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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ
THAIZ CRISTINA WYPYCH
DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE SISTEMAS BUCOADESIVOS
CONTENDO DICLOFENACO SÓDICO
Curitiba
2009
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Livros Grátis
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THAIZ CRISTINA WYPYCH
DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO DE SISTEMAS BUCOADESIVOS
CONTENDO DICLOFENACO SÓDICO
Dissertação apresentada ao Curso de Pós
Graduação em Ciências Farmacêuticas, Área
de Concentração Insumos, Medicamentos e
Correlatos, Departamento de Farmácia, Setor
de Ciências da Saúde, Universidade Federal
do Paraná, como parte das exigências para
obtenção do título de Mestre.
Orientador: Prof. Dr. Itamar Francisco
Andreazza
Curitiba
2009
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AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Itamar Francisco Andreazza pela orientação, pela motivação, por ter
tornado a pesquisa viável, credibilidade, confiança e amizade.
À Profa. Mayumi E. O. Sato pela amizade, respeito e confiança, sempre disponível
para ajudar.
À Profa. Letícia Norma Carpentieri Rodrigues por sua assessoria e valiosas
sugestões, no auxilio no desenvolvimento dos ensaios de dissolução e análise
térmica.
A Capes pelo apoio financeiro e ao Programa de Pós-graduação em Ciências
Farmacêuticas pela oportunidade de desenvolvimento do estudo.
À Universidade Positivo pelo empréstimo de suas instalações para as analises
térmicas.
À Professora Tânia Maria Bordin Bonfim e o Laboratório de Enzimologia pelo
empréstimo do aparelho espectrofotômetro UV-vis.
Ao laboratório de Farmacognosia pelo empréstimo de reagentes e matérias.
À Maria da Graça Teixeira de Toledo pelo auxilio nos ensaios, empréstimo de
materiais e amizade.
À Inês Marques técnica de laboratório de Tecnologia Farmacêutica, pela cooperação
na elaboração dos produtos.
À minha família Nadia M. C. Wypych, Roberto Wypych Jr., Marina L. Wypych e
Patrícia R. Wypych, pela compreensão, paciência e por estarem sempre presentes.
Ao meu marido Rafael L. F. Cabral, pelo constante incentivo, pelo seu
companheirismo, por estar comigo durante todos os momentos.
À minhas sócias Fábia C. Fornara e Roberta C. Munhoz por permitirem que eu
tornasse a pesquisa viável, sempre substituindo minhas ausências no meu local de
trabalho.
A todas as pessoas que, direta ou indiretamente, contribuíram para a conclusão da
pesquisa, muito obrigada.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO
16
2
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
18
2.1
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINE) 18
2.2
DICLOFENACO SÓDICO
19
2.2.1
Características físico-químicas
19
2.2.2
Farmacocinética
21
2.2.3
Mecanismo de ação
21
2.2.4
Efeitos terapêuticos
22
2.2.5
Efeitos colaterais
22
2.2.6
Precauções
23
2.3
FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
24
2.4
SISTEMAS BIOADESIVOS
25
2.5
POLÍMEROS BIOADESIVOS
27
2.5.1
Polímeros Sintéticos
29
2.5.2
Polímeros Naturais
33
2.6
MECANISMOS E PRINCIPOIS DA BIOADESÃO
34
2.7
ABSORÇÃO A PARTIR DA VIA BUCAL E SUBLINGUAL
37
2.7.1
Mecanismo de absorção
41
2.8
LIBERAÇÃO DO FARMACO
43
2.9
ADJUVANTES FARMACEUTICOS
45
3
OBJETIVO GERAL
47
3.1
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
47
4
MATERIAIS E MÉTODOS
48
4.1
MATERIAIS E EQUIPAMENTOS
48
4.1.1
Materiais
48
4.1.2
Equipamentos
48
4.2
MÉTODOS
49
4.2.1
Determinação de pureza do diclofenaco sódico por
calorimetria exploratória diferencial (DSC).
49
4.2.2
Curva Analítica
49
4.2.3
Preparação das matrizes hidrofílicas bucoadesivas
50
4.3
AVALIAÇÃO DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS
BUCOADESIVAS
51
4.3.1
Determinação do Índice de Intumescimento das matrizes
hidrofílicas bucoadesivas (SI)
51
4.3.2
Estudo de Adesão in vitro das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas
51
4.3.3
Determinação do tempo de aderência in vitro das matrizes
hidrofílicas bucoadesivas
52
4.3.4
Perfil de dissolução in vitro das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas
53
4.3.5
Determinação do modelo cinético das matrizes hidrofílicas 54
5
RESULTADOS E DISCUSSÕES
55
5.1
ANÁLISE TÉRMICA
55
5.2
CURVA ANALÍTICA
56
5.3
ÍNDICE DE INTUMESCIMENTO (SI) DAS MATRIZES
HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
57
5.4
ESTUDO DE ADESÃO IN VITRO DAS MATRIZES
HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
60
5.5
DETERMINAÇÃO DO TEMPO DE ADERÊNCIA IN VITRO
DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
62
5.6
ÍNDICE DE INTUMESCIMENTO VERSUS ÍNDICE DE
ADESIVIDADE
62
5.7
PERFIL DE DISSOLUÇÃO IN VITRO DAS MATRIZES
HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
63
5.8
PERFIL DE DISSOLUÇÃO VERSUS ÍNDICE DE
INTUMESCIMENTO
74
5.9
DETERMINAÇÃO DO MODELO CINÉTICO DE
DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO A PARTIR DAS MATRIZES
HIDROFÍLICAS
75
6
CONCLUSÃO
77
7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
78
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 Fórmula Estrutural do diclofenaco sódico 20
FIGURA 2 Fórmula Estrutural do HPMC 31
FIGURA 3 Fórmula Estrutural do policarbofil 32
FIGURA 4 Fórmula Estrutural da goma guar 33
FIGURA 5 Fórmula Estrutural da goma xantana 34
FIGURA 6 Anatomia da mucosa oral 38
FIGURA 7 Liberação do fármaco a partir de um polímero 43
FIGURA 8 Esquema ilustrativo das frentes de movimento
(intumescimento, difusão e erosão)
44
FIGURA 9 Balança utilizada para avaliar índice de adesividade
adaptado de Desai e Kumar (2004)
52
FIGURA 10 Aparelho de desintegração usado para a determinação
do tempo de aderência in vitro
53
FIGURA 11 Curva DSC do Diclofenaco sódico obtida em atmosfera
dinâmica de N
2
(100mL.min
-1
), na velocidade de
10C°.min.
-1
.
55
FIGURA 12 Curva analítica do Diclofenaco sódico obtida em
tampão fosfato (pH 6,8)
56
FIGURA 13 Índice de intumescimento das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas: F1-PC/CM; F2 - PC/GG; F3 – PC/GX;
F4 – PC/HPMC; F5 – GG/CM; F6 – GG/GX; F7 –
GG/HPMC; F8 – GX/CM; F9 – GX/HPMC; F10 –
HPMC/CM; F11 – CM (n=3)
58
FIGURA 14 Representação gráfica da relação de índice de
intumescimento e índice de adesividade
62
FIGURA 15 Perfil de dissolução de F1 (PAA/CM) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
64
FIGURA 16 Perfil de dissolução de F2 (PAA/GG) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
64
FIGURA 17 Perfil de dissolução de F3 (PAA/GX) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
65
FIGURA 18 Perfil de dissolução de F4 (PAA/HPMC) obtido em
tampão fosfato pH 6,8
66
FIGURA 19 Perfil de dissolução de F5 (GG/CM) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
66
FIGURA 20 Perfil de dissolução de F6 (GG/GX) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
67
FIGURA 21 Formulação F6 (GX/GG) após 720 minutos em contato
com água
67
FIGURA 22 Perfil de dissolução de F7 (GG/HPMC) obtido em
tampão fosfato pH 6,8
68
FIGURA 23 Perfil de dissolução de F8 (GX/CM) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
69
FIGURA 24 Perfil de dissolução de F9 (GX/HPMC) obtido em
tampão fosfato pH 6,8
69
FIGURA 25 Perfil de dissolução de F10 (HPMC/CM) obtido em
tampão fosfato pH 6,8
70
FIGURA 26 Perfil de dissolução de F11(CM) obtido em tampão
fosfato pH 6,8
71
FIGURA 27 Perfil de dissolução das formulações (F1, F2, F3, F4)
obtido em tampão fosfato pH 6,8
71
FIGURA 28 Perfil de dissolução das formulações (F2, F5, F6, F7)
obtido em tampão fosfato pH 6,8
72
FIGURA 29 Perfil de dissolução das formulações (F3, F6, F8, F9)
obtido em tampão fosfato pH 6,8
73
FIGURA 30 Perfil de dissolução das formulações (F4, F7, F9, F10)
obtido em tampão fosfato pH 6,8
73
FIGURA 31 Perfil de dissolução das formulações (F1, F5, F8, F10,
F11) obtido em tampão fosfato pH 6,8
74
FIGURA 32 Representação gráfica da relação de índice de
intumescimento e % de Diclofenaco sódico dissolvido
ao final de 720 min.
74
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 Fotos das matrizes hidrofílicas F3 e F6 antes do ensaio
e após 720 minutos de ensaio
57
QUADRO 2 Figuras ilustrativas da formação da camada de gel em
torno da matriz hidrofílica (F2, F4, F5, E F10)
59
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Composição das matrizes hidrofílicas bucoadesivas
avaliadas
50
TABELA 2
Índice de adesividade in vitro e determinação do tempo
de aderência in vitro das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas (n=3)
61
TABELA 3 Valores do coeficiente de correlação na determinação do
modelo cinético de liberação do diclofenaco sódico nas
formulações avaliadas
76
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS
-COOH – grupamento carboxila
-OH – grupamento hidroxila
AINE - antiinflamatórios não esteróides
AUC – área sob a curva
BCS – sistema de classificação biofarmacêutica
C
max
– concentração máxima
Cl
-
- íon cloreto
CM – celulose microcristalina
Cps - centipoises
COX – ciclooxigenase
COX-1 - ciclooxigenase-1
COX-2 - ciclooxigenase -2
Da- dáltons
DS – diclofenaco sódico
DSC – calorimetria exploratória diferencial
g – grama
GG – goma guar
GX – goma xantana
HPMC - hidroxipropilmetilcelulose
IL-1 – interleucina 1
Kg – kilograma
kgf – kilograma força
L – litros
Mg – miligramas
Min. – minutos
mL – mililitro
mm - milimetros
mPa.s – mili pascal por segundo
N - nitrogênio
Na
+
- cátion sódio
nm – nanômetro
PAA – policarbofil
PG – prostaglandina
PVP-K30 - polivinilpirrolidona K30
r
2
– coeficiente de correlação de Pearson
rpm - rotação por minuto
s - segundos
SI - índice de intumescimento
RESUMO
Formas farmacêuticas bioadesivas são preparações que podem ser usadas para
tratamentos tópicos e sistêmicos. São sistemas contendo o fármaco disperso num
polímero que tem como característica principal aderir a camada mucosa, podendo
também controlar a liberação do fármaco. Onze formulações foram preparadas
contendo os seguintes polímeros: Hidroxipropilmetilcelulose, Policarbofil, Goma guar
e Goma xantana isolados e em combinação. Como fármaco modelo utilizou-se o
diclofenaco sódico, um antiinflamatório não-esteroidal, potente inibidor competitivo
reversível da atividade da ciclooxigenase. Para todas as formulações foram
avaliadas quanto ao índice de intumescimento, índice de adesividade, tempo de
adesão e liberação da porcentagem dissolvida do fármaco. Os resultados mostraram
que as formulações que apresentaram o maior índice de intumescimento foram a F3
(PAA/GX) e a F6 (GG/GX), ambas contendo a goma xantana na sua composição; e
os menores índices de intumescimento foram observados para as formulações F1
(PAA/CM) e F10(HPMC/CM). A formulação F4 (PAA/HPMC) apresentou o maior
índice adesivo e F10 (HPMC/CM) o menor. F1 (PAA/CM) apresentou o melhor
desempenho como matriz hidrofílica adesiva de liberação modificada com cinética
de dissolução de ordem zero. A hidroxipropilmetilcelulose, goma guar e goma
xantana, quando utilizados isoladamente, apresentaram baixa adesividade sendo
indicadas para o preparo de formas farmacêuticas adesivas em associação entre si
ou com outros polímeros.
ABSTRACT
Bioadhesive systems are pharmaceutical forms that could be used for
treatments topics and systemic. Are systems containing the drug diffused into the
polymer that have the main feature to adhere to the mucus layer, could being also to
control the release drug. Eleven formulations have been prepare containing the
following bioadhesive polymers: hydroxylpropylmethylcellulose, polycarbophil, guar
gum and xanthan gum isolated and in combination. The drug model was been useed
was diclofenac sodium, an nonsteroid anti-inflammatory, potent inhibitor competitive
reversible of the activity of cycloxygenase. All the formulations had been evaluated
the swelling index, adhesive index, time of adhesive and drug release profile (%).
The results showed that the formulations that presented the most swelling index were
the F3 (PAA/GX) and F6 (GG/GX), the both containing the xanthan gum in its
composition. And the smaller index swelling had been F1 (PAA/CM) and F10
(HPCMC/CM). The F4 (PAA/HPMC) formulation had presented the best adhesive
index and F10 (HPMC/CM) the worse. F1 (PAA/CM) presented the best acting how
matrix hydrophilic adhesive to controlled release with zero-order release kinetic. The
hydroxylpropylmethylcellulose, guar gum and xanthan gum when use isolated,
presented low adhesiveness, been indicate for the preparing of bioadhesive systems
just in association into together or with others polymers.
1 - INTRODUÇÃO
Nas ultimas décadas, a pesquisa no campo de tecnologia farmacêutica tem
despertado grande interesse no desenvolvimento de sistemas diferenciados para a
administração de fármacos, permitindo terapias inovadoras e com alto grau de
especificidade. Dificuldades associadas com administração parenteral e baixa
biodisponibilidade oral permitiram a exploração de novas alternativas na
administração de fármacos, que incluem administração pulmonar, ocular, nasal,
retal, transdermal, subligual, vaginal e bucal (SUDHAKAR, KUOTSU,
BANDYOPADHYAY, 2006).
A mucosa bucal é um sítio potencial para a administração de fármacos, e
constitui um desafio para o desenvolvimento de formas farmacêuticas com objetivo
de liberar o fármaco diretamente na mucosa
(PATEL, PRAJAPATI, PATEL, 2007)
.
A administração de fármacos a partir da mucosa bucal exige a elaboração de
uma forma farmacêutica diferenciada denominada de sistemas bucoadesivos que
oferecem inúmeras vantagens como: liberação seletiva dos fármacos em seus
respectivos sítios de ação, facilidade de administração e remoção da forma
farmacêutica, boa acessibilidade, baixa atividade enzimática, redução de efeito de
primeira passagem bem como a possibilidade de controlar sua liberação em função
da composição com excipientes hidrofílicos (PERIOLI et al., 2004; MOHAMMADI-
SAMANI, BAHRI-NAJAFI, YOUSEFI 2005).
O sistema bucoadesivo é semelhante a uma matriz hidrofílica, consiste no
fármaco disperso em polímero biocompatível que tem como característica formar
pontes bioadesivas (física, mecânica ou química) com a camada da mucosa oral.
Sua forma de administração consiste em colocá-los diretamente na cavidade bucal
onde ficará aderido por longos períodos e removido ao término da liberação do
fármaco com possível desintegração do sistema ou a qualquer momento pelo
próprio paciente (TAMBURIC e CRAIG, 1996).
A utilização destes sistemas vem a contribuir com o aumento da adesão
terapêutica, propondo redução do esquema posológico, sem redução na quantidade
total administrada do fármaco. Diversos grupos de estudos têm trabalhado no
desenvolvimento de formas farmacêuticas bucoadesivas usando comprimidos,
filmes, sistemas de multicamadas, discos, micro-esferas, pomadas e sistemas
hidrogéis, possibilitando uma alternativa para formas farmacêuticas orais
convencionais (TAMBURIC e CRAIG, 1996; DESAI e KUMAR, 2004, MOHAMMADI-
SAMANI, BAHRI-NAJAFI, YOUSEFI, 2005).
A composição polimérica da matriz é fundamental para determinar sua
adesividade (tempo e força de aderência) a mucosa. É freqüente a associação de
polímeros ou gomas, que por sua natureza hidrofílica melhoram a adesão e podem
ainda controlar a liberação do fármaco contido na matriz. A concentração de fármaco
liberado é controlada pela formação da camada de hidrogel ao redor da matriz após
a sua exposição a um fluído aquoso. As cadeias poliméricas mais próximas à
superfície da matriz bucoadesiva absorvem pequenas quantidades de água e a
liberação do fármaco passa a ser determinada pela sua dissolução e difusão no
meio aquoso interno até o exterior da matriz
(PERIOLI et al., 2004; LOPES, LOBO,
COSTA, 2005).
O diclofenaco sódico é um antiinflamatório não-esteroidal, potente inibidor
competitivo reversível da atividade da ciclooxigenase. Sabe-se que fármacos com
meia-vida biológica entre 2-8 horas, como é o caso, são sugestivos e bons
candidatos a formulações de liberação modificada (VARSHOSAZ e DEHGHAN,
2002). O diclofenaco sódico é um ácido fraco, possui pKa de 4,0, é mais solúvel em
pH na faixa de 7,0-8,0. Em meio acido é praticamente insolúvel (KINCL, VRECER,
VEBER, 2003).
Diante das inúmeras vantagens dos sistemas bioadesivos, acima descritas,
no presente trabalho foram desenvolvidas matrizes hidrofílicas bucoadesivas
contendo diclofenaco sódico associado com quatro polímeros considerados
habilitados a formação de hidrogéis: hidroxipropilmetilcelulose, policarbofil, goma
guar e goma xantana. Do mesmo modo, foram analisadas suas características de
intumescimento, capacidade de adesão, tempo de adesão e mecanismos de
liberação, procurando por um perfil de liberação modificada.
2 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES (AINE)
Inúmeros estímulos podem desencadear um processo inflamatório tais como:
agentes infecciosos, isquemia, interação antígeno-anticorpo, lesão térmica ou outra
lesão por agentes físicos. As respostas inflamatórias ocorrem em três fases
diferentes e cada uma possui mecanismos distintos. A primeira fase é a fase
transitória aguda, caracterizada por vasodilatação local e aumento da
permeabilidade capilar, a segunda é a fase subaguda tardia, caracterizada pela
infiltração dos leucócitos e células fagocitárias, e a terceira consiste numa fase de
proliferação crônica, onde ocorre degeneração tecidual e fibrose. Embora a
capacidade de desenvolver uma resposta inflamatória seja importante para a
sobrevida em vista dos patógenos e das lesões ambientais, em algumas situações e
doenças, essa resposta pode ser exagerada e duradoura sem nenhuma razão
benéfica (ROBERTS e MORROW, 2003).
Os antiinflamatórios não esteróides (AINE) são fármacos amplamente
prescritos e agem como inibidores da enzima ciclooxigenase (COX) presente em
processos inflamatórios, sendo também responsável pela síntese de prostaglandinas
envolvidas nos processos fisiológicos (BATEMAN, 2007).
As ciclooxigenases são divididas em dois grupos chamados de
ciclooxigenase-1 (COX-1; presente nos processos fisiológicos) e ciclooxigenase -2
(COX-2; induzida na presença de inflamação) ambas são responsáveis pela síntese
de prostaglandinas e de tromboxano. A inibição promovida pelos AINE da COX-2
deve mediar em parte à ação antipirética, analgésica, e antiinflamatória (ROBERTS
e MORROW, 2003).
A inibição da COX-1 gera efeitos colaterais indesejáveis, mais
especificamente os que levam as úlceras gástricas, que ocorrem pela diminuição da
produção de prostaglandina. O principal efeito tóxico visualizado em overdose por
AINE é ocasionado nos rins. Isso ocorre pela inibição da síntese de prostaglandinas
renais, que possui o papel de proteção (ROBERTS e MORROW, 2003).
Através do bloqueio da síntese de prostaglandinas, os AINE interfeririam na
migração celular possivelmente por dois mecanismos: supressão do fator
quimiotáxico e aumento da permeabilidade pela redução da contribuição das
prostaglandinas, minimizando a formação de vários fatores quimiotáxicos no
exsudato plasmático (CARVALHO, 1998).
Geralmente os AINE são classificados como analgésicos suaves, porém essa
classificação não é totalmente correta. Para obter uma boa avaliação é necessário
considerar o tipo de dor e a sua intensidade. Sabe-se que os AINE não afetam a
hiperalgesia ou a dor causada pela ação direta das prostaglandinas, nem tão pouco
altera a percepção das modalidades sensoriais além da dor, mas inibem a síntese
de prostaglandina. Em geral a dor pós-operatória crônica ou que surge em
conseqüência de inflamação são bem controladas pelos AINE, mas a dor de origem
visceral não costuma ser aliviada. Propiciam ainda a normalização da temperatura
corporal inibindo a febre provocada por agentes que potencializam a síntese de
Interleucina 1 (IL-1) e de outras citocinas que causam a febre, porém não inibem
elevação de temperatura causada por prostaglandinas (ROBERTS e MORROW,
2003).
Dentre os AINE considerados inibidores não seletivos da COX estão os
derivados do acido salicílico: ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, trissalicilato de
magnésio e colina, salsalato, diflunisal, sulfassalazina, olsalazina; derivados do para-
aminofenol: paracetamol; ácidos indolacético e indenacético: indometacina,
sulindaco; ácidos heteroaril acéticos: tolmetina, diclofenaco, cetorolaco; ácidos
arilpropiônicos: ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno,
oxaprozina; ácidos antranílicos: ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico; ácidos
enólicos: oxicams (piroxicam, meloxicam); alcanonas: nabumetona. E os AINE que
são inibidores seletivos da COX-2 são: rofecoxib, celecoxib, etodolaco e nimesulida
(ROBERTS e MORROW, 2003).
2.2. DICLOFENACO SÓDICO
2.2.1 Características físico-quimicas
O 2-[(2,6-diclofenil)amino]benzenoacetato de sódio (FIGURA 1), mais
conhecido por diclofenaco sódico é um potente inibidor competitivo reversível da
atividade da ciclooxigenase que se apresenta como pó cristalino branco a levemente
amarelado, pouco higroscópico, com peso molecular de 318,13 Da. Sua fórmula
molecular é constituída por C
14
H
10
Cl
2
NNaO
2
, possui pka: 4, levemente ácido, log P
(n-octanol/água): 4,4, e ponto de fusão (°C): 283-285 (FARMACOPEIA
BRASILEIRA, 2001; PROIKAKIS, TARANTILI, ANDREOPOULOS, 2006; SU et al.,
2003).
N
COONa
H
Cl
Cl
FIGURA 1 – Fórmula Estrutural do diclofenaco sódico
O diclofenaco sódico é levemente solúvel em água, facilmente solúvel em
metanol, solúvel em etanol, ligeiramente solúvel em acido acético glacial, pouco
solúvel em acetona, praticamente insolúvel e éter, clorofórmio e tolueno.
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2002).
De acordo com pesquisas dos autores Zahedi e Lee (2007) a solubilidade do
diclofenaco sódico em água (pH 5,2) > 9 mg/mL; Metanol > 24 mg/mL; Acetona = 6
mg/mL; Tampão Fosfato (pH 7.2) = 6 mg/mL.
A presença dos heteroátomos de N, O, Cl
-
e Na
+
, torna a molécula do
diclofenaco sódico altamente polar, portanto as interações específicas com
determinados solventes afetam a solubilidade do fármaco. Devido a presença do
grupamento “NH” que pode agir tanto como doador ou receptor de próton para os
solventes, e a presença do grupamento carboxila, o fármaco possui caráter ácido-
base de Lewis (ZILNIK et al., 2007).
O diclofenaco sódico possui duas características importantes. Primeiro, a
solubilidade depende do pH do meio de dissolução. Segundo, em condições ácidas,
encontradas nos líquidos gástricos, sofre uma cristalização molecular, podendo
causar sua inativação (PROIKAKIS, TARANTILI, ANDREOPOULOS, 2006).
Experimentos confirmaram que o diclofenaco sódico é mais solúvel em pH na
faixa de 7,0-8,0. Em meio acido é praticamente insolúvel. Além disso, a solubilidade
também depende da força iônica do meio de dissolução. Em soluções tampões com
alta força iônica e mesmo pH, sua solubilidade é diminuída, em relação a solução
tampão com baixa força iônica. Também foi observado que a solubilidade em meio
contendo cloreto de sódio é mais baixa do que em meio contendo cloreto de
potássio, provavelmente devido ao íon comum de Na
+
do diclofenaco e do meio
(KINCL, VRECER, VEBER, 2003).
2.2.2 Farmacocinética
O diclofenaco sódico é absorvido rapidamente após administração oral e
parenteral, chegando ao sangue aproximadamente 30 minutos após sua
administração. A concentração máxima (C
max
) é alcançada de 1,5 a 2,5 horas após
administração oral de comprimidos gastro-resistentes. A concentração máxima no
sangue é de 0,70 a 1,50 mg. L
-1
. E a biodisponibilidade via oral é de 60%, com
meia-vida de excreção de 1,1 a 1,8 horas (SAVASER, OZKAN, ISIMER, 2005).
A área sob a curva (AUC) de concentração plasmática alcançada após a
administração parenteral do fármaco é cerca do dobro da alcançada após
administração da mesma por via oral. Isto é atribuído ao metabolismo de primeira
passagem quando é realizada a administração por via oral, e corresponde a
disponibilidade fisiológica de 50% da dose de fármaco administrada (CARVALHO,
1998).
O diclofenaco liga-se as proteínas plasmáticas em 99%, sua meia-vida no
plasma é de 1-2 horas, e volume de distribuição de 0,171 L kg
-1
(SU et al., 2003).
Sofre metabolismo hepático por uma isoenzima do citocromo P450 da subfamília
CYP2C em 4-hidroxidiclofenaco, o metabólito principal, e em outras formas
hidroxiladas. Os metabólitos são excretados 65% via urinária e 35% via biliar
(ROBERTS e MORROW, 2003).
2.2.3 Mecanismo de ação
A ciclooxigenase de ácidos graxos (prostaglandina endoperóxido-sintetase) é
a primeira enzima envolvida na via de síntese das prostaglandinas. Essa enzima
converte o acido araquidônico nos endoperoxidos cíclicos instáveis: prostaglandina
G2 (PGG2) e prostaglandina H2 (PGH2). Toda a vez que ocorre lesão celular as
prostaglandinas são liberadas e aparecem nos exsudatos inflamatórios. Existem
duas formas de ciclooxigenases, a ciclooxigenase-1 (COX-1), uma isoforma
constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos normais, e a ciclooxigenase-
2 (COX-2), encontrada apenas em condições de inflamação. O diclofenaco sódico
compete com o acido araquidônico no local ativo da ciclooxigenase nas células
inflamatórias (macrófagos, monócitos e sinoviócitos) inibindo sua ação (ROBERTS e
MORROW, 2003).
O acido araquidônico também pode ser convertido numa variedade de
leucotrienos, através da via da 5-lipooxigenase. Os AINE não inibem essa via,
portanto, não suprem à formação de leucotrienos e nem afetam a síntese de outros
mediadores da inflamação, inibindo apenas a enzima ciclooxigenase e deste modo à
síntese de prostaglandinas (ROBERTS e MORROW, 2003).
2.2.4 Efeitos terapêuticos
O diclofenaco sódico possui atividades analgésicas, antipiréticas e
antiinflamatórias. Pois além de ser um inibidor da ciclooxigenase o diclofenaco
parece reduzir as concentrações intracelulares de araquidonato livre nos leucócitos.
Talvez alterando a liberação ou captação do ácido graxo. Geralmente aliviam a dor e
a inflamação de modo sintomático associados à doença, mas não interrompem a
progressão da lesão patológica do tecido (ROBERTS e MORROW, 2003).
A principal aplicação clinica é como antiinflamatório, no tratamento de artrites
(artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante), e analgésico
principalmente nas dores de coluna vertebral, dor pós-traumática aguda, dor pós-
operatória e dismenorréia (CARVALHO, 1998; PROIKAKIS, TARANTILI,
ANDREOPOULOS, 2006).
2.2.5 Efeitos colaterais
Muitos pacientes têm necessidade do uso de diclofenaco sódico por longos
períodos, principalmente pacientes com doenças inflamatórias crônicas. Entre os
efeitos adversos mais comuns, estão os gastrintestinais, tendo sido observado a
ocorrência de sangramento e ulcerações ou perfuração da parede gastrointestinal,
algumas vezes acompanhada de anemia devido a conseqüente perda de sangue
(BIJU et al., 2004).
A irritação local causada por fármacos administrados por via oral, permite a
retrodifusão de ácido na mucosa gástrica e induz a lesão tecidual, mas no caso dos
AINE essa lesão é causada também pela inibição de prostaglandinas gástricas,
especificamente a PGI2 e a PGE2, que atuam como citoprotetores da mucosa
gástrica. Outros efeitos colaterais verificados incluem distúrbios da função
plaquetária, prolongamento de gestação, ou de trabalho de parto espontâneo,
fechamento prematuro do canal arterial e alterações da função renal. Isso tudo é
resultante do bloqueio da síntese de prostaglandinas endógenas e do tromboxano
A2. Normalmente os efeitos colaterais aparecem nas primeiras semanas de terapia,
com exceção das ulcerações gástricas que levam mais tempo para seu
desenvolvimento (ROBERTS e MORROW, 2003).
Também podem ocorrer elevações da atividade das aminotransferases
hepáticas no plasma, aproximadamente em 15% dos casos. Outras reações
adversas do fármaco são: efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC), exantemas
cutâneos, reações alérgicas, retenção hídrica e edema e em alguns casos,
comprometimento da função renal. Os AINE podem provocar a retenção de sal e de
água ao reduzir a inibição, induzidas pelas prostaglandinas, da reabsorção de
cloreto, e da ação do hormônio antidiurético causando edema em alguns pacientes,
podendo também reduzir a eficácia de tratamentos anti-hipertensivos (ROBERTS e
MORROW, 2003).
2.2.6 Precauções
Não é recomendado para crianças, mulheres em lactação ou gestantes.
Quando empregada em gestantes deve ser interrompido o tratamento antes da
época prevista do parto, evitando complicações como prolongamento do trabalho de
parto, hemorragia pós-parto e fechamento intra-uterino do canal arterial (ROBERTS
e MORROW, 2003).
2.3 FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO MODIFICADA
As formas farmacêuticas de liberação modificada caracterizam-se por liberar
o fármaco gradualmente mantendo sua concentração plasmática em níveis
terapêuticos, durante um período de tempo prolongado reduzindo as oscilações do
fármaco na corrente sanguínea, evitando níveis subterapêuticos ou tóxicos. Dentre
as inúmeras vantagens das formas farmacêuticas de liberação modificada podemos
citar: manutenção dos níveis plasmáticos por maior tempo, liberar o fármaco em um
sitio especifico, diminuir o número de administrações diárias do medicamento e
aumentar a adesão do paciente ao tratamento(PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
Para as formas farmacêuticas de liberação modificada é necessário o uso de
excipientes específicos. Geralmente são polímeros com características e
propriedades especiais como: capacidade de formar estruturas
(matrizes/membranas) microporosas e semipermeáveis, capacidade de
intumescimento em contato com a água e de complexação com fármacos. Entre as
tecnologias disponíveis para sustentar a liberação de fármacos a partir de formas
farmacêuticas sólidas de uso oral, destacam-se os sistemas reservatórios, osmóticos
e matriciais (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
Os sistemas reservatórios consistem num núcleo contendo o fármaco
disperso, revestido por uma membrana polimérica. Esse núcleo pode ser um
comprimido, um grânulo, um pélete ou um micro comprimido. O fármaco é liberado
por difusão através da membrana de revestimento, que pode ser microporosa ou
sem poros. Quando a se utiliza membrana sem poros, a liberação é comandada pela
difusão da substância ativa através do polímero, podendo ser modulada pela
seleção de um polímero no qual ela apresente a difusividade adequada. No caso de
membranas microporosas, a difusão do fármaco no meio que estiver preenchendo
os poros determinará o processo de liberação (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
As bombas osmóticas são sistemas que utilizam pressão osmótica para
modular a liberação do fármaco. A Forma Farmacêutica é composta por um núcleo
(comprimido, cápsula gelatinosa dura ou mole) revestido por uma membrana
semipermeável com um orifício feito a laser. O núcleo contém um agente osmótico,
que pode tanto ser a substância ativa como outro material. Após a administração da
forma farmacêutica, o solvente penetra no núcleo (atraído pelo agente osmótico),
aumentando a pressão interna, o que resulta na liberação do fármaco dissolvido ou
disperso, através do orifício na membrana (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
Os sistemas matriciais de liberação modificada podem constituir sistemas
monolíticos ou multiparticuladas. Nos sistemas monolíticos a dose de fármaco esta
dispersa na unidade funcional de liberação, comprimidos ou cápsulas gelatinosas,
enquanto que nos sistemas multiparticuladas o fármaco está dividido em várias
subunidades funcionais de liberação (grânulos, péletes ou minicomprimidos)
veiculadas em comprimidos ou cápsulas gelatinosas duras que sofrerão rápida
desintegração após a administração, liberando as subunidades responsáveis pela
lenta liberação do fármaco (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
Os sistemas matriciais são dispersões de um fármaco em uma ou mais
substâncias capazes de controlar sua liberação e podem ser subdivididos em:
matrizes hidrofílicas (alguns derivados da celulose, do acido acrílico, gomas
naturais); e matrizes insolúveis, hidrofóbicas ou inertes (ceras, parafina, polietileno,
acetato de celulose, cloreto de polivinila, copolímero de metacrilato de amônio). Nos
sistemas matriciais hidrofílicos, a liberação do fármaco ocorre devido a um complexo
processo que envolve o intumescimento do polímero, a difusão do fármaco e por
ultimo a erosão da matriz. Já para os sistemas hidrofóbicos o processo de liberação
do fármaco é predominantemente por difusão (PEZZINI, SILVA, FERRAZ, 2007).
2.4 SISTEMAS BIOADESIVOS
Formas farmacêuticas bioadesivas são preparações relativamente novas que
podem ser usadas para tratamentos tópicos e sistêmicos. São estruturadas
contendo o fármaco disperso num polímero que tem como característica principal
aderir a camada mucosa liberando o fármaco lentamente no sitio de administração,
sendo classificadas como sistema matricial de liberação prolongada. De acordo com
o local de aplicação (cavidade oral, vagina, reto, cavidade nasal e os olhos) podem
ser preparadas diferentes formas farmacêuticas como: comprimidos, patches, filmes,
discos, pomadas, géis, pós, gotas, microcápsulas, lipossomas e emplastos. Os
comprimidos bioadesivos podem ser monolítico, parcialmente coberto, ou matrizes
com varias camadas (TAMBURIC e CRAIG, 1996; PEPPAS e MIKOS, 1989; PATEL,
V. M.; PRAJAPATI, B. G.; PATEL, M. M., 2007).
Muitos fármacos com baixa biodisponibilidade ou que possuam irritação local
como efeito adverso, podem ter esse problema resolvido se forem preparados em
formulações diferenciadas, como sistemas matriciais poliméricos que promovam
liberação modificada do fármaco. Tecnologicamente, um sistema matricial pode ser
definido como um sistema que controla a liberação das substâncias ativas,
molecularmente dispersas ou dissolvidas num suporte resistente à desintegração
(polímero ou agente formador da matriz) (LOPES, LOBO, COSTA 2005).
Comprimidos que aderem diretamente na superfície da cavidade bucal,
chamados de bucoadesivos, têm se mostrado excelentes formas farmacêuticas
bioadesivas, entretanto, seu tamanho tem sido um fator limitante, por exigir um
contato direto com superfície da mucosa por um período de tempo relativamente
longo. Os comprimidos aderem na mucosa bucal somente na presença de saliva,
podendo liberar o fármaco unidirecionalmente para a mucosa bucal ou
multidirecionalmente para a saliva também (SUDHAKAR, KUOTSU,
BANDYOPADHYAY, 2006).
Existe uma serie de considerações importantes para o desenvolvimento
destes sistemas, como biocompatibilidade/histocompatibilidade (entre o fármaco e o
polímero ou entre o polímero/fármaco e a mucosa bucal), confiabilidade,
durabilidade, estabilidade no ambiente bucal, cinética de absorção e permeação
(SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
Sistemas bioadesivos têm sido usados para melhorar problemas de
biodisponibilidade como aqueles no qual a forma farmacêutica fica por um período
muito curto no sitio de absorção (PRUDAT-CHRISTIAENS et al., 1996). Outras
vantagens consistem na liberação controlada, sustentada e prolongada do fármaco;
aumento do tempo de residência do fármaco; redução de alguns efeitos adversos e
efeito de primeira passagem, além poder ser aplicado e removido diretamente pelo
próprio paciente. Tornando-se uma boa opção na administração de fármacos pelas
características farmacocinética apresentadas e também por promover melhor
aderência ao tratamento (PERIOLI et al., 2004; MOHAMMADI-SAMANI, BAHRI-
NAJAFI, YOUSEFI 2005).
Sob o ponto de vista técnico, um sistema bucoadesivo ideal deve seguir três
propriedades: manter-se na mesma posição dentro da boca durante determinado
período de tempo; liberar o fármaco de modo controlado; liberar o fármaco num
caminho unidirecional em direção à mucosa (DESAI e KUMAR, 2004).
2.5 POLÍMEROS BIOADESIVOS
Polímero é um termo usado para descrever longas moléculas, constituídas
por várias unidades pequenas, idênticas ou similares, interligadas por ligações
covalentes. As diferenças dessas unidades, chamadas de monômeros, irão afetar as
propriedades de solubilidade, flexibilidade e força. Os polímeros bioadesivos
possuem características físico-quimicas diferenciadas como a hidrofilicidade, por
possuir grande quantidade de grupos formadores de pontes de hidrogênio;
flexibilidade para interagir com o muco do tecido epitelial; e propriedades visco-
elásticas (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
Os materiais bioadesivos além de possuírem o papel da bioadesão, podem
também controlar a liberação do fármaco (AKBARI et al., 2004). Para o
desenvolvimento de sistemas bioadesivos, a escolha do polímero adequado é
primordial para a formulação. Os materiais apropriados para formarem uma
bioadesão são principalmente polímeros formadores de hidrogel denominados de
“adesivos úmidos”, porque necessitam de umidade para exibir a propriedade de
adesão. A capacidade de intumescimento do polímero, ou seja, capacidade de
absorver líquido aquoso e intumescer-se é de extrema importância, pois essa
característica poderá afetar tanto suas propriedades de adesão como de controle de
liberação do fármaco. Esta característica pode ser avaliada através do ensaio do
índice de intumescimento (PERIOLI et al., 2004).
O grau de intumescimento do polímero a ser utilizado é fator essencial para
promover a bioadesão. A adesão acontece logo após o começo do intumescimento,
mas as pontes formadas não são muito fortes. Quanto mais rápido for o
intumescimento do polímero, mais rápido acontecerá a difusão e a formação das
pontes bioadesivas resultando numa rápida aderência. Foi observado em discos
que possuíam em sua composição polímeros com alto índice de intumescimento, um
longo período e boa força de adesão. E em discos contendo polímeros com baixa
capacidade de intumescer, uma adesão curta e de pouca intensidade (EL-
SAMALIGY, YAHIA, BASALIOUS, 2004). O comportamento adequado de
intumescimento para o sistema bioadesivo também promove o controle da liberação
do fármaco (PATEL, PRAJAPAT, PATEL, 2007). Prudat-Christiaens e colaboradores
(1996) também constataram em seus estudos que comprimidos com melhor grau de
intumescimento apresentaram melhor propriedade de adesividade.
Quando o fármaco encontra-se aprisionado na malha polimérica, a água é
absorvida para dentro da matriz, as cadeias poliméricas são relaxadas e as
moléculas do fármaco são liberadas do interior da matriz através dos espaços ou
canais da rede do polímero. Os poliacrilatos, gomas naturais, derivados de celulose
são considerados polímeros formadores de hidrogéis.
Alguns polímeros podem ser
multifuncionais, além de possuírem a propriedade de bioadesão, possuem outras
propriedades como, inibição enzimática, aumento da permeação. Dentre estes
polímeros temos como exemplo, os poliacrilatos (SUDHAKAR, KUOTSU,
BANDYOPADHYAY, 2006).
De forma geral sistemas poliméricos catiônicos e aniônicos aderem de forma
mais efetiva do que sistemas neutros. Os materiais aniônicos com grupamentos
sulfato são mais bioadesivos do que os que têm grupamento carboxila. Poliânions
são melhores dos que policátions em termos de força de adesão e toxicidade.
Polímeros insolúveis em água têm melhor flexibilidade na forma farmacêutica
comparado com os polímeros que se dissolvem rapidamente em água. O Grau de
bioadesividade é proporcional a densidade do polímero (SUDHAKAR, KUOTSU,
BANDYOPADHYAY, 2006).
A força bioadesiva aumenta a medida que aumenta o peso molecular do
polímero até 100.000 Da e acima desse nível não há mais interferência. (DUCHÊNE,
TOUCHARD, PEPPAS, 1988).
Os polímeros com cadeias flexíveis onde suas redes são expandidas e
compatíveis com a mucina são fortes candidatos para o uso como bioadesivo no
desenvolvimento das formas farmacêuticas (TAMBURIC e CRAIG, 1996).
O polímero bioadesivo ideal deve possuir algumas características primordiais,
tais como: ser atóxico, ser biocompatível, possuir capacidade de formação de
ligações fortes não covalentes com a mucina ou células epiteliais de superfície, deve
aderir rapidamente na maioria dos tecidos, permitirem fácil incorporação do fármaco
para formas farmacêuticas de liberação modificada, possuir sítios específicos de
conexão e ser econômico (MOHAMMADI-SAMANI, BAHRI-NAJAFI, YOUSEFI
2005).
Os polímeros bioadesivos, recebem a denominação de “mucoadesivo”
quando o substrato biológico é o muco, esses polímeros possuem vários grupos
hidrofílicos que interagem com a mucina através de pontes de hidrogênio, e em
menor grau, forças eletrostáticas e hidrofóbicas. São esses grupos também que
permitem que o polímero intumesça após absorver água, e aumente os sítios de
adesão (AKBARI et al., 2004; GENNARO, 2004).
Segundo Tamburig e Craig (1996) outras propriedades exibidas por polímeros
com função mucoadesiva também devem ser levadas em consideração:
• Possuir fortes grupos para formação de pontes de hidrogênio (-OH, -COOH);
• Possuir fortes cargas aniônicas;
• Ser flexível suficientemente para penetrar na rede mucosa;
• Possuir características de tensão de superfície adequadas para a umidade da
mucosa ou superfícies dos tecidos;
• Ser de alto peso molecular.
O policarbofil e hidroxipropilmetilcelulose são polímeros apropriados para o
desenvolvimento destes sistemas por apresentarem boa bioadesividade e alterarem
a cinética de liberação do fármaco, promovendo alterações benéficas em sua
biodisponibilidade (AKBARI et al., 2004).
Atualmente, as matrizes hidrofílicas têm sido atrativas e vem ganhando
considerável atenção como formas farmacêuticas para liberação modificada de
fármacos. Vários tipos de polímeros têm sido utilizados como matrizes hidrofílicas e
a hidratação desses polímeros resultam na formação de camadas de gel externa
que irão controlar a liberação do fármaco. A escolha do polímero pode oferecer uma
combinação adequada dos mecanismos de intumescimento, de dissolução ou de
erosão os quais determinam o controle da cinética de liberação de fármacos in vitro
(JUG e BECIREVIC-LACAN, 2004; LOPES, LOBO, COSTA 2005).
2.5.1 Polímeros Sintéticos
São considerados polímeros sintéticos, os derivados da celulose
(metilcelulose (MC), etilcelulose (EC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose
(HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose sódica (SCMC)); os
derivados dos ácidos acrílicos (carbômeros, policarbofil); os poli (hidroxietil
metilacrilatos); os poli (etileno óxidos); poli (vinil pirrolidona); poli (vinil álcool)
(TAMBURIC e CRAIG, 1996).
Em geral poliacrilatos se mostram mais bioadesivos que os derivados de
celulose, porém, podem causar irritação a mucosa devido à alta quantidade de
grupos carboxila em sua molécula (PERIOLI et al., 2004). Com esse propósito o pH
da superfície das formas farmacêuticas bioadesivas deve ser verificado a fim de
eliminar a possibilidade de efeitos adversos in vivo. Tanto o pH ácido como alcalino
podem causar irritação na mucosa oral, assim o pH deve manter-se o mais próximo
possível da neutralidade (PATEL, PRAJAPAT, PATEL, 2007).
Acredita-se que os poliacrilatos e outros polímeros de base ácida, possuam
efeito mais acentuado de penetração por serem queladores efetivos de íons. Em
geral são capazes de quelar íons cálcio em tampões fisiológicos o que poderia levar
a abertura das zônulas de oclusão que são dependentes de cálcio, aumentando o
transporte para dentro da célula, daí o aumento da força adesiva (GENNARO,
2004).
Prudat-Christiaens e colaboradores (1996) também demonstraram que
polímeros iônicos (poliacrilatos) são mais adesivos que polímeros não iônicos
(derivados da celulose) devido a seus grupamentos carboxila ou alcoólicos.
Mesmo que polímeros de natureza aniônicos sejam preferíveis para uma boa
adesão, uma gama de polímeros não-iônicos (derivados de celulose) e alguns
catiônicos (quitosana) têm sido usados com sucesso em preparações bioadesiva.
Entre os polímeros não-iônicos derivados da celulose destaca-se o
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), um éter de celulose hidrossolúvel que contém
27-30% de grupamentos metoxila (–OCH
3
) e 4,0-7,5% de grupamentos
hidroxipropila (–OC
3
H
6
OH). Conforme mostra a Figura 2, o HPMC é um polímero
linear, com propriedade de formar uma solução coloidal viscosa após hidratação,
intumescer, formando uma camada gelatinosa envolvendo a forma farmacêutica.
Essa camada funciona como barreira a rápida liberação do fármaco, controlando
tanto a penetração de água, como a velocidade de liberação da substância ativa
(TAMBURIC e CRAIG, 1996; LOPES, LOBO, COSTA, 2005).
O
CH
2
OR
OR
OR
O
CH
2
OR
OR
OR
O
O
n
FIGURA 2 – Fórmula Estrutural do HPMC
O HPMC é muito utilizado pela indústria farmacêutica como agregante e
desintegrante no preparo de comprimidos, como matriz de liberação modificada
(quando em altos graus de viscosidade) ou como agente formador de filme em
processos de revestimento (GUO et al., 1998).
Esta ampla utilização deve-se a existência de diferentes variedades, que são
classificadas de acordo com a sua viscosidade e proporção entre os grupos
substituintes (metoxila e hidroxipropila). Dentre as vantagens exibidas pelo HPMC
estão:
• Ser de natureza atóxica e não iônica (não apresenta problemas de
compatibilidade);
• Tem capacidade de incorporar elevadas quantidades de substâncias ativas;
• Simplicidade, rapidez e economia na tecnologia na sua preparação;
• Boa característica de compressão, sem necessidade de etapa previa de
granulação;
• A hidratação do HPMC não é afetada pela variação natural do pH (LOPES,
LOBO, COSTA, 2005).
Devido à presença de grupos hidrofóbicos e hidrofílicos em sua
estrutura, o HPMC reduz a tensão superficial da água e a tensão interfacial de
sistemas aquosos, o que permite um bom umedecimento da forma farmacêutica com
difusão do fármaco para a superfície da mesma. O grau de hidratação do HPMC
varia de acordo com suas características físico-químicas, como a massa molecular,
grau de substituição e a viscosidade. Dos vários tipos de HPMC, os mais usados
para preparar sistemas de intumescimento são os que apresentam um grau de
viscosidade elevado.
O polímero HPMC 500 mPa.s possui uma força maior de adesividade
comparado com o HPMC 60 mPa.s, ambos utilizados na mesma dosagem. Isso se
deve pelo fato do HPMC 500 mPa.s ser mais viscoso que o HPMC 60 mPa.s
(MOHAMMADI-SAMANI, BAHRI-NAJAFI, YOUSEFI 2005).
O policarbofil (PAA), polímero de acido poliacrílico com 0,5-1,0% de
divinilglicol (FIGURA 3) também está entre os polímeros utilizados em sistemas
bioadesivos. Possui viscosidade de 2000-22500 cps em solução a 1% e o
intumescimento depende do pH e da força iônica do meio, em pH 1-3 absorve de 15-
35 mL/g e em pH alcalino e neutro absorve 100 mL/g. Interage com a superfície da
mucosa bucal através de pontes de hidrogênio entre o acido carboxílico não
ionizado e a mucina (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
C C C C C C
C
OH
O
C
OH
O
H
H
HH
HHH
H
C
C
HO
O
C
O
H
H H
H H
H H H
H
C
C C
C
C
HO
R
n
H
FIGURA 3 – Fórmula Estrutural do policarbofil (PAA)
Akbari e colaboradores (2004) em seus estudos demonstraram que a medida
que se aumentava a quantidade do policarbofil a taxa de liberação do fármaco
decrescia. A porcentagem mais baixa de liberação do propanolol foi encontrada para
a formulação que continha 30% de PAA e 70% de HPMC, e a porcentagem de maior
liberação foi para formulação composta por 10% de PAA e 90% de HPMC. Ou seja,
na medida em que se aumenta a quantidade do PAA, ocorre aumento na retenção
do fármaco justificando a necessidade de estudos comparativos com diferentes
concentrações de polímero, até chegar a uma dosagem ideal. Onde ocorra a
liberação do fármaco de maneira controlada.
2.5.2 Polímeros Naturais
Entre os polímeros naturais estão as gomas (adraganta, caraia, guar,
xantana); alginato de sódio, lecitina; gelatina; pectina; quitosana; amido solúvel
(TAMBURIC e CRAIG, 1996).
A Goma guar é um polissacarídeo biodegradável derivado das sementes de
Cyamopsis tetragonolobus, da família Leguminosae. Amplamente utilizada pela
indústria farmacêutica como aglutinante, desintegrante, agente suspensor,
espessante e estabilizante. Possui alto grau de intumescimento, mas baixa força de
adesividade comparado com a quitosana (GUO et al., 1998; CAVALCANTI e
FREITAS, 2004; HAUPT et al., 2006).
Obtido do crescimento do endosperma da planta guar, a goma guar é um
galactomanana, uma molécula de
α-1,6 galactose para cada duas moléculas de β-
1,4 manose glicosídica, (FIGURA 4) que pode dispersar e intumescer quase que
completamente tanto em água fria como quente formando uma solução viscosa ou
gel. O grau de hidratação e a ótima viscosidade da goma guar são fortemente
afetados pela quantidade de galactomanana, pelo peso molecular do polímero e a
sua distribuição do tamanho da partícula. A goma guar tem como característica
principal desenvolver alta viscosidade mesmo em baixas concentrações.
(SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
O
O
CH
2
O
O
CH
2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
CH
2
O
FIGURA 4 – Fórmula Estrutural da goma guar
A goma guar apresentou bom potencial no controle de liberação de fármacos
no modelo demonstrando por Guo e colaboradores (1998), onde foi avaliado o
tempo de dissolução para os comprimidos contendo fenilpropanolamina. O valor
encontrado foi superior a cinco horas para a liberação de 90% do fármaco.
Em outro trabalho a forma farmacêutica com alta dosagem de goma guar
formou uma matriz intumescida que não sofreu erosão durante um intervalo de
tempo de três horas (KHANNA, AGARWAL, AHUJA, 1996).
O
CH
2
OH
CH
2
OH
O
H
H
H
H
H
OH
O
H
H
H
H
H
OH
OH
O
n
O
O
CH
3
COOCH
2
H
H
H
OH
H
OH
O
H
H
H
H
OH
O
COO
H
H
H
H
OH
H
O
OH
CH
2
O
H
3
C C
O
HO
H
OOC
O
FIGURA 5 – Fórmula Estrutural da goma xantana
Outro polímero natural muito utilizado em matrizes hidrofílicas de liberação
modificada é a goma xantana (FIGURA 5). É um heteropolissacarídeo aniônico
produzido pela fermentação da bactéria gram-negativa Xanthamonas campestris. A
goma xantana é a goma mais estável em relação a eletrólitos, ácidos e bases
comparadas com as outras gomas naturais. Soluções contendo 1% de goma
xantana apresentam viscosidade de 1500 a 2500 cps (SUDHAKAR, KUOTSU,
BANDYOPADHYAY, 2006).
2.6 MECANISMOS E PRINCIPIOS DA BIOADESÃO
Bioadesão é um fenômeno onde algumas macromoléculas naturais e
sintéticas, os polímeros, têm a habilidade de aderir a tecidos biológicos (TAMBURIC
e CRAIG, 1996).
A adesão entre uma superfície biológica e a superfície de um polímero
hidrofílico acontece devido às interações entre as cadeias do polímero e as
macromoléculas da superfície biológica. A carga sobre a molécula é importante, e
para dois polímeros aniônicos ocorrerá uma interação máxima quando eles não
estiverem carregados (FLORENCE e ATTWOOD, 2003).
Outros autores dizem que a bioadesão é um processo de duas etapas.
Primeiramente ocorre o contato intimo que é comandado pelas características de
superfície, pela composição do mucoadesivo, pela mucina e pela força ou pressão
aplicada. Após isso, numa segunda etapa ocorre a formação de ligações
secundárias entre a superfície adesiva e mucino-epitelial (TAMBURIC e CRAIG,
1996; GENNARO, 2004).
Patel, Prajapat e Patel (2007) divergem deste conceito e consideram que a
bioadesão ocorre em três grandes estágios: umedecimento, interpenetração e
finalmente a interação mecânica entre o muco e o polímero.
Os materiais adesivos de mucosa são macromoléculas hidrofílicas contendo
numerosos grupos capazes de formarem pontes bioadesivas que podem ser físicas,
mecânicas, químicas primárias ou secundárias (forças polares, força de van der
waals ou pontes de hidrogênio) (PEPPAS e MIKOS, 1989; TAMBURIC e CRAIG,
1996).
Sobre o ponto de vista molecular, inúmeras teorias têm sido propostas a fim
de elucidar a interação entre o polímero e a superfície biológica. A “teoria eletrônica”
sugere a transferência de elétron do polímero com a rede de glicoproteína da
mucosa contribuindo para a formação de uma camada dupla de carga elétrica na
interface bioadesiva. A “teoria de adsorção” analisa o fenômeno em termos de suas
forças manifestadas durante a bioadesão, enquanto a “teoria da umidade” explora a
energia característica das duas superfícies. A “teoria da fratura” examina as forças
necessárias para separar as duas superfícies depois das pontes bioadesivas já
formadas. E por ultimo a “teoria da interpenetração” que explica a bioadesão em
termos de difusão das cadeias moleculares através da interface entre o polímero e a
mucosa (PEPPAS e MIKOS, 1989).
Sabe-se que duas superfícies são atraídas uma pela outra através de forças
de longo alcance criadas por vibrações atômicas e moleculares que produzem
dipolos flutuando sob cada superfície. Comprovou-se experimentalmente que as
pontes de hidrogênio e as ligações hidrofóbicas (grupos não polares em soluções
aquosas) exercem papel de relevada importância na bioadesão (TAMBURIC e
CRAIG, 1996).
Os bioadesivos mais efetivos são encontrados em polímeros lineares ou com
poucas ligações cruzadas que diferem consideravelmente em relação a estrutura
das moléculas de glicoproteínas do muco, deste modo não é apropriado que a
aderência entre eles ocorra através de interações similares às interações que
existem entre as mucinas. É provável que penetrações aconteçam entre as cadeias
laterais dos oligossacarídeos no muco e a parte final livre dos polímeros que estão
interados. Boa umidade e capacidade de dilatação da cadeia polimérica são
essenciais para garantir o contato molecular entre as duas fases (TAMBURIC e
CRAIG, 1996).
Se o substrato biológico é uma membrana mucosa, as interações bioadesivas
ocorrem primeiramente com a camada mucosa e esse processo se chama
“mucoadesão”. As ligações envolvidas são provavelmente de natureza química
secundária, combinadas com a estrutura físicas das cadeias do polímero. O
processo é reversível, onde o destacamento do mucoadesivo é causado pela ruptura
da baixa energia das ligações ou pelo processo fisiológico de modificação do muco
(TAMBURIC e CRAIG, 1996).
Tanto a natureza do polímero como a da mucina pode aumentar a força
bioadesiva. Pois é essa natureza que permite uma interpenetração entre as duas
superfícies formando um entrelaçamento físico, isso irá resultar num fortalecimento
da rede e aumento da área de contato. Com o aumento da área de contato, aumenta
também a formação de novas ligações secundárias (GENNARO, 2004).
Fatores que afetam a bioadesão são definidos de acordo com a natureza e as
condições ambientais do polímero e sua conformação espacial. Além do alto peso
molecular e conformação molecular, a densidade de ligações cruzadas, a carga,
característica de ionização e a concentração do polímero também são de extrema
importância no que diz respeito a força da mucoadesão. A força e duração da
aplicação do polímero no substrato são fatores adicionais necessários para a
estabilização das ligações mucoadesivas. A força de adesão aumenta à medida que
aumenta o grau de intumescimento, o grau de intumescimento está diretamente
relacionado com a concentração do polímero e a presença de água, mas quando
chega a um determinado grau a presença de água começa a atrapalhar o processo
de adesão. Quanto maior for o peso molecular maior será a adesão. O pH também
interfere no processo de adesão, pois afeta a superfície do muco e do polímero
(SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006; PATEL, PRAJAPAT, PATEL,
2007; TAMBURIC e CRAIG, 1996).
A maioria dos métodos usados para mensurar o efeito quantitativo bioadesivo
encontrados na literatura estão baseados na força requerida para separar as pontes
de ligação entre a membrana modelo e o adesivo. A força de tensão é um exemplo
dentre as forças hoje estudadas e pode ser definida como a força que o material
expressa para separar duas partes de forma longitudinal, sem sofrer nenhum tipo de
dano. A carga máxima aplicada no rompimento do teste de tensão é medida em
Newton (N). A força tensora é a quantidade máxima de tensão que o material pode
se sujeitar antes da fratura. Os métodos utilizados medem a força requerida para
separar as pontes adesivas entre a membrana usada e o bioadesivo testado. Além
de mensurar a força adesiva é necessário avaliar também o tempo que o material
bioadesivo permanece no local o qual foi aderido, pois é fundamental que esse
tempo esteja de acordo com o tempo requerido para que todo o fármaco seja
liberado a partir de um sistema (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
2.7 ABSORÇÃO A PARTIR DAS VIAS BUCAL E SUBLINGUAL
A mucosa oral é constituída de uma camada de muco sobre o epitélio; em
algumas regiões da cavidade oral, uma camada queratinizada; o epitélio; membrana
basal; tecido conjuntivo; e a submucosa (FLORENCE e ATTWOOD, 2003).
A cavidade oral tem acesso direto à corrente sanguínea por meio da veia
jugular interna. Possui um grande numero de glândulas que estão posicionadas
entre a membrana mucosa e o músculo bucinador, músculo facial localizado
lateralmente à cavidade bucal (forma as bochechas) e atua de forma indireta na
mastigação, empurrando o bolo de alimento de volta aos dentes para serem
mastigados. A artéria maxilar é a artéria que irriga sangue para a mucosa bucal, e o
fluxo é mais rápido e rico, do que na via sublingual, gengival e na região paladar,
aproximadamente 2,4 mL/min/cm², isso facilita a difusão passiva das moléculas do
fármaco através da mucosa. A mucosa bucal é composta por uma série de camadas
de diferentes células como mostra a FIGURA 6.
FIGURA 6 - Anatomia da mucosa oral (JOHNSTON, SALAMAT-MILLER
CHITTCHANG, 2005)
O epitélio é semelhando ao epitélio escamoso estratificado encontrado no
restante do corpo humano, não sendo queratinizado, e tem uma espessura de 500 a
600 µm e superfície de área de 50,2 cm². Abaixo da camada epitelial, encontra-se a
lâmina própria, seguida da submucosa. A lâmina própria é rica em capilares e vasos
sanguíneos que levam até a veia jugular. O tecido bucal é rico em lipídios,
aproximadamente 76% são fosfolipídios e 23% de glicofingolipídios e outros em
quantidades menores. A função principal do epitélio bucal é proteger contra agentes
ambientais como os antígenos, carcinógenos, toxinas microbianas e enzimas de
comidas e bebidas. A permeabilidade da mucosa bucal tende a ser 4-4000 vezes
melhor comparada com a pele, isso se deve pela alta vascularidade e baixa
queratinização. O tempo máximo de duração da absorção bucal é de 4-6 horas
(SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
A maior vantagem da absorção de fármacos através da mucosa oral é de
evitar exposição ao sistema gastrintestinal. Além dos fármacos absorvidas pela
cavidade bucal desviarem do fígado, reduzindo o efeito da primeira passagem e
tendo acesso direto a circulação sistêmica (FLORENCE e ATTWOOD, 2003;
VARSHOSAZ e DEHGHAN, 2002).
A fácil acessibilidade da cavidade oral faz dela um potencial ambiente para a
administração de fármacos. De qualquer forma, a remoção rápida de formas
farmacêuticas convencionais, basicamente através do fluxo salivar e movimentos da
boca, e a impermeabilidade relativa do tecido bucal se torna na maioria das vezes
um impedimento para a distribuição dos fármacos (TAMBURIC e CRAIG, 1996).
Uma das limitações encontrados na administração via bucal seria a falta de
retenção da forma farmacêutica no sítio de absorção, com isso a biodisponibilidade
diminuiria. Os polímeros bioadesivos devem superar esse problema de remoção de
origem, ainda podendo ser combinado com um aumento da penetração gerando um
novo sistema de absorção do fármaco (TAMBURIC e CRAIG, 1996; EL-SAMALIGY,
YAHIA, BASALIOUS, 2004).
Segundo Tamburic e Craig (1996) as formas farmacêuticas adesivas para a
cavidade oral devem seguir alguns parâmetros, tais como:
• Flexibilidade suficiente para seguir os movimentos da boca;
• Adesividade suficiente para aderir à mucosa oral, mas não muito forte que
possa machucar quando for removida;
• Deve ser biocompatível e não irritante.
A distribuição do fármaco na cavidade oral é classificada em três categorias:
distribuição sublingual, onde à distribuição acontece de forma sistêmica; distribuição
bucal com absorção pela mucosa das bochechas; e distribuição local
(dental/gengival), com ação no sítio específico (EL-SAMALIGY, YAHIA,
BASALIOUS, 2004; PERIOLI et al., 2004).
As regiões bucais e dental/gengivais têm sido utilizadas para terapia local,
como no caso de aftas, lesões traumáticas, após “procedimentos dentais”, ou para
aplicação de fluoreto. Já as regiões bucais e sublinguais são mais utilizadas para a
absorção sistêmica. Embora a região sublingual seja mais permeável, devido a sua
estrutura física e alta vascularização, ela acaba não sendo suficientemente prática
que permita deixar o sistema bioadesivo por um tempo muito prolongado. Desta
maneira, essa região é utilizada apenas para fármacos que necessitem e requeiram
rápida absorção (TAMBURIC e CRAIG, 1996).
Algumas considerações fisiológicas devem ser levadas em conta na absorção
do fármaco, como a textura da mucosa bucal, espessura da camada de muco,
tempo de troca celular, efeito salivar e outros fatores ambientais (SUDHAKAR,
KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
O muco possui consistência semelhante a um gel e fica aderido firmemente a
superfície das células epiteliais na forma de uma camada contínua que cobre todo o
trato interno da cavidade bucal tem a função de lubrificação e proteção. É uma
mistura de grandes glicoproteínas, água, eletrólitos, células epiteliais alargadas,
enzimas, bactérias e seus derivados. A quantidade de cada componente varia de
acordo com a localização e origem do muco. (TAMBURIC e CRAIG, 1996).
O componente primordial do muco são as glicoproteínas, responsáveis pelas
propriedades reológicas, de adesão e coesão. A mucina, principal glicoproteína
encontrada no muco, consiste de grandes redes de peptídeos com oligossacarídeos
suspensos na lateral das cadeias, muitos terminados com ácidos siálicos ou
sulfônicos ou grupos de l-fucose. A conformação altamente estendida e flexível da
mucina sugestiona que a glicoproteína permita grande absorção de água, mais que
95% do peso total. A estrutura em gel do muco é uma conseqüência da associação
intermolecular das glicoproteínas na rede polimérica. Acredita-se que as moléculas
de mucina são correntes ligadas de modo terminal por numerosas ligações
cruzadas. A natureza enovelada do muco é devida: as ligações dissulfito; ao seu
próprio enovelamento físico; e as ligações secundárias, como por exemplo,
eletrostáticas, pontes de hidrogênio e interações hidrofóbicas. Baseando-se na
estrutura da mucina, Tamburig e Craig (1996) sugerem que existem quatro
características importantes para a função de mucoadesão:
• É uma rede de corda de moléculas de mucina linear, flexível e
aleatória;
• É carregado negativamente;
• É uma rede de ligações cruzadas;
• É altamente hidratado.
Além do muco, a superfície da mucosa oral é coberta pela saliva que possui
cerca de 70µm de espessura, nela encontramos uma molécula de mucina de alto
peso molecular chamada de MG1 que tem a propriedade de manter a superfície oral
hidratada, promovendo uma lubrificação adequada. Em condições normais o fluxo
salivar é 1,0 - 2,0 mL/min., sendo secretadas pelas glândulas salivares. O pH salivar
é de 5,6 -7,0. A saliva é composta por 99,5% de água, com adição de proteínas,
glicoproteínas, eletrólitos (potássio, bicarbonato, cálcio, fósforo, cloreto, uréia e
sódio) e enzimas chamadas de
α-amilase, lisoenzima (proteção contra
microorganismos), lingual lípase. A saliva possui um serie de funções como:
umedecimento da boca, início do processo digestivo, proteção dos dentes (por ser
rica em cálcio e fosfato forma uma película protetora) e controle da flora microbiana
na cavidade oral. Complicações no fluxo salivar podem acarretar em candidíase,
líquen oral, síndrome da boca queimada, aftas e caries dental (SUDHAKAR,
KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
2.7.1 Mecanismo de Absorção
Acredita-se de que a maioria das substâncias seja absorvida por simples
difusão. Alguns estudos consideram que fármacos mais lipossolúveis sejam mais
rapidamente absorvidos que fármacos menos lipossolúveis (FLORENCE e
ATTWOOD, 2003).
Sabe-se que a taxa de permeação depende das propriedades do fármaco e o
tipo de tecido que precisa ser permeado. O processo de absorção acontece por
varias rotas simultaneamente, mas uma é predominante, e isso dependerá das
características físico-químicas de cada molécula absorvida. O caminho de absorção
pode ser por: difusão passiva transcelular ou intracelular, a molécula atravessa a
célula entrando dentro dela; difusão passiva paracelular ou intercelular, a molécula
passa entre as células; transporte mediante carreado e endocitose. Geralmente
fármacos lipossolúveis são absorvidos por meio da rota transcelular, enquanto
fármacos hidrossolúveis são absorvidos utilizando a rota paracelular (SUDHAKAR,
KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
Em estudos recentes, verificou-se que fármacos que possuem resíduos de
ácido carboxílico são absorvidos pela mucosa oral através de carreadores. O
potencial de absorção na mucosa bucal é influenciado pela solubilidade lipídica e o
peso da molécula. O pH tem grande importância na absorção pela via bucal. Os
ácidos e as bases fracas também dependem do grau de ionização do meio.
Presume-se que espécies ionizadas penetrem menos comparadas com espécies
não-ionizadas. Um aumento da fração não-ionizada de fármacos sujeitos a ionização
aumenta a penetração pela via transcelular. Para fármacos levemente ácidos, o
aumento do pH, aumenta a fração iônica e diminui a permeabilidade através da
mucosa bucal (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
Segundo Varshosaz e Dehghan (2002) existem alguns requisitos necessários
para a boa absorção de fármacos através da mucosa oral:
• O sistema bioadesivo deve manter o fármaco na cavidade oral e aumentar a
área de contato dele com a mucosa;
• O veiculo deve liberar o fármaco na taxa apropriada de acordo com as
condições prevalentes da cavidade bucal;
• O sistema bioadesivo de distribuição do fármaco deve promover um tempo de
residência no sitio e possuir ação de liberação controlada da dosagem
requerida;
• O sistema bioadesivo deve efetuar as três etapas para a formação das pontes
bioadesivas, são elas: umedecimento e intumescimento do polímero,
entrelaçamento das cadeias do polímero com a da mucosa, formação de
pontes químicas fracas entre as cadeias.
A solubilidade do fármaco dentro do polímero é um fator que deve ser
considerado para a viabilidade de absorção do fármaco através da mucosa bucal
(GUO e COOKLOCK, 1995). O tempo de residência, a concentração local do
fármaco na mucosa, a quantidade de fármaco transportado através da mucosa para
o sangue são fatores responsáveis para diferenciar se a ação do fármaco será local
ou sistêmica (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
A permeação através da membrana é um fator limitante para a absorção de
muitos fármacos. Algumas substâncias podem facilitar esse processo de absorção
por meio do aumento da permeação. Os diferentes tipos de substâncias usadas para
essa finalidade são: quelates (ácido etilenodiaminotetracético - EDTA, ácido cítrico,
salicilato de sódio, metoxisalicilato); tensoativos (lauril sulfato de sódio,
polioxietileno, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetil amônio); sais biliares
(taurocolato de sódio, deoxicolato de sódio, taurodeoxicolato de sódio), ácidos
graxos (ácido oleico, ácido caprílico, proprilenoglicol, fosfatidilcolina); não-
tensoativos (uréias cíclicas insaturadas); complexos de inclusão (ciclodextrinas);
polímeros tiolatos (quitosana-4-triobutilamida, policarbofil-cisteína, quitosana-
cisteína); outros (polisorbato 80, sulfoxidos, mentol, alquil glicosídeos) (SUDHAKAR,
KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
2.8 LIBERAÇÃO DO FÁRMACO
A ação terapêutica de um medicamento depende da liberação do fármaco a
partir da forma farmacêutica, da sua dissolução nos fluidos corporais e posterior
absorção para manutenção dos níveis plasmáticos efetivos. A liberação dos
fármacos incorporados em sistemas constituídos por polímeros hidrofílicos está
fundamentada na transição do estado vítreo (emaranhado, rígido) para o estado
maleável (flexível), isso acontece com a entrada de água na matriz. De acordo com
a temperatura, um polímero pode estar no seu estado vítreo ou maleável (LOPES,
LOBO, COSTA 2005).
Quando um sistema matricial contém um polímero de intumescimento e entra
em contato com a água, ocorre uma mudança do estado vítreo para o maleável,
como podemos observar na (FIGURA 7). A água age como líquido plastificante,
ficando retida entre as cadeias poliméricas, afastando-a uma das outras, resultando
numa diminuição das forças de atração intermoleculares polímero-polímero,
aumentando a mobilidade das cadeias. Segundo Lopes, Lobo e Costa (2005) a
velocidade de liberação do fármaco depende de alguns mecanismos cinéticos tais
como: Transporte do meio de dissolução para a matriz polimérica; Intumescimento
do polímero como formação de uma camada de gel; Difusão do fármaco através da
camada de polímero intumescido; Erosão do polímero intumescido.
FIGURA 7 – Liberação do fármaco a partir de um polímero (LOPES, LOBO, COSTA,
2005).
Acredita-se que a taxa de hidratação afeta a liberação do fármaco em
matrizes de liberação modificada. Tempo de hidratação é o tempo requerido para o
polímero chegar à máxima viscosidade no solvente (GUO et al., 1998). A liberação
do fármaco de dentro das matrizes hidrofílicas depende de fatores como grau de
intumescimento e dissolução do polímero, que exercem um aumento na capacidade
de erosão do sistema, concomitantemente com a dissolução e difusão do fármaco.
Na FIGURA 8 pode-se visualizar uma representação esquemática das frentes de
movimento (intumescimento, difusão e erosão) durante a liberação do fármaco a
partir de sistemas matriciais intumescíveis. Primeiramente, aumenta a espessura da
matriz hidrofílica devido à hidratação e o intumescimento do polímero, depois a
espessura da matriz diminui até desaparecer devido à dissolução do polímero, assim
como a dissolução do fármaco (EL-SAMALIGY, YAHIA, BASALIOUS, 2004).
A viscosidade do polímero é um fator de grande importância na liberação do
fármaco. Estudos mostraram que à medida que aumenta a quantidade do polímero
HPMC, é observado uma diminuição na taxa de liberação do fármaco. Este
comportamento pode ser devido ao aumento da viscosidade e da diminuição da
porosidade da matriz. Também pela baixa viscosidade do HPMC 60 mPa.s
comparado com o HPMC 500 mPa.s, na mesma dosagem dos dois polímeros,
verificou-se que a taxa de liberação do HPMC 60 mPa.s foi mais rápido do que a do
HPMC 500 mPa.s (MOHAMMADI-SAMANI, BAHRI-NAJAFI, YOUSEFI 2005).
FIGURA 8 – Esquema ilustrativo das frentes de movimento (intumescimento, difusão
e erosão) (LOPES, LOBO, COSTA, 2005).
A cinética de liberação do fármaco a partir do interior da matriz polimérica
depende também da morfologia do sistema polimérico e dos excipientes presentes
no sistema. A liberação do fármaco pode ser por difusão, degradação do polímero,
ou uma combinação de ambos. A morfologia do sistema polimérico pode ser
cilíndrica, hemisférica, tubular e tem grande importância na liberação do fármaco,
estudos mostraram que sistemas poliméricos de forma hemisférica mostraram uma
cinética de ordem zero. Excipientes hidrofílicos podem acelerar o processo de
liberação do fármaco embora também possam promover um efeito inicial “explosivo”
(SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006).
Para ter uma correlação de liberação do fármaco in vitro/in vivo, eficaz é
necessária a realização de estudo do perfil de dissolução. A cinética de dissolução
fornece importantes parâmetros como: ordem do processo (n), constante de
velocidade de dissolução (Kd), meia-vida de dissolução (T
d50%
) e tempo de
dissolução decimal (T
d90%
), necessários para avaliar a correlação in vitro/in vivo entre
parâmetros de dissolução e de absorção (farmacocinéticos) (CASTRO et al., 2005).
2.9 ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS
Além do fármaco e do polímero, muitas vezes é necessário o uso de algumas
substâncias inertes para obtenção de um sistema matricial bucoadesivo. Estas
matérias-primas são utilizadas para proporcionar a estrutura adequada ao sistema
facilitando sua obtenção, entretanto podem alterar a biodisponibilidade do fármaco
em razão de interações ou incompatibilidades não detectadas. Nos estudos de pré-
formulação, a escolha do excipiente deve-se basear nas características do fármaco
utilizado, bem como, na adequação do mesmo ao projeto que está sendo
desenvolvido considerando o processo de liberação de fármaco desejado (liberação
imediata ou modificada) (PRISTA et al., 2002).
Estudos realizados por Prudat-Christiaens e colaboradores (1996) foi
verificado que a presença de estearato de magnésio a 1% promoveu um filme
hidrofóbico ao redor das partículas do polímero, impedindo a interação entre o
polímero e a mucosa, diminuindo a adesividade.
O D-manitol e polivinilpirrolidona K30 (PVP-K30) foram usados para melhorar
a liberação do fármaco aprisionado na malha polimérica. A etilcelulose foi escolhida
como impermeabilizante da ultima camada do comprimido pela sua baixa
permeabilidade a água e flexibilidade moderada (PATEL, PRAJAPAT, PATEL,
2007).
Excipientes como o polietilenoglicol 6000, têm sido usados para aumentar a
solubilidade de alguns fármacos. O manitol, por possuir um paladar adocicado e
propriedade de aumentar a dissolução do fármaco, tem sido utilizado em matrizes
erosivas (JUG e BECIREVIC-LACAN, 2004).
O manitol também pode auxiliar no processo de bioadesão. Foi verificado que
comprimidos contendo manitol apresentaram uma ótima bioadesão. Tal efeito pode
estar relacionado com as conformações espaciais e configurações lineares, que
facilitam as interações entre o grupamento (OH) do manitol com a camada de
mucina (ALI et al., 2002).
A celulose microcristalina (CM) é um excipiente com muitas finalidades,
apresentando boas propriedades de fluxo e excelentes características de
compressão. É uma celulose purificada e parcialmente despolimerizada, produzida
através da hidrolise da
α-celulose, obtida a partir da fibra de plantas, em meio ácido.
É um pó cristalino poroso de cor branca, inodoro e insípido. Nos últimos tempos a
CM vem sendo amplamente utilizada em pelas indústrias farmacêuticas como
agente adsorvente, suspensor, desintegrante, aglutinante e diluente para
comprimidos e cápsulas. É insolúvel em água, em ácidos diluídos e na maioria dos
solventes orgânicos. Os diversos tipos de celulose microcristalina para compressão
direta diferenciam-se pelo grau de polimerização das cadeias glicosídicas e por
características físicas e tecnológicas, que se expressam especialmente nas
propriedades de fluxo e de compressibilidade. No mercado encontra-se disponível
em diferentes granulométricas e graus de mistura, que caracterizam suas diferentes
aplicações (PETROVICK e LIMA NETO, 1997; KIBBE, 2000; ALLEN, 2003).
3 - OBJETIVO GERAL
Desenvolver e avaliar sistemas bucoadesivos na forma de matriz hidrofílica
de liberação modificada obtida por compressão, contendo diclofenaco sódico como
fármaco modelo.
3.1 OBJETIVOS ESPECIFICOS
• Desenvolver matriz hidrofílica bucoadesivas associando-se os polímeros
policarbofil (PAA), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), goma xantana (GX) e a
goma guar (GG);
• Avaliar o índice de intumescimento das matrizes hidrofílicas bucoadesivas;
• Avaliar o índice de adesividade das matrizes hidrofílicas bucoadesivas in vitro;
• Avaliar o tempo de residência das matrizes hidrofílicas bucoadesivas in vitro;
• Avaliar o perfil de dissolução das matrizes hidrofílicas bucoadesivas;
• Avaliar a cinética para análise da liberação do fármaco in vitro.
4 - MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 MATERIAIS E EQUIPAMENTOS
4.1.1 Materiais
Diclofenaco sódico (lote: 20041229-1, procedência: China, distribuído pela
Galena Química e Farmacêutica Ltda.); policarbofil (Noveon
®
AA1) (lote:
CG74LAW044, procedência: EUA, distribuído pela Deg Importadora de Produtos
Químicos Ltda.); hidroxipropilmetilcelulose de alta viscosidade (Methocel
®
K100MPR), (lote: RL04012N11, procedência: Brasil, distribuído pela Colorcon do
Brasil Ltda.); goma guar (lote: V33207584, procedência: Índia, distribuído pela
Purifarma Distribuidora Química e Farmacêutica Ltda.); goma xantana (lote:
1G0978K, procedência: Brasil, distribuído pela D’altomore Química Ltda.); celulose
microcristalina (Microcel
®
102) (lote: 1478/06, procedência: Brasil, distribuído pela
Blanver Farmoquímica Ltda.); água desionizada; fosfato de sódio tribásico (lote:
108775, procedência: Brasil, distribuído pela Labsynth Produtos para Laboratórios
Ltda.); ácido clorídrico 0,1M (lote: 82983, procedência: Brasil, distribuído pela
Labsynth Produtos para Laboratórios Ltda.).
4.1.2 Equipamentos
Balança analítica modelo AG200, Gehaka; balança eletrônica semi-analítica,
Bel Engineering; banho-maria com circulação, Marconi; prensa hidráulica, modelo
Shimadzu; banho ultra-sônico com aquecimento modelo 800A, Ultracleaner;
pHmêtro digital modelo PG1800, Gehaka; espectrofotômetro uv-visível modelo UV
1601, Shimadzu; dissolutor modelo SR6, Hanson Research; dessecador de vidro;
máquina fotográfica, Sony 8.1 megapixels; aparelho de desintegração, Berse;
sistema de calorimetria exploratória diferencial modelo DSC-60 Shimadzu;
paquímetro digital Mitutoyo, papel indicador de pH 1-14; filtro Millipore Millex-HV
Hydrophilic PVDF 0,45 µm; vidrarias em geral.
4.2 MÉTODOS
4.2.1 Determinação de pureza do diclofenaco sódico por calorimetria exploratória
diferencial (DSC)
A Curva DSC do diclofenaco sódico foi obtida na faixa de temperatura de 40 a
360°C, com razão de aquecimento de 10°C.min
-1
e atmosfera dinâmica de nitrogênio
com vazão de 100 mL.min
-1
, utilizando como suporte da amostra cadinho de
alumínio selado com massa da amostra de 3,0 mg. O grau de pureza da amostra foi
calculado a partir da equação de Van’t Hoff (1) (MATOS et al., 2001) empregando
software TA-60WS. Onde, T
s
é a temperatura da amostra; T
0
é a fusão da amostra
pura; R é a constante dos gases, ou seja, Þ 8,314 J/mol
-1
.K
-1
; x é a fração molar de
impurezas; DH
f
é o calor de fusão; e por fim F que é a fração total da amostra
fundida à temperatura T
s.
(1)
4.2.2 Curva Analítica
Para quantificação do diclofenaco sódico nos ensaios, curvas analíticas (n=3)
foram construídas em tampão fosfato (pH 6,8). Cem miligramas de diclofenaco
sódico foram transferidos para um balão volumétrico de 100mL, e o volume perfeito
com solução tampão fosfato pH 6,8. A dispersão assim obtida foi submetida ao
banho de ultrassom por 10 minutos a 37°C.
Alíquotas da solução anterior (1,0 mg.mL
-1
) foram utilizadas para o preparo de
soluções de concentração entre 2,5 – 70 µg de diclofenaco sódico.mL
-1
de tampão
fosfato pH 6,8 (2,5; 10; 20; 30; 40; 50; 60; 70 µg.mL
-1
).
As soluções foram analisadas usando espectrofotometria UV-VIS no
comprimento de onda de 276 nm (United States Pharmacopeia, 2008). A curva
analítica foi construída usando a média de três determinações. Valores de
coeficiente de correlação de pearson (r
2
), equação da reta foram obtidas a partir do
software microsoft excel 2003. A linearidade da curva analítica foi confirmada pela
faixa de concentrações de 0,0025 a 0,07 mg/mL do fármaco dissolvido.
4.2.3 Preparação das matrizes hidrofílicas bucoadesivas
As matrizes hidrofílicas foram preparadas individualmente de acordo com
Argawal, Ahuja e Khanna (1996). Foram preparadas 11 formulações conforme
TABELA 1. As matérias-primas foram homogeneizadas em gral de vidro e
submetidas à compressão em prensa hidráulica (Shimadzu), em matriz com
diâmetro de 8 mm, força de compressão de 10 kgf, por 5s. As matrizes obtidas foram
armazenadas ao abrigo de luz em dessecador (sílica gel). Celulose microcristalina
(100 µm) PH102 foi utilizada como excipiente para as formulações contendo apenas
um polímero.
TABELA 1 – Composição das matrizes hidrofílicas bucoadesivas avaliadas
Legenda: PAA, policarbofil; GG, goma guar; GX, goma xantana; HPMC,
hidroxipropilmetilcelulose; CM, Celulose microcristalina; DS, Diclofenaco sódico.
Os parâmetros físicos de diâmetro, espessura e massa foram realizados
durante o desenvolvimento das matrizes.
Componentes
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11
PAA (mg) 50
50
50
50
GG (mg)
50
50
50
50
GX (mg)
50
50
50
50
HPMC (mg)
50
50
50
50
CM (mg) 50
50
50
50
100
DS (mg) 50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
50
Total (mg)
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
150
Polímero (%)
33.3
66.6
66.6
66.6
33.3
66.6
66.6
33.3
66.6
33.3
----
4.3 AVALIAÇÃO DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
4.3.1 Determinação do Índice de Intumescimento (SI) das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas
As amostras (n=3) foram pesadas individualmente em balança analítica e a
seguir imersas em recipientes (placa de petri) contendo 10mL de solução tampão
fosfato (pH 6,8) à temperatura ambiente e mantidas durante intervalos de tempo que
variou de 30 a 720 min. O mesmo procedimento foi adotado para todas as 11
formulações e mantidas pelo mesmo período. Durante intervalos regulares de 30,
60, 120, 180, 240 e 720 minutos, as amostras foram removidas com o auxilio de
pinça, o excesso de água foi removido delicadamente com papel filtro. Feito isso, as
matrizes hidrofílicas intumescidas foram pesadas novamente. O índice de
intumescimento (SI) foi calculado seguindo a EQUAÇÃO (2) sugerida por Desai e
Kumar (2004).
( )
2
1
1
2
W -W
SI=
W
Onde W
2
é o peso da matriz após cada período de intumescimento e W
1
representa o peso da matriz seca (antes de iniciar o ensaio).
O intumescimento das matrizes foi acompanhado por meio de fotografias a
cada intervalo de tempo.
4.3.2 Estudo de Adesão in vitro das matrizes hidrofílicas bucoadesivas
O índice de adesividade foi determinado adaptando-se a metodologia descrita
por Desai e Kumar (2004). O equipamento foi desenvolvido no laboratório de
Tecnologia Farmacêutica (FIGURA 9) empregando uma balança de dois pratos. A
matriz bucoadesiva (n=3) foi colada com cianoacrilato (superbonder
®
) na parte
inferior externa de um dos pratos (P1) da balança. Enquanto que no outro prato (P2)
foi inserido um becker vazio afim de manter a água que foi adicionado para
promover o descolamento do comprimido. A balança foi equilibrada. Sob o prato P1
foi instalado uma placa de petri contendo 2 mL de solução tampão fosfato pH 6,8,
fluído similar a saliva, que teve por objetivo promover a colagem da matriz. Uma
massa de 50g foi colocada sobre este prato (P1) e mantida por 5 minutos para
estabilizar a colagem do comprimido na placa de petri. Depois de completado o
tempo requerido a água começou a ser adicionada para dentro do becker
posicionado no prato (P2) a uma constante de aproximadamente 100 gotas por
minutos. A adição da água foi interrompida somente quando houve o descolamento
da matriz bucoadesiva da placa de petri posicionada acima de um suporte de aço
inoxidável. O índice de adesividade foi expresso pela massa de água (g)
responsável por provocar o descolamento da matriz bucoadesiva da placa de petri.
A massa de estabilização, o tempo e a quantidade de tampão fosfato na placa de
petri foram constantes durante todos os ensaios.
FIGURA 9 - Balança utilizada para avaliar índice de adesividade adaptado de Desai
e Kumar (2004)
4.3.3 Determinação do tempo de aderência in vitro das matrizes hidrofílicas
bucoadesivas
Baseando-se em estudos feitos por Sudhakar, Kuotsu e Bandyopadhyay
(2006), o tempo de aderência foi determinado utilizando aparelho de desintegração
modificado (FIGURA 10). Um becker posicionado dentro do aparelho foi completado
com 800mL de tampão fosfato (pH 6,8) e mantido a 37°C em banho-maria. Todas as
amostras foram hidratadas com 50 µL de tampão fosfato pH 6,8 em apenas de um
dos lados das matrizes e aderidas a uma lâmina de vidro que foi presa verticalmente
no aparelho de desintegração. O sistema foi acionado de maneira que no movimento
oscilatório vertical a amostra ficou completamente imersa na solução de tampão
fosfato. O tempo necessário para completa erosão ou destacamento das matrizes da
lâmina de vidro foi registrado.
FIGURA 10 - Aparelho de desintegração usado para a determinação do tempo de
aderência in vitro (SUDHAKAR, KUOTSU, BANDYOPADHYAY, 2006)
4.3.4 Perfil de dissolução in vitro das matrizes hidrofílicas bucoadesivas
O perfil de dissolução das amostras bucoadesivas foi realizado de acordo
com El-Samaligy e colaboradores (2004) com algumas modificações. Todas as
matrizes foram submetidas ao ensaio de dissolução em condições sink e
monitoradas durante o período de 12 horas. Um dos lados da matriz foi umedecido
com 50µL de solução tampão fosfato pH 6,8 e aderida através da força do dedo
indicador por 20 segundos a parede interna da cuba de vidro do aparelho de
dissolução (SR6-Hanson Research), com capacidade de volume de 1000mL. Após
todas as cubas terem sido acondicionadas no aparelho, o mesmo foi acionado com
rotação de 50 rpm, usando o aparato pá. Após 2 minutos foi adicionado 500 mL de
tampão fosfato pH 6,8 ( FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2001) a 37°C em cada uma
das cubas. Em intervalos predeterminados de 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300,
360 e 720 minutos, amostras de 10mL foram retiradas, filtrados através de filtros
(Millipore Millex-HV Hydrophilic PVDF) com poros de tamanho de 0,45 µm e
avaliadas por espectrofotômetro uv-visível (UV-1601, Shimadzu) em comprimento de
onda de 276 nm. Após cada tomada de amostra, a mesma quantidade de líquido
retirado foi reposto a fim de manter sempre o mesmo volume no recipiente. A analise
foi realizada em triplicada para cada uma das formulações.
4.3.5 Determinação do modelo cinético das matrizes hidrofílicas
Para determinar o modelo cinético de liberação do fármaco a partir das
matrizes hidrofílicas, foram utilizados três modelos na interpretação da cinética de
dissolução de acordo com as equações cinéticas correspondentes: cinética de zero
ordem (Eq. 3) (velocidade de dissolução independe da concentração dissolvida);
cinética de primeira ordem (Eq. 4) (velocidade de dissolução é dependente da
concentração dissolvida); raiz quadrada de Higuchi ou pseudo zero ordem (Eq. 5)
(velocidade de dissolução do fármaco é proporcional velocidade de liberação do
fármaco) (JUG e BECIREVIC-LACAN 2004).
%D = K x t (Eq. 3)
%D = 100 (1- e-kt) (Eq. 4)
%D = k x
t
(Eq. 5)
onde, %D é a porcentagem de quantidade dissolvida, k é a constante de velocidade
de dissolução, t é o tempo (min.). O modelo cinético mais adequado para cada
formulação foi selecionado após a construção do perfil de dissolução e, posterior,
análise de regressão linear realizada no intervalo em que as formulações
permaneciam liberando o fármaco.
5 - RESULTADOS E DISCUSSÕES
5.1 ANÁLISE TÉRMICA
A determinação da pureza do diclofenaco sódico (Galena, lote 20041229-1)
foi obtida empregando-se metodologia termoanalítica por calorimetria exploratória
diferencial (DSC).
A curva DSC do diclofenaco sódico (FIGURA 11) mostra um evento
endotérmico em 50°C referente a desidratação do material, seguido de um evento
endotérmico entre 104 e 132,3 °C referente a transição polimórfica do fármaco e
finalmente um evento endotérmico em 296°C referente a fusão do diclofenaco
sódico, seguido da decomposição do material. O emprego da equação de Van’t Hoff
sobre o evento endotérmico relativo a fusão do fármaco, por meio do software TA-
60WS, permitiu determinar o grau de pureza do diclofenaco sódico – substância
química de referência – estimado em 99,51%, superior a 98%, e portanto em
conformidade com o grau de pureza esperado para fármacos segundo a
Farmacopéia Americana (United States Pharmacopéia, 2008) (AHMED, NAIK,
SHERIGARA, 2009)
40 80 120 160 200 240 280 320 360
-10
-5
0
5
10
15
Fluxo de Calor (mW)
T
endset
= 132,3ºC
T
onset
= 104ºC
T
endset
= 303ºC
T
onset
= 288ºC
T
Fusão
= 296ºC
Exo
Temperatura (ºC)
FIGURA 11 – Curva DSC do Diclofenaco sódico obtido em atmosfera dinâmica de
N
2
(100 ml.min
-1
), na velocidade de 10°C.min
-1
5.2 CURVA ANALÍTICA
A metodologia analítica empregada para quantificação do diclofenaco sódico
nas cubas de dissolução seguiu monografia da Farmacopéia Americana (2008).
A curva analítica do diclofenaco sódico, determinada em tampão fosfato pH
6,8, a equação da reta e coeficiente de correlação linear (R
2
) estão representados
na FIGURA 12.
Segundo o “Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos”
(BRASIL, 2003), recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de,
no mínimo, cinco concentrações diferentes e o intervalo de linearidade para ensaio
de dissolução deve estar entre ±20% sobre o menor e maior valor do fármaco. A
curva analítica foi determinada a partir de oito concentrações, estabelecendo-se o
intervalo de linearidade compreendido entre 2,5 e 70 µg mL
-1
. O coeficiente de
correlação encontrado foi de 0,997.
y = 32,12x + 0,0404
R
2
= 0,9997
0
0,5
1
1,5
2
2,5
0 0,02 0,04 0,06 0,08
[ ] mg.mL
-1
Absorbância
FIGURA 12 – Curva analítica do Diclofenaco sódico obtida em tampão fosfato (pH
6,8)
5.3 ÍNDICE DE INTUMESCIMENTO (SI) DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS
BUCOADESIVAS
As matrizes hidrofílicas obtidas apresentaram as seguintes dimensões:
diâmetro médio de 8 mm±0,4mm; espessura média de 2 mm±0,1mm; massa média
de 0,150g±0,007g.
Conforme FIGURA 13, as formulações que apresentaram o maior índice de
intumescimento foram a F3 e a F6, ambas contendo a goma xantana na sua
composição. Conforme mostra o Quadro 1 o tamanho da matriz hidrofílica F3
intumescida ultrapassou 25 mm, enquanto que a matriz hidrofílica F6 dobrou de
tamanho atingindo aproximadamente 16 mm. Isto pode ser atribuído a porosidade
da goma xantana que facilita a entrada de água e conseqüentemente elevando o
grau de intumescimento.
Matriz bucoadesiva antes do ensaio F3 após 720 minutos de ensaio
Matriz bucoadesiva antes do ensaio F6 após 720 minutos de ensaio
QUADRO 1 – Fotos das matrizes hidrofílicas F3 e F6 antes do ensaio e após 720
minutos de ensaio
Em ordem decrescente o valor do índice de intumescimento após completar 720
minutos de ensaio seguiu a seguinte ordem: F3>F6>F2>F4=F9>F7>F5>F10>F1
(FIGURA 13). A formulação F11 não sofreu intumescimento por possuir apenas a
celulose microcristalina como excipiente, desintegrando-se rapidamente.
Inicialmente o tamanho da matriz aumenta a medida que o polímero hidrata e
intumesce, após esta fase há retração progressiva com dissolução do polímero e do
fármaco até o completo desaparecimento da matriz. Isto foi visualizado com a
formulação F1 quando comparadas com as demais, pois a matriz apresentou
desintegração, principalmente no intervalo de tempo de 180 para 240 minutos, com
diminuição do valor de índice de intumescimento. A erosão parcial da matriz
hidrofílica, com perda de massa final, pode ter sido o motivo do menor valor de
índice de intumescimento (SI) para F1.
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Tempo (min)
Índice de Intumescimento
F1
F2
F3
F4
F5
F6
F7
F8
F9
F10
F11
FIGURA 13 – Índice de intumescimento (SI) das matrizes hidrofílicas bucoadesivas:
F1-PAA/CM; F2-PAA/GG; F3–PAA/GX; F4–PAA/HPMC; F5–GG/CM; F6–GG/GX;
F7–GG/HPMC; F8–GX/CM; F9–GX/HPMC; F10–HPMC/CM; F11–CM (n=3)
Todas as formulações avaliadas, com exceção da F8 que não pode ser
mensurada e F11 que não apresentou nenhum intumescimento, formaram uma
camada de gel na parte externa da matriz hidrofílica, demonstrando os diferentes
índices de intumescimento. Percebe-se que algumas formulações, em especial, F3 e
F4 (QUADRO 2) apresentaram uma camada gelatinosa bem expressiva (mais
espessa), enquanto que outras, como exemplo F10, obtiveram camada de gel
menor, esse comportamento também pode interferir na dissolução do fármaco.
F3 F4 F5 F10
QUADRO 2 – Figuras ilustrativas da formação da camada de gel em torno da matriz
hidrofílica (F3, F4, F5, E F10)
Estudos realizados pelos autores Munday e Cox (2000) utilizando matrizes
contendo 400 mg de goma xantana sem nenhum outro excipiente, mostraram que a
goma xantana foi capaz de aumentar seu peso em até 1300% após 8 horas de
ensaio de hidratação. Nesse mesmo estudo quando a goma xantana esteve
associada com os fármacos cafeína ou diclofenaco sódico houve uma diminuição na
capacidade de hidratação, devido a menor concentração de goma xantana nas
matrizes. Os autores também observaram que não houve diferença de hidratação
nas formulações contendo os dois fármacos distintos, demonstrando que não
ocorreu interferência em relação às propriedades de cada fármaco.
A formulação F8 que contém apenas o polímero goma xantana e o excipiente
celulose microcristalina em sua composição, desintegrou-se parcialmente durante os
primeiros 15 minutos e por completo após 60 minutos de ensaio, demonstrando um
resultado diferente em relação aquele encontrado por Munday e Cox (2000). É
provável que isto tenha ocorrido pela concentração de GX das formulações
desenvolvidas, onde a quantidade de goma xantana utilizada foi de 50 mg, ou seja,
oito vezes menor em relação ao estudo realizado por aqueles autores. Outro fator
relevante esta na presença de excipiente, celulose microcristalina PH102, que pode
ter interferido na desintegração da matriz.
A goma xantana é um polímero de alta porosidade o que facilita a entrada de
água para dentro da matriz hidrofílica. Quando a goma xantana esteve associada
com os outros polímeros, F3 (PAA/GX) e F6 (GX/GG), o índice de intumescimento
foi elevado, demonstrando que quando associada, ocorre uma interação entre os
polímeros refletida na capacidade de absorção de água e na manutenção da
estrutura física da matriz, não ocorrendo desintegração da mesma. Sendo assim a
goma xantana possui uma alta capacidade de absorver água, traduzindo num índice
de intumescimento maior, sem provocar a erosão da matriz. Tal efeito está
diretamente relacionado com a quantidade de goma xantana utilizada.
A formulação F10, que contém apenas o polímero HPMC em sua
composição, obteve índice de intumescimento muito baixo por apresentar menor
viscosidade quando comparado com as gomas. Pelo resultado encontrado, supõe-
se que mesmo utilizando o HPMC de alta viscosidade (K100) sua concentração foi
relativamente baixa para obter maior índice de intumescimento e consequentemente
liberação gradativa do fármaco. Lopes, Lobo e Costa (2005) descrevem que o as
cadeias do HPMC, em concentrações elevadas, formam um emaranhado,
originando uma camada gelatinosa bastante consistente, o que não acontece em
concentrações menores, onde o gel formado apresenta viscosidade e índice de
intumescimento muito baixo, não havendo retenção de fármaco que é dissolvido
rapidamente.
5.4 ESTUDO DE ADESÃO IN VITRO DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS
BUCOADESIVAS
A matriz hidrofílica deve possuir boa características de adesividade
considerando o processo de hidratação, seguida de erosão, embora essa
característica adesiva não deva ser exagerada que venha a interferir na retirada da
mesma ao final do tratamento. Os resultados para o estudo que avaliou o índice de
adesividade das matrizes hidrofílicas bucoadesivas estão descritos na TABELA 2.
Percebe-se que as formulações que apresentaram melhor desempenho
adesivo possuem em suas composições o PAA associado com outros polímeros.
Para as matrizes contendo a goma xantana o desempenho adesivo foi bem baixo,
exceto para a formulação F9 que contem a goma xantana associada com HPMC.
As formulações F1, que contem o PAA, e F10 contendo o HPMC quando
isolados apresentaram os menores índices adesivos, porém quando associados
ocorre um fenômeno oposto, pois o maior índice adesivo encontrado foi o da
formulação F4 (PAA/HPMC). Estudos feitos por Desai e Kumar (2004) também
demonstraram que associação na proporção 1:1 de carbopol
®
934 (polímero
derivado do acido poliacrílico) e de HPMC K4M exibiu maior poder adesivo,
comparados com as proporções de 1:2 e 0:1, o carbopol
®
934 quando isolado exibiu
fraco poder adesivo. Como o pH do estudo foi de 6,6 supõe-se que a força adesiva
foi pequena devida a mudança na propriedade de ionização dos grupos carboxílicos
presentes no carbopol
®
934.
Avaliando os resultados de F1 (PAA), F5 (GG) e F10 (HPMC) (TABELA 2),
conforme esperado, o índice de adesão da F10 foi menor daquele determinado para
a F5 e ainda menor para F1. Duchene, Touchard e Peppas (1988) concluíram que o
policarbofil demonstrou excelente desempenho adesivo, enquanto que a goma guar
apresenta força adesiva razoável. El Samaligy, Yahia e
Basalious
(2004) através de
seus estudos estabeleceram uma classificação para os polímeros de acordo com
sua força adesiva na seguinte ordem decrescente: PAA>GG>HPMC. Resultados
semelhantes foram encontrados por Haupt e colaboradores (2006).
TABELA 2 – Índice de adesividade in vitro e determinação do tempo de aderência in
vitro das matrizes hidrofílicas bucoadesivas (n=3)
Formulações
Índice de adesão
Tempo de ad
erência
Média (g)
Desvio padrão
Média (h)
1
46,35
±12,60
8
2
130,87
±14,97
>24
3
69,16
±8,68
16
4
151,60
±10,68
>24
5
20,80
±1,66
0,3
6
67,82
±6,96
>24
7
45,79
±5,62
>24
8
28,73
±11,98
3
9
115,80
±8,86
>24
10
17,97
±1,37
0,2
11
-
-
-
5.5 DETERMINAÇÃO DO TEMPO DE ADERÊNCIA IN VITRO DAS MATRIZES
HIDROFÍLICAS BUCOADESIVAS
Os resultados do tempo de aderência (TABELA 2) corresponderam com os
valores encontrados no estudo de adesividade, pois as formulações que obtiveram o
melhor resultado de índice de adesão (F2, F4 e F9) apresentaram tempo de
aderência superior a 24 horas, enquanto que as formulações F5, F8 e F10
apresentaram pouco tempo de aderência, 0,3h, 3h e 0,2h respectivamente.
5.6 ÍNDICE DE INTUMESCIMENTO VERSUS ÍNDICE DE ADESIVIDADE
O índice de intumescimento é parâmetro fundamental no processo de
bioadesão, pois a medida que o polímero aumenta de tamanho, aumenta também a
área de contato entre a matriz bucoadesiva e o local no qual ela foi aderida. Como
regra geral, quanto maior o índice de intumescimento maior é o índice de
adesividade. Porém em determinado momento o excesso de água, pode diminuir
esta adesão. Na FIGURA 14 as formulações F3 e F6, que muito embora tenham
sido as formulações com o maior índice de intumescimento, não apresentaram
adesão correspondente, provavelmente o excesso de água absorvido pela matriz
tenha interferido no processo de adesão, provocando seu descolamento
precocemente.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Formulação
Índice de Intumescimento /
Índice de Adesividade (g)
Índice de Intumescimento
Índice de Adesividade
FIGURA 14 – Representação gráfica da relação de índice de intumescimento e
índice de adesividade
Para as formulações que apresentaram alto índice de adesividade (F4, F2 e
F9) (TABELA 2, FIGURA 14) também obtiveram um alto índice de intumescimento,
da mesma forma como descreveram Sudhakar, Kuotsu e Bandyopadhyay, (2006);
Patel, Prajapat e Patel, (2007); Tamburic e Craig, (1996), Prudat-Christiaens e
colaboradores (1996), que para estes autores o índice de intumescimento e de
adesividade são igualmente proporcionais. Para a formulação F10 tanto o índice de
adesividade, como de intumescimento foram baixos, evidenciando a fraca
característica adesiva do polímero HPMC. A formulação F11 não apresentou índice
de intumescimento e índice de adesão por não conter polímeros em sua
composição.
5.7 PERFIL DE DISSOLUÇÃO IN VITRO DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS
BUCOADESIVAS
O perfil de dissolução de F1 (FIGURA 15) apresentou liberação do fármaco
satisfatória durante as 12 horas do ensaio, e pela cinética calculada, nos mostrou
ser uma forma farmacêutica de liberação modificada (TABELA 3). A partir do tempo
360 min. houve o descolamento de F1 da parede da cuba, acompanhando os
ensaios de índice de adesividade e tempo de aderência encontrado para essa
formulação.
Tanto para ensaio de índice intumescimento como no ensaio de perfil de
dissolução foi presenciada uma extensa dissolução da matriz hidrofílica para
formulação F1, que continha apenas o polímero PAA em sua composição, sendo
esse polímero derivado do acido poliacrílico, acredita-se que possa ter ocorrido o
mesmo fenômeno de desestruturação das cadeias poliméricas descrito por Desai e
Kumar (2004) para os quais uma formulação contendo apenas o carbopol
®
, polímero
também derivado do ácido poliacrílico, apresentou uma alta liberação do fármaco
devida a ionização do carbopol
®
em pH 6,6. Esta ionização desenvolveu uma
camada de cargas negativas entre as pontes do polímero desestruturando-o,
permitindo a entrada de água no sistema e liberando o fármaco.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 15 – Perfil de dissolução de F1 (PAA/CM) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
A formulação F1 (PAA isolado) (FIGURA 15) obteve perfil de dissolução de
aproximadamente 90% ao final de 12 horas. F5 (GG isolado) (FIGURA 19)
apresentou liberação de cerca de 40% durante as 12 horas de ensaio. Mas a
associação de GG e PAA (F2, FIGURA 16), ocasionou numa dissolução ainda
menor, 10% ao final de 12 horas, ou seja, valor diminuído em relação às
formulações quando esses mesmos polímeros se encontravam isolados. É possível
que este efeito possa ser atribuído ao estabelecimento de interações entre as
cadeias de ambos os polímeros, do tipo ligações de hidrogênio, formando uma rede
polimérica que dificultou a liberação do fármaco.
0
10
20
30
40
50
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 16 – Perfil de dissolução de F2 (PAA/GG) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
Para a formulação F3 (FIGURA 17) percebe-se que a liberação do fármaco foi
baixa durante os primeiros 360 minutos, após esse tempo, iniciou-se o processo de
erosão da matriz, a água começou a entrar por entre as cadeias poliméricas,
desestabilizando as ligações polímero-polímero, resultando na liberação do fármaco.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 17 – Perfil de dissolução de F3 (PAA/GX) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
O perfil de dissolução de F4 (PAA/HPMC) (FIGURA 18) foi semelhante ao
determinado para F2 (GG/HPMC) (FIGURA 16). Sendo que ambos apresentaram a
menor dissolução de fármaco entre todas as formulações avaliadas. Menor inclusive
em comparação com as formulações onde continha os polímeros isolados. Este
resultado foi compatível com o descrito pelos autores Akbari e colaboradores (2003),
que trabalharam com ambos os polímeros e demonstraram que a medida que se
aumentava a quantidade do policarbofil a taxa de liberação do fármaco decrescia.
Acredita-se que a combinação do polímero aniônico (PAA) com o polímero não
iônico (HPMC) possa ter produzido uma sinergia no aumento da viscosidade,
diminuindo a liberação do fármaco. Supõe-se que esse fenômeno seja atribuído as
fortes pontes de hidrogênio entre os grupamentos carboxila do PAA e grupamentos
hidroxila do HPMC formando uma rede emaranhada entre os dois polímeros.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 18 – Perfil de dissolução de F4 (PAA/HPMC) obtido em tampão fosfato pH
6,8 (n=3)
Para F5 a capacidade de intumescimento da goma guar contribuiu para a
baixa liberação do fármaco (FIGURA 19), devido à formação da camada de gel
externa ao redor da matriz hidrofílica, esse fenômeno pode ser melhor visualizado
no QUADRO 2.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 19 – Perfil de dissolução de F5 (GG/CM) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
Na FIGURA 20 (F6) observa-se que a liberação do fármaco no ensaio de
dissolução foi baixa após 12 horas de ensaio, possivelmente pela interação entre as
gomas: guar e xantana, aumentando desta forma a viscosidade e
consequentemente o índice de intumescimento que apresentou o valor de 5,4,
sendo o maior valor encontrado em comparação com F1, F2, F4, F5, F7, F9 e F10
(FIGURA 13).
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0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 20 – Perfil de dissolução de F6 (GG/GX) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
Um efeito sinérgico entre as gomas guar e xantana foi observado por Waaler
e colaboradores (1992) gerando um aumento de viscosidade quando em contato
com a água, tal efeito é explicado pela interação entre a parte contendo galactose
livre da galactomanana e a α-helice da goma xantana. Devida a alta viscosidade
ocasionada pela interação dos dois polímeros, ocorreu um aumento da camada de
gel formada ao redor da matriz (FIGURA 21), o que possibilitou o baixo valor de
dissolução para a formulação F6.
FIGURA 21 – Formulação F6 (GG/GX) após 720 minutos em contato com água
Para as formulações F6 e F5 foram usadas concentrações que variaram de
33.3 a 66,6% de polímero. É possível que a baixa liberação do fármaco nas
formulações F5 e F6, tenham ocorrido pela maior concentração dos polímeros goma
guar e goma xantana e sua provavel interação. Estudos realizados por Vendruscolo
e colaboradores (2005) demonstraram que ocorreu uma diminuição na liberação do
fármaco teofilina com o aumento da concentração de ambos os polímeros (goma
guar e goma xantana) e todas as formulações contendo 25% ou mais de polímero
demonstraram uma excessiva retenção do fármaco.
Na FIGURA 22 observa-se que a associação entre os polímeros
galactomanana e HPMC, formulação F7, apresentou significativa retenção de
fármaco. Da mesma forma que Khanna e colaboradores (1996) em seus estudos
avaliaram diversos polímeros dentre eles a galactomanana e o HPMC, ambos em
diversas concentrações, concluíram que o aumento da concentração de
galactomana na forma farmacêutica exibiu um intumescimento elevado,
predominando sobre a difusão e erosão da forma farmacêutica, e reduzindo a
liberação de fármaco dos comprimidos bucoadesivos.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 22 – Perfil de dissolução de F7 – (GG/HPMC) obtido em tampão fosfato pH
6,8 (n=3)
A formulação F8 se desintegrou totalmente entre os tempos 180 e 240
minutos. A FIGURA 23 mostra o aumento da liberação do fármaco durante esse
intervalo de tempo. A elevada porosidade da goma xantana, facilita a entrada de
água para dentro da matriz, iniciando sua erosão liberando o fármaco nela contido.
Por esse motivo a dissolução da formulação F8 foi elevada quando comparada com
as formulações F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7 e F9. Os resultados dos testes de
capacidade de adesão e tempo de aderência também foram baixos. Para F8 o
conjunto destes fatores contribuiu para o resultado determinado.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 23 – Perfil de dissolução de F8 (GX/CM) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
Para a formulação F9 em 720 minutos de ensaio de dissolução o valor obtido
foi de aproximadamente 44% (FIGURA 24). Discordando com o esperado que
deveria ser próximo a 100%. Mas esse resultado condiz com aquele encontrado
para o teste de índice de intumescimento que foi de 4,6, valor alto comparado com
as outras formulações testadas. Quanto maior o índice de intumescimento, mais
difícil é para o fármaco sair da rede polimérica, devido à espessa camada gelatinosa
formada na parte externa da matriz hidrofílica.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 24 – Perfil de dissolução de F9 (GX/HPMC) obtido em tampão fosfato pH
6,8 (n=3)
Pelo ensaio de dissolução, a formulação F10 demonstrou ser uma forma
farmacêutica de liberação imediata (FIGURA 25). Muito embora o HPMC possua a
característica de liberar o fármaco de forma controlada/prolongada, acredita-se que
nesse caso, a concentração de HPMC atuou muito mais como desagregante do que
como promotor para liberação controlada/prolongada. Comparado com os outros
polímeros, o HPMC foi quem apresentou um dos menores índices de
intumescimento (FIGURA 13), com isso o fármaco pode ser liberado mais
facilmente, pois a camada de gel externa formada ao redor da matriz foi menor, o
que supostamente dificultaria a saída do fármaco.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 25 – Perfil de dissolução de F10 (HPMC/CM) obtido em tampão fosfato pH
6,8 (n=3)
A concentração da celulose microcristalina foi de 100% em relação ao
fármaco para a formulação F11, provavelmente essa alta concentração possa ter
causado uma diminuição na velocidade de liberação do diclofenaco sódico (FIGURA
26). Embora em 12 horas tenha ocorrido uma liberação de 80% do fármaco, é muito
tempo para uma forma farmacêutica de liberação imediata como estava previsto
para essa formulação sem nenhum polímero. Petrovick e Lima Neto (1997) afirmam
que quando a celulose microcristalina é utilizada em concentrações maiores que 80
% em conjunto com fármacos de baixa solubilidade ela pode causar diminuição da
velocidade de dissolução do fármaco.
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Tempo (min)
% Dissolvida
FIGURA 26 – Perfil de dissolução de F11(CM) obtido em tampão fosfato pH 6,8
(n=3)
A FIGURA 27 mostra todas as formulações contendo o PAA, nota-se que
quando associado com a GG (F2) e com o HPMC (F4) o perfil de dissolução é muito
baixo, provavelmente devida a interação das cadeias poliméricas do PAA com
ambos os polímeros. Quando o PAA esteve associado com a GX (F3) o perfil de
liberação já foi diferente e acentuado, demonstrando que a interação com a GX não
foi tão intensa como com os demais polímeros, Outro fator que pode ter contribuído
para este comportamento diz respeito a GX que possui porosidade elevada e
possibilitou a entrada de água com maior dissolução do fármaco após 360 minutos.
E quando o PAA esteve isolado o resultado do perfil de dissolução chegou a quase
90% após 12 horas de ensaio.
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0 120 240 360 480 600 720
Tempo (min)
% Dissolvida
F1
F2
F3
F4
FIGURA 27 - Perfil de dissolução das formulações (F1, F2, F3, F4) obtido em
tampão fosfato pH 6,8 (n=3)
Dentre as formulações avaliadas todas aquelas que continham a GG
(FIGURA 28) apresentaram perfis de dissolução baixa. Houve resultados
semelhantes de perfil de dissolução quando a GG esteve associada com a GX (F6),
com o HPMC (F7), e quando isolada (F5), porém quando associada com o PAA (F2)
o valor de porcentagem dissolvida foi de aproximadamente de 10%, um dos
menores valores observados.
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Tempo (min)
% Dissolvida
F2
F5
F6
F7
FIGURA 28 - Perfil de dissolução das formulações (F2, F5, F6, F7) obtido em
tampão fosfato pH 6,8 (n=3)
Na FIGURA 29, observa-se que quando a GX esteve associada com a GG
(F6) e com HPMC (F9) os resultados foram semelhantes. Muito embora houvesse
maior retenção do fármaco para F6 (GX/GG) do que para F9 (GX/HPMC),
possivelmente pela fraca capacidade de absorção de água do HPMC formando uma
camada de gel mais fina na parte externa da matriz hidrofílica facilitando a saída do
fármaco. Quando a GX esteve associada com o PAA (F1) o perfil de dissolução foi
diferente, após 360 min. houve uma significativa melhora na liberação do fármaco. E
quando esteve isolada (F8) o perfil de dissolução foi alto, como já visto
anteriormente, pela alta porosidade da GX.
0
20
40
60
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0 120 240 360 480 600 720
Tempo (min)
% Dissolvida
F3
F6
F8
F9
FIGURA 29 - Perfil de dissolução das formulações (F3, F6, F8, F9) obtido em
tampão fosfato pH 6,8 (n=3)
Na FIGURA 30 nota-se que resultados muito próximos foram encontrados
para a associação do HPMC com a GG (F7) e com a GX (F9), pois as duas gomas
se comportaram de forma semelhante quando associadas com o HPMC. A
associação do HPMC com o PAA (F4) apresentou perfil de dissolução, muito baixo e
quando o HPMC esteve isolado (F10) apresentou a maior liberação do fármaco
entre todas as formulações.
0
20
40
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0 120 240 360 480 600 720
Tempo (min)
% Dissolvida
F4
F7
F9
F10
FIGURA 30 - Perfil de dissolução das formulações (F4, F7, F9, F10) obtido em
tampão fosfato pH 6,8 (n=3)
Na FIGURA 31 observa-se o comportamento dos quatro polímeros: PAA,
HPMC, GG e GX. Quando isolados apresentaram melhor desempenho de liberação
do fármaco em comparação de quando se encontravam associados uns com os
outros. E entre eles o que apresentou a menor liberação do fármaco foram as
matrizes contendo a goma guar em sua composição.
0
20
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0 120 240 360 480 600 720
Tempo (min)
% Dissolvida
F1
F5
F8
F10
F11
FIGURA 31 – Perfil de dissolução das formulações (F1, F5, F8, F10, F11) obtido em
tampão fosfato pH 6,8 (n=3)
5.8 PERFIL DE DISSOLUÇÃO VERSUS ÍNDICE DE INTUMESCIMENTO
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
100,0
110,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Formulação
Índice de Intumescimento
/ % Dissolvida
Índice de Intumescimento
Perfil de Dissolução
FIGURA 32 – Representação gráfica da relação de índice de intumescimento e % de
Diclofenaco sódico dissolvido ao final de 720 min.
O índice de intumescimento da matriz está diretamente relacionado a
liberação do fármaco da forma farmacêutica. A penetração gradual da água produz
intumescimento do sistema matricial formando um gel hidratado pelo qual o fármaco
terá que ultrapassar (LOPES, C. M., LOBO, J. M. S.; COSTA, 2005).
Muitos autores colocam que quanto maior o índice de intumescimento do
polímero, mais lenta é a liberação do fármaco. Mas existem algumas peculiaridades,
pois na FIGURA 32 observa-se que a formulação F3, embora tenha tido o maior
índice de intumescimento, o perfil de dissolução não foi o menor. É possível que tal
fato tenha ocorrido porque parte da matriz hidrofílica desintegrou durante o ensaio
de dissolução, sofrendo o processo de erosão, liberando o fármaco. As formulações
F1, F8 e F10, apresentaram a maior liberação do fármaco no ensaio de perfil de
dissolução, durante o tempo de 12 horas e também foram as matrizes hidrofílicas
que apresentaram o menor valor para o perfil de intumescimento. A formulação F8
nem pode ser avaliado o seu índice de intumescimento porque se desintegrou por
completo na primeira hora do ensaio. As formulações F3, F6, e F9 que contêm a
goma xantana associada com outros polímeros em suas formulações, apresentaram
tanto índice de intumescimento, quanto perfil de dissolução muito parecido.
5.9 DETERMINAÇÃO DO MODELO CINÉTICO DE DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO A
PARTIR DAS MATRIZES HIDROFÍLICAS
Na TABELA 3 são apresentados os comportamentos da cinética de liberação
do diclofenaco sódico nas diferentes formulações.
Para determinar a cinética de cada formulação foi necessário calcular o
coeficiente de correlação linear (r
2
), utilizando as equações 3, 4 e 5 (Página 40) dos
três modelos cinéticos. O valor mais próximo de um, indica o tipo de liberação do
fármaco.
Nenhuma das formulações apresentou o modelo de Higuchi, onde a taxa de
liberação do fármaco é proporcional a taxa de difusão do fármaco. Higuchi descreve
o mecanismo de liberação dos fármacos como um processo de difusão baseado na
lei de Fick. Entretanto, o uso desta relação em sistemas que intumescem pode
tornar-se insuficiente, pois sistemas deste tipo podem ser erodíveis, devendo-se
atender ao atributo do relaxamento das cadeias poliméricas na liberação do fármaco
(LOPES, LOBO, COSTA, 2005).
TABELA 3 – Valores do coeficiente de correlação na determinação do modelo
cinético de liberação do Diclofenaco sódico nas formulações avaliadas
Formulações Modelos Cinéticos
r
2
(Ordem Zero)
r
2
(Primeira Ordem)
r
2
(Higuchi)
1
0,9784
0,9747
0,9446
2
0,9628
0,958
0,7878
3
0,9628
0,9202
0,7645
4
0,9254
0,9196
0,6945
5
0,9846
0,9969
0,96
6
0,9883
0,9982
0,9508
7
0,9857
0,998
0,9568
8
0,831
0,9861
0,9684
9
0,9806
0,9974
0,9632
10
0,7547
0,9075
0,7767
11
0,9595
0,9917
0,9846
Observa-se que todas as formulações contendo o polímero PAA (F1, F2, F3 e
F4) apresentaram cinética de zero ordem (TABELA 3), ou seja, a velocidade de
dissolução foi independente da concentração de farmaco dissolvida, ideal para as
formas farmacêuticas de liberação modificada. A velocidade de difusão do fármaco,
do interior para o exterior da matriz, é menor que a respectiva velocidade de
dissolução, formando uma solução saturada, que permite a cedência constante do
fármaco. As formulações (F5, F6, F7, F8, F9, F10 e F11) apresentaram cinética de
primeira ordem, com a taxa de dissolução dependente da concentração de farmaco
dissolvida. Considerando-se que os modelos de zero ordem e Higuchi são mais
adequados à perfis de dissolução de formas farmacêuticas de liberação modificada,
as formulações F5, F6, F7, F8, F9, F10, apresentaram o perfil de dissolução junto ao
modelo cinético em desacordo com o objetivo proposto.
6 - CONCLUSÃO
• As formulações contendo os polímeros associados apresentaram boa força
de adesão, alto perfil de intumescimento e baixa dissolução do fármaco,
supõe-se que isso tenha ocorrido pela interação entre as cadeias dos
polímeros associados, dificultado assim a liberação do fármaco.
• O policarbofil isolado (F1) apresentou o melhor desempenho como matriz
hidrofílica adesiva de liberação modificada apresentando cinética de
dissolução de ordem zero.
• A matriz composta exclusivamente de HPMC apresentou características de
forma farmacêutica de liberação imediata com dissolução de 86% de fármaco
em 30 minutos e baixa capacidade adesiva.
• A matriz composta por goma guar isolada apresentou perfil com baixa
dissolução de fármaco liberando 40% ao final de 12 horas, provavelmente
pela concentração de goma utilizada em relação a quantidade de fármaco na
formulação.
• A goma xantana apresentou liberação de 90% em 240 minutos de ensaio,
força e tempo de adesão baixa, e seu índice de intumescimento não pode ser
avaliado pela matriz ter sofrido processo de desintegração durante a primeira
hora de ensaio.
• A hidroxipropilmetilcelulose, goma guar e goma xantana quando utilizados
isoladamente apresentaram baixa adesividade, sendo indicadas para o
preparo de formas farmacêuticas adesivas apenas em associação entre si ou
com outros polímeros.
• A cinética de liberação do fármaco in vitro das formulações F1, F2, F3 e F4
apresentaram modelo cinética de ordem zero, caracterizados por liberação
independente da concentração da espécie dissolvida.
7 - REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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