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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS RURAIS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA
ANALGESIA EPIDURAL COM MORFINA OU
BUPRENORFINA EM PÔNEIS SUBMETIDOS À
SINOVITE CARPAL COM LIPOPOLISSACARÍDEO
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Gabrielle Coelho Freitas
Santa Maria RS, Brasil
2009
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ANALGESIA EPIDURAL COM MORFINA OU
BUPRENORFINA EM PÔNEIS SUBMETIDOS À
SINOVITE CARPAL COM LIPOPOLISSACARÍDEO
por
Gabrielle Coelho Freitas
Dissertação apresentada ao curso de Mestrado do programa de Pós-Graduação
em Medicina Veterinária, Área de concentração em Cirurgia Veterinária, da
Universidade Federal de Santa Maria (UFSM, RS), como requisito parcial para
obtenção do grau de Mestre em Medicina Veterinária.
Orientador: Prof. Adriano Bonfim Carregaro
SANTA MARIA
2009
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Universidade Federal de Santa Maria
Centro de Ciências Rurais
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária
A Comissão Examinadora, abaixo assinada,
aprova a Dissertação de Mestrado
ANALGESIA EPIDURAL COM MORFINA OU BUPRENORFINA EM
PÔNEIS SUBMETIDOS À SINOVITE CARPAL COM
LIPOPOLISSACARÍDEO
elaborada por
Gabrielle Coelho Freitas
Como requisito parcial para a obtenção do grau de
Mestre em Medicina Veterinária
Comissão Examinadora:
Adriano Bonfim Carregaro, Dr.
(Presidente/Orientador)
Flávio Desessards De La Côrte, Dr. (UFSM)
Nilson Oleskovicz, Dr. (UDESC)
Santa Maria, 06 de março de 2009
4
AGRADECIMENTOS
Gostaria de agradecer primeiramente ao Adriano, que além de estar sempre presente
como orientador, foi um amigo que eu ganhei nesses dois últimos anos. Obrigada pelo apoio,
mesmo quando estava bem longe de SM!
Aos meus pais, Julia e Iguatemi, que sempre me apoiaram e me deram suporte a
continuar estudando e progredindo profissionalmente; e às pirralhas Andressa e Rafaella,
minhas irmãs que eu amo de paixão.
Ao meu namorado, deco, pelo companheirismo, mesmo nas intermináveis noites frias
e chuvosas de experimento com cães, gatos, e por fim, quando menos imaginava, pôneis.
Ao pessoal da anestésio, pela ajuda nos experimentos e na rotina e, principalmente,
pela amizade. Um agradecimento especial ao Martielo, que abdicou de algumas festas, finais
de semana e comemorações de fim de ano, sendo incansável na ajuda com o experimento e
com a dissertação. Agora a gente percebe que os coices, pisões e mordidas valeram à pena!
Aos pós-graduandos e estagiários da clínica de equinos, que me acolheram e muitas
vezes mudaram suas rotinas de trabalho por causa do experimento, além de estarem sempre
prontos pra uma ajudinha com os pôneis “marginais”.
Ao Prof. Flávio, pela análise dos vídeos de claudicação, pelo espaço e pelos pôneis
cedidos ao experimento e além de tudo, pela confiança com as anestesias, sempre me
mostrando um pouquinho do “maravilhoso mundo dos cavalos”.
À Valéria, pela paciência com os cálculos e diluições do LPS.
Aos colegas de pós-graduação, principalmente à Bia, pela amizade que infelizmente só
iniciou após a nossa formatura.
Aos amigos Marco Montoya e Linda, pela amizade, confiança e incentivo nesta
profissão maravilhosa, mas às vezes ingrata.
Aos pôneis utilizados no experimento, que mesmo não sendo por vontade própria,
entregaram suas vidas ao “bem da ciência”.
5
RESUMO
Dissertação de Mestrado
Programa de Pós-Graduação em medicina veterinária
Universidade Federal de Santa Maria
ANALGESIA EPIDURAL COM MORFINA OU BUPRENORFINA EM
PÔNEIS SUBMETIDOS À SINOVITE CARPAL COM
LIPOPOLISSACARÍDEO
AUTOR: GABRIELLE COELHO FREITAS
ORIENTADOR: ADRIANO BONFIM CARREGARO
Data e Local de defesa: Santa Maria, 06 de março de 2009.
O controle da dor da sinovite é importante na diminuição das respostas ao estresse, do
sofrimento e da ocorrência de laminite no membro contralateral. O uso de opióides pela via epidural
destaca-se pela qualidade analgésica, redução da dose dos fármacos empregados e redução de efeitos
colaterais e prolongado período de ação. O estudo objetivou avaliar os efeitos fisiológicos e
analgésicos da administração epidural de 0,1 mg/kg de morfina ou 5 µg/kg de buprenorfina em pôneis
submetidos à sinovite induzida com lipopolissacarídeo (LPS) de E. coli na articulação radiocarpiana.
Foram utilizados 6 pôneis hígidos, divididos em 3 grupos autocontrole e dispostos em um Quadrado
Latino. O controle (GC) recebeu 0,15 mL/kg de solução de NaCl 0,9%, o grupo morfina (GM) recebeu
0,1 mg/kg de morfina e o grupo buprenorfina (GB) 5 µg/kg de buprenorfina, ambos pela via epidural e
diluídos em solução de NaCl 0,9%, padronizando-se um volume final de 0,15 mL/kg e tempo de
administração de 10 segundos/mL. Após avaliação dos parâmetros fisiológicos basais, os animais
foram sedados e submetidos ao modelo de indução da sinovite, administrando-se 0,5 ng de LPS na
articulação radiocarpiana. Ato contínuo foi introduzido um cateter epidural no referido espaço, até a
região tóraco-lombar. 6 horas após a administração do LPS, os animais foram submetidos a um novo
exame clínico geral e específico (tempo 0) e administrados um dos tratamentos. Os exames clínicos
geral (FC, f, PAS, TPC, coloração das mucosas, TºC e motilidade intestinal) e específico (dor à
palpação, ângulo de flexão máxima do carpo, dor à flexão máxima, grau de movimentação da
articulação, comprimento do passo e grau de claudicação) foram realizados aos 30 minutos e 1, 2, 4, 6,
8, 10, 12, 16, 20 e 24 horas após a administração epidural, por um observador cego aos tratamentos.
Para as variáveis paramétricas utilizou-se análise de variância para amostras pareadas, com posterior
teste de Dunnett. Para comparações entre os grupos, realizou-se análise de variância, seguido de teste
de Tukey. Para as variáveis não-paramétricas utilizou-se o teste de Wilcoxon para amostras pareadas.
As diferenças foram consideradas significantes quando P<0,05. O modelo de indução da sinovite
produziu alterações no grau de claudicação, dor à palpação e ângulo de flexão, mantendo presentes dor
à flexão máxima e reduzido grau de movimentação da articulação, mas não causou alterações nos
parâmetros fisiológicos. O GC apresentou diferença na análise da claudicação em relação aos
parâmetros basais até 12 horas. GM e GB apresentaram redução de claudicação entre 30 minutos e 12
horas, e 6 e 12 horas, respectivamente. Dentre os parâmetros fisiológicos, observaram-se alterações na
motilidade intestinal, ocorrendo hipomotilidade aos 30 minutos no GM e entre 30 minutos e 1 hora no
GB; e na temperatura corporal, que se manteve elevada até 10 horas em GM e GB. O modelo de
indução da sinovite foi eficiente por 12 horas. A morfina proporcionou analgesia entre 30 minutos e
12 horas após a sua administração, enquanto que a buprenorfina apresentou esse efeito somente após 6
horas, permanecendo por mais 6 horas.
Palavras-chave: analgesia epidural; morfina; buprenorfina; pôneis; artrite
6
ABSTRACT
Master´s Dissertation
Programa de Pós-Graduação em Medicina Veterinária
Universidade Federal de Santa Maria
EPIDURAL ANALGESIA WITH MORPHINE OR BUPRENORPHINE
IN PONIES SUBMITTED TO CARPAL SYNOVITIS WITH
LIPOPOLYSACHARIDE
AUTHOR: GABRIELLE COELHO FREITAS
ADVISER: ADRIANO BONFIM CARREGARO
Date and place of defense: Santa Maria, March 6
th
2008.
Pain control of synovitis is important in the reduction of stress responses, suffering and
occurrence of laminitis on the contralateral limb. The use of epidural opioids stands out for its
analgesic quality, reduction of doses of the drugs used, reduction of their side effects and prolonged
period of action. The study aimed to evaluate the physiological and the analgesic effects of epidural
administration of 0.1 mg/kg of morphine or 5 µg/kg of buprenorphine in ponies submitted to synovitis
induced with E. coli lipopolysacharide (LPS) in the radiocarpal articulation. Six healthy ponies
weighing 131.3 kg and age between 3.5 to 9 years were used and divided randomly in 3 groups and
arranged in a Latin Square. The control group (GC) received 0.15 mL/kg of 0.9% NaCl solution,
morphine group (GM) received 0.1 mg/kg of morphine and buprenorphine group (GB) 5 µg/kg of
buprenorphine via epidural and dilluted in 0.9% NaCl solution, using a stardard total volume of 0.15
mL/kg and time of administration of 10 seconds/mL. After general and specific clinical examination,
they were sedated and the carpal synovitis was induced with 0.5 ng of LPS administered to the
radiocarpal articulation. Subsequently, an epidural catheter was introduced in the epidural space, so
that the treatments would be placed in the thoracolumbar region. 6 hours after LPS, the animals were
submitted to a new general and specific clinical exam (time 0) and assigned to one of the treatments.
The general physical examination (HR, RR, SAP, CRT, color of mucous membranes, TºC and
intestinal motility) and specific (pain on palpation, maximum angle of carpal flexion, pain on
maximum flexion, grade of articulation movement, stride lenght and lameness degree) were carried
out 30 minutes and 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 and 24 hours after epidural administration of the
assigned treatment by a blind examinator. Parametric variables were analyzed with ANOVA, followed
by Dunnett test for intra group and Tukey test between groups. For the non-parametric variable
Wilcoxon test was used. Differences was considered significant when P<0.05. The synovitis induction
model produced changes in the lameness degree, pain on palpation and angle of flexion, maintaining
present pain on maximum flexion and reduced grade of articulation movement, but it did not cause
changes in the physiological parameters. The control group showed changes in lameness in relation to
physiological parameters up to 12 hours. Lameness degree was reduced in GM and GB for 30 minutes
up to 12 hours and 6 up to 12 hours, respectively. Regarding physiological parameters, alterations
were observed in the intestinal motility, where hypomotility occurred at 1 hour in GM and for 30
minutes up to 1 hour in GB; and body temperature, which was maintained higher in GM and GB up to
10 hours. The intra-articular synovitis induction model with the use of LPS was efficient for 12 hours.
Morphine provided analgesia starting at 30 minutes and lasting for 12 hours after its administration,
whereas buprenorphine was effective only after 6 hours, lasting for another 6 hours.
Key Words: epidural analgesia; morphine; buprenorphine; ponies; arthritis
7
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1
–
Punção da articulação radiocarpiana com agulha 25x6 para coleta de 1 mL
de líquido sinovial e posterior administração de 0,5 ng de LPS em pôneis submetidos ao
modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg
de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.................................
31
FIGURA 2
–
Bandagem oclusiva para proteção do cateter inserido no espaço epidural de
pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl
0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via
epidural..................................................................................................................................
32
FIGURA 3
–
Grau de claudicação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................................
39
FIGURA 4
–
Representação esquemática da dor à palpação de pôneis submetidos ao
modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg
de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural...................................
42
FIGURA 5
–
Comprimento do passo (cm) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................................
44
FIGURA 6
–
Ângulo de flexão (graus) da articulação de pôneis submetidos ao modelo
de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de
morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.......................................
46
FIGURA 7
–
Frequência cardíaca (bat/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................................
48
8
FIGURA 8
–
Pressão arterial sistólica (mmHg) de pôneis submetidos ao modelo de
sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.....................................................
50
FIGURA 9
–
Frequência respiratória (mov/min) de pôneis submetidos ao modelo de
sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.....................................................
52
FIGURA 10
–
Motilidade intestinal de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................................
55
FIGURA 11
–
Temperatura corporal (ºC) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................................
57
9
LISTA DE TABELAS
TABELA 1
–
Grau de claudicação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural..............................................................
40
TABELA 2
–
Dor à palpação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental
e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural......................................................................................
43
TABELA 3
–
Comprimento do passo (cm) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural..............................................................
45
TABELA 4
–
Ângulo de flexão (graus) da articulação de pôneis submetidos ao modelo
de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de
morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.......................................
47
TABELA 5
–
Frequência cardíaca (bat/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural..............................................................
49
TABELA 6
–
Pressão arterial sistólica (mmHg) de pôneis submetidos ao modelo de
sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................
51
TABELA 7
–
Frequência respiratória (mov/min) de pôneis submetidos ao modelo de
sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural....................................................
53
TABELA 8
–
Motilidade intestinal de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural..............................................................
56
10
TABELA 9
–
Temperatura corporal (ºC) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural..............................................................
58
11
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO
...………………………………………………………..
13
2 REVISÃO DE LITERATURA
………………………………...……….
16
3 MATERIAL E MÉTODOS
………………………………...…………..
26
3
.1 Delineamento experimental
..................................................................
26
3
.2
Indução da sinovite
................................................................................
27
3.3 Introdução do cateter epidural
.............................................................
28
3.4 Avaliação analgésica
..............................................................................
29
3.4.1 Exame clínico específico ......................................................................
30
3.1.2 Exame clínico geral ...............................................................................
32
3.5 Análise estatística
...................................................................................
34
4
RESULTADOS
.........................................................................................
35
4.1 Analgesia
-
resgate
...................................................................................
36
4.2
Grau de claudicação
..............................................................................
36
4.3 Alterações no membro acometido
........................................................
39
4.4 Parâmetros fisiológicos
..........................................................................
46
4.3.1 Frequência cardíaca ..............................................................................
46
4.3.2 Pressão arterial sistólica ........................................................................
48
4.3.3 Frequência respiratória ..........................................................................
50
4.3.4 Motilidade intestinal .............................................................................
52
4.3.5 Temperatura corporal ............................................................................
55
4.3.6 Tempo de preenchimento capilar e coloração de mucosas ...................
57
12
4.5 Outras observações
................................................................................
57
5
DISCUSSÃO
..............................................................................................
58
6
CONCLUSÕES
.........................................................................................
68
7
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
....................................................
69
13
1 INTRODUÇÃO
A natureza de trabalho, anatomia, peso, tamanho e velocidade dos equinos propiciam a
inúmeras patologias articulares que, dependendo da situação, podem incapacitá-los à
atividade requerida (RAEKALLIO et al., 1997; HELLEBREKERS, 2002). Dentro destes
distúrbios destacam-se as sinovites primárias, localizadas comumente na articulação cárpica e
metacarpo/metatarso falangeana de cavalos jovens em início de treinamento (McILWRAITH,
1987).
A sinovite caracteriza-se pelos sinais clínicos de dor à palpação, claudicação, efusão
articular e redução da flexão da articulação. A infiltração de células inflamatórias na
articulação pode ocasionar danos estruturais e funcionais à mesma, afetando assim a
funcionalidade dos animais (OWENS et al., 1996; PALMER et al., 1996). Se não tratada, a
produção prolongada dos mediadores da inflamação torna-se um processo crônico e pode
resultar em alterações irreversíveis na membrana sinovial e cartilagem articular, com o
desenvolvimento de osteoartrite permanente (DANIEL et al., 1976; PALMER; BERTONE,
1994b).
O controle da dor torna-se fundamental no tratamento destas patologias por reduzir os
efeitos deletérios associados à inflamação e à resposta neuroendócrina da dor, além do
desconforto apresentado pelos animais. Entretanto, a terapia antálgica em equinos ainda
permanece restrita ao uso dos anti-inflamatórios não esteroidais e aos agonistas α
2
-
adrenérgicos, que possuem curto período de ação e promovem alterações hemodinâmicas,
limitando o seu uso em algumas patologias (LOWE; HILFIGER, 1986; QUEIROZ-NETO et
al., 1998; QUEIROZ-NETO et al., 2000; MALONE; GRAHAM, 2002; MOSES; BERTONE,
2002).
Os opióides destacam-se principalmente por proporcionarem analgesia de qualidade
adequada, mas ainda existe relutância em relação ao uso desses fármacos em equinos,
principalmente pela ocorrência de excitação do SNC e de alterações na motilidade intestinal,
podendo levar os animais a um quadro de desconforto abdominal (KALPRAVIDH et al.,
1984; KARMELING et al., 1985; BENNETT; STEFEY, 2002; MIRCICA et al., 2003;
BOSCAN et al., 2006; CARREGARO et al., 2007). Quando administrados pela via epidural,
14
apresentam vantagens em relação ao seu uso sistêmico, demonstrando prolongamento do
período de ação com o uso de doses reduzidas e redução dos efeitos colaterais, associados à
potente analgesia (COUSINS; MATHER, 1984; MORGAN, 1989; SYSEL et al., 1997;
GOODRICH et al., 2002; NATALINI; ROBINSON, 2003; FISCHER et al., 2009).
Vários estudos já comprovaram a eficiência analgésica da morfina administrada pela
via epidural em equinos submetidos a procedimentos dolorosos na região dos membros
pélvicos (SYSEL et al., 1997; GOODRICH et al., 2002; NATALINI; ROBINSON, 2000;
FISCHER et al., 2009). Entretanto, há relatos que o fármaco, quando administrado por essa
via, não é capaz de proporcionar analgesia nos membros torácicos de equinos (DOHERTY et
al., 1997; NATALINI et al., 2007), apesar desse efeito ser mediado pelos receptores opióides
presentes na medula espinhal. Ainda, em pequenos animais a morfina produz analgesia nos
membros torácicos, sendo comprovada pela redução da concentração alveolar mínima dos
anestésicos inalatórios (VALVERDE et al., 1989; POPILSKIS et al., 1993).
A buprenorfina é um opióide semi-sintético agonista parcial, possuindo ação
analgésica 25 a 50 vezes mais potente que a morfina, prolongado período de ação e baixo
custo em relação aos outros opióides, contribuindo para sua ampla utilização em animais de
laboratório e de companhia (REISINE; PASTERNAK, 1996; COWAN et al., 1977). A
literatura disponível é restrita quanto aos efeitos fisiológicos da administração da buprenorfina
pela via epidural em equinos. Em humanos e em cães, sabe-se que este opióide produz
analgesia similar à morfina em qualidade e período de ação (LANZ et al., 1984; SMITH;
KWANG-NA YU, 2001).
A terapia antálgica através da administração de morfina e buprenorfina pela via
epidural em equinos acometidos por patologias nos membros torácicos pode ser uma técnica
vantajosa nessa espécie, principalmente por proporcionarem analgesia de qualidade adequada
por um prolongado período de ação, associada à reduzida incidência de efeitos colaterais.
A indução de sinovite em equinos com o uso de lipopolissacarídeo de E. coli (LPS) é
um dos modelos disponíveis para a avaliação analgésica nesta espécie. O LPS é uma estrutura
lipídica complexa que contém em sua fórmula molecular polissacarídeos e ácidos graxos,
sendo constituinte da parede celular de muitas bactérias gram negativas, como E. coli e
Salmonela sp. É considerado um antígeno altamente imunogênico com habilidade de
aumentar a resposta imune a antígenos solúveis. As proteases liberadas através da
15
administração da endotoxina são responsáveis pelo dano provocado à cartilagem articular
(SAKLATVALA, 1986). A secreção destas proteases é induzida por várias citocinas
produzidas localmente pelos macrófagos e sinoviócitos, as quais são especialmente
importantes como mediadores da resposta inflamatória. A Interleucina-1 e o fator de necrose
tumoral (TNFα) contribuem na degradação articular através da indução de proteases e pela
produção de prostaglandina E
2
(PGE
2
) pelas células sinoviais e condrócitos (DAYER et al.,
1985), além de estarem associadas com a sinovite induzida em equinos. Durante a fase inicial
da sinovite induzida pela administração desta endotoxina, o TNFα é uma das primeiras
citocinas secretadas para o fluido articular (HAWKINS et al., 1993).
O estudo objetivou avaliar os efeitos fisiológicos e analgésicos da administração
epidural de 0,1 mg/kg de morfina ou 5 µg/kg de buprenorfina em pôneis submetidos à
sinovite experimentalmente induzida com lipopolissacarídeo de Escherichia coli na
articulação radiocarpiana.
16
2 REVISÃO DE LITERATURA
A Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) define a dor como “uma
experiência emocional e sensorial desagradável, associada com uma lesão tecidual atual ou
potencial”. A dor é sempre subjetiva e é o reflexo da experiência individual (MERSKEY,
1991).
A transmissão de impulsos sensoriais periféricos até o sistema nervoso central (SNC)
ocorre através da ativação de fibras aferentes primárias. Essas fibras são classificadas em
fibras Aβ, que transmitem sensações táteis não-nocivas; fibras Aδ, que transmitem uma
sensação de dor rápida, sensíveis a estímulos mecânicos e térmicos; e as fibras C polimodais,
que conduzem informações lentamente, também sensíveis a estímulos mecânicos, térmicos e
químicos (JULIUS; BASBAUM, 2001).
Os componentes químicos que ativam as fibras aferentes primárias são diversos e
incluem mediadores inflamatórios como prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina,
serotonina, substância P e histamina (CLARK; CLARK, 1999). Dentre eles, a substância P
está localizada nas fibras aferentes de pequeno diâmetro (A) que terminam na área da
substância gelatinosa (HOKFELT et al., 1975; TUCHSCHERER; SEYLBOLD, 1985).
Aminoácidos excitatórios como o glutamato e aspartato também participam na transmissão
nociceptiva (AANONSEN; WILCOX, 1988).
Os neurotransmissores nociceptivos liberados das fibras Aδ e C ativam neurônios de
segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal (BEITZ, 1992). A ativação desses
neurônios resulta em resposta reflexa espinhal e ativação do trato ascendente, que transmite
informação nociceptiva ao córtex cerebral e outras estruturas supra-espinhais, completando a
via nociceptiva (AIMONE, 1992; BEITZ, 1992). As interconexões de regiões como a
substância periaquedutal cinzenta (PAG), locus ceruleus e regiões subventriculares com o
sistema límbico, tálamo e hipotálamo fazem a integração dos aspectos autonômicos,
neuroendócrinos, emocionais e comportamentais da experiência dolorosa (CRAIG;
DOSTROVSKY, 1999). As vias de condução do estímulo nociceptivo incluem ainda uma
rede de terminações nervosas e conexões com outros neurônios e vias descendentes inibitórias
17
com seus neurônios próprios partindo do mesencéfalo que modulam a transmissão aferente do
estímulo doloroso (AIMONE, 1992).
Pelo fato dos animais não comunicarem verbalmente a sensação de dor, a que
reconhecê-la por alterações comportamentais e fisiológicas. Os sinais podem incluir postura
anormal, vocalização, alteração mental, deambulação alterada, taquicardia, taquipnéia,
hipertensão, hipertermia, desuso de um membro e relutância em movimentar-se (THURMON
et al., 1999), ou mesmo ansiedade, medo, apreensão e anorexia (HANSEN, 1996).
A resposta neuroendócrina à dor envolve o aumento da produção e liberação de
hormônios como as catecolaminas, cortisol, hormônio anti-diurético, renina, angiotensina,
aldosterona, aumento do catabolismo protéico, diminuição da secreção de insulina, levando a
hiperglicemia, retenção renal de água e sódio e decréscimo na filtração glomerular. Essa
fisiologia básica da dor é comum aos animais e ao homem, mas a interpretação cognitiva
varia bastante entre indivíduos e entre espécies (HANSEN, 1996).
A administração de fármacos analgésicos para o controle da dor deve iniciar, sempre
que possível, antes do início do estímulo doloroso, caracterizando a analgesia preventiva. Essa
manobra é possível somente com a realização de procedimentos eletivos, o que controla e
minimiza os mecanismos fisiopatológicos associados à nocicepção, transmissão e resposta à
dor. Se a dor já está presente ou é crônica, é necessário o uso de analgésicos que não somente
aliviem a dor, mas também tenham impacto nos eventos fisiopatológicos que exacerbam a
sensibilização central durante a nocicepção. Desta forma, o controle da dor se torna difícil e
incompleto, necessitando elevadas e repetidas doses de analgésicos (VALVERDE; GUNKEL,
2005).
Os equinos são utilizados em situações que os predispõem à patologias as quais
envolvem o desgaste e a inflamação de articulações, tendinites e micro-fraturas, levando ao
desenvolvimento de quadros agudos e crônicos de dor, podendo incapacitá-los à atividade
requerida (SHORT, 1995; RAEKALLIO et al., 1997; HELLEBREKERS, 2002). As lesões
que envolvem as articulações dos membros de equinos são a maior causa da queda no seu
desempenho (PALMER; BERTONE, 1994a). Dentro destes distúrbios destacam-se as
sinovites primárias, normalmente localizadas na articulação cárpica e
metacarpo/metatarsofalangeana de cavalos jovens em início de treinamento (McILWRAITH,
1987).
18
A sinovite está presente na maioria das doenças articulares em equinos
(McILWRAITH, 1987). Trata-se da inflamação dos tecidos moles que compõem o espaço
articular na ausência de lesões ósseas (RUMBAUGH et al., 2004). A sinovite aguda
caracteriza-se por infiltração de células inflamatórias na cavidade articular,
neovascularização, edema e aumento do número de sinoviócitos (TODHUNTER; LUST,
1990; PALMER; BERTONE, 1994a). Há aumento da permeabilidade da membrana sinovial,
acúmulo de proteínas na articulação e consequente aumento da pressão osmótica do fluido, o
que resulta em efusão do líquido sinovial, levando aos sinais de dor e claudicação (VAN
PELT, 1974). Os mediadores inflamatórios liberados pela destruição dos tecidos da
articulação ativam nociceptores e reduzem o limiar de ativação dos mesmos (LEVINE et al.,
1987).
Os sinais clínicos da inflamação sinovial aguda incluem efusão sinovial com distensão
da cápsula articular, aumento da temperatura da pele sobre a articulação, hipertrofia e
hiperplasia da sinóvia, resultando em espessamento da membrana, dor à palpação, redução da
movimentação da articulação e claudicação do membro afetado (OWENS et al., 1996;
PALMER et al., 1996). A análise do líquido sinovial pode indicar a natureza e a extensão das
lesões intra-articulares e contribuir com outras técnicas auxiliares na determinação do
diagnóstico de sinovites sépticas, na definição do tratamento (TEW; HOTCHKISS, 1981) e
no seu acompanhamento (MOYER, 1983), possibilitando o estabelecimento de um
prognóstico (TEW; HOTCHKISS, 1981). A inflamação articular resulta da produção
prolongada de mediadores responsáveis pela inflamação e enzimas potencialmente deletérias
à matriz articular (PALMER; BERTONE, 1994b). Se não tratada adequadamente, torna-se
um processo crônico, podendo resultar em alterações irreversíveis na membrana sinovial e
cartilagem articular, levando à osteoartrite permanente, claudicação (DANIEL et al., 1976), e
laminite de apoio no membro contralateral (GOODRICH et al., 2002).
A complexidade da percepção e da resposta à dor necessita de um tratamento
analgésico multimodal, destacando-se, além dos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES),
os anestésicos locais, os antagonistas dos receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA), os
agonistas α
2
-adrenérgicos e os opióides (McMURPHY, 1998). Dentre os AINES utilizados
para o tratamento de desordens musculoesqueléticas, destacam-se a fenilbutazona e o
flunixim meglumine, os quais atuam principalmente no bloqueio inespecífico da enzima
cicloxigenase (MOSES; BERTONE, 2002). Entretanto, o uso crônico ou de altas doses desses
19
fármacos estão associados a efeitos deletérios que incluem anorexia, letargia, ulceração e
hemorragia gastrintestinal, nefropatias e coagulopatias (SNOW et al., 1980; KALLINGS,
1993; MacALLISTER, 1993). Além disso, apresentam reduzida característica analgésica
quando comparados aos opióides (JOHNSON et al., 1993; RAEKALLIO et al., 1997;
MOSES; BERTONE, 2002).
Os corticóides são potentes anti-inflamatórios para o tratamento de inflamações
articulares em equinos (FUBINI et al., 1993; GRAY; GOTTLEIB, 1993). Nos animais atletas,
os corticóides administrados pela via intra-articular ganharam popularidade devido ao rápido
retorno da função e à ausência dos efeitos colaterais observados com o seu uso sistêmico
(CHATHAM et al., 1989; GRAY; GOTTLEIB, 1993). Embora o uso destes fármacos pela via
intra-articular demonstre efeitos benéficos em algumas condições, podem ocorrer alterações
na integridade articular, como necrose dos condrócitos, redução do conteúdo de
proteoglicanos, redução da síntese de colágeno, aumento do conteúdo de água e atraso no
restabelecimento de defeitos osteocondrais. Essas alterações levam à degeneração articular
(MURRAY et al, 1998; TODHUNTER et al., 1998) e tornam o tecido mais susceptível à
injúrias mecânicas (MEAGHER, 1979).
Bloqueios com anestésicos locais são muito eficientes na prevenção de reações
comportamentais associadas à dor, podendo também servir como adjuntos a outras técnicas
anestésicas. O uso de anestésicos locais para infiltração perineural ou bloqueio articular
fornece excelente analgesia (VALVERDE; GUNKEL, 2005).
Os agonistas α
2
-adrenérgicos destacam-se por produzirem moderada analgesia visceral
e proporcionarem intensa sedação, facilitando o manuseio dos animais (CLARKE; TAYLOR,
1986; BRYANT et al., 1991; ENGLAND et al., 1992). No Brasil, o fármaco mais utilizado
desse grupo é a xilazina. Entretanto, o seu reduzido período de ação, em torno de 20 a 30
minutos, inviabiliza-a para o uso como analgésico de longa duração, além de causar alterações
hemodinâmicas e gastrintestinais (LOWE; HILFIGER, 1986; QUEIROZ-NETO et al., 1998;
QUEIROZ-NETO et al., 2000; MALONE; GRAHAM, 2002).
Dentre os antagonistas dos receptores NMDA, destaca-se o uso da cetamina em
equinos. Seus efeitos analgésicos ocorrem em subdoses anestésicas, mas sua eficácia em
infusão contínua é limitada nesta espécie (MATTHEWS et al., 2004). Segura et al. (1998)
observaram que a administração epidural de cetamina produziu analgesia sem a ocorrência de
20
alterações cardiopulmonares. Ainda, Rédua et al. (2002) observaram que o fármaco produziu
adequada analgesia e preveniu a ocorrência de hiperalgesia.
Os opióides são os analgésicos mais eficientes dentre os fármacos disponíveis. Eles
produzem seus efeitos pela interação com os receptores opióides OP1 (delta), OP2 (kappa) e
OP3 (mi), localizados no SNC e em tecidos periféricos (YAKSH, 1997). A estimulação dos
receptores opióides OP3 é responsável por analgesia, excitação, constipação, bradicardia e
depressão respiratória; enquanto os agonistas OP2 causam alguns efeitos analgésicos com
menor interferência na motilidade intestinal e frequência respiratória e os agonistas OP1
causam efeitos alucinógenos (KARMELING et al., 1988; ROGER et al., 1994; YAKSH,
1997; FIELD et al., 1999). A analgesia é mediada primariamente via receptores OP3 e OP2.
Agonistas destes receptores inibem a transmissão da dor ou modulam essa sensação através da
inibição da liberação de neurotransmissores (HOSGOOD, 1990).
Os opióides são amplamente utilizados em pequenos animais como parte do manejo
pré, trans e pós-operatório, por minimizarem ou abolirem a dor, participando da anestesia
balanceada. Desta maneira, a analgesia promovida por esses fármacos reduz o requerimento
de agentes anestésicos, como os inalatórios, minimizando a ocorrência de efeitos indesejáveis
(BENNET; STEFFEY, 2002).
Em equinos, os opióides ainda são pouco utilizados devido à ocorrência de efeitos
colaterais. A administração sistêmica de opióides em equinos produz excitação do SNC, em
contraste à sedação que ocorre em cães e humanos (COMBIE et al., 1979). Estimulação
simpática e excitação do SNC foram relatadas com o uso de diferentes opióides, dentre eles a
morfina e a buprenorfina. Este efeito está relacionado à ativação central dopaminérgica e
parece ser minimizado ou não observado em equinos que apresentem sinais clínicos
associados à dor (KALPRAVIDH et al., 1984; KARMELING et al., 1985; MIRCICA et al.,
2003; CARREGARO et al., 2007).
Também existem relatos de hipomotilidade como consequência da administração
destes fármacos pela via parenteral. A morfina diminui a motilidade intestinal e a secreção de
água fecal, podendo levar à impactação e íleo adinâmico em equinos (BOSCAN et al., 2006).
Carregaro et al. (2006) relataram hipomotilidade por 4 horas com o uso da buprenorfina
porém, sem maiores complicações. Outros autores também observaram hipomotilidade como
um dos principais efeitos deletérios nessa espécie, podendo desencadear patologias intestinais
21
como impactação (SJOKA et al., 1988; MERRITT et al., 1989; BENNETT; STEFFEY,
2002).
A morfina possui alta afinidade pelos receptores OP3, onde atua como agonista,
resultando em analgesia (HALL et al., 2001). Quando usada em equinos sob efeito de
estímulos dolorosos, exerce efeito sedativo (DAVIS; KNIGHT, 1977), além de potencializar
os efeitos sedativos e analgésicos de outros fármacos depressores da função nervosa central
(BRUNSON; MAJORS, 1987). O risco de efeitos adversos após a administração de morfina
em equinos é inversamente proporcional à intensidade da dor (MUIR, 1981). Em pôneis, a
morfina produziu boa analgesia para estímulos dolorosos superficiais, mas seu efeito foi
discreto para analgesia visceral (KALPRAVIDH, 1984). Muir et al. (1978) observaram
ativação hemodinâmica dose-dependente com a administração intravenosa de morfina em
equinos. Entretanto, Nolan et al. (1991) não observaram alterações cardiopulmonares
significativas com o uso pré-operatório nessa espécie.
A buprenorfina é um opióide semi-sintético altamente lipofílico, agonista parcial dos
receptores opióides OP3, de ação analgésica 25 a 50 vezes superior à morfina. Também é
definida como agonista-antagonista opióide, por ser antagonista dos receptores OP2 em
algumas espécies (RESINE; PASTERNAK, 1996). Devido às suas características lipofílicas,
possui curto período de latência, através da rápida ligação aos receptores opióides do SNC
(COWAN, 1977). Seu efeito agonista parcial define-a como um opióide o qual tem efeito teto
abaixo do máximo possível, conseguido com opióides agonistas puros (KENAKIN, 1990).
Portanto, após alcançar seu efeito máximo, que normalmente é menor do que os agonistas
OP3 puros, a administração adicional do fármaco pode produzir efeitos indesejáveis
(JABLONSKI et al., 2001) ou não produzir analgesia adicional, embora a sua duração
permaneça prolongada (FLECKNELL; LILES, 1990).
Em humanos e em Medicina Veterinária, a buprenorfina fornece analgesia similar, e
em alguns casos superior, em tempo e qualidade, à analgesia da morfina (LANZ et al., 1984;
BRODBELT et al., 1997; STANWAY et al., 2002). Devido à sua elevada ligação aos
receptores opióides, causa efeitos prolongados, tornando-se uma alternativa ao uso de
agonistas de receptores opióides clássicos para o tratamento de equinos com dor aguda ou
crônica (COWAN et al., 1977). A administração intravenosa de 10µg/kg de buprenorfina em
cavalos resultou em analgesia de até 11 horas, entretanto, induziu ao aumento da atividade
locomotora (CARREGARO et al., 2007), estimulação simpática, com ativação
22
hemodinâmica, pulmonar e diminuição da motilidade intestinal por 4 horas porém, sem
desconforto abdominal (CARREGARO et al., 2006).
Nos últimos anos têm ocorrido muitos avanços nas técnicas de analgesia epidural e
subaracnóidea em equinos, identificando fármacos e combinações farmacológicas com efeitos
sensoriais sem paralisia motora, promovendo assim o controle da dor sem a ocorrência de
decúbito. Os opióides, os agonistas α
2
-adrenérgicos e os antagonistas de receptores NMDA
têm sido estudados com afinco. Muitos destes fármacos, que promovem efeitos colaterais
deletérios quando administrados sistemicamente em equinos, demonstram efeitos analgésicos
consideráveis quando administrados pela via espinhal (SEGURA et al., 1998; NATALINI;
ROBINSON, 2000; GOODRICH et al., 2002; RÉDUA et al., 2002; NATALINI;
ROBINSON., 2003; FISCHER et al., 2009). Enquanto os anestésicos locais produzem
anestesia bloqueando a função simpática sensorial e motora dos nervos espinhais locais, os
agonistas α
2
-adrenérgicos, os antagonistas de receptores NMDA e os opióides produzem
analgesia espinhal altamente seletiva (SEGURA et al., 1998), com exceção da meperidina,
que em doses elevadas produz bloqueio nervoso periférico (COUSINS; MATHER, 1984).
O corno dorsal da medula espinhal é o principal local de ação dos opióides
administrados pela via espinhal (MOORE et al., 1982) através da inibição pré e pós-sináptica
da transmissão aferente (COUSINS; MATHER, 1984). Os opióides se ligam a receptores pré-
sinápticos nos terminais espinhais de neurônios aferentes, inibindo a liberação de
neurotransmissores excitatórios como glutamato e substância P. Também antagonizam os
efeitos de neurotransmissores excitatórios através da inibição da transmissão de impulsos pós-
sinápticos no trato ascendente e através do aumento da atividade das vias inibitórias
descendentes que atuam no processamento da dor na medula espinhal (REISINE;
PASTERNAK, 1996; YAKSH, 1981).
Baseando-se no fato de que existem receptores opióides na substância gelatinosa da
medula espinhal, os opióides produzem analgesia efetiva e prolongada quando administrados
pela via epidural (COUSINS; MATHER, 1984; MORGAN, 1989). A analgesia reflete a
difusão dos fármacos nas meninges para ganhar acesso e ativar os receptores opióides nesse
sítio. Os opióides administrados pela via epidural são capazes de promover alívio da dor
visceral e somática (COUSINS; MATHER, 1984). Estudos eletrofisiológicos indicam que os
impulsos nociceptivos das fibras C e A
δ são bloqueados em grande escala através da inibição
pré-sináptica da liberação de substância P (RAWAL; SJÖSTRAND, 1986).
23
Após a administração no espaço epidural, os opióides podem ser absorvidos
sistemicamente através dos vasos existentes no espaço, serem sequestrados pelo tecido
lipídico epidural ou serem absorvidos no fluido cérebro-espinhal e medula espinhal,
dependendo das propriedades físico-químicas de cada fármaco (GOURLAY et al., 1987).
Apesar das evidências de que a analgesia resulta de um efeito regional, a absorção sistêmica
ocorre e pode ser responsável por alguns dos efeitos analgésicos dos opióides administrados
via epidural (MORGAN, 1989).
A absorção sistêmica da morfina epidural é mínima, baseando-se em sua natureza
hidrossolúvel (VALVERDE et al., 1989). Além disso, estudos farmacocinéticos não
demonstraram correlação entre analgesia e concentração plasmática de opióides, estando
presente a analgesia sem a detecção de morfina no plasma (WEDDEL; RITTER, 1981).
Ademais, estudos demonstram que após a administração de morfina epidural não foi
observado efeito sedativo em cães (VALVERDE et al., 1989; DAY et al., 1995), humanos
(BROMAGE et al., 1980) e equinos (VALVERDE et al., 1990; NATALINI; ROBINSON,
2000; GOODRICH et al., 2002; FISCHER et al., 2009). Entretanto, há dois relatos
envolvendo a ocorrência de sedação após a administração epidural do opióide em equinos
(ROBINSON et al., 1994; NATALINI; ROBINSON, 2003). Apesar disso, os relatos
sustentam a probabilidade de que os efeitos analgésicos da morfina epidural estão
relacionados principalmente aos seus efeitos na medula espinhal, e não pela absorção
sistêmica (GOODRICH et al., 2002).
Geralmente a lipossolubilidade dos fármacos aumenta a absorção sistêmica, o
sequestro pelo tecido lipídico epidural e o movimento dos fármacos entre os espaços epidural
e intra-tecal. Por isso, os efeitos sistêmicos são rapidamente observados devido à rápida
absorção vascular, limitando a migração rostral dos opióides no espaço intra-tecal. Pelo fato
dos efeitos dos opióides lipossolúveis estarem relacionados à sua absorção sistêmica,
utilizam-se as mesmas doses comumente empregadas por via parenteral (YAKSH et al., 1990;
SABBE et al., 1994; BERNARDS et al., 2003), não havendo vantagem na administração
epidural destes fármacos (COUSINS; MATHER, 1984; CODA et al., 1999). Inagaki et al.
(1996) sugerem que os efeitos da buprenorfina pela via epidural são de origem supra-espinhal
devido à sua elevada lipossolubilidade e consequente absorção nas veias do espaço epidural.
Entretanto, Fischer et al. (2009) não atribuem os efeitos analgésicos da buprenorfina
administrada por via epidural à sua absorção sistêmica pelo fato de não ocorrer aumento na
24
atividade locomotora dos animais avaliados, como já observado com o uso parenteral deste
opióide (CARREGARO et al., 2007).
Pelo fato dos receptores opióides estarem presentes na medula espinhal, a principal
vantagem da administração epidural está relacionada à proximidade do fármaco administrado
ao seu local de ação (VALVERDE et al., 1990), proporcionando potente analgesia, de longa
duração e diminuta incidência de efeitos colaterais. Além disso, no caso dos opióides
hidrofílicos, as doses utilizadas por essa via são significativamente menores do que as
necessárias por via sistêmica (THURMON et al., 1996; JONES, 2001).
Acredita-se que a morfina seja absorvida no fluido cerebroespinhal e atue nos
receptores da substância gelatinosa do corno dorsal da medula espinhal, onde inibe a liberação
de substância P das fibras Aδ e C da medula espinhal. A substância P, bem como outros
neuropeptídeos e neurotransmissores, está localizada na PAG, que é uma região do
mesencéfalo onde ocorre a inibição descendente (PERNOW, 1983; JENSEN; YAKSH,
1986). A morfina epidural produz analgesia intensa, embora o prolongado período de latência
impeça seu uso isolado em casos agudos. Por essa via, esse fármaco tem demonstrado
promover analgesia dentro de 20 a 40 minutos após administração em cavalos (VALVERDE
et al., 1990), proporcionando analgesia por 8 a 19 horas (VALVERDE et al., 1990;
ROBINSON et al., 1994; GOODRICH et al., 2002).
Estudos sobre analgesia espinhal em equinos têm demonstrado que ela é produzida até
a região torácica com o uso de morfina epidural, sendo a duração analgésica da morfina maior
nos dermátomos mais próximos ao local de administração e menor nos dermátomos torácicos
(NATALINI; ROBINSON, 2000). Robinson et al. (1994) relataram que a administração
epidural de morfina produziu completa analgesia de longa duração em equinos.
Em cavalos submetidos à artroscopia no membro pélvico, a administração pré-
operatória de 0,2mg/kg de morfina associada à 30µg/kg de detomidina pela via epidural foi
útil na diminuição da dor pós-operatória, reduzindo o grau de claudicação dos animais por 16
horas (GOODRICH et al., 2002). Este mesmo protocolo resultou em analgesia por 6 horas em
cavalos com sinovite induzida experimentalmente no membro pélvico (SYSEL et al., 1997).
Em pôneis, 0,1mg/kg de morfina epidural diluída em 0,15mL/kg de solução salina,
reduziu a concentração alveolar mínima (CAM) do halotano em estímulos elétricos aplicados
25
nos membros pélvicos, mas não produziu alterações quando os estímulos foram aplicados nos
membros torácicos. Os autores sugerem que a migração cranial do fármaco não foi suficiente
para produzir analgesia no membro torácico (DOHERTY et al., 1997).
Natalini et al. (2007) avaliaram a analgesia de 0,1 mg/kg de morfina por via epidural
em pôneis submetidos à procedimentos cirúrgicos nos membros pélvicos e torácicos. A
estimulação cirúrgica no membro pélvico não produziu alterações cardiovasculares
significativas no grupo morfina, demonstrando o efeito analgésico da morfina epidural.
Entretanto, os parâmetros cardiopulmonares elevaram-se significativamente após o início das
cirurgias no membro torácico, demonstrando claramente a falta de analgesia nesta região. Os
autores também atribuem a ausência de analgesia nos membros torácicos à insuficiente
migração cranial da morfina epidural, não produzindo ativação suficiente dos receptores
opióides OP3 cervicais e torácicos da medula espinhal.
Em cães, a morfina epidural reduziu a CAM do halotano tanto em estímulos nos
membros pélvicos, quanto nos membros torácicos (VALVERDE et al., 1989). Na comparação
analgésica da morfina administrada pela via epidural ou intravenosa em cães submetidos à
toracotomia, foi observada analgesia efetiva e de melhor qualidade por 24 horas com o uso do
fármaco pela via epidural (POPILSKIS et al., 1993). Valverde e Gunkel (2005) argumentaram
que é possível que em grandes animais o diâmetro do canal epidural e a distância do local de
injeção às áreas rostrais afetem a absorção e a distribuição cefálica da morfina pelo fluido
cerebroespinhal. Os autores indicam que seu uso clínico em grandes animais deve ser restrito
para estímulos dolorosos de origem nos membros pélvicos e áreas abdominais.
De acordo com DOHERTY et al. (1997), o volume administrado no espaço epidural
também interfere na qualidade analgésica. No caso do sufentanil, o efeito analgésico foi
melhorado quando o fármaco foi diluído em volumes maiores (SNIJDELAAR et al., 1994).
Em cabras, há relação positiva entre o volume administrado e a sua migração cranial
(JOHNSON et al., 1996), assim como em gatos (LEE et al., 2004). Pelo fato de em equinos
puncionar-se comumente o espaço sacrococcígeo ou intercoccígeo para a administração
epidural de fármacos, deve-se empregar elevados volumes para estímulos nociceptivos na
região tóraco-lombar, objetivando-se acelerar o início de ação do fármaco (BROMAGE et al.,
1982). Outros fatores que influenciam a área afetada pela administração de fármacos pela via
epidural incluem a localização da punção epidural, circulação do fluido cerebroespinhal,
26
pulsação arterial, absorção vascular e linfática e eliminação farmacológica (SKARDA;
MUIR, 1994).
O uso da buprenorfina é uma alternativa ao uso da morfina epidural. A buprenorfina é
altamente lipossolúvel (AVDEEF, 1996), sugerindo que possa atravessar mais facilmente o
espaço subaracnóide e se ligar aos receptores opióides no corno dorsal da medula espinhal.
Além disso, sua alta lipossolubilidade pode ocasionar rápida absorção pelas veias do espaço
epidural, permitindo atividade supra-espinhal. A alta afinidade da buprenorfina pelos
receptores OP3 e a consequente baixa cinética de dissociação, resulta em analgesia de longa
duração (INAGAKI et al., 1996).
Fischer et al. (2009) concluíram que a buprenorfina epidural promoveu analgesia
similar em intensidade e duração à morfina, em equinos submetidos à artroscopia no membro
pélvico, assim como observado por Smith e Kwang-An Yu (2001), em cães submetidos à
cirurgia no membro pélvico. Entretanto, com o auxílio de um modelo experimental de
estimulação elétrica em cavalos, a formulação hiperbárica de buprenorfina administrada no
espaço subaracnóide produziu analgesia inferior e de duração mais curta que a morfina
(NATALINI et al., 2006).
27
3 MATERIAL E MÉTODOS
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de
Santa Maria, em conformidade com as normas internacionais para o uso de animais de
experimentação, sob o número de processo 26-2009.
Foram utilizados seis pôneis, quatro machos e duas fêmeas, com idades entre 3,5 e 9
anos e peso médio de 131,3 ± 17,8 kg, considerados clinicamente sadios por meio de exame
clínico e laboratorial (hemograma e bioquímica sérica).
3.1 Delineamento experimental
O estudo constou de três grupos experimentais, formados por todos os animais
(autocontrole), eliminando assim a variação individual. Cada animal foi submetido ao modelo
de sinovite carpal por três vezes, sendo dois em uma articulação (direita ou esquerda) e um na
contralateral. Para que todos os tratamentos fossem realizados no mesmo número de
articulações e na mesma sequência, os animais foram dispostos em um modelo de Quadrado
Latino. Assim, cada tratamento foi realizado três vezes na articulação esquerda e três vezes na
direita. Os animais foram submetidos aos tratamentos em um intervalo não inferior a 7 dias,
destacando-se que, para a segunda punção articular para a indução da sinovite, o tempo
mínimo foi de 15 dias.
Os tratamentos foram constituídos em grupo controle (GC), no qual os animais
receberam 0,15 mL/kg de solução de NaCl 0,9%
1
por via epidural; grupo morfina (GM), os
quais receberam 0,1 mg/kg de morfina
2
e grupo buprenorfina
(GB), com 5 µg/kg de
buprenorfina
3
, ambos pela via epidural e diluídos em solução de NaCl 0,9%, padronizando-se
um volume final de 0,15 mL/kg e tempo de administração de 10 segundos para cada mL
1
Solução de Cloreto de Sódio 0,9% - Indústria Farmacêutica Texon Ltda, Viamão-RS, Brasil.
2
Dimorf, Cristália Prod. Farm. Ltda, Itapira-SP, Brasil.
3
Temgesic® - Schering-Plough, Rio de Janeiro-RJ, Brasil.
28
administrado. Os volumes finais administrados foram padronizados conforme literatura
(DOHERTY et al., 1997) e ademais, para que o observador não tivesse conhecimento dos
tratamentos empregados.
3.2 Indução da sinovite
Para a indução da sinovite, foi administrado de maneira asséptica 0,5 ng de
Lipopolissacarídeo (LPS)
4
da cepa 055:B5 de Escherichia coli na articulação radiocarpiana
direita ou esquerda, de acordo com o delineamento experimental. O LPS foi diluído em uma
solução salina tamponada com fosfato (PBS
5
, pH 7,4), obtendo-se um volume final de 1 mL
para cada administração.
Após a realização de exame clínico geral e específico para avaliação dos parâmetros
fisiológicos de cada animal, os mesmos foram sedados com 1 mg/kg IV de xilazina
6
,
administrada por punção jugular, permitindo assim a administração intra-articular do LPS
para a realização do modelo experimental de dor e a colocação de cateter epidural no referido
espaço.
Constatada a sedação, realizou-se tricotomia e rigorosa anti-sepsia com álcool e iodo
na região da articulação. Os animais foram posicionados em estação e o membro torácico
flexionado. A artrocentese foi realizada com uma agulha 25x6, conforme mostrado na Figura
1, destacando-se que no momento da punção articular, foi colhido 1 mL de líquido sinovial
para análise laboratorial, sendo posteriormente administrado o LPS.
4
E. coli 055:B5 – Sigma Chemical CO., St Louis, USA.
5
Sigla em inglês para Phosphate Buffered Saline.
6
Anasedan - Agribrands Purina do Brasil Ltda, Paulínia-SP, Brasil.
29
Figura 1 – Punção da articulação radiocarpiana com agulha 25x6 para coleta de 1 mL de líquido sinovial e
posterior administração de 0,5 ng de LPS em pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina
(GB) por via epidural.
3.3 Introdução do cateter epidural
Logo após a punção articular, foi introduzido um cateter epidural no espaço epidural.
Para isso, foi realizado tricotomia e rigorosa anti-sepsia, com posterior bloqueio anestésico
com 2 mL de lidocaína 2%
7
na região lombossacra (L6-S1). Após 5 minutos foi introduzida
uma agulha de Tuohy 14G, num ângulo de 90º, a qual foi direcionada cranialmente. Seu
posicionamento no espaço epidural foi confirmado por meio da técnica da aspiração da gota
pendente e perda de resistência. Posteriormente foi introduzido um cateter epidural 16G
8
no
7
Xilestesin 2% - Cristália Prod. Quím. Farm Ltda, Itapira-SP, Brasil.
8
Perifix®-Katheter – B. Braun, São Gonçalo-RJ, Brasil.
30
interior da agulha até o espaço tóraco-lombar, correspondendo à introdução de 21 cm do
cateter. A agulha foi removida e o cateter fixado na pele por meio de sutura com fio
inabsorvível, sendo preenchido com 0,5 mL de solução fisiológica e mantido protegido por
bandagem, conforme mostrado na Figura 2, até a administração de um dos três tratamentos
propostos.
Figura 2 – Bandagem oclusiva para proteção do cateter inserido no espaço epidural de pôneis submetidos ao
modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural.
3.4 Avaliação analgésica
Após seis horas da indução da sinovite, colheu-se 1 mL de líquido sinovial da
articulação em estudo para a constatação da reação inflamatória, avaliando-se os aspectos
físicos, contagem celular total e diferenciada e determinação de proteínas. Após isso, os
animais foram novamente submetidos a exame clínico geral e específico (tempo 0) e
31
submetidos a um dos três tratamentos propostos. Subsequente a administração de um dos
tratamentos, o cateter foi preenchido com 0,5 mL de solução fisiológica, assegurando-se
assim que parte do tratamento administrado não permanecesse retido no interior do mesmo.
Posteriormente, o cateter foi removido.
Os exames clínicos geral e específico foram realizados aos 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8,
10, 12, 16, 20 e 24 horas após a administração epidural, sendo realizados por um observador
cego aos tratamentos empregados. Também foram observados apetite e consumo de água,
micção, defecação e alterações comportamentais. Caso algum animal apresentasse alterações
comportamentais e fisiológicas severas indicativas de dor intensa, era administrada analgesia-
resgate, com 0,1 mg/kg IV de morfina e 1 mg/kg IV de flunixim meglumine
9
. Em todos os
animais e após qualquer dos tratamentos, os mesmos receberam 1 mg/kg IV de flunixim
meglumine uma vez ao dia, durante 3 dias.
3.4.1 Exame Clínico Específico
3.4.1.1 Grau de claudicação
Para esta avaliação, os pôneis foram filmados sendo conduzidos ao passo e ao trote, em
superfície plana e dura. As imagens foram analisadas aleatoriamente por um observador com
experiência e totalmente cego aos tratamentos e ao tempo relativo a cada mensuração. Para
isso, qualificou-se a claudicação em 0 - ausência de claudicação visível, 1 - discreta
assimetria, por vezes inconsistente, 2 - claudicação visível, raramente inconsistente, 3 -
claudicação visível sob qualquer circunstância e 4 - claudicação grave, quase não apóia ou
não apóia o membro, conforme Swanson (1984). Para fins estatísticos, foram consideradas as
maiores pontuações de cada momento, baseando-se nas observações da movimentação dos
animais ao passo e ao trote.
9
Desflan – Ouro Fino, Cravinhos-SP, Brasil.
32
3.4.1.2 Dor à palpação
Foi avaliada através da palpação da articulação radiocarpiana acometida. À medida
que o animal reagia à palpação da articulação acometida, eram anotados valores, classificados
em 0 - não reage; 1 - reage à pressão profunda da articulação; 2 - reage à pressão moderada da
articulação; 3 - reage à pressão leve da articulação; 4 - reage ao toque da articulação.
3.4.1.3 Dor à flexão máxima
A dor à flexão máxima foi avaliada subjetivamente à medida que se flexionava a
articulação radiocarpiana acometida ao máximo até a reação de dor por parte do animal,
confirmada quando o mesmo colocava seu peso sobre os membros pélvicos. Foi classificada
em presente ou ausente.
3.4.1.4 Grau de movimentação da articulação
Foi avaliado subjetivamente, à medida que se flexionava a articulação radiocarpiana
acometida ao máximo até a reação de dor por parte do animal, confirmada quando o mesmo
colocava seu peso sobre os membros pélvicos. O grau de movimentação da articulação foi
classificado em normal ou reduzido.
3.4.1.5 Comprimento do passo
33
Para a mensuração do comprimento do passo, a sola do casco do membro acometido
foi marcada com tinta preta à base de água. Posteriormente, o animal era conduzido a
caminhar sobre uma superfície plana. A distância entre as impressões do casco do membro
afetado foram medidas com auxílio de fita métrica, em cm, (TOUTAIN et al., 1994). Foram
consideradas as medidas do 2º, 3º e 4º passos, utilizando-se a média dos três valores obtidos.
3.4.1.6 Ângulo de flexão máxima do carpo
O ângulo de flexão máxima do carpo foi mensurado por meio de um goniômetro,
conforme TOUTAIN et al. (1994). Deste modo, flexionou-se a articulação radiocarpiana
acometida ao máximo até a reação de dor por parte do animal, confirmada e padronizada
quando o mesmo colocava seu peso sobre os membros pélvicos, obtendo-se o ângulo da
articulação neste momento.
3.4.2 Exame Clínico Geral
3.4.2.1 Parâmetros fisiológicos
A frequência cardíaca (FC) foi avaliada por meio de estetoscopia, na região do tórax,
entre o 3º e o 6º espaço intercostal, mensurada em batimentos por minuto (bpm). A pressão
arterial sistólica (PAS) foi mensurada por método não-invasivo, em mmHg, com o auxílio do
doppler ultrassônico
10
com o transdutor posicionado sobre a artéria coccígea, localizada na
10
Pocket Doppler – model 841 – A, Parks Medical Electronics.
34
base da cauda. Para as mensurações, um manguito foi posicionado cranialmente ao transdutor,
sendo a sua largura a medida de 50% do diâmetro da cauda.
A frequência respiratória (f) foi mensurada por visualização do gradil costal, em
movimentos por minuto (mpm); a coloração das membranas mucosas e tempo de perfusão
capilar (TPC) foram avaliadas por meio de observação das membranas mucosas orais.
A avaliação da motilidade intestinal foi obtida por estetoscopia abdominal. Para isso, o
flanco lateral direito foi dividido em duas porções, avaliando-se a abertura da válvula íleo-
cecal, na fossa paralombar (porção dorsal) e o cólon ventral direito, próximo ao rebordo das
últimas três costelas. O mesmo foi realizado do lado esquerdo, avaliando-se a motilidade do
cólon dorsal, na porção caudal da fossa paralombar e o colón ventral, na porção ventral do
abdome.
Cada quadrante foi auscultado por no mínimo um minuto, com um intervalo de poucos
segundos entre eles. Uma pontuação subjetiva foi designada para cada quadrante: 0 - ausência
de som; 1 - sons tipo crepitação, pouco audíveis e abafados, com freqüência de uma vez por
minuto; 2 - sons tipo crepitação, pouco audíveis e abafados, com freqüência de duas vezes por
minuto; 3 - sons tipo borborigmos, bem audíveis, com freqüência de uma vez por minuto e 4 -
sons tipo borborigmos, bem audíveis, com freqüência maior que duas vezes por minuto.
Após isso, as pontuações foram somadas, podendo receber valores entre 0, ou seja,
parada completa dos movimentos intestinais, e 16, atestando motilidade normal.
A temperatura corporal (T) foi mensurada através de um termômetro digital de haste
flexível
11
inserido cerca de 3 cm pela via retal, sendo a mensuração feita em graus Celsius
(ºC).
11
Pro-Check - ONBO Eletronics, EUA.
35
3.5 Análise estatística
A análise estatística foi realizada com auxílio do programa GraphPad Prism 4
12
. Para
as variáveis paramétricas FC, f, PAS, T, ângulo de flexão e comprimento de passo utilizou-se
análise de variância (ANOVA) para amostras pareadas, com posterior teste de Dunnett para
comparações de médias dentro de cada grupo em relação ao tempo 0 minuto. Para
comparações entre os grupos, em cada momento, realizou-se ANOVA, seguido de teste de
Tukey. Para as variáveis não-paramétricas motilidade intestinal, grau de claudicação e dor à
palpação utilizou-se teste de Wilcoxon para amostras pareadas.
Todos os resultados paramétricos foram expressos em média ± desvio padrão para as
Tabelas e média ± erro padrão para as Figuras. As pontuações correspondentes aos
parâmetros não paramétricos foram expressas em mediana ± intervalo interquartil. As
diferenças foram consideradas significantes quando P < 0,05.
12
GraphPad Instat, GraphPad Software Inc, San Diego, CA, USA.
36
4 RESULTADOS
4.1 Analgesia-resgate
Por apresentar severas alterações comportamentais e dos parâmetros fisiológicos, um
animal do GC recebeu analgesia resgate às 4 horas de avaliação. As alterações foram graduais
e incluíram falta de apoio do membro acometido, com posterior decúbito, perda do apetite e
da ingestão de água e vocalização ao toque da articulação puncionada. As suas avaliações
posteriores a este momento foram desconsideradas para fins estatísticos.
4.2 Grau de claudicação
Os resultados obtidos com a avaliação do grau de claudicação podem ser observados
na Figura 3 e Tabela 1. Após 6 horas de indução da sinovite (tempo 0), todos os animais
apresentaram claudicação em todos os grupos, com médias entre 2,8 a 4. Na análise do GC,
houve diferença significativa com a pontuação da avaliação dos parâmetros basais (tempo
-0,6) até 12 horas de avaliação. Após isso, houve um decréscimo significativo na pontuação
deste parâmetro até a última avaliação, não ocorrendo diferença em relação à avaliação basal.
Em GM houve diferença em relação aos parâmetros basais entre o tempo 0 e 30 minutos de
avaliação, enquanto que em GB houve diferença no tempo 0 e entre 1 e 4 horas.
Comparando-se com o controle, GM e GB diferiram a partir de 30 minutos e 6 horas,
respectivamente, até 12 horas de avaliação.
37
Figura 3 – Grau de claudicação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com
solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via
epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo interquartil. *Diferença entre o momento e o
seu tempo basal. †Diferença entre o controle no mesmo momento.
-6,0 0,0 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 16,0 20,0 24,0
0
1
2
3
4
5
GC
GB
GM
*
*
*
*
*
*
*
*
*
†
††
†
†
†
†
†
†
†
†
†
**
**
*
*
Tempo (horas)
pontuação
38
Tabela 1 – Grau de claudicação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg
de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo interquartil.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC
0±0 4,0±0,5
*
4±0,4
*
4,0±0,5
*
3,0±0,8
*
3,0±0,8
*
4,0±0,5
*
3,0±0,4
*
3,0±0,4
*
3,0±0,4
*
1,0±0,4 1,5±0,8 1,0±0,5
GM
0,3±0,8 3,2±0,4
*
2,6±0,5
*
†
2,3±0,5
†
2,2±0,4
†
2,2±0,7
†
1,8±0,4
†
2,0±0,6
†
1,8±0,7
†
1,3±1,2
†
0,8±0,9 1,2±1,1 1,2±1,2
GB
0,5±0,8 2,8±1,2
*
3,0±1,0 2,8±1,2
*
2,5±1,6
*
2,7±1,0
*
2,2±1,2
†
1,5±1,5
†
1,3±1,0
†
1,6±0,8
†
1,3±1,3 1,3±1,0 1,0±1,0
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
†
Diferença entre o grupo controle no mesmo momento.
39
4.3 Alterações no membro acometido
A Figura 4 e a Tabela 2 demonstram os resultados obtidos com a análise da dor à
palpação. Após 6 horas de indução da sinovite, os animais apresentaram pontuação
média variando de 3,5 a 4. Neste momento, os animais também apresentaram dor à
flexão máxima da articulação e redução da movimentação da mesma. Além disso,
constatou-se presença de efusão articular, apesar de não ter sido feita mensuração
específica para este parâmetro.
Após a administração dos tratamentos, na análise da dor à palpação, o GC
apresentou alterações significativas em relação à pontuação dos parâmetros basais até 2
horas e às 20 horas de avaliação. O GM apresentou diferença na avaliação basal entre o
tempo 0 e 1 hora e entre 4 e 8 horas de avaliação, ao passo que o GB apresentou
diferença entre o tempo 0 e 1 hora, às 4 e às 8 horas de avaliação. Aos 30 minutos e às 2
horas de avaliação, GM e GC diferiram entre si, e o grupo tratado com opióide
apresentou valores reduzidos. Nestes momentos GB foi estatisticamente igual aos
demais. Na primeira hora de avaliação o GC foi estatisticamente igual ao GB, e o GM
apresentou pontuação reduzida em relação aos demais grupos. Às 20 horas de avaliação,
o GB apresentou valores reduzidos em relação ao GC, e o GM foi estatisticamente igual
aos demais.
A dor à flexão máxima da articulação manteve-se presente em todos os animais
até as 12 horas pós-tratamento. Durante este mesmo período o grau de movimentação da
articulação permaneceu reduzido em todos os animais avaliados.
40
Figura 4 – Representação esquemática da dor à palpação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5
µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo
interquartil. *Diferença entre o momento e o seu tempo basal. Intervalos seguidos por letras
iguais não diferem entre si.
-6.0 0.0 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0 16.0 20.0 24.0
0
1
2
3
4
5
GC
GB
GM
*
*
*
* * * *
*
*
*
**
**
*
*
a
b
aa
b
aba
a
b
b
b
ab
ab
Tempo (horas)
pontuação
41
Tabela 2 – Dor à palpação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo interquartil.
Grupos
Momentos (horas)
Basal
0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 0±0 4,0±0,4
*
4,0±0,4
*a
4,0±0,5
*a
3,0±0,5
*a
3,0±1,0 3,0±0,8 3,0±1,0 3,0±0,7
3,0±0,8
3,0±0,8
4,0±0,5
*a
3,0±0,4
GM 0±0 3,5±0,9
*
3,0±0,5
*b
2,0±0,7
*b
2,0±0,7
b
2,5±0,8
*
2,5±1,0
*
2,0±0,7
*
2,5±1,0
2,0±1,3
3,0±1,6
2,0±1,6
ab
3,0±1,4
GB 0±0 3,5±0,5
*
3,5±0,8
*ab
3,0±0,7
*a
3,0±1,3
ab
3,0±0,9
*
3,0±0,9 3,0±1,0
*
2,5±1,0
2,5±1,2
2,5±1,0
2,5±0,8
b
2,5±1,0
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
Médias seguidas de letras iguais não diferem entre si.
42
Na avaliação do comprimento do passo, conforme demonstrado na Figura 5 e na
Tabela 3, após 6 horas de indução da sinovite houve alteração apenas no grupo controle,
que obteve valores reduzidos na comparação com os valores basais. Após a
administração dos tratamentos, os grupos não apresentaram alterações tanto na
comparação com os valores basais quanto com o grupo controle, com exceção do GB,
que apresentou redução deste parâmetro às 2 e às 4 horas de avaliação, quando
comparado ao seu momento basal.
Figura 5 – Comprimento do passo (cm) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± erro padrão. *Diferença
entre o momento e o seu tempo basal.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
GC
GB
GM
*
*
*
Tempo (horas)
cm
43
Tabela 3 – Comprimento do passo (cm) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou
5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 90±8,1 67±17,1
*
65±19,3
71±20,3
70±20,6 74±11,7 73±8,8 73±8,5 80±12,5
79±8,1
86±12,1
83±15,9
90±8,3
GM 89±9,0 87±6,8 85±7,3 82±6,4 83±9,2 78±8,9 85±3,5 79±6,3 79±3,4 84±4,9
82±8,1 90±14,0
85±7,2
GB 94±7,8 77±20,5 82±15,7
75±16,0
72±14,1
*
73±16,1
*
79±11,1
81±11,1
84±8,9 85±9,2
87±5,3 88±10,7
89±10,1
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
44
A Figura 6 e a Tabela 4 demonstram os resultados obtidos na avaliação do
ângulo de flexão da articulação. Em relação a este parâmetro, GC e GB apresentaram
aumento significativo na comparação com os valores basais após 6 horas de indução da
sinovite. Subsequente à administração dos tratamentos, quando comparados aos seus
momentos basais, GC e GB mantiveram elevação do ângulo até as 24 horas de
avaliação, com exceção do GC às 10 horas. GM apresentou elevação do ângulo de
flexão quando comparado ao seu momento basal entre 4 e 24 horas.
Figura 6 – Ângulo de flexão (graus) da articulação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite
experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5
µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± erro padrão.
*Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
GC
GB
GM
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
**
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Tempo (horas)
graus
45
Tabela 4 – Ângulo de flexão (graus) da articulação de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de
morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC
22,8±3,3 70,8±19,8
*
73,4±18,3
*
67,2±30,5
*
60±24,3
*
75,5±16,0
*
80±9,7
*
78,5±17,6
*
73,5±18,8 64,5±12,6
*
61,5±21,0
*
69±25,5
*
63±19,0
*
GM
32,2±6,4 64±12,8 55,8±18,8 69±25,7 63,6±24,3 78±18,8
*
74,4±25,0
*
78,8±26,9
*
75±24,5
*
72,6±19,4
*
72±21,5
*
72±24,6
*
63,6±27,1
*
GB
30±10,1 63,6±17,8
*
65,6±18,4
*
66,8±21,2
*
64±12,6
*
74,6±21,3
*
79,2±20,7
*
76±20,4
*
74,8±25,2
*
70,8±16,3
*
70,4±17,6
*
69,6±18,4
*
59,6±18,9
*
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
46
4.4 Parâmetros fisiológicos
4.3.1 Frequência cardíaca
Conforme demonstrado na Figura 7 e na Tabela 5, em relação aos resultados
obtidos na avaliação da frequência cardíaca, não ocorreram alterações na comparação
com os valores basais em nenhum momento de avaliação após 6 horas de indução da
sinovite. Na comparação com o GC nos mesmos momentos, apenas o GB apresentou
alterações significativas, mantendo valores elevados no tempo 0 e às 16 horas de
avaliação.
Figura 7 – Frequência cardíaca (bat/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± erro padrão. †Diferença
entre o controle no mesmo momento.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
30
40
50
60
70
GC
GB
GM
†
†
Tempo (horas)
bat/min
47
Tabela 5 – Frequência cardíaca (bat/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM)
ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 47±12 53±16 55±17 55±18 54±17 57±23 50±6 51±8 49±8 46±9 42±8 47±7 46±7
GM 44±11 46±10 50±13 50±13 53±12 53±15 52±11 51±11 51±12 47±11 44±8 47±12 51±9
GB 42±12
57±14
†
52±6 51±5 52±8 57±8 55±5 59±12 59±10 55±11
53±12
†
51±12 49±9
†
Diferença entre o controle no mesmo momento.
48
4.3.2 Pressão arterial sistólica
De acordo com os resultados obtidos na avaliação da pressão arterial sistólica,
como mostrado na Figura 8 e Tabela 6, não ocorreram alterações nos grupos avaliados
em relação aos seus momentos basais 6 horas após a indução da sinovite. Após a
administração dos tratamentos, foram observadas alterações apenas com o grupo
controle, ao qual apresentou alteração significativa na comparação com o momento
basal, observando-se elevação da PAS às 4 horas.
Figura 8 – Pressão arterial sistólica (mmHg) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em erro ± desvio padrão. *Diferença
entre o momento e o seu tempo basal.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
20
50
100
150
200
250
GC
GB
GM
*
Tempo (horas)
mmHg
49
Tabela 6 – Pressão arterial sistólica (mmHg) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 103±24 134±15 150±16 144±22 144±27 158±74
*
132±17 141±45 131±21 124±20 123±26 121±16 121±12
GM 103±7 158±81 128±27 138±28 131±26 127±15 115±8 138±26 113±23 116±16 103±29 110±33 124±45
GB 114±10 154±38 128±10 128±14 130±16 141±38 143±8 158±71 169±75 154±82 129±26 142±79 113±26
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
50
4.3.3 Frequência respiratória
Os resultados obtidos na avaliação da frequência respiratória podem ser
observados na Figura 9 e Tabela 7. Após 6 horas de indução da sinovite, os grupos não
apresentaram alteração deste parâmetro na comparação com os momentos basais. Além
disso, não foram observadas alterações em nenhum dos grupos após a administração dos
tratamentos.
Figura 9 – Frequência respiratória (mov/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± erro padrão.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
GC
GB
GM
Tempo (horas)
mov/min
51
Tabela 7 – Frequência respiratória (mov/min) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina
(GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 34±14 54±23 55±27 65±22 61±31 61±29 59±22 55±24 51±23 42±23 36±18 44±18 48±24
GM 33±17 49±27 51±28 50±28 52±22 51±18 54±24 51±24 38±16 33±14 31±9 36±13 35±18
GB 39±7 54±31 61±37 61±36 67±42 65±46 53±37 59±37 62±31 53±28 43±22 51±16 65±20
52
4.3.4 Motilidade intestinal
Em relação aos valores obtidos na avaliação da motilidade intestinal, conforme
demonstrado na Figura 10 e Tabela 8, os grupos não apresentaram alterações
significativas após 6 horas de indução da sinovite, quando comparados aos seus
momentos basais. Após a administração dos tratamentos, o GC manteve-se
estatisticamente igual, permanecendo sem alterações de motilidade durante todo o
período de avaliação. Entretanto, os grupos tratados com opióides apresentaram
hipomotilidade após a administração dos mesmos. O GM apresentou hipomotilidade
apenas à 1 hora de avaliação, onde os animais apresentaram hipomotilidade tanto em
relação ao GC quanto em relação ao tempo basal. Já GB apresentou hipomotilidade
entre 30 minutos e 1 hora de avaliação, diferindo simultaneamente do GC e do tempo
basal nestes momentos. Nenhum animal apresentou sinais clínicos compatíveis com
desconforto abdominal durante a realização das avaliações.
53
Figura 10 - Motilidade intestinal de pôneis submetidos a o modelo de sinovite experimental e tratados com
solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de buprenorfina (GB) por
via epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo interquartil. *Diferença entre o momento
e o seu tempo basal. †Diferença entre o momento e o seu controle.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
2
4
6
8
10
12
14
16
GC
GB
GM
*
*
*
†
†
†
Tempo(horas)
pontuação
54
Tabela 8 – Motilidade intestinal de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5
µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em mediana ± intervalo interquartil.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 15±1,6 13±2,3 14±2,1 15±1,4 12±2,4 13±1,6 15±0,7 16±1,7 16±1,3 16±1,3 16±2,2 15±0,7 16±0,9
GM 15±1,1 13±2,3 11±4,4
8±4,2
*
†
14±3,5 14±2,9 14±1,2 14±1,2 16±2,0 14±1,8 13±2,2 14±1,8 14±1,2
GB 15±1,9 13±4,0
9±2,4
*
†
9±2,9
*
†
10±2,8 11±4,3 15±2,6 14±2,6 14±2,9 16±1,9 15±2,7 15±2,1 15±1,0
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
†
Diferença entre o momento e o seu controle.
55
4.3.5 Temperatura corporal
Os valores obtidos com a avaliação da temperatura corporal podem ser
observados na Figura 11 e Tabela 9. Após 6 horas de indução da sinovite, nenhum
grupo apresentou alterações na comparação com os seus momentos basais.
Posteriormente à administração dos tratamentos, apenas os grupos tratados com
opióides apresentaram elevação desse parâmetro quando comparados aos seus
momentos basais. GM apresentou elevação de temperatura entre 30 minutos e 10 horas,
ao passo que GB apresentou elevação deste parâmetro entre 1 e 10 horas. Entretanto,
não foram observadas alterações entre os grupos em nenhum momento.
Figura 11 – Temperatura corporal (ºC) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e
tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5 µg/kg de
buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± erro padrão. *Diferença
entre o momento e o seu tempo basal.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
34
36
37
38
39
40
GC
GB
GM
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Tempo (horas)
O
C
56
Tabela 9 – Temperatura corporal (ºC) de pôneis submetidos ao modelo de sinovite experimental e tratados com solução de NaCl 0,9% (GC), 0,1 mg/kg de morfina (GM) ou 5
µg/kg de buprenorfina (GB) por via epidural. Valores dispostos em média ± desvio padrão.
Grupos
Momentos (horas)
Basal 0 0,5 1 2 4 6 8 10 12 16 20 24
GC 38±0,4 38±0,9 38±0,9 38±0,8 39±1 39±0,8 38±0,5 38±0,3 38±0,2 38±0,4 38±0,4 37±0,2 37±0,5
GM 37±0,9 38±0,7 38±0,5
*
38±0,5
*
39±0,5
*
39±0,5
*
39±0,4
*
38±0,6
*
38±0,5
*
38±0,5 38±0,8 37±0,8 37±0,4
GB 37±0,6 38±0,5 38±0,6 38±0,5
*
38±0,6
*
39±0,5
*
39±0,5
*
38±0,4
*
38±0,5
*
38±0,5 38±0,5 38±0,4 38±0,7
*
Diferença entre o momento e o seu tempo basal.
57
4.3.6 Tempo de preenchimento capilar e coloração de mucosas
O tempo de preenchimento capilar e as colorações de mucosas não apresentaram
alterações tanto após a indução da sinovite quanto após a administração dos tratamentos. O
TPC permaneceu em 1,5 segundos e as mucosas permaneceram rosadas em todos os animais
avaliados.
4.5 Outras observações
No momento da administração dos fármacos pela via epidural, os animais
apresentaram-se inquietos, olharam para a região lombo-sacra e trocaram o apoio dos
membros pélvicos. Um dos animais apresentou ataxia posteriormente à administração total do
tratamento, retornando à posição normal em poucos minutos. Não foram observados sinais de
desconforto no decorrer das avaliações.
Durante o período de avaliação, não foram observadas alterações de apetite, consumo
de água e comportamento, com exceção de um animal do grupo controle, ao qual foi
administrada analgesia-resgate. Também não houve retenção urinária nem fecal, sendo que
todos os animais defecaram e urinaram durante as quatro primeiras horas posteriores à
administração dos tratamentos.
58
5 DISCUSSÃO
O modelo experimental de sinovite articular utilizado neste estudo foi escolhido por já
ser consagrado pela literatura (PALMER; BERTONE, 1994a; TODHUNTER et al., 1998;
ISHIHARA et al., 2005; MORTON et al., 2005; SANTOS et al., 2007), constatando-se sua
eficiência com 0,5 ng de LPS para indução de sinovite aguda de grau leve a moderado. Ainda,
o uso dessa dose de LPS a cada 48 horas em pôneis por oito dias não causa alterações
histológicas compatíveis com osteoartrite (TODHUNTER et al., 1998). Todavia, a literatura
também descreve a indução de sinovite articular em equinos com o uso de doses superiores às
utilizadas neste estudo, mas com a ocorrência de hipertermia (CAMPEBELL et al., 2004),
endotoxemia (FIRTH et al., 1987) e alterações na morfologia articular (TODHUNTER et al.,
1996), limitando seu uso como modelo de sinovite aguda, além de submeter o paciente ao
risco de lesão permanente ou até mesmo óbito.
Com o uso de 0,5 ng de LPS por articulação são necessárias pelo menos seis horas
para o desenvolvimento de inflamação associada à dor articular, ocorrendo marcada resposta
inflamatória após esse momento (MORTON et al., 2005; SANTOS, 2007). De acordo com os
resultados obtidos seis horas após a administração do LPS na articulação radiocarpiana, pode-
se afirmar que o modelo de sinovite articular utilizado neste estudo foi eficiente por induzir
um quadro clínico compatível ao de sinovite aguda. Os animais apresentaram elevado grau de
claudicação, presença de dor à palpação e à flexão máxima do membro e redução do grau de
movimentação da articulação. Além disso, o ângulo de flexão da articulação foi maior nos três
grupos avaliados, ocorrendo aumento significativo nos grupos controle e buprenorfina. Com
exceção do aumento da temperatura, não ocorreram alterações nos parâmetros fisiológicos. O
uso de um modelo experimental envolvendo pequenas doses de LPS de E. coli administradas
assepticamente na articulação carpal induz sinovite de grau leve a moderado, com sinais
clínicos representativos dos casos clínicos rotineiramente observados. Devido a essa
similaridade, a administração do LPS permite estudos de possíveis agentes terapêuticos para o
tratamento da sinovite equina (PALMER; BERTONE, 1994a).
Após seis horas da indução da sinovite, os animais desenvolveram claudicação
acentuada. Entretanto, o modelo experimental de sinovite foi eficiente apenas até as 12 horas
de avaliação. Isso justifica-se pelo fato do grupo controle não diferir da sua pontuação basal a
59
partir das 16 horas, quando apresentou claudicação de intensidade inferior. Além disso, a
partir de 16 horas os grupos não diferiram entre si. Como após as 16 horas a intensidade do
estímulo doloroso foi menor, houve comprometimento na avaliação dos resultados após 12
horas de tratamento, não sendo possível precisar a eficiência analgésica dos fármacos
empregados.
Há relatos que com a mesma dose de LPS utilizada neste estudo os sinais de dor,
claudicação e efusão declinam entre 36 e 48 horas após a administração do LPS e são
completamente resolvidos em 48 horas (PALMER e BERTONE, 1994a; SANTOS, 2007),
ocorrendo o mesmo com o uso de doses superiores (CAMPEBELL et al., 2004). Entretanto,
Morton et al. (2005) relataram que os sinais de claudicação se resolveram em 24 horas e
Ishihara et al. (2005) observaram que a o pico da claudicação ocorreu 12 horas após a indução
da sinovite, obtendo valores reduzidos posteriormente a esse momento. Acredita-se que essas
diferenças possam ocorrer pelo uso de diferentes cepas de E. coli, pelas diferenças nos
métodos de diluição e armazenamento, ou ainda, pelas diferenças individuais dos animais,
pois os modelos descritos acima foram aplicados em cavalos.
Após análise do grau de claudicação obtido nos animais do GM, atesta-se a eficiência
analgésica da morfina pela via epidural a partir de 30 minutos da sua administração, por
reduzir significativamente de seu momento controle, permanecendo com pontuações
constantes a partir de 1 hora de avaliação. Atesta-se, portanto, que o fármaco foi eficaz por no
mínimo 12 horas. Em relação à análise da claudicação observada nos animais do GB, pode-se
afirmar que ação analgésica da buprenorfina iniciou somente após 6 horas, quando houve
redução significativa em relação ao seu controle, mantendo o efeito por no mínimo outras 6
horas.
Estudos com a associação de detomidina e morfina (SYSEL et al., 1996; GOODRICH
et al., 2002) e detomidina e morfina ou buprenorfina (FISCHER et al., 2009) pela via epidural
em equinos já demonstraram a eficiência analgésica dos fármacos, proporcionando redução da
claudicação de animais com estímulos dolorosos em membros pélvicos. Entretanto, a
metodologia desses estudos não permite o conhecimento do período de latência dos opióides
empregados e nem a extensão da analgesia produzida pelos fármacos, já que a detomidina
administrada pela via epidural em equinos fornece analgesia dentro de 5 minutos, com
duração de 2,5 horas (SKARDA; MUIR, 1994).
60
Concordando com os dados obtidos neste estudo, foi relatado por Valverde et al.
(1990) que a morfina tem um período de latência pela via epidural que varia de 30 a 40
minutos. Entretanto, Robinson et al. (1994) relataram um período de latência de 8 horas em
equinos. Ainda, Natalini e Robinson (2000) observaram período de latência de 4 a 8 horas
para as regiões sacral e torácica, respectivamente.
A variação na migração cranial dos fármacos administrados no espaço epidural
depende das diferenças farmacocinéticas de cada um, particularmente lipossolubilidade e
duração de ação (KRUSE-ELLIOTT, 2002). Alguns autores acreditam que opióides altamente
lipofílicos, como o fentanil e seus derivados, produzem analgesia primariamente devido a
absorção sistêmica, não havendo vantagem na sua administração epidural (COUSINS;
MATHER, 1984, CODA et al., 1999). Fármacos lipossolúveis produzem efeitos sistêmicos
devido à rápida absorção vascular no espaço epidural, o que limita a quantidade do fármaco
para migração rostral no espaço intratecal. Desta forma, as doses para administração epidural
de opióides lipofílicos são similares as suas doses sistêmicas e a analgesia é relacionada aos
efeitos supra-espinhais (YAKSH et al., 1990; SABBE et al., 1994; BERNARDS et al., 2003).
No entanto, particularidades como o tamanho da molécula, a fórmula espacial e a afinidade
pelos receptores podem diferenciar esse efeito, como ocorre no caso da buprenorfina, a qual é
altamente lipofílica, mas penetra lentamente as meninges, apresentando um período de
latência maior e mantendo sua ação analgésica por tempo mais prolongado (SINATRA,
1993). Para os opióides hidrofílicos, como a morfina, as doses epidurais são frações das doses
sistêmicas e os seus efeitos após a administração epidural são o resultado da interação na
medula espinhal (GOURLAY et al., 1987).
Inagaki et al. (1996) concluíram que o efeito analgésico da buprenorfina administrada
pela via epidural em humanos se dá inicialmente pela sua rápida absorção para a circulação
sistêmica, produzindo analgesia supra-espinhal. Posteriormente, devido a sua absorção nos
tecidos adiposos e consequente lenta liberação, produz analgesia espinhal segmentária de
maneira dose-dependente, que se desenvolve em um período entre 2 a 6 horas após a
administração. No presente estudo, uma das hipóteses para o elevado período de latência da
buprenorfina é a de que os efeitos foram oriundos apenas da ação local nos receptores da
medula espinhal, que ocorrem tardiamente. Em humanos, o fármaco proporciona analgesia
com início de ação de 28 minutos e duração aproximada de 14 horas pela via epidural
(INAGAKI et al., 1996). Entretanto, no presente estudo não foi observado efeito analgésico
61
antes de 6 horas, que deveria ocorrer pela absorção sistêmica do opióide no espaço epidural.
Isso pode ter ocorrido devido à dose utilizada no estudo, que de acordo com Carregaro et al.
(2007) é insuficiente para produzir analgesia quando administrada sistemicamente em
equinos.
Outra hipótese para a ocorrência do elevado período de latência observado com o uso
da buprenorfina está relacionada à redução gradual do estímulo doloroso ocasionado pelo
LPS, já que houve redução dos graus de claudicação no GC a partir de 8 horas. Desta
maneira, pode-se imputar que a buprenorfina não promoveu efeito analgésico algum.
Ademais, existe limitação da migração rostral com o uso de opióides lipofílicos no espaço
epidural. Seria necessária a utilização de doses mais elevadas de LPS em relação às utilizadas
no presente estudo, que acredita-se que poderiam ocasionar estímulo doloroso de intensidade
superior e por um período mais prolongado. Entretanto, devido aos riscos de lesões
permanentes articulares e endotoxemia, deve-se analisar a possibilidade de outro modelo de
dor envolvendo a região dos membros torácicos de equinos.
Em relação à duração da analgesia em decorrência da administração da morfina
epidural, estudos citam variação de 8 a 19 horas (VALVERDE et al., 1990; ROBINSON et
al., 1994; GOODRICH et al., 2002). Fisher et al. (2009) relatam que a morfina e a
buprenorfina proporcionaram analgesia similar em tempo e intensidade durante as 24 horas de
avaliação. O presente estudo comprova a eficácia analgésica da morfina por até 12 horas após
a sua administração e da buprenorfina por um período de 6 horas, com período de latência de
6 horas, quando administradas pela via epidural em pôneis submetidos a estímulo doloroso na
região do membro torácico, apesar de estudos prévios (DOHERTY et al., 1997; NATALINI
et al., 2007) demonstrarem que a morfina epidural não reduz a CAM do halotano em pôneis
quando são aplicados estímulos dolorosos na região dos membros torácicos.
Doherty et al. (1997) testaram o uso da morfina epidural em pôneis, relatando que o
fármaco promove analgesia apenas na região dos membros pélvicos, por não reduzir a CAM
do halotano quando estímulos elétricos foram aplicados na região dos membros torácicos. Os
autores sugerem que a migração cranial do fármaco não foi suficiente para produzir analgesia
no membro torácico. Natalini et al. (2007) também observaram efeito analgésico da morfina
pela via epidural em pôneis somente quando eram realizados procedimentos cirúrgicos nos
membros pélvicos, justificando o insuficiente efeito analgésico na região anterior em
62
decorrência da migração cranial da morfina, que não produziu ativação suficiente dos
receptores opióides OP3 nas regiões cervical e torácica da medula espinhal.
Acredita-se que o elevado volume de administração e o posicionamento do cateter
epidural na região tóraco-lombar tenham contribuído para a eficácia dos opióides
administrados neste estudo. Doherty et al. (1997) puncionaram a via epidural no espaço
intervertebral sacro-coccígeo e introduziram 10 cm do cateter no espaço epidural, enquanto
que no presente estudo a cateterização ocorreu no espaço lombo-sacro, avançando-se 21 cm
do cateter, até a região tóraco-lombar. Natalini et al. (2007), realizaram a administração
epidural através da punção no primeiro espaço intercoccígeo com uma agulha de Tuohy e
administraram um volume final de 5 mL no espaço epidural.
DOHERTY et al. (1997) relatam que o volume administrado no espaço epidural
também interfere na qualidade analgésica. O efeito analgésico do sufentanil foi melhorado
quando o fármaco foi diluído em volumes maiores (SNIJDELAAR et al., 1994). Em cabras,
também há relação positiva entre o volume administrado e a sua migração cranial (JOHNSON
et al., 1996), assim como em gatos (LEE et al., 2004). BROMAGE et al. (1982) salientaram
que em equinos punciona-se geralmente o espaço sacrococcígeo ou intercoccígeo para a
administração epidural de fármacos, devendo-se empregar elevados volumes para que estes
sejam efetivos em estímulos nociceptivos na região tóraco-lombar.
Alguns autores recomendam a administração de um volume de 10 a 15 mL de solução
pela via epidural em cavalos, independente do fármaco ou da combinação farmacológica
utilizada (SKARDA; MUIR, 1983; SCHELLING; KLEIN, 1985; SKARDA, 1996). Natalini e
Robinson (2000) obtiveram analgesia de dermátomos torácicos com o uso de morfina epidural
diluída em 20 mL de água. Entretanto, o início da analgesia na região torácica ocorreu após 4
horas do início da analgesia da região sacral. A duração da analgesia também foi variável,
sendo observado período analgésico superior na região próxima à punção epidural em relação
à região torácica. Os autores justificaram a variação em decorrência da distância do local de
administração e um possível efeito dilucional do fármaco no líquido cérebro-espinhal,
contribuindo para um pequeno número de moléculas de morfina disponíveis para ligação com
os receptores opióides na medula espinhal lombar e torácica.
Na administração de 20 a 40 mL de tintura de azul de metileno no espaço epidural
através de punção no primeiro espaço intercoccígeo de cavalos, a solução migrou 12 espaços
63
vertebrais. Naquele estudo, dos quatro animais testados um apresentou ataxia e outro
apresentou decúbito esternal imediatamente após a administração da tintura. O mesmo estudo
indicou que a administração de 9,3 mL da solução causou a migração cranial em seis
vértebras (HENDRICKSON et al., 1998). Em outro estudo (NATALINI; ROBINSON, 2000),
com a administração de um volume final de 20 mL da associação de diferentes opióides, os
cavalos apenas olharam para o local de injeção e se moveram no tronco. Os autores concluem
que a administração de 20 mL de solução no espaço epidural caudal de cavalos, na velocidade
de 1 mL a cada 10 segundos, causa dor no momento da administração, possivelmente devido
a compressão dos nervos espinhais sacrais e lombares. Esses dados coincidem com os
observados no momento da administração dos tratamentos no presente estudo, e podem
justificar o desconforto que os pôneis apresentaram.
A introdução de um cateter epidural nessa via é uma técnica que permite a manutenção
de tratamentos analgésicos de longa duração (SYSEL et al., 1996). Já foi demonstrado que a
técnica de cateterização pelo espaço epidural por um período de 14 dias não causou alterações
teciduais e fisiológicas em equinos, ocorrendo ocasionalmente inflamação, fibrose ou
hemorragia, indicando-se assim a aplicação rotineira dessa técnica para o tratamento
analgésico prolongado nessa espécie (SYSEL et al., 1997). Em estudo retrospectivo, Martin et
al. (2003) relataram que a incidência de inflamação e de infecção próximo ao local de
inserção dos cateteres pela via epidural é muito baixa em equinos, e que a administração de
repetidas doses de analgésicos e anestésicos com o auxílio de cateteres na via epidural pode
ser utilizada com segurança em equinos. Entretanto, na fase piloto do presente estudo, os
cateteres epidurais foram mantidos por uma semana, observando-se a ocorrência de obstrução
dos mesmos, mesmo com a administração a cada 12 horas de um volume de solução de NaCl
0,9% suficiente para o preenchimento dos cateteres (0,5 mL). Ainda, os animais apresentavam
dor no momento da administração dessa solução. Também foi observada a presença de
descamação da pele ao redor do local de punção epidural. Neste local, também foi observada
a ocorrência de hipersensibilidade ao toque após a remoção dos cateteres
Na avaliação de dor à palpação do membro acometido, os animais do grupo controle,
como já esperado, não apresentaram redução desse parâmetro. Entretanto, os animais tratados
com buprenorfina também não apresentaram redução, mesmo após 6 horas da sua
administração, momento em que foram observadas pontuações inferiores na análise da
claudicação. Esses dados ratificam a hipótese de que a intensidade do estímulo doloroso foi
64
reduzida após 12 horas da administração do LPS. Houve redução das pontuações relacionadas
a dor à palpação nos animais tratados com morfina, indicando superioridade analgésica deste
opióide. Apesar dessa superioridade, a pontuação permaneceu entre 2 e 3, indicando que os
animais reagiram à pressão leve e à pressão moderada da articulação. Acredita-se que pelo
fato da morfina não atuar nos mediadores envolvidos no processo inflamatório que são
liberados devido à presença do LPS, o estímulo doloroso persistiu, mas com menor
intensidade. Por esse motivo os animais também mantiveram-se com elevação do ângulo de
flexão da articulação, que permaneceu elevado e de variação bastante semelhante nos três
grupos até as 12 horas de avaliação, não ocorrendo diferença após os tratamentos com os
opióides. Ademais, pelo mesmo motivo todos os animais apresentaram presença de dor à
flexão máxima e redução do grau de movimentação da articulação desde o tempo 0 até o fim
das avaliações.
A administração intra-articular de LPS induz os animais a um quadro de sinovite
aguda, que se caracteriza por infiltração de células inflamatórias na cavidade articular,
neovascularização, edema e aumento do número de sinoviócitos (TODHUNTER; LUST,
1990; PALMER; BERTONE, 1994a). Os animais apresentam sinais de dor, claudicação
(VAN PELT, 1974) e redução da flexão da articulação (MCILWRAITH E TROTTER, 1996).
Sabe-se que os AINES são os fármacos ideais para o tratamento desta patologia por atuarem
nos mediadores do processo inflamatório. De acordo com Moses e Bertone (2002), esses
fármacos causam o alívio dos sinais de dor e claudicação associados à inflamação articular
através da inibição da enzima cicloxigenase (COX), que limita a produção dos prostanóides
do ácido aracdônico durante a resposta inflamatória, podendo ser seletivos aos subtipos COX-
1 e COX-2 desta enzima. Por este motivo, no presente estudo seria necessário o emprego de
AINES associados aos opióides, proporcionando analgesia multimodal. Entretanto, o estudo
objetivou a avaliação do efeito analgésico central de dois opióides com características
diferentes, buscando-se novas possibilidades para o tratamento da dor em membros torácicos
de equinos, e a associação com AINES poderia interferir no modelo de dor utilizado,
inviabilizando a observação dos efeitos analgésicos atribuídos aos opióides.
Após análise das observações relacionadas ao comprimento do passo pode-se afirmar
que o modelo de indução da sinovite não causou alterações deste parâmetro, pois apenas um
grupo (GC) apresentou mensurações reduzidas no tempo 0. Além disso, não foram
observados aumentos do comprimento do passo após o tratamento com opióides. Morton et
65
al. (2005) também não observaram alterações no comprimento do passo com o uso da mesma
dose de LPS intra-articular. Acredita-se que este método teste tenha sido ineficiente para
provar a presença de inflamação na articulação acometida, pois ocorreram alterações em
apenas um grupo após 6 horas de indução da sinovite, momento em que a resposta
inflamatória é marcadamente elevada. O método de avaliação pode ter sido impreciso pelo
fato dos animais serem conduzidos para posterior marcação das impressões da sola do casco,
e neste momento, existia relutância em caminhar por parte de alguns. Além disso, a maneira e
a velocidade de como cada animal foi conduzido pode ter interferido na avaliação do
comprimento do passo, apesar da padronização dos observadores.
A frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e frequência respiratória não foram
alteradas em consequência do modelo de dor articular após 6 horas de indução da sinovite.
Ainda, mesmo após a administração epidural dos opióides, não ocorreram alterações
significativas nesses parâmetros. Outros estudos com o uso da mesma dose de LPS e até
mesmo doses superiores também não observaram a ocorrência de alterações nos parâmetros
cardiopulmonares (HAWKINS et al., 1993; PALMER; BERTONE, 1994; CAMPEBELL et
al., 2004; MORTON et al., 2005).
Apesar da administração intravenosa da morfina e da buprenorfina resultarem em
elevação dose-dependente dos parâmetros hemodinâmicos em cavalos (MUIR et al., 1978;
CARREGARO et al., 2006), o uso epidural não causa essas alterações (VALVERDE et al.,
1990; ROBINSON et al., 1994; ROBINSON; NATALINI, 2003; FISCHER et al., 2009).
Estudos anteriores relatam taquipnéia relacionada ao uso da buprenorfina pelas vias
intravenosa (SZÖKE et al., 1998; CARREGARO et al., 2006) e epidural (FISCHER et al.,
2009). Szöke et al. (1998) atribuem essa alteração como consequência da excitação observada
e Fischer et al. (2009) como característica intrínseca do fármaco. Acredita-se que devido a
não terem sido observadas alterações comportamentais, como sedação ou aumento da
atividade locomotora, os parâmetros cardiopulmonares não sofreram alterações no presente
estudo.
Em relação à motilidade intestinal, pelo fato do grupo controle não apresentar
alterações, a hipomotilidade observada nos grupos tratados com opióides ocorreu devido à
administração dos mesmos. Em ambos os grupos tratados com opióides ocorreu
hipomotilidade, mas por curtos períodos de tempo. Pelo fato dos animais não terem
apresentado retenção fecal nem sinais de desconforto abdominal, atesta-se a segurança da
66
administração epidural de morfina e buprenorfina em relação ao sistema digestório, visto que
ainda existe relutância quanto ao uso da terapia antálgica em equinos pela ocorrência de
hipomotilidade com o uso de opióides pelas vias parenterais.
Devido aos receptores opióides estarem localizados também no trato gastrintestinal
(GINTZLER; HYDE, 1984), sabe-se que a morfina causa retardo no esvaziamento gástrico e
diminui a atividade peristáltica através da inibição da liberação de peptídeos intestinais
vasoativos e acetilcolina do plexo mioentérico, além de aumentar os níveis de serotonina e
catecolaminas, que são moduladores da motilidade e da secreção de água (DE LUCA;
COUPAR, 1996; BAILEY; CONNOR, 2005). A administração de morfina pela via
intravenosa causa aumento no tempo de esvaziamento do trânsito intestinal e diminuição de
secreção de água nas fezes por 4 a 6 horas, sendo observado um quadro de desconforto
abdominal (BOSCAN et al., 2006). Em estudo realizado por Carregaro et al. (2006), a
buprenorfina causou hipomotilidade por um período de 4 horas. Apesar da ocorrência de
alterações com o uso de opióides pela via intravenosa, quando esses fármacos foram
administrados pela via epidural, não foram observadas alterações de motilidade intestinal e
nem desconforto abdominal durante 24 horas (FISCHER et al., 2009).
A elevação da temperatura observada em dois grupos variou de 38 a 39ºC.
Considerando-se que a temperatura fisiológica de equinos é de 37,9 ± 0,2 ºC (STEFFEY et
al., 1987), o GM e GB apresentaram hipertermia apenas entre 2 e 6 horas e entre 4 e 6 horas,
respectivamente. Ainda, os três grupos testados não diferiram entre si, e o TPC e a coloração
das mucosas não sofreram alterações, excluindo-se a possibilidade de septicemia em
decorrência do uso do LPS. Sabe-se que apenas doses acima das utilizadas neste estudo
causam hipertermia. O uso de 1,5ng de LPS por articulação causou alterações na temperatura
corporal, que permaneceu elevada entre 6 e 12 horas pós indução da sinovite (CAMPEBELL
et al., 2004). De acordo com Fessler et al. (1989), a hipertermia pode ocorrer devido à ação
direta do LPS no centro termorregulador e pela síntese e secreção de pirógenos endógenos dos
neutrófilos e fagócitos mononucleares que são liberados em decorrência da inflamação
articular.
Os animais permaneceram com a alimentação e a ingestão de água sem alterações após
a indução da sinovite e durante o período de avaliação, exceto um animal do grupo controle,
que apresentou alterações comportamentais severas indicativas de dor intensa e necessitou de
analgesia-resgate. Acredita-se que esta alteração foi consequência da variação individual, pois
67
estudos com a utilização desta dose de LPS relatam que o mesmo não induz alterações
sistêmicas, e os animais permanecem com o comportamento e o apetite normal, assim como
com o apoio do membro acometido (PALMER; BERTONE, 1994a; MORTON et al., 2005;
SANTOS, 2007). Ademais, destaca-se que o referido animal não apresentou alterações
comportamentais e fisiológicas que necessitassem de analgesia resgate quando submetido aos
tratamentos com os opióides.
Não foram observadas alterações comportamentais após a administração dos opióides
durante o período de avaliação dos pôneis. Natalini e Robinson (2003) não observaram
excitação do SNC com o uso epidural de diferentes opióides, apesar desta alteração ocorrer
com frequência com o uso parenteral dos mesmos. Os autores atribuem à ausência de
excitação devido às baixas concentrações de opióides no SNC. A transferência dos agentes do
espaço epidural é lenta até o SNC, enquanto que na administração intravenosa há uma rápida
ocupação dos receptores opióides cerebrais. Ainda, com a administração de opióides no
espaço epidural, pode ocorrer um efeito dilucional da solução administrada no líquido
cérebro-espinhal. Fischer et al. (2009) também não observaram quaisquer alterações
comportamentais com o uso epidural de morfina ou buprenorfina. Outra alteração relacionada
à administração de morfina pela via epidural é a presença de prurido após uma única
administração (BURFORD; CORLEY, 2006) e após repetidas administrações do fármaco em
equinos (HAITJEMA; GIBSON, 2001).
68
6 CONCLUSÕES
De acordo com a metodologia utilizada, conclui-se que:
1. O modelo de indução de sinovite carpal foi efetivo na produção de estímulos
dolorosos por apenas 12 horas após a estabilização de um quadro clínico característico dessa
patologia em pôneis.
2. A morfina e a buprenorfina são consideradas seguras quando administradas pela via
epidural, por não causarem alterações significativas nos parâmetros fisiológicos e
comportamentais de pôneis com sinovite carpal induzida experimentalmente.
3. A administração de morfina pela via epidural fornece analgesia eficaz para pôneis,
apresentando período de latência de 30 minutos e período mínimo de ação de 12 horas.
4. A administração epidural de buprenorfina fornece analgesia com período de latência
de 6 horas e período mínimo de ação de 6 horas.
69
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