( PDF ) Deficiência de vitamina D e hiperparatireoidismo secundário em adultos

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Universidade Federal do Rio Grande Do Sul

Faculdade de Medicina

Programa de Pós-Graduação em Medicina: Ciências Médicas

DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D E

HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO EM

ADULTOS

Autor: Melissa Orlandin Premaor

Orientador: Professora Doutora Tania Weber Furlanetto

Co-orientador: Pedro Eduardo Fröelich

Tese de Doutorado

Porto Alegre

2007

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O projeto de pesquisa que originou esta tese foi desenvolvido no Asilo

Padre Cacique e no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com o apoio

dos Serviços de Medicina Interna e Patologia Clínica do HCPA.

O projeto foi financiado pelo FIPE, CAPES – Prof, Universidade Federal

do Rio Grande do Sul e verbas próprias do pesquisador.

O estudo foi aprovado, sob o número 05-403, pelas Comissões

Científica e de Pesquisa e Ética em Saúde, reconhecidas pelo CONEP como

Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

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AGRADECIMENTOS

Agradeço a todos os que contribuíram para a realização deste trabalho.

Em primeiro lugar à Professora Tania Weber Furlanetto, por estar

presente com seu apoio maternal, não apenas na realização deste projeto, mas

em todos os fatos importantes do meu crescimento pessoal desde meus

primeiros passos como acadêmica da Faculdade de Medicina da Universidade

Federal do Rio Grande do Sul.

À amiga e tabém aluna deste programa de pós-graduação Rosana

Scalco, por estar sempre me acompanhando, trabalhando e sofrendo junto em

todas as etapas do desenvolvimento desse projeto.

Ao meu marido Fábio Comim, por todo seu apoio, amor e dedicação.

Aos meus pais, por seu amor e paciência.

À farmacêutica Roberta Pires Bastos Oliveira pelo seu trabalho

excepcional no preparo das medicações utilizadas neste estudo.

Às funcionárias Vera Suzana Ribeiro do Pós-Graduação em Medicina:

Ciências Médicas e Marta Regina Dotto do Grupo de Pesquisa e Pós

Graduação do HCPA, por seu interesse e apoio.

À enfermeira Marília Judith de Sousa da Silva, do Asilo Padre Cacique, a

quem admiro por sua dedicação incondicional aos idosos, e, finalmente, aos

voluntários desde estudo, desejo seu bem estar, esse foi sempre o objetivo

principal desde e de todos os estudos que se seguirão.

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho a todos aqueles que pacientemente sofrem.

Àqueles que sofrem falta de sol, falta de comida, falta de saúde. Àqueles

brasileiros que ficam dias esperando por uma consulta no posto de saúde e

meses a anos nos ambulatório do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e, ainda

assim, sujeitam-se a serem voluntários de um projeto de pesquisa: Dona Maria

Chiquinha (in memorian), Dona Alvarina (in memorian) e seus netos (Diogo e

Thaís), Seu Ângelo, Dona Lídia... Aos voluntários deste projeto, em especial ao

Seu Pedro. Aos idosos que vivem seu dia a dia em casas geriátricas e a todos

os outros pacientes por este Brasil a fora, dedico minha tese de doutorado.

Lista de Abreviaturas e siglas

Vitamina D3 colecalciferol

Vitamina D2 ergoesterol

Vitamin D3 cholecalciferol

Vitamin D2 ergosterol

25-hidroxicolecalciferol calcidiol 25(OH)D

25-hydroxicholecalciferol 25(OH)D

1,25-dihidroxicolecalciferol calcitriol 1,25(OH)

1,25-dihydroxicholecalciferol

1,25(OH)

Hormônio da paratireóide

PTH

Parathyroid hormone

PTH

Proteína ligadora da vitamina D

DBP

25-hidroxilase

25-Ohase

25(OH)1α-hidroxilase

1α-OHase

25-hidroxivitamina D,-24 hidroxilase

25(OH)D-24OHase

Receptor da vitamina D

VDR

Deficiência de vitamina D Hipovitaminose D HD

Vitamin D deficiency Hypovitaminosis D HD

Hiperparatireoidismo Secundário

HPS

Secondary hyperparathyroidism

SHP

Luz ultravioleta entre 290 e 315 nm

UVB

Taxa de Filtração Glomerular

DCE

Glomerular filtration rate

GFR

Índice de massa corporal

IMC

Body mass indice

BMI

Fração de excreção urinária

Fractional excretion of calcium

Dose única de 300.000 UI de vitamina D oral

Grupo 1

Dose diária de 800 UI de vitamina D oral por 9

meses

Grupo 2

Vitamin D single oral dose (300,000 IU)

group 1

Vitamin D daily oral dose (800 IU) for 9 months

group 2

Hospital de Clínicas de Porto Alegre

HCPA

Lista de Tabelas

Revisão da Literatura

Tabela 1: Critérios diagnósticos propostos para a deficiência de vitamina D

Tabela 2: Fatores de Risco para hipovitaminose D

Artigo: Hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in resident physicians of a

general hospital in southern Brazil.

Table 1. Baseline characteristics of the resident physicians

Table 2. Characteristics of resident physicians with vitamin D deficiency or not (n=52)

Table 3. Model of multiple linear regression for possible factors associated with serum

parathyroid hormone in resident physicians.

Artigo: Secondary hyperparathyroidism is associated with increased risk of hospitalization or

death in elderly adults living in geriatric institutions.

Table 1. Baseline characteristics according to the absence or presence of the combined outcome

(death or hospitalization)

110

Table 2. Causes of death or hospitalization in a cohort of elderly subjects, in a six-month period,

n=100

111

Table 3. Multivariate model for possible factors associated with death or hospitalization in elderly

adults living in geriatric institutions. (n=100)

111

Artigo: The effect of a single dose versus a daily dose of cholecalciferol on the serum 25-

hydroxicholecalciferol and parathyroid hormone levels in the elderly with secondary

hyperparathyroidism living in a low-income housing unit.

Table 1. Baseline characteristics of elderly treated with single or daily dose of vitamin D

135

Artigo: Hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em médicos residentes de um

hospital geral do sul do Brasil.

Tabela 1. Características basais dos indivíduos que participaram do estudo.

161

Tabela 2. Características dos indivíduos com deficiência de vitamina D ou não e possíveis

fatores associados (n=52)

162

Tabela 3. Modelo de regressão linear múltipla

para possíveis fatores associados ao hormônio da

paratireóide sérico em médicos residentes (n=53).

162

Artigo: O hiperparatireoidismo secundário está associado a um risco aumentado de internação

hospitalar ou morte em adultos idosos residentes em instituições geriátricas.

Tabela 1. Características basais dos idosos residentes em instituição geriátrica.

183

Tabela 2. Causas de Internação Hospitalar ou Mortalidade.

184

Tabela 3. Modelo multivariado para avaliação do impacto de possíveis fatores associados com

mortalidade ou internação hospitalar em indivíduos residentes em instituição geriátrica.

184

Artigo: Efeito de dose única versus dose diária de colecalciferol nos níveis séricos de 25-

hidroxicolecalciferol e hormônio da paratireóide em adultos idosos com hiperparatireoidismo

secundário residentes em instituição geriátrica.

Tabela 1. Características basais dos idosos randomizados para dose única versus dose diária

de colecalciferol.

207

Lista de Figuras

Revisão da Literatura

Figura 1: Síntese da 1,25 (OH) Vitamina D.

Figura 2: Ligação da forma ativada da vitamina D com seu receptor e os eventos que se seguem

à ativação gênica.

Figura 3: Mecanismos regulatórios da 1,25(OH)

vitamina D, PTH e cálcio.

Figura 4: Pseudofratura em um paciente com deficiência grave de vitamina D.

Figura 5: Metanálise dos estudos comparando o efeito de vitamina D mais cálcio versus placebo

no risco de fraturas de quadril.

Artigo: Hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in resident physicians of a

general hospital in southern Brazil.

Figure 1: Correlations between serum 25(OH)D levels, and serum total calcium, and magnesium

levels, and calcium daily intake and body mass index.

Figure 2: Correlations between serum parathyroid hormone levels and serum magnesium levels,

calcium daily intake, body mass index and serum 25(OH)D levels.

Artigo: Secondary hyperparathyroidism is associated with increased risk of hospitalization or

death in elderly adults living in geriatric institutions.

Figure 1: Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates for death and death or

hospitalization in a cohort of elderly adults living in a geriatric institution.

112

Artigo: The effect of a single dose versus a daily dose of cholecalciferol on the serum 25-

hydroxicholecalciferol and parathyroid hormone levels in the elderly with secondary

hyperparathyroidism living in a low-income housing unit.

Figure 1: Flowchart of elderly adults who participated in the study.

136

Figure 2: Comparison of the effect of two cholecalciferol doses, 300,000 IU single dose and 800

IU per day, on serum PTH and 25(OH)D levels.

137

Figure 3: Individuals with serum 25(OH)D levels higher than or equal to 20 ng/mL, after

treatment with a single 300,000 IU cholecalciferol dose or 800 IU per day.

138

Artigo: Hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em médicos residentes de um

hospital geral do sul do Brasil.

Figura 1: Correlações entre PTH no soro e magnésio, ingestão diária de cálcio, índice de massa

corporal e 25(OH)D sérica.

163

Figura 2: Correlações entre 25(OH)D sérica e cálcio total sérico, magnésio sérico, ingestão

diária de cálcio e índice de massa corporal

164

Artigo: O hiperparatireoidismo secundário está associado a um risco aumentado de internação

hospitalar ou morte em adultos idosos residentes em instituições geriátricas.

Figura 1: Curvas de sobrevida e internação em pacientes com e sem hiperparatireoidismo.

185

Artigo: Efeito de dose única versus dose diária de colecalciferol nos níveis séricos de 25-

hidroxicolecalciferol e hormônio da paratireóide em adultos idosos com hiperparatireoidismo

secundário residentes em instituição geriátrica.

Figura 1: Fluxograma dos adultos idosos que participaram do estudo.

208

Figura 2: Comparação do efeito do colecalciferol dose única de 300 000 UI versus 800 UI por

dia nos níveis séricos do PTH e 25(OH)D mês a mês e durante os 9 meses em conjunto.

209

Figura 3: Indivíduos com nível sérico de 25(OH)D acima de 20 ng/mL no tratamento com

colecalciferol dose única de 300 000 UI versus 800 UI por dia.

210

Anexos

Estudo Hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em médicos residentes de um

hospital geral do Sul do Brasil: correlações entre 25(OH)D sérica e cálcio total sérico, fósforo sérico,

fosfatase alcalina sérica, magnésio sérico, FE cálcio, FE magnésio, IMC e ingestão de cálcio.

236

Estudo Hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em médicos residentes de um

hospital geral do Sul do Brasil: correlações entre PTH sérico e cálcio total sérico, fósforo sérico,

creatinina sérica, magnésio sérico, FE cálcio, 25(OH)D sérica, ingestão de cálcio e IMC.

237

Estudo: Efeito de dose diária de colecalciferol nos níveis séricos de 25-hidroxicolecalciferol e

hormônio da paratireóide em adultos idosos com hiperparatireoidismo secundário residentes em

instituição geriátrica. Gráfico representando a análise ANOVA para medidas repetidas.

238

Sumário

Resumo

Abstract

Introdução

Revisão da Literatura

1. Fisiologia da Vitamina D

1.1 Síntese da Vitamina D 19

1.2 Vitamina D e seus Receptores 22

1.3 Funções da Vitamina D 25

2. Implicações clínicas da Deficiência de Vitamina D em adultos

3. Aferição da suficiência de Vitamina D

4. Fatores de Risco para Hipovitaminose D

5. Prevalência de Hipovitaminose D

6. Tratamento da Deficiência de Vitamina D

7. Importância para o meio

Objetivos

Referências

Artigo: Hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in

resident physicians of a general hospital in southern Brazil.

Artigo: Secondary hyperparathyroidism is associated with increased

risk of hospitalization or death in elderly adults living in geriatric

institutions.

101

Artigo: The effect of a single dose versus a daily dose of

cholecalciferol on the serum 25-hydroxicholecalciferol and

parathyroid hormone levels in the elderly with secondary

hyperparathyroidism living in a low-income housing unit.

124

Artigo: Hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em

médicos residentes de um hospital geral do sul do Brasil.

152

Artigo: O hiperparatireoidismo secundário está associado a um

risco aumentado de internação hospitalar ou morte em adultos

idosos residentes em instituições geriátricas.

174

Artigo: Efeito de dose única versus dose diária de colecalciferol nos

níveis séricos de 25-hidroxicolecalciferol e hormônio da paratireóide

em adultos idosos com hiperparatireoidismo secundário residentes

em instituição geriátrica.

196

Considerações Finais

224

Anexos

226

Resumo

A deficiência de vitamina D (HD) é um problema cada vez mais

freqüente nos dias de hoje e é uma das principais causas de

hiperparatireoidismo secundário (HPS). Ambas as patologias estão associadas

a grande morbi-mortalidade, pois geram aumento no número de quedas e

fraturas e possivelmente estão associadas à síndrome metabólica e

mortalidade cardiovascular.

Os objetivos dos estudos que se seguem foram: (estudo 1) estimar a

prevalência de HD e HPS em médicos residentes de um hospital geral no Sul

do Brasil; (estudo 2) avaliar a associação do HPS com mortalidade ou

internações hospitalares, em indivíduos residentes em instituições geriátricas,

em um período de seis meses e (estudo 3) comparar o efeito de dois regimes

de administração de colecalciferol (300 000 UI dose única e 800 UI dose diária)

nos níveis séricos de 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D] e na reversão do HPS,

em adultos idosos residentes em instituição geriátrica.

Foram encontrados os seguintes resultados: (estudo 1) a HD esteve

presente em 57,4% dos médicos residentes do Hospital de Clínicas de Porto

Alegre e 39,7% deles apresentavam HPS; (estudo 2) a chance de um indivíduo

idoso com HPS e residente em instituição geriátrica morrer ou internar em um

hospital em um período de seis meses foi igual a 5,20 ( CI 95% 1,10 – 27,7;

p<0,04) e (estudo 3) a administração de 300 000 UI de vitamina D3 foi

significativamente mais eficaz em aumentar os níveis séricos de 25(OH)D

quando comparada à dose de 800 UI por dia (p<0,001) nos nove meses de

tratamento em indivíduos idosos com HPS e residentes em instituições

geriátricas.

Conclusões: A HD e o HPS foram problemas bastante prevalentes em

médicos residentes no estudo 1. No estudo 2 o HPS foi um importante fator

prognóstico em indivíduos residentes em instituições geriátricas e no estudo 3

o tratamento com dose única de 300 000 UI foi superior a dose diária de 800 UI

de colecalciferol em idosos institucionalizados com HPS.

Abstract

The vitamin D deficiency (HD) is a problem more and more frequent

nowadays. It is one of the most important causes of secondary

hyperparathyroidism (SHP) and both were associated with major health

problems as fall and bone fractures. HD and SHP may also be associated with

metabolic syndrome and other cardiovascular pathologies.

The studies main objectives were: (study 1) to study the prevalence of

HD and SHP in resident physicians from a South Brazilian general hospital;

(study 2) to evaluate the association between SHP and death or hospitalization

in elderly living in low-income geriatric institutions in a six-month period; and

(study 3) to compare the effect of two doses of cholecalciferol, 300,000 IU once

and 800 IU daily, on serum 25-hydroxicholecalciferol [25(OH)D] levels and

serum parathyroid hormone (PTH) levels in elderly living in a low-income

institution during 9 months.

The studies main results were: (study 1) the prevalence of HD in resident

physicians was 57.4 % and the prevalence of SHP was 39.7%; (study 2) the

odds ratio for an elderly with SHP living in a low-income institution to die or to

be hospitalized was 5.2 (CI 95% 1.1 – 27.7; p<0.04); and (study 3) 300,000 IU

of cholecalciferol once was superior to 800 IU daily in increase the mean serum

25(OH)D levels during the 9 months of treatment in elderly living in a low-

income institution.

Conclusions: In the study 1 HD and HPS were main problems among

resident physicians; in addition in study 2 SHP had prognostic value in elderly

living in a low-income institution; and, finally, 300,000 IU of cholecalciferol once

was more effective than 800 IU daily in a short time period in elderly living in a

low-income institution.

Introdução

Em 1650 foi publicado o primeiro livro sobre raquitismo (1). Desde então

muito se evoluiu no conhecimento da fisiopatologia do raquitismo e da

osteomalácia. No início do século passado, a Vitamina D foi considerada um

micronutriente, pois a administração oral de uma colher de sopa de óleo de

fígado de bacalhau por dia curava as crianças com raquitismo e acreditava-se

que a mesma atuaria como um co-fator enzimático (2).

Na década de 1930, descobriu-se que a exposição à luz solar ou

ultravioleta artificial formava vitamina D3 (colecalciferol), a partir da conversão

do precursor 7-dehidrocolesterol (pró-vitamina D), e que este mecanismo

mantinha níveis adequados desta vitamina em seres humanos (3). Nos meados

dos anos 60, esta vitamina começou a ser vista como um hormônio esteróide

(4) e seu derivado ativo foi identificado no final desta mesma década (4). Em

1971, a 1,25-dihidroxivitamina D

[1,25(OH)

] foi isolada por Kodicek e

Norman e sua estrutura identificada por Holick. Ainda neste mesmo ano,

Lawson descobriu que este metabólito era produzido no rim, a partir da

hidroxilação da 25-hidroxivitamina D

[25(OH)D

], antes de agir nos órgãos alvo

(5). Iniciava-se ali o entendimento deste hormônio complexo, pluripotente, tal

como o conhecemos hoje.

A deficiência de Vitamina D como doença teve sua prevalência muito

aumentada após a revolução industrial(6), causando raquitismo em crianças e

osteomalácia em adultos. Nessas desordens, a mineralização da matriz

orgânica do osso é deficitária. O processo fisiológico da mineralização ocorre

com a deposição de cálcio e fósforo na matriz orgânica do osso, após esta ter

sido sintetizada e depositada pelos osteoblastos. Então, para uma

mineralização normal, é necessário que existam cálcio e fósforo em

quantidades adequadas nos sítios de mineralização, e que as funções

metabólicas e de transporte dos osteoblastos e condrócitos estejam intactas.

Se os osteoblastos continuam a produzir componentes da matriz, que não

podem ser mineralizados adequadamente, surgem o raquitismo e a

osteomalácia (7).

A revisão que se segue tem como objetivos discutir brevemente a

fisiologia da vitamina D e, de forma mais detalhada, a deficiência de vitamina D

em adultos: a melhor forma de diagnóstico desse problema, seus fatores de

risco, sua prevalência no mundo atual e a melhor forma de tratamento para

hipovitaminose D.

Os descritores utilizados para realização desta revisão foram: “vitamina

D”, ”hipovitaminose D”, “hiperparatireoidismo secundário”, “prevalência”,

“fraturas”, “osteoporose” e “mortalidade”, nas bases de dados da Biblioteca

Virtual em Saúde (BIREME) e da National Library of Medicine of United States

of America (PubMed).

Revisão da Literatura

1. Fisiologia da Vitamina D

1.1 Síntese da Vitamina D

Em nosso conhecimento atual, a pele é o único sítio capaz de produzir

vitamina D(8) nos seres humanos. A pró-vitamina D ou 7-dehidrocolesterol é

produzida tanto pela derme quanto pela epiderme. A luz ultravioleta entre 290

nm e 315 nm (UVB) conjuga duplas pontes de hidrogênio nos carbonos C5 e

C7 produzindo pré-vitamina D. Uma vez produzida, a pré-vitamina D forma

homodímeros, em aproximadamente 24 horas, transformando-se em vitamina

D. Como este processo ocorre principalmente próximo ao leito capilar, ele não

é influenciado por alterações de temperatura externas ao corpo humano (3, 6,

9).

Todos os derivados do colecalciferol são lipossolúveis e circulam

principalmente ligados a uma α-globulina, a proteína ligadora da vitamina D

(DBP), que transporta estas moléculas hidrofóbicas a vários órgãos alvo (6,

10). A vitamina D também circula ligada a albumina (11).

Quando ingerida, a vitamina D é absorvida no intestino delgado,

incorporada a quilomicrons e levada por estes ao fígado. A partir deste

momento, o metabolismo é igual ao da vitamina D sintetizada pela pele (12,

13).

No fígado, o colecalciferol é convertido em 25(OH)D, pela hidroxilação

no carbono 25, mediada pela enzima 25-hidroxilase (25-OHase), no retículo

endoplasmático das células hepáticas, e existem pelo menos três enzimas

diferentes responsáveis por esta função (14). Aproximadamente 75% da

vitamina D circulante é convertida em 25(OH)D em sua primeira passagem

pelo fígado (6, 9, 13).

Figura 1: Síntese da 1,25(OH)vitamina D. O 7-dehidrocolesterol, através da ação

da luz ultravioleta e do calor, isomeriza-se em colecalciferol na pele. É então

transportado ao fígado onde sofre ação da 25-hidroxilase transformando-se em 25-

hidroxivitamina D. Quando esta molécula chega ao rim, pode tanto transformar-se na

forma ativa, quanto inativa deste hormônio, através da ação da 1,alfa,hidroxilase ou

24,25 hidroxilase, respectivamente. Esquema adaptado, com permissão de Premaor e

Furlanetto, Arq Bras Endocrinol Metabol – 2006 (15).

Nas mitocôndrias dos túbulos contorcidos proximais do rim está presente

a enzima 25(OH)1α- hidroxilase (1α-OHase ) que é uma ferredoxina renal e faz

parte do citocromo P450(16). Esta enzima converte 25(OH)D em 1,25(OH)

que é a forma mais ativa deste hormônio (9, 13).

Aparentemente a vitamina D gera aproximadamente 20 a 25

metabólitos. Fora a 1,25(OH)

D, seus metabólitos mais importantes são

provavelmente a 1α24R,25-dihidroxivitamina D e a 24,25-hidroxivitamina D

também formados no rim pela enzima 25-hidroxivitamina D,-24-hidroxilase

[25(OH)D-24OHase]. Esses metabólitos não têm ação biológica bem definida,

mas poderiam corresponder à forma inativa da 25(OH)D (9, 17, 18).

O principal limitante da síntese de 25(OH)D

parece ser a disponibilidade

de vitamina D. Outros mecanismos têm papel discutível. Postula-se um

mecanismo de retro-alimentação para 25(OH)D, com pequeno efeito. O cálcio

e o fósforo não influenciam a 25-OHase hepática (13, 19). O aumento da

produção de 1,25(OH)

D e, talvez, sua ação no fígado, aumentariam a

destruição de 25(OH)D (20).

Já níveis baixos de cálcio ou fósforo estimulam a produção de

1,25(OH)

D, na forma de uma retro-alimentação positiva. O hormônio da

paratireóide (PTH) sobe quando a 25(OH)D está baixa, gerando um aumento

na 1,25(OH)

D. A diminuição do cálcio seria também um estímulo indireto para

o aumento da 1,25(OH)

D, através do aumento do PTH. Já o fósforo agiria de

um modo direto. Por sua vez, 1,25(OH)

D exerce retro-alimentação negativa

sobre o PTH (9, 10, 19).

Outros hormônios, como prolactina, estrógeno, hormônio do crescimento

e cortisol, também influenciariam os níveis séricos de 1,25(OH)

possivelmente gerando um aumento da última (4).

A 25(OH)D mantém níveis constantes e sua dosagem sérica é bastante

fidedigna do conteúdo total de vitamina D no indivíduo. A sua meia vida no

sangue é de aproximadamente duas a três semanas (6). Já a 1,25(OH)

D é

fortemente influenciada por mecanismos de retro-alimentação, com níveis

séricos bastante variados, e sua meia vida é de aproximadamente 6 horas (6,

9).

1.2 Vitamina D e seus Receptores

Os receptores da 1,25(OH)

D foram primeiramente descritos por

Brumbaugh e Haussler em 1973(5). Desde lá, muito se evoluiu em seu

entendimento. Há um receptor (VDR) nuclear, que é uma proteína com 50 KDa,

pertencente à superfamília dos receptores esteróides, ácido retinóico e

hormônios tireóideos (5, 9, 21-23). Além do clássico VDR nuclear, postula-se a

existência de um VDR de membrana que seria responsável por ações mais

rápidas (22, 23).

A 1,25(OH)

D é transportada pelas proteínas carreadoras até as células

alvo, onde se liga ao seu receptor, usualmente no citoplasma, sendo o

complexo hormônio-receptor transportado, pelo citoesqueleto, ao núcleo. Mais

raramente, a 1,25(OH)

D pode ligar-se ao receptor diretamente no núcleo.

Esse complexo interage com o receptor 9-cis-ácido retinóico, formando um

heterodímero que se liga a seqüências específicas de DNA nas regiões

promotoras dos genes que são ativados pela vitamina D(9, 23-25).

O processo de regulação da transcrição gênica é dependente de fatores

coligantes: proteínas - SRC-1(22), TIF-2 e AIB-1(5) - que modulam a função

transativadora dos receptores nucleares, ligando-se a eles e modificando a

transcrição gênica (5, 9, 21, 22).

Figura 2: Ligação da forma ativada da vitamina D com seu receptor e os eventos

que se seguem à ativação gênica. O resultado pode ser supressão ou ativação. VDR:

receptor da vitamina D, RXR: receptor retinóide X, DRE: receptor ativado, TATA: gene

alvo, TFIIB e D: fatores de transcrição, PKC: proteína-quinase e RNAP: RNA polimerase.

Esquema adaptado, com permissão de DeLuca, Am J Clin Nutr - 2004(9).

Receptores de membrana seriam responsáveis pelas respostas rápidas

da vitamina D como, por exemplo, a "transcaltachia": Há um aumento rápido na

absorção do cálcio pelo intestino, gerado pelo aumento dos níveis séricos de

1,25(OH)

D, independente de ação genômica deste hormônio. Os receptores

de membrana são receptores putativos, isto é, ainda não se conhece sua

estrutura química. Eles agiriam através da abertura de canais de cloro e das

proteínas ativadoras de mitoses (mitogen activated protein/MAP-kinases). As

MAP-kinases pertencem à família das proteínas-quinases, mais

especificamente, serinas e treoninas-quinases, e podem ser ativadas pela

fosforilação de seu resíduo de tirosina, o que induz a citodiferenciação, através

de segundos mensageiros e transcrição gênica(22).

Há receptores de vitamina D praticamente em todos os tecidos, como

cérebro, ilhotas pancreáticas, osso, musculatura esquelética, rim, intestino,

pele, paratireóide, hipófise, mama, linfócitos e monócitos(26).

1.3 Funções da Vitamina D

A principal ação da 1,25(OH)

D é contribuir para manter níveis séricos e

extracelulares de cálcio constantes. Sua ação mais estabelecida é a

estimulação do transporte ativo do cálcio da luz do duodeno para o sangue.

Acredita-se que este processo ocorra através de três mecanismos: um canal de

cálcio na luz da membrana celular, proteínas ligadoras do cálcio (calbindina

D9k) e uma bomba trocadora de prótons - membrana plasmática adenosina

trifosfato (9, 10, 13).

A 1,25(OH)

D aumenta a absorção de fósforo pelo intestino. Quando

ocorre uma diminuição no fosfato sérico, há um aumento na síntese de

calcitriol, gerando aumento na absorção deste íon (9, 10).

Na manutenção da massa óssea, a 1,25(OH)

D permite a mineralização

óssea normal(9, 13, 20) e mobiliza cálcio do osso para a circulação(3, 4, 9).

Participa da maturação do colágeno e da matriz celular(10, 18). Os

osteoclastos são estimulados de forma indireta através da ação da 1,25(OH)

nos osteoblastos e osteócitos que produzem várias citoquinas, a mais

conhecida, chamada fator estimulador osteoclástico (RANK-

L), é um membro da superfamília do fator de necrose tumoral (10, 27).

A vitamina D também estimula a formação de osteocalcina,

osteopantina e fosfatase alcalina (2, 7). Age sinergicamente com o PTH na

ativação e maturação das células osteoclásticas (7).

Noventa e nove por cento do cálcio filtrado pelo rim é reabsorvido,

mesmo existindo deficiência de vitamina D; contudo, um efeito de 1,25(OH)

estimulando a reabsorção renal de cálcio foi bem documentado, só não se

sabe sua importância fisiológica (13). Tem participação na reabsorção de

fosfato, mecanismo este, talvez, mediado pela supressão do PTH (13).

O PTH estimula a formação de 1,25(OH)

D pelo rim e essa reduz a

secreção de PTH pelas paratireóides por mecanismos indiretos, como aumento

de absorção de cálcio (2, 10, 24).

Atualmente, acredita-se que este hormônio possua várias outras funções

além do metabolismo do cálcio e do osso. Teria algum papel na regulação do

magnésio, na liberação de insulina pelo pâncreas (3, 6), na secreção de

prolactina pela hipófise (28), na manutenção da musculatura esquelética (29) e

alguma participação na depuração da creatinina endógena (30).

Figura 3: Mecanismos regulatórios da 1,25(OH)

vitamina D, PTH e cálcio. As

flechas sólidas representam retro-alimentação positiva enquanto que as flechas partidas

representam retro-alimentação negativa. Esquema reproduzido de Premaor e Furlanetto,

Arq Bras Endocrinol Metabol – 2006 (15).

A 1,25(OH)

D também atua de forma parácrina na pele inibindo a

proliferação de queratinócitos e fibroblastos e estimula a diferenciação terminal

dos queratinócitos (7, 29). Já há algum tempo, o calcipotriol, um análogo

sintético da vitamina D, que estimula a diferenciação celular das células

epiteliais, vem sendo usado no tratamento da psoríase (20).

O calcitriol induz a diferenciação de células T e B. Reduz a capacidade

das células T de produzirem interleucina 2 e 12 (3, 31), que por sua vez têm a

capacidade de inibir o PTH. O calcitriol inibe também a produção de

imunoglobulinas pelos linfócitos (7). Estimula a diferenciação de monócitos (26)

PTH

25(OH)D

1,25(OH)

24,25(OH)

em macrófagos e células semelhantes à osteoclastos e os induz a produzir

interleucina 1(7).

Alterações na expressão gênica do VDR, da 25-hidroxilase da vitamina

D e do calcitriol foram implicadas na inibição da carcinogênese (32, 33). A

1,25(OH)

D tem ações hormonais e parácrinas descritas em vários tumores:

carcinoma de mama, melanoma, alguns tipos de leucemias, carcinoma de

próstata e intestino (32-39).

2. Implicações Clínicas da Deficiência de Vitamina D em

Adultos

Nos adultos, como as placas epifisárias já estão fechadas, a doença

costuma se manifestar de forma mais branda que o raquitismo. Na

osteomalácia, a matriz óssea depositada pelos osteoblastos não é mineralizada

e os osteoclastos continuam com a reabsorção óssea. Assim, a fração

mineralizada do osso cortical torna-se mais fina. Deformidades ósseas

somente irão aparecer em estágios muito avançados da doença (3, 6, 7, 20).

A diminuição da vitamina D leva a uma diminuição da absorção intestinal

do cálcio com hipocalcemia subseqüente. Esta hipocalcemia é breve, pois logo

surge um hiperparatireoidismo compensatório, com aumento da mobilização do

cálcio ósseo e diminuição da depuração renal do cálcio, juntamente com um

aumento na depuração do fosfato. Ao mesmo tempo a absorção intestinal de

fosfato também está diminuída, gerando hipofosfatemia. Com a gravidade e/ou

duração da doença, este mecanismo compensatório pode deixar de existir,

surgindo, então, hipocalcemia. Nesta fase a 1,25(OH)

D pode estar normal ou

elevada e o PTH encontra-se elevado (40-45). Os níveis séricos de cálcio

geralmente encontram-se normais ou muito próximos dos normais. Há

hipofosfatemia e níveis baixos de 25(OH)D. Na deficiência de 25(OH)D poderá

existir uma deficiência associada de 1,25(OH)

D, por falta de substrato (46). A

fosfatase alcalina pode estar aumentada (40) e há perda de massa óssea (44,

46-48) com risco aumentado de fraturas (20, 46, 48-52).

O defeito de mineralização na osteomalácia é diferente do que ocorre na

osteoporose, caso em que a mineralização óssea é normal, mas há redução na

massa óssea total (53, 54). Na osteomalácia existe um acúmulo de osteóide

não mineralizado nas superfícies ósseas (12). Há perda do osso trabecular e

estreitamento do osso cortical. Os achados radiológicos iniciais são

indistinguíveis da osteoporose, mas com a progressão da doença podem

aparecer pseudofraturas ou zonas de Looser. A dor óssea é um sintoma

importante (7).

O relaxamento e a contração muscular são prejudicados na

hipovitaminose D (3, 46, 48) e se associam à dor e fraqueza muscular (55), que

podem aumentar o risco de quedas na velhice e, conseqüentemente, o risco de

fraturas (3, 48, 56).

Para a manutenção da massa óssea são importantes níveis constantes

de 25(OH)D. A redução que ocorre no inverno, em alguns locais, pode gerar

perda de mineralização óssea (51) e hiperparatireoidismo secundário (40). O

último, por sua vez, aumenta a reabsorção e catabolismo ósseo o que, por si

só, é fator de risco para fraturas (57, 58).

Os sinais clínicos e radiológicos de osteomalácia podem não estar

presentes na velhice, mas é justamente nesta faixa etária que se tornam mais

importantes, pois é nesta idade que as fraturas apresentam maior morbi-

mortalidade (46, 48).

Figura 4: Pseudofratura em um paciente com deficiência grave de vitamina D.

Imagem reproduzida, com permissão do arquivo www.rad.washington.edu.

Esse hormônio tem também um papel importante na regulação do

sistema imunológico, o que poderia tornar os indivíduos com hipovitaminose D

mais predispostos a infecções, como, por exemplo, a tuberculose (59).

A participação da hipovitaminose D na Síndrome X (obesidade,

resistência à insulina, hipertensão arterial sistêmica, intolerância à glicose e

dislipidemia) vem sendo discutida, mas os estudos ainda não são conclusivos

(60, 61,

62). Por outro lado, a associação do hiperparatireoidismo secundário

com hipertensão arterial sistêmica e síndrome metabólica foi recentemente

documentada (63, 64).

3. Aferição da Suficiência de Vitamina D

No início do século, a hipovitaminose D era diagnosticada apenas nas

fases mais tardias da doença, quando os indivíduos já apresentavam

raquitismo ou osteomalácia. Na década de 70, começaram a surgir os

primeiros ensaios laboratoriais com capacidade de medir os metabólitos da

vitamina D (65-69).

A 25(OH)D tem meia-vida sérica de três semanas e sua medida no soro

é considerada o marcador ideal dos estoques de vitamina D no organismo (3,

46, 48, 70). Todavia, não existe um consenso sobre quais níveis séricos

definem hipovitaminose D com importância clínica. O aparecimento de

hiperparatireoidismo secundário tem sido considerado o melhor marcador de

suficiência de vitamina D (71, 72).

Os primeiros trabalhos sobre hipovitaminose D utilizavam os valores de

referência do laboratório Nichols: 23 a 113 nmol/L (9,2 a 45,2 ng/mL). Todavia,

Holick, na década de 90, fez um elegante estudo demonstrando que níveis de

25-(OH)D abaixo de 50 nmol/L são suficientes para gerar um aumento no PTH

e perda de massa óssea (73). Estes valores foram confirmados por Lips. e col.

no estudo MORE(56). Ambos os autores sugerem que a deficiência de

Vitamina D seja definida por níveis séricos de 25(OH)D iguais ou menores que

50 nmol/L (20 ng/mL). A deficiência seria grave quando o nível sérico de

25(OH)D estivesse abaixo de 25 nmol/L (10 ng/mL). Recentemente níveis mais

altos foram sugeridos por Bischoff-Ferrari(74), pois em uma metanálise

realizada por este autor apenas pacientes com níveis séricos de 25(OH)D

acima de 74 nmol/L (29,6 ng/mL) apresentavam diminuição do risco de

fraturas.

Atualmente muitos autores preconizam níveis séricos de 25(OH)D

superiores a 75 nmol/L, argumentando que estes níveis seriam necessários

para que a vitamina D exercesse suas funções extra-endócrinas (75-77).

Contudo, é aceito por muitos que, para se considerar o diagnóstico de

hipovitaminose D, haja a presença de hiperparatireoidismo secundário (46, 48,

73, 78-80).

Tabela 1: Critérios diagnósticos propostos para deficiência de vitamina D

25-hidroxivitamina D (nmol/L)*

Deficiência leve < 50 ≥ 37,5

Deficiência moderada < 37,5 ≥25

Deficiência severa < 25

*Para converter nmol/L a ng/mL, multiplicar por 0,40, para o inverso multiplicar por 2,5.

Baseada em Lips, P (46, 78).

4. Fatores de Risco para Hipovitaminose D

Algumas populações estão mais sujeitas a apresentar hipovitaminose D

que outras (Tabela 2). Assim como a exposição aos raios ultravioletas solares

é essencial para a formação da Vitamina D, sua falta é um dos principais

fatores de risco para hipovitaminose D. Um trabalho realizado em mulheres

sadias na Turquia comparou três grupos em relação à exposição da pele ao

sol: no primeiro grupo as mulheres vestiam-se de forma semelhante às

ocidentais, deixando várias partes do corpo expostas ao sol, e os níveis séricos

médios de 25(OH)D foram 56±41,3 nmol/L. No segundo grupo, em que apenas

o rosto e as mãos eram expostos ao sol, os níveis séricos médios de 25(OH)D

caíam para 31,9 ± 24,4 nmol/L. Finalmente, no terceiro grupo, em que as

mulheres não expunham nenhuma parte de sua pele ao sol, os níveis séricos

médios eram extremamente baixos: 9,9 ± 5,7 nmol/L (81). Outra evidência da

importância do sol na manutenção de níveis adequados de vitamina D é sua

variação sazonal. O inverno por si só é um importante fator de risco para

hipovitaminose D (82).

Em um ambiente no qual há exposição suficiente da pele à luz solar rica

em UVB, níveis adequados de vitamina D nunca dependem da dieta; contudo,

em nossa sociedade atual, a ingestão de vitamina D voltou a ter importância.

Pouca exposição à luz solar, ou outros fatores ainda não bem estabelecidos,

fazem com que uma dieta pobre em Vitamina D seja fator de risco para

hipovitaminose D (12, 83, 84,85).

Dietas pobres em cálcio também são fator de risco para deficiência de

vitamina D (86-89). Postula-se que a diminuição na absorção intestinal do

cálcio ocasionada por um baixo aporte na dieta gere um aumento no consumo

da 25(OH)D pelo aumento compensatório da produção da 1,25(OH)

necessário para aumentar ao máximo esta absorção (19,90).

O envelhecimento parece ser um fator de risco para diminuição da

vitamina D (40, 44, 91, 92). Ele reduz a capacidade da pele de sintetizar pró-

vitamina D e esta redução não pode ser explicada apenas por uma redução na

massa total da epiderme; provavelmente, existem outros fatores associados

(93). Além disso, a ação intestinal da 1,25(OH)

D diminuiria com a idade (85).

Uso de roupas e pouca exposição à luz solar (40, 91, 92, 94), assim

como problemas para realizar as atividades diárias, como perda da mobilidade,

têm forte valor preditivo positivo, em idosos, para deficiência de vitamina D (93-

95). Mulheres idosas teriam níveis mais baixos de vitamina D (40, 96). Estes

níveis também seriam menores em idosos institucionalizados (42, 91, 94, 95,

97).

Especula-se sobre a interferência da cor da pele na manutenção de

níveis adequados de Vitamina D. Há uma maior prevalência de deficiência de

Vitamina D em negros americanos, e esta é acompanhada de manifestações

clínicas de osteomalácia, como hiperparatireoidismo secundário (95, 98).

Todavia, Guinot e col. não encontraram diferença entre o fototipo e níveis

séricos de vitamina D em 1.191 adultos franceses saudáveis que habitavam

entre 43 e 51

N(99). Outros fatores, além da quantidade de melanina da pele,

poderiam estar implicados nas diferenças raciais nos níveis deste hormônio.

Em índios americanos há diminuição da produção de Vitamina D pela derme e

um possível aumento na 25(OH)D-24OHase com aumento da degradação de

25(OH)D. Em comparação a caucasianos, estes índios têm níveis séricos mais

baixos deste hormônio (100).

Os níveis séricos de 25(OH)D variam inversamente em relação ao índice

de massa corporal, acreditando-se que isto ocorra pela lipossolubilidade deste

hormônio e sua biodistribuição no tecido adiposo. Indivíduos com maior índice

de massa corporal, além de apresentarem níveis menores de Vitamina D,

tendem a apresentar uma maior queda dos níveis séricos de vitamina D, no

outono (40, 93, 101).

Outros fatores descritos como associados à osteomalácia são o uso de

anticonvulsivantes (102, 103), diuréticos (104), múltiplas medicações (6) e

hemodiálise (84, 105). Pacientes com doenças crônicas, como demência (106),

esclerose múltipla (107, 108), Mal de Parkinson (109, 110), fibrose cística (111,

112), doenças do trato gastrintestinal (113, 114), doenças hematológicas (115),

doença renal crônica (116, 117), síndrome nefrótica (84), artrite reumatóide

(118), insuficiência cardíaca congestiva (119) e AIDS (120) seriam populações

mais suscetíveis à hipovitaminose D.

Tabela 2: Fatores de Risco para hipovitaminose D

Pouca exposição à luz UVB

Uso excessivo de roupas

Países de pouca insolação (alta latitude)

Pouca penetração da luz UVB durante o inverno na atmosfera

Uso de bloqueadores solares

Confinamento em locais onde não há exposição à luz UVB

Diminuição da capacidade de sintetizar vitamina D pela pele

Envelhecimento

Fototipo (?)

Raça amarela

Doenças que alteram o metabolismo da 25-hidroxivitamina D ou

1,25-dixidroxivitamina D

Fibrose cística

Doenças do trato gastrintestinal

Doenças hematológicas

Doenças renais

Insuficiência cardíaca

Imobilização

Tabela reproduzida com permissão de Premaor e Furlanetto, Arq Bras Endocrinol

Metabol – 2006 (15).

5. Prevalência de Hipovitaminose D

As concentrações séricas de Vitamina D, tanto em adultos jovens quanto

em idosos, variam conforme a região geográfica, dependendo da latitude (121,

122), sendo mais adequadas perto da linha do Equador. Variam também

conforme a estação do ano, com picos no verão e nadir no inverno, e os

hábitos culturais dos povos, que modificam a exposição ao sol.

Tanto nos países escandinavos quanto nas Américas (próximo ao

Equador) e em Israel estes níveis tendem a ser mais constantes. Já na Europa

há uma nítida variação sazonal, com queda no outono/ inverno. A prevalência

de hipovitaminose D, definida por níveis séricos de 25(OH)D inferiores a 25

nmol/l, em adultos jovens europeus, varia entre 2-30%, chegando a 80% nos

adultos idosos institucionalizados (121, 122).

Mesmo em áreas tropicais, fatores culturais que influenciam na

exposição ao sol são muito importantes. Na Arábia Saudita há uma prevalência

de hipovitaminose D de 40% no inverno. Prevalências altas foram descritas na

Turquia, Líbano, Jordânia e Iraque. Na Alemanha e na Inglaterra, imigrantes

turcos têm níveis séricos de vitamina D mais baixos que os da população em

geral (121, 122).

Na Índia, a deficiência de vitamina D foi observada em mais de 30% das

crianças pobres e mulheres gestantes das grandes cidades. Hipovitaminose D

também foi descrita no Japão e na China. Assim como os imigrantes árabes,

imigrantes chineses apresentam deficiência de vitamina D em muitos países da

Europa (121, 122).

Curiosamente países como a Itália e Espanha (122, 123) apresentam

maior prevalência de deficiência que países escandinavos, acredita-se que

este paradoxo deva-se a grande ingestão de vitamina D nestes últimos, de 400

a 600 UI por dia. Países tropicais, como a Etiópia, também têm relatos de

deficiência de vitamina D (124).

Existem poucos estudos sobre a prevalência de hipovitaminose D na

América do Sul. Em Buenos Aires, Argentina, (34

S) foram estudadas 357

mulheres entre 40 a 90 anos, atendidas ambulatorialmente. Estas mulheres

tinham níveis séricos médios de 25(OH)D próximos a 53 ± 18 nmol/L no

inverno e 63 ± 21 nmol/L no verão. Destas mulheres, 71% apresentavam níveis

de vitamina D inferiores a 50 nmol/L, no inverno, e 27 % apresentavam estes

níveis no verão. Do total destas mulheres apenas 5% apresentavam

hiperparatireoidismo secundário (125, 126). Ainda em Buenos Aires a

hipovitaminose D também foi descrita em idosos (127, 128) e crianças (129-

132).

No Chile, em um estudo realizado em mulheres pós-menopausa não se

encontrou hipovitaminose D, apenas duas mulheres (40 avaliadas)

apresentaram níveis séricos de vitamina D inferiores a 37 nmol/L (133).

No Brasil, até o presente momento, existem poucos estudos sobre

prevalência de hipovitaminose D. O primeiro, realizado em crianças no Recife

S) em 1984 (134), não encontrou deficiência de vitamina D, os níveis

séricos médios eram 108 nmol/L no verão e 106 nmol/L no inverno. Estudos

mais recentes têm achados controversos. Maeda e col. estudaram 127 jovens

saudáveis residentes na cidade de São Paulo e 84 idosos também saudáveis,

encontrando níveis séricos médios de 25(OH)D iguais a 78,5 nmol/L nos jovens

e 77,4 nmol/L nos idosos, durante os meses de inverno (135, 136). Já Saraiva

e col., também avaliaram 250 idosos não institucionalizados na cidade de São

Paulo e, nestes, os níveis séricos médios de 25(OH)D, no inverno, foram iguais

a 29,1 nmol/L (137).

O Rio Grande do Sul, devido às suas características climáticas,

apresenta maior possibilidade de deficiência de vitamina D. Em um estudo

realizado no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, encontramos níveis séricos

médios de 25(OH)D iguais a 37,7 ± 21,4 nmol/L nos pacientes internados nas

equipes de medicina interna (138). Todavia estes eram pacientes que

apresentavam vários fatores de risco para desenvolver a doença e ainda não

se conhece a extensão real deste problema em nosso meio.

6. Tratamento da Deficiência de Vitamina D

O principal objetivo do tratamento da hipovitaminose D é a diminuição

da morbidade desta doença, ou seja, principalmente quedas e fraturas. Alguns

autores especulam que a correção desta deficiência possa também diminuir a

incidência de câncer e doenças auto-imunes (77, 139-144). Vários estudos

mostraram o benefício do uso oral de diferentes doses de vitamina D em

pacientes com níveis de vitamina D que variavam de normais a diminuídos.

Estes estudos diferem também quanto aos desfechos avaliados: a diminuição

dos níveis séricos de PTH (145, 146), a remineralização óssea (145, 147, 148),

a incidência de quedas (149-151) e a incidência de fraturas (101,152-155).

Como era de se esperar, por diferenças importantes entre os estudos, os

resultados não são unânimes no definir qual a dose diária ótima de vitamina D

A administração de vitamina D sozinha reduz os níveis séricos de PTH

em 10 a 30 % e a magnitude desta diminuição depende do grau de

insuficiência de vitamina D (57). Quando o cálcio é adicionado à vitamina D a

redução do hiperparatireoidismo é ainda maior (145, 146). A diminuição do

hiperparatireoidismo secundário diminui o catabolismo ósseo e,

conseqüentemente, aumenta a massa óssea (145, 147).

A eficácia da administração de colecalciferol, dose única via oral, no

aumento dos níveis séricos de 25(OH)D foi estudada em adultos idosos na

Austrália. A administração de 300.000 UI dividida em três doses foi eficaz em

aumentar os níveis séricos médios de 25(OH)D de 36,4 ± 10,4 nmol/l para 86,4

± 16,9 nmol/L (156). Em outro estudo, realizado em adultos com idade média

de 66,3 anos, Diamond e col. encontraram uma diminuição de 30% nos níveis

séricos médios de PTH nos indivíduos que receberam 600.000 UI de

colecalciferol, por via intramuscular, quando comparados ao grupo

controle(157).

Em pacientes com hipovitaminose D ocorre um aumento na massa

óssea em resposta à ingestão de vitamina D. Adams e col administraram 50.

000 UI de ergosterol duas vezes por semana, por 5 semanas, a pacientes com

25(OH)D inferior a 35 nmol/L e observaram diminuição do PTH e aumento de

4-5% na massa óssea na coluna lombar e no colo do fêmur (148), nesses

pacientes.

Mais de 90% das fraturas de quadril estão associadas a quedas. Em

idosos, causam declínio funcional e são a causa de 40% das admissões em

clínicas geriátricas (57). A administração de vitamina D (colecalciferol) melhora

a função muscular em idosos e diminui o número de quedas. Bischoff-Ferrari e

col. encontraram melhora da função muscular em mulheres entre 63 e 99 anos

com a suplementação de 800 UI de vitamina D e 1.200 mg de carbonato de

cálcio por dia, quando comparada à suplementação apenas com cálcio (149).

Da mesma maneira, Pfeifer encontrou uma diminuição na oscilação do corpo

com a administração de vitamina D (158).

Uma metanálise realizada em 2004, incluindo 5 ensaios clínicos com um

total de 1.237 participantes, encontrou uma diminuição no risco de queda em

22% nos pacientes tratados com vitamina D. Nesse estudo, o número de

pacientes que precisou ser tratado para evitar uma queda foi 15 (150). Os

estudos incluídos nesta metanálise continham diferentes formas de

apresentação e doses de vitamina D. Broe e col. compararam 4 diferentes

doses diárias de colecalciferol no risco de queda, em pacientes residentes em

instituições geriátricas, 200 UI, 400 UI, 600 UI e 800 UI, a dose mais alta foi a

que teve o menor número de quedas (151).

A eficácia da vitamina D na diminuição de fraturas permanece

controversa. Os estudos Decalyos I e Decalyos II foram realizados em adultos

idosos institucionalizados (79, 159, 160). No primeiro, houve uma diminuição

na incidência de fratura de quadril em 43% e um aumento na massa óssea no

colo de fêmur de 2,7% e, no segundo, a redução na incidência de fratura de

colo de fêmur e nas fraturas não vertebrais foi de 30%. Nestes estudos, os

níveis séricos médios iniciais de 25(OH)D foram muito baixos,

aproximadamente 30 nmol/L, e ocorreu aumento para níveis superiores a 50

nmol/L, em 6 meses.

Dawson-Hughes e col. administraram 500 mg de cálcio e 700 UI de

vitamina D a adultos idosos saudáveis e encontraram uma diminuição da perda

óssea e uma redução de 13,3% nas fraturas não vertebrais. Nestes pacientes,

os níveis séricos iniciais de 25(OH)D não eram tão baixos, 83,25 nmol/L em

homens e 71,25 nmol/L em mulheres (101). Trivedi comparou o efeito de

100.000 UI de colecalciferol, a cada 4 meses, por 48 meses, com placebo. No

final de seu estudo os indivíduos com reposição de vitamina D apresentaram

um risco relativo para qualquer fratura não vertebral de 0,67 (0,46 – 0,99)

(152).

Por sua vez nos estudos RECORD, Women’s Health Initiative (WHI)

Dietary Modification e Porthouse e col. não se encontrou diminuição na

incidência de fraturas com a administração de vitamina D e cálcio (153-155).

Estes estudos apresentaram uma adesão à tomada de medicações entre 40%

a 60% e este fator poderia ter contribuído para os resultados negativos. Tanto o

estudo RECORD, quanto o estudo WHI tiveram os níveis séricos iniciais de

25(OH)D medidos apenas em uma pequena amostra dos participantes (1,3 e

1,1 % respectivamente), mas em ambas as amostragens os níveis séricos

médios de vitamina D foram superiores a 50 nmol/L.

Estudos realizados com dose única de vitamina D também apresentam

resultados controversos. Heikinheimo e col. estudaram a administração de 150.

000-300.000 UI de ergocalciferol, a adultos idosos com mais de 85 anos,

institucionalizados ou não, e encontraram uma diminuição na incidência de

fraturas de 25% (161). Já Smith e col., em outro estudo realizado na Inglaterra,

avaliaram a administração de uma dose de 300.000 UI de ergocalciferol, por

via intramuscular, a adultos idosos, com idade superior a 75 anos, sem

encontrar diminuição na incidência de quedas. Os níveis séricos de PTH

diminuíram em 17%, todavia, não houve aumento dos níveis séricos médios de

25(OH)D, no oitavo mês do estudo (57).

Quatro importantes metanálises foram publicadas avaliando o efeito da

vitamina D em fraturas (74, 162, 163, 164). A primeira, em 2004, mostrou que

apenas doses de vitamina D superiores a 700 UI por dia foram eficazes em

reduzir fraturas, reduzindo o risco relativo de fraturas de quadril em 26% (74). A

segunda, realizada pelo grupo COCHRANE, incluindo os estudos RECORD e

Porthouse, concluiu que vitamina D sozinha não teve nenhum efeito na

diminuição da incidência de fraturas, contudo, quando analisados os estudos

com vitamina D acrescida de cálcio houve uma diminuição significativa no risco

relativo de fraturas em 19 % (162). A terceira metanálise (163) estendeu os

resultados da primeira, incluindo os estudos RECORD, Porthouse e WHI e, de

forma semelhante à metanálise realizada pelo grupo COCHRANE, apenas

encontrou diminuição na incidência de fraturas quando o cálcio era acrescido à

vitamina D (RR 0,82 – CI 0,71 a 0,94). E por fim, a última encontrou resultados

muito semelhantes com uma redução do risco de todos os tipos de fraturas de

12% em indivíduos com idade superior ou igual a 50 anos que receberam pelo

menos 1200 mg de cálcio e 800 UI de vitamina D (164).

Figura 5: Metanálise dos estudos comparando o efeito de vitamina D mais cálcio

versus placebo no risco de fraturas de quadril. A: incluindo WHI e B: não incluindo WHI

Gráfico reproduzido com permissão de Boonen e col. J Clin Endocrinol Metab 2007 (163).

7. Importância para o meio

Atualmente, a importância do hormônio conhecido como vitamina D, no

metabolismo do cálcio e na manutenção da massa óssea, está bem

estabelecida. A deficiência de vitamina D é uma doença que sempre deve ser

levada em consideração no diagnóstico diferencial da osteoporose,

principalmente em pacientes com fatores de risco para hipovitaminose D.

A deficiência de vitamina D tem implicações em sistemas extra-

endócrinos, como o sistema imune, e provavelmente implica uma série de

outras doenças além das relacionadas ao metabolismo ósseo. Além disso, o

tratamento desta deficiência protege de quedas, fraturas e hiperparatireoidismo

secundário. Cada vez mais se torna importante conhecermos a dose realmente

eficaz de vitamina D. Alguns autores preconizam uma dose única anual de

colecalciferol, o que facilitaria a adesão ao tratamento, visto que, mesmo nos

grandes ensaios clínicos, esta adesão foi inferior a 60 % (57, 58).

Nossos estudos têm como objetivos estimar a prevalência de

hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário em médicos residentes do

Hospital de clínicas de Porto Alegre, avaliar a associação do

hiperparatireoidismo secundário com a morbi-mortalidade em indivíduos

residentes em instituições geriátricas e comparar o efeito da administração de

colecalciferol, 300 000 U em dose única com 800 UI diárias, no tratamento do

hiperparatireoidismo secundário.

Objetivos

Objetivos do primeiro artigo: Estimar a prevalência de hipovitaminose D

e HPS em médicos residentes de um hospital geral no Sul do Brasil e identificar

possíveis fatores associados.

Objetivo do segundo artigo: Avaliar a associação do hiperparatireoidismo

secundário com mortalidade ou internações hospitalares, em indivíduos

residentes em instituições geriátricas, em um período de seis meses.

Objetivos do terceiro artigo: Comparar o efeito de dois regimes de

administração de colecalciferol nos níveis séricos de 25(OH)D e na reversão do

hiperparatireoidismo secundário, em adultos idosos residentes em instituição

geriátrica.

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YPOVITAMINOSIS D AND SECONDARY

HYPERPARATHYROIDISM IN RESIDENT

PHYSICIANS OF A GENERAL HOSPITAL IN

SOUTHERN BRAZIL

ABSTRACT

OBJECTIVES: To evaluate the prevalence of hypovitaminosis D and secondary

hyperparathyroidism in resident physicians of a general hospital in southern

Brazil and identify associated factors.

DESIGN: Cross-sectional study.

POPULATION: Resident physicians of Hospital de Clínicas de Porto Alegre,

Porto Alegre, southern Brazil.

PARTICIPANTS: 73 subjects age 26.4±1.9.

MEASUREMENTS: Serum parathyroid hormone (PTH), 25-hydroxyvitamin D

[25(OH)D], total calcium, phosphorus, magnesium, creatinine, and alkaline

phosphatase were measured. In addition calcium, creatinine and magnesium

were measured in urine. Fractional excretion of calcium and magnesium were

calculated. Calcium intake was estimated by a food intake questionnaire.

RESULTS: Mean serum levels of 25(OH)D were 17.9 ± 8.0 ng/mL and 57.4%

presented 25(OH)D below 20 ng/mL. Secondary hyperparathyroidism, defined

as serum PTH ≥ 48 pg/mL and normal or low serum calcium, was identified in

39.7% of the individuals. Mean serum levels of magnesium were higher

(p=0.02) and fractional excretion of calcium was lower (p<0.001) in individuals

with secondary hyperparathyroidism. Serum PTH levels were positively

correlated with body mass index (r=0.33 and p=0.006) and serum magnesium

levels (r=0.33 and p=0.02) and negatively with serum 25(OH)D levels (r=-0.33

and p=0.008), estimated calcium intake (r=-0.25 and p=0.04), and fractional

excretion of calcium (r=-0.34 and p=0.009).

CONCLUSION: Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism was

very common in resident physicians. Therefore, measures to prevent this

situation should be recomended.

Key Words: Vitamin D Deficiency; Secondary Hyperparathyroidism; Resident

Physicians

INTRODUCTION

Vitamin D deficiency is common in locations where the exposure to solar

radiation, more precisely ultraviolet B, is low (1) and this has been described as

a cause of secondary hyperparathyroidism (SHP). Low intake of calcium (2),

renal failure (3,4) and hyperphosphatemia may also provoke SHP (5).

Hypovitaminosis D is common in some populations, such as the elderly,

Arabian and Chinese immigrants in the United Kingdom (6). In addition, it has

already been identified in young adults (1), young physicians and medical

students (7).

Resident physicians work in closed environments, with little sunlight

exposure (8). They are overwhelmed by long work shifts, they do not have a

predictable meal time and many times they fail to take care of their own health

(9,10). These factors may increase the risk of hypovitaminosis D and SHP in

these individuals. For this reason, our objectives were to estimate the

prevalence of hypovitaminosis D and SHP in resident physicians of a general

hospital in southern Brazil, and to identify possible associated factors.

MATERIALS AND METHODS

Study Design and Population

A cross-sectional study was conducted at Hospital de Clínicas de Porto

Alegre (HCPA), in the City of Porto Alegre, parallel 30º, south of Brazil. The

calculated number of subjects to detect 30% prevalence, with a precision of 10,

for a significance level of 0.1, was 56. No one was excluded.

The study was approved by the Ethics Committee of HCPA. All

individuals provided an informed consent term. Data were collected in October

and November 2003 and 2004.

Measurements

The following data were obtained during recruitment using a

standardized questionnaire: age, sunlight exposure, tobacco, and alcohol use.

Weight, height and phototype were determined the same day by the authors.

The body mass index (BMI) was calculated by the formula: weight (kg)/ height

(cm). Calcium intake was estimated through a questionnaire of food intake

previously validated in our environment.

Blood samples were collected between 9 and 11 AM, after a fasting of at

least 4 hours, and a urine sample was collected in the second morning voiding.

All samples were frozen at -70ºC and analyzed at the same time. Serum 25-

hydroxyvitamin D [25(OH)D] and serum parathyroid hormone (PTH) levels were

measured, respectively, by chemiluminescence (LIAISON - DiaSorin Inc,

Stillwater/ MN, CV 6% intra-assay) and electrochemiluminescence (Elecsys –

Roche Diagnostics, Indianapolis/USA, CV 2% intra- assay). Serum

phosphorous, magnesium, total calcium, creatinine, and alkaline phosphatase

levels, and urinary creatinine, magnesium, and calcium were measured by

routine methods at HCPA.

Hypovitaminosis D was defined as 25(OH)D < 20 ng/mL. Normal range

for serum PTH levels were calculated in a prior study, by the mean ± two

standard deviations, in patients with serum 25(OH)D levels ≥ 20 ng/Ml(11,12).

SHP was defined as serum PTH levels > 48 pg/mL, with normal or low serum

total calcium levels. The fractional excretion of calcium and magnesium (FE

and FE

) were calculated through the formulas: FE

= (urinary calcium/serum

calcium)/ (urinary creatinine/ serum creatinine) x 100% and FE

= (urinary

magnesium/ serum magnesium)/ (urinary creatinine/ serum creatinine) x 100%.

Statistical analysis

The prevalence of hypovitaminosis D and secondary

hyperparathyroidism were calculated. Associated factors were evaluated

through Student’s t test, Mann-Whitney’s test, Fisher’s Exact test, χ

and

Pearson’s and Spearman’s correlation coefficients, when indicated. As the

following variables serum PTH, 25(OH)D, alkaline phosphatase, and calcium

intake presented an asymmetrical distribution, they were transformed into their

natural logarithm. A multiple linear regression was used to evaluate factors

associated with serum PTH.

RESULTS

In total, 89 individuals were invited to participate in the study. Seven

refused and nine did not conclude it.

The baseline characteristics for this population are described in Table 1.

The mean serum 25(OH)D levels were 17.9 ± 8.0 ng/mL and 57.4% presented

serum 25(OH)D levels below 20 ng/mL. SHP was identified in 39.7% of the

subjects and 60.9% had an estimated calcium intake below 500 mg/day.

There was no correlation between serum 25(OH)D, total calcium (r=-0.10

and p=0.53), phosphorous (r= 0.06; p=0.66), alkaline phosphatase l (r= 0.21;

p=0.13), and magnesium levels. FE

(r=0.09; p=0.66), FE

(r= 0.05; p=0.70),

calcium intake and BMI were also not correlated with it. Such data are partially

shown in Figure 1.

Serum PTH levels were negatively correlated with serum 25(OH)D

levels, calcium intake and FE

(r=-0.34 p=0.009), and were positively

correlated with the serum magnesium levels and BMI. There was no correlation

between serum creatinine (r=0.16; p=0.21), total calcium (r=-0.07; p=0.60),

phosphorous (r=0.07; p=0.58), alkaline phosphatase (-0.074 p=0.56), and PTH

levels. FE

(r=-0.35; p=0.07) was also not correlated with it. Such data are

partially shown in Figure 2. Individuals with SHP had significantly higher mean

serum magnesium levels and significantly lower FE

than individuals without

SHP (Table 1).

The factors associated with the serum PTH variation were studied in a

linear regression model. BMI and serum 25(OH)D levels were associated

independently with serum PTH levels, as shown in Table 2.

Table 1. Baseline characteristics of the resident physicians

All With SHP

Without SHP

Age (years)

26.4±1.9 (72) 26.9±2.5 (29) 26.1±1.5 (43) 0.12

Phototype I and II

40/70 (57.1) 14/27 (51.85) 26/43 (60.5) 0.51

Female

36/73 (49.3) 12/29 (41.3) 24/44 (54.5) 0.34

Exposure to sun

23/72 (32) 12/29 (41.37) 11/43 (25.6) 0.20

Smokers

3/72 (4.2) 2/29 (6.9) 1/43 (2.3) 0.56

Alcohol use

19/71 (26.8) 6/28 (21.4) 13/43 (30.2) 0.58

Weight (kg)

68.3±12.4 (71) 71.4±12.6 (28) 66.3±12.0 (43) 0.10

BMI

(kg/m

)

23±2.7 (71) 23.7±2.5 (28) 22.4±2.7 (43) 0.06

Calcium intake (mg/day)

495±420 (69) 410.6±388 (28) 553.0±435 (41) 0.09

PTH

(pg/mL)

45.8±22.7(73) 68.7±15.8 (29) 30.8±10.7 (44)

25(OH)D

(ng/mL)

17.9±8.0 (53) 15.4±7.4 (18) 19.3±8.1 (25) 0.09

Total Calcium (mg/dL)

9.2±0.4 (53) 9.1±0.4 (17) 9.2±0.4 (36) 0.33

Phosphorous (mg/dL)

4.0±0.5 (65) 4.0±0.5 (21) 4.0±0.5 (44) 0.57

Magnesium (mg/dL)

2.0±0.2 (53) 2.2±0.1(18) 2.0±0.2 (35) 0.02

Alkaline Phosphatase (U/L)

91.4±66 (65) 99.7±73 (21) 74.3±44 (44) 0.09

Creatinine (mg/dL)

1.0±0.2 (65) 1.0±0.2 (21) 1.0±0.2 (44) 0.45

(%)

0.8±0.5 (58) 0.5±0.3 (20) 0.9±0.5 (38) 0.001

(%)

1.8±1.0 (27) 1.6±0.9 (14) 1.9±1.0 (13) 0.46

Data are shown as mean ± standard deviation (n) and n/n total (%).

SHP: secondary hyperparathyroidism, defined as serum parathyroid hormone (PTH) levels >

48 pg/mL and normal or low serum total calcium levels

Exposure to sun > 3 h/week

Body mass index

25-hydroxyvitamin D

Fractional excretion of calcium

Fractional excretion of magnesium

Table 2. Characteristics of resident physicians with vitamin D deficiency or not (n=52)

25(OH)D

< 20 ng/mL 25(OH)D

≥ 20 ng/mL p

Age (years) 23.3±1.6 (n) 26.4±2.7(n) 0.85

Phototype I and II 19/30 (63.3) 12/21 (57.1) 0.77

Female 14/30 (46.6) 15/23 (65.2) 0.26

Exposure to sun

8/30 (26.7) 8/22 (36.4) 0.54

Smokers

3/30 (10) 0/22 0.25

Alcohol use

6/29 (20.6) 8/22 (36.4) 0.34

Weight (kg)

68.2±12.3 (29) 66.8±13.6 (22) 0.70

BMI

(kg/m

)

23.1±2.6 (29) 22.6±3.0 (22) 0.57

Calcium intake (mg/day)

503±446 (30) 582±482 (21) 0.83

Data are shown as mean ± standard deviation (n) and n/n total (%).

25- hydroxyvitamin D

Exposure to sun > 3 h/week

Body Mass Index

Table 3. Model of multiple linear regression

for possible factors associated with

serum parathyroid hormone in resident physicians (n=53).

B Standard Error Beta p

BMI (kg/m

)

2.9 0.93 0.39 0.003

25(OH)D (ng/mL)

-0.67 0.33 -0.26 0.048

Variables that were included in the model: BMI, serum magnesium, serum 25(OH)D

and the natural logarithm of calcium daily intake.

Variables that remained in the model: BMI and 25(OH)D

Dependent variable: serum PTH

Body mass index

Figure 1: Correlations between serum 25(OH)D levels, and serum total calcium,

and magnesium levels, and calcium daily intake and body mass index.

Figure 2: Correlations between serum parathyroid hormone levels and serum

magnesium levels, calcium daily intake, body mass index and serum 25(OH)D

levels.

DISCUSSION

The health of resident physicians has been the object of great concern by

the scientific community (10). They present a higher incidence of depressive

symptoms related to stress (9,13). Little is known about the prevalence of other

health problems in this population. Additionally, their life habits are usually

unhealthy: they remain in closed places for long periods, with little sunlight

exposure (9), they sleep few hours (9), have unscheduled meal times (9), and

possibly eat calorie-rich foods with poor nutritional value. Furthermore, as long

hours with no sunlight are an important risk factor for vitamin D deficiency, the

hypovitaminosis D prevalence of 57.4% in these resident physicians was not

surprising.

To our knowledge, there are no studies on the prevalence of

hypovitaminosis D and secondary hyperparathyroidism in medical residents in

Latin America. Studies on the prevalence of hypovitaminosis D in other

populations of young adults found 2 to 30% of the adults with vitamin D

deficiency (6,7). In selected populations, such as women wearing clothes that

cover all body (14), descendents of Arabian or Indian immigrants in European

countries (6,15) and in regions with little solar radiation, such as the city of

Boston (7,16), in the United States, in the winter, the prevalence of

hypovitaminosis D is more than 50%.

In a cohort study conducted with elderly people in the city of São Paulo

(17), parallel 23º south, Brazil, the mean serum 25(OH)D levels decreased

more than 20 ng/dL from summer to winter. Similar data were observed in post-

menopause women in Buenos Aires, Argentina, 34ºS (18,19). The city of Porto

Alegre is located in parallel 30º south, and our data were collected in October

and November 2003, which correspond to the first and second spring months,

respectively, in our country. This factor might have contributed to the high

prevalence of hypovitaminosis D, in the present study, and it is possible that the

serum 25 (OH)D levels would be higher in summer.

Vitamin D supplementation in the diet is not usual in our country, which

probably contributed to the high prevalence of vitamin D deficiency. The low

calcium intake, observed in most individuals who participated in our study, may

also have influenced this prevalence. A low calcium diet increases the

25(OH)D consumption due to a compensatory increased production of

1.25(OH)

D, which is required to maximize calcium absorption as much as

possible (20,21).

Interestingly, many studies have shown that only part of the individuals

with vitamin D deficiency have SHP (22). In the present study, only 60% of the

subjects with serum 25(OH)D levels lower than 20 ng/dL had SHP. The cause

of this phenomenon is unknown, nevertheless, one possible mechanism could

be magnesium deficiency, since it inhibits the appropriate PTH increase in

response to the reduced serum calcium levels (23,24). Subjects who had SHP

in our study had also higher mean serum magnesium levels. Moreover, these

levels were positively correlated with serum PTH levels which suggest the

above assumption is correct.

The prevalence of SHP in resident physicians in our study was 39.7%

and, as it was expected, the mean serum PTH levels was inversely correlated

with the calcium intake and the serum 25(OH)D levels. Such data agree with

those found in the 5

Tromsø study which shows vitamin D deficiency and low

calcium intake as the main causes for SHP (2). Low calcium intake was not

associated with SHP in the multivariate analysis, probably because the calcium

intake was very low in most individuals (in 82.6% it was < 700 mg/day).

A positive correlation between serum PTH levels and BMI was also

observed in the 5

Tromsø study (25). In this study, BMI was associated with

serum PTH levels, even after correction for age, tobacco use, coffee

consumption and serum 25(OH)D levels. Another study conducted in Iceland

(26), in adults between 30 and 85 years of age, also found an association

between serum PTH levels and BMI. The mechanism of this association is

unknown; however, it is believed that sodium-rich hypercaloric diets which

increase body weight, may also lead to an increase in natriuresis. The

consequent higher calcium excretion in urine could cause a compensatory

increase in serum PTH levels (27). In our study, this association remained

independent after the correction for serum 25(OH)D and magnesium levels, and

calcium intake. Unfortunately, we did not measure the sodium intake and the

urinary sodium excretion.

Vitamin D deficiency and SHP could be considered a major problem in

these resident physicians. Since the concern about the health of these

physicians is a medical community obligation, we should implement measures

to improve their health habits and to reduce the risks they are exposed. A

healthier diet, vitamin D supplementation and exposure to sunlight should be

encouraged for all residency programs.

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101

SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IS

ASSOCIATED WITH INCREASED RISK OF

HOSPITALIZATION OR DEATH IN ELDERLY ADULTS

LIVING IN GERIATRIC INSTITUTIONS

102

ABSTRACT

OBJECTIVES: To evaluate the association of secondary hyperparathyroidism

with mortality or hospitalization, in individuals living in beneficent geriatric

institutions, during a six-month period.

DESIGN: Prospective cohort.

SETTING: Individuals living in beneficent geriatric institutions in the city of Porto

Alegre, southern Brazil.

PARTICIPANTS: 100 individuals between 65 and 102 years of age.

MEASUREMENTS: Dosage of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], parathyroid

hormone (PTH), albumin, total calcium, phosphorus, magnesium, creatinine and

alkaline phosphatase, in serum. The glomerular filtration rate (GFR) was

calculated using Cockcroft-Gault equation.

OUTCOMES: Deaths were verified through death certificates, and

hospitalizations through discharge summaries provided by the Brazilian health

system hospitals.

103

RESULTS: Fifty-eight percent of the individuals had secondary

hyperparathyroidism, defined as serum PTH > 48 pg/mL and normal or low

serum calcium. Mean serum 25(OH)D levels were 12.5 ± 8 ng/mL. The odds

ratio for an individual with secondary hyperparathyroidism die or be hospitalized

in six months was 5.20 (CI 95% 1.10 – 27.7; p= 0.04). Secondary

hyperparathyroidism and body mass index were independently associated with

the outcome, after correction for GFR and 25(OH)D.

CONCLUSION: Secondary hyperparathyroidism could be an important

prognostic factor in individuals living in geriatric institutions.

Key Words: “Secondary Hyperparathyroidism”, “Frail Elderly”, “Hospitalization”,

“Mortality”, “Homes for the aged”.

104

INTRODUCTION

The presence of secondary hyperparathyroidism is very frequent in the

elderly population living in geriatric institutions (1,2). Innumerous causes have

been attributed to such phenomena: low calcium ingestion (3), deficient renal

function related to age (4,5), hyperphosphatemia (6) and mainly deficiency of

vitamin D (7,8). The latter causes high mortality, as it is associated with

increased risk of falls and fractures (1,2). Besides the classic role of these

hormones in bone metabolism, there is much speculation over their role in

cardiovascular events, since vitamin D has been associated with insulin

resistance (9,10). The association of secondary hyperparathyroidism with

systemic arterial hypertension (11) and metabolic syndrome (12) was recently

documented. In chronic renal failure patients, secondary hyperparathyroidism is

a major risk factor for cardiovascular diseases (13,14), hospitalization (15,16),

cardiovascular and total mortality (17-19). A study conducted with elderly adults

in Australia found an association between secondary hyperparathyroidism and

mortality regardless of the levels of serum creatinine and 25-hydroxyvitamin D

(25OHD) levels (20). To our knowledge, there are no studies that evaluated the

association between secondary hyperparathyroidism and hospitalization in

elderly adults.

105

Our hypothesis assumes that elderly people living in geriatric institutions

have a major association of secondary hyperparathyroidism with mortality or

hospitalization, regardless of vitamin D deficiency or glomerular filtration rate.

This association could be a frailty indicator in this population.

106

MATERIALS AND METHODS

Study Design and Population

The study was conducted in the two largest beneficent geriatric

institutions in the city of Porto Alegre, 30º south, Brazil. All residents age 65 or

above were invited to participate. Patients with primary hyperparathyroidism

and chronic renal failure in hemodialysis were excluded. All individuals or their

relative in charge provided an informed consent term. The study was approved

by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. The cohort

started on December 1

, 2005 and was studied for six months.

Data verification

The following data were collected through a standard questionnaire: age,

sex, sun exposure, current medicaments, smoking habits, and alcohol

consumption. Weight, height and phototype were measured on the same day,

by two of the authors (Premaor, MO and Scalco, R). Calcium intake was

estimated by a nutritionist, based on the diet offered at the institution.

Blood samples were collected between 9 and 11 am, after at least a 4-

hour fasting. All samples were frozen at -20ºC and analyzed subsequently at

107

the same time. The serum measurement of 25OHD

was performed through

chemiluminescence (LIAISON - DiaSorin Inc, Stillwater/ MN, cv intra-essay 6%

and inter-essay 13%) and the serum measurement of parathyroid hormone

(PTH) was performed through electrochemiluminescence (Elecsys – Roche

Diagnostics, Indianapolis/USA, cv intra-essay 2% and inter-essay 5.4%). Serum

albumin, total calcium, phosphorus, magnesium, creatinine and alkaline

phosphatase were measured using routine methods of Hospital de Clínicas de

Porto Alegre.

The institution was visited monthly. The deaths were verified through

death certificates and the hospitalizations through the discharge summaries

provided by the Brazilian health system hospitals, and fractures were verified

through radiological exam.

Normal serum PTH levels were calculated in a previous study (22),

through mean value ± standard deviation of mean value, in patients with serum

25(OH)D levels ≥ 20 ng/mL (23,24). Secondary hyperparathyroidism was

defined as PTH > 48 pg/mL, with normal or low serum calcium. The glomerular

filtration rate (GFR) was calculated using the Cockcroft-Gault equation (25).

Statistical analysis

The combined outcome was defined as death or hospitalization.

Secondary hyperparathyroidism was changed into a dichotomous variable:

present/absent. Serum 25(OH)D levels were transformed into a normal

108

distribuition by using the natural logarithm. Possible factors associated with the

outcomes were first analyzed through Student’s t test, Mann-Whitney test and

Fisher exact test. Logistic regression was used to evaluate possible factors

associated with the combined outcome. Survival was estimated through Kaplan-

Meier analysis.

109

RESULTS

A total of 100 individuals were followed from December 2005 to May

2006. One patient with chronic renal failure and one patient with primary

hyperparathyroidism were excluded. Table 1 presents the characteristics of this

cohort at the beginning of the study. Fifty-eight percent of the elderly adults had

secondary hyperparathyroidism. The mean calculated calcium intake in their

regular diet was 720 mg per day.

During the period of observation, nine individuals died and 13 were

hospitalized. When the combined outcome of mortality or hospitalization was

used, 14 subjects died (Figure 1). Table 2 presents the hospitalization and

mortality causes.

In the univariate analysis, the odds ratio for an individual with secondary

hyperparathyroidism die was 6.6 (CI 95% 0.8 – 54.6; p=0.07), be hospitalized

was 10.7 (CI 95% 1.3-85.9; p=0.007), and the combined outcome was 5.2 (CI

95% 1.1 – 24.7; p=0.04). Secondary hyperparathyroidism and BMI were

independent risk factors for hospitalization or death, even after correction for

GFR and serum 25(OH)D levels, as shown in Table 3.

110

Table 1. Baseline characteristics according to the absence or presence of the combined

outcome (death or hospitalization)

n=100 No events

(n=86)

Deaths or

Hospitalizations (n=14)

Age (years) 77.8 ± 9.0 77.48 ± 9.3 79.8 ± 7.4 0.32

Phototype I and II 86.7 87 84.6 0.89

Female Sex (%) 59.6 63.5 35.7 0.08

Sunlight exposure

>3 h/week (%)

43 43 42.8 1.0

Use of 5 or more

medications (%)

21.2 21.2 21.4 1.0

Current smoking (%) 17 17.4 14.3 1.0

Alcohol abuse (%) 2 2.3 0 1.0

Weight (kg) 64.6 ± 13 63 ± 13 71 ± 13 0.06

BMI

(kg/m

) 24.6 ± 4 24.2 ± 4 26.4 ± 4 0.12

Fragility fracture (%) 3 1.2 14.2 0.9

Hyperparathyroidism

58 53.5 85.7 0.04

25(OH)D

(ng/mL) 12.5 ± 8 12.87 ± 8 10.68 ± 5.0 0.42

Albumin (g/dL) 3.9 ± 0.3 4.0 ± 0.3 3.9 ± 0.3 0.36

Total Calcium (mg/dL) 9.4 ± 0.4 9.4 ± 0.4 9.3 ± 0.3 0.24

Phosphorus (mg/dL) 3.4 ± 0.6 3.4 ± 0.7 3.3 ± 0.6 0.31

Magnesium (mg/dL) 2.1 ± 0.2 2.1 ± 0.2 2.1 ± 0.2 0.82

Alkaline Phosphatase

(U/L)

86 ± 54 87 ± 57 82 ± 57 0.98

Creatinine (mg/dL) 1.0 ± 0.4 1.0 ± 0.4 1.1 ± 0.5 0.62

GFR

(mL/min) 51 ± 23 50 ± 22 58 ± 28 0.,41

Body mass index

Secondary hyperparathyroidism defined as parathyroid Hormone > 48 pg/mL and serum

calcium levels normal or low

25-hydroxyvitamin D

GFR: Glomerular filtration rate calculted by the Cockcroft-Gault equation (25)

111

Table 2. Causes of death or hospitalization in a cohort of

elderly subjects, in a six-month period, n=100

Death

(n/ n total)

Hospitalization

(n/ n total)

Acute Coronary Syndrome 3/9 4/13

Sepsis 3/9 3/13

Femural Neck Fracture 2/13

Cerebral Vascular Accident 1/9 1/13

Breast Cancer 1/9 1/13

Acute Pancreatitis 1/9 1/13

High Digestive Tract Hemorrhage 1/13

Table 3. Multivariate model for possible factors associated with death or hospitalization in

elderly adults living in geriatric institutions. (n=100)

Odds Ratio Confidence Interval 95% p

Hyperparathyroidism

54 1.86 – 1597.4 0.020

Ln 25(OH)D (ng/mL)

0.99 0.19 – 5.30 0.990

DCE

(mL/min) 1.03 0.98 – 1.08 0.160

BMI (kg/m

) 1.23 1.001 – 1.53 0.049

Secondary hyperparathyroidism defined as parathyroid Hormone > 48 pg/mL and serum

calcium levels normal or low

Natural logarithm of 25-hydroxyvitamin D

GFR: Glomerular filtration rate calculted with the Cockcroft-Gault equation

112

Figure 1: Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates for death and death or

hospithospitalization in a cohort of elderly adults living in a geriatric institution.

113

DISCUSSION

In our study, secondary hyperparathyroidism was a risk factor for

hospitalization or death, in elderly adults living in a geriatric institution. To our

knowledge, our study is the first one to evaluate the association of secondary

hyperparathyroidism with hospitalization. The association of secondary

hyperparathyroidism with mortality is well established in chronic renal failure

patients (15-19). A previous study conducted with institutionalized elderly adults

living in geriatric institutions and clinics in Australia also observed the

association of mortality with PTH over 43 pg/dL, regardless of serum 25(OH)D

and creatinine levels (20).

While the association of 25(OH)D with cardiovascular events remains a

controversy (10,26), the association of PTH with these events seems to be

increasingly evident (27,28). The association of PTH with myocardial

hypertrophy was observed in approximately 80% of chronic renal failure

patients treated with hemodialysis (13). PTH has been implicated in the

hypertrophy of myocardial fibers through proteinkinase C activation, which is

independent of 1.25-dihydroxyvitamin D (29). Similarly, PTH seems to be

related to an increase of arterial blood pressure (11) and to the metabolic

114

syndrome (26), while 25(OH)D does not. Although our study cannot determine

the association between hyperparathyroidism and mortality and/or

cardiovascular hospitalization, 6 out of 14 patients who were hospitalized or

died had acute coronary syndrome or cerebral vascular accident.

Besides its classical actions, PTH may have some influence on the

immune system through interleukin 6 (IL-6) production, as it increases its

production in the osteoblasts and in other tissues. IL6 increases the production

of acute-phase proteins, such as fibrinogen and C-reactive protein (CRP). Not

only CRP raises in winter months and with aging, but it is also a well-

established prognostic factor for heart disease (30-32).

GFR calculated through Cockcroft-Gault formula underestimates the

renal function in elderly adults (25). However, in our cohort, most elderly adults

were overweight, so GFR could have been overestimated. These factors might

have contributed to the fact that our study could not find any association

between GFR and the outcome (33-35). The study with GFR measured by

inulin clearance in 24 hours would give more precise results. Other factors can

contribute to the development of secondary hyperparathyroidism, and low

calcium intake is one of them (3). The low calculated calcium intake may at

least partly explain the great prevalence of secondary hyperparathyroidism in

our population. Unfortunately, calcium intake was not measured, and this factor

might have had some influence on the outcome.

115

No matter the mechanism, increased PTH was a major prognostic factor

in our study, associated with the odds ratio of 5.2 of an elderly adult to be

hospitalized or to die within 6 months. What we do not know is whether the

correction of the secondary hyperparathyroidism, by supplementing calcium and

vitamin D would decrease such risk. In patients with chronic renal failure, the

decrease in serum PTH levels improves the prognosis of the patients, and the

correction of hyperparathyroidism associated with vitamin D deficiency reduces

the number of falls and fractures (15,16). Such data suggest that the reduction

in serum PTH levels, possibly below 48 pg/dL, might have an impact in the

health of the elderly population. However, serum PTH levels are already an

important prognostic factor in clinical practice.

116

ACKNO WLEDGEMENTS

The study was supported by Fundo de Incentivo a Pesquisa of the

Hospital de Clínicas de Porto Alegre and by CAPES-Brazil, through the

Post-graduation Program in Medicine: Medical Sciences, Universidade

Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil.

117

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124

THE EFFECT OF A SINGLE DOSE VERSUS A DAILY

DOSE OF CHOLECALCIFEROL ON THE SERUM 25-

YDROXICHOLECALCIFEROL AND PARATHYROID

HORMONE LEVELS IN THE ELDERLY WITH

SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM LIVING IN

LOW-INCOME HOUSING UNIT

125

ABSTRACT

OBJECTIVES: To compare the effect of two regimens for administering

cholecalciferol on the serum 25-hydroxycholecalciferol [25(OH)D] levels and in

the reversion of secondary hyperparathyroidism in the elderly living in a low-

income housing unit.

DESIGN: Randomized, double-blind, controlled clinical trial.

POPULATION: Elderly living in a low-income housing unit in the city of Porto

Alegre, south of Brazil.

PARTICIPANTS: 28 individuals ranging in age from 65 to 102 with serum

parathyroid hormone (PTH) levels greater than 48 pg/mL and normal or

reduced serum calcium levels.

INTERVENTIONS: Subjects were randomized to receive orally cholecalciferol,

as a single dose of 300,000 IU (Group 1) or 800 IU (Group 2) daily for nine

months. Both groups received 1,250 mg of calcium carbonate per day.

MEASUREMENTS: Serum 25(OH)D and PTH levels were measured at

baseline and after 1, 2, 3, 6 and 9 months.

126

RESULTS: Serum 25(OH)D levels in group 1 were significantly higher than in

group 2, during the study (p<0.001). After one (p<0.001) and two

(p<0.04)months of treatment, mean serum 25(OH)D levels were higher in group

1. The number of subjects who reached serum 25(OH)D levels ≥ 20 ng/dL was

higher in group 1, after the first (p<0.001) and third (p=0.008) months.

CONCLUSION: In the short term, a single 300,000 IU oral dose of vitamin D

was more effective than 800 IU per day to increase serum 25(OH)D levels in

elderly, living in a low-income housing unit, taking 500 mg of elementary

calcium supplement per day.

Key words: “Secondary Hyperparathyroidism”, “Aged”, “Vitamin D Deficiency”,

“Cholecalciferol”,

127

INTRODUCTION

Vitamin D deficiency is a common disorder, especially in the elderly. It is

diagnosed by assessing serum of 25-hydroxivitamin D [25(OH)D] levels (1,2),

and it causes a decrease in intestinal calcium absorption and an increase in

parathyroid hormone (PTH) levels, with may increase bone resorption and

cortical bone loss (3,4).

The increased risk of fractures that occurs with hypovitaminosis D is

manly due to reduced bone mass (5) and increased number of falls (6,7). The

bone mass loss has been attributed to secondary hyperparathyroidism (8-11),

however, the increase in the number of falls is probably because of the muscle

weakness caused by hypovitaminosis D, and possibly, secondary

hyperparathyroidism (11-13).

In studies demonstrating a decrease in fracture risk with the

administration of vitamin D supplements, serum 25(OH)D levels were always

higher than 20 ng/mL (5,14-17). In the meta-analysis conducted by Bischoff-

Ferrari et al., there was a reduction in the number of fractures in individuals

whose mean serum of 25(OH)D level was 29.6 ng/mL (18). In these studies,

there was a reduction in serum PTH levels parallel to the increase in serum of

25(OH)D levels (8).

128

One of the major problems in vitamin D supplementation is the

adherence to daily use, because even in large clinical trials it was around 40 to

60 % (11,19). Intermittent administration of high doses of this vitamin could

improve adherence without loss of effectiveness. Trivedi et al. administered

orally 100,000 IU of vitamin D

to individuals over 65 years of age, every four

months. After five years, the relative risk for all non-vertebrae fractures was

0.67 (0.46-0.99) in vitamin D

treated subjects, when compared to the group

receiving placebo(15). Other studies suggest that high doses of vitamin D

taken as single or multiple doses, could be effective for at least six months,

without major adverse effects (20-23). Knowing how long a single high dose of

cholecalciferol is able to provide optimal serum 25(OH)D levels is important for

clinical practice. Also the time required to attain recommended serum 25(OH)D

levels is important, specially in individuals aged 75 to 80 that have a low life

expectancy (24).The objective of this study was to compare the effect of a

single oral dose of 300,000 IU of cholecalciferol with the daily use of 800 IU for

9 months on serum 25(OH)D and PTH levels, in elderly subjects with secondary

hyperparathyroidism, living in a low-income housing unit, and taking 500 mg of

elementary calcium supplement per day.

129

MATERIALS AND METHODS

Population and Recruitment

The study was performed in a low-income housing unit in the city of Porto

Alegre, parallel 30º, south of Brazil. The elderly living in this facility had been

screened for vitamin D deficiency. Individuals age 65 or above who had serum

PTH levels higher than 48 pg/mL, and normal or low serum calcium levels, were

invited to participate. Subjects taking calcium and/or vitamin D supplements or

glucocorticoids, in the last month, were excluded. Those who had

hypercalcemia, primary hyperparathyroidism, or renal failure, defined as an

endogenous creatinine clearance rate of less than 20 mL/min, as calculated by

the Cockroft-Gauld (25) equation, were also excluded. All individuals or their

relative in charge provided an informed consent term. The study was approved

by the Ethics Committee of the Hospital de Clínicas in Porto Alegre (HCPA). All

subjects were recruited in December 2005.

Study Design and Interventions

A randomized, double-blind, controlled clinical study was performed. The

calculated number of subjects to detect a 15 pg/mL difference in serum PTH

130

levels, with a power of 80% was 15 per group. They were randomized 1:1, all at

the same time, by randomization tables, stratified for PTH levels, in groups of

10.

According to randomization, cholecalciferol was administered, at

breakfast, as a single oral dose of 300,000 IU on the first day, for group 1

subjects, or as a daily oral dose of 800 IU for 9 months, for group 2 subjects.

One thousand and two hundred and fifty mg of calcium carbonate was

administered to both groups daily at breakfast during the study. Capsules

containing calcium or vitamin D

plus calcium had the same flavor and

appearance, and were prepared by the same pharmacist (Deg, Sao Paulo/SP –

Brazil). The quality control was made through High Performance Liquid

Chromatography. The nursing staff of the institution administered the

medications. The individuals participating in the study, as well as the nursing

and research team, did not know to witch groups they belonged, except for one

team member who managed the medications and did not participate in the

assessments.

Measurements

The following data were obtained during recruitment using a

standardized questionnaire: age, exposure to sun, medications, tobacco and

alcohol use. Weight, height and phototype were determined the same day by

131

two authors (Premaor, MO and Scalco, R). A nutritionist estimated calcium

ingestion, based on the diet offered by the institution.

Blood samples were collected between 10 Am and noon, after a fasting

of at least 4 hours. All of the samples were frozen at -20º C and analyzed at the

same time. Serum 25(OH)D and PTH levels were measured, respectively, by

chemiluminescence (LIAISON - DiaSorin Inc, Stillwater/ MN, cv intra-assay

6%) and electrochemiluminescence (Elecsys – Roche Diagnostics,

Indianapolis/USA, cv intra-assay 2%), before the allocated treatment and after

1,2,3,6, and 9 months. Serum albumin, total calcium, phosphorus, magnesium,

creatinine and alkaline phosphatase levels were measured at the month of

recruitment, and serum albumin, total calcium, phosphorus and alkaline

phosphatase levels were measured after 1, 2, 3, 6 and 9 months of treatment,

by routine methods at HCPA.

Normal range for serum PTH levels were calculated in a prior study, by

the mean ± two standard deviations, in inpatients with serum 25(OH)D levels ≥

20 ng/mL (26,27). Secondary hyperparathyroidism was defined as serum PTH

level > 48 pg/mL, with normal or low serum total calcium levels, and vitamin D

deficiency was defined as serum 25(OH)D levels < 20 ng/mL.

The following adverse effects were assessed: hypercalcemia and

gastrointestinal intolerance. The nursing staff of the institution evaluated

adherence to treatment by directly supervision of its ingestion.

132

Statistical Analysis

Population baseline characteristics were compared using Student t tests,

Fisher’s Exact test and χ

with Yates correction. The serum 25(OH)D and PTH

levels were transformed logarithmically. The differences between the means

observed in the two groups were evaluated by ANOVA for repeated measures.

One-way ANOVA was used to study the differences between the means in the

same group. The Bonferroni test was used to adjust multiple comparisons. The

Fisher’s Exact and χ2 with Yates correction tests were used for categorical

variables. Only the data from individuals completing the allocated treatment

were analyzed. Differences were considered significant when the two-tail p

value was less than 0.05. Data were calculated using the SPSS® statistics

package for Windows® version 13, 0.

133

RESULTS

Twenty-eight individuals were accompanied from April 2006 to January

2007. Thirteen individuals concluded the study in each group (Figure 1).

Adherence to treatment in both groups was similar and higher than 95%.

The baseline characteristics for this population are described in Table 1.

The mean calculated calcium intake in their regular diet was diet was 720 mg

per day.

After treatment with a single oral dose of 300,000 IU of vitamin D

, mean

serum 25(OH)D levels were significantly higher than after a daily oral dose of

800 IU (p<0.001), during the 9 months. Mean serum 25(OH)D levels were

higher in group 1, at the end of the first (p=0.001), second (p=0.039) and third

months, although not significant in the latter. At the end of the sixth month,

mean serum 25(OH)D levels were similar in both groups, and , in the end of the

ninth month, they were in group 2 (p=0.038). Mean serum PTH levels were

similar in both groups during the nine months of the study (p=0.053), although

there was a trend for them to be lower in group 1, with mean serum levels

significantly lower after the second month (p=0.027). These data are shown in

Figure 2. Mean serum albumin, total calcium, phosphorus and alkaline

phosphatase levels were similar in both groups (data not shown).

134

The number of individuals who reached serum 25(OH)D levels ≥ 20

ng/dL was higher in group 1 after one (p<0.001), and three (p=0.008) months,

as shown in Figure 3.

In both treatment groups, mean serum 25(OH)D levels increased

(p<0.001). Data not shown.

Two individuals in Group 1 presented gastric intolerance (p=1.0). No

hypercalcemia was identified.

135

Table 1. Baseline characteristics of elderly treated with single or daily dose of vitamin

n=28 300000 IU single dose

+ Ca (n=14)

800 IU daily +Ca

(n=14)

Age (years) 80.8±8.7 78.9±7.6 81.4±9.9 0.46

Phototype I and II 92.9 92.9 92.9 1.00

Female 67.9 57.1 71.4 0.42

Smokers 25 21.4 28.6 0.51

Alcohol Use 3.6 0 7.1 1.00

Use of > 5

medications

28.6 28.6 30.8 1.00

Exposure to Sun

25 35.7 14.3 0.38

Weight (kg) 63.9±12.4 62.8±10.3 64.9±14.4 0.67

BWI (kg/m

) 23.9±3.8 23.4±3.1 24.4±4.6 0.60

PTH (pg/mL)

74.5±26.2 70.6±25.0 78.3±27.6 0.35

25(OH)D (ng/mL)

10.8±5.9 12.4±6.7 9.2±4.9 0.21

Albumin (g/dL) 4.0±0.2 3.986 4.043 0.45

Total calcium

(mg/dL)

9.5±0.3 9.5±0.3 9.5±0.4 1.0

Phosphorus (mg/dL) 3.8±0.7 3.4±0.7 3.6±0.7 0.58

Magnesium (mg/dL) 2.1±0.2 2.1±0.2 2.1±0.2 0.84

Alkaline

Phosphatase (U/L)

84.3±19.7 86.5±22.8 82.1±16.6 0.85

Creatinine (mg/dL) 1.2±0.5 1.2±0.4 1.2±0.5 0.68

GFR

(mL/min) 44.3±17.3 46.8±17.9 41.8±16.9 0.45

Data are shown as mean± standard deviation or %

exposure to sun > 3 h/week

For statistical analysis these variables were transformed into their natural logarithms

GFR: Glomerular filtration rate, calculated by the Cockcroft-Gault equation.

136

Figure 1: Flowchart of elderly adults who participated in the study.

Assessed for eligibility

Decenber/2005 (n=56)

Excluded (n= 26)

Not meeting inclusion criteria

(n= 23)

Refused to participate

(n= 1)

Other reasons

(n=2 - death)

Analyzed (n=13)

Excluded from analysis

(1 lost to follow-up)

Lost to follow-up

(n= 1 – death /October

2006

)

Allocated to intervention april/06

(n=16)

Received allocated intervention

(n= 14)

Did not receive allocated

intervention

(

n= 2

–

death

)

Discontinued intervention

(n= 1 – hospitalization

Januar

2007

)

Allocated to intervention april/06

(n= 14)

Received allocated intervention

(n= 14)

Did not receive allocated

intervention

(

n=0

)

Analyzed (n= 13)

Excluded from analysis

(1 Discontinued intervention)

Allocation

Analysis

Follow-Up

Enrollment

Randomization

137

Figure 2: Comparison of the 3effect of two cholecalciferol doses, 300,000 IU

single dose and 800 IU per day, on serum PTH and 25(OH)D levels. Data are

shown as mean ± standard error.*comparison between groups from 0 to 9

months.

138

Figure 3: Individuals with serum 25(OH)D levels higher than or equal to 20

ng/mL, after treatment with a single 300,000 IU cholecalciferol dose or 800 IU

per day. The data are shown as percentages of the total.

139

DISCUSSION

Two-months after the oral administration of cholecalciferol in a single

300,000 IU dose or a daily 800 IU dose, the higher was more effective for

increasing serum 25(OH)D levels and for decreasing secondary

hyperparathyroidism in elderly living in a low-income housing unit. The number

of individuals with serum 25(OH)D levels ≥ 20 ng/dL higher in group 1, only in

the first three months. Unfortunately, serum 25(OH)D levels were not measured

after four and five months, so it is not precisely known when this dose ceased to

be more effective.

In our country, the winter months are July, August and September, which

correspond to months three, four, and five, and this may have contributed to the

reduction in serum vitamin D levels. After six months, both treatments were no

longer effective in maintaining appropriate serum 25(OH)D levels. The influence

of reduced sunlight during this period of the year cannot be disregarded. In

some regions of Brazil the serum vitamin D levels could vary according to the

seasons of the year. In a cohort study in the city of Sao Paulo, located on

parallel 23º south, Brazil, 250 elderly living in the community had mean serum

25(OH)D levels varying from 33.6 ng/mL, in the high summer, to 11.6 ng/mL in

September (28). Other studies in locations with similar latitudes also revealed

seasonal variations in serum 25(OH)D levels, like Buenos Aires, Argentina,

140

34ºS (29-31) and Auckland, New Zealand, 36º51’S (32). Since Porto Alegre,

Brazil, is located on parallel 30º S, it is very probable that seasonal sunlight is

also important to determine vitamin D production.

In individuals taking 800 IU of vitamin D

per day, the percentage with

serum 25(OH)D levels higher than 20 ng/mL varied from 21.4 to 42.9 %, in the

first three months, in different studies (33-36). In the MORE study (17)

aproximately 77% of the subjects treated with vitamin D

(400-600 IU/day) and

calcium (500 mg/day)for six months reached serum 25(OH)D > 20 ng/mL. The

administration of 800 IU of vitamin D

plus calcium daily decreased serum PTH

levels by 13 to 50% in different trials in a period between 3 and 24 months

(33,37-39). The magnitude of this reduction depended on the degree of vitamin

D insufficiency (12). In the Decayos I study, a group of institutionalized elderly

women with initial mean serum 25(OH)D levels of 16 ± 11 ng/mL had a

reduction of mean serum PTH levels of 29.6%, 6 months after the

administration of 800IU of cholecalciferol plus 1200 mg of elementary calcium.

These results were confirmed in the Decayos II study (8,37). In our study, there

was no significant reduction in mean serum PTH levels, after 800 IU of

cholecalciferol; however, the study may not have had sufficient statistical power

to detect a difference of this magnitude.

Why were the serum 25(OH)D levels so low, in response to 800 IU of

vitamin D

daily, in the present study? Several factors may have contributed.

Vitamin D

was ingested with a poor fat meal, so its absorption may not have

141

been complete. Another factor that may have contributed was the low initial

serum 25(OH)D levels. It is known that initial serum 25(OH)D levels are an

important predictive factor for the serum levels of this vitamin to be reached

after its replacement. In a study conducted with healthy adult men age 38.7 ±

12, Heaney et al. (40) observed that those who had initial serum 25(OH)D

between 8 and 16 ng/mL needed doses as high as 2200 IU of vitamin D daily,

during 20 weeks, to reach serum 25(OH)D levels > 30 ng/mL. Institutionalized

elderly adults commonly have very low serum 25(OH)D levels in most

industrialized countries (1,2) and are probably more vitamin D depleted that

most individuals in large clinical trials (11) probably requiring daily doses of

vitamin D higher than 800 IU to have appropriate 25(OH)D serum levels. Low

daily calcium ingestion may have also interfered because the subjects received

only 500 mg of calcium supplement per day and the dietary calcium was not

directly measured, so it may have been less than the estimated amount of 720

mg per day.

One to thee months after a single oral dose of 300,000 IU of vitamin D

78.6 to 92.9 % of the subjects had serum 25(OH)D levels higher than 20 ng/mL.

After six months, mean serum 25(OH)D levels were similar o the baseline

indicating that the reserve obtained with the single dose of 300,000 IU of

vitamin D

was not enough to meet the demand for this period. Smaller doses

divided into every tree months, with the same total amount, may be more

effective to maintain appropriate 25(OH)D levels, as was observed in a study

conducted in Australia. In this study, elderly adults who were given 100,000 IU

142

of cholecalciferol per month, for three months, had an increase in mean serum

25(OH)D levels from 14.6 ± 4.2 to 49.6 ± 11.2 ng/mL at the end of six months

(41); however, the influence of calcium ingestion was not evaluated.

To our knowledge, this is the first study comparing the effect of a single

300,000 IU oral dose of vitamin D

on serum 25(OH)D and PTH levels. In the

short term, a single 300,000 IU oral dose of vitamin D

was more effective than

800 IU per day to increase serum 25(OH)D levels in elderly, living in a low-

income housing unit, taking 500 mg of elementary calcium supplement per day.

143

ACKNOWLEDGEMENTS

We would like to thank Roberta Pires Bastos Oliveira for her exceptional

job preparing the medication used in this study.

The study was financed by Research Incentive Fund for the Hospital de

Clínicas in Porto Alegre and by the Ministry of Education – CAPES, through the

Graduate Studies Program in Medical Science – Federal University of Rio

Grande do Sul.

144

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152

HIPOVITAMINOSE D E HIPERPARATIREROIDISMO

SECUNDÁRIO EM MÉDICOS RESIDENTES DE UM

HOSPITAL GERAL DO SUL DO BRASIL

153

RESUMO

OBJETIVOS: Avaliar a prevalência de hipovitaminose D e hiperparatireoidismo

secundário em médicos residentes de um hospital geral do sul do Brasil e

identificar possíveis fatores associados.

DESENHO: Estudo transversal.

POPULAÇÂO: Médicos residentes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre,

Porto Alegre, sul do Brasil.

PARTICIPANTES: 73 indivíduos com idade entre 23 e 37anos.

AFERIÇÔES: Dosagem do hormônio da paratireóide (PTH), 25-hidroxivitamina

D [25(OH)D], cálcio total, fósforo, magnésio, creatinina e fosfatase alcalina, no

soro, e cálcio total, creatinina e magnésio na urina. Foram calculadas as

frações de excreção urinária do cálcio e magnésio. A ingestão de cálcio foi

estimada através de questionário de freqüência alimentar.

RESULTADOS: Os níveis séricos médios de 25(OH)D foram 17,9 ± 8,0 ng/mL

e 57,4% tiveram 25(OH)D abaixo de 20 ng/mL. Hiperparatireoidismo

secundário (definido como PTH sérico > 48 pg/mL e cálcio sérico normal ou

baixo) foi identificado em 39,7% dos indivíduos. Os níveis séricos médios de

154

magnésio foram mais altos (p=0,02) e a fração excretada de cálcio foi menor

(p<0,001) nos indivíduos com hiperparatireoidismo secundário. Os níveis

séricos de PTH se correlacionaram positivamente com o índice de massa

corporal (r=0,33 e p=0,006) e os níveis séricos de magnésio (r=0,33 e p=0,02)

e negativamente com a fração excretada de cálcio na urina (r=-0,34 e

p=0,009).

CONCLUSÃO: Deficiência de vitamina D e hiperparatireoidismo secundário

são problemas bastante prevalentes em médicos residentes. Medidas para

reverter esta situação devem ser implementadas o mais breve possível.

Palavras Chaves: Deficiência de Vitamina D; Hiperparatireoidismo

Secundário; Médicos Residentes

155

INTRODUÇÃO

A deficiência de vitamina D é freqüente em locais onde a exposição à

radiação solar, mais precisamente ultravioleta B, é baixa (1). É uma das

causas de hiperparatireoidismo secundário (HPS), que é comum em algumas

populações, como idosos, imigrantes árabes e chineses para o Reino Unido

(2), embora já tenha sido descrito em adultos jovens (1), médicos e estudantes

de medicina (3). A ingestão baixa de cálcio (4), a insuficiência renal (5,6) e a

hiperfosfatemia também podem causar HPS (7).

Médicos residentes trabalham em ambientes fechados, com pouca

exposição ao sol (8). Estão sujeitos a estresse muito grande, não têm horários

definidos para as refeições e, muitas vezes, negligenciam o cuidado com sua

própria saúde (9,10). Estes fatores podem teoricamente aumentar o risco para

hipovitaminose D e HPS nestes indivíduos. Assim, nossos objetivos foram

estimar a prevalência de hipovitaminose D e HPS em médicos residentes de

um hospital geral no Sul do Brasil e identificar possíveis fatores associados.

156

MATERIAIS E MÉTODOS

Desenho do Estudo e População

Um corte transversal foi realizado no Hospital de Clínicas de Porto

Alegre (HCPA), na cidade de Porto Alegre, paralelo 30º no sul do Brasil. Um

número de 48 indivíduos foi estimado para um poder 90 %, uma prevalência

de 30%, um p bicaudal de 0,05 e uma população de 320 médicos residentes.

Nenhum indivíduo foi excluído.

Foi obtida a aprovação pelo Comitê de Ética do HCPA e consentimento

informado escrito de todos os indivíduos que concordaram em participar. Os

dados foram coletados nos meses de outubro e novembro de 2003 e 2004.

Aferição dos dados

Idade, exposição ao sol, tabagismo e uso de álcool foram aferidos

através de questionário padronizado. Peso, altura e fototipo foram aferidos no

mesmo dia, pelos autores. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado pela

fórmula peso (kg)/ altura (cm)

. A ingestão de cálcio foi estimada através de

questionário de freqüência alimentar previamente validado em nosso meio.

157

Foram coletadas amostras de sangue entre 09 e 11 horas da manhã,

com pelo menos 4 horas de jejum, e amostra de urina, na segunda micção da

manhã. Todas as amostras foram congeladas a -70º C e analisadas ao mesmo

tempo. A aferição de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] foi realizada por

quimiluminescência (LIAISON - DiaSorin Inc, Stillwater/ MN, cv intraensaio 6%

e interensaio 13%). A aferição do hormônio da paratireóide (PTH) por

eletroquimiluminescência (Elecsys – Roche Diagnostics, Indinápolis/EUA, cv

intraensaio 2% e interensaio 5,4%). Foram também dosados cálcio total,

fósforo, magnésio, creatinina e fosfatase alcalina séricos e creatinina,

magnésio e cálcio urinários através dos métodos de rotina do HCPA.

Hipovitaminose D foi definida como 25(OH)D < 20 ng/mL. Os valores

normais do PTH foram calculados para o nosso meio em estudo prévio, em

pacientes com 25(OH)D total ≥ 20 ng/mL (11,12). HPS foi definido como PTH >

48 pg/mL, com cálcio sérico normal ou baixo. Foi calculada fração de excreção

urinária (FE) do cálcio e magnésio através das fórmulas: FE cálcio igual a

(cálcio urinário/cálcio sérico)/ (creatinina urinária/creatinina sérica) x 100% e FE

magnésio igual a (magnésio urinário/magnésio sérico)/ (creatinina

urinária/creatinina sérica) x 100%.

Análise estatística

As prevalências de hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário

foram calculadas. Possíveis fatores associados foram avaliados com os testes t

158

de Student, Mann-Whitney, Exato de Fisher, χ

e coeficientes de correlação de

Pearson e Spearman, quando indicado. Como as variáveis PTH, 25(OH)D,

fosfatase alcalina e ingestão de cálcio apresentavam distribuição assimétrica,

foram transformadas para o seu logaritmo natural. Regressão linear múltipla foi

utilizada para avaliar possíveis fatores associados ao PTH sérico.

159

RESULTADOS

Um total de 89 indivíduos foi convidado a participar do estudo. Sete

recusaram e nove não completaram o estudo.

As características basais desta população estão descritas na Tabela 1.

Os níveis séricos médios de 25(OH)D foram 17,9 ± 8,0 ng/mL e 57,4% tiveram

25(OH)D abaixo de 20 ng/mL. HPS foi identificado em 39,7% dos indivíduos e

60,9% tinham ingestão estimada de cálcio menor que 500 mg/dia.

Não houve correlação entre os níveis séricos de 25(OH)D e cálcio sérico

(r=-0,10 e p=0.53) fósforo sérico (r= 0.06; p=0.66), fosfatase alcalina sérica (r=

0.21; p=0.13), magnésio sérico, FE de magnésio (r=0.09; p=0.66), FE de cálcio

(r= 0.05; p=0.70), ingestão de cálcio e IMC. Esses dados são mostrados

parcialmente na Figura 1.

Os níveis séricos do PTH se correlacionaram negativamente com a

25(OH)D no soro, a ingestão estimada de cálcio e a FE de cálcio (r=-0,34

p=0,009) e positivamente com os níveis séricos de magnésio e o IMC.

Creatinina (r=0.16; p=0.21), cálcio total (r=-0.07; p=0.60), fósforo (r=0.07;

p=0.58), fosfatase alcalina (-0.074 p=0.56) e FE do magnésio (r=-0.35; p=0.07)

não se correlacionaram com o PTH Esses dados são mostrados parcialmente

160

na Figura 2. Os indivíduos com HPS apresentaram níveis séricos médios de

magnésio significativamente mais altos e uma FE de cálcio significativamente

menor que os indivíduos sem HPS (Tabela 1).

Os fatores associados à variação do PTH sérico foram estudados em um

modelo de regressão linear. O IMC e os níveis séricos de 25(OH)D se

associaram de modo independente aos níveis séricos de PTH, conforme pode

ser visto na Tabela 3.

161

Tabela 1. Características basais dos indivíduos que participaram do estudo.

Todos Com HPS

Sem HPS

Idade (anos) 26,4±1,9 (72) 26,9±2,5 (29) 26,1±1,5(43) 0,12

Fototipo I e II 40/70 (57,1) 14/27 (51,85) 26/43(60,5) 0,51

Mulheres 36/73 (49,3) 12/29(41,3) 24/44(54,5) 0,34

Sol >3 h/semana

23/72 (32) 12/29 (41,37) 11/43(25,6) 0,20

Tabagismo 3/72 (4,2) 2/29(6,9) 1/43(2,3) 0,56

Uso de álcool 19/71 (26,8) 6/28 (21,4) 13/43(30,2) 0,58

Peso (kg) 68,3±12,4 (71) 71,4±12,6 (28) 66,3±12,0(43) 0,10

IMC

(kg/m

) 23±2,7 (71) 23,7±2,5 (28) 22,4±2,7(43) 0,06

Ingestão de cálcio

(mg/dia)

495±420 (69) 410,6±388 (28) 553,0±435(41) 0,09

PTH

(pg/mL)

45,8±22,7(73) 68,7±15,8 (29) 30,8±10,7 (44)

25(OH)D

(ng/mL) 17,9±8,0 (53) 15,4±7,4 (18) 19,3±8,1(25) 0,09

Cálcio Total

(mg/dL)

9,2±0,4 (53) 9,1±0,4 (17) 9,2±0,4(36) 0,33

Fósforo (mg/dL) 4,0±0,5 (65) 4,0±0,5 (21) 4,0±0,5(44) 0,57

Magnésio (mg/dL) 2,0±0,2 (53) 2,2±0,1(18) 2,0±0,2(35) 0,02

Fosfatase Alcalina

(U/L)

91,4±66 (65) 99,7±73 (21) 74,3±44 (44) 0,09

Creatinina (mg/dL) 1,0±0,2 (65) 1,0±0,2 (21) 1,0±0,2(44) 0,45

de cálcio (%) 0,8±0,5 (58) 0,5±0,3 (20) 0,9±0,5(38) 0,001

FE de magnésio

(%)

1,8±1,0 (27) 1,6±0,9 (14) 1,9±1,0(13) 0,46

Os dados são mostrados como média±desvio padrão (n) e n/n total (%).

HPS: hiperparatireoidismo secundário, definido como hormônio da paratireóide (PTH) > 48

pg/mL e níveis séricos de cálcio total normal ou baixos

Sol >3 h/semana: exposição à luz solar > 3 h/semana

Índice de massa corporal

25-hidroxivitamina D

FE: fração de excreção urinário

162

Tabela 2. Características dos indivíduos com deficiência de vitamina D ou não e possíveis

fatores associados (n=52)

25(OH)D

< 20 ng/mL 25(OH)D

≥ 20 ng/mL p

Idade (anos) 23,3±1,6 (n) 26,4±2,7(n) 0,85

Fototipo I e II 19/30 (63,3) 12/21 (57,1) 0,77

Mulheres 14/30 (46,6) 15/23 (65,2) 0,26

Sol >3 h/semana

8/30 (26,7) 8/22 (36,4) 0,54

Tabagismo 3/30 (10) 0/22 0,25

Uso de álcool 6/29 (20,6) 8/22 (36,4) 0,34

Peso (kg) 68,2±12,3 (29) 66,8±13,6 (22) 0,70

IMC

(kg/m

) 23,1±2,6 (29) 22,6±3,0 (22) 0,57

Ingestão de cálcio (mg/dia) 503±446 (30) 582±482 (21) 0,83

Os dados são mostrados como média±desvio padrão (n) e n/n total (%).

25-hidroxivitamina D

Sol >3 h/semana: exposição à luz solar > 3 h/semana

Índice de massa corporal

Hormônio da Paratireóide

Tabela 3. Modelo de regressão linear múltipla

para possíveis fatores

associados ao hormônio da paratireóide sérico em médicos residentes

(n=53).

B Erro Padrão Beta p

IMC (kg/m

)

2,9 0,93 0,39 0,003

25(OH)D (ng/mL)

-0,67 0,33 -0,26 0,048

Variáveis que entraram no modelo: IMC, magnésio sérico, 25(OH)D sérica e o

logaritmo natural da ingestão diária de cálcio

Variáveis que permaneceram no modelo: IMC e 25(OH)D

Variável dependente: PTH sérico

Índice de massa corporal

163

Figura 1: Correlações entre 25(OH)D sérica e cálcio total sérico, magnésio

sérico, ingestão diária de cálcio e índice de massa corporal .

164

Figura 2: Correlações entre PTH no soro e magnésio, ingestão diária de cálcio,

índice de massa corporal e 25(OH)D sérica.

165

DISCUSSÃO

O estado de saúde dos médicos residentes tem sido objeto de grande

preocupação por parte da comunidade científica (10). Eles apresentam uma

incidência maior de sintomas depressivos e relacionados ao estresse (9,13).

Pouco se sabe sobre a prevalência de outros problemas de saúde nesta

população. Todavia, seus hábitos de vida costumam ser pouco saudáveis, pois

permanecem longos períodos em locais fechados com pouca exposição ao sol

(9), dormem poucas horas (9) e se alimentam em horários erráticos (9), e,

possivelmente, ingerem alimentos ricos em calorias, com pobre valor

nutricional. Como a permanência em locais fechados é um fator de risco

importante para deficiência de vitamina D, uma prevalência de hipovitaminose

D de 57,4%, nesses médicos residentes, não foi surpreendente.

No nosso conhecimento não existem estudos de prevalência de

hipovitaminose D e hiperparatireoidismo secundário nesta população. Estudos

de prevalência de hipovitaminose D em outras populações de adultos jovens

encontraram 2 a 30 % dos adultos com deficiência de vitamina D (2). Em

populações selecionadas, como mulheres que usam vestimentas típicas que

cobrem todo o corpo (14), descendentes de imigrantes árabes ou indianos em

países europeus (2,15) e em regiões com pouca irradiação solar, como a

166

cidade de Boston (3,16), Estados Unidos, no inverno esta prevalência chega a

ser superior a 50%.

Acredita-se que, em algumas regiões do Brasil, os níveis séricos de

vitamina D variem, conforme a estação do ano. Em um estudo realizado em

idosos de São Paulo (17), cidade localizada no paralelo 23º sul, Brasil,

encontraram-se níveis séricos médios de 25(OH)D mais baixos nos meses de

inverno e o mesmo ocorreu em mulheres pós-menopausa em Buenos Aires,

Argentina, 34ºS (18,19). A cidade de Porto Alegre localiza-se no paralelo 30 ºS

e nossos dados foram coletados nos meses de outubro de 2003 e novembro de

2004 que correspondem respectivamente ao primeiro e segundo mês de

primavera em nosso meio. Este fato pode ter contribuído para uma prevalência

alta de hipovitaminose D e é bem possível que nos meses de verão e

subseqüentes os níveis séricos de 25 (OH)D sejam mais altos.

A suplementação de vitamina D na dieta não é rotineira em nosso país e

este é outro fator que provavelmente contribuiu para a alta prevalência de

deficiência de vitamina D. A baixa ingestão de cálcio, observada na grande

maioria dos indivíduos de nosso estudo, também deve ter influenciado nesta

prevalência, já que a diminuição na absorção intestinal do cálcio, ocasionada

por um baixo aporte na dieta, gera um aumento no consumo da 25(OH)D pelo

aumento compensatório da produção da 1,25(OH)

D necessário para aumentar

ao máximo esta absorção (20,21).

167

Curiosamente, muitos estudos têm demonstrado que apenas uma parte

dos indivíduos com deficiência de vitamina D apresentam hiperparatireoidismo

secundário (22). No nosso estudo apenas 60% dos indivíduos com 25(OH)D

menor que 20 ng/dL apresentavam hiperparatireoidismo. Não se sabe ao certo

qual a razão deste fenômeno, mas um dos mecanismos postulados seria a

deficiência de magnésio, pois esta deficiência sabidamente inibe o aumento do

PTH em resposta à diminuição dos níveis séricos de cálcio (23,24). Em nosso

estudo os indivíduos com hiperparatireoidismo secundário apresentaram níveis

séricos mais altos de magnésio estes últimos se correlacionaram positivamente

com os níveis séricos de PTH o que corrobora a hipótese acima.

A prevalência de HPS nos médicos residentes em nosso estudo foi de

39,7% e, como era de se esperar, os níveis séricos médios de PTH se

correlacionaram inversamente com a ingestão de cálcio e os níveis séricos de

25(OH)D. Estes dados estão em concordância aos encontrados no 5

estudo

Tromsø onde as principais causas de HPS foram deficiência de vitamina D e

ingestão baixa de cálcio (4). A não-permanência da baixa ingestão de cálcio

como fator associado ao HPS na análise multivariada pode ter ocorrido porque

a ingestão de cálcio foi muito baixa na maioria dos indivíduos (em 82,6% era <

700 mg/dia).

A correlação positiva entre os níveis séricos de PTH e o IMC foi também

observada no 5

estudo Tromsø (25). Neste estudo tal associação permaneceu

significativa, mesmo após correção para idade, tabagismo ativo, consumo de

168

café e níveis séricos de 25(OH)D. Outro estudo realizado na Islândia (26), em

adultos com idade entre 30 e 85 anos, também encontrou associação entre

níveis séricos de PTH e IMC. Não se sabe ao certo o mecanismo desta

associação, mas acredita-se que dietas hipercalóricas e ricas em sódio,

causando aumento do peso corporal, também possam levar a um aumento da

natriurese com conseqüente aumento da excreção urinária de cálcio e aumento

compensatório dos níveis séricos de PTH (27). Em nosso estudo esta

associação permaneceu independente após correção para os níveis séricos de

25(OH)D, magnésio e ingestão de cálcio. Infelizmente não aferimos a ingestão

de sódio e a excreção urinária no mesmo.

A preocupação com a saúde dos médicos residentes é um dever da

comunidade médica. É necessária a implementação de medidas para melhorar

os hábitos de saúde desses indivíduos para diminuir os riscos a que estão

expostos. Uma dieta mais saudável, suplementação de vitamina D e exposição

ao sol devem ser estimulados.

169

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174

O HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO

ESTÁ

ASSOCIADO A UM RISCO AUMENTADO DE

INTERNAÇÃO HOSPITALAR OU MORTE EM

ADULTOS IDOSOS RESIDENTES EM INSTITUIÇÕES

GERIATRICAS

175

RESUMO

OBJETIVOS: Avaliar a associação do hiperparatireoidismo secundário com

mortalidade ou internações hospitalares, em indivíduos residentes em

instituições geriátricas, em um período de seis meses.

DESENHO: Estudo de coorte prospectivo.

POPULAÇÃO: Indivíduos residentes em instituições geriátricas beneficentes

da cidade de Porto Alegre, sul do Brasil.

PARTICIPANTES: 100 indivíduos com idade entre 65 e 102 anos.

AFERIÇÔES: Dosagem de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], hormônio da

paratireóide, albumina, cálcio total, fósforo, magnésio, creatinina e fosfatase

alcalina, no soro. Os óbitos foram aferidos através dos atestados de óbito e as

internações através dos sumários de alta fornecidos pelos hospitais. A taxa de

filtração glomerular foi calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.

RESULTADOS: Cinqüenta e oito por cento dos indivíduos apresentavam

hiperparatireoidismo secundário (definido como PTH sérico > 48 pg/mL e cálcio

sérico normal ou baixo). Os níveis séricos médios de 25(OH)D foram 12,5 ± 8

ng/mL. A razão de chances de um indivíduo com hiperparatireoidismo

176

secundário morrer ou internar em hospital foi igual a 5,20 (CI 95% 1,10 – 27,7;

p< 0,04). O hiperparatireoidismo secundário e índice de massa corporal se

associaram independentemente com o desfecho, após correção para taxa de

filtração glomerular e 25(OH)D.

CONCLUSÃO: O hiperparatireoidismo secundário é um importante fator

prognóstico em indivíduos residentes em instituições geriátricas.

Palavras Chaves: “Hiperparatireoidismo Secundário”, “Idoso”, “Hospitalização”

“Mortalidade”, “Instituição de Longa Permanência para Idosos”.

177

INTRODUÇÃO

A presença de hiperparatireoidismo secundário é muito freqüente na

população idosa residente em instituições geriátricas (1,2). Inúmeras causas

têm sido postuladas para este fenômeno: ingestão pequena de cálcio (3),

diminuição na função renal com a idade (4,5), hiperfosfatemia (6) e,

principalmente, a deficiência de vitamina D (7,8). A última com grande

morbidade, porque está associada a um risco aumentado de quedas e fraturas

(1,2). Além do clássico papel destes hormônios no metabolismo ósseo, há

grande especulação sobre o seu papel em eventos cardiovasculares, pois a

vitamina D tem sido associada à resistência a insulina (9,10). Já a associação

do hiperparatireoidismo secundário com hipertensão arterial sistêmica (11) e

síndrome metabólica (12) foi recentemente documentada. Em pacientes renais

crônicos o hiperparatireoidismo secundário é importante fator de risco para

doenças cardiovasculares (13,14), internação hospitalar (15,16), mortalidade

cardiovascular e total (17-19). Um estudo realizado em idosos na Austrália

encontrou associação entre hiperparatireoidismo secundário e mortalidade

independente dos níveis séricos de creatinina e de 25-hidroxivitamina D

[25(OH)D] (20). No nosso conhecimento não existem estudos que tenham

avaliado a associação do hiperparatireoidismo secundário e internação

hospitalar, em indivíduos idosos.

178

Nossa hipótese é que, em pessoas residentes em instituições

geriátricas, o hiperparatireoidismo secundário tenha uma importante

associação com mortalidade ou internações hospitalares, independente da

deficiência de vitamina D ou taxa de filtração glomerular. Esta associação

poderia vir a ser utilizada como um marcador de fragilidade nestes pacientes.

179

MATERIAIS E MÉTODOS

Desenho do Estudo e População

O estudo foi realizado nas duas maiores instituições geriátricas

beneficentes da cidade de Porto Alegre, paralelo 30º no sul do Brasil. Todos os

residentes acima de 65 anos foram convidados a participar. Indivíduos com

hiperparatireoidismo primário e insuficiência renal crônica em hemodiálise

foram excluídos. Foi obtido consentimento informado de todos os indivíduos ou

do familiar responsável. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital

de Clínicas de Porto Alegre. Toda a coorte iniciou em primeiro de dezembro de

2005 e foi acompanhada por seis meses.

Aferição dos dados

Os seguintes dados de anamnese foram aferidos através de

questionário padronizado: idade, sexo, exposição ao sol, medicamentos em

uso, tabagismo, uso de álcool. Peso, altura e fototipo foram aferidos no mesmo

dia, pelos autores. A ingestão de cálcio foi calculada por uma nutricionista com

base na dieta oferecida nas instituições.

180

Foram coletadas amostras de sangue entre 09 e 11 da manhã, com pelo

menos 4 horas de jejum. Todas as amostras foram congeladas a -20º C e

analisadas ao mesmo tempo. A aferição de 25-hidroxivitamina D

foi realizada

por quimiluminescência (LIAISON - DiaSorin Inc, Stillwater/ MN, cv intraensaio

6% e interensaio 13%). A aferição do hormônio da paratireóide (PTH) por

eletroquimiluminescência (Elecsys – Roche Diagnostics, Indinápolis/EUA, cv

intraensaio 2% e interensaio 5,4%). Foram também dosados albumina, cálcio

total, fósforo, magnésio, creatinina e fosfatase alcalina séricos através dos

métodos de rotina do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

As instituições foram visitadas mensalmente. Os óbitos foram aferidos

através dos atestados de óbito, as internações através dos sumários de alta

fornecidos pelos hospitais, e fraturas através de exame radiológico.

Os valores normais do PTH foram calculados para o nosso meio em

estudo prévio (22) através de média ± desvio padrão da média, em pacientes

com 25(OH)D total ≥ 20 ng/mL (23,24). Hiperparatireoidismo secundário foi

definido como PTH > 48 pg/mL, com cálcio sérico normal ou baixo. A taxa de

filtração glomerular foi calculada através da equação de Cockcroft-Gault (25).

Análise estatística

Foi considerado o desfecho combinado: mortalidade ou internação

hospitalar. O hiperparatireoidismo secundário foi transformado em variável

dicotômica – presente/ausente. A 25(OH)D foi transformada logaritmicamente.

181

Possíveis fatores associados aos desfechos foram primeiramente analisados

através dos testes t de Student, Mann-Whitney e exato de Fisher. Regressão

logística foi utilizada para avaliar possíveis fatores associados ao desfecho. A

sobrevida foi estimada através da análise de Kaplan-Meier.

182

RESULTADOS

Um total de 100 indivíduos foi acompanhado durante os meses de

dezembro de 2005 a maio de 2006. Foram excluídos um indivíduo com

insuficiência renal crônica e um com hiperparatireoidismo primário. As

características basais desta população estão descritas na Tabela 1. Cinqüenta

e oito por cento destes pacientes apresentavam hiperparatireoidismo

secundário. A ingestão calculada média de cálcio foi 720 mg por dia.

Durante um acompanhamento de 182 dias, nove indivíduos morreram e

13 foram internados em hospital (Figura 1). Quando utilizado o desfecho

combinado, de mortalidade ou internação, o número foi igual a 14. As causas

de internação e mortalidade estão descritas na Tabela 2.

Na análise univariada a razão de chances de um indivíduo com

hiperparatireoidismo secundário morrer foi 6,6 (CI 95% 0,8 – 54,6; p=0,07), de

internar em hospital foi 10,7 (CI 95% 1,3-85,9; p=0,007) e de ambos

combinados foi 5,2 (CI 95% 1,1 – 24,7; p<0,04). Hiperparatireoidismo

secundário e IMC foram fatores de risco independentes para internação em

hospital ou morte, mesmo após correção pela DCE e nível de 25(OH)D no soro

(Tabela 3).

183

Tabela 1. Características basais dos idosos residentes em instituição geriátrica

n=100 Sem eventos

(n=86)

Óbito ou

Internação (n=14)

Idade (anos) 77,8 ± 9,0 77,48 ± 9,3 79,8 ± 7,4 0,32

Fototipo I e II 86,7 87 84,6 0,89

Sexo Feminino (%) 59,6 63,5 35,7 0,08

Exposição ao sol >3

h/semana (%)

43 43 42,8 1,0

Uso de mais de 5

medicamentos (%)

21,2 21,2 21,4 1,0

Tabagismo (%) 17 17,4 14,3 1,0

Uso de álcool (%) 2 2,3 0 1,0

Peso (kg) 64,6 ± 13 63 ± 13 71 ± 13 0,06

IMC

(kg/m

) 24,6 ± 4 24,2 ± 4 26,4 ± 4 0,12

Fratura de fragilidade

(%)

3 1,2 14,2 0,9

Hiperparatireoidismo

58 53,5 85,7 0,04

25(OH)D

(ng/mL) 12,5 ± 8 12,87 ± 8 10,68 ± 5,0 0,42

Albumina (g/dL) 3,9 ± 0,3 4,0 ± 0,3 3,9 ± 0,3 0,36

Cálcio Total (mg/dL) 9,4 ± 0,4 9,4 ± 0,4 9,3 ± 0,3 0,24

Fósforo (mg/dL) 3,4 ± 0,6 3,4 ± 0,7 3,3 ± 0,6 0,31

Magnésio (mg/dL) 2,1 ± 0,2 2,1 ± 0,2 2,1 ± 0,2 0,82

Fosfatase Alcalina (U/L) 86 ± 54 87 ± 57 82 ± 57 0,98

Creatinina (mg/dL) 1,0 ± 0,4 1,0 ± 0,4 1,1 ± 0,5 0,62

DCE

(mL/min) 51 ± 23 50 ± 22 58 ± 28 0,41

Índice de massa corporal

Definido como Hormônio da Paratireóide > 48 pg/mL

25-hidroxivitamina D

DCE: Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Cockcroft-Gault

184

Tabela 2. Causas de Internação Hospitalar ou Mortalidade.

Óbitos

(n/ n total)

Internação

(n/ n total)

Síndrome Coronariana Aguda 3/9 4/13

Sepse 3/9 3/13

Fratura de Colo de Fêmur 2/13

Acidente Vascular Cerebral 1/9 1/13

Carcinoma de mama 1/9 1/13

Pancreatite Aguda 1/9 1/13

Hemorragia Digestiva Alta 1/13

Tabela 3. Modelo multivariado para possíveis fatores associados com mortalidade ou

internação hospitalar em indivíduos residentes em instituição geriátrica.

Razão de Chances Intervalo de confiança 95% p

Hiperparatireoidismo

54 1,86 – 1597,4 0,020

Ln 25(OH)D (ng/mL)

0,99 0,19 – 5,30 0,990

DCE

(mL/min) 1,03 0,98 – 1,08 0,160

IMC (kg/m

) 1,23 1,001 – 1,53 0,049

Definido como Hormônio da Paratireóide > 48 pg/mL

Logaritmo natural da 25-hidroxivitamina D

Taxa de filtração glomerular calculada pela equação de Cockcroft-Gault

185

Figura 1: Curvas de sobrevida e internação em pacientes com e sem hiperparatireoidismo .

186

DISCUSSÃO

Em nosso estudo o hiperparatireoidismo secundário, definido como uma

elevação nos níveis séricos de PTH acima de 48 pg/mL foi fator de risco para

internar ou morrer, em indivíduos idosos internados em instituição geriátrica.

No nosso conhecimento, este estudo é o primeiro a avaliar a associação do

hiperparatireoidismo secundário com internação hospitalar. A associação do

hiperparatireoidismo secundário com mortalidade e internação é bem

estabelecida em pacientes renais crônicos (15-19). Em um estudo realizado

em pessoas idosas institucionalizadas em casas e clínicas geriátricas na

Austrália também foi observada a associação de mortalidade e PTH acima de

43 pg/dL, independentemente dos níveis séricos de 25(OH)D e creatinina (20).

Enquanto a associação de 25(OH)D e eventos cardiovasculares

permanece controversa (10,26), a associação do PTH com estes eventos

parece estar cada vez mais evidente (27,28). A associação do PTH com

hipertrofia miocárdica foi observada em aproximadamente 80 % dos pacientes

com insuficiência renal crônica em hemodiálise (13), o PTH está implicado na

hipertrofia das fibras miocárdicas através da ativação da proteinaquinase C e

esta é independente da 1,25dihidroxivitamina D (29). Da mesma maneira, o

PTH parece estar associado a um aumento da pressão arterial enquanto que a

25(OH)D não parece ter influência na mesma (11). O mesmo ocorre com

187

relação à síndrome metabólica (26). Embora nosso estudo não tenha poder

para determinar a associação entre hiperparatireoidismo e mortalidade e ou

internação cardiovascular, seis dos 14 pacientes que internaram ou morreram

tinham síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral.

Além de sua ação no músculo cardíaco o PTH poderia ter alguma ação

no sistema imune através da produção de interleucina 6 (IL-6), pois ativa sua

produção nos osteoblastos e, quando aumentado, também em outros tecidos.

A IL6 estimula a produção das proteínas de fase aguda como fibrinogênio e

proteína C reativa (PCR). A PCR tende a aumentar nos meses de inverno e

com o aumento da idade e é um fator prognóstico bem estabelecido na doença

coronariana (30-32).

A estimativa da DCE pela fórmula de Cockcroft-Gault subestima a DCE

em indivíduos idosos (25). No entanto, em nossa coorte a maioria dos idosos

apresentava sobrepeso o que poderia superestimar a função renal. Esses

fatores podem ter contribuído para não encontrarmos associação entre DCE e

o desfecho (33-35). O ideal seria a realização de um estudo com a taxa de

filtração glomerular medida pela depuração renal da inulina em 24 horas, só

assim poderíamos responder a esta questão.

Outros fatores contribuem para o desenvolvimento do

hiperparatireoidismo secundário e a baixa ingestão de cálcio é um deles (3).

Em nosso estudo a ingestão calculada de cálcio de 720 mg por dia pode

188

explicar pelo menos em parte a grande prevalência de hiperparatireoidismo

secundário em nossa população. Infelizmente, a ingestão individual de cálcio

não foi aferida e este fator pode ter tido alguma participação nos desfechos.

Seja qual for o mecanismo, o aumento do PTH foi um importante fator

prognóstico em nosso estudo, estando associado a uma razão de chances de

5,2 de um idoso internar ou morrer em 6 meses. O que não sabemos é se a

correção desde PTH através de carbonato de cálcio e vitamina D poderia vir a

diminuir este risco. Em pacientes renais crônicos, a diminuição dos níveis

séricos de PTH melhora o prognóstico dos pacientes e a correção do

hiperparatireoidismo associado à deficiência de vitamina D diminui o número de

quedas e fraturas (15,16). Estes dados nos sugerem que a diminuição nos

níveis séricos do PTH, possivelmente abaixo de 48 pg/dL, possa vir a ter

impacto na saúde destes pacientes. Contudo, mesmo que isto não seja

inteiramente verdade, apenas a utilização do PTH como fator prognóstico já

tem grande valor na prática clínica.

189

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