( PDF ) Síntese de novos naftoimidazóis derivados de beta-lapachona e compostos relacionados, empregando irradiação na região de microondas e reagentes suportados, e outras sínteses

Download PDF

ads:

UFRRJ

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

TESE

Síntese de novos naftoimidazóis derivados de β

ββ

β-lapachona

e compostos relacionados, empregando irradiação na

região de microondas e reagentes suportados, e outras

sínteses.

ARI MIRANDA DA SILVA

SEROPÉDICA – 2008

ads:

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.

547

S586s

Silva, Ari Miranda da, 1978-

Síntese de novos naftoimidazóis derivados de B-

lapachona e compostos relacionados, empregando

irradiação na região de microondas e reagentes

suportados, e outras sínteses / Ari Miranda da Silva –

2009.

2v. : il.

Orientador: Aurélio Baird Buarque Ferreira.

Tese (doutorado) – Universidade Federal Rural do

Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em

Química.

Inclui bibliografia

1. Química orgânica - Teses. 2. Testes químicos e

reagentes – Teses. 3. Irradiação – Teses. 4. Ondas

eletromagnéticas – Teses. 5. Microondas – Teses. 6.

Nitração – Teses. I. Ferreira, Aurélio Baird Buarque,

1945-. II. Universidade Federal Rural do Rio de

Janeiro. Programa de Pós-Graduação em Química.

III. Título.

ads:

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

Síntese de novos naftoimidazóis derivados de β-lapachona e compostos

relacionados, empregando irradiação na região de microondas e reagentes

suportados, e outras sínteses.

ARI MIRANDA DA SILVA

Sob a Orientação do Professor

Aurélio Baird Buarque Ferreira

Tese submetida como requisito

parcial para obtenção do grau de

Doutor em Ciências, no Programa

de Pós-

Graduação em Química,

Área de Concentração em Química

Orgânica

Seropédica, RJ

UFRRJ - 2008

iii

"Enquanto estiver vivo, sinta-se vivo. Se sentir saudades do que fazia, volte a fazê-lo. Não

viva de fotografias amareladas... Continue, quando todos esperam que desistas. Não deixe que

enferruje o ferro que existe em você. Faça com que em vez de pena, tenham respeito por você.

Quando não conseguir correr através dos anos, trote. Quando não conseguir trotar, caminhe.

Quando não conseguir caminhar, use uma bengala. Mas nunca se detenha"

(Madre Teresa de Calcutá)

"A realidade é uma ilusão, embora bastante persistente."

(Albert Einstein)

“...Assim ao gênio caberá, além da dor da morte da beleza alheia, e da mágoa de conhecer a

universal ignorância, o sofrimento próprio, de se sentir par dos Deuses sendo homem, par dos

homens sendo deus, êxul ao mesmo tempo em duas terras....”

(Fernando Pessoa, Páginas de Doutrina Estética)

“Há espíritos que chegam ao erro por meio de todas as verdades; e há os mais felizes que

chegam às grandes verdades por meio de todos os erros.”

(Joseph Joubert)

"A mente que se abre a uma nova idéia jamais voltará ao seu tamanho original."

(Albert Einstein)

"Para que levar a vida tão a sério, se a vida é uma alucinante aventura da qual jamais sairemos

vivos."

(Bob Marley)

“Os méritos não devem ser obstáculos ao progresso.”

(Biscoito da sorte)

"As grades nunca vão prender nosso pensamento."

(Mano Brown)

“Uma boa idéia é transparente.”

(Frase promocional da cachaça Pirassununga 51)

Dedico ao meu pai, Seu Ari, a minha mãe,

Dona Zilda, e ao meu irmão, Rodrigo.

Os grandes responsáveis por tudo

que há de bom em mim.

Agradecimentos

Ao bom Deus, “...o Rei dos reis, o Senhor dos senhores, o Leão de Judá, desafiante e

inconquistável, Jah Ras Tafari...”, que não se ocupa dos assuntos científicos. Por definição,

Ele não precisa, mas, por motivos além da imaginação humana, nos dá forças para

percebermos como é tamanha nossa ignorância.

A toda minha família, por todo suporte e encorajamento necessários para este trabalho.

Em especial, à tia Deniz, sempre presente na minha vida como exemplo de determinação; à

minha avó, Dona Sebastiana, por seu carinho interminável pelos seus; aos meus primos Tiago,

Verônica e Aline, pelo cuidado comigo e incentivo constante; e a minha cunhada Paula, por

fazer parte desta família.

Ao Professor Aurélio, pela amizade, confiança, paciência, incentivo, exemplo e

orientação.

As amigas Heloísa de Melo e Kênia Pissinate; pela contribuição valiosa e gratuita que

têm feito na minha vida; pela amizade e companhia, mesmo que virtualmente em parte do

tempo; e pela paciência, conselhos e preocupação nos meus desajustes de final de tese.

Aos amigos e conselheiros: Ildomar Alves do Nascimento (Ildo), Leonardo Silveira

Villar (Léo), Fábio da Alcântara Fonseca (Olhão), André (Barata), Daniel Bastos Chalita

(Chalita), Bauer de Oliveira Bernardes (Bauer), Christian Marcelo Paraguassu Cecchi (O

Argentino), Mário Sérgio da Rocha Gomes (Mário Sérgio), Luis Roberto Marques de

Albuquerque (Ratoeira), Josilene Seixas Albuquerque (Jose ou Arapuca), Virgínia Cristina

Silva (Vivizinha), Luciano Ramos Suzart (O Baiano), André Hilário (O Mineiro Baiano),

Júlia Turques de Andrade(Júlia) Breno Almeida Soares (Breno), Cláudio Eduardo Rodrigues

dos Santos (Gabeira), Welisson da Silva Ferreira (Welisson), Rodney Santos, Jorge Fábio

Correia Lopes (Fábio Jorge), Gabriel Freitas do Rio (O Filósofo), Luis Fernando Rodrigues

Gomes (Nando), Ises Queiroz (Ises), Rômulo Ribeiro (Piu), Rodrigo Teixeira (Presidente),

Vitor Hugo Rodrigues Gomes (Vitor) e Jocimar Ribeiro (Cimá); por todas as idéias trocadas

até então e por todas aquelas que ainda serão.

A amiga e companheira de laboratório: Andréa Rosane da Silva (Rose), por seu

exemplo de dedicação e responsabilidade profissional, pela paciência nos meus maus

momentos e por poder compartilhar do seu astral elevado nos muitos bons momentos.

Aos amigos paulistanos, Regina L. Pelachin Lianda e Alexandre Ulisses Comitre, pela

gratuidade com que têm dividido as suas experiências de vida, por suas franquezas e cuidados

com os amigos.

A amiga e companheira de muitas empreitadas, Renata Fernandes Cadorna Cervo

(Flor), pelos bons e maus momentos divididos, por seu carinho e sua vivacidade contagiantes.

As amigas, Michele Branco Ramos, Letícia Quinello Pereira (Lê), Ana Paula da Silva,

Priscila Gama Santos, Clarisse Tavares Arraes Alencar, Hérica Franklin, Leandra Leal,

Marcela Arantes, pelos anos de convívio e amizade.

Aos amigos do Grupo Senzala de Capoeira da UFRuralRJ, a galera do “...esquerda

atrás...”: Bruno Rafael Mont`Alto Santos, Dênis Martins Santana, Leandro Soares (Frango),

Suelen Silva Santana, Amanda, Mariana Gomes Lima (Mari), Juliana Almeida Braga

(Sukita), Rosane Valéria Marcelino Matoso Silva, Rogério, Carol, Liana, Luzimar, Dick, pelo

acolhimento nesta família que é o Grupo Senzala e pelo astral elevado que tem sido

compartilhado ao longo dos anos.

Aos amigos do PPGQ, Andrea Janaína Macedo Nogueira, Alessandra Medeiros

Ribeiro, Ana Paula de Oliveira Amorim, Janaína Farias Rodrigues, Renata Duarte Fernandes,

Catarina de Nigris Del Cistia, Camilla Moretto dos Reis, Suzana Vieira da Silva, Letícia

Silotti Zampirolli, Cinthia Santos Soares, Henriqueta Talita Guimarães Barboza, Maritza Jojas

Sandoval, Adriana Siqueira de Sousa Rodrigues, Maria Cleonice Bezerra Souza Nascimento,

Miguel Rascado Fraguas Neto, William Pereira, Francisco Eduardo Aragão Catunda Júnior,

Adriano Farias de Paula, Marcelo Francisco de Araújo, Renato Vieira da Silva, José Geraldo

Rocha Júnior, Vinícius Tomaz Gonçalves e André Vinícius Canuto, pela amizade e pelo

convívio cordial.

As então alunas de graduação, Roberta Lindolfo da Costa, Kênia Duarte, Milene

Aparecida Pereira e Raquel Abiraude Pinheiro, pelo convívio e pela contribuição valiosa neste

trabalho.

Aos amigos, da época do colégio e de sempre, Luciano Barbosa dos Santos, Anderson

Braga Mendes, Cláudia Regina Freaza e Verônica Ramos Freire. Mutuamente, temos

acompanhado e torcido pelo sucesso das trajetórias escolhidas por cada um para a vida.

Aos amigos, Cléber Bonfim Barreto, Silvana Constantino Rocha Barreto, Fernanda

Constantino Rocha, Aline Santiago (Conforto), Cecília (Surfista), Raquel Duarte (Vandinha),

Tatiara Marinho de Castro, contemporâneos desde a graduação.

A funcionária Áurea Tatagiba (em memória), pela dedicação ao trabalho e pelos anos

de excelente convívio.

Aos funcionários ICE/DeQuim Frances, Maurício, Eli, Carlão, Aldir, Vitor, Osmar,

André, Fábio, Rui, Ademir, Renato, Conceição, Neli, Rubens, Pedro, Wagner, Eugênio, por

suas colaborações e pelo convívio cordial ao longo destes muitos anos.

vii

As funcionárias do Decanato de Pesquisa e Pós-Graduação, D. Wanda, Kátia e

Cremilda, por suas gentileza e solicitude às minhas necessidades acadêmicas ao longo desses

anos.

Aos Professores do ICE/DeQuim, que participaram e têm acompanhado o meu

processo de formação; em especial as professoras Aprecida Cayoco Icuhara Ponzoni, Áurea

Echevarria Aznar Neves e Eliane de Almeida Borges e aos professores Francisco da Assis,

João Batista Neves da Costa, Carlos Maurício Sant`Anna, José Horta Ferreira Rosa e Porfírio

Jesus das Neves.

A Central Analítica de Farmanguinhos-FIOCruz/RJ, pelos e espectros de RMN e

massas, inclusive espectros de massas de alta resolução. Em especial ao Drs. Leonardo

Coutada, Erika Martins e Carlos B. Bizarri e a Msc. Eliane G. Carvalho.

Ao Laboratório Thomson de Espectrometria de Massas (I.Q.-Unicamp) pelos

espectros de massas de alta resolução. Em especial aos Drs. Marcos Eberlin e Regina

Sparrapan

Ao amigo Gilson (Gil), pela amizade e colaboração ao longo desses anos.

Aos bares de Seropédica, alentos nos momentos extenuantes do trabalho e inspiradores

nos momentos de descontração. Em especial aos bares do Felix (O Angolano), do Arnaldo

(Seu Arnaldo) e o PQ’’ (Pachecão).

A cidade de Seropédica que, por seu modo incomum de lidar com a diversidade que

acompanha a vida universitária, tem sido um dos locais mais proveitosos no meu crescimento

pessoal.

Aos demais amigos, colegas e conhecidos cujos nomes não foram citados, mas têm

participado positivamente do meu processo de formação.

A CAPES, pela bolsa de doutorado, ao CNPq e a FAPERJ, por demais fomentos.

A Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, para a qual, mesmo com todas as

suas dificuldades, me faltam palavras para expressar o meu orgulho de ser mais um dos filhos

desta casa.

viii

Lista de Esquemas

Esquema 1. Ciclo redox parcial das quinonas. ......................................................................9

Esquema 2. Alguns derivados quinônicos obtidos por Hooker a partir do lapachol.......15

Esquema 3. Fenazinas de lapachonas com o-fenileno-diamina testadas como anti-

malariais. .................................................................................................................................18

Esquema 4. Fenazinas simétricas obtidas de lapachonas. ..................................................19

Esquema 5. Reação da β-lapachona com anilina.................................................................19

Esquema 6. Azinas da β-lapachona etileno-diamina e 5,6-diamino-uracil. ......................20

Esquema 7. Conversão de azinas em macrolactonas. .........................................................20

Esquema 8. Reação de lapachonas com aminas primárias.................................................21

Esquema 9. Oxazóis obtidos da reação de lapachonas com glicina. ..................................22

Esquema 10. Rotas sintéticas para obtenção de alguns cicloderivados de lapachonas....23

Esquema 11. Dioxo derivados da β-lapachona. ...................................................................24

Esquema 12. Síntese do diazo derivado da β-lapachona.....................................................24

Esquema 13. Síntese de oxiranos de lapachonas e conversão de oxiranos a aldeídos......25

Esquema 14. Reações de lapachonas com organometálicos ...............................................27

Esquema 15. Síntese de derivados arilimínicos da β-lapachona. .......................................27

Esquema 16. Síntese de fenil hidrazonas da β-lapachona...................................................27

Esquema 17. Reações ácido / base do imidazol....................................................................37

Esquema 18. Prototropismo de núcleos imidazólicos..........................................................38

Esquema 19. Formação do anel imidazólico por conexão do Tipo 1. ................................40

Esquema 20. Reação e mecanismo para a formação de imidazol por conexão do Tipo 2.

..................................................................................................................................................41

Esquema 21. Formação de imidazóis por trasnsferência de metileno para 1,3-diaza-1,3-

dienos. ......................................................................................................................................42

Esquema 22. Formação de ácidos 4-carboxílicos de imidazóis por conexão do Tipo 3. ..42

Esquema 23. Síntese de imidazóis, com conexão do Tipo 3, a partir de bromo-

isoianaacrilatos e aminas. ......................................................................................................42

Esquema 24. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 3 a partir de cetonas α-

acilaminadas e acetato de amônio.........................................................................................42

Esquema 25. Formação de imidazol por conexão do Tipo 4 a partir de compostos

carbonílicos α-substituídos e derivados de amidina............................................................43

Esquema 26. Formação do anel imidazólico por conexão do Tipo 4 a partir de

equivalentes sintéticos de composto carbonílicos e N-cloro-N’-arilamidinas. ..................43

Esquema 27. Formação do anel imdazólico por conexão do Tipo 4 a partir de compostos

α-diazocabonílícos e uréias primárias. .................................................................................44

Esquema 28. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5 a partir de TosMIC e

aldiminas. ................................................................................................................................44

Esquema 29. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5 a partir BetMIC e

aldiminas. ................................................................................................................................44

Esquema 30. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5, pelo acoplamento cruzado

de isocianetos...........................................................................................................................45

Esquema 31. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 6, pela cicloadição de α-ciano-

benzilidenenos-alquilaminas..................................................................................................45

Esquema 32. Reação geral para a primeira síntese do imidazol a partir de glioxal. .......46

Esquema 33. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 7 a partir de compostos α-

dicarbonílicos, aldeídos, amônia e aminas primárias..........................................................46

Esquema 34. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 7 a partir de benzoínas,

aldeídos, amônia e aminas. ....................................................................................................46

Esquema 35. Formação de benzimidazóis a partir de o-fenilenodiaminas e ácidos

carboxílicos..............................................................................................................................47

Esquema 36. Formação de benzimidazóis a partir de o-fenileno diaminas e aldeídos. ...47

Esquema 37. Formação de benzimidazóis a partir o-nitro-anilidas. .................................48

Esquema 38. Formação de benzimidazóis pela fragmentação de outros heterociclos.....48

Esquema 39. Formação de imidazol fundido a partir de 2-amino-piridina e 2-bromo-1,2-

difenil-etanona. .......................................................................................................................49

Esquema 40. Formação de imidazóis fundidos a partir de 1,2-dipiridin-2-il-etanodiona e

aldeídos aromáticos. ...............................................................................................................49

Esquema 41. Modelo geral para formação de imidazóis fundidos em processos

sequencias da reação de van Leusen, com fechamento de anel por metátese. ..................50

Esquema 42. Vias possíveis de desativação da formação do núcleo imidazólico em

reações de multicomponentes. ...............................................................................................82

Esquema 43. Formação do núcleo imidazólico e alguns modos de desativação para

reação da β-lapachona e compostos relacionados em condições ácidas. ...........................88

Esquema 44. Fragmento de massa obtido para o naftoimidazol (62) com ionização por

`electron spray`. ......................................................................................................................89

Esquema 45. Fragmentos de massas, mais importantes, obtidos para o naftoimidazol

(60) com ionização por impacto de elétrons .........................................................................89

Esquema 46. Fragmentos de massas, mais importantes, obtidos para o naftoimidazol

(61) com ionização por impacto de elétrons .........................................................................89

Esquema 47. Tautomeria e formação de derivado imidazólico a partir do lapachol.....115

Esquema 48. Proposta para a formação do compposto (79).............................................117

Lista de Figuras

Figura 1. Azinas e hidroximas de lapachonas obtidas por Hooker. ..................................16

Figura 2. Áreas com risco de transmissão nas Américas....................................................28

Figura 3. Ciclo de vida do Trypanosoma cruzi no inseto e no ser humano........................29

Figura 4. Derivados imidazólicos da β-lapachona...............................................................33

Figura 5. Análises por MEV das formas epimastigota (a-d) e tripomastigota (e-h) do

parasito tratadas por 24 h com N1, N2 e N3. a) controle; b) 40 µM de N1; c) 30 µM de

N2; d) 30 µM de N3; e) controle; f) 25 µM de N1; g) 10 µM de N2; e h) 10 µM de N3.

Barras em a, c, d, e, g, h = 1µm; barra em b = 0,5 µm; e barra em f = 2 µm....................36

Figura 6. Alguns tipos de conexões entre os átomos para a formação do anel imidazólico.

..................................................................................................................................................40

Figura 7. Regiões do espectro eletromagnético....................................................................52

Figura 8. Comparação entre os padrões de incidência de microondas em equipamentos

multi e mono modais. .............................................................................................................53

Figura 9. Adaptação de forno de microondas para reações fotoquímicas. .......................54

Figura 10. Comparação entre os padrões de transferência de energia para o etanol em

aquecimentos promovidos por microondas e em banho de óleo. .......................................55

Figura 11. Modelo de estruturas dipolares tentando orientar seus dipolos com o campo

elétrico das microondas..........................................................................................................55

Figura 12. Modelo para orientação dos dipolos das moléculas de um material dielétrico

na ausência e sob influência de um campo elétrico estático. ..............................................56

Figura 14. Imidazóis avaliados contra a forma tripomastigota do T. cruzi. .....................80

Figura 13. Mapa de densidade eletrônica do HOMO do composto (60). ........................107

xii

Lista de Gráficos

Gráfico 1. Crescimento do número de publicações em sínteses orgânicas e inorgânicas

assistidas por microondas no período de 1986 até 2003......................................................53

Gráfico 2. Variações das intensidades da permissividade dielétrica e do fator de perda

com a frequência da radiação, medida para água a 20° C. ................................................57

Gráfico 3. Ensaios de reprodutibilidade do aquecimento do forno de microondas. ........70

Dados de UV, Espectros 50 a 51 do caderno de espectros ..................................................93

xiii

Lista de Quadros

Quadro 1. Aplicações terapêuticas de espécies de Tabebuia na América Latina. ............11

Quadro 2. Ocorrência de lapachol em famílias e espécies vegetais. ..................................13

xiv

Lista de Tabelas

Tabela 1. Efeito de imidazóis derivados da β-lapachona contra a forma tripomastigota

do T.cruzi. ................................................................................................................................34

Tabela 2. Valores de CE

/ 24 h expressos em µM para o efeito de N1, N2 e N3 contra as

diferentes formas do T. cruzi. ................................................................................................35

Tabela 3. Valores das constantes dielétricas e das tangentes de perda de alguns

solventes...................................................................................................................................57

Tabela 4. Imidazóis preparados usando microondas em sistemas em solução.................60

Tabela 5. Imidazóis preparados usando microondas e suportes sólidos, em reações sem

solventes...................................................................................................................................61

Tabela 6. Rendimentos para a síntese de naftoimdazóis não substituídos nas

investigações sobre a natureza ácido / base dos suportes....................................................73

Tabela 7. Aldeídos empregados e rendimentos para a síntese de naftoimidazóis

substituídos..............................................................................................................................75

Tabela 8. Valores de IC

encontrados para os imidazóis availados contra a forma

tripomastigota do T. cruzi. .....................................................................................................80

Tabela 9. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) e

C (50 MHz,

CDCl

) da β

ββ

β-lapachona (46)...................................................................................................85

Tabela 10. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) e

C (50 MHz,

CDCl

) da nor-β

ββ

β-lapachona (58)............................................................................................86

Tabela 11. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) do ácido-β

ββ

β-

lapachona-3-sulfônico (59).....................................................................................................87

Tabela 12. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (60). ..........................................................................................90

Tabela 13. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C(100 MHZ,

MeOD-d

) do naftoimidazol (61). ..........................................................................................91

Tabela 14. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (62). ..........................................................................................92

Tabela 15. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (63)........................................................................................................95

Tabela 16. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) e

C (100 MHz,

DMSO-d

) do composto (64). .................................................................................................96

Tabela 17. Deslocamentos químicos de RMN

H (500 MHz, CDCl

) do composto (65). .97

Tabela 18. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (66)........................................................................................................98

Tabela 19. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) e

C (100 MHz,

DMSO-d

) do composto (67). .................................................................................................99

Tabela 20. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (68)......................................................................................................100

Tabela 21. Deslocamentos químicos de RMN

H (500 MHz, Acetona-d

) e

C (125 MHz,

Acetona-d

) do composto (69). .............................................................................................101

Tabela 22. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) da mistura dos

compostos (70) e (71). ...........................................................................................................104

Tabela 23. Interpretação do espectro 2D-NOESY(200 MHz, CDCl

) dos compostos (70)

e (71).......................................................................................................................................104

Tabela 24. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) do composto (70) 105

Tabela 25. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) do composto (71) 106

Tabela 26. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do composto (76). ...............................................................................................110

Tabela 27. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do composto (77). ...............................................................................................111

Tabela 28 Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do naftoimidazol (78). .............................................................................................116

Tabela 29. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (79). ........................................................................................117

xvi

Sumário

1 – INTRODUÇÃO ..................................................................................................................1

1.1

UÍMICA DOS PRODUTOS NATURAIS

...........................................................................2

1.1.1

–

RODUTOS NATURAIS DE ORIGEM VEGETAL E O DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

1.2

–

UINONAS NATURAIS

.................................................................................................5

1.2.1

–

TIVIDADE NO CICLO REDOX

................................................................................. 8

1.2.2

–

TIVIDADE POR INIBIÇÃO DAS TOPOISOMERASES

II .......................................... 9

1.3

–

APACHOL E QUINONAS RELACIONADAS

..................................................................11

1.3.1

–

ODIFICAÇÕES NO SISTEMA QUINOÍDICO DE LAPACHONAS

.................................. 17

1.4

–

RIPANOSSOMÍASE AMERICANA E A DOENÇA DE

HAGAS

.......................................27

1.4.1

–

ERIVADOS IMIDAZÓLICOS DE LAPACHONAS

UBSTÂNCIAS PROMISSORAS PARA

QUIMIOTERAPIA E PROFILAXIA DA DOENÇA DE

HAGAS

.................................................. 32

1.5

–

ARACTERÍSTICAS DO NÚCLEO IMIDAZÓLICO

..........................................................37

1.5.1

–

ÍNTESE DE IMIDAZÓIS

. ........................................................................................ 39

1.6

–

ÍNTESE ORGÂNICA ASSISTIDA POR MICROONDAS

(µO)...........................................50

1.6.1

–

ENÁRIO HISTÓRICO

............................................................................................ 51

1.6.2

–

QUECIMENTO POR MICROONDAS

AQUECIMENTO DIELÉTRICO

. ...................... 54

1.6.3

–

PLICAÇÕES EM SÍNTESE ORGÂNICA

.................................................................... 58

2 – OBJETIVOS .....................................................................................................................63

3 – MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................................67

4 – EXPERIMENTAL ...........................................................................................................69

4.1

–

ALIBRAÇÃO DO FORNO DE MICROONDAS

...............................................................70

4.2

–

REPARO DOS REAGENTES SUPORTADOS

.................................................................71

4.2.1

–

EAGENTES PARA A SÍNTESE DE IMIDAZÓIS BASE DE MONTMORILONITA K

-10..... 71

4.2.2

–

EAGENTE A NITRAÇÃO EM SISTEMA HETEROGÊNEO

........................................... 71

4.3

–

ÍNTESE DOS IMIDAZÓIS

..........................................................................................72

4.3.1

–

ÍNTESE DE IMIDAZÓIS NÃO SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO

DO NÚCLEO IMIDAZÓLICO

4.3.2

–

ÍNTESE DOS DEMAIS IMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS

................................................... 73

4.3.3

–

ÍNTESE DE IMIDAZÓIS NÃO SUBSTITUÍDOS A PARTIR DE BENZIL E FENANTRENOQUINONA

........................................................................................................................................ 76

4.4

–

ETILAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60........................................................................77

4.5–N

ITRAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60............................................................................77

4.5.1

–

EAÇÃO EM CONDIÇÃO HOMOGÊNEA

................................................................... 77

4.5.2

–

EAÇÃO EM CONDIÇÃO HETEROGÊNEA

................................................................ 78

xvii

4.6

–

IMERIZAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60 ....................................................................78

4.7

–

EAÇÃO COM LAPACHOL

.........................................................................................79

4.8

–

VALIAÇÕES BIOLÓGICAS

........................................................................................79

5 – RESULTADOS E DISCUSSÕES ...................................................................................81

5.1

–

NVESTIGAÇÕES DAS REAÇÕES COM MICROONDAS

..................................................82

5.1

–

ÍNTESE DE NAFTOIMIDAZÓIS

.................................................................................83

5.1.1

–

ÍNTESE DE NAFTOIMIDAZÓIS NÃO SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO

DO NÚCLEO

IMIDAZÓLICO

................................................................................................................... 87

5.1.2

–

ÍNTESE DOS IMIDAZÓIS

SUBSTITUÍDOS

. ........................................................... 93

5.2

–

ÍNTESE DE IMIDAZÓIS NÃO SUBSTITUÍDOS A PARTIR DE BENZIL E FENANTRENOQUINONA

.......................................................................................................................................102

5.3

–

ETILAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60......................................................................103

5.4

–

ITRAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60 ........................................................................107

5.4.1

–

ITRAÇÃO EM CONDIÇÃO HOMOGÊNEA

. ............................................................ 107

5.4.2

–

ITRAÇÃO EM CONDIÇÃO HETEROGÊNEA

........................................................... 108

5.5

–

IMERIZAÇÃO DO NAFTOIMIDAZOL

60 ..................................................................112

5.6

–

EAÇÃO COM LAPACHOL

37...................................................................................114

5.7

–

VALIAÇÃO BILÓGICA DOS DERIVADOS IMIDAZÓLICOS

..........................................118

5.8

–

RODUÇÃO BIBLIOGRÁFICA

...................................................................................118

6 – CONCLUSÕES...............................................................................................................119

7 – REFERÊNCIAS .............................................................................................................121

xviii

Resumo

Silva, Ari Miranda da. Síntese de novos naftoimidazóis derivados de β-lapachona e

compostos relacionados, empregando irradiação na região de microondas e reagentes

suportados, e outras sínteses. 2008. 133p Tese (Doutorado em Química, Química Orgânica).

Instituto de Ciências Exatas, Departamento de Química, Universidade Federal Rural do Rio

de Janeiro, Seropédica, RJ, 2008

Neste trabalho foi investigado o uso de microondas e reagentes suportados para a síntese de

naftoimidazóis derivados da β-lapachona, nor-β-lapachona e do ácido β-lapachona-3-

sulfônico. O objetivo foi desenvolver uma metodologia mais adequada às exigências

ambientais com minimização do uso de solventes, transferência de energia com mais

eficiência – uso de microondas, maior rapidez e melhoria de rendimentos, pela escolha de

condições e dos melhores suportes.

Além da síntese dos naftoimidazóis, para o derivado imidazólico mais simples da β-lapachona

(sem substituinte na posição 2 do núcleo imidazólico): a) avaliou-se sua reatividade frente à

reação de substituição eletrofilica aromática – nitração, comparando a seletividade de

sistemas reacionais diferentes (homogêneo e heterogêneo – utilizando reagente suportado); b)

verificou-se a distribuição tautomérica dos produtos da reação de substituição nucleofílica

sobre os átomos de nitrogênio do anel imidazólico – metilação; e, c) verificou-se a reatividade

deste composto na reação de dimerização, possível para compostos imidazólicos que possuam

algum modo de estabilização para os intermediários radicalares que são gerados durante a

reação. Alguns dos compostos preparados foram avaliados quanto sua capacidade inibitória

frente à forma tripomastigota do T.cruzi. Dentre os quais, o derivado imidazólico não

substituído da β-lapachona apresentou um dos melhores resultados encontrados nesta

avaliação.

Palavras-chaves: β-lapachona, imidazol, microondas, reagente supotado, nitração.

xix

Abstract

Silva, Ari Miranda da. Synthsis of new naphthoimidazole derivatives from β-lapachona

and related compounds, using irradiation on microwaves region and supported

reagents, and other synthesis. 2008. 133p Thesis (Doctorate in Chemistry, Organic

Chemistry). Instituto de Ciências Exatas, Departamento de Química, Universidade Federal

Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2008

In this work it was investigeted the use of microwaves and supported reagents to the synthesis

of β-lapachone, nor-β-apachone and β-lapachone-3-sulfonic acid naphthoimidazole

derivatives. The purpose was to develop a methodology in agreement with the environmental

exigencies, by the reduction of solvents use, more efficient energy transfer processes – use of

microwaves, with fastness and yelds improvments, choosing the apropriate conditions and

supported reagents.

Beyond of the synthesis of the naphthoimidazoles derivatives, to the most simple β-lapachone

imidazole derivative (without substituint at the position 2 of the imidazole ring): a) it was

investigated its resactivity toward eletrophilic aromatic substitution – nitration, comparing the

selectivity of diferent reactional systems (homogeneous and heterogeneous – with supported

reagents); b) it was investigated the tautomeric distribution of the products of nucleophilic

substitution on the nitrogen atoms of the imidazolic ring – methylation; and, c) it was

investigated the reactivity of this compound toward dimerization reaction, which is possible to

those imidazole systems with stabilization possibilities to the radicalar intermediaries species

that are formed along the reaction. Some of the compounds prepaired were investigated about

their inhibitory activity against the tripomatigote form of T.cruzi. Among them, the imidazolic

derivative of β-lapachone with no substituint showed one of the better results found in this

investigation.

Keywords: β-lapachone, imidazole, mivrowaves, supported reagent, nitration.

1 – Introdução

1.1 - Química dos produtos naturais

Costuma-se dividir as substâncias produzidas pelos organismos em metabólitos

primários e metabólitos secundários (sendo estes últimos, às vezes, chamados de metabólitos

especiais). Os primeiros são aqueles diretamente envolvidos nos processos vitais comuns a

praticamente todos os seres, ou seja, fontes de energia e constituição estrutural, e incluem, no

caso das plantas, os produtos dos processos fotossintéticos. Os segundos desempenham papéis

de regulação do organismo e também atuam na sua relação com o ambiente. A falta de um

metabólito secundário geralmente não acarreta morte a curto prazo e a sua ocorrência é

intrínseca às espécies e, por vezes, às condições ambientais a que estas têm sido submetidas

ao longo dos processos evolutivos. A produção de metabólitos secundários é, também,

característica dos vegetais.

Esta divisão tem sido criticada por vários autores, que sustentam

que todos os metabólitos são, de alguma forma, essenciais ao organismo, ou não seriam

produzidos. Ainda assim, a denominação metabólito secundário persiste.

As investigações químicas sobre os metabólitos especiais, geralmente micromoléculas,

formam a chamada Química de Produtos Naturais – em contraposição à química do

metabolismo primário, domínio da Bioquímica – e constitui um ramo das ciências químicas

de valor histórico reconhecido, importância científica destacada e que tem participação ativa

em importantes setores econômicos. Tamanho destaque e reconhecimento têm sido parte das

consequências do fascínio encantador exercido pela natureza sobre o homem, como sua maior

fonte de inspiração e aprendizado; na busca incessante pela compreensão das leis naturais, na

transposição das barreiras à sua existência.

A química de produtos naturais está presente em

diversas áreas de aplicações, tais como: medicamentos, cosméticos, alimentos e produtos

agroquímicos. Algumas das linhas de pesquisas acadêmico-científicas desenvolvidas no País

sobre o tema são: fitoquímica, metodologia analítica, atividade biológica, ecologia química,

síntese, biossíntese, biotransformação, biotecnologia, quimiossistemática, química de

produtos naturais marinhos e química de microrganismos/insetos.

1.1.1 – Produtos naturais de origem vegetal e o desenvolvimento de fármacos.

O uso de produtos naturais com finalidades terapêuticas acompanha a história e a

evolução da humanidade, se dando, principalmente, pelo uso de material vegetal na busca de

alívio e/ou cura de enfermidades. Além das propriedades terapêuticas, é observado ao longo

da história o uso de produtos naturais por suas características venenosas e entorpecentes,

também resultados de atividades biológicas. Do ponto de vista terapêutico, merece destaque o

volume de informação registrado pelas culturas egípcia, chinesa e greco-romana. Estes

conhecimentos têm servido de base para o uso popular e para pesquisa científica de produtos

naturais de origem vegetal.

4,5

As investigações sobre a composição química de produtos naturais sofreram avanços

significativos a partir do século XVIII, quando Lavoisier contrapõe-se a teoria do flogisto,

criando a base da química moderna ao estabelecer a natureza da combustão, o que possibilitou

a determinação da composição centesimal das substâncias orgânicas. Neste século são

isoladas as primeiras substâncias puras de material vegetal e até o século XIX estas

investigações caracterizavam-se, principalmente, por trabalhos de extração de ácidos

orgânicos e alcalóides.

Antes da 2ª Guerra Mundial, substâncias isoladas de plantas já eram

usadas como agentes clínicos e algumas continuam em uso até o presente, como, por

exemplo: a quinina (1) da quina (Chinchona ledgeriana), a morfina (2) e a codeína (3), da

papoula (Papaver somniferum), digoxina (4) da dedaleira (Digitalis lanata) e a atropina (5),

da beladona (Atropa belladona, solanáceas).

OHOH

morfina

quinina

codeína

OHO

digoxina

atropina

O período pós-guerra ficou marcado como de expansão dos fármacos sintéticos,

motivada pela necessidade de tratamentos para dor, infecções, processos alérgicos e depressão

durante o conflito. A pesquisa militar realizou estudos sobre a relação estrutura atividade para

o planejamento racional de fármacos e proporcionou grandes avanços na química sintética.

Neste período foram desenvolvidos fármacos como: anti-histamínicos (p. ex., mepirazina, 6),

antipsicóticos (p. ex., clorpromazina, 7), antidepressivos (p. ex., imipramina, 8), ansiolíticos

benzodiazepínicos (p. ex., clordiazepóxido, 9) e anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex.,

indometacina, 10).

mepirazina

7 clorpromazina

8 imipramina

9 clordiazepóxido 10 indometacina

Além do novo direcionamento, estabelecido no período do conflito, para a busca de

novos agentes terapêuticos sintéticos, a descoberta de produtos naturais com propriedades

antibióticas, oriundos de fermentação fúngica (p. ex.,, penicilina G (11) de Penicillium

chrysogenum, cefalosporina C (12), de Cephalosporium acremonium e estreptomicina (13) de

Streptomyces griseus), também contribuiu para o declínio na busca de novos agentes

terapêuticos de origem vegetal. A pesquisa fitoquímica empenhou-se, principalmente, na

compreensão dos processos de biossíntese e das funções ecológicas dos metabólitos, sendo os

isolamentos da reserpina (14), de espécies de Rauwolfia, da vimblastina (15) e da vincristina

(16), de Catharantus roseus, as contribuições mais significativas de produtos naturais de

origem vegetal à busca de entidades químicas bioativas na época: a reserpina integrando o

grupo das substâncias tranquilizantes e a vincristina e a vimblastina na quimioterapia contra

certos tipos de câncer.

H H

penicilna G

OOH

O CH

H H

cefalosporina C

CHO

NH NH

estreptomicina

reserpina

O CH

R=Me

vimblastina

16 R=CHO

vincristina

Até a década de 90, seguindo a tendência despertada no período do último conflito

mundial, os investimentos da indústria farmacêutica estiveram concentrados no

desenvolvimento de fármacos sintéticos, configurando, por exemplo: o estabelecimento de

métodos de síntese combinatória, capazes de produzir em curto espaço de tempo quantidade

numerosa de moléculas novas, o aprimoramento dos ensaios biológicos, para avaliação em

larga escala, e o uso de métodos computacionais para planejamento racional de fármacos,

entre outros investimentos. Apesar de investimentos bilionários no número de moléculas e nos

métodos de avaliação, as descobertas inovadoras não foram proporcionais. Este fator, somado

do estabelecimento de algumas substâncias químicas naturais e/ou seus derivados semi-

sintéticos como agentes clínicos contra alvos terapêuticos importantes no anos 90 - o taxol

(17), extraído das cascas de Taxus brevifolia, e seu derivado semi-sintético taxotere (18) no

tratamento de cânceres de mama e de ovário, o etoposídeo (19) e o teniposídeo (20),

derivados semi-sintético da podofilotoxina (21) (obtida das raízes de Podphylum pelatum),

contra câncer de pulmão e testículo, e a artemisina (22) e seus derivados (β-arteméter (23),

arte-éter (24) e artesunato de sódio (25), no tratamento de infecções causadas por cepas

resistentes de Plasmodium falciparum (causador da malária cerebral humana maligna); e da

mudança de paradigma das civilizações ocidentais na busca de terapias baseadas em produtos

de plantas (em 1990 a estimativa desta procura era 80% da população mundial); reativou o

interesse da indústria farmacêutica por medicamentos de origem vegetal, sendo observado o

aumento de investimentos em pesquisas de bioprospecção.

OAcO

AcO

OCOPh

17 taxol

OHO

AcO

OCOPh

18 taxotere

19 R= CH

etoposídeo

20 R= tenopsídeo

21 podofilotoxina

22 artemisina

23 R= CH

β-arteméter

24 R= CH

arte-éter

25 R= C(O)CH

COO

artesunato de sódio

De forma geral, os produtos naturais são responsáveis por grande parte das substâncias

orgânicas conhecidas, sendo dos produtos de origem vegetal a contribuição mais significativa

no fornecimento de moléculas úteis nos tratos à saúde humana. Os produtos naturais

micromoleculares pertencem a várias classes químicas (p. ex. lignóides, flavonóides,

terpenóides, compostos fenólicos, alcalóides, etc.) e são resultantes dos processos evolutivos

no metabolismo dos organismos, decorrentes dos diversos modos de interação entre

plantas/animais/insetos/microorganismos, e dos processos de adaptação às modificações

ambientais.

Em meio a esta diversidade encontra-se a classe das quinonas, que será abordada a

seguir.

1.2 – Quinonas naturais

As quinonas formam um grupo extenso e diversificado de metabólitos especiais de

ampla distribuição natural, estando presentes em diversas famílias de vegetais superiores,

fungos, liquens, bactérias, artrópodes e equinodermos.

São substâncias do tipo dienodionas

cíclicas e estão divididas em grupos diferentes, de acordo com o hidrocarboneto aromático

básico que sustenta o sistema quinonoídico, como: benzoquinonas, naftoquinonas,

antraquinonas, entre outras.

benzoqinona

naftoquinona

antraquinona

As posições das carbonilas são variáveis e dependentes das possibilidades isoméricas

do anel que as sustenta e estas formas diferem muito em suas propriedades (físicas, químicas

e atividades biológicas). Quinonas com as carbonilas adjacentes são conhecidas como orto-

quinonas e com as carbonilas opostas, separadas por dois átomos de carbono, como para-

quinonas. Compostos meta-quinonóides são instáveis e conhecidos apenas sob as formas

radicalares. A química destes compostos está amplamente descrita na literatura.

compostos quinoidais caracterizam-se também por suas cores que variam do amarelo pálido

ao negro, passando por tons alaranjados e vermelhos.

Benzoquinonas apresentam cor amarela e são encontradas em artópodes, fungos e

vegetais superiores. Alguns exemplos de benzoquinonas naturais: metil-1,4-benzoquinona

(26), etil-1,4,-benzoquinona (27), 2,3-dimetil-1,4-benzoquinona (28), 2-metoxi-1,4-

benzoquinona (29) e 2-metoxi-3-metil-1,4-benzoquinona (30), que são metabólitos irritantes

produzidos por artrópodes; espinolusina (31), com propriedade complexante, e fumigatina

(32), complexante e bacteriostática, que são obtidas dos fungos Penicillium spinulosum e

Aspergillus fumigatus; e 6,7-desidroroleanona (33), que é encontrada nas raízes de Salvia

officinalis (as preparações com esta planta tem ações estimulante, cicatrizante e diurética,

entre outras).

26 R

=CH

=H Metil-1,4-benzoquinona

Etil-1,4-benzoquinona

28 R

=CH

. 2,3-dimetil-1,4-benzoquinona

29 R

=OCH

=H. Metoxi-1,4-benzoquinona

30 R

=OCH

=CH

2-metoxi-3-metil-1,4-benzoquinona

6,7-desidroroileanona

31 R=OH espinolusina

32 R=H fumagatina

Naftoquinonas são substâncias com colorações que variam de amarelo a vermelho

intenso. São encontradas em maior quantidade nos vegetais superiores do que em fungos e

equinodermos. A lawsona (34) é uma naftoquinona simples, extraída dos talos e folhas de

Lawsonia inermis (hena) e L.spinosa (litráceas), que é capaz de formar complexos coloridos

com sais de alumínio, bismuto, cobalto, cobre e ferro e é amplamente utilizada na indústria de

cosméticos, como um dos ingredientes da pasta de hena; a plumbagina (35) é encontrada em

espécies do gênero Plumbago (plumbagináceas), Drosera (droserdáceas) e Dyospiros

(ebenáceas), é usada no tratamento da leishmaniose; a alcanina (36) é encontrada nas raízes de

Alkanna tinctoria, e é usada como corante vermelho em alimentos, cosméticos e

medicamentos.

O lapachol (37) e seus isômeros, as lapachonas (alfa e beta) são

naftoquinonas de grande importância farmacológica e são encontradas em espécies vegetais

de várias famílias e, devido a esta importância, serão abordados com um pouco mais de

detalhes mais adiante no texto.

34 R

=OH, R

=H, lawsona

35 R

=CH

, R

=OH, R

=H, plumbagina

HOH

36 alcanina

37 lapachol

As antraquinonas constituem o grupo mais extenso das quinonas naturais, podendo ser

encontradas em vegetais de diversos gêneros e espécies das famílias rubiáceas, ramnáceas,

poligonáceas, leguminosas, escrofulariáceas, liliáceas e verbenáceas; em liquens e fungos e

em insetos tintórios da família dos coccídeos. A alizarina (38) é um representante histórico

por sua propriedade corante, presente nos extratos de Rubia tinctorum (ruiva, rubiáceas),

utilizados como corante por persas, egípicios, gregos e romanos. Sua síntese, em 1868,

estabeleceu os princípios químicos da indústria dos corantes antraquinônicos, que se

desenvolveu rapidamente e ocupou o lugar dos produtos da Ruiva. A emodina (39) é uma das

poliidroxiantraquinonas mais importantes, presente em plantas do gênero Rhamnus

(ramnáceas) e com propriedades laxantes.

38 alizarina

OHOH

39 emodina

Compostos quinônicos atuam em processos bioquímicos vitais em diversos

organismos (animais, vegetais superiores, fungos, bactérias e vírus), bem como têm recebido

atenção em várias investigações farmacológicas. Da participação das quinonas no ciclo de

vida dos seres vivos, destacam-se, principalmente, a atuação de benzoquinonas, as

ubiquinonas, p. e.x., UQ-9 (40), no transporte de elétrons em etapas da cadeia respiratória e,

em etapas da fotossíntese, as plastoquinonas, p. ex.,, PQ-9 (41) e de naftoquinonas, como as

vitaminas K, p. ex., vitamina K1(42), como mediadoras na regulação da coagulação

sanguínea.

40 R

= R

= OMe, R

= Me

UQ-9

41 R

= R

= Me, R

= H PQ-9

42 vitamina K1

Para as atividades biológicas observadas para compostos exógenos desta classe, em

nível celular, são considerados, principalmente, dois modos de ação: interferência no ciclo

redox e inibição das enzimas topoisomerases I e II.

1.2.1 – Atividade no ciclo redox

A participação das quinonas em processos de oxirredução em sistemas biológicos,

evidenciada em investigações eletroquímicas para alguns destes compostos,

12,13,14

as torna

capazes de interferir nas atividades regulatórias dos processos de oxirredução nos organismos,

induzindo nas células o estresse oxidativo, que se dá pela formação de espécies reativas de

oxigênio (

●

, HO

●

e H

) e do radical semiquinona, o que favorece a ocorrência de

lesões em estruturas celulares (peroxidação lipídica, destruição de proteínas, danificação de

ácidos nucleicos e quebra das fitas do ADN), que podem provocar a morte celular. Além do

estresse oxidativo, as quinonas também são capazes, diretamente ou através de intermediários,

de formar ligações covalentes com estruturas celulares (proteínas e ácidos nucléicos),

podendo também ocasionar a morte celular. A ação de quinonas sobre diferentes formas do

protozoário Trypanosoma cruzi vem sendo estudada detalhadamente e as etapas bioquímicas

deste processo são apresentadas, resumidamente, no Esquema 1.

11,15

O ciclo redox é iniciado pela redução do composto quinonoídico (Q) à semiquinona

●-

), mediada por flavoenzimas (NADPH citocromo P-450 redutase, NADPH citocromo b5

redutase ou NADPH ubiquinona oxiredutase). Na seqüência do ciclo, a semiquinona reduz o

oxigênio molecular ao ânion superóxido (O

●-

) e este, sob ação da enzima superóxido

desmutase (SOD), pode ser convertido em H

ou HO

●

. O ânion superóxido também pode

sofrer reação catalisada por metais de transição ou reagir com H

para formar o radical

●

. As espécies H

e HO

●

são consideradas as principais responsáveis pelo estresse

oxidativo celular.

O estresse oxidativo é consequência do desequilíbrio entre a formação e remoção de

radicais livres do organismo, decorrente da diminuição dos níveis dos antioxidantes

endógenos ou o aumento da formação das espécies oxidantes.

O O

Quinona

Radical Semiquinona

O O

FAD

RED

FAD

NADP

NADPH

Superóxido

desmutase

OH + O

Catalase

O + O

2 GSH

GS-SG

Glutationa

peroxidase

NADPH

NADP

Glutationa

redutase

2 H

Estresse Oxidatitvo

Geração de intermediários bio-alquilantes

-ligação covalente com ácidos nucléicos

-ligação covalente com proteínas (inativação de enzimas)

Estresse oxidativo

-peroxidação lipídica

-destruição de proteínas

-danificação de ácidos nucleicos

-quebra das fitas do DNA

Citocromo

P450 redutase

Via das pentose-fosfato

Esquema 1. Ciclo redox parcial das quinonas.

1.2.2 – Atividade por inibição das topoisomerases I e II

Como mencionado anteriormente, o outro modo importante de atividade biológica

relacionado aos compostos quinonoídicos ocorre pela inibição das enzimas topoisomerases.

Estas enzimas são essenciais para o funcionamento normal de qualquer célula, atuando nas

funções de reparação, transcrição, replicação e estruturação do cromossomo. Atuam sobre o

ADN, alterando sua topologia, promovendo cortes e o desenovelamento das fitas para que

estas funções ocorram. As enzimas do tipo I cortam apenas uma das fitas e as do tipo II,

ambas as fitas. Por suas participações fundamentais ao ciclo de vida celular, alterações no

funcionamento destas enzimas são suficientes para induzir a apoptose (auto-destruição

celular). A inibição da atividade destas enzimas é uma abordagem aplicada no tratamento de

tumores. São variados os modos pelos quais pode ocorrer a inibição destas enzimas, entre

estes: estabilização do complexo ADN-enzima, inativação do sítio catalítico da enzima e

intercalação no ADN, impedindo a ação enzimática.

A participação de compostos quinoidais nestas atividades pode ser exemplificada pelas

substâncias mitomicina C (43), saintopina (44), eleuterina (45) e β-lapachona (46).

N NH

O CH

43 mitomicina C

OH O

OH OH

45 eleuterina

-lapachona

44 saintopina

A ação da mitomicina C (43) ocorre pela participação deste composto no ciclo redox,

para a qual é proposta a formação de espécies bioalquilantes que se ligam ao ADN.

Para

saintopina (44)

e eleuterina (45)

é observada a inibição de enzimas topoisomerases; e a β-

lapachona (46) é capaz agir tanto através do ciclo redox,

como pela inibição das enzimas

topoisomerases.

18,19,20

O lapachol, β-lapachona e outras naftoquinonas relacionadas serão abordadas no

tópico a seguir.

1.3 – Lapachol e quinonas relacionadas

O lapachol e quinonas relacionadas a este composto são representantes importantes da

contribuição dos conhecimentos etnofarmalógicos dos povos da América Latina aos tratos à

saúde humana. São constituintes químicos de espécies vegetais, várias espécies de Tabebuia,

que tem sido utilizadas culturalmente, em diversas regiões do continente, no combate a uma

extensa gama de enfermidades, como mostrado no Quadro 1.

Quadro 1. Aplicações terapêuticas de espécies de Tabebuia na América Latina.

Região ou país Uso

Região amazônica

Resfriado, tosse, febre, gripe, leishmaniose,

feridas e infecções no sistema urinário

Argentina

Diarréia, infecções respiratórias e infecções

no sistema urinário

Bahamas

Dor nas costas, gonorréia, dor de dente,

incontinência e desordens urinárias

Brasil

Artrite, asma, pé-de-atleta, infecções

bacterianas, incontinência urinária, anemia,

furúnculos, bursite, câncer, dores

relacionadas ao câncer, candidíase, má

circulação, resfriado, colite, constipação,

cistite, diabete, disenteria, eczema, febre,

gripe, infecções fúngicas, gastrite, gengivite,

gonorréia, hérnia, hemorróidas, hemorragias,

herpes, linfoma de Hodgkin, desordens do

sistema imunológico, impetigo, coceira,

leishmaniose, leucemia, desordens hepáticas,

malária, parasitas, prostatite, psoríase,

problemas respiratórios, reumatismo,

lombriga, sarna, problemas de pele, mordida

de cobra, dor de garganta, estomatite,

problemas estomacais, sífilis, tendinite,

úlceras, infecções no sistema urinário,

desordens uterinas, corrimento vaginal,

varizes, verrugas, feridas, adstringente,

diurético, analgésico e tônico.

Costa Rica

Câncer, resfriados, febres, dores de cabeça e

mordida de cobra.

México Febre e anemia.

Outros países da América do Sul

Alergias, anemia, artrite, infecções

bacterianas, furúnculos, câncer, problemas de

circulação, colite, resfriado, constipação,

tosse, cistite, diabetes, diarréia, disenteria,

febre, gripe, infecções fúngicas, gastrite,

problemas gastrointestinais, inflamações,

malária, faringite, prostatite, doenças

respiratórias, mordida de cobra, sífilis,

úlceras e desordens urinárias.

As investigações sobre esses compostos têm seu início com o isolamento do lapachol

(37), atribuído a Paternó, do cerne da árvore conhecida na Argentina como “lapacho”

(Tabebuia avellanadae - bignoniáceas).

Além do lapachol, outras naftoquinonas foram

isoladas desta espécie: menaquinona-1 (47), lapachol metil éter (48), desoxilapachol (49), α-

lapachona (50), β-lapachona (46) e a desidro α-lapachona (α-xiloidona) (51).

47 menaquinona-1

48 lapachol metil éter

deoxilapachol

-lapachona

xiloidona

lapachol

-lapachona

Dentre as quinonas obtidas o lapachol é o mais abundante e de extração mais fácil.

Está presente também em outras espécies de Tabebuia, de ampla distribuição no continente, e

representa de 3-7% da composição do material vegetal (lenho), dependendo da espécie. No

Brasil as espécies de Tabebuia são conhecidas popularmente como ipê ou pau d’arco. A

ocorrência do lapachol não se restringe às espécies deste gênero nem apenas à família das

bignoniáceas, tendo sido ele identificado como constituinte de diversas espécies vegetais em

famílias variadas, sumarizadas no Quadro 2.

24, 25

Quadro 2. Ocorrência de lapachol em famílias e espécies vegetais.

Família Espécies

bignoniáceas Tabebuia avellanedae

T. bata

T. flavescens

T. guayacan

T. heptaphylla

T. pentapphylla

T. rosea

T. serratifolia

Haplophragma adenophyllum

Heterophragma adenophyllum

Kigelia pinnata

Phyllarthron comorense

Radermachera sínica

Paratecoma peroba

Tecoma araliaceae

T. undulata

Stereospermum kunthianum

S. personatum

S. suaveolens

S. tetragonum

Zeyera digitalis

Z. tuberculosa

Catalpa longíssima

Cybistax antisyphilitica

Macfadyena ungis-cati

Melloa quadrivalvis

Newboudia laevis

verbanáceas Tectona grandis

Avicennia tomentosa

A. offcinalis

proteáceas Conospermum teretifolium

leguminosas Diphysa robinoide

sapotáceas Bassia latifólia

malváceas Hibiscus tiliaceus

escrofulariáceas Paulownia kawakamii

A estrutura do lapachol foi definida corretamente por Hooker, após extensas e

laboriosas investigações químicas, pelas quais também foram preparados seus isômeros e

outros derivados quinônicos, bem como demonstradas suas interconversões (Esquema 2);

nestas investigações estruturais também foram preparadas azinas e hidroximas (Figura 1) a

partir de lapachonas.

26,27,28,29,30

O CH

HCl

HBr

NaOH

KOH

(

)

Esquema 2. Alguns derivados quinônicos obtidos por Hooker a partir do lapachol.

Figura 1. Azinas e hidroximas de lapachonas obtidas por Hooker.

Apesar do uso medicinal de espécies de Tabebuia ser conhecido desde os períodos

coloniais (e certamente) pelos povos autócctones da América Latina, os relatos mais

consistentes datam do início das avaliações sistemáticas sobre as atividades biológicas

desenvolvidas por seus componentes, nos anos 40 do século passado, quando da busca por

agentes anti-malariais a partir de compostos quinônicos, dentre os quais o lapachol.

Desde

então, o lapachol, seus isômeros e derivados são de grande interesse em diversos tipos de

avaliações, como apresentado em revisão recente.

Nos últimos anos, a β-lapachona tem sido

motivo de grande interesse em diversos grupos de pesquisa no mundo, principalmente devido

à sua atividade citotóxica contra várias linhagens de células tumorais humanas; como único

agente terapêutico, ou em combinação com outro quimioterápico ou associado à radiação

ionizante.

25,32

No contexto nacional, é destacada a importância dos trabalhos pioneiros

desenvolvidos por Oswaldo Gonçalves de Lima – atividade antimicrobiana e antineoplásica;

Martha C. Wanick, atividade antiinfalmatória;

Ivan Leôncio D’Albuquerque – atividade

antineoplásica;

e Benjamin Gilbert – atividade antiparasitária

. A importância destes

trabalhos também pode ser observada no cenário internacional, visto que são citados em boa

parte dos artigos sobre o tema. Dentre os grupos consolidados no país, como resultado dos

trabalhos destes pioneiros, o grupo liderado pelo professor Antônio Ventura Pinto é um dos

mais proeminentes.

Em decorrência do reconhecimento das propriedades terapêuticas das quinonas

derivadas de espécies de Tabebuia: o lapachol é comercializado pelo Laboratório

Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE) como coadjuvante no tratamento de

algumas neoplasias; e a β-lapachona também encontra-se em fase de desenvolvimento como

medicamento antitumoral neste laboratório e em outros centros de pesquisa no mundo; e é

ampla a comercialização, no varejo popular, de derivados de ipê – material vegetal par

confecção de chás, bem como extratos – com finalidades terapêuticas (anunciadas) diversas.

B. Gilbert foi um dos pioneiros no País na difusão da idéia da necessidade de

investigações químicas e biológicas de compostos naturais de ocorrência abundante na flora

brasileira, inclusive lapachol e lapachonas. Parte destes esforços pode ser observada na

exploração da reatividade destas quinonas, sob diferentes condições, buscando a

transformação do grupo quinonoídico em novos sistemas, incluindo a formação de ciclos e

heterociclos. Um dos objetivos destas modificações estruturais, além da melhor compreensão

do comportamento químico destes sistemas, é a obtenção de novos agentes contra doenças

parasitárias endêmicas das regiões tropicais.

Algumas destas modificações são apresentados

a seguir.

1.3.1 – Modificações no sistema quinoídico de lapachonas

Fenazinas derivadas de lapachonas são, possivelmente, os primeiros compostos

heterocíclicos obtidos pela reação de sistemas quinonoídicos com reagentes nucleofílicos (o-

diaminas aromáticas), como parte das investigações estruturais de Hooker sobre o lapachol e

seus derivados.

As azinas preparadas por Hooker e compostos análogos foram sintetizadas

(Esquema 3) e avaliadas quanto a sua atividade frente a diferentes cepas de Plasmodium

falciparum, agente responsável pela forma maligna da malária, dentre os compostos testados,

aqueles com grupos ionizáveis apresentaram os melhores resultados. Apesar das quantidades

inibitórias serem maiores que as observadas para a cloroquina, droga anti-malarial usada

como referência, estas estruturas são sugeridas como compostos protótipos para novos

agentes anti-malariais, dada sua preparação barata e fácil; e as concentrações inibitórias em

escala de micromolar.

a: R= H

b: R= Br

c: R= I

d: R= CH2CH=CH2

e: R= SO3H

AcOH / AcoNa

Esquema 3. Fenazinas de lapachonas com o-fenileno-diamina testadas como anti-malariais.

Fenazinas simétricas foram obtidas como sub-produtos da reação de lapachonas com o

ácido aminado glicina (Esquema 4). Estes derivados mostraram-se interessantes pelas

possibilidades decorrentes de suas propriedades fotofísicas.

Gllicina

EtOH / NaHCO

3(aq.)

, refluxo 24h.

(3 %)

(7 %)

Gllicina

EtOH / NaHCO

3(aq.)

, refluxo 24h.

N OO

(20 %)

Esquema 4. Fenazinas simétricas obtidas de lapachonas.

Na reação da β-lapachona com anilina formou-se uma azina que apresentou maior

atividade tripanossomicida que a quinona originária (Esquema 5).

/ H

60 °C / 16 h.

Esquema 5. Reação da β-lapachona com anilina.

Azinas de β-lapachona também foram obtidas nas reações com etileno-diamina e 5,6-

diamino-uracil (Esquema 6).

O O

Esquema 6. Azinas da β-lapachona etileno-diamina e 5,6-diamino-uracil.

Azinas de lapachonas orto-quinonoídicas e outras pirano e furano-orto-naftoquinonas

são convertidas a macrolactonas por reação de ozonólise (Esquema 7).

n R

a. 1 Ph H H

b. 0 -C(OH)(CH

) H H

c. 1 Me Me H

d. 1 Me Me OH

e. 1 Me Me Br

f. 0 Ph H H

g. 1 Me Me -OCO(CH

)

tolueno, peneira molecula 4 A, 24 h.- 2 dias

1 ou 2

1. etilendiamina R= H

2. trans-cicloexeno-1,2-diamino R= -(CH

)

1 (a-e)

2 (b-g)

1 (a-e)

2 (b-g)

i. O

, -78°C, CH

, 10-20 min.

ii. MeS

Esquema 7. Conversão de azinas em macrolactonas.

Lapachol e β-lapachona reagem diretamente com aminas primárias para formar

oxazóis. Oxazóis derivados do lapachol com aminas primárias, com nitrogênios ligados a

carbonos primários, podem ser acetilados, bem como convertidos em oxazóis derivados da β-

xiloidona (desidro-β-lapachona) sob condição básica. Estes últimos também são obtidos

quando se aumenta o tempo de reação entre o lapachol e o composto nitrogenado, e podem,

por sua vez, ser convertidos em oxazóis derivados da β-lapachona por hidrogenação catalítica.

Já o oxazol formado entre lapachol e uma amina cujo nitrogênio esteja ligado a um carbono

secundário tem sua estrutura clivada a compostos quinônicos em condições ácidas, básicas ou

redutoras (Esquema 8).

∆

∆∆

∆

∆∆

∆

4 h. /

∆

∆∆

∆

8 h. /

∆

∆∆

∆

NaOH, 1M

/ Pt

/ Ac

NaOH, 1M

lapachol

ββ

-lapachona

NaOH, 1M

COOH

/ Pt

ββ

-lapachona

lapachol

Esquema 8. Reação de lapachonas com aminas primárias.

Oxazóis de lapachonas, não substituídos na posição 2 do heterociclo adicionado à

estrutura, foram obtidos pela reação do ácido aminado glicina com os compostos quinônicos,

em uma reação que envolve a descarboxilação de espécie intermediária. A etapa de

descarboxilação foi caracterizada na degradação do oxazol obtido a partir do éster etílico da

glicina com a β-lapachona (Esquema 9).

44,45

lapachol

glicina

EtOH / H

glicina

piridina / H

ββ

β-lapachona

O / OH

EtOH

∆

∆∆

∆

nor

-β

ββ

β-lapachona

glicina

piridina / H

parafomaldeído

AcOH / AcONH

Esquema 9. Oxazóis obtidos da reação de lapachonas com glicina.

Oxazóis e imidazóis foram obtidos na reação entre aldeídos e as lapachonas 1,2-

dicarboniladas (β-lapachona e / ou nor-β-lapachona) em sistemas amoniacais; a reação de

aldeídos alifáticos, nestas condições, forneceu exclusivamente oxazóis. A reação destes

compostos quinônicos com acetilacetona e acetoacetato de etila, em condições básicas,

levaram a carbociclização, fomando naftociclopentenonas hidroxiladas, que sofreram

desidratação formando ciclopentadienonas ou foram rearranjadas a derivados pirânicos. A

reação da β-lapachona com acetona em meio amoniacal levou a formação de um isoazol e a

um imidazol quinonimínico, dependendo da fonte de nitrogênio empregada. A reação do

lapachol com o-amino-fenol levou à formação de uma fenoxazina. Estas transformações são

apresentadas no Esquema 10, no qual se consideram apenas as modificações do sistema

quinonoídico.

O O

N O

N N

N O

N N

R= Ac ou R= COOEt

∆

∆∆

∆

AcOH

∆

∆∆

∆

RCHO / NH

R= Aril ou R= Alquil

imidazóis e oxazóis fenoxazina

ciclopentenonas

ciclopentadienonas

lapachonas

isoazol

imidazol quininimínico

derivado pirânico

AcONH

Esquema 10. Rotas sintéticas para obtenção de alguns cicloderivados de lapachonas.

Compostos obtidos pelas rotas apresentadas no Esquema 10 foram avaliados quanto a

suas ações tripanossomicidas frente às diferentes formas do Trypanosoma cruzi, parasita

causador da doença de Chagas. Foram observadas atividades promissoras para alguns destes

compostos.

37, 46

1,4-dioxinas da podem ser obtidos em reações fotoquímicas de cicloadição não

concertadas do tipo [4 + 2], pela irradiação de olefinas, ricas em elétrons e cujo radical

formado não possa ser desativado por rotação ao longo da ligação sigma carbono-carbono

residual, com a β-lapachona. Um dioxol foi obtido na reação entre a β-lapachona e o diazo-

difenil-metano. Estas transformações são apresentadas no Esquema 11.

benzeno / hν

νν

ν (> 300 nm)

benzeno / t.a. / 24 h.

Esquema 11. Dioxo derivados da β-lapachona.

Um diazo derivado da β-lapachona foi sintetizado (Esquema 12), testado para

atividade antimicrobiana e estudado quanto a seu comportamento eletroquímico. Foi cerca de

dez vezes menos ativo que a quinona originária contra diferentes cepas de Staphylococcus

aureus.

p-MePhSO

NHNH

MeOH, 1-5 h.

Esquema 12. Síntese do diazo derivado da β-lapachona.

Lapachonas reagem com diazometano formando oxiranos, estes compostos

apresentaram atividade tripanocida promissora e baixa toxidez a células de mamíferos.

Sob

ação de um ácido Lewis oxiranos podem ser convertidos em aldeídos.

Estas transformações

são apresentadas no Esquema 13.

/ Et

a. n=0 R=H

b. n=1 R=H

c. n=1 R=SO

a. n=0 R=H

b. n=1 R=H

c. n=1 R=SO

.Et

/ 24 h.

CHO

a. n=0 R=H

b. n=1 R=H

NaHCO

CHO

a. n=0 R=H

b. n=1 R=H

Esquema 13. Síntese de oxiranos de lapachonas e conversão de oxiranos a aldeídos.

Modificações do sistema quinonoídico de lapachonas também foram realizadas em

reações com organometálicos. Estas investigações foram feitas empregando reagentes de

Grignard e outros organometálicos (organo-estanho e organo-índio), formados em reações do

tipo Barbier, nas quais se usou água como co-solvente – diferentemente das condições anidras

necessárias para o emprego dos reagentes de Grignard e outros. Na comparação de

metodologias, as reações do tipo Barbier levaram aos melhores rendimentos.

Resultados

destas modificações estão no Esquema 14.

MgI

a ou b

a= CH

b= CuI / Et

a (21%)

b (24%)

Mg / THF

(34%)

a, b ou c

a= Mg / Et

b= Sn / THF.H

c= In / THF.H

HCH

a, ou b

a= Sn / THF.H

b= In / THF.H

a (50%)

b (54%)

c (87%)

a (14%)

b (55%)

MgI

Mg / THF

a, b ou c

a= Mg / Et

b= Sn / THF.H

c= In / THF.H

HCH

In / THF.H

(60%)

(30%)

a (11%)

b (50%)

c (75%)

a (9%)

C CH

(15%)

(28%)

Cl Mg / THF

a ou b

a= Sn / THF.H

b= In / THF.H

HCH

OCH

(8%)

a (14%)

b (80%)

In / THF.H

OCH

OH C CH

(7%)

Mg / Et

(18%)

Esquema 14. Reações de lapachonas com organometálicos

Derivados arilimínicos de β-lapachona também foram preparados (Esquema 15).

Estes compostos foram expressivamente mais ativos que a quinona originária contra 12

linhagens de células tumorais.

/ TiCl

/ Et

a. R= H

b. R= CH

c. R= OCH

d. R= NO

Esquema 15. Síntese de derivados arilimínicos da β-lapachona.

Fenil hidrazonas da β-lapachona são obtidas da reação entre a quinona e cloridrato de

fenil hidrazina com um padrão de seletividade bem definido, Esquema 16.

. HCl

MeOH / t.a. / 27 h.

97%

Esquema 16. Síntese de fenil hidrazonas da β-lapachona.

As modificações de lapachonas apresentadas fazem parte dos poucos exemplos das

reações destes compostos em que se altera drasticamente a porção estrutural que confere as

características redox destas moléculas, apontadas ao longo do texto como um dos fatores

importantes para a promoção das atividades biológicas.

Um dos objetivos propostos para as modificações estruturais em lapachonas, na linha

da proposta difundida por B. Gilbert, é a obtenção de agentes terapêuticos mais eficientes para

o tratamento de doenças endêmicas das regiões tropicais. Dentre estas, a tripanossomíase

americana, que pode evoluir para as condições clínicas da doença de Chagas, é uma das

enfermidades que têm sido motivos dos esforços desenvolvidos em diversos grupos de

pesquisas. A tripanossomíase americana, alguns aspectos terapêuticos e o uso de derivados de

lapachonas no combate a esta enfermidade serão abordados a seguir.

1.4 – Tripanossomíase americana e a doença de Chagas

A tripanossomíase americana é uma infecção parasitária zoonótica, que tem por agente

etiológico o cinetoplastídeo Trypanosoma cruzi. É uma doença endêmica das Américas, cuja

ocorrência coincide com a distribuição natural dos vetores (insetos hematófagos da família

reduviídeos e subfamília dos triatomíneos, comumente denominados barbeiros (ou vinchuca,

na Hispano-américa), somando 19 gêneros em um total de 137 espécies, das quais

aproximadamente a metade pode ser infectada com o protozoário), que estão presentes do

paralelo 40° Norte, no sul dos Estados Unidos da América, ao paralelo 45° Sul, na província

de Chubut, Argentina (Figura 2).

53,54,55

Figura 2. Áreas com risco de transmissão nas Américas.

Do ponto de vista histórico, a presença da infecção nas populações americanas data de

aproximadamente 9000 anos; foram encontradas evidências moleculares consistentes para

infecção por T. cruzi em múmias destas regiões em estudos paleoparasitológicos. O início da

ocorrência desta infecção se deu com o maior contato das populações ameríndias com o ciclo

de vida selvagem do parasito, o qual dispõe de uma quantidade numerosa de mamíferos que

servem de hospedeiros naturais. Como numerosos também são os vetores, posteriormente

ocorreu o estabelecimento do ciclo de vida doméstico para a infestação, uma vez que as

habitações destes povos ancestrais compreendiam ambientes hospitaleiros para a adaptação de

espécies de triatomíneos, inclusive T. infestants – principal responsável pela infecção

domiciliar até hoje. Além da transmissão vetorial, o consumo de carne contaminada também

constituiu uma das vias de infecção.

A identificação e as observações iniciais do ciclo de vida do patógeno foram feitas

pelo médico sanitarista Carlos Chagas em 1909, que pôde descrever a divisão das formas

epimastigota e tripomastigota metacíclica do Trypanosoma cruzi nas porções anterior e

posterior, respectivamente, do aparelho digestivo de espécimes do triatomíneo Panstrongylus

megistus, capturados em uma casa rudimentar no interior de Minas Gerais. Posteriormente,

encontrou a forma tripomastigota no sangue de um animal doméstico, um gato, e no sangue

de uma criança de 1 ano que sofria de uma febre de origem desconhecida.

A descrição atual

do ciclo de vida do parasito, tendo o homem como um dos hospedeiros, possui diferentes

fases a partir da infecção.Inicialmente, a forma flagelada – tripomastigota metacíclica – do

parasito, ao entrar no corpo humano,e prontamente invade células sadias e se converte à

forma arredondada amastigota, que sofre sucessivos ciclos de reprodução assexuada no

citoplasma da célula hospedeira. Posteriormente, a forma amastigota diferencia-se para a

forma flagelada tripomastigota, que rompe a estrutura celular e alcança a corrente sanguínea,

pronta para infectar outras células do corpo. Além da infecção de outras células do

hospedeiro, a forma tripomastigota pode ser reabsorvida pelos vetores hematófagos, nos quais

sofre nova diferenciação para forma epimastigota, que se multiplica e, quando alcança a

porção posterior do aparelho digestivo do inseto, sofre outra diferenciação para a forma

tripomastigota metacíclica, fechando o ciclo Figura 3.

Figura 3. Ciclo de vida do Trypanosoma cruzi no inseto e no ser humano.

No inseto, a forma infectante do parasito se encontra nas suas fezes, que defeca

enquanto se alimenta de sangue. A infecção se dá quando o parasito alcança a lesão

provocada pela mordida do inseto, ou através de mucosas permissivas ou pelas membranas

conjuntivas; geralmente ocorre quando o indivíduo atacado pelo triatomíneo coça a região

lesionada, promovendo o contato do parasito com a ferida, ou ainda com a mão contaminada

pelas fezes do inseto toca a região ocular, cujas membranas conjuntivas constituem outra

porta de acesso ao organismo. Além da infecção promovida pelo vetor, os outros modos

possíveis de infecção são: por via oral – pela ingestão de material contaminado com as formas

infectantes, por transfusão de sangue contaminado, por infecção congênita ou acidentalmente

em unidades de saúde. A exceção dos neurônios, qualquer célula do organismo humano pode

ser parasitada.

A doença de Chagas compreende as manifestações clínicas provocadas pela infecção e

se divide, basicamente, em duas fases: aguda e crônica. A fase aguda caracteriza-se pela

presença da forma tripomastigota do parasito na circulação sanguínea, que é prontamente

diagnosticada pelo exame microscópico do sangue contaminado. Frequentemente esta fase da

infecção não é percebida pelos pacientes, sendo assintomática em 95% dos casos. Quando se

manifestam, os sintomas da fase aguda da doença de Chagas incluem: febre, mal-estar, dores

em músculos e articulações, sonolência, câimbras, diarréia, edemas, distúrbios respiratórios,

cianose e coma. Nesta fase da infecção o índice de mortalidade é inferior a 5% do número de

pacientes sintomáticos, como consequência de miocardite ou meningoencefalite, que podem

ser acompanhadas de outras complicações como broncopneumonia. Este quadro clínico

diminui de intensidade espontaneamente, de 3-4 meses após seu início, progredindo para a

fase crônica da infecção.

A fase crônica da doença de Chagas é caracterizada por: promover cardiopatias –

alterações que resultam no aumento do tamanho do órgão em até duas vezes; em

modificações na sua estrutura, como resultado do quadro inflamatório que se instala com a

infecção, que, consequentemente, levam ao seu mau funcionamento (insuficiência cardíaca e

arritmia) – em 94,5% dos pacientes que desenvolvem esta fase da doença; e por promover a

síndrome dos megaórgãos (megaesôfago e megacolo) nos 5,5% restantes dos casos, sendo

características a dilatação das vísceras associada à perda da coordenação destes segmentos do

tubo digestivo. O diagnóstico da fase crônica necessita de procedimentos para amplificação da

quantidade de parasitos, antes que estes possam ser observados diretamente em microscópio,

ou se vale de ensaios para a detecção anticorpos específicos para T. cruzi.

Curiosamente, apenas um terço dos indivíduos infectados desenvolve os sintomas da

fase crônica.

Existem duas teorias que explicam o modo como se desenvolve o quadro patogênico

da infecção. Uma considera as lesões observadas como consequência direta da persistência do

parasito, que causa ruptura mecânica das células, com inflamação subsequente. A outra

explica estas lesões como resultadas da modificação da resposta auto-imune pela infecção,

onde os agentes do sistema imunológico (linfócitos) desenvolvem algum modo de rejeição

por células não-parasitadas, provocando suas lises e consequente inflamação no órgão.

Apesar de muitos pesquisadores concordarem que a persistência do parasito no ser

humano possa levar a ruptura das células colonizadas na fase aguda da infecção, evidências de

análises microscópicas também mostraram a ruptura de células não parasitadas promovidas

por linfócitos, colocando em dúvida qual seria a característica principal da infecção nesta fase.

Além disso, foi observado que 80% dos pacientes que morreram da doença de Chagas não

possuíam colônias da forma amastigota do parasito em seções histopatológicas do coração e,

também, havia falta de proximidade física entre as lesões inflamatórias e as colônias das

formas amastigotas, em corações chagásicos infestados por esta forma do parasito. Por essas e

outras observações conflitantes, concluiu-se que a austeridade das lesões cardíacas e a

evolução da doença não podem ser associadas à persistência do parasito no organismo,

cabendo para a modificação da resposta auto-imune a maior importância nestes processos

patogênicos.

A justificativa para tal modificação, cuja importância é observada em resultados

experimentais, baseia-se na hipótese de que a infecção induza a mutação das células do

hospedeiro por transferência horizontal do ADN do cinetoplasto do T. cruzi, o que foi

detectado no genoma de hospedeiros mamíferos. Também foi observado que a mutação é

capaz de alterar a carga do material genético das células reprodutivas, mostrando que a

infecção pode ser transmitida hereditariamente.

O parasito infecta muitas espécies de mamíferos e a espécie humana é um hospedeiro

incidental. Esta parasitose é transmitida principalmente em áreas onde a infra-estrutura

habitacional permite a presença do vetor no ambiente doméstico e peridoméstico.

Dessa

forma, a causa primária dessa infestação decorre de problemas de natureza sócio-econômica.

Dada sua natureza zoonótica, urbana e silvestre, sua completa erradicação não é possível,

visto que sempre haverá o risco da infecção humana. A fase aguda é imperceptível na maioria

dos casos, impedindo a prevenção secundária. E a infecção congênita não é passível de

prevenção. Diante destas circunstâncias, cabe, portanto, a redução das chances de contato

entre o vetor e a espécie humana, como alternativa para o controle da transmissão natural, e

aumentar os níveis de controle sanitário em bancos de sangue, para evitar a contaminação por

transfusão.

São observados grandes avanços no controle do vetor e na redução da contaminação

transfusional nos países do Cone Sul e Venezuela, a partir das medidas implantadas pela

iniciativa conjunta da Organização Pan Americana de Saúde e Organização Mundial de

Saúde, entre 1991 / 2001.

55, 59

Contudo, o número de infectados nestas regiões estava, no período de 1991-2001,

entre 18 e 20 milhões de pessoas, aproximadamente 40 milhões se encontravam em risco de

infecção – ocorrem aproximadamente 200.000 novas infecções anualmente e o número de

óbitos consequentes é próximo de 20.000 por ano.

Também são observadas situações

críticas em alguns países da América Latina, Bolívia e México, onde os níveis de infecção

alcançam até 80% da população em algumas regiões.

Outro fator a ser considerado é o

êxodo rural, que levou milhões de pessoas infectadas para os grandes centros urbanos, na

busca por educação e emprego, aumentando os riscos de transmissão da infecção por

transfusão e o seu espalhamento para outros grupos sócio-econômicos.

Apesar da gravidade desta infecção em termos de saúde pública, dada sua abrangência

e o grau de morbidez que pode alcançar, dispõe-se de poucos agentes terapêuticos e

profiláticos para o combate desta enfermidade, que, mesmo assim, apresentam moderada

aplicabilidade.

61, 62

Benznidazol (52) e nifurtimox (53) têm sido os únicos agentes terapêuticos

empregados no tratamento da fase aguda da doença de Chagas; ambos apresentam efeitos

colaterais severos que, por vezes, inviabilizam o tratamento.

Para a fase crônica não há

medicamento eficaz em uso corrente.

O cristal violeta é recomendado pela OMS como

agente profilático em bancos de sangue, contudo, são reportados, como efeitos indesejáveis do

emprego desta substância, a microaglutinação sanguínea, a mutagenicidade potencial e a

coloração residual que fica no sangue e nos tecidos dos pacientes.

Por se tratar de uma

doença que afeta, na maior parte dos casos, nichos populacionais de baixo poder aquisitivo,

não é atrativa para o desenvolvimento de pesquisas por parte das grandes companhias

farmacêuticas – devido aos elevados custos em investimentos e a baixa rentabilidade de

retorno, integrando o grupo das doenças negligenciadas.

58, 62

O O

benznidazol

nifurtimox

N N

cristal violeta

Em meio ao descaso das grandes companhias farmacêuticas é possível encontrar o

registro de avanços importantes, tanto no que diz respeito à compreensão dos processos

biológicos da infecção como na busca por agentes terapêuticos mais eficientes e seguros, para

os quais já foram identificados alguns ciclos bioquímicos de interesse como alvos, por

exemplo, os que envolvem proteinases, as biossínteses do ergosterol e de poli-isoprenóides, o

metabolismo redox dependente de grupos tióis, e a glicólise, entre outros.

60,61,63

No que se refere à busca de novos agentes terapêuticos contra esta parasitose, são

observados resultados promissores para alguns dos derivados de lapachonas, em que houve

modificação das carbonilas quinônicas, pela incorporação de um núcleo heterocíclico à

estrutura – um anel imidazólico. Estes derivados serão abordados a seguir.

1.4.1 – Derivados imidazólicos de lapachonas: Substâncias promissoras para

quimioterapia e profilaxia da doença de Chagas.

Derivados semi-sintéticos de lapachonas têm sido preparados e avaliados contra

enfermidades e / ou patógenos endêmicos.

Parte dos derivados obtidos nestas abordagens

compreende substâncias onde houve alteração na porção estrutural característica destes

compostos, com incorporação, ou não, de anel heterocíclico à estrutura, como apresentado

anteriormente (seção 1.3.1). As sínteses de derivados imidazólicos da β-lapachona estão entre

estas modificações,

que foram feitas pela condensação de aldeídos aromáticos com a orto-

quinona em meio amoniacal, conforme estabelecido para síntese destes sistemas a partir de

compostos α-dicarbonilados.

Estes compostos têm sido investigados contra o T. cruzi e

tiveram como motivação inicial a avaliação do seu potencial quimioprofilático em bancos de

sangue, visto que a contaminação por transfusão é a segunda via mais importante de infecção,

além de somar esforços à busca de agentes terapêuticos mais eficientes contra esta doença

parasitária. Foram preparados 30 derivados imidazólicos da β-lapachona, com padrões

estruturais apresentados na Figura 4.

37,44,45,46,65

Estes compostos foram testados

preliminarmente contra a forma tripomastigota do parasito em presença de sangue (5%),

comparados com a quinona originária e com o cristal violeta. Os resultados destes ensaios

preliminares estão apresentados na Tabela 1.

37,65

1. R

2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26. R

=X R

3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24. R

=X R

4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25. R

=X R

2-4.

X=CH

; 5-7.

X=CN

; 8-10.

X=CF

; 11-13.

X=OCH

;

14-16.

X=F

; 17-19.

X=Cl

; 20-22.

X=Br

; 23-25.

X=NO

;

26.

X=OH

Figura 4. Derivados imidazólicos da β-lapachona.

Tabela 1. Efeito de imidazóis derivados da β-lapachona contra a forma tripomastigota do

T.cruzi.

Composto CE

/24 h (µM) AR

CV 536,0 ± 3,0 1,00

β-lapachona 391,5 ± 16,5 1,37

A1 37,0 ± 0,7 14,49

A2 90,8 ± 5,8 5,90

A3 37,5 ± 12,8 14,29

A4 15,5 ± 2,9 34,58

A5 > 8000 -

A6 518,5 ± 78,9 1,03

A7 1095,9 ± 92,9 0,49

A8 448, 0 ± 55,7 1,20

A9 128,7 ± 29,4 4,16

A10 227,5 ± 58,0 2,36

A11 6444,6 ± 483,7 0,1

A12 3057,8 ± 836,7 0,2

A13 259,3 ± 40,4 2,1

A14 243,3 ± 24,6 2,20

A15 372,0 ± 38,7 1,44

A16 98,0 ± 4,8 5,47

A17 39,4 ± 8,1 13,60

A18 1064 ± 61,6 0,50

A19 2286,3 ± 21,1 0,23

A20 2004,0 ± 22,9 0,27

A21 147,8 ± 12,5 3,63

A22 84,9 ± 3,2 6,31

A23 1858,1 ± 366,7 0,3

A24 579,3 ± 52,5 0,9

A25 303,6 ± 12,2 1,8

A26 4455,5 ± 465,8 0,1

B 15,4 ± 0,2 34,81

C 1850,5 0,3

D 154,9 ± 10,4 3,46

E 190,5 ± 30,3 2,81

– concentração efetiva para matar 50% da quantidade da população de parasitas estudada.

CV – cristal violeta.

AR – atividade relativa (CE

CV/CE

composto).

Das estruturas apresentadas na Figura 4 (pág. 37), 60% dos compostos foram mais

ativos que a droga de referência. Para as estruturas aril-monossubstituídas do tipo A, não se

pôde estabelecer uma relação de estrutura atividade consistente,

embora seja possível

observar maior atividade quando os substituintes estão na posição para do anel aromático,

exceto quando os substituintes foram CN, CF

e Cl. Entre estes derivados, obtidos a partir de

aldeídos benzóicos, os compostos A1, A3, A4 e A17 (Figura 4, pág. 37) apresentaram

atividades mais expressivas, acima de treze vezes maior que a do cristal violeta.

Os imidazóis formados a partir de aldeídos heteroaromáticos (estruturas B, D e E da

Figura 4, pág. 37) também foram mais ativos que o cristal violeta, sendo a estrutura B a que

forneceu o resultado mais promissor, acima de trinta vezes mais ativo. Para estes derivados há

distância de três ligações entre os nitrogênios provenientes dos aldeídos heterocíclicos e a

posição 2 do anel imidazólico formado,

diferençando o fato de que, nas estruturas dos

compostos D e E, o par de elétrons não ligante destes nitrgênios não participa da conjugação

do sistema, enquanto que na estrutura do composto B o par de elétrons equivalente está

comprometido com a conjugação do sistema aromático.

Dentre os compostos sintetizados, os três mais ativos (estruturas A1, A4 e B da Figura

4, pág 37) foram submetidos a outras avaliações de atividades biológicas, tendo sido testados

contra todas as formas do parasito e quanto à sua toxicidade frente às células de mamíferos.

Também foram observadas alterações morfológicas nas formas epimastigota e tripomastigota

do parasito, com a identificação das organelas afetadas em análises ultra-estruturais e de

alguns possíveis processos bioquímicos envolvidos. As estruturas A1, B e A4, foram

denominadas como N1 (55), N2 (56) e N3 (57), respectivamente, por seus autores.

66,67

N1 56

Nestas avaliações subseqüentes, em que foram determinadas as atividades dos

compostos contra as formas tripomastigota – na ausência e na presença de 100% de sangue –

epimastigota e amastigota – em meio de cultura e intracelular –, foi observada a redução da

atividade dos compostos contra a forma tripomastigota quando na presença de sangue e,

muito embora não tenham sido determinadas precisamente as causas desta alteração, ela tem

sido explicada como resultado da ação das enzimas sanguíneas DT-diaforases, capazes de

converter os imidazóis em compostos não tóxicos; ou ainda pela interação dos heterociclos

com proteínas do soro sanguíneo, o que reduziria a quantidade das substâncias livres no meio.

Estas vias de redução da atividade de compostos, frente à forma sanguínea do parasito, foram

descritas para as naftoquinonas, entretanto outros mecanismos não podem ser descartados,

sendo necessárias investigações para o esclarecimento deste processo. Alguns resultados

destas avaliações estão apresentados na Tabela 2.

66,67

Tabela 2. Valores de CE

/ 24 h expressos em µM para o efeito de N1, N2 e N3 contra as

diferentes formas do T. cruzi.

Tripomastigotas Amastigotas Compostos

0% de

sangue

100% de

sangue

Epimastigotas

Extracelular

Intracelular

N1 35,8 ± 1,2 62,1 ± 3,0 82,8 ± 7,4 13,4 ± 1,1 9,0 ± 2,9

N2 12,3 ± 1,2 61,6 ± 3,6 36,0 ± 1,9 12,4 ± 1,9 6,5 ± 1,0

N3 28,2 ± 0,9 68,3 ± 7,3 30,7 ± 3,6 9,7 ± 0,2 7,2 ± 0,2

As avaliações da toxicidade destes imidazóis sobre células de mamíferos foram feitas

por microscopia ótica, para as quais foram observados danos às estruturas celulares quando as

concentrações destes compostos foram superiores a 100 µM.

66,67

Através de análises de microscopia eletrônica de varredura (MEV), foi observado um

mesmo padrão nas alterações morfológicas causadas ao parasito pela ação destes compostos,

com retração dos corpos do parasito na forma epimastigota, passando de alongada para

arredondada; e torção dos corpos na forma tripomastigota (Figura 5). Foram identificadas

como organelas alvo, para a forma epimastigota, a mitocôndria, os reservossomos, o núcleo e

o complexo de Golgi; e, para a forma tripomastigota, a mitocôndria, os acidocalcissomos, o

cinetoplasto – com fragmentação do kADN – e o núcleo, onde o ADN também sofreu

fragmentação.

66,67

Figura 5. Análises por MEV das formas epimastigota (a-d) e tripomastigota (e-h) do parasito

tratadas por 24 h com N1, N2 e N3. a) controle; b) 40 µM de N1; c) 30 µM de N2; d) 30 µM

de N3; e) controle; f) 25 µM de N1; g) 10 µM de N2; e h) 10 µM de N3. Barras em a, c, d, e,

g, h = 1µm; barra em b = 0,5 µm; e barra em f = 2 µm.

Pelos resultados obtidos em análises ultra-estruturais, por avaliações da fluorescência

de citometria de fluxo e em estudos de alguns ciclos bioquímicos, é sugerida a interferência

dos naftoimidazóis no metabolismo energético do parasito, causando as alterações

morfológicas citadas e interferindo em etapas do seu ciclo de vida. Entre estas interferências

estão impedimento da diferenciação da forma epimastigota em tripomastigota, possivelmente

pelo efeito direto na síntese de ácidos nucleicos, e os danos causados ao material genético da

forma tripomastigota, tanto o nuclear quanto o do cinetoplasto.

66,67

Esta última interferência é

de grande importância ao se considerar que a transferência horizontal do kADN do parasito

para as células humanas é uma das explicações da evolução para o quadro crônico da

infecção;

e que estes compostos têm sítio(s) de atividade(s) sobre o kADN.

Uma vez que

fragmentos deste material genético são encontrados nas células parasitadas de hospedeiros,

observação destas atividades para os naftoimidazóis derivados da β-lapachona pode

configurar, também, o estabelecimento de um campo novo e promissor de pesquisas para o

tratamento desta fase da infecção também.

O caráter promissor destes compostos já se faz presente nos meios de divulgação

científica para o público leigo.

A alta atividade observada para estes naftoimidazóis contra T.cruzi também é

percebida como consequência da modificação da quinona pela adição da porção imidazólica,

que está presente em várias substâncias com funções e atividades biológicas diversas,

inclusive tripanossomicida, como no caso benznidazol e outros imidazóis. Alguns aspectos

dos núcleos imidazólicos serão abordados a seguir.

1.5 – Características do núcleo imidazólico.

Núcleos imidazólicos compreendem heterociclos aromáticos de cinco membros com

dois átomos de nitrogênio nas posições 1 e 3 do anel, um deles semelhante ao nitrogênio

piridínico e o outro, ao nitrogênio pirrólico. O nitrogênio deste último tipo participa do

sexteto eletrônico do sistema aromático com seu par de elétrons não ligantes; e o nitrogênio

piridínico tem seu par de elétrons não ligantes em orbital ortogonal ao sistema de elétrons π

do anel, participando com apenas um elétron do sexteto aromático. Embora os elétrons não

ligantes do nitrogênio piridínico não participem do conjunto eletrônico aromático, este átomo

aumenta a estabilização do sistema. Esta influência é percebida ao se comparar sua energia de

ionização com a do pirrol, para as quais o maior valor é observado para o composto 1,3

diazólico, 8,78 eV e para o imidazol 8,23 eV. Imidazóis estão presentes na estruturas dos

compostos como anéis substituídos e também fundidos a outros sistemas cíclicos.

69,70

Quanto à reatividade, compostos imidazólicos são capazes de participar de reações

ácido / base, sendo considerados bases moderadamente fortes (pK

~7,0 para o imidazol),

capazes de formar sais com diferentes ácidos e, quando não substituídos na posição 1,

também reagem como ácidos fracos, sendo desprotonados por bases fortes. Em ambos os

casos as estruturas iônicas formadas apresentam distribuição simétrica de carga entre os

átomos de nitrogênio, como apresentado para o caso do imidazol no Esquema 17.

69,70

N N

+ H

- H

+ H

- H

~14 pK

~ 7

Esquema 17. Reações ácido / base do imidazol.

A distribuição das cargas geradas sobre os átomos de nitrogênio, em ambos os casos,

faz com que estes átomos tenham comportamento em comum, resultante da combinação das

características dos dois tipos de nitrogênios, piridínico e pirrólico, conferindo aos compostos

imidazólicos um caráter anfótero. Estas propriedades são alteradas com a presença de grupos

substituintes, onde grupos retiradores favorecem o caráter ácido e grupos doadores favorecem

o caráter básico.

Como consequência deste caráter anfótero, imidazóis não substituídos nos nitrogênios

sofrem tautomerização pelo prototropismo entre estes átomos, processo que se estabelece

rapidamente em solução, não sendo possível a separação das espécies formadas neste

equilíbrio quando os substituintes das posições 4 e 5 do anel imidazólico são diferentes

(Esquema 18). Em alguns casos, os grupos substituintes nestas posições podem direcionar

este equilíbrio para um dos lados.

Esquema 18. Prototropismo de núcleos imidazólicos.

Imidazóis reagem com espécies eletrofílicas para formar produtos de substituição.

Haletos de alquila, cloretos de ácidos, cloretos de sulfonila e cloro-silanos dão produtos de N-

substituição. Os haletos de alquila reagem com imidazóis sem a necessidade de meio básico

devido ao caráter nucleofílico do nitrogênio piridínico, capaz de atacar o carbono eletrofílico

do derivado halogenado. O intermediário quaternário formado é desprotonado, fornecendo o

derivado alquilado, e este pode sofrer outra alquilação, formando um haleto de dialquil-

imidazólio. Melhores rendimentos para a formação de derivados N-substituídos são obtidos

pelo emprego de condições básicas, com a formação inicial do ânion imidazolídio que reage

posteriormente com o centro eletrofílico. Devido à distribuição da carga entre os átomos de

nitrogênio das espécies aniônicas e a tautomeria das espécies neutras, imidazóis assimétricos

reagem formando mistura de produtos, sendo a composição desta mistura controlada por

fatores estéricos e eletrônicos.

Compostos imidazólicos também sofrem reações de substituição eletrofílica nos

átomos de carbono. A halogenação e o acoplamento de sais de diazônio ocorrem em meio

básico e são favorecidas pela alta reatividade do ânion imidazólico que se forma neste meio

reacional. Nitração e sulfonação ocorrem com velocidades de conversão relativamente baixas,

estas reações são realizadas em meio ácido, para a formação das espécies eletrofílicas e,

consequentemente, há diminuição da reatividade do anel imidazólico pela formação do cátion

imidazólio, sendo, às vezes, necessárias condições reacionais mais enérgicas (temperaturas

elevadas) para efetuar a susbstituição.

Reações com espécies nucleofílicas necessitam de condições drásticas. O ataque

destas espécies ocorre na posição 2 do anel, como na formação de uma imidazol-2(3H)-ona

pela reação de 1-metil-3,4-difenilimidazol com hidróxido de potássio, que se dá a 300°C.

A litiação de imidazóis 1-substituídos ocorre na reação destes compostos com n-butil-

lítio, formando os 2-lítio-imidazóis correspondentes, sujeitos a agirem sobre espécies

eletrofílicas. Imidazóis 1,2-dissubstituídos são convertidos a 5-lítio-imidazóis. Outros

imidazóis metalados são preparados a partir dos derivados halogenados correspondentes por

reação de troca metal-halogênio.

Imidazóis também podem agir como agentes complexantes. O nitrogênio piridínico,

com seu par de elétrons não ligantes, age como espécie doadora. A ação complexante de

imidazóis pode ser observada na hemoglobina, que apresenta a coordenação entre o átomo de

ferro central da estrutura porfirínica, e um anel imidazólico, resíduo do aminoácido histidina

que compõe a estrutura proteica.

Devido às possibilidades reacionais, os núcleos imidazólicos formam uma importante

classe de heterociclos e estão presentes em muitas substâncias de interesses

químicos / tecnológicos e biológicos.

No que se refere à importância para os sistemas biológicos, imidazóis são partes das

estruturas de um grande número de biomoléculas, estando presentes nas bases purínicas do

(adenina e guanina) ADN; na estrutura da histidina e compostos relacionados (proteínas,

enzimas e derivados metabólicos);

e em alcalóides imidazólicos

. Devido ao papel

desempenhado nos organismos por moléculas contendo o anel imidazólico, a inserção deste

núcleo em várias estruturas tem se constituído em estratégia para a descoberta de

medicamentos. Compostos contendo o anel imidazólico são responsáveis por um amplo

espectro de atividades terapêuticas em muitas áreas da clínica médica, tais como:

antibacterial, antifúngica, antiprotozoário, anti-infectiva, antiretroviral, antitumoral,

antiinflamatória, anti-hipertensiva, agonista / antagonista de receptores (como os de

histamina) e de enzimas (como as farnesil transferases – envolvidas na ativação de proteínas

do tipo RAS pela transferência do grupo farnesil que, quando ativadas, participam de

processos que controlam a proliferação celular).

Também são encontrados núcleos

imidazólicos na composição de poliamidas desenvolvidas como modelos moleculares capazes

de reconhecer e se ligarem a sequências específicas de pares de bases do ADN, para os quais

é prevista a possibilidade de que possam atuar na regulação da expressão gênica.

Quanto ao uso de substâncias contendo o núcleo imidazólico em áreas de aplicações

de interesses químicos / tecnológicos, é observado seu emprego em tratamentos anti-

corrosivos, como base estrutural para líquidos iônicos (investigados como sistemas

eletrolíticos para dispositivos de armazenagem de energia e como meio reacional),

estrutura de compostos investigados como corantes sensibilizadores para dispositivos para

absorção de energia solar,

corantes fluorescentes,

76,77

substratos para fotoiniciadores de

polimerização

e como agentes complexantes capazes conservar o spin nuclear das espécies

queladas (como parte das pesquisas por materiais organo-metálicos que possam integrar

dispositivos eletrônicos, cujo funcionamento baseia-se no momento magnético de spin),

entre outras aplicações.

1.5.1 – Síntese de imidazóis.

Por esta variedade de aplicações compostos contendo o núcleo imidazólico são muito

investigados, tendo sido estabelecido um conjunto amplo de metodologias para a síntese deste

sistema.

1.5.1.1 – Imidazóis substituídos.

A formação de imidazóis substituídos é possível empregando reações em que se

formam as ligações entre os átomos do anel por diferentes tipos de conexões, como

apresentado na Figura 6.

70,81

R R

C C

R R

N N

C C

R R

C C

R R

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Tipo 4

Tipo 5

Tipo 6

Tipo 7

Figura 6. Alguns tipos de conexões entre os átomos para a formação do anel imidazólico.

A conexão do Tipo 1 é observada na ciclização de bases de Schiff α-acil aminadas,

pela reação destes compostos com cloreto de fosforila, POCl

, formando imidazóis

substituídos na posição 1 (Esquema 19)

R R

POCl

R R

Esquema 19. Formação do anel imidazólico por conexão do Tipo 1.

A conexão do Tipo 2 ocorre na reação entre N-[(tolil-imino)(fenil)metil]-

carbotioamidas de aminas secundárias com éster dimetílico do ácido 2-butinodióico levando à

formação de imidazóis com um padrão de funcionalização ímpar, cujo mecanismo proposto

envolve a passagem por intermediários zwiteriônicos heterocíclicos não aromáticos, de sete

membros, sofrendo em seguida contração para o anel aromático imidazólico, com eliminação

de um tioaldeído (Esquema 20).

O O

C N

C S C

O C

O O

/ agitação

temperatura

ambiente

R = NMe

, , , .

65 - 71%

H O

Esquema 20. Reação e mecanismo para a formação de imidazol por conexão do Tipo 2.

Outro exemplo para a formação do anel imidazólico por este tipo de conexão é o que

ocorre na reação de transferência de metileno para 1,3-diaza-1,3-dienos, empregando o

reagente de Simmons-Smith (Esquema 21).

X(Me)n

X= S, n=1

X= N, n=2

X(Me)n

, Zn(Cu)

O / THF

Esquema 21. Formação de imidazóis por trasnsferência de metileno para 1,3-diaza-1,3-

dienos.

A conexão do Tipo 3 é encontrada na formação de ácidos-4-carboxilicos de imdazóis

pela reação de 3-N,N (dimetilamino)isocianoacrilatos, ligados a um suporte polimérico, com

aminas primárias e ativação por microondas. O ácido formado é removido da resina com

ácido triflúor acético (Esquema 22).

R O

COOH

µµ

µ-ondas

220°C

Esquema 22. Formação de ácidos 4-carboxílicos de imidazóis por conexão do Tipo 3.

Bromo-isocianoacrilatos reagem de forma semelhante com aminas, em meio básico,

para formar imidazóis substituídos, também por conexão do Tipo 3 (Esquema 23).

N , DMF

25°C

Esquema 23. Síntese de imidazóis, com conexão do Tipo 3, a partir de bromo-

isoianaacrilatos e aminas.

O aquecimento de cetonas α-acilaminadas com acetato de amônio também leva a

formação do anel imidazólico por conexão do Tipo 3 (Esquema 24).

AcOH,

∆

∆∆

∆

Esquema 24. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 3 a partir de cetonas α-

acilaminadas e acetato de amônio.

A formação do anel imdazólico por conexão do Tipo 4 é caracterizada pela

participação de compostos carbonílicos α-substituídos, por hidroxila ou halogênios, com

derivados de amidína (Esquema 25).

69,81

C CH

Esquema 25. Formação de imidazol por conexão do Tipo 4 a partir de compostos

carbonílicos α-substituídos e derivados de amidina.

N-cloro-N’-arilamidinas reagem com equivalentes sintéticos de compostos

carbonílicos, enol-silil éteres e morfolil-enaminas, formando regiosseletivamente imidazóis

substituídos também por conexão do Tipo 4 (Esquema 26).

C C

SiO,

O N

Esquema 26. Formação do anel imidazólico por conexão do Tipo 4 a partir de equivalentes

sintéticos de composto carbonílicos e N-cloro-N’-arilamidinas.

A conexão do Tipo 4 ainda é observada para a formação de imidazóis substituídos em

um processo de várias etapas, que se inicia pela reação de compostos α-diazo carbonílicos

com uréias primárias, etapa na qual ocorre a reação de inserção de N-H ao carbono diazotado,

com extrusão de nitrogênio, catalisada por complexo de ródio, octanoato de ródio II

(Rh

Oct

). O aduto formado na primeira etapa é ciclisado à imidazolona correspondente, com

ácido triflúor acético, e esta é convertida, com POBr

ao derivado imidazólico bromado na

posição 2 do heterociclo que sofre reação de Suzuki para formar o imidazol arilado nesta

mesma posição (Esquema 27).

C C

O N

Oct

(2 mol %)

tolueno / 1,2-dicloroetano 1:1

80°C, 30 min.

C C

O N

CCOOH

R R

POBr

benzeno,

refluxo, 6h.

ArB(OH)

Pd(dppf)

.CH

tolueno,

reluxo, 2h.

R R

Esquema 27. Formação do anel imdazólico por conexão do Tipo 4 a partir de compostos α-

diazocabonílícos e uréias primárias.

O Tipo 5 de conexão é o que se dá na reação de van Leusen para a síntese de

imidazóís, em que é explorada a reatividade de tosil-metil-isocianetos (TosMIC) com

aldiminas em meio básico. Cloro aldiminas reagem com tosil-metil-isocianetos para formar

imidazóís tosilados Por este método é possível preparar imidazóis 1,5 e 1,4,5-substituídos

(Esquema 28).

87, 88

Tos

base

Tos

Tos R

base

Esquema 28. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5 a partir de TosMIC e aldiminas.

De forma comparável, benzotriazol-1-il-metil-isocianetos (BetMIC) reagem com

aldiminas em meio básico para formar imidazóis 1,5 e 1,4,5 substituídos por este mesmo tipo

de conexão (Esquema 29).

base

Esquema 29. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5 a partir BetMIC e aldiminas.

Pela reação entre isocianetos de metila, substituídos por grupos retiradores de elétrons

(GRE), e isocianetos de compostos arílicos catalisada por cobre, formam-se imidazóis 1,4-

dissubstituidos, produtos de cicloadição, resultantes do acoplamento cruzado entre estas

espécies (Esquema 30);

90,91

processo que se dá pelo Tipo 5 de conexão.

GRE

1,10-fenantrolina

THF, 80°C

Esquema 30. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 5, pelo acoplamento cruzado de

isocianetos.

A formação de imidazóis por ciclização do Tipo 6 é a que se dá na reação de

cicloadição entre duas moléculas de α-ciano-benzilidenenos-alquilaminas, em meio básico,

cuja proposta mecanística passa pela eliminação dos grupos ciano. Além disso, é observada

regiosseletividade neste método, de forma que os anéis aromáticos dos grupos benzilidenos

originários ocupem as posições 4 e 5 do heterociclo. Sob condição básica há desprotonação da

α-ciano-benzilideneno-alquilamina e a espécie aniônica formada reage com a molécula

neutra, resultando no anel imidazólico (Esquem 31).

Base

H R

Ar Ar

- CN

H R

Base

- CN

Esquema 31. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 6, pela cicloadição de α-ciano-

benzilidenenos-alquilaminas.

E, por fim, tem-se as reações multicomponentes que ilustram o Tipo 7 de conexão

para a formação de imidazóis substituídos. Este tipo de conexão está diretamente ligado ao

início do estudo da síntese de imidazóis, uma vez que a primeira preparação de imidazol se

valeu deste modo conectivo para alcançar a estrutura do heterociclo, pela reação de glioxal,

um composto α-dicarbonílico, com formaldeído sob condição amoniacal, formando o

composto inicialmente denominado glioxalina (Esquema 32).

Esquema 32. Reação geral para a primeira síntese do imidazol a partir de glioxal.

A síntese de imidazóis empregando compostos α-dicarbonílicos tem importância no

que diz respeito à assunção das cores que permeiam boa parte da nossa realidade, cuja

tecnologia é baseada nas propriedades fotoquímicas de hexaarilbisimidazóis (HABIs),

obtidos a partir de 2,4,5-triaril-imidazóis, que, por sua veze, são preparados pela reação de

diaril-α-dicetonas com aldeídos aromáticos e meio amoniacal. A reação de compostos α-

dicarbonílicos com aldeídos em meio amoniacal e em presença de aminas primárias leva à

formação de imidazóis 1,2,4,5-substituídos (Esquema 33).

Ar Ar

R R

Esquema 33. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 7 a partir de compostos α-

dicarbonílicos, aldeídos, amônia e aminas primárias.

Benzoínas ou seus acetatos também reagem com aldeídos em meio amoniacal e em

presença de aminas para formar imidazóis substituídos por este mesmo tipo de conexão

(Esquema 34).

Ar Ar

Esquema 34. Formação de imidazóis por conexão do Tipo 7 a partir de benzoínas, aldeídos,

amônia e aminas.

1.5.1.2 – Imidazóis fundidos a outros sistemas cíclicos.

Imidazóis fundidos a outros sistemas cíclicos podem ser divididos em duas categorias,

para as quais são mostrados alguns métodos de preparação. Em uma delas não há átomo de

nitrogênio na posição de junção dos ciclos e na outra há.

1.5.1.2.1 – Imidazoís fundidos sem átomo de nitrogênio na junção dos ciclos.

Imidazóis fundidos a outros sistemas cíclicos, sem átomo de nitrogênio na posição de

junção dos ciclos, têm suas sínteses relacionadas, principalmente, aos métodos de preparação

de benzimidazóis. Benzimidazóis são obtidos, convencionalmente, pela reação de o-

fenilenodiaminas com ácidos carboxílicos em meios que conduzem à desidratação, nos quais

podem ser empregados diferentes reagentes, em condições que variam de drásticas a suaves

(Esquema 35).

= ácido polifosofórico, HCl,

, p-TSOH, ácidos de

Lewis, argilas ou ácidos

minerais

Esquema 35. Formação de benzimidazóis a partir de o-fenilenodiaminas e ácidos

carboxílicos.

Além dos ácidos carboxílicos, seus derivados, cloretos de ácidos, nitrilas, imidatos,

ortoésteres, anidridos e lactonas, também reagem com o-fenilenodiaminas, formando

benzimidazóis.

Benzimidazóis também são formados pela reação de aldeídos com o-fenilenodiaminas,

sendo necessário o emprego de oxidantes para a obtenção do núcleo heterocíclico aromático

(Esquema 36).

[O]

= nitrobenzeno, benzoquinona, Na

HgO, Pb(OAC)

, I

, Cu(OAc)

, perfluorocatano

sulfonatos de índio, perfluorocatano sulfonatos

de itérbio, MnO

, NiO

ou Ba(MnO

)

Esquema 36. Formação de benzimidazóis a partir de o-fenileno diaminas e aldeídos.

O-nitro-anilidas também são empregadas como susbstratos para a síntese de

benzimidazóis, em processo de duas etapas. Na primeira etapa ocorre a redução do grupo

nitro a amina, para a qual existe uma diversidade de reagentes que podem ser empregados

(Zn, Fe, SnCl

, H

ou Ni de Raney, por exemplo). A segunda etapa deste processo é onde

ocorre a ciclização, com formação do heterociclo (Esquema 37).

[H]

Esquema 37. Formação de benzimidazóis a partir o-nitro-anilidas.

Alternativamente, a fragmentação de alguns sistemas heterocíclicos aril substituídos

também pode levar à formação de benzimidazóis. Esta fragmentação pode ser térmica ou

fotoquímica, em ambos os casos há formação de nitrenos de imidoílas como espécies

intermediárias, a partir das quais formam-se os anéis imidazólicos fundidos como no caso da

termólise do 1,5-difenil-tetrazol ou nas fotólises de oxadiazolinonas e oxatiodiazolinonas

(Esquema 38).

∆

νν

- CO

Esquema 38. Formação de benzimidazóis pela fragmentação de outros heterociclos.

Estas, entre outras metodologias, exemplificam os modos sintéticos aplicados à síntese

convencional de imidazóis fundidos a outros sistemas cíclicos, onde não há átomo de

nitrogênio em posição de junção destes anéis, notadamente os benzimidazóis. A seguir, serão

apresentados algumas metodologias para a síntese da outra categoria de imidazóis fundidos a

outros sistemas cíclicos, em que há presença de átomo de nitrogênio em posição de junção

dos anéis.

1.5.1.2.2 – Imidazóis fundidos com átomo de nitrogênio na junção dos ciclos.

A maior parte das sínteses deste tipo imidazol fundido baseia-se na ciclização de

heterociclos nitrogenados apropriadamente substituídos, em posição adjacente à do nitrogênio

do ciclo, pelo grupo amino, como observado na reação da 2-amino-piridina com uma α-

halocetona (Esquema 39). Por este processo formam-se imidazo[1.2-a]piridinas.

Esquema 39. Formação de imidazol fundido a partir de 2-amino-piridina e 2-bromo-1,2-

difenil-etanona.

Imidazo[1.5-a]piridinas são obtidas em rendimentos variáveis na reação entre 1,2-

dipiridin-2-il-etanodiona com aldeídos aromáticos em meio amoniacal. Além dos

heterocilclos fundidos, também são formados os imidazóis substituídos (Esquema 40).

AcONH

, AcOH

140 °C

(42-68%)

Esquema 40. Formação de imidazóis fundidos a partir de 1,2-dipiridin-2-il-etanodiona e

aldeídos aromáticos.

Também é possível formar este tipo de sistema por reação multicomponentes, na qual

se emprega seqüencialmente a metodologias de van Leusen, para a formação de uma espécie

intermediária inicial, um imidazol substituído nas posições vicinais 1,5 por grupos alifáticos

que contenham insaturação nas posições terminais das cadeias e, em seguida, a reação de

fechamento de anel por metátese, catalisada pelo reagente de Grubbs, à base de rutênio. Na

formação da espécie intermediária inicial é empregado além do reagente de van Leusen, o

isocianeto de aril-tosil-metila e um aldeído, uma olefína terminal, e uma amina olefínica,

também em posição terminal da sua cadeia (Esquema 41). Estes dois últimos formam in situ

a aldimina necessária a reação de van Leusen.

Tos

DMF / K

1. p-TsOH, CH

N Mes

Mes

PCy

, CH

Esquema 41. Modelo geral para formação de imidazóis fundidos em processos sequencias da

reação de van Leusen, com fechamento de anel por metátese.

As metodologias apresentadas até aqui compreendem uma pequena porção do

conjunto de métodos sintéticos que se aplicam ao preparo de núcleos imidazólicos e se valem

de modos convencionais de ativação dos sistemas reacionais, sendo possível encontrar na

literatura química um número valioso de compilações que contemplam este tema.

.........

Nos últimos anos, tem sido observada uma intensificação no desenvolvimento,

aprimoramento e emprego de metodologias mais adequadas às necessidades ambientais e,

consequentemente, econômicas. Algumas das características observadas nesta tendência

compreendem: a busca por meios reacionais mais versáteis e seguros para as necessidades

humanas e para o ambiente, com a redução dos rejeitos produzidos e o emprego de fontes não

convencionais de energia de ativação para diferentes processos, visando um aproveitamento

mais racional da energia empregada. No que se refere ao uso de fontes não convencionais de

energia de ativação, o emprego da radiação na região das microondas tem se estabelecido

como uma alternativa eficiente ao aquecimento efetuado classicamente por meio de banhos de

óleos, banhos de areia, mantas de aquecimento e congêneres. Processos anteriormente

executados empregando as formas convencionais de aquecimento, têm sido realizados sob

ação de microondas, com, por exemplo: redução do tempo de reação e aumento de

seletividade. O tópico seguinte se ocupará de algumas explicações a cerca do emprego deste

tipo de energia em síntese orgânica, com destaque para alguns métodos de síntese de

imidazóis, principalmente métodos que têm compostos dicarbonílicos como reagentes de

partida.

1.6 – Síntese orgânica assistida por microondas (µO).

Em concordância com a necessidade da obtenção de novos compostos para os mais

diversos fins e a necessidade do desenvolvimento de processos mais adequados às

necessidades do meio ambiente, o uso de microondas, como fonte não convencional de

energia de ativação, tem proporcionado avanços significativos em síntese orgânica

1.6.1 – Cenário histórico

O desenvolvimento da tecnologia de microondas, aplicada à transformação da matéria,

é mais um exemplo de um universo de avanços que são sempre impulsionados pela

necessidade da dominação do homem pelo homem. Surgiu como subproduto da melhoria dos

sistemas de radares e de comunicações militares na Ingleterra, que ocorreu poucos anos antes

do início e durante a Segunda Guerra Mundial. Nos anos que antecederam o início do

conflito, cientistas ingleses desenvolveram o magnetron, dispositivo eletrônico, um diodo, que

fornecia radiação eletromagnética em freequências mais elevadas que as até então empregadas

nos sistemas de vigilância e de comunicação militares. O magnetron fornecia radiação na

região das microondas e as primeiras transmissões nesta faixa foram realizadas em 1940.

Este dispositivo foi aprimorado no Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT –

EUA) – como forma de proteger esta nova tecnologia de rastreamento das forças que, no

cenário político, já mostravam sinais de insurgência contra “a moral e os bons costumes da

sociedade”. Também ocorreu o aprimoramento dos equipamentos militares, com ligação

direta à Companhia Raytheon, mais especificamente à figura de Percy L. Spencer que foi

quem conseguiu dar solução aos problemas que dificultavam a produção em massa do

dispositivo.

Cabe ressaltar que esse Spencer possuía vasto conhecimento em eletrônica que

fora obtido por meios não formais de educação.

Nesse período, o entusiasmo das pesquisas em que se buscava dar aplicação às

propriedades das ondas desta porção do espectro eletromagnético esteve basicamente voltado

às aplicações militares. Contudo, também foi observado o aquecimento de materiais, como

resultado da ação deste tipo de radiação, resultando nas primeiras patentes para tal aplicação,

a partir de 1945. Somente após o fim do conflito foram desenvolvidos equipamentos que

utilizavam a radiação de microondas para o aquecimento, que culminou com a

democratização do emprego de tais equipamentos para uso doméstico no preparo de

alimentos, bem como, a incorporação deste uso da radiação em processos industriais, que não

se restringem apenas ao setor alimentício.

No espectro eletromagnético, as microondas estão localizadas entre as regiões do

infravermelho e das ondas de rádio, com comprimentos de ondas que variam entre 1m e 1mm,

correspondentes à faixa de freequências entre 0,3 a 300GHz (Figura 7).

Figura 7. Regiões do espectro eletromagnético.

Os equipamentos destinados ao aquecimento de materiais empregando microondas

operam nas freequências destinadas ao uso Industrial, Científico e Médico (bandas ISM), que

são de: 27,12 MHz (λ=11,05 m), 915 MHz (λ=37,24 cm) e 2,45 GHz (λ=12,24 cm). A

freequência de 2,45 GHz é a empregada nos equipamentos domésticos. Esta especificidade,

quanto às freequências utilizadas, se deve ao fato de que boa parte da faixa das microondas é

utilizada em sistemas telecomunicações e radares, o que evita possíveis interferências. Além

disso, o emprego destas freequências também leva em consideração o fato de que os

elementos de produção e de transmissão de microondas devem ser da mesma ordem de

grandeza do comprimento da onda, justificando que, para o emprego doméstico, a freequência

de 2,45 GHz (λ=12,24 cm) seja a utilizada, considerando-se as dimensões das cavidades dos

aparelhos e dos alimentos que são preparados.

O emprego do aquecimento por microondas nas atividades dos laboratórios de química

acompanha a democratização desta tecnologia para as atividades domésticas, sendo relatado

que a partir dos anos 70 do último século, que foi quando se iniciou esta democratização, são

encontrados trabalhos sobre tal aplicação; e estes trabalhos iniciais, na maioria das vezes,

devotados a química analítica e inorgânica, em atividades como, por exemplo: digestão de

amostras para análise elementar; na extração de diversas substâncias; ou desorção térmica de

compostos.

O uso em química orgânica data dos meados dos anos 80 e tem os trabalhos de

Gedye e Giguere como marcos iniciais das primeiras avaliações positivas para este fim.

100

demora para o uso em síntese orgânica se deu por causa da ausência de controle e de

reprodutibilidade que acompanharam as primeiras investigações, além disso, não se tinha uma

compreensão adequada do aquecimento promovido pelas microondas.

101

À medida que essas

dificuldades têm sido superadas, o número acumulado de publicações, a partir destes

trabalhos, até o ano de 2003, apresentou um padrão exponencial de crescimento (Gráfico

1),

102

ratificando o título de “bico de Bunsen do século XXI” que tem sido atribuído a essa

forma não convencional de fornecer a energia para que ocorram as transformações

químicas.

103

Gráfico 1. Crescimento do número de publicações em sínteses orgânicas e inorgânicas

assistidas por microondas no período de 1986 até 2003.

Da superação das dificuldades citadas surgiram os aprimoramentos para o emprego de

microondas em síntese orgânica; foram desenvolvidas técnicas para reações em solução e sem

solventes, sem ou com o emprego de suportes ou reagentes suportados,

104

aplicados tanto ao

padrão tridimensional adquirido pela radiação eletromagnética na cavidade dos aparelhos que

geram esta radiação em um padrão de multi-modos, como é o caso dos fornos domésticos que

até hoje são empregados em estudos preliminares, bem como aos equipamentos

desenvolvidos com finalidade específica, nos quais a radiação incide na cavidade de um modo

unidirecional e é possível ter um controle mais preciso de variáveis como: pressão,

temperatura e potência da radiação incidente e que, além disso, podem ter sistema de agitação

magnética acoplado (Figura 8).

105

Para os aparelhos multi-modos, também são observáveis

adaptações em que se busca melhorar o controle de algumas destas variáveis, como: a

adaptação de condensadores e/ou outras modificações para se realizar diferentes tipos de

reações (Figura 9)

102

e a modificação do sistema eletrônico destes equipamentos, para o

melhor controle da potência

106

Figura 8. Comparação entre os padrões de incidência de microondas em equipamentos multi

e mono modais.

Figura 9. Adaptação de forno de microondas para reações fotoquímicas.

Como consequência direta dos benefícios alcançados (ambientais e econômicos) com

o maior domínio do emprego de microondas em síntese orgânica – redução do tempo de

reação, aumento de seletividade, redução do emprego de solventes, entre outras – esta

tecnologia tem se tornado ferramenta cada vez mais presente e importante nos setores de

pesquisa e desenvolvimento em química, já sendo expressivo o seu uso setor farmacêutico,

tanto no desenvolvimento de novas moléculas candidatas ao uso terapêutico, como na

melhoria dos processos estabelecidos com o aquecimento que é convencionalmente

praticado.

104

Outros avanços incluem desenvolvimento de reatores para processos em maior

escala

107

e a adaptação para sistemas em fluxo

108

Tamanha aplicabilidade de microondas em síntese é consequência direta do modo

particular com que essa radiação eletromagnética gera calor nos meios reacionais, para o qual

serão apresentadas algumas explicações a seguir.

1.6.2 – Aquecimento por microondas: O aquecimento dielétrico.

Como mencionado, o diferencial que faz tão interessante o emprego de microondas no

aquecimento dos materiais, inclusive na ativação de reações químicas, reside no modo

particular pelo qual se dá a transferência de energia. No aquecimento convencional, no que se

refere à maioria dos sistemas reacionais normalmente empregados em síntese orgânica, a

energia, já sob forma de calor, é transferida para o meio reacional através das paredes dos

equipamentos usados como reatores, sendo posteriormente dissipada, de maneira lenta, para o

resto do sistema por mecanismos de condução e por correntes de convecção. Por esse modo

de transferência, a superfície torna-se uma área superaquecida que, além de fornecer energia

para as reações, pode levar produtos, reagentes e substratos a transformações indesejadas ao

longo do tempo (decomposição, polimerizações, rearranjos, etc.). Por outro lado, no

aquecimento por microondas a energia é transferida através das paredes dos reatores (sem que

estas sejam, em princípio, significativamente aquecidas), provocando o aquecimento direto

das espécies (reagentes, solventes, etc.). Na Figura 10 é possível ter alguma noção do modo

diferenciado como ocorre a transferência de energia nos diferentes modos de

aquecimento.

98,109,110,111

Figura 10. Comparação entre os padrões de transferência de energia para o etanol em

aquecimentos promovidos por microondas e em banho de óleo.

A elevação da temperatura é consequência da habilidade das espécies em converter a

radiação eletromagnética em calor, permitindo que, por essa especificidade, os reatores

possam ser desenvolvidos para serem transparentes às microondas, permitindo que o

aquecimento ocorra de modo mais uniforme e que seja minimizada a ocorrência de reações

secundárias indesejáveis, pelo contato das paredes superaquecidas com o meio reacional. No

aquecimento por microondas a elevação da temperatura ocorre mais rapidamente do que no

modo convencional e são alcançadas temperaturas elevadas em um curto espaço de tempo,

resultando na aceleração das reações. Além disso, como a exposição às temperaturas elevadas

se dá por um período de tempo mais reduzido, reduz-se também a possibilidade das espécies

sofrerem transformações indesejadas, uma vez que já foi demonstrado que, na maioria dos

casos e respeitando as suas reatividades, as espécies são capazes de resistir estavelmente em

tais condições, o que justifica o fato de ser observado, em boa parte das reações, o aumento da

seletividade, quando comparadas às condições de aquecimento

convencional.

98,99,101,102,104,109,111

Microondas compreendem radiações eletromagnéticas não ionizantes, cuja transição

energética é associada às rotações moleculares. Este tipo de transição energética é o resultado

da reorientação do sentido dos dipolos existentes nas espécies com o sentido do componente

elétrico da radiação (Figura 11), em consequência das suas características dielétricas. A

reorientação dos dipolos é denominada polarização dipolar.

98,99,101,102,104,109,111,112

Figura 11. Modelo de estruturas dipolares tentando orientar seus dipolos com o campo

elétrico das microondas.

A constante dielétrica (ε

) é uma dessas características e mede as tendências do

comportamento dipolar das moléculas em um campo elétrico estático; quanto maior for este

valor, mais permanente, ou intenso, é o momento dipolo na estrutura e maior sua

suscetibilidade ao efeito das microondas.

98,99,101,102,104,109,111,112

Um material dielétrico apresenta um dipolo permanente, ou induzido, e quando

submetido à ação de um campo elétrico estático, ao reorientar-se (por distorção das nuvens

eletrônicas ou movimento rotacional das espécies) no sentido do campo externo, permite que

a energia eletrostática surgida seja armazenada, sem que haja condução (movimento

translacional das espécies), Figura 12.

98,99,101,102,104,109,111,112

Figura 12. Modelo para orientação dos dipolos das moléculas de um material dielétrico na

ausência e sob influência de um campo elétrico estático.

O aquecimento gerado pala ação das microondas resulta do atraso na reorientação dos

dipolos moleculares que interagem com o componente elétrico da radiação, em consequência

do estado condensado da matéria; no qual, a proximidade entre as espécies e as forças

intermoleculares que atuam sobre elas impedem que essa reorientação ocorra na mesma taxa

em que o campo elétrico se alterna – a faixa de frequência das microondas. O aquecimento é

governado pela relação entre os componentes dielétricos característicos das espécies no estado

condensado [a permissividade dielétrica (ε’) e o fator de perda dielétrica (ε”)] e a freequência

da radiação incidente. ε’ descreve a habilidade da molécula ser polarizada pelo campo elétrico

e ε” mede a eficiência com que a energia da radiação eletromagnética pode ser convertida em

calor. A relação que se estabelece entre estes termos, a razão entr ε” e ε’, corrresponde à

tangente do chamado ângulo de perda (tanδ), Equação 1. O valor dessa razão expressa a

capacidade, ou habilidade, da espécie em converter a radiação de microondas em calor a uma

dada freequência e temperatura.

98,99,101,102,104,109,111,112

tanδ = ε”/ε’ (1)

A influência da frequência da radiação incidente sobre os valores dos componentes

dielétricos pode ser vista no Gráfico 2, construído para água a partir dos valores destes

componentes em diferentes frequências.

112

Gráfico 2. Variações das intensidades da permissividade dielétrica e do fator de perda com a

frequência da radiação, medida para água a 20° C.

Na Tabela 3 são apresentados valores de constantes dielétricas (ε

) e das tangentes de

perda (tanδ) para alguns solventes normalmente empregados em síntese orgânica.

101

Tabela 3. Valores das constantes dielétricas e das tangentes de perda de alguns solventes.

Solvente Constante dielétrica (ε

)

Tangente de perda (tanδ)

Hexano 1,9 -

Benzeno 2,3 -

Tetracloreto de carbono

2,2 -

Clorofórmio 4,8 -

Ácido acético 6,1 0,091

Acetato de etila 6,2 0,174

Tetraidrofurano 7,6 0,059

Diclorometano 9,1 0,047

Acetona 20,6 0,042

Etanol 24,6 0,054

Metanol 32,7 0,941

Acetonitrila 36,0 0,659

Dimetil formamida 36,7 0,062

Dimetil sulfóxido 47,0 0,161

Ácido fórmico 58,0 0,722

Água 80,4 0,123

a- ε

s =

ε’, em campo elétrico estático e a temperatura ambiente.

b- Valores determinados a 2,45 GHz e temperatura ambiente.

Explicações em maior nível de complexidade, contemplando um número maior de

parâmetros físicos, no que se refere às variáveis que possam interferir neste tipo de interação

entre radiação eletromagnética e a matéria, podem ser encontradas em revisões e livros

dedicados ao assunto utilizados na elaboração deste tópico.

A seguir serão apresentadas algumas das aplicações de microondas em síntese

orgânica, em particular à síntese de imidazóis a partir de compostos dicarbonílicos.

1.6.3 – Aplicações em síntese orgânica

Como mencionado, é crescente o emprego de microondas em síntese orgânica, sendo

possível encontrar metodologias consolidadas para uma gama variada de reações,

contemplando desde as operações comuns às reações de maior especificidade. Dentre as

operações comuns, estão reações de desidratação, condensação, substituições nucleofílicas

alifáticas, substituições nucleofílicas em núcleos aromáticos, esterificações,

transesterificações, oxidação de alcoóis a compostos carbonílicos, alquilações, acilações, entre

outras. Nas operações de maior especificidade são encontrados métodos para reações de

cicloadição, acoplamentos e outras reações catalisadas por metais, métodos de proteção e

desproteção de grupos funcionais e muitos outros. Em ambos os tipos de operações são

diversificados os sistemas reacionais empregados, que variam entre as técnicas desenvolvidas

para o emprego de microondas, mencionadas anteriormente – reações em solução e métodos

sem solventes em fase sólida.

109

Entre as reações de cicloadição, figuram os métodos para formação de compostos

heterocíclicos, dentre os quais aqueles destinados à formação de núcleos imidazólicos. A

formação de imidazóis empregando microondas será abordada considerando compostos

dicarbonílicos como reagentes de partida.

1.6.3.1 – Síntese de imidazóis a partir de compostos dicarbonílicos

As sínteses de imidazóis a partir de compostos dicarbonílicos compreendem reações

de multicomponentes, que têm como demais reagentes um aldeído (totalizando os três átomos

de carbono do heterociclo) e aminas primárias e/ou amônia (como fontes dos átomos de

nitrogênio da estrutura). Por estas metodologias foram obtidos imidazóis mono-, di-, tri- e

tetra-substituídos; quando aminas também são empregadas como fonte de nitrogênio, são

obtidos imidazóis substituídos na posição 1 do anel. Nestes trabalhos respeita-se o observado

para este tipo de reação quando se faz uso do aquecimento convencional, de que melhores

rendimentos são obtidos em sistemas reacionais de características ácidas; resultados

expressivos foram obtidos para sistemas em solução, sem o emprego de suporte ou reagentes

suportados e, em fase sólida, com o emprego de suporte e/ou reagentes suportados.

113,114,115,116

Para as reações em solução, além do solvente, é geralmente empregado ácido acético

para garantir acidez necessária à melhor eficiência da reação e em alguns casos o próprio

ácido foi o solvente de adoção; acetato de amônio como fonte de átomos de nitrogênio

(amônia) para heterociclos sem substituintes na posição 1; e, para obtenção dos anéis

tetrassubstituídos, além acetato de amônio, também são empregadas aminas primárias. Por

estes processos pôde-se obter imidazóis nestes padrões de substituições com rendimentos que

alcançaram até 99%, com redução da escala de tempo de horas para minutos, Tabela 4.

113,114

Tabela 4. Imidazóis preparados usando microondas em sistemas em solução.

O O

O H

OAc (NH

)

µµ

µO, 5-15 min., 160-180°C

solvente, AcOH

N N

# R

Ph Ph Bn 90

1-Me-Ph Ph H

†

H i-Prop Ph <10

Ph Ph Ph 30

4-Me-Ph Ph H

†

H i-Prop i-Prop

<10

Ph Ph i-Prop 69

Me Ph Bn 76

H i-Prop H 45

Ph Ph H

/98

†

Me Ph Ph 47

H H Bn 29

Ph i-Prop Bn 90

Me Ph i-Prop

H H Ph 32

Ph i-Prop Ph 50

Me Ph H 83

H H i-Prop

<10

Ph i-Prop i-Prop 65

Me i-Prop

Bn 66

H H H 60

Ph i-Prop H 85

Me i-Prop

Ph 85

Me / Ph Ph Bn 90

d=6,5

Ph H Bn 90

Me i-Prop

i-Prop

Me / Ph Ph Ph 73

d=4,2

Ph H Ph 47

Me i-Prop

H 83

Me / Ph Ph i-Prop

d=6,5

Ph H i-Prop 53

Me H Bn 12

Me / Ph Ph H 86

Ph H H 80

Me H Ph 67

Me / Ph i-Prop Bn 84

d=10

Ph 4-F-Ph H

†

Me H i-Prop

Me / Ph i-Prop Ph 36

d=4,0

Ph 4-CN-Ph H

†

Me H H <10

Me / Ph i-Prop i-Prop

d=2,1

Ph 4-MeO-Ph

†

1-Prop / Me Ph H 93

c†

Me / Ph i-Prop H 90

Ph 3-THFil H

†

H Ph Bn 20

Me / Ph H Bn 30

d=4,5

Ph 4-Py-3-In H

†

H Ph Ph <10

Me / Ph H Ph 65

d=1,8

3-Furil Ph H

†

H Ph i-Prop

<10

Me / Ph H i-Prop

d=3,8

4-(MeO

C)-Ph Ph H

†

H Ph H <10

Me / Ph H H 81

4-MeO-Ph Ph H

†

H i-Prop

Bn <10

a=rendimentos determinados por

H RMN; b=rendimentos determinados por LC-MS/UV, quando os dados de

H RMN não foram suficientes; c=rendimentos de produtos isolados; d= razão entre os dois isômeros

1(Me)

1(Ph)

); * – tempo de reação de 15 min, CHCl

como solvente e 160°C; † – tempo de reação de 5 min, AcOH como solvente e 180 .

Nas reações em fase sólida também foi constatada a necessidade de um sistema

reacional com característica ácida, aminas e acetato de amônio foram as fontes dos

nitrogênios estruturais nestes métodos também, de acordo com o padrão de substituição

desejado. Os melhores rendimentos para a conversão dos reagentes no anel heterocíclico

ocorreram quando suportes de natureza fortemente ácida foram usados, quando os suportes

apresentavam uma natureza não tão ácida, a adição complementar de ácido se fez necessária

para elevar os rendimentos. Alguns destes resultados estão na Tabela 5.

115,116

Tabela 5. Imidazóis preparados usando microondas e suportes sólidos, em reações sem

solventes.

O O

O H

OAc (NH

)

N N

µµ

O, 6-20 min, 130-850W

suporte

Rendimentos por suporte

# R

Zeolita HY Sílica gel

Alumina

ácida

Ph Ph H 81 68 78

Ph 4-Me-Ph H 87 65 -

Ph 4-MeO-Ph H 92 68 -

Ph 4-NO

-Ph H 94 89 -

Ph 4-Cl-Ph H 85 65 67

Ph 2-HO-Ph H 80 62 -

Ph 2,6-Cl

Ph H 91 88 -

Ph 4-Me

N-Ph H 80 54 -

Ph 2-Tiofenil H - - 82

4-Me-Ph 2-Tiofenil H - - 71

Ph Ph 2-Ph-Etil - - 80

Ph 2-Tiofenil 2-Ph-Etil - - 78

4-Me-Ph Ph 2-Ph-Etil - - 68

Ph 4-Et-Ph 3-Cl-Bn - - 72

......

Nas páginas que se seguiram foram apresentados, de forma generalizada, informações

sobre as aplicações e algumas das possibilidades de modificações do sistema quinonóidico

das lapachonas encontradas em espécies de Tabebuia, com algum destaque para os compostos

estruturalmente relaccionados à β-lapachona; e, entre estes, os derivados imidazólicos desta

quinona mostram-se como compostos muito promissores, dada a possibilidade do emprego

destas espécies como agentes quimioterápicos no tratamento da Doença de Chagas, que

integra um conjunto significativo de doenças para as quais não são observados esforços

intensos por parte do setor farmacêutico, uma vez que o poder aquisitivo da maioria do

público, a quem se destinariam tais esforços, é baixo, significando um retorno financeiro

demorado ou inexistente; fato que coloca as necessidades de saúde destas pessoas em

condição de desprezo perante as necessidades das pessoas que dispõe de algum recursos

financeiro. Além da aplicação terapêutica, a versatilidade reacional do núcleo imidazólico

amplifica ainda mais o interesse por esta nova classe de substâncias.

Soma-se a estas observações a possibilidade do emprego de fontes não convencionais

de energia para a formação destes núcleos, que combinam um aproveitamento mais eficiente

da energia, o aumento da seletividade nos processos e redução da escala de tempo das

transformações.

2 – Objetivos

Diante das possibilidades sintéticas apresentadas e das características reacionais das

carbonilas quinonoídicas das lapachonas, pretendeu-se neste trabalho:

1 – Investigar o uso de microondas/reagente suportado na síntese de compostos

naftoimidazólicos, derivados da β-lapachona (46) e de alguns compostos relacionados – nor-

β-lapachona (58) e o ácido-β-lapachona-3-sulfônico (59) – e investigar a influência da

natureza ácido / base do suporte sólido empregado na síntese destes compostos, pelo uso de

montmorilonita k-10 (natureza ácida) e alumina básica (natureza básica)

(46)

-lapachona

(58)

nor-

-lapachona

(59)

ác.-

-lapachona-3-sulfônico

H H

AcONH

, suporte

µµ

-ondas

(60)

(61)

(62)

2 - Sintetizar novos naftoimidazóis derivados da β-lapachona empregando microondas e

reagentes suportados.

(63)

(64)

(65)

(66)

(

)

(68)

(69)

3 – Considerando o efeito tautomérico do derivado imidazólico de β-lapachona, sintetizar os

dois possíveis produtos na reação de metilação para futuras investigações.

(70) (71)

4 – Investigar a reatividade do imidazol da β-lapachona (60) na reação de nitração

empregando diferentes sistemas reacionais, homogêneo e heterogêneo, utilizando reagente

suportado – claycop.

(60)

5 – Investigar a dimerização do imidazol da β-lapachona (60). Esta investigação baseia-se na

formação da lofina, dímero do 2,4,5-trifenil-imidazol

117

[Fe(CN)

] / OH

(60)

6 – Investigar a possibilidade de inserção do núcleo imidazólico no lapachol.

H H

AcONH

, suporte

µµ

µ-ondas

(37) lapachol

7 – Realizar avaliações biológicas com alguns dos compostos sintetizados contra

Trypanosoma cruzi.

3 – Materiais e métodos

• A fonte de microondas empregada foi um aparelho de uso doméstico, Panasonic Piccolo,

modelo: NN-S42BH, freequência 2,45GHz e potência máxima 800W.

• Os solventes utilizados, com procedência de vários fornecedores, foram previamente

destilados quando necessário.

• Para a remoção do solvente foi utilizado um evaporador rotatório IKA-WERK modelo

RV0593.

• Na cromatrografia em camada fina analítica (CCF) utilizaram-se placas de alumínio com

gel sílica Kieselgel 60 F254, Merck, com 0,2 mm de espessura e indicador de fluorescência,

reveladas com lâmpadas ultravioleta nos comprimentos de onda 254 nm e 366 nm. Na

cromatografia em coluna utilizou-se como adsorvente gel sílica 60, com partículas de 35-70

mesh(Vetec). As análises por cromatografia em camada fina preparativa foram realizadas em

placas de vidro com 2 mm de espessura, preparadas com sílica Vetec para cromatografia

preparativa em camada fina, com indicador de fluorescência.

• Espectros de massa foram obtidos nos aparelhos Varian Saturn 2000 or Agilent

6890N/5973, e Micromass ZQ.

• Espectros de Ressonância Magnética Nuclear de

H, e

C, correlações homonuclear

(HOMOCOSY) e heteronuclear (HSQC,

J, e HMBC,

2,3

J) e NOESY foram obtidos em

espectrômetros Bruker AC200 (UFRRJ), Bruker Advance400 e Bruker Advance500

(FIOCRUZ-RJ), como referência interna foi usado tetrametilsilano (TMS), com os

deslocamentos químicos dados em ppm(δ) e as constantes de acoplamento (J) dadas em hertz

(Hz); as multiplicidades dos sinais foram assinaldas como simpleto (s), simpleto largo (sl),

dupleto (d), duplo-dupleto (dd), tripleto (t) e multipleto (m); e os solventes utilizados foram

MeOD-d

CDCl

, Acetona-d

, DMSO-d

• Pontos de fusão, não corrigidos, foram obtidos e aparelho Büchi 510.

• Espectros de ultravioleta foram obtidos em espectrofotômetro Shimadzu 1240 e foram

empregados solventes de grau espectroscópico.

• Espectros na região do infravermelho foram obtidos em espectrômetro Perkin-Elmer

1605 ou Nicolet STIR-740. As amostras foram analisadas sob a forma de pastilhas de KBr.

• A nomenclatura dos compostos foi atribuída utilizando o software ACD Name do pacote

ACD Labs.

4 – Experimental

4.1 – Calibração do forno de microondas

O forno de microondas foi calibrado de acordo com método estabelecido

118

, para a

verificação da reprodutibilidade do aquecimento e para a determinação dos valores reais das

potências programáveis do aparelho. Para a verificação de reprodutibilidade do aquecimento,

com os dados obtidos, foi construído o Gráfico 3, de temperatura em função do tempo;e os

valores reais das potências programáveis do aparelho foram determinados como: P1=81,4 W

(potência usada); P2=162,8 W; P3=221,0 W; P6=290,7 W; P8=372,0 W; e P10=535,0 W.

100

120

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Temperatura (°C)

tempo (s)

Ensaios de reprodutibilidade do aquecimento com forno de microondas

Exp 1

Exp 2

Exp 3

Gráfico 3. Ensaios de reprodutibilidade do aquecimento do forno de microondas.

4.2 – Preparo dos reagentes suportados

Para a síntese dos imidazóis foram empregados reagentes suportados que diferiam,

principalmente, entre si quanto à natureza ácido/base do sólido usado como suporte. Como

suporte de natureza ácida foi usado a montmrilonita k-10 (Acros) e como suporte básico foi

utilizada a alumina básica (Riedel-de Haën). A reação de nitração em sistema heterogêneo foi

feita empregando Claycop,

119

nitrato cúprico (Cu(NO

)

) impregnado em montmorilonita k-

10. Para os preparos destes reagentes foram obedecidas às relações entre os comopnentes

descritas nos procedimentos que seguem abaixo. Os reagentes preparados foram armazenados

em dessecador.

4.2.1 – Reagentes para a síntese de imidazóis base de montmorilonita k-10

4.2.1.1 – A base de montmorilonita k-10

O reagente suportado com montmorilonita foi preparado pela adição de 9,3g da argila

a uma solução de 4,4g de acetato de amônio em 100 mL de metanol, anteriormente preparada,

em balão de fundo redondo contendo barra de agitação magnética. A mistura resultante foi

mantida sob agitação magnética vigorosa por 2 horas; após este tempo de agitação, o solvente

foi removido em evaporador rotatório, obtendo-se ao fim o reagente suportado, que foi

pulverizado, transferido para um recipiente adequado e armazenado em dessecador.

4.2.1.1 – A base de alumina básica

O reagente suportado com alumina básica foi preparado homogeneizando 9,3g de

alumina e 4,4g acetato de amônio em almofariz com pistilo. O material obtido ao fim deste

processo foi transferido para um recipiente adequado e armazenado em dessecador.

4.2.2 – Reagente a nitração em sistema heterogêneo

Em um balão apropriado dissolveu-se 10 g de Cu(NO

)

.3H

O em 135 mL de acetona

e à solução adicionou-se 15 g de montmorilonita k-10, mantendo este sistema sob agitação

vigorosa por cinco minutos. Em seguida evaporou-se o solvente no evaporador rotatório a

uma temperatura inferior a 50 C. Formou-se um material de cor azulada, que ficou aderido no

balão, sendo removido, pulverizado e guardado em um recipiente fechado dentro de um

dessecador.

4.3 – Síntese dos imidazóis

As sínteses dos imidazóis foram realizadas com uso de microondas, como fonte de

energia de ativação, e reagentes suportados.

115

4.3.1 – Síntese de imidazóis não substituídos na posição 2 do núcleo imidazólico

(46)

-lapachona

(58)

nor

-lapachona

(59)

ác.-

-lapachona-3-sulfônico

H H

AcONH

, suporte

µµ

µ-ondas

(60)

(61)

(62)

Nas sínteses destes naftoimidazóis foi empregada a seguinte proporção entre os

reagentes: 0,5 mmol de quinona, 2,5 g de reagente suportado (alumina básica ou

montmorilonita k-10/acetato de amônio) e 3 mmol de paraformaldeído.

Nas investigações com os diferentes reagentes suportados o paraformaldeído foi

misturado ao suporte antes da adição da quinona, em excesso estequiométrico devido a

problemas de solubilidade. As reações foram realizadas como descrito a seguir: em um bécher

contendo o reagente suportado e o paraformaldeído, previamente homogeneizados, adicionou-

se a quinona, solubilizada em quantidade mínima de CH

(cerca de 2mL); o solvente

permitiu-se evaporar a temperatura ambiente; o bécher foi coberto com vidro de relógio para

evitar qualquer projeção de material. O sistema reacional foi submetido à irradiação de

microondas, ajustada na potência 1 do aparelho (84 W), por períodos de 10-15 min. Parte da

mistura reacional obtida foi dissolvida em CH

para avaliar sua composição e estabelecer

as condições da purificação cromatográficas.

Nas investigações empregando montmorilonita, os produtos brutos foram extraídos do

suporte lavando as mistura reacionais resultantes em funil de filtração simples. Estas

extrações foram acompanhadas por CCF. As soluções obtidas tiveram o solvente evaporado

em evaporador rotatório e os produtos brutos foram submetidos a separação cromatográfica.

Nas investigações empregando alumina básica, as misturas reacionais resultantes

foram transferidas para balões de 25 mL, com uso de solvente (acetato de etila), nos quais

foram preparadas as pastilhas cromatográficas, sendo o próprio suporte empregado (alumina)

usado como adsorvente.

Em ambas as investigações, as separações cromatográficas foram feitas em coluna

aberta, utilizando-se como fase estacionária sílica gel e, como fases móveis hexano /acetato de

etila (4:1) l, para as reações com β-lapachona e nor- β-lapachona, e metanol/ ácido

acético(19:1) para a reação com o ácido β-lapachona-3-sulfônico

Foram usadas as seguintes quantidades dos compostos quinoidais:

- Reagente de montmorilonita k-10: β-lapachona (121 mg, 0,5 mmol), nor-β-lapachona (50

mg, 0,22 mmol), ácido β-lapachona-3-sulfônico (51 mg, 0,16 mmol).

- Reagente de alumina básica: β-lapachona (484 mg, 2 mmol), nor-β-lapachona (70 mg, 0,29

mmol), ácido β-lapachona-3-sulfônico (70 mg, 22 mmol).

Os rendimentos obtidos nestas investigações e os valores dos pontos fusão (p.f.)

medidos estão dispostos na Tabela 6, que segue abaixo,

Tabela 6. Rendimentos para a síntese de naftoimdazóis não substituídos nas investigações

sobre a natureza ácido / base dos suportes.

Naftoimidazol (p.f.) / rendimento(%)

Suporte

60 (296-298°C) 61 (246-248°C) 62 (350°C, decomp.)

montmorilonita k10 70 19 46

alumina básica 81 85 81

Estes produtos foram caracterizados pelos seguintes métodos físicos de análise: RMN

H x

C (

J),

H x

(

2,3

J); EM e UV. Os dados espectrais serão

apresentados na seção destinada aos resultados e discussões.

4.3.2 – Síntese dos demais imidazóis substituídos.

As sínteses dos demais naftoimidazóis propostos também foram realizadas

empregando microondas e reagentes suportados. As proporções dos reagentes utlizados

diferem da descrição do item anterior apenas na quantidade dos aldeídos empregados. Nestas

reações os aldeídos foram empregados em quantidades próximas às equimolares em relação à

quinona, como apresentado a seguir: 0,5 mmol de quinona, 2,5 g de reagente suportado

(alumina básica ou montmorilonita k-10 / acetato de amônio) e cerca de 0,5 mmol de aldeído.

A quinona utilizada nestas reações foi a β-lapachona (46), 121 mg (0,5 mmol) em

todas as reações; o reagente suportado usado foi o preparado a partir da montmorilonita k-10;

o procedimento para estas sínteses segue o que foi descrito no tópico anterior para a síntese

dos naftoimidazóis não substituídos, diferindo apenas no fato de que o aldeído foi

solubilizado junto com a quinona em cada reação, como apresentado a seguir: em um becher

contendo o reagente suportado, foram adicionados a quinona e o aldeído, solubilizados em

quantidade mínima de CH

(cerca de 2mL), o solvente permitiu-se evaporar à temperatura

ambiente. O becher foi coberto com vidro de relógio para evitar qualquer projeção de

material. O sistema reacional foi submetida à irradiação de microondas, ajustada na potência 1

do aparelho, por períodos de 10-15 min. Os produtos brutos foram submetidos às separações

cromatográficas, tendo como fase estacionária sílica gel e fase móvel composta por hexano /

acetato de etila, com gradiente crescente de polaridade, variando de 8:2 a acetato de etila

puro. Em alguns casos a composição inicial do eluente foi de 33:1, quando buscou-se

identificar outros componentes presentes nos produto brutos.

Os aldeídos empregados e os rendimentos obtidos para as sínteses destes imidazóis

estão apresentados na Tabela 7.

Tabela 7. Aldeídos empregados e rendimentos para a síntese de naftoimidazóis substituídos.

Aldeídos (pureza) Quantidade [mg (mmol)] Naftoimidazol, p.f (°C); rendimento (%)

1-naftaldeído

(95%)

73 µL = 80 mg (0,51 mmol)

63, 210 °C; (81%)

2-naftaldeído

(98%)

80 mg (0,50 mmol) 64, 288-290°C; (45%)

trans-cinamaldeído

63 µL = 66 mg (0,50 mmol)

65, 172°C; (22%)

OCl

2,6-dicloro-benzaldeído

90,2 mg (0,52 mmol) 66, 159°C; (68%)

ClCl

2,4-dicloro-benzaldeído

90 mg (0,51 mmol) 67, 218°C; (31%)

2-tiofenfenocarboxaldeído

50 µL = 60 mg (0,53 mmol)

68, 183°C; (16%)

vanilina

77 mg (0,51 mmol) 69, 196°C; (54%)

Os naftoimidazóis isolados foram analisados por EM e RMN

H x

(

J),

H x

(

2,3

J). Os dados dos espectrais serão apresentados na seção destinada aos

resultados e discussões.

Uma vez percebida a influência da natureza ácido / base do suporte sobre o

rendimento da reação, decidiu-se repetir a reação para a formação do composto (68), que

apresentou o pior rendimento entre os imidazóis isolados. Esta reação obedeceu às mesmas

condições e quantidades entre os reagentes que a anterior, diferindo apenas o fato de que o

suporte empregado foi a alumina básica. Por esta alteração houve aumento no rendimento da

reação que se elevou de 16 para 38%.

4.3.3 – Síntese de imidazóis não substituídos a partir de benzil e fenantrenoquinona.

Em adição às sínteses dos imidazóis derivados da β-lapachona e dos seus análogos

estruturais, foram sintetizados os imidazóis não substiuídos a partir dos compostos

dicarboínlicos benzil (72) e fenanternoquinona (73), a fim de se verificar se havia

generalização para metodologia, ou se o comportamento observado, quando se fez emprego

do suporte de natureza básica, foi específico para as orto-quinonas derivadas do lapachol.

O O

(72)

(73)

H H

NHN

AcONH

, Al

µµ

-ondas

NHN

(74)

(75)

Estes compostos foram preparados obedecendo a relação entre os reagentes

estabelecida para a formação do anel imidazólico a partir das lapachonas (0,5 mmol de

quinona, 2,5 g de reagente suportado – alumina básica/acetato de amônio – e 3 mmol de

paraformaldeído). Foram reagidos 50 mg (0,24 mmol) de benzil e 50 mg (0,24 mmol) de

fenantrenoquinona. Os produtos brutos obtidos foram submetidos a separação por

cromatografia e foram isoladas 7,3 mg do composto (74) – reação com benzil – e 26,8 mg do

composto (75) – reação com fenatrenoquinona, correspondentes a rendimentos de 14% e

51%, respectivamente, para a conversão destes compostos 1,2-dicarbonilados nos imidazóis

correspondentes.

4.4 – Metilação do naftoimidazol 60

(CH

)

/ NaOH

∆

(70)

(71)

(60)

Em um balão de 10 mL foram adicionados 27 mg de hidróxido de sódio, 0,7 mL de

água e uma solução alcóolica do naftoimidazol (60), 150 mg (0,60 mmol) em 0,05 mL de

metanol. A mistura inicial foi submetida à agitação magnética em banho de óleo. Adicionou-

se o sulfato de dimetila (0,06mL). À boca do balão, foi acoplado um condensador de tubo reto

e o sistema foi submetido a aquecimento até o refluxo, que foi mantido por 2 horas. Após o

tempo de refluxo o aquecimento foi desligado deixando o sistema resfriar até a temperatura

ambiente, mantendo a agitação.

A mistura reacional foi vertida em salmoura (NaCl) e em seguida extraída com

. A fase orgânica foi seca com Na

e o solvente evaporado no evaporador rotatório

a pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à cromatografia em coluna com sílica gel

na fase estacionária e hexano / diclorometano (1:1) como fase móvel. Foram isolados 11 mg

de produto, correspondendo a 7% de rendimento para metilação do imidazol.

A reação foi repetida e o tempo refluxo foi aumentado para 6 horas, além disso, após o

tempo de refluxo estabelecido manteve-se agitação durante a noite. Ao fim da separação

cromatográfica, que procedeu como descrito anteriormente, foram obtidos 90 mg do produto,

57% de rendimento. O produto foi analisado por RMN

H e NOESY.

4.5–Nitração do naftoimidazol 60

(60)

4.5.1 – Reação em condição homogênea

Em um balão de 5 mL, com barra de agitação magnética, foi adicionado 1,5 mL de

anidrido acético e 0,09 mL de HNO

concentrado

com resfriamento em banho de gelo, e

submetido à agitação durante 15 minutos. 50,4 mg (0,2 mmol) do naftoimidazol (60) foi

dissolvido em 0,5 mL de anidrido acético e adicionado ao balão, deixando-se reagir por 4

horas. Em seguida a mistura reacional foi transferida para um funil de decantação e extraída

com água e CH

. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio,

e em seguida seca sobre Na

, filtrada e evaporada. Foram obtidos 60,2 mg de produto

bruto, que foram submetidas à separação cromatográfica, por cromatografia preparativa em

camada fina, tendo por eluente misturas de hexano:acetato de etila em diferentes proporções e

por várias eluições. Os resultados obtidos nesta reação serão apresentados no capítulo de

resultados e discussões.

4.5.2 – Reação em condição heterogênea

A relação empregada entre os reagentes usados foi de: Claycop - 0,50 g / mmol de

substrato; CCl

- 5,3 mL / mmol de substrato aromático; Ac

O - 1 mL / mmol de substrato

aromático. Esta relação foi estabelecida em trabalhos anteriores.

120

Em um balão de 10 mL, com barra de agitação magnética, foram adicionados 0,1 g de

Claycop, 1,5 mL de CCl

e 0,2 mL de Ac

O, deixando sob agitação magnética, a temperatura

ambiente e protegidos da umidade com proteção de CaCl

, por um período de indução de 15-

20 min, onde se observa a mudança da coloração de azul claro para outro tom de azul, de

maior intensidade da coloração. Após este período adicionou-se 51,6 mg (0,20 mmol) do

nafotimidazol (60) e manteve-se a agitação por um período de 20 h. Passado o tempo de

reação, a mistura reacional foi filtrada em pequena quantidade de sílica cromatográfica, tendo

diclorometano como solvente de arraste, para eliminar os sais de cobre presentes. O solvente

foi evaporado do filtrado em evaporador rotatório. Foram obtidos 64,3 mg de produto bruto,

que foram submetidos à separação cromatográfica, por cromatografia preparativa em camada

fina, tendo por fase estacionária gel de sílica e como fase móvel misturas de hexano e acetona

em várias proporções. Os resultados obtidos nesta reação serão apresentados no capítulo de

resultados e discussões.

4.6 – Dimerização do naftoimidazol 60

[Fe(CN)

] / OH

(60)

Em um balão de 250 mL, contendo barra de agitação magnética, preparou-se uma

suspensão de 252 mg (1 mmol) do naftoimidazol (60) em benzeno, com auxílio de ultra-som.

Em seguida adicionou-se 40 mL de solução de KOH a 12% e o sistema reacional foi posto

sob agitação. À boca do balão foi acoplado um funil de adição contendo 40 mL solução de

250 mg de K

[Fe(CN)

], que foi adicionada lentamente a mistura reacional. A mistura

reacional, emulsão benzeno / água, apresentava, antes da adição do K

[Fe(CN)

], cor bege

pálida. A medida que se adicionava o oxidante, a mistura foi mudando de cor, passando de

levemente violáceo a uma tonalidade intensa na cor de vinho tinto. Esta coloração, após o fim

da adição do oxidante perdeu intensidade, gradativamente, dando lugar a uma esverdeada de

tom parco. Manteve-se a agitação por 3 horas após a adição total do oxidante. Em seguida,

com funil de separação, foram separadas as fases aquosa e orgânica. A fase orgânica obtida

foi extraída com CH

(3 x 50 mL). A nova fase orgânica foi reunida a primeira e extraída

com água destilada (3 x 30 mL). A porção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e

teve o solvente evaporado no evaporador rotatório. Ao fim foram obtidos 202 mg de produto

bruto, que foi suubmetido à separação cromatográfica, por cromatografia preparativa em

camada fina, tendo por fase estacionária gel de sílica e por fase móvel misturas de

:AcOEt em várias proporções. Os resultados obtidos nestas reações serão apresntadas

no capítulo destinado aos resultados e discussões.

4.7 – Reação com lapachol

A reação com lapachol obedeceu às condições e relações entre reagentes estabelecidas

para as reações das orto-quinonas com paraformaldeído. Foram reagidas 121 mg de lapachol

(0,50 mmol). Estas reação foi realizada empregando o suporte a base de alumina básica. O

produto bruto da reação com lapachol foi submetido à separação cromatográfica por

cromatografia em coluna, tendo como fase estacionária gel de sílica e por fase móvel a

mistura dos solventes CHCl

/AcOEt, em um gradiente crescente de polaridade variando-se as

proporções entre os solventes de [9:1] até [1:15]. Os resultados obtidos nestas reações serão

apresentados no capítulo destinado aos resultados e discussões.

4.8 – Avaliações biológicas

Para alguns dos imidazóis sintetizados foram realizadas avaliações biológicas contra a

forma tripomastigota do protozoário causador da Doença de Chagas. Estas avaliações foram

realizadas no Laboratório de Biologia Celular do Instituto Oswaldo Cruz (FIOCruz-RJ) e

coordenadas pela Drª. Solange L. de Castro. Na Figura 14 são apresentadas as estruturas dos

compostos empregados nestas avaliações.

(60)

(

)

(

)

(

)

(

)

(67)

(

)

(

)

Figura 14. Imidazóis avaliados contra a forma tripomastigota do T. cruzi.

Os ensaios foram realizados tratando-se culturas da forma tripomastigota do parasito,

por 24 horas e à temperatura de 4° C, com diferentes concentrações dos compostos; sendo que

5% da composição do meio de cultura eram de sangue. Na Tabela 8 são apresntados os

valores de IC50 encontrados para estes compostos, como drogas de referência foram

utilizados benznidazol (52) e o cristal violeta (54).

Tabela 8. Valores de IC

encontrados para os imidazóis availados contra a forma

tripomastigota do T. cruzi.

Composto IC

50 (24 h. em 5% de sangue)

(µM)

60 89,5±5,1

61 177,2±23,1

62 > 4000

63 1680,7±47,5

66 2118,8±546,1

67 4116,0±281,7

68 170,2±20,4

69 251,8±28,0

Benznidazol 107,1±6,1

Cristal Violeta

536,0±3

5 – Resultados e discussões

Apesar da síntese de imidazóis a partir de compostos α-dicarbonílicos ter sido a

primeira via reacional de obtenção do núcleo heterocíclico, nos idos da segunda metade do

século XIX, os rendimentos obtidos nas investigações iniciais, relatados como tipicamente

inferiores a 15%, não encorajaram o emprego imediato desta metodologia para tal fim.

Contudo este processo ainda permaneceu tentador aos olhos dos pesquisadores, dada sua

simplicidade aparente e o baixo custo dos reagentes. A maior aplicabilidade desta via sintética

foi alcançada após a avaliação da influência da acidez do meio na obtenção do núcleo

imidazólico, em que foram observados rendimentos melhores quando do emprego de meio

reacional com característica ácida. À melhora dos rendimentos foi sugerido que, em meio

ácido, ocorre supressão das vias alternativas que formam os produtos indesejados. Dentre

estas estão às possibilidades de formação de bases de Schiff lineares ramificadas

(“polimerização”) e o rearranjo de Cannizzaro das bases de Schiff, que são processos

favorecidos em condições reacionais básicas (Esquema 42).

2 NH

N NCH

OH OH

...

2 RNH

NHR

Esquema 42. Vias possíveis de desativação da formação do núcleo imidazólico em reações

de multicomponentes.

5.1 – Investigações das reações com microondas

As investigações das reações com microondas para a síntese de imidazóis a partir de

orto-quinonas tiveram por base os resultados anteriormente obtidos para a síntese de

imidazóis 2,4,5-substituídos e 1,2,4,5-substituídos, obtidos pela reação de benzil, ou seus

derivados, com aldeídos aromáticos e acetato de amônio, para a formação dos primeiros, e

pela reação dos compostos dicarbonílicos com aldeído aromáticos, acetato de amônio e

aminas para a formação últimos.

115

Foram possíveis algumas observações que, em investigações posteriores, podem

auxiliar no melhor desenvolvimento da técnica, bem como, por estes métodos, foram

preparados novos derivados imidazólicos de orto-quinonas derivadas do lapachol e para

alguns destes foram investigadas suas atividades biológicas contra T. cruzi, bem como foram

realizadas outras avaliações, buscando maior compreensão do comportamento químico do

imidazol mais simples da β-lapachona.

5.1 – Síntese de naftoimidazóis

Os naftoimidazóis foram sintetizados com o emprego de microondas associadas ao uso

de reagentes suportados. Como suporte foi empregado inicialmente a montmorilonita k-10,

sólido inorgânico de característica ácida que havia sido descrito como promissor na síntese de

imidazóis

115

e era disponível no laboratório, contudo o preparo do reagente suportado

empregado nas reações foi modificado. O acetato de amônio foi depositado sobre a argila a

partir de uma solução em metanol, ao invés de serem homogeneizados em almofariz com

pistilo, dado o aspecto lamacento obtido para o reagente suportado inicialmente preparado por

esta mistura direta, devido, talvez, a sua pequena granulometria e higroscopicidade do acetato

de amônio, o que se pensou que pudesse afetar o contato dos reagentes com a superfície do

suporte, ou que a água absorvida pudesse interferir no curso da reação.

Anterior à produção em série destes compostos foram realizados testes acerca da

viabilidade sintética; estes foram monitorados por CCF, eluindo-se com hexano:acetato de

etila (7:3). A avaliação da possibilidade de formação do núcleo imidazólico foi feita

buscando-se sintetizar o naftoimidazol, derivado da β-lapachona, sem substituinte na posição

2 do referido sistema heterocíclico. O aldeído necessário para esta intenção é o formaldeído,

contudo sua forma livre mais amplamente comercializada é uma solução aquosa a 37%, (o

O é gás à pressão e temperatura ambientes), o que seria um empecilho direto. As

condições reacionais investigadas se valem do emprego de recipientes abertos e são realizadas

à pressão atmosférica, além disso, como regra geral da metodologia investigada, é permitida a

evaporação do(s) solvente(s), após a deposição dos reagentes sobre o suporte, que resultaria

em uma mistura reacional livre do aldeído; e, caso se procedesse sem deixar evaporar o(s)

solvente(s), a água associada ao formaldeído poderia acirrar a formação de oxazol, em vez de

imidazol, nesta reação.

Antes do emprego do paraformaldeído, a possibilidade da formação do naftoimidazol

60 foi avaliada, inicialmente, utilizando N,N-dimetil-formamida como fonte do carbono

suplementar necessário. Nestas investigações preliminares buscou-se verificar, por CCF, a

formação de produtos mais polares que a β-lapachona, que foram observados; contudo os

produtos brutos das reações apresentavam-se como misturas complexas de componentes.

A busca por componentes mais polares que a β-lapachona pautou-se na especulação de

que a formação do naftoimidazol levaria a um composto poliaromático condensado, com 3

anéis fundidos, ao invés de 1, e mesmo número de átomos eletronegativos capazes de formar

pontes de H e, além disso, há a presença de hidrogênio ligado a nitrogênio, também passível

de interação via ligação de hidrogênio com a fase estacionária.

O emprego inicial da amida no lugar do aldeído baseou-se no fato de que o grupo

nitrogenado dimetilado não poderia participar da formação do núcleo imidazólico, a não ser

que, nesse caso, houvesse perda de cátion metila; o que, por regra geral, não é favorável, pois

se trataria da formação de uma espécie altamente reativa sem qualquer forma evidente de

estabilização. Em contrapartida, este mesmo grupo poderia fornecer dimetil-amina como

‘grupo de saída’, ao se considerar a natureza ácida do suporte, o excedente de amônia e a

disponibilidade de energia, proveniente das microondas, para superar barreiras de ativação.

Nestas investigações preliminares pôde-se perceber a formação de uma mistura reacional

complexa (o que se repetiria, também, mesmo com o emprego de paraformaldeído quando do

emprego do suporte com característica ácida).

Após algum tempo, imaginou-se a possibilidade do emprego do paraformaldeído e

foram iniciadas as investigações com este reagente como a fonte do carbono suplementar

necessário; também foi observado o problema da solubilidade do reagente, o que levaria ao

conseqüente menor contato entre as espécies. Este fator foi minimizado, neste caso, com o

excesso estequiométrico. Os produtos brutos das reações com paraformaldeído foram

comparados, por CCF, com os das reações em que foi usada a N,N-dimetil-formamida com a

quinona, quando pôde-se observar, em ambos os casos, manchas mais polares que a quinona

com mesmo comportamento cromatográfico, supostamente o imidazol. Em algumas destas

reações teste foram feitas cromatografias em coluna para o isolamento deste componente, que

foi caracterizado por RMN

H confirmando a formação do imidazol. Foram então variados os

tempos e as potências usadas, sendo, por fim, estabelecida para condição reacional a potência

de 81,4 W e tempos entre 10 e 15 minutos para todas as reações com montmorilonita como

suporte.

Uma vez estabelecidas às condições reacionais para a reação das quinonas sobre a

montmorilonita, foram conduzidas as reações para a formação dos demais imidazóis

propostos, um período ao qual me refiro como “o milagre do crescimento”.

Após uma atenção mais cuidadosa aos primeiros resultados quantitativos obtidos,

considerou-se alguma dependência do rendimento da reação, nas condições estabelecidas,

com as características ácido / base do suporte. Esta dependência foi analisada pelo uso de

alumina básica como suporte em algumas destas sínteses, nas reações de β-lapachona, nor-β-

lapachona e ácido β-lapachona-3-sulfônico com paraformaldeído

A β-lapachona (46), nor-β-lapachona (58) e o ácido β-lapachona-3-sulfônico (59)

estavam disponíveis no laboratório, suas atribuições espectroscópicas de RMN

H e/ou

estão apresentadas nas Tabelas 9, 10 e 11 (Espectros de 1 a 5 do caderno de espectros). Estes

dados serviram para comparação dos valores de deslocamentos químicos dos compostos

formados.

Tabela 9. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) e

C (50 MHz, CDCl

)

da β-lapachona (46).

2 3

10a

10b

Posição

δδ

C (ppm) δ

δδ

H (ppm) / m / J (Hz)

79,2 -

31,4 1,8 / t / 6,7

16 2,5 / t / 6,7

112,6 -

178,4 -

179,5 -

132,5 -

134,7 8,0 / dd / 7,4; 1,4

130,5 7,5 / td / 7,4; 1,1

128,4 7,6 / td / 7,4; 1,3

124,0 7,8 / dd / 7,7; 1,1

10a

130,0 -

10b

162,0 -

m=multiplicidade do sinal

Tabela 10. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) e

C (50 MHz, CDCl

)

da nor-β-lapachona (58).

1''

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

2 76- -

3 39,22 2,95 / s

3a 93,67 -

4 175,61 -

5 181,28 -

5a 128 -

6 131,62 8,07 / d

7 124,55 7,67-7,61 / m

8 113,2 7,67-7,61 / m

9 134,4 7,67-7,61 / m

9a 131 -

9b 93,68 -

1’ 28,37 1,61 / s

1`` 28,37 1,61 / s

m=multiplicidade do sinal

Tabela 11. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) do ácido-β-

lapachona-3-sulfônico (59).

10a

10b

1''

Posição δ

H (ppm) / m

2 -

3 2,83 / m

4 2,5 / m

4a -

5 -

6 -

6a -

7 7,90 / d

8 7,59 / m

9 7,75-7,73 / m

10 7,75-7,73 / m

10a -

10b -

1’ 1,75 / s

1’’ 1,42 / s

m=multiplicidade do sinal

5.1.1 – Síntese de naftoimidazóis não substituídos na posição 2 do núcleo imidazólico

Nestas sínteses buscou-se sintetizar os naftoimidazóis 60 (6,6-dimetill-3,4,5,6-

tetraidrobenzo [7,8] cromeno[5,6-d] imidazol); 61 (5,5-dimetil-4,5-diidro-3H-furo[3',2':3,4]

nafto [1,2-d] imidazol); e 62 (ácido 6,6-dimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo [7,8] cromeno [5,6-

d] imidazol-5-sulfônico). Estas reações foram idealizadas como modelo geral para a síntese de

naftoimidazóis derivados de naftoquinonas e também foram investigadas quanto à influência

do caráter ácido / básico do suporte.

Nas sínteses empregando montmorilonita k-10 como suporte e paraformaldeído como

aldeído, pôde-se observar uma variação significativa nos rendimentos para obtenção dos

imidazóis, 60 (70%), 61 (19%) e 62 (46%). Já no caso das reações empregando o suporte de

natureza básica foram observados rendimentos de 81 a 85%. Uma das razões possíveis para o

sucesso do uso da alumina básica (pH 9,5 a 10% em água) como suporte nas reações

estudadas pode estar relacionada a natureza das orto-quinonas usadas, que possuem um grupo

alcoxi conjugado com uma das carbonilas. Esta característica, além de diminuir a

eletrofilicidade desta carbonila, também fornece uma via de tautomerização em meio ácido,

que pode levar a formação dos produtos indesejáveis. No Esquema 43 são apresentadas estas

idéias, sobre as vias de desativação da formação do núcleo imidazólico a partir da β-

lapachona e compostos relacionados, junto com uma das proposta mecanística de Orru

114

para

a síntese de imidazóis.

2 NH

+ CH

- H

(CH

- H

(CH

- H

(CH

- H

produtos

indesejados

Esquema 43. Formação do núcleo imidazólico e alguns modos de desativação para reação da

β-lapachona e compostos relacionados em condições ácidas.

A identificação dos compostos foi feita por EM, com ionização por impacto de

elétronse ionização com ‘electron spray’ em alta resolução; RMN

H e

C e suas correlações

H e

C; e também foram medida suas absorções de UV.

Nos espectros de massas dos compostos (60) e (61), obtidos por CG / EM (impacto de

elétrons) foi possível detectar os íons moleculares de cada um deles (m/z 252 e m/z 238,

respectivamente), que por sua vez também correspondiam aos picos base dos espectros. Esta

observação é coerente ao se considerar às possibilidades de estabilização possíveis, para os

cátions radicais gerados, ao longo da conjugação dos sistemas. Estes compostos também

foram analisados por EM em alta resolução, com ionização por ‘electron spray’, e foram

detectados os íons referentes aos fragmentos de M

para ambos os compostos com m/z de

253.1262 para (60) e 239.1065 para (61), Espectros 6 a 9 do caderno de espectros.

Para naftoimidazol 62, a obtenção do espectro de massas foi realizada com ionização

por ‘electron-spray’ em alta resolução (devido à incompatibilidade da função ácido sulfônico

– muito pouco volátil – com a cromatográfia em fase gasosa, integrante da técnica de c.g.-

e.m. com ionização por impacto de elétrons). Foi observado o fragmento com m/z 331,0768

-1

), referente à massa do ânion gerado durante a ionização, por perda de próton do grupo

ácido sulfônico, e o fragmento do íon molecular com m/z 332,0798, Espectros 10 do caderno

de espectros. O fragmento de M

-1

correspondeu ao pico base do espectro, Esquema 44.

(6)

spray / - H

m/z = 331,3

Esquema 44. Fragmento de massa obtido para o naftoimidazol (62) com ionização por

`electron spray`.

As fragmentações de massas mais importantes de (60) e (61), obtidas com ionização

por impacto de elétrons, estão dispostas a seguir nos Esquemas 45 e 46, respectivamente.

(4)

70 ev / - e

- CH

m/z = 237

m/z = 196

m/z = 252

;

Esquema 45. Fragmentos de massas, mais importantes, obtidos para o naftoimidazol (60)

com ionização por impacto de elétrons

70 ev / - e

(5)

m/z = 238

- CH

m/z = 223

Esquema 46. Fragmentos de massas, mais importantes, obtidos para o naftoimidazol (61)

com ionização por impacto de elétrons

A análise dos dados espectroscópicos de RMN permitiu fazer as atribuições dos

valores de deslocamentos químicos dos átomos de hidrogênio e carbono que estão

apresentados a seguir, que somam ao conjunto de dados que permitiu a confirmação da

formação destes compostos. Sendo as observações mais importantes, em comparação com os

substratos, o aparecimento, nos espectros de RMN

H, do sinal referente ao hidrogênio da

posição 2 das estruturas, em torno de 8,1 ppm; e, nos espectros de RMN

C, o

desaparecimento dos sinais referentes às carbonilas quinonoídicas, que aparecem em torno

179 ppm. A atribuição dos dados de RMN para os compostos 60, 61 e 62 estão dispostos nas

Tabelas 12, 13 e 14, respectivamente. As tabelas estão referenciadas aos espectros do

caderndo de espectros, relativos às atribuições.

Tabela 12. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (60).

11a

11b

1' 2'

H x

C COSY Posição δ

C (ppm)

δδ

H (ppm) / m

H x

H COSY

2 139,16 8,08 / s - - -

106,00

- - H4 H5

4 19,81 3,04 / t H5 - -

5 33,34 2,00 / t H4 H4 H1’, H2’

6 75,70 - - H1’, H2', H5 H4

7ª 146,66 - - - -

8 123,80 8,21 / d H9 H9 -

9 124,90 7,41 / t H8, H10 H8 -

10 127,18 7,51 / t H9, H11 - -

11 122,00 8,29 / d - - H9

1’ 27,08 1,46 / s - - H2’, H5

2’ 27,08 1,46 / s - - H1’, H5

m=multiplicidade dos sinais

Espectros de 11 a 24 do caderno de espectros

Tabela 13. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C(100 MHZ,

MeOD-d

) do naftoimidazol (61).

6 5

10a

10b

H x

C COSY Posição δ

C (ppm)

δδ

H (ppm) / m

2 139,37 8,11 / s - -

132,50

- H2

3b 108 - H4

4 42,99 3,37 / s H1’, H2’

5 88,95 - H1’, H2’

6ª 152,78 - H4, H7

6b 125,62 - H8, H10

7 123,55 7,97 / d H8

8 127,17 7,54 / t H7

9 125,05 7,43 / t - -

10 122,60 8,34 / d H9

10ª 120,22 H9

10b

130,02

H2, H10

1’ 28,89 1,61 / s H2’, H4

2’ 28,89 1,61 / s H1’, H4

m=multiplicidade dos sinais

Espectros de 25 a 33 do caderno de espectros

Tabela 14. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (62).

11a

11b

1' 2'

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

2 139,16 8,12 / s -

3b 104,45 - -

H4a= 3,34 / m H4b, H5 4 24,19

H4b= 3,50 / m H4a, H5

5 63,15 3,42 / m H4a, H4b

6 78,27 - -

7a 145,94

8 123,82 8,20 / d H9

9 124,94 7,43 / t H8, H10

10 127,40 7,55 / t H9, H11

11 122,16 8,35 / d H10

1’ 20,65 1,49 / s -

2’ 29,92 1,93 / s -

m=multiplicidade dos sinais

Espectros de 34 a 46 do caderno de espectros

Das atribuições apresentadas nas tabelas, os valores em negrito, para os deslocamentos

químicos de alguns átomos de carbono, foram obtidos a partir dos espectros de correlações

C. Nestes espectros, não foi possível observar o hidrogênio ligado ao heteroátomo nos

compostos, devido à sua participação no equilíbrio tautomérico característico de imidazóis

com hidrogênio lábil,

121

o que aumenta a possibilidade de troca com deutério do solvente

(Me

OD-d

) ou do monóxido de deutério-hidrogênio normalmente associado ao solvente e

visivelmente presente nos espectros (δ ~ 4,8 ppm).

O composto (61) teve os valores de deslocamentos químicos atribuídos para todos os

átomos de carbono e hidrogênio da estrutura, exceto para o hidrogênio heteroatômico, cuja

labilidade já foi ressaltada. Neste caso também foi observado o efeito da restrição

conformacional, do anel furânico presente na estrutura, em relação ao valor do deslocamento

químico do hidrogênio da posição 7 da estrutura, quando comparado com os valores do

deslocamento químico das posições equivalentes nos derivados com anel pirânico. A variação

observada, redução do valor de deslocamento químico, pode ser explicada como resultado da

maior distância imposta entre o oxigênio do anel alifático e o referido hidrogênio, o que reduz

o efeito anisotrópico dos pares de elétrons não ligantes do oxigênio sobre o núcleo em

questão.

Para estes compostos foram obtidos os seguintes dados espectroscópicos nas regiões

do infravermelho e do ultra-violeta.

Dados de IV, Espectros 47 a 49 do caderno de espectros:

(60) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3409; 3144; 3083; 3010; 2973; 2924; 2844; 2816; 2615; 1666;

1652; 1605; 1588; 1486; 1451; 1367; 1257; 1161; 1120; 1056; 948; 770.

(61) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3394; 3116; 3065; 2966; 2845; 2630; 1665; 1619; 1592; 1490;

1467; 1442; 1366; 1249; 1148; 1051; 945; 855; 757; 649.

(62) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3448; 3423; 3135; 3010; 2981; 2938; 2853; 1650; 1617; 1591;

1559; 1490; 1374; 1225; 1180; 1049.

Dos dados de infravermelho obtidos, foram importantes, para confirmar a

incorporação do anel imidazólico as estruturas, as bandas de absorção nas seguintes regiões:

de 3450-3390 cm

-1

(ν N-H); 2800-2600 cm

-1

(ν N-H de ligação de hidrogênio); 1660-1610,

1605-1580, 1560-1520 cm

-1

(ν C=C e C=N do anel imidazólico).

Dados de UV, Espectros 50 a 51 do caderno de espectros

(60) – UV

(λmáx

(nm);

ε): 332 nm (2700).

(61) – UV

(λmáx

(nm);

ε): 337 nm (3700).

(62) – UV

(λmáx

(nm);

ε): 331 nm (3200).

Os dados de ultravioleta corroboram a observação feita na discussão dos dados das

análises de ressonância magnética nuclear do composto (61) em relação aos demais

componentes desta série, onde o oxigênio do anel heterocíclico apresenta contribuições

diferenciadas no comportamento espectroscópico destes homólogos em função do tipo de que

ele participa – levando em consideração as possibilidades conformacionais. Por estes dados de

espectroscopia no ulvtravioleta foi possível sugerir uma maior participação de um dos pares

eletrônicos do oxigênio heterocíclico de (61) na conjugação do sistema de elétrons π da

estrutura, em função da restrição conformacional imposta pela maior rigidez do anel furânico

do composto, resultando em um sistem de elétrons π mais rico em densidade eletrônica, o que,

em comparação com os demais membros da séria, levaria a diminuição da quantidade de

energia necessária para que ocorressem algumas transições eletrônicas, com maiores valores

comprimento de onda, como observado para os valores de λ

(MÁXIMO)

5.1.2 – Síntese dos imidazóis 2-substituídos.

Os resultados obtidos, para as sínteses dos imidazóis substituídos na posição 2 do anel

heterocíclico adicionado à estrutura, mostraram uma grande variação nos valores dos

rendimentos, o que pode ser em parte explicado pelo fato de que nestas reações o suporte

empregado foi a montmorilonita k-10, para a qual já foi sugerida a sua influência no curso

destas transformações com este tipo de composto dicarbonílico. Além do possível efeito do

suporte de natureza ácida sobre a reação, é possível que esta variação dos rendimentos seja

conseqüência da diversidade estrutural dos aldeídos usados e, em consequência destas

diferenças estruturais, que os rendimentos sejam afetados por fatores diferentes nos aldeídos,

considerando-se as espécies intermediárias que venha a ser formadas ao longo da reação,

dentre estes: as possibilidades de estabilização de intermediários através da extensão de



conjugação, a presença de grupos retiradores / doadores de elétrons, os efeitos estéricos, etc.

Além disso, nestas reações, a quantidade dos aldeídos foi próxima à estequiométrica, que, em

comparação com as reações com paraformaldeído, usado em excesso, pode ser também um

dos motivos para os rendimentos observados. Estas reações foram realizadas antes de ter sido

dada atenção à influência da característica ácido / base do suporte sobre a reação.

Os compostos (63) (6,6-dimetil-2-(1-naftil)-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-

d]imidazol), (64) (6,6-dimetil-2-(2-natil)-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol),

(65) (6,6-dimetil-2-[(E)-2-fenilvinil]-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol),

(66) (2-(2,6-diclorofenil)-6,6-dimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol),

(67) (2-(2,4-diclorofenil)-6,6-dimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol),

(68) (6,6-dimetil-2-(2-tienil)-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol), (69) [4-

(6,6-dimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol-2-il)-2-metoxi-fenol]; que

foram isolados e tiveram os rendimentos calculados, foram analisados, inicialmente, por

espectrometria de massas(ionização por impacto de elétrons, 70 eV), exceto o composto (64),

a fim de confirmar suas obtenções. Os dados espectrométricos obtidos foram condizentes para

as estruturas supostas, nos quais os íons moleculares também foram os picos bases dos

espectros: compostos: (63), m/z 379 (Espectro 53 do caderno de espectros); (65), m/z 354

(Espectro 54 do caderno de espectros); (66), m/z 397 (Espectro 55 do caderno de espectros);

(67), m/z 397 (Espectro 56 do caderno de espectros); (68), m/z 334 (Espectro 57 do caderno

de espectros); e (69), m/z 374 (Espectro 58 do caderno de espectros). A exceção nesses casos

foi o espectro de massas obtido para o suposto composto (63), para o qual foi registrado o íon

molecular, também pico base, m/z 379 (M

). Este valor equivale ao valor esperado para o íon

molecular do(s) oxazol(óis) correspondente(s). Contudo o conjunto das demais informações

obtidas nas análises espectroscópicas da amostra permitiu concluir que a estrutura

correnpondente seria a do derivado imidazólico.

O resultado observado na espectrometria de massas pode ser resultado de “auto-

ionização química”. Este fenômeno pode ocorrer em detetores com do tipo “íon trap”, devido

ao seu modo de funcinamento que impõe um tempo de residência maior para os íons antes da

detecção, possibilitando que fragmentos iônicos possam reagir com as moléculas da

substância analisada com transferência de um átomo de hidrogênio, resultando no acréscimo

de uma unidade de massa ao valor de fragmentos.

122

As atribuições dos valores de deslocamentos químicos obtidos nas análises de RMN

estão apresentadas nas Tabelas 15 a 21, que seguem, e estas são referenciadas aos espectros

relativos do caderno de espectros.

Tabela 15. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (63).

4'a

11a

11b

1''

1'''

8'a

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

4 32,23 2,04 / t H5

5 18,88 3,10 / sl H4

6 74,54 - -

8 126,06 8,80 / sl H9

9 127,20 7,58 / m H8, H10

10 126,33 7,58 / m H9, H11

11 122,79 8,34 / d H10

2’ 125,03 7,58 / m H3’

3’ 126,16 7,58 / m H2’

4’ 129,86 7,94 / m H3’

5’ 127,42 7,87 / d H6’

6’ 123,95 7,49 / m H5’, H7’

7’ 125,03 7,58 / m H6’, H8’

8’ 128,38 7,94 / m H7’

1’’ 26,75 1,50 / s -

1’’’ 26,75 1,50 / s -

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 59 a 70 do caderno de espectros

Tabela 16. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) e

C (100 MHz,

DMSO-d

) do composto (64).

11a

11b

8'a

4'a

1'' 1'''

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

3b 102,37 - -

4 18,80 3,09 / sl H5

5 31,45 2,01 / sl H4

6 74,37 - -

8 121,18 8,45 / m H9

9 125,89 7,54 / m H8, H10

10 123,44 7,45 / t H9, H11

11 122,14 8,17 / d H10

1’ 124,55 8,78 / s -

3’ 128,19 8,08 / m H4’

4’ 124,05 8,45 /m H3’

5’ 128,19 8,08 / m H6’

6’ 126,81 7,59 / m H5’

7’ 126,81 7,59 / m H8’

8’ 127,77 7,98 / m H7’

1’’ 26,48 1,44 / s -

1’’’ 26,48 1,44 / s -

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 71 a 80 do caderno de espectros

Tabela 17. Deslocamentos químicos de RMN

H (500 MHz, CDCl

) do composto (65).

11a

11b

4''

3''

5''

6''

1''

2''

1'''

1''''

Posição δ

H (ppm) / m

4 3,02 / sl

5 1,90 / sl

8 8,42 / sl

9 7,52 / t / 6,4 Hz

10 7,44 / t / 6,4 Hz

11 8,24 / d / 6,4 Hz

1’ 7,17 / d / 13,2 HZ

2’ 7,68 / d / 13,2 Hz

2’’ 7,4 / sinal encoberto

3’’ 7,07 / sl

4’’ 7,07 / sl

5’’ 7,07 / sl

6’’ 7,4 / sinal encoberto

1’’’ 1,41 / s

1’’’’ 1,41 / s

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 81 a 83 do caderno de espectros

Tabela 18. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (66).

11a

11b

1'''

1''''

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

4 18,78 3,15 / sl H5

5 32,11 1,90 / t H4

6 74,45 -

8 122,60 8,29 / m H9

9 123,89 7,41 / m H8, H10

10 126,02 7,41 / m H9, H11

11 121,53 8,29 / m H10

1’ 130,28 - -

2’ 136,51 - -

3’ 128,07 7,25 / m H4’

4’ 131,15 7,25 / m H3’, H5’

5’ 128,07 7,25 / m H4’

6’ 136,51 - -

1’’ 26,74 1,44 / s -

1’’’ 26,74 1,44 / s -

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 84 a 91 do caderno de espectros

Tabela 19. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, DMSO-d

) e

C (100 MHz,

DMSO-d

) do composto (67).

11a

11b

1'''

1''''

H x

C COSY Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

3ª

144,00

- - - H4

4 18,45 3,02 / t H5 H5 H1’’, H1’’’

5 31,43 1,97 / t H4 H4 -

6 74,40 - - H5 H4, H1’’, H1’’’

7b 129,12 - - - -

8 121,16 8,37 / d H9 - H8, H10

9 125,98 7,58 / m H8, H10 - -

10 123,82 7,46 / m H9, H11 - -

11 122,21 8,17 / d H10 - H9

11ª 122,98 - - - H10

11b

144,00

- - - H11

1’ 132,96 - - H6’ H3’

2’

144,50

- - - -

3’ 129,70 7,86 / d - - -

4’ 134,57 - - - -

5’ 127,55 7,64 / dd H6 - H3’

6’ 133,29 7,89 / d H5 - -

1’’ 26,42 1,43 / s - - -

1’’’ 26,42 1,43 / s - - -

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 92 a 106 do caderno de espectros

100

Tabela 20. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz,

CDCl

) do composto (68).

11a

11b

1'''

1''''

H x

C COSY Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

2 147,42 - - - H4’, H5’

3ª 147,81 - - - H4

3b 101,71 - - H4 H5

4 17,43 3,09 / t H5 H5 -

5 31,72 1,98 / t H4 H4 H1’’, H1’’’

6 75,25 - - H1’’, H1’’’, H5 H4

7ª 156,70 - - - -

7b 129,67 - - H8 -

8 121,92 8,44 / d H9 - H10

9 126,69 7,60 / m H8, H10 - H11

10 124,51 7,48 / m H9, H11 H9 -

11 122,64 8,28 / d H10 - H9

11ª 123,99 - - - H8, H10

11b 125,17 - - H11 -

2’ 130,57 - - - -

3’ 128,01 7,85 / dd H4’ - H5’

4’ 128,01 7,16 / dd H3’, H5’ H5’ -

5’ 128,39 7,47 / dd H4’ H4’ H3’

1’’ 26,74 1,48 / s - - H4, H1’’’

1’’’ 26,74 1,48 / s - - H4, H1’’

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 107 a 122 do caderno de espectros

101

Tabela 21. Deslocamentos químicos de RMN

H (500 MHz, Acetona-d

) e

C (125 MHz,

Acetona-d

) do composto (69).

1''

3'a

10'

11'

3'b

1'''

11'b

11'a

1''''

7a'

7b'

Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

1 148,78 -

2 149,10 -

3 120,55 7,97 / d

4 124,50 -

5 116,20 7,76 / dd

6 110,94 6,94 / d

2’ 146,03 -

3’b 105 -

4’ 32,80 3,11 / t

5’ 19,67 1,99 / t

6’ 75,22 -

7’a 149,77 -

8’ 124,39 8,51 / d

9’ 123,43 7,41 / t

10’ 126,65 7,51 / t

11’ 122,32 8,22 / d

1’’ 56,57 3,93 / s

1’’’ 27,00 1,45 / s

1’’’’ 27,00 1,45 / s

m= multiplicidade dos sinais

Espectros de 123 a 129 do caderno de espectros

Também foram obtidos os dados de espectroscopia na região do infra-vermelho.

Dados de IV, Espectro 130 a 135 do caderno de espectros.

(63) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3411, 3050, 3016, 2972, 2929, 2875, 2848, 1635, 1618, 1587,

1541, 1516, 1502, 1444, 1429, 1385, 1367, 1340, 1323, 1282, 1261, 1236, 1159, 1146,

1122, 1074, 1057, 1030, 1016, 968, 951, 941, 883, 800, 773.

(65) – IR

KBr

(cm

-1

)

:3421, 3141, 3093, 3060, 3027,2971,2921,2850,1650, 1637,1587,

1448,1436, 1382, 1367, 1344, 1332,1261, 1244, 1205, 1160, 1120, 1060, 1016, 968,

952, 881, 765, 754, 696,647.



102

(66) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3386, 3070, 3012, 2973, 2927, 2869, 2850, 1631, 1602, 1587,

1560, 1545, 1521, 1481, 1464, 1433, 1379, 1369, 1342, 1333, 1321, 1284, 1259, 1242,

1194, 1161, 1120, 1063, 1053, 968, 953, 883, 791, 777, 766, 739, 719, 663, 648.

(67) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3446, 3147, 3066, 3052, 3016, 2973, 2950, 2929, 2850, 2821,

1629, 1600, 1587, 1554, 1520, 1469, 1458, 1444, 1425, 1382, 1376, 1369, 1342, 1333,

1317, 1282, 1266, 1259, 1240, 1159, 1144, 1119, 1105, 1061, 1047, 955, 879, 864,

827, 806, 769, 735, 717, 646, 629.

(68) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3421, 3212, 3104, 3075, 2974, 2939,2927, 2850, 1652, 1616, 1604,

1585, 1459, 1444, 1429, 1383, 1367, 1259, 1240, 1159, 1120, 1053, 879, 852, 771,

721, 709.

(69) – IR

KBr

(cm

-1

)

: 3421, 3178, 3072, 2971, 2927, 2848, 1655, 1610, 1587, 1549,

1529, 1508, 1493, 1464, 1383, 1367, 1346, 1323, 1282, 1259, 1242, 1223, 1161, 1144,

1120, 1055, 1030, 980, 970, 953, 881, 870, 822, 789, 766, 729, 719, 704, 669, 650.

Para a confirmação da formação do anel imidazólico foram importantes as mesmas

regiões de sinais destacadas na avaliação dos dados de infravermelho dos compostos (60),

(61) e (62).

5.2 – Síntese de imidazóis não substituídos a partir de benzil e

fenantrenoquinona

Como mencionado, a síntese destes imidazóis serviu para verificar se havia alguma

generalização quanto a eficiência do emprego do suporte de natureza básica para conversão de

compostos dicarbonílicos no referido sistema heterocíclico.

Anologamente as metodologias que empregam aquecimento convencional, no

emprego de microondas, como fonte de energia de ativação para síntese destes ssistemas,

também são observados melhores rendimentos na conversão quando a natureza do meio

reacional é ácida, alcançando valores de até 98% de rendimento.

Os resultados obtidos estão de acordo com estas observações, dados os baixos valores

de rendimentos obtidos – 14% para (74) e 51% para (75), uma vez que nas reações avaliadas a

natureza dos meio reacional (suporte sólido) foi básica, para a qual já foram apresentadas

justificativas para a baixa conversão de compostos dicarbonílicos em imidazóis.

Por estes resultados é possível peceber a influência da natureza básica do suporte

sólido, na melhor conversão de compostos dicarbonílicos em imidazóis, como um

comportamento próprio das quinonas utilizadas, para o qual já foi sugerida alguma

explicação, que considera a participação dos átomos de oxigênio dos anéis pirânico ou

furânico em vias de desativação da formação do anel imidazólico, quando a natureza do

suporte é acida. A formação destes imidazóis foi confirmada com análise dos produtos

isolados por espectrometria de massas, em que foram observados os íons moleculares dos

imidazóis. Espectros 136 e 137 do caderno de espectros.



103

5.3 – Metilação do naftoimidazol 60

Nas sínteses dos compostos (70) (3,6,6-trimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]-

cromeno[5,6-d]imidazol) e (71) (1,6,6-trimetil-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]-

imidazol) pôde-se observar a variação de rendimento (7% e 57%) em função dos diferentes

tempos de refluxo estabelecidos nas reações, que pode estar relacionada ao elevado valor de

, calculado para a desprotonação do naftoimidazol (60) sugerindo que a maior exposição

ao aquecimento facilite a desprotonação, uma vez que a concentração de hidróxido na solução

não é tão elevada; por outro lado, a manutenção da agitação por um período mais prolongado,

após retirar o aquecimento, pode ter influenciado também o rendimento.

As análises cromatográficas preliminares dos produtos brutos isolados, após as

extrações das misturas reacionais, mostraram apenas uma “mancha” mais intensa que se

diferenciava do reagente de partida, ainda presente nos produtos brutos isolados. Esta

observação inicial sugeriu, erroneamente, alguma seletividade quanto a formação de algum

derivado metilado para esta reação, que foi desmentida após a análise do produto isolado na

separação cromatográfica – realizada empregando o mesmo eluente usado nas análises por

CCF – por RMN

H, no qual foram observados os sinais referentes aos grupos metila dos

isômeros possíveis para a reação. Esta constatação apontou a coeluição dos produtos com o

eluente empregado. Além da coeleuição, os dados de RMN

H também mostraram a formação

dos produtos em quantidades equivalentes pela integração dos sinais referentes às

metilas(~1:1), o que afastou definitivamente qualquer idéia de seletividade na formação dos

mesmos.

Muito embora os valores dos deslocamentos químicos destes sinais fossem suficientes

para prever de quais derivados eles seriam referentes, considerando-se os efeitos estéreo-

eletrônicos a que estes grupos estariam sujeitos nas diferentes porções das estruturas

sintetizadas, foi realizado o experimento de NOESY na análise de RMN

H buscando-se esta

confirmação. Por este experimento pôde-se observar a interação espacial do sinal em 4,27

ppm, referente a uma das metilas, com o sinal da região de hidrogênios aromáticos em 7,96

ppm, referente ao hidrogênio do núcleo imidazólico de uma das estruturas; e a interação entre

o sinal em 4,07 ppm, da metila da outra estrutura, com o sinal em 7,79 ppm, também

imidazólico. Uma resposta mais efetiva para esta questão seria a execução do experimento de

NOE-diferencial com irradiação nos sinais das metilas, no qual deveria ser observada a

intensificação dos sinais do hidrogênio imidazólico e de hidrogênios aromáticos, em um dos

casos; e do hidrogênio imidazólico e de hidrogênios alifáticos no outro. Cabe ainda sugerir,

considerando a anisotropia mencionada acima, mesmo sem comprovação espectroscópica,

que os sinais em 4,27 ppm e 7,96 ppm pertençam ao derivado com a metila voltada para a

porção aromática da estrutura (71); e os sinais em 4,07 ppm e 7,79 ppm pertençam ao

derivado com a metila voltada para a porção alifática da estrutura (70). As atribuições dos

dados de RMN

H da misturas estão apresentados na Tabela 22 e a interpretação dos espectro

de NOESY encontra-se na Tabela23.

104

Tabela 22. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) da mistura dos

compostos (70) e (71).

11a

11b

6''

(70)

6' 6''

11a

11b

(71)

Posição δ

H (ppm) / m

7,96 / s 2

7,79 / s

4 3,19 / m

5 1,95 / m

8 8,40 /d // 8,50 / d

9 7,50 / m

10 7,50 / m

11 8,23 / d

1’ 4,27 / s

3’ 4,07 / s

6’ 1,43 (s)

6’’ 1,43 (s)

m=multiplicidade dos sinais

Espectro 138 do caderno de espectros

Tabela 23. Interpretação do espectro 2D-NOESY(200 MHz, CDCl

) dos compostos (70) e

(71).

H {

H} - NOE

C δ

H (ppm)

1’ 8,23 (H11)

3’ 3,19(H4)

Espectro 139 do caderno de espectros

A possibilidade da observação destas evidências espectroscópicas tornou-se mais

evidente uma vez que foi possível separar os dois produtos. Esta separação foi possível pela

modulação da característica ácido / base do eluente. Foram testadas as seguintes composições

105

e proporções de eluentes em separações por cromatografia em camada fina, analítica – para

estabelecer a melhor cindição de separação – e preparativa:

• hexano / acetato de etila / ácido acético - (95:95:10), (85:85:30) e (70:70:60); e

• hexano / acetato de etila / trietilamina - (95:95:10), (85:85:30) e (70:70:60)

Em ambos os casos foi possível observar a separação das espécies, contudo a melhor

separação foi observada com o solvente de característica básica na proporção (70:70:60), que

foi empregado na eluição de placas cromatográficas preparativas. A separação foi alcançada

ao custo de duas corridas por placa, antes da remoção das substâncias do leito cromatográfico.

As substâncias isoladas foram analisadas por RMN

H, confirmando as previsões dos

valores dos deslocamentos químicos, que são apresentados nas Tabelas 24 [composto (70)] e

25 [composto (71)], Espectros 140 e 141 do caderno de espectros, respectivamente.

Tabela 24. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) do composto (70)

11a

11b

6''

(70)

Posição δ

H (ppm) / m

2 7,75 / s

4 3,11 / m

5 1,89 / m

8 8,50 / d

9 7,45 / t

10 7,58 / t

11 8,25 / d

3’ 3,97 / s

6’ 1,42 / s

6’’ 1,42 / s

m=multiplicidade dos sinais

106

Tabela 25. Deslocamentos químicos de RMN

H (200 MHz, CDCl

) do composto (71)

6' 6''

11a

11b

(71)

Posição δ

H (ppm) / m

2 8,10 / s)

4 3,17 (m)

5 1,98 (m)

8 8,40 (d)

9 7,54 (m)

10 7,54 (m)

11 8,25 (d)

1’ 4,26 (s)

6’ 1,42 (s)

6’’ 1,42 (s)

Para a formação dos derivados metilados do naftoimidazol (60) pressupõe-se o

seguinte mecanismo:

O O

O OH

C CH

(70)

(71)

107

5.4 – Nitração do naftoimidazol 60

A reação de nitração foi escolhida para investigação da reatividade do composto (60)

em reações de substituição eletrofílica. Também foi investigada a influência de dois sistemas

reacionais sobre a seletividade da reação, em fases homogênea e heterogênea, uma vez que

para esta reação há competição entre dois tipos de mecanismos, iônico e radicalar. Estes são

dependentes da característica do substrato, onde substratos ricos em elétrons ou com grupos

doadores são suscetíveis, também, a processos envolvendo espécies radicalares; e das

caractarísticas do meio reacional. Os sistemas homogêneos comumente empregadas –

misturas contendo ácido nítrico – favorecem ao mecanismo iônico; e o favorecimento do

mecanismo que envolve espécies radicalares ocorre no sistema heterogêneo utilizado, para o

qual já foi observada a modificação do padrão de seletividade da posição de substituição em

alquil-benzenos e 1,ω-difenil alcanos e trifenil-alcano {[5-fenil-3-(2-feniletil)pentil]benzeno},

nesses casos houve aumento da substituição em para.

As posições favoráveis a nitração foram investigadas empregando modelagem

molecular com o método semi-empírico AM1 (MOPAC), pelo qual foi construído o mapa de

densidade eletrônica para o orbital molecular ocupado de mais alta energia (HOMO).

Figura 13. Mapa de densidade eletrônica do HOMO do composto (60).

Pelo mapa de densidade eletrônica construído, é possível perceber as posições 1(ou 3,

considerando a tautomeria),2,8,9 e 11 como as mais propensas a reagir com espécies

eletrofílicas.

5.4.1 – Nitração em condição homogênea.

Da separação cromatográfica efetuada para o produto bruto obtido desta reação foram

isoladas nove frações com as seguintes massas, as frações estão dispostas em ordem crescente

de polaridade:

• Fração 1 – 15,7 mg

• Fração 2 – 12,5 mg

11a

11b

1' 2'

108

• Fração 3 – 7,6 mg

• Fração 4 – 4,6 mg

• Fração 5 – 0,8 mg

• Fração 6 – 1,7 mg

• Fração 7 – 3,1 mg

• Fração 8 – 1,9 mg

• Fração 9 – 1,0 mg

Estas frações, ainda, aguardam análises espectroscópicas.

A massa total de produtos isolados somou 48,9 mg, que, em se considerando estas

como produtos de nitração, corresponde a 82% de rendimento para a conversão do

naftoimidazol (60) em nitro derivados, sendo que as frações, majoritárias, 1, 2 e 3

compreendem seletividades de 32, 26 e15%, respectivamente.

5.4.2 – Nitração em condição heterogênea.

Como mencionado anteriormente, a avaliação da nitração em condição heterogênea

considerou o fato de que o sistema empregado favorece que a reação ocorra por um

mecanismo radicalar, no qual há inicialmente a formação de um complexo de transferência de

carga entre o susbtrato aromático e o íon nitrônio que evolui, pela transferência de um elétron

do composto aromático para o eletrófilo, para a formação do par de radicais que se combina

formando os produtos de nitração. Sendo a densidade de spin o fator que governa esta

combinação entre as espécies radicalares formadas no curso da reação, o que conduz a um

processo mais seletivo. Contudo este tipo de processo ocorre preferencialmente quando o

substrato aromático é rico em elétrons, como no caso do composto avaliado. Esta reação

também serviria de espelho para outras reações do cátion radical deste derivado imidazólico.

Da separação cromatográfica foram isoladas sete frações com as seguintes massas, em

ordem crescente de polaridade:

• Fração 1 – 4,3 mg

• Fração 2 – 1,8 mg

• Fração 3 – 3,5 mg

• Fração 4 – 6,6 mg

• Fração 5 – 2,9 mg

• Fração 6 – 4,2 mg

• Fração 7 – 3,7 mg

Estes compostos também aguardam análises espectroscópicas.

A massa total desses produtos soma 27 mg, que correspondem a 44 % de rendimento

para a conversão a produtos nitrados. As frações majoritárias, 1, 4 e 6, correspondem a 16, 24

e 15 % de seletividade para a formaçaos de produto nitrados.

Muito embora não se tenha informações estruturais sobre os produtos formados, é

perceptível, pelo menos, que há diferença significativa entre as metodologias para a formação

de derivados nitrados do naftoimidazol (60), o que pode ser justificado, em se pensando no

sistema reacional, pelo longo período ao qual foi submetida a reação em condição

109

heterogênea (20 horas), sob condição oxidante, e pela natureza ácida do suporte empregado,

montmorilonita k-10. Estes fatores somados podem ter contribuído para a formação de

produtos não cromatografáveis nas condições da separação, com possível degradação dos

produtos e / ou reagentes.

Além das reações apresentadas para esta investigação, que aguardam tomada de dados

espectrais para identificação das substâncias formadas, foi realizada uma reação teste, em

condição homogênea, em que foram reagidos 48 mg do naftoimidazol (60). Após separação

cromatográfica do produto bruto obtido, foi isolado um nitro derivado, composto (76) (6,6-

dimetil-2-nitro-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol), em quantidade

correspondente a cerca de 15% de rendimento, o qual foi analisado por RMN

(DEPT)

H x

C (

J),

H x

C (

2,3

J), Espectros 142 a 158 do cadernoa de

espectros. Com os dados obtidos foram feitas as atribuições dispostas a seguir, na Tabela 26.

110

Tabela 26. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do composto (76).

N O

11a

11b

1' 2'

H x

C COSY Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

3b 179,00 - H4 H5

4 59,99 3,78 / t H5 H5 -

5 40,22 2,43 / t H4 H4 H1’, H2’

6 86,47 - H1’, H2’

7ª 202,21 - H8

7b 136,81 - - H9

8 129,29 7,86 / d H9 H9

9 135,91 7,56 / t H8, H10 H8

10 127,67 7,25 / t H9, H11 H11

11 123,12 7,88 / d H10 H10

11ª 130,45 - - H1O

11b 137,64 - - H11

1’ 28,89 1,42 / s - H2’

2’ 29,09 1,48 / s - H1’

m=multiplicidade dos sinais

Nos mesmos espectros também foram observados alguns sinais que não poderiam ser

atribuídos a estrutura do composto (76) . Estes dados, após uma atenção maior aos espectros

de correlação heteronuclear, sugeriram que durante a reação também há formação do

composto (77) (6,6-dimetil-3-nitro-3,4,5,6-tetraidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol), cujas

atribuições são apresentadas na Tabela 27.

111

Tabela 27. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do composto (77).

11a

11b

1' 2'

H x

C COSY Posição δ

C (ppm) δ

H (ppm) / m

H x

H COSY

H4(a)= 2,38 / m H4(b), H5 - - 4

36,21

H4(b)= 2,54 / m H4(a), H5 - -

39,74

2,16 / m H4(a), H4(b) H4(b) -

86,28

- - - H4(a)

7ª 202,21 - - - H8

7b 136,81 - - - H9

8 129,29 7,86 / d H9 H9 -

9 135,91 7,56 / t H8, H10 H8 -

10 127,67 7,25 / t H9, H11 H11 -

11 123,12 7,88 / d H10 H10 -

11ª 130,45 - - - H10

11b 137,64 - - - H11

1’ 28,89 1,42 / s - - H2’

2’ 29,09 1,48 / s - - H1’

m= multiplicidade dos sinais

Na atribuição dos sinais referentes ao composto (77) levou-se em consideração a

redução dos valores dos deslocamentos químicos dos hidrogênios da porção alifática da

estrutura, possivelmente pela maior perturbação estérica sofrida pelo grupo nitro adicionado

na posição 3 da estrutura inicial, o que impediria sua participação efetiva na conjugação com

o sistema hetroaromático tricíclico e , conseqüentemente, reduziria a ‘intensidade’ do efeito

eletrônico retirador que este substituinte causaria sobre os elétrons pi dos anéis fundidos.

Além disso, o desdobramento dos sinais dos hidrogênios da posição 4 implica a existência de

alguma distinção dos ambientes químicos a que esses núcleos estão sujeitos, o que mostra

alguma coerência com a estrutura proposta, ao se considerar as posições pseudo-axial e

pseudo-equatorial ocupadas pelos núcleos em questão e a anisotropia que estes estariam

sujeitos pela ação da nuvem eletrônica do grupo nitro torcido em relação ao plano do conjunto

aromático; outra evidência que corrobora a não participação efetiva na conjugação / torção do

grupo nitro em relação ao sistema aromático e / ou anisotropia é o menor valor de

deslocamento químico atribuído para o átomo de carbono desta posição, que diferencia cerca

de 23,7 ppm do derivado nitrado (76) para a mesma posição.

No derivado (76) há menos perturbação estérica em relação à participação do grupo

nitro na conjugação com os elétrons pi aromáticos, pelo contrário, há possibilidade de

formação de ligação de hidrogênio intramolecular com o hidrogênio imidazólico, que

‘forçaria’ uma retenção conformacional favorável à conjugação efetiva do sistema pi do

substituinte com o restante da estrutura.

Na tabela com os dados do derivado (77), os valores em negrito foram observados

apenas nos espectros de correlação heteronuclear e os valores em itálico, que são os mesmos

observados para o composto (76), foram atribuídos, também para o (77), uma vez que não

112

foram observadas alteração na região de núcleos aromáticos no espectro de RMN

H nem nos

espectros de correlação heteronuclear.

O mecanismo proposto para a formação do composto (76) é:

Já para o composto (77), o mecanismo proposto é:

Também foi obtido o EM em alta resolução para o derivado nitrado (76), no qual foi

registrado o fragmento de massa relativo ao íon positivo do composto nitrado acrescido de

uma metila, proveniente do metanol empregado como solvente, cujo valor de m/z foi de

312,1006, Espectro 159 do caderno de espectros.

5.5 – Dimerização do naftoimidazol 60

Da separação cromatográfica do produto bruto da reação de dimerização foram

separados doze frações com as seguintes massas, em ordem crescente de polaridade:

• Fração 1 – 1,4 mg

• Fração 2 – 0,9 mg

• Fração 3 – 0,5 mg

113

• Fração 4 – 1,2 mg

• Fração 5 – 3,1 mg

• Fração 6 – 7,2 mg

• Fração 7 – 5,0 mg

• Fração 8 – 46,4 mg

• Fração 9 – 3,0 mg

• Fração 10 – 9,7 mg

• Fração 11 – 6,6 mg

• Fração 12 – 13,5 mg

As frações majoritárias 8 e 12 for submetidas a análises por RMN de

H, para ambas, e

C, para 12, contudo os resultados obtidos nestas análises foram muito complexos para se

extrair alugma informação conclusivas a cerca de que espécies possam ter sido formadas,

Espectros 160 a 170 do caderno de espectros.

Resta apenas conjecturar a formação de algum produto pelas frações obtidas na

separação cromatográfica e pela informação visual extraída durante a reação, onde ao longo

da adição de K

[Fe(CN)

] observou-se a mudança gradativa da cor da solução, de bege pálido

a cor de vinho tinto, supostamente referente a formação da espécie radicalar:

+ Fe

Para o radical formado pressupõe-se a contribuição de um conjunto complexo de

estrturas de estabilização. Duas tautoméricas, com a localização do elétron desemparelhado

nos orbitais sp

dos átomos de nitrogênio, e nas demais estruturas este elétron estaria

deslocalizado nos orbitais π da estrutura conjugada, nos vários componentes mesoméricos

possíveis.

Dentre as várias estruturas que contribuem para a estabilização do radical supõe-se,

novamente, que três delas seriam mais importantes na formação dos dímeros possíveis, que

são as seguintes espécies radicalares:

(I)

(II) (III)

114

Esta especulação leva em consideração o fato de que nos produtos possíveis de serem

formados, a partir das demais estruturas que contribuem para a estabilização do radical,

haveria perda completa da aromaticidade do sistema; enquanto que pelos radicais suscitados,

ocorrendo o simples acoplamento das espécies radicalares, haveria, pelo menos, a manutenção

da aromaticidade do anel formado pelos carbonos 7b, 8, 9, 10, 11 e 11a. Em ambos os casos

há possibilidade de rearranjo para o restabelecimento da aromacidade total do sistema.

Maiores esclarecimentos sobre a especulação acima só serão possíveis após uma

caracterização mais adequada para os produtos formados, o que permitirá estabelecer

hipóteses em torno das estabilidades termodinâmica e cinética das espécies envolvidas, que se

tornarão um pouco mais explícitas.

Considerando apenas os radicais citados e as restrições estereoquímicas de

aproximação entre as estruturas, bem como as possíveis restrições rotacionais ao longo das

ligações formadas; são possíveis quatorze produtos de acoplamento direto entre os radicais e

três se houver rearranjo para restabelecer a aromaticidade, nos casos possíveis, o que

totalizam dezessete produtos possíveis, por exemplo:

5.6 – Reação com lapachol 37

A reação do lapachol foi planejada considerando a participação da espécie orto-

quinonoídica no equilíbrio tautomérico desta espécie. O tautômero orto da quinona seria

passível de sofrer esta transformação, levando a formação de seu derivado imidazólico

(Esquema 47).

H H

AcONH

, suporte

µµ

-ondas

115

Esquema 47. Tautomeria e formação de derivado imidazólico a partir do lapachol.

Da separação cromatográfica realizada, foram agrupadas nove frações, sendo que as

frações 2 e 9, em ordem de eluição, as que possuíam maior grau de pureza, de acordo com o

acompanhamento feito por cromatografia em camada fina. Foram obtidas 25,2 mg de porduto

na fração 2, correspondentes a 20 % de rendimento e 29 mg na fração 9. Estas, foram

analisadas por RMN

H e

C e caracterizadas como 4-(3-metil-but-2-en-1-il)-3H-nafto[1,2-

d]imidazol-5-ol, (78), e 6,6-dimetil-3,6-diidrobenzo[7,8]cromeno[5,6-d]imidazol, (79),

respectivamente. As atribuições dos deslocamentos químicos que foram possíveis de se fazer

estão apresentadas nas Tabelas 28 [composto (78), Espectros 171 a 177 do caderno de

espectros] e 29 [composto (79), Espectros 178 a 183 do caderno de espectros], que seguem.

116

Tabela 28 Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, CDCl

) e

C (100 MHz, CDCl

)

do naftoimidazol (78).

1''

H (ppm) / m Posição δ

C (ppm)

2 137,34 8,13 / s

4 106,29 -

5 150,10 -

6 122,43 8,41 / d

7 121,74 7,53 / t

8 124,84 7,63 / t

9 120,15 8,24 / d

1’ 27,68 3,78 / d

2’ 25,84 5,46 / t

3’ 128,53 -

4’ 25,84 1,84 / s

1’’ 24,09 1,93 / s

117

Tabela 29. Deslocamentos químicos de RMN

H (400 MHz, MeOD-d

) e

C (100 MHz,

MeOD-d

) do naftoimidazol (79).

11a

11b

1''

Posição δ

(ppm)

/ m / J (Hz)

2 139,30 8,16 (s)

3b 107,21 -

4 119,02 6,94 / d / 7

5 131,07 5,84 / d / 7

6 77,93 -

8 123,46 8,22 / d / 8,5

9 125,42 7,45 / t / 8,5

10 127,84 7,55 /t / 8,5

11 122,20 8,27 / d / 8,5

1’ 27,81 1,54 / s

1’’ 27,81 1,54 / s

m=multiplicidade dos sinais

Para a formação do composto (79) sugere-se que a reação ocorra a partir do tautômero

para da quinona, onde o ataque inicial ocorreria no carbono que sustenta a hidroxila, com

substituição por um dos grupos amino do intermediário formado entre o aldeído e a amônia,

como na proposta de Orru

114

, seguido de posterior adição do grupo amino remanescente a

carbonila vicinal. O intermediáriio gerado nessa última etapa sofreria ação da natureza básica

do suporte sendo desprotonado no grupo metileno exocíclico. Por esta desprotonação se

formaria o intermediário que, por ciclização eletrocíclica, se converte em uma espécie

portadora de anel pirânico e esta, por sua vez, por processos oxidativos, aromatizaria a porção

diazólica da estrutura, formando por fim o núcleo imdazólico, como apresentado no Esquema

48.

2 NH

+ CH

- H

- BH / OH

[ O ]

Esquema 48. Proposta para a formação do compposto (79)

118

5.7 – Avaliação bilógica dos derivados imidazólicos

Por se tratar de uma avaliação preliminar a informação direta que se extrai destes

resultados é a de que entre os compostos avaliados existem substâncias que são mais ativas e

outras menos. Contudo, ao se pensar nos resultados que já estão acumulados na literatura

sobre esta classe de compostos, os dados obtidos somam-se ao conjunto de informações e

amplia o escopo estrutural avaliado até o momento, o que permitirá que possam ser feitas

correlações entre estrutura e atividade com uma maior variabilidade estrutural.

Das substâncias avaliadas o composto (60) foi o que apresentou maior atividade, cerca

de seis vezes maior que a do cristal violeta. O fato interessante é que este derivado não possui

substituintes na posição 2 do anel imidazólico, o que, pelos resultados registrados

anteriormente, parecia condição indispensável para uma boa atividade. Apesar do bom

resultado este composto é cerca de cinco a seis vezes menos ativo que o derivado imidazólico

mais ativo da β-lapachona preparado até o momento. Por outro lado, dada sua maior

simplicidade estrutural, pode constituir modelo estrutural para avalições posteriores, devido às

possibilidades de modificação estrutural.

5.8 – Produção bibliográfica

119

6 – Conclusões

120

O uso de microondas e reagente suportado na síntese de imidazóis derivados de orto-

quinonas, tais como: β-lapachona, ácido β-lapachona-3-sulfônico e nor-β-lapachona

possibilitou a formação de novos compostos com rendimentos satisfatórios, além de mostrar

viável o emprego desta metodologia para a formação destes compostos a partir de compostos

quinonoídicos com boa seletividade.

O emprego de paraformaldeído na síntese dos naftoimidazóis não substituídos,

empregando microondas, é uma alternativa que se mostrou viável e permitiu outras

investigações sobre a reatividade do sistema formado.

Para a síntese de imidazóis a partir de β-lapachona e dos compostotos relacionados, os

melhores rendimentos para a conversão foram alcançados quando o meio reacional (suporte

sólido) possuía natureza básica.

Através da investigação da reatividade desses imidazóis, frente às reações de

substituição eletrofílica aormática (nitração) e substituição nucleofílica alifática (metilação),

pôde-se obter, até o momento, 4 novos derivados, sendo 2 derivados metilados e 2 derivados

nitrados.

A análise dos métodos espectroscópicos permitiu a atribuição de valores de RMN para

as estruturas obtidas. Para os derivados nitrados, os dados espectroscópicos permitiram a

identificação dos dois derivados, mesmo um deles tendo sido considerado inicialmente como

impureza. Para a reação de metilação, os dados de NOESY permitiram a identificação dos

dois derivados metilados, quando ainda em mistura.

A variação característica ácido/base do sistema de eluentes permitiu a separação

cromatográfica dos dois derivados metilados, o que não foi observado em condição neutra.

A observação visual durante a reação de dimerização e os resultados preliminares das

análises espectroscópicas de algumas das frações isoladas indicam que houve formação de

produtos.

A reação com o lapachol forneceu dois novos derivados imidazólicos.

A presença de substituintes na posição 2 do anel imidazólico do naftoimidazol

derivado da β-lapchona não é condição indispensável para uma boa atividade contra a forma

tripomatigota do T.cruzi.

121

7 – Referências

122

1 TORSELL, K. B. G.. Natural Product Chemistry. N. Iorque. Wiley, 1983.E.U.A.

2 BRIELMANN, H. L.; SETZER, W. N.; KAUFMAN, P. B.; KIRAKOSYAN, A.; CSEKE,

L. J. Phytochemicals: The Chemical Components of Plants. In: Cseke,L. J.; Kirakosyan,A.;

Kaufman,P. B.; Warber,S. L.; Duke, J. A.; Brielmann, H. L. Natural Products from Plants.

2. Ed. N. Iorque, Taylor & Francis, 2006. cap. 1. p. 1-49.

3 VIEGAS JR., C.; BOLZANI, V. S.; BARREIRO, E. J.. Os produtos naturais e a química

medicinal moderna. Química Nova. [s.l], v. 29, n. 2, p. 326-337. 2006.

4 PINTO, A. C.; SILVA, D. H. S.; BOLZANI, V. S.; LOPES, N. P.; EPIFANIO, R.

A..Produtos naturais: atualidades, desafios e perspectivas. Quimica Nova. [s.l.], v. 25, n.

Supl. 1, 45-61, 2002.

5 PHILLIPSON, J. D.. Phytochemistry and medicinal plants. Phytochemistry. [s.l.], v. 56, n.

3, p. 237-243, 2001.

6 MONTANARI, C.A.; BOLZANI, V. S.. Planejamento racional de fármacos baseado em

produtos naturais. Química Nova. [s.l.], v. 24, n. 1, 105-111, 2001.

7 LEMOS, T. G.; MONTE, F. J. Q.; SANTOS, A. K. L.; FONSECA, A. M.; SANTOS, H. S.;

OLIVEIRA, M. F.; COSTA, S. M. O.; PESSOA, O. D. L.; BRAZ-FILHO, R.. Quinones from

plants of northeastern Brazil: structural diversity, chemical transformations, NMR data and

biological activities. Natural Product Research. [s.l.], v. 21, n. 6, p. 529-550. 2007.

8 a) PATAI, S. The Chemistry of Quinonoid Compounds. v. 1. N. Iorque. Wiley, 1974.,

PATAI, S.; RAPPOPORT, Z. The Chemistry of Quinonoid Compounds. v. 2. N. Iorque.

Wiley, 1988.

9 GIBAJA OVIEDO, S. Pigmentos Naturales Quinónicos. Lima: UNMSM, Fondo

Editorial, 1998. 277 p.

10 DEWICK, P. M. The shikimate pathway: aromatic amino acids and aryl propanoids. In:

______. Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Aproach. 2. ed. Chichester. John

Wiley & Sons Ltd, 2002. cap. 4. p. 121-166.

11 SILVA, M. N.; FERREIRA, V. F.; SOUZA, M. C. B. V.. Um panorama atual da química e

da farmacologia de naftoquinonas, com ênfase na β-lapachona e derivados. Quimica Nova.

[s.l.], v. 26, n. 3, p. 407-416. 2003.

12 ABREU, F. C.; FERRAZ, P. A. L.; GOULART, M. O. F.. Some applications of

electrochemistry in biomedical chemistry. Emphasis on the correlation of electrochemical and

bioactive properties. Journal of the Brazilian Chemical Society. [s.l.], v. 13, n. 1, p. 19-35.

2002.

123

13 GOULART, M. O. F.; FALKOWSKI, P.; OSSOWSKI, T.; LIWO, A.. Electrochemical

study of oxigen interaction with lapachol and its radical anions. Bioelectrochemistry. [s.l.], v.

59, p. 85-87. 2003

14 ABREU, F.C.; FERREIRA, D. C. M.; WADHAWAN, J.; AMATORE, C.; FERREIRA,

V. F.; SILVA, M. N.; SOUZA, M. C. B. V.; GOMES, T. S.; XIMENEES, E. A.; GOULART,

M. O. F.. Electrochemistry of β-lapachone and its diazoderivative: Relevance to their

compared antimicrobial activities. Electrochemistry Communications. [s.l.], v. 7, p. 767-

772. 2005.

15 SALAS, C.; TAPIA, R. A.; CIUDAD, K.; ARMSTRONG, V.; ORELLANA, M.;

KEMMERLING, U.; FERREIRA, J.; MAYA, J. D.; MORELLO, A.. Trypanosoma cruzi:

Activities of lapachol and α- and β-lapachone derivatives againstepimastigote and

tripomastigote forms. Bioorganic & Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 16, p. 668–674. 2008.

16 OLIVEIRA, R. B.; ALVES, R. J.. Agentes antineoplásicos biorredutíveis: Uma nova

alternativa para o tratamento de tumores sólidos. Química Nova. [s.l.], v. 26, n. 6, p. 976-984.

2002.

17 FUJII, N.; YAMASHITA, Y.; MIZUKAMI, T.; NAKANO, H..

Correlation between the

formation of cleavable complex with topoisomerase I and growth-inhibitory activity for

saintopin-type antibiotics. Molecular Pharmacology. [s.l.], v. 51, p. 269-276. 1997.

18 KRISHNAM, P.; BASTOW, K. F..

Novel mechanisms of ADN topoisomerase II

inhibition by pyranonaphthoquinone derivatives - eleutherin, α-lapachone and β-lapachone.

Biochemical Pharmacology. [s.l.], v. 60, p. 1367-1379. 2000.

19 LI, C. J.; AVERBOUKH, L.; PARDEE, A. B.. β-lapachone, a novel ADN topoisomerase I

inhibitor with a mode of action diferent from camptothecin. The Journal of Biological

Chemistry. [s.l], v. 268, n. 30, p.22463-22468. 1993.

20 KRISHNAN, P.; BASTOW, K. F..Novel mechanisms of cellular ADN topoisimerase II

inhibition by the pyranonaphthoquinones derivatives α-lapachone and β-lapachone. Cancer

Chemotherapy Pharmacology. [.sl.], v. 47, p.187-198. 2001.

21 a) Disponível em: <http://www.rain-tree.com/paudarco.htm>. Acesso em: 29 mar. 2008. b)

Disponível em : <http://www.rain-tree.com/pau-d-arco-traditional-uses.pdf>. Acesso em: 29

mar. 2008.

22 PATERNÒ, E. Ricerche sull'acido lapacico. Gazzeta Chimica Italiana. [s.l.], v. 12, p.

337-392

1882

23 BURNETT, A. R,; THOMSON, R. H.. Naturally occurring quinines. Part X. The

quinonoid compounds of Tabebuia avellanedae (Bignoniaceae). Journal of Chemical

Society (C). [s.l.], p. 2100-2104. 1967.

24 FONSECA, S. G. C.; BRAGA, R. M. C.; SANTANA, D. P.. Lapachol – química

farmacologia e métodos de dosagem. Revista Brasileira de Farmácia. [s.l.], v. 84, n. 1, p. 9-

16. 2003.

25 HUSSAIN, H.; KROHN, K.; AHMAD, V. U.; MIANA, G. A., GREEN, I. R.. Lapachol:

an overview. ARKIVOC. [s.l.], v. ii, p. 145-171. 2007.

26 HOOKER, S. C.. The constitution of lapachic acid (lapachol) and its derivatives. Journal

of Chemical Society, Transactions. [s.l.], v. 61, p. 611-650. 1892.

27 HOOKER, S. C.. The constitution of and its derivatives. Part II. The azines of lapachol

group. Journal of Chemical Society, Transactions. [s.l.], v. 63, p. 1376-1387. 1893.

28 HOOKER, S.C.; CARNELL, W. C..

LIII.- Conversion of ortho- into para-, and of para-

into ortho-quinone derivatives. Part III. The hydroximes of the lapachol group. Journal of

Chemical Society, Transactions. [s.l.], v. 65, p. 717-725. 1894.

29 HOOKER, S. C.. The constitution of and its derivatives. Part III. The structure of the

amylene chain. Journal of Chemical Society, Transactions. [s.l.], v. 69, p. 1355-1381.

1896.

30 HOOKER, S. C.. The constitution of and its derivatives. Part IV. Oxidation with potassium

permanganate. Journal of the American Chemical Society. [s.l.], v. 58, p. 1168-1173. 1936.

31 FIESER, L. F.; BERLINER, E.; BONDHUS, F. J.; CHANG, F. C.; DAUBEN, W. G.;

ETTLINGER, M. G.; FAWAZ, G.; FIELDS, M.; FIESER, M.; HEIDELBERGER, C.;

HEYMANN, H.; SELIGMAN, A. M.; VAUGHAN, WYMAN R.; WILSON, A. G.;

WILSON, E.; WU, M.; LEFFLER, M. T.; HAMLIN, K. E.; HATHAWAY, R. J.; MATSON,

E. J.; MOORE, E. E.; MOORE, M. B.; RAPALA, R. T.; ZAUGG, H. E.. Naphthoquinone

antimalarials. I. General survey. Journal of the American Chemical Society. [s.l.], v. 70, p.

3151-3155. 1948.

32 SUZUKI, M.; AMANO, M.; CHOI, J.; PARK, H. J.; WILLIANS, B. W.; ONO, K.;

SONG, C. W.. Synergistic effectsof radiation and β-lapachonein DU-145 human prostate

cancer cells in vitro. Radiation Research. [s.l.], v. 165, p. 525-531. 2006.

33 (a) LIMA, O. G.; D’ALBUQUERQUE, I. L., GONÇALVES DE LIMA, C., MACHADO,

M. P.. Primeiras observações sobre a ação antimicrobiana do lapachol. Anais da Sociedade

de Biologia de Pernambuco. Recife, v. 14, n. 1/2, p. 129-135.1956. (b) LIMA, O. G. DE;

D’ALBUQUERQUE, I. L.; LIMA, C. G.; MAIA, M. H. D.. Substâncias antimicrobianas de

plantas superiores. Comunicação XX. Atividade antimicrobiana de alguns derivados do

lapachol em comparação com a xiloidona, nova ortonaftoquinona natural isolada de extratos

do cerne do “pau d’arco” rôxo, Tabebuia avellanedae Lor. Ex Griseb. Revista do Instituto

de Antibióticos, Universidade Federal de Pernambuco. Recife, v. 4, n. 1/2, p. 3-17. 1962.

D. G.; LACERDA, A. L.; MORAES E SOUZA, M. A.. Substâncias antimicrobianas de

plantas superiores. Comunicação XXXV. Atividade antimicrobiana e antitumoral de lawsona

(2-hidroxi-1,4-naftoquinona) em comparação com o lapachol (2-hidroxi-3-(-3-metil-2-

125

butenil)-1,4-naftoquinona). Revista do Instituto de Antibioticos, Universidade Federal de

Pernambuco. Recife, v. 11, n. 1, p. 21-26. 1971. (d) LIMA, O. G.; MACIEL, G. M.;

OLIVEIRA, L. L. DE; LACERDA, A. L.; MOREIRA, L. C.; MARTINS, D. G.. Substâncias

antimicrobianas de plantas superiores. Comunicação XXXVII. Atividade antimicrobiana e

antineoplásica de juglona (5-hidroxi-1,4-naftoquinona), lapachol (2-hidroxi-3-(3-metil-2-

butenil)-1,4-naftoquinona) e plumbagina (2-metil-5-hidroxi-1,4-naftoquinona) e lawsona (2-

hidroxi-1,4-naftoquinona). Revista do Instituto de Antibióticos, Universidade Federal de

Pernambuco. Recife, v. 12. N. 1/2, p. 3-12. 1972.

34 WANICK, M. C.; BANDEIRA, J. A.; FERNANDES, R. V.. Ação antiinflamatória e

cicatrizante do extrato hidroalcoólico do líber do pau d’arco rôxo (Tabebuia avellanedae), em

pacientes portadoras de cervicites e cérvico-vaginites. Revista do Instituto de Antibióticos,

Universidade Federal de Pernambuco. Recife, v. 10, n. 1/2, p. 41-45. 1970.

35 LEONCIO D'ALBUQUERQUE, I.; MACIEL, M. C. N.; SCHULER, A. R. P.; DE

ARAUJO, M. C. M.; MACIEL, G. M.; CAVALCANTI, M. S. B.; MARTINS, D. G.;

LACERDA, A. L.. Preparações e primeiras observações sobre as propriedades antibióticas e

antineoplásicas das naftoquinonas homólogos inferiores na série da 2-hidróxi-3-(3-metil-2-

butenil)-1,4-naftoquinona (lapachol). Revista do Instituto de Antibioticos, Universidade

Federal de Pernambuco. Recife, v. 12, n. 1/2, p. 31-40. 1972.

36 (a) PINTO, A. V.; PINTO, M. D. C.; GILBERT, B.; PELLEGRINO, J.; MELLO, R. T.

Schistosomiasis mansoni: blockage of cercarial skin penetration by chemical agents: I.

Naphthoquinones and derivatives. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine

and Hygiene.[s.l.], v. 71, n. 2, p. 133-135. 1977. (b) LOPES, J. N.; DOCAMPO, R.;

VASCONCELOS, M.E.; SAMPAIO, M. C. R.; PINTO, A. V.; GILBERT, B..In vitro and in

vivo evaluation of the toxicity of 1,4 naphthoquinones and 1,2 naphthoquinones derivatives

against Trypanosoma cruzi. Annals of Tropical Medicine and Parasitology. Liverpool, v.

72, n. 6, p. 523-531. 1978.

37 DE MOURA, K. C. G.; EMERY, F. S.; NEVES-PINTO, CL.; PINTO, M. C. F. R.;

DANTAS, A. P.; SALOMAO, K.; DE CASTRO, S. L.; PINTO, A. V.. Trypanocidal activity

of isolated naphthoquinones from Tabebuia and some heterocyclic derivatives: a review from

an interdisciplinary study. Journal of the Brazilian Chemical Society [s.l.], v. 12, n. 3, p.

325-338. 2001.

38 ANDRADE-NETO, V. F.; GOULART, M. O. F.; SILVA FILHO, J. F.; SILVA, M. J.;

PINTO, M. C. F. R.; PINTO, A. V.; ZALIS, M. G.; CARVALHO, L. H.; KRETTLI, A.

U..Antimalarial activity of phenazinesfrom lapachol, β-lapachone and its derivatives against

Plasmodiumfalciparum in vitro and Plasmodium berghei invivo. Biorganic & Medicinal

ChemistryLetters. [s.l.], v. 14, p. 1145-1149. 2004.

39 PINTO, A. V.; Pinto, C. N.; PINTO, M. C. F. R.; EMERY, F. S.; MOURA, K. C. G.;

CARVALHO, C. E. M.; BRINN, I. M.. Fluorescent symmetric phenazines from

naphthoquinones. Heterocycles. [s.l.], v. 45, n.12, 2431-2436. 1997.

126

40 NEVES-PINTO, C.; MALTA, V. R. S.; PINTO, M. C. F. R.; SANTOS, R. H. A.; DE

CASTRO, S. L.; PINTO, A. V. A trypanocidal phenazine perived from β-lapachone. Journal

of Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 45, n. 10, p. 2112-2115. 2002.

41 BERNARDES, B. O..Alguns derivados da β-lapachona. 1 v. Dissertação (Mestrado em

Química Orgânica) – Departamento de Química, Universidade Federal Rural do Rio de

Janeiro, Seropédica, 2001.

42 PÉREZ-SACAU, E.; SOTO-DELGADO, J.; ESTÉVEZ-BRAUN, A.; RAVELO, Á.

G..Synthesis of 9- and 10-membered macrolactone by selective ozonolysis of 1,4-

diazaphenanthrene derivatives. Tetrahedron. [s.l.], v. 61, p. 437-445. 2005.

43 CHAVÉS, J. P.; PINTO, M. C. F. R.; PINTO, A. V.. Heterocycles from quinones. I – The

reaction of lapachol with primary alkyl amines. Journal of the Brazilian Chemical Society.

[s.l.], v. 1, n. 1, p. 22-27. 1990.

44 NEVS-PINTO, C.. Quinona bioativas de Tabebuia: Reatividade química e potencial na

formação de heterociclos. 1 v. Tese (Doutorado em Química de Produtos Naturais) – Núcleo

de Pesquisas em Produtos Naturais, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Rio de

Janeiro, 1998.

45 PINTO, A. V.; NEVES-PINTO, C.; PINTO, M. C. F. R.; SANTA RITA, R.; PEZZELLA,

C. A. C.; CASTRO, S. L.. Trypanocidal actvity of synthetic heterocicles derivatives of active

quinones from Tabebuia sp. Arzneimittel-Forschung / Drug Research. Aulendorf. v. 47(i),

n. 1, p. 74-79. 1997.

46 NEVES-PINTO, C.; DANTAS, A. P.; DE MOURA, K. C. G.; EMERY, F. S.;

POLEQUEVITCH, P. F.; PINTO, M. C. F. R.; DE CASTRO, S. L.; PINTO, A. V.. Chemical

reactivity studies with naphthoquinones from Tabebuia with anti-trypanosomal efficacy.

Arzneimittel-Forschung / Drug Research. Aulendorf. v. 50(ii), n. 12, p. 1120-1124 .2000.

47 ABREU, F. C.; FERREIRA, D. C. M.; WADHAWAN, J.; AMATORE, C.; FERREIRA,

V. F.; SILVA, M. N.;SOUZA, M. C. B. V.; GOMES, T. S.; XIMENEZ, E. A.; GOULART,

M. A. F.. Electrochemistry of β-lapachone and its diazoderivative: Relevance to their

compared antimicrobial activities. Electrochemistry Communications. [s.l.], v. 7, p. 767-

772. 2005.

48 FERREIRA, V. F.; JORQUEIRA, A.; SOUZA, A. M. T.; SILVA, M. N.; SOUZA, M. C.

B. V.; GUOVÊA, R. M.; RODRIGUES, C. R.; PINTO. A. V.; CASTRO, H. C.; SANTOS, D.

O.; ARAÚJO, H. P.; BOURGUIGNON, S.. Trypanocidal agents with low cytotoxicity to

mammalian cell line: A comparison of the theoretical and biological features of lapachone

derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 14, p. 5459-5466. 2006.

49 SILVA, M. N.; SOUZA, M. C. B. V.; FERREIRA, V. F.; PINTO, A. V.; PINTO, M. C. F.

R.; WARDELL, S. M. S. V.; WARDELL, J. L.. Synthesis of new aldehide derivatives from

β-lapachone and nor-β-lapachone. ARKIVOC. [s.l.], v. x, p. 156-168. 2003.

127

50 SILVA, A. R.; Adição de organometálicos a orto e para-naftoquinonas. 1 v. Dissertação

(Mestrado em Química Orgânica) – Departamento de Química, Universidade Federal Rural

do Rio de Janeiro, 2004.

51 DI CHENNA, P.H.; BENEDETTI-DOCTOROVICH, V.; BAGGIO, R. F.; GARLAND,

M. T.; BURTON, G..

Preparation and cytotoxicity toward cancer cells of mono(arylimino)

derivatives of β-lapachone. Journal of Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 44, p. 2486-2489.

2001.

52 CARVALHO, C. E. M.; FERREIRA, V. F.; PINTO, A. V.; PINTO, M. C. F. R.;

HARRISON, W..

Heterocyclic derivatives from natural occurring naphthoquinones:

synthesis, characterization and X-ray structure of beta-lapachone hydrazo compounds. Dyes

and Pigments. [s.l.], v. 52, p. 209-214. 2002

53 ROSENTHAL, P. J.. Overview of Parasitic Infections. In: TAYLOR, J. B.; TRIGLLE, D.

J. (Editors-in-Chief). Comprehensive Medicinal Chemistry II. [s.l]: Elsevier, 2006. v. 7.

Cap. 26. p. 749-763.

54 GALVÃO, C.. A sistemática dos triatomíneos (Hemiptera, Reduviidae), de De Geer ao

ADN. Entomologia y Vectores. [s.l.], v. 10, n. 4, p. 511-530. 2003.

55 SILVEIRA, A. C.. O controle da doença de Chagas nos países do Cone Sul da América:

História de uma iniciativa internacional, 1991 / 2001. Disponível em

<http://www.paho.org/portuguese/ad/dpc/cd/dch-historia-incosur.pdf>. Acesso em 16 abr.

2008.

56 AUFDERHEIDE, A. C.; SALO, W.; MADDEN, M.; STREITZ, J.; BUIKSTRA, J.;

GUHL, F.; ARRIAZA, B.; RENIER, C.; WITTMERS Jr., L. E.; FORNACIARI, G.;

ALLISON, M.. A 9,000-yearrecord of chagas disease. Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. [s.l.], v. 101, n. 7, p. 2034-2039.

2004.

57 CHAGAS, C.. A new human disease. Summary of etiological and clinical studies.

Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, v. 3, n. 11, p. 219-275. 1911.

58 TEIXEIRA, A. R. L.; NITZ, N.; GUIMARO, M. C.; SANTOS-BUCH, C. A.. Chagas

disease. Postgraduate Medical Journal. [s.l.], v. 82, p. 788-798. 2006.

59 DIAS, J. C. P.; SILVEIRA, A. C.; SCHOFIELD, C. J.. The impact of Chagas’ disease

control in Latin America – A review. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro,

v. 97, n. 5, p. 603-612. 2002.

60 URBINA, J. A.; DOCAMPO, R.. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies

and advances. Trends in Parasitology. [s.l.], v. 19, n. 11, p. 495-501. 2003.

61 COURA, J. R.; CASTRO, S. L.. A critical review on Chagas’ disease chemotherapy.

Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, v. 97, n. 1, p. 3-24. 2002.

128

62 CASTRO, J. A.; MECCA, M. M.; BARTEL, L. C.. Toxic side effects of drugs used to

treat Chagas’ disease. Human & Experimental Toxicology. [s.l.], v. 25, n. 8, p. 471-479.

2006.

63 FAIRLAMB, A. H.. Future prospects for the chemotherapy of Chagas’ disease. Medicina.

Buenos Aires, v. 59, p. 179-187. 1999. Suplemento II.

64 GRIDNEV, A. A.; MIHALTSEVA, J.M.. Synthesis of 1-Alkylimidazoles. Synthetic

Communications. [s.l.], v. 24, n. 11, p. 1547-1555. 1994.

65 DE MOURA, K. C. G.; SALOMAO, K.; MENNA-BARRETO, R. F. S.; EMERY, F. S.;

PINTO, M. C. F. R.; PINTO, A. V.; DE CASTRO, S. L.. Studies on the trypanocidal activity

of semi-synthetic pyran[b-4,3]naphtho[1,2-d]imidazoles from b-lapachone. European

Journal of Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 39, n. 7, p. 639-645. 2004.

66 MENNA-BARRETO, R. F. S.; HENRIQUES-PONS, A.; PINTO, A. V.; MORGADO-

DIAZ, J. A.; SOARES, M. J.; DE CASTRO, S. L. Effect of a β-lapachone-derived

naphthoimidazole on Trypanosoma cruzi: Identification of target organelles. Journal of

Antimicrobial Chemotherapy. [s.l.], v. 56, n. 6, p. 1034-1041. 2005.

67 MENNA-BARRETO,R. F. S.; CORRÊA, J. R.; PINTO, A. V.; SOARES, M. J.;

CASTRO, S. L.. Mitochondrial disruption and ADN fragmentation in Typanosoma cruzi

induced by naphthoimidazoles synthesized fro β-lapachone. Parasitology Research. [s.l.], v.

101, p. 895-905. 2007.

68 FURTADO, F. Dobradinha contra Chagas: Derivados vegetais e estudos sobre a

miocardite e a encefalite são novas promessas contra o T. cruzi. Disponível em

<http//ich.unito.com.br/55352> Acesso em: 30 abril 2008.

69 EICHER, T.; HAUPTMANN, S.. Five membered heterocycles. In:______The Chemistry

of Heterocycles – Structure, Reactions, Synthesis and Applications. 2. ed. Weinheim: Wiley-

VCH, 2003. cap. 5. p. 52-221.

70 KATRITZKY, A. R.; POZHARSKII, A. F..Handboock o Hetercyclic Chemistry. 2. ed.

Oxford: Elsevier Science Ltd. 2000. 735 p.

71 JIN, Z.. Muscarine, imidazole, oxazole and thiazole alkaloids. Natural Products

Reports. [s.l], v. 20, p. 584-605. 2003.

72 DE LUCA, L.. Naturally occurring and synthetic imidazols: Their chemistry and

theirbiological activities. Current Medicinal Chemistry. [s.l.], v. 13, p. 1-23. 2006.

73 MELANDER, C.; BURNETT, R.; GOTTESFELD, J. M.. Regulation of gene expression

with pyrrole-imidazole polyamides. Journal of Biotechnology. [s.l.], v. 112, p. 195-220.

2004.

74 WILKES, J. S.. A short history of ionic liquids- from moltn salts to neoteric solvents.

Green Chemistry. [s.l.], v. 4, p. 73-80. 2002.

129

75 TSAI, M.; HSU, Y.; LIN, J. T.; CHEN, H.; HSU, C.. Organic dyes containing 1H-

phenanthro[9,10-d]imidazole conjugation for solar cells. Journal of Phisical Chemistry C.

[s.l.], v. 111, n. 50, p.18783-18793. 2007.

76 FANG, Z.; WANG, S.; ZHAO, L.; XU, Z.; REN, J.; WANG, X.; YANG, Q.. Synthesis

and characterization of blue light emitting materials containing imidazole. Materials

Chemistry and Physics. [s.l.], v. 107, p. 305-309.

77 KREBS, F. C.; LINDVOLD, L. R.; JØRGENSEN, M.. Superradiant properties of 4,4-

bis(1H-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl)biphenyl and how a laser dye with exceptional

stability can be obtained in only one synthetic step

Tetrahedron Letters. [s.l.], v. 42, p.

6753–6757. 2001.

78 ALLONAS, X.; OBEID, H.; FOUASSR, J.; KAJI, M.; ICHIHASHI, Y.; MURAKAMI,

Y.. Photochemistry and polymerization efficiency of bis-imidazole based photoinitiator

systems. Journal of Photpolymer Science and Technology. [s.l.], v. 16, n. 1, p. 123-128.

2003.

79 BREWER, C.; BREWER, G.; PATIL, G.; SUN, Y.; VIRAGH, C.; BUTCHER, R. J..

Conformational control of spin state in iron(II) tripodal imidazole complexes. Inorganica

Chimica Acta. [s.l.], v. 358, p. 3441-3448. 2005.

80 CUI, G.; LI, J. TIAN, J.; BU, X.; BATTEN, S. R.. Multidimensional metal-organic

frameworks constructed from flexible bis(imidazole) ligands. Cristal Growth & Design.

[s.l.], v. 5, n. 5, p. 1775-1780. 2005

81 BELLINA, F.; CAUTERUCCIO, s.; ROSSI, R.. Synthesis and biological activity of

vicinaldiaryl-substituted 1H-imidazoles. Tetrahedron. [s.l.], v. 63, p. 4571-4624. 2007.

82 MARWAHA, A.; SING, P.; MAHAJAN, M. P.; VELUMURUGAN, D.. An efficient

unprecedented synthesis of novel functionalized imidazoles from secondary amino-N-

carbothioic acid (phenyl-p-tolylimino-methyl)amidesand dimethyl acetylenedicarboxylate.

Tetrahedron Letters. [s.l.],v. 45, p.8945-8947. 2004.

83 JAYAKUMAR, S.; ISHAR, M. P. S.; MAHAJAN, M. P.. Unusual 1,4 methylene transfer

from a Simmons-Smith reagent to 1,3-diaza-1,3-dienes. Tetrahedron Letters. [s.l.], v. 39, p.

6557-6560. 1998.

84 HENKEL, B.. Synthesisof imidazole-4-carboxylic acid via solid-phase bound 3-N,N-

(dimethylamino)isocyanoacrylate. Tetrahedron Letters. [s.l.], v. 45, p. 2219-2221. 2004.

85 NUNAMI, K.; YAMADA, M.; FUKUI, T.; MATSUMOTO, K.. A novel synthesis of

methyl1,5-dissubstituted imidazole-4-carboxilates using 3-bromo-2-isocianoacrilatos.

Journal of Organic Chemistry. [s.l.], v. 59, n. 25, p. 7635-7642. 1994.

86 LEE, S.; YOSHIDA, K.; MATSUSHITA, H.; CLAPHAM, B.; KOCH, G.;

ZIMMERMANN, J.; JANDA, K. D.. N-H insertion reactionsof primary ureas: The synthesis

130

of highly substituted imidazolones and imidazoles from diazocarbonlys. Journal of Organic

Chemistry. [s.l.], v. 69, n. 25; p. 8829-8835. 2004.

VAN

LEUSEN,

M.;

WILDEMAN, J.; OLDENZIEL, O. H.. Base-induced cycloaddition

of sulfonylmethyl isocianydes to C, N double bonds. Synthesis of 1,5-dissubstituted and

1,4,5-trissubstituídosimidazoles from aldimines and imidoyl chlorides. Journal of Organic

Chemistry. [s.l.], v. 42, n. 7, p. 1153-1159. 1977.

88 SISKO, J.; KASSICK, A. J.; MELLINGER, M.; FILAN, J. J.; ALLEN, A.; OLSEN, M.

A.. An investigation of imidazole and oxazole synthesis using aryl-substituted TosMIC

reagents. Journal of Organic Chemistry. [s.l.], v. 65, n. 5, p. 1516-1524. 2000.

89 KATRITZKY, A. R.; CHENG, D.; MUSGRAVE, R. P.. Synthesis of imidazoles and

pyrroles: BetMIC and TosMIC as complementary reagents. Heterocycles. [s.l], v. 44, n. 1, p.

67-70. 1997.

90 KANAZAWA, C.; KAMIJO, S.; YAMAMOTO, Y.. Synthesis of imidazoles through the

cooper catalyzed cross-cyclisation between two different isocyanides. Journal of the

American Chemical Society. [s.l.], v. 128, n. 33, 10662-10663.

91 BONIN, M.; GIGUÈRE, D.; ROY, R.. N-Arylimidazoles synthesis by croos-cycloaddition

of isocyanides using a novel catslitic system. Tetrahedron. [s.l.], v. 63, p. 4912-4917. 2007.

92 CAWKILL, E.; CLARK, N. G.. The reaction between cyanide ion and nitrones; a novel

imidazole synthesis. Journal of the Chemical Society; Perkin Transactions I.[s.l.], p. 244-

248. 1980.

93 DESSAUER, R.. Photochemistry, History and Commercial Applications of

Hexaarylbiimidazoles: All About HABIs. 1. ed. Amsterdam: Elsevier, 2006. 236 p.

94 ALAMGIR, M.; BLACK, D. S. C.; KUMAR, N.. Synthesis, reactivity and biological

activity of benzimidazoles. Topics in Heterocyclic Chemistry. Heidelberg, v. 9, p. 87-118.

2007.

95 WANG, J.; MASON, R.; VANDERVEER, D.; FENG, K.; BU, X. R.. Convenient

preparation of a novel class of imidazo[1,5-a]pyridines: Decisive role by ammonium acetate

in chemoselectivity. Journal o Organic Chemistry. [s.l.], v. 68, n. 13, p. 5415-5418. 2003.

96 GRACIAS, V.; GASIECK, A. F.; DJURIC, S. W.. Synthesis of fused bicyclic imidazoles

by sequential van Leusen/ring-closing metathesis reactions. Organic Letters. [s.l.], v. 7, n.

15, p. 3183-3186. 2005.

97 PERREUX, L.; LOUPY, A.. A tentative rationalization of microwave effects in organic

synthesis according to the reaction medium, and mechanistic considerations. Tetrahedron.

[s.l.], v. 57, n. 45, p. 9199-9223. 2001.

131

98 STUERGA, D.

Microwave–Material Interactions and Dielectric Properties, Key

Ingredients for Mastery of Chemical Microwave Processes. In: LOUPY, A. Microwaves in

Organic Chemistry. 2. ed. Weinheim: Wiley-VCH, 2006. cap. 1. p. 1-61.

99 SANSEVERINO, A. M.. Microondas em síntese orgânica. Quimica Nova. [s.l.], v. 25, n.

4, p. 660-667. 2002.

100 (a)GEDDEY, R.; SMITH, F.; WESTAWAY, K.; ALI, H.; BALDISERA, L.;LABERGE,

L.; ROUSELL, J.. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron

Letters. [s.l.], v. 27; n. 3, p. 279-283. 1986. (b) GIGUERE, R. J.; BRAY, T. L.; DUNCAN, S.

M.; MAJETICH, G.. Application of commercial microwave ovens to organic synthesis.

Tetrahedron Letters. [s.l.], v. 27, n. 41, p.4945-4948. 1986.

101 WATHEY, B.; TIERNEY, J.; LIDSTRÖM, P.; WESTMAN, J..The impact of

microwave-assisted organic chemistry on drug discovery. Drug Discovery Today. [s.l.], v. 7,

n. 6, p. 373-380. 2002.

102 BOUGRIN, K.; LOUPY, A.; SOUFIAOUI, M.. Microwave-assisted solvent free

heterocyclic synthesis. Journal of Photochemistry and Photobiology C: Photochemistry

Reviews. [s.l.], v. 6, p. 139-167. 2005.

103 POLSHETTIWAR, V.; VARMA, R.. Microwave-assisted organic synthesis and

transformations using benign reaction media. Accounts of Chemical Research. [s.l.], v.41, n.

5, p. 629-639. 2008.

104 MAVANDI, F.; PILOTTI, Å.. The impact of microwave-assisted organic chemistry on

drug discovery. Drug Discovery Today. [s.l.], v. 11, n. ¾, p. 165-174. 2006.

105 LEW, A.; KRUTZIK, P. O.; HART, M. E.; CHAMBERLIN, A. R.. Increasing rates of

reaction: Microwave-assisted organic synthesis for combinatorial chemistry. Journal of

Combinatorial Chemistry. [s.l.], v.4, n. 2, p. 95-105. 2002.

106 PEREIRA, W. Determinação de carbono orgânico em solos pelo método Walley-

Black com uso de microondas e absorciometria no visível com o uso de diodo emissor de

luz.2006. 40f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Química) – Instituto de

Ciências Exatas / Departamento de Química, Universidade Federal do Rural do Rio de

Janeiro, Seropédica, 2006.

107 ONDRUSCHKA, B.; BONRATH, W.; STUERGA, D.

Development and Design of

Laboratory and Pilot Scale Reactors for Microwave-assisted Chemistry. In: LOUPY, A.

Microwaves in Organic Chemistry. 2. ed. Weinheim: Wiley-VCH, 2006. cap. 2. p. 62-107.

108 WILSON, N. S.; SARKO, C. R.; ROTH, G. P.. Development and applications of a

practical continuous flow microwave cell. Organic Process Research & Development. [s.l.],

v. 8, n. 3, p. 535-538. 2004.

109 LIDSTRM, P.; TIERNEY, J.; WATHEY, B.; WESTMAN, J.. Microwave assisted

organic synthesis – a review. Tetrahedron. [s.l.], v. 57, p. 9225-9283. 2001.

132

110 LARHED, M.; HALLBERG, A.. Microwave-assisted high-speed chemistry: a new

technique in drug discovery. Drug Discovery Today. [s.l.], v. 6, n. 8, p. 406-416. 2001.

111 KAPPE, C. O.; DALLINGER, D.. The impact of microwave synthesis on drug discovery.

Nature Reviews – Drug Discovery. [s.l.], v. 5, p. 51-64. 2006.

112 GABRIEL, C.; GABRIEL, S.; GRANT, E. H.; HALSTEAD, B. S. J.; MINGOS, D. M.

P.. Dieletric parameters relevant to microwave dieletric heating. Chemical Society Reviews.

[s.l.], v. 27, p. 213-223. 1998.

113 WOLKENBERG, S. E.; WISNOSKI, D. D.; LAISTER, W. H.; WANG, Y.; ZHAO, Z.;

LINDSLAY, C. W..

Efficient synthesis of imidazoles from aldehydes and 1,2-diketones using

microwave irradiation. Organic Letters. [s.l.], v. 6, n. 9, p. 1453-1456. 2004.

114 GELENS, E.; DE KANTER, F. J. J.; SLIEDREGT, L. A. J. M.; VAN STEEN, B. J.;

KRUSE, C. G.; LEURS, R.; GROEN, M. B.; ORRU, R. V. A..

Efficient library synthesis of

imidazoles using a multicomponent reaction and microwave irradiation. Molecular Diversity.

[s.l.], v. 10, p. 17-22. 2006.

115 USYATINSKY, A. Y.; KHMELNITSKY, Y. L.. Microwave-assisted synthesis of

substituted imidazoles on a solid support under solvent-free conditions. Tetrahedron Letters.

[s.l.], v. 41, p. 5031-5034. 2000.

116 BALALAIE, S.; ARABANIAN, A.; HASHTROUDI, M. S..

Zeolite HY and silica gel as

new and eficient heterogenous catalysts for the synthesis of triarylimidazoles under

microwave irradiation. Monatashefte für Chemie. [s.l.], v. 131, p. 945-948. 2000.

117 (a) WHITE, D. M.; SONNENBERG, J.. Oxidation of triarylimidazoles. Structures of the

photochromic and piezochromic dimers of triarylimidazyl radicals. Journal of the American

Chemical Society. [s.l.], v. 88, n. 16, p. 3825-3829. 1966. (b) GOTO, T.; TANINO, H.;

KONDO, T.. Photochemical and thermal interconversions of three dimers of 2,4,5-

triphenylimidazolyl (lophyl). Chemistry Letters. [s.l.], v. 4, p. 431-434. 1980. (c) OKADA,

K.; IMAMURA, K.; ODA, M.; KAJIWARA, A.; KAMACHI, M.; ISHINO, K.; TASHIRO,

K.; KOZAKI, M.; SATO, K.; TAKUI, T.. Structure and photolysis of the dimer of 2,2’-(m-

phenylene)bis(4,5-diphenylimidazole-2-yl) diradical. Synthetic Metals, [s.l.], v. 103, p. 2308-

2309. 2000.

118 BARBOSA, A. C. R. N.; CRUZ, C. V. M. S.; GRAZIANI, M. B.; LORENZETTI, M. C.

F.; SABADINI, E.. Aquecimento em forno de microondas / Alguns conceitos fundamentais

Química Nova, [s.l.], v. 24, n. 6, p. 901-904. 2001.

119 CORNELIS, A.; DELAUDE, L.; GERSTMANS, A.; LASZLO, P.. A procedure for

quantitative regioselective nitration of aromatic hydrocarbons in the laboratory. Tetrahedron

Letters, [s.l.], v. 29, n. 44, p. 5657-5660. 1988.

120 SILVA, A. M..Dinitração regiosseletiva de 1, ω-difenil alcanos, um método simples

usando reagente suportado. 2003. 154 f. Dissertação (Mestrado em Ciências) – Programa de

Pós-Graduação em Química Orgânica. Universidade Federal Ruaral do Rio de Janeiro, 2003.

133

121

CARVALHO, C. E. M.; SILVA, M. A. A.; BRINN, I. M.; PINTO, M. C. R.;

PINTO, A. V.; SCHRIPSEMA, J.; LONGO, R. L

.. Tautomerization in the ground

and first excited singlet states of phenyl-lapimidazole. Journal of Luminescence, [s.l.], v.

109, n. 3-4, p. 207-214. 2004.

122 WATSON, J. T.. Types of Mass Spectrometers. In:______Introduction to Mass

Spectrometry. 3. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. cap. 4. p. 64-108.

Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
 
Milhares de Livros para Download:
 
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas

Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
 
 