( PDF ) Análise citogenética dos pacientes com suspeita de síndrome de Ullrich-Turner no estado do Ceará

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ

Anderson Pontes Arruda

ANÁLISE CITOGENÉTICA DE PACIENTES COM SUSPEITA DE

SÍNDROME DE ULLRICH-TURNER NO ESTADO DO CEARÁ -

BRASIL

Fortaleza-CE

2007

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ

Anderson Pontes Arruda

ANÁLISE CITOGENÉTICA DE PACIENTES COM SUSPEITA DE

SÍNDROME DE ULLRICH-TURNER NO ESTADO DO CEARÁ -

BRASIL

Dissertação apresentada ao Curso de

Mestrado Acadêmico em Ciências

Fisiológicas do Centro de Ciências da

Saúde, da Universidade Estadual do Ceará,

como requisito parcial à obtenção do título

de Mestre em Ciências Fisiológicas.

Orientador: Prof. Dr. Krishnamurti de Morais Carvalho

Fortaleza-Ceará

2007

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A773a Arruda, Anderson Pontes.

Análise citogenética dos pacientes com suspeita de

Síndrome de UIIrich-Turner no estado do Ceará –

Brasil/Anderson Arruda Pontes.

Fortaleza, 2007.

150p.

Orientador: Prof. Dr. Krishnamurti de Moraes Carvalho.

Dissertação (Mestrado Acadêmico em Ciências

Fisiológicas) – Universidade Estadual do Ceará. Centro de

Ciências da Saúde.

1. Infantilismo sexual. 2. Baixa estatura. 3. Aberrações

cromossômicas. 4. Síndrome de Turner. 5. Monossomia. I.

Universidade Estadual do Ceará, Centro de Ciências da

Saúde.

CDD: 574.1

Universidade Estadual do Ceará

Curso de Mestrado Acadêmico em Ciências Fisiológicas

Título do Trabalho: Análise citogenética de pacientes com suspeita de Síndrome de

Ullrich-Turner no estado do Ceará - Brasil

Autor: Anderson pontes Arruda

Defesa em: 13/11/2007 Conceito Obtido: 10 com louvor

Banca Examinadora

___________________________________

Prof. Dr. Krishnamurti de Morais Carvalho

(Orientador)

____________________________________

Prof. Dr. Danilo Moretti-Ferreira

(Co-orientador)

____________________________________

Prof. Dr. Bruno Andrade Cardi

(Examinador)

O pessimista se queixa do vento, o otimista espera que ele mude e o

realista ajusta as velas (William George Ward).

Aos meus queridos pais Moisés e Aparecida Arruda,

e a minha querida irmã Vanusa,

pelo carinho, força e estímulos permanentes.

Ao meu cunhado Rogério,

pela compreensão e apoio constantes.

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Krishnamurti de Moraes Carvalho, pelo estímulo à pesquisa, pela amizade

e orientação cuidadosa e permanente.

Ao Prof. Dr. Danilo Moretti-Ferreira, pela co-orientação, apoio e amizade constantes

permitindo que eu pudesse crescer na carreira científica.

À Deise Helena Souza, pela ajuda na realização do estudo cromossômico das pacientes

do trabalho, pela discussão dos aspectos citogenéticos, pela gentileza e amizade.

À Rosana Bicudo e a Nádia Bérgamo, do laboratório de citogenética da UNESP de

Botucatu, pela colaboração na realização do estudo cromossômico e amizade.

Ao amigo Rodrigo Cabral Luiz pelo apoio fotográfico e pela amizade.

À grande amiga Dra. Erlane Marques Ribeiro, pela triagem e encaminhamento das

pacientes, pela constante força, eterno ensino e amizade.

À Dra. Ana Paula Montenegro, pela triagem e encaminhamento das pacientes.

À amiga Evelane Marques Ribeiro, pela ajuda com as pacientes e amizade.

À amiga Aline Silva, pelos artigos e constante força.

Aos amigos Renata Lima e Gustavo Vieira, pelo apoio e amizade.

À minha técnica e amiga Raquel, pela ajuda na coleta do material.

Ao Prof. Dr. Afonso Bruno, diretor da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte

(FMJ), pela oportunidade de realização deste trabalho.

Ao Dr. Renan Magalhães Montenegro Junior, pela participação na banca e

encaminhamento das pacientes.

Às amigas Fabiana Vilar e Flávia D’aguiar, pelo incentivo, apoio espiritual e amizade.

AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

À Deus e meus guias espirituais que estão sempre comigo em todos os momentos me

guiando em todas as minhas tomadas de decisão e dificuldades.

Às minhas pacientes e familiares, pela colaboração indispensável nesta pesquisa.

SUMÁRIO

LISTA DE QUADROS............................................................................................................................

LISTA DE FIGURAS..............................................................................................................................

LISTA DE TABELAS.............................................................................................................................

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS.............................................................................................

RESUMO...................................................................................................................................................

ABSTRACT..............................................................................................................................................

1. INTRODUÇAO....................................................................................................................................

1.1. Aberrações cromossômicas............................................................................................................

1.2. Conseqüências das anomalias cromossômicas em abortos espontâneos, natimortos e

nativivos......................................................................................................................................

1.3. Histórico..........................................................................................................................................

1.4 Incidência.........................................................................................................................................

1.5 Prevalência.......................................................................................................................................

1.6 Aspectos clínicos..............................................................................................................................

1.6.1 Alterações de cabeça e pescoço................................................................................................

1.6.2 Baixa estatura............................................................................................................................

1.6.3 Alterações esqueléticas.............................................................................................................

1.6.4 Amenorréia................................................................................................................................

1.6.5 Hormônios.................................................................................................................................

1.6.6 Outros achados.........................................................................................................................

1.7 Diagnóstico diferencial...................................................................................................................

1.8 Aspectos genéticos...........................................................................................................................

1.8.1 Citogenética...............................................................................................................................

1.8.2 Biologia Molecular....................................................................................................................

1.9 Tratamento......................................................................................................................................

1.9.1 Hormônio de crescimento.........................................................................................................

1.9.2 Hormônios sexuais.....................................................................................................................

1.9.3 Cirurgico....................................................................................................................................

2. JUSTIFICATIVA................................................................................................................................

3. OBJETIVOS........................................................................................................................................

4. MATERIAL E MÉTODOS................................................................................................................

4.1 Grupo amostral...............................................................................................................................

4.2 Avaliação clínica.............................................................................................................................

4.3 Análise Citogenética.......................................................................................................................

5. RESULTADOS....................................................................................................................................

5.1 Grupo Amostral..............................................................................................................................

5.2 Avaliação genético-clínica...............................................................................................................

5.3 Análise Citogenética........................................................................................................................

6. DISCUSSÃO.........................................................................................................................................

6.1 Grupo amostral................................................................................................................................

6.2 Quadro clínico..................................................................................................................................

6.3 Citogenética......................................................................................................................................

7. CONCLUSÃO.......................................................................................................................................

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...............................................................................................

9. ANEXOS...............................................................................................................................................

104

105

119

LISTA DE QUADROS

Quadro 1. quadro de procedência de pacientes do presente estudo........................................... 70

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de apenas um cromossomo X,

em um caso estudado com cariótipo 45,X.......................................

Figura 2. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em forma

de isocromossomo de braço longo e um cromossomo X normal, de um dos casos

estudados com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq).........................................................

Figura 3. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo Y, em um

caso estudado com cariótipo 45,X/46,XY.............................................................

Figura 4. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de um cromossomo Y, em um

caso estudado com cariótipo 45,X/46,XY............................................................

Figura 5. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em forma

de anel de braço longo e um cromossomo X normal, de um dos casos estudados com

cariótipo 45,X/46,X,r(Xq)...................................................................

Figura 6. Metáfase em FISH mostrando um sinal circular brilhante acima indicando o

cromossomo X em anel, e outro sinal circular abaixo mostrando o centrômero do

cromossomo X normal, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,r(Xq10).........................................................................................................

Figura 7. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo Y em forma

de anel dicêntrico e um cromossomo X normal, de um dos casos estudados com

cariótipo 45,X/46,X,rdic(Y)................................................................

Figura 8. Metáfase em FISH mostrando os dois centrômeros (duplo sinal brilhante) do

cromossomo Y em anel, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,rdic(Y)..........................................................................................................

Figura 9. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de um cromossomo Y em forma

de isocromossomo dicêntrico, de um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y)........................................................................

Figura 10. Metáfase em FISH mostrando os dois centrômeros (duplo sinal brilhante) do

cromossomo Y isodicêntrico, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y)........................................................................

Figura 11. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de dois cromossomos Y em

forma de isocromossomo dicêntrico, de um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y)........................................................

Figura 12. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em forma

de isocromossomo de braço longo e um cromossomo X normal, de um dos casos

estudados com cariótipo 46,X,i(X)(q10)............................................................

Figura 13. Caso 01 ..........................................................................................................................

Figura 14. Caso 02 ..........................................................................................................................

Figura 15. Caso 03 ..........................................................................................................................

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Figura 16. Caso 04 ..........................................................................................................................

Figura 17. Caso 05 ..........................................................................................................................

Figura 18. Caso 06 ..........................................................................................................................

Figura 19. Caso 08 ..........................................................................................................................

Figura 20. Caso 09 ..........................................................................................................................

Figura 21. Caso 10 ..........................................................................................................................

Figura 22. Caso 11 ..........................................................................................................................

Figura 23. Caso 12 ..........................................................................................................................

Figura 24. Caso 13 ..........................................................................................................................

Figura 25. Caso 14 ..........................................................................................................................

Figura 26. Caso 15 ..........................................................................................................................

Figura 27. Caso 16 ..........................................................................................................................

Figura 28. Caso 17 ..........................................................................................................................

Figura 29. Caso 18 ..........................................................................................................................

Figura 30. Caso 19 ..........................................................................................................................

Figura 31. Caso 20 ..........................................................................................................................

Figura 32. Caso 21 ..........................................................................................................................

Figura 33. Caso 23 ..........................................................................................................................

Figura 34. Caso 25 ..........................................................................................................................

Figura 35. Caso 26 ..........................................................................................................................

Figura 36. Caso 27 ..........................................................................................................................

Figura 37. Caso 28 ..........................................................................................................................

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LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Correlação genótipo x fenótipo na SUT...................................................................................

Tabela 2. Alterações cromossômicas encontradas no estudo atual........................................................

Tabela 3. Correlação genótipo x fenótipo dos pacientes com monossomia do X (45,X).......................

Tabela 4. Freqüência dos cariótipos encontrados no presente estudo...................................................

Tabela 5. Distribuição dos casos por grupo de idade..............................................................................

Tabela 6. Achados fenotípicos de SUT na infância e adolescência.........................................................

Tabela 7. Alterações cromossômicas mais freqüentes na SUT...............................................................

Tabela 8. Comparação com os 14 maiores estudos realizados sobre a SUT.........................................

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

ACSS: ausência de caracteres sexuais secundários

AP: Amenorréia primária

BE: Baixa estatura

BIC: Baixa implantação dos cabelos na nuca

CV: Cúbitus valgo

EB: Epicanto bilateral

EPN: Excesso de pele na nuca

FISH: Hibridização por fluorescência in situ

H: Hipotireoidismo

HC: Higroma cístico

LPM: Linfedema de pés e mãos

p: Braço curto

PC: Pescoço curto

PP: Ptose palpebral

q: Braço longo

SUT: Síndrome de Ullrich-Turner

TE: Tórax em escudo

V: Virilização

4MC: 4º metacarpo curto

+: Presente

-: Ausente

O: Não avaliado

ANÁLISE CITOGENÉTICA DE PACIENTES COM SUSPEITA DE SÍNDROME

DE ULLRICH-TURNER NO ESTADO DO CEARÁ - BRASIL

RESUMO

A Síndrome de Ullrich Turner (SUT) é o mais comum distúrbio cromossômico que

causa baixa estatura em mulheres. Em 50% dos casos, um cromossomo do par sexual

inteiro (cariótipo 45,X) é perdido. Os outros 50% das mulheres possuem um nível de

anormalidades cariotípicas incluindo a ausência parcial do segundo cromossomo X e

mosaicismos. Não há relação com o aumento da idade materna. Mosaicismos freqüentes

incluem 45,X/46,XX, 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,XY. A presença de material de

cromossomo Y pode causar o desenvolvimento de gonadoblastoma. Pacientes com

cariótipo 45,X mostram fenótipos mais diversificados em relação outras formas de

cariótipos. Portanto há uma enorme variação fenotípica que pode ser relatada pelas

diferentes formas de cariótipos. Os pacientes deste estudo foram avaliados por geneticista

e/ou endocrinologista. Estudos com citogenética convencional foram realizados em

linfócitos de sangue periférico. Os cariótipos foram feitos através de metáfases com

bandamento GTG e CGB, e as anormalidades citogenéticas foram descritas de acordo com

o ISCN (International Standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature). A

análise através da técnica de hibridização com fluorescência in situ (FISH) foi feita

utilizando sondas de pintura total para cromossomo X e sondas centroméricas para

cromossomos X e Y. Das 43 pacientes suspeitas para essa anormalidade, 15 apresentaram

cariótipos normais (46,XX). Das outras 28 pacientes, 14 (50%) apresentaram o cariótipo

clássico 45,X, 5 (17,87%) 45,X/46,XX, 1 (3,57%) 45,X/46,X,i(X)(q10), 2 (7,14%)

45,X/46,X,r(X)(q10), 1 (3,57%) 45,X/46,X,i(X)(q10)/46,X,r(X)(q10), 2 (7,14%)

46,X,i(X)(q10), 1 (3,57%) 45,X/46,XY, 1 (3,57%) 45,X/46,X,r(Y) e 1 (3,57%)

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y) raro na literatura. Dentre as 28 pacientes com

diagnóstico positivo, 28/28 (100%) apresentaram baixa estatura, 22/28 (78,57%) tórax em

escudo, 17/23 (73,91%) ausência de caracteres sexuais secundários, 15/23 (65,22%)

amenorréia primária, 18/28 (64,29%) cubitus valgus, 15/28 (53,57%) pescoço curto, 14/28

(50%) baixa implantação dos cabelos, 7/28 (25%) 4º metacarpo curto, 5/28 (17,86%)

linfedema de pé ou mãos, 5/28 (17,86%) hipotireoidismo. Assim concluímos que mulheres

com baixa estatura, tórax em escudo, ausência de caracteres sexuais secundários devem ter

seu cariótipo analisado.

Palavras-chave: Infantilismo sexual, Baixa estatura, Aberrações cromossômicas, Síndrome

de Turner, Monossomia.

CYTOGENETIC ANALYSIS OF PACIENTS WITH SUSPECT OF ULLRICH-

TURNER SYNDROME IN CEARÁ STATE - BRAZIL

ABSTRACT

Ullrich Turner syndrome (UTS) is the most common chromosomal disorder causing

short stature in females. In 50% of cases, an entire sexual pair chromosome (45,X

karyotype) is missing. The other 50% of females possess a range of karyotypic

abnormalities, including partial absence of the second X chromosome and mosaicism.

There is no relationship with increasing maternal age. Frequent mosaic forms includes

45,X/46,XX, 45,X/46,X,i(Xq) and 45,X/46,XY. The presence of Y chromosome material

may cause the development of gonadoblastoma. Patients with karyotype 45,X show more

diversified phenotypes in relation to the ones who present other karyotype forms. Thus,

there is a huge phenotypic variation that can be related with the different forms of

karyotypes. The patients of this study were screened by the geneticist and/or the

endocrinologist. Conventional cytogenetic studies were performed in peripheral blood

lymphocytes. Karyotyping was done on GTG and CBG banded metaphases, and

cytogenetic abnormalities were decribed according to the International Standing Committee

on Human Cytogenetic Nomenclature. Fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis

was carried out on metaphases using a commercially avaliable whole X chromosome

painting probe and centromeric Y chromosome probe. From the 43 patients suspected to

have the disease, 15 presented normal karyotype (46,XX). From the other 28 patients, 14

(50%) presented the classic karyotype 45,X, 5 (17,87%) 45,X/46,XX, 1 (3,57%)

45,X/46,X,i(X)(q10), 2 (7,14%) 45,X/46,X,r(X)(q10), 1 (3,57%)

45,X/46,X,i(X)(q10)/46,X,r(X)(q10), 2 (7,14%) 46,X,i(X)(q10), 1 (3,57%) 45,X/46,XY, 1

(3,57%) 45,X/46,X,rdic(Y) and 1 (3,57%) presented a karyotype

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y) rare in literature. Among the 28 patients with

diagnostic positive, 28/28 (100%) presented short stature, 22/28 (78,57%) flat chest (“in

shield”), 17/23 (73,91%) absence of secondary sex characteristics, 15/23 (65,22%) primary

amenorrhea, 18/28 (64,29%) cubitus valgus, 15/28 (53,57%) webbed neck, 14/28 (50%)

low posterior hairline, 7/28 (25%) short fourth metacarpal, 5/28 (17,86%) edema of hands

or feet and 5/28 (17,86%) hypothyroidism. Thus we conclude that women with short

stature, flat chest (“in shield”), absence of secondary characteristics should be analyzed her

karyotype.

Key words: Sexual infantilism, Short stature, Chromosome aberrations, Turner syndrome,

Monosomy.

1. INTRODUÇÃO

1.1. Aberrações Cromossômicas – aspectos gerais

A análise dos cromossomos humanos teve grandes avanços a partir da década de 60,

quando TJIO & LEVAN (1956) demonstraram em fibroblastos embrionários que seres

humanos possuíam 46 cromossomos e, não 48 como se julgava até então.

Em 1959, LEJEUNE e colaboradores observaram que as crianças com idiotia

mongólica (síndrome de Down) possuíam 47 cromossomos em suas células somáticas ao

invés de 46 habituais. No mesmo ano, FORD et al. (1959) e JACOBS & STRONG (1959)

detectaram anomalias dos cromossomos sexuais em pacientes com distúrbios do

desenvolvimento sexual.

O desenvolvimento de técnicas citogenéticas de bandeamento na década de 70

tornou possível a identificação mais acurada das anomalias cromossômicas e serviu

também para o conhecimento das anormalidades estruturais que não podiam ser detectadas

pelas técnicas anteriores.

As anormalidades cromossômicas são classificadas em dois grupos: anormalidades

numéricas (aneuploidias) e estruturais, podendo envolver um ou mais autossomos,

cromossomos sexuais ou ambos (THOMPSON & THOMPSON, 1991).

A aneuploidia é a anomalia cromossômica mais freqüente e clinicamente mais

significativa em que se observa um número anormal de cromossomos. Na prática, ela

geralmente consiste na presença de uma cópia extra de um único cromossomo, ou seja,

trissomia, como na trissomia 21 ou síndrome de Down, ou ausência de um único

cromossomo, isto é, monossomia, como na síndrome de Ullrich-Turner (SUT), 45,X, onde

falta o segundo cromossomo do par sexual. A trissomia ou a monossomia podem estar

presentes em todas as células do indivíduo ou na forma de mosaico (presença de duas ou

mais linhagens celulares com cariótipos diferentes, derivadas de um único zigoto).

A aneuploidia resulta da não-disjunção, ou falha da separação normal dos

cromossomos durante a divisão celular, e pode ocorrer durante a meiose ou a mitose.

Quando ocorre a não-disjunção após a fertilização, ou seja, não-disjunção mitótica, espera-

se verificar mosaicismo.

A não-disjunção meiótica pode ocorrer na primeira ou na segunda divisão meiótica

com conseqüências diferentes. Se a não-disjunção ocorre durante a primeira divisão

meiótica, os gametas formados conterão ambos cromossomos parentais que não se

separam, ou nenhum deles. Quando ocorre não-disjunção na segunda divisão meiótica, os

gametas conterão duas cópias idênticas do mesmo cromossomo, ou nenhuma.

A não-disjunção dos cromossomos pode resultar em dois diferentes tipos de

anormalidades cromossômicas nos conceptos: aqueles com cromossomo a menos que o

normal, ou monossomia, ou com cromossomo adicional, ou trissomia. Nos seres humanos,

a monossomia, exceto para os cromossomos sexuais, é virtualmente inexistente,

presumivelmente devido à morte fetal em estágios precoces da gestação (THOMPSON &

THOMPSON, 1991).

As anormalidades ou rearranjos estruturais resultam de quebras cromossômicas

seguidas de reconstituição numa combinação anormal. Os rearranjos podem ocorrer de

várias formas, todas elas mais raras que a aneuploidia, e podem envolver um ou mais

cromossomos. Quando apenas um cromossomo está envolvido, pode haver uma deleção

(perda de segmento cromossômico), uma inversão pericêntrica (envolvendo o centrômero)

ou paracêntrica (sem envolver o centrômero), a formação de um cromossomo em anel e a

formação de isocromossomo.

O envolvimento de dois ou mais cromossomos nos rearranjos estruturais pode

resultar em duplicação de uma parte de um cromossomo (inserção de material de um

cromossomo ao homólogo) ou translocação, que é a troca de material entre dois ou mais

cromossomos. Duas formas principais de translocação cromossômica são conhecidas:

translocação recíproca e translocação robertsoniana ou fusão cêntrica que ocorre nos

cromossomos acrocêntricos.

Os rearranjos estruturais podem ser balanceados, se o material cromossômico

essencial não for perdido, ou não-balanceados, se houver perda ou adição de material.

Alguns rearranjos são estáveis, capazes de passar inalterados por divisões celulares,

enquanto outros são instáveis. Os rearranjos estáveis possuem elementos cromossômicos

estruturais normais, incluindo um único centrômero funcional e dois telômeros.

Os cromossomos envolvidos em rearranjos numéricos e estruturais grosseiros são

facilmente identificados usando-se as técnicas habituais de bandeamento cromossômico.

No entanto, a determinação da origem de deleções ou duplicações muito pequenas podem

ser mais difíceis, particularmente, se a aberração cromossômica for não-balanceada e tiver

surgido de novo. Além disso, a identificação de rearranjos cromossômicos complexos

envolvendo vários cromossomos pode ser impossível usando-se somente técnicas de

bandeamento. No final de década de 80 surgiram técnicas moleculares como a hibridização

in situ com fluorocromos (fluorescent in situ hybridization - FISH) que permitem a solução

desses problemas (CONNOR & FERGUSON-SMITH, 1993).

A FISH é uma técnica que envolve a hibridização molecular de uma seqüência

clonada de DNA com células em metáfase em lâminas. A sonda é marcada de tal modo que

sua presença possa ser detectada, seja radioativamente, seja por marcação fluorescente. Os

cromossomos metafásicos são desnaturados na lâmina (in situ) e a sonda marcada é

hibridizada em relação a eles. O excesso de material que compõe a sonda é lavado e a

localização da mesma é feita por um filme de raio X. Nos últimos tempos, o procedimento

de marcação radioativa vem sendo substituído por um método de fluorescência. A sonda de

DNA pode ser marcada com uma vitamina, a biotina, a seguir ela é hibridizada aos

cromossomos metafásicos, e posteriormente ela é visualizada usando-se a ligação de

estreptavidina marcada com fluorocromo à biotina.

A resolução de hibridização in situ usualmente permite a localização de uma

seqüência de DNA específica numa banda cromossômica, sendo essa uma das maiores

vantagens do método. Isto, no entanto, só pode ser feito se a seqüência clonada de DNA

estiver disponível.

Há vários tipos de sondas cromossomo-específicas que podem ser usadas: sondas

repetitivas, alfóides, que são centrômero-específicas, sondas de cosmídeos e sondas de

cromossomos artificiais de leveduras (YACs – yeast artificial chromosomes)

(GELEHRTER & COLLINS, 1990).

Os indivíduos portadores de rearranjos balanceados geralmente são clinicamente

normais, uma vez que todas as informações estão presentes, embora acondicionadas de uma

maneira diferente. Tais indivíduos, no entanto, correm um risco aumentado de ter uma

prole anormal com rearranjos não-balanceados.

1.2. Conseqüências das anomalias cromossômicas em abortos espontâneos, natimortos

e nativivos.

A incidência das diferentes formas de anormalidades cromossômicas foi avaliada

em vários estudos por análise citogenética em abortos espontâneos, natimortos e nativivos.

A freqüência e os tipos de anormalidades cromossômicas variam em cada uma dessas

populações estudadas.

A espécie humana, entre os mamíferos, parece ser a única que apresenta um alto

índice de perda reprodutiva ao longo de todo o período gestacional. Cerca de 25% de todos

os conceptos são perdidos antes de sua implantação no útero, 30% no período pós-

implantação precoce com gestação clinicamente reconhecida, 15% entre a 6ª e a 28ª

semanas de gestação e 1% é constituído de natimortos em período mais tardio da gestação.

As razões das perdas gestacionais em estágios de pré e pós-implantação são pouco

conhecidas, devido a dificuldade de estudo nessa fase. No entanto, admite-se que muitas

dessas perdas possam ser atribuídas a anormalidades cromossômicas incompatíveis com a

sobrevivência (JACOBS, 1990).

Vários estudos estimam que a freqüência total de anormalidades

cromossômicas nos abortos espontâneos é de pelo menos 50% (CARR, 1967; BOUÉ &

BOUÉ, 1970; BOUÉ et al., 1975; HOOK, 1982; JACOBS, 1990). Em um estudo brasileiro,

CAVALCANTI (1986) encontrou uma incidência de 44,4% de anormalidades

cromossômicas em uma amostra de 62 abortos espontâneos do 1º e 2º semestres de

gestação.

Admitindo-se que aproximadamente 15% das gestações clinicamente reconhecidas

na população terminam em aborto espontâneo e que a freqüência total de anormalidades

cromossômicas nos abortos espontâneos é de cerca de 50%, calcula-se pelo menos, 7,5% de

todas as gestações diagnosticadas clinicamente devem ter anormalidades cromossômicas

(HASSOLD et al., 1986).

As anormalidades cromossômicas numéricas são as mais freqüentes entre os abortos

espontâneos, sendo representadas pelas aneuploidias (trissomias e monossomias) e pelas

poliploidias (triploidias e tetraploidias). Das aneuploidias as mais freqüentes são as

trissomias que ocorrem em cerca de 50% dos abortos espontâneos com cromossomos

anormais, aproximadamente 27% de todos os abortos. As monossomias vêm em seguida,

com freqüência de 16% nos abortos espontâneos com cromossomos anormais (BOUÉ et al.,

1985). Em cerca de 9% do total de abortos submetidos a estudo citogenético verifica-se a

monossomia do X ou síndrome de Turner ( CREASY et al., 1976; HASSOLD et al.,1980).

As anomalias cromossômicas estruturais ocorrem em uma freqüência de 3 a 6% dos

abortos espontâneos com cromossomos anormais (BOUÉ et al., 1985), e em cerca de 2%

dos abortos em que se realizaram o estudo citogenético (JACOBS, 1990). Os rearranjos

estruturais balanceados e não-balanceados são encontrados em 0,28% e 1,54% dos abortos,

respectivamente (JACOBS, 1981).

A maioria das anormalidades cromossômicas são causas de alta letalidade em

estágios precoces do desenvolvimento fetal. Cerca de 50% dos fetos com anomalias

cromossômicas são perdidos entre a 8ª e 15ª semanas de gestação, 24% entre a 16ª e 19ª

semanas, e 12% após a 20ª semana (WARBURTON, 1987). Desse modo, as anormalidades

cromossômicas constituem causa importante de mortalidade perinatal (mortes ocorridas

entre a 20ª semana de gestação e 28 dias após o nascimento) (JACOBS, 1990).

Os estudos citogenéticos em natimortos são mais escassos quando comparados aos

realizados em nativivos devido ao baixo índice de sucesso na obtenção de cultura de tecidos

macerados, para a análise cromossômica. Estima-se em 6% a freqüência global de

anormalidades cromossômicas em natimortos. A freqüência entre os natimortos macerados

(morte fetal antes do parto) e não-macerados (morte fetal intra-parto) é de 10% e 3,5%,

respectivamente segundo JACOBS (1990). Alguns autores, encontram freqüências mais

elevadas de anormalidades cromossômicas entre os natimortos, variando de 14,3%

(MacLEOD et al., 1979) a 38,8% (KOVAK, 1987). Mais recentemente, PAULI & REISER

(1994) encontraram 24,9% de anormalidades cromossômicas em uma população de 193

natimortos.

Cerca de 66% das anormalidades cromossômicas dentre os natimortos consistem em

trissomias e os cromossomos envolvidos são os mesmos observados nos nativivos, isto é,

quase todas as anormalidades apresentam um cromossomo 13, 18, 21 ou X adicionais

(JACOBS, 1990).

As freqüências de anormalidades cromossômicas na população geral de recém-

nascidos vivos consecutivos foi estimada em vários estudos: SERGOVICH et al. (1969),

0,48%; LUBS & RUDDLE (1970), 0,50%; FRIEDRICH & NIELSEN (1973), 0,85%;

JACOBS et al. (1974), 0,56%; HAMERTON et al. (1975), 0,46% e FERRARI et al.

(1982), 0,53%. A incidência global de anormalidades cromossômicas em nativivos é aceita

como sendo 1:160 nascimentos ou 0,7% (THOMPSON & THOMPSON, 1991). Os tipos de

anormalidades cromossômicas com nativivos diferem daqueles associados aos abortos e à

mortalidade perinatal.

Vários estudos mostram que a incidência de anormalidades cromossômicas na

mortalidade perinatal é cerca de dez vezes maior que aquela observada entre os nativivos:

MACHIN & CROLLA (1974), 5,6%; KULESHOV (1976), 6,9%; ALBERMAN &

CREASY (1976), 5,7%; SUTHERLAND et al. (1978), 5,6%; SUTHERLAND & CARTER

(1983), 7,5% e ANGELL et al. (1984), 4,8%.

Um aspecto importante das anormalidades cromossômicas é seu ônus para os hospitais

infantis. As crianças com anormalidades cromossômicas clinicamente significativas

constituem cerca de 1% das admissões pediátricas hospitalares (SCRIVER et al., 1973;

HALL et al., 1978; CARNEVALE et al., 1985).

1.3. Histórico

O anatomista italiano Morgani foi o primeiro a descrever a Síndrome de Ullrich-Turner

(SUT) em 1768. Posteriormente, o Dr. Charles Pears descreveu uma mulher de 29 anos

com baixa estatura, ausência de caracteres sexuais secundários, características

comportamentais incomuns tentando unir esses achados de alguma forma (apud ROVET,

2004). Funke em 1902 relatou o aparecimento do Pterygium colli, e Ullrich em 1930,

seguido por Henry Turner em 1938 (GORLIN et al., 2001; OSTBERG & CONWAY,

2003; TURNER, 1938).

Otto Ullrich, um pediatra alemão, em 1930, publicou um artigo na revista, chamada

atualmente de “European Journal of Pediatrics”, relatando a existência de uma garota de 8

anos de idade com características clínicas que incluíam redundância de pele no pescoço

proveniente de um linfedema congênito, junto com linfedema congênito de mãos e pés

(apud WIEDEMANN,1991). Além dessas características ela apresentava também: palato

em ogiva, ptose palpebral, orelhas de baixa implantação. Por essa razão essa síndrome pode

ser conhecida também como síndrome de Ullrich (WANDERLEY et al., 2004).

Henry Turner foi um endocrinologista americano pioneiro. Em 1938 descreveu uma

síndrome em sua mulher, tendo ela apresentado características como: baixa estatura e

pouco desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, ou seja, seios pequenos e

poucos pelos pubianos. Ele também encontrou essas características em 7 pacientes que

ainda apresentavam: pescoço alado e cúbitos valgo (WANDERLEY et al., 2004). Publicou

na revista “Endocrinology” intitulado “A syndrome of infantilism, congenital webbed neck,

and cubitus valgus” (RYNEARSON,1971), onde fez a descrição do caso de 7 mulheres

portadoras da síndrome de idades entre 15 e 23 anos (TURNER, 1938; WIEDEMANN,

1991), sendo 6 adolescentes e um adulta (SCHAEFER & RILEY JR., 2004). Reconheceu

como uma entidade distinta os casos que tinham uma combinação de infantilismo sexual,

pescoço alado e cúbitos valgo (SCHAEFER & RILEY JR., 2004), interpretado inicialmente

como uma deficiência pituitária pregressa (WIEDEMANN, 1991).

Em 1942, Albrigth e colaboradores provaram a falência ovariana ao demonstrarem

elevação de gonadotrofinas urinárias nas portadoras de SUT. Neste mesmo ano, Wilkins e

Fleschman analisaram pacientes com a anomalia e observaram a presença de ovários

rudimentares. Em 1959, Ford e colaboradores acharam uma relação entre as características

fenotípicas e a anomalia cromossômica (cariótipo 45,X).

Em 1956, Polani, Lessoff e Bishop, já haviam sugerido que a SUT podia ser causada

pela ausência de um cromossomo X (ROVET, 2004).

Em 1959, Ford e colaboradores descreveram uma paciente de 14 anos de idade que

apresentava baixa estatura, amenorréia primária, ausência dos caracteres sexuais

secundários e cromatina sexual negativa. Analisando 102 células metafásicas foi

encontrado uma constituição de 45,X. Foram os primeiros a demonstrarem que, as

pacientes com os mesmos sinais clínicos descritos por Ullrich e Turner tinham a ausência

de um cromossomo sexual (45,X) (WIEDEMANN, 1991).

A síndrome que atualmente é conhecida como Síndrome de Ullrich-Turner (SUT)

consiste em baixa estatura, gônadas em fita, pescoço alado, tórax em escudo, linfedema de

mãos e pés no período neonatal, coarctação da aorta, unhas hipoplásicas, metacarpos curtos,

nevus pigmentados (GORLIN et al., 2001; OSTBERG & CONWAY, 2003;).

1.4. Incidência

A cada 2.500 nascimentos do sexo feminino uma criança apresenta o fenótipo

característico da SUT atingindo 1.500.000 mulheres no mundo. No máximo 1% dos

embriões femininos com monossomia do X se mantêm vivos (WANDERLEY et al., 2004).

Cerca de 98-99 % dos fetos com SUT são abortados espontaneamente. Aproximadamente

20 % de todos os fetos abortados têm SUT, sendo que 10% possuem cariótipo 45,X e os

outros 90% possuem cariótipos variados envolvendo mosaicismos, isocromossomo,

cromossomo em anel, deleção parcial de cromossomo X, dentre outras ocorrências

(SAENGER et al., 2001; WILLARD, 2001).

1.5. Prevalência

A prevalência da SUT pré-natal é muito maior do que a prevalência pós-natal,

indicando que ocorre uma alta taxa de concepção de fetos. Este fato pode ser ilustrado pela

alta prevalência de cariótipos de SUT, em amostras de vilosidades coriônicas (coletados na

11ª semana de gestação), que é de 392/100.000 fetos femininos, comparados com a

prevalência de cariótipos de SUT, em amostras de amniocentese (coletados na 16ª semana)

que é de 176/100.000 (GRAVHOLT, 2005)

A prevalência de SUT é baseada no número de estudos citogenéticos com taxa

estimada de 25-210/100.000 mulheres e uma proporção hipotética de 50/100.000 meninas

caucasianas. Atualmente, porém, o diagnóstico de SUT é feito mais raramente do que se

poderia esperar nas pesquisas citogenéticas originais e com isso foi detectado um

considerável atraso no diagnóstico de meninas e adolescentes com a SUT (GRAVHOLT,

2005).

A morbidade é aumentada em SUT. Um estudo feito na Dinamarca comparando

mulheres com SUT e mulheres normais detectou um aumento na incidência na taxa de

aparecimento de doenças que se suspeitava ocorrer em alta freqüência. O risco relativo de

doenças endócrinas aumentou em 4,9% e este risco foi detectado pelo aumento do risco de

doenças como hipotireoidismo (5,8%), tireoidites (16,6%), diabetes tipo 1 (11,6%) e

diabetes tipo 2 (4,4%), assim também como o risco de doenças isquêmicas do coração e

arteriosclerose (2,1%), hipertensão (2,9%) e doenças vasculares cerebrais (2,7%). O risco

de outras condições, como cirrose hepática (5,7%), osteoporose (10,1%) e fraturas (2,2%),

também estão aumentados, assim como, o risco de malformações congênitas do coração,

sistema urinário, da face, orelhas e pescoço. O risco relativo para todos os tipos de cânceres

foi de 1,35%, com um aumento significante no risco de câncer intestinal (4,94%)

(GRAVHOLT, 2005).

1.6. Aspectos Clínicos

1.6.1. Alterações de cabeça e pescoço

Pregas epicânticas (25%), ptose palpebral, orelhas proeminentes e micrognatia são

achados faciais comuns em mulheres 45,X (GORLIN et al., 2001).

Na infância é comum encontrar excesso de pele no pescoço. Durante a vida

embrionária o higroma cístico é comum. Com o aumento da idade, o excesso de pele no

pescoço evolui para pterigium colli. (GORLIN et al., 2001). Os defeitos no sistema

linfático ocorrem por anormalidades no clearence linfático. Enquanto o pescoço alado pode

resultar do retrocesso do higroma, em muitos casos o higroma é tão severo sendo causa de

morte fetal. Muitos neonatos apresentam um severo edema que freqüentemente é a razão

para o diagnóstico da SUT (ROVET, 2004).

As orelhas podem ser proeminentes e a linha de implantação do cabelo na nuca é

baixa, e o pescoço é curto em 74% dos casos (GORLIN et al., 2001).

1.6.2. Baixa Estatura

A baixa estatura é uma das características mais comuns em pacientes com SUT.

Aproximadamente 6% dentre todas as mulheres com baixa estatura são Turner

(WILLARD, 2001; MORENO-GARCIA et al., 2005). Na prática clínica pediátrica, deve-se

ter em mente que a baixa estatura não é somente um dos sinais mais constantes da SUT,

podendo ser de fato o único. Conseqüentemente, a análise cromossômica está sempre

indicada nas meninas com deficiência de crescimento abaixo do terceiro percentil (P<3)

(VIGUETTI & MACIEL-GUERRA, 1994).

O crescimento intra-uterino é retardado, com a velocidade de crescimento normal

nos primeiros anos de vida e uma progressiva desaceleração do crescimento na infância

devido a um atraso na maturação óssea, com a ausência do estirão do crescimento

(GORLIN et al., 2001). Fatores não genéticos, como o linfedema, podem influenciar no

crescimento intra-uterino devido ao aumento da pressão tissular uterina (HAVERKAMP et

al., 1999).

A estatura dos pais tem influência na estatura final do paciente com SUT. A estatura

final encontra-se entre 122 e 152 cm (BINDER et al., 2000; GORLIN et al., 2001;

OSTBERG & CONWAY, 2003).

A estatura adulta das pacientes com SUT é aproximadamente 20 cm abaixo da

média da população feminina. Não há relação entre o cariótipo e a altura ou qualquer outra

medida antropométrica. A composição antropométrica da mulher com SUT é muito

distinta. O crescimento destas mulheres é inicialmente retardado em seu eixo longitudinal,

enquanto as medida do eixo horizontal são comparáveis ao de mulheres normais. Isto

significa que enquanto a altura, altura sentada, a envergadura do braço estão diminuídos em

aproximadamente 3-4 desvios padrão comparada com a população referência, mãos e pés

são diminuídos no tamanho, enquanto o perímetro craniano, o diâmetro biacromial e

biiliacal são comparáveis aos de mulheres saudáveis. O índice de massa corpórea, a relação

peso/altura e a massa gorda encontram-se aumentados em pacientes com SUT em

comparação com controles de mesma idade (GRAVHOLT, 2005).

A antropometria e a composição corporal são anormais na SUT. O hormônio do

crescimento (GH) e o tratamento de reposição hormonal (TRH) exercem efeito positivo na

composição corporal na SUT e a descontinuidade do uso de ambos estão associados a um

efeito prejudicial (GRAVHOLT, 2005).

1.6.3. Alterações esqueléticas

Anormalidades esqueléticas comuns na SUT incluem cúbitos valgo

(aproximadamente 75%) e quarto metacarpo curto (65%). Osteoporose em graus variados é

encontrada em aproximadamente 50% dos casos (GORLIN et al., 2001). Outras

anormalidades incluem mesomelia, micrognatia, palato ogival. Defeitos no gene SHOX,

localizados em Xp22.3, são conhecidos como causa da baixa estatura mesomélica associada

com variados achados fenotípicos (RANKE & SANGER, 2001).

1.6.4. Amenorréia

A amenorréia é um dos sintomas mais comuns nas pacientes com cariótipo 45,X,

porém um dado interessante é a incidência de amenorréia primária (42,3%) e secundária

(23%) em deleções do braço curto do cromossomo X. Na deleção do braço longo os

percentuais são 55% e 37,3%, respectivamente (MIYAHIRA & RAÍCES, 1992).

1.6.4.1. Disgenesia Gonadal

Em fetos humanos normais o desenvolvimento gonadal começa durante a 4ª semana

de gestação com a migração de células germinativas primordiais através do intestino

primitivo posterior para a diferenciação da crista genital. a célula germinativa primordial

prolifera por mitose e entra em meiose assincromicamente (10ª -14ª semanas). os primeiros

oócitos em estágio de diplóteno são encontrados muitas semanas após a iniciação da

meiose, aproximadamente na 16ª semana. Da 12ª a 20ª semana de gestação, oogônias e

oócitos estão presentes em grande número (muitos milhões) no ovário, e os folículos

primordiais são formados aproximadamente até a 20ª semana de gestação. oócitos perdem

suas conexões intercelulares neste estágio e são circundados por uma única camada de

células planas. Entre a 23ª e 26ª semanas, os folículos primários primordiais e pré-antrais

estão presentes e, após a 35ª semana de gestação, todos os estágios foliculares (do

primordial ao antral) podem ser observados nos ovários fetais (REYNAUD et al., 2004). os

ovários aparentemente se formam normalmente até a concepção e involuem

prematuramente na 4ª a 5ª semanas de gestação em meninas com SUT. A disgenesia

gonadal resulta numa ausência da produção de estrógeno e andrógeno não havendo assim

maturação puberal espontânea e conseqüentemente infertilidade (ROSS et al., 2003).

Nas populações com SUT poucas gravidezes “espontâneas”, ou seja, sem indução

pelos médicos, têm sido relatadas, mas mais de 80% das mulheres com SUT sofrem de

falhas ovarianas ou desenvolvimento sexual incompleto na adolescência. é sugerido que a

perda em massa das células germinativas ocorram durante a vida fetal. Entretanto, pouco é

conhecido sobre as células germinativas e o conteúdo folicular dos ovários das mulheres

com sut, bem como seus estágios de desenvolvimento e diferenciação fetal. Poucos ovários

dos fetos 45,x têm sido histologicamente examinados. Porém, quando estudados, são

encontrados histologicamente normais até a 18ª semana de gestação. Muitos autores

sugerem que a maioria dos oócitos se degenera nos primeiros meses ou anos da vida pós-

natal, mas poucos folículos podem ser encontrados em ovários de adolescentes com SUT

(REYNAUD et al., 2004).

Em 1978, Rivelis e colaboradores estudaram ovários de 17 mulheres com SUT (de 5

a 30 anos) e relataram gônadas bilaterais rudimentares em todas as pacientes. Quando eles

analisaram o conteúdo ovariano microscopicamente não encontraram folículos em quatro

ovários de mulheres com SUT (45,X), enquanto apenas um único folículo em 3 de 13

ovários de mulheres com mosaicismo (45,X/46,XX). Esta informação sugere que os

folículos podem sobreviver em pacientes SUT com cariótipo em mosaico, e é conhecido

que pacientes com mosaicismo podem manter a função ovariana até o inicio da idade adulta

e podem ter mais gravidezes “espontâneas” ou “naturais” que as mulheres com S (45,X).

entretanto essas mulheres têm freqüentemente menopausa precoce (REYNAUD et al.,

2004).

A informação histológica do estudo feito por Reynaud et al. em 2004 em tecido

ovariano de material de fetos com SUT (45,X) o qual foi focado na segunda parte da

gestação, enfatizou a ausência significante de formação folicular. Os achados de pouco

número de oogônias e ocasional presença de único folículo primordial em fetos 45,X

aponta para um defeito durante as meioses iniciais e para a inabilidade de obter reunião de

folículos e foliculogênese (REYNAUD et al., 2004).

Histologicamente, gônadas rudimentares consistem de tecido conectivo fibroso com

um verticilo padrão que se assemelha ao estroma ovariano e é coberto com epitélio

germinal consistindo de células cubóides ou aplanadas. A distinta túnica albugínea não

pode ser encontrada abaixo do epitélio germinal. O tecido conectivo cortical escasso é

carente em células germinativas e primordiais (folículos de graafian). Abaixo do estroma

periférico existe a medula de frouxo tecido conectivo e o hilo contém um grande número de

vasos sanguíneos e nervos entre os grupos de células hilo e resto de elementos fetais, isto é,

redes de ductos de ovários e ductos para-ovarianos (GAAL, LASZLO & BOSZE, 1974).

Contudo, nas gônadas de muitos pacientes com monossomia sexual Carr, Hagger e

Hart (1968) puderam mostrar células germinativas degeneradas e atresia folicular. esta

observação foi a base para os autores explicarem a rara ocorrência de menstruação (GAAL,

LASZLO & BOSZE, 1974).

Márquez-Monter e colaboradores (1972), baseado na morfologia e citogenética

relacionada a disgenesia ovariana, descreveram a presença de elementos ovarianos

especiais associados com a inativação do cromossomo x em todas as instâncias, ambos

como forma mosaica ou como gonossomo com aberração estrutural. folículos primários não

tem sido encontrado em casos 45,x (GAAL, LASZLO & BOSZE, 1974).

A disgenesia gonadal ocorre em várias condições como 45,X, 45,X/46,XX ou

46,XY mosaicos. disgenesia gonadal mista é considerada a mais comum manifestação do

mosaicismo 45,X/46,XY, embora possa estar presente também em outras variedades de

mosaicismo. os pacientes com cariótipo 45,X não têm nenhum aumento do risco de

virilização nem no desenvolvimento do gonadoblastoma, mas pacientes com linhagens

celulares contendo o cromossomo Y tem um alto risco de desenvolvimento de

gonadoblastoma. A gonadectomia é fortemente recomendada logo que o diagnóstico é

feito, pois tumores podem se desenvolver até a idade jovem (antes da puberdade) e têm um

alto potencial de malignidade. isto sugere que deve ser atribuído o gênero feminino a esses

pacientes, a menos que haja um extremo grau de virilização da gônada (KRIPLANI et al.,

2003).

Pacientes com mosaicismo 45,X/46,XY podem mostrar um amplo espectro de

expressões fenotípicas que são provavelmente explicadas pela predominância de células

45,X ou 46,XY nas gônadas e tecidos somáticos. Elas podem ser fenotipicamente femininas

com ou sem estigmas da SUT, indivíduos com genitália externa ambígua ou

fenotipicamente masculina. A linhagem 45,X supõe ter determinado o desenvolvimento

abdominal de gônadas rudimentares porém com resultados 46,XY em testes disgenéticos

(KRIPLANI et al., 2003).

Numa série de 10 casos de mosaicismo 45,X/46,XY, três tiveram disgenesia

gonadal pura e se apresentavam como meninas e os outros sete foram criados como

meninos. Fora isto, três tinham disgenesia gonadal mista, três eram homens pseudo-

hermafroditas e um era homem fenotipicamente normal. Foi relatado também,

hermafroditismo verdadeiro com ovotestis e um caso de hérnia inguinal uterina em

pacientes com mosaicismo 45,X/46,XY. Muitos dos pacientes com este tipo de mosaicismo

tem um certo desenvolvimento do útero, mas há exemplos em que não tem sido encontrada

estrutura uterina (KRIPLANI et al., 2003).

os estigmas de SUT sugerem a expressão somática da linhagem 45,X e são mais

comumente vistos em disgenesia gonadal pura. Em disgenesia gonadal mista, não têm sido

freqüentemente encontrados estigmas de SUT com exceção da baixa estatura (KRIPLANI

et al., 2003).

Outros aspectos do gerenciamento na SUT incluem a terapia de reposição hormonal,

cirurgia plástica (genitoplastia) de genitália ambígua após a designação do gênero. Todos

os pacientes com amenorréia primária e altos níveis de FSH e LH, devem ter uma análise

cariotípica após a classificação dos estigmas de SUT. A presença de linhagens celulares de

cromossomo Y em cariótipo deve incitar uma precoce gonadectomia a qual previnirá a

morbidade nestes indivíduos devido ao aparecimento de tumores (KRIPLANI et al., 2003).

1.6.5. Hormônios

1.6.5.1. Crescimento

Meninas com SUT não tem deficiência de hormônio de crescimento (GH)

verdadeiramente, embora sejam vistas anormalidades após os 9 anos de idade. Entretanto,

estudos provendo a terapia de reposição com hormônio do crescimento para crianças e

adolescentes com SUT mostram um aumento na estatura (ROVET, 2004). Só deveriam ser

executados testes com GH em meninas com SUT cujo crescimento relativo é claramente

anormal ao esperado para SUT. Não há razão clínica para testar a terapia com GH em

meninas com SUT cujo crescimento é consistente com o padrão esperado (SAENGER et

al., 2001).

1.6.5.2. Sexuais

Quarenta anos atrás, ovários de fetos com SUT e cariótipo 45,X mostraram ter um

número normal de células germinativas até a 18ª semana de gestação, após esse tempo

parece haver uma aceleração na degeneração. A insuficiência gonadal é associada com

altos níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) na

infância (2-5 anos) e após o tempo normal de inicio da puberdade (11 anos), enquanto no

período neonatal e infância tardia os níveis de FSH e LH são comparáveis a esse em

meninas saudáveis. Na maioridade, assim como em outras condições de hipogonadismo

hipergonadotrófico, os níveis de FSH e LH estão aumentados em relação aos níveis da

menopausa. A visão de que a apoptose de células germinativas em SUT é quase completa

no primeiro ano de vida foi recentemente mudada por Hreinsson et al. (2002), que obteve

biópsias ovarianas de nove mulheres com SUT, com idades entre 12 e 19 anos de idade

sendo 4 delas com cariótipo 45,X, e encontraram 1,5-128 folículos por mm

no tecido

ovariano cortical. Os autores concluíram que a criopreservação para tratamento futuro da

infertilidade pode ser uma opção na SUT. Esses dados podem ser explicados também, pois

30% ou mais de mulheres com SUT mostram sinais de puberdade, sugerindo produção

residual de hormônios sexuais ovarianos. Deste modo, a completa avaliação da capacidade

reprodutiva é relevante em mulheres na puberdade e adolescentes jovens com SUT. Porém,

outro estudo recente, feito por Modi e colaboradores (2003), encontrou um alto índice

apoptose em oócitos de fetos com 15 a 20 semanas de gestação (50-70% de células, em

comparação com 3-7% de oócitos em fetos normais), enquanto Reynaud e colaboradores

(2004), examinaram recentemente 10 fetos abortados com cariótipo 45,X e encontraram

uma redução na formação e crescimento folicular.

1.6.6. Outros achados

1.6.6.1. Diabetes

Muitas mulheres adolescentes e adultas com SUT, apresentam uma intolerância a

glicose ou diabetes tipo 2 durante o teste de tolerância à glicose. Em recente estudo cruzado

com 71 pacientes adultas com SUT os níveis em jejum de glicose e insulina foram também

comparados e os autores concluíram que o risco de fatores metabólicos (como elevada

glicose em jejum) não foi importante na SUT, porém foi encontrada uma secreção

insuficiente de insulina apontando para uma deficiência na função das células beta

(GRAVHOLT, 2005).

A diabetes tipo 2 é freqüente, verificando-se um aumento nos níveis de glicose em

jejum e ainda a permanência destes níveis durante a estimulação incluindo a elevada

glicose após 2 horas e assim uma presumível hiperglicemia pós-prandial (GRAVHOLT,

2005).

Muitas mulheres com SUT são tratadas com terapia de reposição hormonal (TRH)

após a indução da puberdade, tendo este tratamento uma moderada influência no

metabolismo dos carboidratos (GRAVHOLT, 2005).

As informações disponíveis indicam que grande proporção de mulheres com SUT

tem uma intolerância à glicose e altos níveis de insulina circulante com ou sem tratamento

de reposição dos hormônios sexuais, o que pode indicar degeneração das células beta do

pâncreas (BAYLEY & AHMED, 1980). Em modelos animais, a liberação de insulina

estimulada por glicose é reduzida após a ovariectomia e é reparada pela reposição com

hormônios sexuais. Assim sendo, durante o tratamento com hormônios sexuais em longo

prazo pode haver uma melhoria no metabolismo dos carboidratos, talvez em parte, por

efeito do TRH na aptidão física, composição corporal e pressão sanguínea (GRAVHOLT,

2005).

Embora os trabalhos disponíveis evidenciem um número de defeitos conhecidos que

levam em direção a diabetes tipo 2, é necessário que sejam feitos estudos prolongados para

examinar os possíveis efeitos do TRH (preferivelmente com 17-estradiol) sobre a

prevalência do aumento da intolerância a glicose e diabetes tipo 2. Outros estudos

adicionais são necessários para o conhecimento da história natural do desenvolvimento do

diabetes tipo 2 e SUT. O tratamento com GH induz a resistência insulínica em SUT, bem

como em outras condições onde haja a diminuição quando o tratamento é descontinuado. O

tratamento de reposição hormonal induz pequenas mudanças na homeostase da glicose e

parece ter influencia em longo prazo no desenvolvimento do diabetes tipo 2. As presentes

recomendações são para mulheres portadoras de SUT que fazem o tratamento de reposição

hormonal contínuo até a idade normal do aparecimento da menopausa (50-55 anos)

(GRAVHOLT, 2005).

1.6.6.2. Função Tireoidiana

A disfunção tireoidiana é comum em SUT. O hipotireoidismo é freqüente e a

formação de anticorpos tireoidianos especialmente em um subgrupo que apresenta

isocromossomo de braço longo de cromossomo X {i(Xq)} onde 30% ou mais desenvolvem

hipotireoidismo. Muitas pacientes adultas com SUT parecem sofrer de hipotireoidismo

compensado, o qual freqüentemente progride para um hipotireoidismo evidente. Entretanto,

permanece o enigma pelo qual muitas mulheres com SUT desenvolvem tireoidite auto-

imune. A explicação para o aumento do risco de auto-imunidade em SUT (incluindo

também a doença celíaca e a diabetes tipo 1) é inexplicável, mas há uma provável base

genética. Estudos recentes mostraram pequenas deficiências na imunidade humoral e

celular, podendo explicar o aumento do risco da auto-imunidade (GRAVHOLT, 2005).

1.6.6.3. Insuficiência Androgênica

Como metade da produção de testosterona em mulheres normais é originada das

gônadas, poderíamos então antecipar que nas mulheres com SUT deve haver uma

deficiência, a qual realmente ocorre. A suplementação androgênica parece ter efeitos

benéficos perante os problemas de desenvolvimento sexual, os quais têm sido descritos na

SUT. Além disso, a suplementação androgênica possibilitaria efeitos positivos na redução

do conteúdo mineral ósseo manifestando osteoporose e aumento na incidência de fraturas,

bem como nas características antropométricas e composição corporal na SUT

(GRAVHOLT, 2005).

1.6.6.4. Função Hepática

Mulheres com SUT apresentam alta freqüência de parâmetros bioquímicos do

fígado. Um estudo encontrou elevados níveis de enzimas hepáticas em 80% das mulheres

de meia idade com SUT, mas não puderam associar estes achados com alguma doença

hepática evidente. Foram encontrados altos níveis de alanina-aminotransferase,

glutamiltransferase, fosfatase alcalina total, no soro de pacientes com SUT em comparação

com os controles. Os níveis elevados dessas enzimas hepáticas não estão associados a uma

doença hepática evidente e deve ser enfatizado que mulheres com SUT não mostram maior

consumo de álcool que outras mulheres sem a afecção. Um recente estudo epidemiológico

realizado com 27 mulheres com SUT sugere que estas mulheres apresentam cirrose

hepática mais freqüentemente que mulheres normais devido aos persistentes níveis

elevados de enzimas hepáticas. Vários autores concluíram que as principais causas de

anormalidades hepáticas na SUT são desordens vasculares de origem congênita, e doença

do fígado adiposo não-alcoólico com sinais de hepatotoxicidade concomitante com a

terapia de reposição estrogênica (GRAVHOLT, 2005).

1.6.6.5. Função Cardíaca

Muitos dos aumentos na morbidade e mortalidade na SUT são atribuídos a

diferentes condições cardíacas. Muitas destas de origem congênita e outras adquiriras. As

malformações congênitas relatadas no coração e grandes vasos são freqüentes na SUT e

especialmente com o cariótipo 45,X. Essas malformações envolvem os vasos de ambos os

lados, direito e esquerdo, do coração e mostram um padrão característico quando

comparados com a população normal (GRAVHOLT, 2005). Em um grande estudo

realizado por Sybert (1998), mostrou que as malformações cardíacas são mais prevalentes

entre o subgrupo de pacientes com cariótipo 45,X (39%) que entre outros subgrupos com

cariótipos que incluem isocromossomo de braço longo do cromossomo X {i(Xq)} (11-

12%) com ou sem mosaicismo.

As causas das malformações cardíacas congênitas na SUT parecem desconhecidas.

Um aumento no diâmetro da raiz aórtica, o qual é um fator de risco para o desenvolvimento

de dilatação da aórta e posterior ruptura, é freqüentemente visto e provavelmente depende

da pressão sanguínea, porém estudos prospectivos são necessários para saber como o risco

de dissecação aórtica pode ser reduzido (GRAVHOLT, 2005).

Cerca de 30% de meninas com SUT apresentam uma suave hipertensão quando tem

sua pressão sanguínea monitorada por 24 horas e 50% têm perfil anormal da pressão

sanguínea diurna. Mulheres com SUT têm uma significante elevação na pressão sanguínea

quando comparadas com um grupo controle de mesma idade, como também, 50% delas

tem hipertensão clínica. O tratamento com hormônios sexuais causa uma significante

redução na pressão sanguínea medida por 24 horas. Entretanto é essencial estabelecer o

tratamento e quais os medicamentos devem ser escolhidos como de primeira e segunda

linha (GRAVHOLT, 2005).

Os fatores de risco na população geral para dissecação da aorta incluem hipertensão

sistêmica, a qual está presente em mais 90% dos casos, válvulas aórticas bicúspide ou

unicomissurais congênitas e coarctação da aorta, assim como, gravidez, trauma e trauma

iatrogênico induzido são também fatores de risco. Usualmente, mas nem sempre, estes

fatores de risco para dissecação aórtica supracitados, estão presentes também em pacientes

com SUT. A dilatação da raiz aórtica, a qual é o fator de risco da ruptura tardia é visto

freqüentemente e parece estar associado com a elevação da pressão sanguínea sistólica.

Indubitavelmente a SUT deve ser incluída na lista de fatores de risco para dissecação

aórtica. Até o presente momento nenhuma anormalidade de parede aórtica foi identificada

na SUT. A gravidez é um raro acontecimento na SUT, porém devido ao aumento no

programa de doação de óvulos, muitas pacientes podem ter a expectativa de engravidar no

futuro. Devido à associação entre a gravidez e as mudanças na pressão sanguínea e carga de

trabalho cardíaco, há um aumento no risco provável de dissecação aórtica. Alguns casos de

gravidezes têm sido descritos na SUT, bem como casos de dissecação aórtica fatais e não-

fatais (GRAVHOLT, 2005).

A deficiência crônica de estrógeno afetando muitas mulheres adultas com SUT está

provavelmente associada com a morbidade cardiovascular. Parte do aumento da morbidade

e mortalidade na SUT pode ser explicada pelo não uso de estrógenos (GRAVHOLT, 2005).

Hipertensão é freqüente entre pacientes com SUT, e o tratamento com terapia de

reposição dos hormônios femininos causa uma pequena, mas não significante redução na

pressão sanguínea em 24 horas (GRAVHOLT, 2005).

Até o presente momento não há um consenso em relação a um número de aspectos

envolvidos, especialmente durante a adolescência devido ao pouco seguimento dos estudos

em longo prazo, do quão intensivo deve ser feito o tratamento da hipertensão, e quais

drogas escolher no tratamento de primeira linha? Qual efeito a terapia de reposição dos

hormônios sexuais causa em longo prazo, e como o tratamento anti-hipertensivo afeta a

aorta? (GRAVHOLT, 2005).

O risco do perfil cardiovascular deve ser determinado ao diagnóstico durante

adolescência e na maioridade, e o paciente deve ser informado sobre os riscos e benefícios

do hormônio do crescimento e terapia de reposição dos hormônios sexuais. As pacientes

devem ser vistas pelo cardiologista e uma ecografia deve ser realizada junto com o exame

clínico. Quando a indução puberal é realizada pode ser prudente fazer uma nova avaliação

cardiovascular, bem como na maioridade. Se alguma malformação cardíaca é encontrada,

deve-se fazer uma análise apropriada através de exames detalhados e o seguimento deve ser

feito em intervalos regulares. (GRAVHOLT, 2005).

1.7. Diagnóstico Diferencial

Dentre o diagnóstico diferencial para essas pacientes, inclui-se a Síndrome de

Noonam, que é conhecida como a afecção com algumas características clínicas muito

semelhantes às de SUT, porém com função gonadal geralmente preservada e associada a

cariótipo normal (MARUI et al., 2002). Outra associação é bastante feita com a Síndrome

de Léri-Weill devido à baixa estatura causada pela monossomia do gene SHOX (REINEHR

et al., 2001).

1.8. Aspectos Genéticos

1.8.1. Citogenética

1.8.1.1. O Cromossomo X

A SUT tem sido encontrada tanto nas deleções de braço curto (Xp-) quanto nas

deleções de braço longo (Xq-) do cromossomo X. A presença de disgenesia ovariana tem

sido associada em 93% as portadores de deleções no braço longo do cromossomo X, e em

65%, a deleções no braço curto. A falta da extremidade do braço curto do cromossomo X

tem sido associada á baixa estatura em 88%, enquanto que a falta do braço longo do mesmo

cromossomo em apenas 43% (MIYAHIRA & RAÍCES, 1992).

As amenorréias primárias e a maioria das secundárias têm cariótipos com deleções

no braço longo do cromossomo X nas regiões Xq13-q14 (regiões de inativação do

cromossomo X em anel). Esses fatos sugeriram que a região Xcen-p11 seria inativada nas

deleções do cromossomo X, sobretudo quando esta ocorresse no braço longo. Em alguns

casos, essa inativação poderia separar a extremidade do braço curto (Xp11), explicando a

baixa estatura destes portadores (MIYAHIRA & RAÍCES, 1992). As anormalidades

estruturais do cromossomo X são menos comuns, sendo a mais freqüente o isocromossomo

de braço longo (iXq), que é visto em 10 a 15% das pacientes com SUT na forma completa

ou em mosaico (RIBEIRO, 1995). Deleções distais a região Xq25 não ocasiona fenótipo da

SUT, a exceção de poucos casos de amenorréia secundária ou menopausa precoce. Foi

verificado em algumas pacientes com disgenesias gonadais a presença de um cromossomo

X em anel (rX) (MIYAHIRA & RAÍCES, 1992).

1.8.1.2. O Cromossomo Y

O cromossomo Y é necessário para o desenvolvimento das células germinativas

masculinas. A perda de seqüências de regiões eucromáticas do braço longo (Yq) é a maior

causa de infertilidade masculina. Entre 10% e 20% de homens normais com infertilidade

idiopática e cromossomo Y aparentemente intacto, possuem microdeleções no braço longo

do cromossomo Y (Yq) resultando na perda de genes necessários para fertilidade (fator de

azoospermia, ou AZF). Microdeleções Yq podem estar associadas a instabilidade do

cromossomo Y, levando a formação de linhagens celulares 45,X (PAPADIMAS et al.,

2001).

Análise citogenética detecta a presença de 6-9% de cromossomo Y em mosaicismo

na SUT (KIM et al., 2000).

O cromossomo Y é um dos menores cromossomos do genoma humano (~60 Mb) e

representa em torno de 2-3% do genoma haplóide. Observações citogenéticas baseadas nos

estudos de bandas cromossômicas permitiram que diferentes partes do cromossomo Y

pudessem ser identificadas: a região pseudoautossômica (dividida em duas regiões: PAR1 e

PAR2) e as regiões de eucromatina e heterocromatina (QUINTANA-MURCI &

FELLOUS, 2001).

A região pseudoautossômica (PAR): PAR1 está localizada na região terminal do

braço curto (Yp), e a PAR2 na ponta do braço longo (Yq). PAR1 e PAR2 cobrem

aproximadamente 2600 kb e 320 kb de DNA, respectivamente. As regiões

pseudoautossômicas, e em particular PAR1, são regiões onde ocorre o pareamento e troca

de material entre o cromossomo Y e a região pseudoautossômica do cromossomo X durante

a meiose masculina. Conseqüentemente, genes localizados dentro de PAR são herdados da

mesma maneira que os genes autossômicos. A região eucromática é distal ao PAR1 e

consiste da região paracentromérica do braço curto, do centrômero e da região

paracentromérica do braço longo. Finalmente, a região heterocromática abrange a parte

distal do braço longo do cromossomo Y (Yq) correspondente a Yq12. Esta região é

geneticamente inerte e polimórfica em diferentes populações masculinas e é composta por

duas famílias de seqüências altamente repetitivas, DYZ1 e DYZ2, contendo cerca de 5000

e 2000 cópias de cada respectivamente (QUINTANA-MURCI & FELLOUS, 2001).

Considerando que PAR1 e PAR2 representam 5% de todo o cromossomo, a maioria

do comprimento do cromossomo Y (95%) pode ser chamado de região “não-recombinante”

(NRY). Isto exclui as regiões eucromáticas e heterocromáticas do cromossomo. Tendo em

vista que a região heterocromática é geneticamente inerte, a região eucromática tem

numerosas seqüências altamente repetitivas, mas também contém muitos genes

responsáveis por importantes funções biológicas (QUINTANA-MURCI & FELLOUS,

2001).

Os primeiros indícios de que o cromossomo Y está envolvido na diferenciação

sexual masculina veio da observação de que os indivíduos XY ou XXY (síndrome de

Klinefelter) desenvolvem testículos e os indivíduos XX ou X (SUT) desenvolvem ovários.

Posteriormente, estudos mostrando que ratos XX apresentavam um fenótipo masculino

devido a uma pequena porção do cromossomo Y apoiando a proposição de que um gene

principal envolvido na determinação sexual masculina foi transportado do cromossomo Y.

Em 1990, o gene responsável pela determinação sexual chamado SRY (Sex-determining

Region on the Y chromosome), foi finalmente identificado. O gene SRY foi clonado pelo

isolamento de pequenos fragmentos translocados do cromossomo Y em pacientes XX com

reversão sexual. Este gene está localizado no braço curto do cromossomo Y próximo ao

limite da região pseudoautossômica. Ele é composto por um único éxon que codifica uma

proteína de 204 aminoácidos a qual apresenta um domínio de ligação ao DNA (HMG-box:

High Mobility Group), sugerindo que esta proteína regula a expressão gênica. Este gene

tem mostrado ser essencial para o inicio do desenvolvimento e diferenciação testicular na

gônada bipotencial indiferenciada. Além disso, o SRY é proposto ser o principal gene que

regula a cascata da determinação testicular. Embora muitos genes e loci interajam com a

proteína SRY, assim como WT-1 (gene do tumor de Wilm), SF-1 (fator 1 esteroidogênico)

e SOX-9, a questão é como esses genes são regulados, nesse caso, pelo SRY está ainda sem

resposta (QUINTANA-MURCI & FELLOUS, 2001).

Danos e rearranjos no cromossomo Y tem sido associados com diferentes tipos de

câncer, como por exemplo, câncer de bexiga, tumor de estroma de cordão sexual

masculino, câncer de pulmão, câncer de esôfago. Embora os danos e rearranjos deste

cromossomo sejam relativamente freqüente em diferentes tipos de câncer, não há uma

evidência direta no papel do cromossomo Y na progressão tumoral, pois não foi localizado

nenhum proto-oncogene, gene supressor tumoral ou gene de reparo neste cromossomo

(QUINTANA-MURCI & FELLOUS, 2001).

Porém, é presumível que ambos, oncogenes e genes supressores tumorais, devam

estar neste cromossomo, tendo um significado patogênico principalmente em órgãos

específicos masculinos como o testículo. Um lócus que predispõe ao câncer foi atribuído ao

cromossomo Y, o locus do gonadoblastoma (GBY). O gonadoblastoma é um raro tipo de

câncer que consiste de agregados de células germinativas e elementos do cordão sexual. Ele

se desenvolve em mais de 30% de gônadas disgênicas de mulheres com reversão sexual que

contém algum material de cromossomo Y. Esta observação leva a postular a existência de

uma predisposição no locus de Y (GBY) que aumenta o desenvolvimento de

gonadoblastoma em gônadas disgênicas. Este locus pode atuar como oncogene em gônadas

disgênicas, tendo uma função normal no testículo e um efeito patogênico quando expresso

fora do seu ambiente natural (testículo normal). Muitos genes têm sido propostos como

candidatos para GBY de acordo com sua localização, função e perfil de expressão. Dentre

eles o mais provável candidato parece ser o TSPY. Este gene apresenta varias cópias

localizadas na região crítica onde o gene GBY tem sido mapeado e expresso no

gonadoblastoma, em espermatogônias com estágios iniciais de tumorigênese testicular, em

carcinomas localizados de testículo, em seminomas e cânceres de próstata. Estas

observações sugerem fortemente que estes genes ligados ao cromossomo Y podem

predispor células germinativas a outros eventos oncogênicos no processo de tumorigênese

(QUINTANA-MURCI & FELLOUS, 2001).

1.8.1.3. Aneuploidias do par sexual

1.8.1.3.1. Monossomias

A maioria dos casos de SUT é causada pela não-disjunção do cromossomo sexual

na meiose ou no início da mitose (MIYAHIRA & RAÌCES, 1992). Na prática genética, o

fenótipo para SUT é altamente variável incluindo anomalias dos cromossomos sexuais

(cromossomo X e/ou Y). O cariótipo típico de uma mulher com SUT é 45,X, ou seja, um

cromossomo X ou Y é perdido. Estatisticamente estima-se que dois terços (2/3) das

pacientes com cariótipo 45,X devem advir de um cariótipo 46,XX e um terço (1/3) de um

cariótipo 46,XY. Em 99% das concepções humanas com cariótipo 45,X ocorre o aborto

natural nos primeiros estágios do desenvolvimento embrionário e apenas 1% destas

concepções chegam a termo e geralmente mostram sinais característicos de SUT

(GRAVHOLT, 2005). Tanto a morte embrionária quanto o fenótipo da SUT são

considerados como resultante da monossomia de genes comuns ao cromossomo X e Y. É

sabido que em mulheres normais esses genes são expressos em ambos cromossomos X,

ativo e inativo, assegurando a quantidade certa do produto gênico (FERNÁNDEZ-

GARCÍA et al., 2000).

1.8.1.3.2. Mosaicismos

O termo “Síndrome de Ullrich-Turner” é uma caracterização clínica e não uma

diretriz consistente para substituir o diagnóstico, mas os sinais mais comuns incluem

retardo do crescimento apresentando redução da estatura final com ou sem achados

fenotípicos adicionais, e exceto em raros casos, também insuficiência gonadal, e

infertilidade. O fenótipo pode ser acompanhado pelo cariótipo com completa ou parcial

ausência de um cromossomo sexual, e apresentando também, mosaicismo com duas ou

mais linhagens celulares (GRAVHOLT, 2005).

1.8.1.3.2.1. Mosaicismo 45,X/46,XX ou anomalias de X

Hoje é estabelecido que muitas mulheres com SUT não possuem o cariótipo “típico” 45,X,

mas sim diferentes variantes que causam sinais clínicos da SUT. Os cariótipos mais

freqüentes são 45,X/ cariótipos com isocromossomo de X (i(Xq) ou i(Xp)), cariótipos 45,X

mosaicos com anéis de X (45,X/46,X,r(X)), cariótipos com mosaicismo (45,X/46,XX) e

cariótipos contendo cromossomo Y inteiro ou parcial. Tem sido postulado que o cariótipo

45,X “puro” não existe, pois tal indivíduo não poderia sobreviver no útero. Essa

reivindicação é apoiada por estudos meticulosos examinando mais de um tecido (outros que

não só linfócitos) para a presença de mosaicismo (GRAVHOLT, 2005). Muitos médicos

acreditam que um cariótipo normal obtido de linfócitos de sangue periférico exclui o

diagnóstico de SUT, Entretanto, há pacientes cujos achados dismórficos sugerem

fortemente a SUT, porém seus cariótipos obtidos de linfócitos são normais. No passado,

estes pacientes teriam sido diagnosticados inapropriadamente como tendo síndrome de

Noonan. Os achados clínicos de SUT em pacientes com cariótipo normal obtido de

linfócitos apontam para a necessidade da realização de cariótipos em outros tecidos como,

por exemplo, a pele. A biópsia de pele para a análise de fibroblastos é rápida e de fácil

obtenção, e deixa apenas uma pequena cicatriz. Azcona e colaboradores (1999),

descreveram 4 pacientes com achados de SUT, porém com cariótipos normais obtidos de

linfócitos. Estas meninas, posteriormente, foram submetidas à biópsia de pele para cultura

de fibroblastos e subseqüente realização do cariótipo. Em uma destas pacientes, um

cariótipo obtido de linfócitos com resultado normal (46,XX), posteriormente quando

analisados seus fibroblastos em uma segunda investigação mostrou um cariótipo 45,X em

mais de 100 células analisadas. Este estudo sugere que em muitos casos de SUT as células

anormais (45,X) morrem na medula óssea deixando assim apenas as células normais

(46,XX), este fenômeno pode ser explicado pela rápida renovação celular que ocorre na

medula óssea. É bem conhecido que a distribuição da constituição do cariótipo difere entre

tecidos de pacientes com uma constituição cromossômica em mosaico. A SUT deve ser

suspeitada em qualquer menina que apresentar dois ou mais achados clínicos característicos

e caso o cariótipo obtido de linfócitos se apresente normal, sugere-se a realização em outro

tecido com baixa taxa de renovação como, por exemplo, a pele (AZCONA et al., 1999).

O grande percentual de perdas fetais e embrionárias com cariótipo 45,X, sugere a

necessidade de mosaicismo para sobreviver, tendo em vista que o número de perdas fetais e

embrionária é bem menor quando ocorre uma segunda linhagem celular em mosaicismo,

entretanto o fenótipo resultante é similar. Porém, com as técnicas disponíveis para a

detecção destes genótipos, um grande percentual de pacientes com cariótipo 45,X/46,XX é

diagnosticado erroneamente como 45,X. Quando o mosaicismo aparece em baixo

percentual não se pode detectá-lo com as técnicas citogenéticas convencionais por causa do

grande número de células que devem ser analisadas. A aplicação de técnicas moleculares

como a hibridização por fluorescência in situ (FISH) e reação em cadeia da polimerase

(PCR), aumenta substancialmente a detecção de linhagens celulares de baixa freqüência e

possíveis aberrações estruturais. A detecção do mosaicismo oculto é principalmente

influenciada por quatro fatores: o tipo e número de tecidos analisados, o número de células

estudadas, a sensibilidade da técnica utilizada e a possível seleção de quaisquer das

linhagens celulares. A hipótese da necessidade de mosaicismo para sobrevivência é apoiada

pelo argumento da existência do efeito de proteção do feto de um ou mais genes nos

cromossomos sexuais (X ou Y). De acordo com este conceito, duas cópias do gene devem

estar presentes no feto ou tecidos extra embrionários (FERNÁNDEZ-GARCÍA et al.,

2000).

Várias formas de mosaicismos envolvendo a aneuploidia do cromossomo X e

marcadores cromossômicos ou anormalidades estruturais, como por exemplo

45,X/46,X,r(X), tem sido associadas com SUT. Para marcadores cromossômicos

identificados como originalmente derivados de cromossomo X, descrito frequentemente

como pequenos anéis de cromossomo X, a falha na inativação do cromossomo X tem sido

proposta como o fator primário para o fenótipo atípico dessas pacientes. A falha na

inativação de genes presentes no cromossomo em anel resulta numa falta da compensação

da dose do cromossomo X e, portanto, uma condição dissômica funcional para o

cromossomo X. Tal falha tem sido atribuída a uma perda no centro de inativação do

cromossomo X (XIST) durante a embriogênese (GRAY et al., 2001). A transcrição

deficiente do gene XIST em mulheres com pequeno anel cromossômico de X é associado

com fenótipos severos. Um fator importante nos casos de anéis cromossômicos de X é a

determinação da presença ou ausência do gene XIST que tem uma grande influencia na

determinação da severidade do fenótipo (LI et al., 2000). O anel cromossômico de X é

formado ocasionalmente pela quebra e perda de ambos os braços curtos e longos de um dos

cromossomos X (MIGEON et al., 1993; DAWSON et al., 2004, LEPPING et al., 2004).

1.8.1.3.2.2. Mosaicismo 45,X/cromossomo Y

Gônadas de pacientes intersexo com cromossomos Y têm risco de desenvolvimento

de tumores. Gonadoblastoma é o mais freqüente tumor de gônadas em pacientes com

mosaicismo 45,X/46,XY. O risco exato do gonadoblastoma é difícil de quantificar devido a

prática da gonadectomia precoce. O risco estimado é de 3-4% aos 10 anos de idade e de 10-

20% aos 15 anos de idade. O risco global é de 20-25% e pode aumentar para 46% aos 40

anos de idade. O risco é aparentemente baixo em fenótipos masculinos, intermediário em

pacientes com genitália ambígua e alto em fenótipos femininos (KRIPLANI et al., 2003;

RANKE & SAENGER, 2001).

O gonadoblastoma é composto por células germinativas e células do cordão do

estroma sexual. Eles são pequenos tumores freqüentemente calcificados e bilaterais em

33% dos casos. O componente da célula germinativa parece propenso a degeneração

maligna considerando a ocorrência sincrônica de gonadoblastoma e

disgerminoma/seminoma em 50% dos casos de gonadoblastoma. O locus do

gonadoblastoma no cromossomo Y (GBY) foi localizado numa pequena região muito

próxima ao centrômero e a avaliação de risco mais precisa espera a clonagem deste gene e

elucidação do seu papel no desenvolvimento do gonadoblastoma. Por causa de risco alto de

tumores de gônadas com linhagens celulares de cromossomo Y a exploração e remoção

precoce destas gônadas são recomendadas. Quando o paciente é nomeado como gênero

feminino, também é importante prevenir a virilização (KRIPLANI et al., 2003).

Após o diagnóstico inicial através da apresentação fenotípica, estudos bioquímicos e

citogenéticos a laparoscopia tem um importante papel na confirmação diagnóstica e

definição das estruturas internas. A gonadectomia laparoscópica pode também ser feita ao

mesmo tempo. As vantagens da gonadectomia laparoscópica são a rápida recuperação,

mínima perda de sangue, curto tempo de internação hospitalar e mínimo trauma psicológico

devido a ausência de grande cicatriz. A localização das gônadas é facilitada devido a

melhor visualização da pélvis comparada a laparotomia tradicional (KRIPLANI et al.,

2003).

A histereosalpingectomia prévia junto com a gonadectomia tem sido sugerida para

prevenir o aparecimento de carcinoma endometrial em útero sem função. Atualmente com

o advento da doação de óvulos e a fertilização in vitro, a possibilidade de gravidez existe

nestes indivíduos e a abordagem conservativa durante a gonadectomia é preferida.

Gravidezes de sucesso têm sido relatadas em pacientes com disgenesia gonadal

(KRIPLANI et al., 2003).

Reddy e colaboradores (1996 e 1998), relataram uma desigual distribuição e

proporção de duas linhagens celulares 45,X e 46,X,der(Y) em vários tecidos causando

diferentes fenótipos variando de fenótipos femininos com estigmas de SUT, a homens com

disgenesia gonadal mista e/ou genitália ambígua e homens com fenótipo quase normal.

Essa variação no fenótipo é supostamente devida, não apenas, ao percentual de células XY,

mas também ao padrão de linhagens celulares mosaicas na crista genital (FERNÁNDEZ-

GARCÍA et al., 2000).

1.8.2. Biologia Molecular

Os genes candidatos para a afecção são SHOX, ZFX, RPS4X. O gene SHOX,

localizado na região pseudoautossômica (PAR1) dos cromossomos X (Xp22.3) e Y

(Yp11.32), pode ser responsável pela baixa estatura (GORLIN et al., 2001; SAENGER et

al., 2001; MARUI et al., 2002; ROVET, 2004). Pacientes com deleção no gene SHOX

(Shot stature HOmeoboX-containing gene) localizado no braço curto do cromossomo X

(Xp), são classificados como SUT, apenas se essa deleção ocorrer próxima à junção entre

Xp22.2 e Xp22.3 (SAENGER et al., 2001; OGATA et al., 2001). O gene SHOX é

importante para o crescimento e se for perdido ou estiver anormal, causa falha no

crescimento e baixa estatura idiopática (ROVET, 2004). A haploinsuficiência do gene

SHOX parece explicar a maior parte da baixa estatura na SUT, mas ainda não está

inteiramente claro. Zinn e colaboradores (2000) sugeriram que há um lócus no intervalo

Xp11.1-p22 que codifica o gene ou genes relacionados à determinação da estatura, e têm

proposto que o fator de transcrição ZFX é um provável gene candidato (RANKE &

SAENGER, 2001). No entanto, os genes regulatórios localizados no braço longo do

cromossomo X (Xq13-q16) é que são críticos para o desenvolvimento e manutenção do

ovário (LONGUI et al., 2002). USP9X (DFRX) é um segundo gene candidato para

disgenesia gonadal na SUT. DFRX (Drosophila Fat facets Related X) é o gene homólogo

humano da mosca de fruta envolvido na oogênese e desenvolvimento do olho. DFRX

escapa da inativação do X e está mapeado em Xp11.4, uma região proximal ao braço curto

do cromossomo X que implica na falha ovariana. Dois outros genes candidatos foram

descritos em Xq: RPS4X codifica uma isoforma da proteína ribossomal S4 e DIAPH2 e é o

homólogo humano do gene DIA de Drosophila. DIAPH2 está envolvido na função

ovariana normal (RANKE & SAENGER, 2001).

Estudos recentes sugerem que a região crítica do cromossomo que contem o gene

responsável pelo linfedema seja Xp11.4 (LOSCALZO et al., 2005). É clinicamente

relevante determinar a origem do marcador cromossômico sexual e identificar

especificamente as seqüências X e Y para estabelecimento das correlações fenótipo-

cariótipo e para aconselhamento genético adequado (CERVANTES et al., 2001).

Estudos com biologia molecular mostraram que o único X que as pacientes com

SUT possuem é de origem materna. A não disjunção ocorre na meiose I paterna, porém a

causa dessa disjunção ainda não é conhecida. Não há relação com a idade materna

avançada (RIBEIRO, 1995). Recentemente, o mecanismo genético conhecido como

imprinting genômico tem recebido considerável atenção. Parece que há uma diferença na

expressão de certos genes dependendo de que genitor é originado. Quando o cromossomo

X herdado é de origem paterna é notada uma pobre memória de retenção verbal, mas uma

memória de retenção visual similar normal. Em contraste, quando o cromossomo X

herdado é de origem materna, mostra déficit nos testes de memória de retenção visual, mas

uma memória de retenção verbal normal. Em outras palavras, quando há presença do

cromossomo X paterno ocorre um prejuízo na memória verbal, e quando o cromossomo X

presente é o materno ocorre um prejuízo na memória visual, mas não verbal (ROVET,

2004).

1.9. Tratamento

1.9.1. Hormônio de crescimento

A SUT foi a primeira desordem, além da deficiência de hormônio de crescimento

(GHD), a ter aprovada a terapia com hormônio do crescimento (GH). As doses de GH para

o tratamento da SUT são mais altas que a GHD (BAJPAI & MENON, 2005). A idade

média da menarca em meninas varia de acordo com o país, ambiente social e etinicidade

(GRAVHOLT, 2005). A terapia com GH deve ser feita em meninas com SUT que estejam

abaixo do 5º percentil da curva de crescimento normal (BAJPAI & MENON, 2005). Por

muitos anos, os autores defendem a postergação da idade para a indução da puberdade

contanto que seja possível alcançar uma otimização da resposta ao tratamento com GH.

Entretanto, o melhor a ser feito é realizar uma terapia endócrina conjunta a fim de evitar

problemas sociais na escola por conta do atraso no crescimento e desenvolvimento

psicológico. Isto poderia também otimizar a mineralização óssea (GRAVHOLT, 2005).

Não há efeitos adversos do tratamento com GH no metabolismo dos carboidratos. Há um

rápido aumento na insulina pós-prandial durante a terapia com GH, mas retorna ao normal

após o término da terapia. A terapia de promoção do crescimento com GH recombinante é

um método aceito para regular a altura durante a adolescência. A altura final depende da

dose, da duração do tratamento puberal e do tempo da reposição do estrógeno. A ilimitada

disponibilidade do GH recombinante tem possibilitado a condução cuidadosa de estudos

que apontam para uma boa avaliação do crescimento. O diagnóstico tardio da SUT e as

baixas doses do GH têm adiado a reposição do estrógeno e resultado no atraso da

feminilização das pacientes (RANKE & SAENGER, 2001). O início do tratamento com

GH no período correto, junto com o atraso da puberdade combinado com a oxandrolona

está associado a uma melhor estatura final na SUT (BAJPAI & MENON, 2005).

1.9.2. Hormônios Sexuais

Em muitas meninas normais a puberdade começa em torno dos 12 anos de idade.

Entretanto, 30% das meninas com SUT experimentarão o desenvolvimento da puberdade

espontânea e 2-5% menstruarão espontaneamente e poderão alcançar uma potencial

gravidez sem intervenção médica, indicando que a puberdade deve ser observada antes do

inicio da terapia com estrógeno. Quando o FSH e o LH estão claramente elevados e os

sinais clínicos de puberdade foram perdidos, deve ser iniciada a indução puberal, porém

isso só é aconselhável quando a paciente não sofre de angustia por conta do atraso nos

sinais de puberdade e comparação com suas colegas, pois o desenvolvimento puberal pode

estar atrasado se isso ocorrer e em muitos casos é acompanhado de falha ovariana

prematura (GRAVHOLT, 2005).

Para que haja desenvolvimento puberal, a dosagem e o tempo de terapia estrogênica

deve mimetizar o desenvolvimento puberal normal tendo em conta o desejo individual do

inicio da puberdade. As doses devem ser individualizadas e iniciadas com pequenas doses

de estrógeno como monoterapia, a qual pode ser monitorada em termos de

desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, dosagem de LH e FSH no soro,

maturação óssea ou volume uterino. A terapia com estrógeno deve ser coordenada com o

uso de GH, devendo ser individualizado para cada paciente otimizando assim o crescimento

e o desenvolvimento puberal de forma conjunta. Quando o crescimento é a prioridade, a

terapia estrogênica deve ser retardada para evitar o comprometimento na altura adulta. Um

recente hormônio de crescimento tem mostrado que o período de terapia estrogênica não

interfere na altura final quando a terapia com GH é iniciada precocemente e a dose é

aumentada passo a passo, enquanto outros estudos apontam em direção ao adiamento da

terapia estrogênica tanto quanto possível. A reposição do estrógeno durante a puberdade

pode ter efeitos positivos na velocidade motora, memória verbal e não-verbal e

processamento da informação. Embora própria terapia de reposição hormonal (TRH)

durante a adolescência não parece corrigir alguns das deficiências neurocognitivas

encontradas na SUT (deficiência nas habilidades visual-espacial, visual-perceptiva, função

motora, memória não-verbal e habilidades de atenção), porém não se sabe ainda se estas

deficiências são sensíveis à dosagem de estrógeno (GRAVHOLT, 2005).

Como muitas mulheres com SUT tem disgenesia ovariana, sendo assim inférteis,

este aspecto tem que ser levado em consideração. Muitas mulheres adultas consideram a

infertilidade como o principal problema da SUT. Estudos recentes tem mostrado sucesso

promissor na resolução deste problema com a doação de oócitos que já é uma opção em

muitos países, porém são necessárias altas doses de estradiol (4-8mg de 17-estradiol) para a

preparação do útero para implantação. A implantação ovariana de material criopreservado

parece ser uma opção no futuro (GRAVHOLT, 2005).

O tratamento auxiliar com oxandrolona parece resultar em pequeno mas significante

aumento na memória em crianças com SUT, mas sem afetar a cognição espacial,

habilidades verbais ou função de execução (ROSS et al, 2003; BAJPAI & MENON, 2005).

1.9.3. Cirúrgico

Gonadoblastoma é uma neoplasia composta de células germinativas e elementos do

cordão sexual. Sugere-se que o locus GBY, localizado na região pericentromérica do braço

curto do cromossomo Y (Yp) predispõe ao desenvolvimento deste tipo de tumor.

Gonadectomia profilática deve ser recomendada em pacientes com SUT que possuam

mosaicismo com cromossomo Y (CANTO et al, 2004; MAZZANTI et al, 2005).

2. JUSTIFICATIVA

A variabilidade das manifestações clínicas encontradas nas pacientes com suspeita

de SUT dificulta a realização do tratamento adequado e do aconselhamento genético.

Dependendo da alteração cromossômica o fenótipo da paciente pode ser mais brando, o que

dificulta o diagnóstico clínico.

A confirmação diagnóstica da suspeita de SUT é fundamental para a indicação do

tratamento hormonal (estrógenos e hormônio do crescimento).

A baixa estatura é uma das principais causas da baixa auto-estima das pacientes, o

que pode ser melhorado com o uso de hormônio do crescimento e o encaminhamento para

tratamento psicológico, após a confirmação da afecção pelo estudo citogenético.

A presença do cromossomo Y na linhagem celular de uma paciente com SUT é

indicativa da retirada de gônadas, pelo risco aumentado de aparecimento do

gonadoblastoma.

A correlação genótipo-fenótipo informa sobre o prognóstico da paciente, ou seja, é

possível inferir sobre a saúde futura do paciente com o resultado do exame citogenético,

devido ao abrandamento fenotípico em casos de mosaicismo.

Este estudo, além das justificativas apresentadas acima, nunca foi realizado no estdo

do Ceará - Brasil.

3. OBJETIVOS

3.1. Geral

Realizar o diagnóstico citogenético de pacientes com suspeita da síndrome de

Ullrich-Turner no estado do Ceará – Brasil.

3.2. Específicos

Fazer a correlação genótipo-fenótipo a partir do estudo citogenético.

Verificar se a ocorrência dos cariótipos está de acordo com a literatura.

Fazer correlação dos achados clínicos do presente estudo com os achados da

literatura.

4. MATERIAL E METODOS

4.1. Grupo Amostral

O grupo amostral constou de 43 pacientes com suspeita de Síndrome de Ullrich

Turner (SUT), identificadas nos serviços de genética do Hospital Infantil Albert Sabin

(HIAS), do Hospital Geral César Cals (HGCC) e do serviço de endocrinologia da

Universidade Federal do Ceará (UFC).

4.1.1. Critérios de Inclusão

Foram incluídos na amostra os pacientes que preencheram os seguintes critérios:

♦ Obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).

♦ Avaliação da criança pelo médico geneticista ou endocrinologista

♦ Pacientes com história sugestiva de SUT, que apresentam baixa estatura (abaixo do

percentil 3), acompanhados ou não por algum dos critérios clínicos básicos como:

• Linfedema de pés e mãos (recém-nascido)

• Pescoço alado

• Pescoço curto

• Baixa implantação do cabelo na nuca

• Distância intermamilar aumentada e/ou tórax em escudo

• Amenorréia primária ou secundária

• Disgenesia gonadal

• Quarto metacarpo curto

4.1.2. Critérios de Exclusão

Nos casos em que os responsáveis recusaram-se a assinar o termo de consentimento,

o resultado do exame citogenético foi inconclusivo, quadro clínico não compatível com os

critérios de inclusão.

4.1.3. Aspectos Éticos

O projeto de pesquisa teve a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da

Universidade Estadual do Ceará (UECE) (anexo I).

Todos os responsáveis pelos pacientes foram informados dos objetivos do projeto e

quando aceitavam participar do mesmo assinavam o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido (anexo II) em duas vias. Uma via ficou com os responsáveis e a outra se

encontra com o pesquisador.

Uma vez que as características físicas são componentes essenciais ao diagnóstico

clínico, foi solicitada autorização dos responsáveis, para publicação das fotografias do

paciente.

4.2. Avaliação Clínica

A avaliação clínica dos pacientes foi realizada pelo médico geneticista e/ou

endocrinologista com base nos critérios de anamnese genético-clínica. Posteriormente, foi

preenchido um protocolo contendo as principais características clínicas da Síndrome de

Ullrich-Turner (anexo III) e para melhor documentação do caso, todos os pacientes foram

fotografados. Os sinais e sintomas da SUT foram tabulados como presentes (+), ausentes (-)

4.3. Avaliação Citogenética

O estudo citogenético foi realizado em cromossomos metafásicos e prometafásicos

obtidos de cultura temporária de linfócitos. Foram utilizadas técnicas como bandamento

GTG e bandamento CBG, e para os casos de aparecimento de marcadores ou fragmentos

não identificáveis pelas técnicas citogenéticas (bandamento GTG, bandamento CBG,

bandamento GTG em alta resolução), foi utilizada a técnica de citogenética molecular

hibridação in situ por fluorescência (FISH). Todos esses exames foram realizados no

laboratório de citogenética do Serviço de Aconselhamento Genético (SAG) da

Universidade Estadual de São Paulo sede Botucatu, pelo autor da pesquisa.

4.3.1. Cultura temporária de linfócitos periféricos

As culturas de linfócitos de sangue periférico foram desenvolvidas segundo a

técnica proposta por MOORHEAD et al. (1960) modificada.

Após assepsia da pele com álcool iodado, foram coletados 5ml de sangue venoso

periférico, com seringa estéril descartável e previamente heparinizada (Liquemine Roche



5000u/ml), que foi mantida em posição vertical, à temperatura ambiente, até que ocorresse

a sedimentação. Após a sedimentação procedeu-se a suspensão da camada de linfócitos,

que juntamente com o plasma (1 ml) foram colocados em frascos de cultura contendo 4,5

ml de meio RPMI (CULTILAB



), suplementado com 20% de soro bovino fetal (GIBCO



acrescido de 0,1 ml de fitohemaglutinina (DIFCO



) e 0,1 ml de antibióticos

penicilina/estreptomicina (GIBCO



) (concentração final dos antibióticos 1U/ml e 1µg/ml,

respectivamente).

Em seguida, os frascos de cultura foram mantidos em estufa a 37 °C, durante 72

horas. Cada amostra sangüínea foi fracionada em, no mínimo 2 e no máximo 4 frascos de

cultura, para possibilitar exame em duplicata, se necessário, garantindo o resultado da

análise e evitando nova coleta de sangue.

Para obtenção de cromossomos metafásicos, após 71 horas de cultivo celular foi

adicionado 0,1 ml de colchicina (0.0016-SIGMA) a cada frasco, e estes foram mantidos em

estufa a 37 °C por mais 45 minutos. Após esse período, os conteúdos dos frascos foram

transferidos para tubos de centrífuga (15 ml) e centrifugados a 1500 rpm por cinco minutos.

A seguir foi feita a hipotonização do material acrescentando-se 5 ml de solução hipotônica

(KCl 0,075 M) pré-aquecida a 37 °C e após homogeneização, as culturas retornaram à

estufa a 37 °C por mais vinte minutos. Seguiu-se a fixação da cultura, acrescentando-se 1

ml de fixador (metanol/ácido acético 3:1) e o material foi submetido à centrifugação por 5

minutos a 1500 rpm. O processo de fixação e centrifugação foi repetido por mais duas ou

três vezes, adicionando-se 5 ml de fixador e o sobrenadante foi desprezado a cada operação.

O material, uma suspensão do precipitado de linfócitos acrescido de 1 ml de fixador, foi

então gotejado em lâminas previamente lavadas e geladas. As lâminas foram secas ao ar e

guardadas em freezer (-20

C), como também o material em suspensão para a análise de

FISH.

4.3.2. Coloração e bandamento

As metáfases e prometáfases obtidas pela técnica de cultura temporária de linfócitos foram

submetidas às técnicas de bandamento GTG, CBG e FISH.

4.3.2.1. Bandamento GTG

Para obtenção de banda G, foi utilizada a técnica modificada de SEABRIGHT

(1971). As lâminas foram imersas em solução de tripsina 0,025% (DIFCO



), diluída em

tampão fosfato 0,06 M com pH 6,8 em banho–maria a 37 °C por 2 a 3 segundos. A seguir,

foram lavadas com água destilada e coradas em solução de Giemsa 4% com tampão fosfato

pH 6,8 por aproximadamente 2 minutos.

4.3.2.2. Bandamento CBG

Para o estudo da heterocromatina constitutiva, foi utilizada a técnica de SUMNER,

1972. As lâminas foram hidrolizadas por 10 minutos em uma solução de HCl 0,2 N à

temperatura ambiente e em seguida lavadas em água destilada e secas ao ar. Depois foram

imersas em uma solução de hidróxido de bário 5% a 65 °C durante 5 minutos, lavadas em

água destilada e em seguida Incubadas em solução de 2x SSC (cloreto trissódico citratado)

pH 7,0 a 65 °C durante 15 minutos. Após a incubação, as lâminas foram lavadas e coradas

pelo método convencional.

4.3.2.3. Hibridação in situ por fluorescência (FISH)

A técnica de hibridação in situ por fluorescência (FISH) para as sondas comerciais

seguiu os padrões do protocolo que acompanham cada produto. Neste estudo foram

utilizadas: sonda alpha satellite de cromossomo X e Y (identificação específica da região

centromérica) da CYTOCELL



Protocolo da Cytocell (sonda alfa-satélite para centrômero de cromossomo X e Y)

Preparação da lâmina

• Pingar a amostra de células em uma lâmina limpa

• Lavar a lâmina em 2x SSC por 2 minutos a 37 °C (+/- 1 °C)

• Desidratar a lâmina em etanol em série (70%, 80% e 95%), deixando por 2 minutos

em cada concentração.

• Deixar secar ao ar em temperatura de bancada

Preparação da sonda

• Remover a sonda e solução de hibridização do freezer (-20 °C) e deixe aquecer à

temperatura de bancada

• Misture ambas as soluções (3 µl da sonda + 7 µl da solução de hibridização - para

cada lâmina) em um tubo de microcentrífuga separado, aspirando e descartando

repetidas vezes utilizando uma micropipeta

• Coloque o tubo em uma microcentrífuga e centrifugue gentilmente

Desnaturação

• Pré-aqueça a lâmina e a solução da sonda a 37 °C (+/- 1 °C) por 5 minutos

• Coloque 10 µl da solução da sonda na área onde foi pingada a amostra de células na

lâmina e cubra gentilmente com uma lamínula, pressionando e espalhando a solução

da sonda.

• Vedar o espaço entre a lâmina e a lamínula com uma cola silicone, deixando secar

ao ar

• Desnature a lâmina a 75 °C (+/- 1 °C) por 2 minutos em placa aquecedora

Hibridização

• Incube por 1 hora a 37 °C (+/- 1 °C) em câmara úmida

Lavagens pós-hibridização

• Remova a cola e a lamínula cuidadosamente

• Lave a lâmina em 0,25x SSC pH 7,0 a 72 °C (+/- 1 °C) por 2 minutos sem agitação

(Se o sinal estiver fraco, repita o FISH usando 0,4x SSC na lavagem pós-

hibridização)

• Lave a lâmina em 2x SSC, 0,05% Tween 20 pH 7,0 a temperatura ambiente por 30

segundos sem agitação.

Contra-coloração

• Aplique 10 µl do contra-corante DAPI no local onde foi hibridizada a sonda

• Cubra o local com uma lamínula e deixe desenvolver a cor no escuro por 10

minutos.

• Visualize a lâmina em um microscópio de fluorescência

4.3.3. Análise citogenética

As análises cromossômicas foram realizadas em, no mínimo, 25 células metafásicas

em bandamento GTG e pelo menos 5 delas foram fotografadas. Nos casos de mosaicismo

este estudo foi ampliado para um total de 100 células. Quando houve suspeita de deleção ou

translocação foram analisadas, no mínimo, 25 prometáfases por bandamento GTG em alta

resolução. As prometáfases apresentaram nível de resolução de no mínimo 550 a 850

bandas. Nos casos onde houve envolvimento do cromossomo Y, foram analisadas, no

mínimo, 5 células metafásicas em bandamento CBG para confirmação deste cromossomo

através da sua região heterocromática e pelo menos 1 delas foi fotografada. As análises

foram realizadas em fotomicroscópio LEICA LEITZ DMRBE, no aumento de 1250X e

fotografadas.

As análises para técnica de FISH também foram realizadas em fotomicroscópio de

fluorescência LEICA LEITZ DMRBE. Em cada paciente, foram analisadas cerca de 25

metáfases e pelo menos uma delas foi fotografadas.

Uma vez que a sonda utilizada liga-se especificamente à região centromérica dos

cromossomos, o diagnóstico positivo é feito pela presença da hibridação, ou seja, o

aparecimento do sinal fluorescente.

4.3.4. Fotomicrografia

Para as fotografias em bandamento GTG, CBG e alta resolução, foi utilizado o filme

Copex Pan (AGFA) e Imagelink HQ. A revelação foi feita em câmara escura por 7 minutos

em solução reveladora (900 ml de água destilada + 730 g de revelador Dektol + 100 ml de

água destilada, previamente preparado segundo o protocolo da Kodak) diluída na proporção

1:1 em água destilada. Logo após, o filme foi lavado em água corrente e a fixação foi feita

por 7 minutos em solução fixadora (900 ml de água destilada + 185 g de fixador + 100 ml

de água destilada, previamente preparado segundo o protocolo da Kodak). As fotos foram

copiadas em papel fotográfico kodabrome print RCF3 (Kodak). Após a exposição, as fotos

foram submetidas a banhos de revelador na proporção 2:1 (200 ml de água destilada + 100

ml de solução reveladora); em água destilada e em solução fixadora. Depois foram lavadas

em água corrente por no mínimo 2 horas e secas a temperatura de bancada.

Para as fotografias da técnica de FISH, foi utilizado o filme Kodak Gold Color e a

revelação foi realizada automaticamente em laboratório específico.

A identificação e classificação dos eventos citogenéticos foi realizada pelo Sistema

Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN, 1995).

5. RESULTADOS

5.1. Grupo Amostral

Para este estudo foram selecionados 43 pacientes, através dos critérios clínicos, das

quais 28 foram incluídas e constituíram o grupo amostral. O motivo para a não inclusão de

15 pacientes foi o resultado normal do exame citogenético. Todas as pacientes foram

analisadas clinicamente e realizada a coleta do material (sangue) nos hospitais citados no

estudo, e todas foram fotografadas e assinaram o termo de consentimento livre e

esclarecido (TCLE). Dentre as 28 pacientes selecionadas, 14 moram na cidade de Fortaleza

(capital), 9 moram em Juazeiro do Norte (interior), 2 moram em Caucaia (região

metropolitana de Fortaleza), 1 mora em Aracoiaba (interior) e 1 mora em Mulungu

(interior).

Quadro 1. Procedência das pacientes do presente estudo

CIDADE No DE PACIENTES

Fortaleza 14

Juazeiro do Norte 9

Caucaia 2

Aracoiaba 1

Mulungu 1

TOTAL 28

5.2. Avaliação genético-clínica

As características da SUT evidenciadas nesta casuística, bem como as descritas na

literatura estão apresentadas na tabela 01. Os dados individuais, a documentação

fotográfica dos pacientes e analises citogenéticas encontram-se no anexo IV.

A idade do início da investigação diagnóstica variou desde 3 meses até 39 anos (mediana

de 13 anos e 6 meses). Apenas 5 pacientes iniciaram a investigação antes dos 10 anos de

idade, 19 iniciaram entre 11-20 anos e 3 pacientes tinham entre 21-30 anos e apenas uma

tinha entre 31-40 anos no primeiro atendimento.

Tabela 1 – Correlação genótipo x fenótipo na síndrome de Turner

CASO IDADE

BE CV TE ACSS

AP V BIC PC EPN

PP EB HC

LPM

H 4 MC Cariótipo

1 19a + + + + + - - + - - - - - - + 45,X

2 11a + + + + + - + + + + - - - - - 45,X

3 5a + + + O O - + - + - + - - - - 45,X

4 18a + + - + + - + - - - - - - - - 45,X

5 14a + + - - + - + - - - - - - + + 45,X

6 13a + - + + + - - + - - - - - - - 45,X

7 39a + + + + + - - + - - - - - - - 45,X

8 4a + + + O O - + - + - + + + - - 45,X

9 17a + + + - + - + - - - - - - + - 45,X

10 11a + - + - - - + + - - - - + - - 45,X

11 3m + - - O O - - + + - - - + - - 45,X

12 6a + - + O O - + - - - + - + - - 45,X

13 19a + + + + + - + - - - - - - - - 45,X

14 13a + + + - - - + - - - + - + + - 45,X

15 13a + + + - - - - - - + - - - - - 45,X/46,XX

16 13a + + + + - - - + - - - - - - + 45,X/46,XX

17 13a + + + + - - - - - - - - - - - 45,X/46,XX

18 21a + + - + + - + - - - - - - - - 45,X/46,XX

19 27a + + - + + - - + - - + + - + + 45,X/46,XX

20 12 a + - + + + - + + - - - - - - + 45,X/46,X,i(X)(q10)

21 12 a + + + - - - + + - - - - - - - 45,X/46,X,r(X)(q10)

22 24a + + + + + - - + - - - - - - - 45,X/46,X,r(X)(q10)

23 23a + - + + + - - + - - - - - + - 45,X/46,X,i(X)(q10)

/46,X,r(X)(q10)

24 16a + - + + - - - - - - - - - - - 46,X,i(X)(q10)

25 16a + - + + + - + + - - - - - - + 46,X,i(X)(q10)

26 20a + + + + + - - + - - - - - - + 45,X/46,XY

27 18a + - - + - - - + - - - - - - - 45,X/46,X,rdic(Y)

28 9a + - + O O + - - - - - - - - - 45,X/46,X,idic(Y)/

47,X,idic(Y)idic(Y)

TOTAL

28/28

18/28

22/28

17/23 15/23

1/28

14/28

15/28

4/28 2/28

5/28 2/28

5/28 5/28 7/28

% 100 64,29

78,57

73,91 65,22

3,57

50,00

53,57

14,29

7,14

17,86

7,14

17,86

25,00

LEGENDA

BE: Baixa estatura CV: Cúbitos Valgo TE: Tórax em escudo

ACSS: ausência de caracteres sexuais secundários AP: Amenorréia primária V: Virilização

BIC: Baixa implantação dos cabelos PC: Pescoço curto EPN:Excesso de pele na nuca

PP: Ptose palpebral EB: Epicanto bilateral HC: Higroma cístico

LPM: Linfedema de pés e mãos H: Hipotireoidismo 4MC: 4º metacarpo curto

+ : Presente - : Ausente O : Não avaliado

5.3. Análise Citogenética

Das 28 pacientes estudas, 14 apresentaram um cariótipo indicativo de monossomia

(45,X), 12 apresentaram mosaicismos de diversas formas incluindo anéis de cromossomos

X [r(X)] e Y dicêntrico [r dic(Y)], isocromossomo de braço longo de cromossomo X

[i(X)(q10)], cromossomos Y isodicêntricos [idic(Y)], linhagens 46, XX, linhagens 46,XY e

02 apresentaram isocromossomo de braço longo de cromossomo X não mosaico

[46,X,i(X)(q10)]. Tabela 2

Tabela 2 – Alterações cromossômicas encontradas no estudo atual

Cariótipo Freqüência

45,X 14/28

45,X/46,XX 5/28

45,X/46,X i(X)(q10) 1/28

45,X/46,X r(X)(q10) 2/28

45,X/46,X i(X)(q10)/ 46,X r(X)(q10) 1/28

46,X i(X)(q10) 2/28

45,X/46,XY 1/28

45,X/46,X,rdic(Y) 1/28

45,X/46,X idic(Y)/47,X idic(Y) idic(Y) 1/28

TOTAL 28

5.3.1. Monossomias

Dentre o grupo amostral, 14 pacientes (50%) apresentaram cariótipos com

monossomia completa do cromossomo X.

As características clínicas estão representadas na tabela 3 e as mais comuns nesse

grupo foram baixa estatura (100%), amenorréia primária (80,00%), tórax em escudo

(78,57%), baixa implantação dos cabelos (71,43%), cúbito valgo (71,43%), e ausência dos

caracteres sexuais secundários (60,00%) dos casos.

Fig.1. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de apenas um cromossomo X,

em um dos casos estudados com cariótipo 45,X

Tabela 3 - Correlação Genótipo-Fenótipo dos pacientes com monossomia do X (45,X)

LEGENDA

BE: Baixa estatura CV: Cúbitos Valgo TE: Tórax em escudo

ACSS: ausência de caracteres sexuais secundários AP: Amenorréia primária V: Virilização

BIC: Baixa implantação dos cabelos PC: Pescoço curto EPN:Excesso de pele na nuca

PP: Ptose palpebral EB: Epicanto bilateral HC: Higroma cístico

LPM: Linfedema de pés e mãos H: Hipotireoidismo 4MC: 4º metacarpo curto

+ : Presente - : Ausente O : Não avaliado

CASO IDADE

BE CV TE ACSS AP BIC PC EPN PP EB HC LPM H 4 MC Cariótipo

caso 1 19a + + + + + - + - - - - - - + 45,X

caso 2 11a + + + + + + + + + - - - - - 45,X

caso 3 5a + + + - - + - + - + - - - - 45,X

caso 4 18a + + - + + + - - - - - - - - 45,X

caso 5 14a + + - - + + - - - - - - + + 45,X

caso 6 13a + - + + + - + - - - - - - - 45,X

caso 7 39a + + + + + - + - - - - - - - 45,X

caso 8 4a + + + - - + - + - + + + - - 45,X

caso 9 17a + + + - + + - - - - - - + - 45,X

caso 10 11a + - + - - + + - - - - + - - 45,X

caso 11 3m + - - - - - + + - - - + - - 45,X

caso 12 6a + - + - - + - - - + - + - - 45,X

caso 13 19a + + + + + + - - - - - - - - 45,X

caso 14 13a + + + - - + - - - + - + + - 45,X

TOTAL

14/14

10/14 11/14 6/10 8/10 10/14 6/14 4/14 1/14 4/14 1/14 5/14 3/14 2/14

% 100 71,43 78,57 60 80 71,43 42,86 28,57 7,14 28,57 7,14 35,71 21,43 14,28

5.3.2. Mosaicismos

Do grupo amostral, 12 pacientes (42,86%) apresentaram uma série variada de

formas mosaicas. Dentre estas, 5 (17,87%) apresentaram cariótipo 45,X/46,XX, 1 (3,57%)

apresentou cariótipo 45,X/46,Xi(X)(q10), 2 (7,14%) apresentaram cariótipo

45,X/46,Xr(X)(q10), 1 (3,57%) apresentou cariótipo 45,X/46,X i(X)(q10)/46,X r(X)(q10),

1 (3,57%) apresentou cariótipo46,X i(X)(q10), 1 (3,57%) apresentou cariótipo 45,X/46,XY,

1 (3,57%) apresentou cariótipo 45,X/46,X idic(Y)/47,X idic(Y) idic(Y) tabela abaixo.

Tabela 4. Freqüência dos cariótipos encontrados no presente estudo

CARIÓTIPO Freqüência

45,X/46,XX 5/12

45,X/46,X i(X)(q10) 1/12

45,X/46,X r(X)(q10) 2/12

45,X/46,X i(X)(q10)/ 46,X r(X)(q10) 1/12

45,X/46,XY 1/12

45,X/46,X,rdic(Y) 1/12

45,X/46,X idic(Y)/47,X idic(Y) idic(Y) 1/12

TOTAL 12/12

Fig.2. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em

forma de isocromossomo de braço longo (seta abaixo) e um cromossomo X normal

(seta acima), de um dos casos estudados com cariótipo 45,X/46,X,i(Xq)

Fig.3. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo Y, de um

dos casos estudados com cariótipo 45,X/46,XY

Fig.4. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de um cromossomo Y, de um

dos casos estudados com cariótipo 45,X/46,XY

Fig.5. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em

forma de anel de braço longo e um cromossomo X normal, de um dos casos

estudados com cariótipo 45,X/46,X,r(Xq).

Fig.6. Metáfase em FISH mostrando um sinal circular brilhante acima indicando o

cromossomo X em anel, e outro sinal circular abaixo mostrando o centrômero

do cromossomo X normal, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,r(Xq10).

Fig.7. Metáfase em bandamento GTG mostrando um cromossomo Y em anel dicêntrico

(seta acima à direita), e um cromossomo X normal (seta abaixo à esquerda), de um

dos casos estudados com cariótipo 45,X/46,X,rdic(Y).

Fig.8. Metáfase em FISH mostrando os dois centrômeros (duplo sinal brilhante) do

cromossomo Y em anel, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,rdic(Y).

Fig.9. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de um cromossomo Y

isodicêntrico, de um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idicY/47,X,idic(Y)idic(Y).

Fig.10. Metáfase em FISH mostrando os dois centrômeros (duplo sinal brilhante) do

cromossomo Y isodicêntrico, em um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y).

Fig.11. Metáfase em bandamento CBG mostrando a presença de dois cromossomos Y

isodicêntricos, de um dos casos estudados com cariótipo

45,X/46,X,idicY/47,X,idic(Y)idic(Y).

5.3.3. Outros Cariótipos

Dentre o grupo amostral 02 (7,14%) pacientes apresentaram o cariótipo

46,X,i(X)(q10) sem mosaicismo.

Fig.12. Metáfase em bandamento GTG mostrando a presença de um cromossomo X em

forma de isocromossomo de braço longo (seta abaixo) e um cromossomo X normal

(seta acima), de um dos casos estudados com cariótipo 46,X,i(Xq)

6. DISCUSSÃO

As pacientes do presente estudo foram selecionadas por especialistas das áreas de

genética e endocrinologia, a partir do diagnóstico clínico. Em todos houve a necessidade da

realização do cariótipo para a condução terapêutica adequada de cada caso.

Das 43 pacientes encaminhadas para o estudo citogenético, 15 (34,8%) tiveram

cariótipo normal, o que nos leva a crer que apesar do quadro clínico ser sugestivo de SUT,

o diagnóstico definitivo é laboratorial.

6.1. Grupo Amostral

6.1.2. Idade

A nossa casuística apresenta a maioria das pacientes (82,14%) entre a primeira e

segunda décadas de vida. Apesar da SUT poder ter um diagnóstico mais precoce através do

diagnóstico clínico já no período neonatal, e até no período pré-natal através da Ultra-

sonografia, translucência nucal e teste bioquímico de triagem tripla, a idade média de

diagnóstico foi de aproximadamente de 13 anos. Mesmo com o diagnóstico clínico, essas

pacientes necessitariam da realização do exame citogenético para a condução adequada do

caso, o que não ocorreu devido provavelmente a amostra ser composta por pacientes com

baixo poder aquisitivo e sem condições de realizar o exame por meios próprios, tendo que

recorrer ao SUS (Sistema Único de Saúde) que restringe o número de cariótipos mensais.

Comparando nosso estudo com o de Giraldo et al., 1983, notamos uma inversão nas

porcentagens nos intervalos de 10 a 14 anos e entre 15 a 19 anos. Isto provavelmente

acontece devido a precocidade do diagnóstico das pacientes avaliadas em nosso estudo, que

mesmo assim, ainda é atrasado. Afora estes intervalos os restantes encontram-se de acordo

com o estudo.

Tabela 5 – Distribuição dos casos por grupo de idade

Presente estudo GIRALDO et al., 1983

Idade (anos) No Pacientes

% No Pacientes

Menos de 5 2 7.1 3 7.9

5 a 9 3 10.7 4 10.5

10 a 14 10 35.7 4 10.5

15 a 19 7 25.0 17 44.7

20 a 24 4 14.3 6 15.8

25 a 29 1 3.6 3 7.9

30 a mais 1 3.6 1 2.6

TOTAL 28 100 38 100

6.1.3. Procedência

Nesse estudo participaram pacientes de vários municípios do estado, pois o

diagnóstico e tratamento da SUT do estado são centralizados nas instituições da capital em

que este estudo foi realizado.

Dentre as 28 pacientes selecionadas, 14 (50%) moram na cidade de Fortaleza

(capital). Os outros 50% moram no interior do estado sendo que 9 moram em Juazeiro do

Norte, 1 mora em Aracoiaba e 1 mora em Mulungu, ou região metropolitana onde 2 moram

em Caucaia. Essa grande porcentagem de pacientes, aproximadamente 82,14%,

diagnosticados em Fortaleza e Juazeiro do Norte, ocorre porque apenas nestas duas cidades

há profissionais capacitados para o diagnóstico dessa doença. Já a baixa quantidade de

pacientes nas outras cidades mostra que por não haver profissionais capacitados para o

diagnóstico nestas cidades pode haver um subdiagnóstico desta doença.

6.2. Quadro clínico

A baixa estatura foi a mais comum característica clínica, encontrada em 100% dos

casos, o que está de acordo com a literatura. Outras características importantes foram tórax

em escudo (78,57%), ausência de caracteres sexuais secundários (73,91%), amenorréia

primária (65,22%), cúbitos valgos (64,29%), pescoço curto (53,57%), além de baixa

implantação dos cabelos (50,00%). Essas características vistas no nosso estudo encontram-

se de acordo com as freqüências achadas no estudo de BATCH, 2002.

A maior percentagem para a baixa estatura pode ser um viez no quadro clínico, visto

que, a seleção dos pacientes foi feita por endocrinologistas, que avaliam pacientes com esta

característica independente de sua etiologia valorizando assim este achado. Porém este

achado encontra-se de acordo com um estudo realizado no Rio de Janeiro em 2001 por

Guimarães e colaboradores.

Tabela 6-Achados fenotípicos de Síndrome de Ullrich-Turner na infância e adolescência

FENÓTIPO PRESENTE ESTUDO BATCH

2002

Freqüência % Freqüência %

baixa estatura 100 88-100

falha ovariana * 87-96

ausência dos caracteres

sexuais secundários

74 *

amenorréia primária 65 *

cubitus valgus 64 *

pescoço alado * 23-65

pescoço curto 54 *

baixa implantação dos

cabelos

50 40-80

Linfedema 18 21-47

unhas

convexidade/displasia

* 43-83

palato ogival * 35-84

4º /5º metacarpo curto 25 35-77

tórax em Barril 79 33-75

Hipotireoidismo 18 10-30

* característica não descrita * característica não descrita

6.3. Citogenética

No estudo que realizamos, encontramos 50% dos resultados como monossomia

clássica do cromossomo X e 15% com composição cromossômica do mosaicismo

45,X/46,XX. Já a composição de isocromossomo de braço longo de cromossomo X

(46,X,i(Xq)) (7,14%) e o mosaicismo 45,X/46,X,i(Xq) (3,57%) foram aproximadamente a

metade do visto na literatura 15% e 5% respectivamente. Porém os mosaicismos

45,X/outras alterações de X (10,71%) e os mosaicismos 45,X/outras alterações diferentes

de X (10,71%) mostraram-se o dobro do encontrado na literatura (5%) (tabela 7)

(THOMPSON & THOMPSON, 2002).

Fazendo uma comparação com os 14 maiores estudos realizados sobre a SUT

notamos que apesar do número de pacientes dos estudos serem superiores ao nosso, as

percentagens dos tipos de cariótipos encontram-se de acordo com estes estudos. (Tabela 8).

Tabela 7–Alterações cromossômicas mais freqüentes na Síndrome de Ullrich Turner.

CARIÓTIPO LITERATURA

Thompson &

Thompson, 2002

ESTUDO ATUAL

45,X 50% 50%

46,X,i(Xq) 15% 7,14%

45,X/46,XX 15% 17,87%

45,X/46,X,i(Xq) 5% 3,57%

45,X/outra anomalia de X 5% 10,71%

Outros mosaicos 45,X/

alterações diferente de X

5% 10,71%

Tabela 8- Distribuição de diferentes cariótipos na Síndrome de Ullrich-Turner nos 14 maiores estudos. Valores Calculados das tabelas

em artigos originais. (Fonte: modificado de HANSON et. al, 2001).

Distribuição dos cariótipos em %.

Cariótipo Presen

estudo

GRAVHO

LT et al.,

2000

VLAS

AK et

al.,

1999

MAZZA

NTI &

CACCI

ARI,

1998

JACO

BS et

al.,

1997

FLYN

N et

al.,

1996

GOTZS

CHE et

al., 1995

HELD

et al.,

1992

KLECZKO

WSKA et

al., 1990

PARK

et al.,

1983

RANK

E et

al.,

1983

HAL

L et

al.,

1982

PEL

Z et

al.,

1982

PALME

R &

REICH

MAN,

1976

No de

pacientes

28 114 198 592 211 43 179 87 417 116 150 129 101 110

45,X 50 55 51 54 46 35 58 21 46 61 60 55 63 58

45,X/46,XX 17.9 11 7.6 10 4.3 23 7.8 17 12 11 15 13 20 8.2

45,X/46,X,d

er(X)

14.3 22 23 19 28 35 21 34 - 10 12 11 11 17

45,X/46,X,d

er(Y)

10.7 6.1 3.5 0 6.2 2.3 2.2 2.3 4.6 2.6 0 3.9 0 5.5

Outros

mosaicism

0 6.1 3.5 4.2 6.2 4.7 2.8 6.9 4.8 4.3 7.3 9.3 4 1.8

46,X,der(X) 7.1 - 12 13 9 0 7.3 13 32 10 6 7.8 2 9.1

6.3.1. Monossomia do X

O cariótipo típico da SUT é 45,X (GRAVHOLT, 2005). Essa composição

citogenética ocorre em 50% dos casos e essa freqüência também foi encontrada no

estudo atual.

A etiologia deste achado cromossômico ocorre durante a meiose e 2/3 dos

cromossomos X presentes são derivados da mãe (ROVET, 2004).

Há discussões entre a existência da monossomia do X puro, ou seja, 45,X ou a

presença de mosaicismo de baixa freqüência já que 99% dos indivíduos com SUT são

abortados espontaneamente (FERNANDEZ-GARCIA et al., 2000; AZCONA et al.,

1999).

Dos 14 pacientes (50%) que avaliamos com 45,X puro, apenas 4 tiveram

idade inferior a 10 anos o que exclui para elas as características como amenorréia

primaria e ausência de caracteres sexuais secundários. Este achado citogenético

corrobora o encontrado na literatura.

6.3.2. Mosaicismo 45,X/46,XX

No presente estudo encontramos 5/28 (17,86%) das pacientes com cariótipo

45,X/46,XX. Essa prevalência foi aproximadamente semelhante à encontrada na

literatura (15%). Essa amostra foi composta por pacientes entre 13 e 27 anos de

idade. Nessas pacientes encontramos como características clínicas mais freqüentes a

baixa estatura e o cúbitos valgos em 100% dos casos, ausência dos caracteres sexuais

secundários em 80%, tórax em escudo em 60%, pescoço curto, amenorréia primária e

4º metacarpo curto em 40% dos casos. A baixa implantação dos cabelos, epicanto

bilateral, ptose palpebral e hipertensão apareceram em 20% dos casos. Não houve

casos com excesso de pele na nuca, linfedemas de pés e mãos e higroma cístico.

Estudos revelam que as pacientes com SUT portadoras de mosaicismo com

células normais (46,XX) possuem um fenótipo mais brando. Este abrandamento do

fenótipo é mais visualizado em pacientes com maior número de células normais em

detrimento de células com monossomia do X (45,X) (FRIAS & DAVENPORT,

2005). Este mosaicismo ocorre nos estágios iniciais da mitose (ROVET, 2004).

6.3.3. Mosaicismo 45,X/46,X,r(X)

Indivíduos com constituição citogenética 45,X/46,X,r(X) compreendem 6 a

7% dos casos de SUT e apresentam baixa estatura, deficiência mental, achados faciais

dismórficos como: estrabismo, face triangular na adolescência, hipertelorismo, lábio

superior fino, narina ante vertida e fissura palpebral longa (LEPPING et al., 2004).

Em um estudo realizado por MONROY et al., 2004, foram encontrados, em pacientes

com mosaicismo 45,X/46,X,r(X), achados clínicos como pescoço curto, cúbitos

valgos, 4º metacarpo curto e tórax em escudo. O fenótipo das pacientes que portam

em seu cariótipo o anel de X sem mosaicismo, pode ser similar ao das pacientes que

são 45,X pura devido a inativação preferencial do cromossomo X em anel em

detrimento do X normal (apud MIGEON et al., 1993).

Este tipo de cariótipo geralmente ocorre pela perda do telômero de um dos

cromossomos X formando o anel cromossômico. O mosaicismo com células 45,X

ocorre pela perda do anel por instabilidade mitótica formando assim uma segunda

linhagem (ROVET, 2004).

Encontramos 2 casos (7,14%) com mosaicismo 45,X/46,X,r(X). As pacientes

tinham respectivamente 12 e 24 anos de idade. Nessas pacientes o quadro clínico

mais freqüente foi baixa estatura, pescoço curto, tórax em escudo e cúbitos valgos

presente em todas as pacientes. Ausência de caracteres sexuais secundários,

amenorréia primária e baixa implantação dos cabelos apareceram na paciente com 24

anos de idade. A amenorréia primária e a ausência dos caracteres sexuais secundários

podem não ter aparecido na outra paciente por conta da pouca idade (12 anos) para o

aparecimento desses achados clínicos, pois há uma variação individual para o inicio

dessas características.

Em nossa amostra não foi verificado nenhum caso de deficiência mental,

pregas epicânticas, hipertelorismo, estrabismo ou problemas cardíacos, como citado

na literatura. O fato de nossas pacientes não apresentarem estas características, sugere

uma inativação do anel cromossômico de X.

6.3.4. Mosaicismo 45,X/46,X,i(X)(q10)

A mais freqüente anormalidade estrutural presente em pacientes com SUT é o

isocromossomo de braço longo de cromossomo X (i(Xq)) que aparece em formas

mosaicas ou não-mosaicas. Esta anormalidade cromossômica pode ser originada

durante a meiose masculina e feminina com freqüências similares, e acontece pela

divisão transversal, em vez do eixo perpendicular, de um dos cromossomos X durante

a anáfase (ROVET, 2004). Em um estudo com 15 pacientes com SUT foi encontrado

1 paciente (3,57%) com 23 anos de idade apresentando mosaicismo

45,X/46,X,i(X)(q10). Esta paciente apresentava baixa estatura, baixa implantação dos

cabelos, pescoço curto e alado, cúbitos valgos, 4º metacarpo curto (MONROY et al,

2002).

No presente estudo encontramos apenas 1 caso com mosaicismo

45,X/46,X,i(Xq). A paciente tinha 12 anos de idade e seu quadro clínico era baixa

estatura, tórax em escudo, Ausência de caracteres sexuais secundários, amenorréia

primária, baixa implantação dos cabelos, pescoço curto e 4º metacarpo curto. Esses

achados clínicos são semelhantes aos encontrados no estudo de Monroy et al., 2002.

6.3.5. 46,X,i(X)(q10)

Tivemos 2 pacientes (7,14%) com cariótipo 46,X,i(X)(q10), ambas com 16

anos de idade, cujo quadro clínico foi baixa estatura, tórax em escudo e ausência de

caracteres sexuais secundários. Uma delas apresentou ainda amenorréia primária,

baixa implantação dos cabelos, pescoço curto e 4º metacarpo curto. As variações

fenotípicas entre as pacientes sugere que esta variabilidade provavelmente ocorreu

devido a inativação do cromossomo X.

6.3.6. Mosaicismo 45,X/46,X,i(X)(q10)/46,X,r(X)(q10)

Detectamos uma paciente (3,57%) com o mosaicismo triplo

45,X/46,X,i(X)(q10)/46,X,r(X)(q10), com 23 anos de idade. Essa paciente

apresentava como quadro clínico: baixa estatura, tórax em escudo, ausência de

caracteres sexuais secundários, amenorréia primária, pescoço curto e hipertensão. Se

compararmos com os mosaicismos de isocromossomo e anel separadamente, vemos

que ela apresenta em comum baixa estatura e pescoço curto quando comparada com

ambos os casos de anel e isocromossomo, e apresenta tórax em escudo, ausência de

100

caracteres sexuais secundários e amenorréia primária que ocorre apenas na paciente

com anel cromossômico que tem 24 anos de idade.

Este tipo de mosaicismo ocorre por sucessivos erros em diferentes células,

onde em umas, ocorre o erro de divisão do eixo de um dos cromossomos X formando

o isocromossomo, em outras ocorre a perda de telômeros de um dos cromossomos X

com posterior união dos braços longos e curtos formando o anel e a terceira linhagem

(45,X) pode ser formada pela perda do anel cromossômico por instabilidade mitótica

(ROVET, 2004).

6.3.7. Mosaicismo 45,X/46,XY

Observamos 1 caso de mosaicismo 45,X/46,XY em uma paciente de 20 anos

de idade com o quadro clínico de baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo,

ausência de caracteres sexuais secundários, amenorréia primária, pescoço curto e 4º

metacarpo curto. Essa paciente não apresentou virilização que poderia aparecer em

casos de mosaicismo com cromossomo Y.

A etiologia deste tipo de mosaicismo se assemelha ao mosaicismo

45,X/46,XX diferindo apenas no cariótipo inicial que neste caso indica a formação de

um indivíduo de sexo masculino que por erro nas divisões mitóticas iniciais perdeu o

cromossomo Y em algumas células e formou células 45,X (ROVET, 2004).

A presença de linhagens celulares 45,X nas gônadas previne o

desenvolvimento de tecido testicular (FERNANDEZ et al., 2002).

A análise convencional indica que 4-20% das pacientes com SUT apresentam

um cromossomo Y ou seus derivados A presença de cromossomo Y requer uma

atenção especial devido a possibilidade do desenvolvimento de gonadoblastoma ou

101

disgerminoma. Este cariótipo (45,X/46,XY) é presumivelmente causado por uma

perda mitótica do cromossomo Y de fetos 46,XY, porem ainda não se sabe ao certo se

essa perda ocorre por uma predisposição direcionada ou se é um evento meramente

causado por uma instabilidade do pareamento cromossômico XY (YORIFUJI et al.,

2005). Pacientes com este mosaicismo podem apresentar um amplo espectro de

expressão fenotípica que é provavelmente explicado pela predominância de linhagens

celulares 45,X ou 46,XY no tecido gonadal e somático (KRIPLANI et al., 2003).

6.3.8. Mosaicismo 45,X/46,X,rdic(Y)

O mosaicismo do cromossomo Y em anel dicêntrico apareceu em nosso

estudo em 1 caso de uma paciente com 18 anos de idade. Ela apresentou como quadro

clínico: baixa estatura, ausência de características sexuais secundários e pescoço curto

como principais características. Virilização não foi encontrada nessa paciente apesar

de haver presença de parte do cromossomo Y em forma de anel dicêntrico.

Este tipo de mosaicismo provavelmente foi formado a partir de instabilidade

do anel dicêntrico de Y que pode ser perdido durante a divisão em muitas células

resultando no desenvolvimento de linhagens celulares 45,X (UDLER et al., 2001).

A ausência da virilização pode ser por causa da pequena quantidade de células

que contem o anel de cromossomo Y, porém foi indicada a retirada das gônadas

devido à possibilidade de desenvolvimento do gonadoblastoma com um risco de 7-

30% que é considerado alto (BATCH,2002).

102

6.3.9. Mosaicismo 47,X,idic(Y)idic(Y)/ 46,X,idic(Y)/ 45,X

Este triplo mosaicismo foi detectado em uma paciente com 9 anos de idade

que chegou ao ambulatório apresentando baixa estatura, tórax em escudo e virilização

como características.

Pela técnica DAPI, bandamento GTG e CBG identificou-se um cariótipo em

mosaico com 3 linhagens de células. Uma linhagem contendo 47 cromossomos onde

detectou-se 2 cromossomos isodicêntricos (idic) do cromossomo Y (4%), uma

linhagem com 46 cromossomos e a presença de um cromossomo isodicêntrico Y

(54%), e uma linhagem de 45 cromossomos (42%).

A presença do cromossomo isodicêntrico Y sugere que parte do braço curto

do cromossomo Y está presente, ou seja, este segmento contem o gene SRY

responsável pela transformação embrionária da gônada indiferenciada em testículo.

A anormalidade mais comum do cromossomo Y é a presença de dois

centrômeros no cromossomo Y, formando um cromossomo dicêntrico, presente como

parte de cariótipos mosaicos incluindo linhagens celulares 45,X. Os cromossomos

dicêntricos tem dois centrômeros, porem um deles é inativado. Muitos mecanismos

de formação do isocromossomo dicêntrico têm sido descritos e o mais freqüente

mecanismo é a quebra e posterior reunião das cromátides irmãs após a fase S do ciclo

celular (AKTAS et al, 2006). O evento primário deve ser o cariótipo 46,X,idic(Y) e

as duas outras linhagens encontradas ocorreram devido a instabilidade mitótica deste

cariótipo.

A variabilidade fenotípica é influenciada por vários fatores incluindo o grau

de mosaicismo, a exata localização do ponto de quebra, a distância entre os

centrômeros e a inativação de um ou ambos os centrômeros (UDLER et al., 2001).

103

Pelo nosso conhecimento nossa paciente é o sexto caso de idic(Y) descrito na

literatura até o presente momento (AKTAS et al, 2006). Este mosaicismo, portanto, é

raro e até o presente estudo não foi descrito de forma igual.

104

7. CONCLUSÕES

1. O diagnóstico no estado do Ceará é tardio, pois ainda é feito na puberdade e adulto

jovem (21/28) devido a queixa da paciente.

2. O número de pacientes diagnosticadas foi maior em Juazeiro do Norte e em

Fortaleza por serem estes os locais de referência de atendimento no estado.

3. No grupo estudado a baixa estatura, ausência de caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária e

cubitus valgus

foram encontrados em mais de

60% dos casos e está similar a literatura.

4. As freqüências dos cariótipos do presente estudo encontram-se similar a da

literatura e em concordância com os 14 maiores estudos realizados.

5. O diagnóstico definitivo da Síndrome de Ullrich-Turner é laboratorial.

105

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

AKTAS, D.; ALIKASIFOGLU, M.; GONC, N.; SENOCAK, M. E.; TUNCBILEK,

E. Isodicentric Y (p11.32) chromosome in an infant with mixed gonadal dysgenesis.

Europ. J. Med. Genet., v. 49, p. 141-149, 2006.

ALBERMAN, E. D.; CREASY, M.R. Frequency of chromosomal abnormalities in

miscarriage and perinatal deaths. J. Med. Genet., v.14, p.313-5, 1977.

ANGELL, R. R.; SANDISOM, A.; BAIN, A.D. Chromosome variations in perinatal

mortality: a survey of 500 cases. J. Med. Genet., v.21, p.39-44, 1984.

AZCONA, C.; BAREILLE, P; STANHOPE, R. Turner’s syndrome mosaicism in

patients with a normal blood lymphocyte karyotype. B.M.J., v.318, p.856-857, 1999.

BAJPAI, A.; MENON, P. S. Growth hormone therapy. Indian J. Pediatr., v. 72, p.

139-144.

BATCH, J. Turner syndrome in childhood and adolescente. Best Practice &

Research Clin. Endocrinol. and Metab., v. 16, n. 3, p. 465-482, 2002.

BLAIR, J.; TOLMIE, J.; HOLLMAN, A.S.; DONALDSON, M.D.C. Phenotype,

ovarian function, and growth in patients with 45,X/47,XXX Turner mosaicism:

106

Implications for prenatal counseling and estrogen therapy at puberty. The J. Pediatr.,

v.139, n.5, p.724-728, 2001.

BOUÉ, J. G.; BOUÉ, A. Les aberrations chomosomiques dans les avortements

spontanés humains. Présse Méd. (Paris), v.78, p.635-41, 1970.

BOUÉ, J.; BOUÉ, A.; GROPP, A. Cytogenetics of pregnancy wastage. Adv. Hum.

Genet., v.15, p.1-57, 1985.

BOUÉ, J. G.; BOUÉ, A.; LAZAR, P. Retrospective and prospective epidemiological

studies of 1500 karyotype spontaneous human abortions. Teratology, v.12, p.11-26,

1975.

CANTO, P.; KOFMAN-ALFARO, S.; JIMÉNEZ, A. L.; SÖDERLUND, D.;

BARRÓN, C.; REYES, E.; MÉNDEZ, J. P.; ZENTENO, J. C. Gonadoblastoma n

Turner syndrome patients with nonmosaic 45,Xkaryotype and Y chromosome

sequences. Cancer Genet. and Cytogenet., v. 150, p. 70-72, 2004.

CARNEVALE, A.; HERNANDÈZ, M.; REYES, R.; PAZ, F.; SOSA, C. The

frequency and economic burden of genetic disease in a pediatric Hospital in México

City. Am. J. Med. Genet., v.20, p.665-75, 1985.

CARR, D. H. Chromosome anomalies as a cause of spontaneous abortion. Am. J.

Obstet. Gynecol., v.97, p.283-93, 1967.

107

CAVALCANTI, D. P. Estudo cromossômico em abortos espontâneos e suas

correlações com dados bioquímicos e anatomo-patológicos. Campinas, 1990.

151p. Tese (doutorado) – Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual

de Campinas.

CERVANTES, A.; GUEVARA-YÁÑEZ, R.; LÓPEZ, M.; MONROY, N.;

AGUINAGA, M.; VALDEZ, H.; SIERRA, C.; CANUN, S.; GUIZAR, J.;

NAVARRETE, C.; ZAFRA, G.; SALAMANCA, F.; KOFMAN-ALVARO, S. PCR-

PRINS-FISH analysis of structurally abnormal sex chromosomes in eight patients

with Turner phenotype. Clin. Genet., v. 60, p. 385-392, 2001.

CONNOR, J. M.; FERGUSON-SMITH, M. A. Essential medical genetics, 4. ed.,

Oxford Blackwell, 1993. Chapter 6: Chromosome aberrations, p.61-74; Chapter 13:

Chromosome disorders, p127-41.

CREASY, M. R.; CROLLA, J. A.; ALBERMAN, E. D. A cytogenetic study of

human spontaneous abortions using banding techniques. Hum. Genet., v.31, p.177-

96, 1976.

DAWSON, A. J. ; WICKSTROM, D. E.; RIORDAN, D.; CARDWELL, S.; CASEY,

R.; BALDRY, S.; BROWN, C. A Unique Pacient With an Ullrich-Turner Syndrome

Variant and Mosaicism for a Tiny r(X) and a Partial Proximal Duplication 1q. Am. J.

Med. Genet., v. 124A, p. 303-306, 2004.

108

FERRARI, I.; JORGE, S. M.; TOLEDO, V.; MICHELE, J. L. Cytogenetical study of

4.296 consecutive newborns at the University Hospital of Ribeirão Preto, São Paulo,

Brazil. Rev. Bras. Genet., v.3, p.631-7, 1982.

FERNÁNDEZ-GARCÍA, R.; GARCÍA-DOVAL, S.; COSTOYA, S.; PÁSARO, E.

Analysis of sex chromosome aneuploidy in 41 patients with Turner syndrome: a

study of ‘hidden’ mosaicism. Clin. Genet., v. 58, p. 201-208, 2000.

FORD, C.E.; JONES, K.W.; ALMEIDA, J.C.; BRIGGS, J.H. A Sex-chromosome

anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner’s Syndrome). The Lancet, v. 1,

p.711-713, 1959.

FRIEDRICH, U.; NIELSEN, J. Chromosome studies in 5.049 consecutive newborn

children. Clin. Genet., v.4, p.333-43, 1973.

GAÁL, M.; LÁSZLÓ, J.; BÖSZE, P. Comparative cytogenetical and morphological

studies in ovarian dysgenesis. J. Clin. Path., v. 27, p. 951-954, 1974.

GELEHRTER, T.; COLLINS, F. S. Fundamentos de Genética Médica. Ed. Rio de

Janeiro, Guanabara, 1992. Cap. 9, p.163-190. Anatomia do genoma humano:

mapeamento gênico e ligação.

109

GORLIN, R.J.; COHEN JR, M.M.; HENNEKAM, R.C.M. Turner syndrome.

Syndromes of the Head and Neck. 4

ed. New York. Oxford University Press, Inc.,

2001. p.57-62.

GRAVHOLT, C. H. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner

syndrome. Arq. Bras. Endocrinol. Metab., v. 49, n. 1, 145-156, 2005.

GRAY, B. A.; BENT-WILLIAMS, A.; WOLFF, D. J.; ZORI, R. T. A non-sex

chromosome marker in a pacient with an atypical Ullrich-Turner phenotype and

mosaicism of 46,X,mar/46,XX. Clin. Genet., v. 60, p. 73-76, 2001.

GUIMARÃES, M. M.; GUERRA, C. T. G.; ALVES, S. T. F.; CUNHA, M. C. S. A.;

MARINS, L. A.; BARRETO, L. F. M.; TEICH, E.; SANTOS, F. N.; ORNELLAS, J.

F. R.; CARAKUSHANSKY, G.; PINHEIRO, G.; OLIVEIRA, H. P.; BESERRA, I.

C. R.; GHIARONI, J.; PEIXOTO, M. V.; FARIAS, M. L. F.; LANFREDI, M. M. A.;

PROENÇA, M. A.; RAMALHO, P. P.; PINHEIRO, P. S.; ZAGURY, R. L.;

ANTUNES, R. A. Intercorrências Clínicas na Síndrome de Turner. Arq. Bras. de

Endocrinol. & Metab., v. 45, n. 4, 2001.

HALL, J. G.; POWERS, E. K.; Mc ILVAINE, R. T.; EAN, V. H. The frequency and

financial burden of genetic disease in a pediatric hospital. Am. J. Med. Genet., v.1,

p.417-36, 1978.

110

HAMERTON, J. L.; CANNING, N.; RAY, M.; SMITH, S. A cytogenetic survey of

14,069 newborn infants. I. Incidence of chromosome anormalities. Clin. Genet., v.8,

p.223-43, 1975.

HASSOLD, T. J. A cytogenetic study of repeated spontaneous abortions. Am. J.

Hum. Genet., v.32, p.723-30, 1980.

HASSOLD, T. J. Chromosome abnormalities in human reprodutive wastage. Trends

Genet., v.2, p.105-10, 1986.

HASSON, L.; BRYMAN, I.; BARRENÃS, M.L.; JASON, P. O.; WAHLSTRÖM, J.;

ALBERTTSSON-WIKLAND, K.; HASON, C. Genetic analysis of mosaicism in 53

women with Turner Syndrome. Hereditas, v. 134, p. 153-159, 2001.

HAVERKAMP, F.; WÖLFLE, J.; ZERRES, K.; BUTENANDT, O.; AMENDT, P.;

HAUFFA, B.P.; WEIMANN, E.; BETTENDORF, M.; KELLER, E.;

MÜHLENBERG, R.; PARTSCH, C.J.; SIPPELL, W.G.; HOPPE, C. Growth

Retardation in Turner Syndrome: Aneuploidy, Rather Than Specific Gene Loss, May

Explain Growth Failure. The J. Clin. Endocrinol. & Metab., v. 84, n. 12, p. 4578-

4582, 1999.

HOOK, E. B. Contribution of chromosome abnormalities to human morbity and

mortality. Cytogenet. Cell. Genet., v.33, p.101-6, 1982.

111

JACOBS, P. A. Mutation rates of structural chromosome rearrangements im man.

Am. J. Hum. Genet., v.33, p.44-54, 1981.

JACOBS, P. A. The role of chromosome complement abonormalities in reproductive

failure. Reprod. Nutr. Dev., p. 63s-74s, 1990.

JACOBS, P. A.; MELVILLE, M.; RATCLIFFE, S.; KEAY, A. J.; SYME, J. A

cytogenetc survey of 11,680 newborn infants. Ann. Hum. Genet., v.37, p.359-76,

1974

JACOBS, P. A.; STRONG, J. A. A case of human sexuality having a possible XXY

sex determining mechanism, Nature, v.138, p.302-3, 1959.

KIM, J. W.; CHO, E. H.; KIM, Y. M.; KIM, J. M.; HAN, J. Y.; PARK, S. Y.

Detection of cryptic Y chromosome mosaicism by coamplification PCR wuth

archived cytogenetic slides of suspected Turner syndrome. Experimental an

Molecular Medicine, v. 32, n. 1, p. 38-41, 2000.

KOVAC, K. Fetal/ neonatal loss project in Oregon. Genet. Northwest, v.2, p.4-6,

1987. apud PAULI, M. R.; REISER, C. A., 1994.

KRIPLANI, A.; AGARWAL, N.; PARUL; SHARMA, M.C.; MANCHANDA, R.

Bilateral seminomas in a 45,X/46,XY mosaic with Turner’s phenotype: An unusual

case of mixed gonadal dysgenesis. J. Obstet. Gynaecol. Res., v. 29, n. 2, p. 63-66,

2003.

112

KULESHOV, N. P. Chromosome anomalies of infants dying during the perinatal

period and premature newborn. Hum. Genet., v.31, p.151-60, 1976.

LI, M. M.; HOWARD-PEEBLES, P. N.; KILLOS, L. D.; FALLON, L.;

LISTGARTEN, E.; STANLEY, W. S. Characterization and clinical implications of

marker chromosome identified at prenatal diagnosis. Prenat. Diagn., v. 20, p. 138-

143, 2000.

LEJEUNE, J.; TURPIN, R.; GAUTIER, M. Le mongolisme: premier exemple

d’abérration autosomique humaine. Ann. Génét., v.1, p.41-9, 1959.

LOSCALZO, M.L.; VAN, P.L.; HO, V.B.; BAKALOV, V.K.; ROSING, D.R.;

MALONE, C.A.; DIETZ, H.C.; BONDY, C.A. Association Between Fetal

Lymphedema and Congenital Cardiovascular Defects in Turner Syndrome. Pediatr.,

v. 115,. n. 3, p 732-5, 2005.

LUBS, H. A.; RUDDLE, F. H. Chromosomal abnormalities in the human population:

estimation of rates based on New Haven newborn study. Science, v.169, p.495-7,

1970.

Mac LEOD, P. M.;DILL, F.; HARDWICK, D. F. Chromosomes, syndromes, and

perinatal deaths: The genetic counseling value of making a diagnosis in a malformed

abortus, stillborn and deceased newborn. New York: Alan R. Liss, Inc., for the

National Foundation – March of Dimes. BD:OAS XV (5A): 105-11, 1979.

113

MACHIN, G. A.; CROLLA, J. A. Chromosome constitution of 500 infants dying

during the perinatal period. Hum. Genet., v.23, p.183-98, 1974.

MARUI, S.; SOUZA, S.L.C.; CARVALHO, L.R.S.; JORGE, A.A.L.; MENDONÇA,

B.B.; ARNHOLD, I.J.P. Bases Genéticas dos Distúrbios de Crescimento. Arq Bras

Endocrinol. Metab., v.46, n. 4, p. 444-456, 2002.

MAZZANTI, L.; CICOGNANI, A.; BALDAZZI, L.; BERGAMASCHI, R.;

SCARANZO, E.; STROCCHI, S.; NICOLETTI, A.; MENCARELLI, F.; PITALLIS,

M.; FORABOSCO, A.; CACCIARI, E. Gonadoblastoma in Turner syndrome and Y-

Chromosome-Derived Material. Am. J. Med. Genet., v. 135A, p. 150-154, 2005.

MIGEON, B. R.; LUO, S.; STASIOWSKI, B. A.; JANI, M.; AXELMAN, J.; DYKE,

D. L. V.; WEISS, L.; JACOBS, P. A.; YANG-FENG, T. L.; WILEY, J. E. Deficient

transcription of

XIST

from tiny ring X chromosome in females with severe

phenotypes. Genet., v. 90, p. 12025-12029, 1993.

MIYAHIRA, H., RAÍCES, M. S. L. Síndrome de Turner: Correlação clínico-

genética. Femina, p. 334-327, 1992.

MOORHEAD, P.S.; NOWELL, P.C.; MELLMAN, W.J.; BATTIPS, D.M.;

HUNGERFORD, D.A. Chromosome preparations of leukocytes from human

peripheral blood. Exp Cell Res. v.20, p.613-616, 1960.

114

MORENO-GARCÍA, M.; FERNANDÉZ-MARTÍNEZ, F.J.; MIRANDA, E.B.

Chromosomal anomalies in patients with short stature. Pediatr. Internat., v. 47, p.

546-549, 2005.

OGATA, T.; MUROYA, K.; MATSUO, N.; SHINOHARA, O.; YORIFUJI, T.;

NISHI, Y.; HASEGAWA, Y.; HORIKAWA, R.; TACHIBANA, K. Turner

Syndrome and Xp Deletions: Clinical and Molecular Studies in 47 Patients. J. Clin.

Endocrinol. & Metab., v. 86, n. 11, p. 5498-5508, 2001.

OSTBERG, J.E.; CONWAY, G.S. Adulthood in Women with Turner Syndrome.

Hormone Research, v. 59, p.211-221, 2003.

QUINTANA-MURCI, L.; FELLOUS, M. The human Y chromosome: the biological

role of a “functional wasteland”. J. Biomed. Biotechnol., v. 1, n. 1, p. 18-24, 2001.

PAPADIMAS, J.; GOULIS, D. G.; GIANNOULI, C.; PAPANICOLAU, A.;

TARLATZIS, B.; BONTIS, J. N. Ambiguous genitália, 45,X/46,XY mosaic

karyotype, and Y Chromosome microdeletions in a 17-year-old man. Fertility and

Sterility, v. 76, n. 6, p. 1261-1263, 2001.

PAULI, R. M.; REISER, C. A. Wisconsin Stillbirth Service Program II. Analysis of

diagnoses and diagnostic categories in the firs 1,000 referrals. Am. J. Med. Genet.,

v.50, p.135-53, 1994.

115

RANKE, M. B.; SAENGER, P. Turner’s Syndrome. Lancet, v. 358, p. 309-314,

2001.

REYNALD, K.; CORTVRINDT, R.; VERLINDE, F.; SCHEPPER, J. D.;

BOURGAIN, C.; SMITZ, J. Number of ovarian follicles in human fetuses with the

45,X karyotype. Fertility and Sterility, v. 81, n. 4, p. 1112-1119, 2004.

ROSS, J. L.; ROELTGEN, D.; STEFANATOS, G. A.; FEUILLAN, P.; KUSHNER,

H.; BONDY, C.; CUTTLER Jr., G.B. Androgen-Responsive Aspects of Cognition in

Girls with Turner Syndrome. J. Clin. Endocrinol. & Metab., v. 88, n. 1, p. 292-296,

2003.

ROVET, J. Turner Syndrome: A review of genetic and hormonal influences on

neuropsychological functioning. Child Neuropsychology, v. 10, n. 4, p. 262-279,

2004.

RYNEARSON, E. H. Henry H. Turner (1892-1970). Endocrinology, v. 88, n. 1, p.

1-2, 1971.

SAENGER, P.; ALBERTSSON WINKLAND, K.; CONWAYG.S.; DAVENPORT,

M.; GRAVHOLT, C.H.; HINTZ, R.; HOVATTA, O.; HULTCRANTZ,M.;

LANDIN-WILHELMSEN,K.; LIN, A.; LIPPE, B.; PASQUINO, A.M.; RANKE,

M.B.; ROSENFELD, R.; SILBERBACH,M. Recommendations for the Diagnosis and

116

Management of Turner Syndrome. J. Clin. Endocrinol. & Metab., v. 86, n. 7, p.

3061-3069, 2001.

SEABRIGHT, M. A rapid banding technique for human chromosomes. Lancet. v.2,

n. 7731, p. 971–972, 1971.

SERGOVICH, F.; VALENTINE, M. B.; CHEN, T. L.; KINCH, R. A. H.; SMOUT,

M. S. Chromosome aberrations in 2,159 consecutive newborn babies. N. Engl. J.

Med., v.280, p.851-5, 1969.

SHAEFER, G.B.; RILEY JR., H.D. A tribute to Henry H. Turner, MD (1892-1970):

A Pioneer Endocrionolgist. Endocrinol., v.14, n.4, p.179-184, 2004.

SUTHERLAND, G. R.; CARTER, R. F. Cytogenetic studies: an essential part of the

paediatric necropsy. J. Clin. Pathol., v.36, p.140-2, 1983.

SUTHERLAND, G. R.; CARTER, R. F.; BAULD, R.; SMITH, I. I.; BAIN, A. D.

Chromosome studies at the paediatric necropsy. Ann. Hum. Genet., v.42, p.173-81,

1978.

THOMPSON, M. W.; McINNES, R. R.; WILLARD, H. F. Genetica Médica. 6. ed.

Rio de Janeiro, Guanabara, 2002: Cap. 10, p.138-57: Citogenética clínica: Distúrbios

dos autossomos e dos cromossomos sexuais /Cap. 18, p.322: Diagnóstico pré-natal.

117

TJIO, J. H.; LEVAN, A., 1956 apud BEIGUELMAN, B. Citogenética Humana. Rio

de Janeiro, Guanabara, 1982: Cap. 3, p.32-64: A multiplicação das células somáticas

humanas.

TURNER, H.H. A Syndrome of Infantilism, Congenital Webbed Neck, and Cubitus

Valgus. Endocrinology, v. 23, p. 566-574, 1938.

UDLER, Y.; KAUSCHANSKY, A.; YESHAYA, J.; FREEDMAN, J.; BARKAI, U.;

TOBAR, A.; OKON, E.; HALPERN, G. J.; SHOHAT, M.; LEGUM, C. Phenotypic

Expression of Tissue Mosaicism in a 45,X/46,X,dicY(q11.2) Female. American

Journal of Medical genetics, v. 102, p. 318-323, 2001.

VIGUETTI, N.L.; MACIEL-GUERRA, A.T. Baixa estatura na infância e síndrome

de Turner: uma associação mais freqüente do que se supõe. J. Pediatr, v.70, n. 3, p.

172-174, 1994.

WANDERLEY, C.A.P.; PRINCIPE, C.S.R.; PIRES, E.U.; FERREIRA, L.M.;

FERREIRA, L.S.; SANTOS, M.C.O.; PACHECO, R.F.; BANDEIRA, R.P.; SILVA,

T.L.A.; CRESPI, T.F.A.; MENNA, V.L.; SHOLL-FRANCO, A. Desenvolvimento

sexual e cognitivo das portadoras da Síndrome de Turner. Ciências & Cognição, v.

2, p. 61-74, 2004.

WARBURTON, D. Chromosomal causes of fetal death. Clin. Obst. Gynecol., v.30,

p.268-77, 1977.

118

WIEDEMANN, H.S. Otto Ullrich and His Syndromes. Am. J. Med. Genet., v. 41, p.

128-133, 1991.

WILLARD, H.F. The sex Chromosomes and X Chromosome Inactivation. In:

SCRIVER,C.R.; BEAUDET, A.L.; SLY, W.S.; VALLE, D. The Metabolic &

Molecular Bases of Inherited Disease. 8

ed. New York: MacGraw-Hill

Companies, Inc., v. I, 2001. p. 1203-4.

YORIFUJI, T.; MUROI, J.; MAMADA, M.; UEMATSU, A.; KAWAI, M.; MOMOI,

T.; KAJI, M.; YAMANAKA, C.; NAKAHATA, T. Analysis of the SRY gene in

Turner syndrome patients with Y chromosomal material. J. Med. Genet., v. 38, p.41-

42, 2001.

119

8. ANEXOS

8.1. ANEXO I

Termo de aprovação do Conselho de Ética em Pesquisa

120

8.2. ANEXO II

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Pelo presente instrumento que atende às exigências legais

(Resolução CNS nº 196, de 10 de outubro de 1996).

Estamos desenvolvendo uma pesquisa intitulada: ANÁLISE CITOGENÉTICA

DOS PACIENTES COM SUSPEITA DE SÍNDROME DE TURNER. Com a

mesma pretendemos realizar a análise do sangue de pacientes com Síndrome de

Turner. Assim, gostaríamos de contar com a sua participação, permitindo que

coletássemos seu sangue ou de sua filha.

Cláusulas para participação no Projeto:

1. A natureza e o objetivo do projeto de pesquisa, foram explicadas a mim/a meu

filho.

2. Eu compreendo que eu (ou meu filho) poderei não ter benefício direto no estudo.

3.Eu entendo que os possíveis riscos e/ou efeitos adversos, desconfortos e

inconveniências, foram explicados a mim: dor e/ou tontura passageira na hora da

coleta do sangue.

4.Eu compreendo que, apesar das informações obtidas no estudo poderem ser

publicadas, elas serão confidenciais e eu (ou meu filho) não serei identificado a partir

delas.

5. Eu compreendo que posso me retirar (ou retirar meu filho) do estudo em qualquer

etapa e que isto não irá afetar os cuidados médicos ou quaisquer outros aspectos da

relação minha (ou do meu filho) com esta Instituição.

6. Eu compreendo que não haverá pagamento para mim (ou meu filho).

7. Eu tive a oportunidade de discutir a minha participação (ou de meu filho) neste

projeto de pesquisa com um membro da família ou amigo e/ou tive a oportunidade de

ter um membro da família ou amigo presente enquanto o projeto de pesquisa estava

sendo explicado pelo pesquisador.

8.Estou ciente de que devo guardar uma cópia do Termo de Consentimento.

121

9 Eu concordo que os seguintes materiais sejam coletados de mim (ou do meu filho) e

que sejam utilizados no projeto acima: sangue.

10.Eu estou ciente que os resultados desta análise do sangue pode demorar alguns

meses para ficar pronto.

Se necessário, pode entrar em contato com o (a) coordenador (a) da pesquisa

_Anderson Pontes Arruda, fone: (85) 91172027

____________________________________

Assinatura do Coordenador da

Pesquisa

Tendo sido informado sobre a pesquisa ANÁLISE CITOGENÉTICA DE

PACIENTES COM SUSPEITA DE SÍNDROME DE TURNER, concordo em

participar da mesma.

Nome______________________________________________________________

Assinatura__________________________________________________________

Data_

______________________________________________________________

122

8.3. ANEXO III

Protocolo de atendimento clínico

PROJETO: ANÁLISE CITOGENÉTICA DE PACIENTES COM SUSPEITA

DE SÍNDROME DE TURNER

Data: ____/____/___

Nome:________________________________________________________

End:_________________________________________________________________

__ F: ____________ DN: ____/____/____

Quadro Clínico

Higroma cístico linfedema de mãos e pés excesso de pele na nuca epicanto bilateral

ptose palpebral virilização baixa estatura cúbito valgo tórax em escudo nevus

ausência de caracteres sexuais secundários pubarca precoce surdez

amenorréia primária implantação baixa dos cabelos

Outras anomalias

Cardiopatia congênita. Qual?

Hipotireoidismo Diabetes mellitus Hipertensão

Genealogia

Exames

Idade óssea

Ultra-sonografia abdominal

Outros:

Cariótipo

123

8.4. ANEXO IV

Dados individuais e fotos das pacientes

Caso 01

MVG, nascida em 30/07/1988, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, ausência de caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária e pescoço curto. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.13. MVG

124

Caso 02

ABO, nascida em 18/06/1994, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, ausência de caracteres

sexuais secundários, amenorréia primária, baixa implantação dos cabelos, pescoço

curto, excesso de pele na nuca e ptose palpebral. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.14. ABO

125

Caso 03

ACST, nascida em 12/07/2000, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, baixa implantação dos

cabelos, excesso de pele na nuca, epicanto bilateral,

pterigium coli

, estenose aórtica.

A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a

ausência total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.15. ACST

126

Caso 04

WKAF, nascida em 23/07/1989, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, cúbitos valgos, ausência de caracteres sexuais

secundários e amenorréia primária. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por

bandamento GTG evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 100

células analisadas.

Fig.16. WKAF

127

Caso 05

SGC, nascida em 12/04/1991, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, amenorréia primária, baixa implantação dos cabelos e

hipotireoidismo. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.17. SGC

128

Caso 06

MKSS, nascida em 05/01/1992, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, tórax em escudo, ausência dos caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária, pescoço curto. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.18. MKSS

129

Caso 07

ZMAB, nascida em 26/01/1966, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, tórax em escudo, ausência dos caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária,pescoço curto. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 100 células analisadas.

Paciente não autorizou exposição da fotografia

130

Caso 08

AARS, nascida em 19/12/2001, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, baixa implantação dos

cabelos, epicanto bilateral, excesso de pele na nuca, higroma cístico e linfedema de

pés e mãos. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.19. AARS

131

Caso 09

GLL, nascida em 13/04/1988, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, amenorréia primária, baixa

implantação dos cabelos, prolapso da válvula mitral e hipotireoidismo. A análise

citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência

total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.20. GLL

132

Caso 10

MRB, nascida em 08/08/1996, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, tórax em escudo, baixa implantação dos cabelos,

pescoço curto e linfedema de pés e mãos A análise citogenética revelou cariótipo

45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um cromossomo X em

100 células analisadas.

Fig.21. MRB

133

Caso 11

AWVO, nascida em 12/09/2005, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura,

pterigium coli

, excesso de pele na nuca, linfedema de

pés e mãos. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.22. AWVO

134

Caso 12

CNOF, nascida em 03/11/2000, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, tórax em escudo, baixa implantação dos cabelos,

epicanto bilateral e linfedema de pés e mãos. A análise citogenética revelou cariótipo

45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um cromossomo X em

100 células analisadas.

Fig.23. CNOF

135

Caso 13

MLN, nascida em 08/09/1987, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, ausência de caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária e baixa implantação dos cabelos. A análise

citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG evidenciando a ausência

total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.24. MLN

136

Caso 14

LBS, nascida em 12/05/1994, sexo feminino, filha de pais consangüíneos. Foi

encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica baixa

estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, baixa implantação dos cabelos e

pterigium

coli

. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X, por bandamento GTG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 100 células analisadas.

Fig.25. LBS

137

Caso 15

TCS, nascida em 25/01/1992, sexo feminino, filha de pais consangüíneos. Foi

encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica baixa

estatura, ausência de caracteres sexuais secundários e discreta ptose palpebral A

análise citogenética revelou cariótipo 45,X/46,XX, por bandamento GTG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 62 células e dois

cromossomo X normais em 38 células, totalizando 100 células analisadas.

Fig.26. TCS

138

Caso 16

MSAL, nascida em 14/05/1994, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, ausência de caracteres sexuais

secundários, pescoço curto e 4º metacarpo curto. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X/46,XX, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 28 células e dois cromossomo X normais em 72 células,

totalizando 100 células analisadas.

Fig.27. MSAL

139

Caso 17

MJGD, nascida em 09/12/1994, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo e ausência de caracteres sexuais

secundários. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X/46,XX, por bandamento

GTG evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 17 células e dois

cromossomo X normais em 83 células, totalizando 100 células analisadas.

Fig.28. MJGD

140

Caso 18

PDS, nascida em 20/09/1986, sexo feminino, filha de pais consangüíneos. Foi

encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica baixa

estatura, cúbitos valgos e diminuição dos caracteres sexuais secundários. A análise

citogenética revelou cariótipo 45,X/46,XX, por bandamento GTG evidenciando a

ausência total de um cromossomo X em 22 células e dois cromossomo X normais em

78 células, totalizando 100 células analisadas.

Fig.29. PDS

141

Caso 19

KPP, nascida em 21/11/1980, sexo feminino, adotada. Foi encaminhada para

realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica baixa estatura, cúbitos

valgos e diminuição dos caracteres sexuais secundários, amenorréia primária,

epicanto bilateral, pescoço curto e 4º metacarpo curto. A análise citogenética revelou

cariótipo 45,X/46,XX, por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 14 células e dois cromossomo X normais em 86 células,

totalizando 100 células analisadas.

Fig.30. KPP

142

Caso 20

LPO, nascida em 01/06/1993, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa estatura, tórax em

escudo, ausência de caracteres sexuais secundários, amenorréia primária, Baixa

implantação dos cabelos, pescoço curto e 4º metacarpo curto. A análise citogenética

revelou cariótipo 45,X/46,X,i(X)(q10), por bandamento GTG evidenciando a

ausência total de um cromossomo X em 75 células, e um cromossomo X em forma de

isocromossomo de braço longo i(X)(q10) em 25 células, totalizando 100 células

analisadas.

Fig.31. LPO

143

Caso 21

CSR, nascida em 02/02/1994, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa estatura, baixa

implantação dos cabelos e pescoço curto. A análise citogenética revelou cariótipo

45,X/46,X,r(X)(q10), por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um

cromossomo X em 67 células, e um cromossomo X em forma de anel de braço longo

r(X)(q10) em 33 células, totalizando 100 células analisadas.

Fig.32. CSR

144

Caso 22

EOM, nascida em 17/07/1981, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua

história clínica baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, diminuição dos

caracteres sexuais secundários, pescoço curto e hipertensão. A análise citogenética

revelou cariótipo 45,X/46,X,r(X)(q10), por bandamento GTG evidenciando a

ausência total de um cromossomo X em 92 células e um cromossomo X em anel em 8

células, totalizando 100 células analisadas.

Paciente não autorizou exposição da fotografia

145

Caso 23

MGR, nascida em 21/06/1982, sexo feminino, filha de pais não

consangüíneos. Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa

estatura, tórax em escudo, ausência dos caracteres sexuais secundários e pescoço

curto. A análise citogenética revelou cariótipo 45,X/46,X,i(X)(q10) /46,X,r(X)(q10),

por bandamento GTG evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 47

células, um cromossomo X em forma de isocromossomo de braço longo i(X)(q10)

em 45 células e um cromossomo X em forma de anel de braço longo r(X)(q10) em 8

células, totalizando 100 células analisadas.

Fig.33. MGR

146

Caso 24

JTP, nascida em 12/11/1990, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa estatura, tórax em

escudo, ausência dos caracteres sexuais secundários. A análise citogenética revelou

cariótipo 46,X,i(X)(q10), por bandamento GTG evidenciando um cromossomo X em

forma de isocromossomo de braço longo i(X)(q10) em todas as células, totalizando

100 células analisadas

Paciente não autorizou exposição da fotografia

147

Caso 25

SSS, nascida em 07/11/1990, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa estatura, tórax em

escudo, ausência de caracteres sexuais secundários e amenorréia primária. A análise

citogenética revelou cariótipo 46,X,i(X)(q10), por bandamento GTG evidenciando

um cromossomo X em forma de isocromossomo de braço longo i(X)(q10) em 100

células analisadas.

Fig.34. SSS

148

Caso 26

CRSL, nascida em 09/08/1986, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, cúbitos valgos, tórax em escudo, ausência dos caracteres sexuais

secundários, amenorréia primária, pescoço curto e 4º metacarpo curto. A análise

citogenética revelou cariótipo 45,X/46,XY, por bandamento GTG e CBG

evidenciando a ausência total de um cromossomo X em 22 células e um cromossomo

X e um Y em 28 células, totalizando 50 células analisadas.

Fig.35. CRSL

149

Caso 27

ENM, nascida em 26/04/1988, sexo feminino, filha de pais consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar em sua história clínica

baixa estatura, ausência dos caracteres sexuais secundários e pescoço curto. A análise

citogenética revelou cariótipo 45,X/46,X,rdic(Y) por bandamento GTG evidenciando

a ausência total de um cromossomo X em 11 células, e em 89 células, um

cromossomo X normal e um cromossomo Y em forma de anel dicêntrico, totalizando

100 células analisadas.

Fig.36. ENM

150

Caso 28

FBL, nascida em 26/11/1997, sexo feminino, filha de pais não consangüíneos.

Foi encaminhada para realização do cariótipo por apresentar baixa estatura e

virilização. A análise citogenética revelou cariótipo

45,X/46,X,idic(Y)/47,X,idic(Y),idic(Y), por bandamento GTG e CBG evidenciando a

ausência total de um cromossomo X em 21células, um cromossomo Y isodicêntrico

idic(Y) e um cromossomo X normal em 27 células e dois cromossomos Y

isodicêntricos idic(Y),idic(Y) em 2 células, totalizando 50 células analisadas. A

análise citogenética molecular (FISH) utilizando sonda da Cytocell

confirmou a

presença dos cromossomos Y isodicêntricos.

Fig.37. FBL

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