( PDF ) Resposta terapêutica à drotrecogina alfa (ativada) em pacientes com sepse grave nas Unidades de Terapia Intensiva da regiãometropolitana do Recife

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

PRÓ-REITORIA PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E

PÓS-GRADUAÇÃO - PROPESQ

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

MESTRADO DE MEDICINA TROPICAL

CRISTIANO AUGUSTO HECKSHER

RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA)

EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE NAS UNIDADES DE TERAPIA

INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE

Dissertação apresentada ao Centro de

Ciências da Saúde como requisito para

obtenção do grau de Mestre em Medicina

Tropical

Orientadora

Professora Heloísa Ramos Lacerda de Melo

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Hecksher, Cristiano Augusto

Resposta terapêutica à drotrecogina alfa (ativada) em

pacientes com sepse grave nas Unidades de Terapia

Intensiva da região metropolitana do Recife / Cristiano

Augusto Hecksher . – Recife: O Autor, 2007.

57 folhas : il., tab.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de

Pernambuco. CCS. Medicina Tropical, 2007.

Inclui bibliografia e anexos.

1. UTI –Tratamento na sepse grave. I. Título.

616.9400 CDU (2.ed.) UFPE

362.174 CDD (22.ed.) CCS2007-144

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR

Prof. Amaro Henrique Pessoa Lins

PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Prof. Celso Pinto de Melo

DIRETOR DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

Prof. José Tadeu Pinheiro

COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL

Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA

TROPICAL

Profª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coelho

CORPO DOCENTE

Profª. Célia Maria Machado Barbosa de Castro

Profª. Elizabeth Malagueño de Santana

Profª. Heloísa Ramos Lacerda de Melo

Profª. Maria Amélia Vieira Maciel

Profª. Maria de Fátima Millitão de Albuquerque

Profª. Maria Rosângela Cunha Duarte Coelho

Prof. Ricardo Arraes de Alencar Ximenes

Profª. Sílvia Maria de Lemos Hinrichsen

Profª. Vera Lúcia Magalhães da Silveira

DEDICATÓRIA

Aos meus familiares.

Aos colegas que trabalham na terapia intensiva em

nossa cidade.

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. João Roberto Cabral da Silva

Ao Dr. Jurandir Luiz Brainer

Ao Dr. Marcos Antônio Cavalcanti Gallindo

Ao Dr. João Batista Lins Lampropulos

Ao Dr. Alberto José Barros Neto

Ao Dr. Odim Barbosa da Silva

A Dra. Maria Lígia de Arruda Barbosa

Ao Dr. Sérgio José Siqueira Araújo

A Dra. Mariza Andrade Lima da Fonte

Ao Dr. Antônio Espósito de Lima Filho

A Érica Falcão da Paixão

A Sandra Vieira Rebôcho Prazeres

A Rejane Donato Santiago

A Francineide Ana da Silva

SUMÁRIO

Introdução......................................................................................................................... pág. 07

Artigo I -

RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA) EM PACIENTES COM SEPSE

GRAVE NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE

........... pág. 09

Resumo ............................................................................................................................ pág. 09

Abstract ............................................................................................................................ pág. 09

Introdução ........................................................................................................................ pág. 10

Materiais e Métodos ........................................................................................................ pág. 13

Comissão de Ética .......................................................................................................... pág. 16

Resultados ....................................................................................................................... pág. 16

Tabelas ............................................................................................................................. pág. 19

Discussão ........................................................................................................................ pág. 24

Referências Bibliográficas ............................................................................................. pág. 30

Artigo II -

ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS UTILIZADAS EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE QUE FIZERAM

USO DE DROTRECOGINA ALFA (ATIVADA) NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO

METROPOLITANA DO RECIFE

................................................................................................. pág. 33

Resumo ............................................................................................................................ pág. 33

Abstract ............................................................................................................................ pág. 33

Introdução ........................................................................................................................ pág. 34

Materiais e Métodos ........................................................................................................ pág. 35

Comissão de Ética .......................................................................................................... pág. 37

Resultados ....................................................................................................................... pág. 37

Tabelas ............................................................................................................................. pág. 40

Discussão ........................................................................................................................ pág. 44

Referências Bibliográficas ............................................................................................. pág. 49

Conclusões ...................................................................................................................... pág. 52

Opinião ............................................................................................................................. pág. 52

Propostas ......................................................................................................................... pág. 53

Anexo I - Aprovação da Pesquisa pelo Comitê de Ética ............................................. pág. 54

Anexo II – Instrumento de Pesquisa ............................................................................. pág. 55

INTRODUÇÃO

Para quem trabalha em terapia intensiva entender a sepse é um desafio constante. O

desenvolvimento em diversas áreas de pesquisa ao mesmo tempo em que permite

compreender melhor a complexa relação entre agente infeccioso e organismo humano, nos

obriga a admitir o quanto limitado é o nosso conhecimento. O estudo da sepse é caracterizado

pela dificuldade de conseguir evidências sólidas em áreas que vão da fisiopatologia até a

terapêutica. A sucessão de trabalhos ora mostrando evidências favoráveis a uma conduta no

tratamento da sepse e ora negando-as, embora faça parte da evolução do conhecimento, é um

complicador. Os pontos em comum na literatura médica são os números elevados quanto à

incidência da sepse, sua morbidade, sua mortalidade e os custos financeiros.

Em 2001 o estudo de Bernard GR, et al (PROWESS) mostrou a redução da

mortalidade em pacientes com sepse grave submetidos a tratamento com drotrecogina alfa

(ativada). Pouco depois, esta droga foi aprovada pela agência fiscalizadora americana e a

européia, para o tratamento de pacientes com sepse grave. O tempo relativamente curto entre

a publicação do trabalho e a liberação da drotrecogina alfa (ativada), para uso na prática

clínica, gerou controvérsias. Em 2005 e 2006 novos trabalhos trouxeram mais dados para a

discussão. Entre estes estudos podemos citar o ADRESS (

Abraham E; et al., 2005), o

ENHANCE

(Vincent JL; et al., 2005) e o de Barie OS, et al. de 2006. Assim observa-se um

número cada vez maior de publicações que abordam o tema “drotrecogina alfa (ativada)”. No

entanto, surgem mais questionamentos provocando uma demanda por informações.

Em 2004

Dellinger RP, et al. publicaram uma proposta de organização esquemática,

baseada em dados científicos, para o tratamento de pacientes com sepse (Campanha

Sobrevivendo a Sepse). Embora sujeito a crítica, a publicação é um marco na evolução do

conhecimento sobre a sepse e na tentativa de trazer este conhecimento para a prática.

studos, nos quais a Campanha Sobrevivendo a Sepse se baseia, já mostravam que algumas

medidas de custo relativamente baixo, apresentavam boa efetividade e riscos aceitáveis.

Porém a aplicação destas medidas ainda não se tornou realidade em vários serviços.

Esta dissertação de mestrado busca conhecer melhor os dados regionais sobre o uso

na prática diária da drotrecogina alfa (ativada) em pacientes com sepse grave internados em

unidades de terapia intensiva. Também procura obter informações sobre a utilização de

estratégias terapêuticas nestes pacientes.

A dissertação de mestrado está dividida em dois artigos. O primeiro descreve o uso da

drotrecogina alfa (ativada) nas unidades de terapia intensiva da região metropolitana do Recife-

PE, no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006. O segundo estudo descreve medidas

terapêuticas utilizadas neste mesmo grupo de pacientes com sepse grave submetidos a

tratamento com a drotrecogina alfa (ativada), destacando-se: o controle rígido de níveis

glicêmicos com insulina em infusão contínua, o uso de corticóide para tratamento do choque

séptico, o uso de inotrópicos positivos e o aporte hídrico.

ARTIGO I - RESPOSTA TERAPÊUTICA À DROTRECOGINA ALFA

(ATIVADA) EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE NAS UNIDADES DE

TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO METROPOLITANA DO RECIFE

Cristiano Augusto Hecksher.*

RESUMO

Estudos epidemiológicos mostram um aumento na prevalência da sepse na última

década. Nos últimos anos houve um maior conhecimento da sua fisiopatologia. No entanto,

existe uma dificuldade em traduzir estes conhecimentos para a prática clínica, com uma

abordagem terapêutica que reduza os altos níveis de mortalidade. O estudo PROWESS,

publicado em 2001, avaliou a drotrecogina alfa (ativada) na sepse grave. Os resultados

evidenciaram uma redução no risco absoluto de morte de 6,1% (p=0.005). No entanto há

controvérsias na aprovação e utilização da drotrecogina alfa (ativada). Este trabalho objetiva

obter informações da prática clínica diária sobre o uso da droga fora das condições mais

restritas de um estudo de fase III. Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos.

Foram avaliados cem pacientes que receberam drotrecogina alfa (ativada) no período de

janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade do Recife. Noventa e oito

por cento dos pacientes deste trabalho estavam no estágio de choque séptico e

consequentemente apresentaram elevada mortalidade (57%). Mais da metade dos pacientes

era cirúrgico (52%), o que foi responsável pelo predomínio do foco abdominal (48%). Os

pacientes que usaram drotrecogina alfa (ativada), nesta amostra, mantiveram alto índice de

mortalidade. Vinte por cento dos pacientes iniciaram a droga tardiamente com mais de 48h da

primeira falência orgânica documentada. Houve elevado número de sangramentos severos

(9%) e apenas 62% dos pacientes completaram as 96h de infusão da droga. A análise dos

resultados não permite indicar diferenças claras entre os grupos de desfecho favorável ou não,

assim como não traz dados que demonstrem a efetividade da drotrecogina alfa (ativada). No

entanto, a informação obtida permite conhecer em que pacientes nós estamos utilizando a

drotrecogina alfa (ativada) e aponta para mais questionamentos.

Descritores: sepse grave, choque séptico, drotrecogina alfa (ativada).

ABSTRACT

Epidemiologic studies show an increase in the prevalence of sepsis in the last decade. In recent

years, ours knowledge about the physiopathology of sepsis increase too. However, there is a

difficult in transform this knowledge in a therapy that reduces the high mortality. The PROWESS

study, published in 2001, evaluated the drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. In his

results there was a reduction in the absolute risk of death of 6, 1% (p=0,005). The new drug

was approved to use, but with controversies. This study wanted information about the clinical

practice of the use of drotrecogin alfa (activated). The study was descriptive, retrospective,

series of case. One hundred patients had been evaluated, during the period from January 2003

to October 2006 in the city of Recife (Brazil). Ninety eight percent of the patients were in septic

shock and they had a high mortality (57%). More than a half of the patients were surgical (52%),

and the abdominal focus was the most frequent (48%). The use of drotrecogin alfa (activated),

in this sample, doesn’t change the high index of mortality. Twenty percent of the patients

initiated the drug with more then 48h of the first organic failure. Nine percent of the patients had

severe bleeding and only 62% completed the 96h of drug infusion. There was no evidence of

difference between the patients who died or not. There was no evidence about the effectiveness

of the drotrecogin alfa (activated).

Keywords: severe sepsis, septic shock, drotrecogin alfa (activated).

* Médico Intensivista. Mestrando de Medicina Tropical – Universidade Federal de Pernambuco.

INTRODUÇÃO

Sepse não é uma doença, mas sim uma síndrome extremamente heterogênea

deflagrada por grande diversidade de agentes infecciosos e constituída por vários mecanismos

fisiopatológicos. Sua apresentação clínica inclui os quadros de sepse, sepse grave, choque

séptico até a falência de múltiplos órgãos, que correspondem a diferentes estágios de

gravidade da doença (Alberti C. et al., 2005). Cada um deles apresenta características próprias

e diferentes índices de mortalidade. Nem todos os pacientes com sepse evoluem para

disfunção orgânica e morte. A relação entre agente agressor e hospedeiro apresenta

características próprias em cada caso (

Texereau J, et al., 2004. Alberti C, et al., 2003. Alberti C,

et al., 2005)

A complexidade do processo é mais facilmente explicada pelo conceito do sistema de

gradação “PIRO”, onde P corresponde aos fatores predisponentes do paciente, I é a natureza

do insulto, R a intensidade da resposta e O ao número de disfunções orgânicas (

Opal SM, et

al., 2005)

Estudos epidemiológicos, americanos, mostram um aumento na incidência da sepse ou

uma melhora da capacidade diagnóstica na última década. O desenvolvimento na terapia

intensiva é responsável por uma diminuição da mortalidade geral da sepse, porém, devido ao

aumento da incidência o número total de pacientes mortos tem aumentado (Martin GS, et al.,

2003). Somam-se trabalhos demonstrando o grande impacto tanto em número de vidas como

em custos em diversos países. Angus CD et al, em 2001, relatam 750.000 casos de sepse ao

ano nos Estados Unidos com custo anual de 16,7 bilhões de dólares só naquele país, sendo a

primeira causa de óbito em unidades de terapia intensiva não coronariana. Claramente, nos

últimos anos houve um maior conhecimento da fisiopatologia da sepse grave, destacando-se a

melhor compreensão da participação do endotélio e dos mediadores inflamatórios (

Alves-Filho

JC, et al., 2006)

. No entanto, existe uma dificuldade em traduzir estes conhecimentos para a

prática clínica cotidiana, com uma abordagem terapêutica que reduza os altos níveis de

mortalidade mantida entre 30% e 50% na sepse grave (

Howell G, et al., 2006).

Os fundamentos teóricos para uma nova forma de tratamento da sepse já haviam sido

sugeridos em diversos trabalhos, que demonstravam a íntima relação entre inflamação e

ativação da coagulação (

Vervloet MG, et al., 1998, Esmon CT, 1999, 2003, 2005), sendo

ambas componentes da resposta imune inata. Surgiu daí a hipótese de que anticoagulantes

poderiam ser efetivos no tratamento da sepse, equilibrando a resposta inflamatória e

recuperando a homeostase ( Esmon CT 2001 ). A partir de então, três fatores foram estudados:

antitrombina III, o inibidor da via do fator tecidual e a proteína C (Esmon CT, et al; 1999; 2001;

iaw P, et al; 2004). As duas primeiras opções obtiveram resultados frustrantes em estudos de

fase III (

Eisele B, et al., 1998; Abraham E, et al., 2003). Assim, embora todos sejam

reconhecidos como anticoagulantes, apenas a proteína C apresentou dados que a habilitam

como aparente moduladora favorável da resposta inflamatória na sepse grave (Bernard GR, et

al., 2001-PROWESS).

A proteína C é uma glicoproteína produzida pelos hepatócitos na dependência da

vitamina K e liberada na forma de zimogênio inativo. Este será ativado após ligar-se com o

receptor endotelial da proteína C e posteriormente ao complexo trombomodulina + trombina

(Esmon CT, et a., 1999). Trabalhos mostram ações da proteína C ativada como antitrombótico,

pró-fibrinolítico, anti-inflamatório e diminuindo a apoptose mediada por citocinas em células

endoteliais (Esmon CT, et al; 2001 e 2005.

Joyce DE, et al., 2004).

Na prática clínica é utilizada a drotrecogina alfa (ativada). Esta corresponde à forma

recombinante da proteína C, produzida por linhagem de células de mamífero, que receberam

os genes humanos responsáveis por esta proteína (

Dhainaut JF, et al., 2004) posteriormente

ativada por processo que utiliza trombina bovina (

Fuerst W. 2004).

O estudo PROWESS, publicado em 2001, avaliou a drotrecogina alfa (ativada) na

sepse grave. Trata-se de um estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado e

multicêntrico com avaliação de 840 pacientes no grupo placebo contra 850 no tratado. Os

resultados evidenciaram uma redução no risco absoluto de morte de 6,1% (p=0.005) e

trouxeram este medicamento para o centro das discussões sobre a terapêutica na sepse grave.

Demonstrou-se, no entanto, um maior risco de sangramento no grupo tratado 3,5% contra 2%

no grupo de pacientes não tratados (p=0.06).

Com uma base teórica e eficácia comprovada, o uso da drotrecogina alfa (ativada) foi

aprovado para a prática clínica em 2001 pela agência fiscalizadora americana, a Food and

Drug Administration (FDA) e a européia, European Agency for the Evaluation of Medicinal

Products (EMEA). Marco relevante em seu processo de aceitação foi a sua inclusão nas

recomendações da Campanha Sobrevivendo a Sepse de 2004 (Dellinger RP, et al., 2004).

Este projeto coordenado pelo Dr. Phillip Dellinger com o apoio de onze organizações médicas

de grande importância internacional, objetiva desenvolver normas de conduta na sepse grave e

no choque séptico para uso prático do médico à beira do leito, bem como diminuir a

mortalidade.

Informações da FDA mostraram, no entanto, haver controvérsias na aprovação da

drotrecogina alfa (ativada). Metade dos membros do comitê avaliador apontou problemas no

estudo PROWESS, sendo solicitado novos trabalhos para confirmação da decisão (

Eichacker

PQ, et al., 2006).

Em 2005 foi publicado um novo estudo multicêntrico de braço único e aberto, com 2435

pacientes, o ENHANCE (Vincent JL, et al., 2005), com mortalidade de 25,3%, no qual ficou

evidente a maior eficácia da droga quando utilizada em curto espaço de tempo a partir da

primeira falência orgânica. Assim, quando a drotrecogina alfa (ativada) foi utilizada com

intervalo menor ou igual do que 24h após a primeira falência orgânica a mortalidade foi de

22,9%, enquanto com intervalo entre 24 e 48h a mortalidade foi de 27,4%, p=0.01. Entretanto,

nos pacientes com APACHE II menor do que 25 a mortalidade foi maior ou igual ao grupo

placebo do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001). Dentro do grupo com maior

mortalidade estavam contidos os pacientes cirúrgicos com escores mais baixos de APACHE II.

Também foi observado sangramento severo em 3,6% dos pacientes.

No mesmo ano foi publicado o estudo ADRESS (

Abraham E, et al., 2005) com o

objetivo de avaliar a droga em pacientes com “baixo risco de morte”, sendo este indicado por

APACHE II menor do que 25. Este foi um estudo randomizado, duplo cego e placebo

controlado, com 1297 pacientes recebendo placebo e 1316 recebendo a drotrecogina alfa

(ativada). A mortalidade foi de 17% no placebo e de 18,5% nos tratados. Ocorreu maior

freqüência de sangramento entre os que receberam a droga (2,4%) quando comparado aos

que receberam placebo (1,2%). O estudo foi interrompido antes do seu término por futilidade.

O mesmo tendo ocorrido no estudo que avaliou a droga em pacientes pediátricos (Kylat RI, et

al., 2006).

Em 2005, em editorial na Critical Care Medicine, Dr. J. Christopher Farmer, da “Mayo

Clinic College of Medicine”, fez críticas importantes às conclusões obtidas pelo estudo

ENHANCE (Vincent JL, et al., 2005), destacando o questionamento quanto a validade do uso

do grupo placebo do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) para fins de comparação e

obtenção de análise estatística.

Em outubro de 2006 os doutores Peter Eichacker, Charles Natanson e Robert Danner,

publicaram na “New England Journal of Medicine”, um artigo com fortes críticas a posição de

drotrecogina alfa (ativada) na “Campanha Sobrevivendo à Sepse”, chegando a sugerir

interesses comerciais como sua motivação.

Como fator complicador a maioria das comissões de ética não têm permitido estudo de

comparação de placebo contra a drotrecogina alfa (ativada), por considerarem esta uma

“terapia estabelecida”.

Especialistas em todo o mundo consideram necessária a realização de mais estudos

randomizados, duplo-cegos, placebo controlados e multicêntricos, visando confirmar ou não a

eficácia da droga (

Eichacker PQ, et al., 2005).

Uma forma de obter dados sobre a drotrecogina alfa (ativada) são os trabalhos que

utilizam as informações provenientes da prática clínica diária sobre o uso da droga fora das

condições mais restritas de um estudo de fase III. Esta análise amplia as informações, que

embora percam força de evidência científica pela falta de uma metodologia mais controlada e

esquematizada, tem sua importância justamente por permitir a observação da droga em

situação da prática médica cotidiana. Há também a importância de se conhecer dados

regionais, que permitam uma comparação crítica com as práticas mundiais e de outras regiões

com situação sócio-econômica, cultural e genética diversa (Fang XM, et al., 1999).

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Baseado nas informações

obtidas pela análise dos prontuários médicos dos pacientes que receberam drotrecogina alfa

(ativada) no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade

do Recife.

Segundo informações do fabricante, na região metropolitana da cidade do Recife foram

realizados 119 pedidos da droga neste período. Conseguimos analisar os prontuários de 110

destes pacientes. Destes, três pacientes não iniciaram a infusão da drotrecogina alfa (ativada),

três prontuários não apresentavam condições de se obter as informações minimamente

necessárias, dois pacientes tiveram infusão da droga suspensa por ordem do médico

assistente por discordar da indicação e dois pacientes estavam recebendo a droga pela

segunda vez no mesmo internamento, sendo então considerada apenas a primeira utilização.

Restaram 100 pacientes para a análise.

Todos os pacientes iniciaram a infusão da drotrecogina alfa (ativada) na dose de

24μg/Kg/h com intenção de completar 96h de infusão em unidades de terapia intensiva, tendo

todos recebido a indicação pela equipe da unidade e/ou do médico assistente. Sendo o início

da infusão o critério de inclusão no estudo.

Os pacientes foram oriundos de sete hospitais da região metropolitana do Recife.

Sendo 99 pacientes de seis hospitais privados terciários e um de hospital público terciário.

Foi observado o período desde a admissão na unidade de terapia intensiva, até 28 dias

após a infusão da droga ou óbito, se ocorrido antes.

Foram descritos dados demográficos: sexo e idade.

Foram coletados dados clínicos: diagnóstico de admissão, co-morbidades (diabetes

mellitus, cardiopatia, obesidade, neoplasia maligna, insuficiência renal crônica, doença

hepática crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da imunodeficiência adquirida,

trombofilia), se clínico ou cirúrgico (submetido a qualquer procedimento cirúrgico no período),

foco da infecção (pulmonar, urinário, abdominal, pele e subcutâneo, corrente sanguínea), se

infecção nosocomial (iniciada com mais de 48h de internação hospitalar), presença de choque

séptico (com uso de drogas vasoativas), disfunção miocárdica aguda (documentada por

ecocardiograma ou cateter em artéria pulmonar) e distúrbio de coagulação (plaquetopenia

<100.000/µl, elevação de 2 X o basal do INR na ausência de droga que justifique, TTPA > 2

X o basal, na ausência de uso concomitante de medida que justifique a alteração). Também foi

observada a identificação do agente etiológico da sepse responsável pela indicação da

drotrecogina alfa (ativada).

Foram coletados dados de gravidade: dosagem de lactato em mmol/L no início e

término da droga, APACHE II (Knaus WA, et al., 1985) e SOFA (Vincent JL, et al. 1998;

Arts

DG; et al., 2005)

no início da infusão, tendo por base as 24h que a precederam.

Foram coletados dados da terapêutica: tempo decorrido entre a documentação da

primeira falência orgânica (pelo SOFA) e início da droga, uso de insulina contínua quando de

descontrole glicêmico (quando mais de dois hemogluco testes maiores do que 150mg% nas

24h) com o objetivo de manter os níveis de glicemia entre 80 e 150 mg%, uso de hidrocortisona

endovenoso (100 mg de 8/8h ou 50 mg de 6/6h) para tratamento do choque, diferença entre

ganhos e perdas de fluidos nas primeiras 24h de choque séptico, se a drotrecogina alfa

(ativada) foi interrompida temporariamente e se completou as 96h de infusão.

Foram também coletadas informações sobre sangramento severo, definido como

hemorragia intracraniana, necessidade de três ou mais concentrados de hemácias ao dia por

dois dias consecutivos, ou sangramento que acarrete risco de morte definido como tal pelo

médico assistente ou equipe da UTI. O período observado foi desde o início da infusão da

drotrecogina alfa (ativada) até 24h após sua suspensão definitiva.

Por último foram observados os dados sobre o desfecho: óbito ou vivo.

No cálculo do APACHE II e do SOFA para variáveis não medidas no dia específico foi

considerado o valor das 24h anteriores e todos os dados laboratoriais e clínicos não

informados foram registrados como normais. Para avaliação do estado neurológico pela escala

de Glasgow nos pacientes sedados foi definido o estado anterior à sedação.

As definições de infecção foram baseadas nos critérios do NNISS (National Nosocomial

Infection Surveillance System) e no diagnóstico dos médicos assistentes. A definição de sepse

grave foi à presença de sepse associada à disfunção orgânica, hipoperfusão ou hipotensão,

sendo sinais de hipoperfusão, mas não se limitando apenas a eles, a acidose láctica, a oligúria

e as alterações agudas do estado mental. A definição de choque séptico foi à presença de

sepse induzindo hipotensão não responsiva a ressuscitação hídrica adequada com sinais de

hipoperfusão ou o uso de drogas vasopressoras (

Levy MM, et al., 2003

SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.

Tomando por base o desfecho, óbito ou vivo aos 28 dias, os pacientes foram divididos

em dois grupos, com o objetivo de identificar potenciais fatores prognósticos. As variáveis

contínuas tiveram suas médias avaliadas para sua relação com o desfecho pelo teste t de

student. A identificação de possíveis fatores de risco para o desfecho foi realizada através de

três etapas. Na primeira, foi avaliada a possível associação entre cada fator isolado e o

desfecho, antes as variáveis contínuas foram categorizadas. Na segunda etapa foi escolhido o

modelo inicial de regressão logística, composto por todos os fatores que, na primeira etapa,

apresentaram um nível de significância observado (valor p) menor que 0,20, conforme

recomendação de Hosmer e Lemeshow. Na terceira etapa, utilizou−se o método “stepwise”,

para identificar o modelo final de regressão, ou seja, identificar os fatores de risco que

apresentaram associação conjunta e individual com o desfecho. Na análise dos dados foi

utilizado o “software” Stata 9.2 SE.

COMISSÃO DE ÉTICA

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital

Agamenon Magalhães da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco e registrado na

Comissão Nacional de Ética em Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da

Saúde sob o número FR 93597.

RESULTADOS

Cinqüenta e três por cento dos pacientes eram do sexo feminino e 56% tinham idade

menor do que 65 anos (Tabela 1).

Foco abdominal foi o mais freqüente com 48%, seguido do respiratório com 28%,

urinário com 11% e pele e subcutâneo com 9%. Trinta e três por cento das infecções foram de

origem nosocomial (Tabela 1).

Cinqüenta e dois por cento dos pacientes eram cirúrgicos (Tabela 1).

Entre as co-morbidades destacam-se pela maior prevalência as cardiopatias (27%),

diabetes mellitus (24%) e obesidade (13%). Merecendo ainda consideração: neoplasia maligna

(9%), neoplasia maligna “não controlada” (6%), passado de transplante hepático (1%) e

insuficiência renal crônica (6%), em tratamento dialítico (4%) (Tabela 1).

Um paciente tinha diagnóstico de traumatismo crânio encefálico.

Um paciente tinha quadro demencial avançado e 92 anos, tendo o caso provocado

discussão e dúvidas na equipe assistente quanto à agressividade do tratamento.

Choque séptico com uso de drogas vasoativas ocorreu em 98% dos pacientes e

insuficiência respiratória com uso de ventilação mecânica em 97%. Foi observada disfunção

miocárdica aguda pela sepse em 30% dos pacientes, tendo todos feito uso de dobutamina

como droga inotrópica positiva. Distúrbio de coagulação ocorreu em 56% dos pacientes

(Tabela 2).

Dentre os critérios de gravidade observou-se: APACHE II com média de 25,6 ± 4,7;

com 29% dos pacientes apresentado escore menor do que 25; a média do SOFA foi de 9,2 ±

2,5 tendo 99% dos pacientes apresentado duas ou mais falências quando do início da infusão;

lactato inicial (dados apenas de 71% dos pacientes) de 4,13 ± 1,94 mmol/L e ao final da

infusão (dados apenas de 61% dos pacientes) de 3,5 ± 3,94 mmol/L (Tabela 2).

Em 38 pacientes foi identificado o agente causador da sepse responsável pela

indicação da drotrecogina alfa (ativada). Estes agentes foram: bactérias gram negativas (20),

bactérias gram positivas (14), e fungos (4).

Noventa e sete pacientes apresentaram descontrole glicêmico, destes apenas 62

(63,9%) tiveram controle rígido da glicemia com uso de insulina endovenosa (Tabela 2).

Dos 98 pacientes com choque séptico em uso de drogas vasoativas apenas 60 (61%)

utilizaram hidrocortisona nas doses de 200 ou 300 mg ao dia, dividida em quatro ou três doses

ao dia (Tabela 2).

A diferença entre ganhos e perdas de fluidos nas primeiras 24h de choque séptico foi

positiva em 4320 ± 2035 ml. Tendo variado de + 600 ml até + 9400 ml em 24h (Tabela 2).

A interrupção temporária da droga ocorreu em 32% dos casos (Tabela 2).

O tempo decorrido entre a primeira falência e o início da droga foi menor ou igual a 24h

em 45% dos casos, maior do que 24h e menor ou igual a 48h em 35% e maior do que 48h em

20% (Tabela 2). Dos pacientes que iniciaram com mais do que 48h onze eram cirúrgicos (21%

dos pacientes cirúrgicos) e nove eram clínicos (19% dos pacientes clínicos).

Apenas 62% dos pacientes completaram as 96h preconizadas de infusão total da droga

(Tabela 2), sendo que dos 38 pacientes que não completaram, a grande maioria (34 pacientes)

foi por terem falecido durante a infusão e apenas quatro pacientes tiveram a suspensão da

droga relacionada a outras causas (dois por distúrbio de coagulação e dois por sangramento).

Houve sangramento classificado como severo em nove pacientes (9%). Cinco destes

pacientes eram cirúrgicos. Tendo havido dois óbitos relacionados a sangramento, ambos no

grupo cirúrgico (Tabela 3).

Desfecho para óbito ocorreu em 57% dos pacientes. Se forem retirados os 20

pacientes que iniciaram a drotercogian alfa (ativada) com mais de 48h da primeira falência

orgânica a freqüência de morte fica em 52,5%. Dos 57 óbitos, 55 foram diretamente

relacionados com a sepse, apenas dois morreram em decorrência de sangramento.

A análise das variáveis contínuas pelo teste t de student, mostrou diferença significativa

nos valores de lactato inicial e final, APACHE II inicial, e tempo em horas entre a primeira

falência orgânica e o início da droga. Em todas estas variáveis o grupo com desfecho letal

apresentou médias mais elevadas (Tabela 4).

A análise estatística das variáveis isoladas com relação ao risco de morte mostrou

diferença significativa em: níveis maiores do que 2,5 mmol/L de lactato inicial e final, o quarto

quartil do APACHE II, segundo, terceiro e quarto quartiles do SOFA, o maior número de

falências orgânicas, o não uso de corticóide para tratamento do choque séptico e a presença

de distúrbio de coagulação (Tabelas 5 e 6).

Na análise multivariada foi observado que o lactato final (ao final da infusão da

drotrecogina alfa ativada) maior do que 2,5 mmol/L está relacionado ao desfecho desfavorável

com OR ajustado de 11,5 (IC 95% de 2,6 a 51,6) e p=0,001. Também foi observado maior risco

de morte nos pacientes clínicos com OR ajustado de 4,8 (IC 95% de 1,1 a 21,3) e p=0,04.

Todas as outras variáveis não apresentaram diferença significativa estatisticamente.

TABELAS

Tabela1. Características epidemiológicas e clínicas dos pacientes.

N= 100

média ± desvio padrão N(%)

Sexo:

feminino 53 (53)

masculino 47 (47)

Idade em anos 60 ± 18,2

Idade < 65 anos 56 (56)

Idade ≥ 65 anos 44 (44)

Tipo de paciente:

clínico 48 (48)

cirúrgico 52 (52)

Foco primário da infecção:

respiratório 28 (28)

urinário 11 (11)

abdominal 48 (48)

pele e subcutâneo 09 (9)

corrente sanguínea 02 (2)

outros 02 (2)

Infecção nosocomial 33 (33)

Co-morbidades e situações clínicas especiais:

cardiopatia 27 (27)

diabetes mellitus 24 (24)

obesidade 13 (13)

neoplasia maligna 09 (9)

insuficiência renal crônica 06 (6)

hepatopatia crônica 05 (5)

SIDA* 01 (1)

Doença pulmonar obstrutiva crônica 04 (4)

Fator V-Leiden 01 (1)

gestante 01 (1)

*SIDA = síndrome da imunodeficiência adquirida.

Tabela 2. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas.

N=100

média ± desvio padrão N (%)

APACHE II início 25,63 ± 4,68

APACHE II início:

<25 29 (29)

≥25 71 (71)

APACHE II início quartiles :

0 a 16 04 (4)

17 a 21 14 (14)

22 a 26 29 (29)

≥ 27 53 (53)

SOFA início 9,2 ± 2,53

SOFA início quartiles:

0 a 7 21 (21)

8 a 9 36 (36)

10 a 12 37 (37)

>12 06 (6)

Número de disfunções orgânicas

no início da infusão:

1 01 (1)

2 15 (15)

3 21 (21)

4 34 (34)

5 21 (21)

6 08 (8)

Lactato inicial média em mmol/L 4,13 ± 1,94

Lactato ao final média em mmol/L 3,5 ± 3,94

Distúrbio de coagulação 56 (56)

Ventilação mecânica 97 (97)

Uso de vasopressores 98 (98)

Disfunção miocárdica 30 (30)

Uso de corticóide 60 (61)

Uso de insulina endovenosa 62 (63.9)

Interrupção temporária da droga 32 (32)

*Δ T da primeira disfunção para início da droga:

<24h 45(45)

24 a 48h 35 (35)

>48h 20 (20)

**Δ hídrico nas 24h de choque +4320 ± 2035 ml

*Δ T = tempo em horas

** Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos

Tabela 3. Episódios de sangramento severo em 100 pacientes em uso de drotrecogina alfa (ativada)

N(%) óbito vivos p

N(%) N(%)

Sangramento severo 09 (9) 07 (7) 02 (2) 0,293

Sangramento severo em pacientes

cirúrgicos 05 (5) 03 (3) 02 (2)

Sangramento severo em pacientes

clínicos 04 (4) 04 (4) 00 (0)

Sítio do sangramento severo:

intra-abdominal 02 (2) 01 (1) 01 (1)

intra-torácico 02 (2) 02 (2) 00 (0)

genito-urinário 01 (1) 01 (1) 00 (0)

pele e subcutâneo 02 (2) 01 (1) 01 (1)

intracraniano 01 (1) 01 (1) 00 (0)

indeterminado 01 (1) 01 (1) 00 (0)

Tabela 4. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos

óbito vivo

média ± desvio padrão média ± desvio padrão p

APACHE II início 26,88 ± 4,32 23,98 ± 4,6 0,002

SOFA início 10,07 ± 2,53 8,05 ± 2,05 0,224

Lactato inicial em mmol/L: 4,76 ± 1,99 3,4 ± 1,6 0,003

Lactato ao final em mmol/L: 5,75 ± 4,94 2,39 ± 1,6 < 0,001

*Δ hídrico nas 24h de choque 4169 ± 1884 ml 4530 ± 2263 ml 0,410

**Δ T 48.17 ± 47,36 37,05 ± 41,17 < 0,001

* Δ hídrico = diferença entre ganhos e perdas de fluidos

**Δ T = tempo em horas da primeira disfunção orgânica para o início da droga.

Tabela 5. Características epidemiológicas e clínicas de pacientes mortos comparados a pacientes vivos

óbito vivos

N (%) N(%) p

Total 57 (57) 43(43)

Sexo:

feminino 24 (51,1) 23 (48,9) 0,259

masculino 33 (62,3) 20 (37,7)

Idade em anos:

média ± desvio padrão 61.72 ± 17.34 57.77 ± 19.23

< 65 anos 32 (57,1) 24 (42,9) 0,974

≥ 65 anos 25 (56,8) 19 (43,2)

Tipo de paciente:

clínico 31 (64,6) 17 (35,4) 0,141

cirúrgico 26 (50) 26 (50)

Foco primário da infecção: 0,084

abdominal 29 (60,4) 19 (39,6)

respiratório 17 (60,7) 11 (39,3)

urinário 02 (18,2) 09 (81,8)

pele e subcutâneo 06 (66,7) 03 (33,3)

corrente sanguínea e outros 03 (75) 01 (25)

Co-morbidades e situações clínicas especiais:

cardiopatia 14 (51,9) 13 (48,1) 0,527

diabetes mellitus 16 (66,7) 08 (33,3) 0,251

obesidade 07 (53,8) 06 (46,2) 0,805

neoplasia maligna 05 (55,6) 04 (44,4) 0,927

insuficiência renal crônica 04 (66,7) 02 (33,3) 0,697

hepatopatia crônica 01 (20) 04 (80) 0,162

SIDA* 01 (100) 00 (0)

DPOC** 03 (75) 01 (25) 0,631

fator V-Leiden 00 (0) 01 (100)

gestante 00 (0) 01 (100)

* SIDA = síndrome da imunodeficiência adquirida

* DPOC = doença pulmonar obstrutiva crônica

Tabela 6. Critérios de gravidade e intervenções terapêuticas em pacientes mortos comparados a pacientes vivos

óbito vivo p

N(%) N(%)

APACHE II início 0,260

< 25 14 (48,3) 15 (51,7)

≥ 25 43 ( 60,6) 28 (39,4)

APACHE II início quartiles <0,001

De 0 a 21 * 09 (50) 09 (50)

22 a 26 09 (31) 20 (69)

≥ 27 39 (73,6) 14 (26,4)

SOFA início quartiles <0,001

0 a 7** 05 (23,8) 16 (76,2)

8 a 9 20 (55,6) 16 (44,4)

10 a >12 32 (76,2) 14 (26,4)

Número de disfunções orgânicas

no início da infusão 0,048

≤2 09 (50) 09 (50)

>2 e ≤4 32 (58,2) 23 (41,8)

>4 e ≤6 20 (69) 09 (31)

Lactato inicial em mmol/L: 0,023

≤ 2,5 mmol/L 4 (26,7) 11 (73,3)

> 2,5 mmol/L 34 (60,7) 22 (39,3)

Lactato ao final em mmol/L: <0,001

≤ 2,5 mmol/L 05 (18,5) 22 (81,5)

> 2,5 mmol/L 24 (70,6) 10 (29,4)

Distúrbio de coagulação 37 (66,1) 19 (33,9) 0,039

Ventilação mecânica 57 (58,8) 40 (41,2)

Uso de vasopressores 56 (57,1) 42 (42,9) 1

Disfunção miocárdica 20 (66,7) 10 (33,3) 0,201

Uso de corticóide 29 (48,3) 31 (51,7) 0,032

Uso de insulina endovenosa 32 (51,6) 30 (48,4) 0,284

Interrupção temporária da droga 17 (53,1) 15 (46,9) 0,591

Δ T em horas da primeira disfunção p/ início da droga: 0,146

<24h 22 (48,9) 23 (51,1)

24 a 48h 20 (57,1) 15 (42,9)

>48h 15 (75) 05 (25)

Completou 96h de infusão 23 39

* foram somados o primeiro e segundo quartiles para possibilitar a análise estatística

** foram somados o terceiro e quarto quartiles para possibilitar a análise estatística

DISCUSSÃO

Noventa e oito por cento dos pacientes deste trabalho estavam no estágio de choque

séptico e consequentemente apresentaram elevada mortalidade (57%). Mais da metade dos

pacientes era cirúrgico (52%), o que foi responsável pelo predomínio do foco abdominal (48%).

Só foram resgatados dados sobre o agente etiológico da sepse em 38 pacientes. Quando

comparadas as médias de tempo entre a primeira falência orgânica e o início da droga

observa-se um maior tempo no subgrupo que faleceu, com diferença significativa. Os critérios

de gravidade: lactato ao início e ao final da infusão da drotrecogina alfa (ativada) e APACHE II

tiveram médias significativamente mais elevadas no subgrupo com desfecho para óbito quando

comparados aos que sobreviveram.

Os pacientes que usaram drotrecogina alfa (ativada), nesta amostra, mantiveram alto

índice de mortalidade. Vinte por cento dos pacientes iniciaram a droga tardiamente com mais

de 48h da primeira falência orgânica documentada. Houve elevado número de sangramentos

severos (9%) e apenas 62% dos pacientes completaram as 96h de infusão da droga.

O desenho de estudo escolhido possui intrinsecamente vieses de seleção e de

confundimento, por envolver pequenos grupos extremamente selecionados. Devido ao caráter

retrospectivo apresenta pouco valor para estudo de prognóstico e relação de causa e efeito. A

falta do grupo controle para comparação, dificulta conclusões. Entretanto podem-se realizar

comparações quanto às características de subgrupos (p.ex. desfecho favorável ou não).

Outro complicador é a obtenção da informação depender exclusivamente da análise

em retrospecto de prontuários. Desta forma, fica na dependência das impressões e dados

registrados por terceiros em momentos passados sem o compromisso de seguirem protocolos

prévios e unificados, acarretando risco de perda e vieses de interpretação.

A ausência de resultados estatisticamente significantes pode decorrer do número

reduzido de casos avaliados.

No presente estudo os valores médios do APACHE II e SOFA foram muito próximos

aos observados nos estudos PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) e ENHANCE (Vincent JL;

et al., 2005). No entanto, quando se avalia a porcentagem de pacientes em uso de drogas

vasoativas observa-se grande diferença com 61% no estudo PROWESS e 74% no estudo

ENHANCE contra 98% no nosso estudo. A diferença é ainda maior quando comparada ao

estudo ADRESS (Abraham E; et al., 2005), que avaliou pacientes de menor gravidade pelo

APACHE ll, com apenas 47,9% dos pacientes utilizando drogas vasoativas. O mesmo ocorre

quando se compara a freqüência de pacientes utilizando ventilação mecânica: 73% no estudo

PROWESS, 82% no estudo ENHANCE e 56,3% no estudo ADRESS contra 97% no nosso

estudo. Os números acima apontam para uma tendência de maior gravidade em nossos

pacientes, caracterizada pelo pior prognóstico dos casos de choque séptico (

Gullo A, et al.,

2006)

Nosso estudo identificou um alto índice de mortalidade (57%), muito semelhante ao

obtido por Koury JC; et al. em 2006 no Recife-PE, que demonstraram 64% de mortalidade no

choque séptico e

Silva E; et al. em 2004 nas regiões sul e sudeste do Brasil, que evidenciaram

mortalidade de 52,2% nos pacientes sépticos com choque. Do mesmo modo Sales Jr JÁ; et al.

em 2006 avaliando casos de sepse em todo o Brasil identificaram mortalidade global de 65,3%

nos pacientes acometidos por choque séptico. Estudos americanos relatam mortalidade de

60% no choque séptico (Alberti C et al., 2003) e dados europeus descrevem mortalidade de

54,1%, para este mesmo tipo de paciente (

Vincent JL, et al., 2006). Estas comparações

permitem afirmar que estamos próximos a média nacional e mundial de mortalidade no choque

séptico, porém ao mesmo tempo podem apontar para a não efetividade da drotrecogina alfa

(ativada).

A falta de dados nacionais publicados sobre o uso da drotrecogina alfa (ativada) obriga

a utilizar como base para comparações os grandes trabalhos internacionais.

Avaliando os critérios de exclusão dos estudos PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) e

ENHANCE (Vincent JL; et al., 2005) observa-se as seguintes diferenças: o nosso trabalho teve

um por cento de paciente submetido a transplante de fígado, seis por cento com neoplasia

maligna “não controlada”, um por cento de pacientes com sérias reservas a tratamento

agressivo, um por cento gestante, quatro por cento com insuficiência renal crônica em

tratamento dialítico e um por cento com alto risco de sangramento (traumatismo crânio

encefálico). Totalizando 14% de pacientes que estariam excluídos destes grandes estudos.

Estas diferenças, embora sem significado estatístico, podem estar relacionadas aos resultados

que apontam para ausência de ação favorável da drotrecogina alfa (ativada) em nosso

trabalho. Dhainaut JF et al em 2003 e Macias W L. et al em 2004 relataram e destacaram,

respectivamente, as alterações feitas no protocolo original do estudo PROWESS (Bernard GR,

et al., 2001) visando diminuir a mortalidade por causas “não relacionadas à sepse nos 28 dias

de observação”. Trabalhos têm demonstrado a importância das co-morbidades como fatores

determinantes para uma evolução desfavorável da sepse e desfecho dos pacientes para óbito

(

Esper AM, et al., 2006. Pittet D, et al., 2006). Assim os 14% de pacientes portadores de

doenças ou estados clínicos excluídos dos grandes trabalhos podem ter comprometido o

desfecho e favorecido o óbito, entretanto refletem a população com maior propensão a

desenvolver sepse grave. A diferença entre as populações das amostras dos grandes trabalhos

e da prática diária já foi apontada por alguns autores (Warren H. S, et al., 2002).

Os dados deste trabalho mostram elevada proporção de pacientes cirúrgicos (52%),

contra menor proporção observada no estudo PROWESS (31%) (Bernard GR, et al., 2001) e

no estudo ENHANCE (41%) (Vincent JL; et al., 2005). Os dados também divergem de estudos

epidemiológicos sobre sepse no Brasil e no mundo. Sales Jr JÁ, et al. em 2006 relataram que

32,8% dos pacientes com sepse eram cirúrgicos no Brasil, Angus CD, et al. em 2001 nos

Estados Unidos observaram que 28,6% dos pacientes com sepse eram cirúrgicos e Vincent JL,

et al. em 2006 descreveram que 43% dos pacientes com sepse na Europa eram cirúrgicos. No

entanto, a maior proporção de pacientes cirúrgicos não parece ter tido influência na elevada

mortalidade observada neste estudo. Foi observada a tendência do desfecho favorável ser

mais freqüente nos pacientes cirúrgicos que receberam a droga quando comparados aos

clínicos. Tal achado está de acordo com uma revisão recente da literatura que demonstra boa

eficácia da droga em pacientes cirúrgicos graves (Barie PS; et al., 2006. Payen D, et al., 2006).

Por fim, o fato de o paciente possuir quadro cirúrgico não se relacionou com retardo do

tratamento (21% dos pacientes cirúrgicos contra 19% dos pacientes clínicos), o que poderia

ocorrer pelo receio de sangramento relacionado ao uso da drotrecogina alfa (ativada) neste tipo

de paciente (Barie PS, et al., 2006).

Quando analisado o foco infeccioso primário neste estudo, onde predominou o foco

abdominal com 48%, observa-se outra diferença com relação a dados nacionais e

internacionais. Angus CD, et al., em 2001 nos Estados Unidos relataram a maior prevalência

de foco respiratório acometendo 42% dos pacientes com sepse, já Vincent JL; et al em 2006 na

Europa descreveram foco respiratório como primário entre 64% e 80% na dependência de a

infecção ter sido adquirida fora ou dentro de uma unidade de terapia intensiva,

respectivamente. Estas diferenças são relevantes uma vez que dados gerais apontam para

maior mortalidade na sepse com foco primário respiratório (Angus CD, et al., 2001). O que nos

faz questionar, quais seriam os índices de mortalidade deste trabalho se tivesse havido

predomínio de infecções respiratórias como foco primário?

O baixo número de dados sobre o agente etiológico dos quadros de sepse grave neste

estudo pode ter decorrido do não registro dos resultados de culturas de forma rotineira nos

prontuários, uma vez que os dados obtidos foram conseguidos com dificuldade junto aos

laboratórios de microbiologia de cada serviço. Estes baixos números comprometem a

relevância de sua discussão.

Os critérios de inclusão do estudo PROWESS (Bernard GR, et al., 2001) determinavam

um tempo máximo de 24h da primeira falência orgânica para inclusão no estudo e no máximo

mais 24h para início da drotrecogina alfa (ativada), totalizando período nunca maior do que

48h. No estudo ENHANCE (Vincent JL; et al., 2005), além de não haver pacientes que

iniciaram o tratamento após 48h da primeira falência orgânica, ao se comparar a efetividade da

droga quando iniciada antes ou após 24h desta falência, foi observado redução significativa da

mortalidade com o início precoce da drotrecogina alfa (ativada). Assim, o fabricante recomenda

o seu inicio com no máximo 48h de intervalo da primeira falência orgânica. No entanto neste

trabalho vinte por cento dos pacientes iniciaram infusão da droga com mais de 48h do início da

primeira falência orgânica, este dado mostra o uso da droga fora das indicações preconizadas,

o que leva ao questionamento quanto ao conhecimento ou dificuldades na operacionalidade de

das equipes médicas para o uso desta droga. O início do uso da drotrecogina alfa (ativada)

com mais de 48h da primeira falência orgânica, parece apontar no nosso trabalho para maior

mortalidade (OR 3,14), porém a análise estatística foi sem significância (IC 0,97 a 10,9 com

p=0,146), talvez devido ao número reduzido da amostra. Quando comparadas as médias de

tempo entre a primeira falência orgânica e o início da droga observa-se um maior tempo no

subgrupo que faleceu, com diferença significativa (apenas no teste t), corroborando com o que

foi dito anteriormente. Deve ser observado que o processo de agravamento da sepse é uma

evolução de disfunções orgânicas em diversos níveis (Alberti C, et al 2003 e 2005, Russell JA,

2006, Howell e Thisherman 2006) e uma vez ultrapassado determinado ponto, não se

consegue mais a mesma eficácia na modulação pretendida com uma droga. Esta conclusão é

válida mesmo para medicações de inquestionável eficácia, como o uso de antibióticos corretos

(

Kumar A; et al., 2006). No entanto, mesmo se forem retirados os 20 pacientes que iniciaram a

drotercogian alfa (ativada) com mais de 48h da primeira falência orgânica o índice de

mortalidade no nosso trabalho fica em 52,5%, ainda elevado e próximo ao índice de

mortalidade descrito por

Silva E; et al. em 2004 para pacientes com choque séptico.

A observação de que os critérios de gravidade: lactato ao início e ao final da infusão da

drotrecogina alfa (ativada) e APACHE II tiveram médias significativamente mais elevadas no

subgrupo com desfecho para óbito quando comparados aos que sobreviveram, concorda com

dados de inúmeros trabalhos que apontam estas variáveis como relacionadas à gravidade a ao

risco de morte (Chittock DR, et al., 2004;

Abraham E; et al., 2005; Shapiro NI, et al., 2005).

A ocorrência de sangramento severo em nove por cento dos pacientes deste trabalho é

elevada quando comparada a sua freqüência nos estudos PROWESS (3,5%) (Bernard GR, et

al., 2001), ENHANCE (3,6%) (Vincent JL; et al., 2005) e ADRESS (2,4%) (

Abraham E; et al.,

2005),

tendo sido utilizado critérios semelhantes para classificação do sangramento. A causa

desta diferença não parece ser o número proporcionalmente maior de pacientes cirúrgicos

(9,6% dos pacientes cirúrgicos sangraram contra 8,3% dos pacientes clínicos)

reconhecidamente mais propensos a sangramentos (Barie PS; et al., 2006). Talvez os

diferentes critérios de exclusão permitiram um número proporcionalmente maior de pacientes

neste trabalho com co-morbidades que facilitam a ocorrência de sangramento. No entanto a

análise estatística, com o número pequeno desta amostra, não permite relacionar qualquer

fator de risco com sangramento severo.

Apenas 62% dos pacientes neste trabalho completaram as 96h de infusão

preconizadas para a drotrecogina alfa (ativada), sendo semelhante aos dados de

Spriet I, et al.,

que em 2006 publicaram que 65,2% de pacientes completaram o tempo preconizado de

infusão da droga em um hospital terciário na Bélgica. Chama à atenção a escassez de

informações publicadas sobre a proporção de pacientes que alcançam este período de tempo

de infusão da droga e dados comparativos sobre sua relação com o desfecho desfavorável.

A análise dos resultados deste trabalho não permite indicar diferenças claras entre os

grupos de desfecho favorável ou não, assim como não permite uma avaliação definitiva quanto

a efetividade da drotrecogina alfa (ativada). No entanto a informação obtida permite conhecer

em que pacientes está sendo utilizada a drotrecogina alfa (ativada). Com isto este trabalho não

responde, mas aponta para algumas questões:

- qual a efetividade da drotrecogina alfa (ativada) nas condições cotidianas de uma UTI,

sem as restrições dos critérios de exclusão e inclusão observados nos grandes trabalhos?

- quais os critérios de exclusão e inclusão utilizados na prática diária dos diversos

serviços?

- qual o ponto de equilíbrio entre as normas orientadas pelos “consensos” e as

demandas de “beira de leito”?

- as equipes de terapia intensiva estão preparadas para utilizar a drotrecogina alfa

(ativada)?

- a falta de evidencias claras do beneficio da droga, aponta para a necessidade de

novos trabalhos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, placebo controlados?

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ARTIGO II - ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS UTILIZADAS EM PACIENTES

COM SEPSE GRAVE QUE FIZERAM USO DE DROTRECOGINA ALFA

(ATIVADA) NAS UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA DA REGIÃO

METROPOLITANA DO RECIFE

Cristiano Augusto Hecksher*

RESUMO

A utilização de novas tecnologias nas unidades de terapia intensiva aponta

para uma melhoria da morbimortalidade pela sepse nas últimas décadas. Existem estratégias

que dependem apenas da organização da equipe de cuidados intensivos para sua

implementação. Este trabalho objetiva descrever a aplicação prática de condutas terapêuticas

atualmente preconizadas pela maioria dos autores que estudam a sepse (controle rígido da

glicemia, uso de corticóide no choque séptico, uso de inotrópicos positivos na disfunção

miocárdica da sepse e reposição hídrica vigorosa) num grupo de pacientes com sepse grave

submetidos ao uso de drotrecogina alfa (ativada). Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo

série de casos. Foram avaliados cem pacientes com sepse grave no período de janeiro de

2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade do Recife. Noventa e sete pacientes

apresentaram descontrole da glicemia, destes apenas 62 (63,9%) tiveram controle rígido da

glicemia com uso de insulina endovenosa. Dos 98 pacientes com choque séptico em uso de

drogas vasoativas apenas 60 (61%) utilizaram hidrocortisona. Dos trinta pacientes que tiveram

disfunção miocárdica aguda atribuída à sepse, todos fizeram uso de dobutamina como droga

inotrópica positiva. O delta hídrico nas primeiras 24h de choque séptico foi positivo em 4320 ±

2035 ml. Dos 57 óbitos, 55 foram diretamente relacionados com a sepse. A análise dos dados

traz o questionamento sobre o quanto os pacientes estão se beneficiando de estratégias

terapêuticas relativamente novas que apontam para benefícios com baixo custo e risco.

Descritores: sepse grave, corticoide, glicemia, choque séptico, disfunção miocárdica.

ABSTRACT

The use of new technologies in critical care units is related with an improvement in the

morbimortality of sepsis. There are strategies that only depend of the organization in critical

care units for their implementation. This study objective was describe the practical application of

therapeutical behaviors currently proposed by the majority of the authors who study sepsis. We

studied the glicemic control, use of hydrocortisone in septic shock, use of inotropic therapy in

the myocardial dysfunction of sepsis and fluid therapy in a group of patients with severe sepsis

submitted to the use of drotrecogina alpha (activated). The study was a descriptive,

retrospective, series of cases. One hundred patients had been evaluated, during the period

from January 2003 to October 2006 in the city of Recife (Brazil). Ninety seven patients had

uncontrolled glycemic levels, of these only 62 (63.9%) had rigid control with use of continue

infusion of insulin. Of the 98 patients with septic shock in use of vasopressors only 60 (61%) of

them had used hydrocortisone. Of the thirty patients with myocardial dysfunction of sepsis, all

had made use of dobutamina as positive inotropic drug. The fluid balance in first 24h of septic

shock was positive in 4320 ± 2035 ml. Of the 57 deaths, 55 directly had been related with

sepsis. The analysis of our data brings the question on how much the patients have had the

benefit of relatively new therapeutical strategies.

Keywords: severe sepsis, hydrocortisone, glicemic, septic shock, myocardial dysfunction.

* Médico Intensivista. Mestrando de Medicina Tropical – Universidade Federal de Pernambuco.

INTRODUÇÃO

O melhor conhecimento da fisiopatologia da sepse permitiu o desenvolvimento

de novas estratégias para os tratamentos desta síndrome. A utilização de novas tecnologias

nas unidades de terapia intensiva é responsável por uma diminuição no número relativo de

mortes pela sepse nas últimas décadas, porém devido ao aumento de sua incidência o número

absoluto de mortes por esta síndrome tem aumentado a cada ano (Martin GS, et al., 2003).

O tratamento de uma síndrome complexa como a sepse, com características próprias

em cada paciente, é um desafio. Sua apresentação clínica inclui os quadros de sepse, sepse

grave, choque séptico até a falência de múltiplos órgãos, que correspondem a diferentes

estágios de gravidade da doença (Alberti C. et al., 2005). Há dificuldade de conseguir

evidências sólidas que comprovem o benefício ou não de drogas e condutas. Esta dificuldade é

uma das responsáveis pelo período longo de tempo entre a pesquisa e a prática clínica. Não

basta um trabalho com evidências favoráveis a determinado tratamento, é necessário

comprovar estes primeiros achados e posteriormente levar as novas tecnologias para a “beira

do leito”. A sucessão de trabalhos ora mostrando evidências favoráveis e ora negando-as,

embora faça parte da evolução do conhecimento, é um complicador. Assim estabelecer

condutas terapêuticas padronizadas exige grande esforço e tempo. Um exemplo deste esforço

é a campanha Sobrevivendo a Sepse (Dellinger RP, et al., 2004). Esta campanha embora

apresente alguns de seus pontos sujeitos a crítica (Eichacker P, et al., 2006) é um marco pela

tentativa de organizar o conhecimento e orientar condutas no tratamento da sepse.

Porém antes mesmo das estratégias propostas pela campanha, os estudos nos quais

ela se baseia já mostravam que algumas medidas de baixo custo, que dependem apenas da

organização da equipe de cuidados intensivos para sua implementação, apresentavam

efetividade comparável ou mesmo superior às medidas de custo elevado.

Um primeiro exemplo são os trabalhos de Van den Bergh G, et al. que desde 2001 vêm

relatando que o controle rígido dos níveis de glicemia (entre 80 e 110 mg%) com utilização de

insulina contínua poderia diminuir a mortalidade de pacientes internados em unidades de

cuidados intensivos. Sendo este resultado extrapolado para pacientes com sepse.

Outra área de estudo é o papel da insuficiência adrenal absoluta ou relativa em

pacientes com choque séptico dependente de drogas vasoativas (Rothwell PM, et al., 1991;

Chrousos GP, 1995; Moran JL, et al., 1995; Soni A, et al., 1995). Vários trabalhos têm

comparando hidrocortisona com placebo em pacientes com choque séptico (Bollaert PE, et al

1998; Annane D, et al., 2004; Annane D, et al., 2006). O uso da hidrocortisona pode estar

relacionado à melhora das condições hemodinâmicas no choque séptico. Porém a efetividade

na melhora da sobrevida é controversa. Vários são os esquemas propostos para reposição de

corticoide, bem como é controverso qual subgrupo de pacientes teriam benefício com seu uso.

A ressuscitação hídrica, principalmente nas primeiras seis horas do quadro de sepse

grave, tem impacto na redução da mortalidade como demonstrado por Rivers, et al., em 2001.

Com a diminuição do tônus vascular e aumento da permeabilidade capilar, muitos pacientes

continuam a necessitar de suporte agressivo de reposição hídrica nas primeiras 24h de

instalação da sepse (Dellinger, et al., 2004).

A disfunção miocárdica na sepse já estuda por Parrillo JE et al. desde 1985 tem sido

comum (Maeder M, et al., 2006). O uso de drogas inotrópicas para tratamento desta disfunção

é preconizado, baseado em trabalhos que mostram melhora da sobrevida com medidas que

aumentem a oferta de oxigênio aos tecidos, se esta oferta estivar abaixo do normal (Hayes M

A, et al., 1994; Gattinoni L, et al., 1995).

Nosso trabalho objetiva descrever a aplicação prática de condutas terapêuticas

atualmente preconizadas pela maioria dos autores que estudam a sepse, que são: controle da

glicemia, uso de corticóide no choque séptico, uso de inotrópicos positivos na disfunção

miocárdica da sepse e reposição hídrica vigorosa num grupo de pacientes com sepse grave

submetidos ao uso de drotrecogina alfa (ativada).

MATERIAIS E MÉTODOS

Foi um estudo descritivo, retrospectivo, tipo série de casos. Baseado nas informações

obtidas pela análise dos prontuários médicos dos pacientes que receberam drotrecogina alfa

(ativada) no período de janeiro de 2003 a outubro de 2006 na região metropolitana da cidade

do Recife. Tendo sido analisados 100 pacientes.

Os pacientes foram oriundos de sete hospitais da região metropolitana do Recife.

Sendo 99 pacientes de seis hospitais privados terciários e um de hospital público terciário.

Foi observado o período desde a admissão na unidade de terapia intensiva, até 28 dias

após a infusão da drotrecogina alfa (ativada) ou óbito, se ocorrido antes.

Os dados demográficos coletados foram: sexo e idade.

Os dados clínicos observados foram: diagnóstico de admissão, co-morbidades

(diabetes mellitus, cardiopatia, obesidade, neoplasia maligna, insuficiência renal crônica,

doença hepática crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da imunodeficiência

adquirida, trombofilia), se clínico ou cirúrgico (submetido a qualquer procedimento cirúrgico no

período), foco da infecção (pulmonar, urinário, abdominal, pele e subcutâneo, corrente

sanguínea), se infecção nosocomial (iniciada com mais de 48h de internação hospitalar),

presença de choque séptico (com uso de drogas vasoativas), disfunção miocárdica aguda

(documentada por ecocardiograma ou cateter em artéria pulmonar) e distúrbio de coagulação

(plaquetopenia <100.000/µl, elevação de 2 X o basal do INR na ausência de droga que

justifique, TTPA > 2 X o basal, na ausência de uso concomitante de medida que justifique a

alteração). Agente etiológico da sepse responsável pela indicação da drotrecogina alfa

(ativada).

Foram coletados os seguintes dados de gravidade: dosagem de lactato em mmol/L no

início e término da drotrecogina alfa (ativada), APACHE II (Knaus WA, et al., 1985) e SOFA

(Vincent JL, et al., 1998; Arts DG; et al., 2005) no início da infusão, tendo por base as 24h que

a precederam.

Os dados da terapêutica coletados foram: uso de insulina contínua quando de

descontrole glicêmico (quando mais de dois hemogluco testes maiores do que 150mg% nas

24h) com o objetivo de manter os níveis de glicemia entre 80 e 150 mg%, uso de hidrocortisona

endovenoso (100 mg de 8/8h ou 50 mg de 6/6h) para tratamento do choque, a diferença entre

ganhos e perdas hídricas (delta hídrico) nas primeiras 24h de choque séptico.

Por fim foram descritos os dados sobre o desfecho: óbito ou vivo.

No cálculo do APACHE II e do SOFA para variáveis não medidas no dia específico foi

considerado o valor das 24h anteriores e todos os dados laboratoriais e clínicos não

informados foram registrados como normais. Para avaliação do estado neurológico pela escala

de Glasgow nos pacientes sedados foi definido o estado anterior à sedação.

As definições de infecção foram baseadas nos critérios do NNISS (National Nosocomial

Infection Surveillance System) e no diagnóstico dos médicos assistentes. A definição de sepse

grave foi a presença de sepse associada à disfunção orgânica, hipoperfusão ou hipotensão,

sendo sinais de hipoperfusão, mas não se limitando apenas a eles, a acidose láctica, a oligúria

e as alterações agudas do estado mental. A definição de choque séptico foi à presença de

sepse induzindo hipotensão não responsiva a ressuscitação hídrica adequada com sinais de

hipoperfusão ou o uso de drogas vasopressoras (Levy MM, et al.,

2003