( PDF ) Comparação entre a fibrose periportal diagnosticada pelo ultra-som e pela ressonância magnética e a histologia hepática na hipertensão porta esquistossomótica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Faculdade de Medicina

Izabela Voieta da SilvaTeixeira

COMPARAÇÃO ENTRE

A FIBROSE PERIPORTAL DIAGNOSTICADA PELO

ULTRA-SOM E PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

E A HISTOLOGIA HEPÁTICA NA

HIPERTENSÃO PORTA ESQUISTOSSOMÓTICA

Belo Horizonte

2008

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Izabela Voieta da Silva Teixeira

COMPARAÇÃO ENTRE

A FIBROSE PERIPORTAL DIAGNOSTICADA PELO

ULTRA-SOM E PELA RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

E A HISTOLOGIA HEPÁTICA NA

HIPERTENSÃO PORTA ESQUISTOSSOMÓTICA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

graduação da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal de Minas Gerais para

obtenção de título de Mestre em Medicina.

Área de concentração: Ciências da Saúde -

Infectologia e Medicina Tropical.

Orientador: Prof. José Roberto Lambertucci.

Co-orientador: Prof. Carlos Maurício Antunes.

Belo Horizonte

Faculdade de Medicina - UFMG

2008

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

REITOR

Professor Ronaldo Tadêu Pena

VICE-REITORA

Professora Heloisa Maria Murgel Starling

PRÓ-REITOR DE PÓS–GRADUAÇÃO

Professor Jaime Arturo Ramirez

PRÓ-REITOR DE PESQUISA

Professor Carlos Alberto Pereira Tavares

DIRETOR DA FACULDADE DE MEDICINA

Professor Francisco José Penna

VICE-DIRETOR

Professor Tarcizo Afonso Nunes

COORDENADOR DO CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO

Professor Manoel Otávio da Costa Rocha

SUBCOORDENADOR DO CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO

Professor Antônio Lúcio Teixeira Júnior

COLEGIADO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE,

INFECTOLOGIA E MEDICINA TROPICAL

Professor Antônio Luiz Pinho Ribeiro

Professor Carlos Maurício Figueiredo Antunes

Professor José Roberto Lambertucci

Aos meus pais, José Carlos e Ângela.

Aos meus irmãos, Leonardo e Fabricia.

Ao Léo.

AGRADECIMENTOS

Ao mestre José Roberto Lambertucci, pelo incentivo, orientação, amizade e fundamental

participação em todas as etapas deste projeto.

Ao Professor Carlos Maurício Antunes, pela vibração e cumplicidade a cada conquista e

desafios.

Aos Professores Andy Petroianu e Vivian Resende, pelo respeito e carinho com o meu

trabalho.

Aos imaginologistas Dra. Luciene Mota (Hermes Pardini) e Dr. Leonardo Campos

(HC/UFMG), pela amistosa colaboração.

Ao Professor Zilton Andrade, pela acolhida e trabalho realizado, meu eterno respeito e

admiração; ao Professor Aryon Almeida Barbosa Jr., pela confiança; às colegas do LAPEX

– Fundação Gonçalo Moniz, em especial a Márcia Maria de Souza e Tininha, pela

disponibilidade.

Ao Prof. Alfredo Barbosa, pelo apoio.

Aos amigos das quartas-feiras, pela troca: Sílvio Pereira e Alba Otoni, pelas palavras

valiosas de incentivo; Renata Eliane de Ávila, pela cumplicidade e amizade nos últimos

anos; Luciana Cristina dos Santos Silva e Carolina Coimbra Marinho, modelos a seguir;

Silvana Romano, pela disponibilidade e capricho.

Aos Residentes da cirurgia do Hospital das Clínicas/UFMG e Santa Casa de Misericórdia

de Belo Horizonte, pela parceria.

Ao acadêmico Vitor Freitas Fontes, pelo companheirismo e contribuição ao trabalho.

“Eu aprendi que para crescer como pessoa

é preciso me cercar de gente mais inteligente do que eu”.

William Shakespeare

RESUMO

Em poucos estudos houve comparação entre o ultra-som e a histologia na avaliação da

fibrose hepática da esquistossomose e em nenhum se incluiu a ressonância magnética.

Neste trabalho comparou-se o ultra-som (US), a ressonância magnética (RM) e a histologia

na avaliação da fibrose hepática na esquistossomose. Foram selecionados para esta

pesquisa 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica que estavam sendo

acompanhados no Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e

Parasitárias (UFMG) e na Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte, no período de

junho de 2006 a agosto de 2007. Seus dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais

foram anotados em protocolo padronizado e as informações obtidas foram armazenadas em

banco de dados (Epi Data 3.1). Para as análises, adotou-se o pacote estatístico para as

ciências sociais (SPSS). Os pacientes submeteram-se à endoscopia digestiva alta, ultra-

som, ressonância magnética, biópsia hepática cirúrgica em cunha, exame parasitológico

das fezes e coleta de sangue. Os estudos anatomopatológico e histomorfométrico foram

feitos na Fundação Gonçalo Moniz (FIOCRUZ, Salvador, Bahia). Para avaliação da

fibrose hepática pelo ultra-som, usou-se o protocolo padronizado pela OMS e, para a

ressonância magnética, o mesmo protocolo foi adaptado pelo nosso grupo. Estratificaram-

se os graus de fibrose em ausente, leve, moderada e intensa. A histologia hepática e a

ressonância magnética confirmaram a presença de fibrose de Symmers em todos os casos.

O ultra-som, com exceção em um indivíduo, também identificou a fibrose periportal. A

concordância entre os três métodos foi baixa, exceto para o ultra-som e a ressonância

magnética, que apresentaram concordância moderada na avaliação da fibrose. Para tentar

melhorar a concordância, agruparam-se os casos de fibrose leve e ausente, chamando-os de

leve e os casos de fibrose moderada e intensa chamando-os de grave. Nesse cenário, os

métodos de imagem apresentaram concordância moderada com a intensidade da fibrose

diagnosticada pela histologia. A histomorfometria não separou os indivíduos com fibrose

leve dos pacientes com fibrose grave, quando comparada à histologia. Não houve relação

entre o tamanho do baço e o número de episódios de hemorragia digestiva alta com a

intensidade da fibrose hepática. Concluiu-se que a ressonância magnética e a histologia

confirmaram a existência de fibrose em todos os casos, mas o ultra-som deixou de fazê-lo

em um paciente. Os três métodos apresentaram baixa concordância na definição dos graus

de fibrose. Houve casos de doença avançada, mesmo quando a histologia mostrava fibrose

leve. Assim, a intensidade da fibrose hepática não deve ser considerada marcador confiável

da gravidade da esquistossomose hepatoesplênica.

Palavras-chave: esquistossomose; fibrose hepática; ressonância magnética; ultra-som;

hipertensão porta.

ABSTRACT

Few studies have compared ultrasound with histology in the evaluation of liver fibrosis in

schistosomiasis mansoni, but none has been reported with magnetic resonance imaging.

This study was set up to evaluate liver fibrosis using the 3 methods. Fourteen patients

attending the Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas (UFMG) and

Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte (MG), from June 2006 to August 2007,

have been selected for the study. All patients had advanced hepatosplenic schistosomiasis

and were admitted to hospital for surgical treatment of portal hypertension. A standard

protocol was filled out with the socio-demographic, clinical and laboratory data of patients

and, thereafter, the information was transferred to a data bank using the software Epi Data

3.1. For statistical analysis the software Statistical Package for Social Sciences (SPSS) was

used. Patients were submitted to upper digestive endoscopy, ultrasound (US), magnetic

resonance imaging (MRI), surgical wedge liver biopsy, parasitological stool examination

and blood tests. Histology of liver fragments and histomorphometry were performed in the

Gonçalo Moniz Foundation (FIOCRUZ – Salvador, Bahia). For ultrasound, WHO’s

protocol was applied. For MRI, the ultrasound protocol was adapted by our team to grade

liver fibrosis. Hepatic fibrosis was graded as absent, light, moderate and intense by the 3

methods. Histology confirmed the presence of Symmers fibrosis in all cases as did MRI.

Ultrasound failed to diagnose periportal fibrosis in one patient. In regard to the intensity of

liver fibrosis there was poor concordance among the 3 methods, except for ultrasound and

magnetic resonance which showed moderate concordance in the evaluation of liver

fibrosis. In an attempt to improve the concordance, we grouped the grades absent and light,

and called them, light, and the grades moderate and intense, and called them, intense. In

this scenario, there was moderate concordance between the imaging techniques and

histology. Histomorphometry did not separate patients with light from intense liver

fibrosis, when it was compared with histology. No correlation was observed between

spleen size and the intensity of liver fibrosis, or between a history of esophageal bleeding

and fibrosis. Summing up, histology and MRI diagnosed liver fibrosis in all patients, but

ultrasound failed to confirm periportal fibrosis in one. A poor concordance in the

evaluation of fibrosis was found when the 3 methods were compared. Cases of advanced

hepatosplenic schistosomiasis, with light liver fibrosis, diagnosed by histology, were found

in the present study. Therefore, the intensity of liver fibrosis is not a reliable marker of

disease severity in hepatosplenic schistosomiasis.

Key-words: schistosomisais, liver fibrosis, magnetic resonance imaging, ultrasound, portal

hypertension.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ALAT

Alanino-transaminase

Anti-HCV Anticorpo para o antígeno do vírus da hepatite C

AS Área seccional

ASAT Aspartato-transaminase

CTR-

DIP

Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias

EPF Exame parasitológico de fezes

GE General Eletric

GGT Gama-glutamil transferase

HBsAg Antígeno de superfície do vírus da hepatite B

HC Hospital das Clínicas

HDA Hemorragia digestiva alta

HE Hematoxilina-eosina

HLA Antígeno de histocompatibilidade linfocitária

LAVA Liver Acquisition with Volume Acceleration

MHz Mega Hertz

OMS Organização Mundial de Saúde

RM Ressonância magnética

SPSS Statistical Package for Social Sciences

TC Tomografia computadorizada

TE Tempo de eco

TR Tempo de repetição

UFMG Universidade Federal de Minas Gerais

US Ultra-som

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figuras

Figura 1 - Fibrose do tipo clay pipe stem).................................................................. 32

Figura 2 - Bocelamento da superfície do fígado na esquistossomose.........................

Figura 3 – Fluxograma: Exame clínico, história epidemiológica positiva para

esquistossomose, ultra-som sugestivo de fibrose hepática. Hipertensão porta

com indicação cirúrgica (n=17)............................................................................

Figura 4 - Procedência dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica....... 43

Figura 5 – Fígado e baço em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica......... 85

Figura 6 - Ultra-som em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica................

Figura 7 - Ressonância magnética em pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica.....................................................................................................

Figura 8 - Prancha da OMS: correspondência à ressonância magnética.................... 89

Figura 9 - Aspecto macroscópico do fígado em esquistossomose hepatoesplênica... 90

Figura 10 - Aspecto macroscópico do baço em esquistossomose hepatoesplênica.... 91

Figura 11 - Histologia hepática em esquistossomose hepatoesplênica....................... 92

Quadros

Quadro 1 - Distribuição dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica e

hipertensão porta, de acordo com a idade, sexo, naturalidade, procedência e a

presença de varizes de esôfago e estômago, examinados no CTR-DIP Orestes

Diniz no período de junho de 2006 a agosto de 2007...........................................

Quadro 2 - Medidas de referência para o exame ultra-sonográfico do abdome......... 48

Quadro 3 - Classificação da força de concordância segundo o coeficiente Kappa.....

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características sociodemográficas, epidemiológicas e clínicas dos 14

pacientes com esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP

Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007.............................

Tabela 2 - Fibrose hepática e tamanho do baço de 14 pacientes com

esquistossomose hepatoesplênica, avaliados pelo exame físico, ultra-som,

ressonância magnética e histologia, examinados no CTR- DIP do Hospital

Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007.............................

Tabela 3 - Avaliação clássica da fibrose à histologia e histomorfometria dos 14

pacientes com esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP,

Hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007..............

Tabela 4 - Classificação da fibrose periportal de acordo com o ultra-som e

ressonância magnética dos 14 pacientes portadores de esquistossomose

hepatoesplênica examinados no CTR-DIP, Hospital Orestes Diniz, no período

de junho de 2006 a agosto de 2007.......................................................................

Tabela 5 - Comparação da intensidade da fibrose avaliada pelo ultra-som e pela

histologia dos 14 pacientes portadores de esquistossomose hepatoesplênica

examinados no CTR-DIP, Hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006

a agosto de 2007....................................................................................................

Tabela 6 - Comparação entre a presença de fibrose avaliada pela ressonância

magnética e a histologia em 14 pacientes portadores de esquistossomose

hepatoesplênica examinados no CTR-DIP, Hospital Orestes Diniz, no período

de junho de 2006 a agosto de 2007.......................................................................

Tabela 7 - Proporções de pacientes classificados como portadores de fibrose

hepática leve e grave nos três métodos de avaliação, ultra-som, ressonância

magnética e histologia (agrupadas as formas leve e ausente: chamadas de leve;

moderada e intensa: chamada de grave)................................................................

Tabela 8 - Concordância entre os métodos de imagem (ultra-som e ressonância

magnética) na avaliação dos 14 pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica classificados como fibrose hepática leve e grave, examinados

no CTR-DIP, Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007......

Tabela 9 - Concordância entre o ultra-som e a ressonância magnética na avaliação

dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica classificados como

fibrose hepática leve e grave, examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz, no

período de junho de 2006 a agosto de 2007..........................................................

Tabela 10 - Concordância entre os métodos ressonância magnética e histologia na

avaliação dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica classificados

como fibrose hepática leve e grave, examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz,

no período de junho de 2006 a agosto de 2007....................................................

Tabela 11 - Concordância entre a histologia e os métodos de imagem (ultra-som +

ressonância magnética), excluído o paciente discordante na classificação da

intensidade da fibrose hepática leve e grave nos métodos de imagem.................

Tabela 12 - Comparação entre o número de episódios de hemorragia digestiva alta

(HDA) e a avaliação da intensidade da fibrose à avaliação histológica dos 14

pacientes portadores de esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-

DIP, Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007....................

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO....................................................................................................... 15

2 REVISÃO DA LITERATURA............................................................................... 18

2.1 Hipertensão porta.................................................................................................. 18

2.1.1 Conseqüências da hipertensão porta.................................................................. 19

2.1.1.1 Colaterais porto-sistêmicas............................................................................. 19

2.1.1.2 Gastropatia hipertensiva.................................................................................. 20

2.1.1.3 Esplenomegalia e hiperesplenismo................................................................. 20

2.1.2 Manifestações clínicas da hipertensão porta...................................................... 21

2.1.3 História clínica................................................................................................... 21

2.1.4 Tratamento......................................................................................................... 22

2.2 Métodos de imagem: ultra-som e ressonância magnética..................................... 24

2.2.1 Ultra-som........................................................................................................... 24

2.2.2 Ressonância magnética...................................................................................... 30

2.3 Patologia............................................................................................................... 31

2.3.1 Histomorfometria............................................................................................... 37

3 OBJETIVOS............................................................................................................ 38

3.1 Objetivo geral........................................................................................................ 38

3.2 Objetivos específicos............................................................................................ 38

4 PACIENTES E MÉTODOS.................................................................................... 39

4.1 Protocolo do estudo............................................................................................... 39

4.2 Pacientes................................................................................................................

4.2.1 Critérios de inclusão...........................................................................................

4.2.2 Critérios de exclusão.......................................................................................... 41

4.3 Métodos................................................................................................................. 44

4.3.1 História clínica................................................................................................... 44

4.3.2 Exame físico....................................................................................................... 44

4.3.3 Exames laboratoriais.......................................................................................... 44

4.3.4 Exames de imagem............................................................................................ 45

4.3.5 Cirurgia.............................................................................................................. 48

4.3.6 Biópsia hepática................................................................................................. 48

4.3.7 Análise histológica............................................................................................. 49

4.3.8 Análise histomorfométrica................................................................................. 49

4.3.9 Análise estatística............................................................................................... 50

4.3.9.1 Estatísticas descritivas.....................................................................................

4.3.9.2 Comparação ultra-som x ressonância magnética x histologia........................ 50

4.3.9.3 Outras associações.......................................................................................... 51

4.4 Considerações éticas............................................................................................ 51

5 RESULTADOS........................................................................................................ 53

5.1 Características dos pacientes................................................................................. 53

5.2 Aspecto macroscópico do fígado durante o ato cirúrgico..................................... 54

5.3 Aspectos histológicos do grupo estudado............................................................. 54

5.4 Comparação entre a classificação clássica da fibrose hepática à histologia e os

métodos de imagem (ultra-som e ressonância magnética)..........................................

5.5 Histologia.............................................................................................................. 56

5.6 Comparação entre os métodos de imagem: ultra-som e ressonância magnética.. 57

5.7 Comparação entre o ultra-som e a histologia........................................................ 58

5.8 Comparação entre a ressonância magnética e a histologia................................... 59

5.9 Comparação entre os métodos de imagem (ultra-som e ressonância magnética)

e a histologia...............................................................................................................

5.10 Outros resultados.................................................................................................

5.11 Resumo de quatro pacientes discordantes nos métodos usados para avaliar a

fibrose.........................................................................................................................

6 DISCUSSÃO........................................................................................................... 63

7 CONCLUSÕES...................................................................................................... 67

8 PROPOSIÇÕES....................................................................................................... 68

REFERÊNCIAS.......................................................................................................... 69

ANEXOS E APÊNDICES.......................................................................................... 78

1 INTRODUÇÃO

Estima-se que quatro a seis milhões de pessoas estejam infectadas pelo Schistosoma

mansoni no Brasil, estando concentrados 70% dos casos nos estados de Minas Gerais e

Bahia (DRUMMOND et al., 2006). Entre suas manifestações clínicas, a forma crônica

mais grave é a hepatoesplênica, que pode ser causa de hipertensão porta. Somente 4 a 12%

dos pacientes infectados que vivem em área de alta endemicidade desenvolvem a forma

hepatoesplênica (TAVARES-NETO; PRATA, 1989). Esse percentual pode mostrar-se

variável, como reflexo da transmissibilidade em diferentes áreas geográficas (COURA;

CONCEIÇÃO, 1981). Vários fatores foram investigados em trabalhos científicos e estão

envolvidos na ocorrência da forma hepatoesplênica da esquistossomose, como: o número

de re-infecções, idade e raça dos pacientes, grupo sanguíneo, duração da infecção, resposta

imune do hospedeiro e determinantes do antígeno de histocompatibilidade linfocitária

(HLA) - (COLLEY et al., 1986; PEREIRA et al., 1979; PRATA, 1991; TAVARES-

NETO; PRATA, 1989).

A classificação da forma hepatoesplênica da esquistossomose modificou-se ao longo dos

anos com a evolução dos métodos diagnósticos e ainda hoje gera discussão. O diagnóstico

dessa forma da esquistossomose era inicialmente baseado na palpação abdominal

(KLOETZEL, 1962), método que se mostrou limitado nas últimas décadas. Prata e

Andrade (1963) observaram a ocorrência de intenso espessamento periportal e fibrose de

Symmers em pacientes sem esplenomegalia submetidos à autópsia. Em 2001, Lambertucci

et al. encontraram, em pacientes moradores de área endêmica, a ocorrência de baços

palpáveis, com fígado aparentemente normal ao ultra-som. Sendo assim, não é adequada a

definição de esquistossomose hepatoesplênica baseada no achado de ovos de S. mansoni

nas fezes de pacientes com fígado e baço aumentados ao exame físico.

A lesão hepática característica verificada nos pacientes portadores de esquistossomose

apresenta-se como fibrose periportal, denominada fibrose de Symmers e descrita como em

formato de haste de cachimbo – pipe stem fibrosis. Notam-se, na superfície de corte do

fígado, placas esbranquiçadas em fundo de parênquima de aspecto normal (SYMMERS,

1904). As alterações à microscopia são também características e representadas por

aumento do espaço porta pela fibrose, com total ou parcial destruição dos ramos portais da

veia porta, contrastando com a preservação das estruturas biliares e arteriais (ANDRADE;

PEIXOTO, 1992).

O ultra-som abdominal é um método indireto utilizado para o diagnóstico de

esquistossomose e representa importante ferramenta na classificação das formas clínicas

dessa doença (BARATA; PINTO-SILVA; LAMBERTUCCI, 1999; FATAAR et al., 1985;

PINTO-SILVA et al., 1994; RICHTER et al., 2001). No entanto, não há muitas

informações sobre a correlação dos achados ao ultra-som (US) e a morbidade da doença. A

avaliação ultra-sonográfica dos pacientes com a forma hepatoesplênica da esquistossomose

revelou padrões característicos de alterações intra-hepáticas (ABDEL-WAHAB et al.,

1989; HOMEIDA et al., 1988a). Quando esse método de imagem foi levado para a área

endêmica, ficou claro que muitos pacientes que não apresentam esplenomegalia ao exame

clínico podem apresentar fibrose periportal semelhante à observada nos pacientes definidos

como portadores da forma hepatoesplênica da esquistossomose (ABDEL-WAHAB et al.,

1990; DOEHRING-SHWERDTFEGER et al., 1990; HOMEIDA et al., 1988b;

LAMBERTUCCI et al., 1996).

A ressonância magnética (RM) tem se mostrado um método radiológico promissor na

avaliação desses pacientes. Não apresenta as desvantagens do ultra-som, como a

dificuldade em padronizar os cortes em um exame dinâmico, e mostra-se menos sujeito às

variações intra e interobservadores (LAMBERTUCCI et al., 2004). Silva (2007) comparou

a ultra-sonografia e a RM em um estudo sobre a morbidade em esquistossomose

mansônica e comprovou a importância do uso desse método nos pacientes em que a fibrose

periportal é apenas central.

Na forma hepatoesplênica da esquistossomose pode desenvolver-se hipertensão porta pré-

sinusoidal e, como conseqüência, ocorrer aumento do baço, que se acompanha de quadro

hematológico laboratorial denominado hiperesplenismo, e circulação colateral, como

varizes esofagianas e hemorroidárias, culminando com hemorragia digestiva e eventual

disfunção hepática (LAMBERTUCCI; SILVA; VOIETA, 2005; LAMBERTUCCI;

BARRAVIERA, 1994; PETROIANU; OLIVEIRA; ALBERTI, 2004; PRATA, 2002). A

esplenectomia subtotal associada à desconexão porta-varizes tem sido indicada para o

tratamento da hipertensão porta esquistossomótica nos pacientes com manifestações

clínicas mais graves (RESENDE; PETROIANU, 1998).

Há poucos estudos comparando as alterações hepáticas observadas ao ultra-som e à

histologia do fígado (ABDEL-WAHAB et al., 1989; 1992; CERRI; ALVES;

MAGALHÃES, 1984; HOMEIDA et al., 1988a; PINTO-SILVA et al., 1994); e nenhum

utilizando a RM. Este é o primeiro estudo que compara a presença de fibrose hepática

diagnosticada pelo ultra-som e pela RM com a histologia hepática na esquistossomose

mansônica hepatoesplênica.

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Hipertensão porta

A hipertensão porta é um distúrbio hemodinâmico, na maioria das vezes decorrente de

hepatopatia crônica, esquistossomose ou cirrose hepática. O sistema venoso porta é

constituído por veias que coletam o sangue da porção intra-abdominal do trato alimentar,

baço, pâncreas e vesícula biliar. A veia porta propriamente dita tem 6 a 8 cm de

comprimento e é formada pela junção das veias esplênica e mesentérica superior. O sangue

do sistema porta é levado pelos ramos terminais da veia porta até os sinusóides e, destes,

para as veias centrolobulares que drenam para as veias hepáticas e estas para a veia cava

inferior. O fluxo porta no adulto é de cerca de 1.000 a 1.200 mL/min (MARTINELLI,

2004). Define-se hipertensão porta pela presença de um gradiente de pressão venosa

hepática superior a 5 mmHg (PETROIANU, 2003). Ela é causada geralmente pelo

aumento da resistência do leito vascular porta-hepático em decorrência de obstrução ao

fluxo sanguíneo.

A hipertensão porta na esquistossomose decorre da deposição dos ovos nos ramos intra-

hepáticos da veia porta. A oclusão porta também pode ser provocada pelo próprio parasita

vivo ou principalmente morto, nos casos de infecção maciça. O tempo de vida do

esquistossoma pode aproximar-se de 20 anos, porém, por meio de reinfecções, o indivíduo

tem a sua moléstia agravada durante toda a vida. Quanto maior for a carga parasitária e a

deposição de ovos, mais intensa será a oclusão venosa e mais grave a hipertensão porta.

Com a evolução do quadro, o calibre das varizes aumenta e o risco de hemorragia também.

Na esquistossomose hepática, ocorre fibrose do fígado e, na forma hepatoesplênica há

fibrose periportal e aumento do baço, sem que esse quadro evolua para cirrose

(BOGLIOLO, 1954).

2.1.1 Conseqüências da hipertensão porta

2.1.1.1 Colaterais porto-sistêmicas

A formação de colaterais porto-sistêmicas ocorre na tentativa de descomprimir-se o

sistema porta e ocorre em vários níveis. Os locais onde mais comumente se dão essas

colaterais são: submucosa do esôfago (varizes de esôfago) e estômago (varizes gástricas),

submucosa do reto (varizes retais), parede abdominal anterior (circulação colateral

periférica) e veia renal (shunt espleno-renal e outros) - (MARTINELLI, 2004).

As varizes esofagianas formam-se como conseqüência de anastomoses que ocorrem

principalmente entre tributárias da veia gástrica esquerda - parte do sistema porta - e a veia

ázigos, que drena para a veia cava superior. Pode haver anastomose entre os vasos peri-

esplênicos (componentes do sistema porta) e as veias gástricas curtas que drenam para a

veia cava superior, constituindo a principal fonte para as varizes do plexo submucoso do

estômago (MARTINELLI, 2004).

A formação das varizes retais é conseqüência de anastomoses entre as veias hemorroidárias

superior e média (fazem parte do sistema porta) e a veia hemorroidária inferior que drena

para a veia cava inferior (MARTINELLI, 2004).

A recanalização das veias umbilical e para-umbilical permite a comunicação do ramo

esquerdo da veia porta com a veia epigástrica que drena para as veias cava superior e

inferior. A comunicação da veia umbilical com a veia epigástrica leva à dilatação de vasos

da parede abdominal, os quais drenam, a partir do umbigo, cranialmente para a veia cava

superior e caudalmente para a veia cava inferior. Esporadicamente, em decorrência da

exuberância desses dois componentes a partir do umbigo, adquirem aspecto semelhante à

cabeça de medusa (caput medusae). As colaterais na parede abdominal anterior ocorrem

quando existe hipertensão no ramo esquerdo da veia porta (MARTINELLI, 2004).

O sangue venoso porta pode ser drenado para a veia renal esquerda diretamente pela veia

esplênica ou pelas veias diafragmática, pancreática, gástrica e adrenal esquerda.

(MARTINELLI, 2004).

2.1.1.2 Gastropatia hipertensiva

A hipertensão porta resulta freqüentemente em alterações na microcirculação, em qualquer

parte do trato gastrintestinal. No estômago, podem ser observados vasos dilatados, edema e

espessamento da muscularis mucosae, comunicações arteriovenosas na submucosa, mas

sem significativo infiltrado inflamatório, o que se denomina gastropatia hipertensiva.

Ectasias vasculares têm sido descritas em outras partes do trato gastrintestinal, como

intestino delgado e cólon (NAGRAL et al., 1993).

2.1.1.3 Esplenomegalia e hiperesplenismo

Além de a hipertensão porta levar à congestão crônica do baço, a esplenomegalia também

se explica pela hiperplasia linfóide do órgão secundária a estímulos antigênicos

provenientes dos vermes e seus produtos (BOGLIOLO, 1956).

Conceitua-se hiperesplenismo a associação de esplenomegalia, anemia, plaquetopenia e

leucopenia junto com hiperplasia da medula óssea, para compensar a pancitopenia do

sangue periférico. O diagnóstico se completa, com segurança, nos casos em que se verifica

a normalização do quadro sanguíneo e medular após a remoção do baço (GUERRA et al.,

1982).

A pancitopenia na hipertensão porta por esquistossomose mansônica ocorre pela estase

sanguínea intra-esplênica decorrente da dificuldade da passagem do sangue venoso pelo

fígado. A fibrose de Symmers não interfere na função desses órgãos. Portanto, o baço está

aumentado e com aspecto alterado pela intensa fibrose, mas todas as funções são normais

(PETROIANU; OLIVEIRA; ALBERTI, 2004).

2.1.2 Manifestações clínicas da hipertensão porta

A esplenomegalia é uma manifestação comum da hipertensão porta e pode ser responsável

por manifestações de desconforto abdominal, dor no quadrante superior esquerdo do

abdome, além de aumentar o risco de rompimento espontâneo ou traumático do órgão.

Freqüentemente acompanha-se de manifestações conseqüentes do hiperesplenismo, como

leucopenia, trombocitopenia e anemia (MARTINELLI, 2004).

Esse processo hipertensivo do sistema porta culmina com hemorragia digestiva, que é o

evento responsável pela mortalidade da doença e eventual disfunção hepática. Não se

observa correlação estrita entre o grau de fibrose periportal e as manifestações da

hipertensão porta, pois esta última resulta da intensidade das lesões obstrutivas vasculares

e não da sua acompanhante fibrose porta (PRATA; ANDRADE, 1963). As varizes

calibrosas de esôfago, estômago e reto estão sujeitas à ruptura e pode haver sangramento

abrupto e volumoso. O sangramento das varizes esofagogástricas pode manifestar-se por

hematêmese e/ou melena e sinais de anemia, enquanto o das varizes retais por enterorragia.

A manifestação mais importante da gastroenteropatia hipertensiva é o sangramento

digestivo (McCORMACK et al., 1985).

A circulação porto-sistêmica, quando muito exuberante, pode ser responsável pelo desvio

de grande parte do sangue porta para a circulação sistêmica, que são aliviadas quando essa

comunicação é interrompida (GARCIA-TSAO, 2002).

Manifestações sistêmicas do tipo circulação hipercinética, como taquicardia de repouso,

ictus propulsivo e redução dos níveis pressóricos podem ser observadas. A ascite pode ser

uma das manifestações da hipertensão porta. Pode provocar desconforto abdominal, dor,

ou, ainda, dificuldade respiratória (GARCIA-TSAO, 2002).

2.1.3 História clínica

Alguns dados da história clínica, além das queixas relacionadas aos sintomas, podem

auxiliar na detecção do possível agente etiológico envolvido na indução da hipertensão

porta. A procedência de zona endêmica de esquistossomose pode sugerir a causa da

hipertensão porta em pacientes que não apresentam os estigmas da doença hepática

crônica.

2.1.4 Tratamento

A terapêutica clínica específica para o sangramento visa ao aumento da capacidade do leito

vascular esplâncnico, por meio de medicamentos como os bloqueadores beta-adrenérgicos

(propranolol – 40 a 360 mg/dia), somatostatina – 250 µg/h e octreotidas – 100 µg a cada

oito horas (OROZCO et al., 2000). O tratamento clínico proposto justifica-se pela própria

evolução natural da hipertensão porta, que aumenta o continente venoso abdominal. Os

inconvenientes da terapêutica clínica são a sua eficácia apenas nos sangramentos menos

intensos.

A terapêutica endoscópica promove melhora temporária e requer múltiplas sessões de

esclerose para reduzir as varizes esofágicas. Há ainda a possibilidade de a oclusão das

varizes esofágicas elevar a pressão no leito vascular, aumentando o calibre das varizes do

estômago e elevando o risco de sangramento em território gástrico de difícil controle por

outro meio que não seja cirúrgico (CELLO et al., 1987; SAKAI et al., 1995). Quando o

sangramento provém de varizes de fundo gástrico, o seu controle, pela via endoscópica,

revela-se difícil.

A terapêutica cirúrgica tem por objetivo tratar e prevenir o sangramento. A indicação

cirúrgica deve ser ponderada com base no estado clínico do paciente e em conhecimentos

científicos atualizados sobre a doença e as diferentes opções terapêuticas. O paciente que

apresentou episódio de hemorragia comprovadamente proveniente de variz esofágica ou

gástrica tem grande possibilidade de novo sangramento. Tendo em vista a gravidade de

cada hemorragia, que pode levar à morte pelo sangramento ou em decorrência de suas

complicações, o paciente que sangrou deve ser tratado adequadamente (PETROIANU,

2003). A maioria dos episódios de hemorragias em hipertensão porta esquistossomótica

ocorre em adultos jovens sem outras doenças, que toleram bem o ato operatório, o que

pode conceder resolução duradoura e geralmente definitiva para essa complicação.

A esplenomegalia constitui indicação cirúrgica quando se responsabiliza por anemia grave

e pelo risco de ruptura, espontânea ou traumática, devido à esplenomegalia muito

volumosa. As indicações cirúrgicas que envolvem aspectos socioeconômicos e culturais

são as de mais difícil decisão (PETROIANU, 2003). As condições de habitação de muitos

pacientes são precárias. Os residentes em zona rural não têm recursos de comunicação e de

transporte adequado em caso de complicações clínicas. Portanto, se houver hemorragia

volumosa, há grande risco de morte. Pode-se considerar a indicação cirúrgica profilática

nesses casos, que devem ser orientados em relação aos riscos do procedimento. Segundo

Petroianu (2003), há pacientes que preferem mudar da região rural para uma cidade que

possua recurso médico suficiente para tratá-lo e evitar a cirurgia.

Há também portadores de hipertensão porta esquistossomótica que, mesmo residindo em

grandes centros urbanos, solicitam o tratamento cirúrgico até sem indicação formal. A

principal queixa desses pacientes se deve ao desconforto provocado pelo baço de grandes

dimensões, com limitações às atividades físicas e dificuldades profissionais. Outro motivo

de se requisitar a cirurgia profilática é a preocupação com o sangramento, com risco de

morte. Nesses casos, Petroianu (2003) sugere que, quando o médico percebe que o paciente

encontra-se determinado e disposto a correr os riscos inerentes ao procedimento cirúrgico,

é pertinente atendê-lo e operá-lo eletivamente.

Apesar dos grandes avanços da terapêutica endoscópica, hoje em dia a preferência ainda

recai sobre o tratamento cirúrgico para os doentes com hipertensão porta esquistossomótica

que sangram ao menos uma vez. Diversas técnicas, derivativas e não derivativas, foram

descritas e ainda muito se discute qual a melhor opção cirúrgica para esses doentes

(CARNEIRO; TABACHI, 1995; RAIA; MIES; MACEDO, 1984). O princípio cirúrgico

fundamenta-se em dois parâmetros maiores que sustentam todas as operações para

sangramento digestivo decorrente de varizes esofágicas e gástricas, que são: a redução da

pressão dentro do sistema porta ou nas varizes e a interrupção do fluxo porta para o

território das varizes.

A esplenectomia subtotal tem sido indicada para tratamento da hipertensão porta e consiste

em retirar a maior parte do baço caudal, preservando-se apenas o pólo superior suprido

pelos vasos esplenogástricos. Dessa maneira, conservam-se as funções esplênicas sem

prejudicar o tratamento da hipertensão porta (PETROIANU; OLIVEIRA; ALBERTI,

2004). Associando-se esse procedimento à ligadura da artéria esplênica, à anastomose

espleno-renal proximal ou à desconexão porta-varizes, previnem-se novos sangramentos

pelas varizes esofágicas e gástricas. A preocupação com a permanência do baço se deve ao

risco de infecções graves em pacientes esplenectomizados e para manter as funções desse

órgão (KELNER, 1992; RESENDE; PETROIANU, 1998).

2.2 Métodos de imagem: ultra-som e ressonância magnética

2.2.1 Ultra-som

Desde o final da década de 70, o ultra-som abdominal é utilizado no diagnóstico da

esquistossomose. Abdel-Wahab et al. (1978) foram os primeiros a verificar que a fibrose

periportal vista ao US poderia ser uma imagem patognomônica do acometimento hepático

pela esquistossomose mansoni. Esse método indireto representa uma importante

ferramenta para o diagnóstico e classificação da forma clínica da doença (MARINHO et

al., 2006).

Nos anos seguintes, as imagens do parênquima hepático foram comparadas com resultados

de biópsias e a excelente correlação entre os métodos colocou o ultra-som (US) em posição

de destaque como método não invasivo e de alta confiabilidade no diagnóstico da fibrose

de Symmers (ABDEL-WAHAB et al., 1989; HOMEIDA et al., 1988a).

A biópsia hepática por agulha revela-se bom procedimento para o diagnóstico de hepatite

crônica em atividade e cirrose. Na esquistossomose mansônica, a biópsia por agulha

certamente perde a chance de diagnóstico, já que o parênquima hepático entre os tratos

portais com fibrose apresenta-se freqüentemente normal (ABDEL-WAHAB et al., 1992;

BOGLIOLO, 1954). Existem outros argumentos contra a biópsia hepática por agulha.

Além da amostra insuficiente e a fragmentação da amostra, é um procedimento invasivo

com riscos para o paciente com alterações na coagulação sanguínea e a necessidade de

ambiente hospitalar bem equipado e com equipe capacitada (ABDEL-WAHAB et al.,

1989).

Abdel-Wahab et al. (1989) realizaram estudo prospectivo no qual 50 pacientes submetidos

à cirurgia para tratamento de hipertensão porta de diferentes etiologias obtiveram

confirmação diagnóstica por histologia hepática de material obtido por biópsia em cunha.

Todos se submeteram ao exame ultra-sonográfico antes da cirurgia. Entre os 18 que

tiveram o diagnóstico histológico de esquistossomose, o US do abdome detectou

espessamento ecogênico periportal em 16 (sensibilidade de 89%). Nesse estudo pôde-se

verificar a boa correlação entre o exame de imagem e a avaliação histológica para o

diagnóstico de fibrose de Symmers. Observou-se fibrose periportal em pacientes com

fígado de tamanho normal, aumento do diâmetro da veia porta e baço volumoso. A

intensidade do acometimento hepático pela fibrose na biópsia e no US não foram

avaliadas.

Homeida et al. (1988a) avaliaram, em estudo prospectivo, 41 pacientes com exame de US

abdominal para o diagnóstico de fibrose de Symmers. Estes foram submetidos à biópsia,

sendo 35 em cunha e 6 biópsias por agulha, 28 deles tiveram a confirmação histológica de

fibrose de Symmers. Graduou-se a fibrose periportal ao US em quatro tipos: I, II, III, IV

(mínima, média, moderada a grave e intensa com superfície hepática irregular,

respectivamente). O anatomopatologista também realizou a graduação da intensidade da

fibrose de I a IV. Os autores encontraram espessamento hiperecogênico periportal no US

dos 28 casos de fibrose de Symmers confirmados pela biópsia e esse sinal ultra-

sonográfico estava ausente em todos os casos sem fibrose à histologia (sensibilidade e

especificidade de 100%). Todos os pacientes esquistossomóticos estudados apresentavam

esplenomegalia e hipertensão porta com varizes esofagianas, caracterizando quadros

avançados da doença. Detectou-se associação estatisticamente significativa entre o grau de

fibrose periportal ultra-sonográfica e o tamanho do baço medido por esse método de

imagem. Esse estudo não mostrou boa correlação entre a graduação da intensidade da

fibrose à avaliação ultra-sonográfica e histológica e não apresentou essa diferença.

Segundo os autores, esse resultado era esperado e justificado pelo pequeno fragmento de

tecido avaliado. É estranho a conclusão dos autores, porque o fragmento obtipo por biópsia

cirúrgica geralmente fornece fragmentos de boa qualidade para o exame histológico. É

possível que os autores estejam se referindo à biópsia hepática por agulha.

Em um estudo realizado por Cerri, Alves e Magalhães (1984), 103 pacientes foram

classificados clinicamente como portadores de esquistossomose hepatoesplênica e

submetidos ao exame ultra-sonográfico e biópsia hepática cirúfgica. Observaram-se

alterações no fígado, baço e/ou sistema porta de todos eles. Com apenas casos avançados

da doença, a anormalidade hepática mais freqüentemente detectada ao exame de imagem

foi fibrose periportal (75 casos), caracterizada como áreas de aumento da ecogenicidade

envolvendo os ramos portais centrais e periféricos (sensibilidade de 73%). Atrofia do lobo

direito do fígado acompanhada de hipertrofia do lobo esquerdo foi encontrada em 83 casos.

Nos 103 casos, notou-se aumento do baço em graus variados e em sete pacientes havia

também um aspecto nodular. Observou-se circulação colateral em 37, predominando as

veias gástricas curta, para-umbilical e gástrica esquerda. Nesse estudo, a biópsia hepática

não foi bem investigada. Não está descrita a técnica utilizada nem os achados histológicos.

A biópsia serviu apenas para confirmação histológica do diagnóstico de esquistossomose

mansônica.

Para a detecção de colaterais, a sensibilidade do exame ultra-sonográfico já havia sido

definida como estando em torno de 70 a 88%, quando utilizados endoscopia, angiografia,

estudo baritado do trato gastrintestinal e cirurgia como padrão-ouro em pacientes

portadores de hipertensão porta de diversas causas (SUBRAMANYAM et al., 1983).

Abdel-Wahab et al. (1992) propuseram um sistema de classificação da intensidade da

fibrose periportal ao US. Avaliaram 43 pacientes admitidos em um hospital do Cairo para

propedêutica de hepatopatia, com US de abdome mostrando hiperecogenicidade periportal

e biópsia hepática por agulha excluindo outra causa de doença hepática que não a

esquistossomose. Graduou-se a intensidade ultra-sonográfica da fibrose periportal de

acordo com a medida média da espessura de três ramos portais periféricos (qualquer ramo

após a primeira divisão dos ramos direito e esquerdo): grau I: espessura média de 3 a 5

mm; grau II: espessura média > 5 a 7 mm; grau III: espessura média > 7 mm.

Correlacionou-se a intensidade do grau de fibrose ao US com história prévia de

hematêmese, hemotransfusão, escleroterapia de varizes esofagianas, edema de membros

inferiores, redução do fígado e aumento do baço (tanto à palpação como ao US), aumento

do calibre da veia porta e da veia esplênica ao US e calibre das varizes esofagianas à

endoscopia digestiva. Os autores sugerem que o US reflete com acurácia as alterações

hemodinâmicas e fornece boa estimativa da condição clínica do paciente que tem fibrose

periportal esquistossmótica. Eles propuseram que esse método de imagem deveria

substituir a classificação clínica baseada na palpação de fígado e do baço no exame físico.

Pode-se observar que nesse estudo a biópsia hepática também foi utilizada apenas como

ferramenta de exclusão de outras hepatopatias e que o diagnóstico de fibrose hepática

esquistossomótica realizou-se por US. Com a biópsia hepática por agulha, freqüentemente

perde-se a chance de diagnosticar a fibrose esquistossomótica.

No Brasil, Pinto-Silva et al. (1994) compararam as características ultra-sonográficas de

pacientes portadores de fibrose de Symmers às de pacientes-controle sem esquistossomose.

Os pesquisadores avaliaram 66 pacientes com varizes de esôfago e fibrose de Symmers

documentada por biópsia hepática e 71 pacientes-controle sem histórico de

esquistossomose ou outra hepatopatia. Ao US, notou-se redução do lobo direito em 72,7%

dos esquistossomóticos e aumento do lobo esquerdo em 56,1%. A espessura da parede da

veia porta foi maior nos esquistossomóticos que nos controles, assim como a espessura da

parede da vesícula biliar e o calibre dos vasos portais. As veias esplênica e porta

mostraram-se os vasos que melhor discriminam o patogênico do normal. As colaterais

hepatofugas mais encontradas ao US foram a veia gástrica esquerda, as veias gástricas

curtas e a veia paraumbilical. Mais uma vez o papel da biópsia hepática foi apenas

confirmar o diagnóstico de esquistossomose. Não houve análise da intensidade do

acometimento hepático ou sua concordância com a avaliação ao método de imagem.

Richter et al. (1992) realizaram um estudo no qual foram avaliados apenas portadores da

forma grave da esquistossomose. O objetivo foi validar o exame ultra-sonográfico como

ferramenta para diagnóstico e avaliação de gravidade da esquistossomose hepatoesplênica

em áreas de diferentes endemicidades. Foram avaliados 72 brasileiros e 32 sudaneses em

áreas com prevalências da esquistossomose de 40 e 90%, respectivamente. Em todos os

casos detectou-se hiperecogenicidade periportal, indicando fibrose e esplenomegalia

(100%). Espessamento da parede da vesícula biliar ocorreu em 81% dos brasileiros e 92%

dos sudaneses, aumento da veia porta em 74 e 87%, aumento do calibre da veia esplênica

em 59 e 70% e a presença de colaterais porto-sistêmicas em 62 e 61%, respectivamente.

Observou-se correlação entre a intensidade da fibrose ultra-sonográfica e o aumento do

calibre da veia porta ao US e a história de hemorragia digestiva em paciente com varizes

esofagianas na endoscopia digestiva alta.

Até aqui apresentamos os trabalhos em esquistossomose mansônica que associaram a

biópsia hepática ao método de imagem. Os estudos seguintes não utilizaram biópsia, são

baseados em estudo clínico e imagem.

A metodologia empregada na realização da ultra-sonografia carecia de padronização que

tornasse comparáveis os resultados obtidos em estudos realizados em diferentes locais e

em momentos distintos (HATZ et al., 1992). A primeira tentativa de padronização dos

achados ao exame ultra-sonográfico e à avaliação da morbidade da esquistossomose

mansônica foi publicada em 1992 (CAIRO WORKING GROUP, 1992).

Gerspacher-Lara et al. (1997) avaliaram com exame físico e US, utilizando a metodologia

proposta pelos grupos de Cairo e Niamey, 424 indivíduos em Queixadinha, Minas Gerais,

área onde a prevalência da infecção pelo S. mansoni encontrava-se em 66% após análise de

duas amostras de fezes. Detectou-se fibrose periportal ao US em 146 pessoas (38%). A

fibrose mostrou-se mais freqüente entre homens que entre mulheres. A idade média dos

indivíduos com fibrose revelou-se maior que a dos sem fibrose ao US. Evidenciou-se

esplenomegalia em aproximadamente 15% das pessoas que apresentavam fibrose

periportal ultra-sonográfica periférica ou periférica e central. Entretanto, não se registrou

esplenomegalia em ninguém que apresentasse fibrose periportal exclusivamente central. E

a idade das pessoas deste grupo mostrou-se maior que a dos outros dois padrões de fibrose.

Concluiu-se que a fibrose central não deve ser considerada critério para doença avançada.

Este achado foi confirmado mais tarde em estudo com a RM (SILVA et al., 2007). Os

autores não realizaram biópsia hepática.

Mohamed-Ali et al. (1999) avaliaram, pelo US, 792 pessoas residentes em área endêmica

para esquistossomose no Sudão. Encontraram correlação entre a intensidade qualitativa da

fibrose e as medidas quantitativas do diâmetro da veia porta, do calibre da veia esplênica e

do volume do baço. Além disso, assim como Gerspacher-Lara et al. (1997), eles

associaram a idade às formas mais avançadas da doença, concluindo que a infecção

prolongada se associa à fibrose mais grave. Não encontraram correlação entre a carga

parasitária e a intensidade do espessamento periportal ultra-sonográfico.

Em 2000, a Organização Mundial de Saúde (OMS) produziu diretrizes resumindo os

principais aspectos da metodologia proposta para a avaliação ultra-sonográfica da

esquistossomose (NIAMEY WORKING GROUP, 2000). Nessa publicação foram

definidos os cortes para avaliação ultra-sonográfica do fígado, os padrões de imagem

hepática ultra-sonográfica (ANEXO A), a metodologia para a medida do diâmetro dos

ramos portais de segunda ordem e a organometria – lobos direito e esquerdo do fígado,

baço, diâmetro interno da veia porta e espessura da parede dos ramos secundários da veia

porta. Aspectos qualitativos da textura hepática (periportal) e variáveis quantitativas, como

calibre de vasos e espessura de suas paredes (ramos subsegmentares da veia porta), foram

utilizados para a classificação da morbidade ultra-sonográfica da doença.

Estudos comparando o exame físico com a ultra-sonografia têm definido a palpação do

baço como método impreciso para o diagnóstico de esplenomegalia e para a identificação

de casos graves em áreas endêmicas de esquistossomose (ABDEL-WAHAB et al., 1992;

DE JESUS et al., 2000; GERSPACHER-LARA et al., 1998; HOMEIDA et al., 1988b;

LAMBERTUCCI et al., 1996; 2001; MARINHO et al., 2006).

Comparou-se a palpação abdominal para diagnóstico de esplenomegalia com a medida

ultra-sonográfica do órgão em 285 pessoas em área de alta prevalência de esquistossomose

(GERSPACHER-LARA et al., 1998). Para um padrão-ouro de esplenomegalia definido

como baço > 120 mm ao US, encontraram-se, para a presença de baço palpável no exame

clínico, sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo de 72,2, 90,5,

35,1 e 97,8%, respectivamente. Foram examinadas também 517 pessoas em área não

endêmica e encontraram-se 22 com baço palpável, sendo que apenas uma delas

apresentava esplenomegalia ao US. Eles concluíram que a palpação abdominal não é um

método confiável e suficiente para o diagnóstico de esplenomegalia.

De Jesus et al. (2000) avaliaram, pelo exame físico e ultra-sonográfico, 211 pessoas em

área endêmica de esquistossomose, encontrando ao exame físico 172 (81%) com a forma

intestinal, 33 (16%) com a forma hepatointestinal e três (2%) com a forma

hepatoesplênica. De acordo com o US, apenas oito (5%) não tinham fibrose. A maioria

(104; 64%) apresentava fibrose leve, 42 (25%) fibrose moderada e 10 (6%) fibrose intensa.

A intensidade da fibrose correlacionou-se com o diâmetro das veias porta e esplênica e

com o tamanho do baço.

Em amplo estudo em 741 indivíduos portadores de esquistossomose em área endêmica em

Minas Gerais (prevalência de 73%), publicado por Lambertucci et al. (2001), a US

identificou 15 pessoas (2%) com espessamento periportal intenso e sem baço palpável,

mostrando que a fibrose periportal intensa pode ocorrer sem esplenomegalia e que

indivíduos com esquistossomose grave podem não ter sido incluídos em estudos prévios de

morbidade. Ainda nessa investigação, entre outras 71 pessoas com baço palpável,

verificou-se ao US espessamento periportal intenso em apenas nove (13%), leve a

moderado em 32 (45%) e ausente em 30 (42%).

Analisando 255 escolares no Egito, Abdel-Wahab et al. (1990) já haviam sugerido o ultra-

som como mais valioso que o exame físico na caracterização da morbidade da

esquistossomose. A palpação do baço nessas crianças não se correlacionou com a

intensidade da infecção esquistossomótica, determinada pela excreção fecal de ovos.

Entretanto, o aumento do baço e a presença de espessamento ecogênico periportal

moderado ao US correlacionaram-se significativamente com a intensidade da infecção. O

uso exclusivo do ultra-som para este fim não parece correto. Os autores não valorizaram as

características do baço e fígado palpados (consistência), que podem acrescentar

informações sobre a gravidade da doença.

Marinho et al. (2006) compararam a palpação abdominal com o exame ultra-sonográfico

em 411 pacientes de área endêmica para esquistossomose na Bahia. Constataram que os

achados do exame físico e do US são complementares e devem ser utilizados em

associação na avaliação dos órgãos abdominais na forma hepatoesplênica da

esquistossomose.

2.2.2 Ressonância magnética

A RM, diferentemente do US, não se constitui em exame dinâmico e pode estar menos

sujeito à variabilidade intra e inter-examinador. Ela tem se estabelecido como melhor

método para avaliação das hepatopatias, focais ou difusas, a despeito de seu custo e

limitada disponibilidade (BALCI; SIRVANCI, 2002; MERGO; ROS, 1998; MORTELE;

ROS, 2001; MORTELE; SEGATTO; ROS, 2004; VITELLAS et al., 2001).

O uso da RM na esquistossomose foi objeto de poucos estudos (LAMBERTUCCI;

ANDRADE; PINTO-SILVA, 2002; LAMBERTUCCI et al., 2004; PATEL et al., 1993;

SILVA et al., 2006; WILLEMSEN et al., 1995) e avaliado em estudos com 28 portadores

da forma grave da doença (BEZERRA et al., 2004; 2007). Os dois primeiros trabalhos

utilizaram tomografia computadorizada (TC), RM e US do abdome na avaliação de

paciente com esquistossomose hepatoesplênica. Ambos encontraram resultados

concordantes entre os diferentes métodos. Lambertucci, Andrade e Pinto-Silva (2002),

Lambertucci et al. (2004) e, em recente tese de doutorado, Silva (2007) compararou 60

casos de pacientes esquistossomóticos utilizando US e RM e encontrou resultados

concordantes entre os métodos de imagem, porém enfatizou a maior objetividade do

segundo método.

Bezerra et al. (2004; 2007) acompanharam as alterações morfológicas hepáticas e

esplênicas pela RM em 28 portadores de esquistossomose mansônica hepatoesplênica

grave. O grupo estudado compunha-se de casos avançados da doença, incluindo nove

pacientes previamente esplenectomizados. Os autores não compararam esse método ao US,

mas investigaram a concordância intra-observador e entre dois examinadores

independentes. A pesquisa mostra que a RM apresenta elevada reprodutibilidade na

avaliação de pacientes com esquistossomose mansônica hepatoesplênica grave.

Não há na literatura estudo sobre esquistossomose mansônica hepatoesplênica grave que

tenha avaliado a fibrose hepática nos exames de imagem, US e RM comparados à biópsia

hepática como padrão ouro na pesquisa qualitativa e/ou quantitativa da fibrose hepática.

2.3 Patologia

A hepatopatia esquistossomótica é uma doença crônica que apresenta características

histológicas peculiares. Na esquistossomose, as alterações mais importantes, segundo

Andrade (2004), ocorrem no leito vascular, o que a diferencia e representa a chave para o

entendimento da sua patogênese e evolução clínica.

Uma das características mais importantes da lesão hepática na esquistossomose foi o

padrão de fibrose descrito por Symmers, em 1904. A forma de Symmers consiste, do ponto

de vista anatômico, em inflamação crônica causada pelos ovos que penetram no conjuntivo

periportal (peripileflebite) e pela propagação desta à parede dos ramos porta (pileflebite).

Não ocorre subversão da arquitetura lobular do fígado, mas verifica-se neoprodução

conjuntivo-vascular intensa e sistematizada (BOGLIOLO, 1972). Ela caracteriza-se, ao

corte, por grandes e fibrosos espaços porta que aparecem como manchas brancas

circundadas por parênquima hepático normal, lembrando hastes de cachimbo branco (clay-

pipestem fibrosis) - (FIG. 1). O aspecto externo do órgão revela bocelamento: a cápsula de

Glisson mostra-se espessa e opaca nas depressões e distendida e translúcida nas áreas

protuberantes (FIG. 2). Essa fibrose representa a morfologia clássica da esquistossomose

hepatoesplênica, que é clinicamente caracterizada pela hepatoesplenomegalia, hipertensão

porta (varizes esofagianas) e graus variados de pancitopenia (hiperesplenismo),

normalmente sem dano hépato-celular. A lesão envolve todos os ramos do trato portal

(ANDRADE; SILVA; SOUZA, 1997).

FIGURA 1 - Fibrose do tipo clay pipe stem (setas).

Fonte: cortesia do Professor Bambirra UFMG.

FIGURA 2 - Bocelamento da superfície do fígado na esquistossomose.

Fonte: do autor.

Ainda hoje há dúvidas sobre os fatores que influenciam o desenvolvimento da hepatopatia

esquistossomótica. Estudos realizados em humanos por Andrade e Cheever (1971) e em

modelos experimentais por Andrade (1987) e Flannery (2003) sugeriram que a

embolização de ovos para o sistema porta resulta na obstrução dos vasos na periferia do

leito vascular e que essa pressão aumentada provoca a abertura dos vasos colaterais. Os

vasos colaterais são progressivamente envolvidos com a chegada de mais ovos de

Schistosoma, resultando em inflamação, fibrose e obstrução vascular ao longo dos espaços

periportais.

As lesões hepáticas na esquistossomose, quando avaliadas à microscopia, revelam muito

sobre a patogênese da doença. As alterações nesse órgão ocorrem devido à deposição de

numerosos ovos de schistosoma no espaço periportal, o que resulta em inflamação crônica

granulomatosa de caráter inflamatório, com conseqüente formação de tecido fibroso,

espessamento periportal e obstrução de vasos do sistema porta intra-hepático (ANDRADE;

BATISTA; SANTANA, 2006).

Os ovos do Schistosoma mansoni e a reação inflamatória granulomatosa que se forma ao

redor deles caracterizam a patogenia da esquistossomose. Os granulomas apresentam,

durante seu desenvolvimento, três estágios evolutivos que se sucedem: estágio necrótico-

exsudativo, produtivo e de cicatrização por fibrose (BOGLIOLO, 1972; 1976; FAUST,

1948; RASO et al., 1976).

No estágio necrótico-exsudativo, que é característico das fases iniciais da infecção

esquistossomótica, um ou mais ovos embrionados são circundados por zona de necrose,

onde comumente são encontrados imunocomplexos. Externamente a essa área, observa-se

exsudato celular constituído por granulócitos (neutrófilos e eosinófilos) e, mais

perifericamente, por linfócitos, plasmócitos e macrófagos. No estágio produtivo, o ovo

habitualmente já se encontra fragmentado ou deformado e o infiltrado celular é constituído

por macrófagos, linfócitos e plasmócitos. É comum o encontro de células gigantes

multinucleadas; e o granuloma nessa fase é menor quando comparado com o estágio

anterior. Finalmente, na cicatrização por fibrose, o granuloma é ainda menor e se resume a

fragmentos da casca do ovo, circundado por escasso infiltrado inflamatório mononuclear e,

mais externamente, por zona de fibrose (ANDRADE, 2004; VON LICHTEMBERG,

1987).

A reação inflamatória e o tamanho do granuloma variam com a intensidade e duração da

infecção esquistossomótica, com a fase do ciclo evolutivo de cada granuloma e até mesmo

entre os diversos órgãos comprometidos; entretanto, alguns autores ressaltam que o

principal fator determinante dessa variabilidade é a resposta imune do hospedeiro (VON

LICHTEMBERG, 1987). A presença de numerosos ovos assinala a importância da carga

parasitária na patogênese dessa doença (ANDRADE, 2004).

Os granulomas periovulares são encontrados em vários órgãos, principalmente nos

intestinos e no fígado, com destruição de hepatócitos, infiltração porta de histiócitos,

eosinófilos, linfócitos, hiperplasia e hipertrofia das células de Kupffer. No baço há

hiperplasia dos cordões de Bilroth e eosinofilia intensa (BOGLIOLO, 1959).

O decréscimo no tamanho do granuloma, observado entre as fases aguda e crônica, foi

chamado de modulação. A modulação é um processo extremamente complexo que envolve

células T, macrófagos, fatores solúveis, prostaglandinas, anticorpos e imunocomplexos

(RASO et al., 1976).

Para a avaliação das alterações vasculares, Andrade (2004) utilizou solução plástica

injetável e solução ácida para corrosão do tecido hepático. Com essa técnica, puderam-se

observar os três sistemas vasculares representados por cores diferentes – veia porta, veia

hepática e artéria hepática. Esses modelos revelaram, na veia porta, importante distorção e

redução de seu lúmen. As veias hepáticas apresentavam-se normais e a artéria hepática

hiperplasiada e hipertrofiada. Essa hipertrofia da artéria hepática é vista como um

fenômeno compensatório, conseqüente à obstrução dos ramos portais da veia hepática

pelas lesões causadas por ovos de Schistosoma. As alterações vasculares observadas são

tão decisivas que a esquistossomose hepatoesplênica pode ser considerada uma doença

hepática de etiologia vascular. Os modelos desse estudo mostraram redução do leito

vascular do sistema porta com o desaparecimento dos ramos mais finos e grave distorção

dos ramos de médio e grosso calibre. Finalmente, as principais alterações do sistema

venoso porta encontradas foram a redução do calibre dos vasos, formação de colaterais,

tortuosidades e dilatações vasculares focais, além da formação de pequenos ramos

(ANDRADE, 2004). No entanto, segundo Andrade e Cheever (1971), a alteração mais

impressionante é a hiperplasia e a hipertrofia compensatórias da artéria hepática.

Na doença avançada, com o predomínio dos vasos arteriais, o parênquima hepático se

torna muito sensível a quedas da pressão arterial e aos déficits de perfusão, o que ocorre

durante episódios de hemorragia digestiva alta (HDA) (ANDRADE; BINA, 1983). Desta

forma, a lesão hepática básica está nos ramos intra-hepáticos da veia porta e no tecido

conjuntivo que os circunda. A estrutura lobular permanece intacta, exceto quando há áreas

focais de necrose ou nódulos regenerativos secundários a trombos intra-hepáticos ou

isquemia após hemorragias digestivas volumosas (ANDRADE; SANTANA-FILHO;

REBOUÇAS, 1962; BOGLIOLO, 1954; 1957a; 1957b). Na esquistossomose não há

cirrose, mas sim fibrose do espaço porta. Entretanto, a disfunção hepática pode ocorrer

após episódios de sangramento e má-perfusão do parênquima hepático.

Almeida-Melo, Grimaud e Andrade (1983) reproduziram em camundongos a hipertrofia

dos ramos arteriais hepáticos a partir da ligadura da veia porta. Os camundongos que

permaneceram com a ligadura da veia porta por período prolongado mantiveram

preservada a arquitetura e função hepática, apesar da interrupção do fluxo porta.

Conseqüentemente, observou-se aumento de fibras colágenas no espaço de Disse,

acompanhado da capilarização dos sinusóides hepáticos e hipersensibilidade do

parênquima hepático à queda da pressão arterial (ANDRADE, 1965).

Áreas de necrose no parênquima hepático, de variadas extensões, especialmente na região

subcapsular, foram relatadas por Andrade (1989) em necropsia de pacientes

hepatoesplênicos nos quais ocorreu sangramento volumoso poucos dias antes do óbito.

Presume-se que ocorreria regeneração nodular do parênquima caso os pacientes tivessem

sobrevivido. A hipertrofia arterial tem outras conseqüências importantes (ANDRADE,

2004). Estudos hemodinâmicos realizados por Ribeiro (1967) revelaram que o fluxo

sanguíneo hepático nos pacientes com esquistossomose é conservado nos limites da

normalidade, à custa do fluxo arterial que compensa a má-perfusão porta. O gradiente de

oxigênio veia hepática/artéria hepática está diminuído se comparado aos pacientes normais

e cirróticos.

A fibrose pode acometer todo o fígado. A consistência apresenta-se variável e pode

assumir desde aspecto esponjoso, devido à imensa quantidade de pequenos vasos que se

tornam dilatados e congestos, a um tecido denso, de aspecto cicatricial (ANDRADE,

2004). Grimaud e Borejovick (1977; 1986), a partir de estudos da fibrose

esquistossomótica por microscopia eletrônica, encontraram grande quantidade de

miofibroblastos que não só tornavam a fibrose perioportal um tecido cicatricial, mas um

tecido contrátil. Andrade, Guerret e Fernandes (1998) descreveram que os miofibroblastos

na fibrose esquistossomótica encontram-se em torno dos vasos portais acometidos. A

dissociação da camada muscular da veia porta, seguida de dispersão das células

musculares, dá origem, por diferenciação, aos miofibroblastos. Observou-se também que

os miofibroblastos comportam-se como células transitórias; algumas se tornam fibroblastos

e outras desaparecem, provavelmente por apoptose.

À microscopia eletrônica é possível verificar sinais focais de destruição e reabsorção de

colágeno (ANDRADE, 2004). Segundo o autor, lise, destruição e desaparecimento de

fibras colágenas podem ser vistas na avaliação de rotina à histologia. Esses dados ilustram

o conceito de que a matriz extracelular encontra-se em estado dinâmico de equilíbrio entre

síntese e destruição. Andrade (1994) demonstrou que, quando existe o estímulo

inflamatório para a fibrogênese (ovos de Schistosoma maduros), predomina o acúmulo de

colágeno e a fibrose aumenta. Ao contrário, a cura da esquistossomose deve levar à

reabsorção do tecido fibroso, o que está aparentemente relacionado a um complexo

rearranjo vascular e à cura da doença hepatoesplênica. Vários estudos sobre a clínica e a

patogenia da esquistossomose demonstraram que, dentro de certos limites, a hepatopatia é

reversível, o que a diferencia da cirrose (COTA., 2002;

RICHTER, 2003).

2.3.1 Histomorfometria

Nas últimas décadas, a avaliação histomorfométrica foi introduzida objetivando-se a

quantificação mais precisa da fibrose em pacientes cirróticos (RYOOD; BUSCHMANN,

1989). Foi também em camundongos experimentalmente infectados pelo Schistosoma

mansoni (COUTINHO et al., 1997).

A histomorfometria é uma nova ferramenta para medir os graus de densidade da fibrose

periportal. Os cortes histológicos são analisados de forma rápida e automática por meio de

um programa de computador. Barbosa Jr. (2001) descreve a análise morfométrica como

um método confiável e conveniente para a avaliação da fibrose hepática, que é importante

para uso clínico e trabalhos experimentais.

Domingues (1998), em tese de doutorado, realizou estudo comparando os achados ao US

com a classificação histológica de fibrose e também com a morfometria semi-automática.

Ela não encontrou correlação entre os três métodos.

Avaliando a possibilidade de concordância entre a classificação histológica clássica e os

graus de densidade da fibrose periportal medidos pela histomorfometria, Brandt et al.

(2002) incluíram 35 crianças e 35 adultos no seu estudo. Todos os pacientes submeteram-

se à esplenectomia e ligadura da veia gástrica esquerda. A medida de concordância kappa

(k) entre ambas as classificações mostrou discreta força de associação. As medidas

histomorfométricas da fibrose de Symmers em pacientes cirúrgicos com esquistossomose

mansônica concordaram parcialmente com a avaliação histológica. Nesse estudo a imagem

não foi incluída.

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral

Comparar a ultra-sonografia e a ressonância magnética com a histologia na avaliação da

fibrose hepática em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica.

3.2 Objetivos específicos

• Descrever as alterações ultra-sonográficas do fígado e compará-las com as

alterações observadas à ressonância magnética;

• Descrever as alterações histológicas na biópsia hepática e comparar com dados

clínicos dos pacientes submetidos à cirurgia;

• Descrever as alterações ultra-sonográficas do fígado e compará-las com os achados

histológicos;

• Descrever as alterações à ressonância magnética do fígado e compará-las com os

achados histológicos;

• Realizar análise semiquantitativa (histomorfometria) da fibrose e comparar com a

intensidade da fibrose hepática à histologia;

• Comparar os achados revelados pelos métodos de imagem com a histologia

hepática;

• Determinar se o tamanho do baço e a história prévia de sangramento por varizes do

esôfago se relacionam à intensidade da fibrose hepática.

4 PACIENTES E MÉTODOS

4.1 Protocolo do estudo

Trata-se de um estudo transversal descritivo e analítico, com coleta de dados entre junho

de 2006 e agosto de 2007.

4.2 Pacientes

Os 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica encaminhados ao Centro de

Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias (CTR-DIP Orestes Diniz)

no período de junho de 2006 a agosto de 2007 (14 meses) foram examinados e

selecionados para o estudo (QUADRO. 1). Os que preencheram os critérios de inclusão

foram convidados a participar e submeteram-se então à anamnese, ao exame físico, ultra-

som e ressonância magnética do abdome. Todos haviam sido submetidos ao exame de

endoscopia digestiva alta, realizada independentemente do estudo. Eles tiveram amostra de

seu sangue colhida para a realização de exames laboratoriais. No momento da cirurgia

realizou-se biópsia hepática em cunha para avaliação qualitativa e quantitativa da fibrose

(FIG. 3). Preencheu-se questionário padronizado com todas as informações obtidas dos

pacientes (ANEXO B).

FIGURA 3 – Fluxograma do estudo

Endoscopia digestiva alta,

ultra-som, ressonância

magnética do abdome e

biópsia hepática em

cunha durante o ato

cirúrgico

Exame clínico, história epidemiológica positiva para

esquistossomose, US sugestivo de fibrose hepática.

Hipertensão porta com indicação cirúrgica

(n = 17)

Critérios para exclusão

(n = 3)

Biópsia por agulha (n = 2)

Colangite esclerosante

(n = 1)

Analisa

dos

(n = 14)

Exame histológico e

morfométrico

4.2.1 Critérios de inclusão

Selecionaram-se pacientes adultos (maiores de 18 anos) com história de exposição à

esquistossomose mansônica. Realizou-se a documentação da infecção por técnica

microscópica por meio de exame parasitológico de fezes, biópsia retal e análise histológica

de biópsia hepática. A suspeição da doença foi feita também pelo US indicativo de

acometimento hepático periportal. Eles apresentavam também hipertensão porta de

etiologia esquistossomótica com indicação de intervenção cirúrgica abdominal. Os

pacientes eram acompanhados nos Ambulatórios de Doenças Infecciosas e Parasitárias,

Grupo de Fígado da Universidade Federal de Minas Gerais e Equipe de Cirurgia de Fígado

e Vias Biliares da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte (Figura 4).

Para inclusão, foram necessários também ausência de:

• outras causas de hepatopatia fibrosante, à avaliação clínica, laboratorial e de

imagem realizada no atendimento de rotina ambulatorial;

• cirrose;

• insuficiência cardíaca congestiva;

• exposição a drogas hepatotóxicas, especialmente aquelas associadas a possível

alteração da imagem periportal (metildopa, metrotrexate, isoniazida, amiodarona,

quimioterapia para doenças neoplásicas malignas);

• abuso de álcool no último ano: ingestão de mais de 60 g de álcool por dia - 140 mL

de aguardente de cana ou duas garrafas de cerveja;

• antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e anticorpo para o antígeno

do vírus da hepatite C (anti-HCV) negativos.

4.2.2 Critérios de exclusão

Excluíram-se do estudo os pacientes que apresentaram:

• evidência histológica de hepatopatia fibrosante de outra etiologia;

• biópsia hepática insuficiente para a análise histológica;

• impossibilidade de análise dos exames de imagem.

QUADRO 1

Distribuição dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica e hipertensão porta,

de acordo com a idade, sexo, naturalidade e procedência examinados no CTR-DIP Orestes

Diniz no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Pacientes

Idade

Sexo

Naturalidade (MG) Procedência (MG)

EPF

1- WM 37 M Belo Horizonte Rib. Neves -

2- CRG 34 M Francisco Morato Belo Horizonte -

3- EADG 57 F Pedra Azul Belo Horizonte -

4- AS 42 M Sarzedo Mário Campos -

5- RPS 34 M Belo Horizonte Sabará -

6- LAL 54 F Sto. Antonio do Jacinto

Rib. Neves -

7- MLM 26 F Água Boa de Minas Sta. Mª Sapucaí -

8- LBS 43 M Itambacuri Ji-Paraná – RD * +

9- GPS 20 M Belo Horizonte Betim +

10- JSM 43 M Belo Horizonte Belo Horizonte -

11 – JA 43 M Cuparaque Cuparaque -

12 – ES 48 M Sabará Sabará -

13- JBA 37 M Palmópolis Rib. Neves -

14- MBA 27 F Capelinha Capelinha -

EPF = Exame parasitológico de fezes. * Único município fora de Minas Gerais.

FIGURA 4 – Procedência dos 14 pacientes com esquistossomose mansônica

hepatoesplênica

4.3 Métodos

4.3.1 História clínica

Os pacientes foram examinados pela autora. Durante a entrevista, eles expressaram

espontaneamente suas queixas e foram indagados especificamente sobre história de

exposição a águas naturais, exames prévios para o diagnóstico de esquistossomose, história

de tratamento anterior para a helmintíase, episódios de hemorragia digestiva, uso de álcool,

drogas ilícitas ou medicamentos, história de eritema malar, artrite, ascite, ortopnéia ou

dispnéia paroxística noturna, passado de escleroterapia ou ligadura elástica das varizes do

trato digestivo alto e história prévia de cirurgia para correção de hipertensão porta.

4.3.2 Exame físico

O exame físico foi realizado com aferição de peso, altura, pressão arterial e freqüência

cardíaca. Palpou-se o abdome com o paciente em decúbito dorsal em respiração

espontânea. O fígado e o baço foram classificados como “palpável” ou “não palpável”.

Mediu-se em centímetros a distância entre a borda inferior do fígado palpável e o apêndice

xifóide e rebordo costal direito. A distância entre o baço palpável e o rebordo costal

esquerdo foi medida em centímetros em relação ao ponto mais caudal do limite do órgão.

Foram investigados circulação colateral na parede abdominal e estigmas de insuficiência

hepática (ginecomastia, aranhas vasculares, telangiectasias), assim como sinais de

insuficiência cardíaca (desvio de ictus cordis, bulhas acessórias, sopros, crepitações

pulmonares, edema periférico).

4.3.3 Exames laboratoriais

Realizaram-se análises de amostras de sangue com o objetivo de se identificar

hiperesplenismo e de se avaliar a função hepática: hemograma, atividade de protrombina,

albumina, aspartato-transaminase (ASAT), alanino-transaminase (ALAT) e gama-glutamil

transferase (GGT). Utilizaram-se técnicas laboratoriais convencionais adotadas pelo

Laboratório Central do HC–UFMG para a execução dos exames hematológicos,

bioquímicos e sorológicos.

4.3.4 Exames de imagem

O exame ultra-sonográfico do abdome foi realizado por radiologista experiente, treinado na

realização do protocolo da OMS (NIAMEY WORKING GROUP, 2000). Utilizou-se o

aparelho ALOKA SSD 1700 Dynaview (ALOKA CO., Japão) com transdutores lineares

eletrônicos de 3,5 MHz. O examinador postou-se à direta do paciente, o qual foi

examinado em decúbito dorsal, em inspiração máxima, respeitando-se as orientações da

OMS.

Os exames por RM do abdome foram analisados por radiologista experiente, no

Laboratório Hermes Pardini de Belo Horizonte. Adotou-se o sistema magnético

supercondutor

General Eletric

(GE) 1.5 tesla (Sigma; General Eletric Medical Systems,

Milwaukee, WIS, USA), com bobina de corpo de oito canais (phased-array).

• Realizaram-se seqüências gradiente eco para as imagens axiais ponderadas em T1

“em fase” e “em oposição de fase” em expiração máxima sustentada (T1-weighted

in-phase and out-of-phase breath-hold

spoiled gradient-echo). Usaram-se tempo de

repetição (TR) de 90 a 200 ms e tempo de eco (TE) de 2,1 ms para as imagens

axiais ponderadas em T1 “em oposição de fase” e TE de 4,2 ms para as imagens

ponderadas em T1 “em fase”. Obtiveram-se as imagens com ângulo de inclinação

(flip angle) de 70 a 90°, espessura de corte de 8 mm, intervalo entre os cortes

(intersection gap) de 1 mm, matriz de 256 x 128 a 192 e campo de visão (field

view) de 32 a 40 cm. Adquiriu-se o sinal uma única vez. Seqüências de duplo eco

foram empregadas em todos os pacientes.

• Adquiriram-se seqüências axiais e coronais ponderadas em T2 com e sem saturação

de gordura, sincronizadas com a respiração, sem necessidade de apnéia (single-shot

fast spin-echo

non–breath-hold respiratory-triggered imaging). Para essas

seqüências utilizaram-se os seguintes parâmetros: TR/TE de 1.800/100, espessura

de corte de 7 mm, intervalo entre cortes de 1 mm, matriz de 256 x 192 a 224 e

campo de visão de 32 a 40 cm. Adquiriu-se o sinal uma única vez. A saturação de

gordura foi aplicada optando-se pela seleção de freqüência manual.

• Adquiriram-se seqüências axiais rápidas com ponderação em T2 durante expiração

máxima sustentada (FRFSE 3D fast imaging steady-state acquisition – FIESTA;

GE Medical Systems), com os seguintes parâmetros: TR/TE de 3,7/1,6, ângulo de

inclinação de 45°, espessura de corte de 7 mm, intervalo entre cortes de 1 mm,

matriz de 320 x 256 e campo de visão de 40 cm. Adquiriu-se o sinal uma única vez.

• Finalmente, obtiveram-se imagens axiais volumétricas tridimensionais com

supressão de gordura, em sustentação de expiração máxima, chamadas Liver

Acquisition with Volume Acceleration (LAVA); GE Medical Systems. Para as

mesmas adotaram-se os seguintes parâmetros: TR/TE de 4,5/2,2, ângulo de

inclinação de 12° e matriz de 320 x 224. A espessura do corte variou de 160 a 200

mm, para garantir a cobertura completa do fígado. Em todos os pacientes essa

seqüência foi realizada antes e após injeção endovenosa de gadolíneo

(gadopentetato de dimeglumina) na dose de 0,1 mmol/kg. A primeira aquisição se

deu na fase arterial hepática, repetindo-se duas vezes posteriormente, com

intervalos de 45 segundos para as fases venosa e de equilíbrio. Novas imagens

foram adquiridas na fase tardia cinco minutos após a administração endovenosa do

meio de contraste.

Os pacientes foram orientados a observar jejum de quatro horas antes do US e da RM e

este foi o único preparo prescrito. Avaliaram-se os seguintes aspectos em ambos os exames

de imagem:

• dimensão longitudinal dos lobos direito e esquerdo do fígado (mm);

• contorno do fígado, classificado como liso, lobulado ou serrilhado;

• impressão subjetiva do examinador em relação à intensidade da fibrose periportal,

classificada como ausente, leve, moderada ou intensa;

• padrão da fibrose de acordo com a classificação da OMS (o protocolo do ultra-som

foi adaptado para o presente estudo) (FIGURA 8):

A: normal;

B: focos ecogênicos difusos em ramos portais periféricos (céu estrelado);

C: espessamento hiperecogênico periportal periférico (os cortes transversais

se assemelham a anéis e os longitudinais a tubos);

D: espessamento hiperecogênico periportal central;

Dc: espessamento hiperecogênico periportal central e periférico;

E: espessamento hiperecogênico periportal central com ramificações

ecogênicas expandindo-se para o parênquima;

Ec: espessamento hiperecogênico periportal central com ramificações

ecogênicas expandindo-se para o parênquima associado a espessamento

periportal periférico;

F: espessamento periportal periférico e central muito acentuado; grossas

faixas ecogênicas partem da região central e atingem a periferia do órgão,

retraindo-a;

X: cirrose;

Y: esteatose;

Z: outras anormalidades;

•

espessura da parede da vesícula biliar (mm);

•

calibre da veia porta no hilo hepático (mm);

•

espessura da parede da veia porta no hilo hepático (mm);

•

espessura da parede da veia porta em sua bifurcação (mm);

•

espessura de ramo portal de segunda ordem (mm);

•

calibre da veia esplênica medida na altura do corpo do pâncreas (mm);

•

calibre da veia mesentérica superior medida 1 cm abaixo da junção

esplenomesentérica (mm);

•

identificação e medida (mm) de calibre de vasos colaterais;

•

diâmetro longitudinal do baço (mm).

Os dois examinadores dos exames de imagem desconheciam o quadro clínico e os exames

complementares dos pacientes, bem como as análises das imagens entre si. Os limites de

referência para as variáveis analisadas encontram-se no QUADRO 2.

QUADRO 2

Medidas de referência para o exame ultra-sonográfico do abdome

Imagem hepática e biliar

Dimensão longitudinal do lobo direito do fígado 80 a 150 mm

Dimensão longitudinal máxima do lobo esquerdo do fígado 110 mm

Espessura máxima da ecogenicidade da parede da vesícula 4 mm

Imagem do sistema porta

Calibre máximo da veia porta no hilo hepático 12 mm

Calibre máximo da veia esplênica no corpo do pâncreas 9 mm

Calibre máximo da veia mesentérica superior 9 mm

Espessura máxima da ecogenicidade da parede da veia porta no hilo 8 mm

Espessura máxima da ecogenicidade da parede de ramos de

segunda ordem

3 mm

Imagem esplênica

Dimensão longitudinal máxima do baço 120 mm

Fonte: Pinto-Silva et al. (1994).

4.3.5 Cirurgia

Todas as cirurgias foram realizadas no Hospital das Clínicas - UFMG e na Santa Casa de

Misericórdia em Belo Horizonte e conduzidas pelo Professor Andy Petroianu e pela Dra.

Vivian Resende. Em todos os casos o procedimento proposto foi esplenectomia subtotal

combinada com desconexão portavarizes, perigástrica e periesofágica, além de sutura

direta de todas as varizes gástricas por meio de gastrostomia (PETROIANU, 1983).

4.3.6 Biópsia hepática

No final de todas as operações, efetuou-se a biópsia hepática em cunha do lobo direito do

fígado. O fragmento foi colhido, com dimensão aproximada de 3 cm³, e dividido em dois

segmentos iguais: um introduzido em frasco contendo solução de formaldeído a 4%

(formol a 10%) e o outro conservado em frasco contendo solução de cloreto de sódio a

0,9%. O segundo fragmento foi incluído em TISSUE-TEK, congelado em nitrogênio

líquido e mantido em botijões para uso posterior.

4.3.7 Análise histológica

A análise histológica foi realizada pelos anatomopatologistas Dr. Zilton Andrade e Dr.

Aryon Barbosa Jr., na Fundação Gonçalo Moniz, em Salvador–BA, e acompanhada pela

autora. Estudaram-se lâminas de tecido hepático coradas pela hematoxilina-eosina (HE) e

pelo picrossirius-vermelho para colágeno (JUNQUEIRA; BIGNOLAS; BRENTANI,

1979). Ao exame qualitativo, classificaram-se os pacientes em grau leve, moderado e

intenso. Para tal classificação, foram levadas em conta as lesões presentes nos espaços

porta, como: intensidade da fibrose, com emissão ou não de septos fibrosos; lesões nas

paredes da veia porta de médio e de pequeno calibre; comportamento dos vasos arteriais;

proliferação de ductos e dúctulos biliares; inflamação (hepatite); presença de elementos

parasitários. No parênquima, foram procuradas lesões de atrofia e de regeneração

(presença de nódulos); traves espessas; espessamento fibroso peri-sinusoidal.

4.3.8 Análise histomorfométrica

A classificação quantitativa da fibrose hepática foi realizada pelo Dr. Aryon de Almeida

Barbosa Jr., na Fundação Gonçalo Moniz, em Salvador-BA. Para essa análise, utilizaram-

se fragmentos de fígado obtidos por biópsia hepática cirúrgica; os fragmentos foram

cortados aleatoriamente, obtendo-se amostras de 5µm que foram coradas com picrossirius-

vermelho para colágeno. Para medir-se a área de fibrose periportal, procedeu-se à

morfometria semi-automática utilizando-se o aparelho LEICA QWIN-3.1 (Microsystem

Imagina Solutions LTD, Cambridge, UK), ajustado para a ampliação final de 100x em

microscópio Leica microstar IV acoplado à câmera digital JVC TK 1380. Para cada caso

foram examinados cinco campos aleatórios de 859.384 µ

, totalizando 4.296.920 µ

. Os

parâmetros estudados foram: percentagem de ocupação (%) seccional do tecido fibroso

relativo à área total estudada e área seccional (AS) do tecido fibroso no corte histológico.

Os valores são apresentados em média e desvio-padrão (BARBOSA Jr, 2001; COUTINHO

et al., 2003).

4.3.9 Análise estatística

As informações obtidas foram armazenadas em banco de dados computadorizado,

utilizando-se o software Epi Data 3.1 [Lauristen JM (editor) Epi Data Entry, Data

Management and basic Statistical Analysis Sistem, Epi Data Association, 2000-2006

(Disponível em: http.//www.epidata.dk)].

Para as análises estatísticas, adotou-se o software Statistical Package for Social Sciences

(SPSS) 12.0 for windows - SPSS Incorporation, Chicago, Illinois, Estados Unidos da

América, 2005 (disponível no Laboratório de Informática do Centro de Pós-Graduação da

Faculdade de Medicina da UFMG).

O tamanho da amostra corresponde ao número de pacientes operados no período do estudo

e que preenchiam todos os critérios de inclusão estabelecidos.

4.3.9.1 Estatísticas descritivas

Inicialmente, foi feita análise descritiva das variáveis utilizadas no estudo. Para as

variáveis qualitativas ou categóricas, foram feitas tabelas de distribuição de freqüências. Já

para as variáveis quantitativas ou contínuas foram utilizadas medidas de tendência central e

variabilidade.

4.3.9.2 Comparação ultra-som x ressonância magnética x histologia

Para comparação dos resultados obtidos pelo US, RM e biópsia hepática, foram

empregados o teste de Wilcoxon para as variáveis contínuas (por exemplo, dimensão

longitudinal do lobo direito); McNemar para as variáveis categóricas binárias (exemplo,

presença de fibrose); e homogeneidade marginal para as variáveis categóricas ordinais

(exemplo, fibrose periportal). Os três testes são adequados para comparação de dados

pareados; nesse caso o mesmo paciente sendo avaliado por dois métodos de diagnóstico

diferentes.

Para avaliar a concordância entre os métodos, usou-se o coeficiente de correlação de

Spearmman para as variáveis contínuas; coeficiente Kappa simples para as variáveis

categóricas binárias; e coeficiente Kappa ponderado para as variáveis categóricas com três

ou mais categorias.

QUADRO 3

Classificação da força de concordância segundo o coeficiente Kappa

Coeficiente Kappa Força de concordância

<0 Pobre

0-0,19 Desprezível

0,20-0,39 Leve

0,40-0,59 Moderada

0,60-0,79 Grande

0,80-1,00 Quase perfeita

Fonte: Landis e Koch (1977).

4.3.9.3 Outras associações

Para verificar demais associações entre os dois grupos foi utilizado o teste não-paramétrico

de Mann-Whitney (variáveis contínuas) ou teste exato de Fisher (variáveis categóricas com

pequenas freqüências).

Optou-se por testes não-paramétricos para as variáveis contínuas devido ao caráter

assimétrico das variáveis testadas e o reduzido tamanho da amostra.

4.4 Considerações éticas

Os pacientes acompanhados nos Ambulatórios de Doenças Infecciosas e Parasitárias,

Grupo de Fígado da Universidade Federal de Minas Gerais e Equipe de Cirurgia de Fígado

e Vias Biliares da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte durante o período do

estudo, e que preencheram os critérios de inclusão, foram convidados a participar. Os

objetivos, metodologia simplificada, riscos e benefícios da participação foram explicados

aos pacientes, de acordo com a Resolução n

196/96 do Conselho Nacional de Saúde. A

autora leu o termo de consentimento (APÊNDICE B), esclareceu dúvidas e o entregou aos

pacientes. Eles também foram informados que poderiam obter informações ou

esclarecimentos ao longo da pesquisa e cancelar seu consentimento de participação,

abandonando o estudo a qualquer momento. Souberam também que a identificação de

determinadas doenças durante a propedêutica poderia os excluir automaticamente do

estudo. Foram comunicados de que os dados provenientes da pesquisa seriam apresentados

à comunidade científica, entretanto, sem sua identificação. O projeto foi aprovado pelo

Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG (ANEXO B).

5 RESULTADOS

5.1 Características dos pacientes

Na TAB. 1 encontram-se detalhadas as características gerais do grupo em estudo. Entre os

três pacientes que não apresentavam plaquetopenia, estão dois esplenectomizados e um

com exame laboratorial após episódio de hemorragia digestiva.

TABELA 1

Características sociodemográficas, epidemiológicas e clínicas dos 14 pacientes com

esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP do hospital Orestes Diniz,

no período de junho de 2006 a agosto de 2007

CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS PACIENTES (N = 14) ACHADOS

Idade média em anos ( ± desvio-padrão)

(idades mínima e máxima em anos)

39 (10,4)

(20 – 57)

Sexo

Masculino

Cor da pele

Branca

Morena

Contato com águas naturais em área endêmica para

esquistossomose

Hemorragia digestiva

Exame parasitológico de fezes positivo no momento do estudo

Tratamento medicamentoso prévio para esquistossomose

Hemograma**

Anemia

Leucopenia

Plaquetopenia

Fígado e baço palpáveis

Sim

Não

5 ***

Esplenectomia prévia 2

** Anemia = Hb <12g% mulher e <14g% homem. Plaquetopenia = plaquetas < 150.000mm³.

Leucopenia = global de leucócitos < 4.300 céls/mm³.

***Entre os pacientes que não apresentaram fígado e baço palpáveis, estão: dois esplenectomizados e uma

obesa; dois tinham apenas o baço palpável.

5.2 Aspecto macroscópico do fígado durante o ato cirúrgico

Os 14 pacientes avaliados neste estudo apresentaram características variadas à avaliação

macroscópica do fígado no momento cirúrgico. Observaram-se fígados com superfície lisa

a bocelada com traves fibróticas evidentes. As bordas apresentaram-se cortantes e de

consistência normal a espessadas e endurecidas (APÊNDICE C – Figura 9).

5.3 Aspectos histológicos do grupo estudado

Todos os pacientes apresentaram algum grau de fibrose periportal. Raramente os

granulomas periovulares eram proeminentes à biópsia, sendo mais comum a ocorrência de

poucos granulomas bem modulados ou mesmo sua ausência total. A atividade inflamatória

foi classificada como leve em todos os casos. Observou-se a preservação das estruturas

biliares e arteriais.

5.4 Comparação entre a classificação clássica da fibrose hepática à histologia e os

métodos de imagem (ultra-som e ressonância magnética)

O exame histológico confirmou o diagnóstico de fibrose de Symmers em todos os 14 casos

estudados. A ressonância magnética identificou a fibrose periportal em todos e o ultra-som

o fez em 13 casos (92, 9%). A intensidade da fibrose ao exame histológico e nos exames

de imagem foi classificada como ausente, leve, moderada e intensa.

Em relação à classificação clássica da fibrose hepática à histologia e pelos métodos de

imagem (US e RM), houve concordância completa entre os três métodos de avaliação em

quatro pacientes (28,5%). Todos tinham fibrose hepática moderada (TAB. 2: pacientes 3,

4, 6, 14).

Em seis pacientes (42,8%) houve muita semelhança na classificação da intensidade do

acometimento hepático pela fibrose entre os três métodos utilizados, sendo a diferença

apenas de um grau em uma das avaliações, moderada a intensa (TAB. 2: pacientes 1, 2, 9,

10, 11, 12).

Observou-se discordância na avaliação entre os métodos de imagem e histológica em

quatro pacientes (28,5%). O paciente 5 foi classificado como tendo fibrose moderada nos

métodos de imagem e apresentou fibrose leve à histologia. Os pacientes 7, 8 e 13

apresentaram graus de fibrose diferentes nos três métodos.

Quando agrupados os casos de fibrose leve e ausente (chamados de leve) e os casos de

fibrose moderada e intensa (chamados de grave), houve concordância moderada entre os

três métodos (histologia, US e RM) na classificação da fibrose hepática (χ² = 0,45; p =

0,79) - (APÊNDICE D – TAB. 7).

TABELA 2

Fibrose hepática e tamanho do baço de 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica,

avaliados pelo exame físico,ultra-som, ressonância magnética e histologia, examinados no

CTR- DIP do hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Fibrose hepática

Baço

Paciente US

Padrão

OMS

RM Padrão

OMS

Histologia

Exame

físico* (mm)

(mm)

1 M Ec M Ec I 60 180 180

2 M Ec I Ec 202 194

3 M Ec M Dc 201 170

4 M Ec M Dc 202 210

5 M Ec M Ec 202 236

6 M Ec M F 200 181

7 L D M Ec 178 190

8 A A L D 230 220

9 I Ec M Dc 262 253

10 M Ec I F 216 250

11 M Ec M F -** -**

12 M Ec I Ec -** -**

13 M Ec I F 200 290

14 M E M E

100

140

150

120

-**

190

60 213 200

A = ausente; L =leve; M = moderada; I = intensa

Padrão de classificação da fibrose hepática OMS (ANEXO A).

*Distância entre o rebordo costal esquerdo e o ponto mais caudal do baço.

**Esplenectomia prévia.

5.5 Histologia

A intensidade do acometimento hepático pela fibrose foi graduada à avaliação histológica

em leve, moderada e intensa (TAB. 3). Nos 14 casos ocorreram discordâncias entre os dois

examinadores em quatro pacientes (um grau a mais ou um grau a menos). Esses casos

foram reexaminados e obteve-se consenso. Na TAB. 3 esses casos estão assinalados com

asteriscos.

Para avaliação histomorfométrica da fibrose no tecido hepático, usaram-se duas medidas:

a) percentagem de ocupação (%) seccional do tecido fibroso relativo à área total estudada;

b) Área seccional (AS) em micrômetros

do tecido fibroso no corte histológico. Os valores

são apresentados como média ± desvio-padrão na TAB. 3.

Quando agrupados os casos de fibrose leve e ausente (chamados de leve) e os casos de

fibrose moderada e intensa (chamados de grave), 12 pacientes foram classificados como

grave e apenas dois apresentaram acometimento hepático leve (TAB. 3: pacientes 5 e 13).

A fibrose grave e leve diagnosticada à histologia apresenta o mesmo percentual de fibrose

à histomorfometria (p=0,50, teste exato de Fisher). Ou seja, a histomorfometria não

distingue os indivíduos com fibrose leve dos pacientes com fibrose grave.

TABELA 3

Avaliação clássica da fibrose à histologia e histomorfometria dos 14 pacientes com

esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP, Hospital Orestes Diniz, no

período de junho de 2006 a agosto de 2007

Pacientes Grau Morfometria (%) AS (micrômetros ²)

1. I 11,64 ± 5,8 138248 ± 64381

2. M 6,79 ± 2,7 58319 ± 23228

3. M* 10,22 ± 5,2 87816 ± 45065

4. M 6,99 ± 2,9 60055 ± 24951

5. L 3,7 ± 1,5 31754 ± 12801

6. M* 9,31 ± 8,6 79972 ± 39929

7. I* 4,6 ± 1,5 38966 ± 4595

8. M 6,51 ± 2,9 55976 ± 25584

9. I 11,7 ± 1,7 100588 ± 49847

10. M* 3,75 ± 1,6 32247 ± 13238

11. I 11,3 ± 5,3 96075 ± 39994

12. I 7,51 ± 2,4 64582 ± 21008

13. L 6,58 ± 3,3 56508 ± 28155

14. M 4,45 ± 2,3 38236 ±19961

*casos discordantes a princípio, em relação à fibrose, em que depois da discussão se obteve

consenso.

5.6 Comparação entre os métodos de imagem: ultra-som e ressonância magnética

Com exceção de um paciente, todos os casos estudados apresentavam espessamento

periportal característico da esquistossomose hepatoesplênica, quando avaliados pelo ultra-

som. Nesse exame, de acordo com a classificação das pranchas da OMS para a

caracterização da fibrose (ANEXO A), um paciente não apresentou fibrose (padrão A), um

mostrou fibrose leve (padrão D), 11 exibiram fibrose moderada (E ou Ec) e um, fibrose

intensa (F).

Para classificar o grau de fibrose hepática à ressonância magnética, foram adaptadas as

mesmas pranchas da OMS criadas para avaliar a fibrose ao ultra-som. Os resultados

obtidos à ressonância magnética foram: um paciente com fibrose leve (prancha D), nove

com fibrose moderada (E e/ou Ec) e quatro com fibrose intensa (F).

A concordância, de acordo com o Kappa ponderado, foi de 0,41, classificada como

moderada de acordo com Landis e Koch (1977) – (TAB. 4). Ou seja, os métodos

concordam no diagnóstico da fibrose hepática.

TABELA 4

Classificação da fibrose periportal de acordo com o ultra-som e ressonância magnética dos

14 pacientes portadores de esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP,

hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Ressonância Magnética (fibrose)

Ultra-som

Ausente Leve Moderada Intensa

0 1 (100%) 0 0

0 0 1 (100%) 0

0 0 7 (64%) 4 (36%)

Ausente

Leve

Moderada

Intensa 0 0 1 (100%) 0

Kappa ponderado = 0,41; IC 95% 0,01 - 0,81

Quando os casos de fibrose leve e ausente foram agrupados e chamados de leve e os casos

de fibrose moderada e intensa foram chamados de grave, a concordância entre os métodos

de imagem permaneceu moderada (Kappa = 0,63) - (APÊNDICE D – TAB. 8).

5.7 Comparação entre o ultra-som e a histologia

O ultra-som e a histologia identificaram o mesmo grau de fibrose hepática em sete

pacientes (50%). Destes, seis apresentaram fibrose moderada (casos 2, 3, 4, 6, 10 e 14) e

um, fibrose intensa (TAB. 2 - caso 9). Quando, entretanto, usaram-se métodos estatísticos

para avaliar a concordância dos dois métodos, verificou-se teste Kappa de 0,06 (baixa

concordância) - (TAB. 5).

TABELA 5

Comparação da intensidade da fibrose avaliada pelo ultra-som e pela histologia dos 14

pacientes portadores de esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP,

hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Histologia

Ultra-som

Ausente Leve Moderada Intensa

0 0 1 0

0 0 0 1

0 2 (18%) 6 (54%) 3 (27%)

Ausente

Leve

Moderada

Intensa 0 0 0 1

Kappa ponderado = 0,06; IC 95% -0,28 - 0,40.

Agrupados os casos de fibrose leve e ausente (leve) e os de fibrose moderada e intensa

(grave), ainda assim a concordância (leve versus grave) entre o ultra-som e a histologia

permaneceu fraca (Kappa = -0,17) - (APÊNDICE D – TAB. 9).

5.8 Comparação entre a ressonância magnética e a histologia

A ressonância magnética e a histologia identificaram o grau de fibrose hepática igualmente

em cinco pacientes (35%). Quatro tinham fibrose moderada e um, intensa. A concordância

medida pelo teste de Kappa ponderado foi de -0,12 (baixa concordância) - (TAB. 6).

TABELA 6

Comparação entre a presença de fibrose avaliada pela ressonância magnética e a histologia

em 14 pacientes portadores de esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP,

hospital Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Histologia (fibrose) Ressonância

magnética

Ausente Leve Moderada Intensa

0 0 0 0

0 0 1 (100%) 0

0 1 (11%) 4 (44%) 4 (44%)

Ausente

Leve

Moderada

Intensa

0 1 (25%) 2 (50%) 1 (25%)

Kappa ponderado = -0,12; IC 95% -0,57 - 0,33.

Para os casos de fibrose leve e ausente agrupados e chamados de leve e os de fibrose

moderada e intensa chamados de grave, a concordância entre a ressonância magnética e a

histologia persistiu fraca (Kappa = -0,12; IC 95% = -0,57-0,33) - (APÊNDICE D – TAB.

10).

5.9 Comparação entre os métodos de imagem (ultra-som e ressonância magnética) e a

histologia

Após a reclassificação da fibrose em leve e grave, ao analisarem-se os exames de imagem,

apenas um paciente foi discordante (TAB. 2 – paciente 7). Excluído esse paciente, os

exames de imagem (US e RM) apresentaram concordância moderada com a histologia

(Kappa = 0,41) - (APÊNDICE D - TAB. 11).

5.10 Outros resultados

Dois pacientes não tiveram hemorragia digestiva alta (casos 3 e 9). Não houve relação

entre o tamanho do baço e a intensidade da fibrose hepática, nem entre o número de

episódios de hemorragia digestiva alta e a intensidade da fibrose, avaliada pelos três

métodos (ultra-som, ressonância magnética e histologia) - (APÊNDICE D – TAB. 12).

5.11 Resumo de quatro pacientes discordantes nos métodos usados para avaliar a

fibrose

Caso 5 – o paciente, de 33 anos, era natural de Belo Horizonte (MG) e procedente de

Sabará-MG. Apresentou EPF positivo para esquistossomose na infância e não se recorda

de ter recebido tratamento medicamentoso para esquistossomose. Havia história prévia de

um episódio de hematêmese volumosa com repercussão hemodinâmica. Ao exame físico,

apresentava hepatoesplenomegalia; ao hemograma constatou-se pancitopenia com

acentuada leucopenia; ao exame endoscópico apresentava varizes de grosso calibre no

esôfago. A fibrose foi classificada como moderada ao US e à RM e leve à histologia.

Foram visibilizadas duas colaterais ao US e seis à RM. O ramo portal de segunda ordem

encontrava-se espessado. O baço media, à RM, 236 mm em seu diâmetro longitudinal.

Caso 7 – a paciente, de 26 anos, natural e procedente da zona rural de Água Boa de Minas-

MG, apresentou EPF positivo para esquistossomose em setembro de 2004, quanto foi

tratada com praziquantel. Havia história prévia de dois episódios de hematêmese volumosa

com repercussão hemodinâmica. Ao exame físico, apresentava esplenomegalia e o

hemograma acusou pancitopenia. Submeteu-se à endoscopia digestiva alta que revelou

varizes do esôfago e do fundo gástrico. Nos exames de imagem, a fibrose foi classificada

ao US como leve e à RM magnética como moderada. A biópsia hepática evidenciou

fibrose intensa. Em relação à presença de colaterais ao US, foi vista apenas a veia gástrica

curta; e à RM, seis colaterais. O baço era volumoso na RM, com 190 mm em seu diâmetro

longitudinal. O ramo de segunda ordem da veia porta encontrava-se espessado.

Caso 8 – o paciente, de 42 anos, era natural de Itambacurí-MG e procedente de Ji-Paraná-

RD, onde vive há 23 anos e, desde então, nega exposição a águas naturais em área

endêmica para esquistossomose. Apresentava EPF positivo para a helmintíase no momento

do estudo e nunca havia sido tratado para esquistossomose. Havia história prévia de um

episódio de hematêmese volumosa com repercussão hemodinâmica. Ao exame físico

constatou-se hepatoesplenomegalia volumosa. Submeteu-se ao exame de endoscopia

digestiva alta, com diagnóstico de varizes de grosso calibre no esôfago e fundo gástrico.

Quanto à intensidade da fibrose, ao US foi classificada como ausente, à RM como leve e à

histologia como moderada. O US não mostrou colaterais e a RM revelou quatro colaterais.

Não apresentava nos exames de imagem espessamento de ramo portal de segunda ordem.

O baço era volumoso e media 230 mm em seu maior diâmetro longitudinal. Evidenciou-se

trombose extensa da veia porta à avaliação pré-operatória aos exames de imagem. Extensa

propedêutica para trombofilia resultou negativa.

Caso 13 – o paciente, de 38 anos, era natural de Palmópolis-MG e procedente de Ribeirão

das Neves-MG. Ele não sabia informar sobre a ocorrência de EPF positivo para

esquistossomose e não se recordava de ter recebido tratamento medicamentoso para a

doença. Havia história de três episódios de hematêmese volumosa, dois com repercussão

hemodinâmica e necessidade de hemotransfusão. À endoscopia digestiva alta, apresentava

volumosas varizes de esôfago e do fundo gástrico. O exame físico revelava esplenomegalia

volumosa e o hemograma pancitopenia. A fibrose foi classificada, de acordo com a

intensidade ao US, à RM e à histologia, como moderada, intensa e leve, respectivamente.

Foram visibilizadas uma colateral ao US e quatro à RM. O ramo portal de segunda ordem

era pouco espessado. O baço mediu 290 mm em seu maior diâmetro.

6 DISCUSSÃO

A histologia hepática confirmou a presença de fibrose de Symmers em todos os casos. A

ressonância magnética também indicou fibrose periportal em todos os pacientes e o US,

com exceção de um indivíduo, também identificou a fibrose periportal característica da

esquistossomose mansônica. Os graus de fibrose nos três métodos foram classificados

como ausente, leve, moderado e intenso. Com essa classificação, a concordância entre os

três métodos foi baixa, exceto entre o US e a RM, em que houve concordância moderada

na avaliação da intensidade do evento. Agruparam-se os casos e a fibrose foi então,

classificada como leve e ausente (chamada de leve) e moderada e intensa (chamada de

grave). Neste cenário, os métodos de imagem tiveram concordância moderada com a

histologia. A histomorfometria não distinguiu os indivíduos com fibrose leve daqueles com

fibrose grave, quando comparada com a classificação histológica. Não houve relação entre

o tamanho do baço e a intensidade da fibrose hepática, nem relação do grau de fibrose com

o número de episódios de hemorragia digestiva alta.

Os três métodos estudados foram capazes de identificar a fibrose hepática característica da

esquistossomose, com exceção de um caso, ao US. Esse paciente (caso 8) veio

encaminhado de Rondônia, com diagnóstico de esquistossomose hepatoesplênica, após

episódio de hemorragia digestiva alta volumosa por varizes do esôfago. Ele residiu em área

endêmica de esquistossomose, no nordeste de Minas Gerais, por 20 anos, antes de se

mudar para Ji-Paraná, em Rondônia, e negou reexposição à esquistossomose nesse período.

Ovos de S. mansoni foram encontrados nas fezes e os exames de imagem mostraram

grande trombo na veia porta. Extensa propedêutica para trombofilia resultou negativa. O

US não identificou sinais de fibrose periportal. A RM e a histologia diagnosticaram a

presença de fibrose hepática e a classificaram como leve e moderada, respectivamente.

Portanto, em relação à intensidade da fibrose, houve discordância entre os três métodos

(ausente ao US, leve à RM e moderada à histologia). Este caso é um bom exemplo da

dificuldade de se classificar a intensidade da fibrose hepática por qualquer método

diagnóstico. A ausência prolongada do paciente da área endêmica e de reinfecções

repetidas não impediu a doença de evoluir para a forma avançada ou não houve regressão

da hipertensão, mesmo não havendo reinfecções repetidas (COURA, 1975).

Estudos anteriores compararam a histologia do fígado com o US, mas, com exceção de

Homeida et al. (1988a; 1988b), todos fizeram a biópsia hepática com o intuito exclusivo de

confirmar o diagnóstico de fibrose de Symmers e excluir outras doenças, sem se deterem na

análise da intensidade da fibrose hepática. Homeida et al. (1988a; 1988b) classificaram a

fibrose de I a IV na histologia e ao US e encontraram concordância fraca entre os dois

métodos. Os autores argumentaram que as amostras obtidas (biópsia em cunha durante a

cirurgia em 36 casos e biópsia por agulha percutânea em seis) não produziram fragmentos

de tamanho suficiente para análise e, talvez por isso, os resultados não tenham sido

concordantes. No presente estudo, os fragmentos retirados por biópsia em cunha tinham,

em média, 3 cm³, cujo tamanho foi considerado suficiente para análise da lesão hepática.

Ainda assim, a concordância entre os três métodos na classificação do grau de fibrose foi

fraca (sete entre 14 pacientes).

A histomorfometria não separou os indivíduos com fibrose leve dos pacientes com fibrose

grave, quando comparada com a análise clássica feita pela histologia. No Brasil, dois

estudos anteriores abordaram o mesmo tema. Domingues (1998), em tese de doutorado,

comparou os graus de fibrose hepática ao ultra-som com a classificação histológica de

fibrose e também com a morfometria semi-automática. A autora encontrou correlação fraca

entre os três métodos. Brandt et al. (2002) estudaram 70 pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica submetidos à cirurgia de hipertensão porta e realizaram biópsia cirúrgica

em todos os casos. Os autores estudaram a concordância entre a classificação histológica

internacional clássica e os graus de densidade da fibrose porta medida pela

histomorfometria. As lâminas foram coradas pelo tricrômico de Masson. Eles

consideraram três graus de fibrose à histologia: I, II e III. Houve leve concordância entre a

histomorfometria e a histologia (Kappa = 0,31). Propuseram, então, uma reclassificação

histológica da fibrose hepática, acrescentando-se o grau IV (> de 50% dos espaços porta

com fibrose avançada). No presente estudo, só se comparou a histologia com a

histomorfometria e os dados também mostraram baixa concordância entre eles. É de

interesse ressaltar que o desvio-padrão mostra que o método é impreciso, foi muito grande

em cada medida, o que pode representar uma limitação da técnica.

Houve ampla variação na classificação histológica da intensidade da fibrose de Symmers,

mesmo se tratando de pacientes com a forma avançada da doença, com indicação cirúrgica.

O mesmo aconteceu com os métodos de imagem. Chamam a atenção, por exemplo, dois

pacientes que tiveram fibrose leve à histologia e moderada ou intensa nos métodos de

imagem. Também nos métodos de imagem, dois outros pacientes, classificados como

tendo fibrose ausente ou leve, tiveram fibrose intensa e moderada à histologia. Isto mostra

que todos os métodos erram na avaliação do grau de fibrose, se considerar-se o indivíduo e

não a população. Vejam-se os casos discordantes resumidos no capítulo “Resultados”. Se

esses achados são verdadeiros (i.e., confirmados em estudos com maior número de casos e

por outros autores), suas implicações são de grande importância. Do ponto de vista clínico,

as classificações do grau de fibrose hepática feitas pela histologia, US e RM não devem ser

valorizadas isoladamente, pois indivíduos com fibrose hepática leve podem apresentar

forma grave da doença. Esta afirmação contraria alguns estudos realizados até o momento.

O manual de padronização do US, em esquistossomose, patrocinado pela OMS (NIAMEY

WORKING GROUP, 2000), afirma que os pacientes com fibrose leve ao ultra-som

(chamada de fibrose periportal incipiente) nunca apresentaram hemorragia digestiva por

sangramento de varizes do esôfago. Isto não é confirmado pelos dados desta investigação.

O que garante a gravidade da doença, na verdade, é a presença de hipertensão porta,

independentemente do grau de fibrose hepática. Assim, não se justifica, do ponto de vista

clínico, a classificação da OMS em padrões ou graus de fibrose (A a F). Interessa saber,

apenas, se há ou não fibrose periportal por qualquer método de avaliação utilizado.

Parece, portanto, existir dissociação entre o grau de fibrose e de pressão porta. A pressão

porta depende da lesão vascular intra-hepática. Andrade, Baptista e Santana (2006) relatam

que a angiogênese é um fenômeno independente da fibrose. O autor é de opinião que o

tratamento seguido da cura parasitológica leva à regressão da fibrose e a percentual

indefinido de casos da remodelação da árvore vascular intra-hepática, com possível

melhora da hipertensão porta e cura da esquistossomose hepatoesplênica. Os estudos

clínicos não confirmam estes achados para pacientes com a forma avançada da doença

(MARINHO et al., 2006; COTA et al., 2006; BRANDT et al 2002; DRUMMOND et al,

2006).

Ainda nesse contexto, vale comentar os estudos sobre marcadores sorológicos de fibrose

usados atualmente na esquistossomose e hepatite pelo vírus C, tais como: o número de

plaquetas, o ácido hialurônico e vários tipos de colágenos ou seus produtos de degradação.

Alguns estudos em esquistossomose têm valorizado esses testes de diagnóstico da fibrose

esquistossomótica, sendo que alguns deles conseguem inclusive classificar corretamente o

grau de fibrose hepática, quando comparado aos métodos de imagem (LAMBERTUCCI;

SILVA; ANTUNES, 2007; SOUZA; TOLEDO; BORGES, 2000). O problema é saber se

os “marcadores de fibrose” estão realmente diagnosticando a fibrose hepática ou a

hipertensão porta. Essas questões permanecem sem resposta. A ausência de relação entre a

fibrose hepática, o tamanho do baço e o número de episódios de hemorragia digestiva alta

depõem a favor da pouca importância da fibrose na avaliação da gravidade da doença e da

presença de hipertensão porta.

O aspecto macroscópico do fígado documentado por fotografias merece comentários à

parte. As imagens (sem análises estatísticas) são muito reveladoras. O que se vê é que a

chamada fibrose de Symmers não é uma entidade única, mas um espectro, uma variedade

de quadros, que vai desde o fígado de aspecto aparentemente normal até o fígado muito

alterado (FIG. 9). Esse comentário remete ao valor do exame clínico que, na opinião de

alguns autores, seria capaz de separar formas graves pelas características do órgão afetado

(bordas rombas, consistência aumentada, presença de nódulos, lobo esquerdo proeminente)

(MARINHO et al., 2006; PRATA, 2002). Observou-se, neste estudo, que os critérios

clínicos para definição de forma grave foram capazes de classificar corretamente pequeno

número de casos e não representam todo o espectro da doença hepática chamada de fibrose

de Symmers. Várias pesquisas anteriores mostraram as limitações do exame clínico

(palpação abdominal) na avaliação dos órgãos intra-abdominais e suas características

(GERSPARCHER-LARA et al. 1998; MARINHO et al., 2006; LAMBERTUCCI, 1993).

É mister chamar a atenção para as alterações radiológicas identificadas pela RM na

avaliação da fibrose periportal e da vasculatura intra-abdominal (em especial as colaterais

em um ambiente de hipertensão porta). Dois estudos recentes abordaram este assunto

(BEZERRA et al., 2007; SILVA, 2007). Aqui também se verifica como a RM mostra de

forma muito mais clara as alterações hepáticas características da esquistossomose

mansônica avançada. A RM não é um método dinâmico como o US e a discordância entre

examinadores é menor (BEZERRRA et al., 2007). O presente estudo é o primeiro a

correlacionar os achados à RM com a histologia hepática. Ou seja, as alterações vistas

nesse método de imagem e chamadas de fibrose periportal foram confirmadas à histologia

com sendo a fibrose de Symmers.

7 CONCLUSÕES

• Houve concordância moderada entre o ultra-som e a ressonância magnética na

avaliação da intensidade da fibrose periportal;

• A ressonância magnética e a histologia identificaram a fibrose periportal em todos

os casos, e o ultra-som, contrário ao que se esperava, deixou de diagnosticar um

caso;

• Houve concordância baixa na definição dos graus de fibrose quando o ultra-som foi

comparado à histologia;

• Houve concordância baixa na definição dos graus de fibrose quando a ressonância

magnética foi comparada à histologia;

• A histomorfometria não separou os indivíduos com fibrose leve dos pacientes com

fibrose grave quando comparada à histologia, ou seja, não distingue os pacientes de

acordo com a avaliação da intensidade da fibrose;

• Houve concordância moderada na definição dos graus de fibrose hepática quando o

ultra-som e a ressonância magnética foram comparados à histologia;

• Não houve relação entre o tamanho do baço e a intensidade da fibrose hepática e,

entre o grau da fibrose e o número de episódios de hemorragia digestiva alta;

• A intensidade da fibrose hepática não se revelou importante na identificação das

formas avançadas da doença. Houve pacientes com fibrose leve que apresentavam

hipertensão porta e indicação cirúrgica;

8 PROPOSIÇÕES

• Realizar estudos com maior número de casos comparando diferentes métodos de

imagem e a histologia hepática na esquistossomose com o objetivo de se

confirmarem os presentes achados.

• Reavaliar a importância de graduar a fibrose hepática em pacientes com

esquistossomose hepatoesplênica, uma vez que pacientes graves, com hipertensão

porta, tiveram sua fibrose classificada como leve.

• Estudar os marcadores séricos de fibrose (ácido hialurônico, colágenos e seus

produtos circulantes) e correlacioná-los com a fibrose hepática diagnosticada pelos

métodos de imagem e histologia.

• Buscar marcadores ou indicadores não invasivos de hipertensão porta (por

exemplo, contagem de plaquetas) .

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of hepatic schistosomiasis mansoni. J Comput Assit Tomogr, v19: p.811-813, 1995.

ANEXOS E APÊNDICES

ANEXO A - Padrões ultra-sonográficos de imagem hepática. Originais do Guia Prático

para Avaliação Ultra-sonográfica da Morbidade pela Esquistossomose. [WORLD

HEALTH ORGANIZATION. Ultrasound in schistosomiasis. A practical guide to the

standardized use of ultrasonography for the assessment of schistosomiasis-related

morbidity. UNDP/World Bank/WHO/Special Programme for Research & Training in

Tropical Diseases (TDR). World Health Organization / TDR / STR / SCH document.

Geneva, Switzerland, 2000]. Disponível em:

http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ultrasound.pdf

ANEXO B – Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa UFMG

APÊNDICE A – Questionário padronizado para a coleta de dados dos 14 pacientes com

esquistossomose hepatoesplênica avaliados no Centro de Treinamento e Referência em

Doenças Infecciosas e Parasitárias (CTR-DIP Orestes Diniz), no período de junho de 2006

a agosto de 2007.

I) Identificação

II) Entrevista – Exposição à esquistossomose

História epidemiológica positiva sim ( ) não ( ) ign ( )

Tem atividade de eliminação de ovos sim ( ) não ( ) ign ( )

Já teve hemorragia digestiva: sim ( ) não ( ) ign ( )

Número de episódios de HDA ______

Data da 1

HDA ____ / ____/ ____ Data da última HDA ____ / ____/ ____

Cirurgia de hipertensão porta: sim ( ) não ( ) ign ( )

Data da cirurgia: ____ / ____/ ____

Indicação da cirurgia: _____________________________________________

Tipo de cirurgia: _________________________________________________

Esplenectomia prévia: sim ( ) não ( ) ign ( )

Data da cirurgia: ____ / ____/ ____

Tratamento prévio para xisto? sim ( ) não ( ) ign ( )

III) Exame físico

Peso (kg) ______ Altura (cm) ______ PA (mmHg) ______ FC (bpm) ______

Fígado: palpável ( ) não palpável ( ) cm do AX ______

Baço: palpável ( ) não palpável ( ) cm do RCE na LHC ______

IV) Exames complementares

Hemograma data ____ / ____ / ____

Hm ______ Hb ______Htc ______VCM ______HCM ______CHCM ______

Plaq _____LG ____ N ____ L_____ E _____M _____ B _____ ASAT _____

HbsAg pos ( ) neg ( ) ign ( ) data ____ / ____ / ____

anti-HBs pos ( ) neg ( ) ign ( ) data ____ / ____ / ____

anti-HBc pos ( ) neg ( ) ign ( ) data ____ / ____ / ____

anti-HCV pos ( ) neg ( ) ign ( ) data ____ / ____ / ____

EDA ( ___ / ___ / ___ ):

Varizes esofagianas sim ( ) não ( ) ign ( )

Varizes gástricas sim ( ) não ( ) ign ( )

______________________________________________________________

Ultra-sonografia ( ____ / ____ / ____)

Fígado:

Dimensão longitudinal LD ________Dimensão longitudinal LE _________

Contornos: liso ( ) lobulado ( ) serrilhado ( )

Fibrose periportal: ausente ( ) leve ( ) moderada ( ) intensa ( )

Padrão de fibrose: A ( ) B ( ) C ( ) D ( ) Dc ( ) E ( ) Ec ( ) F ( )

Presença de colaterais >3mm? sim ( ) não ( )

Quais? _____________________________________________________

Baço: Diâmetro longitudinal do baço ________

RM ( ____ / ____ / ____)

Fígado: Dimensão LD ________ Dimensão LE ________

Contornos: liso ( ) lobulado ( ) serrilhado( )

Fibrose periportal: ausente ( ) leve ( ) moderada ( ) intensa ( )

Padrão de fibrose: A ( ) B ( ) C ( ) D ( ) Dc ( ) E ( ) Ec ( ) F ( )

Presença de colaterais >3mm? sim ( ) não ( )

Quais? _____________________________________________________

Baço: Diâmetro do baço ________

V) Estudo anatomopatológico

Data da biópsia: ( ____ / ____ / ____)

Descrição da lâmina: _______________________________________________________

Presença de fibrose: sim ( ) não ( ) ign ( )

Fibrose periportal: ausente ( ) leve ( ) moderada ( ) intensa ( ) ign ( )

Presença de granuloma: sim ( ) não ( ) ign ( )

Evidência de ovo: sim ( ) não ( ) ign ( )

Hiperplasia da parede arterial: sim ( ) não ( ) ign ( )

Distorção da parede dos vasos: sim ( ) não ( ) ign ( )

Análise quantitativa da fibrose (%)______

APÊNDICE B – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Consentimento Esclarecido

Esclarecimento e autorização para inclusão em protocolo de pesquisa.

Aplicado aos pacientes do grupo de estudo – portadores de hipertensão porta de

etiologia esquistossomótica e indicação de intervenção cirúrgica.

Pesquisadora: Izabela Voieta da Silva Teixeira

Introdução: Você está sendo convidado (a) a participar de uma pesquisa denominada:

“MARCADORES DE FIBROSE E INFLAMAÇÃO EM PACIENTES COM

ESQUISTOSSOMOSE HEPATOESPLÊNICA AVANÇADA”

Antes de aceitar participar desta pesquisa clínica, é importante que você leia e compreenda

a seguinte explicação sobre os procedimentos propostos. Esta declaração descreve o

objetivo, procedimentos, benefícios e riscos do estudo e seu direito de sair do estudo a

qualquer momento. Nenhuma garantia ou promessa pode ser feita sobre o resultado do

estudo.

Objetivo: o objetivo deste estudo é correlacionar as alterações do fígado na

esquistossomose (fibrose) comparando marcadores no sangue, imagens vistas nos exames

de ultra-sonografia e ressonância magnética, com os achados à análise da biópsia do fígado

realizada no momento da cirurgia.

Resumo: a esquistossomose (xistose) é uma doença muito freqüente no Brasil e no mundo.

O Schistosoma mansoni é o verme causador. Ele vive dentro das veias do abdome da

pessoa infectada, mas seus ovos podem ir para o fígado e produzir uma inflamação nesse

órgão. Ao longo do tempo essa inflamação se transforma em fibrose – cicatriz – que pode

levar ao aumento da pressão nos vasos sanguíneos da região do fígado. Esse aumento de

pressão pode levar a aumento do baço, varizes de esôfago, estômago e da região final do

intestino, que podem vir a sangrar. É muito importante identificar o grau de inflamação no

fígado da pessoa doente para que se avaliem os riscos, a evolução da doença, o benefício

do tratamento e a indicação cirúrgica para evitar sangramentos volumosos que podem levar

à morte caso a assistência médica não seja adequada e em tempo hábil. Para isso, o ultra-

som abdominal tem sido utilizado. Procuramos também esclarecer se o exame por

ressonância magnética do abdome não é melhor em determinados casos. No sangue

coletado e na biópsia (retirada de pequeno fragmento do fígado) realizada no momento da

cirurgia, esperamos encontrar também alguns marcadores que nos darão pistas sobre a

presença e o grau de acometimento da doença no fígado.

Procedimentos: para que você participe do nosso estudo é preciso que tenha o diagnóstico

de hipertensão porta causada pela esquistossomose, sem restrição de raça ou sexo e

indicação de cirurgia. As indicações são: varizes de fundo gástrico com risco de

sangramento, baço muito volumoso e com risco de ruptura, anemia incontrolável associada

ou não a plaquetas muito baixas e diminuição importante das células de defesa

(leucócitos). À admissão no estudo, você será submetido a: entrevista, exame físico e

coleta de sangue (uma única vez, 10 mL). Depois, será submetido aos exames de imagem:

ultra-som e ressonância magnética do abdome. Este exame não utiliza nenhum tipo de

radioatividade e está contra-indicado em portadores de marcapasso do coração ou clipes de

aneurismas cerebrais (cirurgia para aneurisma da cabeça). No momento da cirurgia do

baço, será realizada biópsia do fígado (retirada de pequeno fragmento) para análise.

Riscos: a injeção de contraste na veia, indispensável para o exame de ressonância

magnética, pode raramente desencadear reação alérgica, que pode vir a ser grave, mesmo

em pessoas que nunca tiveram alergias antes. Caso você desenvolva qualquer efeito

colateral, será tratado prontamente pela equipe do estudo, com medicamento injetável ou

oral e observação clínica por um período de pelo menos seis horas. O risco da biópsia do

fígado é o de sangramento que, diante do tamanho da cirurgia, é previsto pelo cirurgião. A

cirurgia é realizada com a barriga aberta, o que facilita a pronta visualização e correção dos

possíveis sangramentos.

Danos: no caso de você apresentar uma reação adversa durante a realização do estudo,

deverá contatar imediatamente a médica responsável pelo estudo, Dra. Izabela Voieta, pelo

telefone 8835-1707. Caso ela não esteja disponível, entre em contato com algum outro

médico de sua equipe no Hospital das Clínicas da UFMG - tel: 3248-9820 ou 3248-9821

(sala do Prof. Lambertucci) – recados com Silvana, secretária do projeto. Caso você sofra

qualquer dano físico como resultado direto de quaisquer dos procedimentos envolvidos,

você receberá todos os cuidados médicos providos pelo Hospital das Clínicas da UFMG.

Ao participar, você concorda em cooperar com qualquer convênio médico ou seguro

médico disponível a você em relação a estes cuidados médicos. Você não abrirá mão de

seus direitos legais ao assinar o termo de consentimento informado.

Benefícios: não haverá benefício pessoal imediato com a sua participação na pesquisa.

Confidencialidade: os registros de sua participação neste estudo serão mantidos

confidencialmente até onde é permitido por lei. No entanto, o pesquisador e, sob certas

circunstâncias, o Comitê de Ética em Pesquisa/UFMG, poderão verificar e ter acesso aos

dados confidenciais que o identificam pelo nome. Qualquer publicação dos dados não o

identificará. Ao assinar este formulário de consentimento, você autoriza o pesquisador a

fornecer seus registros médicos para o Comitê de Ética em Pesquisa/ UFMG.

Desligamento: a sua participação neste estudo é voluntária e sua recusa em participar ou

seu desligamento do estudo não envolverá penalidades Você poderá cessar sua

participação a qualquer momento, sem afetar seu acompanhamento médico em andamento.

Seu médico poderá finalizar sua participação neste programa de pesquisa se forem

identificadas outras causas de doença em seu fígado ou se o programa for cancelado por

questões administrativas.

Novas descobertas: todos os novos achados descobertos durante a realização desta

pesquisa que possam influenciar seu desejo em continuar a participar deste estudo serão

fornecidos a você assim que tais informações se tornarem disponíveis.

Compensação: você não receberá qualquer compensação financeira por sua participação

no estudo.

Contato com a Comissão de Ética: durante o estudo, se você tiver qualquer dúvida ou

apresentar qualquer problema médico relacionado à esquistossomose, contate a Dra.

Izabela Voieta no telefone 8835-1707, Faculdade de Medicina 3248-9820 (laboratório –

Secretária Silvana) ou o Comitê de Ética: telefone (31) 3499-4592 (endereço Av. Antonio

Carlos, 6627, Unidade Administrativa 2, 2º andar, sala 2005).

Consentimento: li e entendi as informações precedentes. Tive a oportunidade de fazer

perguntas e todas as minhas dúvidas foram respondidas a contento. Este formulário está

sendo assinado voluntariamente por mim, indicando o meu consentimento para participar

do estudo até que eu decida o contrário. Receberei uma cópia assinada deste

consentimento.

Belo Horizonte, _____de __________________________ de __________.

______________________________

Assinatura do paciente

______________________________

Assinatura da testemunha

______________________________

Assinatura do pesquisador.

FIGURA 5 – Fígado e baço em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica

Fonte: do autor

FIGURA 6 – Ultra-som em pacientes com esquistossomose hepatoesplênica.

A: Bandas hiperecogênicas ao longo dos tratos portais

B: Esplenomegalia volumosa

Fonte: do autor.

FIGURA 7 – Ressonância magnética em pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica.

A: Esplenomegalia volumosa

B: Hipointensidade do sinal perivesicular

C - D: Corte à ressonância magnética - axial ponderado em T2 – áreas hiperintensas ao

longo dos tratos portais que representam a fibrose periportal.

Fonte: do autor.

FIGURA 8 - Prancha da OMS para ultra-sonografia (coluna do meio), imagem

correspondente ao ultra-som (coluna da direita), imagem correspondente à ressonância

magnética (coluna da esquerda).

FIGURA 9 - Aspecto macroscópico do fígado em pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica.

Fonte: do autor.

FIGURA 10 - Aspecto macroscópico do baço em pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica.

Fonte: do autor.

FIGURA 11 – Histologia hepática em pacientes com esquistossomose

hepatoesplênica. Lâminas coradas em HE e Picrossirius vermelho.

Fonte: do autor.

A- Fibrose septal fina associada a ovos calcificados e enfileirados ao longo do tecido

fibroso;

B- Ovos calcificados;

C- Fibrose periportal. Hiperplasia arterial;

D- Granuloma esquistossomótico;

E- Fibrose periportal, parênquima hepático preservado;

F- Coloração: Picrossirius vermelho. Fibrose hepática corada em vermelho.

A B

C D

E F

APÊNDICE D – Resultados dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica

examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

TABELA 7

Proporções de pacientes classificados como portadores de fibrose hepática leve e grave nos

três métodos de avaliação, ultra-som, ressonância magnética e histologia (agrupadas as

formas leve e ausente: chamadas de leve; moderada e intensa: chamada de grave)

Graus de fibrose

Métodos Leve Grave % Grave

Histologia

0,83

0,92

0,83

P = 0,79; χ² = 0,45.

TABELA 8

Concordância entre os métodos de imagem (ultra-som e ressonância magnética) na

avaliação dos 14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica classificados como

fibrose hepática leve e grave, examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz,

no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Ultra-som Ressonância magnética

Leve Grave

Leve 1 0

Grave 1 12

Kappa = 0,63 (IC 95% 0,14 – 1,12).

TABELA 9

Concordância entre o ultra-som e a ressonância magnética na avaliação dos 14 pacientes

com esquistossomose hepatoesplênica classificados como fibrose hepática leve e grave,

examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz, no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Ultra-som Histologia

Leve Grave

Leve 0 2

Grave 2 10

Kappa = -0,17 (IC 95% -0,69 – 0,36).

TABELA 10

Concordância entre os métodos ressonância magnética e histologia na avaliação dos

14 pacientes com esquistossomose hepatoesplênica classificados como fibrose hepática

leve e grave, examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz,

no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Ressonância magnética Histologia

Leve Grave

Leve 0 2

Grave 1 11

Kappa = -0,11 (IC 95% -0,59 – 0,38).

TABELA 11

Concordância entre a histologia e os métodos de imagem (ultra-som + ressonância

magnética), excluído o paciente discordante na classificação da intensidade da fibrose

hepática leve e grave nos métodos de imagem

Imagem (US = RM) Histologia

Leve Grave

Leve 1 1

Grave 1 10

Kappa = 0,41 (IC 95% -0,14 – 0,95).

TABELA 12

Comparação entre o número de episódios de hemorragia digestiva alta (HDA) e a

avaliação da intensidade da fibrose à avaliação histológica dos 14 pacientes portadores de

esquistossomose hepatoesplênica examinados no CTR-DIP, Orestes Diniz,

no período de junho de 2006 a agosto de 2007

Histologia Nº episódios HDA

Leve Moderada Intensa

Nenhum

Dois

Três

Quatro ou mais

1 (50%)

1 (14%)

5 (71%)

1 (14%)

1 (20%)

2 (40%)

1 (20%)

p teste exato de Fisher = 0,10.

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