( PDF ) Caracterização epidemiológica, clínica, imunohistoquímica do aumento gengival induzido por medicamentos em usuários do Sistema Único de Saúde em Diamantina

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Luciara Leão Viana Fonseca

Caracterização Epidemiológica, clínica, imunohistoquímica do

Aumento Gengival induzido por medicamentos em usuários

do Sistema Único de Saúde em Diamantina – Minas Gerais

Montes Claros – Minas Gerais

2008

Universidade

Estadual de Montes Claros - Unimontes

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde

Mestrado Profissional em Cuidado Primário em Saúde

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Universidade

Estadual de Montes Claros - Unimontes

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde

Mestrado Profissional em Cuidado Primário em Saúde

Luciara Leão Viana Fonseca

Caracterização Epidemiológica, clínica, imunohistoquímica do

Aumento Gengival induzido por medicamentos em usuários

do Sistema Único de Saúde em Diamantina – Minas Gerais

Orientador

Prof. Dr. Paulo Rogério Ferreti Bonan

Montes Claros – Minas Gerais

2008

Dissertação apresentada ao

Programa de Pós Graduação em

Ciências da Saúde, PPGCS, da

Universidade Estadual de Montes

Claros/Unimontes, como parte das

exigências para a obtenção do

Título de Mestre em Cuidado

Primário em Saúde.

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ALUNA: LUCIARA LEÃO VIANA FONSECA

TITULO DO PROJETO:CARACTERIZAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA, CLÍNICA, IMUNOHISTOQUÍMICA

DO AUMENTO GENGIVAL INDUZIDO POR MEDICAMENTOS EM USUÁRIOS DO SISTEMA

ÚNICO DE SAÚDE EM DIAMANTINA – MINAS GERAIS

BANCA (TITULARES) ASSINATURAS

PROF. DR. Paulo Rogério Ferreti Bonan -ORIENTADOR /PRESIDENTE _____________________

PROF. DR. Patrícia Furtado Gonçalves – UFVJM _____________________

PROF. DR. Hercílio Martelli Júnior - UNIMONTES _____________________

BANCA (SUPLENTES)

ASSINATURAS

PROF. DR. João Felício Rodrigues Neto - UNIMONTES ______________________

PROF. DR.– Flaviana Dornela Verli - UFVJM _______________________

[ ] APROVADA [ ] REPROVADA

DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho

às pessoas que representam o início e a

continuidade de minha vida, meus pais e meus filhos...

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais José e Lucíola, pelo amor e apoio incondicionais;

Ao meu marido Luiz Humberto e meus filhos Maria Luíza, Tereza e Luiz Humberto,

pelo amor e pela aceitação, embora nem sempre compreendida, de minha ausência;

Ás minhas novas amigas Simone, Adriane e especialmente à Lúcia, pelo carinho,

confiança e receptividade com que me acolheram e que me dedicaram, tornando

mais agradável este percurso;

Aos colegas do Departamento de Odontologia da UFVJM, pelo incentivo e

colaboração;

Às colegas de trabalho, Dra Patrícia Furtado Gonçalves e Dra Flaviana Dornela

Verli, pela atenção, estímulo e colaboração durante a realização deste trabalho;

Ao professor Dr. Paulo Rogério Ferreti Bonan, orientador deste trabalho, pelo

interesse, dedicação e amizade com que sempre se dispôs a me orientar.

Aos parceiros e colaboradores diretamente envolvidos neste trabalho, Sibele,

Fillipe, Mayara, Mirele e Tarissa, pela dedicação e interesse com que “abraçaram”

esta pesquisa;

Às secretárias do PPGCS Do Carmo e Kátia pela competência e disponibilidade que

sempre manifestaram quando solicitadas;

Aos coordenadores e professores do Programa de Pós-Graduação em Ciências da

Saúde (PPGCS), pela oportunidade de conhecê-los e ao seu trabalho, pela

competência e qualificação demonstradas;

À Profª Marise Fagundes, pela solicitude e apoio técnico dispensado;

À Reitoria da Universidade Estadual de Montes Claros - UNIMONTES, pela estrutura

disponibilizada e alta qualidade dos cursos oferecidos.

Enfim, a todos que de alguma forma contribuíram à realização deste trabalho.

LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS

AGM – Aumento Gengival Medicamentoso

α-sma – Deriva do ingles “Smooth muscle isoform of alpha-actin”, isoforma de alfa

actina de músculo liso

bcl-2 -

Deriva do inglês, "B-cell lymphoma 2", "linfoma de células B 2",

CDK - Quinases ciclina-dependentes

CsA – Ciclosporina A

EGF - Fator de crescimento epidérmico

FGFb - Fator de crescimento de fibroblastos - básico

FGI – Fibromatose Gengival idiopática

IL-1α - Interleucina 1- alfa

IL-6 - Interleucina 6

IL-8 - Interleucina 8

MMP - Metaloproteinases da matriz

OHIP – Perfil do Impacto da Saúde Bucal

OMS – Organização Mundial de Saúde

PCNA - Deriva do inglês “Proliferating cell nuclear antigen”, antígeno nuclear de

proliferação celular

QV – Qualidade de vida

STGI – Sistema Terapêutico de Liberação Gastrointestinal

SUS – Sistema Único de Saúde

TGFβ - Fator de crescimento transformante beta

TIMP - inibidores teciduais de metaloproteinases da matriz

TNF α - Fator de Necrose Tumoral alfa

Resumo

Aumentos gengivais associados ao uso de nifedipina e fenitoína são co-morbidades

associadas ao uso contínuo desses fármacos. A etiopatogenia dessa condição ainda

é pouco compreendida. Este estudo objetivou: (1) compreender aspectos

epidemiológicos e clínicos dos aumentos gengivais medicamentosos, (2) avaliar o

impacto desta condição na qualidade de vida (QV) de usuários do Sistema Único de

Saúde do município de Diamantina, Minas Gerais, que faziam uso continuado destes

medicamentos e (3) comparar o aumento gengival induzido por medicamentos

(AGM) e a fibromatose gengival idiopática (FGI) quanto à imunomarcação para

miofibroblastos , PCNA e histomorfometria em amostras teciduais. Foram aplicados

152 questionários em indivíduos usuários edêntulos e não-edêntulos abrangendo

aspectos gerais, condição médica e odontológica e informações relacionadas ao uso

de medicamentos. Avaliações clínicas, incluindo a mensuração do aumento

gengival, foram feitas por um avaliador calibrado pelo método do teste-reteste. O

impacto da Saúde Bucal na qualidade de vida (QV) foi avaliado através do

questionário OHIP-14. Todos os pacientes que apresentaram aumento gengival

significante foram submetidos à remoção cirúrgica do mesmo. Os resultados

demonstraram que 43% dos pacientes avaliados tinham aumento gengival. Não foi

encontrada associação significante entre o aumento gengival detectado e

características demográficas, medicamentosas ou periodontais na população

examinada. Houve correlação significativa entre o impacto sobre a qualidade de vida

medido pelo OHIP e as variáveis idade, profissão, presença de dentes e de aumento

gengival nos indivíduos avaliados. Quanto à análise imunohistoquímica, houve

expressão negativa para miofibroblastos (α-sma) nas amostras teciduais oriundas

dos AGM e FGI. Não houve diferença significativa entre a imunomarcação para

PCNA e para vasos marcados através dos pericitos (α-sma) entre o AGM e FGI.

Todavia, a espessura epitelial se encontrou mais evidente no AGM. A alta ocorrência

do aumento gengival entre usuários de nifedipina e fenitoína e o seu impacto na QV

enfatiza a importância do desenvolvimento de estratégias para avaliação e controle

da Saúde Bucal desses pacientes.

Palavras-Chave: Fenitoína, Nifedipina, Aumento gengival, Qualidade de vida, OHIP-

14, SUS.

Abstract

Gingival overgrowth associated with phenytoin and nifedipine are co-morbities

associated with chronicl use of these drugs. This study aimed: (1) to comprehend the

epidemiological and clinic features of gingival overgrowth induced by these drugs

(GOID), (2) to evaluate the presence and impact of the gingival overgrowth in the

quality of life in people assisted by the Unique System of Health who made use of

these drugs and (3) to compare the GOID and Idiopathic Gengival Fibromatosis (IGF)

according with PCNA, α-SMA immunolabeling and epithelium thickness. 152

questionnaires were applied to individuals enclosing general aspects, medical and

dental condition and information related to the medicine use. Clinical evaluations,

including the analysis of the gingival overgrowth was made by an appraiser calibrated

for the test-retest method. The impact of the oral health in the quality of life was

evaluated through the OHIP-14 questionnaire. The results showed that 43% of

examined individuals had gingival overgrowth. There was not found statistical

association among gingival overgrowth and demographic, pharmacological and

periodontal conditions in the evaluated population. It was also demonstrated a

significant association between the quality of life with the age and profession of the

evaluated individuals, as well as with the tooth presence and the gingival overgrowth

(p< 0.05). In the immunohistochemical analysis, in all groups, the fibroblasts were

negative to α-SMA labeling. PCNA epithelial cells were slightly more common in the

IGF group but there were not statistical different comparing with other groups.

Comparing the vessels counts with α-SMA positive pericyte or smooth muscular

cells, there was not statistical differences among the groups. When the ephitelium

thickness analysis was performed, the GOID group presented the higher mean

comparing with other two groups with evident statistical differences. The high

occurrence of gingival overgrowth induced by nifedipine and phenytoin and the

impact of this alteration in the quality of life emphasized the importance of the

development of strategies for evaluation and control of the oral health of these

patients.

Key-Words: Nifedipine, Phenytoin, Unique System of Health, Gingival Overgrowth,

OHIP-14.

SUMÁRIO

1. Introdução..............................................................................................................12

1.1 Aumento Gengival Medicamentoso......................................................................13

1.2 Aumento Gengival induzido por nifedipina...........................................................16

1.3 Aumento Gengival induzido por fenitoína........................................................... .24

1.4 Associação medicamentosa.................................................................................30

1.5 Saúde bucal, aumento gengival e qualidade de vida ..........................................31

2. Proposição ...........................................................................................................35

2.1 Objetivo Geral.......................................................................................................35

2.2 Objetivos Específicos............................................................................................35

3. Metodologia.............................................................................................................36

4. Resultados..............................................................................................................37

4.1 Artigo Científico 1..................................................................................................37

4.2 Artigo Científico 2..................................................................................................55

4.3 Artigo Científico 3 .................................................................................................68

5. Conclusões.............................................................................................................89

6. Referências.............................................................................................................90

7. Apêndice...............................................................................................................100

7.1 Formulário de entrevista.....................................................................................100

8. Anexos .................................................................................................................102

8.1. OHIP -14 .......................................................................................................................102

8.2. Índice Periodontal Comunitário (CPI) ................................................................104

8.3. Índice de Placa .................................................................................................106

8.4. Termo de Consentimento livre e esclarecido ...................................................107

1 - Introdução

O aumento gengival é uma condição patológica que se caracteriza

clinicamente por um aumento volumétrico do tecido gengival que, quando afeta um

indivíduo, pode resultar em transtornos estéticos e/ou funcionais.

Sua descrição na literatura se baseia nos fatores etiológicos envolvidos, bem

como nas características histopatológicas e clínicas que manifesta, podendo ser

classificado em iatrogênico, inflamatório, neoplásico, idiopático, hereditário ou

medicamentoso.

O termo “gengivite” é usado normalmente para referir-se a um processo

inflamatório limitado aos tecidos moles que circundam os dentes, sem que haja

nesse processo, a destruição da crista alveolar subjacente, ligamento periodontal ou

cemento. A maioria dos casos de gengivite ocorre por falta de higiene bucal

adequada, o que leva ao acúmulo de biofilme dental e cálculo, principais agentes

irritantes locais envolvidos na etiologia da gengivite.

A gengivite, frequentemente,

resulta em um aumento gengival inflamatório.

Diferente da gengivite quanto à etiologia, características clínicas e

histopatológicas, o aumento gengival não inflamatório é um termo clinicamente

usado para identificar um crescimento volumétrico da gengiva decorrente do

acúmulo de componentes fibrosos no tecido conjuntivo

. Dentre os fatores

relacionados à sua etiologia, está o uso continuado de alguns medicamentos como a

nifedipina, usada no controle da hipertensão arterial, o anticonvulsivante fenitoína e

a droga imunossupressora ciclosporina.

2,4,5

1.1 Aumento Gengival Medicamentoso – AGM

O AGM é um efeito indesejado bem documentado, associado ao uso contínuo

de alguns medicamentos, como a fenitoína, ciclosporina, e os bloqueadores dos

canais de cálcio. É caracterizado pelo acúmulo, na matriz extracelular do tecido

conjuntivo, particularmente de componentes colagenosos, podendo apresentar

vários graus de inflamação.

6,7

Muitos termos têm sido utilizados para descrever o fenômeno do AGM, como

as expressões “hiperplasia gengival” (aumento anormal no número de células de um

órgão ou tecido, o qual cresce em volume) e “hipertrofia gengival” (crescimento de

um órgão ou parte dele por um aumento no tamanho de seus constituintes

celulares). “Aumento Gengival” por enquanto, é o termo genérico que melhor

descreve esta condição, pela falta de conhecimento sobre sua patogênese.

Embora os mecanismos do AGM não tenham sido completamente elucidados,

os estudos recentes sugerem que esta alteração parece ser induzida pelo

rompimento da homeostase da síntese e da degradação do colágeno no tecido

conjuntivo gengival, predominantemente com a inibição da fagocitose do colágeno .

Uma propriedade comum entre as três classes de drogas mais relacionadas

ao AGM é que elas afetam diretamente o metabolismo de cálcio.

Desde que a

produção celular de colagenase é modulada pelo influxo de cálcio, talvez

fibroblastos originados de pacientes tratados com estes medicamentos possam

produzir uma forma inativa de colagenase, sendo responsáveis pelo aumento da

matriz extracelular.

Os efeitos colagenolíticos das células inflamatórias e a síntese

da colagenase são eventos cálcio-dependentes. Estes agentes podem reduzir os

níveis do cálcio nos fibroblastos gengivais e células T, deste modo interferindo com a

proliferação das células T e síntese de colágeno por fibroblastos gengivais.

Os fatores que influenciam o AGM incluem a idade, predisposição genética,

variáveis farmacocinéticas, mudanças induzidas pelo biofilme dental e ativação

inflamatória e imunológica de fatores do crescimento. Destes, os fatores genéticos

que causam a heterogenicidade do fibroblasto, a inflamação gengival, e as variáveis

farmacocinéticas parecem ser significativas na expressão do aumento gengival. Uma

compreensão mais completa da patogênese deste efeito não desejado elucidaria os

mecanismos apropriados para seu controle.

O AGM costuma ser mais evidente após três a seis meses de uso dos

medicamentos. De forma geral, não há predileção por etnias, gêneros e faixas

etárias, entretanto, parece haver uma predileção pelo sexo masculino no aumento

induzido por bloqueadores de canais de cálcio e por pacientes jovens naquele

induzido pela fenitoína.

Existe uma correlação significativa entre a incidência e/ou a gravidade do

AGM, a quantidade de biofilme dental e acúmulo de cálculo.

As características clínicas e histopatológicas não diferem muito entre o AGM

induzido pelas três classes de medicamentos, o qual é caracterizado por um

acúmulo expressivo de proteínas na matriz extracelular, camada epitelial

paraqueratinizada e prolongamentos epiteliais no tecido conjuntivo subjacente.

Os principais medicamentos atualmente associados ao AGM encontram-se

listados na tabela 1.

Tabela 1 – Relação de medicamentos associados com aumento gengival.

Fonte: Hallmon & Rossmann,1999

Agente Nome comercial

Anticonvulsivantes

Hidantoínas Ethotoina Paganone

Mefenitoína Mesatoína

Fenitoina Dilantina

Succinamida Etosuximida Zerotina

Metsuximida Celontina

Fensuximida não relatado

Ácido Valpróico Ácido valpróico Depakene

Imunossupressores Ciclosporina A Sandimum

Neoral

Bloqueadores do canal de cálcio

Diidropiridina Amilodipina Lotrel

Derivados Norvasc

Felodipina Plendil

Nicardipina Cardene

7,8

Nifedipina Adalat

Procardia

Outros

Nimodipina Nimotop

Nisoldipina Sular

Nitrendipina não relatado

Benzotiazepina Diltiazem Cardizem

Derivados Dilacor Xr

Tiazac

Outros

Fenilalquilaminas Verapamil HCl Calan

Isoptin

Verelan

Covera HS

Outros

1.2 AGM induzido por Nifedipina

O termo “antagonistas ou bloqueadores dos canais de cálcio” refere-se a

algumas drogas utilizadas como terapêuticos cardiovasculares, que formam um

grupo heterogêneo quimica, farmacológica e terapeuticamente. Os primeiros

fármacos representantes deste grupo são o diltiazem (uma benzotiazepina),

nifedipina (uma 1,4-diidropiridina) e verapamil (uma fenilalquilamina). A atuação

cardiovascular anti-hipertensiva, antianginosa e antiarrítmica seletiva dessas drogas

parece ser devido à sua interação com um processo de mobilização do cálcio –

inibição do influxo de cálcio através dos canais lentos voltagem dependentes,

12,13

principalmente em células musculares lisas e cardíacas. Como resultado, este íon

não é fixado pelo retículo sarcoplásmico, impedindo uma rápida despolarização

celular.

Entretanto, não existe consenso na literatura a este respeito, pois outros

estudos afirmam que a nifedipina induz um aumento significante do cálcio

intracelular e que esta não é necessariamente uma ação dos canais lentos voltagem

dependentes, podendo haver diferenças no modo de ação entre os bloqueadores

dos canais de cálcio da mesma classe das diidropiridinas.

À introdução destes primeiros fármacos, seguiu-se a 2ª geração de agentes

da classe da 1,4-dihidropiridinas (subclasse II-a), incluíndo, dentre outros, a

amilodipina e a benidipina ,

além da

nifedipina, nicardipina, verapamil e diltiazem

em formulações de liberação prolongada. A subclasse II-b compreende novas

diidropiridinas tais como nisoldipina, nitrendipina e manidipina, entre outras, as quais

se caracterizam por apresentar uma melhora na farmacocinética e/ou

farmacodinâmica.

Os antagonistas dos canais de cálcio são amplamente utilizados no manejo

de doenças cardiovasculares hipertensivas ou em pacientes que fazem tratamento

de diálise.

A nifedipina frequentemente é utilizada também para controlar efeitos

colaterais de nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e aumento da pressão arterial

provocados por outros medicamentos, como a ciclosporina. Em nível celular, a

nifedipina impede a ATPase cálcio –dependente de degradar Trifosfato de

Adenosina (ATP), decrescendo o nível de oxigênio requerido pelas células

musculares lisas vasculares e cardíacas, permitindo a elas funcionarem com baixo

nível de energia.

13,58

Após a administração via oral, a concentração plasmática máxima (Cmáx) de

nifedipina é alcançada entre 30 a 60 minutos com formulações convencionais

(cápsulas) e 4 horas após o emprego de formulações de liberação controlada. A

nifedipina apresenta uma meia-vida de eliminação de cerca de 11 horas, mantendo

assim níveis terapêuticos por até 24 horas, devido ao processo de absorção ser

mais lento do que o de eliminação. Formulações de liberação prolongada de 30 mg

e 60 mg foram desenvolvidas na forma de comprimidos de sistema terapêutico

gastrointestinal (STGI). O mecanismo de liberação da nifedipina STGI envolve a

absorção de água através de uma membrana de revestimento semipermeável,

liberando por pressão osmótica os polímeros ativos que compõem a formulação

farmacêutica, promovendo desse modo uma suspensão de nifedipina no interior do

trato gastrointestinal. A liberação do princípio ativo ocorre no interior do intestino

numa velocidade constante por um período de 16 a 18 horas, sendo a

biodisponibilidade oral cerca de 55% a 65% após a administração de uma única

dose, e de 75% a 85% em regimes de administração contínua.

É comercializada

para administração oral na forma de cápsulas nas concentrações de 10,20,30 e 60

mg/capsula, com vários nomes comerciais: Adalat (Bayer), Adalex retard (Herald´s);

Cronodipin (Merck); Oxcord retard; Dilaflux (Medley); Cardalim retard (Solvay

Farma); Nifedipina (Prodotti, Neovita Funed, Royton,Sanval); Neo fidipina (Neo-

Quimica); Vasicor (Haller) e Associações: Nifelat (Nifedipina+Atenolol).

Os principais efeitos secundários destes medicamentos são provenientes da

vasodilatação excessiva, os quais se manifestam com rubor facial, vertigem, dor de

cabeça e edema.

Além destes efeitos, a incidência do AGM tem sido relatada em pacientes

tratados com antagonistas dos canais de cálcio na população em geral

. A nifedipina

caracteriza-se por induzir AG pela promoção do acúmulo de colágeno na matriz

extracelular do tecido conjuntivo.

20,21

O primeiro caso de AGM induzido por nifedipina foi descrito em 1984.

Desde

então, relatos de casos em humanos tem sido associados a outros 5 agentes desta

classe, incluindo amilodipina, felodipina, diltiazem, nitrendipina e verapamil.

A prevalência de AGM significativo associado à nifedipina varia de 6 a 83%

dos usuários, afetando principalmente homens e associado diretamente ao acúmulo

de biofilme dental, que é um importante co-fator na expressão do crescimento

gengival.

6,18,23-27

A grande variação na prevalência relatada para a nifedipina, o derivado da

dihidropiridina mais freqüentemente associado ao AGM, pode ser atribuído à

variações nas características da população, tamanho da amostra e métodos de

avaliação do aumento gengival.

As tentativas de se relacionar a dose, níveis plasmáticos ou salivares,

combinações de medicamentos e tempo de utilização dos bloqueadores dos canais

de cálcio com o AGM tem apresentado resultados conflitantes. Acredita-se que haja

um nível mínimo que deva preceder o AGM. Este valor pode diferir dependendo da

suscetibilidade e sensibilidade do paciente (responsividade).

9,24

O conhecimento a respeito da etiopatogenia do AGM induzido pela nifedipina

ainda é escasso e várias são as hipóteses consideradas. Sabe-se, porém, que os

aumentos são caracterizados histologicamente por fibrose, com algum grau de

inflamação.

Alguns estudos consideram que os fibroblastos são células não

excitáveis e que não possuem os canais lentos voltagem dependente e sugerem

portanto, que o AGM possa ser causado por outro mecanismo diferente do bloqueio

desses canais.

Dentre alguns fenômenos melhor compreendidos e já correlacionados ao

AGM associado ao uso da nifedipina, alista-se a reversão dos efeitos primários do

fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) na síntese de colágeno, resultando em efeito

sinérgico no metabolismo fibroblástico.

As células responsivas à nifedipina também

apresentam maior suceptibilidade a fatores de crescimento como o fator de

crescimento de fibroblastos - básico (FGFb), com aumento resultante na expressão

de ciclinas como a interleucina 1- alfa (IL-1α), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-

8) e de quinases ciclina-dependentes (CDK) em células responsivas, comparadas

com células não responsivas.

28,29

A progressão do ciclo celular é iniciado por sinais

de crescimento, e é controlado por uma série de CDK. A atividade destas enzimas é

regulada por diversos mecanismos tais como: subunidades reguladoras (ciclinas),

fosforilação e de-fosforilação.

Ao mesmo tempo, a nifedipina também atua na

expressão do marcador apoptótico bcl-2 em tecidos gengivais.

Como nem todos os pacientes tratados com nifedipina desenvolvem AGM,

outro mecanismo considerado envolve a seleção, durante o processo de fibrose, de

uma sub-população de fibroblastos gengivais funcionalmente distintos que induzem

o aumento na taxa de proliferação ou promovem uma produção anormalmente

elevada de substâncias da matriz extracelular, considerados responsivos à

nifedipina.

13,31

O acúmulo excessivo do colágeno no AGM induzido por nifedipina pode ser

ocasionado por um aumento da produção do mesmo ou por redução de sua

degradação, acarretado por um desequilíbrio entre as metaloproteinases da matriz

(MMP) e os inibidores teciduais de metaloproteinases da matriz (TIMP), que

constituem a via extracelular de degradação do colágeno.

Ainda relacionado à fibrose, considera-se o decréscimo da degradação do

colágeno pela pouca atividade fagocitária fibroblástica do colágeno tipo I,

o que

configura uma alteração da via intracelular de degradação do colágeno.

Estudos também demonstraram, in vitro, que fibroblastos derivados de tecidos

com AGM induzido por nifedipina apresentaram uma maior produção de colágeno e

baixa atividade da colagenase. Entretanto, eles não proliferaram mais rapidamente

ou produziram mais glicoaminoglicanos ou fibronectinas que os fibroblastos

derivados de tecido gengival normal. As fibronectinas mediam a fixação do colágeno

e outras substâncias da matriz extracelular pelas células e poderiam contribuir

diretamente para o AGM.

Os glicoaminoglicanos parecem desempenhar um papel

importante na manutenção da integridade tecidual.

Desde que a nifedipina induz o aumento do tecido gengival, mas não aumenta

o tecido conjuntivo em outras partes do corpo, um estudo buscou investigar a

existência de alterações locais específicas que poderiam induzir esse aumento,

através da comparação de amostras de fibroblastos gengivais oriundos de locais

com evidências histológicas de inflamação e de fibroblastos derivados de outros

locais sem evidência de inflamação (derme e ligamento capsular do joelho). Os

autores observaram que as células responsivas à nifedipina estão presentes não

apenas na gengiva, mas também no tecido conjuntivo dos outros locais

investigados, apesar destes não se apresentarem aumentados. O estudo conclui

que estes tecidos parecem responder de forma diferente à nifedipina, possivelmente

com aumento do nível de degradação do colágeno por estes fibroblastos, impedindo

o acúmulo do mesmo e conseqüente aumento tecidual.

A responsividade dos

fibroblastos foi inversamente proporcional ao nível de interleucina I beta (IL-1-β)

presente nos tecidos de origem. A IL-1- β atua como mediador da inflamação e

imunidade e estimula a produção de colagenase. Desta forma, especulou-se que os

tecidos responsivos à nifedipina, apresentando menores níveis de IL-1- β , também

teriam menor produção de colagenase e conseqüentemente, acúmulo de colágeno e

aumento tecidual.

Saito et al (2005) observaram um aumento da expressão de FGFb, fator de

crescimento transformante beta (TGFβ), de seus receptores, de c-myc, um gene

associado à proliferação celular, e de oncoproteinas bcl-2 em fibroblastos gengivais

de amostras teciduais oriundas de AGM induzido por nifedipina.

Embora o mecanismo preciso do AGM seja incerto, uma reação entre o

medicamento e/ou seus metabólitos com os componentes dos tecidos gengivais,

realçado pela inflamação induzida pelo biofilme dental, parece ser fundamental para

sua ocorrência. A nifedipina foi detectada no fluido gengival de pacientes com e sem

AGM, em concentrações que variaram de 15 a 90 vezes mais que os níveis

observados no plasma.

Fujimori

considera que o AGM induzido por bloqueadores dos canais de

cálcio possa ser o resultado do rompimento do equilíbrio entre a proliferação e a

morte dos fibroblastos, através da inibição de morte celular induzida por aderência,

que é provocada por todos esses bloqueadores, provavelmente através de um

mecanismo relativo à redução da concentração intracelular de cálcio em

conseqüência do bloqueio dos canais lentos voltagem dependentes.

Embora as maiores alterações ocorram no tecido conjuntivo, o epitélio exibe

acantose, paraceratose, além de proliferação e alongamento de cristas reticulares,

as quais se estendem para o interior da lâmina própria

9,27

Quanto a essas projeções epiteliais, sabe-se que não se associam ao

aumento da proliferação epitelial, mas ao prolongamento do tempo de vida do

ceratinócito pela redução da apoptose.

As células epiteliais constituem uma fonte de múltiplos fatores de crescimento

e citocinas, e participam ativamente na regulação do tecido conjuntivo através de

mecanismos envolvendo integrinas. Integrinas são glicoproteínas da superfície

celular que atuam como mediadoras da adesão celular, controlam a proliferação

celular e regulam a expressão dos genes. Durante a cicatrização de feridas e

doenças inflamatórias, as integrinas encontram-se alteradas nos ceratinócitos

epiteliais.

Clinicamente, a alteração arquitetônica gengival pode causar defeitos

estéticos significativos, desfavorecer a mastigação e dificultar a higiene oral,

possibilitando uma maior suscetibilidade à cárie e doença periodontal.

32,37

O AGM primeiro surge nas regiões interproximais, sendo essa observação

extremamente importante para a detecção precoce. Aparentemente o grau de

acometimento não é dose-dependente, porém não há consenso.

9,33,38

manifestação clínica mais comum em termos de grau de acometimento, é de leve a

moderada, com envolvimento preferencial da gengiva em regiões anteriores.

A gravidade do grau de acometimento parece estar fortemente associada ao

uso concomitante de outras drogas indutoras de AGM, como a ciclosporina A

(CsA).

Não há dúvida, porém, que a maior gravidade do AGM se associa

intimamente com inflamação, profundidade aumentada de sondagem, necessidade

premente de tratamento periodontal, higienização inadequada, com altos índices de

placa e gengivais.

24,36,39,41

O tratamento convencional é baseado na remoção cirúrgica do tecido em

excesso, seguida da terapia de manutenção que objetiva atingir um controle

adequado do biofilme dental.

Ainda é possível haver a regressão do quadro clínico

em alguns casos apenas com um controle rigoroso de biofilme dental

9,37,42

pacientes devem ser informados da tendência à recidiva do AGM, se houver

continuidade do uso da nifedipina.

O acompanhamento odontológico profissional deve ser recomendado para o

paciente em um esforço para monitorar o estado gengival, para avaliar e reforçar

esforços da higiene oral e para fornecê-los periodicamente.

Os pacientes usuários

de nifedipina necessitam continuar utilizando medicações bloqueadoras de canais

de cálcio para o controle da pressão arterial. Em alguns casos, a remoção ou

substituição do medicamento pode resolver o aumento gengival.

O uso do

Verapamil e do Diltiazem pode ser indicado em substituição, embora pertençam a

subgrupos terapêuticos diferentes e nem sempre tem a mesma eficácia terapêutica.

Além disso, essas classes de bloqueadores dos canais de cálcio também têm sido

associadas com o AGM,

9,31,44

embora um estudo em ratos, avaliando o efeito do

diltiazem nos tecidos gengivais não observou indução de AG por este

medicamento.

1. 3 Aumento gengival induzido por fenitoína

A Fenitoína (5-difenilfenitoína) tem sido usada para controlar as crises

convulsivas em pacientes epiléticos desde sua introdução clínica por Merritt &

Putnam em 1938.

Foi o primeiro fármaco que, mesmo carecendo de ação sedativa

ou hipnótica, mostrou uma boa capacidade anticonvulsivante. Apresenta elevada

atividade antiepiléptica. Também está indicada em Cardiologia como antiarrítmico,

estando classificado por seu mecanismo de ação como antiarrítmico do grupo de

lidocaína.

Na dermatologia, a fenitoína tem sido investigada no tratamento de úlceras,

epidermólise bolhosa, e outras condições inflamatórias devido ao seu efeito inibitório

sobre a colagenase, facilitando a deposição de colágeno, estimulação da

proliferação de fibroblastos e atividade antibacteriana.

Seu mecanismo de ação não está totalmente esclarecido. A fenitoína

seletivamente deprime o córtex motor do sistema nervoso central e parece mediar

esta ação por estabilização da descarga neuronal, limitando a progressão da

excitação neuronal por bloquear ou interferir com o influxo de cálcio através da

membrana celular.

Atribuem-lhe uma ação estabilizadora de membrana, que se

verifica também em tecidos excitáveis distintos do cérebro, como o músculo

esquelético e cardíaco, o que justifica sua utilização como antiarrítmico.

As formas farmacêuticas mais frequentes em que se podem encontrar esse

medicamento são as cápsulas para uso oral de 30 e 100 mg e a solução estéril para

uso parenteral de 50 mg/ml.

É comercializada com vários nomes:

Epelin(Ache),

Fenital (Cristália), Fenitoína (Funed), Hidantal (Hoescht), Dialudon (Sigma Pharma),

Taludon (Sigma Pharma).

A fenitoína é um ácido fraco e tem hidrossolubilidade limitada, mesmo no

intestino. O composto sofre uma absorção lenta e um pouco variável após a

administração oral. Após absorção completa, é rapidamente distribuída para os

tecidos.

A meia-vida plasmática da fenitoína no homem é, em média, de 22 horas,

com uma variação de 7 a 42 horas. Níveis terapêuticos estáveis são alcançados em

pelo menos 7 a 10 dias após o início do tratamento com as doses recomendadas de

300 mg/dia.

A fenitoína é distribuída no líquido cérebro-espinhal, saliva, sêmen, fluídos

gastrintestinais, bile e leite materno. A concentração de fenitoína no líquido cérebro-

espinhal, cérebro e saliva se aproxima do nível de fenitoína livre no plasma.

O uso de fenitoína está associado com um grande número de efeitos

colaterais, tais como: alterações neurológicas, metabólicas, imunológicas ou de

hepatotoxicidade. Se os níveis de fenitoína forem mantidos acima da concentração

ótima, podem ocorrer estados de confusão mental, referidos como "delírio",

"psicose" ou "encefalopatia" ou raramente disfunção cerebelar irreversível.

8,47

Há

diversos relatos sugerindo uma relação entre a fenitoína e o desenvolvimento de

linfadenopatia (local ou generalizada), incluindo hiperplasia benigna do linfonodo,

pseudolinfoma, linfoma e doença de Hodgkin, embora não tenha sido estabelecida

uma relação entre causa e efeito.

O fígado é o principal local de biotransformação da fenitoína, portanto foram

relatados casos de hepatotoxicidade aguda com o uso de fenitoína, incluindo casos

pouco freqüentes de insuficiência hepática aguda. Estes incidentes foram

associados com síndrome de hipersensibilidade ao fármaco.

8,47

Foi relatada

hiperglicemia resultante de efeitos inibitórios da fenitoína na liberação de insulina,

que também pode aumentar os níveis séricos de glicose em pacientes diabéticos.

fenitoína pode interferir no metabolismo da vitamina D.

O AGM causado pela fenitoína também pode ocorrer como efeito colateral

em pacientes usuários desta droga.

4,6-8,48

Foi descrito pela primeira vez no início

dos anos sessenta e, por estar presente em crianças com epilepsia que recebiam

fenitoína ou dilantina, foi, durante muito tempo, chamado de hiperplasia gengival

dilantínica.

Este AGM induzido pela fenitoína acabou por despertar, na comunidade

científica, o interesse em descobrir maneiras de utilizar a droga na cicatrização de

feridas.

A prevalência registrada do AGM induzido pela fenitoína varia de 3 a 84,5%,

com média de 50%, com maior freqüência em pacientes jovens.

4,9,48,50

Sua aparição

e gravidade não são necessariamente relacionadas à dosagem, concentração de

fenitoína no soro ou saliva ou duração do tratamento.

9,51

Pode ocorrer em pacientes

com ausência de fatores irritantes locais e pode estar ausente naqueles nos quais os

irritantes locais são abundantes,

embora na maioria das vezes esteja associada à

presença de inflamação induzida pelo biofilme dental.

É caracterizado por um crescimento inicial da papila interdental e

freqüentemente acompanhado por um adensamento da gengiva marginal.

Comumente é generalizado, mas é mais grave nas regiões anteriores, superior e

inferior.

9,51

O aumento é crônico e a gengiva cresce lentamente em tamanho podendo até

interferir na oclusão ou tornar-se de aparência desagradável. Quando removido

cirurgicamente, geralmente há recidiva. O desaparecimento espontâneo ocorre em

poucos meses após a interrupção da ingestão da droga.

9,51

Os mecanismos patogênicos responsáveis pelo AGM induzido por fenitoína

permanecem pouco conhecidos, e várias são as hipóteses a serem

consideradas.

43,49,50,52

A fenitoina é conhecida por agir como um antagonista dos canais de cálcio e

inibir o fluxo do íon cálcio (Ca). A concentração de cálcio livre ionizado (Ca

)

intracelular é normalmente mantida por um delicado balanço entre o influxo do íon

do espaço intracelular, liberação do estoque de Ca

de organelas intracelulares e

extrusão ativa (efluxo) do íon.

O tratamento in vitro de fibroblastos gengivais

humanos derivados de tecido normal com fenitoína aumenta o acúmulo de Ca

total

intracelular. Este acúmulo pode ser resultado de uma inibição induzida pela droga do

efluxo do Ca ou um aumento do influxo do Ca.

Estudos in vitro têm investigado os efeitos da fenitoína nos fibroblastos

gengivais humanos em culturas de tecidos,

inclusive na síntese do colágeno e o

seu efeito inibitório direto também foi demonstrado na fagocitose do colágeno por

fibroblastos.

Alguns estudos sugerem que o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e a

fenitoína juntos, prejudiquem o metabolismo do colágeno pela supressão da

degradação enzimática com metaloproteinases de matriz (MMP), aumento da

expressão de inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMP) e endocitose

mediada por integrinas α2β1. Estes efeitos sinérgicos do TNFα e fenitoína podem

estar envolvidos no acúmulo de colágeno, levando ao aumento gengival.

Além destes efeitos sugeridos, a habilidade de degradação da matriz

extracelular pela enzima lisossomal catepsina L, também é suprimida pela fenitoína

em fibroblastos gengivais.

Devido ao desenvolvimento de técnicas biológicas celulares e moleculares,

vários fatores de crescimento têm sido descobertos em anos recentes.

Investigações têm sido direcionadas para o possível papel dos fatores de

crescimento na regulação do aumento gengival.

O fator de crescimento epidérmico (EGF), um polipeptídeo encontrado na

saliva,suor e urina, é conhecido por promover a síntese de glicosaminoglicano e

estimular o influxo de íons cálcio em fibroblastos de mamíferos in vitro.

9,52

O EGF

tem sido reconhecido como um facilitador da deposição de matriz extracelular no

tecido conjuntivo.

Fibroblastos de tecidos derivados de AGM induzido por fenitoína

apresentaram mais receptores para o EGF

do que aqueles derivados de tecidos

gengivais normais ou da fibromatose gengival idiopática. Além disso, o efeito de

promoção do crescimento estimulado pelo EGF adicionado era concentração-

dependente apenas nos fibroblastos derivados do AGM induzido por fenitoína.

56,57

Outro fator de crescimento, denominado fator de crescimento de fibroblastos

(FGF), tem sido associado ao aumento gengival induzido por fenitoína. Foram

identificados 02 fatores desta família, o FGF ácido (FGFa) e o FGF básico (FGFb),

sendo o FGFb considerado um mitogênico mais potente que o FGFa.

pacientes com aumento gengival, o nível de FGFb encontrado foi aproximadamente

3,2 vezes mais alto que em pacientes que não tomavam fenitoína. É possível que a

fenitoína estimule a produção de FGFb em algumas células-alvo teciduais e a

liberação do FGFb produzido na corrente sanguínea. Outra observação importante

deste estudo foi a fraca associação entre o nível de fenitoína no soro e o aumento

gengival.

Saito et al (2005) observaram um aumento da expressão de FGFb, TGFβ, de

seus receptores, de c-myc e de oncoproteinas bcl-2 em fibroblastos gengivais de

amostras teciduais oriundas de aumento gengival induzido por fenitoína.

Observações sustentam o conceito de sub-populações geneticamente –pré-

determinadas de fibroblastos sensíveis à fenitoína, o que sugere uma maior

suscetibilidade de alguns hospedeiros ao AG associado à fenitoina.

Outros mecanismos pelos quais a fenitoína possa influenciar o AGM têm sido

propostos. Está bem estabelecido que a fenitoína pode interferir com a absorção e

metabolismo de ácido fólico.

43,59

A deficiência resultante de ácido fólico,

primeiramente afeta o epitélio, gônadas e medula óssea. Em conseqüência de seu

papel dentro síntese do DNA, tecidos com taxas de retorno mais elevadas (como o

epitélio) são afetados primeiramente. Até então, as evidências disponíveis não

parecem suportar a suplementação de ácido fólico como medida eficaz para impedir

ou tratar o AG induzido por fenitoína.

9,43

Uma forte correlação também tem sido observada entre exposição de

fibroblastos responsivos à fenitoína e a produção de colagenase inativa.

Alguns estudos têm enfatizado o papel dos microrganismos no

desenvolvimento do AGM.

Há diversas hipóteses a respeito dos componentes

bacterianos do biofilme dental no AGM induzido por fenitoína. Sasaki e Maita (2003)

observaram uma elevada taxa de bastonetes gram negativos obrigatórios em

biofilme subgengival destes pacientes, sugerindo que estas espécies, em especial a

Prevotella intermedia, poderiam ser os principais habitantes da margem gengival do

aumento, sob condições anaeróbicas apropriadas, em pacientes sob terapia com

fenitoína.

As características histológicas do AG induzido pela fenitoína mostram um

epitélio escamoso estratificado com longas projeções epiteliais, freqüentemente

acantóticas que se estendem profundamente para o interior da lâmina própria. A

lâmina própria é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e aumento da

formação de colágeno, acompanhada por um aumento de proteínas não

colagenosas.

1.4 Associação medicamentosa

Vários fármacos podem aumentar os níveis séricos de fenitoína pela

diminuição do nível de metabolismo pelo sistema hepático, por competirem pelos

sítios de ligação às proteínas ou por uma combinação de ambos os processos;

dentre eles, a nifedipina.

A nifedipina e fenitoína são medicamentos de ampla utilização, portanto a

interação desses dois medicamentos pode ocorrer com relativa freqüência.

Entretanto, a literatura é escassa no que diz respeito à associação destes

medicamentos e sua influência sobre o AGM.

A interação medicamentosa da CsA e nifedipina é bastante comum, e

existem mais estudos que abordam esse aspecto. A CsA frequentemente causa

hipertensão, que pode ser controlada com vasodilatadores, como a nifedipina.

Vários estudos demonstram que esta associação promove um AGM mais severo no

tecido gengival, do que o uso isolado da nifedipina ou CsA.

44,48,60

Pacientes que

fazem uso de CsA e nifedipina têm maiores níveis de aumento gengival, de

profundidade de sondagem e maior necessidade de tratamento cirúrgico do AGM.

Entretanto, a associação destes medicamentos não parece influenciar ou induzir

doença periodontal.

James et al (2000)

encontraram uma proporção ainda maior de AGM em

pacientes medicados com CsA e amilodipina, que naqueles que faziam a associação

entre CsA e nifedipina.

1.5 Saúde Bucal, aumento gengival e qualidade de vida

A Organização Mundial de Saúde (OMS) define qualidade de vida (QV) como

“a percepção dos indivíduos sobre sua posição na vida, no contexto da cultura e

dos sistemas dos valores em que vivem e com relação a seus objetivos,

expectativas, padrões e interesses”.

Este conceito amplo indica que a QV é afetada pelos relacionamentos sociais

do indivíduo, sua saúde física, estado psicológico e nível de independência, e por

suas reações às características de seu ambiente. Os fatores determinantes da QV

dependem da desvantagem, prejuízo ou inabilidade, sofrido por um indivíduo. A

classificação internacional dos prejuízos, inabilidades e desvantagens fornece

indicadores que permitem uma aproximação mais estruturada com as alterações da

saúde. O prejuízo refere-se aos aspectos físicos da saúde; a inabilidade diz respeito

à perda de capacidade funcional resultante de um órgão danificado; a desvantagem

é uma medida das conseqüências sociais e culturais de um prejuízo ou de uma

inabilidade; e a qualidade de vida relacionada à saúde significa a saúde como

avaliada pelo próprio individuo (isto é, a morbidade auto-percebida).

A OMS também desenvolveu instrumentos genéricos para medir a QV,

64,65

instrumentos estes direcionados à avaliação de dimensões afetadas por vários

problemas de saúde.

Este novo enfoque da saúde, também foi transmitido à odontologia, com a

busca de uma perspectiva mais holística de saúde e doença. Houve a descoberta de

corpo e a descoberta da pessoa, e isto tem resultado em um aumento nas pesquisas

preocupadas em ligar as condições bucais às doenças de outras localidades da

boca , não apenas nos dentes, e a conseqüência da saúde bucal na QV.

Os problemas de saúde bucal têm sido cada vez mais reconhecidos como

importantes causadores de impacto negativo no desempenho diário e na QV dos

indivíduos e da sociedade.

A associação de indicadores clínicos e subjetivos define uma avaliação multi-

dimensional das condições de saúde bucal, na medida em que os indicadores de QV

procuram demonstrar de que modo, possíveis alterações na saúde bucal podem

interferir na vida normal dos indivíduos.

Uma grande limitação dos indicadores clínicos é sua dificuldade em refletir de

que modo uma determinada doença pode afetar a rotina diária de um indivíduo. Este

problema é resolvido pelos instrumentos de auto-avaliação em saúde.

A avaliação do efeito de doenças e outras condições bucais no âmbito social

pode ainda ser valiosa na pesquisa, planejamento de ações e atuação dos serviços

de saúde.

Instrumentos para auto-avaliação de saúde bucal vêm sendo desenvolvidos

desde a década de 80, havendo atualmente, grande variedade destas medidas.

Destacam-se o OHIP-49; sigla de “Oral Health Impact Profile” (Perfil do Impacto da

Saúde Bucal), o OHIP-14, versão reduzida do OHIP-49, o GOHAI (Índice de

Determinação da Saúde Bucal Geriátrica) e o OIDP (Índice de Impactos

Odontológicos no Desempenho Diário).

O OHIP foi desenvolvido na Austrália, com o objetivo de avaliar disfunções,

desconfortos e incapacidades atribuídos às condições bucais. O questionário é

composto por 49 ítens divididos em sete dimensões: limitação funcional, dor física,

desconforto psicológico, incapacidade física, incapacidade psicológica, incapacidade

social e desvantagem social.

71,72

Sua versão mais curta, o OHIP-14, foi adaptado e

validado em vários países, inclusive o Brasil.

As dimensões são hierarquicamente ordenadas de forma que capturam

impactos gradualmente mais prejudiciais à qualidade de vida das pessoas.

Apresenta ainda, um componente interno que focaliza a consciência da limitação ou

desconforto e outro externo, que avalia as experiências inter-pessoais e sociais.

Tem sido aplicado em indivíduos dentados e edêntulos,

embora tenha sido

proposta uma versão exclusiva para edêntulos.

Quando o questionário é aplicado, pede-se aos indivíduos que indiquem com

que freqüência cada problema foi experimentado no período de referência, sendo as

cinco opções de resposta distribuídas na seguinte escala: 4 – sempre, 3 –

repetidamente, 2 – às vezes, 1 – raramente e 0 – nunca.

A análise dos resultados

pode ser feita de 3 formas: método da contagem simples, método aditivo e método

ponderado padronizado.

No método da contagem simples, é estabelecido um ponto de corte e faz-se a

partir dele, uma escala dicotômica de presença/ausência de impacto. O método

aditivo consiste na soma dos códigos previamente estabelecidos (de zero a quatro),

atribuídos às respostas dadas a cada item.

No método ponderado padronizado, é

feita a computação de uma pontuação global a partir da multiplicação da pontuação

obtida em cada ítem por outra sub-escala, ou seja, são conferidos “pesos” à cada

item do questionário.

76,77

O OHIP foi posteriormente reduzido a 14 questões, versão adaptada e

validada para diversos países, inclusive o Brasil,

71,72,77

embora alguns autores

relatem que comparado ao OHIP original, houve uma redução na validez e

confiabilidade deste índice quando o número de domínios foi reduzido.

Estudos epidemiológicos com o OHIP descrevem que dentes perdidos,

cariados e dificuldades na assistência odontológica estão associados com os níveis

crescentes de impacto na QV.

A maior parte dos estudos sobre impactos de problemas bucais na QV sugere

que os mais negativos são causados pela perda dentária, por afetar outros aspectos

como a fala, a alimentação, aparência e auto-estima. Agravos como cárie de raiz ou

doença periodontal apresentam impacto menor, provavelmente por serem

assintomáticos e não aparentes.

O AGM é um efeito indesejado associado ao uso continuado de

medicamentos amplamente utilizados na população, que pode afetar estética e

funcionalmente os indivíduos afetados.

32,37

Vários estudos sobre sua prevalência e

suposta patogênese são encontrados na literatura, porém a influência deste tipo de

alteração sobre a vida diária destas pessoas necessita ser investigado, para

determinação de possíveis impactos físicos ou psicossociais em sua QV.

2 - Proposição

2.1 Objetivo geral:

Avaliar epidemiologicamente, clinica e imunohistoquimicamente o aumento

gengival induzido por nifedipina e fenitoína em pacientes usuários do Sistema Único

de Saúde em Diamantina – Minas Gerais

2.2 Objetivos específicos:

1. Estimar a prevalência do aumento gengival em pacientes que fazem uso

continuado de nifedipina e fenitoína;

2. Avaliar o grau de acometimento clínico do aumento gengival;

3. Analisar a relação dos fatores demográficos, medicamentosos e periodontais

com o aumento gengival;

4. Avaliar o impacto desta alteração na qualidade de vida desses indivíduos;

5. Verificar e comparar a imunomarcação para miofibroblastos, PCNA e

histomorfometria em amostras teciduais obtidas dos aumentos gengivais

medicamentosos.

3 – Metodologia

O capítulo de “Metodologia” apresenta-se suprimido aqui, pois a presente

dissertação foi confeccionada com a inserção de artigos científicos. Os aspectos

metodológicos encontram-se nos próprios artigos científicos.

O 1º artigo científico intitula-se:

“

Prevalence of Drug-Induced Gingival Overgrowth in

users of the Unique System of Health at the Jequitinhonha Valley, Minas Gerais,

Brazil”, enquanto o 2º artigo intitula-se:

Gingival overgrowth induced by drugs and

Idiopathic Gingival Fibromatosis: similarities associated with epithelial PCNA and

SMA immunostaining e o 3º: “ O impacto da saúde bucal na qualidade de vida de

usuários do Sistema Único de Saúde que fazem uso contínuo de nifedipina e

fenitoína em Diamantina, Minas Gerais.”

4 – Resultados

4.1 Artigo Científico 1

Prevalence of Drug-Induced Gingival Overgrowth in users of the Unique

System of Health at the Jequitinhonha Valley, Minas Gerais, Brazil

Short title: Gingival Overgrowth induced by Drugs

Luciara Viana Leão Fonseca *

Hercílio Martelli Júnior **

Patrícia Gonçalves Furtado *

Fillipe Mateus Castro de Carvalho *

Ricardo Della Coletta***

Paulo Rogério Ferreti Bonan **

* Department of Dentistry of Federal University of Jequitinhonha and Mucuri

Valley; Minas Gerais, Brazil

**Department of Dentistry of State University of Montes Claros; Minas Gerais,

Brazil

*** Department of Dentistry of State University of Campinas; São Paulo, Brazil

Address all correspondence to Dr. Paulo Rogério Ferreti Bonan, Rua Helena de

Paula Fraga, 867, Major Prates, Montes Claros, Minas Gerais, Brazil. Zip Code

39403-263. Phone number: 55-38-3224-8382. Fax number: 55-38-32298200. E-mail:

pbonan@yahoo.com

Summary

Aim: The aim of this study was to evaluate the prevalence of GO in Brazilian users of

nifedipine and phenytoin and to determine the presence of predisposing/modifying

factors. Material and Methods: Demographic, pharmacological, and periodontal

data were obtained from 100 patients of the Brazilian Unique System of Health at the

Jequitinhonha Valley taking nifedipine and/or phenytoin. Results: The prevalence of

GO was high (86%), but its severity was predominately mild. The prevalence of GO

was significantly higher in users of phenytoin than in those that used nifedipine

(p=0.01). There was no association between GO and demographic, pharmacological

and periodontal conditions. Conclusion: he high occurrence of GO among users of

nifedipine and phenytoin emphasizes the importance of the dentist on diagnostic,

prevention, and control of this alteration.

Keywords

Nifedipine, Phenytoin, Unique System of Health, Gingival Overgrowth

Introduction

Gingival overgrowth (GO) is the main side effect in the oral cavity among

users of nifedipine, a beta-blocker of calcium channels, and phenytoin, an anti-

seizure drug (1-3). GO frequently begins in the first 3 months after medication,

reaching variable extent, from small alterations in gingival papilla to total coverage of

the dental crown, generally related to the vestibular face of the anterior teeth (4,5).

The clinical course of GO leads to esthetic and/or functional alterations, impairing

occlusion, mastication and speech (3,6). GO also impairs dental hygiene, resulting in

a high susceptibility to caries and periodontal diseases (5,6).

The prevalence of this

GO is widely variable, but large controlled studies revealed a percentage of 50% for

phenytoin users, and 6 to 83% for nifedipine users (2,3,7). Furthermore, several

factors, including age, genetic predisposition, pharmacokinetic variables, dental

biofilm accumulation and drug-induced activation of cytokines have been suggested

to influence the development of GO (8).

Even with a good knowledge of the clinical features of drug-induced GO, there

is a paucity of epidemiological studies involving the Brazilian population. The

program of pharmacologic assistance of the Unique System of Health (SUS) provides

to low income patients indispensable drugs, including nifedipine and phenytoin, to

control chronic diseases (9). The aim of this study was to evaluate the prevalence of

GO among Brazilian patients who were prescribed nifedipine or phenytoin through

the program of pharmacologic assistance of the SUS, and to comprehend its clinical

characteristics and risk factors.

Material and Methods

This study was conducted according with the ethical procedures and received

approbation by the Ethical Committee of State University of Montes Claros (Process

678/2007). This study was conducted across the populational basis and was

descriptive and cross-sectioned. Using the records of SUS, one hundred patients,

being 62 users of nifedipine and 37 pheynitoin users and one of both medications,

compound this analysis. The exclusion criteria of this study were the refuse to

participate or signing, age less than eleven year-old, and patients which referred

irregular utilization or less than three months of employed medication. Also we

excluded patients with not belonged four anterior inferior or superior teeth and co-

users of other drugs which leaded to gingival overgrowth. Demographic data,

including gender, age, profession, monthly income, scholarship level, complete

medical history including passed and actual diseases, drugs, concentrations,

posology and time of treatment were considered and listed from each patient.

Gingival and Periodontal Conditions

The gingival and periodontal conditions were accessed by only one calibrated

examiner and blinded according with the overgrowth medication. The test retest

analysis validated the examiner verification using the Kappa test (p<0,05). To verify

the gingival overgrowth and the presence of biofilm, the evaluation was performed

restricted to twelve anterior/superior teeth. This examination was developed using the

following criteria:

(1) Index to evaluate the periodontal condition- Communitary Periodontal Index (CPI),

according with the criteria established on the 4

edition of the Basic Survey of Oral

Health of World Health Organization and SB 2000 Project of the Brazilian Health

Ministry.

(2) Simplified Gingival Index of the Plaque– It was evaluated the presence/absence

of biofilm through the dual count. After the calculated count for each patient the

perceptual of teeth with biofilm was categorized in a scale of four points.

(3) Gingival Overgrowth Index (10) –The gingival overgrowth was evaluated clinically

in each patient using a scale of four points (0= without overgrowth, 1= mild

overgrowth without dental crown involvement, 2=moderate overgrowth with increased

interdental papilla and slight increasing over the dental crown, 3= evident overgrowth

involving the crown surface). In the absence of teeth, the adjacent dental papilla of

the edentulous area was considered in the classification. For the patients with grades

2 (moderate) or 3 (severe overgrowth), surgical therapies were done.

Statistical Analysis

Chi square test and t test of Student were discharged to identified the

association between the severity of GO with demographic, periodontal and

pharmacological features. In the sequence, it was done the multivariate analysis

through the Poisson Regression; where the prevalence ratio and 95% confidence

interval were established to verify the associated risk factors to development of GO in

patients who used nifedipine or phenytoin.

Results

Demographic and medical variables

Between of the 100 individuals, the age ranged to 11 from 81 year-old (mean

of the 46.8 ±15.1). Non-caucasian individuals were more prevalent (44 (44%)). Due

to a wide variation of the related professions, they were categorized, and the more

common was hand made works (60%). Of all analyzed patients, 61% not concluded

their basic education. The familiar mensal income up to minimum was cited by the

majority (67%). The most important demographic data were expressed in the Table

Referring to the medical history of these individuals, the most prevalent

diseases were arterial hypertension (63%) followed by neurophysichiatric

disturbances (28%).(Table 2). The majority was in the medical follow up (82%), using

the SUS unities (67%).

Phamacological Variables

The users of nifedipine compounded 62% of the evaluated sample, followed

by phenytoin users (37%) and one user of both medications. Of them, only 5 (5%)

were using these drugs of three months to one year, 29 (29%) of one year to three

years and 65% over than three years. The details about demographic and drugs

utilization according nifedipine and phenytoin uses are described in the Table 3.

GO and Periodontal Variables

The GO was evaluated like mild in 54(54%) individuals, moderate in 30 (30%)

and severe in 2 (2%). Although the prevalence of GO in both groups reached 86%

(p= 0.01) of 100, 71 (71%) did not perceived any gingival alteration. Of the individuals

who perceived the GO, 15 (51.72%) did not look for oral attendance.

Considering the groups alone, the prevalence of GO associated to nifedipine

was 79% among users of this drug and 97.3% among the users of phenytoin. The

mild GO was more prevalent in both groups (nifedipine (51.6%) and phenytoin

(56.8%)). When the presence of biofilm associated with the drug users, was possible

to see that the majority presented an elevated level of dental plaque (between 76 to

100% of examinee teeth): being of 61.2% users of nifedipine and 54% phenytoin

users. After to verify the periodontal condition of these individuals, the periodontal

pockets of 4 to 5 mm and dental calculus were largely found in both groups. The

periodontal variables for each group of drug utilization were found in Table 4.

The bivariate analysis identified familiar mensal income (p= 0.04), source of

medication (p= 0.01), the drug concentration (p=0.022) and treatment duration (p=

0.194) like predictor factors associated with GO (Table 5). Nevertheless, after

multivate analysis, only the source of medication, specifically phenytoin, presented

significative association with GO (p= 0.007) (Table 6).

Discussion

The calcium antagonists, like nifedipine, are widely employed in

cardiovascular diseases or in patients submitted to dyalisis (11,12).

The most

important secondary side effects of this drug are associated with a huge

vasodilatation, including facial redness, headaches, edema and faintness (5).

Despite

of these effects, GO is also related (13). The phenytoin (5-diphenilphenytoin) has

been used to control seizure crisis in patients since its clinical introduction by Merritt

& Putnam in 1938 (5).

GO is a frequent side effect in users of this drug (14).

The population of this study was compound by a population formed basically

by individuals with low grade of scholarship level and reduced familiar income,

compatible with the profile of the population assisted by SUS in Brazil (15).

Instead of

the majority of studies which deal with GO associated with drugs when the studied

population is select in medical or dentistry centers, this study objectified to

characterize epidemiologically and demographically the local population (10,16-19).

In result, it was possible to view some particularities, like absence of control group or

to include like inclusion criteria has more than three anterior teeth, due to a high

grade of edentulism in adult and elderly Brazilian population, the target sample of this

study (20). The same consideration is possible to the high index of dental biofilm

presented in the majority of evaluated individuals, in their residences. When the

dental exam is previously scheduled, the scores of biofilm may be lower, due to more

careful oral hygiene than normal circumstances (11).

In this study, it was possible to observe a high prevalence of GO associated

with nifedipine (79%) and phenytoin (97.3%), with predominance of mild GO. This

result overpass the mean of related overgrowth in literature to phenytoin, about 50%,

whereas the nifedipine produces GO in the proportion of 0.5 to 83% ( 2, 3, 7, 11, 16,

18).

The wide variation in the prevalence of these studies may be attributed to

variations of the population characteristics, size, sample selection and methods

employed to GO evaluation (5,16).

It was not found significant relation between GO and demographic features

such as age, gender, scholarship level, or profession. The income which presented

initial association, after the adjust to determine the risk potential, did not maintain the

95% level of significance. Generally, there are not predilection of GO induced by

races, gender, age, like demonstrated by previous study, but this fact is not

consensual (3,14).

Also, the association among GO and pharmacological variables such doses,

concentration, time of treatment was not observed like other studies appointed

(11,16). The attempt of associate doses, plasmatic and salivary levels, drugs

combinations, time of utilization with beta-blockers and phenytoin has been present

in the contradictories results (3,5). It is believe that there is a minimum level of drugs

to lead GO. This value could differ depending of the sensibility of the patient

(responsively) (5).

There are many considerations and reports of significant correlations between

the presence and severity of GO induced by drugs and presence of biofilm, calculus,

periodontal pockets, needs of periodontal treatment and inefficient oral care (16,18).

The bacterial biofilm had been associated with gingival and periodontal disease and

have an important role associated in the control and prevention of GO (5).

Nevertheless, even with high index of biofilm and CPI showed in this study, there was

a lack of evidence between them with GO, like demonstrated by other studies (11).

Also, even the relation between biofilm induced inflammation and GO seems to be

true, the role of biofilm could be only enhance the effects of this gingival alteration,

like proposed previously (10).

Even with a large prevalence of GO in the studied population, the majority did

not perceived none gingival alteration. It is believed due to be mild or moderate

overgrowth more frequently found, not affecting the esthetic or function in these

patients. Nevertheless, even in patients who perceived the GO, less than the middle

did not search a dental professional. This fact is in agreement with a epidemiological

survey that affirmed the toothache such as the main cause of search for the dental

attendance in Brazil (20).

The high prevalence appointed in this study to GO induced by nifedipine and

phenytoin, drugs widely employed to treat the cardiovascular and neurological illness,

leads to comprehend the need of approach by dental surgeons and their function in

the SUS. These professionals must be stimulated to review carefully the medical

history of patients who used drugs with GO inducing potential. Also, a detailed oral

exam is imperative to observe such morphological alteration associated with these

drugs (5).

In summary considering the analyzed data is possible to conclude that the GO

prevalence is high, independent of the drug. However, it is more associated with

phenytoin. There were no interactions among demographic, pharmacological, and

periodontal features with GO in observed population. The high prevalence of GO in

phenytoin and nifedipine users emphasized the importance of the dental surgeon in

the diagnosis, control and treatment of this important side effect, mainly in the SUS.

Summary in Portuguese

Objetivo: O objetivo desse estudo foi avaliar a prevalência dos aumentos gengivais

medicamentosos em usuários brasileiros de nifedipina e fenitoína e determinar a

presença de fatores preditores/modificadores. Material e Métodos: Dados

demográficos, farmacológicos e periodontais foram obtidos de 100 pacientes

brasileiros usuários do SUS no Vale do Jequitinhonha que usavam nifedipina e/ou

fenitoína. Resultados: A prevalência do aumento gengival foi elevada (86%), mas a

gravidade mais comumente observada foi a leve. A prevalência foi maior em

usuários de fenitoína do que de nifedipina (p=0.01). Não houve associação entre

aumento gengival e as variáveis demográficas, farmacológicas e periodontais.

Conclusão: A alta prevalência do aumento gengival medicamentoso entre os

usuários de nifedipina e fenitoína enfatiza a importância do cirurgião dentista no

diagnóstico, prevenção e controle dessa alteração.

Acknowledgements

To FAPEMIG- Foundation of Research Support of Minas Gerais State- due to

financial support.

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Table 1 – Distribution of the individuals users of phenynoin or/and nifedipine

according with general demographic data (n=100).

VARIÁBLE CATEGORY n %

Male 49

Gender

Female

Melanoderm 44

Feoderm 43

Skin Color

Leucoderm

Retired, without defined professional or

student

Hand made Profession 60

Profession

Non hand made Profession 15

Illiterate 8 8

grade incomplete 61

grade complete 15

gradecomplete 13

Scholarship

Level

grade complete

3 3

Up to one wage 67

One to two wages 22

Over than two wages 11

Familiar Mensal

Income

Table

2- Distribution of patients according with systemic condition referred (n=100).

Systemic Condition n %

Arterial Hypertension

Neuropsichyatric Disturbance

Arterial Hypertension/Neuropsichyatric Disturbance.

Arterial Hypertension/ Pectoris Angina

Without answer

Total 100

100

Table 3. – Distribution of patients according with demographic and pharmacological

variables (n=100)

Nifedipine

n %

Phenytoin

n %

Nifedipine and

Phenytoin

n %

Number of patients 62 62 37 37 01 01

Males

Females

30 30

32 32

18 18

19 19

Mean age

(years)

53 37

Variation

(min – max)

(27-76)

(11-81)

Standard doses 30-60 mg/day 100-300mg/day

Mean doses 41 mg/day 180 mg/day

Variation

(min-max)

(20-100 mg/day)

(25-400 mg/day)

Time of utilization

(months-mean)

129

Variation

(min-max)

(12-240)

(4-516)

Table 4 – Distribution of patients according with periodontal variables observed.

Variable Category Nifedipine

n= 62/ n %

Phenytoin

n=37/n %

Absent 13 21 1 2,7

Mild 32 51,6 21 56,8

Moderate 16 25,8 14 37,8

Gingival

Overgrowth

Severe

1 1,6 1 2,7

0 to 50% 12 19,4 7 19

51 to 75% 12 19,4 10 27

Plaque Index

76 to 100%

38 61,2 20 54

Health 5 8,1 3 8,1

Bleeding 8 12,9 3 8,1

Calculus 26 41,9 13 35,1

Pockets of 4-5 mm 17 27,4 13 35,1

CPI

Pockets over 6 mm 6 9,7 5 13,5

Table 5 – Bivariate analysis performed to verify the association between GO,

demographic, drugs, and periodontal features in users of nifedipine or phenytoin

(n=100).

* Destinated to multivate analysis

VARIABLE Without

overgrowth

With

overgrowth

Age

51.4

± 3.6

46.12

± 1.6

0.23

Gender

Male (%)

Female (%)

0.94

Familiar Income

Up to one wage (%)

Over than one wage(%)

0.041*

Profession

Without occupation or

retired (%)

Professionally active (%)

0.34

Scholarship

Illetrate (%)

Non Illetrate (%)

0.89

Type of drug

Nifedipine (%)

Phenytoin (%)

Both

0.01*

Concentration

Nifedipine Pattern

Phenytoin Pattern

Over than Nifedipine

Pattern

0.022*

Doses

Low

Medium

High

0.48

Time of treatment

Up to three years

Over than three years

0.194*

Plaque Index

0 to 50%

51 to 75%

76 to 100%

0.74

CPI

Without alteration

Calculus and bleeding

Periodontal Pockets

0.866

Table 6 – Multivariate analysis of Poisson verify the association between GO,

demographic and drugs features in users of nifedipine or phenytoin (n=100).

Variable Categoria RP (CI-95%) P

Up to one wage 1.15 (0.94 –

1.40)

Income

Over than one

wage

1.00

0.156

Phenytoin 1.22 (1.06 –

1.42)

Drug

Nifedipine

1.00

0.007

Pattern 0.92 (0.70 –

1.21)

Concentration

Over the pattern

1.00

0.547

Up to three

years

0.88 (0.74 –

1.05) Time of

utilization

Over than three

years

1.00

0.160

4.2 – Artigo Científico 2

Gingival overgrowth induced by drugs and Idiopathic Gingival Fibromatosis:

similarities associated with epithelial PCNA and

-SMA immunostaining

ABSTRACT

Gingival enlargement is a clinical condition induced by drugs such as nifedipine and

phenytoin, genetic diseases, inflammatory, neoplastic and idiopathic causes. The

ethiopathogeny of this condition is even actually poorly understood. The aim of this

study was to compare the gingival overgrowth induced by drugs (GOID) and

Idiopathic Gengival Fibromatosis (IGF) according with PCNA, α-SMA

immunolabeling and thickness. Gingival samples of eleven users of nifedipine and

phenytoin, six of IGF and four of normal patients control were taken for the epithelial

PCNA and α-SMA immunolabeling. The morphometry of thickness was also

performed. In the immunohistochemical analysis, in all groups, the fibroblasts were

negative to α-SMA labeling. It was possible to observe that PCNA epithelial cells

were slightly more common in the IGF group but there were not statistical different

comparing with other groups. Comparing the vessels counts with α-SMA positive

pericyte or smooth muscular cells, there was not statistical differences among the

groups, although the control group presented a discrete higher count. When the

thickness analysis was performed, the GOID group presented the higher mean

compared to with other two groups with evident statistical differences. In summary,

we observed similarities between GOID and IGF according to PCNA epithelial cells

and αSMA immunostaining. However, the epithelial thickness was higher in GOID

group maybe due to reduced apoptotic influence

KEYWORDS

Phenytoin, Nifedipine, PCNA, alpha-sma.

Introduction

Gingival enlargement is a clinical condition induced by drugs, genetic diseases,

inflammatory, neoplastic and idiopathic causes. Regarding gingival enlargement

caused by drugs, calcium antagonists, cyclosporine and anti-seizures drugs are

largely known as responsible for the connective tissue overgrowth with collagen

deposition.

1,2

Calcium antagonists are widely used for the treatment of cardiovascular

diseases in hypertensive or dialysis patients. The prevalence of gingival enlargement

has been reported as 10%-20% in patients treated with calcium antagonists in the

general population.

Nifedipine, a calcium-beta blocker, is used as a long-acting

vasodilator; and one of its side effects is gingival overgrowth, characterized by an

accumulation of collagen components within the gingival connective tissue and

epithelial overgrowth.

3-4

The prevalence of clinically significant overgrowth associated

with nifedipine is about 6% of users affecting mainly males and linked straightly to

inflammation, an important cofactor for the or associated with overgrowth

expression.

Clinically, altered gingival architecture can be disfiguring, aesthetically

displeasing and cause discomfort during mastication.

Gingival overgrowth first

appeared in the interproximal areas, an observation which may be important for early

detection, and its degree is not time and dose dependent, althrough there is no

consensus.

4,6

Various degrees of gingival enlargement may occur in

diphenylhydantoin or phenytoin users, a drug used widely to treat epilepsy. The

potential of phenytoin to induce gingival hyperplasia has been well-established. High

levels of dental plaque and calculus have been reported as critical co-factors for the

development and severity of phenytoin-induced gingival enlargement. Phenytoin-

induced gingival

overgrowth is a very fibrotic tissue,

meaning that it contains the

highest proportion of fibroblastic

cells and connective tissue fibers

7-9

Idiopathic gingival fibromatosis (IGF) is a benign oral disorder characterized by

enlargement of the oral gingival tissues. Sometimes, generalized gingival overgrowth

may occur in both arches at birth.

Normally, clinical examinations does not reveal

increased periodontal pocket depths, besides plaque and gingival index scores were

found to be in normal range. The patients are systemically healthy and were not

subjected to medications, which could lead to gingival hyperplasia. Additionally,

clinical appearance of the lesions does not show any signs of trauma.

Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), a good indicator of cell proliferation, is

a 36-kDa acidic nonhistone nuclear protein with an important function in DNA

synthesis.

2,12-13

Their mechanism involves G1, peaking at the G1/S phase interface,

decreasing through G2, and reaching low levels in M-phase and interphase.

2,14-15

Smooth muscle isoform of alpha-actin (αSMA) is associated with myofibroblast cells

staining. A previous report showed a significant increase in the expression of the

myofibroblast marker αSMA in epithelial cells from a family with hereditary gingival

fibromatosis.

In other hand, αSMA immunohistochemistry labelling had been used

to label mural cells and blood vessels.

In this context, the aim of this study was to compare the gingival overgrowth

induced by drugs (GOID) and IGF regarding PCNA, α-SMA immunolabeling and

ephitelial thickness.

Material and Methods

Gingival tissue samples (one per person) were taken from 11 users diagnosed

with nifedipine or phenytoin-induced gingival enlargement with al least with level two

of overgrowth (six men and five women; mean age, 44.65 ± 9.36 years) (GOID-

Group I). Among them, six were users of nifedipine and five of phenytoin, exclusively.

These samples of overgrown gingival tissue were obtained during gingivectomy

procedures after oral care orientation, calculus removal and plaque control. Other

group (Group II) was formed by six individuals with IGF (5 women and one men;

mean age, 26.16 ± 3.12 years). In the Group II, patients did not make use of drugs

associated with gingival enlargement and reported the history of ascendants and

descendants with gingival enlargement. The most affected sites by gingival

enlargement in this group were tuberosity (five cases), and lingual gingiva (one

case). In all cases, there was not any relation between tissue enlargement and

inflammatory processes. Tissue biopsies taken from lesions of four healthy

participants affected by non neoplastic proliferative processes were includes as

control group (Group III) (3 women and one men; mean age, 66.25 ± 16.45 years).

The histopatologic examination revealed in this group, four fibrous inflammatory

hyperplasia affecting alveolar ridge. These procedures employed in this study were

approved by Ethical Committee of State University of Montes Claros.

Immunohistochemistry and Morphometry

Immunostaining was performed using 3µm sections of paraffin-embedded of

all gingival samples, fixed in 10% buffered formalin. All reactions followed standart

protocols. Sections were deparaffinized and submitted to 10% ammonia hydroxide in

95% ethanol during ten minutes. Antigen retrieval was obtained by 10 mM citric acid

digestion, pH 6.0, using 3 cycles of 6 min in a microwave. After that, the slides were

transferred to 10V H

, twice for 15 minutes and incubated overnight with primary

antibody for PCNA (Clone P-10, Dako, Carpenteria, CA, USA, 1:3,000), and α-SMA

(clone1A4, Dako, Glostrup, Denmark, 1:200) followed by LSAB-HRP Dako,

Carpenteria, CA, USA). Reactions were developed with 3,3-diaminobenzidine

tetrahydrochloride (DAB, Sigma, St Louis, USA) containing and counterstained with

hematoxylin. Cytoplasmic and membranous labeling was considered as positive. For

PCNA quantification, both the positively stained and all negatively stained cells were

counted in five sampled high-power fields (magnification X1000), immediately below

the epithelial basal stratum, including parabasal layer. The percentual of positive cells

was calculated based in total number of counted cells.

The same methodology was

employed to verify α-SMA positive fibroblasts in each slide. In the X400, the count of

vessels which presented positiveness to α-SMA pericyte cells was performed, using

five fields per slide. The measure of epithelial thickness was also performed at 100X

magnification, using three references in the borders of epithelial tissue in each slide.

This counts and measures were performed using the software Nikon NIS- Elements-

2.35 (Nikon Corporation, Melville, USA), using the square with 34.1% of

magnification.

Statistical Analysis

The statistical analysis was performed using the non-parametrical Wilcoxon

Signed Rank Test (SPSS 15.0, Software, Chicago, USA).

Results

In the immunohistochemical analysis, in all groups, the fibroblasts were

negative to α-SMA labeling. The data obtained from counts of positive PCNA cells

and labeled vessels counted in the slides were tabulated and the descriptive analysis

is shown in Table 1. It was observed that PCNA epithelial cells were slightly more

common in the Group II but there were not statistical difference comparing with other

groups (Group I-Group II, p=0,715; Group I- Group III, p=0,173; and Group II-III,

p=0,465) . Comparing the vessels counts with α-SMA positive pericyte or smooth

muscular cells, there was not statistical differences between the groups, being the

Group III with a discrete higher count (Group I-Group II, p=0,513; Group I-Group III,

p=0,06; and Group II-III, p=0,107). The Figures 1 and 2 illustrate these findings.

When the epithelial thickness analysis was performed, the Group I presented the

higher mean comparing with other two groups with evident statistical differences

(Group I-Group II, p=0,012; Group I-Group III, p=0,002; and Group II-III, p=0,182).

The Table 2 shows these data.

Discussion

This study demonstrated that there are similarities regarding epithelial PCNA

and α-SMA immunostaining between GOID and IGF groups. In both groups,

fibroblasts were negatives to α-SMA antibody indicating the non transdifferentiation

to myofibroblast.

In a study with two families affected by Hereditary Gingival

Fibromatosis (HGF), alpha-SMA-positive cells were broadly detected in the gingival

tissue samples from HGF Family 2 patients. In contrast, α-SMA expression by HGF

Family 1 cells was quite similar to normal gingival cells and no myofibroblasts were

detected immunohistochemically. These findings may be explained due to the

different biological mechanisms that may contribute for the gingival overgrowth.

vitro, a previous report showed that TGF-beta1 induced gingival fibroblast-

myofibroblast transdifferentiation, whereas IFN-gamma blocked this process.

other hand, connective tissue growth factor may also triggered this process but not in

all cases. In GOID and IGF, our report was the first in the literature which deal with α-

SMA fibroblast immunostaining. It is necessary to perform new studies, even with in

vitro approach, to investigate if our findings are the general rule or if there are

exceptions.

When blood vessels with positive alpha-SMA pericytes were counted, there

were similarities in both studied groups and with the control. In fact, inflammatory

process is observed in these cases, even after oral care instructions and periodontal

approach in GOID.

8-9

PCNA positive cells counts revealed similarities between the three groups. In

a previous report which described the positiveness to PCNA in oral epithelium of

cyclosporine users, it was showed that there were differences between the

cyclosporin group and control group (normal gingiva) in regard to proliferating cell

nuclear antigen and epithelial thickness.

But the same study emphasized that

inflammation may contribute to increase the proliferative activity in oral gingival

epithelium.

In the present study, it was used as control group an inflammatory tissue

which may be naturally higher percentage of proliferation than normal tissue. Other

studies have suggested that epithelial thickness in nifedipine or cyclosporine users is

associated with increased mitotic activity in the oral epithelium, maybe controlled by

levels of keratinocyted growth factor.

20-21

Curiously, in our study, the GOID group (I) presented, in mean, more evident

epithelial thickening than other groups. A previous analysis showed that the

thickness of the oral epithelium in nifedipine-medicated patients was 5 to 10 times

greater than that of healthy controls.

Maybe an important mechanism is a reduced

apoptotic index confirmed at fibroblast level in these overgrowths but not prompt

studied in the epithelial tissue. The inflammation led to

an increase in apoptosis in

’non overgrowth’ control

gingiva, and inflammation similarly appeared to stimulate

apoptosis

within the context of gingival overgrowth, but to a lesser degree.

Other

interesting study showed in hereditary gingival fibromatosis that the epithelial papilla

tips showed increased number of proliferating cells and elevated expression of EGF

and EGFr. There was a correlation between the proliferative potential of epithelial

cells and the expression of EGF or EGFr only in the epithelial papilla tips of HGF

gingiva.

In conclusion, we observed similarities between GOID and IGF according to

PCNA epithelial cells and αSMA immunostaining. However, the epithelial thickness

was higher in GOID groups, maybe due to reduced apoptotic influence.

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Table 1. Positiveness to PCNA epithelial positive cells and α sma labeling vessels

according to groups.

Table 2. Measures of mean of thickness according to groups

Group PCNA positive cells (%) mean

αα

α sma vessels mean

I (GOID)

48.5436

, ± 17.16060

8.6545

, ±5.21472

II (IGF)

68.2633

, ± 18.35886

9.0333

, ± 4.05551

III (Control)

49.8275

, ± 18.06702

13.9500

, ±6.17699

Group Thickness mean

I (GOID)

467.8270

, ± 120.96980

II (IGF)

393.5894

, ± 75.83236

III (Control)

296,0783

, ± 106.00089

Figure 1. Negativeness to α sma immunolabeling by fibroblasts in Groups I (GOID) (A), II

(IGF) (B), and III (control). It was possible to view positiveness to pericytes in all groups.

Figure 2. Immunolabeling to PCNA in ephitelial tissue in Groups I (GOID) (A), II (IGF) (B),

and III (control). It was possible to show a slightly higher positiveness to Group II but without

statistical significance.

4.2 – Artigo Científico 3

O impacto da saúde bucal na qualidade de vida de usuários do Sistema Único de

Saúde que fazem uso contínuo de nifedipina e fenitoína em Diamantina, Minas

Gerais

RESUMO

O aumento gengival medicamentoso é uma alteração associada ao uso contínuo de

alguns medicamentos, como a nifedipina e fenitoína. Este estudo teve por objetivo a

avaliação da presença e impacto do aumento gengival na qualidade de vida de

usuários do Sistema Único de Saúde que faziam uso continuado destes

medicamentos em Diamantina – MG. Foram aplicados 152 questionários em

indivíduos edêntulos e não-edêntulos abrangendo aspectos gerais, condição médica

e odontológica e informações relacionadas ao uso de medicamentos. Avaliações

clínicas, incluindo a análise do aumento gengival, foram feitas por um avaliador

calibrado pelo teste-reteste. O impacto da Saúde Bucal na qualidade de vida foi

avaliado através do OHIP-14, apresentando um valor médio de impacto de 4,49

pontos. Os resultados desta análise demonstraram que 43% dos indivíduos

avaliados tinham aumento gengival. Houve correlação significativa entre o OHIP, a

idade e profissão dos indivíduos avaliados, bem como com a presença de dentes e

com o aumento gengival (p< 0,05). O aumento gengival apresentou correlação com

8 dos 14 itens do OHIP, demonstrando afetar 5 das 7 dimensões avaliadas. A alta

ocorrência do aumento gengival entre usuários de nifedipina e fenitoína e o impacto

desta alteração na qualidade de vida enfatiza a importância do desenvolvimento de

estratégias para avaliação e controle da Saúde Bucal desses pacientes.

Palavras Chave

Nifedipina, Fenitoína, OHIP-14.

ABSTRACT

The gingival overgrowth induced by drug is an alteration associated with the

continuous use of some medicines, as nifedipine and phenytoin. This study aimed to

evaluate the presence and impact of the gingival overgrowth in the quality of life in

people assisted by the Unique System of Health who made continued use of these

drugs at Diamantina - MG. 152 questionnaires were applied to dentate and non

dentate individuals enclosing general aspects, medical and dental condition and

information related to the medicine use. Clinical evaluations, including the analysis of

the gingival overgrowth was made by an appraiser calibrated for the retest-test. The

impact of the oral health in the quality of life was evaluated through the OHIP-14,

having presented an average value of impact of 4.49 points. The results of this

analysis showed that 43% of examined individuals had gingival overgrowth. It was

also demonstrated a significant association between the OHIP with the age and

profession of the evaluated individuals, as well as with the tooth presence and the

gingival overgrowth (p< 0.05). The gingival overgrowth presented correlation with 8 of

the 14 item of the OHIP, demonstrating to affect 5 of the 7 evaluated dimensions.

The high occurrence of the gingival overgrowth between users of nifedipine and

phenytoin and the impact of this alteration in the quality of life emphasize the

importance of the development of strategies for evaluation and control of the oral

health of these patients.

Keywords

Nifedipine, Phenytoin, OHIP-14.

Introdução

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), qualidade de vida é

considerada “a percepção dos indivíduos sobre sua posição na vida, no contexto da

cultura e dos sistemas dos valores em que vivem e com relação a seus objetivos,

expectativas, padrões e interesses”. É possível considerar, dessa forma, cinco

domínios principais da qualidade de vida: saúde e bem-estar, relacionamentos

interpessoais, a comunidade e presença familiar, crescimento pessoal, dignidade e

amor-próprio

A OMS desenvolveu instrumentos genéricos para medir a qualidade de

vida,

1,2

instrumentos estes direcionados à avaliação de dimensões normalmente

afetadas por vários problemas de saúde.

Entretanto, a necessidade de determinar a

repercussão integral de alterações presentes na cavidade bucal levou ao

desenvolvimento dos instrumentos de avaliação da qualidade de vida relacionada à

saúde bucal, que vêm sendo utilizados com freqüência cada vez maior em

pesquisas odontológicas.

Dentre estes, destacam-se o OHIP-49 (Perfil do Impacto

da Saúde Bucal), composto de 49 questões que abrangem diversos domínios

afetados pelo processo patológico e sua versão mais curta, o OHIP – 14.

3,14

A associação de indicadores clínicos e subjetivos define uma avaliação multi-

dimensional das condições de saúde bucal, na medida em que os indicadores de

qualidade de vida procuram demonstrar de que modo, possíveis alterações na

saúde bucal podem interferir na vida normal dos indivíduos.

A avaliação do efeito de doenças e outras condições bucais no âmbito social

pode ainda ser valiosa na pesquisa, planejamento de ações e atuação dos serviços

de saúde.

Por sua vez, o aumento gengival (AG) medicamentoso é um termo

clinicamente usado para identificar um crescimento volumétrico da gengiva

decorrente do acúmulo de componentes fibrosos no tecido conjuntivo

. Dentre os

fatores relacionados à etiologia deste aumento, está o uso contínuo de alguns

medicamentos, tais como a nifedipina, usada no controle da hipertensão arterial, e a

fenitoína, usada no controle de crises convulsivas.

4 -7

O AG induzido por esses medicamentos é caracterizado por um crescimento

inicial da papila interdental e freqüentemente acompanhado por um adensamento da

gengiva marginal. Comumente é generalizado, mas é mais grave nas regiões

anteriores, superior e inferior.

O aumento é crônico e avança lentamente em

tamanho, podendo causar defeitos estéticos significativos, desfavorecer a

mastigação e agravar a higiene oral, possibilitando uma maior suscetibilidade à cárie

e doença periodontal.

8,9,10

A prevalência desse tipo de alteração gengival varia grandemente, entretanto

a prevalência relacionada ao uso da fenitoína é de aproximadamente 50%,

e o

AG induzido pela nifedipina pode afetar uma proporção de 6 a 83% dos

usuários.

11,12,13,14

Considerando a alta prevalência do aumento gengival induzido por estes

medicamentos e a carência de estudos que avaliam o impacto deste tipo de

alteração sobre as atividades diárias destes indivíduos, este estudo teve por objetivo

avaliar o estado de saúde bucal quanto à presença do aumento gengival e sua

relação com a qualidade de vida em pacientes usuários do Sistema único de Saúde

(SUS) que fazem uso contínuo de nifedipina e fenitoína, no município de

Diamantina, estado de Minas Gerais, Brasil.

2 – População e Métodos

Diamantina é um município localizado no Vale do Jequitinhonha, com 44.746

habitantes.

A Secretaria Municipal de Saúde deste município, através do programa

de Assistência Farmacêutica do Sistema Único de Saúde (SUS), distribui aos seus

usuários medicamentos considerados essenciais

no tratamento e controle de

enfermidades, dentre esses, a nifedipina e fenitoína. A população deste estudo foi

constituída por pacientes usuários de nifedipina e fenitoína que recebiam

medicamentos pela Farmácia da Atenção Básica do SUS, cuja relação foi obtida a

partir de dados relacionados ao controle e distribuição deste serviço. Foram

avaliados 152 pacientes, sendo 108 usuários de nifedipina, 43 de fenitoína e 1

paciente que fazia associação de ambos. O número inicial de pacientes elencados

para participarem deste estudo foi de 395. Entretanto, houve perdas devido à fatores

como a desatualização do endereço, migração, óbito e não utilização dos

medicamentos. Apenas 13 indivíduos se recusaram a participar da avaliação.

Este estudo recebeu a aprovação do Comitê de ética da Universidade

Estadual de Montes Claros, através do Protocolo número 678 de julho de 2007. Um

termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado por cada paciente antes de

todos os procedimentos de investigação.

Foram considerados critérios de exclusão a não adesão ao termo de

consentimento esclarecido, indivíduos menores de 12 anos, pacientes que

apresentaram o uso irregular ou há menos de 3 meses das medicações avaliadas,

assim como aqueles que faziam uso concomitante de outras drogas que poderiam

induzir o aumento gengival.

Os indivíduos foram contatados em suas residências e convidados a

participarem da pesquisa. Os mesmos responderam a uma entrevista, realizada por

03 acadêmicas de odontologia, previamente treinadas e calibradas. Além dos dados

demográficos, uma completa história médica foi obtida de cada paciente, incluindo

dados sobre a dose e duração do tratamento com nifedipina e/ou fenitoína.

Todos os pacientes, dentados e edêntulos, responderam às questões do

questionário OHIP–14 através de entrevista, antes do exame intra-bucal, para avaliar

se as alterações de saúde bucal, inclusive um possível aumento gengival,

interferiram na qualidade de vida nos últimos 6 meses.

Avaliação Clínica do Aumento Gengival

A presença de AG foi avaliada por apenas um examinador previamente

calibrado e cego quanto à medicação dos pacientes. A análise teste reteste validou

a verificação desse examinador através do teste Kappa (p<0,05).

O AG foi avaliado clinicamente em cada paciente dentado, segundo

metodologia proposta por Ellis (1999),

usando uma escala de 4 pontos (0= sem

aumento, 1=aumento discreto detectado sem envolvimento da coroa, 2=aumento

moderado com aumento da papila interdental e ligeiro aumento sobre a superfície da

coroa dos dentes, 3= aumento marcante envolvendo a superfície coronal dos

dentes). Na análise clínica, as áreas vestibulares e palatinas ou linguais dos 12

dentes anteriores foram analisadas e obtido o escore (0 a 3 para cada dente). Na

ausência de dentes a papila adjacente a área edêntula foi considerada na

classificação. Nos pacientes edêntulos, a normalidade do contorno e volume do

rebordo gengival foi avaliada clinicamente.

Posteriormente, para otimizar a análise dos dados deste estudo, o aumento

gengival foi categorizado apenas 2 escores : presença ou ausência.

Todos os pacientes dentados examinados foram encaminhados para

profilaxia profissional e aqueles classificados como portadores de AG moderado e/ou

marcante foram encaminhados para terapia cirúrgica do aumento gengival.

Análise Estatística

A análise dos resultados incluiu medidas descritivas e análise comparativa. A

normalidade da distribuição das medidas de qualidade de vida foram testadas

através do teste one-sample Kolmogorov-Sminorv e não demonstraram uma

distribuição normal. (p<0,05)

Para calcular o impacto da saúde bucal na qualidade de vida (ISBQV) através

do OHIP-14, utilizou-se o chamado “método aditivo”; no qual as 14 respostas foram

codificadas segundo uma escala de 5 pontos, variando de 0 para “nunca” até 4 para

“sempre”, e todos os valores atribuídos às respostas foram somados. Dessa forma,

tais pontuações poderiam variar de 0 a 56.

18,19,25

Quanto maior a pontuação, maior a

percepção do impacto da saúde bucal pelos examinados.

Testes estatísticos não paramétricos foram utilizados na análise comparativa

entre as variáveis demográficas e OHIP, aumento gengival e OHIP, dentição e OHIP

e tipo de medicamento de uso contínuo e OHIP (teste Kruskal-Wallis para três ou

mais amostras e o teste Mann-Whitney para duas amostras). O teste de correlação

de Spearman foi usado para verificar a correlação entre o AG e os itens do OHIP.

3 Resultados

Dos 152 indivíduos analisados (idade média: 53,59 + 15,84 anos) 61,2%

eram mulheres, 100 (66%) apresentavam dentes naturais e 52 (34%) eram

totalmente edêntulos. A idade mínima foi de 13 anos e a máxima de 91 anos. A

maioria dos pacientes 108 (71%) era usuária de nifedipina, enquanto 43 (28%)

faziam uso contínuo de fenitoína e apenas 1 paciente usava simultaneamente os

dois medicamentos. A tabela 1 mostra os principais dados demográficos da

população estudada.

Tabela 1 – Características demográficas da população estudada.

VARIÁVEL CATEGORIA n %

Feminino 93 61,2

Gênero Masculino

59 38,8

12-19 25 16,3

Idade 20-35 27 17,6

36-64 49 32

65 +

52 34

Melanoderma 67 44,1

Feoderma 62 40,8

Cor da pele

Leucoderma

23 15,1

Aposentado,sem profissão definida ou

estudantes

85 55,9

Profissão

Ativos profissionalmente

67 44,1

Analfabetos 17 11,2

1º grau incompleto 100 65,8

1º grau completo 18 11,8

2º grau completo 14 9,2

Escolaridade

3º grau completo

3 2

Até 1 salário 109 71,7

Renda familiar Acima de 1 salário 43 28,3

O aumento gengival foi diagnosticado em 86 (43%) dos pacientes

examinados, todos eles dentados. Não houve aumento gengival clinicamente

detectado nos pacientes edêntulos.

Observou-se uma variação individual de 0 a 42 pontos para o OHIP-14

(máximo possível:56), com 37,5% dos indivíduos com total de pontos 0, referente à

ausência de qualquer impacto negativo da saúde bucal em sua qualidade de vida. A

média foi de 4,49 + 6,75 pontos.

A Tabela 2 mostra a distribuição das respostas obtidas para cada impacto,

medidas pelo OHIP. De modo geral, pode-se constatar a percepção, por parte dos

indivíduos, de um baixo impacto da saúde bucal em sua qualidade de vida, já que a

média dos impactos variaram de 0,03 a 0,86. O item que demonstrou maior impacto

foi a preocupação e a dor sentidas devido à problemas bucais, manifestada por

34,2% e 32,2% dos participantes, respectivamente. Outros itens demonstraram

algum impacto como incômodo na alimentação (25,7%), inibição (21,7%) e estresse

(17,1%). Os itens que apresentaram menor impacto foram relacionados à total

incapacidade na realização de suas atividades diárias (1,3%), interrupção da

alimentação (4,6%) e dificuldade em pronunciar alguma palavra (6%).

Tabela 2 – Estatística descritiva do impacto relatado para cada item do OHIP (Perfil do

Impacto da Saúde Bucal) entre os usuários de nifedipina e fenitoína

FREQUÊNCIA

IMPACTOS

INVESTIGADOS

(nunca)

(raramente)

(as vezes)

(repetidamente)

(sempre)

média Desvio

padrão

n % n % n % n % n %

Dificuldade

pronúncia

143

94,1

2,6

0,7

0,11

0,51

Interferência no

paladar

136

89,5

3,3

4,6

2,6

0,23

0,767

Dor

103 67,8

17 11,2 21 13,8

4 2,6 7 4,6 0,65 1,10

Incômodo na

alimentação

113

74,3

8,6

12,5

1,3

3,3

0,51

0,99

Preocupação

100 65,8

12 7,9 17 11,2

7 4,6 16 10,5

0,86 1,37

Estresse

126 82,9

8 5,3 12 7,9 4 2,6 2 1,3 0,34 0,83

Prejuízo na

alimentação

133 87,5

4 2,6 11 7,2 3 2 1 0,7 0,26 0,73

Interrupção da

alimentação

145

95,4

1,3

0,09

0,43

Dificuldade para

relaxar

134

88,2

3,9

5,3

0,7

0,23

0,69

Inibição

119 78,3

5 3,3 17 11,2

1 0,7 10 6,6 0,54 1,14

Irritação com outras

pessoas

133 87,5

7 4,6 8 5,3 0 0 4 2,6 0,26 0,78

Dificuldade na

realização de

atividades diárias

136

89,5

3,9

4,6

0,7

1,3

0,20

0,67

Sentiu a vida piorar

138 90,8

7 4,6 3 2 1 0,7 3 2 0,18 0,68

Total incapacidade

na realização das

atividades diárias

150

98,7

0,7

0,03

0,25

Ao se avaliar o ISBQV em relação à idade dos indivíduos examinados e

OHIP, foi observada uma associação significativa (p=0,002) entre ambos; com as

maiores médias de impacto nas camadas mais jovens da população.

Embora a maioria da população (65,8%) avaliada apresentasse um baixo

nível de escolaridade (1º grau incompleto), a maior média de impacto (6,39%) da

Saúde bucal foi observada nos indivíduos que possuíam o 1º grau completo.

Entretanto, não foi estatisticamente significativa a relação entre escolaridade e o

OHIP, assim como entre a renda e o OHIP.

Apesar de o AG ter demonstrado estar associado ao impacto da Saúde bucal

medido pelo OHIP(p= 0,001), o tipo de medicamento utilizado não demonstrou essa

mesma correlação.

A presença de dentes nos indivíduos examinados coincidiu com uma maior

média de impacto e um maior valor máximo apresentado pelos examinados. A

associação entre a dentição e a percepção do impacto foi estatisticamente

significante (p=0,001). As análises descritivas e comparativas entre algumas

variáveis do estudo e o OHIP encontram-se relacionadas na tabela 3.

Ao se verificar a correlação do AG com os diversos aspectos avaliados pelo

OHIP, obteve-se uma correlação estatisticamente significativa nos seguintes itens:

interferência no paladar, dor, incômodo na alimentação, preocupação, estresse,

prejuízo na alimentação, dificuldade para relaxar e inibição. (Tabela 4)

Tabela 3 – Distribuição da população quanto às medidas do Perfil do Impacto de Saúde

Bucal (OHIP-14) em relação às características demográficas, medicamentosas e clínicas

* Valores estatisticamente significantes

Variável

Categoria

mínimo

Medidas Descritivas

máximo mediana média

Desvio

padrão

valor

Idade

(anos)

12 a 19

20 a 35

36 a 64

65 +

,00

19,00

33,00

42,00

27,00

4,50

4,00

2,00

0,00

5,42

6,88

4,04

3,23

5,77

7,61

7,29

5,93

0,002*

Escolaridade

Analfabeto

I grau incompleto

I grau completo

II ou III grau completo

,00

8,00

42,00

33,00

22,00

1,00

2,00

2,50

3,00

1,65

4,52

6,39

5,12

2,32

6,73

9,29

6,29

0,314

Renda

familiar

Até 1 salário mínimo

Acima de 1 salário

mínimo

,00

42,00

27,00

2,00

4,12

5,42

6,41

7,54

0,475

Profissão

Sem profissão ou

aposentado

Ativo profissionalmente

,00

42,00

33,00

1,00

2,00

4,13

4,94

7,07

6,34

0,048*

Aumento gengival

Sem aumento

Com aumento

,00

23,00

42,00

,00

3,00

2,37

5,86

4,02

7,72

0,001*

Dentição

Com dentes

Edêntulo

,00

42,00

12,00

2,50

0,00

5,78

2,00

7,74

3,03

0,001*

Tipo de

medicamento em

uso contínuo

Nifedipina

Fenitoína

,00

42,00

27,00

1,50

2,00

4,28

5,05

6,92

6,43

0,221

Tabela 4 – Correlação entre os impactos medidos pelo OHIP-14 e o aumento

gengival na população estudada

* Valores estatisticamente significantes

IMPACTO INVESTIGADO

AUMENTO GENGIVAL

Coeficiente de

correlação

Valor de P

Dificuldade pronúncia 0,102 0,213

Interferência no paladar 0,211 0,010*

Dor 0,223 0,006*

Incômodo na alimentação 0,214 0,009*

Preocupação 0,178 0,030*

Estresse 0,236 0,004*

Prejuízo na alimentação 0,161 0,049*

Interrupção da alimentação 0,067 0,414

Dificuldade para relaxar 0,280 0,001*

Inibição 0,252 0,002*

Irritação com outras pessoas 0,082 0,320

Dificuldade na realização de atividades diárias 0,115 0,161

Sentiu a vida piorar 0,128 0,118

Total incapacidade na realização das atividades

diárias

0,102 0,216

4 – Discussão

Assim como a morbidade e mortalidade são fortemente influenciadas por

fatores tais como idade, gênero e nível sócio-econômico, também a saúde bucal

pode sofrer a interferência destes fatores.

Embora neste estudo a escolaridade e a

renda não tenham demonstrado associação significante com o ISBQV medido pelo

OHIP -14, esta associação foi observada entre a idade e a profissão (presença ou

ausência). Em relação à idade, foram observadas maiores médias de impacto nas

camadas mais jovens da população. Dados de outros países demonstram que o

ISBQV diminui com o incremento da idade,

podendo ser uma tendência relativa à

idade. Como a população alvo deste estudo compreendia indivíduos usuários de um

sistema público de saúde, incluiu principalmente uma parcela da população

considerada de baixa renda. Deste modo, não houve grande variabilidade do padrão

sócio-educacional, não permitindo portanto, a comparação entre indivíduos de

diferentes classes sociais. Estudos recentes encontraram correlação entre níveis de

percepção mais elevados do OHIP e maior padrão sócio econômico educacional,

sugerindo que classes sociais mais altas possam ser mais críticas quanto à

percepção de saúde bucal.

27,31

Alguns autores, entretanto, consideram as

alterações dentárias preditores mais fortes do ISBQV que os fatores sócio-

demográficos.

O OHIP é um instrumento amplamente utilizado para medir a percepção dos

indivíduos sobre o impacto social das alterações bucais. Suas questões abrangem

sete dimensões : limitação funcional, dor física, desconforto psicológico,

incapacidade física, incapacidade psicológica, incapacidade social e desvantagem

social. As dimensões são hierarquicamente ordenadas de forma que capturam

impactos gradualmente mais prejudiciais à qualidade de vida das pessoas.

Apresenta ainda, um componente interno que focaliza a consciência da limitação ou

desconforto e outro externo, que avalia as experiências inter-pessoais e sociais.

Tem sido aplicado em indivíduos dentados e edêntulos,

embora tenha sido

proposta uma versão exclusiva para edêntulos.

De modo geral, pôde-se constatar neste estudo uma baixa percepção por

parte dos indivíduos do ISBQV, representada pela média de todos os itens

respondidos, que variou de 0,03 a 0,86. Entretanto, 41% dos indivíduos avaliados

relataram considerável impacto, por responderem “repetidamente/sempre” em pelo

menos uma questão. Este percentual é inferior aos 75% de impacto encontrado em

um estudo sobre ISBQV da doença periodontal em diabéticos,

e superior aos 22%

relatado em outro estudo sobre doença periodontal.

Considerando as dimensões avaliadas pelo OHIP - 14, a que demonstrou

maior impacto referiu-se ao desconforto psicológico manifestado pela preocupação

com problemas bucais; seguida da dor e incômodo na alimentação (dor física). A

incapacidade psicológica manifestada pela inibição diante de outras pessoas

também teve algum grau de impacto. Este resultado se assemelha aos encontrados

em alguns estudos

29,31

e sugere que, não apenas o bom funcionamento físico, mas

também experiências agradáveis da vida, tais como o relaxamento e a interação

social, podem ser afetadas pelas condições bucais dos indivíduos.

As dimensões que apresentaram menor impacto foram relacionadas à

desvantagem social refletida pela total incapacidade na realização de suas

atividades diárias, incapacidade física e limitação funcional.

O aumento gengival mostrou uma prevalência elevada (43%), restringiu-se

aos pacientes dentados e associou-se de forma significante ao ISBQV. Não há

relatos na literatura sobre a influência do AG no ISBQV, o que torna impossível a

comparação deste com outros estudos.

Os medicamentos de utilização contínua pelos pacientes examinados,

nifedipina e fenitoína, não demonstraram correlação significante com o OHIP, ao

contrário da dentição, pois a associação entre a presença ou ausência de dentes e

a percepção do impacto foi estatisticamente significante (p=0,001). Como o AG se

restringiu aos indivíduos dentados, pode-se supor uma influência deste no impacto

relatado pelos participantes deste estudo.

Ao se verificar a correlação do AG com as questões levantadas pelo OHIP-

14, obteve-se uma correlação significativa em 8 dos 14 itens avaliados: interferência

no paladar, dor, incômodo na alimentação, preocupação, estresse, prejuízo na

alimentação, dificuldade para relaxar e inibição. Ou seja, neste estudo o AG teve

impacto significativo sobre 5 das 7 dimensões medidas pelo OHIP: limitação

funcional, dor física , desconforto psicológico, incapacidade física e incapacidade

psicológica.

Embora os resultados deste estudo não possam ser generalizados, devido ao

reduzido tamanho da amostra, estes achados procuram ilustrar a importância da

avaliação subjetiva da Saúde bucal e como os indicadores subjetivos podem ser

utilizados como mais um instrumento da avaliação destas condições,

complementares aos indicadores clínicos, pelo modo como conseguem captar as

necessidades relatadas pelos indivíduos.

O AG medicamentoso é um efeito indesejado associado ao uso continuado de

medicamentos amplamente utilizados na população, que pode afetar esteticamente,

funcionalmente e como verificado neste estudo, influenciar a qualidade de vida dos

indivíduos afetados.

Dessa forma, a qualidade de vida é reconhecida cada vez mais como um

indicador válido, apropriado, e significativo da necessidade de serviços e do

resultado da intervenção na pesquisa e na prática da saúde pública

contemporânea.

28,31

5 - Conclusão

Os resultados deste estudo mostraram uma elevada prevalência do aumento

gengival na população avaliada, associada ao uso de nifedipina e fenitoína e restrita

aos indivíduos dentados. Foi observado um relativo impacto da Saúde Bucal na

qualidade de vida desses indivíduos, correlacionado de forma significativa ao

aumento gengival, indicando a necessidade de se definirem estratégias públicas de

avaliação e controle da Saúde Bucal dirigidas aos usuários destes medicamentos.

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5 – Conclusões

De acordo com os objetivos propostos, e dentro dos limites do presente

estudo, conclui-se que:

1. A prevalência do AG medicamentoso é elevada, tanto nos usuários de nifedipina

quanto nos de fenitoína, porém, mais associado à fenitoína. Não foi encontrada

inter-relação deste aumento com fatores demográficos, medicamentosos ou

periodontais na população examinada. Os aumentos gengivais mais comumente

observados foram os leves a moderados.

2. O aumento gengival influenciou de modo relevante os níveis de qualidade de

vida desses pacientes.

3. Houve expressão negativa para miofibroblastos (α-sma) nos aumentos

gengivais. Não houve diferença estatisticamente significativa entre a

imunomarcação para PCNA e para vasos marcados através dos pericitos (α-

sma) comparando os aumentos gengivais medicamentosos e os aumentos

gengivais idiopáticos. Todavia, a espessura epitelial se encontrava mais evidente

nos aumentos gengivais medicamentosos.

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78. Biazevic MGH, Michel-Crosato E, Iagher F, Pooter CE, Correa SL , Grasel CE.

Impact of oral health on quality of life among the elderly population of Joaçaba, Santa

Catarina, Brazil. Braz Oral Res. 2004;18(1):85-91

79.

Awad M, Al-Shamrany M, Locker D, Allen F, Feine J. Effect of reducing the

number of items of the Oral Health Impact Profile on responsiveness, validity and

reliability in edentulous populations.Community Dent Oral Epidemiol.2008; 36:12–20.

100

APÊNDICE I

Questionário

1. Dados Pessoais

Nome: _________________________________ Data de Nascimento: ___/ __/19___

Endereço: ________________________________Telefone: ( )_____________

Gênero: ( ) M ( ) F

Cor de pele: ( ) Leucoderma ( ) Fenoderma ( ) Melanoderma ( ) Outro

Estado Civil : ( ) Casado ( ) Solteiro ( ) Viúvo ( ) Outro

2. Caracterização Sócio-Econômica

Profissão:________________________________________________

Grau de escolaridade: ( ) Analfabeto ( ) I grau incompleto ( ) I grau completo

( ) II grau completo ( ) III grau completo

Renda Familiar: ( ) até um salário mínimo ( ) um salário mínimo

( ) ate dois salários mínimos ( ) de dois a cinco salários mínimos

( ) mais do que 5 salários mínimos

3. História Médica

Doenças graves pregressas: ( ) Cardiopatias ( ) Câncer ( ) Reumatismo

( ) Nefropatias ( ) Hepatopatias

( ) Outras:____________________________

Doença Base Atual : ( ) Hipertensão Arterial ( )Insuficiência Cardíaca ( ) Angina

Pectoris

( ) Distúrbios Neuropsiquiátricos ( ) Transplante ( ) Doenças Auto-imunes

( ) Outras:_____________

Medicações em uso contínuo:

( ) Nifedipina (concentração :____mg, dose:___/dia,

tempo de utilização:_____(meses/anos)),

( ) Fenitoína/dilantina (concentração :____mg, dose:___/dia,

tempo de utilização:_____(meses/anos))

( ) antibióticos ( ) corticóides (concentração :____mg, dose:___/dia, tempo de

utilização:_____(meses/anos)

Outras:_______________________________________________

Está sob acompanhamento medico? Onde?

_________________________________________________

4. História Odontológica:

a) Você percebeu alguma alteração em sua gengiva? ( ) Sim ( ) Não

( Em caso de resposta positiva a questão anterior) Você procurou atendimento para esse

problema ?

( ) Sim ( ) não

Em caso afirmativo, onde?

( ) Consultório particular ( ) Universidade ( ) PSF ( ) Outro

101

Indice Aumento Gengival

13 12 11 21 22 23

43 42 41 31 32 33

0= sem aumento

1=aumento discreto detectado sem envolvimento da coroa

2=aumento moderado com aumento da papila interdental e ligeiro aumento sobre a superfície da

coroa

dos dentes

3= aumento marcante envolvendo a superfície coronal dos dentes

INDICE SIMPLIFICADO DE PLACA E GENGIVAL

13 12 11 21 22 23

43 42 41 31 32 33

0= Ausência de sangramento e nenhuma placa visível

1= Sangramento da margem gengival e presença de placa visível

INDICE PERIODONTAL COMUNITÁRIO

17 16 11 21 26 27

47 46 41 31 36 37

0 - sextante hígido;

1 - sextante com sangramento (observado diretamente ou com espelho, após sondagem);

2 - cálculo (qualquer quantidade, mas com toda a área preta da sonda visível);

3 - bolsa de 4 mm a 5 mm (margem gengival na área preta da sonda);

4 - bolsa de 6 mm ou mais (área preta da sonda não está visível);

X - sextante excluído (menos de 2 dentes presentes);

Escore Final

(%)_______

Escore Final

(%)_______

Escore Final

(%)_______

102

9 - sextante não examinado.

OHIP 14

ANEXO I

103

**nos seus dentes - a expressão foi acrescentada depois do estudo piloto

durante o qual foi observado que muitas pessoas não consideravam as

dores nos dentes quando se perguntava sobre dores na boca.

* Fonte: Oliveira, B.H. - Prevalência e impacto da dor de dente em uma

Agora gostaríamos de fazer algumas perguntas

sobre a situação da sua boca e dos seus dentes,

nos últimos 6 meses.

Nunca Raramente

As vezes

Repetidamente Sempre

Você teve problemas para falar alguma

palavra por cansa de problemas com seus

dentes, sua boca ou

dentadura

Você sentiu que o sabor dos alimentos tem piorado

por causa de problemas com seus dentes, sua

boca ou

dentadura

Você

já sentiu dores em sua boca ou nos seus

dentes

Você se sentiu incomodado(a) ao comer algum

alimento por causa de problemas com seus

dentes, sua boca ou

dentadura'.'

Você ficou preocupado(a) por causa de

problemas com seus dentes, sua boca ou

ntadura

Você se sentiu estressado(a) por causa de

problemas com seus dentes, sua boca ou

dentadura?

Sua alimentação ficou p

rejudicada po

problemas com seus dentes, sua boca ou sua

dentadura°

Você teve que parar suas refeições por causa

de problemas com seus dentes, sua boca ou

dentadura?

Você encontrou dificuldade em relaxar por

causa de

problemas com seus dentes, sua boca

ou dentadura?

Você se sentiu envergonhado(a) por causa de

problemas com seus dentes; sua boca ou

dentadura?

Você ficou irritado(a) com outras pessoas por

causa de

problemas com seus dentes, sua boca

ou dentadura

Você teve dificuldade para realizar suas

atividades diárias por causa de problemas

com seus dentes, sua boca ou dentadura?

Você sentiu que a vida em geral ficou pior por

causa de problemas com seus dentes, sua boca

ou dentadura?

Você ficou totalmente sem poder fazer suas

atividades diárias por cansa de problemas com

seus dentes, sua boca ou dentadura'?

104

população de mulheres grávidas, no Rio de Janeiro, Brasil. Paulo Nadanovsky

(Orientador). Projeto de pesquisa apresentado ao Instituto de Medicina

Social/UERJ como parte dos requisitos para obtenção do título de doutor

em Saúde Coletiva - área de concentração Epidemiologia.

Modificado da versão do instrumento do instrumento original feita para o português

por Almeida et al. Almeida. A.

M.. Loureiro, C. A. ; de Araújo. V. E - Um estudo transcultural de valores de

saúde utilizando o instrumento OHIP - 14 (Oral Health hnpact Profile) na

forma simplificada. Parte 1: adaptação cultural e linguistica.

ANEXO II

INDICES

105

Índice Periodontal Comunitário - CPI

O Índice Periodontal Comunitário (emprega-se a sigla CPI, das iniciais do índice

eminglês, pela facilidade fonética e pela sonoridade próxima ao consagrado CPO)

permite avaliar a condição periodontal quanto à higidez, sangramento e presença de

cálculo ou bolsa.

Sonda CPI - Para realizar o exame utiliza-se sonda específica, denominada sonda

CPI, com esfera de 0,5 mm na ponta e área anelada em preto situada entre 3,5 mm

e 5,5 mm da ponta. Outras duas marcas na sonda permitem identificar distâncias de

8,5mm e 11,5 mm da ponta do instrumento (Figura ).

3,5 mm

5,5 mm

8,5 mm

11,5 mm

3,5 mm

5,5 mm

8,5 mm

11,5 mm

Sextantes - A boca é dividida em sextantes definidos pelos dentes: 18-14, 13-23,

24-28, 38-34, 33-43 e 44-48 (Figura 10). A presença de dois ou mais dentes sem

indicação de exodontia (p. ex., comprometimento de furca, mobilidade etc.), é pré-

requisito ao exame do sextante. Sem isso, o sextante é cancelado (quando há, p.ex.,

um único dente presente).

Nota: Não se considera o terceiro molar na contagem de dentes presentes no

sextante, na faixa etária de 15 a 19 anos. Caso se detecte a presença de um

dente e o terceiro molar nesta faixa etária, o sextante será excluído.

Dentes-Índices - São os seguintes os dentes-índices para cada sextante (se

nenhum deles estiver presente, examinam-se todos os dentes remanescentes do

sextante, não se levando em conta a superfície distal dos terceiros molares):

• Até 19 anos: 16, 11, 26, 36, 31 e 46.

• 20 anos ou mais: 17, 16, 11, 26, 27, 37, 36, 31, 46 e 47.

106

INFERIOR

ESQUERDO

DIREITO

CENTRAL

ESQUERDO

DIREITO

CENTRAL

SUPERIOR

Exame - Pelo menos 6 pontos são examinados em cada um dos 10 dentes-índices,

nas superfícies vestibular e lingual, abrangendo as regiões mesial, média e distal.

Os procedimentos de exame devem ser iniciados pela área disto-vestibular,

passando-se para a área média e daí para a área mésio-vestibular. Após,

inspecionam-se as áreas linguais, indo de distal para mesial. A sonda deve ser

introduzida levemente no sulco gengival ou na bolsa periodontal, ligeiramente

inclinada em relação ao longo eixo do dente, seguindo a configuração anatômica da

superfície radicular. Movimentos de vai-e-vem vertical, de pequena amplitude,

devem ser realizados. A força na sondagem deve ser inferior a 20 gramas

(recomenda-se o seguinte teste prático: colocar a ponta da sonda sob a unha do

polegar e pressionar até obter ligeira isquemia).

Registros - Considerar que:

a) em crianças com menos de 15 anos (portanto, na idade de 12 anos) não

são feitos registros de bolsas (códigos 3 e 4), uma vez que as alterações

de tecidos moles podem estar associadas à erupção e não à presença de

alteração periodontal patológica;

b) embora 10 dentes sejam examinados, apenas 6 anotações são feitas: uma

por sextante, relativa à pior situação encontrada;

c) quando não há no sextante pelo menos dois dentes remanescentes e não

indicados para extração, cancelar o sextante registrando um "X".

Códigos - São os seguintes os códigos utilizados no CPI (Figura 11):

0 - sextante hígido;

1 - sextante com sangramento (observado diretamente ou com espelho, após

sondagem);

2 - cálculo (qualquer quantidade, mas com toda a área preta da sonda visível);

3 - bolsa de 4 mm a 5 mm (margem gengival na área preta da sonda);

4 - bolsa de 6 mm ou mais (área preta da sonda não está visível);

X - sextante excluído (menos de 2 dentes presentes);

9 - sextante não examinado.

Nota: Sabe-se que o tempo de resposta à sondagem da gengiva inflamada é

variado. A OMS não define um período de tempo para a observação do

sangramento à sondagem. A FSP-USP recomenda um tempo de

observação após a sondagem de 10 a 30 segundos, critério utilizado na

maioria dos índices com essa categoria de medida e recomendado

também pelos pesquisadores que desenvolveram o CPI. Quanto à

Figura 2. Divisão da arcada em sextantes e destaque dos dentes-índices para CPI e PIP.

107

inclinação da sonda, em crianças com menos de 15 anos, nas quais não

são feitos registros de bolsas (códigos 3 e 4), indica-se uma inclinação de

aproximadamente 60° da sonda em relação ao longo ei xo do dente,

evitando-se o toque na base do sulco gengival como forma de diminuir a

probabilidade de casos de sangramento falso-positivos.

0 2 31 4

WHO 96219

INDICE SIMPLIFICADO DE PLACA E GENGIVAL - POR AINAMO & BAY(1975)

Avalia a presença/ausência de inflamação ou placa respectivamente através de

contagem dicotômica:

Sangramento da margem gengival e presença de placa visível recebem marcação

“1”.

Ausência de sangramento e nenhuma placa visível, marcação “0”.

Figura 3. Codificação do Índice Periodontal Comunitário (CPI), ilustrando a posição da sonda para o exame.

108

ANEXO III

CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

PARA PARTICIPAÇÃO EM PESQUISA

Título da pesquisa: Avaliação do crescimento gengival induzido por medicamentos em

usuários do SUS em Diamantina, MG

Instituição promotora: Universidade Estadual de Montes Claros - UNIMONTES / UFVJM

Coordenador:Prof. Dr Paulo Rogério Ferreti Bonan

Pesquisadora: Profª Luciara Leão Viana Fonseca

ATENÇÃO:

Antes de aceitar participar desta pesquisa, é importante que você leia e compreenda a seguinte

explicação sobre os procedimentos propostos. Esta declaração descreve o objetivo,

metodologia/procedimentos, benefícios, riscos, desconfortos e precauções do estudo. Também

descreve os procedimentos alternativos que estão disponíveis a você e o seu direito de sair do

estudo a qualquer momento. Nenhuma garantia ou promessa pode ser feita sobre os resultados

do estudo.

1- Objetivo

Avaliar a presença de crescimento gengival induzido por medicamentos, possível

influência desse aumento em sua qualidade de vida e em sua saúde bucal e avaliar

seus hábitos de higienização bucal.

2- Metodologia/procedimentos

A pesquisa será realizada através de entrevista em um primeiro momento, e

posteriormente um exame clinico bucal em uma clínica da Universidade, em data e

horário a serem agendados.

3- Justificativa

Existem poucos estudos clínicos (com a população) que avaliam o aumento gengival

provocado por medicamentos e ainda a muito a se conhecer sobre a causa destes efeitos

nas pessoas.

4- Benefícios

Se você apresentar o aumento gengival, será encaminhado para ser tratado na

Universidade, recebendo orientação de higiene bucal, profilaxia profissional e o

tratamento gengival adequado ao seu caso.Se for necessário, será submetido à

correção cirúrgica do crescimento gengival. A gengiva removida será avaliada

microscopicamente para estudo.

5- Desconfortos e riscos

Você não será submetido a nenhum procedimento que lhe cause desconforto ou que

acarrete algum risco à sua saúde.

109

6- Danos

Inexistentes.

7- Metodologia/procedimentos alternativos disponíveis

Inexistentes.

8- Confidencialidade das informações

Não será divulgada nenhuma informação ou dado que lhe exponha publicamente e

todos os seus dados serão mantidos em sigilo. Apenas os resultados da pesquisa serão

divulgados.

9- Compensação/indenização

Sua participação será totalmente voluntária e você não receberá nenhuma

compensação financeira pela mesma.

10- Outras informações pertinentes

Você tem o direito de se retirar da pesquisa a qualquer momento que desejar e o

tratamento sugerido será realizado apenas se for de sua vontade. A sua não

participação na pesquisa ou no tratamento indicado não acarretará nenhum prejuízo a

qualquer outro atendimento que você venha a necessitar na Universidade.

11- Consentimento:

Li e entendi as informações precedentes. Tive oportunidade de fazer perguntas e todas

as minhas dúvidas foram respondidas a contento. Este formulário está sendo assinado

voluntariamente por mim, indicando meu consentimento para participar nesta

pesquisa, até que eu decida o contrário. Receberei uma cópia assinada deste

consentimento.

__________________________ __________________________ ________________

Nome do participante Assinatura do participante Data

__________________________ __________________________ _________________

Nome da testemunha Assinatura da testemunha Data

__________________________ __________________________ _______________

Prof. Dr Paulo Rogério F. Bonan Assinatura Data

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