ads:
VANESSA DA ROCHA REGO
“ALTERAÇÕES CEREBRAIS MORFOMÉTRICAS NO TRANSTORNO
DE ESTRESSE PÓS-TRAUMÁTICO (TEPT): UM ESTUDO DE
MORFOMETRIA BASEADA EM VOXEL”
TESE SUBMETIDA À UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE
JANEIRO VISANDO A OBTENÇÃO DO GRAU DE
DOUTOR EM CIÊNCIAS
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho
2 0 0 8
ads:
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
II
Vanessa Rocha-Rego
Alterações Cerebrais Morfométricas no
Transtorno de Estresse Pós-
Traumático
(TEPT): Um estudo de Morfometria
baseada em voxel.
UFRJ
V. I
ads:
III
Vanessa da Rocha Rego
Alterações Cerebrais Morfométricas no Transtorno de Estresse Pós-Traumático
(TEPT): Um estudo de Morfometria baseada em voxel.
Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Biológicas (Fisiologia), Instituto
de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal
do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos
necessários à obtenção do título de Doutor em Ciências
biológicas (Fisiologia).
Orientadora: Eliane Volchan
Co-orientadora: Letícia de Oliveira
Rio de Janeiro
2008
IV
Vanessa da Rocha Rego
Alterações Cerebrais Morfométricas no Transtorno de Estresse Pós-Traumático
(TEPT): Um estudo de Morfometria baseada em voxel.
Rio de Janeiro,15 de Dezembro de 2008
________________________
(Eliane Volchan, Doutora, UFRJ).
________________________
(Letícia de Oliveira, Doutora, UFF).
________________________
(Mario Fiorani Junior, Doutor, UFRJ).
________________________________________
(Ivan Luiz de Vasconcellos Figueira, Doutor, UFRJ).
____________________________________
(Mirtes Garcia Pereira Fortes, Doutora, UFF).
___________________________________
(Jorge Moll Neto, Doutor, Rede LABS-D'Or).
V
AGRADECIMENTOS
As minhas orientadoras Eliane Volchan e Letícia de Oliveira pela orientação,
compreensão e acima de tudo pela amizade.
Aos amigos psiquiatras Ivan Figueira, Carla Marques Portella, Mauro Mendlowicz,
Adriana Fiszman; William Berger, Mariana da Luz, pela ajuda com pacientes.
A Mirtes e Mateus pela ajuda nos primeiros passos no uso do MATLAB, SPM,
MARSBAR, WFU-pickatlas.
Aos professores Michael Brammer e Janaína Mourão-Miranda pela acolhida em
Londres durante o estágio no Institute of Psychiatry.
Ao Jorge Moll, Fernanda Moll e Ivanei Ibramati pela colaboração no processo de
aquisição das imagens.
Ao Carlton Chu pela ajuda no uso da ferramenta Dartel.
Ao Mario Fiorani, por seus comentários na revisão deste trabalho.
Aos voluntários que participaram do estudo.
Aos amigos Gabriela, Ana Carolina, Billy, Isabel, André, Carlos Eduardo, Camila, Thais,
Nasstasja e Alessandra Lima por fazerem do laboratório um lugar muito especial.
A minha família pelo amor, carinho e muitos momentos felizes.
Ao meu marido Fábio pela compreensão, paciência, amizade e amor incondicional.
VI
Quanto maiores são as dificuldades
a vencer, maior será a satisfação.
Marcus Cícero
VII
Resumo
Este estudo investigou através de análise morfométrica baseada em voxel (VBM)
as alterações cerebrais volumétricas em vítimas de violência urbana com transtorno de
estresse pós-traumático (TEPT) em relação a um grupo controle exposto a trauma mas
não tendo desenvolvido o transtorno.
Ademais o volume cerebral da substancia cinzenta cerebral da amostra de
pacientes foi correlacionado com escores de questionários de avaliação de reações
peritraumáticas: pânico, imobilidade tônica e dissociação. Os resultados mostraram
redução volumétrica do córtex cingulado anterior esquerdo (BA 32) e do córtex pré-
motor direito (BA6) nos pacientes quando comparados com controles, p<0.05 corrigido.
Redução do volume do sulco temporal superior direito e do sulco parietal superior
direito também foi observada, p<0.001 não corrigido. A comparação dos volumes de
regiões localizadas na amígdala, hipocampo e ínsula (análise de região de interesse)
entre pacientes e controles não mostraram alterações significativas. As análises de
volume cerebral individual dos pacientes mostraram que maiores escores de pânico
peritraumático estavam correlacionados com menores volumes dos córtices pré-frontal
esquerdo, parietal inferior esquerdo e occipital inferior médio esquerdo (p<0.001 não
corrigido); maiores escores de imobilidade tônica peritraumática estavam
correlacionados com menores volume dos córtices occipital médio esquerdo,
paracentral direito e temporal inferior direito (p<0.001 não corrigido). Não se observou
correlação significativa dos escores de dissociação peritraumática e volume de áreas
cerebrais.
A redução do cingulado anterior corrobora a hipótese que esta estrutura estaria
hipofuncionate no TEPT e, portanto, falharia em inibir a amígdala que, hiperativa,
aumentaria a sintomatologia decorrente do trauma. A redução volumétrica do córtex
pré-motor, um dos achados mais interessantes deste estudo, poderia refletir na
diminuição da modulação dinâmica de seleção e coordenação de respostas defensivas,
contribuindo para os sintomas de TEPT. A correlação de alterações volumétricas como
a redução do córtex pré-frontal (e eventualmente menor inibição da amígdala) com
reações apresentadas na ocasião do evento traumático, no caso pânico peri-traumático,
poderia indicar uma condição anatômica cerebral pré-existente que desencadearia uma
hiperreatividade prolongada contribuindo para a sintomatologia do TEPT.
VIII
Abstract
This study employed voxel based morphometry (VBM) to investigate volumetric
brain alterations in victims of urban violence with Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)
compared to a control group, which was exposed to urban violence but that did not
develop PTSD.
Additionally, grey matter volume of PTSD patients was correlated with the scores
in scales that evaluated peritraumatic reactions: panic, tonic immobility and dissociation.
Results showed that left anterior cingulate cortex (BA 32) and right pre-motor cortex
(BA6) volumes were smaller in the PTSD group compared to the control group, p<0.05
corrected for multiple comparisons. PTSD group also exhibited volume reduction in right
superior temporal sulcus and right superior parietal sulcus, p<0.001uncorrected. Region
of interest analysis of amygdala, hippocampus and insula did not reveal significant
differences between patients and control group. In PTSD group, there was a negative
correlation between left pre-frontal, left inferior parietal, and left middle inferior occipital
volume and panic peritraumatic reactions, p<0.001uncorrected. Also, it was observed a
negative correlation between left middle occipital, right paracentral, and right inferior
temporal volume and tonic immobility, p<0.001uncorrected. No significant correlation
was observed between peritraumatic dissociation scores and grey matter volume.
Volume reduction in the anterior cingulate cortex corroborates with the hypothesis
that this region may be hiporeactive, thus failing to inhibit amygdale, that hyperreactive
would increase PTSD symptomatology. One of the most interesting findings of this
study was volume reduction in pre-motor cortex in the PTSD group. This reduction may
be associated with an impoverished selection and coordination of defensive responses,
contributing to PTSD symptoms. The correlation between brain volumetric alterations,
such as pre-frontal volume reduction, with peritraumatic panic reactions may be an
evidence of a pre-existent brain alteration that causes a prolonged hyperactivity that
contributes to PTSD symptomatology.
IX
Sumário
1. Introdução ..................................................................................................................1
1.1 Elucidações sobre o transtorno de Estresse Pós-Traumático
(TEPT) ........................................................................................................................1
1.2 Tríade psicopatológica .............................................................................................. 2
1.3 Reações peritraumáticas ........................................................................................... 5
1.4 Transtorno do Estresse Pós-Traumático e alterações volumétricas no cérebro
utilizando análise volumétrica com delimitação manual .................................................. 7
1.5 Transtorno de Estresse Pós-Traumático e Morfometria Baseada
em Voxel (VBM) .............................................................................................................10
1.5.1 Alterações cerebrais no TEPT utilizando VBM ......................................................12
1.6 Justificativa ...............................................................................................................13
2. Objetivos ...................................................................................................................15
3. Materiais e Métodos .................................................................................................16
3.1 Amostra ....................................................................................................................16
3.2 Psicometria ...............................................................................................................16
3.3 Critérios de inclusão para os controles ....................................................................19
3.4 Critério de inclusão dos pacientes ............................................................................19
3.5 Critérios de exclusão para pacientes e controles .....................................................19
3.6 Procedimento experimental ......................................................................................20
3.7 Aquisição das imagens .............................................................................................21
3.8 Pré-processamento da imagem................................................................................21
3.9 Processamento da imagem ......................................................................................22
3.10 Análise estatística ...................................................................................................25
X
4. Resultados ................................................................................................................28
4.1 Comparação Paientes X Controles ..........................................................................29
4.2 Correlações entre reações peritraumáticas e alterações
cerebrais no pacientes ...................................................................................................37
5. Discussão .................................................................................................................48
5.1 Cingulado Anterior ...................................................................................................48
5.2 Córtex pré-motor ......................................................................................................54
5.4 Hipocampo, Amígdala e Ínsula ................................................................................57
5.5 Reações Peritraumáticas e Alterações Cerebrais ...................................................58
5.6 Limitações do estudo ...............................................................................................60
6. Conclusões ...............................................................................................................60
Referências ...................................................................................................................62
XI
Lista de Figuras:
Figura 1A-
Comparação entre pacientes e controles.
Cérebro translúcido mostrando as regiões
com diminuição de volume de substância
cinzenta nos pacientes ...........................................................
31
Figura 1B-
Comparação entre pacientes e controles.
Cortes sagitais ilustrando regiões com
volume reduzido nos pacientes ...............................................
32
Figura 1C-
Comparação entre pacientes e controles.
Cortes coronais ilustrando regiões com
volume reduzido nos pacientes ...............................................
33
Figura 1D-
Comparação entre pacientes e controles.
Cortes horizontais ilustrando regiões com
volume reduzido nos pacientes ...............................................
34
Figura 2- Comparação entre pacientes e controles.
Cérebro translúcido mostrando que
nenhuma região apresentava aumento
de volume nos pacientes .........................................................
35
Figura 3A-
Cérebro translúcido mostrando as regiões
com volume reduzido que se correlacionam
com a imobilidade tônica .........................................................
38
Figura 3B-
Cortes coronais ilustrando as regiões com
volume reduzido que se correlacionam
com imobilidade tônica ............................................................
39
Figura 3C-
Cortes sagitais ilustrando as regiões com
volume reduzido que se correlacionam
com imobilidade tônica ............................................................
40
Figura 3D-
Cortes horizontais ilustrando as regiões
Com volume reduzido que se correlacionam
com imobilidade tônica ...........................................................
41
Figura 4A-
Cérebro translúcido mostrando as regiões
com volume reduzido que se correlacionam
com a pânico ...........................................................................
42
XII
Figura 4B-
Cortes coronais ilustrando as regiões com
volume reduzido que se correlacionam
com pânico ...............................................................................
43
Figura 4C-
Cortes sagitais ilustrando as regiões com
volume reduzido que se correlacionam
com pânico ...............................................................................
44
Figura 4D-
Cortes horizontais ilustrando as regiões
Com volume reduzido que se correlacionam
com pânico ...............................................................................
45
Figura 5- Cérebro translúcido mostrando que
nenhuma região se correlaciona
com dissociação .......................................................................
46
Figura 6-
Anatomia do córtex cingulado anterior .....................................
50
Figura 7- Comparação entre em três estudos
mostrando redução volumétrica do
do cingulado anterior ................................................................
53
Figura 8- Ilustração da região pré-motora e dos
movimentos produzidos após estimulação
desta região em macacos .........................................................
55
XIII
Lista de Tabelas:
Tabela 1- Critérios diagnósticos para o TEPT
.............
..........
...........
.....
..
3
Tabela 2- Resumo dos estudos que investigaram
alterações cerebrais volumétricas no TEPT
através da VBM ........................................................................
14
Tabela 3- Características demográficas e psicométricas
pareadas entre os grupos e intensidade
da gravidade do transtorno .......................................................
28
Tabela 4- Características demográficas e psicométricas
não pareadas entre os grupos ..................................................
29
Tabela 5- Regiões com volume reduzido no TEPT
.............
.............
..
......
30
Tabela 6- Comparação entre pacientes e controles.
Após análise de regiões de interesse ......................................
36
Tabela 7- Regiões com volume reduzido no TEPT
que se correlacionam com imobilidade tônica ..........................
38
Tabela 8- Regiões com volume reduzido no TEPT
que se correlacionam com pânico ............................................
42
XIV
Lista de Anexos:
ANEXO 1- Artigo publicado da primeira fase deste estudo ...........................................66
ANEXO 2- Inventário de sintomas do TEPT...................................................................71
ANEXO 3- Questionário de experiências dissociativas...................................................72
ANEXO 4- Escala de imobilidade tônica_adaptada .......................................................75
ANEXO 5- Escala de reações físicas de pânico ........................................................... 76
ANEXO 6- Roteiro para reorientação das Imagens........................................................77
ANEXO 7- Roteiro para o pré-processamento das imagens..........................................79
ANEXO 8- Roteiro para o cálculo do volume cerebral total ...........................................83
ANEXO 9- Roteiro para a construção do modelo PTSD < CONTROL ..........................84
ANEXO10-Roteiro para a construção do modelo de correlação das escalas e com
volume cerebral...............................................................................................................85
1
1. Introdução
1.1 Elucidações sobre o transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT)
Estudos em diferentes paises afirmam que cerca de 1,3% a 37.4% dos
indivíduos expostos a uma situação de violência grave, definida como ameaçadora à
integridade física e emocional, desenvolverão um quadro de transtorno de estresse
pós-traumático (TEPT) (Van et al., 2008). A organização Mundial de Saúde afirma
que, embora seja difícil obter estimativas precisas, bilhões de dólares são
consumidos anualmente em cuidados de saúde demandados por vítimas de
violência. Outros tantos bilhões de dólares podem ser contabilizados como prejuízo
às economias nacionais, em termos de perda de produtividade, judiciais e perda de
investimento (Dahlberg L.L. & Krug, 2006). Devido aos efeitos deletérios que
acarreta para a sociedade, a violência deve ser considerada como um importante
problema de saúde pública, demandando pesquisas que desvendem seus
mecanismos de ação nos processos de adoecimento e que possam subsidiar o
desenvolvimento de ações para seu enfrentamento. Para isso, um importante passo
é a realização de estudos sobre a patogenia do TEPT.
O TEPT foi reconhecido pela primeira vez como uma entidade nosológica em
1980, com a sua inclusão na terceira edição do Manual Diagnóstico e Estatístico
para Transtornos Mentais (American Psychiatric Association., 1994). Antes de sua
inclusão no DSM-III já tinha sido descritas síndromes similares durante a Guerra
Civil Americana, a I Guerra Mundial, a II Guerra Mundial e a Guerra do Vietnã,,
termos como "coração de soldado", "coração irritável","choque da granada",
"neurose de combate" e fadiga operacional" foram utilizados para descrever o
quadro de agitação psicomotora, hipervigilância e hiperstimulação fisiológica
2
resultantes de graves traumas psicológicos. Os sintomas foram observados tanto em
veteranos quanto nos civis (p.ex. sobreviventes dos campos de concentração
nazistas e das bombas atômicas no Japão).
Atualmente o diagnóstico do TEPT, segundo o DSM-IV, Manual Diagnóstico e
Estatístico para Transtornos Mentais (American Psychiatric Association., 1994) é
constituído de seis critérios (tabela 1). O critério A é dividido no critério A1 definido
como exposição a evento traumático no qual a pessoa experimentou, testemunhou
ou tomou conhecimento de morte ou ferimentos graves e no critério A2 no qual a
pessoa respondeu com intenso medo, impotência ou horror. A presença do critério
A é determinante para prosseguimento da investigação diagnóstica. Além do critério
A, para o diagnóstico de TEPT é necessário a presença de um sintoma de
revivescência (critério B), três sintomas de evitação (critério C) e dois sintomas de
hiperexitabilidade (critério D). Os sintomas devem iniciar até os seis primeiros meses
após o evento e ter duração superior a um mês (critério E) e devem causar
sofrimento clinicamente significativo, prejuízo social ou em outras áreas importantes
do funcionamento (critério F).
1.2 Tríade psicopatológica
Os sintomas de revivescência, entorpecimento e hiperexitabilidade formam a
“tríade psicopatológica” do TEPT (ver em Figueira e Mendlowicz, em 2003).
Revivescência do trauma
As revivescências podem se apresentar sob diversas formas: sonhos vívidos,
pesadelos, pensamentos ou sentimentos incontroláveis, flashbacks. Tais
recordações são intrusivas, pois surgem na mente e tendem a permanecer nela
3
ainda que o paciente tente evitar estes pensamentos. Essas recordações intrusivas
comumente provocam sentimentos de medo, terror, raiva, impotência,
vulnerabilidade e vergonha (Figueira & Mendlowicz, 2003).
Tabela 1: critérios diagnósticos para transtorno de estresse pós-traumático
A. Exposição a um evento traumático no qual os seguintes quesitos estiveram presentes:
(1) a pessoa vivenciou, testemunhou ou foi confrontada com um ou mais eventos que envolveram morte ou grave ferimento,
reais ou ameaçados, ou uma ameaça à integridade física, própria ou de outros;
(2) a resposta da pessoa envolveu intenso medo, impotência ou horror.
Nota: Em crianças, isto pode ser expressado por um comportamento desorganizado ou agitado
B. O evento traumático é persistentemente revivido em uma (ou mais) das seguintes maneiras:
(1) recordações aflitivas, recorrentes e intrusivas do evento, incluindo imagens, pensamentos ou percepções.
Nota: Em crianças pequenas, podem ocorrer jogos repetitivos, com expressão de temas ou aspectos do trauma;
(2) sonhos aflitivos e recorrentes com o evento.
Nota: Em crianças podem ocorrer sonhos amedrontadores sem um conteúdo identificável;
(3) agir ou sentir como se o evento traumático estivesse ocorrendo novamente (inclui um sentimento de revivência da
experiência, ilusões, alucinações e episódios de flashbacks dissociativos, inclusive aqueles que ocorrem ao despertar ou
quando intoxicado).
Nota: Em crianças pequenas pode ocorrer reencenação específica do trauma;
(4) sofrimento psicológico intenso quando da exposição a indícios internos ou externos que simbolizam ou lembram algum
aspecto do evento traumático;
(5) reatividade fisiológica na exposição a indícios internos ou externos que simbolizam ou lembram algum aspecto do evento
traumático.
C. Esquiva persistente de estímulos associados com o trauma e entorpecimento da responsividade geral (não
presente antes do trauma), indicados por três (ou mais) dos seguintes quesitos:
(1) esforços no sentido de evitar pensamentos, sentimentos ou conversas associadas com o trauma;
(2) esforços no sentido de evitar atividades, locais ou pessoas que ativem recordações do trauma;
(3) incapacidade de recordar algum aspecto importante do trauma;
(4) redução acentuada do interesse ou da participação em atividades significativas;
(5) sensação de distanciamento ou afastamento em relação a outras pessoas;
(6) faixa de afeto restrita (por ex., incapacidade de ter sentimentos de carinho);
(7) sentimento de um futuro abreviado (por ex., não espera ter uma carreira profissional, casamento, filhos ou um período
normal de vida).
D. Sintomas persistentes de excitabilidade aumentada (não presentes antes do trauma), indicados por dois (ou mais)
dos seguintes quesitos:
(1) dificuldade em conciliar ou manter o sono
(2) irritabilidade ou surtos de raiva
(3) dificuldade em concentrar-se
(4) hipervigilância
(5) resposta de sobressalto exagerada.
E. A duração da perturbação (sintomas dos Critérios B, C e D) é superior a 1 mês.
F. A perturbação causa sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social ou ocupacional ou
em outras áreas importantes da vida do indivíduo.
Especificar se:
Agudo: se a duração dos sintomas é inferior a 3 meses.
Crônico: se a duração dos sintomas é de 3 meses ou mais.
Especificar se:
Com Início Tardio: se o início dos sintomas ocorre pelo menos 6 meses após o estressor.
4
Esquiva e entorpecimento emocional
Os pacientes usam uma série de estratégias emocionais, cognitivas e
comportamentais para diminuírem o sofrimento e o terror causado pelas
revivescências traumáticas e pelos sintomas de hiperestimulação autonômica a eles
associados. Essas estratégias resultam em comportamentos variados de esquiva e
no desenvolvimento de um entorpecimento emocional (anestesia emocional).
A esquiva corresponde a uma tentativa desesperada de evitar contato com
tudo que relembre o trauma. O paciente evita falar, pensar ou ir a locais associados
ao trauma. A evitação pode assumir formas sutis. Para fugir das lembranças
considera-se que o paciente possa desencadear processos dissociativos que são
definidos como uma ruptura nas funções cognitivas integradas da consciência,
memória, identidade ou percepção do ambiente. A dissociação poderia ter um efeito
de manter fora da consciência os pensamentos e sentimentos penosos.
Pode ocorrer também a redução de interesse ou da participação em
atividades que antes lhe eram importantes. O entorpecimento psíquico (numbing) é
outra manifestação dos mecanismos psicológicos através dos quais os pacientes
com TEPT se apresentam "anestesiados" para as emoções o que atenua o terror,
pânico e sofrimento intoleráveis acarretados pelos sintomas de revivescência do
trauma. Esse sintoma acarreta não só atenuação do afeto negativo derivado das
memórias dolorosas, como também as emoções positivas. Pacientes com TEPT
apresentam dificuldade de rir, chorar, amar, ou seja, vivenciar e manifestar seus
sentimentos (Figueira & Mendlowicz, 2003).
5
Hiperestimulação autonômica
Esses sintomas são mais facilmente observáveis e incluem a irritabilidade,
insônia, sobressalto excessivo e hipervigilância. Nesse estado de hiper-reatividade
psicofisiológica estímulos mínimos provocam taquicardia, taquipnéia, aumento da
sudorese e reações de sobressaltos. A hiperestimulação também pode se expressar
através de queixas somáticas, tais como: fadiga, cefaléias, tremores e tonteiras
comprometendo a qualidade de vida dos pacientes com TEPT (Figueira &
Mendlowicz, 2003).
1.3 Reações peritraumáticas
Quando um indivíduo vivencia uma situação estressante de ameaça a vida,
diferentes reações peritraumáticas (no momento do trauma), tais como dissociação,
pânico e imobilidade tônica, podem ser deflagradas. Há um aumento crescente de
estudos que investigam como essas reações poderiam estar relacionados com o
TEPT (Ozer et al., 2003; Lawyer et al., 2006; Fiszman et al., 2008).
A dissociação peritraumática é caracterizada por alterações temporárias na
percepção do ambiente e na ruptura das funções cognitivas. São características
desta reação a redução da percepção (sair do ar), distorção do tempo (tempo em
câmera lenta), despersonalização (sensação de estar fora do corpo), desrealização
(sensação de estar num sonho) e agir no piloto automático. Estudos propõem que a
dissociação é uma adaptação para minimizar o impacto emocional do evento
traumático pela redução ou alteração da percepção da experiência traumática (Van
der Kolk & Van der Hart, 1989). Dentre as reações peritraumáticas a dissociação e
mais estudada com inúmeros estudos mostrando sua associação com o
desenvolvimento e a gravidade do TEPT em vítimas de acidente natural (Koopman
6
et al., 1994), ex-combatentes de guerra (Marmar et al. 1994; O'Toole et al., 1999;
Tichenor et al., 1996), vítimas de acidente de carro (Ursano et al., 1999) e
sobreviventes de trauma físico (Michaels et al., 1999; Shalev et al., 1996).
A reação de pânico peritraumático é caracterizada pela hiperestimulação
fisiológica com participação importante do sistema nervoso autonômico. Os sintomas
mais comuns são falta de ar, tonteira ou sensação de desmaio, coração acelerado,
tremores ou abalos, sudorese, náusea ou desconforto abdominal, dormência ou
formigamento no corpo, ondas de calor ou calafrios, sufocação e dor no peito. Nixon
e Bryant, em 2003 observaram que 77% de uma amostra de vítimas de um evento
traumático deflagraram reações de pânico peritraumático. Mais recentemente,
estudos começaram a investigar associação entre as reações de pânico
peritraumático e o TEPT. Os indivíduos que experimentaram mais fortemente essas
reações também tinham maior risco de desenvolver o TEPT e serem mais graves
(Nixon & Bryant, 2003; Lawyer et al., 2006; Tucker et al., 2000).
Dentre as reações peritraumáticas a imobilidade tônica é uma das menos
estudadas e é deflagrada frente a uma situação ameaçadora e inescapável. É
caracterizada por uma paralisação motora temporária com a percepção do ambiente
preservada. Foi relatada em mulheres e crianças vítimas de abuso sexual (Galliano
et al., 1993; Heidt et al., 2005) e em vítimas de violência urbana (Fiszman et al.,
2008). Estudos em várias espécies Sugerem que a imobilidade tônica diminua a
chance de morte frente a um ataque, (Gallup, 1977). Porém está reação adaptativa
pode apresentar conseqüências desastrosas a longo prazo (Hofer, 1970).
Recentemente, nosso grupo foi o primeiro a publicar um estudo que mostrou
associação entre a imobilidade tônica e a gravidade do TEPT(Rocha-Rego, 2008)
7
Este estudo mapeou as reações peritraumáticas de imobilidade tônica,
dissociação e pânico dos pacientes vítimas de violência urbana, atendidos no
ambulatório de pesquisa do transtorno do estresse da UFRJ, e investigou essas
reações como preditoras da gravidade dos sintomas de TEPT (anexo 1). As três
respostas peritraumáticas foram associadas com a gravidade dos sintomas de
TEPT. Nosso resultado mostrou sendo a imobilidade tônica o melhor preditor da
gravidade dos sintomas de TEPT. Este trabalho ressalta a importância de se incluir
as respostas peritraumáticas na investigação da patogenia do TEPT.
1.4 Transtorno do Estresse Pós-Traumático e alterações volumétricas no cérebro
utilizando análise volumétrica não automatizada.
Aproximadamente há 15 anos iniciaram os estudos sobre alterações cerebrais no
TEPT utilizando análise volumétrica não automatizada. Neste tipo de análise existe a
necessidade de se determinar a priori a estrutura a ser investigada. Dentre as
estruturas investigadas nestes trabalhos estão hipocampo, amígdala e córtex
cingulado anterior. A delimitação das bordas anatômicas das estruturas em foco é
realizada manualmente.
Estudos de ressonância anatômica no TEPT observaram diminuição do
volume do hipocampo em combatentes de guerra (Bremner et al., 1995; Gilbertson
et al., 2002 ; Gurvits et al., 1996), vítimas de abuso sexual na infância (Bremner et
al., 1997; 2003; Stein et al., 1997), policiais (Lindauer et al., 2004), pacientes de
emergência hospitalar (Wignall et al., 2004), e pacientes com queimaduras graves
(Winter & Irle, 2004). Contudo outros estudos não observaram redução volumétrica
do hipocampo em veteranos de guerra (Schuff et al., 2001), crianças e adolescentes
que sofreram maus tratos (De Bellis et al., 2001; 2002), mulheres vítimas de abuso
8
na infância (Pederson et al., 2004), pacientes recrutados numa emergência
hospitalar (Bonne et al., 2001) e mulheres vítimas de violência causada pelo marido
(Fennema-Notestine et al., 2002). Portanto, ainda são controversos os achados de
alteração volumétrica hipocampal no TEPT.
A maioria dos estudos não observa redução volumétrica da amígdala (Bonne
et al., 2001; De Bellis et al., 2001; Gilbertson et al., 2002; Gurvits et al., 1996;
Fennema-Notestine et al., 2002; Wignall et al., 2004). Uma exceção é o estudo de
Pavlisa e colaboradores, (2006) que observaram diminuição do volume da amígdala
em pacientes com TEPT crônico (n=11) quando comparados com um grupo controle
(p=0.031), Entretanto, muitos estudos com ressonância magnética funcional (fMRI)
atribuem à amígdala papel fundamental na fisiopatologia do TEPT (Liberzon et al.,
1999, Shin et al., 2004, Lanius et al., 2006) Estes estudos sugerem que a
hiperatividade da amígdala estaria associada aos sintomas de hiperexcitabilidade
observados no TEPT (e.g., insônia, irritabilidade e hipervigilância), (Liberzon et al.,
1999; Shin et al., 2004). Há portanto uma inconsistência entre os estudos de
ressonância magnética funcional que apontam para o envolvimento da amígdala no
TEPT e a maioria dos estudos de ressonância anatômica volumétrica que não
relatam alterações morfológicas nesta estrutura.
Em nosso levantamento encontramos cinco estudos que investigaram
alterações volumétricas no cingulado anterior todos encontraram redução do volume
desta estrutura. Rauch e colaboradores (2003), observaram diminuição do cingulado
anterior pregenual em nove enfermeiras combatentes de guerra com TEPT em
comparação com nove enfermeiras combatentes sem TEPT.
Woodward e colaboradores observaram diminuição do córtex cingulado anterior em
51 pacientes com TEPT ex-combatentes nas guerras do Vietnã e Golfo. (Woodward
9
et al., 2006). Kitayama e colaboradores também observaram redução volumétrica do
cingulado anterior em oito pacientes TEPT vítimas de abuso sexual (Kitayama et al.,
2006).
Karl e colaboradores (2006), reuniram numa meta-análise diferentes estudos
de alterações volumétricas cerebrais no TEPT. Esta meta-análise incluiu dezenove
estudos, a maioria investigou alterações no hipocampo cuja delimitação para
realização da analise volumétrica é mais evidente. Outras regiões de mais difícil
delimitação foram menos estudadas como o cingulado anterior e a amígdala. Todos
investigaram hipocampo sendo que doze observaram redução de volume e sete não
observaram alterações. Onze investigaram amígdala e nenhum encontrou alterações
significativas desta estrutura. Quatro estudos investigaram o cingulado anterior e
todos observaram redução desta estrutura.
O objetivo da meta-análise foi integrar quantitativamente os achados da
literatura sobre alterações volumétricas cerebrais no TEPT e avaliar o efeito de
diferentes variáveis moderadoras que poderiam influenciar nos achados, tais como:
metodologia, gênero, idade, tempo de trauma, técnica utilizada na ressonância,
gravidade, comorbidades, medicação, duração do TEPT. As análises foram
conduzidas com a formação de dois grupos de estudos homogêneos: 1) estudos que
comparavam pacientes com TEPT e controles com trauma, 2) estudos que
comparavam pacientes com TEPT e controles sem trauma. O número de pacientes
de cada estudo influenciava o peso que este estudo teria na análise. Os principais
achados desta meta-análise foram: significativa diminuição bilateral do hipocampo;
analisando o grupo de estudos 1 (TEPT X controle com trauma) observou-se uma
diminuição bilateral do hipocampo apenas nos estudos que utilizaram pacientes com
TEPT grave; Nos grupos 1 e 2 observou-se diminuição no córtex cingulado anterior e
10
amígdala bilateral. Os autores concluíram que a redução do hipocampo poderia ser
influenciada pela idade de exposição ao trauma e poderia ser observada em
amostras graves não medicadas e que as alterações volumétricas não eram restritas
só ao hipocampo (Karl et al., 2006).
1.5 Transtorno de Estresse Pós-Traumático e Morfometria Baseada em Voxel (VBM)
A partir do advento da ressonância magnética, neurocientistas foram capazes
de avaliar o cérebro vivo humano. Desde então numerosos métodos automatizados
e semi-automatizados emergiram com intuito de melhorar a resolução e o
processamento das imagens cerebrais. Isso permitiu observar em diferentes
cérebros diferentes características, tais com, o formato e tamanho de uma estrutura.
A morfometria baseada em voxel (voxel-based morphometry, VBM) é um
desses métodos de análise de imagem anatômica que tem sido amplamente usado
desde a década passada (Ashburner & Friston, 2000; 2001; Davatzikos et al., 2001).
Diferente dos métodos não automatizados que necessitam da delimitação das
bordas anatômicas das estruturas a serem investigadas. A principal vantagem deste
método é a possibilidade de analisar imagens de alta resolução do cérebro inteiro,
sem o viés de se investigar áreas ou estruturas em particular. Uma outra vantagem
da VBM sobre método anatômico não automatizado é a construção de um cérebro
modelo (template) personalizado por amostra e tomógrafo (ver métodos). O cérebro
modelo é um espaço estereotáxico comum, no qual os cérebros dos sujeitos do
estudo devem se sobrepor para permitir comparações entre si. Nos estudos de
ressonância anatômica não automatizada este cérebro modelo é baseado na média
de 250 sujeitos do estudo de Evans e colaboradores do Montreal Neurological
11
Institute (MNI) (Evans et al., 1992). Este cérebro modelo é utilizado pelo Statistic
Parametric Mapping (programa que analisa os dados das imagens cerebrais) para
sobrepor as imagens permitindo a comparações entre os grupos.
Nos estudos de VBM utilizando o algoritmo DARTEL (Diffeomorphic
Anatomical Registration Through Exponentiated Lie Álgebra) este cérebro modelo é
criado baseado nos cérebros dos sujeitos controles e experimentais que
participaram de um determinado estudo (ver seção 3.9, criando cérebro modelo). A
utilização de um cérebro modelo personalizado para o estudo é importante por
porque diferenças espúrias no contraste são diminuídas, pois as imagens dos
indivíduos investigados se sobrepõem a um cérebro modelo criado a partir das
imagens cerebrais dos mesmos indivíduos através de imagens capturadas no
mesmo tomógrafo, o que elimina a influência de campos não homogêneos e não
uniformes que são diferentes em cada máquina. Uma outra vantagem da VBM é a
normalização ser baseada na especificidade dos tecidos (substância cinzenta,
substância branca e líquor). O desenvolvimento da ferramenta DARTEL
também contribui para uma melhor normalização uma vez que as imagens dos
cérebros são normalizadas para um template otimizado o que melhora os resultados
em termos de localização e sensibilidade (Ashburner, 2007), (para mais detalhes ver
seção 3.9).
Além disso, o algoritmo do método VBM tem um melhor desenpenho na etapa
de segmentação quando comparado com algoritmos de outros métodos (ver seção
3.9, segmentação)(Ashburner & Friston, 2000).
12
1.5.2 Alterações cerebrais no TEPT utilizando VBM
As
inúmeras vantagens de VBM têm estimulado vários autores a optarem por esta
técnica. Apesar de recente, alguns estudos de ressonância anatômica no TEPT já a
utilizaram. Yamasue e colaboradores (2003) avaliaram pessoas que foram expostas
a sarin, num ataque terrorista no metro de Tóquio em 1995. As vítimas com TEPT
apresentavam diminuição do cingulado anterior em comparação aos controles. Além
disso, os autores encontraram uma correlação significativa com a gravidade dos
sintomas quanto maior a gravidade do TEPT menor o cingulado anterior. Chen e
colaboradores (2006) investigaram as possíveis alterações cerebrais em vítimas de
um mesmo incêndio. Observou-se que os pacientes com TEPT apresentavam
diminuições da ínsula e do hipocampo bilaterais e diminuição do cingulado anterior
esquerdo. Não foi encontrada correlação entre a gravidade do TEPT e as alterações
cerebrais. Corbo e colaboradores (2005) investigaram possíveis alterações cerebrais
em sujeitos selecionados numa emergência hospitalar que tinham passado por um
trauma (50% acidente automobilístico) nas últimas 4 semanas. Nos indivíduos, com
TEPT (no caso TEPT agudo) foram encontradas diminuição no cingulado anterior
pregenual, cingulado anterior dorsal, cingulado anterior medial e insula esquerda.
Jatzko e colaboradores (2006) não observaram diminuição no hipocampo em vítimas
com TEPT que testemunharam um acidente aéreo. Os estudos que investigaram as
alterações do TEPT com VBM no nosso levantamento os e seus principais achados
estão ilustrados na tabela 2.
13
1.6 Justificativa
O aumento crescente da violência urbana no Brasil e no mundo pode refletir
um crescente aumento das taxas de TEPT (Chesnais J.C., 1999; Dahlberg & Krug,
2006). Esta constatação torna clara a necessidade de pesquisas que investiguem as
alterações cerebrais existentes neste transtorno subsidiando estudos que visem o
desenvolvimento de tratamentos farmacológicos e psicoterápicos, através da
investigação de alterações cerebrais em vítimas de violência urbana que
desenvolveram TEPT, além de estratégias de prevenção. É neste cenário que este
estudo se insere. A escolha da técnica de análise de imageamento cerebral DARTEL
também visa melhorar a sensibilidade e localização das alterações de volume no
cérebro. Além disso, o estudo se propõe a investigar a associação entre alterações
cerebrais e respostas peritraumáticas.
Baseadas nos achados da literatura descritos anteriormente e nas propostas de
circuitos envolvidos no TEPT as expectativas de alterações volumétricas estão no
cingulado anterior, hipocampo e insula e não observar reduções volumétricas na
amígdala.
14
Referência Estruturas Tipo de trauma Contraste
Medicação
Comorbidades
Yamasue et
al, 2003.
Córtex cingulado
anterior
P<0.05 corrigido
Atentado com gás
sarin
TEPT x
Controle
com trauma
Sim Sim
Chen et al,
2005.
Insula , cingulado
anterior, hipocampo
P< 0.001 não
corrigido
Incêndio TEPT x
Controle
com trauma
Não Não
Corbo et al,
2005.
Cingulado anterior
pregenual, cingulado
anterior dorsal, insula
P< 0.05 corrigido
Não relata TEPT X
Controle
sem trauma
Não Não
Embdad et al,
2006.
Hipocampo
P< 0.05 Não relata se
é corrigido
Não relata TEPT X
Controle
sem trauma
Não relata Sim
Jatzo et al,
2006.
Sem diferenças
P<0.05 não corrigido
Testemunhas de
acidente aéreo
TEPT X
Controle
sem trauma
Sim Sim
Kasay et al,
2008
Hipocampo,
cingulado anterior
pregenual, insula
Guerra do Vietnam
TEPT x
Controle
com trauma
Não relata Sim
Tabela 2: Resumo dos estudos que investigaram alterações cerebrais volumétricas
no TEPT através da VBM.
15
2. Objetivos
1. Investigar as alterações morfométricas em vítimas de violência urbana com
TEPT comparados com controles expostos a trauma através da análise global
do volume de substância cinzenta.
2. Investigar se a intensidade reações peritraumáticas de imobilidade tônica,
dissociação e pânico estão associadas à variação de volume de regiões
cerebrais, mais especificamente regiões pré-frontais.
16
3. Materiais e Métodos
3.1 Amostra
Trinta e dois pacientes com TEPT foram recrutados no ambulatório de
atendimento especializado a vítimas de violência, localizado no Instituto de
Psiquiatria da UFRJ. Destes trinta e dois, dezesseis foram selecionados e a outra
metade apresentava um ou mais critérios de exclusão (ver critérios de exclusão,
seção 3.5). Além do TEPT, todos os dezesseis pacientes apresentavam depressão,
onze apresentavam transtorno obsessivo compulsivo e quatro, transtorno de pânico.
O grupo controle foi selecionado de uma lista de aproximadamente 300
funcionários dos Institutos de Biofísica, Bioquímica e Psiquiatria. A partir desta lista
vinte e um sujeitos foram selecionados devido à semelhança com os pacientes em
relação a características tais como idade, grau de escolaridade e sexo. Destes,
dezesseis satisfizeram os critérios para inclusão e exclusão e foram incluídos no
estudo. Um controle apresentou história de transtorno obsessivo compulsivo no
passado. Dois controles apresentavam história de TEPT parcial no passado e quatro
apresentavam depressão no passado. Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética
do Instituto de Psiquiatria da UFRJ.
3.2 Psicometria
Os instrumentos utilizados tinham com propósito: diagnosticar o TEPT e
outros transtornos mentais associados; avaliar a gravidade do TEPT (PCL); avaliar
as respostas peritraumáticas (PDEQ, TIS, PRS); e avaliar características sócio-
demográficas.
17
Diagnóstico
O diagnostico foi realizado através de uma entrevista clinica estruturada
(Structured Clinical Interview Diagnosis for Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders - Fourth Edition, SCID-I for DSM-IV) (First et al., 1997; Del-Ben et
al., 2001). A entrevista inicia-se por uma seção de revisão geral, que segue o roteiro
de uma entrevista clínica não-estruturada, conduzida por um profissional experiente.
Em seguida, é dividida em módulos que correspondem às categorias diagnósticas
maiores, dentre elas: os transtornos esquizofrênicos, transtornos depressivos,
transtornos obessessivos-compulsivos, transtorno de estresse pós-traumático, etc.
Os critérios diagnósticos estão presentes no próprio corpo do instrumento, facilitando
a elaboração do diagnóstico conforme a entrevista progride. No final desta entrevista
se confirma ou não o diagnóstico de TEPT, além do diagnóstico de outros
transtornos.
Avaliação da gravidade do TEPT
Foi aplicado o Inventário de Sintomas de Transtorno de Estresse Pós-Traumático,
versão civil - Post-Traumatic Stress Disorder Checklist, Civilian Version (PCL-C)
(Berger et al., 2004). O PCL-C é um instrumento de auto-aplicação de 17 itens
baseados nos critérios de diagnóstico para TEPT, segundo o DSM-IV. O paciente
indica numa escala de 1 a 5 o quanto se sentiu incomodado por cada sintoma no
último mês. Uma das principais utilizações do PCL-C é indexar a gravidade do
quadro de TEPT, bem como acompanhar a sua evolução. A pontuação superior a 50
no PCL-C é considerada um indicativo de suspeição de caso de TEPT (Anexo 2 ).
18
Avaliação das respostas comportamentais no momento do trauma
• Questionário de Experiências Dissociativas Peritraumáticas - Peritraumatic
Dissociative Experiences Questionnaire (PDEQ) (Marmar et al., 1998; Fiszman et al.,
2005). O PDEQ contém 10 itens sobre experiências que podem ocorrer durante ou
imediatamente após o evento traumático, tais como: sensação de “sair do ar”, agir
no “piloto automático”, alteração da noção de tempo, sensação de irrealidade,
sensação de flutuação, desconectar-se do corpo, dificuldade de entender o que está
acontecendo e desorientação têmporo-espacial. Para cada item, o individuo pontua
de 1 (não aconteceu) a 5 (aconteceu extremamente). O escore total varia entre 10 e
50, (Anexo 3 ).
• Escala de Imobilidade Tônica – Tonic Immobility scale (TIS) (Fuse et al., 2007;
Fiszman et al., 2008). A avaliação da imobilidade tônica foi realizada através de 4
questões adaptadas da escala TIS (Rocha-Rego et al., 2008), são elas: Marque o
quanto você se sentiu congelado ou paralisado durante o acontecimento, marque o
quanto você se sentiu incapaz de se mexer mesmo que ninguém estivesse lhe
prendendo durante o acontecimento, marque o quanto você sentiu incapaz de gritar
mesmo tendo vontade durante o acontecimento, marque o quanto você se sentiu
incapaz de escapar mesmo tendo vontade. Cada item poderia ser pontuado numa
escala de 0 a 6 e a pontuação total é calculada pela soma de todos os valores das
respostas (Anexo 4).
• Sub-escala de Reação Física – Physical Reaction Subscale (PRS). A PRS é
composta por 11 perguntas referentes às reações físicas na crise de pânico que
podem ocorrer durante ou imediatamente após o evento traumático (Resnick et al.,
19
1994). Estas reações incluem: falta de ar, tonteira ou sensação de desmaio, coração
acelerado, tremores ou abalos, sudorese, náusea ou desconforto abdominal,
dormência ou formigamento no corpo, ondas de calor ou calafrios, sufocação, dor ou
desconforto no peito. Para cada item a pontuação varia entre 1 (nunca) e 4
(extremamente). A pontuação total é calculada pela soma de todos os valores das
respostas (Anexo 5).
Avaliação das características sócio-demográficas.
Aplicou-se um questionário em que constavam a identificação pessoal,
endereço, telefone, escolaridade, estado civil e renda familiar dos participantes.
3.3 Critérios de inclusão para os controles.
• Ter sido vítima de violência urbana
• Ter características de idade, grau de escolaridade e sexo semelhantes as dos
pacientes.
• Ter pontuação na escala de gravidade abaixo de 50 e ter no maximo um
grupo de sintomas preenchido.
• Ausência de outros transtornos mentais atuais.
3.4 Critério de inclusão dos pacientes
• Ter o diagnóstico de TEPT
3.5 Critérios de exclusão para pacientes e controles
• Condições médicas graves,
• Quadros psicóticos graves (p.ex, esquizofrenia, transtorno bipolar, etc),
• Risco de suicídio,
20
• Retardo mental, analfabetismo, demência,
• Graves transtornos de personalidade (p.ex., borderline, anti-social, etc),
• Abuso de álcool e outras substâncias químicas,
• Implante metálico,
• Claustrofobia,
• Gravidez.
3. 6 Procedimento experimental
No primeiro dia de atendimento é realizada a avaliação pelo psiquiatra do
critério A1 para diagnóstico de TEPT (ver segundo parágrafo da introdução) e
investiga-se o trauma. Se este critério for confirmado, um próximo atendimento é
marcado para semana seguinte e o psiquiatra inicia a entrevista utilizando o SCID-I.
Caso contrário o sujeito é encaminhado para outro ambulatório dentro da mesma
instituição. A entrevista utilizando o SCID-I, na maioria das vezes, é realizada nas
próximas duas consultas do paciente. Uma vez, confirmado o diagnóstico de TEPT o
paciente é convidado pelo experimentador a participar do estudo e preenche o termo
de consentimento. A partir daí, se for o caso, os pacientes são medicados, e
acompanhados uma vez por mês no ambulatório. À medida que eles comparecem
ao ambulatório os dados psicométricos são coletados e quando a coleta termina, o
experimentador marca o dia do exame de ressonância. No dia do exame de
ressonância, realizado na clínica LAB´S de botafogo, o paciente é recepcionado pelo
experimentador e pelo psiquiatra. Em seguida, preenche uma ficha cadastral e são
confirmados novamente os critérios de exclusão para o exame (por exemplo,
marcapasso, implante metálicos, etc.). A seguir, o paciente é acomodado no
tomógrafo pela equipe do LAB´S e tampões de ouvido são colocados no paciente
por causa do barulho gerado pela máquina. O paciente tem a cabeça fixada por um
sistema de contenção e é instruído a não mexer. Além disto, o paciente é informado
21
que poderá se comunicar com o psiquiatra e interromper o exame a qualquer
momento, se assim o desejar, através de um dispositivo de comunicação entre o
paciente e a equipe que conduz o experimento. O exame tem a duração média de
30 minutos. Durante o exame, em momentos específicos o psiquiatra conversa com
o paciente para avaliar seu estado geral e para tranqüilizá-lo. No final do exame, o
psiquiatra e experimentador prestam assistência ao paciente até ele deixar a clínica.
O procedimento experimental referente aos controles iniciou-se com uma
visita do experimentador aos sujeitos previamente selecionados através da lista de
funcionários. O convite para participar do estudo era feito após se explicar o objetivo
do mesmo. Confirmado os critérios de inclusão e descartados os de exclusão o
exame de ressonância era agendado. No dia agendado também foi realizada uma
entrevista psiquiátrica para confirmar a ausência de TEPT e de outros transtornos
atuais. Em seguida realizou-se o exame de ressonância.
3.7 Aquisição das imagens
As imagens foram coletadas, na clínica LAB´S de Botafogo, num tomógrafo
por ressonância magnética funcional (PHILIPS Medical Systems, The Netherlands)
de 1.5 tesla. Uma série contínua, de 160 imagens sagitais de alta resolução
ponderadas em T1, foi adquirida com os seguintes parâmetros: TR/TE/FA/FOV: 8.1
ms/ 3.7 ms/ 8 deg/ 256 mm, Matrix: 256 x 256, resolução de 1mm
2
.
3.8 Pré-processamento da imagem
Utilizando o programa MRIcro todas as imagens T1 foram avaliadas através
de inspeção visual quanto a ausência de artefato. Depois, todas as imagens foram
convertidas e re-orientadas para a visualização no SPM e por fim as imagens foram
22
alinhadas para que o zero estereotáxico estivesse centrado na comissura anterior.
Nenhuma imagem foi excluída nestes processos. Um tutorial sobre o pré-
processamento conduzido nas imagens encontra-se no anexo 6.
3.9 Processamento da imagem
O processamento das imagens foi realizado através da toolbox DARTEL do
SPM5, que ocasiona melhoria na localização e sensibilidade dos resultados da
análise de VBM (Ashburner, 2007). O processamento da imagem pode ser dividido
em segmentação, criação de um cérebro modelo, criação da deformação - warped
(modulação), suavização e normalização para o espaço MNI. Um tutorial sobre o
processamento conduzido nas imagens encontra-se no anexo 7.
Segmentação
As imagens T1 de cada sujeito foram segmentadas em substâncias cinzenta,
branca e liquor. Tradicionalmente, os métodos de segmentação se baseiam
exclusivamente no histograma de intensidade dos voxels ou no co-registro do
volume de cada sujeito com uma imagem de referência (template) na qual a
distribuição dos diferentes tecidos é previamente conhecida. O SPM5 combina essas
duas etapas num único processo, melhorando o resultado final da segmentação,
conhecido como “unified segmemtation” (Ashburner & Friston, 2005). O
procedimento consiste numa série de interações envolvendo classificação dos
tecidos baseado num mapa de probabilidades de tecidos, correção de não
uniformidade de intensidade e normalização das imagens. No final deste processo,
para cada sujeito são geradas uma imagem segmentada de substância cinzenta,
branca e liquor.
23
Criando cérebro modelo (template)
A utilização da ferramenta DARTEL resultou na construção de seis cérebros
modelos. O primeiro cérebro modelo constituía-se na imagem média dos volumes
originais de todos os sujeitos e o último constituía-se na média dos volumes co-
registrados, após as cinco interações precedentes de co-registro e cálculo do volume
médio. Em cada etapa na construção do cérebro modelo eram calculadas as
transformações não-lineares que minimizam a diferença quadrática média entre as
imagens. O primeiro cérebro modelo foi baseado na imagem média de substância
cinzenta e branca originais de todos os sujeitos. Em seguida, as imagens de
substância branca e cinzenta de cada sujeito foram deformadas para se ajustarem a
esse primeiro cérebro modelo (imagem média). Com base nas imagens cerebrais
deformadas que se ajustaram ao primeiro cérebro modelo calculou-se um segundo
cérebro modelo. Esse processo ocorreu novamente, um terceiro cérebro modelo foi
criado utilizando as imagens cerebrais que foram deformadas e se ajustaram ao
segundo cérebro modelo. Esse processo se repetiu até a construção do sexto e
último cérebro modelo. No final desta etapa foram salvos os parâmetros de
deformação que descreviam o melhor ajuste entre as imagens.
24
Criando deformação (warped)
Nesta etapa as imagens de substância cinzenta de todos os sujeitos sofreram
as deformações estabelecidas na etapa de anterior e foram moduladas. A
modulação age compensando os efeitos da deformação espacial decorrente do
ajuste das imagens a um template. Durante estas deformações é inevitável que
alterações volumétricas sejam introduzidas. Como exemplo, podemos considerar
uma situação em que o lobo temporal de um sujeito é a metade do lobo temporal do
template. Durante o processo de deformação o volume do lobo temporal do sujeito
será duplicado para se ajustar ao template. Isto também resultará na duplicação do
volume de substância cinzenta nessa mesma região para o sujeito em questão. Para
solucionar este problema, a imagem de substância cinzenta normalizada é modulada
multiplicando-a pelo seu volume relativo antes e depois da deformação. Se a
deformação resultou na duplicação do volume do lobo temporal, a modulação
diminuirá pela metade a intensidade do sinal de substância cinzenta. A modulação
tem o efeito de preservar a quantidade total de sinal de substância cinzenta original
dentro de cada voxel
No final desta etapa foram geradas imagens de substâncias cinzentas co-
registradas e moduladas, no qual cada voxel constituía-se na probabilidade de ser
substância cinzenta juntamente com os seus parâmetros de deformação.
Em seguida, estas imagens de substância cinzenta são suavizadas com um
filtro espacial de 8 mm FWHM. Esse alisamento melhora ainda mais o co-registro
entre os sujeitos.
25
Normalização das imagens para espaço MNI.
Após a suavização, as imagens cerebrais de todos os sujeitos foram
normalizadas para o espaço MNI.
3.10 Análise estatística
Especificação do modelo
Testes estatísticos ao nível de cada voxel foram realizados nas imagens
processadas usando modelo linear generalizado (GLM). Neste estudo foram
realizados testes t para comparar os volumes de substância cinzenta entre pacientes
com TEPT e controles, e correlação para testar a associação entre as escalas
peritraumáticas e os volumes de substância cinzenta dos pacientes.
No GLM, o modelo é representado como uma matrix. Cada linha da matrix
corresponde à imagem cerebral de um sujeito, enquanto cada coluna é algum efeito
modelado. As variáveis de confusão são um exemplo de efeito modelado. As
variáveis de confusão são aquelas que podem explicar parte do resultado, gerando
uma interpretação errada dos mesmos. Como possíveis variáveis de confusão nos
identificamos sexo, grau de escolaridade, idade, tempo de trauma e volume cerebral
total. Para o cálculo de volume cerebral total ver anexo 8.
Inicialmente, havíamos identificado sexo, idade, tempo de trauma, grau de
escolaridade e volume cerebral total como possíveis variáveis de confusão a serem
incluídas no modelo. Porém, apenas as variáveis de confusão que explicavam
diferenças estatisticamente significativas entre os volumes cerebrais dos dois grupos
testados (pacientes X controle) foram mantidas no modelo final. Assim, o modelo
final baseado no qual os resultados serão apresentados, incluiu apenas o volume
cerebral total como variável de confusão (ver anexo 9).
26
Os parâmetros utilizados na construção do modelo que compara as
diferenças volumétricas cerebrais entre TEPT e controles estão descritos no anexo
10. Já o anexo 11 descreve parâmetros utilizados na construção do modelo que
correlaciona as alterações volumétricas cerebrais dos pacientes com as diferentes
escalas.
Uma vez estabelecido os parâmetros que constituem o modelo, este foi
estimado.
Região de interesse (ROI)
A seleção das regiões de interesse foi baseada nos achados da literatura de
TEPT e VBM. As imagens das regiões de interesse foram obtidas do programa WFU
pickatlas do SPM5 que possui várias imagens de diferentes estruturas cerebrais. As
regiões de interesse selecionadas foram: amígdala, cingulado anterior, insula e
hipocampo. Após a seleção das regiões de interesse, a análise estatística foi
realizada com a ajuda da ferramenta marsbar do SPM5.
O modelo definido para as análises de ROI foi o mesmo adotado para
estimar as diferenças de volume cerebral entre pacientes com TEPT X controle, ou
seja, um modelo para teste t com volume cerebral total como variável confundidora.
Inferência estatística
Um primeiro teste t foi realizado para testar a hipótese que o volume de
substância cinzenta do grupo de pacientes era menor do que volume de substância
cinzenta do grupo controle. Um segundo teste t foi realizado para testar a hipótese
que o volume de substância cinzenta do grupo de pacientes era maior do que
volume de substância cinzenta do grupo controle.
27
No terceiro teste estatístico foi usada correlação para testar a associação
entre o volume individual de substância cinzenta dos pacientes e a variação na
escala de imobilidade tônica peritraumática. O mesmo foi feito para as escalas
peritraumáticas de dissociação e pânico.
Nas análises de região de interesse foi usado teste t para testar a hipótese
que o volume de substância cinzenta de uma determinada região de interesse era
menor nos pacientes do que nos controles.
Os resultados serão apresentados tanto para um nível de significância de
0.001 não corrigido, como para um nível de significância mais rigoroso, ou seja, 0.05
corrigido. As figuras ilustram os resultados com um nível de significância de 0.001
não corrigido.
28
4. Resultados
A tabela 3 mostra o resultado do pareamento das características
demográficas entre pacientes e controles. Além das características pareadas a
tabela mostra a intensidade da gravidade do TEPT. Como desejado no grupo
controle, a pontuação na escala de gravidade é bem abaixo do valor indicativo
(cinqüenta) de um possível diagnóstico do TEPT. As características demográficas e
psicométricas que não foram pareadas estão ilustradas na tabela 4. A variável tempo
de trauma foi significantemente diferente entre os dois grupos (p = 0.004), contudo
não se configurou como variável de confusão na investigação das alterações
cerebrais (ver métodos, seção 3.10 e anexo 9)
Características
TEPT (n=16) CONTROLES (n=16)
N % N %
Gênero
Mulher
9 56.25 9 56.25
Homem
7 43.75 7 43.75
Tipo de Evento Traumático
Violência com arma de fogo
13 81.25 13 81.25
Acidente de trânsito
3 18.75 2 12.05
Tentativa de estupro
_ 0 1 6.25
Média Desvio Padrão Média
Desvio Padrão
Nível educacional (anos)
10.53 2.59 11.41 3.51
Psicometria
Gravidade do transtorno
68.13 9.08 25.56 7.36
Tabela 3: Características demográficas e psicométricas pareadas entre os grupos e
intensidade da gravidade do transtorno.
29
Características TEPT (n=16) CONTROLES (n=16)
N % N %
Estado civil
Solteiro 1 6.25 2 11.76
Casado/união estável 12 75.00 13 82.36
Divorciado/viúvo 3 18.75 1 5.88
Psicometria Média Desvio Padrão Média
Desvio Padrão
Imobilidade Tônica 12.31 8.13 _ _
Dissociação 24.81 11.75 _ _
Reações Físicas de
Pânico 24.69 7.27 _ _
Tempo de Trauma
(meses) 35.88 57.85 135.88
116.56
Tabela 4: Características demográficas e psicométricas não pareadas entre os
grupos. O tempo de trauma era diferente entre os grupos (p = 0.004).
4.1 Comparação Paientes X Controles
Após a comparação entre pacientes e controles o resultado mais robusto foi a
redução de volume de sustância cinzenta no córtex cingulado anterior esquerdo (BA
32) e córtex pré-motor direito (BA6) (p< 0.05, corrigido). Diminuições do volume de
substância cinzenta no sulco temporal superior direito e no sulco parietal superior
direito foram observadas apenas quando o nível de significância empregado era
menos rigoroso (p<0.001, não corrigido). A tabela 5 mostra o resultado estatístico
para um nível de significância menos rigoroso e para o nível de significância de 0.05
corrigido, além da coordenadas MNI destas regiões. A figura 1A ilustra um mapa
paramétrico estatístico destas regiões e as figuras 1B, 1C e 1D mostram estes
achados sobrepostos, respectivamente, a imagens cerebrais sagitais, coronais e
horizontais de um sujeito (SPM5_canonical_single_subj_T1.nii).
30
Também se investigou a existência de regiões cerebrais cujo volume de
substância cinzenta estivesse aumentado no grupo de pacientes em comparação
aos controles. Não se observou aumento de volume cerebral nos pacientes (figura
2).
Região Coordenadas MNI Cluster size Z score P uncorrected FDR-corr FWE-corr
X
Y
Z
(voxels)
(max vox)
(max vox)
(max vox)
Pré-Motor Direito 53 -1 35 975 5.01
0.0000 0.016 0.017
Cingulado Anterior
Esquerdo
-
12
54
10
242
4.14
0.0000 0.039
0.222
Sulco Parietal Superior Direito 31 -76
47 83 4.16
0.0000
0.092 0.903
Sulco Temporal Superior Direito 53 -25
-3 52 3.37
0.0000
0.158 0.994
Tabela 5: Comparação entre pacientes e controles. Regiões com volume reduzido no TEPT e
suas coordenadas no espaço MNI. Número de voxels e o nível de significância para cada
região.
31
Figura 1A: Comparação entre pacientes e controles. À esquerda, cérebro translúcido
mostrando as regiões com diminuição de volume de substância cinzenta nos
pacientes. À direita, matrix que representa o modelo estimado usado na inferência
estatística (seção especificação do modelo).
32
Figura 1B: Comparação entre pacientes e controles. Cortes sagitais da esquerda
para direita ilustrando regiões com volume reduzido nos pacientes, p<0.001, não
corrigido. No topo a esquerda, corte coronal ilustrando no eixo médio-lateral a
localização de cada corte sagital. A linha amarela no corte coronal identifica o corte
na linha média que corresponde o corte sagital destacado pelo quadrado amarelo. A
escala de cor representa o t valor.
33
Figura 1C: Comparação entre pacientes e controles. Cortes coronais de posterior
para anterior ilustrando regiões com volume reduzido nos pacientes p<0.001, não
corrigido. No topo a esquerda, corte sagital ilustrando no eixo antero-posterior a
localização de cada corte coronal. A linha amarela no corte sagital identifica o corte
na linha média que corresponde o corte coronal destacado pelo quadrado amarelo.
A escala de cor representa o t valor.
34
Figura 1D: Comparação entre pacientes e controles. Cortes horizontais de dorsal
para ventral ilustrando regiões com volume reduzido nos pacientes, p<0.001, não
corrigido. No topo a esquerda, corte sagital ilustrando no eixo dorso-ventral a
localização de cada corte horizontal. A linha amarela no corte sagital identifica o
corte na linha média que corresponde o corte horizontal destacado pelo quadrado
amarelo. A escala de cor representa o t valor.
35
Figura 2: Comparação entre pacientes e controles. À esquerda, cérebro mostrando que
nenhuma região apresentava aumento de volume nos pacientes. À direita, matrix que
representa o modelo estimado usado na inferência estatística.
36
Dentre as hipóteses a priori, existia a expectativa de se observar diminuição
volumétrica do hipocampo e insula nos pacientes em comparação aos controles.
Dado que este resultado não foi observado após análise do cérebro inteiro, o
próximo passo foi a realização de análises de região de interesse (ROI). Na análise
de ROI o número de voxels comparados é menor caracterizando uma análise menos
rigorosa que só deve ser utilizada quando existem hipóteses a priori. Na análise de
região de interesse a redução volumétrica da ínsula e hipocampo.
A amígdala também foi incluída na análise de ROI para verificar com uma análise
menos rigorosa a não existência de redução volumétrica. Os resultados focados nas
regiões de interesse revelaram que não havia diferença de volume entre pacientes e
controles em nenhuma das regiões investigadas (tabela 6).
Região t valor p não corrigido p corrigido
Hipocampo esquerdo
0.69 0.25 0.82
Hipocampo direito
0.76 0.23 0.79
Amígdala esquerda
0.54 0.30 0.89
Amígdala direita
0.45 0.33 0.91
Insula esquerda
1.19 0.12 0.54
Insula direita
1.08 0.15 0.61
Tabela 6: Comparação entre pacientes e controles. As regiões de interesse
investigadas hipocampo, amígdala, insula não mostraram redução de volume nos
pacientes com TEPT. A tabela mostra as coordenadas MNI e o nível de significância
de cada região.
37
4.2 Correlações entre reações peritraumáticas e alterações cerebrais no pacientes.
Nos pacientes a correlação entre alterações cerebrais e reação de
imobilidade tônica mostrou que menor volume do córtex occipital médio esquerdo,
paracentral direito e temporal inferior direito estavam correlacionados com a maior
intensidade da reação de imobilidade tônica peritraumática (p<0.001, não corrigido).
Nenhum resultado se manteve para um nível de significância 0.05 corrigido (tabela 7
e figura 3 A, 3B, 3C e 3D).
A correlação entre alterações cerebrais e reação de pânico também foi
investigada nos pacientes. O menor volume do pré-frontal esquerdo, parietal inferior
esquerdo e occipital inferior esquerdo correlacionavam com a maior intensidade da
reação de pânico peritraumático. Assim como na imobilidade tônica nenhum
resultado se manteve para um nível de significância 0.05 corrigido (tabela 8 e figura
4A, 4B, 4C e 4D).
Não foram encontradas regiões cuja alteração de volume estava
correlacionada com a intensidade da reação de dissociação peritraumática (figura 5).
As tabelas dos resultados dos itens 4.1 e 4.2 estão agrupadas na página 46.
38
IMOBILIDADE TÔNICA
Figura 3A: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de imobilidade
tônica peritraumática nos pacientes. À esquerda, cérebro translúcido mostrando
regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam com a intensidade da reação de
com imobilidade tônica, p<0.001, não corrigido. À direita, matrix que representa o
modelo estimado usado na inferência estatística. (ver seção especificação do
modelo).
Região Coordenada MNI Cluster size Z score P uncorrected
FDR-corr
X Y Z (voxels)
(max vox) (max vox)
Occipital médio esquerdo -42 -70 -3 105
4.01
0.0000 0.935
Paracentral direito 1 -45 64 42
3.86
0.0000 0.935
Temporal inferior direito 50 -12 -26 23
3.40
0.0000 0.935
Tabela 7: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de imobilidade
tônica peritraumática nos pacientes. Regiões com volume reduzido no TEPT se
correlacionam com imobilidade tônica e suas coordenadas no espaço MNI. Número
de voxels e o nível de significância para cada região.
39
Figura 3B: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de imobilidade
tônica peritraumática nos pacientes. Regiões cujo volume no TEPT se
correlacionavam com a intensidade da reação de com imobilidade tônica, p<0.001,
não corrigido. No topo a esquerda, corte sagital ilustrando no eixo antero-posterior a
localização de cada corte coronal. A linha amarela no corte sagital identifica o corte
na linha média que corresponde o corte coronal destacado pelo quadrado amarelo.
A escala de cor representa o t valor.
40
Figura 3C: Correlação negativa entre volume cerebral global dos pacientes e reação
de imobilidade tônica peritraumática. Regiões cujo volume no TEPT se
correlacionavam com a intensidade da reação de com imobilidade tônica, p<0.001,
não corrigido. No topo a esquerda, corte coronal ilustrando no eixo médio-lateral a
localização de cada corte sagital. A linha amarela no corte coronal identifica o corte
na linha média que corresponde o corte sagital destacado pelo quadrado amarelo. A
escala de cor representa o t valor.
41
Figura 3D: Correlação negativa entre alterações cerebrais e reação de imobilidade
tônica peritraumática nos pacientes. Regiões do volume no TEPT se
correlacionavam com a intensidade da reação de com imobilidade tônica, p<0.001,
não corrigido. No topo a esquerda, corte sagital ilustrando no eixo dorso-ventral a
localização de cada corte horizontal. A linha amarela no corte sagital identifica o
corte na linha média que corresponde o corte horizontal destacado pelo quadrado
amarelo. A escala de cor representa o t valor.
42
PÂNICO
Figura 4A: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de pânico
peritraumático nos pacientes. À esquerda, cérebro translúcido mostrando as regiões
mostrando regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam com a intensidade das
reações de pânico. À direita, matrix que representa o modelo estimado usado na
inferência estatística. (ver seção especificação do modelo).
Região Coordenadas MNI Cluster size Z score P uncorrected
FDR-corr
X Y Z (max vox) (max vox)
Pré-frontal -25 48 3 54
5.20
0.0000 0.67
Parietal inferior esquerdo -47 -69 39 52
4.31
0.0000 0.67
Occipital inferior médio -42 -70 -8 10
4.24
0.0000 0.67
Tabela 8: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de pânico
peritraumático nos pacientes, Regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam
com a intensidade das reações e suas coordenadas no espaço MNI. Número de
voxels e o nível de significância para cada região.
43
Figura 4B: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de pânico nos
peritraumático pacientes. Regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam com a
intensidade das reações de pânico, p<0.001, não corrigido. No topo a esquerda,
corte sagital ilustrando no eixo antero-posterior a localização de cada corte coronal.
A linha amarela no corte sagital identifica o corte na linha média que corresponde o
corte coronal destacado pelo quadrado amarelo.
44
Figura 4C: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de pânico nos
peritraumático pacientes. Regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam com a
intensidade das reações de pânico, p<0.001, não corrigido. No topo a esquerda,
corte coronal ilustrando no eixo médio-lateral a localização de cada corte sagital. A
linha amarela no corte coronal identifica o corte na linha média que corresponde o
corte sagital destacado pelo quadrado amarelo.
45
Figura 4D: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de pânico nos
peritraumático pacientes. Regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam com a
intensidade das reações de pânico, p<0.001, não corrigido. No topo a esquerda,
corte sagital ilustrando no eixo dorso-ventral a localização de cada corte horizontal.
A linha amarela no corte sagital identifica o corte na linha média que corresponde o
corte horizontal destacado pelo quadrado amarelo.
46
Figura 5: Correlação negativa entre volume cerebral global e reação de dissociação,
peritraumática nos pacientes. Regiões cujo volume no TEPT se correlacionavam
com a intensidade das reações de pânico, p<0.001, não corrigido. À esquerda,
cérebro translúcido mostrando que nenhuma região tinha volume correlacionado
com intensidade da reação de dissociativa peritraumática. À direita, matrix que
representa o modelo estimado usado na inferência estatística. (ver seção
especificação do modelo).
Dissociação
<0
47
Comparação entre pacientes e controles.
Comparação entre pacientes e controles
após análise de região de interesse.
Região t valor p não corrigido p corrigido
Hipocampo esquerdo
0.69 0.25 0.82
Hipocampo direito
0.76 0.23 0.79
Amígdala esquerda
0.54 0.30 0.89
Amígdala direita
0.45 0.33 0.91
Insula esquerda
1.19
0.12
0.54
Insula direita
1.08
0.15
0.61
Correlação entre alterações cerebrais nos pacientes
e reação de imobilidade tônica.
Região Coordenada MNI Cluster size Z score P uncorrected
FDR-corr
X Y Z (voxels)
(max vox) (max vox)
Occipital médio esquerdo -42 -70 -3 105
4.01
0.0000 0.935
Paracentral direito 1 -45 64 42
3.86
0.0000 0.935
Temporal inferior direito 50 -12 -26 23
3.40
0.0000
0.935
Correlação entre alterações cerebrais nos pacientes
e reação de pânico.
Região Coordenadas MNI Cluster size Z score P uncorrected
FDR-corr
X Y Z (max vox) (max vox)
Pré-frontal (BA10) -25 48 3 54
5.20
0.0000 0.67
Parietal inferior esquerdo -47 -69 39 52
4.31
0.0000 0.67
Occipital inferior médio -42 -70 -8 10
4.24
0.0000 0.67
Região Coordenadas MNI Cluster size Z score P uncorrected FDR-corr FWE-corr
X Y Z (voxels) (max vox) (max vox) (max vox)
Pré-Motor Direito 53 -1 35 975 5.01
0.0000 0.016 0.017
Cingulado Anterior Esquerdo -12 54 10 242 4.14
0.0000 0.039
0.222
Sulco Parietal Superior Direito 31 -76
47 83 4.16
0.0000
0.092 0.903
Sulco Temporal Superior Direito 53 -25
-3 52 3.37
0.0000
0.158 0.994
48
5. Discussão
O resultado mais robusto da comparação entre pacientes e controles foi a
redução volumétrica do córtex cingulado anterior esquerdo (BA 32) e do córtex pré-
motor direito (BA6). Redução do volume do sulco temporal superior direito e do
sulco parietal superior direito também foi observada com nível de significância
menos rigoroso. Não observamos redução volumétrica na amígdala, hipocampo e
ínsula através da análise de região de interesse.
Os resultados com as escalas peritraumáticas revelaram que nos pacientes
os volumes cerebrais de algumas regiões estavam correlacionados negativamente
com a intensidade das reações peritraumáticas de pânico e imobilidade tônica
quando adotado um nível de significância menos rigoroso. Para a resposta
peritraumática de dissociação estes resultados não foram observados.
Especificamente, quanto menor o volume do pré-frontal esquerdo, parietal inferior
esquerdo e occipital inferior médio esquerdo maior a intensidade da reação de
pânico peritraumático. Para a reação de imobilidade tônica, quanto menor o volume
do occipital médio esquerdo, paracentral direito e temporal inferior direito maior a
intensidade desta resposta.
5.1 Cingulado Anterior
O cingulado anterior é dividido em áreas de Brodmann 24, 25 e 32
(Brodmann,1909). Com o advento de métodos mais precisos de conectividade
anatômica e citoarquitetura, tem se sugerido que o córtex cingulado anterior seja
parcelado em dorsal, divisão cognitiva-motora, e rostral (pregenual e
subgenual/subcaloso), divisão afetiva, (figura 6), (Vogt et al., 1992 ; Bush et al.,
2000). O cingulado anterior é uma estrutura complexa envolvida em múltiplas
funções (Bush et al., 2000), a parte ventral tem extensivas conexões com amígdala,
49
hipotálamo, núcleo accumbens, área tegmetal ventral, substância negra, núcleos da
rafe, lócus cereleus e substância cinzenta periaquedutal, já a parte dorsal tem
conexões com córtices parietal, pré-motor, pré-frontal lateral e área motora
suplementar (Devinsky et al., 1995, Bush et al., 2000). O cingulado anterior rostral
segundo Vogt (2005) integraria uma rede neural que tem como função orquestrar as
respostas neuroendócrinas, autonômicas e comportamentais frente a estímulos
emocionais. O funcionamento alterado desta estrutura poderia contribuir para
respostas emocionais inapropriadas como observado no TEPT (Woodward et al,
2006).
Nosso resultado de redução volumétrica no cingulado anterior rostral em
pacientes com TEPT comparados a controles com trauma é consistente com os
achados da literatura. Rauch e colaboradores (2003) no estudo comparando nove
enfermeiras combatentes de guerra com TEPT e sem TEPT observaram diminuição
do cingulado anterior pregenual e subcaloso (BA25) (p= 0.031 e p=0.027,
respectivamente). Woodward e colaboradores (2006) compararam ex-combatentes
de guerra com TEPT e sem TEPT e observaram diminuição volumétrica do córtex
cingulado anterior pregenual (p<0.001), mas não observaram redução de volume do
cingulado anterior subcaloso (BA25) (Woodward et al., 2006). Kitayama e
colaboradores (2006)compararam o volume do cingulado anterior entre pacientes
TEPT e controles. A delimitação do cingulado anterior foi realizada manualmente
incluindo as áreas BA24 e BA32. Nos pacientes com TEPT foi encontrada redução
no cingulado anterior dorsal (BA24 e BA32) (p=0.05), contudo quando a análise foi
realizada incluindo apenas área BA24 não foi observada diferença entre os grupos.
Os autores sugerem que a redução de volume na área BA32 seja de maior
magnitude que na área BA24. De acordo com os estudos de kitayama, Woodward e
50
colaboradores o resultado do presente estudo observou redução do volume do
cingulado anterior apenas na região BA 32 (pregenual).
Figura 6: Anatomia do córtex cingulado anterior. Ilustração retirada de Bush et al,
2000. O contorno vermelho destaca a subdivisão dorsal cognitiva e o contorno azul a
subdivisão ventral emocional.
51
Estudos de ressonância anatômica morfométrica baseada em voxel (VBM)
também encontraram diminuição do cingulado anterior similar aos estudos de
delimitação manual. Corbo e colaboradores (2005) observaram diminuição no
cingulado anterior pregenual, cingulado anterior dorsal e cingulado anterior medial
em pacientes com TEPT agudo (n= 14, p=0.05 corrigido). Yamasue e colaboradores
(2003) no estudo que investigou vítimas do ataque terrorista com gás sarin no mêtro
de Tóquio em 1995, mostraram que aqueles que tinham TEPT apresentavam
diminuição do cingulado anterior (BA 24) em comparação aos controles que também
sofreram o ataque, mas não desenvolveram o transtorno (p=0.05, corrigido). Chen e
colaboradores (2006) na investigação de vítimas de um mesmo incêndio com e sem
TEPT observaram que os primeiros apresentavam diminuição do cingulado anterior
esquerdo (p=0.001, não corrigido). Os quatro estudos citados acima (ver tabela 2)
encontraram diminuição do cingulado anterior em regiões próximas ou similares ao
observado no presente estudo. A figura 7 ilustra a comparação da localização da
redução volumétrica do cingulado anterior no presente estudo e em outros dois
outros estudos de VBM (Yamasue et al., 2003; Chen et al., 2006).
Grande parte dos estudos que encontraram redução do cingulado anterior
(Rauch et al., 2003; Yamasue et al., 2003; Chen et al., 2005; Woodward et al., 2006)
explica esse achado pela hipótese de que o cingulado anterior diminuído estaria
hipofuncionates no TEPT (Hamner et al., 1999; Pitman et al., 2001); Woodward et al,
2006). De acordo com esta hipótese, uma ativação deficiente desta região dificultaria
a inibição de uma amígdala hiperfuncionante (Bremner et al., 1999a; Lanius et al.,
2001; Shin et al., 2001).
Corroborando esta hipótese, Bremner e colaboradores (1999) conduziram um
estudo com PET e paradigma de provocação de sintomas em 10 mulheres vítimas
52
de abuso sexual na infância com TEPT. Foi observada diminuição do fluxo
sanguíneo no giro subcaloso direito (BA25) nestas pacientes durante a evocação de
memórias do trauma (Bremner et al., 1999a). Lanius e colaboradores (2001) com o
mesmo paradigma de provocação de sintomas e fMRI compararam a ativação
cerebral de indivíduos com TEPT e controles com trauma sem TEPT vítimas de
abuso sexual ou acidente de carro). Os indivíduos com TEPT mostraram menor nível
de ativação no cingulado anterior (BA32) em comparação aos controles sem TEPT
(Lanius et al., 2001). Contudo, não foi observada concomitantemente inibição da
amígdala. Outros estudos encontram aumento da atividade tanto do cingulado e pré-
frontal como da amígdala (Liberzon et al, 1999; Shin et al, 1997; Williams et al.,
2006).
Rauch e colaboradores (2003) propõem uma outra hipótese em que uma vez
estabelecido o TEPT a amígdala hiperativa mediaria progressivamente a disfunção
do cingulado anterior causando dano excitotóxico via projeções ascendente para
esta região.
Como descrito anteriormente, menos controverso e mais replicado é o achado
de redução volumétrica do cingulado anterior no TEPT. Contudo, os mecanismos
que levaram a essa redução e a relação desta redução com a atividade neural desta
estrutura ainda não foram elucidados.
53
Figura 7: comparação entre as diferentes regiões do cingulado anterior com redução
de volume em três estudos Yamasue e colaboradores, 2003; Chen e colaboradores,
2005 e o presente estudo. Observar que os dois últimos estudos são mais
semelhantes em termos de localização da região diminuída do que o primeiro
estudo.
Yamasue et al, 2003
Chen et al, 2005
Presente estudo
54
5.2 Córtex pré-motor
O achado mais interessante e também inesperado deste estudo foi a redução
volumétrica do córtex pré-motor direito (BA6) de pacientes quando compados aos
controles. Na literatura do TEPT não foram encontrados estudos de ressonância
anatômica com delimitação manual que investigaram as alterações volumétricas do
córtex pré-motor. Os estudos empregando a metodologia automática de VBM
também observaram diminuição desta região no TEPT. Este achado encontra
suporte nos trabalhos de estimulação e registro de neurônios em áreas pré-motoras
de primatas não-humanos.
Estes trabalhos observaram a produção de movimentos defensivos em
macacos rhesus durante aplicação de estimulação elétrica numa região pré-motora
chamada zona polisensorial no giro precentral - PZ (figura 8). Esta estimulação em
torno de 500ms se aproxima do disparo natural dos neurônios o que permitiu a
observação de movimentos complexos e coordenados (Graziano et al., 2002;
Graziano & Cooke, 2006). Graziano (2002) propõem que tanto os circuitos corticais
e subcorticais estão envolvidos na respostas defensivas. Por exemplo, o reflexo de
sobressalto seria dividido em dois componentes rápido-subcortical e lento-cortical.
Graziano (2002) propõem que os circuitos cerebrais mediariam reações mais lentas,
porém mais flexível integrando informações de várias modalidades sensoriais.
Graziano e colaboradores sugerem que a função principal destas áreas corticais pré-
motoras é manter a margem de segurança em torno do corpo, selecionar e
coordenar ações que defendam o envelope corporal (Graziano & Cooke, 2006). De
forma análoga, áreas pré-motoras em humanos também poderiam ter uma
representação dos movimentos defensivos e de forma integrativa com diversas
modalidades sensoriais estarem envolvidas na seleção e coordenação de
55
movimentos de defesa do invólucro corporal. Poderíamos extrapolar que no TEPT a
redução volumétrica do córtex pré-motor poderia refletir restrição nos recursos
cerebrais dinâmicos envolvidos na seleção e coordenação das respostas defensivas.
A incapacitação de regular as reações defensivas após o evento traumático
contribuiria para os sintomas de hiper-reatividade descritos no TEPT.
Figura 8: Ilustração da região PZ e dos movimentos produzidos após estimulação
desta região em macacos. Modificado de Graziano e colaboradores, 2002.
56
Diferente do cingulado anterior poucos trabalhos relatam o padrão de
atividade neural do córtex motor no TEPT durante a provocação de sintomas.
Pissiota et al., 2002).
Bremner e colaboradores (1999a) num estudo com PET e paradigma de
evocação de sintomas observaram que a escuta de roteiro traumático por mulheres
vítimas de abuso sexual com TEPT provocava maior ativação no córtex motor (BA6)
que em vítimas de abuso sexual sem TEPT. Os autores sugerem que essa ativação
poderia representar um correlato neural da preparação motora para ação em
resposta ao roteiro traumático.
Pissiota e colaboradores (2002), por sua vez, conduziram um estudo também
com paradigma de evocação de sintomas e PET em sete ex-combatentes de guerra.
Foi observado que, em comparação à condição neutra, durante a provocação de
sintomas os pacientes apresentavam um aumento de fluxo sanguíneo nas áreas
sensório motoras (BA4/6). Os autores sugerem que estas regiões poderiam conter
aspectos da memória motora necessária para preparação de luta e fuga.
No cingulado anterior também mencionamos que, a despeito dos achados
mais consistentes de redução anatômica em pacientes com TEPT, há resultados
contraditórios com observações tanto de aumento quanto de redução de atividade
no cingulado anterior de pacientes. Estudos que combinem as técnicas de VBM e
fMRI nos mesmo pacientes poderiam ajudar a esclarecer a relação volume de
substância cinzenta e atividade de uma determinada estrutura.
57
5.3 Hipocampo, Amígdala e Ínsula
Nosso estudo não encontrou redução volumétrica do hipocampo após analise
do cérebro inteiro nem após análise de região de interesse.
Muitos estudos de ressonância anatômica no TEPT também não observaram
diminuição do hipocampo em veteranos de guerra (Schuff et al., 2001), crianças e
adolescentes que sofreram maus tratos (De Bellis et al., 2001; 2002), pacientes
recrutados numa emergência hospitalar (Bonne et al., 2001) e mulheres vítimas de
violência causada pelo marido (Fennema-Notestine et al., 2002).
Contudo existem estudos que encontraram diminuição do hipocampo em ex-
combatentes de guerra (Bremner et al., 1995; Gurvits et al., 1996) e vítimas de
abuso sexual na infância (Bremner et al., 1997; Stein et al., 1997).
Uma explicação possível para estes diferentes achados é a variação
metodológica entre os estudos, por exemplo, amostras de características diferentes
com histórico atual ou passado de abuso de drogas e/ou álcool ou ainda pacientes
vítimas de abuso sexual na infância cujo cérebro ainda está em desenvolvimento.
Além disso, Karl e colaboradores realizaram uma meta-análise que conclui
que a redução do hipocampo era observada em pacientes graves e não medicados.
A amostra investigada no presente estudo apesar de ser constituída de pacientes
graves, estes também estavam medicados. Fato que pode ter contribuído para não
ter sido observada a redução volumétrica do hipocampo neste estudo (Karl etal.,
2006).
Um dos critérios de exclusão deste estudo foi o uso atual ou passado de
drogas e álcool, nossa amostra tinha menos uma variável de confusão que poderia
acarretar redução volume hipocampal (Agartz et al., 1999).
58
Outra estrutura investigada no nosso estudo, a amígdala, também não
apresentava redução de volume nos pacientes com TEPT. A maioria dos estudos de
ressonância anatômica com delimitação manual (Bonne et al., 2001; Bremner et al.,
1997; De Bellis et al., 2001; Gurvits et al., 1996; Lindauer et al., 2004; Wignall et al.,
2004) não observaram diferenças significativas entre o volume da amígdala no TEPT
relativo a controles. Exceto Pavlisa e colaboradores (2006) num estudo de MRI com
delimitação manual que encontraram redução da amígdala esquerda em onze
pacientes com TEPT crônico.
Nosso estudo não encontrou redução volumétrica na ínsula. Na literatura do
TEPT existem poucos estudos que investigaram essa estrutura. Nenhum estudo de
MRI com delimitação manual investigou reduções volumétricas na ínsula. Já com a
VBM dois estudos relatam ter observado esta diminuição de volume (Corbo et al.,
2005; Chen et al., 2005).
Especula-se que as reduções volumétricas observadas no córtex insular
estariam principalmente envolvidas com os déficits cognitivos dos pacientes com
TEPT (Chen et al., 2005). Novos estudos são necessários para confirmar a
existência ou não de alterações desta região no TEPT.
5.4 Reações Peritraumáticas e Alterações Cerebrais
Um dos achados mais interessantes da associação entre alterações cerebrais
e reações peritraumáticas foi a correlação negativa observada entre volume do pré-
frontal (BA10) e intensidade das reações de pânico peritraumático. A redução de
volume do pré-frontal poderia refletir numa hipofuncionalidade desta região (Rauch
et al., 2003). Uma ativação deficiente desta região falharia em inibir a amígdala
(Bremner et al., 1999a; Lanius et al., 2001 , 2006; Shin et al., 2001; Woodward et
59
al., 2006) que hiperativa aumentaria a atividade do sistema nervoso. Corroborando
com esta hipótese, Shin e colaboradores, em 1999, através de um estudo de
evocação de sintomas e PET compararam o fluxo cerebral de oito mulheres vítimas
de abuso sexual na infância com TEPT e sem TEPT. Os autores observaram que as
pacientes com TEPT apresentavam diminuição da ativação do giro frontal inferior
esquerdo durante o roteiro traumático. Além disso, durante o roteiro traumático
observou-se aumento da freqüência cardíaca dos pacientes em comparação aos
controles (Shin et al., 1999).
Lanius e colaboradores conduziram um estudo com fMRI e evocação de
sintomas. Quando comparados pacientes e controles, os resultados revelaram que
os pacientes que relataram ter experimentado maiores sintomas de
hiperestimulação mostravam menor ativação do giro prefrontal médio (BA 10, 11)
(Lanius et al., 2001). Shin e colaboradores, em 2004, encontraram diminuição da
ativação do giro pré-frontal medial de pacientes durante a evocação de sintomas.
Mudanças no fluxo cerebral do giro pré-frontal medial estavam correlacionadas
negativamente com mudanças no fluxo cerebral da amígdala. Os pacientes com
TEPT também apresentavam um aumento da condutância da pele durante a
evocação de sintomas (Shin et al., 2004).
Uma possível interpretação para associação entre menor volume do pré-
frontal esquerdo (BA10) e maior intensidade de reação de pânico peritraumático
seria a pré-existência do volume reduzido do pré-frontal que favoreceria a
hiperatividade da amígdala e, por conseguinte uma maior atividade autonômica
refletindo na maior pontuação na escala de pânico peritraumático.
60
5.5 Limitações do estudo
Este estudo apresenta algumas limitações metodológicas. Primeiro, nossa
amostra era pequena e oriunda de uma clínica terciária. Os pacientes deste estudo
estavam medicados com inibidores seletivos de re-captação de serotonina e tinham
outras comorbidades além de elevada gravidade do TEPT o que dificulta a
extrapolação dos resultados para amostras menos graves e sem medicação.
Segundo, a aferição das reações peritraumáticas foi realizada retrospectivamente o
que pode introduzir algum viés. Terceiro, uma vez que o estudo foi transverso e
realizado após a ocorrência do evento traumático não nos permitiu concluir se as
reduções volumétricas observadas existiam antes do evento traumático ou se são
decorrentes dele.
6. Conclusões
Este estudo contribuiu com importantes inovações metodológicas e resultados
inéditos e interessantes que o destacam da literatura já existente. Este estudo
otimizou o processamento das imagens pela utilização da ferramenta DARTEL
melhorando a sensibilidade e localização das alterações volumétricas no cérebro.
Um outro destaque deste estudo foi observar um inédito e interessante achado
de redução volumétrica do córtex pré-motor. A interpretação deste achado continua
sendo elaborada, dado que este resultado inédito é mais difícil de contextualizar.
Contudo, existem trabalhos que podem subsidiar a nossa interpretação que a
redução do volume do córtex pré-motor refletiria na diminuição da modulação
dinâmica de seleção e coordenação de respostas defensivas, contribuindo para os
sintomas de TEPT. As características da amostra investigada devem ser
61
consideradas na interpretação e conclusões do estudo. O fato da amostra ser muito
grave pode ter contribuído para observação da redução do córtex pré-motor.
Outra contribuição importante deste estudo foi ter investigado pela primeira vez
nos pacientes com TEPT a associação entre alterações cerebrais volumétricas e
reações peritraumáticas da qual destacamos a associação entre menor volume do
pré-frontal esquerdo (BA10) e maior intensidade da reação de pânico peritraumático.
A redução volumétrica do cingulado anterior, um dos achados mais
replicados na literatura, também foi observado neste estudo. A não existência de
redução volumétrica da amígdala observada neste estudo também está de acordo
com a maioria dos estudos.
Os resultados deste trabalho devem estimular a literatura do TEPT a conduzir
mais estudos focados em investigar as alterações volumétricas no córtex motor e
alterações volumétricas cerebrais associadas às reações peritraumáticas.
62
Referências
AGARTZ, I., MOMENAN, R., RAWLINGS, R. R., KERICH, M. J., & HOMMER, D. W.
Hippocampal volume in patients with alcohol dependence. Arch.Gen.Psychiatry, v. 56, n. 4,
p. 356-363, Apr. 1999.
AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders. 4 ed. Washington, DC: 1994.
ASHBURNER, J. A fast diffeomorphic image registration algorithm. Neuroimage., v. 38, n.
1, p. 95-113, Oct. 2007.
ASHBURNER, J. & FRISTON, K. J. Voxel-based morphometry--the methods. Neuroimage.,
v. 11, n. 6 Pt 1, p. 805-821, June 2000.
ASHBURNER, J. & FRISTON, K. J. Why voxel-based morphometry should be used.
Neuroimage., v. 14, n. 6, p. 1238-1243, Dec. 2001.
ASHBURNER, J. & FRISTON, K. J. Unified segmentation. Neuroimage., v. 26, n. 3, p. 839-
851, July 2005.
BERGER, W., MENDLOWICZ, M., SOUZA, W., & FIGUEIRA, I. Semantic equivalence of
the Portuguese version of the Post-Traumatic Stress Disorder Checklist—Civilian Version
(PCL-C) for the screening of post-traumatic stress disorder. Rev.Psiquiatr.Rio Gd.Sul, v. 26,
p. 167-175, 2004.
BONNE, O., BRANDES, D., GILBOA, A., GOMORI, J. M., SHENTON, M. E., PITMAN,
R. K. et al. Longitudinal MRI study of hippocampal volume in trauma survivors with PTSD.
Am.J.Psychiatry, v. 158, n. 8, p. 1248-1251, Aug. 2001.
BREMNER, J. D., NARAYAN, M., STAIB, L. H., SOUTHWICK, S. M., MCGLASHAN,
T., & CHARNEY, D. S. Neural correlates of memories of childhood sexual abuse in women
with and without posttraumatic stress disorder. Am.J.Psychiatry, v. 156, n. 11, p. 1787-1795,
Nov. 1999a.
BREMNER, J. D., RANDALL, P., SCOTT, T. M., BRONEN, R. A., SEIBYL, J. P.,
SOUTHWICK, S. M. et al. MRI-based measurement of hippocampal volume in patients with
combat-related posttraumatic stress disorder. Am.J.Psychiatry, v. 152, n. 7, p. 973-981, July
1995.
63
BREMNER, J. D., RANDALL, P., VERMETTEN, E., STAIB, L., BRONEN, R. A.,
MAZURE, C. et al. Magnetic resonance imaging-based measurement of hippocampal volume
in posttraumatic stress disorder related to childhood physical and sexual abuse--a preliminary
report. Biol.Psychiatry, v. 41, n. 1, p. 23-32, Jan. 1997.
BREMNER, J. D., STAIB, L. H., KALOUPEK, D., SOUTHWICK, S. M., SOUFER, R., &
CHARNEY, D. S. Neural correlates of exposure to traumatic pictures and sound in Vietnam
combat veterans with and without posttraumatic stress disorder: a positron emission
tomography study. Biol.Psychiatry, v. 45, n. 7, p. 806-816, Apr. 1999b.
BREMNER, J. D., VYTHILINGAM, M., VERMETTEN, E., SOUTHWICK, S. M.,
MCGLASHAN, T., NAZEER, A. et al. MRI and PET study of deficits in hippocampal
structure and function in women with childhood sexual abuse and posttraumatic stress
disorder. Am.J.Psychiatry, v. 160, n. 5, p. 924-932, May 2003.
BUSH, G., LUU, P., & POSNER, M. I. Cognitive and emotional influences in anterior
cingulate cortex. Trends Cogn Sci., v. 4, n. 6, p. 215-222, June 2000.
CHEN, S., XIA, W., LI, L., LIU, J., HE, Z., ZHANG, Z. et al. Gray matter density reduction
in the insula in fire survivors with posttraumatic stress disorder: a voxel-based morphometric
study. Psychiatry Res., v. 146, n. 1, p. 65-72, Jan. 2006.
CHESNAIS J.C. A violência no Brasil: causas e recomendações políticas para a sua
prevenção. Ciênc.saúde coletiva, v. 4, n. 1, p. 53-69, 1999.
CORBO, V., CLEMENT, M. H., ARMONY, J. L., PRUESSNER, J. C., & BRUNET, A. Size
versus shape differences: contrasting voxel-based and volumetric analyses of the anterior
cingulate cortex in individuals with acute posttraumatic stress disorder. Biol.Psychiatry, v.
58, n. 2, p. 119-124, July 2005.
DAHLBERG L.L. & KRUG, E. G. Violence a global public health problem. Ciênc.saúde
coletiva, v. 11, n. 2, p. 277-292, 2006.
DAVATZIKOS, C., GENC, A., XU, D., & RESNICK, S. M. Voxel-based morphometry
using the RAVENS maps: methods and validation using simulated longitudinal atrophy.
Neuroimage., v. 14, n. 6, p. 1361-1369, Dec. 2001.
DE BELLIS, M. D., HALL, J., BORING, A. M., FRUSTACI, K., & MORITZ, G. A pilot
longitudinal study of hippocampal volumes in pediatric maltreatment-related posttraumatic
stress disorder. Biol.Psychiatry, v. 50, n. 4, p. 305-309, Aug. 2001.
64
DE BELLIS, M. D., KESHAVAN, M. S., CLARK, D. B., CASEY, B. J., GIEDD, J. N.,
BORING, A. M. et al. A.E. Bennett Research Award. Developmental traumatology. Part II:
Brain development. Biol.Psychiatry, v. 45, n. 10, p. 1271-1284, May 1999.
DE BELLIS, M. D., KESHAVAN, M. S., SHIFFLETT, H., IYENGAR, S., BEERS, S. R.,
HALL, J. et al. Brain structures in pediatric maltreatment-related posttraumatic stress
disorder: a sociodemographically matched study. Biol.Psychiatry, v. 52, n. 11, p. 1066-1078,
Dec. 2002.
DEL-BEN, C., VILELA, J., HALLAK, J., LABATE, C., & ZUARDI, A. W. Confiabilidade
da "Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV Versão Clínica". Rev.Bras.Psiquiatr., v.
23, p. 156-159, 2001.
DEVINSKY, O., MORRELL, M. J., & VOGT, B. A. Contributions of anterior cingulate
cortex to behaviour. Brain, v. 118 ( Pt 1), p. 279-306, Feb. 1995.
EMDAD, R., BONEKAMP, D., SONDERGAARD, H. P., BJORKLUND, T., AGARTZ, I.,
INGVAR, M. et al. Morphometric and psychometric comparisons between non-substance-
abusing patients with posttraumatic stress disorder and normal controls.
Psychother.Psychosom., v. 75, n. 2, p. 122-132, 2006.
EVANS, A. C., COLLINS, D. L., & MILNER, R. B. An MRI-based stereotactic atlas from
250 young normal subjects. Journal Soc.Neurosci.Abstr, v. 18, p. 408, 1992.
FENNEMA-NOTESTINE, C., STEIN, M. B., KENNEDY, C. M., ARCHIBALD, S. L., &
JERNIGAN, T. L. Brain morphometry in female victims of intimate partner violence with and
without posttraumatic stress disorder. Biol.Psychiatry, v. 52, n. 11, p. 1089-1101, Dec. 2002.
FIGUEIRA, I. & MENDLOWICZ, M. [Diagnosis of the posttraumatic stress disorder].
Rev.Bras.Psiquiatr., v. 25 Suppl 1, p. 12-16, June 2003.
FIRST, M. B., SPITZER, R. L., GIBBON, M., & WILLIAMS, J. B. W. Structured
Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders - Clinician Version (SCID-CV).
Washington, DC.: American Psychiatric Press., 1997.
FISZMAN, A., MARQUES-PORTELLA, C., BERGER, W., VOLCHAN, E., OLIVEIRA, L.
A. S., COUTINHO, E. S. et al. Adaptação transcultural para o português do instrumento
Peritraumatic Dissociative Experiences uestionnaire, Versão Auto-Aplicativa.
Rev.Psiquiatr.Rio Gd.Sul, v. 27, p. 151-158, 2005.
FISZMAN, A., MENDLOWICZ, M. V., MARQUES-PORTELLA, C., VOLCHAN, E.,
COUTINHO, E. S., SOUZA, W. F. et al. Peritraumatic tonic immobility predicts a poor
65
response to pharmacological treatment in victims of urban violence with PTSD.
J.Affect.Disord., v. 107, n. 1-3, p. 193-197, Apr. 2008.
FUSE, T., FORSYTH, J. P., MARX, B., GALLUP, G. G., & WEAVER, S. Factor structure
of the Tonic Immobility Scale in female sexual assault survivors: an exploratory and
Confirmatory Factor Analysis. J.Anxiety.Disord., v. 21, n. 3, p. 265-283, 2007.
GILBERTSON, M. W., SHENTON, M. E., CISZEWSKI, A., KASAI, K., LASKO, N. B.,
ORR, S. P. et al. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to
psychological trauma. Nat.Neurosci., v. 5, n. 11, p. 1242-1247, Nov. 2002.
GRAZIANO, M. S. & COOKE, D. F. Parieto-frontal interactions, personal space, and
defensive behavior. Neuropsychologia, v. 44, n. 6, p. 845-859, 2006.
GRAZIANO, M. S., TAYLOR, C. S., & MOORE, T. Complex movements evoked by
microstimulation of precentral cortex. Neuron, v. 34, n. 5, p. 841-851, May 2002.
GURVITS, T. V., SHENTON, M. E., HOKAMA, H., OHTA, H., LASKO, N. B.,
GILBERTSON, M. W. et al. Magnetic resonance imaging study of hippocampal volume in
chronic, combat-related posttraumatic stress disorder. Biol.Psychiatry, v. 40, n. 11, p. 1091-
1099, Dec. 1996.
HAMNER, M. B., LORBERBAUM, J. P., & GEORGE, M. S. Potential role of the anterior
cingulate cortex in PTSD: review and hypothesis. Depress.Anxiety., v. 9, n. 1, p. 1-14, 1999.
JATZKO, A., ROTHENHOFER, S., SCHMITT, A., GASER, C., DEMIRAKCA, T.,
WEBER-FAHR, W. et al. Hippocampal volume in chronic posttraumatic stress disorder
(PTSD): MRI study using two different evaluation methods. J.Affect.Disord., v. 94, n. 1-3, p.
121-126, Aug. 2006.
KARL, A., SCHAEFER, M., MALTA, L. S., DORFEL, D., ROHLEDER, N., & WERNER,
A. A meta-analysis of structural brain abnormalities in PTSD. Neurosci.Biobehav.Rev., v.
30, n. 7, p. 1004-1031, 2006.
KITAYAMA, N., QUINN, S., & BREMNER, J. D. Smaller volume of anterior cingulate
cortex in abuse-related posttraumatic stress disorder. J.Affect.Disord., v. 90, n. 2-3, p. 171-
174, Feb. 2006.
KOCH, M. The neurobiology of startle. Prog.Neurobiol., v. 59, n. 2, p. 107-128, Oct. 1999.
66
LANIUS, R. A., BLUHM, R., LANIUS, U., & PAIN, C. A review of neuroimaging studies in
PTSD: heterogeneity of response to symptom provocation. J.Psychiatr.Res., v. 40, n. 8, p.
709-729, Dec. 2006.
LANIUS, R. A., WILLIAMSON, P. C., DENSMORE, M., BOKSMAN, K., GUPTA, M. A.,
NEUFELD, R. W. et al. Neural correlates of traumatic memories in posttraumatic stress
disorder: a functional MRI investigation. Am.J.Psychiatry, v. 158, n. 11, p. 1920-1922, Nov.
2001.
LI, L., CHEN, S., LIU, J., ZHANG, J., HE, Z., & LIN, X. Magnetic resonance imaging and
magnetic resonance spectroscopy study of deficits in hippocampal structure in fire victims
with recent-onset posttraumatic stress disorder. Can.J.Psychiatry, v. 51, n. 7, p. 431-437,
June 2006.
LIBERZON, I., TAYLOR, S. F., AMDUR, R., JUNG, T. D., CHAMBERLAIN, K. R.,
MINOSHIMA, S. et al. Brain activation in PTSD in response to trauma-related stimuli.
Biol.Psychiatry, v. 45, n. 7, p. 817-826, Apr. 1999.
LINDAUER, R. J., VLIEGER, E. J., JALINK, M., OLFF, M., CARLIER, I. V., MAJOIE, C.
B. et al. Smaller hippocampal volume in Dutch police officers with posttraumatic stress
disorder. Biol.Psychiatry, v. 56, n. 5, p. 356-363, Sept. 2004.
MARMAR, C. R., WEISS, D., & METZLER, T. Peritraumatic dissociative experiences
questionnaire. In: J.D.BREMNER & C. R. MARMAR (Eds.), Trauma, Memory, and
Dissociation. Washington, DC.: American Psychiatric Press, 1998.p. 249-252.
PAVLISA, G., PAPA, J., PAVIC, L., & PAVLISA, G. Bilateral MR volumetry of the
amygdala in chronic PTSD patients. Coll.Antropol., v. 30, n. 3, p. 565-568, Sept. 2006.
PEDERSON, C. L., MAURER, S. H., KAMINSKI, P. L., ZANDER, K. A., PETERS, C. M.,
STOKES-CROWE, L. A. et al. Hippocampal volume and memory performance in a
community-based sample of women with posttraumatic stress disorder secondary to child
abuse. J.Trauma Stress., v. 17, n. 1, p. 37-40, Feb. 2004.
PISSIOTA, A., FRANS, O., FERNANDEZ, M., VON, K. L., FISCHER, H., &
FREDRIKSON, M. Neurofunctional correlates of posttraumatic stress disorder: a PET
symptom provocation study. Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci., v. 252, n. 2, p. 68-75,
Apr. 2002.
PITMAN, R. K., SHIN, L. M., & RAUCH, S. L. Investigating the pathogenesis of
posttraumatic stress disorder with neuroimaging. J.Clin.Psychiatry, v. 62 Suppl 17, p. 47-54,
2001.
67
RAUCH, S. L., SHIN, L. M., SEGAL, E., PITMAN, R. K., CARSON, M. A., MCMULLIN,
K. et al. Selectively reduced regional cortical volumes in post-traumatic stress disorder.
Neuroreport, v. 14, n. 7, p. 913-916, May 2003.
RESNICK, H. S., , F. S. A., KILPATRICK, D. G., & FOY, D. W. Associations between
panic attacks and dissociative responses to rape. In: 10TH ANNUAL MEETING OF THE
INTERNATIONAL SOCIETY OF TRAUMATIC STRESS STUDIES. 1994,
ROCHA-REGO, V., FISZMAN, A., PORTUGAL, L. C., GARCIA, P. M., DE, O. L.,
MENDLOWICZ, M. V. et al. Is tonic immobility the core sign among conventional
peritraumatic signs and symptoms listed for PTSD? J.Affect.Disord., Oct. 2008.
SCHUFF, N., NEYLAN, T. C., LENOCI, M. A., DU, A. T., WEISS, D. S., MARMAR, C. R.
et al. Decreased hippocampal N-acetylaspartate in the absence of atrophy in posttraumatic
stress disorder. Biol.Psychiatry, v. 50, n. 12, p. 952-959, Dec. 2001.
SHIN, L. M., MCNALLY, R. J., KOSSLYN, S. M., THOMPSON, W. L., RAUCH, S. L.,
ALPERT, N. M. et al. Regional cerebral blood flow during script-driven imagery in childhood
sexual abuse-related PTSD: A PET investigation. Am.J.Psychiatry, v. 156, n. 4, p. 575-584,
Apr. 1999.
SHIN, L. M., ORR, S. P., CARSON, M. A., RAUCH, S. L., MACKLIN, M. L., LASKO, N.
B. et al. Regional cerebral blood flow in the amygdala and medial prefrontal cortex during
traumatic imagery in male and female Vietnam veterans with PTSD. Arch.Gen.Psychiatry,
v. 61, n. 2, p. 168-176, Feb. 2004.
SHIN, L. M., WHALEN, P. J., PITMAN, R. K., BUSH, G., MACKLIN, M. L., LASKO, N.
B. et al. An fMRI study of anterior cingulate function in posttraumatic stress disorder.
Biol.Psychiatry, v. 50, n. 12, p. 932-942, Dec. 2001.
STEIN, M. B., KOVEROLA, C., HANNA, C., TORCHIA, M. G., & MCCLARTY, B.
Hippocampal volume in women victimized by childhood sexual abuse. Psychol.Med., v. 27,
n. 4, p. 951-959, July 1997.
VAN, A. M., MANCINI, C., PATTERSON, B., & BOYLE, M. H. Post-traumatic stress
disorder in Canada. CNS.Neurosci.Ther., v. 14, n. 3, p. 171-181, 2008.
VOGT, B. A. Pain and emotion interactions in subregions of the cingulate gyrus.
Nat.Rev.Neurosci., v. 6, n. 7, p. 533-544, July 2005.
VOGT, B. A., FINCH, D. M., & OLSON, C. R. Functional heterogeneity in cingulate cortex:
the anterior executive and posterior evaluative regions. Cereb.Cortex, v. 2, n. 6, p. 435-443,
Nov. 1992.
68
WIGNALL, E. L., DICKSON, J. M., VAUGHAN, P., FARROW, T. F., WILKINSON, I. D.,
HUNTER, M. D. et al. Smaller hippocampal volume in patients with recent-onset
posttraumatic stress disorder. Biol.Psychiatry, v. 56, n. 11, p. 832-836, Dec. 2004.
WILLIAMS, L. M., KEMP, A. H., FELMINGHAM, K., BARTON, M., OLIVIERI, G.,
PEDUTO, A. et al. Trauma modulates amygdala and medial prefrontal responses to
consciously attended fear. Neuroimage., v. 29, n. 2, p. 347-357, Jan. 2006.
WINTER, H. & IRLE, E. Hippocampal volume in adult burn patients with and without
posttraumatic stress disorder. Am.J.Psychiatry, v. 161, n. 12, p. 2194-2200, Dec. 2004.
WOODWARD, S. H., KALOUPEK, D. G., STREETER, C. C., MARTINEZ, C., SCHAER,
M., & ELIEZ, S. Decreased anterior cingulate volume in combat-related PTSD.
Biol.Psychiatry, v. 59, n. 7, p. 582-587, Apr. 2006.
YAMASUE, H., KASAI, K., IWANAMI, A., OHTANI, T., YAMADA, H., ABE, O. et al.
Voxel-based analysis of MRI reveals anterior cingulate gray-matter volume reduction in
posttraumatic stress disorder due to terrorism. Proc.Natl.Acad Sci U.S.A, v. 100, n. 15, p.
9039-9043, July 2003.
YEOMANS, J. S., LI, L., SCOTT, B. W., & FRANKLAND, P. W. Tactile, acoustic and
vestibular systems sum to elicit the startle reflex. Neurosci.Biobehav.Rev., v. 26, n. 1, p. 1-
11, Jan. 2002.
Livros Grátis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administração
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Ciência da Computação
Baixar livros de Ciência da Informação
Baixar livros de Ciência Política
Baixar livros de Ciências da Saúde
Baixar livros de Comunicação
Baixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Doméstica
Baixar livros de Educação
Baixar livros de Educação - Trânsito
Baixar livros de Educação Física
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmácia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Física
Baixar livros de Geociências
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de História
Baixar livros de Línguas
Baixar livros de Literatura
Baixar livros de Literatura de Cordel
Baixar livros de Literatura Infantil
Baixar livros de Matemática
Baixar livros de Medicina
Baixar livros de Medicina Veterinária
Baixar livros de Meio Ambiente
Baixar livros de Meteorologia
Baixar Monografias e TCC
Baixar livros Multidisciplinar
Baixar livros de Música
Baixar livros de Psicologia
Baixar livros de Química
Baixar livros de Saúde Coletiva
Baixar livros de Serviço Social
Baixar livros de Sociologia
Baixar livros de Teologia
Baixar livros de Trabalho
Baixar livros de Turismo
