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CAROLINA LETÍCIA ZILLI VIEIRA
Relação entre doenças periodontais e aterosclerose
subclínica em indivíduos com hipercolesterolemia familiar
São Paulo
2008
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo pa
ra obtenção do título
de Doutor em Ciências
Área de concentração: Cardiologia
Orientador: Prof. Dr. Bruno Caramelli
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CAROLINA LETÍCIA ZILLI VIEIRA
Relação entre doenças periodontais e aterosclerose
subclínica em indivíduos com hipercolesterolemia familiar
São Paulo
2008
Tese apresentada à Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo para obten
ção do título
de Doutor em Ciências
Área de concentração: Cardiologia
Orientador: Prof. Dr. Bruno Caramelli
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‘A devoção à verdade deve ser a única razão de nossa
existência. Todas as nossas atividades devem ser verdade. A
verdade deve ser o próprio sopro de nossa vida. Quando o
peregrino alcança esta etapa, todos os demais princípios
para uma vida exemplar serão adquiridos sem esforço, e ele
se submeterá a tais princípios instintivamente. ’
Mahatma Gandhi
Dedicatória
DedicatóriaDedicatória
Dedicatória
Agradeço aos meus pais por terem me dado o amor e a
estrutura necessários para dar início a esse trabalho.
Agradeço a minha sogra Edmeia pelo apoio, amizade,
carinho e compreensão durante todo esse período.
Agradeço profundamente ao meu grande amor Fabio
pela paciência, confiança e cumplicidade para realização
desse sonho que começo a concretizar com a conclusão desse
trabalho.
Agradeço ao meu filho Eduardo por ter estimulado em
mim o amor mais puro no qual eu me apoiei para concluir
esse trabalho de maneira tranqüila e consciente.
Agradeço com todo meu respeito e admiração ao meu
grande orientador Prof. Dr. Bruno Caramelli por ter aberto
as portas desse sonho, representando não só a mim, mas a
todos que passam pela Unidade de Medicina Interdisciplinar
em Cardiologia, uma figura paternalista e fraternal, cujo
profundo conhecimento e dedicação à ciência estimula a
todos a sua volta, não apenas a serem grandes
pesquisadores, como também grandes seres humanos.
Agradeço ao prezado Prof. Dr. Raul Dias dos Santos
Filho da Unidade Clínica de Dislipidemia com quem tive o
imenso prazer em conviver durante a inclusão dos pacientes
e a quem dedico à realização desse estudo. Agradeço
também a todo acolhimento, estimulo e apoio nessa nova
linha de pesquisa.
Agradecimentos
AgradecimentosAgradecimentos
Agradecimentos
Aos pacientes que participaram desse estudo.
À Dra Itamara I. Neves e Dr. Ricardo Simões Neves da Unidade de
Odontologia do InCor que me acolheram no início dessa jornada.
À Profª. Dra. Tânia Martinez pelo carinho, atenção e delicadeza em me
receber e orientar aos caminhos que poderia percorrer para realizar esse sonho no
InCor.
À Dra Tânia M. V. Strabelli pela atenção, amizade e indicação ao meu
prezado orientador.
À Comissão de Pós-Graduação, Eva Malheiros, Juliana Sobrinho e Neusa
Dini, pelo apoio, amizade e disponibilidade em ajudar sempre que necessário.
À Dra Silmara Regina Coimbra da Unidade Clínica de aterosclerose do
InCor pela amizade e empenho em me ensinar a realizar os exames de função
endotelial.
À enfermeira Marisa Góes pela amizade e disposição em auxiliar sempre
que necessário.
Às secretárias do Laboratório de Biologia Molecular Silvana Campos
Salles e Isabel Cristina Lameirinhas por todo apoio durante minha permanência no
laboratório.
Ao Dr Lazlo Molnar da Coordenadoria de Diagnóstico por Imagem pela
disposição e abertura em me ensinar a realizar os exames de ultrassom em carótidas.
À Dra Valeria Hong pela amizade e cumplicidade nos caminhos da
pesquisa.
Ao Dr Kaleizu Rosa por nos auxiliar no inicio de nossos exames com
ultrassom e por ter me ensinado a manipular o aparelho.
À Profª. Dra Fernanda Marciano Consolim Colombo da Unidade Clínica
de Hipertensão por ter nos cedido o aparelho de ultrassom para a realização de
nossos exames e por ter estado sempre disponível aos eventuais problemas que
ocorreram durante todo esse processo.
Ao prezado Prof. Dr. Luiz A. Bortolotto da Unidade Clínica de
Hipertensão pela realização dos exames, pelo auxílio e disponibilidade em ensinar.
A toda equipe da Unidade Clínica de Dislipidemia, especialmente ao Dr.
Marcio Miname, Dr. Lilton Martinez, Dra. Ana Paula Chacra, Ana Carolina
Moron e Sueli Stifoni, pelo auxilio fundamental, cumplicidade e amizade durante
todos os momentos da execução desse trabalho.
A todos queridos amigos da Unidade de Medicina Interdisciplinar em
Cardiologia, Adriana Pastana, Aline Oliveira, Daniela Calderaro, Isabela
Giuliano, Dimas Ikeoka, Enéas Oliveira Lima, Renato Bagnatori, Pai Ching Yu,
Danielle Gualandro e André Coelho, pela profunda amizade que cultivamos
durante todo esse período e aonde tenho o imenso prazer e alegria de trabalhar e
conviver.
À Dra Silvia Corral de Área Leão Souza pelo trabalho brilhante de
estatística.
A todos os membros da Banca de Qualificação, Profª. Dra Patrícia Ramos
Cury, Prof. Dr. Otavio Gebara e Prof. Dr. Luiz A. Bortolotto cujas sugestões
foram fundamentais para finalização dessa tese.
Sumário
SumárioSumário
Sumário
SUMÁRIO
LISTA DE ABREVIATURAS
LISTA DE FIGURAS
RESUMO
SUMMARY
I. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................ 2
I.I. Hipercolesterolemia Familiar .............................................................. 3
I.II. Aterosclerose em pacientes com HF .................................................. 4
I.II.I. Detecção da aterosclerose subclínica em pacientes com HF ........ 7
Espessamento da íntima média em carótida ................................. 7
Velocidade das ondas de pulso ..................................................... 10
Calcificação em artéria coronariana .............................................. 13
I.III. Doença Periodontal ........................................................................... 16
I.IV. Doença periodontal e aterosclerose .................................................. 21
I.V. Doença periodontal versus Metabolismo lipídico .............................. 26
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................ 33
2. OBJETIVOS ..................................................................................................... 35
3. MÉTODOS .............................................................................................. ........ 37
3.1. População ........................................................................................... 37
3.1.1. Critérios de inclusão ..................................................................... 37
3.1.1.1. Hipercolesterolemia familiar ............................................... 37
3.1.1.2. Grupo controle ................................................................... 38
3.1.2. Critérios de não-inclusão ........................................................... 38
3.1.2.1. Hipercolesterolemia familiar ............................................ 38
3.1.2.2. Grupo controle .................................................................. 39
3.2. Metodologia ........................................................................................ 39
3.2.1. Aspectos éticos ............................................................................. 40
3.2.2. Procedimentos .......................................................................... .... 40
3.2.2.1. Aterosclerose subclínica ...................................................... 42
a) Avaliação e análise do EIMc ........................................... 42
b) Determinação da rigidez aórtica medida pela VOP ........ 42
c) Avaliação e análise do CAC ........................................... 43
3.2.2.2. Doença periodontal ............................................................. 44
3.2.3. Análise estatística ....................................................................... 46
3.2.3.1. Variáveis do estudo ........................................................ ... 46
3.2.3.2. Descrição estatística ........................................................... 49
4. RESULTADOS .................................................................................................. 51
4.1. Casuística .......................................................................................... 51
4.2. Variáveis laboratoriais ...................................................................... 51
4.3. Aterosclerose subclínica .................................................................... 52
4.4. Análise periodontal .......................................................................... 53
a) Prevalência da DP ......................................................................... 53
b) Potencial de exposição do organismo à infecção periodontal ....... 54
c) Perda de inserção clínica ............................................................... 54
d) Inflamação gengival ...................................................................... 54
e) Dentes remanescentes ................................................................... 55
f) PCR-us versus DP versus Leucócitos ............................................ 55
4.4.1 Doença periodontal versus Aterosclerose subclínica ................ 56
a) Análise do EIMc versus DP .................................................. 56
b) Análise do VOP versus DP ................................................... 56
c) Análise do CAC versus DP ................................................... 58
5. DISCUSSÃO ................................................................................................... 60
5.1. Aterosclerose subclínica coronariana, carotídea e aórtica ................ 61
5.2. Doença periodontal ........................................................................... 64
5.3. Doença periodontal versus Aterosclerose subclínica ........................ 65
6. CONCLUSÕES ............................................................................................... 71
7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 73
Apêndice 1
Anexo 1
Apêndice 2
Termo de Consentimento
Apêndice 3
Gráficos e tabelas
LISTA DE ABREVIATURAS
AAP Comittee of American Academy of Periodontology
AAG-α1 Ácido glicoprotéico
ACc Artéria Carótida Comum
ACC American College of Cardiology
AHA American Heart Association
Aa Actinobacillus actinomycetemcomitans
AVC Acidente vascular cerebral
CAC Calcificação arterial coronariana
CapPesq Comissão de Ética em Pesquisa
CYS Cholesterol years score (Escore do número de anos exposto ao
colesterol total)
CT Colesterol total
DA Diâmetro arterial
DAC Doença arterial coronariana
DCV Doença cardiovascular
DP Doença Periodontal
DRC Dieta rica em colesterol
EBT Tomografia de emissão de eletrons
EIMc Espessamento de íntima-média em carótidas
EIMd Diâmetro do Lumen
ET AL e colaboradores
HCFMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo
HDL Lipoproteína de alta densidade
HF Hipercolesterolemia familiar
HFDCP História familiar de doença cardiovascular precoce
HSP-60 Heat shock protein (proteína choque térmico)
HU Hounsfield
IAM Infarto agudo do miocárdio
IC Intervalo de confiança
ICAM Molécula de adesão intercelular
IFN-α Interferon
IL Interleucina
IMC Índice de massa corpórea
InCor Instituto do Coração
LDL-c Lipoproteinas de baixa densidade
LDL-r Receptor das lipoproteínas de baixa intensidade
LPS Lipopolissacarídeos
LYS LDL years score (Escore do número de anos exposto ao LDL)
MMP Metaloproteinase
NO Óxido nítrico
OR Odds Ratio: razão de chances
LDLox LDL oxidado
PACC Prospective army coronary calcium
PAS Presão arterial sistólica
PAD Pressão arterial diastólica
PCR Proteína C reativa
PCR-us Proteína C reativa ultra-sensível
Pg Porphyromonas gingivalis
PMN Polimorfonucleares
Pi Prevotela intermedia
SAA Proteína amieloide
SIDA Síndrome de imunodeficiência adquirida
SPSS Statistical package for the social sciences
TCMD Tomografia computadorizada com múltiplos detectores
Td Treponema denticola
Tf Tannerela forsythus
Trig Triglicérides
TNF-α Fator de necrose tumoral
USP Universidade de São Paulo
VCAM Molécula de adesão vascular
VOP Velocidade de onda de pulso
VOPcf VOPcarotida – femural
VOPa VOP aórtico
VOPb VOPbraquial
LISTA DE ACRÔNIMOS
ARIC Atherosclerosis Risk in Comunities
CAPS The Carotid Atherosclerosis Progression Study
MESA Multi etnic study of atherosclerosis
MRFIT Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group
USMEDPED United States Make Early Diagnosis Prevent Early Death
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Modelo de desenvolvimento das doenças periodontais
induzidas por placa ..................................................................... ... 18
Tabela A: Critérios do USMEDPED PROGRAM para diagnóstico de HF .. 37
Tabela 1: Médias e devios padrões das variáveis laboratoriais e clínicas ..... 52
Tabela 2: Análise da VOP e EIMc como variáveis contínuas ...................... 53
Tabela 3: Avaliação da inflamação gengival utilizando as 3 categorias ....... 55
Tabela 4: Efeito da periodontite grave nos marcadores inflamatórios........... 56
Tabela 5: Espessura da camada médio-intimal da artéria carótida (EIMc)
nas três categorias de doença periodontal (periodontite grave,
inicial e sem periodontite) ............................................................ 57
Tabela 6: Espessura da camada médio-intimal da artéria carótida(EIMc) e
VOP, conforme a presença ou ausência de periodontite grave ..... 58
Resumo
ResumoResumo
Resumo
Vieira CLZ. Relação entre doenças periodontais e aterosclerose subclínica em
indivíduos com hipercolesterolemia familiar [tese]. São Paulo: Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo; 2008. 139p.
Introdução: A periodontite é uma doença inflamatória caracterizada clinicamente
pela destruição dos tecidos de suporte dental. Apresenta etiologia multifatorial, sendo
a principal causa o acúmulo de bactérias patogênicas na superfície dentária. A
periodontite tem sido associada ao avanço da aterosclerose. Os indivíduos
portadores da hipercolesterolemia familiar apresentam o desenvolvimento precoce da
doença aterosclerótica devido à exposição crônica a níveis altos de colesterol total e
LDL-colesterol. Não existem estudos que analisem a associação entre a infecção
periodontal e aterosclerose subclínica nessa população. Objetivo: Este trabalho
analisou a relação entre a aterosclerose, coronariana, carotídea e/ou aórtica, e a
doença periodontal em indivíduos com hipercolesterolemia familiar e em controles
presumidamente sem a doença. Métodos: Foram incluídos 82 indivíduos com
diagnóstico de hipercolesterolemia familiar pelo critério do U.S. MEDPED e 31
indivíduos saudáveis como grupo controle. A calcificação arterial coronariana foi
avaliada por tomografia computadorizada e a medida realizada pelo método de
Agatston. O espessamento médio-intimal carotídeo e o diâmetro da artéria carótida
comum direita foram determinados por ultrassom pulsátil tipo echotracking. A
rigidez arterial foi medida por meio da velocidade das ondas de pulso. Todos os
indivíduos responderam a um questionário estruturado e foram submetidos à
avaliação periodontal. A sondagem periodontal dos dentes foi realizada em seis
sítios por dente em cada paciente. Dados sobre inflamação gengival, presença de
placa bacteriana, profundidade de sondagem, recessão gengival e perda de inserção
clínica foram coletados. As variáveis contínuas foram comparadas pelo do teste t de
Student não pareado ou teste de Mann-Whitney. Para as variáveis categóricas, foram
aplicados os testes de qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Resultados: Dos
indivíduos do grupo controle, 32,3% apresentam quadro de periodontite grave,
enquanto que no grupo caso, 64,1% apresentou esse quadro (p = 0,001). Nos grupos
controle e caso, 19,4% contra 43,4% apresentam respectivamente mais que 15% de
sítios com profundidade de sondagem > 4mm (p=0,02). Na análise intragrupo os
indivíduos com periodontite avançada apresentaram valores mais elevados de
espessura médio-intimal (p=0,04), velocidade de onda de pulso (p=0,04), proteína C-
reativa (p=0,02) e leucócitos séricos (p=0,04). Periodontite grave não foi associada
com calcificação arterial coronariana. Conclusões: Periodontite grave, aterosclerose
subclínica e elevados marcadores inflamatórios foram mais comumente observados
nos indivíduos com hipercolesterolemia familiar.
Descritores: doenças periodontais, hipercolesterolemia, artérias carótidas/ultra-
sonografia, tomografia computadorizada por raios X, doença das
coronárias/etiologia, fatores de risco.
Summary
SummarySummary
Summary
Vieira, CLZ. Association between periodontitis and subclinical atherosclerosis in
familial hypercholesterolemia individuals [thesis]. “São Paulo: Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo”; 2008. 139p.
Introduction: Periodontitis is an inflammatory disease with consequent destruction
of teeth supporting tissues. It has multifactorial etiology, and its main cause is
accumulation of periodontal pathogens on the dental surface. Periodontitis has been
associated with the advance of atherosclerosis. Familial hypercholesterolemia
patients display premature development of atherosclerosis due to chronic exposure to
high levels of total cholesterol and LDL-c. The association between subclinical
atherosclerosis and periodontitis in this population has not been previously studied.
Objective: This study analyzed the relation between coronary and/or carotid
atherosclerosis and the periodontitis in patients with familial hypercholesterolemia.
Methods: 82 individuals with familial hypercholesterolemia according to the U.S.
MEDPED criteria (case group) and 31 healthy individuals (control group) were
enrolled. Subclinical atherosclerosis was evaluated by three methods: coronary artery
calcification, common carotid-artery intima and media thickness and the diameter of
right common carotid artery, and arterial stiffness measured by aortic pulse wave
velocity. All individuals answered a structured questionnaire and were submitted to a
complete periodontal evaluation. Gingival inflammation, the presence of bacterial
biofilm, probing depth, gingival recession and clinical attachment level were
examined in six sites per tooth in each individual. Continuous variables were
compared by Student t test or Mann-Whitney test. For categorical variables, Chi-
square or Fisher exact test were applied. Results: In the control group, 32.3%
showed advanced periodontitis, whereas in the case group, 64.1 % showed advanced
periodontitis (p=0,001). In control and case groups, 19.4% versus 43.4% respectively
showed more than 15 % of sites with probing depth > 4mm (p=0,02). Intra-group
analysis revealed that both FH and healthy individuals showed positive association
between advanced periodontitis and higher values of intima-media thickness
(p=0.04), pulse wave velocity (p=0.04), C-reactive protein (p=0.02) and serum
leukocytes (p=0.04). Advanced periodontitis was not associated with coronary artery
calcification. Conclusions: Advanced periodontitis, subclinical atherosclerosis and
elevated inflammatory markers were more frequently observed in FH individuals.
Descriptors: periodontal disease, hypercholesterolemia, carotid arteries/
ultrassonography, tomography X-ray computed, coronary disease/ etiology, risk
factors
Revisão de
Revisão de Revisão de
Revisão de
Literatura
LiteraturaLiteratura
Literatura
Revisão de Literatura
2
I. REVISÃO DE LITERATURA
Durante décadas a comunidade médica atribuía ao acúmulo passivo de
colesterol na parede arterial o desenvolvimento da aterosclerose. De acordo com
esse conceito, a contínua deposição de lipídeos levaria à progressão da estenose e à
obstrução completa da artéria. Entretanto, evidências mais recentes introduziram
novos conceitos relacionados a mecanismos imunoinflamatórios que teriam efeito
importante sobre a gênese e o desenvolvimento desta doença (LIBBY P ET AL,
2006).
Do ponto de vista epidemiológico, já são bem conhecidos os fatores de risco
para a doença aterosclerótica (DAWBER TR ET AL, 1951; MULTIPLE RISK
FACTOR INTERVENTION TRIAL RESEARCH GROUP - MRFIT, 1982).
Hipercolesterolemia, hipertensão arterial, perfil genético, diabetes melito e
tabagismo são amplamente aceitos como fatores de risco clássicos para o
desenvolvimento das doenças cardiovasculares (DCV) que têm a aterosclerose como
seu mecanismo principal. Entretanto, a contribuição desses fatores não pode
responder pelo desenvolvimento da aterosclerose em todos pacientes. Um percentual
significativo de pessoas não apresenta estes fatores e ainda assim desenvolve
complicações graves como o infarto do miocárdio e o acidente vascular encefálico.
Por outro lado, diversos estudos têm sugerido a existência de uma relação
entre o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas e processos infecciosos. Os
principais mecanismos pelos quais as infecções podem contribuir para a
aterosclerose são: (1) efeitos diretos de agentes infecciosos promovendo uma
agressão ao endotélio vascular e contribuindo para o processo inflamatório,
considerado atualmente como a base da formação da placa aterosclerótica; (2)
Revisão de Literatura
3
efeitos indiretos mediados pela expressão de mediadores inflamatórios locais e
sistêmicos, capazes de alterar o metabolismo lipídico e estimular a liberação das
proteínas de fase aguda no fígado, acelerando assim os processos ateroscleróticos
preexistentes ou não (DANESH J ET AL, 1997; CHIU B, 1999; KOL A ET AL,
1999; ARMITAGE GC, 2000; MESSAL M ET AL, 2006).
I.I. Hipercolesterolemia Familiar
A hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HF) é uma doença de herança
autossômica dominante, causada por mutações no receptor da lipoproteína de baixa
densidade (LDL-c). Tanto em homens como em mulheres, a HF causa um aumento
significativo nos níveis de LDL-c (duas a três vezes maiores que o valor normal)
desde a infância, promovendo o desenvolvimento precoce de DCV (WILLIAMS RR
ET AL, 1993; MARKS ET AL, 2003; CIVEIRA F, 2004). Estima-se que 85% dos
homens e 50% das mulheres irão sofrer eventos coronarianos antes dos 65 anos de
idade caso não sejam tratados (CIVEIRA F, 2004).
Estima-se que a proporção de indivíduos heterozigóticos seja de 1:500
(MARKS ET AL, 2003; GOLDSTEIN ET AL, 1995) na maioria dos países e que
existam 10.000.000 de pessoas portadoras de HF no mundo. O diagnóstico clínico
principal da HF é feito quando há a presença de níveis de colesterol maiores que o
percentil 95 da população e história familiar de dislipidemia e coronariopatia precoce
(WILLIAMS ET AL, 1993). A detecção da mutação do receptor do LDL (LDLr)
por técnicas de biologia molecular pode confirmar o diagnóstico.
Atualmente, há três métodos de diagnóstico clínico da HF. O U.S. MED PED
Program (Make Early Diagnosis Prevent Early Death) utiliza critérios levando em
Revisão de Literatura
4
consideração o valor de LDL-c, histórico familiar e, quando necessário, testes
genéticos para detectar mutações do receptor de LDL (WILLIAMS ET AL, 1993).
A sensibilidade e especificidade, utilizando-se níveis de colesterol para o diagnóstico
da HF, variam conforme a população envolvida. Estima-se que 2% de pacientes
diagnosticados como portadores desta doença não eram HF (WILLIAMS ET AL,
1993).
O custo do diagnóstico genético para HF ainda é muito elevado. Além disso,
a presença de mais de 900 mutações dificulta a detecção do defeito genético
específico dos indivíduos (AUSTIN MA, 2004).
O método utilizado para diagnóstico nesse estudo é o U.S. MED PED
PROGRAM (WILLIAMS ET AL, 1993), devido sua extrema praticidade,
simplicidade e assertividade. A identificação de indivíduos com HF facilita a
realização de tratamentos preventivos, permitindo o controle dos fatores de risco
clássicos, assim como a investigação de outros fatores de risco que têm sido
implicados recentemente também na aterogênese.
I. II. Aterosclerose em pacientes com HF
O comportamento clínico da aterosclerose nos pacientes com HF é variável,
sendo que muitos indivíduos desenvolvem eventos clínicos tardiamente em sua vida.
Dessa forma, a estratificação de risco é muito importante, dada seu papel no custo-
benefício do manejo e tratamento destes pacientes.
A associação entre HF e DCV está bem estabelecida (SIMON BROOME
REGISTER GROUP, 1999; MARKS D ET AL, 2003; AUSTIN MA ET AL, 2004).
A presença de fatores de risco tradicionais nas DCV, tais como idade, diabetes,
Revisão de Literatura
5
fumo, hipertensão, atribui a esse grupo um agravamento da fisiopatologia da
aterosclerose em portadores de HF quando comparados a população geral (CIVEIRA
F, 2004). Estudos mostram, que além do LDL-c alto e do HDL-colesterol (HDL-c)
baixo, característicos dessa população, triglicérides elevados, Lipoproteína(a) [Lp(a)]
aumentada, hipertensão arterial, tabagismo e resistência insulínica têm o papel de
acelerar o desenvolvimento da aterosclerose na HF (CIVEIRA F, 2004; HOPKINS
ET AL, 2001).
BUJO ET AL (2004) observaram que fatores de risco como sexo masculino,
a idade maior que 50 anos, o tabagismo, a hipertensão arterial, diabetes melito,
concentrações de triglicérides >150 mg/dL e de HDL-c <40 mg/dL foram
considerados fatores independentes para DAC em 641 indivíduos HF
heterozigóticos.
MACEDO ET AL (2006) avaliaram os fatores de risco tradicionais para DCV
em 110 pacientes HF heterozigóticos com doença arterial coronariana (DAC)
manifesta e concluíram que o sexo masculino, o HDL-c baixo, a idade avançada e a
presença de DAC precoce em irmãos foram marcadores de risco para DAC nesta
população.
Entretanto, os fatores de risco clássicos contribuem com apenas 18,7% para
ocorrência de DCV em pacientes HF (JANSEN ACM ET AL, 2004). Estudos têm
demonstrado que a hipercolesterolemia familiar promove um estado inflamatório de
baixa intensidade permanente no organismo e que indivíduos com HF apresentam
elevados níveis de citocinas proinflamatórias e metaloproteinases (MMP), nas quais
atuariam no desenvolvimento da lesão aterosclerótica e na instabilidade da placa de
Revisão de Literatura
6
ateroma (SCALIA R ET AL, 1998; STOKES ET AL, 2002; BEAUDEAUX JL ET
AL, 2003; MESSAL M ET AL, 2006).
MESSAL ET AL (2006) compararam em pequenos grupos de pacientes não
tratados HF homozigóticos, HF heterozigóticos e normolipidêmicos (controles), os
níveis de MMP-9, MMP-3, inibidores de tecidos de metaloproteinases (TIMP-1),
algumas citocinas proinflamatórias [TNF-α e interleucina 18 (IL-18)] e proteína C-
reativa (PCR). Pacientes portadores de HF forma homozigótica e heterozigótica
exibiram níveis mais elevados de PCR e IL-18 (p<0,01) quando comparados aos
pacientes normolipidêmicos. Pacientes HF homozigóticos possuíam níveis elevados
de MMP-9 e TIMP-1 (p<0,05) quando comparados com os controles.
PIRRO M ET AL (2004) avaliaram o perfil inflamatório e suas
conseqüências sobre a rigidez arterial dos indivíduos com HF comparados com 25
normolipidêmicos controles. Os valores da PCR e velocidade da onda de pulso
(VOP) da aorta em pacientes HF foram significantemente maiores que nos pacientes
controles (p<0,05 para ambos). Em outra análise, os valores de PCR foram
associados com o aumento da rigidez na aorta, independente dos outros tradicionais
fatores de risco para DCV.
A própria manifestação clínica de lesões características à HF está associada a
uma diferente resposta inflamatória desses pacientes. ARTIEDA ET AL (2005)
pesquisaram o perfil da expressão genética relacionado à presença ou ausência de
LDL oxidado (LDLox), intimamente ligada à formação de xantomas. A população
HF com xantomas apresentou macrófagos com diferente resposta ao LDLox quando
comparada ao grupo HF sem xantomas, mostrando um maior acúmulo de colesterol
intracelular e um perfil diferente da expressão genética. Por outro lado, o estresse
Revisão de Literatura
7
inflamatório decorrente do excesso de colesterol associado a outros fatores de risco,
como processos infecciosos poderiam agravar o desenvolvimento e progressão das
DCV nesses indivíduos.
I.II.I. Detecção da Aterosclerose Subclínica em Pacientes com HF
A detecção subclínica da DCV é baseada na avaliação da isquemia do
miocárdio feita por intermédio de testes de estresse, tais como eletrocardiograma,
ecocardiograma, ou por meio de testes de imagens que demonstrem placas
ateroscleróticas em coronárias e/ou cálcio coronariano (CAC) observado em
tomografias computadorizadas de múltiplos cortes (CIVEIRA F, 2004). Outros
testes feitos em diferentes locais são: ultrassonografia de carótidas para avaliar o
espessamento da intima-media em carótidas (EIMc) e ultrassonografia da aorta para
detecção de aneurismas.
Espessamento de Intima-Media em carótidas (EIMc)
A realização de ultrassonografia de carótidas para obter os valores do EIMc,
índice tornozelo-braquial da pressão arterial sanguínea e a tomografia
computadorizada para detecção de calcificação em coronárias (CAC) tem sido
recomendados para detecção da aterosclerose subclínica em pacientes portadores de
HF (CIVEIRA F, 2004). Os valores do EIMc são utilizados também pela American
Heart Association (AHA) para avaliação do risco cardiovascular (SMITH ET AL,
2000) e pela diretriz Brasileira de prevenção de aterosclerose (SPÓSITO ET AL,
2007).
Revisão de Literatura
8
A medida do EIMc pode auxiliar no diagnóstico da aterosclerose precoce e
ser utilizado como um marcador de risco. Entretanto, os protocolos que usam esse
valor como preditivo para DCV ainda são heterogêneos quanto à seleção do
segmento carotídeo utilizado, valores médios ou máximos do EIMc, medidas de um
ou dois lados, embora a reprodutibilidade tenha melhorado consideravelmente nas
ultimas décadas. As populações também não são completamente definidas quanto à
distribuição de idade, critérios de seleção e tempo de acompanhamento da população
estudada (LORENZ ET AL, 2007).
Os estudos de O’LEARY ET AL (2002) e LORENZ ET AL (2007) enfatizam
a necessidade de padronização da metodologia para coleta das medidas do EIMc.
Em 2001 houve, pela primeira vez em anos, as primeiras tentativas para a realização
de um consenso (TOUBOUL ET AL, 2006).
O consenso de Mannheim, referindo-se a existência de várias abordagens
técnicas para medida do EIMc, sugere como forma de padronização a obtenção do
EIMc realizada na artéria carótida comum (ACc) direita, em sua parede posterior. A
imagem ultrassonográfica foi definida como duas linhas paralelas em imagem
longitudinal, que consistem no limite anatômico da interface íntima-média e da
média–adventícia. A placa representaria uma estrutura focal que invade o lúmen
arterial em pelo menos 0,5 mm ou 50 % dos valores da EIMc ao redor, ou
demonstram um espessamento da EIMc >1,5 mm (TOUBOUL ET AL, 2007).
Vários estudos epidemiológicos prospectivos utilizaram o EIMc como valor
preditivo para DCV subclínica e clínica. O estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in
Comunities), realizado entre 1987 e 1989, observou durante 4 a 7 anos a relação
entre valores do EIMc e a incidência de doença cardiovascular num grupo
Revisão de Literatura
9
assintomático de 7.289 mulheres e 5.552 homens com idades entre 45-64 anos.
Foram avaliadas medidas bilaterais da ACc, da artéria carótida interna (ACI) e da
bifurcação. Os indivíduos que possuíam EIMc >1mm mantiveram elevada
associação com eventos relacionados a aterosclerose de forma independente a outros
fatores de risco cardiovasculares. Concluíram que o EIMc é um preditor não-
invasivo válido para futuros casos de DCV (CHAMBLESS LE ET AL, 1997).
O mesmo grupo publicou em 2000 um estudo que avaliou a associação entre
EIMc e risco do primeiro infarto numa população de 7865 mulheres e 6349 homens
com idades entre 45-64 anos sem histórico de acidente vascular periférico (AVC).
Houve uma incidência de 90 casos em mulheres e 109 em homens. Após ajuste dos
outros fatores de risco, foi observado que comparando valores máximos do EIM
(≥1mm) com valores menores que 0,6mm o risco relativo foi de 8,5 para mulheres e
3,6 para homens (intervalo de confiança de 95%). O valor do EIMc é um preditor
não-invasivo para incidência de futuros casos de AVC (CHAMBLESS LE ET AL,
2000).
O’LEARY ET AL (1999) realizaram um estudo semelhante observando a
relação entre a incidência de eventos cardiovasculares e os valores do EIMc em uma
população de 4.476 indivíduos, com idade de ≥65 anos, sem doença cardiovascular
clinicamente manifestada durante 6,2 anos. O risco relativo para o infarto do
miocárdio e AVC aumentou com o EIMc (P<0,001). A associação entre eventos
cardiovasculares e EIMc permaneceu significante mesmo após o ajuste com os
outros fatores de risco tradicionais.
O estudo prospectivo ‘The Carotid Atherosclerosis Progression
Study’(CAPS) avaliou em um grupo de 5.056 indivíduos a associação do EIMc com
Revisão de Literatura
10
a incidência de AVC, infarto agudo do miocárdio (IAM) e morte. Após ajuste de
idade, sexo, entre outros fatores de risco para doença vascular, o valor do EIMc foi
significante para incidência de IAM e representa uma medida independente para
predizer eventos vasculares futuros (LORENZ MW ET AL, 2006).
Alguns estudos observaram valores aumentados do EIMc em pacientes HF
quando comparados a outros grupos (TONSTAD S ET AL, 1998; WITTEKOEK ME
ET AL, 1999; TAIRA K ET AL, 2002; JUNYENT ET AL, 2006). Desta maneira,
técnicas não-invasivas, como a ultrassonografia de carótidas, têm sido utilizadas para
identificar e monitorar aterosclerose carotídea subclínica, possibilitando-nos observar
sua relação alta correlação entre os eventos clínicos e laboratoriais, e boa
reprodutibilidade.
Velocidade das Ondas de Pulso (VOP)
O aumento da rigidez da parede arterial (RA) é causa primária para doença
cardiovascular e um dos principais fatores patofisiológicos da doença arterial. Em
certas condições como idade, hipertensão, falência renal, as artérias se tornam menos
elásticas. O aumento da rigidez arterial, por sua vez, promove um aumento da
pressão sistólica, hipertrofia ventricular esquerda e redução da pressão diastólica.
A RA é obtida por intermédio da medida da velocidade da onda de pulso
(VOP) de 2 sítios da árvore arterial, cujo valor está diretamente relacionado com
aumentado do enrijecimento vascular. Duas técnicas são descritas para a medida da
RA por meio da VOP, a primeira costuma ser mais utilizada medindo a VOP entre as
artérias carótida e femoral (VOPcf ou VOP aórtico), também chamada de VOP
aórtico.
Revisão de Literatura
11
Na segunda técnica, a medida é obtida entre a artéria braquial e a artéria do
tornozelo; sua validação é discutível em portadores de doença periférica
(O’ROURKE ET AL, 2007). O IMC pode influenciar a determinação da VOPcf, em
razão da distância entre a carótida e a femoral ser medida sobre a superfície corpórea,
podendo superestimar as medidas da VOP cf (VAN POPELE NM ET AL, 2001).
O Estudo Rotterdam (The Rotterdam Study) avaliou a rigidez arterial como
preditora da DCV e AVC em uma população de 2.835 indivíduos aparentemente
saudáveis. Foram realizadas medidas do distensibilidade carotídea e VOP na aorta,
juntamente com avaliação dos fatores de risco para DCV. O risco de DCV cresceu
com o aumento da VOP, após ajuste dos fatores sexo e idade, em indivíduos que
tinham maiores valores da VOP (p=0,02). A relação entre distensibilidade carotídea
com DCV e AVC foi menos consistente. Não foram encontradas relações entre
VOP, idade e sexo (MATTACE-RASO F ET AL, 2006).
O mesmo estudo observou a relação entre rigidez na aorta e na carótida
comum e aterosclerose em mais de 3000 indivíduos com idades entre 60 a 101 anos.
Aterosclerose foi determinada por meio do EIMc, placas na carótida e aorta, e
presença de doença arterial periférica. Os dados foram ajustados para idade, sexo,
média da pressão arterial e freqüência cardíaca. Tanto VOP da aorta como da
carótida teve forte relação com EIMc, gravidade das placas das carótidas e aorta
(p=0,01). Indivíduos com doença arterial periférica tiveram aumento significativo da
rigidez da aorta (p=0,001) quando comparados com indivíduos sem doença. Essa
população mostrou que a rigidez arterial está fortemente relacionada com
aterosclerose em vários sítios da árvore vascular (VAN POPELE NM ET AL, 2001).
Revisão de Literatura
12
HANSEN TW ET AL (2006) estudaram em uma população de 1.678
dinamarqueses com idades entre 40-70 anos, ajustada para sexo, idade, IMC, fumo e
ingestão de álcool, o valor prognóstico da VOP como índice referente à RA. VOP foi
considerada uma medida preditiva para eventos cardiovasculares, mesmo após os
participantes terem sido ajustados para colesterol, média de pressão arterial e
diabetes mellitus.
A inflamação sistêmica também produz aumento da RA. VLACHOPOULOS
C ET AL (2005) detectaram em 100 indivíduos saudáveis o aumento da VOP
(p<0,01) como reflexo da RA aórtica após terem aplicado vacina de Salmonella
typhi, que induziu o desenvolvimento de inflamação sistêmica. Os reflexos da onda
(m/s) foram reduzidos significantemente (p<0,01) como resultado da vasodilatação
periférica. Esses resultados foram associados com um aumento significativo dos
marcadores inflamatórios, tais como a proteína C-reativa (PCR) (p<0,001), IL-6 e
MMP-9 (p<0,01). Esses resultados complementam a teoria de que a inflamação
sistêmica promove RA (YASMIN ET AL, 2004; AMAR R ET AL, 2003;
MATTACE-RASO FU ET AL, 2004; OKAMURA T ET AL, 2004).
Na população de HF, CHENG HM ET AL (2007) criaram uma hipótese de
que os níveis de colesterol aumentados poderiam desencadear inflamação vascular
com subseqüente contribuição na progressão do enrijecimento arterial e da
aterosclerose em pacientes HF. Sendo assim, eles compararam em um grupo com 37
indivíduos HF e 17 controles saudáveis a relação entre fatores de risco tradicionais
para DCV, PCR, EIMc e VOP na artéria braquial (VOPb). Em pacientes HF, os
valores da VOPb e do EIMc foram mais altos em concomitância com elevados níveis
de colesterol quando comparados aos controles. Similarmente, elevados valores da
Revisão de Literatura
13
PCR (> 1,00 mgL
-1
) estavam relacionados com o aumento da VOPb e EIMc. O
efeito dos níveis de colesterol aumentados durante a vida foi obtido por meio de
multiplicação da idade pelo colesterol total (Colesterol Years Score – CYS). O CYS
e a PCR foram preditores independentes significativos para VOPb e EIMc no grupo
de HF. Os níveis de colesterol aumentados e inflamação vascular não estavam
somente relacionados com aterosclerose, como também contribuem para o
enrijecimento arterial em pacientes HF.
Calcificação em Artéria Coronariana (CAC)
Calcificação é uma característica comum encontrada nas artérias coronarianas
e geralmente está associada a longos períodos de doença aterosclerótica no vaso.
Embora o cálcio esteja presente na placa aterosclerótica desde os primeiros estágios
(STARY, 1990), nesse período não é possível sua identificação pelos métodos não-
invasivos atuais. A maior relevância clínica desse fenômeno está em seu potencial
de tornar a placa vulnerável e instável (EHARA S ET AL, 2006).
A introdução da tomografia computadorizada permitiu uma análise
quantitativa desse cálcio coronariano, tornando-o um poderoso valor preditivo para
eventos cardiovasculares em pacientes assintomáticos e sintomáticos (KEELAN PC
ET AL, 2001; ARAD Y ET AL, 2000).
A CAC pode ser detectada por meio de tomografia de emissão de elétrons
(EBT) (RAGGI, 2001) e também pela moderna tomografia computadorizada com
múltiplos detectores (TCMD) (GREENLAND ET AL, 2007; SCHROEDER ET AL,
2001). Alguns estudos relatam que a imagem fornecida pela TCMD possui maior
qualidade e precisão na definição das placas de cálcio em relação ao EBT, devido a
Revisão de Literatura
14
TCMD permitir a aquisição simultânea de dezesseis ou sessenta e quatro cortes,
400ms de rotação do scanner e até 100ms de resolução temporal (GREENLAND ET
AL, 2007; SCHROEDER ET AL, 2001).
Os escores de cálcio, fornecidos pela TCMD, são bons indicadores da
presença e gravidade da lesão (JONES CM ET AL, 2006). Vários escores são
utilizados para diagnóstico precoce de aterosclerose, embora o escore de Agatston
(AGATSTON ET AL, 1990) seja o mais utilizado nos estudos sobre o assunto
(BUDOFF ET AL, 2006). O escore de Agatston, em valores abaixo de 100,
demonstra uma sensibilidade de 94% e especificidade de 95% para estenose de 50%
ou mais, e uma sensibilidade de 95% e especificidade de 90% em casos de estenose
acima de 50% (RAFF GL ET AL, 2005).
Estudos epidemiológicos mostram que CAC apresenta distribuição
assimétrica, variando entre zero e algumas centenas de unidades Agatston (REILLY
ET AL, 2004). Devido a essa característica, a CAC pode ser avaliada como uma
variável categórica, em uma escala binária (presença versus ausência), ou como
variável contínua, incluindo-se o logaritmo dos escores de cálcio na fórmula ‘log
(CAC+1)’ (REILLY ET AL, 2004).
Os valores da CAC variam sua presença e intensidade conforme a idade e o
sexo do indivíduo. O risco relativo elevado de eventos coronários associa-se a
valores acima do percentil 75 para idade e sexo (GREENLAND ET AL, 2007). O
Estudo Multi-Étnico da Aterosclerose (MESA) observou os fatores de risco que
estavam relacionados com a calcificação em artérias coronárias em uma população
com 5.756 indivíduos sem evidência de doença cardiovascular. A média da
calcificação anual foi maior no grupo com idade mais avançada, sendo <5% em
Revisão de Literatura
15
indivíduos com < 50 anos e >12% em indivíduos com 80 anos. Os fatores de risco
tradicionais (idade, sexo, índice de massa corpórea (IMC)), etnia, diabetes melito,
hipertensão, glicemia, colesterol e história de DCV na família) estiveram diretamente
relacionados com o surgimento de novos casos e progressão da CAC. Diabetes
melito teve uma forte relação com CAC em negros e hispânicos, e mais fraca em
brancos e chineses (KRONMAL RA ET AL, 2007).
O mesmo estudo (MESA) estudou a relação da CAC num grupo de 5.347
indivíduos com história na família de doença cardiovascular precoce (HFDCP). A
DCV no grupo com HFDCP esteve diretamente relacionada com a presença e
progressão de CAC em todos os grupos étnicos, independente dos outros fatores de
risco, como pressão, IMC, colesterol (NASIR K ET AL, 2007).
O projeto ‘Prospective Army Coronary Calcium’ (PACC) avaliou a relação
entre CAC e o desenvolvimento de DAC num grupo 2.000 participantes, com média
de idade de 43 anos. A presença da CAC representou um aumento de 11,8 vezes no
risco para DAC. Observaram que a presença de CAC teve um poder preditivo
superior para DCV, quando comparado ao risco representado pela DAC precoce na
família (TAYLOR ET AL, 2005).
A prevalência e gravidade de CAC apresentam-se aumentadas em indivíduos
HF quando comparados ao grupo controle normolipidêmicos (DESCAMPS ET AL,
2003), sendo confirmado posteriormente em mulheres brasileiras (SANTOS RD ET
AL, 2004).
Revisão de Literatura
16
I.III. Doença Periodontal
A porcentagem de doença periodontal (DP) na população dos países
desenvolvidos e em desenvolvimento é alta (ALBANDAR JM ET AL, 1999;
BAELUM V ET AL, 1988; PAPAPANOU PN ET AL, 1999; MORRIS AJ ET AL,
2001; ALBANDAR JM, 2002; CORBET ET AL, 2001; BAELUM V ET AL, 2003).
No Sul do Brasil, um estudo observou que 79% da população com idade entre 30 e
103 anos apresentaram altos níveis de perda de inserção clínica (SUSIN ET AL,
2004). Estima-se que a doença periodontal seja a infecção crônica mais prevalente
em humanos (SLADE GD ET AL, 1999).
As doenças periodontais induzidas por placa representam um conjunto de
doenças inflamatórias crônicas que afetam os tecidos que suportam os dentes.
Tradicionalmente, as doenças periodontais têm sido divididas em duas categorias,
baseadas na ocorrência de perda de inserção dos tecidos: gengivite e periodontite
(Committee of the American Academy of Periodontology (AAP), 2003) (FIGURA 1).
A gengivite é caracterizada pela presença de inflamação crônica na margem
gengival. Clinicamente, manifesta-se como um tecido avermelhado, que apresenta
edema, sangramento, mudança no contorno, perda de adaptação do tecido e aumento
do fluido crevicular gengival (CIMASONI G ET AL, 1983; GREENSTEIN G ET
AL, 1984).
O desenvolvimento da gengivite requer a presença de placa bacteriana, que
por sua vez induz o tecido gengival a mudanças patológicas direta e indiretamente
(LÖE H ET AL, 1965; THEILADE E ET AL, 1966; PAGE R, 1986). A lesão inicial
aparece como uma inflamação aguda caracterizada pela presença de um infiltrado de
neutrófilos. São notadas alterações vasculares, mudanças nas células epiteliais e
Revisão de Literatura
17
degradação do colágeno. Esse estágio inicial ocorre baseado na atração quimiotática
dos neutrófilos pelos componentes bacterianos e pelos efeitos vasodilatadores
promovidos por produtos bacterianos (ATTSTRÖM R ET AL, 1970; HELLDEN L
ET AL, 1973).
Nos próximos estágios, a lesão apresenta um aumento de linfócitos T e B,
orientados pela ação de citocinas proinflamatórias que são responsáveis pelo
recrutamento, diferenciação e crescimento de tipos celulares característicos do
progresso crônico da lesão. Todo esse processo inflamatório resulta em destruição do
colágeno e proliferação do epitélio juncional, sem atingir os tecidos de sustentação
mais profundos (AAP, 1999).
A periodontite é clinicamente diferenciada da gengivite pela perda dos
tecidos de inserção dos dentes devido à presença contínua da inflamação gengival
(LISTGARTEN MA, 1986). Nesse estágio, ocorre a perda do ligamento periodontal
que resulta em rompimento da inserção do dente ao cemento, bem como a
reabsorção óssea. Embora haja muitas similaridades entre a inflamação da gengivite
e da periodontite, não se sabe ainda o que leva os tecidos periodontais a desenvolver
essa maior destruição. Dados clínicos revelam que esse mecanismo poderia operar
de formas diferentes entre os pacientes, entre os sítios da doença ou entre os
períodos (AAP, 1999).
Revisão de Literatura
18
Figura 1: Modelo de desenvolvimento das doenças periodontais induzidas por
placa
A principal etiologia que desencadeia o início e progresso da doença
periodontal é a colonização por tipos específicos de bactérias na superfície dentária.
Mais de 300 espécies de microrganismos têm sido isoladas nas bolsas periodontais,
embora apenas uma pequena porcentagem desse número possua fatores de virulência
(constituintes bacterianos e metabólitos) e concentração suficientes para atuarem
como agentes etiológicos. Os periodontopatógenos mais virulentos podem contribuir
de três maneiras para progressão da doença: capacidade de colonizar, de driblar a
ação do sistema de defesa do hospedeiro e de produzir substâncias que podem
diretamente estimular a resposta destrutiva (AAP, 1999).
Dentição saudável
(ausência de inflamação)
Acúmulo de placa
bacteriana
Má
higiene
Gengivite
Indivíduo susceptível
(genética)
Fatores de
risco
Bactérias
específicas
Má
higiene
Periodontite
Revisão de Literatura
19
A ação patológica direta das bactérias e de seus produtos no periodonto é
significativa durante os estágios iniciais da doença. Análise de amostras de placa de
pacientes com inflamação gengival grave revela uma sucessão de espécies
bacterianas que promovem um aumento da capacidade de induzir respostas
inflamatórias. Algumas espécies de bactérias podem também produzir enzimas
(protease, colagenase, fibrinolisina, fosfolipase-A) que degradam os tecidos das
camadas superficiais do periodonto (AAP, 1999). Além disso, certos componentes
bacterianos, como os lipopolissacarídeos (LPS), são capazes de produzir reabsorção
óssea in vitro (HAUSMANN E ET AL, 1970).
O aumento da destruição tecidual nas lesões periodontais é o resultado da
ação indireta das bactérias. Os tecidos do hospedeiro promovem ativação de
leucócitos (polimorfonucleares – PMNs), monócitos, linfócitos, fibroblastos, entre
outras células, que em conjunto com os componentes bacterianos (LPS) estimulam a
produção de citocinas e mediadores inflamatórios, incluindo as prostaglandinas E
2
(PGE
2
) (AAP, 1999).
Por sua vez, as citocinas e os mediadores inflamatórios promovem a
liberação das enzimas teciduais, recruta células inflamatórias, facilita a degranulação
dos PMNs, aumenta a síntese das MMP, inibem a síntese de colágeno e ativam os
linfócitos B e T (OFFENBACHER S, 1996; BIRKEDAL-HANSEN H, 1993;
IACOPINO AM ET AL, 2000). As citocinas e mediadores inflamatórios mais
encontrados na periodontite são: IL-1β, principalmente, IL-6, IL-8, IL-10, TNF- α e
PGE
2
(AAP, 1999). TNF-α é o principal marcador para apoptose celular, reabsorção
óssea, secreção de MMP, expressão da molécula de adesão intercelular (ICAM) e
produção da IL-6. IL-6 estimula a formação de osteoclastos, e conseqüentemente a
Revisão de Literatura
20
reabsorção óssea, e facilita a diferenciação da célula T (IACOPINO AM ET AL,
2000).
Nesse processo atuam também as proteínas “heat shock” das Porphyromonas
gingivalis (Pg) e Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa), no qual apresentam-se
em grandes quantidades nos leitos periodontais, promovendo um aumento da
quantidade de anticorpos para as proteínas HSP-60, anticorpos anti-HSP-60 e células
T reativas as HSP-60 (TABETA K ET AL, 2000; UEKI K ET AL, 2002;
YAMAZAKI K ET AL, 2002). A microbiota subgengival apresenta
predominantemente bactérias gram-negativas anaeróbias ou facultativas nas quais
estão associadas às formas graves da doença periodontal, entre elas estão as Pg, Aa,
Tanerella forsythus (Tf), Treponema denticola (Td) e Prevotella intermedia (Pi)
(HAFFAJEE AD ET AL, 1992; SOCRANSKY ET AL, 1998; LOPEZ NJ ET AL,
2000; TAN KS ET AL, 2001; TRAN SD; 2001; SOCRANSKY ET AL, 2002).
Recentemente tem surgido um grande interesse pelos efeitos sistêmicos
produzidos pela ação das citocinas proinflamatórias e exposição crônica de bactérias
da periodontite (IACOPINO AM, 2000; MUSTAPHA IZ ET AL, 2007). Neste
estudo não foram avaliados os efeitos dos mediadores inflamatórios da doença
periodontal na aterosclerose subclínica. Foi avaliado, entretanto, o resultado dessa
exposição, analisando a ligação entre as medidas dos exames de imagens não-
invasivos do processo aterosclerótico e a prevalência e gravidade da doença
periodontal.
Revisão de Literatura
21
I.IV. Doença Periodontal e Aterosclerose
A inflamação é o componente mais presente na aterosclerose em todas as
suas fases (SPAGNOLI LG ET AL, 2007) e a agressão endotelial o evento
fisiopatológico mais relevante (ROSS R, 1999). A agressão no endotélio reduz o
oxido nítrico (NO), que está associado com um aumento da expressão dos fatores
protrombóticos, moléculas de adesão proinflamatórias, citocinas e fatores
quimiotáticos (SPAGNOLI LG ET AL, 2007).
As citocinas proinflamatórias podem reduzir a ação do NO, aumentando a
expressão das moléculas de adesão vascular 1 (VCAM-1). O primeiro passo da
invasão na parede vascular é representado pela ligação das VCAM-1 com os
monócitos e os linfócitos ao endotélio. Outros efeitos da redução do NO são: a
inibição da adesão dos leucócitos, o recrutamento de monócitos e aumento do tônus
vascular.
O endotélio que apresenta disfunção expressa P-selectina (a qual estimula a
trombina) e a E-selectina (a qual tem sua síntese induzida pela IL-1 ou TNF-α). A
expressão de moléculas de adesão intercelular 1 (ICAM-1), pelos macrófagos e
endotélio, e da VCAM-1 pelas células endoteliais é induzida por citocinas
proinflamatórias tais como IL-1, TNF-α e interferon γ (IFN-γ). As células
endoteliais também produzem IL-6, que amplia a cascata inflamatória, estimulando a
produção de PCR. A produção da PCR pode ser maior na presença das citocinas IL-
1, IL-6 e TNF-α. A lesão no endotélio permite a passagem de lipídeos para o espaço
subendotelial, dando início ao processo aterosclerótico (SPAGNOLI LG ET AL,
2007).
Revisão de Literatura
22
A aterosclerose e as doenças periodontais são as condições inflamatórias
mais comuns da humanidade. As infecções crônicas a que o organismo é submetido
ao longo da vida, como no caso da doença periodontal, têm sido postuladas como
eventos inflamatórios que perpetuam o processo aterosclerótico (PAQUETTE DW
ET AL, 2007).
O aprofundamento do sulco gengival, que ocorre durante o curso da doença,
é simultaneamente acompanhado por proliferações bacterianas, que resultam em
camadas de células bacterianas que atingem, em uma única bolsa periodontal
patológica, a proporção de 10
9
ou 10
10
bactérias por 1mm
3
de placa dental. O
epitélio ulcerado que reveste as bolsas periodontais representa uma porta através da
qual os LPS e outras estruturas de origem bacteriana desafiam o sistema
imunológico e desencadeiam uma resposta local e sistêmica no hospedeiro. Foi
demonstrado que várias espécies bacterianas periodontais possuem a capacidade de
invadir os tecidos (LINDHE ET AL, 2005).
Na literatura são descritos quatro caminhos específicos relatados para
explicar a ligação entre as infecções periodontais e o risco de doença cardiovascular
(PAQUETTE DW ET AL, 2007):
1) Ação direta das bactérias sobre as plaquetas
2) Resposta autoimune (HSP-60)
3) Invasão das bactérias nas células endoteliais e macrófagos
4) Efeito das citocinas e mediadores inflamatórios nos leitos vasculares e no
fígado, ativando a resposta de fase aguda.
Com relação ao primeiro caminho, há reconhecidamente duas bactérias, Pg e
Streptococcus sanguis (Ss), que induzem agregação plaquetária in vitro e in vivo, às
Revisão de Literatura
23
quais pensa-se esteja associada à formação do trombo (HERZBERG ME ET AL,
1996; HERZBERG ME ET AL, 1998).
No segundo, mecanismo autoimune produzido por anticorpos que atuam nas
proteínas Heat-shock (proteína-60 de ‘choque-térmico’) das bactérias periodontais e
do humano tem sido identificado (TABETA K ET AL, 2000; UEKI K ET AL, 2002;
YAMAZAKI K ET AL, 2002). Alguns microorganismos periodontais contêm
proteínas que desencadeiam uma reação imunológica cruzada com constituintes do
endotélio, como é o caso da HSP-60. Esta proteína, produzida pelo Tf, Aa e pela Pg,
tem 60% de homologia na sua estrutura molecular com as proteínas de ‘choque-
térmico’ dos mamíferos (YAMAZAKI K ET AL, 2002). Anticorpos contra HSP
estão presentes em grandes quantidades em pacientes com aterosclerose,
identificados no endotélio, nas células musculares lisas em ateromas e na íntima
(RIDKER PM ET AL, 1997).
Outro efeito da invasão da Pg em ateromas seria sua atuação na indução da
síntese e liberação de MMPs, principalmente a MMP-9 dos macrófagos, nas células
endoteliais, implicando na instabilidade e ruptura da placa (SHAH PK ET AL, 2000;
KURAMITSU HK ET AL, 2001). A sobrevivência intracelular da Pg diminui após
8 horas à sua invasão nas células endoteliais e sua proteólise poderia contribuir
diretamente com a lise e ruptura das placas (DORN BR ET AL, 2001;
KURAMITSU HK ET AL, 2001).
Referente ao terceiro mecanismo de ação da DP no desenvolvimento da
DCV, DESHPANDE ET AL observaram, em um estudo in vitro, que a Pg pode
invadir e proliferar dentro das células endoteliais vasculares (DESHPANDE RG ET
Revisão de Literatura
24
AL, 1998). GIACONA MB ET AL (2004) observaram que macrófagos fagocitavam
Pg e transformaram-se em células espumosas na presença da LDL-c in vitro.
Estudos experimentais em camundongos ApoE-deficiente infectados por Pg
avaliaram o efeito dessa infecção no desenvolvimento de placas ateroscleróticas e
observaram que além de agir em sua formação, as infecções crônicas por Pg levam a
calcificação da placa (DORN BR ET AL, 2001; UEKI K ET AL, 2002;
YAMAZAKI K ET AL, 2002).
DESVARIEUX M ET AL (2005) investigaram a relação entre microbiota
periodontal e aterosclerose subclínica de 657 indivíduos sem histórico de AVC ou
infarto do miocárdio. Foram obtidas 4.561 amostras de placa subgengival (7
amostras por indivíduo) com detecção para 11 tipos de bactérias periodontais. Os
valores do EIMc foram avaliados em três grupos: (1) Todas bactérias (periodontais e
não periodontais) presentes, (2) Bactérias periodontais presentes e (3) Relativa
predominância de outras bactérias associadas a DP. Após ajuste dos outros fatores
de risco, valores do EIMc relativos ao segundo grupo foram de 0,84; 0,86 e 0,87mm
(p=0,002), demonstrando a relação direta entre a microbiota da DP e aterosclerose
subclínica. Essa relação foi independente dos valores da PCR. HARASZTHY VI ET
AL (2000) confirmaram a presença de periodontopatógenos em ateromas.
O quarto processo é verificado analisando dos efeitos indiretos da DP por
meio de suas citocinas e mediadores inflamatórios. Pacientes com extensa doença
periodontal possuem níveis elevados de PCR quando comparados a pacientes sem a
doença (SLADE GD ET AL, 2000; NOACK S B ET AL, 2001; D’AIUTO F ET
AL, 2004; SALZBERG TN ET AL, 2006). A PCR é liberada pelo fígado e
representa um sinalizador não-específico de infecções e agressões no organismo.
Revisão de Literatura
25
Alguns estudos relacionaram a presença de níveis elevados de PCR como um
importante marcador para DCV (RIDKER PM ET AL, 1997; RIDKER PM ET AL,
1998).
WU ET AL (2001) encontraram associação entre os níveis de PCR e de
fibrinogênio do plasma com má saúde periodontal. SALZBERG ET AL (2006)
compararam os níveis de PCR em 93 indivíduos com periodontite grave
generalizada, 97 com periodontite grave localizada e 91 indivíduos saudáveis. Os
três grupos apresentaram diferenças significantes entre eles (p<0.0001). Os dois
grupos com periodontite grave apresentaram níveis significativamente mais elevados
de PCR quando comparados ao grupo controle; e quando comparados entre eles, o
grupo com periodontite grave generalizada apresentou níveis mais altos do que o
grupo com periodontite grave localizada.
GLURICH ET AL (2002) compararam os níveis de proteínas de fase aguda
em 80 pacientes que manifestavam DCV e/ou DP ou nenhuma dessas. Os níveis de
PCR, proteína amilóide A (SAA) e α
1
- ácido glicoprotéico (AAG) foram
significantemente mais altos no grupo que combinava as duas doenças. Os níveis
elevados de PCR foram encontrados em 75% dos pacientes com as duas doenças,
45% dos pacientes com apenas DCV e 33% dos pacientes com DP comparado ao
grupo com níveis normais. Foi verificado também que havia valores estatisticamente
mais altos de SAA em 94% dos pacientes com as duas doenças, 67% dos pacientes
com DCV, 63% dos pacientes com DP. Níveis de AAG foram mais altos em
pacientes com DCV e DP do que em pacientes sem nenhuma das doenças.
BECK JD ET AL (2001) observaram os efeitos da DP na aterosclerose
subclínica em um grupo de 6.017 indivíduos, com idades entre 52 e 75 anos, obtidos
Revisão de Literatura
26
do estudo ARIC de 1996-1998. Após ajuste dos fatores idade, sexo, diabetes, LDL-
c, HDL-c, triglicérides, hipertensão, tabagismo, raça e educação, foi constatada a
associação entre valores de EIMc ≥1mm e periodontite grave e moderada quando
comparados ao grupo sem DP. Esse foi o primeiro resultado descrito na literatura
sobre o assunto, indicando que a DP pode colaborar com a patogênese da formação
do ateroma, bem como eventos cardiovasculares.
Seguindo essa mesma linha, SÖDER PO ET AL (2005) compararam em 82
indivíduos com DP e 31 controles sem a doença o desenvolvimento de aterosclerose
precoce. Foram calculadas medidas de EIMc e a área do EIM acrescido diâmetro do
lúmen (EIMd). Os valores médios do EIMc e EIMd foram significativamente mais
altos em indivíduos com DP comparados com os controles em ambos os lados,
direito (p<0,01 e p<0,001, respectivamente) e esquerdo (p<0,001 para ambas
variáveis). Quando as médias das medidas bilaterais foram testadas com as outras
variáveis, a DP apresentou-se como o principal preditor independente do EIMd
[razão de chances (RC): 5,20; p=0,003] e EIMc (RC: 4,64; p=0,004) na carótida
comum. Esses resultados confirmaram a associação da DP com o desenvolvimento
de lesões precoces da aterosclerose.
I.V. Doença Periodontal versus Metabolismo Lipídico
A exposição sistêmica a infecções pode resultar na liberação de citocinas
inflamatórias, como a IL-1β e TNF-α, que alteram o metabolismo lipídico,
promovem a hiperlipidemia, a hipertrigliceremia e a oxidação de lipídeos
(FEINGOLD KR ET AL, 1992; IACOPINO AM ET AL, 2000). Processos
infecciosos promovem um aumento nos níveis de LDL-c e acúmulo de oxLDL nos
Revisão de Literatura
27
leitos ateroscleróticos (PUSSINEN PJ ET AL, 2004; KATZ J ET AL, 2001; KATZ
ET AL, 2002). Os macrófagos, quando estimulados por componentes bacterianos e
citocinas inflamatórias presentes na corrente sanguínea, acumulam excesso de
colesterol na intima arterial através da expressão de seus receptores ‘scavenger’.
Com isso, há um acúmulo de colesterol oxidado intracelular (células espumosas),
aumento da expressão das moléculas de adesão e citocinas de inflamação, aumento
da migração e proliferação das células musculares lisas (PUSSINEN PJ ET AL,
2004).
Altos níveis de triglicérides e colesterol total têm sido encontrados em
indivíduos com periodontite em comparação com saudáveis. Isso sugere que
infecções orais, como a periodontite, podem atuar não apenas no metabolismo
lipídico, elevando os níveis de colesterol livre e LDL-c, como também pode
potencializar os fatores de risco clássicos para aterosclerose.
Alguns estudos têm demonstrado que a periodontite promove alteração na
distribuição de lipoproteínas e na composição de subclasses, resultando na redução
dos níveis de HDL-c. O HDL-c promove ação antiaterogênica, neutralizando LPS na
circulação sanguínea e inibindo a oxidação do LDL-c. O aumento do catabolismo do
HDL-c ocorrido nas infecções pode ser uma das causas de sua redução (PUSSINEN
PJ ET AL, 2004).
KURAMITSU ET AL (2001) demonstraram que a ação da Pg 381 na
atividade das enzimas NADH/NADPH oxidase em células endoteliais, promovendo
a oxidação e o aumento dos níveis de LDLox nos sítios ateroscleróticos. Esse
acúmulo de LDLox resulta em uma exacerbação da resposta inflamatória vascular e
conseqüente progressão da lesão.
Revisão de Literatura
28
KATZ ET AL (2001) compararam 1.094 indivíduos com doença periodontal
com 943 controles sem a doença e encontraram uma associação entre doença
cardiovascular, hipercolesterolemia e doença periodontal. Em 2002, avaliando uma
coorte de 10.590 indivíduos, os mesmos autores constataram que a presença de sítios
periodontais estava diretamente relacionada ao colesterol total e ao LDL-c nos
homens. Não foi encontrada a mesma associação nas mulheres. No estudo ARIC,
BECK ET AL (2001) confirmaram esses resultados em um estudo aonde a
quantidade de LDL-c foi significativamente mais alta em pacientes com periodontite
moderada e grave.
PUSSINEN ET AL (2004) estudaram o efeito do tratamento periodontal na
atividade antiaterogênica e dosagem do HDL em 30 pacientes com periodontite.
Após o tratamento, a atividade da proteína fosfolipídica foi 6,2% menor (p<0,05) e a
concentração de HDL aumentou 10,7% (p<0,001). A média da razão HDL
2
/ HDL
3
aumentou de 2,16±0,87 para 3,56±0,48 (p<0,05). Esse aumento foi atribuído
especificamente a um aumento de 13,3% e 30,6% (p<0,05) das partículas de
subclasses 2
b1
e 2
a
do HDL, respectivamente. O HDL
2a
tem sido proposto ser mais
protetor que o total HDL ou HDL
3
. Neste mesmo trabalho, foi observada uma
diminuição de 1,34±0,81mg/l para 0,62±0,33mg/l da PCR para Aa e a redução da
concentração de SAA de 7.42±2.37 mg/l para 5.92±2.42 mg/l. A presença de sítios
periodontais com supuração foi associada a um aumento da concentração do SAA,
que reduz a ação antiaterogênica do HDL, contribuindo para o desenvolvimento das
lesões ateroscleróticas.
BRODALA ET AL (2005) comprovaram a atuação da DP como fator de
risco para aterosclerose independente dos níveis de colesterol. Eles estudaram o
Revisão de Literatura
29
efeito da bacteremia induzida de Pg na aterosclerose em aorta e coronárias em 36
porcos divididos em normolipidêmicos e hipercolesterolêmicos. Observaram que
houve o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas tanto em aorta com nas
coronárias independente da quantidade de colesterol. Por todas essas razões, esse
estudo avaliou os efeitos da doença periodontal no desenvolvimento da aterogênese
subclínica numa população com HF. Embora esse seja grupo que possui fatores de
riscos clássicos evidentes na etiologia da DAC, a descoberta de novos modelos pode
justificar a existência dos diversos quadros clínicos referentes ao desenvolvimento,
progressão e extensão da aterosclerose nessa população.
Por ouro lado, altos níveis de colesterol têm sido associados com o aumento
de mediadores inflamatórios levando a um aumento da intensidade e dos efeitos da
DP. Pacientes com periodontite e alteração no metabolismo lipídico tem
profundidade de bolsa periodontal aumentada quando comparados a pacientes com
periodontite, mas sem alteração nos níveis de colesterol (NOACK B ET AL, 2000).
Seguindo essa linha, CUTLER CW ET AL (1999) estudaram a associação
entre periodontite, exposição sistêmica a Pg e hiperlipidemia. Amostras de soro de
anticorpos de Pg, triglicérides e colesterol foram avaliados de 26 adultos com
periodontite e 25 controles saudáveis. A presença da periodontite foi
significantemente associada com idade (RC=3,5, p=0,04) e níveis elevados de
triglicérides (RC=8,6, p=0,0009). Os leucócitos do soro de 6 indivíduos saudáveis
promoveram um modesto aumento nos níveis de IL-β após terem sido estimulados
por LPS de Pg, entretanto quando associados aos triglicérides, houve um aumento
significativo da secreção de IL-β (de 7 para 150%). Não houve alteração da
produção de IL-β quando associados apenas com o triglicérides.
Revisão de Literatura
30
TOMOFUJI ET AL (2005) observaram em ratos que dietas ricas em
colesterol atuam na proliferação e exacerbação da atividade celular do epitélio
juncional promovida inicialmente pela ação dos lipopolissacarídeos e proteases das
bactérias periodontais. Esses resultados sugeriram que o colesterol em altos níveis
pode acentuar e ser um fator de risco para DP em ratos.
Em 2006, o mesmo grupo de pesquisadores publicou outro artigo no qual foi
avaliada a associação entre dieta rica em colesterol (DRC) e progressão da
periodontite em ratos. Foi observado que quando associados houve um aumento
significativo nos níveis de IL-β e TNF-α nos tecidos periodontais (p<0,05 para
ambos). O estresse oxidativo ocorrido nos tecidos durante a infecção estimula a
produção de citocinas proinflamatórias. Esse fato, associado a dietas ricas em
colesterol, potencializou a produção dessas citocinas. IL-β e TNF-α podem
diretamente estimular a destruição dos tecidos conectivos, causando perda óssea nos
tecidos periodontais. A associação desses fatores pode resultar num agravamento da
DP quando comparados a grupos com apenas um ou nenhum fator.
Mais uma vez, a doença periodontal parece possuir relação bidirecional com
mais um fator de risco relacionado com a DCV, a hiperlipidemia. De fato, a doença
periodontal apresenta em sua etiologia fatores de risco semelhantes aos da doença
aterosclerótica, tais como tabagismo, diabetes, idade, sexo, e doenças infecciosas
sistêmicas, como a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA).
A hipercolesterolemia familiar reconhecidamente apresenta níveis altos de
colesterol relacionados com alterações genéticas. A relação bidirecional entre a
presença da doença periodontal e alteração do perfil lipídico poderia potencializar a
resposta inflamatória e produção de proteínas de fase aguda no fígado, o que
Revisão de Literatura
31
interferiria nos níveis de colesterol e aumentaria o acúmulo de colesterol oxidado na
íntima-média. Tais fenômenos poderiam agir sinergicamente com os processos
inflamatórios nos leitos ateroscleróticos. Além disso, indivíduos que apresentem
concomitantemente os dois fatores, hipercolesterolemia e periodontite, podem
apresentar piores quadros da DP.
Introdução
IntroduçãoIntrodução
Introdução
Introdução
33
1. INTRODUÇÃO
A prevalência das doenças periodontais é alta no mundo. Nos Estados
Unidos, um estudo relatou que 82% dos adolescentes e 75% dos adultos
apresentaram gengivite e que 35% dos indivíduos com idade ≥ 30 anos apresentam
periodontite (ALBANDAR JM ET AL, 1999; ALBANDAR JM, 2002). No Brasil,
embora não haja estudos representativos de toda a população, o estudo de SUSIN C
ET AL (2004) no Sul demonstrou alta prevalência de indivíduos com periodontite
entre 30 e 103 anos de idade.
A gengivite é uma inflamação crônica do tecido gengival que se manifesta
clinicamente com alterações na cor, formato e consistência da gengiva. A presença
da gengivite por longos ou curtos períodos leva, dependendo da resposta
imunoinflamatória do indivíduo, ao desenvolvimento da periodontite. Na
periodontite ocorre perda dos tecidos periodontais mais profundos, como tecido
ósseo. A gengivite geralmente acompanha quadros de periodontite, caracterizando a
lesão como ativa.
As doenças periodontais representam um modelo de inflamação crônica de
baixa intensidade e por isso têm sido amplamente associadas com o desenvolvimento
e progressão da doença aterosclerótica. De fato, diversos estudos têm demonstrado
os efeitos aterogênicos promovidos pelas infecções.
Embora haja estudos que analisaram a relação entre DP e doença arterial
coronariana e carotídea clínica e subclínica, nenhum deles investigou esta relação em
indivíduos portadores de hipercolesterolemia familiar, doença na qual a doença
aterosclerótica se manifesta de maneira mais precoce, intensa e agressiva.
Objetivo
ObjetivoObjetivo
Objetivo
Objetivo
35
2. OBJETIVO
O objetivo deste trabalho foi investigar a prevalência das doenças
periodontais e sua relação com a aterosclerose subclínica (coronariana e carotídea)
em indivíduos com Hipercolesterolemia Familiar e compará-las com
indivíduos/controles presumidamente sem a doença aterosclerótica.
Métodos
Métodos Métodos
Métodos
Métodos
37
3. MÉTODOS
3.1. População
O grupo de indivíduos estudados originou-se do ambulatório da Unidade
Clínica de Lípides do Instituto do Coração (InCor), no Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Foram
escolhidos indivíduos portadores de hipercolesterolemia familiar sem manifestação
clínica da aterosclerose (sem história de eventos cardiovasculares e teste ergométrico
ou outro teste provocativo de isquemia miocárdica negativo) que preenchessem os
critérios de inclusão e não-inclusão abaixo discriminados. Como grupo controle
foram escolhidos 30 indivíduos saudáveis, sem histórico de eventos cardiovasculares
e sem fatores de risco clássicos para DCV à exceção de tabagismo.
3.1.1. Critérios de inclusão
3.1.1.1. Hipercolesterolemia Familiar
Os pacientes com HF deveriam ter os critérios de diagnóstico para HF
segundo o US MED PED (WILLIAMS ET AL, 1993) (TABELA Α) :
TABELA A: CRITÉRIOS DO U.S. MEDPED PROGRAM PARA DIAGNÓSTICO DE HF
Idade
(ano)
Grau de relação com parente HF
(valores de colesterol)
Primeiro Segundo Terceiro
População
geral
“100%”
Probabilidade
<20
220(150) 230(165) 240(170) 270(200) 240
20-29
240(170) 250(180) 260(185) 290(220) 260
30-39
270(190) 280(200) 290(210) 340(240) 280
≥40
290(205) 300(215) 310(225) 360(260) 300
Legenda: pontos de corte de CT e LDL-C em mg/dl (em parênteses) (WILLIAMS ET AL, 1993).
Métodos
38
3.1.1.2. Grupo controle
A seleção do grupo controle foi feita com objetivo de obter um grupo
saudável, relativamente homogêneo e que não apresentassem os fatores de risco
clássicos para DCV, como níveis altos de colesterol e hipertensão. Não foram
excluídos indivíduos tabagistas em função da dificuldade de inclusão de indivíduos
no estudo. Os indivíduos desse grupo foram pareados com o grupo de indivíduos
com HF por sexo e idade.
3.1.2. Critérios de não inclusão
3.1.2.1. Hipercolesterolemia Familiar
• Hiper ou hipotireoidismo não controlados.
• Insuficiência cardíaca congestiva em grau avançado (classe funcional
grau III e IV).
• Gravidez.
• Neoplasia.
• Doenças renais (creatinina > 1,5mg/dL).
• Distúrbios do cálcio.
• Alergia a contraste iodado.
• Mulheres em idade reprodutiva sem uso de métodos anticoncepcionais.
• Diabetes Melito.
• Uso atual de antibióticos ou anti-inflamatórios.
Métodos
39
3.1.2.2. Grupo Controle
• Hiper ou hipotireoidismo não controlados.
• Hipertensão arterial.
• Gravidez.
• Neoplasias.
• Doenças renais (creatinina > 1,5mg/dL).
• Distúrbios do cálcio.
• Alergia a contraste iodado.
• Mulheres em idade reprodutiva sem uso de métodos anticoncepcionais.
• Diabetes Melito.
• Níveis de colesterol total acima dos valores adotados segundos critérios
do U.S. MEDPED para população geral.
• Uso atual de antibióticos ou anti-inflamatórios.
3.2. METODOLOGIA
O presente estudo é classificado como observacional e transversal. Por estar
inserido num projeto temático, as coletas dos dados referentes à parte laboratorial e à
aterosclerose subclínica foram obtidas no estudo “Avaliação da Aterosclerose
subclínica coronariana e carotídea em portadores de Hipercolesterolemia Familiar”
realizado pelo Dr. Lilton R. C. Martinez (MARTINEZ LRC ET AL, 2008) e pelo
aluno de pós-graduação Marcio H. Miname. O presente estudo é resultado de uma
colaboração interdisciplinar (cirurgião-dentista e médico) dentro do programa de
Pós-graduação do Instituto do Coração - HCFMUSP. A avaliação odontológica,
Métodos
40
exclusiva do presente estudo, foi feita por um único examinador treinado que utilizou
um questionário estruturado (Apêndice 1).
3.2.1. Aspectos Éticos
O projeto que fundamenta este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética
em Pesquisa (CapPesq) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo,
Protocolo número 0519-07, realizada no dia três de outubro de 2007. Todos os
participantes foram orientados quanto aos objetivos do estudo e assinaram o termo de
consentimento livre e esclarecido formulado segundo normas da resolução número
196/96, do Conselho Nacional de Saúde. (Apêndice 2)
3.2.2. Procedimentos
Para a análise laboratorial do sangue venoso, os pacientes HF e controles
foram submetidos a um jejum de doze horas. O uso de estatinas foi suspenso por seis
semanas nos pacientes com HF que faziam uso prévio. Todas as dosagens foram
realizadas no Laboratório Central do HCFMUSP.
As variáveis clínicas foram obtidas conforme os seguintes parâmetros:
• IMC: O índice de massa corpórea foi calculado pela fórmula:
IMC= Peso corpóreo (em kilograma)
Estatura (em metros)
• CT: determinado pelo método cinético automatizado (Roche, Mannhein,
Germany).
• HDL-c: determinado por método enzimático (Roche, Mannhein,
Germany)
Métodos
41
• Triglicérides (TG): determinado por método enzimático (Roche,
Mannhein, Germany).
• LDL-c: foi calculado utilizando-se a Fórmula de Friedewald: LDL= CT-
HDL-TG/5.
• Glicemia: foi determinada usando o método enzimático colorimétrico
automatizado (Roche, Mannhein, Germany).
• Pressão arterial: A PAS e a PAD braquial foram medidas com um
esfigmomanômetro de mercúrio, após 15 minutos de descanso, na posição
sentada, consideradas fases I e V de sons de Korotkoff como PAS e PAD
em mmHg respectivamente, e usada média de duas medidas com até
cinco minutos de intervalo.
• Proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR-us): foi obtida pela
nefelometria (Dade Behring, Newark, Delaware).
• Leucócitos: foi obtido de forma automatizada, utilizando o aparelho
Sysmex (XT2000i).
• Foram calculadas as razões colesterol total dividida por HDL-c (Razão
CT/HDL-c) e razão triglicérides dividida por HDL-c (Razão TG / HDL-
c).
• ‘LDL years score’ (LYS): uma estimativa da exposição à
hipercolesterolemia durante a vida, multiplicando-se o valor do LDL-c
(mg/dL) pela idade.
Métodos
42
3.2.2.1. Aterosclerose subclínica
a) Avaliação e análise do EIMc
As propriedades funcionais e anatômicas da carótida direita foram avaliadas
por um sistema ultrassonográfico pulsátil tipo « echotracking » (Wall-Track
System2, PIE MEDICAL, Maastricht, Nederlands) desenvolvido para medir os
movimentos das paredes de grandes artérias superficiais a partir da localização pelo
modo B da ecografia vascular convencional (WILLEKES ET AL, 1999).
Nesse estudo foram analisados o diâmetro arterial (DA) e a espessura da
camada médio-íntimal das artérias carótidas.
O EIMc (µm) foi obtido da porção distal da ACc direita a 2 cm da bifurcação
da carótida, aonde foram observados de cinco a oito batimentos e calculada a média
entre esses valores das EIMc. O DA consiste no espaço entre o EMIc da parede
anterior e o EIMc da parede posterior. A medidade do diâmetro da artéria integral é
feito através do cálculo DA + 2 vezes o EIMc. As imagens foram realizadas e
analisadas por um único médico tecnicamente treinado e experiente na aquisição do
EIMc.
b) Determinação da rigidez aórtica medida pela VOP
A medida da VOP é realizada a partir da base da onda de pressão obtida por
captores externos colocados sobre dois pontos conhecidos da árvore arterial e
calculado como a distância entre os dois pontos de medida divididos pelo tempo
percorrido entre os dois pontos. A medida automática foi realizada pelo aparelho
Complior (Gonesse, France), já validado, e utilizada em diversos estudos (ASMAR
ET AL, 1995; BORTOLOTTO ET AL, 1999).
Métodos
43
A VOP foi avaliada no território arterial carótido-femoral. Cada onda pulsátil
aparece em tempo real na tela do computador, e o aparelho determina, pela tangente
à fase ascendente inicial da onda de pressão, o início da onda nos dois locais, e
deduz, em função da distância medida, a velocidade de onda de pulso. Para obter o
valor da velocidade de onda de pulso, foram selecionadas pelo menos dez curvas
para análise.
As imagens foram realizadas e analisadas por um médico tecnicamente
treinado e experiente na aquisição de medidas de VOP.
c) Avaliação e análise do CAC
As imagens do Escore de Cálcio foram adquiridas por intermédio da TCMD
de 16 – 64 cortes (Aquilion 16-64, Toshiba Medical Corporation, Otawara - Japão)
com os seguintes parâmetros: colimação de 0,5 X 6,4. Foram adquiridos cortes axiais
do tórax, cobrindo toda a área cardíaca, com espessura de 3 mm e a seqüência
sincronizada prospectivamente (‘gate’ ou ‘trigger’ prospectivo) ao
eletrocardiograma. Os parâmetros utilizados nessa aquisição foram: KV =135,
mA=150, campo de visão (FOV = ‘field of view’) de 320 mm e resolução temporal
de 200 ms por imagem.
As imagens foram analisadas em estação de trabalho da VITREA 2 (Vital
Images, Minnetonka, EUA). A análise dos dados foi realizada seguindo um protocolo
cujo limiar de densidade para a definição do cálcio foi de 130 unidades Hounsfield
(HU), determinadas através de Software semi-automático, no qual a quantificação de
CAC foi avaliada pelo escore de Agatston. As imagens da CAC foram obtidas e
analisadas por dois médicos, tecnicamente bem treinados e experientes.
Métodos
44
A gravidade das calcificações foi quantificada de acordo com os critérios
usados pelo Serviço de Tomografia e Ressonância Magnética Cardiovascular do
InCor-HCFMUSP, e baseados em dados da literatura (CARR ET AL, 2000;
RUMBERGER ET AL, 1999).
3.2.2.2. Doença periodontal
Os seguintes parâmetros clínicos foram analisados: nível clínico de inserção
(NIC), profundidade de sondagem (PS), recessão gengival (RG), índice dicotômico
de placa e de sangramento a sondagem, presença de cáries e raízes residuais. A
profundidade de sondagem consiste na medida entre a margem gengival e fundo da
bolsa sob pressão leve. A recessão gengival é medida através da distância entre a
junção cemento-esmalte até a margem gengival livre.
As medidas clínicas foram realizadas através de sondagem periodontal (sonda
Hu Friedy n° 11,5) em 6 sítios por dente (mesiovestibular / mesiolingual /
distovestibular / disto lingual / vestibular / lingual). O NIC é obtido através da
somatória da PS com RG por sítio mensurado.
A doença periodontal foi dividida em Grave>inicial>saudável/gengivite. Os
três níveis foram estabelecidos segundo critérios de BECK ET AL (2005):
1) Periodontite Grave: ≥ 2 sítios (em dentes diferentes) com NIC ≥ 6mm e um
ou mais sítios com PS ≥ 5mm;
2) Periodontite Inicial: ≥ 2 sítios com NIC de 4 ou 5mm (não no mesmo dente;
3) Sem periodontite: indivíduos que não se enquadraram em nenhuma das
definições acima.
Métodos
45
O valor referente ao potencial de exposição sistêmica aos microrganismos e
seus produtos da doença periodontal foi estabelecido como indivíduos que possuíam
>15% dos sítios com PS ≥ 4mm (DELIARGYRIS ET AL, 2004).
Indivíduos foram classificados também quanto à gravidade da perda de
inserção clínica, definida como (BECK ET AL, 2001):
1) Perda de NIC Grave: ≥ 30% dos sítios com NIC ≥ 3mm;
2) Perda de NIC Moderada: 10% - <30% dos sítios com NIC ≥ 3mm;
3) Perda de NIC Leve / Nenhuma: <10% dos sítios com NIC ≥ 3mm.
A inflamação gengival (ALBANDAR JM, 2000) foi dividida em:
1) Inflamação Gengival Extensa: > ou = 8 dentes ou 50% dos dentes com
sangramento
2) Inflamação Gengival Limitada: 3-7 dentes ou 25 - 49% dos dentes com
sangramento
3) Inflamação leve / ausente: <25% dos dentes com sangramento após a
sondagem
A perda de elementos dentários foi classificada como grave quando haviam ≤
17 dentes remanescentes (ELTER JR ET AL, 2004) e também foram relacionados
com os dados da aterosclerose subclínica em coronárias (CAC), carótidas (EIMc) e
aorta (VOP) .
Os indivíduos edêntulos (sem dentes) foram avaliados apenas quanto ao
número de dentes remanescentes. Para estes indivíduos, as variáveis relativas à DP
(inflamação gengival, NIC, potencial de exposição e periodontite grave) não foram
consideradas.
Métodos
46
3.2.3. Análise estatística
3.2.3.1. Variáveis do estudo
As variáveis avaliadas foram direcionadas da seguinte maneira:
1) Grupos de estudo:
a. Grupo Experimental: pacientes com Hipercolesterolemia Familiar
b. Grupo Controle: indivíduos com níveis normais de Colesterol e
frações.
2) Faixa Salarial/Nível sócio-econômico: variando de 0 a mais de 10 salários.
Também foi categorizada em 2 categorias: até 4 salários ou 5 ou mais
salários.
3) Sexo: Masculino e Feminino.
4) Idade: em anos.
5) Raça: consideradas apenas 2 categorias: Brancos e Não brancos.
6) Tabagismo: dividido em 2 categorias - não fumantes ou fumantes/ex-
fumantes.
7) Hipertensão arterial sistêmica: hipertensos ou não.
8) Diabetes Melito: sim ou não.
9) Peso: em kg.
10) Altura: em metros.
11) IMC: em kg/m
2
. Também foi categorizado de duas formas:
a. Em 3 categorias: eutróficos (até 24,99 kg/m
2
), sobrepeso (25 a 29,99
kg/m
2
) e obeso (≥ 30 kg/m
2
)
b. Em 2 categorias: normal (até 24,99 kg/m
2
) ou alterado (≥ 25 kg/m
2
)
12) Colesterol: em mg/dL.
Métodos
47
13) HDL-c: em mg/dL.
14) LDL-c: em mg/dL.
15) Relação LDL-c/HDL-c.
16) Triglicérides: em mg/dL.
17) Relação Triglicérides/HDL-c.
18) Não HDL-c: em mg/dL.
19) Glicemia: em mg/dL.
20) Classificação quanto a periodontite: dividida em três categorias:
a. Sem periodontite
b. Periodontite inicial
c. Periodontite grave
21) Potencial de exposição a infecção periodontal: 2 categorias:
a. Baixo: Até 15%
b. Alto: 15% ou mais
22) Perda clínica da inserção: 3 categorias:
a. Pequena perda clínica (< 10%)
b. Perda clínica moderada (10 a 29,9%)
c. Perda clínica grave (≥ 30%)
23) Inflamação Gengival:
a. Inflamação extensa
b. Inflamação limitada
c. Inflamação leve/ausente
24) Dentes remanescentes: dividido em 2 categorias:
a. 16 dentes ou menos
Métodos
48
b. 17 dentes ou mais
25) VOP (Velocidade de onda de pulso): variável contínua.
26) EIMc (µm): analisada como variável contínua e também em 2 categorias:
a. Até 800
b. Acima de 800
27) DA: variável contínua
28) PCR-us: variável contínua
29) Agat: a calcificação da artéria coronária foi avaliada pelo escore de Agatston.
Foi dividido em 2 categorias:
a. Zero
b. Maior que zero
30) Leucócitos: variável contínua
3.2.3.2. Descrição estatística
Inicialmente foi montada uma planilha com todas as informações de ambos
descritas acima e as análises foram realizadas utilizando o software SPSS 10.0 (SPSS
Inc., Chicado, IL).
As variáveis contínuas foram descritas em médias e desvio-padrão, com os
valores de mínimo e máximo para mostrar a amplitude dos dados. As variáveis
categóricas foram descritas com o número de indivíduos e percentual em cada uma
das categorias.
As comparações das variáveis contínuas foram feitas através de teste t de
Student não pareado quando se verificou distribuição simétrica dos dados (verificado
pela construção de Histogramas e QQPlots para cada uma das variáveis) ou através
Métodos
49
do teste de Mann-Whitney para dados assimétricos. Para as variáveis categóricas,
foram montadas ‘Tabelas de Contingência’ e foram aplicados os teste de Qui-
quadrado ou, quando possível o teste Exato de Fisher.
Para verificar as associações entre as variáveis contínuas dentro de cada
grupo aplicou-se o Teste de Análise de Variância (ANOVA) Two-Way, através do
Modelo Linear Geral Univariado. As comparações entre os grupos das variáveis
categóricas foram realizadas através dos testes de Independência Condicional de
Cochran e de Mantel-Haenszel. Também foram aplicados os testes de Breslow-Day e
de Tarone para verificar a suposição de homogeneidade de Odds-Ratio (Razão de
Chance).
O tamanho amostral foi obtido através do programa GRAPHPAD Stat Mate
2.00, considerando a prevalência da periodontite para população geral de 40%
conforme relatado em estudos epidemiológicos (ALBANDAR JM ET AL, 2002;
BOEHM TK ET AL, 2007). Para o grupo com HF foi estimada uma prevalência da
periodontite equivalente a 70%, observada em análises preliminares comparativas
dos dados desse estudo. Devido às dificuldades que encontramos para incluir
indivíduos saudáveis no grupo controle, utilizamos ainda esse programa para
selecionarmos um tamanho amostral cujo numero de indivíduos fosse representativo
e que mantivesse o poder de teste de 80%. Com isso, o número de indivíduos para o
grupo controle sugerido foi de 27 e de 81 para o grupo com HF. Os valores de cada
teste foram considerados significantes para p-valor < 0,05.
Resultados
Resultados Resultados
Resultados
Resultados
51
4. RESULTADOS
4.1. Casuística
O estudo incluiu no total 113 indivíduos, sendo 82 no grupo com HF e 31 no
grupo controle. Foram 46 do sexo masculino e 67 do sexo feminino, não havendo
diferença entre os grupos quanto ao percentual de cada sexo. Também não houve
diferença significativa quanto à raça, idade, peso, altura e IMC. Os grupos diferiram
entre si quanto à faixa salarial (p= 0,048), sendo que no grupo controle mais de
80,6% possuía renda de cinco ou mais salários, enquanto no grupo com HF apenas
60,5% encontra-se nessa mesma faixa salarial. A proporção de fumantes e/ou ex-
fumantes também foi maior no grupo com HF: 35,4% no grupo de estudo contra
12,9% no grupo controle (p=0,02).
4.2. Variáveis Laboratoriais
As medidas laboratoriais foram avaliadas como variáveis contínuas. A média
entre os valores de colesterol total e suas frações e de triglicérides diferiram entre os
grupos (p<0,001). Não houve diferença significativa entre os valores de glicemia
dos dois grupos. Os valores de PCR e leucócitos foram significativamente mais
elevados no grupo de HF quando comparado ao grupo controle (p=0,024 e p=0,038,
respectivamente). (TABELA 1)
Resultados
52
TABELA 1: Médias e desvios padrões das variáveis laboratoriais e clínicas
Legenda: CT: colesterol total; CT X Idade (CYS: colesterol years score); LDL X Idade
(LYS: LDL years score); Trig: triglicérides
* Teste t não pareado
** Teste de Mann-Whitney
4.3. Aterosclerose subclínica
As variáveis de VOP e EIMc apresentaram-se elevadas no grupo de
indivíduos com HF quando comparados ao grupo controle. (TABELA 2)
N HF Controle p -Valor
Média (DP) Média (DP)
Colesterol 110 350,46 (72,32) 177,86 (36,08) < 0,001*
HDL-c 110 48,99 (11,13) 56,11 (25,02) 0,155*
LDL-c 110 270,33 (68,32) 107,61 (40,52) < 0,001*
CtxIdade 110 14608,6 (5883,5) 7259,7 (3011,84) < 0,001*
LDLxIdade 110 11281,9 (4862,8) 4382,3 (2228,7) < 0,001*
LDL/HDL 110 5,87 (2,35) 2,22 (1,09) < 0,001*
Triglicérides 110 138,07 (61,38) 97 (82,01) 0,006*
Trig/HDL 110 3,07 (1,82) 2,25 (2,80) 0,078*
Não HDL 110 301,48 (73,26) 121,75 (42,83) < 0,001*
Glicemia 110 94,48 (30,15) 91,57 (9,67) 0,618*
PCR-us 107 3,16 (4,63) 1,37 (1,10) 0,024**
Leucócitos 106 7231,6 (1978,2) 6377,8 (1218,6) 0,038*
Resultados
53
TABELA 2: Análise da VOP e EIMc como variáveis contínuas
N HF Controle p-Valor
Média (DP) Média (DP)
VOP 103 9,24 (1,47) 8,28 (0,86) 0,002*
EIMc 102 665,08 (169,59) 578,40 (105,64) 0,003*
DA 102 6637,8 (803,2) 6510,7 (942,0) 0,502*
DA + 2 x EIMc 102 7963,1 (1027,9) 7667,5 (960,2) 0,196*
Legenda: DA=diâmetro da artéria carótida; EMIc = espessamento de íntima média em carótidas.
* Teste t não pareado
Na comparação entre os grupos quanto ao cálcio, foi encontrada uma
tendência em direção a um maior número de indivíduos com CAC no grupo com HF,
porém sem significância estatística (p=0,064). (APÊNDICE 3: TABELA 1)
Em termos de caracterização da amostra estudada, é importante salientar que
foram observadas correlações discretas entre VOP e EIMc (r=0,353, p=0,01) e VOP
e CAC (r=0,391, p=0,01). Estas associações foram mais importantes no grupo de
HF.
4.4. Análise Periodontal
a) Prevalência da doença periodontal
Quanto à prevalência da doença periodontal, encontramos no grupo controle
prevalências de 19,4, 48,4 e 32,3% para indivíduos sem periodontite, periodontite
inicial e periodontite grave, respectivamente. No grupo HF, 2,6% dos indivíduos não
apresentavam periodontite, 33,3% possuiam periodontite inicial e 64,1% possuíam
peridontite grave, com ênfase para maior prevalência de periodontite grave neste
grupo (p=0,001). (APÊNDICE 3: TABELA 2)
Resultados
54
b) Potencial de exposição do organismo à infecção periodontal
Na avaliação referente à extensão da DP e seu potencial de expor o
organismo à ação das bactérias periodontais (definido pela presença de > 15% de
sítios com profundididade de sondagem ≥ 4mm.) durante o processo da doença
(DELIARGYRIS ET AL, 2004), 43,4% do grupo HF apresentou alto potencial de
exposição, enquanto que 19,4% do grupo controle estiveram sob as mesmas
condições (p=0,026, teste exato de Fisher). (APÊNDICE 3: TABELA 3)
c) Perda de inserção clínica
Quando comparado a gravidade e prevalência da perda de inserção clínica dos
tecidos periodontais como variáveis categóricas (BECK ET AL, 2001) nos dois
grupos, não encontramos nenhum indivíduo na categoria com perda de inserção
clínica inicial e apenas 4 possuíam perda clínica moderada, sendo que desses apenas
1 fazia parte do grupo com HF. Todos os outros apresentaram perda clínica de
inserção grave. A análise estatística revelou uma tendência de maior perda de
inserção grave no grupo com HF embora sem significância (p=0,07). (APÊNDICE 3:
TABELA 4) Por outro lado, quando realizamos a mesma comparação, considerando a
prevalência da perda de inserção clínica como variável contínua, observamos que o
grupo HF apresentou maior porcentagem de sítios com NIC ≥3 mm (83,28 + 16,21 e
60,9 + 20,49, p<0,001).
d) Inflamação gengival
Na análise comparativa entre os dois grupos (HF e controles) quanto à
inflamação gengival não houve diferença significante, independentemente do
agrupamento realizado (inflamação gengival extensa versus limitada, leve/ausente;
Resultados
55
ou inflamação gengival extensa e limitada versus leve/ausente). (APÊNDICE 3:
TABELA 5)
Entretanto, quando avaliamos os grupos utilizando as três categorias,
podemos observar pela tabela abaixo que os indivíduos do grupo controle estão
distribuídos nas categorias inflamação gengival extensa ou leve/ausente, não
havendo nenhum com individuo com inflamação gengival limitada. Esse é o
principal motivo da diferença estatística verificada entre os grupos HF e controle (p =
0,008, teste Exato de Fisher).
TABELA 3: Avaliação da inflamação gengival utilizando as três categorias
Controle HF Total
Leve/ausente
5 (16,1%) 10 (13,2%) 15 (14,0%)
IG limitada
0 (0%) 17 (22,4%) 17 (15,9%)
IG extensa
26 (83,9%) 49 (64,5%) 75 (70,1%)
Total
31 (100%) 76 (100%) 107 (100%)
Legenda: Inflamação leve/ausente, Inflamação gengival extensa (IG extensa), inflamação gengival
limitada (IG limitada)
e) Dentes remanescentes
No grupo controle, 93,5% dos indivíduos apresentavam 17 ou mais dentes
remanescentes e no grupo HF esta taxa foi de 80,5% (p=0,147). (APÊNDICE 3:
TABELA 6)
f) PCR-us versus DP versus Leucócitos
Os indivíduos com periodontite grave apresentaram valores mais elevados de
leucócitos e PCR (p=0,044 e p=0,027, respectivamente). (TABELA 4)
Resultados
56
TABELA 4: Efeito da periodontite grave em marcadores inflamatórios
PCR Leucócitos
Sem periodontite grave
1,89 ± 1,95 6613 + 1298
Com periodontite grave
3,34 ± 5,18 7320 + 2004
Legenda: PCR: proteina C reativa
Na análise univariada da PCR e dos leucócitos segundo a gravidade da doença
periodontal (sem periodontite, periodontite inicial e periodontite grave), utilizando
como fator de correção o grupo (HF ou controle), embora os valores tenham se
apresentados lineares e progressivos para ambos marcadores inflamatórios, não
encontramos diferença significante entre os dois grupos (PCR: p=0,18, poder: 0,35 ;
Leucócitos: p=0,81 e poder=0,08). (APÊNDICE 3: TABELA 7)
4.4.1. Doença periodontal versus Aterosclerose subclínica
a) Análise do EIMc versus DP
Realizamos a análise da variável EIMc, conforme a intensidade da doença
periodontal (sem periodontite, periodontite inicial e periodontite grave) utilizando
como fator de correção o grupo (HF ou controle). Não encontramos efeito de
interação entre os fatores estudados no modelo de ANOVA e não foi possível
identificar diferença estatística entre os grupos HF e controle (p=0,43 com poder de
0,19). (TABELA 5)
Resultados
57
Tabela 5: Espessura da camada médio-intimal da artéria carótida nas três categorias
de doença periodontal
Controle (27) HF (74)
Sem periodontite (5)
613 + 155 495 + 71
Periodontite inicial (36)
573 + 120 625 + 127
Periodontite grave (60)
576 + 80 693 + 183
Legenda: Dados expressos em µm. Dados entre parênteses representam o número de indivíduos em
cada categoria. HF= Hipercolesterolemia familiar.
Entretanto, quando avaliamos a associação entre aterosclerose subclinica e
periodontite grave em todos os indivíduos (controle + HF), nós observamos que os
indivíduos com periodontite grave possuíam médias de EIMc mais elevadas do que
os outros dois grupos (inicial + sem periodontite) (p=0,037). (TABELA 6)
b) Análise da VOP versus DP
Realizamos a análise da variável VOP conforme a intensidade da doença
periodontal (sem periodontite, periodontite inicial e periodontite grave) utilizando
como fator de correção o grupo (HF ou controle). Assim como ocorreu com a
variável EIMc, não houve diferença estatística significativa entre os valores de VOP
classificados pelos grupos de diferente intensidade de doença periodontal (p= 0,116
com poder de = 0,440). (TABELA 5)
Quando avaliamos a associação entre aterosclerose subclinica e periodontite
grave em todos os indivíduos (controle + HF), observamos que os indivíduos com
periodontite grave possuíam médias de VOP mais elevadas que nos outros dois
grupos (inicial + sem periodontite) (p=0,044). (TABELA 6)
Resultados
58
TABELA 6: Espessura da camada médio-intimal da artéria carótida e VOP
conforme a presença ou ausência de periodontite grave
VOP EIMc
Sem periodontite grave
8,67 + 1,21
599 + 125
Com periodontite grave
9,24 + 1,52 663 + 169
Legenda: Dados expressos em metros por segundo para VOP e µm para EIMc. VOP = Velocidade de
onda de pulso; EIMc = Espessura médio-intimal de artéria carótida.
Embora tenha sido detectada diferença nas médias de VOP conforme a
presença ou não de peridontite grave na população total, a análise de ANOVA Two-
Way mostrou que pertencer ao grupo de estudo HF é o fator mais significativo
explicando esta diferença (p=0,009). Este achado se confirmou no modelo de
Regressão Linear Múltipla one o grupo (HF) foi o fator que melhor explicou o
aumento no VOP (p=0,006).
c) Análise do CAC versus DP
Não encontramos associação entre o depósito de cálcio arterial coronariano e
doença periodontal, em nenhuma das análises realizadas: conforme a intensidade da
doença periodontal (sem periodontite, periodontite inicial e periodontite grave)
utilizando como fator de correção o grupo (HF ou controle), inflamação gengival e
número de dentes remanescentes.
Discussão
Discussão Discussão
Discussão
Discussão
60
5. DISCUSSÃO
A avaliação da prevalência e gravidade da DP e sua relação com aterosclerose
subclínica carotídea, coronariana e a rigidez arterial medida pelo VOP em indivíduos
com hipercolesterolemia familiar é inédito na literatura.
A escolha dessa população específica foi devido ao alto risco que apresentam
para o desenvolvimento precoce da aterosclerose e por representar um novo grupo de
estudo para avaliarmos a associação entre a DP e risco cardiovascular, já confirmada
em outras populações (CUTLER CW, ET AL, 1999; KATZ ET AL, 2001; SÖDER
ET AL, 2001; BECK ET AL, 2001; GLURICH ET AL, 2005; DESVARIEUX M ET
AL, 2005).
As características do grupo controle foram selecionadas com o objetivo de
obtermos uma amostra de indivíduos que não apresentassem os fatores de risco
clássicos para DCV, como pressão alta e níveis altos de colesterol, afim de que fosse
observada a possível associação entre a periodontite e aterosclerose subclínica sem a
necessidade de ajustar o modelo para outros fatores.
Os indivíduos do grupo saudável foram pareados por idade, etnia e sexo,
entretanto não conseguimos equilibrar os grupos quanto ao nível socioeconômico. O
grupo controle apresentou as faixas salariais mais altas quando comparados ao grupo
experimental, contudo esta diferença não influenciou os resultados obtidos quando
inserida nos modelos estatítisticos.
Algumas variáveis laboratoriais reafirmaram as características da população
estudada em comparação com a população saudável, demonstrando perfis lipídicos
elevados no grupo de pacientes com HF, quando comparado ao grupo controle
(WILLIAMS ET AL, 1993; CIVEIRA F, 2004). Além disso, outras medidas
Discussão
61
referentes a processos inflamatórios, como a PCR e os leucócitos, foram
significativamente maiores no grupo com HF. Esse dado reflete algumas
características intrínsecas da população com HF, relacionadas possivelmente aos
níveis elevados de colesterol que promevem alterações imunoinflamatórias pouco
conhecidas e definidas. Há poucos estudos na literatura que avaliaram
exclusivamente o perfil imunoinflamatório de indivíduos com HF, sendo que em dois
desses foram demonstrados níveis mais elevados de PCR nessa população, assim
como no presente estudo (PIRRO ET AL, 2004; MESSAL ET AL, 2006).
5.1. Aterosclerose subclínica coronariana, carotídea e aórtica
Atualmente, há métodos não-invasivos com boa reprodutibilidade utilizados
para detectar a aterosclerose subclínica, como a ultrassonografia de artérias carótidas
e tomografia computadorizada para detecção de cálcio em artérias coronarianas.
Neste estudo foi realizado três métodos para detecção da aterosclerose subclínica
(EIMc, VOP, CAC) devido a confiabilidade dos resultados e facilidade em realizá-
los.
O grupo de indivíduos com HF apresentou valores mais elevados de EIMc
(quando analisada sob formato de variável contínua) e VOP quando comparado ao
grupo controle, confirmando os dados descritos na literatura (WEIGMAN ET AL,
2004; SANTOS ET AL, 2004; JUNYENT ET AL, 2006; CHENG ET AL, 2007).
Este fato confirma a alta incidência de aterosclerose subclínica nessa população
quando comparada a uma população saudável e seu efeito simultâneo em vários
territórios vasculares de forma mais grave.
Discussão
62
Quando o EIMc foi analisado como variável categórica, consideramos o ponto
de corte de 800µm para alto risco, com base na literatura. Entretanto, não
observamos diferença significativa entre os grupos HF e controle (p=0,176, teste
exato de Fischer). Em 2003, KASTELEIN ET AL observaram em um grupo de 322
indivíduos com HF e 111 controles que o valor do EIMc de 800 µm em uma
população saudável corresponde à idade de 75 anos. Entretanto, nos indivíduos com
HF esse mesmo valor ocorre aos 42 anos de idade (p<0,001). O mesmo grupo em
2004 (GROOT ET AL, 2004) referiu-se à necessidade de padronização da medida do
EIMc, reafirmando o ponto de corte de 800 µm para definir estratégias preventivas
medicamentosas. Alguns estudos, entretanto, utilizam como valor de corte 1000 µm
para alto risco de DCV (CHAMBLESS LE ET AL, 1997; CHAMBLESS LE ET AL;
2000; CIVIERA ET AL, 2004). Com relação à análise da EIMc como variável
categórica, o presente estudo diverge da literatura. Esta divergência pode estar
relacionada às diferentes características clínicas e demográficas bem como ao
tamanho da amostra estudada.
Existem poucos estudos que avaliaram VOP em populações com HF,
entretanto estudos prospectivos demonstram que este método pode ser preditor de
eventos cardiovasculares em populações em outros grupos populacionais (LONDON
ET AL, 2002; VAN POPELE ET AL, 2001). PIRRO M ET AL (2004) compararam
60 portadores de HF com 25 controles normolipidêmicos e encontraram uma
associação entre níveis baixos de inflamação sistêmica e gordura abdominal e VOP,
independente dos outros fatores de risco. CHENG HM ET AL (2007) avaliaram
simultaneamente VOP e EIMc em 35 indivíduos com HF e 17 saudáveis e
constataram que o grupo com HF possuíam valores mais elevados de EIMc. Os
Discussão
63
autores também encontraram uma relação entre altos níveis de colesterol e PCR-us
com EIMc e com VOP. PITSAVOS C ET AL (1998) já haviam encontrado esses
resultados em uma população de indivíduos jovens com HF.
Estudos prévios, em populações sem HF, demonstraram a importância da
CAC como marcadora da aterosclerose subclínica e como preditora independente de
eventos cardiovasculares (GREENLAND ET AL, 2004; TAYLOR ET AL, 2005;
ARAD ET AL, 2005). Alguns estudos observaram em indivíduos portadores de HF
uma maior prevalência e gravidade de CAC (JENSEN ET AL, 2000; HOFFMAN U
ET AL, 2001; BRORHOLT-PETERSEN ET AL, 2002; DESCAMPS ET AL, 2003;
SANTOS ET AL, 2004; CIVEIRA F, 2004). Embora a detecção da CAC venha se
posicionando como uma poderosa ferramenta na estratificação do risco
cardiovascular, não há um valor de risco estabelecido que auxilie a classificação dos
pacientes. Certamente isso ocorre pelo número insuficiente de estudos prospectivos
que avaliem o papel da CAC na predição de eventos. Em nosso estudo encontramos
um resultado de significância marginal para a presença de CAC maior que 0 quando
comparamos o grupo de estudo com HF e o grupo controle (p=0,064, teste exato de
Fisher).
5.2. Doença periodontal
Poucos estudos avaliaram as características periodontais da população
brasileira. Dentre esses, a maior parte utilizou como critério para verificar a
distribuição da doença periodontal na população o Índice das Necessidades de
Tratamento Periodontal Comunitário (CPITN), entretanto esse método não foi criado
para fins epidemiológicos. O CPITN apresenta um método parcial de avaliação,
Discussão
64
aonde não são avaliados os níveis de perda clínica de inserção. Com isso, os
resultados desses estudos são sempre limitados, quando não subestimados.
Com uma metodologia mais adequada aos padrões internacionais de pesquisa
epidemiológica da doença periodontal, SUSIN C ET AL (2004) realizaram um
importante estudo no Sul do Brasil, constatando altos níveis de perda clínica de
inserção na população avaliada. Na análise dos dados avaliados utilizando
semelhante metodologia para diagnóstico da doença periodontal, baseada na perda
clínica de inserção, o presente estudo confirmou essa alta prevalência de perda de
inserção clínica e inflamação gengival em ambos os grupos estudados, independente
de suas características particulares.
Um dos métodos que utilizamos para diagnosticar a doença periodontal foi
por meio das medidas de perda clínica de inserção realizada por BECK JD ET AL
em 2001. Entretanto, como em nossa amostra o nível de perda clínica de inserção foi
muito alto, assim como na população estudada por SUSIN C ET AL em 2004,
optamos pelo uso dos critérios de diagnóstico sugeridos por BECK ET AL em 2005
e por DELIARGYRIS ET AL em 2004.
O grupo com HF apresentou consideravelmente uma maior prevalência de
inivíduos com periodontite grave quando comparado ao grupo controle. Essa alta
prevalência pode estar relacionada à hipótese que sugere a associação de altos níveis
de lipídeos com alteração da resposta imunoinflamatória, o que acarretaria um
agravamento dos processos inflamatórios ocorridos nos tecidos peridodontais
(CUTLER CW ET AL, 1991; POHL A ET AL, 1992; IACOPINO AM, 1995; POHL
A ET AL, 1995; DOXEY DL ET AL, 1998; CUTLER CW ET AL, 1999; NOACK
Discussão
65
B ET AL, 2000). CUTLER CW ET AL (1991) observaram que dietas ricas em
lipídeos reduziram a ação antimicrobiana dos leucócitos, tornando o hospedeiro
menos resistente às infecções bacterianas e ao mesmo tempo promovendo a
destruição de tecidos cardiovasculares, pulmonares, renais e possivelmente dos
periodontais (WEISS SJ ET AL, 1982; UHLINGER DJ ET AL, 1991; CUTLER CW
ET AL, 1991). A hiperlipidemia poderia ainda desregular a função dos macrófagos
na liberação de citocinas proinflamatórias (IACOPINO AM,1995; DOXEY DL ET
AL, 1998; NOACK B ET AL, 2000). De fato, os indivíduos com HF, doença
genética caracterizada pelos altos níveis de colesterol, apresentam um aumento da
resposta imunoinflamatória em comparação com indivíduos saudáveis (PIRRO M ET
AL, 2004; CHENG ET AL, 2007; MESSAL ET AL, 2006).
Por outro lado, a alta prevalência de peridontite grave em indivíduos com alto
risco para DCV é observada no estudo de DELIARGYRIS ET AL (2004), aonde os
indivíduos com evento recente de infarto agudo do miocárdio apresentavam maior
prevalência de periodontite em comparação ao grupo saudável, independente dos
valores de colesterol. Nesse sentido, alguns fatores de risco comuns entre DCV e DP,
como alterações genéticas, idade, hiperlipidemia, tabagismo e doenças preexistentes,
poderiam atuar em conjunto no desenvolvimento de ambas as doenças em indivíduos
com HF (AAP, 1999; CUTLER CW ET AL, 1999; NOACK B ET AL, 2000; KATZ
ET AL, 2001; KATZ ET AL, 2002; PUSSINEN ET AL, 2004; ALBANDAR JM,
2005; TOMOFUJI T ET AL, 2005; DALLA VECCHIA CF ET AL, 2005;
TOMOFUJI T ET AL, 2006; NIBALI L ET AL, 2007; ORDOVAS ET AL, 2008).
O tabagismo, assim como sexo, idade, raça e algumas doenças sistêmicas
associadas, apresentam-se como fator de risco tanto para DP (AAP, 1999; SUSIN ET
Discussão
66
AL, 2004; ALBANDAR JM, 2005) como para DCV (DAWBER TR ET AL, 1951).
Embora o hábito de fumar esteja consistentemente associado com maiores perdas de
níveis clínicos de inserção em alguns estudos (AAP, 1999; GELSKEY SC, 1999;
ALBANDAR JM, 2002; SUSIN C ET AL, 2004), essa associação não foi verificada
nessa amostra. Uma das possíveis razões para esse resultado pode estar relacionada
com o pequeno número de fumantes ativos tanto no grupo com HF como no grupo
controle (9 no grupo com HF e 2 no grupo controle). Desses fumantes, alguns
fumavam esporadicamente tanto em números de cigarros por dia (1 a 3 cigarros por
dia) quanto em dias que realizavam o hábito (dias alternados). Esses foram alguns
dos motivos que nos levaram a optar por dividir a amostra total em dois grupos
distintos (um grupo de indivíduos que nunca fumaram; outro de indivíduos fumantes
e ex-fumantes).
Em nossos grupos de estudo, observamos que indivíduos com periodontite
grave apresentaram valores mais elevados de PCR-us e leucócitos, confirmando os
resultados já apresentados em outros estudos (DESVARIEUX M ET AL, 2005;
SALZBERG TN ET AL, 2006). Na análise univariada da PCR-us e dos leucócitos
conforme gravidade da doença periodontal (sem periodontite, periodontite inicial e
periodontite grave), utilizando como fator de correção o grupo (HF ou controle), não
encontramos relação entre presença de periodontite grave e valores elevados de PCR-
us e leucócitos. Embora na primeira análise tenhamos observado os efeitos da
periodontite grave como infecção crônica sistêmica de baixa intensidade, a presença
da HF tirou a influência da periodontite grave sobre ambos marcadores de risco.
Alguns estudos já haviam relatado os efeitos da HF sobre marcadores inflamatórios
(PIRRO M ET AL, 2004; MESSAL ET AL, 2006; CHENG ET AL,2007). Contudo,
Discussão
67
a presença da HF parece promover inúmeros processos deletérios ao organismo, não
apenas relacionados com os elevados níveis de colesterol, mas também relacionados
com uma resposta inflamatória exacerbada.
5.3. Doença periodontal versus Aterosclerose subclínica
A associação entre periodontite grave e DCV, AVC, aterosclerose subclínica
(EIMc e CAC) e marcadores inflamatórios, como proteína C-reativa, fibrinogênio,
fator de von Willebrand, IL-6 já foi demonstrada em inúmeros estudos (KATZ ET
AL, 2001; BECK JD ET AL,2001; GLURICH ET AL, 2002; KATZ ET AL, 2002;
PUSSINEN ET AL, 2004; SÖDER PO ET AL, 2005; BECK JD ET AL, 2005;
DESVARIEUX M ET AL, 2005; SALZBERG TN ET AL, 2006). Nesse estudo
avaliamos um novo modelo de associação, entre a periodontite grave e VOP.
Alguns estudos (BECK JD ET AL, 2001; SÖDER PO ET AL, 2005,
DESVARIEUX M ET AL, 2005) investigaram a associação entre o EIMc e
periodontite em populações sem hipercolesterolemia familiar e todos relataram
relação positiva. O primeiro estudo descrito na literatura sobre esse tema foi
realizado por BECK JD ET AL em 2001. Nesse estudo foram avaliados 6.017
indivíduos do estudo ARIC com idades entre 52-75 anos sem eventos
cardiovasculares prévios. O valor de corte do EIMc utilizado para determinar alto
risco foi valores iguais ou superiores a 1mm. A periodontite foi definida baseada no
número de sítios com perda de inserção clínica (NIC) ≥ 3mm, dividida em:
nenhuma/pouca (<10% dos sítios com NIC ≥3mm), moderada (10%-<30%) e grave
(≥30% dos sítios com NIC ≥ 3mm). A periodontite grave foi associada com EIMc ≥
1mm após ajuste do modelo para os outros fatores de risco. Em um estudo
Discussão
68
randomizado, SÖDER ET AL (2005) avaliaram os valores do EIMc e do diâmetro do
lúmen carotídeo em 82 indivíduos com doença periodontal e 31 indivíduos com
periodonto saudável em dois períodos, o primeiro em 1985 e o segundo 16 anos mais
tarde. A média dos valores de EIMc e do diâmetro do lúmen foi mais alta em
indivíduos com doença periodontal do que nos pacientes controles. Na análise
multivariada, a periodontite grave foi identificada como preditor do aumento do
diâmetro da artéria carótida comum e EIMc.
Na análise da associação entre periodontite grave e EIMc, havia um número
insuficiente de indivíduos com EIMc >0,8mm e por isso essa variável foi utilizada de
forma contínua. Esse fato pode estar relacionado à média de idade relativamente
baixa de nossa população (41,24 no grupo com HF e 39,43 no grupo controle).
Nós observamos que os indivíduos com periodontite grave apresentaram
associação com valores mais elevados de EMIc, entretanto quando avaliado a
influência do grupo, a periodontite grave perdeu o poder. Esses dados comprovam
que a presença da hipercolesterolemia familiar é o fator mais importante no
desenvolvimento da aterosclerose em carótidas.
A rigidez arterial, medida obtida através da VOP, está diretamente
relacionada ao processo de vasoconstrição da parede arterial ocorrida como resposta
a diversos estímulos, como processos infecciosos, pressão alta, níveis altos de
colesterol, entre outros. Quando avaliamos a associação entre VOP e periodontite
grave observou-se que indivíduos com periodontite grave possuíam valores mais
elevados de VOP, entretanto essa relação perdeu o poder quando colocado o fator de
influência do grupo. Novamente, a hipercolesterolemia familiar apresenta-se como
Discussão
69
um fator mais poderoso sobre o desenvolvimento da aterosclerose subclínica,
sobrepondo-se a presença de uma doença infecciosa e inflamatória de baixa
intensidade, como a doença periodontal.
Analisando comparativamente os efeitos de processos infecciosos sobre a
VOP um grupo de indivíduos sem HF, VLACHOPOULOS ET AL (2005)
demonstraram, em um estudo randomizado duplo-cego tipo caso-controle, que
processos infecciosos de baixa intensidade aumentam os valores de VOP. O estudo
foi realizado 100 pacientes saudáveis não obesos e não fumantes divididos em dois
grupos, um que recebeu vacina para Salmonella typhi e o outro recebeu vacina
placebo (solução salina). Foi observado um aumento significativo da VOP 8 horas
após a vacina para Salmonella (0,43m/s; p<0,001) em comparação ao grupo placebo.
O valor da VOP recuou, mas não completamente até as 32 horas. A VOP foi
significativamente correlacionada com PCR e com IL-6 (p<0,01).
A presença de cálcio em artérias coronarianas é um preditor de risco para
eventos cardiovasculares precoces. Embora esteja freqüentemente presente em leitos
ateroscleróticos, sua detecção por intermédio de tomografias computadorizadas ainda
é deficiente, pois em muitos casos não é possível observá-los através desses exames.
A presença de CAC e sua associação com a DP foram observadas em dois estudos
(NAKIB AS ET AL, 2004; COLHOUM HM ET AL, 2008). NAKIB AS ET AL
(2004) observaram em uma população de 6.931 indivíduos do estudo ARIC a
associação entre CAC e extensão da DP (ausente, moderada ou grave) e não
encontraram relação. Em um outro estudo, COLHOUM HM ET AL (2008)
observaram uma associação entre o soro de anticorpos IgG da Pg e Aa e a presença
de CAC em 199 indivíduos diabéticos e em 201 controles não-diabéticos. Neste
Discussão
70
estudo não foi encontrada associação entre a presença de CAC e as variáveis
relacionadas à DP, tanto no grupo com HF como no grupo controle.
Contudo, embora não possamos estabelecer uma relação direta de causa e
efeito entre a periodontite e o desenvolvimento da aterosclerose subclínica, os
resultados apresentados nesse estudo nos conduzem a novas hipóteses e idéias que
esboçam futuras peças desse quebra cabeça chamada doença cardiovascular, nos
estimulando a continuarmos nesse longo, porém animador caminho de descobertas.
Conclusões
ConclusõesConclusões
Conclusões
Conclusões
71
6. CONCLUSÕES
• Os indivíduos com HF apresentaram maior prevalência e gravidade da
periodontite grave em comparação com o grupo controle.
• A periodontite grave associou-se ao aumento da VOP e aumento do EIMc
quando avaliada em todos os participantes do estudo. Entretanto, na análise
comparativa entre os grupos, a presença da HF representou um fator de influência
mais importante sobre a aterosclerose subclínica do que a presença de
periodontite grave.
• A análise da CAC parece não representar um método para investigação da
associação entre aterosclerose subclínica e doenças periodontais.
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Apêndices
ApêndicesApêndices
Apêndices
Anexo 1
ATEROSCLEROSE CORONARIANA E CAROTÍDEA EM PORTADORES DE
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR E SUA RELAÇÃO COM A DOENÇA PERIODONTAL
Eu, _______________________________________RG______________
Declaro para todos os fins legais, que prestarei esclarecimentos corretos sobre o meu estado de saúde,
nada omitindo no questionário que segue:
São Paulo, de de 200__
____________________________
ANEXO 1
Ficha Clínica
Prontuário InCor: ________________
1. Identificação do paciente (__/__/__/__)
Nome:______________________________________________________________
Data de nascimento:___/___/___ Idade:____ Sexo: F( ) Etnia:_______
M( )
Profissão:________________
Endereço: ____________________________________________Número:_______
Complemento:_____________________________________________
Bairro:___________________________________ Município:___________
Estado:_____ Cep:___________-_____
Telefones: Residencial ______________________
Comercial ______________________
Outros ______________________
Relato Clínico
História Médica:
História familiar de DIC:S( ) Ps:________________________________________
N( )
História familiar de outras doenças: _______________________________________
______________________________________________________________________
______________________________________________________________________
Dislipidemia: S( ) Valor:LDL________ / HDL________ / Triglicérides________
N( ) Colesterol total_____________
Hipertensão arterial: S( ) *Confirmar no exame físico
N( )
Se SIM, realiza algum tipo de tratamento: S( ) *Verificar medicação
N( )
Não regular ( )
Taxa de glicose: Normal ( )
Baixa ( )
Infecção recente: S( )Qual(is)?_______________________________________
N( )
Menopausa : ( ) Tempo:_____________________________ Faz tratamento? S( )
N( )
Não regular ( )
Hepatite: ( )A ( )B ( )C N( )____________
Discrasias sanguíneas S( ) N( )
Osteoporose: ( ) Faz tratamento? S( ) Quanto tempo: ________Não soube relatar( )
N( )
Não regular ( )
Imunossupressão: ( )Ps___________________
Tabagista: S( ) N( )
Ex-tabagista: ( ) Há quanto tempo parou?_______Fumou por quanto tempo?__________
Quantos cigarros fumava por dia: 1-5( )
6-10( )
10-20( )
mais de 21( )
Consumo de bebidas alcoólicas: S ( )_______vezes por semana
N ( )
Outras infeccções: S( )Quais________________________________________________
________________________________________________
________________________________________________
N( )
Restrição alimentar: S( ) Ps.________________________________________________
_____________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
N( ) Ps._________________________________________________
_____________________________________________________________________
Exercícios físicos: Qual(s)?__________________________________________________
_________________________________________________________________________
Tempo: Diário _______minutos
Semanal _______dias _____minutos/dia
Não faz ( )
Comportamento: Profissão:___________________________________________________
Nível de Stress Alto( ) Valor: 0-10______
Médio( )
Baixo( )
Ansiedade: S( ) Valor: 0-10______
N( )
Depressão: S( ) Fez/Faz tratamento?___________________________
N( )
Renda familiar: ( ) Desempregado ( ) De 4 a 7 salários
( ) Até 1 salário mínimo ( ) De 7 a 10 salários
( ) De 1 a 4 salários ( ) Acima de 10 salários
Escolaridade: ( ) 1º grau incompleto ( ) 2º grau completo
( )1º grau completo ( ) Superior incompleto
( ) 2º grau incompleto ( ) Superior completo
-MEDICAMENTOS EM USO
Nome Apresentação Via de
administração
Dosagem diária Doença Uso contínuo?
História bucal
História familiar:__________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
Freqüência em que visita seu dentista: 6 em 6 meses (ou menos) ( )
1 vez ao ano ( )
Não há freqüência( )
Hábitos de higiene: Quantas vezes escova os dentes por dia? 1( )
2( )
3 ou mais( )
Escova a língua? S( )
N( )
Às vezes( )
Utiliza fio dental? S( ) Quantas vezes ao dia?______
N( )
Qual a freqüência que troca a escova: _________
Tipo da escova:Dura( )
Média( )
Macia( )
Marca da escova: ________________
Utiliza algum tipo de enxaguante bucal? S( ) Qual?_____________
N( )
Pasta dental/dentifrício: ____________________
Já apresentou feridas que demoraram a cicatrizar? S( ) N( )
Tem dor na genviva? S( ) N( )
Gengiva sangra com facilidade: Espontaneamente ( )
Após escovação ( )
Após uso de fio dental( )
Exame clínico
Palpação:
Gânglios submandibulares ( ) Normais
( )Alterados_______________________________
Gânglios submentonianos ( )Normais
( )Alterados_______________________________
ATM: Movimento de Abertura - Limitação na abertura ( )
Presença de ruídos ( )
Presença de dor ( )
Número de dentes ausentes: 0-9 ( )
10-19 ( )
20-31 ( )
Número de Cáries: ( )
Ausente ( )
Próteses:
Nº de Fixas ( ) Satisfatórias
( ) Insatisfatórias (excesso/infiltração)
Removível Superior ( ) Insatisfatória ( )
Inferior ( ) Insatisfatória ( )
Total Superior ( )
Inferior ( )
Aspectos dos tecidos da oral/faringe: Normais ( )
Alterados ( )
Posição do freio nasolabial / músculos: Normais( )
Interferem na dentição ( )
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
Raízes residuais: S( ) N
o
_________ N( )
Análise Periodontal (*AAP,1999)
*The American academy of Periodontology - Annals of Periodontology – 1999 International
Workshop for a Classification of Periodontal Diseases and Conditions
I. Doença Gengival
A. 1. Doença Gengival: associada a presença de placa bacteriana apenas ( )
a) Sem outro fator local ( )
b) Com outro fator local ( )
2. Doença gengival : fatores sistêmicos que podem estar associados( )
a) Menopausa ( )
b) Associada com discrasias sanguíneas ( )
c) Osteoporose ( )
d) Imunossupressão ( )
e) Gravidez ( )
3. Doença gengival: modificada por medicações ( )
a) Drogas que influenciam crescimento gengivais ( )
b) Droga que pode influenciar na gengivite:
- oral contraceptivo – associado à gengivite ( )
- outros ( )Quais:__________________________________________
4. Doença gengival: influenciada por má nutrição ( )
a) Deficiência de ácido ascórbico ( )
b) Outros ( )
B. 1. Lesões gengivais não associadas a presença de placa ( )
a) Doença gengival de origem bacteriana específica ( )
b) Doença gengival de origem viral ( )
- Infecções por Herpes ( )_________________________________
- Outros ( )_____________________________________________
c) Doença gengival: de origem fúngica ( )
- Candida albicans: Candidíase - I( ) II( ) III( )_______________
_________________________________________________________________
d) Manifestações gengivais de condições sistêmicas (alergias):
- Restaurações dentais ( )
- Reações atribuídas a: - Pasta de dente/dentifrícios ( )
- Enxaguantes bucais ( )
- Alimentação ( )
- Outros ( )__________________________
_________________________________________________________________
NDA: ( )
C. Deformidades mucogengivais e condições dos tecidos ao redor dos dentes
1. Índice gengival (Löe H, Silness J. – Perio I - Acta Odontol Scand, 1964)
0 – Ausência de inflamação
1 – Inflamação leve – pequenas mudanças na cor e textura, ausência de sangramento após
sondagem
2 – Inflamação moderada – brilho moderado, vermelhidão, edema e hipertrofia, sangramento
após sondagem
3 – Inflamação severa – vermelhidão acentuada e hipertrofia, sangramento espontâneo.
Ulceração
Face\Dentes 28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
D
V
M
P
Face\Dentes 38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
D
V
M
L
2. Índice de Placa (Löe H, Silness J. – Perio I - Acta Odontol Scand, 1964)
0 – ausência de placa na região gengival
1 – película de placa adquirida a gengiva marginal
2 – acúmulo moderado de depósitos dentro da bolsa gengival ou no dente e
margem gengival
3 – abundancia de placa
Face\Dentes 28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
D
V
M
P
Face\Dentes 38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
D
V
M
L
II. Periodontite Crônica ( )
1. Sondagem Periodontal
Face\Dentes 28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
DV
V
MV
DP
P
MP
Face\Dentes 38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
DV
V
MV
DL
L
ML
2. Recessão Gengival
Face\Dentes 28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
DV
V
MV
DP
P
MP
Face\Dentes 38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
DV
V
MV
DL
L
ML
III. Periodontite Agressiva ( )
IV. Periodontite como manifestações de doenças sistêmicas
A. Associada a desordens hematológicas ( )
1. Neutropenia Adquirida ( )
2. Leucemias ( )
3. Outros ( )
B. Associada a desordens genéticas - síndromes ( )___________________________
V. Desenvolvimento ou deformidades adquiridas e condições
A. Localização dos dentes/ Fatores que modificam ou predispõe o acúmulo de placa e indução
de doenças gengivais/periodontais:
1. Fatores anatômicos dos dentes: X- Facilita o acúmulo de placa
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
2. Restaurações : Satisfatórias (I) Insatisfatórias (II)
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
3. Lesão de furca : (I- grau 1 / II- grau 2/ III- grau 3) - Dentes Multirradiculares
28 27 26 16 17 18
38 37 36 46 47 48
3. Avaliação Oclusal
Bruxismo: S( ) N( )
a) Facetas de desgaste (X-sim )
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
b) Migração dentária (X-sim)
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
c) Fratura do dente ( ) Quais?_______________________________________________
d) Sensibilidade dentinária (X – sim)
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
e) Mobilidade (I- grau 1 / II- grau 2/ III- grau 3)
28 27 26 25 24 23 22 21 11 12 13 14 15 16 17 18
38 37 36 35 34 33 32 31 41 42 43 44 45 46 47 48
APÊNDICE 2
TERMO DE CONSENTIMENTO
Anexo D
HOSPITAL DAS CLÍNICAS
DA
FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
(Instruções para preenchimento no verso)
I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL
1. NOME DO PACIENTE .:..........................................................................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : .M F
DATA NASCIMENTO: ......../......../......
ENDEREÇO ....................................................................... Nº .................APTO: ..................
BAIRRO: .............................................................. CIDADE ..................................................
CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............) ................................................
2.RESPONSÁVEL LEGAL: ........................................................................................................
NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ..............................................................
DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F
DATA NASCIMENTO.: ....../......./......
ENDEREÇO: .............................................................................. Nº ................... APTO: ........
BAIRRO: .......................................................................CIDADE: ...........................................
CEP: .......................................... TELEFONE: DDD (............)..................................................
I - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA
1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA : ATEROSCLEROSE CORONARIANA E
CAROTÍDEA EM PORTADORES DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR E SUA
RELAÇÃO COM A DOENÇA PERIODONTAL
2. PESQUISADOR: Carolina Letícia Zilli Vieira
CARGO/FUNÇÃO: Cirurgiã-Dentista pesquisadora
INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL Nº 75661
UNIDADE DO HCFMUSP: InCor – Unidade de Medicina Interdisciplinar em Cardiologia.
3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:
SEM RISCO RISCO MÍNIMO RISCO
MÉDIO
RISCO BAIXO X RISCO MAIOR
(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia
do estudo)
4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 36 meses.
III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU
REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:
1. justificativa e os objetivos da pesquisa ; 2. procedimentos que serão utilizados e
propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são experimentais; 3.
desconfortos e riscos esperados; 4. benefícios que poderão ser obtidos; 5. procedimentos
alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo.
O Sr(a) é portador(a) de uma doença chamada Hipercolesterolemia Familiar que provoca
altos níveis de colesterol no sangue, dessa maneira há um aumento expressivo nos riscos
de doenças do coração (infarto, angina). O objetivo desta pesquisa é avaliar se a presença
de infecção e inflamação na gengiva (doença periodontal) pode interferir e/ou até acelerar
essas alterações causadas pelos altos valores de colesterol, sendo assim uma extensão do
protocolo de pesquisa em que o Sr(a) realizou exames de sangue, ultra-som das carótidas
e tomografia computadorizada sem injeção de contraste. A Doença Periodontal crônica
está entre as mais importantes causas de dor, desconforto e perda dos dentes em adultos.
Reconhecida como uma infecção causada por tipos específicos bactérias e vírus, a Doença
Periodontal pode acelerar diretamente ou indiretamente o desenvolvimento das doenças
cardiovasculares. A avaliação odontológica que será realizada nesse estudo tem como
objetivo detectar e orientar o Sr(a) sobre suas condições orais, dentre essas a presença ou
ausência de doenças periodontais, aguda ou crônica. A avaliação será feita através de um
questionário composto por questões e por um exame clínico detalhado das condições
orais. O Sr(a) será orientado posteriormente sobre formas corretas de higienização e, se
necessário, receberá encaminhamento para tratamento odontológico em seu dentista
particular ou na Faculdade de Odontologia da Universidade de São Paulo. A participação é
totalmente voluntária e você pode se recusar a participar do estudo a qualquer momento,
ou sair do mesmo, sem perder quaisquer benefícios ou tratamento nesta institutição. O
paciente não vai ter nenhum custo para a realização dos exames realizados nesta
pesquisa.
IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA
PESQUISA:
1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios
relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.
2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar do
estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência.
3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.
4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, decorrentes da
pesquisa.
5. viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.
__________________________________________________________________________
V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO
ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE
INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.
Prof.Dr. Raul Dias dos Santos Filho. T:3069-5320 Av. Dr. Eneas C. Aguiar nº 44 - 2º andar - Bl. 2 - Sala14
Prof. Dr. Bruno Caramelli InCor – InCor - Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 AB – 3069.5376
Dra. Carolina Letícia Zilli Vieira - InCor - Av Dr. Eneas de Carvalho Aguiar,44 AB -- 3069.5376
VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO
Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me
foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa
São Paulo, de de 200 .
____________________________________ ______________________
assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador
(carimbo ou nome Legível)
INSTRUÇÕES PARA PREENCHIMENTO
(Resolução Conselho Nacional de Saúde 196, de 10 outubro 1996)
1. Este termo conterá o registro das informações que o pesquisador fornecerá ao sujeito da
pesquisa, em linguagem clara e accessível, evitando-se vocábulos técnicos não
compatíveis com o grau de conhecimento do interlocutor.
2. A avaliação do grau de risco deve ser minuciosa, levando em conta qualquer
possibilidade de intervenção e de dano à integridade física do sujeito da pesquisa.
3. O formulário poderá ser preenchido em letra de forma legível, datilografia ou meios
eletrônicos.
4. Este termo deverá ser elaborado em duas vias, ficando uma via em poder do paciente ou
seu representante legal e outra deverá ser juntada ao prontuário do paciente.
5. A via do Termo de Consentimento Pós-Informação submetida à análise da Comissão de
Ética para Análise de Projetos de Pesquisa -CAPPesq deverá ser idêntica àquela que
será fornecida ao sujeito da pesquisa.
APÊNDICE 3
GRÁFICOS E TABELAS
APÊNDICE 3
TABELA 1: ANÁLISE DA PRESENÇA DE CAC NOS GRUPOS ESTUDADOS
Categorias Agat
67 59,3 65,7 65,7
35 31,0 34,3 100,0
102 90,3 100,0
11 9,7
113 100,0
0
> 0
Total
Valid
SystemMissing
Total
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
Crosstab
17 50 67
85,0% 61,0% 65,7%
3 32 35
15,0% 39,0% 34,3%
20 82 102
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
0
> 0
Categorias
Agat
Total
Controle HF
Grupo
Total
P = 0,064 (Teste Exato)
TABELA 2: AVALIAÇÃO DA PREVALÊNCIA DA DP NOS TRÊS GRUPOS DISTINTOS
Crosstab
6 2 8
19,4% 2,6% 7,3%
15 26 41
48,4% 33,3% 37,6%
10 50 60
32,3% 64,1% 55,0%
31 78 109
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Infecção
Periodontal
Total
Controle HF
Grupo
Total
Infecção Periodontal
8 7,1 7,3 7,3
41 36,3 37,6 45,0
60 53,1 55,0 100,0
109 96,5 100,0
4 3,5
113 100,0
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Valid
SystemMissing
Total
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
P = 0,001 (Qui-quadrado)
TABELA 3: POTENCIAL DE EXPOSIÇÃO DO HOSPEDEIRO À DOENÇA PERIODONTAL
Maior exposição
68 60,2 63,6 63,6
39 34,5 36,4 100,0
107 94,7 100,0
6 5,3
113 100,0
Até 15%
Maior que 15%
Total
Valid
SystemMissing
Total
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
Crosstab
25 43 68
80,6% 56,6% 63,6%
6 33 39
19,4% 43,4% 36,4%
31 76 107
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Até 15%
Maior que 15%
Maior exposição
Total
Controle HF
Grupo
Total
P = 0,026 (Teste Exato)
TABELA 4: AVALIAÇÃO DO NÍVEL DE PERDA CLÍNICA DE INSERÇÃO
Categorias de perda clínica de inserção
4 3,5 3,8 3,8
102 90,3 96,2 100,0
106 93,8 100,0
7 6,2
113 100,0
Perda clínica
moderada (10 a 30%)
Perda clínica grave
(>=30%)
Total
Valid
SystemMissing
Total
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
Crosstab
3 1 4
9,7% 1,3% 3,8%
28 74 102
90,3% 98,7% 96,2%
31 75 106
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Perda clínica
moderada (10 a 30%)
Perda clínica grave
(>=30%)
Categorias de
perda clínica de
inserção
Total
Controle HF
Grupo
Total
P = 0,074 (Teste Exato)
TABELA 5: AVALIAÇÃO DA INFLAMAÇÃO GENGIVAL
Inflamação Gengival (IG)
16 14,2 14,7 14,7
93 82,3 85,3 100,0
109 96,5 100,0
4 3,5
113 100,0
Sem inflamação
Com inflamação
Total
Valid
SystemMissing
Total
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
Crosstab
5 11 16
16,1% 14,1% 14,7%
26 67 93
83,9% 85,9% 85,3%
31 78 109
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Sem inflamação
Com inflamação
Inflamação Gengival
(IG)
Total
Controle HF
Grupo
Total
P = 0,771 (Teste Exato)
TABELA 6: AVALIAÇÃO DO NÚMERO DE DENTES REMANESCENTES
Dentes remanescentes
95 84,1 84,1 84,1
18 15,9 15,9 100,0
113 100,0 100,0
17 ou mais
16 ou menos
Total
Valid
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative
Percent
Crosstab
29 66 95
93,5% 80,5% 84,1%
2 16 18
6,5% 19,5% 15,9%
31 82 113
100,0% 100,0% 100,0%
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
Count
% within Grupo
17 ou mais
16 ou menos
Dentes remanescentes
Total
Controle HF
Grupo
Total
P = 0,147 (Teste Exato)
TABELA 7: PCR X PERIODONTITE GRAVE E LEUCÓCITOS X PERIODONTITE
GRAVE: COMPARAÇÃO ENTRE OS GRUPOS
Between-Subjects Factors
Controle 27
HF 79
Gengivite/
Saudável
5
Periodontite
inicial
37
Periodontite
grave
64
0
1
Grupo
1
2
3
Infecção
Periodontal
Value Label N
Descriptive Statistics
Dependent Variable: LN_PCR
.56 .899 3
-.28 .914 13
.12 .805 11
-.02 .882 27
-1.52 .444 2
.48 1.085 24
.63 1.106 53
.53 1.132 79
-.27 1.322 5
.21 1.079 37
.54 1.072 64
.39 1.097 106
Infecção Periodontal
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Grupo
Controle
HF
Total
Mean Std. Deviation N
Tests of Between-Subjects Effects
Dependent Variable: LN_PCR
17.211
b
5 3.442 3.157 .011 .136 15.783 .865
8.53E-005 1 8.53E-005 .000 .993 .000 .000 .050
.625 1 .625 .573 .451 .006 .573 .116
3.700 2 1.850 1.696 .189 .033 3.393 .349
8.493 2 4.246 3.894 .024 .072 7.788 .691
109.049 100 1.090
142.238 106
126.260 105
Source
Corrected Model
Intercept
grupo
cal_ps
grupo * cal_ps
Error
Total
Corrected Total
Type III Sum
of Squares df Mean Square F Sig.
Partial Eta
Squared
Noncent.
Parameter Observed Power
a
Computed using alpha = .05
a.
R Squared = .136 (Adjusted R Squared = .093)
b.
Between-Subjects Factors
Controle 27
HF 78
Gengivite/
Saudável
6
Periodontite
inicial
35
Periodontite
grave
64
0
1
Grupo
1
2
3
Infecção
Periodontal
Value Label N
Descriptive Statistics
Dependent Variable: Leucócitos
7450.0000 1109.05365 4
6266.6667 993.00584 12
6109.0909 1361.21603 11
6377.7778 1218.55316 27
6600.0000 141.42136 2
6804.3478 1451.16826 23
7323.3962 2170.76993 53
7151.7949 1961.75229 78
7166.6667 966.78160 6
6620.0000 1322.38643 35
7114.6875 2096.85249 64
6952.7619 1826.50175 105
Infecção Periodontal
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Gengivite/Saudável
Periodontite inicial
Periodontite grave
Total
Grupo
Controle
HF
Total
Mean Std. Deviation N
Tests of Between-Subjects Effects
Dependent Variable: Leucócitos
22503387.6
b
5 4500677.515 1.373 .241 .065 6.866 .467
1666942511 1 1666942511 508.634 .000 .837 508.634 1.000
824639.162 1 824639.162 .252 .617 .003 .252 .079
1314597.466 2 657298.733 .201 .819 .004 .401 .080
5722897.351 2 2861448.676 .873 .421 .017 1.746 .197
324451911 99 3277292.035
5422749600 105
346955299 104
Source
Corrected Model
Intercept
grupo
cal_ps
grupo * cal_ps
Error
Total
Corrected Total
Type III Sum
of Squares df Mean Square F Sig.
Partial Eta
Squared
Noncent.
Parameter Observed Power
a
Computed using alpha = .05
a.
R Squared = .065 (Adjusted R Squared = .018)
b.
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