseram à

isotretinoína durante a gestação. Esses problemas incluem, surdez,

amaurose e dificuldade de aprendizado (Hanson e Leachman, 2001;

Charakida et al., 2004).

O principal mecanismo implicado nas malformações embrionárias

observadas durante a terapia com a isotretinoína está relacionado com

a inibição da migração de células da crista neural, principalmente

quando a exposição ocorre durante a quarta semana de gestação.

Até o presente momento, nenhuma má formação fetal típica foi relatada

em gestações nas quais o genitor estivesse em uso de isotretinoína

oral no período da concepção. Apesar disso, é recomendável que

homens que estejam ativamente tentando ser pais evitem a terapia

com retinóides (Kuenzli e Saurat, 2003).

2 Efeitos Mucocutâneos - As alterações mucocutâneas compreendem o

efeito adverso mais comum observado durante a terapia com a

isotretinoína oral e refletem, principalmente, a diminuição da produção

de sebo e a diminuição da espessura do extrato córneo. Embora

desagradáveis, essas alterações são dose dependentes e totalmente

reversíveis com a suspensão da droga. Dentre elas, a mais comum,

ocorrendo em aproximadamente 100% dos pacientes, é a queilite, que

funciona como um marcador de adesão ao tratamento.

Formas graves de queilite exfoliativa e erosiva, causando grande

desconforto e problemas estéticos, têm sido relatadas. Para atenuar

essa intercorrência, podem ser utilizados bastões labiais contendo

emolientes. Além da queilite, pode ocorrer ressecamento da mucosa

nasal e epistaxe, esta, geralmente, moderada e autolimitada. Soluções

lubrificantes aplicadas nas narinas são úteis no alívio desses sintomas

(Lowenstein, 2002).

Xerose, clinicamente, significativa ocorre em menos de 50% dos

pacientes e, geralmente, está associada com prurido importante. Isso

ocorre, mais freqüentemente, em pacientes atópicos e em meses de

inverno. Fotossensibilidade também pode ocorrer no curso do

tratamento (Leyden, 1998). Ocasionalmente, ocorre descamação

palmar e plantar. No entanto, esta intercorrência é mais comum com o

uso da acitretina do que com a isotretinoína (Ellis e Krach, 2001).

Exacerbação da asma brônquica, por provável ressecamento da

mucosa pulmonar, também foi relatada em alguns pacientes (Kapur et

al., 2000).

Fragilidade cutânea e alterações, no processo da cicatrização, ocorrem

durante o tratamento com a isotretinoína, sendo, por isso,

recomendável evitar procedimentos ablativos, como a dermoabrasão,

por, pelo menos, seis meses após o término do tratamento (Ellis e

Krach, 2001). A isotretinoína, por estimular o surgimento de tecido de

granulação, pode desencadear lesões granuloma piogênico like nas

lesões pré-existentes de acne. Em locais de mínimos traumas como a

região periungueal, sítio comum em pacientes com psoríase em uso de

acitretina, raramente essas lesões podem ser observadas (Campbell et

al., 1983).

Exacerbação das lesões pré-existentes de acne ou flare-up é um efeito

colateral bem conhecido, que ocorre em, aproximadamente, 7,5% dos

pacientes, geralmente, nas primeiras semanas de tratamento com a

isotretinoína oral. Provavelmente, é causado pela repentina mudança

do microambiente no ducto da glândula sebácea, o que tornaria o local

inóspito para o P. acnes. A bactéria, conseqüentemente, morreria e

substâncias inflamatórias, que mediariam esse processo, seriam

liberadas (Choi e Bang, 1992; Seukeran e Cunliffe, 1999). Quadros

mais graves, conhecidos como acne fulminans like com lesões

destrutivas ulceradas, leucocitose, poliartralgia e febre, raramente,

podem ser precipitados pela isotretinoína oral. Nestes casos, deve-se

reduzir a dose diária de isotretinoína bem como associar ao tratamento

corticóides e/ou antibióticos orais.

Como podemos observar, essa exacerbação da acne é um fenômeno

espectral, que vai desde casos com discreta piora das lesões, que

geralmente é contornada com a associação de terapêutica local, até

quadros bastante graves com comprometimento sistêmico e evolução

com cicatrizes inestéticas, necessitanto, muitas vezes, da interrupção

do tratamento com a isotretinoína (Tan et al., 1997; Seukeran e

Cunliffe, 1999; Thompson e Cunliffe, 2000). Os fatores de risco para o

flare up são: sexo masculino, idade inferior a 17 anos e presença de

macrocomedões. É importante salientar que, com o conhecimento atual

acerca desse fenômeno, pode-se, muitas vezes, evitá-lo, instituindo-se

terapêutica profilática com corticóides sistêmicos, bem como iniciar o

tratamento com doses reduzidas de isotretinoína (Seukeran e Cunliffe,

1999; Thompson e Cunliffe, 2000).

Durante o tratamento com a isotretinoína oral, as unhas podem ficar

frágeis e sem brilho. Onicorrexe, onicosquizia e onicólise podem

ocorrer. Outras alterações relatadas são: paroníquia e excesso de

tecido de granulação periungueal (De Raeve et al., 1986; Onder et al.,

2001; Akyol e Ozcelik, 2005). Além disso, pode ocorrer eflúvio telógeno

agudo, embora seja mais comum nos pacientes em tratamento com

acitretin. Esse processo começa entre a terceira e oitava semanas de

tratamento e cessa entre sexta e oitava semanas após a suspensão da

droga (Akyol e Ozcelik, 2005). Raros casos de alopecia persistente

foram relatados (Ellis e Krach, 2001).

A vitamina E (α - tocoferol) 800 UI/dia tem sido utilizada para minimizar

alguns dos efeitos adversos da isotretinoína em pacientes com câncer,

porém os mesmos resultados não foram observados nos pacientes

com acne em tratamento com isotretinoína. É possível que isso ocorra

por causa das doses muito mais altas de isotretinoína empregadas, na

quimioterapia, para o câncer (Strauss et al., 2000).

3 Efeitos neuromusculares - Cefaléia, astenia e letargia podem,

ocasionalmente, ocorrer durante a terapia sistêmica com a

isotretinoína. Se a cefaléia se tornar intensa, persistente e,

principalmente, se for acompanhada de náuseas, vômitos e turvação

visual, deve-se levantar a possibilidade de pseudotumor cerebral e a

isotretinoína suspensa imediatamente. O uso concomitante da

isotretinoína oral com outras drogas também relacionadas à

hipertensão intracraniana benigna ou pseudotumor cerebral (como as

tetraciclinas) deve ser evitado pela possibilidade de potencialização

desse efeito adverso (Ellis e Voorhees, 1987; Ellis e Krach, 2001).

Mialgia ocorre em, aproximadamente, 15% dos pacientes tratados com

isotretinoína. Pode estar associada a uma elevação dos níveis de

creatinofosfoquinase (CPK) e é descrita, principalmente, após

exercícios físicos vigorosos. Na anamnese, deve-se perguntar sobre a

prática de exercício físicos intensos e ponderar sobre a necessidade de

reduzir a atividade física durante o tratamento (Fiallo e Tagliapietra,

1996; Akyol e Ozcelik, 2005).

4 Alterações psiquiátricas - Existe uma grande preocupação a respeito

de uma possível associação entre o uso da isotretinoína e alterações

psiquiátricas. Os dados encontrados, na literatura científica, são

conflitantes. Depressão e suicídio, durante e após o tratamento com a

isotretinoína oral, têm sido relatados desde 1983. Em 1996, dois casos

de suicídio foram relatados em pacientes tratando com isotretinoína.

Em 1998, essa complicação foi adicionada à bula da medicação.

Alguns casos relatados, realmente, parecem estabelecer uma relação

de causa e efeito, pois a depressão surge com o início da medicação,

melhora com a suspensão da droga e retorna com a reintrodução do

medicamento (Hull e D'Arcy, 2003). No entanto, Jick e colaboradores

não conseguiram mostrar uma associação entre suicídio e outras

alterações psiquiátricas e a isotretinoína oral em uma grande coorte de

pacientes com acne (Jick et al., 2000). Por outro lado, existem

evidências de que pacientes com acne tratados com isotretinoína

apresentam melhora da ansiedade e depressão conforme ocorre a

melhora clínica do quadro. Assim sendo, conclui-se que os poucos

estudos disponíveis sobre o assunto contêm falhas metodológicas o

que dificulta o estabelecimento de causalidade (Goldsmith et al., 2004).

Apesar disso, deve-se estar atento para qualquer alteração de

comportamento e humor desses pacientes durante o tratamento, e, em

alguns casos, uma avaliação psiquiátrica é necessária.

5 Alterações oftalmológicas - Assim como as outras mucosas, a

conjuntiva ocular também pode evoluir com ressecamento significativo

em, aproximadamente, um terço dos pacientes tratados com

isotretinoína. As glândulas de Meibônio, como ocorre com as demais

glândulas sebáceas, também diminuem sua secreção, levando à

xeroftalmia, o que predispõe o aparecimento de blefaroconjuntivite,

conjuntivite estafilocócica, ceratite, e, em casos extremos, ulceração da

córnea. Os pacientes que usam lentes de contato devem ser

monitorados com mais critério. O uso de soluções lubrificantes

oftalmológicas pode minimizar esses sintomas (Ellis e Krach, 2001).

Perda da visão noturna (niclópia) pode ocorrer, embora seja mais

comum com o uso sistêmico da fenretidina (Azulay e Nakamura, 2004).

6 Alterações gastrintestinais - Sintomas gastrintestinais inespecíficos,

como náusea, diarréia e dor abdominal são relatados com a terapia

sistêmica com a isotretinoína. Existem dados discordantes, na

literatura, à respeito da possibilidade da isotretinoína desencadear ou

exacerbar os sintomas de doença inflamatória intestinal. Outros efeitos

adversos gastrointestinais relatados são: pancreatite, devido à

hipertrigliceridemia, hepatite, apendicite, esofagite, ileíte e colite.

Geralmente estes efeitos são reversíveis com a suspensão da droga

(Akyol e Ozcelik, 2005).

7 Alterações ósteo-articulares - Artralgia pode ocorrer durante o

tratamento com a isotretinoína oral, principalmente, em pacientes que

praticam exercícios físicos intensos. Esse efeito costuma melhorar com

o uso de antiinflamatórios não hormonais (Rosenthal e Oratz, 1998).

Poucos casos de artrite aguda foram relatados no curso da terapia com

a isotretinoína, e a maioria deles reversíveis com a interrupção da

droga (Camisa, 1986; Akyol e Ozcelik, 2005). Por isso é que se

recomenda evitar atividade física intensa.

As alterações ósseas causadas pela isotretinoína oral, embora mais

freqüentes em cursos longos, podem ocorrer também em tratamentos

breves, e esses efeitos podem persistir após sua descontinuação, o

que é um motivo de grande preocupação por parte dos médicos que a

prescrevem. Alterações hiperostóticas, com a formação de osteófitos e

calcificações de tendões e ligamentos, correspondem às alterações

ósseas mais freqüentemente associadas à terapia com retinóides

sistêmicos. Essas alterações se assemelham àquelas observadas na

DISH. DISH é uma doença que corre, predominantemente, na coluna

espinhal, e, na radiografia, observa-se calcificações ao longo do

ligamento espinhal anterior. No entanto, tendões e ligamentos situados

fora da coluna também podem ser acometidos. No diagnóstico

diferencial dessas alterações ósseas, deve-se considerar a osteoartrite.

Entretetanto, na osteoartrite, essas alterações são vistas em

associação com a diminuição dos espaços intervertebrais, o que não

ocorre na DISH (DiGiovanna, 2001a).

A hiperostose decorrente do uso de retinóides está relacionada com a

dose e a duração do tratamento. Aproximadamente, 10% dos pacientes

que são tratados para acne com isotretinoína oral, no esquema

convencional, irão apresentar tais alterações. Com altas doses, as

alterações são mais proeminentes e mais precoces. Mesmo quando

utilizada em baixas doses, se for por um período longo, a hiperostose

pode ocorrer. Depois de 5 anos de tratamento, quase todos os

pacientes apresentaram algum grau de toxicidade óssea.

A monitoração desses efeitos sobre os ossos deve ser feita com

radiografias do esqueleto periódicas em indivíduos com maior

probabilidade de desenvolvê-las.

Uma outra alteração óssea relacionada à isotretinoína é o fechamento

prematuro das epífises ósseas. Sua ocorrência está relacionada com a

dose e a duração do tratamento, geralmente, ocorrendo com altas

doses ou em cursos longos de terapia com a isotretinoína. É uma

afecção rara, que acomete somente crianças e pode ser reversível ou

não. Receptores retinóides específicos podem estar envolvidos com o

fechamento prematuro das epífises (DiGiovanna, 2001a; DiGiovanna,

2001b).

Embora incomuns, osteoporose e remodelação dos ossos longos têm

sido relatadas em tratamentos longos ou com altas doses de

isotretinoína oral (DiGiovanna, 2001a).

Os efeitos ósseos merecem atenção, pois podem persistir e até

progredir com a idade, independente de interrupção do tratamento. Um

acompanhamento com radiografias do esqueleto prévia e periódica,

durante a terapia, é de grande relevância, principalmente, em

tratamentos longos ou com altas doses diárias.

8 Alterações laboratoriais - O impacto da isotretinoína, na função

hepática e no metabolismo dos lipídios, merece uma atenção especial

por parte dos médicos que a prescrevem.

Aproximadamente, 15% dos pacientes tratados com isotretinoína

sistêmica apresentam elevação transitória das aminotransferases,

fosfatase alcalina, desidrogenase lática e bilirrubinas. No entanto,

hepatotoxicidade grave e persistente ocorre em menos de 1% dos

pacientes. A elevação das transaminases a um valor até três vezes

maior que o normal, requer diminuição da dose, enquanto que, num

aumento maior que três vezes o normal, a suspensão da droga é

recomendada, até que haja normalização dos testes de função

hepática (Kuenzli e Saurat, 2003).

As principais alterações laboratoriais observadas com a isotretinoína

oral se referem ao metabolismo dos lipídios. Hipertrigliceridemia

reversível, de discreta a moderada é relatada em 25% dos pacientes

durante o primeiro mês de tratamento. O aumento concomitante do

colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e a diminuição do

colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade) também são,

freqüentemente, observados nesses pacientes. Enquanto a elevação

dos níveis de triglicerídeos é imprevisível, o aumento do colesterol é

observado, principalmente, em pacientes com hiperlipidemia e

obesidade pré-existentes. O mecanismo dessas alterações não está

bem estabelecido, no entanto, a hipertrigliceridemia parece estar

relacionada, pelo menos em parte, a um aumento da expressão da

molécula apo C-III que age como antagonista do catabolismo dos

trglicerídeos séricos, e que é mediada pelo receptor X de retinóides

(Akyol e Ozcelik, 2005).

Embora tenha sido aventada a possibilidade de aumento do risco de

doença cardiovascular, isso não foi observado em pacientes jovens e

saudáveis durante a terapia com a isotretinoína. Além disso,

pancreatite aguda pode ocorrer, embora seja pouco freqüente, em

pacientes com hipertrigliceridemia grave (Flynn et al., 1987).

Após a suspensão da droga, geralmente os níveis de lipídeos retornam

ao normal em poucos meses. Valores de triglicerídeos, acima de 500

mg/dl, requerem redução da dose ou introdução de agentes

hipolipemiantes. Não havendo resposta a essas medidas, deve-se

suspender a medicação (Mantel-Teeuwisse et al., 2001).

Outras alterações laboratoriais reversíveis e dose-dependentes são: a

leucopenia com neutrofilia, trombocitopenia,agranulocitose, elevação

da velocidade de hemossedimentação, aumento da homocisteína e do

ácido úrico (Akyol e Ozcelik, 2005).

3.2.6 Monitorização laboratorial

Uma preocupação dos médicos que prescrevem a isotretinoína oral é de

como acompanhar seus pacientes, durante o tratamento, de modo a proporcionar

uma terapêutica segura. Alguns estudos, conferências e até protocolos foram

desenvolvidos com o objetivo de padronizar quais e quando os exames laboratoriais

devem ser solicitados com intuito de monitorar os pacientes e, assim, determinar a

diminuição ou interrupção da droga (Altman et al., 2002; Goldsmith et al., 2004).

O efeito adverso mais grave e temido é, sem dúvida, a teratogênese. Por

isso, é de extrema importância que, antes de se prescrever a isotretinoína para

mulheres em idade fértil, essas sejam esclarecidas sobre os possíveis danos

provocados ao feto em caso de gravidez durante o tratamento, bem como instituir

método anticoncepcional eficaz para todas elas, inclusive aquelas que não tinham

atividade sexual no início do tratamento, pois podem vir a ter durante a terapia. É

importante salientar que as pacientes devem utilizar dois métodos contraceptivos e

que eles devem ser iniciados um mês antes do início do tratamento (Goldsmith et al.,

2004).

Antes de iniciar a terapia com isotretinoína sistêmica, é recomendável a

realização de dois testes de gravidez, de preferência o hormônio gonadotrofina

coriônica β (β-HCG), sendo que o segundo deve ser feito nos primeiros dias do ciclo

menstrual. Após o segundo resultado negativo, o tratamento pode ser instituído, e

novas dosagens do β-HCG devem ser solicitadas a cada mês (Goldsmith et al.,

2004).

As anormalidades laboratoriais mais comuns em pacientes utilizando

isotretinoína oral são elevações dos níveis de triglicerídeos e, em menor grau, nos

níveis de colesterol. Portanto, recomenda-se a avaliação periódica do perfil lipídico

desses pacientes (Goldsmith et al., 2004).

Embora, comumente, as elevações das enzimas hepáticas sejam leves,

reversíveis e apenas em raros casos, clinicamente, significativas, recomenda-se a

monitoração das aminotransferases (AST e ALT). Não há consenso acerca da

monitoração de outros parâmetros laboratoriais, incluindo hemograma, enzimas

musculares e pancreáticas, ou níveis séricos de cálcio. Apesar disso, é

recomendável solicitar, inicialmente, hemograma, hepatograma, perfil lipídico,

glicemia, uréia, creatinina e creatinofosfoquinase. A repetição desses exames

deverá ser feita com 3 a 4 semanas, após o início do tratamento, e com,

aproximadamente, 2 a 3 meses.

Em geral, não há indicação para monitoração dos efeitos tóxicos

esqueléticos durante um curso isolado de isotretinoína, porém, em cursos repetidos

ou uso prolongado, há de se considerar esse cuidado. Atualmente, o estudo

radiológico do esqueleto, realizado periodicamente, é a melhor forma de monitorar

esses pacientes, uma vez que a cintilografia óssea mostrou-se pouco sensível para

as alterações de hiperostose, que é a principal anormalidade óssea associada à

terapia com retinóides (DiGiovanna, 2001a).

3.2.7 Contra-indicações

As contra-indicações absolutas são: gravidez ou mulher com potencial de

gravidez, má aderência aos métodos contraceptivos, mães em aleitamento e

hipersensibilidade ao parabeno (contido nas cápsulas de isotretinoína). As relativas

são, leucopenia, elevação moderada a grave do colesterol e dos triglicerídeos,

disfunção hepática e disfunção renal (Nguyen e Wolverton, 2001).

3.3 Isotretinoína Oral no Fotoenvelhecimento

A eficácia dos retinóides tópicos, no tratamento da pele fotoenvelhecida, já é

bem conhecida. Kligman e colaboradores, em 1986 em um estudo pioneiro,

compararam a tretinoína (ácido all-trans-retinóico) a 0,05% com placebo em

pacientes com fotoenvelhecimento moderado e concluíram que houve melhora da

aparência clínica, além de reversão de danos estruturais na epiderme e derme da

pele dos pacientes que usaram a tretinoína tópica (Kligman et al., 1986). Depois

disso, um grande número de estudos controlados foram publicados demonstrando

que a tretinoína tópica de 0,025% a 0,1% melhora a aparência da pele

fotoenvelhecida, corroborando com a descoberta de Kligman (Weiss et al., 1988;

Griffiths et al., 1993). Outro retinóide tópico também utilizado para o

fotoenvelhecimento com comprovação científica é o tazaroteno a 0,1%. Foi

observado melhora da textura da pele, rugas finas e pigmentação irregular da pele

que ocorre no fotoenvelhecimento (Hecker et al., 1999; Kang et al., 2001).

Os retinóides sistêmicos, cada vez mais, têm sido utilizados para condições

dermatológicas diversas. O seu uso, no fotoenvelhecimento cutâneo, tem recebido

um destaque especial nos últimos anos. A isotretinoína oral tem sido prescrita em

baixas doses pra esse fim. Em 2000, Hernandes-Perez e colaboradores publicaram

um artigo no qual relataram que, ao tratar acne vulgar com isotretinoína oral,

observaram que seus pacientes obtiveram melhora da pele como um todo, e não

apenas da acne. A partir de 1992, passaram a empregar a isotretinoína oral em

doses de 10 ou 20 mg três vezes por semana por dois meses para fins de

rejuvenescimento e obtiveram bons resultados clínicos (Hernandez-Perez et al.,

2000). Em recente publicação de fevereiro de 2008, Kalil e colaboradores relataram

melhora clínica e histológica em pacientes tratados com 20 mg de isotretinoína

sistêmica três vezes por semana por três meses e com poucos efeitos colaterais

(Kalil et al., 2008).

Os poucos estudos sobre a isotretinoína oral, no fotoenvelhecimento, se

referem às mudanças clínicas e histológicas da pele fotodanificada sem explorar, no

entanto, seu mecanismo de ação.

Existem evidências de que o ácido 13-cis–retinóico, ou isotretinoína seja

convertido em AR após sua absorção (Hernandez-Perez et al., 2000; Ellis e Krach,

2001; Kalil et al., 2008). Isso nos leva a especular que seus efeitos benéficos, no

fotoenvelhecimento, ocorram pelos mesmos mecanismos do AR tópico, sobre os

quais encontramos estudos.

Por muitos anos, os retinóides têm sido a terapia principal na prevenção e

tratamento do fotoenvelhecimento. O AR é um agente não seletivo que ativa tanto

RARs, diretamente, quanto RXRs, indiretamente, melhorando as alterações

cutâneas relacionadas ao fotoenvelhecimento. Muitas semanas de tratamento são

necessárias para que se possa observar melhora clínica. O grande inconveniente do

uso do AR tópico é a irritação cutânea que ele provoca, manifestada por eritema,

descamação e prurido, que diminuem com o uso continuado (Rabe et al., 2006).

Apesar do grande conhecimento a respeito do mecanismo molecular pelo

qual o AR age na regulação de determinados genes, detalhes sobre a base

molecular do mecanismo de ação do AR, no fotoenvelhecimento, permanecem

desconhecidos (Fisher et al., 2002). O colágeno tipo I é a proteína mais abundante

da pele, e as fibrilas de colágeno tipo I e III promovem elasticidade e resistência à

pele. A pele fotoenvelhecida possui uma grande quantidade de fibrilas de colágeno

degradadas e desorganizadas e tem uma diminuição na produção de pró-colágeno

do tipo I e III. Foi demonstrado que o AR induz a expressão dos genes de pró-

colágeno tipo I e III (Griffitihs et al., 1993). Sabe-se que o pró-colágeno é o precursor

do colágeno, logo, o aumento da produção de pró-colágeno, induzido pelo AR, leva

a um aumento da produção de colágeno. No entanto, de que forma o AR estimula a

produção de colágeno? Essa questão não está, totalmente, clara. Uma pista, em

relação a isso, é o fato de o AR tópico estimular a produção de fator de crescimento

tecidual β (TGF-β) na pele de cobaias (Kim et al., 1992). O TGF- β induz a produção

de procolágeno I e III e outros componentes da matriz extracelular. Logo, é razoável

considerar que a indução de TGF- β desempenhe um papel fundamental no

mecanismo de ação do AR no fotoenvelhecimento, no entanto essa hipótese ainda

está por ser confirmada (Fisher et al., 2002).

O fotoenvelhecimento inclui também alterações importantes em outros

componentes da matriz extracelular além do colágeno. A função das fibras elásticas,

assim como suas características, fica comprometida. Modificações na estrutura e

composição das fibrilas de ancoragem, proteoglicanas e glicosaminoglicanas foram

relatadas. É provável que o mecanismo pelo qual o AR atue, no fotoenvelhecimento,

envolva também sua atuação nos outros componentes da matriz extracelular e não

só no colágeno (Lavker, 1995).

Além da capacidade do AR em melhorar as alterações inerentes ao

fotoenvelhecimento, ele tem mostrado interferir na resposta cutânea à radiação UV,

que leva à degradação do colágeno. Estudos realizados em pele de cobaia e em

humanos demonstraram que o AR aplicado, topicamente antes da exposição ao UV,

inibe a indução do fator de transcrição c-jun. O fator c-jun é necessário para a

ativação do complexo AP-1, que, por sua vez, estimula a transcrição das MMP 1, 3 e

9 e inibe a expressão de pró-colágeno I e III (Fisher et al., 2002).

Independente do mecanismo, sabe-se que o AR suprime a indução do fator

c-jun pelo UV, reduzindo, assim, a atividade das MMP na degradação da matriz

extracelular e prevenindo a perda da expressão de pró-colágeno (Fisher et al.,

2002). Além disso, reduz a perda e acelera a recuperação dos receptores de

retinóides, RAR- γ e RXR- α após a exposição solar. A reparação do colágeno,

reduzido no fotoenvelhecimento, é, pelo menos em parte, o responsável pela

melhora clínica observada com o uso de retinóides (Griffiths et al., 1993; Rabe et al.,

2006). Uma redução da atipia e restauração da polaridade de queratinócitos também

pode ser observada após o uso de retinóides tópicos (Sefton et al., 2000). Uma

importante área de pesquisa tem como objetivo o desenvolvimento de um receptor

de retinóide seletivo que otimize seus efeitos benéficos com menos efeitos

indesejáveis (Rabe et al., 2006).

4 MATERIAIS E MÉTODOS

Com o objetivo de avaliar e comparar os efeitos da isotretinoína oral nas

doses de 10 e 20 mg, três vezes por semana durante três meses, em pacientes com

fotoenvelhecimento cutâneo foi desenvolvido este protocolo de pesquisa que foi

aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino

Fraga Filho da UFRJ em Setembro de 2004.(n

: 131/04)

4.1 Desenho do estudo

Ensaio clínico, randomizado, duplo cego

4.2 Participantes

As participantes deste estudo foram trinta voluntárias sadias recrutadas

através da divulgação do projeto entre funcionários do HUCFF. Essas mulheres

tinham diagnóstico clínico de fotoenvelhecimento cutâneo moderado (II) ou

avançado (III), de acordo com a classificação de Glogau conforme anexo 1 (Glogau,

1996), fototipo de II a IV, idades variando entre 40 e 55 anos, e estavam na pós-

menopausa ou faziam uso de método anticoncepcional seguro.

Os critérios de exclusão foram: peso inferior a 50 Kg, gestantes ou em fase

de amamentação, história de hipercolesterolemia, doenças isquêmicas ou ósseas

além de outras dermatoses. Também não puderam participar indivíduos que nos

últimos seis meses tivessem sido submetidos a qualquer procedimento estético

como peeling, laser, luz intensa pulsada, dermoabrasão ou que estivessem fazendo

uso de algum creme anti-envelhecimento.

4.3 Procedimentos

As trinta voluntárias incluídas no estudo assinaram um termo de

consentimento livre e esclarecido concordando com as normas do estudo e

autorizando a publicação dos resultados e a exposição das fotos realizadas. Após o

aceite, cada voluntária foi submetida a uma avalialiação clínica inicial que incluiu

anamnese completa e dirigida para história de exposição solar atual e pregressa,

medicamentos tópicos e sistêmicos em uso, tratamentos estéticos prévios,

patologias existentes e classificação quanto ao grau de fotoenvelhecimento de

acordo com a classificação de Glogau e ao fototipo de acordo com a classificação de

Fitzpatrick. Fotografias digitais e com filtro ultravioleta foram realizadas antes do

tratamento.

Essas participantes realizaram hemograma completo, hepatograma, perfil

lipídico, CPK, creatinina e β-HCG, e foram submetidas a biópsia de pele com

“punch” 5 mm na região pré-auricular esquerda precedendo o início do tratamento.

A população estudada foi dividida, aleatoriamente, em dois grupos:

Grupo I (GI): Pacientes que receberam 10 mg de isotretinoína oral três

vezes por semana por três meses.

Grupo II (GII): Pacientes que receberam 20mg de isotretinoína oral três

vezes por semana por três meses.

Cabe ressaltar que durante o tratamento foi administrada, exclusivamente, a

isotretinoína oral, sendo contra-indicado o uso de qualquer medicação tópica,

inclusive fotoprotetor solar.

Mensalmente as participantes foram reavaliadas clinicamente quanto a

textura, coloração da pele e aspecto das rugas e a mesma rotina laboratorial colhida

antes de iniciarem o tratamento foi repetida..

Após os três meses de tratamento, nova avaliação clínica foi feita e uma

nota de 0 a 10, referente à melhora obtida com o tratamento, foi dada pelo médico e

pelo paciente, sendo que a do médico foi obtida primeiro sem que o paciente tivesse

conhecimento da mesma. Notas de zero a três foram consideradas como ausência

de melhora; de quatro a seis, resultado regular; de sete a oito, bom; e as notas de

nove a dez, indicaram excelente resultado Nova biópsia de pele com “punch” da

mesma medida, foi realizada na região pré-auricular contra-lateral e fotografias

digitais e com filtro ultravioleta foram repetidas ao término do tratamento.

4.4 Avaliação Histopatológica

4.4.1 Histopatologia

Uma amostra de pele obtida por meio de punch 5 mm da região pré auricular

esquerda de cada paciente antes do tratamento e contralateral ao término do estudo

foi fixado em formol a 10% tamponado e corado pela hematoxilina-eosina, vermelho

de picro-sirius para avaliação de fibras colágenas e resorcina-fucsina não oxidada

para avaliação de fibras elásticas. Esta etapa do estudo foi realizada no serviço de

Patologia do HUCCF da UFRJ

4.4.2 Morfometria

O estudo morfométrico foi realizado, nas lâminas coradas, pelo vermelho de

Picro Sirius (para a determinação quantitativa de fibras colágenas), e resorcina

fucsina (para a determinação quantitativa de fibras do sistema elástico). Essa etapa

do estudo foi realizada no Laboratório de Morfometria e Morfologia Cardiovascular(

Departamento de Anatomia, Instituto de Biologia da UERJ). Foram capturadas 5

imagens digitais obtidas das lâminas de cada caso, utilizando-se objetiva de 10X nas

colorações acima citadas, antes e após o tratamento (formato JPEG, 36-bit color,

1280 x 1024 pixels) com a câmara LC Evolution e o microscópio Olympus BX51. As

imagens foram analisadas com o programa Image Pro Plus versão 5.0 (Media

Cybernetics, Silver Spring, USA), e, em seguida, foram segmentadas usando o

mesmo nível de semitons de modo a obter um padrão uniforme de cor e intensidade.

Posteriormente, essas imagens foram transformadas em pixels com o objetivo de

mensurar a quantidade de fibras colágenas e elásticas antes e após o tratamento.

Foram selecionados os pixels correspondentes às fibras colágenas (lâminas

coradas com vermelho de picro-sirius), e às fibras elásticas (lâminas coradas com

resorcina-fucsina não oxidada). O histograma da segmentação das imagens foi

avaliado, onde os resultados dos pixels selecionados foram expressos em

porcentagem da área total da imagem.

4.5 Análise estatística

Os resultados foram avaliados por meio de testes estatísticos adequados

para cada variável analisada. Para comparação das características entre os dois

grupos, como idade, fototipo e grau de fotoenvelhecimento pela classificação de

Glogau antes do tratamento foi utilizado o teste Qui-quadrado. Para a avaliação do

efeito do tratamento dentro de cada grupo, considerando-se a análise morfométrica

das colorações especiais para fibras colágenas (picro-sirius) e fibras elásticas

(resorcina-fucsina), foram utilizados o teste t pareado e o cálculo do intervalo de

confiança de 95% para a variação pré e pós-tratamento. A comparação das

variações entre os dois grupos foi obtida através do teste t e calculado o intervalo de

confiança de 95% para a diferença entre eles.

5 RESULTADOS

Das 30 pacientes selecionadas, apenas uma que fazia parte do G I foi

excluída do estudo, no segundo mês de tratamento, devido à dislipidemia. As

demais pacientes concluíram o estudo e não apresentaram nenhum efeito colateral

clínico ou laboratorial.

Comparando-se as populações de G I e G II (Tabela 1) pode-se verificar que

a randomização foi eficaz, sendo as diferenças das características, levando-se em

consideração o fototipo e o grau de fotoenvelhecimento, encontradas entre os dois

grupos, insignificante do ponto de vista estatístico. Quanto à variável idade, a média

foi de 46,0 para o G I e 45,2 para o G II, o que revela uma equivalência entre os

grupos com relação à média de idade.

Tabela 1 Classificação quanto ao fototipo e ao grau de fotoenvelhecimento antes

do tratamento com as doses de 10 e 20 mg de isotretinoína oral

Grupo

Total

10 mg (n=14) 20 mg (n=15)

Características

n % n % n %

p valor

test

Fototipo

II 10 100.0 4 40.0 6 60.0

III 12 100.0 8 66.7 4 33.3

IV 7 100.0 2 28.6 5 71.4

0.224

Classificação

de Glogau

II 10 100.0 3 30.0 7 70.0

III 17 100.0 9 52.9 8 47.1

IV 2 100.0 2 100.0 0 0.0

0.153

Com relação ao grau de melhora segundo a avaliação clínica, considerando-

se o julgamento do pesquisador e do paciente, nenhuma paciente do G I e apenas

uma do G II considerou que não houve melhora com o tratamento. Cinco pacientes

de cada grupo, ou seja, em média 34,5% das pacientes consideraram o resultado do

tratamento excelente. As demais pacientes de ambos os grupos consideraram o

grau de melhora regular ou bom. Segundo a avaliação do pesquisador, nenhuma

paciente deixou de ter melhora ou teve uma resposta excelente ao tratamento,

sendo todos os resultados classificados como regular ou bom. (Tabela 2)

Tabela 2 Resultados da avaliação clínica referente ao grau de melhora de acordo

com a opinião da pesquisadora e das participantes do estudo

Resultado de acordo com o investigador

Total

Regular Bom

Resultado de acordo com

a participante

n % n % n %

Grupo 10 mg

Sem melhora 0 0.0 0 0.0 0 0.0

Regular 3 21.4 3 21.4 0 0.0

Bom 6 42.9 1 7.1 5 35.7

Excelente 5 35.7 0 0.0 5 35.7

Total 14 100.0 4 28.6 10 71.4

Grupo 20 mg

Sem melhora 1 6.7 1 6.7 0 0.0

Regular 2 13.3 2 13.3 0 0.0

Bom 7 46.7 5 33.3 2 13.3

Excelente 5 33.3 0 0.0 5 33.3

Total 15 100.0 8 53.3 7 46.7

A melhora da aparência, após o tratamento, foi alcançada pela maioria das

pacientes, o que pôde ser detectado através do exame clínico e das fotografias. As

principais alterações clínicas observadas com o tratamento foram: a diminuição da

flacidez, suavização dos sulcos e rítides da face, redução dos poros e melhora da

textura da pele. (Figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8).

Figura 1 Fotografias da face em vista anterior de paciente tratada com 20 mg de isotretinoína oral

três vezes por semana durante três meses. a) Antes do tratamento. b) Depois do tratamento.

(a) (b)

Figura 2 Fotografias da face em vista anterolateral direita. a) Antes do tratamento. b) Depois do

tratamento.

Figura 3 Fotografias da face em perfil esquerdo. Observando-se a melhora da flacidez

submentoneana e rítides perioculares. a) Antes do tratamento. b) Depois do tratamento.

(a) (b)

(a)

(b)

Figura 4 Fotografias da face de paciente tratada com 10 mg de isotretinoína oral, três vezes por

semana por três meses. Detalhe da foto evidenciando melhora da textura da pele, diminuição dos

poros e atenuação das rítides perioculares. a) Antes do tratamento. b) Depois do tratamento.

Figura 5 Fotografias da face em vista anterolateral direita de paciente tratada com 10 mg de

isotretinoína oral três vezes por semana durante três meses. a) Antes do tratamento. b) Depois do

tratamento. Observa-se melhor definição do contorno facial e atenuação do sulco nasogeneano.

(a)

(b)

Figura 6 Fotografias da face em perfil direito. Observando-se melhora da flacidez submentoneana

e periocular. a) Antes do tratamento. b) Depois do tratamento.

Figura 7 Fotografias da face em vista anterolateral esquerda. a) Antes do tratamento. b) Depois

do tratamento, evidenciando atenuação do sulco nasogeneano e diminuição da flacidez

submentoneana e mandibular.

(a)

(b)

(a)

(b)

Figura 8 Fotografias com filtro ultravioleta. a) Paciente antes do tratamento. b) Paciente depois de

três meses de tratamento com 20 mg de isotretinoína oral três vezes por semana durante três meses.

Pode-se observar uma diminuição da pigmentação cutânea após o tratamento.

Os cortes histológicos corados pela hematoxilina-eosina mostraram, na

maior parte dos casos antes do tratamento, alterações inflamatórias inespecíficas

manifestas por infiltrado inflamatório mononuclear leve ou moderado constituído,

especialmente, por linfócitos localizados ao redor dos vasos e nas proximidades de

estruturas pilossebáceas além de degeneração basofílica das fibras colágenas o

que, em alguns casos, era discreta e, em outros, bastante acentuada, formando

aglomerados de material basofílico amorfo. Após o tratamento, foi julgado haver uma

diminuição discreta do infiltrado inflamatório bem como da degeneração basofílica

do colágeno, ainda que essa avaliação seja muito subjetiva.

Os cortes histológicos de pele, antes e após o tratamento e corados pelo

picro sirius, foram comparados, e pôde ser observado, na maioria dos casos, um

aumento da densidade do tecido dérmico à custas de um aumento da densidade e

espessura das fibras colágenas. (Figura 9)

(a) (b)

(a)

(b)

Figura 9 Aumento da da densidade das fibras colágenas na derme superficial a) antes b) após o

tratamento com 20 mg de isotretinoína oral(vermelho Picro Sirius Objetiva 10X).

Quanto às fibras elásticas, avaliadas pela resorcina fucsina oxidada e não

oxidada, observamos que, de uma maneira geral, houve uma diminuição da

densidade de fibras elásticas e material elastótico além de alterações na morfologia

das fibras elásticas que se encontravam mais densas, inoveladas, irregularmente

dispostas e fragmentadas antes do tratamento e mais fibrilares e íntegras após a

medicação. Essas alterações citadas foram mais evidentes em cinco casos nos

quais havia um grau de elastose solar mais acentuado. (Figura 10)

(a)

(b)

Figura 10 Marcada diminuição das fibras elásticas na derme superior considerando-se antes(a) e

após o tratamento com 10 mg de isotretinoína oral (Resorcina Fucsina não-oxidada objetiva 10X) .a).

Embora tivéssemos encontrado, à microscopia óptica, alterações sugestivas

de melhora do fotoenvelhecimento com a terapêutica instituída, consideramos que

essas modificações histopatológicas foram discretas, em alguns casos, e de difícil

quantificação o que nos levou a fazer uma análise mais objetiva. Assim sendo, os

cortes histológicos corados pelo picro sirius e pela resorcina fucsina não oxidada

foram, posteriormente, avaliados por estudos de morfometria.

Através da avaliação morfométrica, observou-se um aumento significativo da

concentração de colágeno após o tratamento com ambas as doses. Com a dose de

10mg, a média da concentração de colágeno era 37,8% antes do tratamento,

aumentando para 44,4% após o tratamento. A diferença entre as médias de antes e

depois do tratamento foi de 6,6% o que foi significativo estatisticamente (p=0,029).

Com a dose de 20mg, a média da concentração de colágeno era de 36,6%,

aumentando para 41,9%. A diferença entre as médias de antes e depois do

tratamento para esse grupo foi de 5,3%, o que também foi significativo

estatisticamente (p= 0,010). A diferença dos resultados obtidos entre os dois grupos

não foi grande o suficiente para que se pudesse detectar uma diferença,

estatisticamente, significativa entre eles (Figuras 11, 12 e Tabela 3).

Figura 11 Gráfico em barras ilustrando a porcentagem de fibras colágenas antes (linhas azuis) e

após o tratamento (linhas verdes) para as duas doses de isotretinoína utilizadas no estudo.

(a) (b)

Figura 12 Fibras colágenas marcadas, em verde, através da técnica de morfometria. a) antes b)

depois do tratamento, com 20 mg de isotretinoína oral (Picro Sirius objetiva 10X).

Tabela 3 Resultados da avaliação morfométrica de lâminas coradas pelo vermelho Picro Sirius das pacientes antes e após o

tratamento com a isotretinoína

Grupos

G I (n = 14) G II (n = 15)

Diferença entre G I e G II

Média

Desvio

Padrão

Média

Desvio

Padrão

Média

Desvio

Padrão

95% IC% p valor do teste t

Antes 37.8 2.6 36.6 2.5 1.2 3.6 (-6.2; 8.5) 0.746

Depois 44.4 2.5 41.9 3.1

Diferença 6.6 2.7 5.3 1.8 1.3 3.2 (-5.3; 7.8) 0.691

95% Intervalo de Confiança (0.8; 12.4) (1.5; 9.1)

p valor do teste t pareado 0.029 0.010

IC = Intervalo de Confiança

A avaliação morfométrica da coloração resorcina-fucsina não oxidada

evidenciou uma redução na concentração de fibras do sistema elástico para as duas

doses administradas 10 e 20 mg. Essa redução foi significativa, estatisticamente,

para a dose de 10 mg (p= 0,014) enquanto que para a dose de 20 mg não (p=

0,125). No entanto, quando aplicado o teste T para avaliar a diferença entre os

resultados obtidos com as doses de 10 e 20 mg, com relação à diminuição das fibras

do sistema elástico, conclui-se que essa diferença não é significativa

estatisticamente. (Tabela 4, figuras 13 e 14).

Tabela 4 Resultados da avaliação morfométrica de lâminas coradas pela Resorcina Fucsina das pacientes antes e após o

tratamento com a isotretinoína.

Grupos

G I (n = 14) G II (n = 15)

Diferença entre G I e G II

Média

Desvio

Padrão

Média

Desvio

Padrão

Média

Desvio

Padrão

95% IC% p valor do teste t

Antes 15.3 1.5 15.5 1.9 -0.2 2.4 (-5.2; 4.7) 0.923

Depois 12.0 1.3 14.0 1.6

Diferença -3.3 1.2 -1.5 1.0 -1.8 1.5 (-4.8; 1.3) 0.249

95% Intervalo de Confiança (-5.8; -0.8) (-0.5; 3.6)

p valor do teste T pareado 0.014 0.125

IC = Intervalo de Confiança

Figura 13 Gráfico, em barras, ilustrando a porcentagem de fibras elásticas antes (linhas azuis) e,

após o tratamento, (linhas verdes) para as duas doses de isotretinoína utilizadas no estudo.

(a)

(b)

Figura 14 Fibras elásticas marcadas, em verde, através da técnica de morfometria. a) antes b)

depois do tratamento, com 10 mg de isotretinoína oral.(Resorcina fucsina não oxidada objetiva 10X).

6 DISCUSSÃO

Os resultados desse estudo apontam para uma tendência de que a

isotretinoína oral (nas doses de 10 e 20 mg, três vezes por semana, durante um

período de três meses) seja um tratamento eficaz e seguro para o

fotoenvelhecimento.

Estudos não randomizados e sem avaliação histopatológica foram realizados

anteriormente, evidenciando apenas uma melhora clínica dos pacientes com

fotoenvelhecimento (Hernandez-Perez et al., 2000; Kalil et al., 2008).

Esse foi o primeiro ensaio clínico randomizado com avaliação clínica,

histopatológica e morfométrica com a isotretinoína oral para o fotoenvelhecimento

publicado até o momento e que evidenciou melhora do aspecto global da pele, e

aumento significativo da densidade/quantidade de fibras colágenas após o

tratamento com as duas doses administradas. Houve ainda uma atuação da

isotretinoína oral nas fibras do sistema elástico, levando a uma tendência à

diminuição da elastose actínica.

Sabe-se que, na pele exposta ao sol, especialmente em pessoas claras,

ocorre, com o passar dos anos, uma diminuição das fibras colágenas e um aumento

do número de fibras elásticas, o que se torna evidente ao exame histopatológico. O

número de fibras do sistema elástico aumenta e elas se tornam espessas,

enoveladas e irregularmente dispostas. Nos pacientes com elastose actínica

clinicamente evidente, a coloração com hematoxilina-eosina revela, na derme

superior, degeneração basofílica do colágeno. Em colorações específicas para fibras

elásticas, coram-se não só as fibras elásticas normais como também essas áreas de

fibras colágenas e elásticas degeneradas denominadas de material elastótico

(Kligman, 1969; Lewis et al., 2004; Naik et al., 2005).

Vários tratamentos tópicos como os retinóides (Kligman et al., 1986;

Kockaert e Neumann, 2003), beta hidroxi ácidos (Kockaert e Neumann, 2003; Stern,

2004), vitamina C (Manela-Azulay, 2003; Rokhsar et al., 2005), vitamina E (Thiele et

al., 2005) e procedimentos como peelings químicos (Fulton e Porumb, 2004),

dermoabrasão (Roy, 2005; Spencer e Kurtz, 2006) e laser ablativo (Roy, 2005) e não

ablativo (Dierickx e Anderson, 2005) podem ser utilizados para tratar a pele

fotoenvelhecida. O mecanismo de ação desses métodos está relacionado ao

aumento da produção de colágeno. Nenhum desses altera o acúmulo de material

elastótico depositado (Frances et al., 1991) como observado no presente estudo

com a isotretinoína oral. De fato, outros trabalhos do nosso grupo apresentaram

resultados conflitantes com relação à mudança da quantidade de fibras elásticas.

Quando o fotoenvelhecimento foi tratado com vitamina C tópica (Manela-Azulay,

2003) a quantidade de fibras elásticas aumentou. Por outro lado, quando tratadas

com terapia fotodinâmica, observou-se uma diminuição marcante das fibras elásticas

(dado não mostrado). Nesse estudo observamos uma tendência à diminuição das

fibras elásticas. No entanto, em todos os estudos citados houve uma melhora clínica

significativa acompanhada de aumento das fibras colágenas. Isso nos leva a

especular que a melhora clínica está mais vinculada às alterações das fibras

colágenas do que àquelas encontradas nas fibras elásticas. Realmente, as figuras

10 e 14, ilustram a nítida diminuição de fibras elásticas, em uma participante de 55

anos com fotoenvelhecimento avançado e que não obteve uma boa resposta ao

tratamento, sendo sua melhora considerada regular. A análise das fibras colágenas

deste caso não evidenciou um aumento significativo com a terapia administrada. Por

outro lado, as figuras 1, 2, 3, 9 e 12 mostra o caso de uma participante de 42 anos,

com fotoenvelhecimento moderado que apresentou uma melhora clínica significativa

somado a um aumento expressivo das fibras colágenas, sem no entanto, alterações

significativas nas fibras elásticas. É possível que afinal, os melhores resultados

sejam obtidos em pacientes mais jovens e com fotoenvelhecimento moderado.

O método utilizado para a quantificação das alterações encontradas com o

uso da istretinoína oral foi a morfometria (Frances et al., 1990; Frances et al., 1991).

Essa técnica visa quantificar, de forma objetiva, o que se deseja mensurar, que,

nesse estudo, foi a quantidade de fibras colágenas e elásticas antes e depois do

tratamento.

A idéia de utilizarmos doses de 10 e 20 mg foi a de compará-las quanto aos

seus efeitos clínicos e histológicos, na tentativa de alcançarmos a dose mínima que

proporcionasse eficácia aliada a um perfil de segurança maior. De acordo com os

resultados obtidos, pode-se observar que não há diferença significativa entre elas, e

até uma tendência, o que precisaria ser comprovado com mais estudos de que a

dose de 10 mg poderia oferecer um melhor resultado.É tentador especular que,

talvez a dose de 5 mg também pudesse proporcionar um resultado satisfatório, o

que precisaria ser avaliado em futuros estudos.

Nós optamos por realizar as biópsias iniciais na região pré-auricular

esquerda e do lado direito ao término do tratamento. Isso poderia levar a algum tipo

de questionamento, uma vez que o lado esquerdo está mais propenso à exposição

solar em pessoas que dirigem automóveis. No entanto, as participantes desse

estudo utilizavam apenas transporte coletivo, sentando-se do lado esquerdo ou

direito do veículo aleatoriamente, não sendo relevante neste caso o lado da biópsia.

O mecanismo de ação da isotretinoína oral, no fotoenvelhecimento, ainda

não está, totalmente, esclarecido. Especula-se que assim como os retinóides

tópicos, ela atue inibindo as metaloproteinases da matriz extracelular o que levaria a

um aumento da produção de colágeno, principalmente, dos tipos 1 e 3 (Kang, 2005).

No entanto, há uma atuação sobre o sistema elástico até então não relatada. Novos

estudos com técnicas de imunohistoquímica e microscopia eletrônica poderiam

complementar de forma a definir de que forma a isotretinoína atua nas fibras do

sistema elástico, bem como que subtipo de fibra diminui ou aumenta.

Esse foi um estudo pioneiro que demonstra que a isotretinoína oral atua de

forma benéfica na remodelação da matriz extracelular. No entanto, mais estudos são

necessários, principalmente visando esclarecer o mecanismo de ação da

isotretinoína oral nos componentes da matriz extracelular bem como a durabilidade

dos efeitos alcançados. Seria também de grande valia para a comunidade científica

estudos que comparem retinóides tópicos com oral para que se possa avaliar o

custo e benefício de cada indicação.

7 CONCLUSÕES

1) Levando-se em consideração a grande satisfação das pacientes e dos

pesquisadores, quando avaliada a melhora da aparência da pele,

podemos concluir que os efeitos clínicos da isotretinoína sistêmica, na

pele fotoenvelhecida, foram relevantes;

2) Houve um aumento significativo, estatisticamente, da concentração de

colágeno após o tratamento com ambas as doses e uma tendência à

diminuição da concentração das fibras elásticas.

3) Não houve diferença significativa, estatisticamente, entre as duas

doses utilizadas (10 e 20 mg) de isotretinoína oral, de acordo com os

parâmetros clínicos, histopatológicos e morfométricos.

8 SUGESTÕES

1) Prolongar o período de uso da isotretinoína oral (6 meses) para avaliar

se, realmente, não há diferença entre as doses de 10 e 20 mg.

2) Avaliar a persistência dos resultados, realizando biópsias 6 meses

após o término do tratamento.

3) Explorar melhor os efeitos sobre o sistema elástico e material

elastótico.

4) Aumentar a casuística para avaliar a correlação entre melhora clínica,

grau de fotoenvelhecimento inicial, aumento de fibras colágenas e

diminuição de fibras elásticas.

5) Novos estudos para avaliação dos efeitos benéficos da isotretinoína

oral no fotoenvelhecimento com doses menores ainda (5 mg).

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ANEXOS

ANEXO 1

Classificação de Glogau

¾ GRUPO I: Sem rugas

9 Fotoenvelhecimento leve (28-35 anos)

9 Discretas alterações pigmentares

9 Rïtides mínimas

9 Necessidade de pouca ou nenhuma maquiagem

¾ GRUPO II: Rugas com movimento

9 Fotoenvelhecimento moderado (35 a 50 anos)

9 Lentigo solar

9 Ceratoses palpáveis, mas não visíveis

9 Pouca maquiagem

¾ GRUPO III: Rugas em repouso

9 Fotoenvelhecimento avançado (50-60 anos)

9 Discromias, telangiectasias

9 Ceratoses visíveis

9 Rugas mesmo quando em repouso

9 Muita maquiagem

¾ GRUPO IV: Somente rugas

9 Fotoenvelhecimento grave (acima de 65 anos)

9 Cor amarela-acinzentado da pele

9 Ceratoses e câncer de pele

9 Rugas por toda a parte, sem pele normal

9 A maquiagem não consegue cobrir as lesòes

ANEXO 2

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

TÍTULO DO ESTUDO

EFEITOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS DA ISOTRETINOÍNA ORAL

NO FOTOENVELHECIMENTO

Justificativa

Você apresenta, ao exame dermatológico, manifestações de envelhecimento da pele

causadas pelo sol e está sendo convidada pelo seu médico a tomar parte de um estudo clínico-

laboratorial que pretende avaliar os efeitos do tratamento com um medicamento chamado

isotretinoína utilizado, há vários anos, com boa resposta clínica em outras doenças e que tem

perspectiva de bons resultados para o seu problema.

Procedimentos

O estudo constará de dois grupos de pacientes, sendo que um dos grupos tomará 1

comprimido de 10mg e o outro 1 comprimido de 20mg às segundas, quartas, e sextas-feiras

sempre após o almoço por um período de três meses.

Para avaliação da resposta terapêutica, serão realizadas consultas mensais durante os três

meses de duração do tratamento, assim como documentação fotográfica e coleta de sangue no

laboratório de análises clínicas do HUCFF para dosagem de colesterol, triglicerídeos, CPK,

glicose e Beta-HCG, para as mulheres na pré-menopausa, além de hemograma completo,

hepatograma antes de começar o tratamento e a cada consulta. Para avaliação dos efeitos do

tratamento na pele, serão colhidos, através de biópsia, dois pequenos fragmentos de pele da

região pré-auricular antes do início do tratamento e ao término do estudo.

Informo que o sangue coletado será utilizado, exclusivamente, para os fins previstos no

protocolo e que os fragmentos de pele obtidos por biópsia serão encaminhados ao setor de

Anatomia Patológica do HUCFF onde serão fixados e examinados e, no final do estudo, serão

levados para o laboratório de morfometria do HUPE-UERJ para mensurar, quantitativamente,

a produção de colágeno, e, com isso, a resposta ao tratamento. Afirmo que esse material não

será utilizado para a geração ou mesmo manutenção de banco de material biológico.

Desconforto, riscos e benefícios.

Como em qualquer tratamento, existe a chance de você vir a apresentar alguns efeitos

secundários. Os mais comumente relacionados a esse medicamento são: ressecamento dos

lábios, da pele, da mucosa nasal, oral e ocular, dor muscular, dor articular, dor de cabeça,

aumento do colesterol, triglicerídeos e elevações reversíveis e transitórias das transaminases

hepáticas. Os demais efeitos colaterais são menos freqüentes e, geralmente, estão relacionados

ao uso de doses maiores da medicação. Quanto à biópsia de pele, embora não seja comum,

pode ocorrer uma discreta dor local no dia do procedimento, e como complicações,

sangramento e infecção secundária. Para evitar que isso ocorra, será prescrito um creme com

antibiótico até a cicatrização da lesão.

Orientações gerais

- Não realizar nenhum tipo de procedimento estético ou cirúrgico sem consentimento prévio.

- Não deverá mudar os seus hábitos de exposição ao sol durante o período do estudo.

- A utilização de outras drogas por via oral, local ou injetável, deve ser comunicada ao médico

assistente.

- Comunicar ao médico assistente qualquer alteração ou desconforto relacionado ao uso do

medicamento (Drª. Rosa- telefones: 2612-2189 e 9605-3894)

- O medicamento será fornecido gratuitamente durante os três meses do estudo, entretanto

outras despesas como transporte ou alimentação não serão cobertas.

A participação, nesse estudo, é totalmente voluntária. Você não é obrigado a aceitar. O

seu tratamento, a atitude do seu médico para com você não serão afetados caso você opte por

não participar do estudo. Caso decida participar, é necessário um consentimento por escrito.

Mesmo aceitando participar, você poderá se retirar do estudo a qualquer momento, no

entanto, para a sua própria segurança, é recomendável que avise ao seu médico sua intenção

de fazê-lo.

As informações pessoais obtidas a seu respeito, durante o estudo, assim como os

resultados dos seus exames permanecerão confidenciais.

1- Li o termo de consentimento informado para este estudo. Recebi as informações

necessárias sobre a natureza, proposta, duração, efeitos e riscos do estudo, bem como o que

será esperado de mim. Minhas dúvidas foram devidamente aclaradas.

2- Concordo em participar deste estudo. Concordo em cooperar, totalmente, com o médico e

irei contactá-lo, imediatamente, se apresentar qualquer sintoma inesperado. Antes e durante o

período do estudo, notificarei ao médico sobre qualquer outro tratamento que esteja recebendo

ou a que tenha sido submetida.

3- Informei ao médico sobre todas as doenças e medicamentos anteriores ou atuais e sobre

qualquer consulta que tive com outro médico nos últimos 3 meses.

4- Estou ciente de que, para minha própria segurança, deverei cooperar, totalmente, com os

pedidos e orientações do meu médico.

5- A minha participação neste estudo é voluntária, podendo me recusar a participar ou retirar-

me do estudo a qualquer momento, sem penalidade ou perda dos benefícios aos quais tenha

direito.

6- Concordo que os resultados do estudo possam ser comunicados à comunidade científica e

publicados em revistas médicas, mantendo o sigilo do meu nome e endereço.

7- Autorizo comitês de ética, autoridades regulatórias locais ou estrangeiras, a examinarem, se

assim o desejar, estes registros médicos para confirmação das informações coletadas.

Nome do paciente ------------------------------------------------------------

Assinatura ----------------------------------------------- Data ----/----/-----

Investigador -------------------------------------------------------------------

Assinatura ------------------------------------------------ Data----/----/-----

ANEXO 3

FICHA DE AVALIAÇÃO CLÍNICA

PRIMEIRA CONSULTA

Ficha nº:

Data do início da observação:

Nome:

Idade: Raça: Prof.:

End.: Tel.:

HPP:

HFis:

HFar:

H Social:

Hábito de exposição solar:

-Atual: Freqüência:Horas/sem___________

Uso de fotoprotetor: Sim( ) Não( )

-Pregressa: Freqüência:Horas/sem ___________

Uso de fotoprotetor: Sim( ) Não ( )

Tratamentos anteriores:

Exame Físico:

Peso:

Pele tipo: _______ Classificação de Glogau: ______

Descrição:

Exames solicitados:

ANEXO 4

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Consultas subseqüentes (Data: __________ )

Observação do médico:

1- Textura da pele

(a) ausência de melhora

(b) melhora discreta

(d) melhora acentuada

2- Rugas

(a) ausência de melhora

(b) melhora discreta

(d) melhora acentuada

3- Coloração da pele

(a) ausência de melhora

(b) melhora discreta

(d) melhora acentuada

Comentário do médico:_______________________________

Nota:

Observação do paciente quanto ao tratamento de modo geral:

(a) ausência de melhora

(b) melhora discreta

(d) melhora acentuada

Comentário do paciente: _____________________________

Nota:

Resultado dos exames:__

JEADV ISSN 1468-3083

JEADV

Blackwell Publishing Ltd

Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological

evidence of efﬁcacy of an off-label indication

RM Rabello-Fonseca,*† DR Azulay,† RR Luiz,‡ CA Mandarim-de-Lacerda,¶ T Cuzzi,§ M Manela-Azulay†

† Department of Dermatology, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil

‡ Institute of Public Health Studies, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil

¶ Laboratory of Morphometry, University of the State of Rio De Janeiro, Brazil

§ Department of Pathology, Federal University of Rio de Janeiro, Brazil

Keywords

aging skin, morphometry, oral isotretinoin,

photoaging

*Corresponding author, Department of

Dermatology, Federal University of Rio de

Janeiro, R. Professor Rodolpho Paulo Rocco, 255,

5° andar, Cidade Universitária, Ilha do Fundão,

Rio de Janeiro 21941 913, Brazil,

tel./fax + 55 21 2562 2580;

E-mail: rosar[email protected]

Received: 8 May 2008,

accepted 29 May 2008

DOI: 10.1111/j.1468-3083.2008.02947.x

Abstract

Background

Despite evidences of the beneﬁcial clinical effects of oral

isotretinoin in the treatment of cutaneous photoaging, scientiﬁc evidences are

still scarce, mainly supported by histopathological and morphometric studies.

Objectives

To analyse possible clinical and morphological changes resulting

from the treatment of photoaging with oral isotretinoin.

Methods

Thirty female patients, aged 40 to 55 years, phototypes II to IV, with

moderate to severe photoaging were randomly assigned to two groups of 15

each. Group I (G I) patients were treated with 10 mg of isotretinoin and group

II (G II) with 20 mg of oral isotretinoin thrice a week for 3 months. Skin biopsies

were performed before and after the end of therapy, and the various sections

were submitted to speciﬁc staining for collagen and elastic ﬁbres. To analyse the

changes, morphometric studies were performed, and the results obtained were

analysed by Student’s

-test (paired and non-paired). Clinical results of therapy

regarding texture, colouring and aspect of the wrinkles were assessed by both

physician and patient.

Results

The increase in the amount of collagen ﬁbres was statistically

signiﬁcant with both dosage regimens (mean, 37.8%, increasing to 44.4%;

= 0.029 with the 10-mg dosage; and mean, 36.6%, increasing to 41.9%;

= 0.01 with the 20-mg dosage). A pattern pointing toward a decrease in the

number of elastic ﬁbres was found (mean, 15.3–12%;

= 0.014 with the 10-mg

dosage; mean, 15.5–14%;

= 0.125 with the 20-mg dosage). Additionally,

there was improvement in the general aspect of the skin, regarding texture,

wrinkles depth and skin coloration.

Limitations

Despite ethical considerations, a lack of a control group using

placebo may render the results less accurate.

Conclusion

Low dosages of oral isotretinoin seem to be an effective

therapeutic option for cutaneous photoaging.

Topical retinoids are largely used in the treatment of

cutaneous photoaging, and their efﬁcacy is well established.

Kligman

et al.

, in 1986, compared topical tretinoin at

a 0.05% concentration to placebo in patients with

moderate photoaging and observed an improvement

in clinical appearance, besides recovery of structural

damages in the epidermal and dermal layers of the skin in

patients receiving topical tretinoin.

The use of systemic

retinoids aiming to reverse skin damage provoked by sun

exposure has been receiving special attention in the past

years. Oral isotretinoin has been prescribed in low doses

for the treatment of cutaneous photoaging by some

healthcare professionals with satisfactory clinical results.

In 2000, Hernandes-Perez

. published a paper

reporting that when acne vulgaris was treated with oral

isotretinoin, their patients showed a global improvement

Effect of oral isotretinoin in photoaging

Rabello-Fonseca

et al.

JEADV

in the skin and not only an improvement of acne. From

1992 onwards, they started to use oral isotretinoin for

rejuvenation obtaining satisfactory clinical results.

Few existing studies emphasize only the clinical aspects

2,3

and do not demonstrate, through objective complemen-

tary techniques, the effects of systemic isotretinoin in

skin remodeling.

Isotretinoin (13-

cis

-retinoic acid) is a ﬁrst generation

retinoid and, as all others, acts similarly to vitamin A.

4–6

Because its therapeutic index is superior to its isomer,

retinoic acid (RA), its utilization revolutionized acne

treatment. Its use has raised the interest of dermatologists

new indications, including photoaging, have raised great

expectation in clinical practice.

5–9

This study aims to analyse the clinical and histological

effects of the 10- and 20-mg dosages of oral isotretinoin

on the photodamaged skin.

Materials and methods

Study design

Randomized, double-blind study to assess and compare

the effects of 10 and 20 mg of oral isotretinoin given thrice

a week for a 3-month period in patients with cutaneous

photoaging. The protocol has been submitted for approval

of the Ethics Committee of Hospital Universitário

Clementino Fraga Filho, from UFRJ, and was approved in

September 2004.

Patients

Thirty female healthy volunteer patients, phototypes II to

IV, aged between 40 and 55 years clinically diagnosed

with moderate (II) or severe (III) cutaneous photoaging

according the Glogau

score for photoaging and in

postmenopausal status or using a safe contraceptive

method participated in the study.

Exclusion criteria included patients for whom the use of

oral isotretinoin was contraindicated, body weight

inferior to 50 kg, pregnant or nursing women, history of

hypercholesterolemia, ischaemic heart disease, skeletal

disease and other dermatological diseases. Patients

submitted to any other aesthetic procedure like peeling,

laser, intense pulsed light, dermabrasive therapies or having

used any anti-aging cream within the past 6 months could

not participate in the study. During the treatment period,

only oral isotretinoin was administered, and the use of any

topical product, including sun blocker, was contraindi-

cated. Patients included in the study had a complete red

and white blood count, liver function tests, lipid proﬁle,

creatine kinase, creatinine and

HCG performed prior to

treatment and then monthly at each visit.

After receiving an explanation of the study project,

each participating patient had to sign the consent form

authorizing the publication of the results and the photo-

graphs taken.

Treatment

The population evaluated was randomly assigned into two

groups:

Group I (G I): Patients receiving 10 mg of oral isotretin-

oin thrice a week for 3 months.

Group II (G II): Patients receiving 20 mg of oral

isotretinoin thrice a week for 3 months.

Clinical assessment

Prior to the initiation of drug intake, a complete medical

history directed to the current and past history of sun

exposure, current use of topical and systemic drugs,

previous aesthetic treatments and pre-existing diseases

was taken.

Patients’ photoaging status was classiﬁed according to

the Glogau score.

After 3 months of treatment, a new clinical assessment

was performed, and a score from 0 to 10 rating the

improvement obtained with treatment was given both by

the treating physician and the patient. The physician

evaluation was obtained ﬁrst, without the knowledge of

the patient. Scores from 0 to 3 were considered as ‘no

improvement’, from 4 to 6 as ‘average result’, from 7 to 8

as ‘good’, and scores 9 and 10 as an ‘excellent result’.

Photographic assessment

Digital photographs and those taken with an ultraviolet

(UV) ﬁlter were performed before and after treatment.

Histopathology

A sample of skin was obtained by a 5-mm

punch

taken

from the left preauricular region of each patient before

treatment and from the contralateral region at the end of

the study. The material was preserved in buffered 10%

formaldehyde and stained by haematoxylin-eosin and

picro-sirius red for the analysis of collagen ﬁbres and

oxidized and non-oxidized resorcin–fuchsin for the

analysis of elastic ﬁbres.

Morphometry

Digital images were obtained from each subject (JPEG

format, 36-bit colour, 1280

1024 pixels) with a LC

Evolution camera and Olympus BX51 microscope. The

Rabello-Fonseca

et al.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

JEADV

images were analysed with the program

Image Pro Plus

version 5.0 (Media Cybernetics, Silver Spring, USA) and

then segmented by using the same level of semitones to

obtain a uniform pattern of colour to measure the amount

of collagen and elastic ﬁbres pre- and post-treatment.

The

pixels

corresponding to the collagen ﬁbres (plates

attained with picro-sirius red) and to the elastic ﬁbres

(plates stained with oxidized and non-oxidized resorcin–

fuchsin) were selected. The histogram of the segmenta-

tion of the images was evaluated, and the results of the

selected

pixels

were expressed as a percentage of the total

area of the image.

Statistical analyses

The results were evaluated by means of adequate

statistical tests for each variable analysed. The chi-squared

test was used to analyse the characteristics of both groups

before treatment, such as phototype, level of photoaging

according to the Glogau score and age. To assess the effects

of treatment within each group, the paired

-test was used

as well as the calculation of the 95% conﬁdence interval

(95% CI) for pre- and post-treatment variation. The

comparison of the variation between the two groups was

obtained by means of Student’s

-test, and the 95% CI was

calculated for the difference between them.

Results

Of the 30 initially selected patients, only one from G I

was excluded from the study in the second month of

treatment due to dyslipidaemia. All other patients

concluded the study and did not present any signiﬁcant

clinical or laboratorial side effects.

By comparing the populations of G I and G II (Table 1),

we observed that the randomization was effective, and

the differences of the characteristics, regarding the photo-

type and photoaging found between the groups were

non-signiﬁcant from a statistical point of view. Regarding

the variable age, mean age was 46.0 for G I and 45.2 for

G II, revealing a balance between the two groups.

According to the clinical assessment with regard to the

level of improvement, considering the opinion of the

investigator and the patient, no patient from G I and only

one patient from G II considered that there was no

improvement with the treatment. Five patients in each

group (i.e. 34.5% of the patients) on average considered

the result of the treatment as excellent. The remaining

patients from both groups considered the level of

improvement as average or good.

According to the investigators’ assessment, none of the

patients had no improvement nor excellent response to

treatment, all the results being considered average or

good. Through mutual consent between the physician

and the patient, a satisfactory agreement rate regarding

improvement was observed between the two. In those

patients in which the physician considered clinical

improvement as being average, the patients were also

found to consider improvement average or good. In those

patients in which the physician found the results as being

good, patients also found the results as being good or

excellent. This was the case in both groups (Table 2).

An improvement of the aspect after the treatment was

obtained in the majority of patients and could be detected

Table 1 Pre-treatment phototype and photoaging grade according to the

10- and 20-mg dosages

Characteristics

Total

Group

P-value of

χχ

test

10 mg

(n = 14)

20 mg

(n = 15)

n % n % n %

Phototype

II 10 100.0 4 40.0 6 60.0 0.224

III 12 100.0 8 66.7 4 33.3

IV 7 100.0 2 28.6 5 71.4

Glogau score

II 10 100.0 3 30.0 7 70.0 0.153

III 17 100.0 9 52.9 8 47.1

IV 2 100.0 2 100.0 0 0.0

Table 2 Clinical assessment regarding the level of improvement

according to investigator and patient

Result according

to the patient

Total

Result according to

the investigator

Average Good

n % n % n %

Group 10 mg

No improvement 0 0.0 0 0.0 0 0.0

Average 3 21.4 3 21.4 0 0.0

Good 6 42.9 1 7.1 5 35.7

Excellent 5 35.7 0 0.0 5 35.7

Total 14 100.0 4 28.6 10 71.4

Group 20 mg

No improvement 1 6.7 1 6.7 0 0.0

Average 2 13.3 2 13.3 0 0.0

Good 7 46.7 5 33.3 2 13.3

Excellent 5 33.3 0 0.0 5 33.3

Total 15 100.0 8 53.3 7 46.7

Effect of oral isotretinoin in photoaging

Rabello-Fonseca

et al.

JEADV

by clinical examination and through the photographs.

The major clinical changes observed after treatment were

decrease of ﬂaccidness, smoothening of rhytids and wrin-

kles, pore minimization and improvement of skin texture

(ﬁgs 1, 2, 3, 4).

Digital photographs with an UV ﬁlter have shown in

many cases, decrease of pigmentation after treatment

(ﬁg. 5).

Before treatment, the histological sections stained by

haematoxylin–eosin showed, in the majority of cases,

non-speciﬁc inﬂammatory changes such as mild to

moderate mononuclear inﬂammatory inﬁltrate mainly

consisting of lymphocytes localized around the vessels and

in neighbouring pilosebaceous structures, besides basophilic

degeneration of collagen ﬁbres, discrete in some cases

but very important in others, forming agglomerates of

ﬁg. 1 Patient reciving 20 mg of oral isotretinoin

three times a week for three months. (a) Before

treatment; (b) After treatment.

ﬁg. 2 (a) Before treatment. (b) After treatment.

Rabello-Fonseca

et al.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

JEADV

amorphous basophilic material. After treatment, a discrete

reduction of the inﬂammatory inﬁltrate and a reduction

of the basophilic degeneration of the collagen were

observed in the majority of cases.

The histologic sections of the skin stained by picro-sirius

pre- and post-treatment were compared, and in most

cases, an increase of the thickness of the derm layer was

observed due to an increase in the amount and thickness

of collagen ﬁbres (ﬁg. 6).

In general, we observed a decrease of the elastic ﬁbres

and elastotic material, when analysed by oxidized and

non-oxidized resorcin–fuchsin stain, besides changes in

the morphology of elastic ﬁbres, more tangled and

fragmented before treatment and more ﬁbrilar and whole

after treatment. The cited changes were more evident in

ﬁve cases in which the severity of solar elastosis was more

pronounced (ﬁg. 7).

Though we found on optical microscopy changes

suggesting an improvement of photoaging with therapy,

we consider that the histopathological changes were

discrete in some cases and difﬁcult to assess leading us

to make a more objective analysis. In light of this, the

ﬁg. 3 Side view. Notice the improvement in

the submentonian and periorbital ﬂaccidness.

(a) Before treatment. (b) After treatment.

ﬁg. 4 (a) Before treatment. (b) After treatment

with 10 mg of oral isotretinoin three times a week

for a 3-month period. Improvement of the texture,

minimization of pores, lessening of periorbital

rhytids.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

Rabello-Fonseca

et al.

JEADV

histological sections stained by picro-sirius and non-

oxidized resorcin–fuchsin were subsequently evaluated

by morphometry.

Through morphometric assessment, we observed a sig-

niﬁcant increase of the concentration of collagen after the

treatment with both dosages. With the 10-mg dosage, the

mean collagen concentration was 37.8% before treatment

reaching 44.4% post-treatment. The difference between

the means before and after treatment was 6.6%, being

statistically signiﬁcant (

= 0.029). With the 20-mg

dosage, the mean collagen concentration was 36.6% reach-

ing 41.9%. The difference between means before and after

treatment for this group was 5.3%, also statistically signiﬁ-

cant (

= 0.010). The difference in the results obtained

between the groups was not large enough to detect a

statistically signiﬁcant difference (Table 3; ﬁgs 8 and 9).

The morphometric assessment of the non-oxidized

resorcin–fuchsin staining did show a decrease in the con-

centration of elastic ﬁbres for both administered dosages

(10 and 20 mg). The decrease was statistically signiﬁcant

for the 10-mg dosage (

= 0.014) but not for the 20-mg

dosage (

= 0.125). Nonetheless, when the Student’s

-test was applied to assess the difference between the

results obtained with the 10- and 20-mg dosages regarding

the decrease of ﬁbres of the elastic system, we conclude

that the difference was not statistically signiﬁcant

(Table 4; ﬁgs 10 and 11).

Discussion

The results of the present study point towards a trend that

oral isotretinoin at dosages of 10 and 20 mg thrice a week

ﬁg. 5 Photos with UV ﬁlter (a) Patient before

treatment. (b) Three months after 20 mg of oral

isotretinoin three times a week.

Table 3 Morphometric assessment pre- and post-treatment for the picro-sirius staining

Groups

Difference between G I and G IIG I (n = 14) G II (n = 15)

Mean

Standard

error Mean

Standard

error Mean

Standard

error 95% CI%

P-value of

the t-test

Before 37.8 2.6 36.6 2.5 1.2 3.6 (–6.2; 8.5) 0.746

After 44.4 2.5 41.9 3.1

Difference 6.6 2.7 5.3 1.8 1.3 3.2 (–5.3; 7.8) 0.691

95% Conﬁdence Interval (CI) (0.8; 12.4) (1.5; 9.1)

P value of the paired T test 0.029 0.010

Rabello-Fonseca

et al.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

JEADV

for a 3-month period is an effective and safe treatment for

photoaging.

Non-randomized studies with no histopathologic assess-

ment have been performed previously, demonstrating

only clinical improvement in patients with photoaging.

2,3

The present study was the ﬁrst randomized clinical trial

with clinical, histopathological and morphometric assess-

ments following oral isotretinoin for photoaging showing

an improvement of the general aspect of the skin and a

signiﬁcant increase in the amount of collagen ﬁbres after

the treatment with both dosages. Oral isotretinoin has

also acted in the ﬁbres of the elastic system, showing a

trend in diminishing the actinic elastosis.

It’s known that in the skin exposed to sunlight,

especially in light-skinned persons, there is a decrease in

collagen ﬁbres and hyperplasia of elastic ﬁbres with

Table 4 Morphometric assessment pre- and post-treatment for the non-oxidized resorcin-fuchsin staining

Groups

Difference between G I and G IIG I (n = 14) G II (n = 15)

Mean

Standard

error Mean

Standard

error Mean

Standard

error 95% CI

P-value of

the t-test

Before 15.3 1.5 15.5 1.9 –0.2 2.4 (–5.2; 4.7) 0.923

After 12.0 1.3 14.0 1.6

Difference –3.3 1.2 –1.5 1.0 –1.8 1.5 (–4.8; 1.3) 0.249

95% conﬁdence interval (CI) (–5.8; –0.8) (–0.5; 3.6)

P-value of the paired t-test 0.014 0.125

ﬁg. 6 Histological sections of the skin stained by

picro-sirius red where the collagen ﬁbers are

stained in red. (a) Before treatment. (b) After

treatment with 20 mg of oral isotretinoin, show-

ing an increase of collagen ﬁbers within the

superﬁcial derm layer.

ﬁg. 7 Non-oxidized resorcin-fuchsin staining. (a)

Before treatment; elastotic material stained in

purple; (b) After treatment with 10 mg of oral

isotretinoin, showing decrease of elastotic material.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

Rabello-Fonseca

et al.

JEADV

ageing, being evident upon histopathological examination.

The number of elastic ﬁbres increases and they become

thick, rolled up and tangled.

11–13

In patients with clinically

evident actinic elastosis, the staining with haematoxylin–

eosin reveals, in the upper derm, basophilic degeneration

of collagen. With speciﬁc stainings for elastic ﬁbres, not

only the normal elastic ﬁbres stain but also areas of collagen

ﬁbres and degenerated elastic ﬁbres called elastotic

material.

11,12,13

Several topical treatments with retinoids,

1,9,14,16

beta

hidroxiacids,

9,17

vitamin C,

18,19

vitamin E

and procedures

such as chemical

peelings

dermabrasion

22,23

and ablative

and non-ablative

laser may be used to treat the photo-

aged skin. The mechanism of action of these methods is

related to an increase in the production of collagen, none

of them changing the accumulation of deposited elastotic

material

as observed in the present study with oral

isotretinoin.

The method used to quantify the changes found after

oral isotretinoin administration was morphometry.

25,26

This technique aims to quantify the amount of collagen

and elastic ﬁbres before and after treatment. It’s worth-

while to note that it’s an ethical procedure of assessment

because the investigator interferes very little in the ﬁnal

result, obtained by means of software.

The idea of using the 10- and 20-mg dosages was to

compare the clinical and histological effects, aiming to

achieve the minimum effective dosage allied to a superior

safety proﬁle. According to the results, we observed that

there are no signiﬁcant differences between dosages, even

ﬁg. 8 Bars graph illustrating the percentage of collagen ﬁbers before (blue

lines) and after the treatment (green lines) for the two dosages.

ﬁg. 9 Histological sections stained by picro-sirius, where the collagen

ﬁbers are stained in green (morphometry technique). (a) Before treatment.

(b) After treatment with 20 mg of oral isotretinoin.

ﬁg. 10 Bars graph illustrating the percentage of elastic ﬁbers before (blue

lines) and after the treatment (green lines) for the two dosages.

Rabello-Fonseca

et al.

Effect of oral isotretinoin in photoaging

JEADV

suggesting that the 10-mg dosage could offer a better

result. This, however, remains to be conﬁrmed through

further studies. It is tempting to speculate that the 5-mg

dose could probably present with adequate results, some-

thing that should be subject to further evaluation in the

future.

We decide to make the biopsy in the left side before and

in the right side after the treatment which may lead to

some kind of concern, once the right side of the face

would be probably more prone to skin damage as a result

of stronger sunlight exposure ‘from driving with the

window down’. But all patients in our study were from

working class families and it was carried out in a public

university hospital where the patients have no access to

their own private transport. They usually use public trans-

port such as bus or train. Therefore receive UV exposure

from both sides, as they can seat in the left or in the right

side randomly.

The mechanism of action of oral isotretinoin in photo-

aging remains to be clariﬁed. As all topical retinoids, it

probably acts by inhibiting metalloproteinases of the

extracellular matrix, leading to an increase of collagen

production, especially types 1 and 3.

Furthermore, we

also noticed an activity on the elastic system not reported

up until now. New studies using immunohistochemical

techniques, electronic microscopy and ﬁbroblast culture

are necessary to better deﬁne how isotretinoin acts on the

fibres of the elastic system as well as which subtype of ﬁbre

decreases or increases. Despite the fact that photoaging

also affects patients of an older age range, for this speciﬁc

study, we chose only patients aged between 40 and 55

years. We adopted such strict standards of inclusion due

to the fact that older patients generally take multiple

medications on a regular basis and therefore possess

various comorbidities. Thus, although we cannot state

that this speciﬁc kind of treatment does not function for

older patients, we are able to suggest that treatment would

indeed be more appropriate for patients of a younger age

range for the above-mentioned reasons. Although we

recognize the importance of the placebo, particularly in

this study, besides the ethical involvement, the placebo

could be dispensed without any negative consequences

for our conclusion. It is reasonable to think that, as ageing

skin is an inexorable dermatologic problem that worsens

day by day, the observation of improvement after the

treatment, corroborated by the morphological changes

observed in this study, point without doubt that the

improvement was caused as a result of medication.

This pioneer study demonstrated that oral isotretinoin

is beneﬁcial to the extracellular matrix remodeling

process. Nonetheless, additional studies are necessary,

especially aiming to clarify the mechanism of action of

oral isotretinoin on the components of the extracellular

matrix and the duration of the effects obtained. Studies

comparing topical and oral retinoids would be of great

value for the scientiﬁc community, in order to evaluate

the costs and beneﬁts for each indication.

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ﬁg. 11 Histological sections stained by non-

oxidized resorcin-fuchsin, where the elastic ﬁbers

are stained in green (morphometry technique).

(a) Before treatment. (b) After treatment with 10 mg

of oral isotretinoin.

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309

Educação Médica Contínua

Dr.ª Rosa Maria Rabello Fonseca

Rua Miguel de Frias, 77 sala:1515 Icaraí-Niterói

Rio de Janeiro, Brasil

CEP: 24220-000

E-mail: [email protected]

Correspondência:

ISOTRETINOÍNA ORAL: USO EM DERMATOLOGIA

ORAL ISOTRETINOIN: USE IN DERMATOLOGY

1,2 3 2 1 1,2

Rosa Maria Rabello-Fonseca ,Juliana Chieppe ,Marcelo Avè ,Tullia Cuzzi , David Rubem Azulay ,

Mônica Manela-Azulay

Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho;

Instituto de Dermatologia Professor R. D. Azulay da Santa Casa da Misericórdia;

Serviço de Dermatologia da Policlínica Geral do Rio de Janeiro, Brasil

RESUMO

PALAVRAS-CHAVE

Em 1982, quando introduzida nos EUA, a isotretinoína oral revolucionou o tratamento da acne.

Inicialmente foi utilizada apenas para o tratamento das formas graves da acne nodulocística. Com o passar dos anos

começou a ser empregada em outras formas de acne não responsivas à terapêutica convencional, em especial aquelas

com tendência a cicatrizes ou capaz de causar sequelas psicológicas significativas . Neste artigo serão abordados os

mecanismos de acção, efeitos adversos, monitorização clínica e laboratorial durante o seu uso, além das indicações

clínicas inclusive as off-label.

Isotretinoína; Acne; Retinóides; Tratamento.

SUMMARY

KEY-WORDS

Oral isotretinoin revolutionized acne treatment when it was introduced in 1982 in the USA. In the beginning

its use was restricted to patients with severe nodulocystic acne. With the passing years its use has expanded to treat also

patients with less severe forms of acne who are responding unsatisfactorily to conventional therapy, especially those which

tendency to scar formation, physical disfigurement or psychological distress .The mechanisms of action, adverse effects,

clinical and laboratory follow-up, as well as other clinical applications deemed “off-label” will be described in the present

article.

Isotretinoin; Acne; Retinoids; Treatment.

311

dos retinóides em diversas condições dermatológicas

ainda é desconhecido e o conceito dos receptores

nucleares não responde por completo aos diversos

efeitos biológicos dos retinóides .

2.3. Farmacocinética

A biodisponibilidade, o transporte plasmático e a

distribuição tecidual dos vários retinóides são determi-

nados por suas propriedades físico-químicas. A biodis-

ponibilidade da isotretinoína oral é de aproxima-

damente 25%, aumentando de 1,5 a 2 vezes quando

ingerida com os alimentos , devido a sua propriedade

lipofílica. Após trinta minutos, a droga é detectada no

sangue, e sua concentração máxima é obtida entre 1-4

horas após a ingestão oral . Através da oxidação ocorre

a metabolização da isotretinoína e de seus isômeros em,

respectivamente, 4-oxo-isotretinoína, 4-oxo-9-ácido cis

retinóico e 4-oxo-ácido retinóico, que também se

interconvertem .

O principal metabólito da isotretinoína é a 4-oxo-

isotretinoína, que está presente no plasma em

concentração 2-4 vezes maior que a isotretinoína

aproximadamente 6 horas após uma única dose. A

isotretinoína é submetida ao metabolismo de primeira

passagem no fígado e subsequente circulação

enteropática.

Preferencialmente, a isotretinoína liga-se a albumina

sérica em 99% para posteriormente ser metabolizada no

fígado, especificamente no citocromo P450. Não é

armazenada no fígado ou no tecido adiposo diferindo-

-se da vitamina A. Sua excreção ocorre nas fezes após a

conjugação ou na urina após o metabolismo, com meia-

-vida de 20 horas . Entretanto, Nulman et al. reportaram

a meia-vida da isotretinoína e de seu metabólito 4-oxo-

isotretinoína em 29±40 horas e 22±10 horas,

respectivamente .

A isotretinoína atravessa a placenta, e sua alta

teratogenicidade relaciona-se a esse fato. Após a

descontinuidade da terapia, a isotretinoína desaparece

do soro e da pele em aproximadamente 2-4 semanas .

2.4. Interações medicamentosas

Algumas drogas têm a capacidade de aumentar o

nível plasmático e consequentemente a toxicidade dos

retinóides, como a vitamina A, tetraciclinas, macrolídeos

e azóis. Outras por sua vez, o diminuem via CYP3A4,

como a rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital

e carbamazepina. Além disto os retinóides podem

aumentar os níveis plasmáticos de ciclosporina, via

CYP3A4 e diminuir os níveis de contraceptivos à base de

progesterona .

3.1. Acne

A isotretinoína oral é um medicamento altamente

eficaz e já bem estabelecido para o tratamento da acne

vulgar, sendo o seu uso aprovado pelo FDA em 1982

para as formas nódulo-cística e recalcitrante .

Actualmente tem sido empregada em todas as formas

de acne, principalmente nos pacientes com tendência a

cicatrizes ou transtornos psicológicos causados ou

agravados por esta afecção (Figs. 1 e 2).

É a única medicação que actua em todos os factores

etiopatogênicos da acne. Age nos queratinócitos,

normalizando sua maturação e diminuindo a coesão

entre eles, o que resulta na redução da formação de

III. INDICAÇÕES

Fig. 1 - Paciente com acne antes do tratamento com

isotretinoína oral.

Educação Médica Contínua

310

I. INTRODUÇÃO

II. MECANISMO DE AÇÃO

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide

de primeira geração e, assim como os demais, tem

actividade semelhante à da vitamina A (Vit. A) . Por ter

um índice terapêutico muito superior, ainda que não

elevado, a esta e ao ácido retinóico (AR) da qual é

isômero, sua utilização causou uma grande revolução

no tratamento da acne e nas desordens de ceratini-

zação. O seu emprego tem despertado muito interesse

por parte dos dermatologistas e novas indicações têm

despertado grande expectativa na prática médica, como

veremos neste artigo.

Os retinóides estão envolvidos na regulação de

diversas funções biológicas. Eles afectam o crescimento,

a diferenciação e a morfogênese celular, inibem a pro-

moção de tumor e o crescimento de células neoplásicas,

além de exercerem funções imunomodulatórias e

3,4

alterarem a coesividade celular .

2.1. Metabolismo da vitamina A

A vitamina A pode ser obtida através do caroteno

(vegetais) e de produtos animais como carne, leite e ovos

que ainda no intestino são convertidos respectivamente

em retinal e retinol, sendo, então, absorvidos e armaze-

nados no fígado na forma de éster (retinol palmitato) .

O retinol é transportado para os tecidos alvos através

da proteína carreadora de retinol (RBP) e transtirretina. A

conversão do retinol para ácido retinóico all-trans (treti-

noína), forma biologicamente activa, ocorre em duas

fases. Primeiramente, num processo reversível, o retinol

é oxidado a retinaldeído. Este por sua vez é

irreversivelmente convertido em ácido retinóico. Dentro

da célula o ácido retinóico é encontrado predomi-

nantemente como treti-noína, e uma pequena fracção

como 9-cis tretinoína. O ácido retinóico é transportado

até o núcleo por proteínas citosólicas denominadas de

proteína citosólica carreadora de retinóides (cytosolic

retinoid bounded protein, CRBP) e proteína citosólica

carreadora de ácido retinóico (cytosolic retinoid acid

bounded protein, CRABP). A CRBP-I seria responsável

pela facilitação das reacções enzimáticas envolvidas na

conversão do retinol em tretinoína e as CRABP-I e

CRABP-II seriam responsáveis pelo transporte

propriamente dito, bem como pela regulação do nível

da tretinoína livre dentro da célula. A CRABP-II

predomina na pele e é encontrada nos queratinócitos e

fibroblastos. A actividade dos retinóides endógenos é,

portanto, regulada por essas proteínas carreadoras .

2.2. Receptores dos retinóides

A descoberta dos receptores nucleares do ácido

retinóico foi responsável por um grande avanço na com-

preensão do mecanismo de acção dos retinóides e

permitirá a criação de novas moléculas com actividade

2,4

mais seletiva .

Os retinóides exercem seus efeitos fisiológicos na

transcrição do DNA através da ligação com os dois tipos

existentes de receptores nucleares: receptor do ácido

retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR). Eles

fazem parte de uma super família de receptores que

actuam como factores de transcrição de DNA na qual

estão também incluídos os receptores para cortisol,

vitamina-D3 e hormônio da tireóide. Os RAR e RXR

possuem três subtipos de receptores: a, b e g; que são

codificados por diferentes genes. Os RARs e RXRs se ligam

como heterodímeros, funcionando então, como factores

de transcrição gênica e de regulação da transcrição do

DNA, processo que ocorre através da ligação directa do

complexo tretinoína-RAR com os retinoic acid response

elements (RAREs). RAREs são elementos promotores de

transcrição gênica, ou seja, regiões dos genes que são

responsivas à actividade dos retinóides .

Os retinóides podem induzir tanto efeitos directos

quanto indirectos na transcrição gênica. Os efeitos

directos são mediados pelos RAREs destacando-se o

efeito na diferenciação celular, e os efeitos indirectos

seriam derivados da down regulation dos genes que não

contém RAREs; entre eles estariam as acções

antiproliferativa e antiinflamatória dos retinóides .

Após a ligação com os RAREs, ocorre a transcrição da

mensagem para os ribossomos onde serão sintetizadas

proteínas que poderão ser estruturais ou voltar ao

núcleo, onde serão agonistas, neutras ou antagonistas

em vários processos, tais como: produção de ceratina,

factores de crescimento, oncogênese, apoptose, matriz

do colágeno, produção de sebo, imunologia, nas

proteínas cinases, dentre outros. A actividade dessas

proteínas em outros genes determina a denominada

amplificação da resposta ou expressão gênica .

A existência dos diversos tipos e a variedade de

distribuição dos receptores dímeros, elementos de

resposta hormonal e a existência de proteínas de

regulação comprovam que a acção dos retinóides é

mediada por uma via múltipla com complexos

resultados na activação e/ou inibição de um largo

espectro de genes. Entretanto, o mecanismo de acção

Educação Médica Contínua

311

dos retinóides em diversas condições dermatológicas

ainda é desconhecido e o conceito dos receptores

nucleares não responde por completo aos diversos

efeitos biológicos dos retinóides .

2.3. Farmacocinética

A biodisponibilidade, o transporte plasmático e a

distribuição tecidual dos vários retinóides são determi-

nados por suas propriedades físico-químicas. A biodis-

ponibilidade da isotretinoína oral é de aproxima-

damente 25%, aumentando de 1,5 a 2 vezes quando

ingerida com os alimentos , devido a sua propriedade

lipofílica. Após trinta minutos, a droga é detectada no

sangue, e sua concentração máxima é obtida entre 1-4

horas após a ingestão oral . Através da oxidação ocorre

a metabolização da isotretinoína e de seus isômeros em,

respectivamente, 4-oxo-isotretinoína, 4-oxo-9-ácido cis

retinóico e 4-oxo-ácido retinóico, que também se

interconvertem .

O principal metabólito da isotretinoína é a 4-oxo-

isotretinoína, que está presente no plasma em

concentração 2-4 vezes maior que a isotretinoína

aproximadamente 6 horas após uma única dose. A

isotretinoína é submetida ao metabolismo de primeira

passagem no fígado e subsequente circulação

enteropática.

Preferencialmente, a isotretinoína liga-se a albumina

sérica em 99% para posteriormente ser metabolizada no

fígado, especificamente no citocromo P450. Não é

armazenada no fígado ou no tecido adiposo diferindo-

-se da vitamina A. Sua excreção ocorre nas fezes após a

conjugação ou na urina após o metabolismo, com meia-

-vida de 20 horas . Entretanto, Nulman et al. reportaram

a meia-vida da isotretinoína e de seu metabólito 4-oxo-

isotretinoína em 29±40 horas e 22±10 horas,

respectivamente .

A isotretinoína atravessa a placenta, e sua alta

teratogenicidade relaciona-se a esse fato. Após a

descontinuidade da terapia, a isotretinoína desaparece

do soro e da pele em aproximadamente 2-4 semanas .

2.4. Interações medicamentosas

Algumas drogas têm a capacidade de aumentar o

nível plasmático e consequentemente a toxicidade dos

retinóides, como a vitamina A, tetraciclinas, macrolídeos

e azóis. Outras por sua vez, o diminuem via CYP3A4,

como a rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital

e carbamazepina. Além disto os retinóides podem

aumentar os níveis plasmáticos de ciclosporina, via

CYP3A4 e diminuir os níveis de contraceptivos à base de

progesterona .

3.1. Acne

A isotretinoína oral é um medicamento altamente

eficaz e já bem estabelecido para o tratamento da acne

vulgar, sendo o seu uso aprovado pelo FDA em 1982

para as formas nódulo-cística e recalcitrante .

Actualmente tem sido empregada em todas as formas

de acne, principalmente nos pacientes com tendência a

cicatrizes ou transtornos psicológicos causados ou

agravados por esta afecção (Figs. 1 e 2).

É a única medicação que actua em todos os factores

etiopatogênicos da acne. Age nos queratinócitos,

normalizando sua maturação e diminuindo a coesão

entre eles, o que resulta na redução da formação de

III. INDICAÇÕES

Fig. 1 - Paciente com acne antes do tratamento com

isotretinoína oral.

Educação Médica Contínua

310

I. INTRODUÇÃO

II. MECANISMO DE AÇÃO

A isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico) é um retinóide

de primeira geração e, assim como os demais, tem

actividade semelhante à da vitamina A (Vit. A) . Por ter

um índice terapêutico muito superior, ainda que não

elevado, a esta e ao ácido retinóico (AR) da qual é

isômero, sua utilização causou uma grande revolução

no tratamento da acne e nas desordens de ceratini-

zação. O seu emprego tem despertado muito interesse

por parte dos dermatologistas e novas indicações têm

despertado grande expectativa na prática médica, como

veremos neste artigo.

Os retinóides estão envolvidos na regulação de

diversas funções biológicas. Eles afectam o crescimento,

a diferenciação e a morfogênese celular, inibem a pro-

moção de tumor e o crescimento de células neoplásicas,

além de exercerem funções imunomodulatórias e

3,4

alterarem a coesividade celular .

2.1. Metabolismo da vitamina A

A vitamina A pode ser obtida através do caroteno

(vegetais) e de produtos animais como carne, leite e ovos

que ainda no intestino são convertidos respectivamente

em retinal e retinol, sendo, então, absorvidos e armaze-

nados no fígado na forma de éster (retinol palmitato) .

O retinol é transportado para os tecidos alvos através

da proteína carreadora de retinol (RBP) e transtirretina. A

conversão do retinol para ácido retinóico all-trans (treti-

noína), forma biologicamente activa, ocorre em duas

fases. Primeiramente, num processo reversível, o retinol

é oxidado a retinaldeído. Este por sua vez é

irreversivelmente convertido em ácido retinóico. Dentro

da célula o ácido retinóico é encontrado predomi-

nantemente como treti-noína, e uma pequena fracção

como 9-cis tretinoína. O ácido retinóico é transportado

até o núcleo por proteínas citosólicas denominadas de

proteína citosólica carreadora de retinóides (cytosolic

retinoid bounded protein, CRBP) e proteína citosólica

carreadora de ácido retinóico (cytosolic retinoid acid

bounded protein, CRABP). A CRBP-I seria responsável

pela facilitação das reacções enzimáticas envolvidas na

conversão do retinol em tretinoína e as CRABP-I e

CRABP-II seriam responsáveis pelo transporte

propriamente dito, bem como pela regulação do nível

da tretinoína livre dentro da célula. A CRABP-II

predomina na pele e é encontrada nos queratinócitos e

fibroblastos. A actividade dos retinóides endógenos é,

portanto, regulada por essas proteínas carreadoras .

2.2. Receptores dos retinóides

A descoberta dos receptores nucleares do ácido

retinóico foi responsável por um grande avanço na com-

preensão do mecanismo de acção dos retinóides e

permitirá a criação de novas moléculas com actividade

2,4

mais seletiva .

Os retinóides exercem seus efeitos fisiológicos na

transcrição do DNA através da ligação com os dois tipos

existentes de receptores nucleares: receptor do ácido

retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR). Eles

fazem parte de uma super família de receptores que

actuam como factores de transcrição de DNA na qual

estão também incluídos os receptores para cortisol,

vitamina-D3 e hormônio da tireóide. Os RAR e RXR

possuem três subtipos de receptores: a, b e g; que são

codificados por diferentes genes. Os RARs e RXRs se ligam

como heterodímeros, funcionando então, como factores

de transcrição gênica e de regulação da transcrição do

DNA, processo que ocorre através da ligação directa do

complexo tretinoína-RAR com os retinoic acid response

elements (RAREs). RAREs são elementos promotores de

transcrição gênica, ou seja, regiões dos genes que são

responsivas à actividade dos retinóides .

Os retinóides podem induzir tanto efeitos directos

quanto indirectos na transcrição gênica. Os efeitos

directos são mediados pelos RAREs destacando-se o

efeito na diferenciação celular, e os efeitos indirectos

seriam derivados da down regulation dos genes que não

contém RAREs; entre eles estariam as acções

antiproliferativa e antiinflamatória dos retinóides .

Após a ligação com os RAREs, ocorre a transcrição da

mensagem para os ribossomos onde serão sintetizadas

proteínas que poderão ser estruturais ou voltar ao

núcleo, onde serão agonistas, neutras ou antagonistas

em vários processos, tais como: produção de ceratina,

factores de crescimento, oncogênese, apoptose, matriz

do colágeno, produção de sebo, imunologia, nas

proteínas cinases, dentre outros. A actividade dessas

proteínas em outros genes determina a denominada

amplificação da resposta ou expressão gênica .

A existência dos diversos tipos e a variedade de

distribuição dos receptores dímeros, elementos de

resposta hormonal e a existência de proteínas de

regulação comprovam que a acção dos retinóides é

mediada por uma via múltipla com complexos

resultados na activação e/ou inibição de um largo

espectro de genes. Entretanto, o mecanismo de acção

Educação Médica Contínua

313

teróide sistêmico tem sido utilizada com sucesso em

15,16

casos de rosácea fulminans .

A hidradenite supurativa é uma doença crônica

caracterizada pela presença de abscessos recorrentes,

sinus tracts e cicatrizes, causadas primariamente pela

oclusão folicular e com um envolvimento secundário da

glândula apócrina. Devido à eficácia da isotretinoína

oral no tratamento da acne, esperava-se que a mesma

promovesse uma boa resposta na hidradenite supu-

rativa, porém excepto em raros casos, o resultado é

2,6,17

insatisfatório .

Por diminuir a coesividade entre os ceratinócitos e

modular sua diferenciação, os retinóides actuam com

4,6

sucesso nas doenças de ceratinização .

A isotretinoína sistêmica tem apresentado bons

resultados no tratamento de casos previamente recalci-

trantes destas desordens, em especial na Doença de

Darier, bem como em outras como na pitiríase rubra

18 19,20

pilar e nas ictioses . Pacientes com ictiose lamelar

respondem bem aos retinóides com redução das

escamas, aumento da tolerância ao calor, e melhora do

ectrópio.

Devido ao fato de as doenças de ceratinização

requererem tratamento longo e em altas doses com

retinóides, e se manifestarem muitas vezes em crianças,

o desenvolvimento de toxicidade crônica, princi-

palmente óssea, é de grande preocupação. Em crianças,

o fechamento prematuro das epífises e fracturas pode

ocorrer, ainda que raramente. Alterações no esqueleto

axial, como a hiperostose cortical (DISH; diffuse

idiopathic skeletal hyperostosis), podem ocorrer tanto

3,17,21

em crianças quanto em adultos . Assim sendo,

apesar da excelente resposta em algumas destas

doenças, na maioria das vezes opta-se pela acitretina

pelo fato desta ser menos deletéria para os ossos,

ficando a isotretinoína oral como boa opção para

mulheres em idade fértil devido à inconveniência da

anticoncepção prolongada necessária após o uso da

acitretina.

Embora a isotretinoína tenha um efeito anti-psoriá-

tico menos marcante do que outros retinóides e por isto

não ser de primeira escolha, foi demonstrado em alguns

22,23

estudos ter efeito benéfico em pacientes com

psoríase, podendo ser utilizada em combinação com

psoraleno+UVA (PUVA), constituindo assim o REPUVA.

3.2.3. Hidradenite Supurativa

3.2.4. Desordens da ceratinização

3.2.5. Psoríase

Esta combinação é especialmente interessante para

mulheres em idade fértil com psoríase que necessitem

do uso de retinóides, pois assim o longo período de

22,23

anticoncepção pós acitretina pode ser evitado .

A importância dos retinóides na regulação da

proliferação e na diferenciação celular é conhecida há

mais de 70 anos. Uma das propriedades dos retinóides

é a sua capacidade de inibir o crescimento celular. Além

disso, induzem a diferenciação tanto em células normais

quanto em neoplásicas , inibem directamente a

25,26

angiogênese e causam apoptose em algumas

células .

Devido a estas características anti-neoplásicas, a

isotretinoína oral começou a ser utilizada no tratamento

e prevenção de cânceres cutâneos. Foi inicialmente

utilizada no tratamento de pacientes com múltiplos

epiteliomas basocelulares em um ensaio clínico

composto de duas fases. Na primeira, foram

administradas altas doses de isotretinoína

(4,5mg/kg/dia) como quimioterapia. Apenas 10% dos

tumores apresentaram remissão clínica e histológica. A

segunda fase foi bastante satisfatória, quando foram

utilizadas baixas doses (0,5 a 1,5mg/kg/dia) para

3,27

quimioprofilaxia .

Desta forma, a isotretinoína sistêmica, bem como

outros retinóides têm se demonstrado eficaz na

prevenção de câncer cutâneo, no entanto os benefícios

da quimioprofilaxia se fazem somente enquanto a

terapia for mantida. Há diversos trabalhos que mostram

ser particularmente interessante em pacientes com

dermatoses pré-cancerosas genéticas como o

28,29

xeroderma pigmentoso e a síndrome do nevo

30,31

basocelular , além de outras doenças que cursam

com o aparecimento de neoplasias como Muir Torres e

epidermodisplasia verruciforme. Pacientes

imunodeprimidos por quimioterapia que apresentam

maior propensão a desencadear carcinoma basocelular

ou espinocelular, assim como pacientes com grande

número desses tumores, doença de Bowen, leucoplasias

e queilites graves têm se beneficiado de um tratamento

continuado .

Em 1982, Kraemer et al, em um estudo inédito,

demonstraram a eficácia da isotretinoína oral na

prevenção de carcinomas basocelulares em pacientes

com xeroderma pigmentoso com doses que variaram de

3,28

0,5 a 2,0 mg/kg/dia .

27,32,33

Outros estudos foram realizados utilizando

baixas doses de isotretinoína oral (10mg/dia) por um

período de três anos, com o intuito de avaliar a sua

3.2.6. Câncer cutâneo

Educação Médica Contínua

Fig. 2 - Paciente com acne após o tratamento com

isotretinoína oral.

comedões. Promove uma atrofia da glândula sebácea o

que leva a uma diminuição da produção e excreção do

sebo. Além disto, reduz a população de Propioni-

bacterium acnes e bacilos Gram negativo na pele, e

inibe directamente a quimiotaxia de neutrófilos .

A participação do P. acnes na activação dos recepto-

res “toll-like” 2 com liberação de citocinas inflamatórias

é aspecto preponderante na patogênese da acne.

Recentemente, a acção antiinflamatória e imunomodu-

ladora do ácido retinóico foi demonstrada, com a dimi-

nuição da expressão desses receptores nas membranas

9,10

de monócitos humanos .

Mais de 25 anos de prática clínica confirmaram sua

eficácia e capacidade de induzir remissão prolongada .

Os conceitos de dose diária e dose cumulativa são de

extrema importância no tratamento da acne. A dose

diária recomendada é de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia e a dose

cumulativa a ser alcançada é a de 120 a 150 mg/kg.

Nos pacientes com envolvimento do tronco, doses mais

elevadas são, muitas vezes, necessárias; a dose de 150

mg/kg é recomendável . Doses diárias menores que 0,5

mg/kg/dia são utilizadas por alguns dermatologistas

com o intuito de diminuir os efeitos colaterais que são

essencialmente dose-dependentes, porém, as chances

de recidiva se tornam maiores.

Nos pacientes com maior probabilidade de evoluir

com agravamento das lesões no início do tratamento

(“flare- up”) ou seja pacientes do sexo masculino com

idade inferior a 17 anos com acne grave, parti-

cularmente aqueles com lesões granuloma piogênico-

símile e macrocomedões, a dose inicial deve ser menor

3,11,12

que 0,5mg/kg/dia. Estes pacientes frequentemente

precisam de pré-tratamento com corticóide sistêmicos

(prednisona 0,5 a 1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do

início da isotretinoína oral e reduzido gradativamente .

3.2. Outras condições dermatológicas

A isotretinoína sistêmica tem sido considerada como

terapêutica alternativa para algumas doenças

dermatológicas irresponsivas ao tratamento convencio-

nal, porém em algumas faltam estudos clínicos

randomizados que comprovem a sua eficácia . A seguir

abordaremos algumas destas doenças.

Várias formas de foliculite, como a foliculite por

Gram-negativo e a foliculite recorrente infundibular,

também são responsivas a isotretinoína oral.

A acne induzida por corticóide e a cloracne

respondem menos a esta terapêutica .

A rosácea é uma doença inflamatória crônica

relativamente comum, que acomete principalmente

2,6

mulheres entre 30-40 anos de idade . Casos

recalcitrantes de rosácea têm sido tratados satisfa-

toriamente com isotretinoína oral em baixas doses .

Erdogan et al. trataram 22 pacientes com a dose diária

de 10 mg por 16 semanas e obtiveram excelentes

resultados. As lesões pustulosas melhoraram

rapidamente, enquanto o eritema e as lesões pápulo-

-pustulosas regrediram significativamente por volta da

6,13

nona semana do tratamento . Em estudo anterior ao

de Erdogan et al, Nikolowski e Plewig mostraram a

eficácia da isotretinoína oral na dose de 0,5 a 1,0

mg/kg/dia por um período de 28 semanas em pacientes

com rosácea resistente aos tratamentos propostos .

A associação de isotretinoína oral com corticos-

3.2.1. Outras condições acneiformes

3.2.2. Rosácea

Educação Médica Contínua

312

313

teróide sistêmico tem sido utilizada com sucesso em

15,16

casos de rosácea fulminans .

A hidradenite supurativa é uma doença crônica

caracterizada pela presença de abscessos recorrentes,

sinus tracts e cicatrizes, causadas primariamente pela

oclusão folicular e com um envolvimento secundário da

glândula apócrina. Devido à eficácia da isotretinoína

oral no tratamento da acne, esperava-se que a mesma

promovesse uma boa resposta na hidradenite supu-

rativa, porém excepto em raros casos, o resultado é

2,6,17

insatisfatório .

Por diminuir a coesividade entre os ceratinócitos e

modular sua diferenciação, os retinóides actuam com

4,6

sucesso nas doenças de ceratinização .

A isotretinoína sistêmica tem apresentado bons

resultados no tratamento de casos previamente recalci-

trantes destas desordens, em especial na Doença de

Darier, bem como em outras como na pitiríase rubra

18 19,20

pilar e nas ictioses . Pacientes com ictiose lamelar

respondem bem aos retinóides com redução das

escamas, aumento da tolerância ao calor, e melhora do

ectrópio.

Devido ao fato de as doenças de ceratinização

requererem tratamento longo e em altas doses com

retinóides, e se manifestarem muitas vezes em crianças,

o desenvolvimento de toxicidade crônica, princi-

palmente óssea, é de grande preocupação. Em crianças,

o fechamento prematuro das epífises e fracturas pode

ocorrer, ainda que raramente. Alterações no esqueleto

axial, como a hiperostose cortical (DISH; diffuse

idiopathic skeletal hyperostosis), podem ocorrer tanto

3,17,21

em crianças quanto em adultos . Assim sendo,

apesar da excelente resposta em algumas destas

doenças, na maioria das vezes opta-se pela acitretina

pelo fato desta ser menos deletéria para os ossos,

ficando a isotretinoína oral como boa opção para

mulheres em idade fértil devido à inconveniência da

anticoncepção prolongada necessária após o uso da

acitretina.

Embora a isotretinoína tenha um efeito anti-psoriá-

tico menos marcante do que outros retinóides e por isto

não ser de primeira escolha, foi demonstrado em alguns

22,23

estudos ter efeito benéfico em pacientes com

psoríase, podendo ser utilizada em combinação com

psoraleno+UVA (PUVA), constituindo assim o REPUVA.

3.2.3. Hidradenite Supurativa

3.2.4. Desordens da ceratinização

3.2.5. Psoríase

Esta combinação é especialmente interessante para

mulheres em idade fértil com psoríase que necessitem

do uso de retinóides, pois assim o longo período de

22,23

anticoncepção pós acitretina pode ser evitado .

A importância dos retinóides na regulação da

proliferação e na diferenciação celular é conhecida há

mais de 70 anos. Uma das propriedades dos retinóides

é a sua capacidade de inibir o crescimento celular. Além

disso, induzem a diferenciação tanto em células normais

quanto em neoplásicas , inibem directamente a

25,26

angiogênese e causam apoptose em algumas

células .

Devido a estas características anti-neoplásicas, a

isotretinoína oral começou a ser utilizada no tratamento

e prevenção de cânceres cutâneos. Foi inicialmente

utilizada no tratamento de pacientes com múltiplos

epiteliomas basocelulares em um ensaio clínico

composto de duas fases. Na primeira, foram

administradas altas doses de isotretinoína

(4,5mg/kg/dia) como quimioterapia. Apenas 10% dos

tumores apresentaram remissão clínica e histológica. A

segunda fase foi bastante satisfatória, quando foram

utilizadas baixas doses (0,5 a 1,5mg/kg/dia) para

3,27

quimioprofilaxia .

Desta forma, a isotretinoína sistêmica, bem como

outros retinóides têm se demonstrado eficaz na

prevenção de câncer cutâneo, no entanto os benefícios

da quimioprofilaxia se fazem somente enquanto a

terapia for mantida. Há diversos trabalhos que mostram

ser particularmente interessante em pacientes com

dermatoses pré-cancerosas genéticas como o

28,29

xeroderma pigmentoso e a síndrome do nevo

30,31

basocelular , além de outras doenças que cursam

com o aparecimento de neoplasias como Muir Torres e

epidermodisplasia verruciforme. Pacientes

imunodeprimidos por quimioterapia que apresentam

maior propensão a desencadear carcinoma basocelular

ou espinocelular, assim como pacientes com grande

número desses tumores, doença de Bowen, leucoplasias

e queilites graves têm se beneficiado de um tratamento

continuado .

Em 1982, Kraemer et al, em um estudo inédito,

demonstraram a eficácia da isotretinoína oral na

prevenção de carcinomas basocelulares em pacientes

com xeroderma pigmentoso com doses que variaram de

3,28

0,5 a 2,0 mg/kg/dia .

27,32,33

Outros estudos foram realizados utilizando

baixas doses de isotretinoína oral (10mg/dia) por um

período de três anos, com o intuito de avaliar a sua

3.2.6. Câncer cutâneo

Educação Médica Contínua

Fig. 2 - Paciente com acne após o tratamento com

isotretinoína oral.

comedões. Promove uma atrofia da glândula sebácea o

que leva a uma diminuição da produção e excreção do

sebo. Além disto, reduz a população de Propioni-

bacterium acnes e bacilos Gram negativo na pele, e

inibe directamente a quimiotaxia de neutrófilos .

A participação do P. acnes na activação dos recepto-

res “toll-like” 2 com liberação de citocinas inflamatórias

é aspecto preponderante na patogênese da acne.

Recentemente, a acção antiinflamatória e imunomodu-

ladora do ácido retinóico foi demonstrada, com a dimi-

nuição da expressão desses receptores nas membranas

9,10

de monócitos humanos .

Mais de 25 anos de prática clínica confirmaram sua

eficácia e capacidade de induzir remissão prolongada .

Os conceitos de dose diária e dose cumulativa são de

extrema importância no tratamento da acne. A dose

diária recomendada é de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia e a dose

cumulativa a ser alcançada é a de 120 a 150 mg/kg.

Nos pacientes com envolvimento do tronco, doses mais

elevadas são, muitas vezes, necessárias; a dose de 150

mg/kg é recomendável . Doses diárias menores que 0,5

mg/kg/dia são utilizadas por alguns dermatologistas

com o intuito de diminuir os efeitos colaterais que são

essencialmente dose-dependentes, porém, as chances

de recidiva se tornam maiores.

Nos pacientes com maior probabilidade de evoluir

com agravamento das lesões no início do tratamento

(“flare- up”) ou seja pacientes do sexo masculino com

idade inferior a 17 anos com acne grave, parti-

cularmente aqueles com lesões granuloma piogênico-

símile e macrocomedões, a dose inicial deve ser menor

3,11,12

que 0,5mg/kg/dia. Estes pacientes frequentemente

precisam de pré-tratamento com corticóide sistêmicos

(prednisona 0,5 a 1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do

início da isotretinoína oral e reduzido gradativamente .

3.2. Outras condições dermatológicas

A isotretinoína sistêmica tem sido considerada como

terapêutica alternativa para algumas doenças

dermatológicas irresponsivas ao tratamento convencio-

nal, porém em algumas faltam estudos clínicos

randomizados que comprovem a sua eficácia . A seguir

abordaremos algumas destas doenças.

Várias formas de foliculite, como a foliculite por

Gram-negativo e a foliculite recorrente infundibular,

também são responsivas a isotretinoína oral.

A acne induzida por corticóide e a cloracne

respondem menos a esta terapêutica .

A rosácea é uma doença inflamatória crônica

relativamente comum, que acomete principalmente

2,6

mulheres entre 30-40 anos de idade . Casos

recalcitrantes de rosácea têm sido tratados satisfa-

toriamente com isotretinoína oral em baixas doses .

Erdogan et al. trataram 22 pacientes com a dose diária

de 10 mg por 16 semanas e obtiveram excelentes

resultados. As lesões pustulosas melhoraram

rapidamente, enquanto o eritema e as lesões pápulo-

-pustulosas regrediram significativamente por volta da

6,13

nona semana do tratamento . Em estudo anterior ao

de Erdogan et al, Nikolowski e Plewig mostraram a

eficácia da isotretinoína oral na dose de 0,5 a 1,0

mg/kg/dia por um período de 28 semanas em pacientes

com rosácea resistente aos tratamentos propostos .

A associação de isotretinoína oral com corticos-

3.2.1. Outras condições acneiformes

3.2.2. Rosácea

Educação Médica Contínua

312

Educação Médica Contínua

314

eficácia na prevenção de novos basocelulares em

pacientes com história de pelo menos dois carcinomas

basocelulares nos últimos cinco anos. Nenhum benefício

significativo foi observado nestes estudos. Estes achados

sugerem que o risco/benefício seja avaliado para cada

caso e que provavelmente somente em algumas

situações, como nas genodermatoses pré-cancerosas

ou em pacientes com alto risco para o desenvolvimento

de carcinomas basocelular ou espinocelular, os

benefícios superem os riscos dos efeitos colaterais dos

retinóides.

O melanoma metastático é uma neoplasia que

raramente responde à quimioterapia citotóxica

tradicional. Tem sido tratado com interferon alfa-2

associado à isotretinoína oral com resultados

34,35

variados .

O linfoma cutâneo de células T (LCCT) é uma

neoplasia de linfócitos T-helper que geralmente se inicia

na pele, e posteriormente pode acometer a medula

óssea, linfócitos periféricos, linfonodos e outros órgãos.

Diferentes modalidades terapêuticas têm sido utilizadas

para o tratamento do LCCT, entre eles associação de

interferon com retinóides. Um índice de resposta de

aproximadamente 58% com remissão completa em 19%

dos casos, foi relatada com retinóides sistêmicos,

incluindo a isotretinoína . Duvic et al, trataram

pacientes com LCCT com 0,5mg/kg duas vezes ao dia

de isotretinoína oral associado ao interferon-alfa na

6 2

dose de 5x10 UI/m /dia e obtiveram remissão completa

6,37

ou parcial em 82% dos pacientes . Estes pesquisadores

concluíram que esta combinação pode ser uma boa

terapia alternativa para pacientes com doença inicial

que apresentem recidiva após terapia com mostarda

nitrogenada, ou radioterapia com eletron-beam. É

importante ressaltar que dos retinóides, o bexaroteno é o

único que está aprovado pelo Food and Drugs

Administration (FDA) para o tratamento do LCCT que já

não tenha respondido a alguma terapêutica sistêmica

prévia.

A eficácia dos retinóides tópicos no tratamento da

pele fotoenvelhecida já é bem conhecida . Kligman et al

em 1986 compararam a tretinoína a 0,05% com

placebo em pacientes com fotoenvelhecimento mode-

rado e concluíram que houve melhora da aparência

clínica, além de reversão de danos estruturais, na

epiderme e derme da pele dos pacientes que usaram a

tretinoína tópica . Em 2000, Hernandes-Perez et al

publicaram artigo no qual relatavam que, ao tratar acne

vulgar com isotretinoína oral, observaram que seus

3.2.7. Fotoenvelhecimento

pacientes obtiveram melhora da pele como um todo, e

não apenas da acne. A partir de 1992, passaram a

empregar a isotretinoína oral para fins de rejuvenes-

cimento e obtiveram bons resultados clínicos . Faltam,

porém, estudos randomizados com avaliação histopato-

lógica que comprovem a remodelação dérmica com o

uso da isotretinoína oral, bem como possíveis mecanis-

mos de acção e dose recomendada, para que se possa

avaliar os riscos e benefícios de usá-la para este fim.

A isotretinoína oral tem sido utilizada em várias

outras doenças dermatológicas com resultados variáveis

e muitas vezes discordantes na literatura. Estas indica-

ções menos ortodoxas são: dermatite seborréi-

ca,granuloma anular, lúpus eritematoso, líquen plano,

esteatocistoma múltiplo, papilomatose confluente e

reticulada de Gougerot e Carteaud, escleromixedema,

doença de Behçet, líquen escleroso e atrófico, doença

enxerto versus hospedeiro e mesmo infecções causadas

por HPV , conforme observado no Quadro I.

3.2.8. Miscelânea

OUTRAS INDICAÇÕES

DE ISOTRETINOÍNA ORAL

Quadro I

Dermatite Seborreica

Doença de Behçet

Doença Enxerto versus Hospedeiro

Escleromixedema

Esteatocistoma Múltiplo

Granuloma Anular

Líquen Escleroso e Atrófico

Líquen Plano

Lúpus Eritematoso

Papilomatose Confluente e Reticulada de Gougerot e Carteaud

Infecções pelo Papilomavirus Humano

IV. EFEITOS COLATERAIS

Um esclarecimento a respeito da toxicidade associa-

da ao uso dos retinóides sistêmicos é de extrema

relevância para o seu uso apropriado. Apesar da

eficácia desta classe de medicamentos em algumas

doenças é necessário que haja uma avaliação criteriosa

do risco-benefício, uma vez que os efeitos adversos que

lhe são atribuídos podem ser, como detalharemos a

seguir, mínimos e reversíveis ou bastante graves,

2,17

podendo deixar seqüelas irreversíveis .

Educação Médica Contínua

317

Por ser a isotretinoína um análogo da vitamina A,

muitos dos efeitos adversos observados com o uso

sistêmico desta droga são similares aos achados clínicos

da Síndrome da Hipervitaminose A que se caracteriza

por ressecamento da pele e mucosas, dermatite facial,

queilite, alopecia, dor óssea e articular, cefaléia,

hepatotoxicidade e pseudotumor cerebral. Esta

síndrome foi inicialmente descrita em meados do século

XIX em expedições polares, durante as quais os

exploradores a apresentavam ao ingerir fígado de urso

polar. Em 1943 a substância tóxica presente no fígado

dos ursos foi identificada como sendo a vitamina A .

O efeito adverso mais grave associado ao uso da

isotretinoína oral é a teratogênese. Os dados actuais

indicam que a exposição a doses de 0,4 a 1.5

mg/kg/dia de isotretinoína durante as primeiras sema-

nas de gestação causa aborto espontâneo em 22% dos

casos e malformações congênitas em 18%. No entanto,

a relação entre o tempo de exposição, a dose utilizada, o

período gestacional e os defeitos observados, permane-

cem não esclarecidos .Desta forma, conclui-se que não

existe um nível seguro de exposição durante a embriogê-

nese, e que, qualquer dose terapêutica é potente o

bastante para poder desencadeá-la.

As malformações observadas com a isotretinoína são

tão características que são conhecidas como embrio-

4.1. Teratogenicidade

8,17

patia retinóide . O padrão destes defeitos inclui

anomalias do sistema nervoso central, sistema

cardiovascular, ouvido externo, olhos, timo, além de

deformidades craniofaciais, como apresentadas no

Quadro II.

Além das malformações anatômicas, problemas de

desenvolvimento incluindo defeitos sensoriais, motores e

cognitivos são relatados em 50% das crianças

aparentemente normais cujas mães se expuseram a

isotretinoína durante a gestação. Estes problemas

incluem, surdez, amaurose e dificuldade de

8,40

aprendizado .

O principal mecanismo implicado nas malformações

embrionárias observadas durante a terapia com a

isotretinoína está relacionado com a inibição da

migração de células da crista neural, principalmente

quando a exposição ocorre durante a quarta semana de

gestação. Até o presente momento, nenhuma má

formação fetal típica foi relatada em gestações nas quais

o genitor estivesse em uso de isotretinoína oral no

período da concepção. Apesar disto, é recomendável

que homens que estejam activamente tentando ser pais,

evitem a terapia com retinóides .

As alterações mucocutâneas compreendem o efeito

adverso mais comum observado durante a terapia com

a isotretinoína oral, e refletem principalmente a

4.2. Efeitos Mucocutâneos

- Embriopatia Retinóide:

Malformações de:

SNC

Cardiovascular

Ouvido externo

Olhos

Timo

Craniofaciais

- Surdez

- Amaurose

- Dificuldade de aprendizado

- Depressão (?)

- Suicídio (?)

- Náusea

- Diarréia

- Dor abdominal

- Colite, Ileíte

- Pancreatite

- Hepatite

- Apendicite

- Esofagite

- Exacerbação de doença inflamatória

intestinal (?)

- Artralgia

- Alterações hiperostóticas

- Fechamento prematuro das epífises

ósseas

- Xeroftalmia

- Blefaroconjuntivite

- Conjuntivite estafilocócica

- Ceratite

- Ulceração da córnea

- Perda da visão noturna

- Cefaléia

- Astenia

- Mialgia

- Pseudotumor cerebral

EFEITOS COLATERAIS DA ISOTRETINOÍNA

Quadro II

Oftalmológicos

Neuromusculares

Gastrointestinais

Ósteo-Articulares

Teratogenia

Psiquiátricos

Educação Médica Contínua

314

eficácia na prevenção de novos basocelulares em

pacientes com história de pelo menos dois carcinomas

basocelulares nos últimos cinco anos. Nenhum benefício

significativo foi observado nestes estudos. Estes achados

sugerem que o risco/benefício seja avaliado para cada

caso e que provavelmente somente em algumas

situações, como nas genodermatoses pré-cancerosas

ou em pacientes com alto risco para o desenvolvimento

de carcinomas basocelular ou espinocelular, os

benefícios superem os riscos dos efeitos colaterais dos

retinóides.

O melanoma metastático é uma neoplasia que

raramente responde à quimioterapia citotóxica

tradicional. Tem sido tratado com interferon alfa-2

associado à isotretinoína oral com resultados

34,35

variados .

O linfoma cutâneo de células T (LCCT) é uma

neoplasia de linfócitos T-helper que geralmente se inicia

na pele, e posteriormente pode acometer a medula

óssea, linfócitos periféricos, linfonodos e outros órgãos.

Diferentes modalidades terapêuticas têm sido utilizadas

para o tratamento do LCCT, entre eles associação de

interferon com retinóides. Um índice de resposta de

aproximadamente 58% com remissão completa em 19%

dos casos, foi relatada com retinóides sistêmicos,

incluindo a isotretinoína . Duvic et al, trataram

pacientes com LCCT com 0,5mg/kg duas vezes ao dia

de isotretinoína oral associado ao interferon-alfa na

6 2

dose de 5x10 UI/m /dia e obtiveram remissão completa

6,37

ou parcial em 82% dos pacientes . Estes pesquisadores

concluíram que esta combinação pode ser uma boa

terapia alternativa para pacientes com doença inicial

que apresentem recidiva após terapia com mostarda

nitrogenada, ou radioterapia com eletron-beam. É

importante ressaltar que dos retinóides, o bexaroteno é o

único que está aprovado pelo Food and Drugs

Administration (FDA) para o tratamento do LCCT que já

não tenha respondido a alguma terapêutica sistêmica

prévia.

A eficácia dos retinóides tópicos no tratamento da

pele fotoenvelhecida já é bem conhecida . Kligman et al

em 1986 compararam a tretinoína a 0,05% com

placebo em pacientes com fotoenvelhecimento mode-

rado e concluíram que houve melhora da aparência

clínica, além de reversão de danos estruturais, na

epiderme e derme da pele dos pacientes que usaram a

tretinoína tópica . Em 2000, Hernandes-Perez et al

publicaram artigo no qual relatavam que, ao tratar acne

vulgar com isotretinoína oral, observaram que seus

3.2.7. Fotoenvelhecimento

pacientes obtiveram melhora da pele como um todo, e

não apenas da acne. A partir de 1992, passaram a

empregar a isotretinoína oral para fins de rejuvenes-

cimento e obtiveram bons resultados clínicos . Faltam,

porém, estudos randomizados com avaliação histopato-

lógica que comprovem a remodelação dérmica com o

uso da isotretinoína oral, bem como possíveis mecanis-

mos de acção e dose recomendada, para que se possa

avaliar os riscos e benefícios de usá-la para este fim.

A isotretinoína oral tem sido utilizada em várias

outras doenças dermatológicas com resultados variáveis

e muitas vezes discordantes na literatura. Estas indica-

ções menos ortodoxas são: dermatite seborréi-

ca,granuloma anular, lúpus eritematoso, líquen plano,

esteatocistoma múltiplo, papilomatose confluente e

reticulada de Gougerot e Carteaud, escleromixedema,

doença de Behçet, líquen escleroso e atrófico, doença

enxerto versus hospedeiro e mesmo infecções causadas

por HPV , conforme observado no Quadro I.

3.2.8. Miscelânea

OUTRAS INDICAÇÕES

DE ISOTRETINOÍNA ORAL

Quadro I

Dermatite Seborreica

Doença de Behçet

Doença Enxerto versus Hospedeiro

Escleromixedema

Esteatocistoma Múltiplo

Granuloma Anular

Líquen Escleroso e Atrófico

Líquen Plano

Lúpus Eritematoso

Papilomatose Confluente e Reticulada de Gougerot e Carteaud

Infecções pelo Papilomavirus Humano

IV. EFEITOS COLATERAIS

Um esclarecimento a respeito da toxicidade associa-

da ao uso dos retinóides sistêmicos é de extrema

relevância para o seu uso apropriado. Apesar da

eficácia desta classe de medicamentos em algumas

doenças é necessário que haja uma avaliação criteriosa

do risco-benefício, uma vez que os efeitos adversos que

lhe são atribuídos podem ser, como detalharemos a

seguir, mínimos e reversíveis ou bastante graves,

2,17

podendo deixar seqüelas irreversíveis .

Educação Médica Contínua

317

Por ser a isotretinoína um análogo da vitamina A,

muitos dos efeitos adversos observados com o uso

sistêmico desta droga são similares aos achados clínicos

da Síndrome da Hipervitaminose A que se caracteriza

por ressecamento da pele e mucosas, dermatite facial,

queilite, alopecia, dor óssea e articular, cefaléia,

hepatotoxicidade e pseudotumor cerebral. Esta

síndrome foi inicialmente descrita em meados do século

XIX em expedições polares, durante as quais os

exploradores a apresentavam ao ingerir fígado de urso

polar. Em 1943 a substância tóxica presente no fígado

dos ursos foi identificada como sendo a vitamina A .

O efeito adverso mais grave associado ao uso da

isotretinoína oral é a teratogênese. Os dados actuais

indicam que a exposição a doses de 0,4 a 1.5

mg/kg/dia de isotretinoína durante as primeiras sema-

nas de gestação causa aborto espontâneo em 22% dos

casos e malformações congênitas em 18%. No entanto,

a relação entre o tempo de exposição, a dose utilizada, o

período gestacional e os defeitos observados, permane-

cem não esclarecidos .Desta forma, conclui-se que não

existe um nível seguro de exposição durante a embriogê-

nese, e que, qualquer dose terapêutica é potente o

bastante para poder desencadeá-la.

As malformações observadas com a isotretinoína são

tão características que são conhecidas como embrio-

4.1. Teratogenicidade

8,17

patia retinóide . O padrão destes defeitos inclui

anomalias do sistema nervoso central, sistema

cardiovascular, ouvido externo, olhos, timo, além de

deformidades craniofaciais, como apresentadas no

Quadro II.

Além das malformações anatômicas, problemas de

desenvolvimento incluindo defeitos sensoriais, motores e

cognitivos são relatados em 50% das crianças

aparentemente normais cujas mães se expuseram a

isotretinoína durante a gestação. Estes problemas

incluem, surdez, amaurose e dificuldade de

8,40

aprendizado .

O principal mecanismo implicado nas malformações

embrionárias observadas durante a terapia com a

isotretinoína está relacionado com a inibição da

migração de células da crista neural, principalmente

quando a exposição ocorre durante a quarta semana de

gestação. Até o presente momento, nenhuma má

formação fetal típica foi relatada em gestações nas quais

o genitor estivesse em uso de isotretinoína oral no

período da concepção. Apesar disto, é recomendável

que homens que estejam activamente tentando ser pais,

evitem a terapia com retinóides .

As alterações mucocutâneas compreendem o efeito

adverso mais comum observado durante a terapia com

a isotretinoína oral, e refletem principalmente a

4.2. Efeitos Mucocutâneos

- Embriopatia Retinóide:

Malformações de:

SNC

Cardiovascular

Ouvido externo

Olhos

Timo

Craniofaciais

- Surdez

- Amaurose

- Dificuldade de aprendizado

- Depressão (?)

- Suicídio (?)

- Náusea

- Diarréia

- Dor abdominal

- Colite, Ileíte

- Pancreatite

- Hepatite

- Apendicite

- Esofagite

- Exacerbação de doença inflamatória

intestinal (?)

- Artralgia

- Alterações hiperostóticas

- Fechamento prematuro das epífises

ósseas

- Xeroftalmia

- Blefaroconjuntivite

- Conjuntivite estafilocócica

- Ceratite

- Ulceração da córnea

- Perda da visão noturna

- Cefaléia

- Astenia

- Mialgia

- Pseudotumor cerebral

EFEITOS COLATERAIS DA ISOTRETINOÍNA

Quadro II

Oftalmológicos

Neuromusculares

Gastrointestinais

Ósteo-Articulares

Teratogenia

Psiquiátricos

Fig. 3 - Granuloma piogénico periungueal devido ao

uso de isotretinoína oral.

Educação Médica Contínua

318

diminuição da produção de sebo e a diminuição da

espessura do estrato córneo. Embora desagradáveis

estas alterações são dose dependentes e totalmente

reversíveis com a suspensão da droga. Dentre elas, a

mais comum, ocorrendo em aproximadamente 100%

dos pacientes é a queilite, que funciona como um

marcador de adesão ao tratamento.

Formas graves de queilite exfoliativa e erosiva,

causando grande desconforto e problemas estéticos,

têm sido relatadas. Para atenuar esta intercorrência,

podem ser utilizados bastões labiais contendo

emolientes. Além da queilite, pode ocorrer resseca-

mento da mucosa nasal e epistaxe, esta geralmente

moderada e autolimitada. Soluções lubrificantes

aplicadas nas narinas são úteis no alívio destes

sintomas .

Xerose clinicamente significativa ocorre em menos de

50% dos pacientes e geralmente está associada com

prurido importante. Isto ocorre mais frequentemente em

pacientes atópicos, e em meses de Inverno.

Fotossensibilidade também pode ocorrer no curso do

8,17,42

tratamento . Ocasionalmente ocorre descamação

palmar e plantar. No entanto esta intercorrência é mais

comum com o uso da acitretina do que com a

isotretinoína . Exacerbação da asma brônquica por

provável ressecamento da mucosa pulmonar também

foi relatada em alguns pacientes .

Fragilidade cutânea e alterações no processo da

cicatrização ocorrem durante o tratamento com a

isotretinoína sendo por isto recomendável evitar

procedimentos ablativos, como a dermoabrasão, por

pelo menos seis meses após o término do tratamento . A

isotretinoína, por estimular o surgimento de tecido de

granulação, pode desencadear lesões granuloma

piogênico like nas lesões pré-existentes de acne. Em

locais de mínimos traumas como a região periungueal,

sítio comum em pacientes com psoríase em uso de

acitretina, raramente estas lesões podem ser observa-

das (Figs. 3 e 4).

Exacerbação das lesões pré-existentes de acne ou

flare up é um efeito colateral bem conhecido, que ocorre

em aproximadamente 7,5% dos pacientes geralmente

nas primeiras semanas de tratamento com a isotreti-

noína oral. Provavelmente é causado pela repentina

mudança do microambiente no ducto da glândula

sebácea, o que tornaria o local inóspito para o P. acnes.

A bactéria consequentemente morreria e substâncias

inflamatórias que mediariam este processo seriam

45,46

liberadas . Quadros mais graves, conhecidos como

acne fulminans like com lesões destrutivas ulceradas,

leucocitose, poliartralgia e febre, raramente podem ser

precipitados pela istretinoína oral. Nestes casos deve-se

reduzir a dose diária de isotretinoína bem como associar

ao tratamento corticóides e /ou antibióticos orais (Fig. 5).

Como podemos observar esta exacerbação da acne

é um fenômeno espectral, que vai desde casos com

discreta piora das lesões , que geralmente é contornada

com a associação de terapêutica local, até quadros

bastante graves com comprometimento sistêmico e

evolução com cicatrizes inestéticas, necessitando muitas

vezes da interrupção do tratamento com a

12,45,47

isotretinoína . Os factores de risco para o flare up

são, sexo masculino, idade inferior a 17 anos e presença

de macrocomedões. É importante salientar que, com o

conhecimento actual acerca deste fenômeno pode-se

muitas vezes evitá-lo, instituindo-se terapêutica

Fig. 4 - Granuloma piogénico periungueal por isotreti-

noína oral, após o tratamento com aplicação tópica de

solução de ácido tricloroacético a 90%.

Fig. 5 - “Flare-up” no início do tratamento com

isotretinoína oral em paciente com acne vulgar.

Educação Médica Contínua

319

profilática com corticóides sistêmicos, bem como iniciar

12,45

o tratamento com doses reduzidas de isotretinoína .

Durante o tratamento com a isotretinoína oral as

unhas podem ficar frágeis, e sem brilho. Onicorrexe,

onicosquizia e onicólise podem ocorrer. Outras

alterações relatadas são, paroníquia e excesso de tecido

8,49,50

de granulação periungueal . Além disto pode ocorrer

eflúvio telógeno agudo, embora seja mais comum nos

pacientes em tratamento com acitretina. Este processo

começa entre a terceira e oitava semanas de tratamento

e cessa entre sexta e oitava semanas após a suspensão

da droga . Raros casos de alopecia persistente foram

relatados .

A vitamina E (a- tocoferol) 800 UI/dia tem sido

utilizada para minimizar alguns dos efeitos adversos da

isotretinoína em pacientes com câncer, porém os

mesmos resultados não foram observados nos pacientes

com acne tratando com isotretinoína. É possível que isto

ocorra por causa das doses muito mais altas de

isotretinoína empregadas na quimioterapia para o

câncer .

Cefaleia, astenia e letargia podem ocasionalmente

ocorrer durante a terapia sistêmica com a isotretinoína.

Se a cefaleia se tornar intensa, persistente e

principalmente se for acompanhada de náuseas, vômi-

tos e turvação visual, deve-se levantar a possibilidade de

pseudotumor cerebral e a isotretinoína suspensa

imediatamente. O uso concomitante da isotretinoína

oral com outras drogas também relacionadas à

hipertensão intracraniana benigna ou pseudotumor

cerebral (como as tetraciclinas) deve ser evitado pela

4. 3. Efeitos neuromusculares

possibilidade de potencialização deste efeito

3,17,52

adverso .

Mialgia ocorre em aproximadamente 15% dos

pacientes tratados com isotretinoína. Pode estar associa-

da a uma elevação dos níveis de creatinofosfoquinase

CPK), e é descrita principalmente após exercícios físicos

vigorosos. Na anamnese deve-se perguntar sobre a

prática de exercício físicos intensos, e ponderar sobre a

necessidade de reduzir a actividade física durante o

8,53

tratamento .

Existe uma grande preocupação a respeito de uma

possível associação entre o uso da isotretinoína e

alterações psiquiátricas. Os dados encontrados na

literatura científica são conflitantes. Depressão e

suicídio durante e após o tratamento com a

isotretinoína oral têm sido relatados desde 1983. Em

1996 dois casos de suicídio foram relatados em

pacientes tratando com isotretinoína. Em 1998, esta

complicação foi adicionada à bula da medicação.

Alguns casos relatados, realmente parecem

estabelecer uma relação de causa e efeito, pois a

depressão surge com o início da medicação, melhora

com a suspensão da droga, e retorna com a reintro-

dução do medicamento . No entanto, Jick et al não

conseguiram mostrar uma associação entre suicídio e

outras alterações psiquiátricas e a isotretinoína oral em

uma grande coorte de pacientes com acne . Por outro

lado, existem evidências de que pacientes com acne

tratados com isotretinoína apresentam melhora da

ansiedade e depressão conforme ocorre a melhora

clínica do quadro. Assim sendo, conclui-se que os

poucos estudos disponíveis sobre o assunto contêm

falhas metodológicas o que dificulta o estabelecimento

de causalidade . Apesar disto deve-se estar atento

para qualquer alteração de comportamento e humor

destes pacientes durante o tratamento, e em alguns

casos uma avaliação psiquiátrica é necessária.

Assim como as outras mucosas, a conjuntiva ocular

também pode evoluir com ressecamento significativo em

aproximadamente um terço dos pacientes tratados com

isotretinoína. As glândulas de “Meibomian” como ocorre

com as demais glândulas sebáceas também diminuem

sua secreção, levando à xeroftalmia, o que predispõe o

aparecimento de blefaroconjuntivite, conjuntivite

estafilocócica, ceratite, e em casos extremos ulceração

da córnea. Os pacientes que usam lentes de contato

4.4. Alterações psiquiátricas

4.5. Alterações oftalmológicas

Fig. 3 - Granuloma piogénico periungueal devido ao

uso de isotretinoína oral.

Educação Médica Contínua

318

diminuição da produção de sebo e a diminuição da

espessura do estrato córneo. Embora desagradáveis

estas alterações são dose dependentes e totalmente

reversíveis com a suspensão da droga. Dentre elas, a

mais comum, ocorrendo em aproximadamente 100%

dos pacientes é a queilite, que funciona como um

marcador de adesão ao tratamento.

Formas graves de queilite exfoliativa e erosiva,

causando grande desconforto e problemas estéticos,

têm sido relatadas. Para atenuar esta intercorrência,

podem ser utilizados bastões labiais contendo

emolientes. Além da queilite, pode ocorrer resseca-

mento da mucosa nasal e epistaxe, esta geralmente

moderada e autolimitada. Soluções lubrificantes

aplicadas nas narinas são úteis no alívio destes

sintomas .

Xerose clinicamente significativa ocorre em menos de

50% dos pacientes e geralmente está associada com

prurido importante. Isto ocorre mais frequentemente em

pacientes atópicos, e em meses de Inverno.

Fotossensibilidade também pode ocorrer no curso do

8,17,42

tratamento . Ocasionalmente ocorre descamação

palmar e plantar. No entanto esta intercorrência é mais

comum com o uso da acitretina do que com a

isotretinoína . Exacerbação da asma brônquica por

provável ressecamento da mucosa pulmonar também

foi relatada em alguns pacientes .

Fragilidade cutânea e alterações no processo da

cicatrização ocorrem durante o tratamento com a

isotretinoína sendo por isto recomendável evitar

procedimentos ablativos, como a dermoabrasão, por

pelo menos seis meses após o término do tratamento . A

isotretinoína, por estimular o surgimento de tecido de

granulação, pode desencadear lesões granuloma

piogênico like nas lesões pré-existentes de acne. Em

locais de mínimos traumas como a região periungueal,

sítio comum em pacientes com psoríase em uso de

acitretina, raramente estas lesões podem ser observa-

das (Figs. 3 e 4).

Exacerbação das lesões pré-existentes de acne ou

flare up é um efeito colateral bem conhecido, que ocorre

em aproximadamente 7,5% dos pacientes geralmente

nas primeiras semanas de tratamento com a isotreti-

noína oral. Provavelmente é causado pela repentina

mudança do microambiente no ducto da glândula

sebácea, o que tornaria o local inóspito para o P. acnes.

A bactéria consequentemente morreria e substâncias

inflamatórias que mediariam este processo seriam

45,46

liberadas . Quadros mais graves, conhecidos como

acne fulminans like com lesões destrutivas ulceradas,

leucocitose, poliartralgia e febre, raramente podem ser

precipitados pela istretinoína oral. Nestes casos deve-se

reduzir a dose diária de isotretinoína bem como associar

ao tratamento corticóides e /ou antibióticos orais (Fig. 5).

Como podemos observar esta exacerbação da acne

é um fenômeno espectral, que vai desde casos com

discreta piora das lesões , que geralmente é contornada

com a associação de terapêutica local, até quadros

bastante graves com comprometimento sistêmico e

evolução com cicatrizes inestéticas, necessitando muitas

vezes da interrupção do tratamento com a

12,45,47

isotretinoína . Os factores de risco para o flare up

são, sexo masculino, idade inferior a 17 anos e presença

de macrocomedões. É importante salientar que, com o

conhecimento actual acerca deste fenômeno pode-se

muitas vezes evitá-lo, instituindo-se terapêutica

Fig. 4 - Granuloma piogénico periungueal por isotreti-

noína oral, após o tratamento com aplicação tópica de

solução de ácido tricloroacético a 90%.

Fig. 5 - “Flare-up” no início do tratamento com

isotretinoína oral em paciente com acne vulgar.

Educação Médica Contínua

319

profilática com corticóides sistêmicos, bem como iniciar

12,45

o tratamento com doses reduzidas de isotretinoína .

Durante o tratamento com a isotretinoína oral as

unhas podem ficar frágeis, e sem brilho. Onicorrexe,

onicosquizia e onicólise podem ocorrer. Outras

alterações relatadas são, paroníquia e excesso de tecido

8,49,50

de granulação periungueal . Além disto pode ocorrer

eflúvio telógeno agudo, embora seja mais comum nos

pacientes em tratamento com acitretina. Este processo

começa entre a terceira e oitava semanas de tratamento

e cessa entre sexta e oitava semanas após a suspensão

da droga . Raros casos de alopecia persistente foram

relatados .

A vitamina E (a- tocoferol) 800 UI/dia tem sido

utilizada para minimizar alguns dos efeitos adversos da

isotretinoína em pacientes com câncer, porém os

mesmos resultados não foram observados nos pacientes

com acne tratando com isotretinoína. É possível que isto

ocorra por causa das doses muito mais altas de

isotretinoína empregadas na quimioterapia para o

câncer .

Cefaleia, astenia e letargia podem ocasionalmente

ocorrer durante a terapia sistêmica com a isotretinoína.

Se a cefaleia se tornar intensa, persistente e

principalmente se for acompanhada de náuseas, vômi-

tos e turvação visual, deve-se levantar a possibilidade de

pseudotumor cerebral e a isotretinoína suspensa

imediatamente. O uso concomitante da isotretinoína

oral com outras drogas também relacionadas à

hipertensão intracraniana benigna ou pseudotumor

cerebral (como as tetraciclinas) deve ser evitado pela

4. 3. Efeitos neuromusculares

possibilidade de potencialização deste efeito

3,17,52

adverso .

Mialgia ocorre em aproximadamente 15% dos

pacientes tratados com isotretinoína. Pode estar associa-

da a uma elevação dos níveis de creatinofosfoquinase

CPK), e é descrita principalmente após exercícios físicos

vigorosos. Na anamnese deve-se perguntar sobre a

prática de exercício físicos intensos, e ponderar sobre a

necessidade de reduzir a actividade física durante o

8,53

tratamento .

Existe uma grande preocupação a respeito de uma

possível associação entre o uso da isotretinoína e

alterações psiquiátricas. Os dados encontrados na

literatura científica são conflitantes. Depressão e

suicídio durante e após o tratamento com a

isotretinoína oral têm sido relatados desde 1983. Em

1996 dois casos de suicídio foram relatados em

pacientes tratando com isotretinoína. Em 1998, esta

complicação foi adicionada à bula da medicação.

Alguns casos relatados, realmente parecem

estabelecer uma relação de causa e efeito, pois a

depressão surge com o início da medicação, melhora

com a suspensão da droga, e retorna com a reintro-

dução do medicamento . No entanto, Jick et al não

conseguiram mostrar uma associação entre suicídio e

outras alterações psiquiátricas e a isotretinoína oral em

uma grande coorte de pacientes com acne . Por outro

lado, existem evidências de que pacientes com acne

tratados com isotretinoína apresentam melhora da

ansiedade e depressão conforme ocorre a melhora

clínica do quadro. Assim sendo, conclui-se que os

poucos estudos disponíveis sobre o assunto contêm

falhas metodológicas o que dificulta o estabelecimento

de causalidade . Apesar disto deve-se estar atento

para qualquer alteração de comportamento e humor

destes pacientes durante o tratamento, e em alguns

casos uma avaliação psiquiátrica é necessária.

Assim como as outras mucosas, a conjuntiva ocular

também pode evoluir com ressecamento significativo em

aproximadamente um terço dos pacientes tratados com

isotretinoína. As glândulas de “Meibomian” como ocorre

com as demais glândulas sebáceas também diminuem

sua secreção, levando à xeroftalmia, o que predispõe o

aparecimento de blefaroconjuntivite, conjuntivite

estafilocócica, ceratite, e em casos extremos ulceração

da córnea. Os pacientes que usam lentes de contato

4.4. Alterações psiquiátricas

4.5. Alterações oftalmológicas

Educação Médica Contínua

320

devem ser monitorados com mais critério. O uso de

soluções lubrificantes oftalmológicas pode minimizar

estes sintomas . Perda da visão noturna (niclópia) pode

ocorrer, embora seja mais comum com ao uso sistêmico

da fenretidina .

Sintomas gastrintestinais inespecíficos, como

náusea, diarreia e dor abdominal são relatados com a

terapia sistêmica com a isotretinoína. Existem dados

discordantes na literatura a respeito da possibilidade da

isotretinoína desencadear ou exacerbar os sintomas de

doença inflamatória intestinal. Outros efeitos adversos

gastrointestinais relatados são, pancreatite, devido a

hipertrigliceridemia, hepatite, apendicite, esofagite,

ileíte e colite. Geralmente estes efeitos são reversíveis

com a suspensão da droga .

Artralgia pode ocorrer durante o tratamento com a

isotretinoína oral, principalmente em pacientes que

praticam exercícios físicos intensos. Este efeito costuma

melhorar com o uso de antiinflamatórios não

hormonais . Poucos casos de artrite aguda foram

relatados no curso da terapia com a isotretinoína e a

8,58

maioria deles reversíveis com a interrupção da droga .

Por isto é que se recomenda evitar actividade física

intensa.

As alterações ósseas causadas pela isotretinoína

oral, podem ocorrer tanto em cursos pequenos quanto

em longos e estes efeitos geralmente persistem após a

descontinuação da terapiao que é um motivo de grande

preocupação por parte dos médicos que a prescrevem.

Alterações hiperostóticas, com a formação de osteófitos

e calcificações de tendões e ligamentos, correspondem

às alterações ósseas mais frequentemente associadas à

terapia com retinóides sistêmicos. Estas alterações se

assemelham àquelas observadas na hiperostose difusa

idiopática do esqueleto (DISH). DISH é uma doença que

corre predominantemente na coluna espinhal, e na

radiografia observa-se calcificações ao longo do

ligamento espinhal anterior. No entanto, tendões e

ligamentos situados fora da coluna também podem ser

acometidos. No diagnóstico diferencial destas altera-

ções ósseas deve-se considerar a osteoartrite. Entre-

tanto, na osteoartrite estas alterações são vistas em

associação com diminuição dos espaços intervertebrais,

o que não ocorre na DISH .

A hiperostose decorrente do uso de retinóides está

relacionada com a dose e a duração do tratamento.

Aproximadamente 10 % dos pacientes que são tratados

4.6. Alterações gastrintestinais

4.7. Alterações ósteo-articulares

para acne com isotretinoína oral no esquema conven-

cional irão apresentar tais alterações. Com altas doses

as alterações são mais proeminentes e mais precoces.

Mesmo quando utilizada em baixas doses, se for por um

período longo a hiperostose pode ocorrer. Depois de 5

anos de tratamento quase todos os pacientes

apresentaram algum grau de toxicidade óssea.

A monitoração destes efeitos sobre os ossos deve ser

feita com radiografias do esqueleto periódicas em

indivíduos com maior probabilidade de desenvolvê-las.

Uma outra alteração óssea relacionada a isotretinoí-

na é o fechamento prematuro das epífises ósseas. Sua

ocorrência está relacionada com a dose e a duração do

tratamento, geralmente ocorrendo com altas doses ou

em cursos longos de terapia com a isotretinoína. É uma

afecção rara, que acomete somente crianças e pode ser

reversível ou não. Receptores retinóides específicos

podem estar envolvidos com o fechamento prematuro

57,59

das epífises .

Embora incomuns, osteoporose e remodelação dos

ossos longos têm sido relatadas em tratamentos longos

ou com altas doses de isotretinoína oral .

Os efeitos ósseos merecem atenção, pois podem

persistir e até progredir com a idade, independente de

interrupção do tratamento. Um acompanhamento com

radiografias do esqueleto prévia e periódica durante a

terapia são de grande relevância principalmente em

tratamentos longos ou com altas doses diárias.

O impacto da isotretinoína na função hepática e no

metabolismo dos lipídios merece uma atenção especial

por parte dos médicos que a prescrevem.

Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com

isotretinoína sistêmica apresentam elevação transitória

das aminotransferases, fosfatase alcalina, desidroge-

nase lática e bilirrubinas. No entanto, hepatotoxicidade

grave e persistente ocorre em menos de 1% dos

pacientes. A elevação das transaminases a um valor até

três vezes maior que o normal, requer diminuição da

dose, enquanto que num aumento maior que três vezes

o normal a suspensão da droga é recomendada, até que

haja normalização dos testes de função hepática .

As principais alterações laboratoriais observadas

com a isotretinoína oral se referem ao metabolismo dos

lipídios. Hipertrigliceridemia reversível, de discreta a

moderada é relatada em 25% dos pacientes durante o

primeiro mês de tratamento. O aumento concomitante

do colesterol LDL e diminuição do colesterol HDL

também são frequentemente observados nestes pacien-

4.8. Alterações laboratoriais

Educação Médica Contínua

321

tes. Enquanto a elevação dos níveis de triglicerídeos é

imprevisível, o aumento do colesterol é observado

principalmente em pacientes com hiperlipidemia e

obesidade pré-existentes. O mecanismo destas

alterações não está bem estabelecido, no entanto a

hipertrigliceridemia parece estar relacionada, pelo

menos em parte, a um aumento da expressão da

molécula apo C-III que age como antagonista do

catabolismo dos trglicerídeos séricos, e que é mediada

pelo receptor X de retinóides .

Embora tenha sido aventada a possibilidade de

aumento do risco de doença cardiovascular, isto não foi

observado em pacientes jovens e saudáveis durante a

terapia com a isotretinoína. Além disto, pancreatite

aguda pode ocorrer, embora seja pouco frequente, em

pacientes com hipertrigliceridemia grave .

Após a suspensão da droga, geralmente os níveis de

lipídeos retornam ao normal em poucos meses. Valores

de triglicerídeos acima de 500mg/dl requerem redução

da dose ou introdução de agentes hipolipemiantes. Não

havendo resposta a estas medidas deve-se suspender a

medicação .

Outras alterações laboratoriais reversíveis e dose-

-dependentes são, a leucopenia com neutrofilia,

trombocitopenia, agranulocitose, elevação da velocida-

de de hemossedimentação, aumento da homocisteína, e

do ácido úrico .

Uma preocupação dos médicos que prescrevem a

isotretinoína oral é de como acompanhar seus pacientes

durante o tratamento, de modo a proporcionar uma

terapêutica segura. Alguns estudos, conferências e até

guidelines foram desenvolvidos com o objectivo de

V. MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL

padronizar quais e quando os exames laboratoriais

devem ser solicitados, com intuito de monitorar os

pacientes e, assim, determinar a diminuição ou

48,55,62

interrupção da droga , o que pode-se observar no

Quadro III.

O efeito adverso mais grave e temido é, sem dúvida,

a teratogênese. Por isto é de extrema importância que

antes de se prescrever a isotretinoína para mulheres em

idade fértil, estas sejam esclarecidas sobre os possíveis

danos provocados ao feto em caso de gravidez durante

o tratamento, bem como instituir método anticoncepcio-

nal eficaz para todas elas, inclusive aquelas que não

tinham actividade sexual no início do tratamento, pois

podem vir a ter durante a terapia. É importante salientar

que as pacientes devem utilizar dois métodos

contraceptivos e que eles devem ser iniciados um mês

antes do início do tratamento .

Antes de iniciar a terapia com isotretinoína sistêmica

é recomendável a realização de dois testes de gravidez,

de preferência o b-HCG, sendo que o segundo deve ser

feito nos primeiros dias do ciclo menstrual. Após o

segundo resultado negativo o tratamento pode ser

instituído, e novas dosagens de b-HCG devem ser

solicitadas a cada mês .

As anormalidades laboratoriais mais comuns em

pacientes utilizando isotretinoína oral são elevações dos

níveis de triglicerídeos e, em menor grau, nos níveis de

colesterol. Portanto, recomenda-se a avaliação

periódica do perfil lipídico destes pacientes .

Embora comumente as elevações das enzimas

hepáticas sejam leves, reversíveis e apenas em raros

casos clinicamente significativas, recomenda-se a

monitoração das aminotransferases (AST e ALT). Não há

consenso acerca da monitoração de outros parâmetros

laboratoriais, incluindo hemograma, enzimas musculares

e pancreáticas, ou níveis séricos de cálcio. Apesar disto é

Repetir no 2º dia do próximo ciclo menstrual, e a cada 4 semanas

Repetir em 4-6 semanas, depois a cada 3 meses ou a critério médico

Repetir em 2-3 semanas, e depois a cada 4 semanas ou a critério

médico

Repetir mensalmente em pacientes jovens que pratiquem esportes

Repetir a critério médico

ß-HCG

Hemograma Completo, VHS

TGO (AST), TGP (ALT), Fosfatase Alcalina, Gama-GT,

Bilirrubinas

Colesterol total, VLDL, HDL, Triglicerídeos

Creatinofosfoquinase

Ureia, Creatinina

AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO AMBULATORIAL

Quadro III

Exames Iniciais (primeira consulta) Acompanhamento

Educação Médica Contínua

320

devem ser monitorados com mais critério. O uso de

soluções lubrificantes oftalmológicas pode minimizar

estes sintomas . Perda da visão noturna (niclópia) pode

ocorrer, embora seja mais comum com ao uso sistêmico

da fenretidina .

Sintomas gastrintestinais inespecíficos, como

náusea, diarreia e dor abdominal são relatados com a

terapia sistêmica com a isotretinoína. Existem dados

discordantes na literatura a respeito da possibilidade da

isotretinoína desencadear ou exacerbar os sintomas de

doença inflamatória intestinal. Outros efeitos adversos

gastrointestinais relatados são, pancreatite, devido a

hipertrigliceridemia, hepatite, apendicite, esofagite,

ileíte e colite. Geralmente estes efeitos são reversíveis

com a suspensão da droga .

Artralgia pode ocorrer durante o tratamento com a

isotretinoína oral, principalmente em pacientes que

praticam exercícios físicos intensos. Este efeito costuma

melhorar com o uso de antiinflamatórios não

hormonais . Poucos casos de artrite aguda foram

relatados no curso da terapia com a isotretinoína e a

8,58

maioria deles reversíveis com a interrupção da droga .

Por isto é que se recomenda evitar actividade física

intensa.

As alterações ósseas causadas pela isotretinoína

oral, podem ocorrer tanto em cursos pequenos quanto

em longos e estes efeitos geralmente persistem após a

descontinuação da terapiao que é um motivo de grande

preocupação por parte dos médicos que a prescrevem.

Alterações hiperostóticas, com a formação de osteófitos

e calcificações de tendões e ligamentos, correspondem

às alterações ósseas mais frequentemente associadas à

terapia com retinóides sistêmicos. Estas alterações se

assemelham àquelas observadas na hiperostose difusa

idiopática do esqueleto (DISH). DISH é uma doença que

corre predominantemente na coluna espinhal, e na

radiografia observa-se calcificações ao longo do

ligamento espinhal anterior. No entanto, tendões e

ligamentos situados fora da coluna também podem ser

acometidos. No diagnóstico diferencial destas altera-

ções ósseas deve-se considerar a osteoartrite. Entre-

tanto, na osteoartrite estas alterações são vistas em

associação com diminuição dos espaços intervertebrais,

o que não ocorre na DISH .

A hiperostose decorrente do uso de retinóides está

relacionada com a dose e a duração do tratamento.

Aproximadamente 10 % dos pacientes que são tratados

4.6. Alterações gastrintestinais

4.7. Alterações ósteo-articulares

para acne com isotretinoína oral no esquema conven-

cional irão apresentar tais alterações. Com altas doses

as alterações são mais proeminentes e mais precoces.

Mesmo quando utilizada em baixas doses, se for por um

período longo a hiperostose pode ocorrer. Depois de 5

anos de tratamento quase todos os pacientes

apresentaram algum grau de toxicidade óssea.

A monitoração destes efeitos sobre os ossos deve ser

feita com radiografias do esqueleto periódicas em

indivíduos com maior probabilidade de desenvolvê-las.

Uma outra alteração óssea relacionada a isotretinoí-

na é o fechamento prematuro das epífises ósseas. Sua

ocorrência está relacionada com a dose e a duração do

tratamento, geralmente ocorrendo com altas doses ou

em cursos longos de terapia com a isotretinoína. É uma

afecção rara, que acomete somente crianças e pode ser

reversível ou não. Receptores retinóides específicos

podem estar envolvidos com o fechamento prematuro

57,59

das epífises .

Embora incomuns, osteoporose e remodelação dos

ossos longos têm sido relatadas em tratamentos longos

ou com altas doses de isotretinoína oral .

Os efeitos ósseos merecem atenção, pois podem

persistir e até progredir com a idade, independente de

interrupção do tratamento. Um acompanhamento com

radiografias do esqueleto prévia e periódica durante a

terapia são de grande relevância principalmente em

tratamentos longos ou com altas doses diárias.

O impacto da isotretinoína na função hepática e no

metabolismo dos lipídios merece uma atenção especial

por parte dos médicos que a prescrevem.

Aproximadamente 15% dos pacientes tratados com

isotretinoína sistêmica apresentam elevação transitória

das aminotransferases, fosfatase alcalina, desidroge-

nase lática e bilirrubinas. No entanto, hepatotoxicidade

grave e persistente ocorre em menos de 1% dos

pacientes. A elevação das transaminases a um valor até

três vezes maior que o normal, requer diminuição da

dose, enquanto que num aumento maior que três vezes

o normal a suspensão da droga é recomendada, até que

haja normalização dos testes de função hepática .

As principais alterações laboratoriais observadas

com a isotretinoína oral se referem ao metabolismo dos

lipídios. Hipertrigliceridemia reversível, de discreta a

moderada é relatada em 25% dos pacientes durante o

primeiro mês de tratamento. O aumento concomitante

do colesterol LDL e diminuição do colesterol HDL

também são frequentemente observados nestes pacien-

4.8. Alterações laboratoriais

Educação Médica Contínua

321

tes. Enquanto a elevação dos níveis de triglicerídeos é

imprevisível, o aumento do colesterol é observado

principalmente em pacientes com hiperlipidemia e

obesidade pré-existentes. O mecanismo destas

alterações não está bem estabelecido, no entanto a

hipertrigliceridemia parece estar relacionada, pelo

menos em parte, a um aumento da expressão da

molécula apo C-III que age como antagonista do

catabolismo dos trglicerídeos séricos, e que é mediada

pelo receptor X de retinóides .

Embora tenha sido aventada a possibilidade de

aumento do risco de doença cardiovascular, isto não foi

observado em pacientes jovens e saudáveis durante a

terapia com a isotretinoína. Além disto, pancreatite

aguda pode ocorrer, embora seja pouco frequente, em

pacientes com hipertrigliceridemia grave .

Após a suspensão da droga, geralmente os níveis de

lipídeos retornam ao normal em poucos meses. Valores

de triglicerídeos acima de 500mg/dl requerem redução

da dose ou introdução de agentes hipolipemiantes. Não

havendo resposta a estas medidas deve-se suspender a

medicação .

Outras alterações laboratoriais reversíveis e dose-

-dependentes são, a leucopenia com neutrofilia,

trombocitopenia, agranulocitose, elevação da velocida-

de de hemossedimentação, aumento da homocisteína, e

do ácido úrico .

Uma preocupação dos médicos que prescrevem a

isotretinoína oral é de como acompanhar seus pacientes

durante o tratamento, de modo a proporcionar uma

terapêutica segura. Alguns estudos, conferências e até

guidelines foram desenvolvidos com o objectivo de

V. MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL

padronizar quais e quando os exames laboratoriais

devem ser solicitados, com intuito de monitorar os

pacientes e, assim, determinar a diminuição ou

48,55,62

interrupção da droga , o que pode-se observar no

Quadro III.

O efeito adverso mais grave e temido é, sem dúvida,

a teratogênese. Por isto é de extrema importância que

antes de se prescrever a isotretinoína para mulheres em

idade fértil, estas sejam esclarecidas sobre os possíveis

danos provocados ao feto em caso de gravidez durante

o tratamento, bem como instituir método anticoncepcio-

nal eficaz para todas elas, inclusive aquelas que não

tinham actividade sexual no início do tratamento, pois

podem vir a ter durante a terapia. É importante salientar

que as pacientes devem utilizar dois métodos

contraceptivos e que eles devem ser iniciados um mês

antes do início do tratamento .

Antes de iniciar a terapia com isotretinoína sistêmica

é recomendável a realização de dois testes de gravidez,

de preferência o b-HCG, sendo que o segundo deve ser

feito nos primeiros dias do ciclo menstrual. Após o

segundo resultado negativo o tratamento pode ser

instituído, e novas dosagens de b-HCG devem ser

solicitadas a cada mês .

As anormalidades laboratoriais mais comuns em

pacientes utilizando isotretinoína oral são elevações dos

níveis de triglicerídeos e, em menor grau, nos níveis de

colesterol. Portanto, recomenda-se a avaliação

periódica do perfil lipídico destes pacientes .

Embora comumente as elevações das enzimas

hepáticas sejam leves, reversíveis e apenas em raros

casos clinicamente significativas, recomenda-se a

monitoração das aminotransferases (AST e ALT). Não há

consenso acerca da monitoração de outros parâmetros

laboratoriais, incluindo hemograma, enzimas musculares

e pancreáticas, ou níveis séricos de cálcio. Apesar disto é

Repetir no 2º dia do próximo ciclo menstrual, e a cada 4 semanas

Repetir em 4-6 semanas, depois a cada 3 meses ou a critério médico

Repetir em 2-3 semanas, e depois a cada 4 semanas ou a critério

médico

Repetir mensalmente em pacientes jovens que pratiquem esportes

Repetir a critério médico

ß-HCG

Hemograma Completo, VHS

TGO (AST), TGP (ALT), Fosfatase Alcalina, Gama-GT,

Bilirrubinas

Colesterol total, VLDL, HDL, Triglicerídeos

Creatinofosfoquinase

Ureia, Creatinina

AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO AMBULATORIAL

Quadro III

Exames Iniciais (primeira consulta) Acompanhamento

Educação Médica Contínua

322

recomendável solicitar inicialmente hemograma,

hepatograma, perfil lipídico, glicemia, ureia, creatinina e

creatinofosfoquinase. A repetição destes exames deverá

ser feita com 3 a 4 semanas após o início do tratamento, e

com aproximadamente 2 a 3 meses.

Em geral, não há indicação para monitoração dos

efeitos tóxicos esqueléticos durante um curso isolado de

isotretinoína, porém em cursos repetidos ou uso

prolongado há de se considerar este cuidado.

Actualmente, o estudo radiológico do esqueleto realiza-

do periodicamente, é a melhor forma de monitorar estes

pacientes, uma vez que a cintilografia óssea mostrou-se

pouco sensível para as alterações de hiperostose, que é

a principal anormalidade óssea associada à terapia

com retinóides .

As contra-indicações relativas e absolutas,

encontram-se detalhadas no Quadro IV.

VI. CONTRA-INDICAÇÕES

VII. CONCLUSÃO

A isotretinoína oral é uma droga excepcional, que

revolucionou o tratamento da acne e que a cada dia é

mais utilizada na prática dermatológica. Suas indica-

ções vêm aumentando com o passar dos anos, no

entanto devem-se considerar os seus efeitos colaterais,

muitos dos quais potencialmente graves e irreversíveis,

dando-se destaque à teratogenicidade e às alterações

ósseas.

É possível que no futuro novos compostos derivados

da vitamina A, com actuação mais específica sobre os

Leucopenia

Elevação moderada a grave do colesterol e dos triglicerídeos

Disfunção hepática

Disfunção renal

Gravidez ou mulher com potencial de gravidez

Má aderência aos métodos contraceptivos

Mães em aleitamento

Hiperssensibilidade ao parabeno (contido nas cápsulas

de Accutane)

CONTRA-INDICAÇÕES AO USO DA ISOTRETINOÍNA ORAL

Quadro IV

Absolutas Relativas

Adaptado de Nguyen, EQH; Wolverton SE: Systemic Retinoids. In: Wolverton SE, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy;

WB Saunders Company 2001, pág. 281.

receptores retinóides possam surgir, diminuindo assim o

risco de tais efeitos colaterais.

Uma avaliação conscienciosa dos riscos e benefícios,

bem como uma monitoração clínica e laboratorial

cuidadosa podem assegurar um tratamento efectivo e

bastante seguro.

O que podemos observar na nossa prática clínica é

que a isotretinoína oral está sendo prescrita, em muitos

casos de maneira empírica, o que é preocupante, pois

faltam estudos científicos randomizados que

comprovem o seu efeito nestas doenças para que se

possa avaliar, de forma consciente, a relação

risco/benefício destas novas indicações.

O que podemos observar na nossa prática clínica é

que a isotretinoína oral está sendo prescrita em muitos

casos de maneira empírica o que é preocupante.

Faltam estudos científicos randomizados que com-

provem o seu efeito nestas doenças para que se possa

avaliar o risco e benefício destas novas indicações.

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35.Rosenthal MA, Oratz R: Phase II clinical trial of

recombinant alfa 2b interferon and 13 cis retinoic

Educação Médica Contínua

322

recomendável solicitar inicialmente hemograma,

hepatograma, perfil lipídico, glicemia, ureia, creatinina e

creatinofosfoquinase. A repetição destes exames deverá

ser feita com 3 a 4 semanas após o início do tratamento, e

com aproximadamente 2 a 3 meses.

Em geral, não há indicação para monitoração dos

efeitos tóxicos esqueléticos durante um curso isolado de

isotretinoína, porém em cursos repetidos ou uso

prolongado há de se considerar este cuidado.

Actualmente, o estudo radiológico do esqueleto realiza-

do periodicamente, é a melhor forma de monitorar estes

pacientes, uma vez que a cintilografia óssea mostrou-se

pouco sensível para as alterações de hiperostose, que é

a principal anormalidade óssea associada à terapia

com retinóides .

As contra-indicações relativas e absolutas,

encontram-se detalhadas no Quadro IV.

VI. CONTRA-INDICAÇÕES

VII. CONCLUSÃO

A isotretinoína oral é uma droga excepcional, que

revolucionou o tratamento da acne e que a cada dia é

mais utilizada na prática dermatológica. Suas indica-

ções vêm aumentando com o passar dos anos, no

entanto devem-se considerar os seus efeitos colaterais,

muitos dos quais potencialmente graves e irreversíveis,

dando-se destaque à teratogenicidade e às alterações

ósseas.

É possível que no futuro novos compostos derivados

da vitamina A, com actuação mais específica sobre os

Leucopenia

Elevação moderada a grave do colesterol e dos triglicerídeos

Disfunção hepática

Disfunção renal

Gravidez ou mulher com potencial de gravidez

Má aderência aos métodos contraceptivos

Mães em aleitamento

Hiperssensibilidade ao parabeno (contido nas cápsulas

de Accutane)

CONTRA-INDICAÇÕES AO USO DA ISOTRETINOÍNA ORAL

Quadro IV

Absolutas Relativas

Adaptado de Nguyen, EQH; Wolverton SE: Systemic Retinoids. In: Wolverton SE, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy;

WB Saunders Company 2001, pág. 281.

receptores retinóides possam surgir, diminuindo assim o

risco de tais efeitos colaterais.

Uma avaliação conscienciosa dos riscos e benefícios,

bem como uma monitoração clínica e laboratorial

cuidadosa podem assegurar um tratamento efectivo e

bastante seguro.

O que podemos observar na nossa prática clínica é

que a isotretinoína oral está sendo prescrita, em muitos

casos de maneira empírica, o que é preocupante, pois

faltam estudos científicos randomizados que

comprovem o seu efeito nestas doenças para que se

possa avaliar, de forma consciente, a relação

risco/benefício destas novas indicações.

O que podemos observar na nossa prática clínica é

que a isotretinoína oral está sendo prescrita em muitos

casos de maneira empírica o que é preocupante.

Faltam estudos científicos randomizados que com-

provem o seu efeito nestas doenças para que se possa

avaliar o risco e benefício destas novas indicações.

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Educação Médica Contínua

325

Educação Médica Contínua

A descoberta dos receptores nucleares do ácido retinóico foi responsável por um grande avanço na

compreensão do mecanismo de ação dos retinóides. Cite os tipos e subtipos de receptores retinóides conhecidos.

Qual o mecanismo de acção da isotretinoína oral na acne vulgar?

Cite cinco condições dermatológicas, além da acne, nas quais a isotretinoína oral pode ser uma boa

opção terapêutica.

Qual o efeito colateral mais temido com o uso da isotretinoína oral em mulheres? Que medidas você como

médico deve tomar para evitá-lo?

Existe uma grande preocupação com relação à toxicidade óssea da isotretinoína oral. Quais são as alterações

ósseas mais frequentes, e de que modo elas podem ser monitoradas?

O que é flare-up? Você seria capaz de identificar que grupo de pacientes estaria mais propenso a desenvolver

este fenômeno? Diante de um caso de flare up, como você o conduziria?

Embora não haja consenso sobre este assunto, com base na leitura deste artigo, que exames você solicitaria

para seus pacientes antes de iniciar o tratamento com a isotretinoína oral? De que modo estes pacientes devem

ser monitorados em termos de efeitos tóxicos durante o tratamento?

Quais são as contra-indicações absolutas e relativas ao uso da isotretinoína oral?

VERIFIQUE O QUE APRENDEU

LEITURAS RECOMENDADAS

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