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Universidade Federal de Minas Gerais
Instituto de Ciências Exatas
Departamento de Química
Juliana Fedoce Lopes
ESTUDO TEÓRICO DAS INTERAÇÕES
DA CISPLATINA E ANÁLOGOS
EM SOLUÇÃO.
Orientador: Wagner Batista De Almeida
Co-Orientador: Hélio Ferreira Dos Santos-UFJF
Belo Horizonte
2009
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UFMG-ICEx/DQ 760ª.
T. 315ª.
Juliana Fedoce Lopes
ESTUDO TEÓRICO DAS INTERAÇÕES DA CISPLATINA E
ANÁLOGOS EM SOLUÇÃO.
Tese apresentada ao
Departamento de Química do
Instituto de Ciências Exatas da
Universidade Federal de Minas
Gerais como requisito parcial
para a obtenção do grau de
Doutor em Ciências - Química
Belo Horizonte
2009
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ÍNDICE
Índice de Figuras. i
Índice de Tabelas. vi
Abreviações. viii
Resumo. x
Abstract. xi
1 Introdução.
1.1 Cisplatina: Um breve histórico. 1
1.2 Relações entre estrutura e atividade biológica. 2
1.3 Análogos da cisplatina. 3
1.4 Câncer e o tratamento quimioterápico. 4
1.5 Mecanismo de ação da cisplatina e seus análogos. 5
1.6 Cisplatina e análogos: experimentos e cálculos teóricos. 10
1.7 Referências Bibliográficas. 14
2 Fundamentos Teóricos.
2.1 Introdução à química quântica. 18
2.2 O método de Hartree-Fock. 21
2.3 Métodos ab initio e conjunto de funções de base. 25
2.4 Modelos correlacionados. 30
2.5 Erro de superposição de funções de base. 35
2.6 Solvatação e métodos teóricos para incluir o efeito do solvente. 38
2.7 Referências bibliográficas. 51
3 Interações cisplatina-água.
3.1 Análise das curvas de energia potencial para os sistemas cis-ddp-água, madp-água e
dap-água.
53
3.2 Análise das contribuições para a correlação eletrônica, dispersão, indução e repulsão
para as CEPs
cis-DDP···água. 71
3.3 Efeitos do erro de superposição de base para a energia de interação entre os
sistemas cis-DDP...H
2
O.
86
3.4 Referências bibliográficas. 106
4 Hidrólise da cisplatina em solução.
4.1 Estudo da reação de troca de cloretos por água (hidrólise) em fase gasosa. 108
4.2 Estudo da reação de troca de cloretos por água (hidrólise) em solução. 117
4.3 Estudo da Reação de hidrólise através de simulações clássicas de Monte Carlo. 124
4.4 Referências Bibliográficas. 159
5 Considerações Finais e Perspectivas. 161
6 Apêndice: Produção Científica durante o período (2005-2008).
6.1 Participações em eventos científicos durante o período (2005-2008) 164
6.2 Artigos Científicos durante o período (2005-2008) 165
6.3 Colaborações em artigos 165
.
Lopes, Juliana Fedoce
Estudo teórico das interações da cisplatina e
análogos em solução./ Juliana Fedoce Lopes. 2009.
xvi; 166 f. : il.
Orientador: Wagner Batista de Almeida
Co-Orientador: Hélio Ferreira dos Santos
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de Minas
Gerais. Departamento de Química.
Inclui bibliografia.
1.Físico-química - Teses 2.Química inorgânica –
Teses 3.Cisplatina – Teses 4.Cálculos teóricos -
Teses I.Almeida, Wagner Batista de, Orientador
II.Santos, Hélio Ferreira dos, Co-Orientador
III.Título
CDU 043
L864e
2009
T
Dedico esta tese aos meus pais Cosme e
Jô, e ao Fred, pelo amor incomensurável e
por serem meus exemplos, de tudo e
sempre.
Agradecimentos________________________________________
À Deus que me inspira, apóia, suporta e responde.
À meus pais, minha irmã Dani, e as crianças, Gabriel, Eduardinho e Guilherme
que só me trazem alegria. Agradeço especialmente ao meu pai, por acreditar
cegamente em meu potencial e ser minha agência de fomento particular no primeiro
ano do doutorado.
Ao Fred, pelo amor e presença constantes, pela paciência diária, pelo incentivo
e parceria. Obrigada por estar presente em minha vida. Agradeço também à família
que ganhei, Luciano, Lenise, Leandro, Luciana e Arnaldo.
Ao Professor Wagner Batista De Almeida, por me receber em seu laboratório,
pela orientação regada com frases de otimismo, estímulo, ciência e paciência.
Ao Professor Hélio Ferreira Dos Santos, pelo incentivo e confiança de sempre
e pela amizade.
Ao Professor Willian Ricardo Rocha, pela amizade, colaborações científicas e
cobranças sempre bem-vindas e bem humoradas. Algum progresso aí?
Aos meus inúmeros amigos, que me apóiam em todos os momentos
acadêmicos ou não.
Aos amigos de laboratório, Bruno, Charles, Dalva, Fabiana, Júlio, Mateus,
Mauro, Roberta e Rodrigo. Aos amigos do NEQC/UFJF. Aos amigos e irmãos
científicos, Clebio, Cleber e Luiz Antonio. Ao Clebio, por tudo, nossa amizade é muito
valiosa. Ao Cleber, pelas doses de otimismo superestimadas e exageradas. Ao Luiz
pela amizade, conselhos e conversas importantes. À Luciana pela amizade, pelas
conversas e por dividir comigo algumas dúvidas sejam acadêmicas ou cotidianas.
As “meninas” da secretaria da pós-graduação do DQ/UFMG, Paulete, Cátia e
Lílian, pela atenção, dedicação, paciência e claro pelo bom-humor.
Ao CNPq pela bolsa concedida.
i
Índice de Figuras.
Figura 1.1 cis-diaminodicloroplatina(II), cis-DDP e seu isômero trans-DDP 1
Figura 1.2 Análogos carboxilatos da cisplatina: (I)- carboplatina, (II)-oxaliplatina e (III)-
nedaplatina 3
Figura 1.3 Exemplos de estruturas dos compostos de Platina(IV) Satraplatina e Iproplatina 4
Figura 1.4 Representação esquemática da reação de hidrólise da cisplatina 6
Figura 1.5 Reações envolvidas no mecanismo de ativação da carboplatina 8
Figura 1.6 Ligações de hidrogênio entre as bases guanina e citosina e adenina e timina. Os
nitrogênios “N7” das bases guanina e adenina são apresentados em destaque 9
Figura 2.1 Fluxograma do ciclo autoconsistente de Hartree-Fock-Roothaan para a
determinação da energia 25
Figura 2.2 Representação do procedimento CP para o cálculo do BSSE no sistema
cisplatina···água 37
Figura 2.3 Representação do ciclo termodinâmico que descreve o processo de solvatação 39
Figura 2.4 Evolução da descrição da cavidade no método contínuo de solvatação. a)
Modelo de Onsager. b) PCM 43
Figura 2.5 Gráfico do potencial de Lennard-Jones para um líquido atômico hipotético 47
Figura 2.6 Função de autocorrelação e a função ajustada para a simulação da cisplatina 49
Figura 3.1 Representação das orientações estudadas para o sistema (cis-ddp...H
2
O). 56
Figura 3.2 Curvas de energia potencial para as orientações DDP-I e DDP-II. 57
Figura 3.3 Curvas de energia potencial para as orientações DDP-III e DDP-IV. 58
Figura 3.4 Curvas de energia potencial para as orientações DDP-V e DDP-VI. 58
Figura 3.5 Curvas de energia potencial para as orientações DDP-VII e DDP-VIII. 59
Figura 3.6 Representação das orientações estudadas para o sistema (madp...H
2
O). As
setas para as estruturas I, II, III e IV, indicam o ângulo de ligação, cuja bissetriz é
contemplada na orientação especificada. 60
Figura 3.7 Curvas de energia potencial no nível MP2 para as orientações MADP-I e V. 62
Figura 3.8 Curvas de energia potencial para as orientações MADP-VII e IX no nível MP2. 63
Figura 3.9 Curvas de energia potencial para as orientações MADP-XV e XVI no nível MP2. 64
Figura 3.10 Orientações definidas para a interação dap...H
2
O. 64
Figura 3.11 Curvas de energia potencial para as orientações DAP-I e DAP-III no nível MP2. 66
Figura 3.12 Curvas de energia potencial para as orientações DAP-VI e IX no nível MP2. 66
Figura 3.13 Curvas de energia potencial para as orientações DAP-X e XI no nível MP2. 67
Figura 3.14 Curvas de energia potencial para algumas orientações (madp···H
2
O) estudadas. 68
Figura 3.15 Curvas de energia potencial para algumas orientações (dap···H
2
O) estudadas. 69
ii
Figura 3.16 Contribuições não-eletrostáticas calculadas para algumas orientações dos
sistemas madp···H
2
O e dap···H
2
O.
70
Figura 3.17 Representação para os sistemas estudados. Relação entre os vetores dipolos
dos monômeros isolados é ressaltada. a) (H
2
O)
2
. b) A orientação DDP-I é
utilizada como exemplo: cisplatina (A) e água (B)..
73
Figura 3.18 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-I. 80
Figura 3.19 Contribuições para a energia de interação. Dímero de água. 81
Figura 3.20 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-II. 81
Figura 3.21 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-III. 82
Figura 3.22 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-IV. 83
Figura 3.23 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-V. 83
Figura 3.24 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VI. 84
Figura 3.25 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VII. 84
Figura 3.26 Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VIII. 85
Figura 3.27 Valores de energia relativa ((E)/kcal mol
-1
) com relação à estrutura mais
estável. 86
Figura 3.28 Porcentagem de correção BSSE para a cis-DDP no ponto de mínimo das
orientações estáveis DDP-II, IV, V e VI. Resultados 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
89
Figura 3.29 Porcentagem de correção BSSE para a cis-DDP no ponto de mínimo das
orientações II, IV, V e VI. Resultados MP2. 92
Figura 3.30 Variação do BSSE em relação à distância intermolecular r(Pt···Ow), para a
orientação DDP-I a) e c)6-31G(d,p)/LANL2DZ. b) e d) 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
93
Figura 3.31 Variação do BSSE em relação à distância intermolecular r(Pt···Ow), para a
orientação DDP-VI a) e c)6-31G(d,p)/LANL2DZ. b) e d) 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). 95
Figura 3.32 (a) Valores para a energia de interação (E), Erro de superposição de funções
de base (BSSE) e energia de interação corrigida(E
BSSEc
) para o dímero da água
(b) Contribuições de cada monômero para o BSSE 96
Figura 3.33 Energias de interação relativas MP2 e DFT-PBE1PBE para DDP-I a VIII. a)
Energia sem correção (E/kcal mol
-1
). b) Energia de interação corrigida
(E
BSSEc
/kcal mol
-1
)
98
Figura 3.34 Distâncias de equilíbrio MP2 e DFT-PBE para as orientações DDP-I a VIII. 99
iii
Figura 3.35 Curva de energia potencial de Lennard-Jones (12-6) mais Coulomb
parametrizada (linha sólida) através de curvas ab initio MP2/6-
31G(d,p)/LANL2DZ com e sem correção do BSSE para a orientação DDP-I.
101
Figura 3.36 Curvas de energia potencial, LJ’ e curvas de energia potencial clássicas de
Lennard-Jones (12-6) para as espécies hidrolisadas.
102
Figura 3.37 Estruturas otimizadas partindo-se das orientações DDP-II, DDP-V e DDP-VI no
nível MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) 103
Figura 4.1 Representação da reação de hidrólise da cisplatina 109
Figura 4.2 Representação do modo vibracional imaginário para o TS1. =199i cm
-1
calculada no nível: MP2/LANL2DZ/6-31G(d,p)
110
Figura 4.3 Representação das espécies cis-DDP, TS1 e madp. 110
Figura 4.4 Representações do modo imaginário para o TS2. =183i cm-1 calculada no nível:
MP2/LANL2DZ/6-31G(d,p) em fase gás. 113
Figura 4.5 Representação da espécies cis-DDP, TS1 e madp. 114
Figura 4.6 Barreiras de energia da reação de hidrólise da cisplatina. (a)-Primeira etapa. (b)-
Segunda etapa. Resultados MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ 115
Figura 4.7 Diferenças de rotação do grupo amino. (a) estruturas da fase gás e
HF/PCM/UAO e (b) PCM utilizando os modelos de raio UAHF e UFF no nível
HF/6-31g(d,p).
119
Figura 4.8 Etapa de termalização de 3,0. 10
5
passos MC para a cisplatina em água.
Variação da entalpia configuracional (Hc·N
-1
) ao longo da etapa. 127
Figura 4.9 Funções de distribuição radial para a simulação NPT da água. (a)-g(r)cm..cm.e
(b)- RDF’s g(r) Ow...Ow e g(r)Ow...Hw.
127
Figura 4.10 Funções de distribuição radial g(r)cm···cm para a simulação NPT da cisplatina
em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 128
Figura 4.11 Funções de distribuição radial g(r)Pt...H
2
O para as simulações NPT da cisplatina
em água. (a)Conjunto 1 (b)Conjunto 2. 129
Figura 4.12 Funções de distribuição radial g(r)Cl···H
2
O para as simulações NPT da cisplatina
em água. (a)Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 130
Figura 4.13 Funções de distribuição radial g(r)NH
3
···H
2
O para as simulações NPT da
cisplatina em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 130
Figura 4.14 Representação do reagente intermediário da primeira etapa (RI1). 131
Figura 4.15 FDRs das interações entre os centros de massa para as simulações RI1 em
água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 132
Figura 4.16 FDRs para as interações Pt···H
2
O para as simulações da espécie RI1 em água.
(a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 133
iv
Figura 4.17 Funções de distribuição radial para Cl···H
2
O para as simulações NPT da espécie
RI1 em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 133
Figura 4.18 FDRs para as interações NH···H
2
O para as simulações da espécie RI1 em água.
(a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2. 134
Figura 4.19 Funções de distribuição radial g(r)cm···cm, para as simulações NPT do estado de
transição TS1 em água. a – Conjunto 1, b – Conjunto 2. 135
Figura 4.20 FDRs para a interação platina-solvente para as simulações NPT do estado de
transição TS1 em água. a – Conjunto 1, b – Conjunto 2. 136
Figura 4.21 FDRs para as interações Cl-H
2
O e NH
3
-H
2
O, para as simulações NPT do estado
de transição TS1 em água. a e c – Conjunto 1, b e d – Conjunto 2.
137
Figura 4.22 Funções de distribuição radial para a interação centro de massa soluto- centro de
massa solvente para a espécie PI1. a- Conjunto 1 e b - Conjunto 2 138
Figura 4.23 FDRs para as interações Pt···H
2
O para as simulações da espécie PI1 em água. a
- Conjunto 1 e b - Conjunto 2
138
Figura 4.24 FDRs para as interações Cl···H
2
O para as simulações da espécie PI1 em água. a
- Conjunto 1 e b - Conjunto 2. 139
Figura 4.25 Funções de distribuição radial das interações entre os centros de massa para as
simulações NPT da madp em água. 140
Figura 4.26 FDRs para as interações Pt-H
2
O nas simulações da madp em água. a-Conjunto
1. b-Conjunto 2. 141
Figura 4.27 FDRs para as interações Cl-H
2
O nas simulações madp em água.
a-Conjunto 1. b-Conjunto 2. 142
Figura 4.28 Funções de Distribuição Radial para as interações entre os centros de massa.
Simulações do Cl
-
em água. a-Conjunto 1; b-Conjunto 2. 143
Figura 4.29 FDRs para as interações Cl···H
2
O nas simulações do cloreto em água. a-
Conjunto 1; b-Conjunto 2. 143
Figura 4.30 FDRs para as interações entre os centros de massa do soluto e do solvente para
as simulações dos reagentes intermediários da segunda etapa.
146
Figura 4.31 Funções de distribuição radial para a simulação NPT do estado de transição TS2
em água. a) g(r)cm···cm conjunto 1; b) g(r)cm···cm conjunto 2; c) g(r)Pt···H
2
O
conjunto 1 e d) g(r)Pt···H
2
O conjunto 2. 148
Figura 4.32 Funções de distribuição radial para as simulações NPT do estado de transição
TS2 em água. a) g(r)N..H
2
O conjunto 1 e b) g(r)N..H
2
O conjunto 2. 149
Figura 4.33 FDRs para as interações Cl···H
2
O nas simulações para a espécie TS2 em água. 150
Figura 4.34 FDRs para as interações centros de massa na simulação da espécie PI2 em
solução aquosa. a) conjunto 1 e b) conjunto 2. 150
v
Figura 4.35 FDR’s para as interações Pt···H
2
O. a) conjunto 1 e b) conjunto 2 151
Figura 4.36 FDR’s para as interações Cl···H
2
O para as simulações da espécie PI2.
a-conjunto 1 e b- conjunto 2. 152
Figura 4.37 FDR’s para as interações entre os centros de massa para as simulações da
espécie DAP em água. a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
152
Figura 4.38 FDR’s para as interações Pt···H
2
O para a dap em solução aquosa. a)conjunto 1 e
b) conjunto 2. 153
Figura 4.39 FDR’s para as interações NH
3
···H
2
O para a dap em solução aquosa.
a-conjunto 1 e b-conjunto 2. 154
Figura 4.40 Representação do ciclo termodinâmico para o cálculo da energia de solvatação
da reação. 154
vi
Índice de Tabelas.
Tabela 3.1 Parâmetros estruturais cis-ddp
b
(C2v). 53
Tabela 3.2 Parâmetros estruturais para a espécie madp. 54
Tabela 3.3 Parâmetros estruturais para a espécie dap. 54
Tabela 3.4 Mínimos para as curvas de energia potencial para o sistema cis-DDP···H
2
O.
U/kcal.mol
-1
e r(Pt…Ow)/Å. 56
Tabela 3.5 Mínimos
a
de energia nas curvas de energia potencial MP2 para o sistema
madp…H
2
O
a
. U/kcal mol
-1
e d(Pt…O
W
)/Å. 61
Tabela 3.6 Mínimos de energia nas curvas de energia potencial MP2 para o sistema
dap…H
2
O
a
U/kcal mol
-1
e d(Pt…O)/Å.
65
Tabela 3.7 Parâmetros do potencial Intermolecular LJ (12-6) para compostos de platina. Os
valores para os parâmetros do potencial TIP3P
a
para a água também são
incluídos. 71
Tabela 3.8 Valores de energia de interação (U/kcal mol
-1
) e R
eq
/ Å, em parênteses, no nível
6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) para o sistema cis-DDP···H
2
O e (H
2
O)
2.
74
Tabela 3.9 Contribuição da energia de correlação às energias de interação DFT, utilizando a
função de base 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). A porcentagem de correlação é
fornecida em parênteses. 76
Tabela 3.10 Propriedades elétricas para as espécies isoladas. Momento de dipolo (µ/10
-30
cm)
Momento quadrupolo elétrico (Θ/10
-40
cm
2
), Polarizabilidade (
0
α /10
-40
C
2
m
2
J
-1
).
Energias de ionização (E
A
/eV). 77
Tabela 3.11 Contribuições a longa distância para a energia de interação (kcal·mol
-1
). Energia
eletrostática (U
El
), Energia de dispersão (U
Disp
) energia de indução (U
Induc
). As
distâncias intermoleculares, R
eq
e R
vdW†
(Å) e as energias ab initio MP4(SDTQ)/ 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) são também apresentadas 79
Tabela 3.12
Energia de interação (∆E/kcal·mol
-1
), distâncias de equilíbrio (r(Pt···O
W
/Å), e BSSE
(kcal·mol
-1
) calculados no nível HF para as orientações do sistema cisplatina-água.
As contribuições individuais ao BSSE são também incluídas 88
Tabela 3.13
Energia de interação (∆E/kcal.mol
-1
), distâncias de equilíbrio (r(Pt...O
W
/Å), e BSSE
(kcal/mol) calculados no nível DFT/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) com os funcionais
estudados, para as orientações do sistema cisplatina-água. As contribuições
individuais ao BSSE são também incluídas 90
Tabela 3.14
Energia de interação (∆E/kcal.mol
-1
), distâncias de equilíbrio (r(Pt...O
W
/Å), e BSSE
(kcal/mol) calculados no nível MP2 para as orientações do sistema cisplatina-água.
As contribuições individuais ao BSSE são também incluídas 91
Tabela 3.15 Parâmetros do potencial Intermolecular Lennard-Jones (12-6) para a cisplatina. 100
vii
Tabela 3.16 Energias de interação / kcal·mol
-1
, r(Pt···O
w
)/Å, e BSSE/kcal·mol
-1
, antes (SO) e
depois (O) da otimização. Resultados no nível MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f),
as contribuições individuais são também incluídas. 105
Tabela 4.1 Dados estruturais para as espécies da primeira etapa de hidrólise. Estruturas
otimizadas no nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ em fase gás
111
Tabela 4.2 Dados estruturais para as espécies da segunda etapa de hidrólise, Estruturas
otimizadas no nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ em fase gás. 114
Tabela 4.3 Dados termodinâmicos, a 298K, para a reação em fase gás para a hidrólise da cis-
DDP, (MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ), H e G em kcal.mol
-1
e S em cal.mol
-1
.K
-1
. 116
Tabela 4.4 Dados estruturais para a cisplatina, Estruturas otimizadas com a função de base 6-
31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM 118
Tabela 4.5 Dados estruturais para a TS1. Estruturas otimizadas com a função de base 6-
31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM. Comprimentos de ligação/Å e
ângulos de ligação/°.
119
Tabela 4.6 Dados estruturais para a madp, Estruturas otimizadas com a função de base 6-
31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM. 120
Tabela 4.7 Dados estruturais para a espécie dap, Estruturas otimizadas com a função de base
6-31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM. 120
Tabela 4.8 Dados termodinâmicos em solução para a primeira etapa da reação de hidrólise da
cis-DDP, resultados 6-31g(d,p)/LANL2DZ). São incluídos os valores que incluem
cálculos PCM sem otimização (Gsol) e com otimização G
solv
(OPT). 123
Tabela 4.9 Parâmetros atômicos do potencial intermolecular de Lennard-Jones para todas as
espécies envolvidas na hidrólise utilizados nas simulações clássicas de Monte
Carlo.
126
Tabela 4.10 Cargas atômicas CHelpG (q / e) calculadas no nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ
para as espécies
a
da primeira etapa da hidrólise. 126
Tabela 4.11 Cargas atômicas CHelpG (q/e) calculadas no nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ para
as espécies
a
da segunda etapa da hidrólise.
145
Tabela 4.12 Alguns dados para as funções de distribuição radial encontradas para os reagentes
intermediários da segunda etapa da hidrólise. 147
Tabela 4.13 Valores de entalpia de solvatação obtidas nas simulações NPT em água. 155
Tabela 4.14 Simulações realizadas com 100.000 MC cada e cálculo das médias das
propriedades termodinâmicas através do EPM. 157
viii
Lista de Abreviações.
BLYP Funcional de troca de Becke e de correlação de Lee, Yang e Parr.
B3LYP Funcional híbrido de troca de Becke e de correlação de Lee, Yang e Parr.
BP86 Funcional de troca de Becke e de correlação de Perdew.
BSSE Basis Set Superposition Error.
CC Coupled Cluster.
CEP Curva de Energia Potencial.
CGTO Contracted Gaussian Type Orbital.
CHA Chemical Hamiltonian Approach.
CHelpG Charge electrostatic.
CI Configuration Interaction.
cis-DDP cis-diaminodicloroplatina (II), cisplatina.
cis-DEP cis-etilenodiaminodicloroplatina(II).
cis-DPHPt cis-fenilenodiaminodicloroplatina.
cis-DPP cis-propilenodiaminodicloroplatina(II).
CM Centro de massa.
CP Counterpoise.
CPCM Conductor-like Polarizable Continuum Model.
DAP cis-diaminodiaquoplatina(II).
DNA Ácido desoxirribonucleico.
DFT Density Functional Theory.
DM Dinâmica Molecular.
DPCM Dielectric Polarizable Continuum Model.
ECP Effective Core Potential.
FDA Food and Drug Administration.
FDR Função de distribuição radial.
GTO Gaussian Type Orbital.
HF Hartree-Fock.
IEFPCM Integral Equation Formalism Polarizable Continuum Model.
INCA Instituto Nacional do Câncer.
LCAO Linear Combination of Atomic Orbitals
MBPT Many Body Perturbation Theory.
MADP cis-diaminoaquocloroplatina(II).
MC Monte Carlo.
MM Mecânica Molecular.
MP2 Second Order MØller-Plesset Perturbation Theory.
MP3 Third Order MØller-Plesset Perturbation Theory.
MP4 Fourth Order MØller-Plesset Perturbation Theory.
NBO Natural Bond Orbital.
NPT Ensemble, N:Número de moléculas, P:pressão e T: temperatura constantes.
OA Orbital atômico.
OM Orbital Molecular.
OMS Organização Mundial de Saúde.
PES Potential Energy Surface.
PBE1PBE Funciontal de Troca e correlação de PBE: Perdew, Burke e Ernzerhof.
PCM Polarizable Continuum Model.
PW91 Funcional de troca Perdew e Wang.
ix
RECP Relativistic Effective Core Potential.
SAPT Symmetry Adapted Perturbation Theory.
SCF Self-Consistent Field.
SCRF Self-Consistent Reaction Field.
STO Slater Type Orbital.
trans-DDP trans-diaminodicloroplatina (II), transplatina.
x
RESUMO
Neste trabalho, através de diferentes metodologias teóricas foi estudada a reação de
substituição de ligantes da cisplatina, bem como processos de interação com a água que
antecedem a reação de substituição. As curvas de energia potencial (CEP) entre a cisplatina, e
espécies análogas, [Pt(NH
3
)
2
H
2
OCl]
+1
e cis-[Pt(NH
3
)
2
(H
2
O)]
+2
e a água foram detalhadamente
estudadas, caracterizando as principais interações intermoleculares envolvidas na reação.
Foram realizados inúmeros cálculos ab initio de alto nível, analisando o comportamento e as
contribuições para 32 CEPs. O efeito da correção do erro de superposição de base nestas
curvas também foi avaliado, através do procedimento de “Counterpoise”, principalmente em
relação ao uso do pseudopotencial de caroço para o átomo de platina. As contribuições de
indução, dispersão e eletrostática para a energia de interação total entre a cisplatina e a água,
foram investigadas através do método clássico de expansão de multipolos. Estes resultados
foram comparados com as contribuições eletrostática e de correlação eletrônica, obtidas
através de métodos ab initio de alto nível fornecendo um bom acordo. Foi determinada a
extrema importância da descrição do potencial eletrostático para descrever as interações,
principalmente no que se refere às espécies ionizadas madp e dap.
O estudo da reação de substituição foi conduzido em fase gás e em solução. Variações
do modelo do contínuo polarizável foram utilizadas, incluindo otimização de geometria em
solução e utilização das propriedades do meio biológico (constante dielétrica e força iônica) no
qual ocorre a reação. Os resultados em solução apresentam um melhor acordo com o
experimento quando os reagentes e produtos são as espécies intermediárias da reação e
quando se utiliza o nível MP2. Após a otimização em solução, não ocorrem mudanças
expressivas para a energia livre de ativação e de reação em relação à fase gás. A inclusão
implícita dos efeitos do meio biológico também não alterou significativamente os resultados em
solução.
Dois conjuntos de parâmetros Lennard-Jones (LJ) desenvolvidos para a cisplatina
foram testados quanto à transferabilidade para as espécies madp e dap. O conjunto 1
(
Pt
=1,055 e
Pt
=3,659) foi derivado de curvas de energia potencial corrigidas do BSSE. O
conjunto 2 (
Pt
=7,010 e
Pt
=2,559) foi obtido através de CEPs sem correção do BSSE. Foi
observado que o melhor acordo geral é obtido através do conjunto de parâmetros sem o
envolvimento da correção do BSSE. Apesar deste resultado preliminar, simulações clássicas
de Monte Carlo foram conduzidas para a reação utilizando os dois conjuntos de parâmetros
LJ. Após toda a análise estrutural das espécies em solução, foi demonstrado que a presença
de duas moléculas de água axiais necessárias para estabilizar as estruturas em solução é
observada apenas nos resultados sem a correção do BSSE, atestando que o conjunto 2 de
parâmetros LJ é o mais adequado para o estudo de cisplatina e análogos em solução.
xi
ABSTRACT
In this work, different theoretical methods were used to study the cisplatin substitution
reaction, as well as the intermolecular interactions that occur before this reaction. Potential
energy curves (PEC) between cisplatin and water, and its hydrolyzed species,
[Pt(NH
3
)
2
H
2
OCl]
+1
and cis-[Pt(NH
3
)
2
(H
2
O)]
+2
, were studied in details, providing the major
intermolecular interactions involved in the hydrolysis reaction. High level ab initio calculations
were carried out, observing the PECs contributions. The effects of the correction due to basis
set superposition error, BSSE, were evaluated through the Counterpoise method, particularly
concerning to the use of effective core potential for platinum atom. In this same stage, the
induction, dispersion and electrostatic contributions were described through the classical
method of multipoles expansion. These results are in good agreement with electronic
correlation contributions obtained with high level ab initio calculations. The importance of the
electrostatic potential description, mainly for the charged species madp and dap was also
found.
The substitution reaction study was carried out in gas phase and in solution. Some
polarizable continuum model variations were used, including geometry optimization in solution
and biological medium properties as the dielectric constant and ionic strength. The results
calculated in solution are in the best agreement with the experimental data, when the reactant
and products are the intermediary species of the reaction at the MP2 theoretical level. After the
optimization in solution, no expressive changes were found. In the same way, the implicit
inclusion of biological medium effects did not alter the results in solution.
Two sets of Lennard-Jones (LJ) parameters developed for cisplatin molecule were
tested for transferability to the madp and dap species. The set 1, (
Pt
=1.055 and
Pt
=3.659),
was obtained through PECs with BSSE correction. The set 2 (
Pt
=7.010 and
Pt
=2.559), was
developed through PECs without BSSE correction. The best general agreement was obtained
when the set without BSSE correction was used. In spite of this result, classical Monte Carlo
simulations were carried out for the cisplatin reaction using both LJ parameters sets. After all
structural analysis of the species in solution only for the results without BSSE correction, were
found two axial water molecules that is needed to stabilize these structures in solution. This fact
confirms that set 2 of LJ parameters is the most applicable to the study of cisplatin and
analogues in solution.
1- Introdução
1
CAPÍTULO 1: INTRODUÇÃO.
1.1-Cisplatina: Um breve histórico.
A cisplatina é um dos fármacos mais utilizados na quimioterapia do câncer. Nas últimas
três décadas, a cis-diaminodicloroplatina (II), cisplatina ou cis-DDP, representada na Figura
1.1, tem sido extensivamente estudada devido à sua ação terapêutica
1
. A cisplatina foi
sintetizada por Peyrone em 1845, ver referência [2], e seu isômero, a transplatina (trans-DDP)
já havia sido obtida por Reiset em 1844 (ver referência [3]). Entretanto, as propriedades
estruturais destas moléculas somente foram investigadas por Alfred Werner em 1893
2
,
caracterizando os isômeros (Figura 1.1) e elucidando a geometria quadrático-plana destas
moléculas. Em 1966 Milburn e Truter reportaram o primeiro estudo de cristalografia de raios-X
para as espécies cis e transplatina
4
.
Figura 1.1: cis-diaminodicloroplatina(II) (cis-DDP) e seu isômero trans-DDP.
A atividade anticancerígena da cisplatina foi descoberta de forma acidental. Em 1965,
Rosenberg e colaboradores
5
observaram a ação de complexos de platina sobre a indução do
crescimento de filamentos em células bacterianas e verificaram que tais complexos inibiam a
divisão celular
6
. A partir desta investigação, Rosenberg afirmou que tais complexos poderiam
agir de maneira semelhante para inibir a divisão celular em células tumorais. Desde então,
complexos de platina têm sido temática relevante ao longo da história da Química
Bioinorgânica.
Apesar de alguns compostos inorgânicos serem estudados por apresentarem potencial
carcinogênico, as observações de Rosenberg foram consolidadas, e a partir da década de 70
6
,
estes compostos passaram a servir à comunidade médica na forma da cisplatina. A cis-DDP
foi o primeiro composto inorgânico com notável sucesso como agente antineoplásico
citotóxico. O termo “agente citotóxico” aplica-se a qualquer fármaco que danifica ou mata
células. Mais especificamente, fármacos que inibem a divisão celular e são potencialmente
úteis na quimioterapia do câncer. O lançamento comercial da cis-DDP ocorreu primeiramente
nos Estados Unidos, no ano de 1978
5,6
, sendo inicialmente empregada no tratamento de
1- Introdução
2
tumores testiculares e ovarianos. Atualmente é utilizada auxiliando no tratamento de outros
tipos de câncer.
O esforço para entender o mecanismo da atividade anticancerígena destes compostos
é intenso e envolve praticamente todas as áreas da química, como por exemplo, físico-química
e química orgânica, além de outros ramos da ciência como a biologia e a física molecular.
Estes estudos são também motivados pela alta toxicidade da cisplatina, o que incentiva a
busca por fármacos alternativos com efeito terapêutico similar, com menores efeitos colaterais
e que não apresentem resistência ao longo do tratamento. Além da toxicidade, nefro e
neurotoxicidade principalmente, o uso clínico da cis-DDP possui outro obstáculo que é a baixa
solubilidade (2,53g·L
-1
à 25º C) exigindo sua administração por via intravenosa
7
. Atualmente,
admite-se que a coordenação com a molécula do DNA seja a principal causa da ação
citotóxica da cisplatina
2,6
. A partir desta observação, vários trabalhos científicos têm sido
realizados com o objetivo de entender os aspectos estruturais, cinéticos e termodinâmicos
envolvidos neste processo de ligação
8-10
. Uma das etapas que antecedem à coordenação com
o DNA celular é a reação de substituição dos ligantes cloretos por água, ou hidrólise
a
que
origina duas espécies ionizadas cis-[Pt(NH
3
)
2
H
2
OCl]
1+
e cis-[Pt(NH
3
)
2
(H
2
O)
2
]
2+
que efetivamente
participam da coordenação com o ácido nucléico. Neste ponto cabe ressaltar que a definição
correta para a reação de substituição de ligantes cloretos por ligantes aquo, em inglês, é
“aquation” entretanto, não há uma tradução oficial para o português. A reação de hidrólise
seria entendida como uma terceira etapa de adição de água, produzindo espécies
[Pt(NH
3
)
2
(OH)Cl] e [Pt(NH
3
)
2
(OH)
2
]. Devido à ausência de um termo adequado em português,
a palavra hidrólise é utilizada ao longo de todo o texto representando a troca do cloreto pela
água.
1.2-Relações entre estrutura e atividade biológica.
Devido à toxicidade e aos mecanismos de resistência ao fármaco, a síntese de
moléculas análogas à cis-DDP é ainda tema de diversos trabalhos. Com isso, moléculas de
segunda e terceira gerações foram sintetizadas e submetidas a testes biológicos. De forma
geral, a síntese de moléculas análogas é baseada em análises preliminares da relação
estrutura-atividade, como exemplo, na constatação de que os isômeros “cis” seriam ativos,
enquanto as respectivas espécies trans não seriam eficazes
6,8,11-16
.
Após várias investigações de atividade biológica de muitas moléculas
análogas
sintetizadas, algumas generalizações puderam ser feitas: (i) os compostos devem ser
eletricamente neutros; (ii) a configuração cis deve garantir a atividade biológica; (iii) os grupos
abandonadores devem possuir labilidade moderada podendo ser mono ou bidentados; e (iv)
1- Introdução
3
os ligantes que se mantêm coordenados à platina são normalmente aminas relativamente
inertes, preferencialmente primárias e com o átomo de nitrogênio diretamente ligado ao metal
6
.
A neutralidade dos análogos facilitará o transporte através da membrana celular e
diminuirá a possibilidade da molécula ser carreada pelo plasma sanguíneo uma vez que
espécies não ionizadas são menos reativas. A configuração cis destes compostos pode
garantir a citotoxicidade do fármaco, intrinsecamente dependente da mudança estrutural do
DNA após a ligação com o metal. A natureza do grupo abandonador é especialmente
importante, já que a etapa de coordenação ao DNA depende da velocidade de saída destes
ligantes
17
. Utilizando os pré-requisitos supracitados, vários análogos foram sintetizados e
caracterizados originando inúmeros trabalhos de química inorgânica e orgânica
12,18,19
. Estes
requisitos são provenientes de estudos do mecanismo de ação e da atividade biológica de
moléculas análogas à cisplatina
16,20
. No entanto, tais considerações são muito gerais do ponto
de vista químico, e a verificação de todas estas regras puramente empíricas não garante a
atividade biológica. Por outro lado, existem complexos que não obedecem a todos estes
critérios e apresentam atividade citotóxica
14,20
.
1.3-Análogos da cisplatina.
Os primeiros análogos sintetizados mantiveram o cloreto como grupo abandonador,
tendo suas propriedades terapêuticas avaliadas pela investigação de taxas de hidrólise
6
. A cis-
etilenodiaminodicloroplatina(II), cis-propilenodiaminodicloroplatina(II) e a cis-
fenilenodiaminodicloroplatina(II), são exemplos destes compostos. A cis-
etilenodiaminodicloroplatina(II) foi sintetizada ainda pelo grupo de Rosenberg e manteve as
características estruturais que pressupõem a atividade, entretanto é menos citotóxica que a
cis-DDP
6
e não chegou a ser lançada comercialmente.
Outros análogos apresentam grupos abandonadores diferentes, como várias moléculas
com ligantes carboxilatos (Figura 1.2), e apesar de sofrerem hidrólise mais lentamente, esta
classe de moléculas foi a mais promissora e forneceu o primeiro fármaco de segunda geração
aprovado para uso clínico em 1989
20-22
, a carboplatina (diamin(1,1-
ciclobutanodicarboxilato)platina(II)), que possui ação semelhante à cisplatina e mesmo não
sendo eficiente em células que apresentam resistência à cis-DDP, a carboplatina apresenta
efeitos colaterais reduzidos e possui maior solubilidade em água
23
.
1- Introdução
4
Figura 1.2: Análogos da cisplatina: (I)- carboplatina, (II)-oxaliplatina e (III)-nedaplatina.
Além da carboplatina, outros análogos com ligantes carboxilatos foram sintetizados e
alguns destes compostos, após serem submetidos a testes biológicos, foram aprovados para
comercialização. Algumas destas moléculas são apresentadas na Figura 1.2. Dentre estas, a
oxaliplatina (trans-L-1,2-diaminociclohexanoxalatoplatina(II)), que já foi aprovada para uso
comercial em 2002 pela FDA “Food and Drug Administration”
21
. Alguns estudos in vivo
24
demonstraram que a oxaliplatina apresenta menor toxicidade que a cisplatina em estudos pré-
clínicos e atividade contra culturas de células resistentes à cisplatina. O último análogo
registrado é a nedaplatina
22,25
(cis-diaminoglicolatoplatina(II)) que já está em uso clínico no
Japão mas se encontra em fase de testes por organizações internacionais de regulamentação
e pesquisa de fármacos como a Organização Mundial de Saúde (OMS) e pela FDA
20-22,26
.
Compostos de platina(IV) também foram sintetizados com o intuito de encontrar
quimioterápicos alternativos à cisplatina. Alguns exemplos, como a iproplatina
20,27
e a
satraplatina
28
, representadas na Figura 1.3, atingiram a fase de testes pré-clínicos. A
iproplatina, (cis-dicloro-transdihidroxo-bispropilaminoplatina(IV)), foi recentemente
descontinuada na fase III de testes clínicos
27
e a satraplatina,
(bis(acetato)aminodicloro(ciclohexilamino)platina(IV)), atingiu a fase III de testes clínicos
29
.
Existem ainda, complexos de isomeria trans, outros envolvendo platina com número de
oxidação (II) e (IV) e estruturas polinucleares de platina
20
.
Figura 1.3: Exemplos de estruturas dos compostos de Platina(IV) Satraplatina e Iproplatina.
1- Introdução
5
1.4- Câncer e o tratamento quimioterápico.
De acordo com a OMS, o câncer afeta uma expressiva porcentagem da população
mundial. A cada ano, pelo menos nove milhões de pessoas em todo o mundo são acometidas
com algum tipo de câncer
30
. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) atesta que o
número de casos novos esperados, somente de câncer de mama, no Brasil em 2008 é de
49.400
30
.
Câncer, tumor maligno e neoplasia maligna são sinônimos para definir a doença que
provoca multiplicação e propagação celular desordenadas. As células cancerosas diferenciam-
se das normais pela capacidade de metástase (espalhar-se para outras partes do corpo),
poder de invasão e multiplicação desordenada. A comunidade médica acredita que se
descoberta no início, a doença pode ser curável, entretanto, o tratamento do câncer é muitas
vezes invasivo, provocando sérios efeitos colaterais para o paciente. De maneira geral, a
terapia é feita através de cirurgia (extração de tumores), radioterapia, quimioterapia ou
transplante de medula óssea (no caso de leucemia). Em muitos casos, é necessário combinar
essas modalidades de tratamento
30
.
A quimioterapia faz uso de fármacos para destruir as células malignas, entretanto, cada
medicamento age de forma diferenciada no corpo humano. A citotoxicidade para agentes
alquilantes é verificada quando há formação de ligações covalentes com o DNA interferindo na
replicação e/ou transcrição do DNA, processos essenciais para a divisão celular. Dentre os
agentes alquilantes a cisplatina é uma das moléculas utilizadas na quimioterapia do câncer
30
.
A cisplatina foi inicialmente aprovada como quimioterápico no tratamento de tumores
testiculares e ovarianos
20
, porém, devido à sua alta toxicidade, outros medicamentos são
necessários no combate dos efeitos colaterais, além de hidratação preventiva aos danos
renais provocados pela ação do fármaco. A nefrotoxicidade é o principal fator limitante de
dosagem terapêutica e torna extremamente importante o monitoramento das funções renais ao
longo do tratamento quimioterápico. Além da toxicidade renal, são também freqüentemente
relatadas a neuro e ototoxicidade
20
. Na tentativa de extinguir ou diminuir os efeitos colaterais,
novas moléculas de platina foram introduzidas na quimioterapia do câncer. A carboplatina foi
inicialmente utilizada em 1980 em testes clínicos e aprovada para comercialização em 1985, a
oxaliplatina em 2002
31
e a nedaplatina somente no Japão em 1995
32
. Apesar destas novas
moléculas constituírem uma alternativa ao uso da cisplatina, os fármacos de primeira geração
ainda se mantêm como o principal quimioterápico desta classe de moléculas.
A resistência
33
ao medicamento é uma das principais razões para a descontinuidade da
quimioterapia. No caso específico da cisplatina, acredita-se que o desenvolvimento da
resistência esteja relacionado ao acúmulo celular da droga e à renovação da capacidade de
reparação dos adutos Pt-DNA
8,34,35
.
1- Introdução
6
1.5-Mecanismo de ação da cisplatina e seus análogos.
A administração clínica da cisplatina ocorre por via intravenosa na forma de solução de
cloreto de sódio. Uma vez na corrente sanguínea, a molécula se mantém intacta devido à alta
concentração relativa de íons cloreto e grande parte das moléculas é eliminada na forma
original, a maior parcela (de 75 a 85%) é ligada a algumas proteínas presentes no plasma
sanguíneo, sem atingir o estágio celular
20
,
podendo dessa forma, ocorrer reações de
substituição ainda fora da célula
36
e apenas 5 a 10 % da droga administrada se coordena ao
alvo final, o DNA celular.
A cisplatina atinge a parte interna da célula por difusão ou transporte ativo
25
,
e no meio
intracelular a cis-DDP sofre substituição dos ligantes cloretos por moléculas de água
(representada na Figura 1.4). Nesta reação de substituição de ligantes, representada
esquematicamente na Figura 1.4, os ligantes cloretos são substituídos por moléculas de água
originando espécies carregadas positivamente: cis-diaminoaquocloroplatina(II) e cis-
diaminodiaquoplatina(II) de agora em diante denominados monoaquo e diaquo,
respectivamente.
Figura 1.4: Representação esquemática da reação de hidrólise da cisplatina.
Esta etapa do mecanismo de ação da cisplatina é muito importante, uma vez que
apenas as espécies monoaquo e diaquo vão efetivamente interagir com a molécula de DNA. A
reação é facilitada por um deslocamento de equilíbrio complexo devido à composição
diversificada do líquido intracelular. Em resumo, a substituição dos ligantes é favorecida pela
diminuição da concentração de íons cloreto
37
(de 103·10
-3
mol.L
-1
no plasma sanguíneo para
apenas 4·10
-3
mol.L
-1
no citoplasma) e pela alta concentração de moléculas de água. O
mecanismo envolvido nesta substituição é denominado associativo e envolve estados de
transição de geometria bipirâmide trigonal distorcida
25,38,39
de forma que, a ligação com o grupo
de entrada é totalmente formada antes da saída do grupo abandonador, originando um estado
de transição com geometria mencionada. No caso específico da cisplatina, os grupos cloretos
são substituídos por moléculas de água. Alguns autores acreditam que a carboplatina e a
classe de derivados carboxilatos atuem apenas como uma pró-droga, ou seja, ao ser
metabolizada ela produziria cisplatina e depois da hidrólise as formas monoaquo e diaquo
seriam obtidas
23,25
. Para a carboplatina, um complexo com a abertura do anel dicarboxilato é
1- Introdução
7
formado na presença de cloreto. A substituição completa do dicarboxilato por cloreto demora
cerca de 250 horas
23
, sugerindo assim que o derivado mono-substituído possa atingir o alvo
molecular com maior eficácia.
As espécies hidrolisadas atingem então alguns alvos celulares, como proteínas e
enzimas (que contém enxofre em sua estrutura química), mitocôndrias, e os ácidos nucléicos
RNA e DNA
25
. A ligação destas moléculas à glutationa, por exemplo, que está presente em
altas concentrações na célula (de 0,5 a 10·10
-3
mol.L
-1
)
40
, pode estar associada à resistência
adquirida do fármaco
41,42
e estas reações que ocorrem paralelamente, competem
termodinâmica e cineticamente com a coordenação ao DNA
43
.
A carboplatina (Figura 1.2, I) é a molécula mais utilizada da segunda geração de
compostos anticancerígenos derivados da cisplatina. O uso clínico da carboplatina acarreta em
uma atenuação dos efeitos colaterais desagradáveis em relação ao uso da cisplatina. Não são
relatados, por exemplo, diminuição ou perda da freqüência cardíaca, assim como
nefrotoxicidade ou neurotoxicidade significativas. Estas diferenças são atribuídas à menor
reatividade da carboplatina devido à presença do ligante quelato-bidentado (biscarboxilato), o
que torna seu processo de hidrólise muito mais lento quando comparado ao da cisplatina. Um
complexo com abertura do anel é identificado na presença de cloreto. Entretanto, como já foi
mencionado, esta substituição total do dicarboxilato por cloretos é demasiadamente
demorada
23
. Para a carboplatina também são sugeridas reações não-enzimáticas atuando
paralelamente ao mecanismo de ação, além de alguns estudos sugerirem a possibilidade da
coordenação direta ao DNA
44
, assim, a carboplatina não atuaria como pró-droga e teria um
mecanismo de ação independente da reação de substituição do anel carboxilato. Na Figura 1.5
apresentam-se de forma esquemática algumas reações que podem ocorrer com estes
análogos carboxilatos, representando basicamente, reações de substituição de ligantes
conduzidas através de mecanismos associativos.
A oxaliplatina (Figura 1.2, II) é biotransformada rapidamente. Pode também, através de
reações não enzimáticas, originar várias espécies incluindo complexos com cloreto, água,
aminoácidos e proteínas, como a metionina e glutationa, além de reações de substituição dos
ligantes oxalatos
45
. A oxaliplatina possui um tempo de meia vida curto e reage vagarosamente
com o DNA in vitro. Por isso, é razoável supor que os produtos das reações subseqüentes à
administração da droga sejam responsáveis também pela citotoxicidade. O complexo diaquo
da oxaliplatina tem se mostrado com maior citotoxidade do que a oxaliplatina in vitro
24
. Apenas
3% da oxaliplatina é convertida ao dicloro complexo o que é coerente com os resultados in
vivo. Não se pode afirmar, contudo, se a oxaliplatina pode ser convertida à espécie substituída
pelo cloreto dentro do núcleo celular, onde a concentração de cloreto é consideravelmente
maior do que no citoplasma e dessa forma reagir com o DNA.
1- Introdução
8
Figura 1.5. Reações envolvidas no mecanismo de ativação da carboplatina.
Para a nedaplatina (Figura 1.2, III), as reações devem ser semelhantes, porém, a
maioria dos trabalhos experimentais com este análogo pertence ainda à área biológica
46-48
. No
mecanismo de ação de todos os análogos mencionados estão envolvidas reações que
ocorrem paralelamente aos processos de hidrólise, ou antes, destes. Assim, existem algumas
outras propostas de ativação para estas moléculas. O grupo carboxilato, por exemplo, pode
ser substituído antes de atingir o meio celular originando os derivados monocloro e a
cisplatina, ou sofrer hidrólise e assim complexar com o DNA. A substituição dos ligantes pode
ocorrer ainda no meio plasmático, o que pode favorecer o mecanismo de ação (se ocorrer a
substituição por íons cloretos) ou facilitar a excreção da droga (conseqüência da substituição
por grupos fosfatos, ou carbonatos
44
) antes de sua ação terapêutica.
A interação destas moléculas com o DNA ocorre no núcleo da célula, e acredita-se
estar nesta ligação a “chave” para o entendimento de toda a ação citotóxica. A entrada das
moléculas monoaquo e diaquo através da membrana nuclear é facilitada, devido ao fato de
serem espécies ionizadas. A partir deste ponto, novas reações de substituição ocorrem e a
platina se coordena a molécula do ácido nucléico para formar os complexos (adutos) Pt-DNA.
1- Introdução
9
O ácido desoxirribonucléico, DNA, é um oligonucleotídeo no qual cada unidade
monomérica é constituída basicamente por três tipos de estruturas: uma molécula de açúcar, a
2-desoxi-D-ribose, um radical fosfato e uma base nitrogenada, que pode ser púrica (purina) ou
pirimídica (pirimidina). Dentre estas bases temos a guanina (G) e a adenina (A) sendo bases
púricas, e citosina (C) e timina (T) pirimídicas (Figura 1.6). Os nucleotídeos que compõem o
DNA se organizam estruturalmente em duas fitas através de ligações glicosídicas entre os
grupos fosfatos, açúcares e bases. As bases nitrogenadas adjacentes ainda contribuem para a
manutenção da estabilidade estrutural da dupla hélice do DNA, pois propiciam a formação de
ligações de hidrogênio em toda a biomolécula (ligações de Watson e Crick)
49
.
Os complexos Pt-DNA envolvem principalmente os átomos de nitrogênio das bases
nitrogenadas do DNA, mais especificamente os átomos “N7” das bases purinas (guanina e
adenina) que estão estruturalmente mais disponíveis para a coordenação (Figura 1.6). Os
outros átomos de nitrogênio estão envolvidos em ligações de hidrogênio inter e
intramoleculares e são responsáveis pela manutenção estrutural do DNA, ou por executarem
ligações glicosídicas com as moléculas de ribose.
Figura 1.6: Ligações de hidrogênio entre as bases guanina e citosina e adenina e timina. Os
nitrogênios “N7” das bases guanina e adenina são apresentados em destaque.
Vários tipos de adutos podem ser formados envolvendo coordenação interfitas e
intrafita, com ligações definidas em bases nitrogenadas adjacentes ou não. Em 1995, as
estruturas de raios-X de alguns complexos de oligonucleotídeos e platina
34
foram elucidadas,
ratificando algumas considerações sobre as ligações envolvidas na formação dos adutos.
Alguns estudos
8,34
definem como sendo o mais importante o aduto formado em
coordenação intrafita envolvendo bases purinas adjacentes, originando adutos 1,2-intrafita.
Destas bases as mais comumente apresentadas são as guaninas. As ligações intrafita
formadoras dos complexos cis-[Pt(NH
3
)-d(GpG)]
2+
correspondem aproximadamente a 50% do
número total de adutos Pt-DNA formados e os complexos cis-[Pt(NH
3
)-d(ApG)]
2+
somam
1- Introdução
10
aproximadamente 25% dos adutos. A geometria cis do complexo 1,2-intrafita, que diz respeito
às posições dos ligantes amônia, está relacionada, a princípio, com a citotoxicidade, por isso
complexos do tipo 1,2-intrafita trans-[Pt(NH
3
)
2
-DNA] são ineficazes à atividade antitumoral. Em
alguns casos estudados, a formação dos adutos leva a célula a criar sistemas inúteis de
reparação do DNA modificado. Uma vez percebida a ineficácia do mecanismo de reparação, a
célula morre de forma programada. Este processo é chamado de apoptose
8,25
. Outro
mecanismo de extinção celular observado é a necrose celular (falência celular).
1.6- Cisplatina e análogos: experimentos e estudos teóricos.
A cisplatina foi sintetizada em 1845 e sua atividade biológica foi descoberta somente
120 anos depois por Rosenberg (1965). Antes desta data, diversos estudos experimentais
foram realizados envolvendo a caracterização da molécula, síntese de análogos e derivados,
além de estudos termodinâmicos, cinéticos e espectroscópicos
4,20,50-60
. É provável que uma
análise estrutural realizada por Milburn e Truter
4
seja o primeiro estudo teórico envolvendo a
cisplatina, antes da descoberta do seu potencial quimioterápico em 1966. Neste trabalho, os
autores definiram estruturalmente as espécies cis e transplatina por métodos experimentais e
computacionais.
Nos últimos 20 anos, compostos de platina e suas interações com o DNA são tema de
estudos teóricos utilizando Mecânica Molecular (MM), principalmente devido à complexidade
estrutural dos adutos que a cisplatina e análogos formam com o DNA. Assim, alguns tipos de
adutos já foram investigados por MM
61,62
, originando inúmeros trabalhos, inclusive algumas
revisões
16,17,63
. A interação com o ácido
nucléico é objeto de muitos dos estudos teóricos e
também experimentais
17
envolvendo esta classe de moléculas, com enfoque na formação de
tais adutos e sua caracterização estrutural.
Em Mecânica Molecular, existem alguns campos de força de aplicação específica,
como é caso do AMBER
64
que foi desenvolvido pela primeira vez em 1984 para o estudo
estrutural e conformacional de ácidos nucléicos e proteínas. A este campo de força foram
adicionados parâmetros para o estudo de interações de nucleotídeos e platina
65
.
Os primeiros estudos envolvendo mecânica molecular avaliando esse tipo de interação
foram realizados por Kozelka e colaboradores em 1985
66
e 1987
67
. Neste último, foram
caracterizadas as ligações entre complexos de platina e bases nitrogenadas como a purina.
Neste contexto, vários outros estudos foram e estão sendo realizados para a investigação das
interações envolvendo Pt-DNA
68,69
. No entanto, a grande maioria dos campos de força não
inclui os termos de van der Waals em sua parametrização, sendo que alguns estudos relatam
as interações entre átomos não ligados através de definições bastante empíricas como o raio
de van der Waals para a platina e outros parâmetros geométricos
69
.
1- Introdução
11
Trabalhos teóricos envolvendo a cisplatina têm sido direcionados para a interação da
mesma com o DNA e outros tópicos que abordam estudos estruturais do mecanismo de ação.
Pavankumar
e colaboradores
70
publicaram um extenso estudo no qual verificaram o
comportamento de diversas metodologias teóricas ab initio na análise de estrutura, densidade
de carga e freqüências vibracionais da molécula de cisplatina. Por ser uma molécula
relativamente pequena, conter átomo de metal de transição e ter extrema relevância biológica,
a cisplatina é utilizada como referência para análise e comparação de metodologias teóricas
recentes e outras já bem estabelecidas
71
.
Outras etapas do mecanismo de ação da cisplatina e análogos, como a hidrólise, têm
sido investigadas principalmente por estudos teóricos cinéticos e termodinâmicos
72-75
. A
maioria dos trabalhos citados, não inclui o efeito do meio solvente, o que é importante para a
elucidação do processo de hidrólise. As etapas envolvendo as interações das moléculas
isoladas (cisplatina e água) foram estudadas, em alguns casos, envolvendo sistemas
miméticos
76
, ou metodologias que incluem implicitamente o efeito do solvente
77,78.
A formação
do estado de transição na reação de hidrólise, com geometria bipirâmide trigonal, foi estudada
por Chval e Sip em 2000
79
, posteriormente outros autores publicaram trabalhos semelhantes
com alterações nos métodos teóricos utilizados. Neste contexto, o análogo cis-DEP também
foi investigado por Costa e colaboradores
72
e em um outro trabalho, foi publicado pelos
mesmos autores, um estudo envolvendo cálculos cinéticos e termodinâmicos com a inclusão
do solvente através de Modelos Contínuos de Solvatação
73
. Neste trabalho, Costa e
colaboradores efetuaram o estudo da hidrólise da cis-DEP utilizando o modelo PCM
(Polarizable Continuum Method) para a inclusão dos efeitos do solvente. Recentemente, um
trabalho foi realizado enfatizando os possíveis erros que podem acontecer quando as espécies
cis-[Pt(NH
3
)
2
(OH
2
)
2
]
2+
e cis-[Pt(NH
3
)
2
(OH
2
)(OH)]
1+
são envolvidas nos cálculos termodinâmicos
da reação de substituição de cloretos por moléculas de água
80
, uma vez que em muitos artigos
teóricos, tem-se a constatação de que a segunda etapa da reação de substituição “Cl-H
2
O” é
fortemente endotérmica. Em um trabalho bastante recente
81
, o efeito do solvente sobre a
reatividade dos complexos foi estudado ao nível DFT. Neste trabalho, descritores gerais de
reatividade, como dureza e potencial químico foram calculados para a cisplatina, carboplatina
e oxaliplatina.
No tocante a efeitos explícitos do solvente, normalmente são utilizados cálculos de
simulação computacional Monte Carlo ou dinâmica molecular. Essas metodologias envolvem o
desenvolvimento de campos de força que parametrizados, possam reproduzir adequadamente
as interações entre soluto e solvente. Neste aspecto, estudos envolvendo simulação quântica
82
(Car-Parrinello) foram realizados por um grupo de pesquisa da IBM baseado em cálculos
envolvendo Teoria do Funcional Densidade
82,83
. Utilizando esta mesma metodologia, clusters
de platina com biomoléculas de oligonucleotídeos foram estudados, além disso, foi investigado
1- Introdução
12
o comportamento de dímeros e trímeros de platina em solução aquosa
84
. O método Car-
Parrinello é, no entanto, uma metodologia de altíssimo custo computacional, o que inviabiliza
de certa forma sua utilização.
Alguns campos de força já foram parametrizados para o estudo de compostos de
platina em solução. Nestes estudos, o mesmo campo de força é aplicado a compostos iônicos
e neutros de Pt (II), Pt (IV), Pd (II) e Rh (IV)
85,86
.
Recentemente, nosso grupo publicou os parâmetros Lennard-Jones para a platina(II),
assim como para todo o conjunto de átomos presentes na molécula de cisplatina (Cl, N, H)
87
.
Para isso, um banco de dados quanto-mecânicos (superfície de energia potencial) de
referência foi descrito e um programa foi especialmente escrito, em linguagem Fortran, para
auxiliar o processo de ajuste. Estes parâmetros foram avaliados quanto à sua transferabilidade
para outras moléculas, análogas a cis-DDP (cis-DEP, cis-DPP e cis-DPHPt), e utilizados em
simulação computacional (Monte Carlo). Os resultados, sem precedentes na literatura, abrem
caminho para o estudo teórico de todas as reações envolvidas no mecanismo de ação da
cisplatina, incluindo explicitamente o efeito do solvente, e seus parâmetros cinéticos e
termodinâmicos.
Os análogos carboxilatos também foram inseridos como tema de publicações em
periódicos da aérea médica
88-90
, farmacológica
32,45
e química
33,91-96
. Para a carboplatina,
existem trabalhos que versam sobre estudos experimentais estruturais
91,93
, cinéticos
92
,
termodinâmicos
43,94
, síntese de análogos
91,92
e um número ainda incipiente de trabalhos
teóricos que contemplam basicamente análise estrutural e vibracional da carboplatina
95,97
e as
reações envolvidas no mecanismo de ação
92
.
Frey e colaboradores
23
mostraram que o íon carbonato pode rapidamente deslocar uma
coordenação do ligante CBDCA da carboplatina, para formar um produto “ring-opened”
23
ligado ao carbonato
44
. Uma vez que tanto a carboplatina quanto a cisplatina reagem em meios
biológicos que possuem altas concentrações de carbonato para produzir espécies carregadas
negativamente, a existência de complexos Pt-carbonato em meios fisiológicos pode ajudar no
entendimento dos mecanismos de ação, da citotoxicidade e das propriedades de transporte
celular para estes compostos.
A oxaliplatina também é tratada em diversos trabalhos nos quais são encontrados
principalmente estudos estruturais
93
, síntese de novas moléculas
98,99
e correlações com o
mecanismo de ação da molécula
100,101
. Para a nedaplatina, que ainda não foi registrada para
uso clínico pela comunidade internacional, foram relatados muitos estudos sobre as fases de
testes obrigatórias ao processo de aprovação da droga
21,30
, porém, estudos experimentais que
abordem conceitos estruturais, cinéticos ou termodinâmicos ainda não são encontrados. Para
estes análogos carboxilatos há uma carência de tratamento teórico, principalmente no que se
refere ao estudo do mecanismo de ação destas drogas. Em um trabalho publicado muito
1- Introdução
13
recentemente, foram estudados os mecanismos de substituição do oxalato por ligantes
cloretos
102
. Nesse trabalho, foram realizados cálculos DFT, em fase gás e cálculos de energia
para avaliar o efeito do solvente com modelo contínuo de solvatação. Para a nedaplatina não
há ainda, estudo teórico algum que contemple qualquer propriedade sobre essa molécula, seja
estrutural, cinético ou termodinâmico.
As reações de substituição de ligantes, envolvidas em todo o mecanismo de ação
destas drogas, são conduzidas através de processos associativos e ocorrem em um meio
biológico complexo que muitas vezes dificulta a interpretação de resultados experimentais.
Assim, essas reações de deslocamentos de ligantes podem ser mais bem compreendidas
através de investigações teóricas, que contemplem propriedades eletrônicas e estruturais ao
nível molecular podendo inclusive elucidar as estruturas dos estados de transição envolvidos e
traçar o caminho mais provável da reação.
Um dos principais objetivos deste trabalho é estudar as propriedades cinéticas, e
principalmente termodinâmicas e estruturais, das reações envolvidas nos processos de
ativação das drogas anticancerígenas de platina, utilizando metodologias teórico-
computacionais que permitam incluir o efeito do solvente, já que o meio exerce papel
fundamental nestas substituições.
Estudar as reações envolvidas no modo de ação da cisplatina principalmente no
tocante a participação e efeito do solvente é o tema principal desta tese. A etapa inicial incluiu
a validação e ampliação da metodologia desenvolvida para a obtenção dos parâmetros
intermoleculares de Lennard-Jones para a cisplatina. Foi avaliada ainda, a transferência
destes parâmetros e/ou parametrização para os análogos em questão, para que
procedimentos de simulação computacional Monte Carlo possam ser úteis na obtenção das
propriedades estruturais, termodinâmicas e eletrônicas em solução das reações que fazem
parte do mecanismo de ação destas drogas. A discussão destas considerações fez com que
os objetos iniciais de estudo desta tese mudassem, já que muitos aspectos relevantes a serem
estudados surgiram ao longo das primeiras análises. A importância do pseudopotencial
aplicado ao átomo de platina, o efeito do erro de superposição de base sobre o conjunto de
parâmetros de Lennard-Jones e a descrição das cargas atômicas utilizadas na simulação são
alguns exemplos que foram avaliados e serão discutidos ao longo deste texto.
Para a hidrólise da cisplatina, o efeito do solvente foi contemplado através de cálculos
com modelos contínuos de solvatação envolvendo a otimização de geometria em fase
condensada de todas as espécies envolvidas na reação. Avaliaram-se ainda os efeitos do
meio biológico no qual a reação deve acontecer, através da utilização, no modelo contínuo de
solvatação, da constante dielétrica e da força iônica do plasma sanguíneo. Outra forma de
contemplar a hidrólise em solução foi realizada através de cálculos de simulação
computacional clássica de Monte Carlo envolvendo a descrição da estrutura da solução. Esta
1- Introdução
14
última etapa serviu ainda para solidificar toda a análise detalhada das curvas de energia
potencial que tratam das interações entre a cisplatina e a molécula de água.
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Capítulo 2-Fundamentos teóricos
18
CAPÍTULO 2: FUNDAMENTOS TEÓRICOS.
Neste Capítulo, alguns conceitos serão apresentados, pois são fundamentais para o
entendimento e interpretação dos resultados obtidos através do uso de metodologias teóricas. A
discussão sobre os métodos ab initio mais comuns não será aprofundada, uma vez que estes
assuntos são discutidos com rigor em várias referências
1-4
, as quais podem ser fonte de consulta
para uma leitura mais detalhada. Neste texto, serão discutidos de forma um pouco mais
detalhada, os métodos de solvatação utilizados neste trabalho, assim como detalhes técnicos que
devem ser observados na execução dos métodos computacionais utilizados que foram de suma
importância no desenvolvimento do trabalho.
A química teórica pode ser considerada como a base de modelos que aplicados ao estudo
de fenômenos químicos, obtém resultados quantitativos ou semiquantitativos
5
. Já a química
computacional abrange os métodos matemáticos, bem desenvolvidos, que são automatizados
através da implementação numérica em um computador
5,6
. Os dois termos são muitas vezes
utilizados juntos, já que o desenvolvimento de programas de fácil execução e o avanço
computacional de equipamentos alavanca o crescimento da química teórica.
No contexto da química teórica, a descrição de fenômenos físicos e químicos pode ser
feita qualitativamente e em muitos casos, bons resultados quantitativos podem ser obtidos.
Entretanto, estes resultados são dependentes das aproximações matemáticas utilizadas e desta
forma, não podem ser considerados numericamente exatos. Estas aproximações são decorrentes
da dificuldade matemática em resolver equações algebricamente rigorosas, no entanto não devem
comprometer o resultado de um cálculo teórico. Assim, apesar da mecânica quântica fornecer
uma descrição correta do comportamento eletrônico de um sistema
6
, a resolução das equações
matemáticas é extremamente dependente de técnicas e aproximações também matemáticas.
2.1-Introdução à química quântica
1,7
.
A maioria dos problemas da química quântica é resolvida através da equação de
Schrödinger independente do tempo:
HE
∧
Ψ= Ψ
2.1
Se as soluções para esta equação são encontradas sem alguma referência experimental,
os métodos teóricos são definidos como ab initio (em latim: do início). Em contrapartida, os
modelos semi-empíricos, por exemplo, utilizam parâmetros ajustados para reproduzir
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
19
propriedades do sistema determinadas experimentalmente
1,8
. Neste trabalho, não foram utilizadas
metodologias semi-empíricas para obtenção de resultados de energia eletrônica. Por isso, estes
não serão discutidos neste texto.
A função de onda descrita na equação 2.1 depende das coordenadas de todas as
partículas que constituem o sistema, assim é dependente das coordenadas eletrônicas (r) e
nucleares (R). Uma vez obtida a solução desta equação, pode-se estudar teoricamente a
estrutura e diversas propriedades de um sistema molecular. Na equação 2.2, o operador
H
∧
é
denominado Hamiltoniano Molecular, e é aplicado à função de onda do sistema, obtendo-se assim
a energia, E, relacionada àquela função de onda.
H (r,R) E (r,R)
∧
Ψ=Ψ
2.2
A descrição do Hamiltoniano é proveniente da intuição clássica e define as interações entre as
partículas através dos termos de energia cinética e potencial, representados pelos respectivos
operadores descritos na equação 2.3.
HTV
∧∧∧
=+
2.3
Na equação 2.3, os operadores atuam sobre núcleos e elétrons, contemplando a energia
cinética dos núcleos, dos elétrons, a energia potencial de atração núcleo-elétron, de repulsão
intereletrônica e repulsão internuclear. Os termos deste somatório são descritos na equação 2.4,
na qual unidades atômicas foram empregadas.
NM
22
AAB
Ai
AiiAijAB
AiAijAB
ZZZ
11 1
H
2M 2 R r R
∧
>>
=− ∇ − ∇ − + +
∑∑∑∑∑∑
2.4
Na equação 2.4 os índices N, i e j estão relacionados com os elétrons e os índices M, A e
B com os núcleos. Este Hamiltoniano, no entanto, negligencia as correções relativísticas para a
massa e as interações spin-órbita. Através desta descrição é possível resolver exatamente a
equação de Schrödinger para o átomo de hidrogênio ou para sistemas de um elétron. Neste
sentido, vários modelos e aproximações foram desenvolvidos para tornarem possível a resolução
da equação de Schrödinger para sistemas polieletrônicos.
A primeira aproximação realizada com esse intuito foi a aproximação de Born-
Oppenheimer. Esta aproximação consiste basicamente na separação da equação de Schrödinger
em duas partes, eletrônica e nuclear, utilizando como respaldo o fato de que os elétrons se
movem muito mais rápido do que os núcleos devido à grande diferença de massa existente entre
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
20
estas partículas (mp=1836me). Desta forma, o movimento dos elétrons dependerá das posições
instantâneas dos núcleos, ou seja, os movimentos dos elétrons e dos núcleos são considerados
desacoplados. A equação original (equação 2.2) é então escrita assumindo a seguinte expressão:
total total total e n
H (r,R) E (r,R) onde (r;R) (R)
∧
Ψ=Ψ Ψ=ΨΨ
2.5
Assim, a equação de Schrödinger é definida para o movimento dos N elétrons no campo
de M cargas pontuais, os núcleos instantaneamente fixos. A função de onda eletrônica,
e
Ψ
descreve o movimento dos elétrons e depende explicitamente das coordenadas eletrônicas (r) e
parametricamente das coordenadas do núcleo (R) e desta forma, a energia eletrônica dependerá
apenas das coordenadas relativas dos núcleos. Devido a essa dependência paramétrica, para
diferentes arranjos dos núcleos, obtém-se uma função de onda diferente para as coordenadas
eletrônicas. As coordenadas nucleares (R) não aparecem explicitamente na função de onda
eletrônica, mas a energia total do sistema inclui a contribuição da repulsão nuclear, representada
pelo último termo do segundo membro da equação 2.6
MM
AB
total e
A1BA
AB
ZZ
EE
R
=>
=+
∑∑
2.6
O problema eletrônico é o interesse inicial. Uma vez resolvida a parte eletrônica é
subseqüentemente possível resolver a equação para o movimento dos núcleos sobre a mesma
resolução adotada para solucionar o problema eletrônico. Como os elétrons se movem muito mais
rápido do que os núcleos, uma aproximação razoável é substituir as coordenadas eletrônicas por
seus valores médios, medidos sobre a função de onda eletrônica (Teorema do Valor Médio)
1,7
.
Isto gera um Hamiltoniano nuclear para o movimento dos núcleos definido em um campo médio
dos elétrons:
M
2
A total A
A1
A
1
HE({R})
2M
∧
=
=− ∇ +
∑
2.7
A Energia total (E
total
) representa um potencial para o movimento nuclear descrevendo a
variação da energia com as coordenadas nucleares, definindo assim uma superfície de energia
potencial (PES). Os núcleos, na aproximação de Born-Oppenheimer, se movem em uma
superfície de energia potencial obtida pela solução da parte eletrônica.
2.2-O método de Hartree-Fock
1,2,7
.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
21
O método de Hartree ou SCF (“
self-consistent–field”) foi desenvolvido por Douglas R.
Hartree em 1928. Hartree definiu o potencial de repulsão
intereletrônica por um elétron que se
move em um campo médio produzido pelos outros (Z-1) elétrons, ao invés de produzirem uma
interação instantânea uns com os outros.
A função de onda eletrônica (
e
Ψ
) pode ser definida por um conjunto de funções de onda
espacial (
i
φ
) e de spin representada por
α
, quando o momento angular de spin (m
s
) for igual a
+1/2, ou por
β
quando m
s
for igual a –1/2. As funções de onda espacial e de spin originam funções
denominadas spin-orbital do tipo
i
φ
α ou
i
φ
β. A função deve obedecer alguns critérios
matemáticos devido a imposições de conceitos químicos como é o caso do princípio de exclusão
de Pauli.
O princípio de exclusão de Pauli determina que em um átomo multieletrônico não há mais
de um elétron ocupando o mesmo estado quântico, um postulado que é independente da
mecânica quântica. Para garantir a validade deste princípio, um sistema constituído de vários
elétrons deve ser descrito por uma função de onda antissimétrica. Matematicamente, uma função
de onda antissimétrica tem seu sinal alterado quando ocorre troca de coordenadas entre
quaisquer dois elétrons, como representado na equação 2.8.
()
1,2,...,i,..., j,...,n (1,2,..., j,...,i,...,n)Ψ=−Ψ 2.8
Para garantir a indistinguibilidade dos elétrons e a antissimetria da função de onda, Fock
sugeriu que a função de onda fosse definida por uma combinação linear de determinantes de
Slater, que garantiriam estas duas propriedades
7
. Nestes determinantes, a troca das coordenadas
de dois elétrons acarreta na troca de duas linhas matriciais, resultando “automaticamente” na
troca de sinal da função de onda eletrônica, garantindo a antissimetria. Para dois elétrons, o
determinante é definido pela equação 2.9:
(1) (1)
00
(2) (2)
11
(1) (2) (1) (2)
22
αβ
αβ βα
αβ
ΨΨ
⎡⎤
Ψ= →Ψ= Ψ Ψ −Ψ Ψ
⎣⎦
ΨΨ
2.9
Uma vez obtida a função de onda definida por determinantes de Slater, a seguinte
expressão para a energia eletrônica do estado fundamental pode ser definida:
ee
000 00 0
E d E
∧∧
∗
=ΨΗΨτ∴ =ΨΗΨ
∫
2.10
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
22
O teorema variacional
1,2
define a energia como sendo exata dentro do limite do método. A
flexibilidade variacional determina a escolha do melhor conjunto de spins-orbitais para descrever a
função de onda através da minimização da energia. Assim, a energia eletrônica pode ser descrita
como dependente destes orbitais. Desta forma estes orbitais podem originar, para cada elétron,
uma solução da seguinte equação:
aaa
f (1) (1) (1)φ=εφ
2.11
Esta expressão é a equação de Fock na qual
ε
a
é a energia
do orbital φ
a
e f(1) é um operador de
um elétron
, definido como Operador de Fock e descrito na equação 2.12.
2HF
A
1
A
1A
Z
1
f (1) V (1)
2R
=− ∇ − +
∑
2.12
O potencial V
HF
pode ser entendido como:
τ
⎧⎫
⎪⎪
=
⎨⎬
φτ
⎪⎪
⎩⎭
∫
2
1
HF
12
2
12
2b 2
12
Q=e
QQ
V onde
Q=e (2) d
r
2.13
Onde o termo Q
2
é originado na aproximação de Hartree Fock (HF). Assim, V
HF
é escrito como:
2
2
HF 1
b122 b
ba ba
V(1) (2)rd K(1)
−
≠≠
τ
=φ τ−
∑∑
∫
2.14
Nesta equação dois operadores podem ser identificados:
Operador de Coulomb (J
b
) e o
Operador de Troca (K
b
). Ainda com b ≠ a, temos:
2
2
ba b b 2a
12
ba b a 2b
12
1
J (1) (1) (2) (2)d (1)
r
1
K (1) (1) (2) (2)d (1)
r
∗
τ
∗
τ
⎡⎤
φ=φ φ τφ
⎢⎥
⎢⎥
⎣⎦
⎡⎤
φ=φ φ τφ
⎢⎥
⎢⎥
⎣⎦
∫
∫
2.15
O operador de troca existe devido à necessidade da antissimetria da função de onda, e é
derivado em conseqüência da utilização de determinantes de Slater no método de HF. As
integrais de Coulomb e de Troca são definidas sobre todas as coordenadas espaciais dos elétrons
"1" e "2". Para definirmos novamente o
Operador de Fock deve-se ter na equação 2.15 b ≠ a.
Desta forma:
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
23
bb
ba ba
f (1) h(1) J (1) K (1)
≠≠
=+ −
∑∑
2.16
Nesta equação, h(1), é o
Operador de core, relativo à energia cinética do elétron "1" e à
energia potencial de atração entre o elétron "1" e o núcleo. Desta forma pode-se resolver um
problema multieletrônico como uma série de operações acopladas de apenas um elétron.
É preciso notar que o operador Hamiltoniano "verdadeiro" e sua função de onda
relacionada, envolvem as coordenadas de todos os n-elétrons. O Operador Hamiltoniano de
Hartree-Fock (Operador de Fock), envolve as coordenadas de apenas um elétron, ou seja, é um
operador de um elétron. Como só existem duas funções de spin,
α(
aa
χ
=φα
) e β(
aa
χ=φβ
), não
há como ser realizada a expansão do spin, e por esta razão o Operador de Fock atua apenas na
parte espacial. Novamente sendo
ε
a
a energia
do orbital, temos:
aaa
f (1) (1) (1)φ=εφ
2.17
Multiplicando esta equação por
b
(1)
∗
φ , e integrando a expressão para a energia do orbital ( ε
a
) é
obtida pela equação 2.18:
N/2 N/2
ab b1 aaa abab
ab
(1)f(1) (1)d h 2J K
∗
ε=φ φ υ→ε= + −
∑∑
∫
2.18
Efetuando o somatório sobre todos os orbitais ocupados, encontra-se a expressão para a energia
total:
()
N/2 N/2 N/2
NN
HF a ab ab
aab
E2 2JK V=ε− − +
∑∑∑
2.19
Como dito anteriormente, existirá uma equação para cada orbital calculado. Este orbital
dependerá dos outros através do operador de Fock. Desta forma, as soluções serão obtidas
através de um processo iterativo. Para tornar o cálculo das funções de onda de Hartree-Fock mais
factível, Roothaan
9
propôs que os orbitais moleculares fossem representados por uma
combinação linear de orbitais atômicos (LCAO-“
Linear Combination of Atomic orbitals”) centrados
em cada átomo do sistema estudado. Assim uma expansão dos orbitais espaciais
φ
a
é definida
como uma série de funções de orbitais atômicos
ϕ
µ
, para um elétron.
µµ
µ=
φ= ϕ =
∑
k
aa
1
c , com a 1,2,...,k
2.20
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
24
De acordo com a equação 2.20, a forma exata dos orbitais espaciais
a
φ
seria obtida se fosse
realizada a soma até uma série completa. No entanto o resultado define a solução “mais exata”
possível dentro do limite do método. A substituição da série de Roothaan nas equações de HF
traz as seguintes expressões:
11
aaa
*
a1aa1
E
f (1) c (1)= c (1)
c (1)f (1) (1)d c (1) (1)d
µµ µµ
µµ
∗
µν µ µµν
µµ
τ
ϕε ϕ
ϕϕν=ε ϕϕτ
∑∑
∑∑
∫∫
2.21
Nestas expressões, o coeficiente c
µa
pode ser entendido como sendo a contribuição do
orbital atômico “µ” para a formação do orbital molecular “a”. A expressão 2.22 é denominada
Equação de Roothaan e define os elementos da Matriz de Fock (F
µν
) e a integral de Sobreposição
(S
µν
) dos orbitais atômicos
µ
ϕ e
ν
ϕ definidos na equação 2.21, apresentada anteriormente.
aaa
cF cS
µµν µ µν
µµ
=ε
∑∑
2.22
aa
c(F S) 0
µµν µν
µ
−ε =
∑
2.23
Para esta equação existe uma solução trivial: c
1a
=c
2a
=(...)=0 que não é a desejada, pois
todos os coeficientes serão nulos e a soma deve ser realizada sobre todos os orbitais moleculares
ocupados. A solução não-trivial vem pela resolução do determinante secular (equação 2.24).
(
)
a
det F S 0
µν µν
−ε = 2.24
Este determinante pode ser resolvido por um processo iterativo (Figura 2.1) onde os
elementos da matriz de Fock (F
µν
) dependem dos orbitais φ
i
, que por sua vez dependem dos
coeficientes c
µν
. Em notação matricial simples:
FC SC=ε
2.25
Após o cálculo dos elementos da matriz de Fock, o determinante secular é resolvido
obtendo-se os valores para as energias
ε
i,
e a matriz de coeficientes C
µν
é determinada. Com a
nova matriz C realiza-se uma nova expansão e o processo se repete até que ocorra convergência.
Por ser um processo cíclico e iterativo, o procedimento Hartree-Fock é denominado Método do
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
25
Campo Autoconsistente (SCF). O procedimento SCF está sinteticamente representado na Figura
2.1.
Figura 2.1:Fluxograma do ciclo autoconsistente de Hartree-Fock-Roothaan para a determinação
da energia. (Adaptado da ref. [7])
2.3-Métodos ab initio e conjunto de funções de base
4,7
.
A utilização do método de Hartree-Fock na formulação de outras metodologias teóricas
geram, métodos
ab initio
10
. Essencialmente, isto significa que o método usa a aproximação de
Hartree-Fock para expandir um orbital molecular (OM) em uma base de funções de orbitais
atômicos (OA). A contribuição de Roothaan determina que um conjunto de autofunções do
operador de Fock serve para definir exatamente o orbital espacial individual
a
φ :
k
aa
1
C
µµ
µ=
φ= ϕ
∑
2.26
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
26
Na equação 2.26, C
µ
são coeficientes de expansão do orbital molecular e fornecem a descrição do
orbital com alguma flexibilidade, podendo ser gerados e modificados de acordo com a
necessidade do método. Por outro lado, não permitem uma descrição completa a menos que a
função de base
ϕ defina uma série completa. A vantagem está em reduzir o problema de
encontrar descrições completas para o orbital individual, que tem três dimensões, para encontrar
apenas uma série finita de coeficientes lineares para cada orbital, sendo:
a
r
l
a
NY( , )r e
−ε
µ
ϕ= θφ
2.27
A equação 2.27 define um orbital do tipo Slater (STO-“
Slater Type Orbital”), onde N é uma
constante de normalização, Y é uma função de harmônicos esféricos. Como exemplo, podemos
definir uma função para o orbital 1s:
a
1/ 2
3
r
1s
e
−ε
⎛⎞
ε
ϕ=
⎜⎟
π
⎝⎠
2.28
Além dos STO, outro tipo de função, formada por orbitais do tipo gaussiana (GTO- “
Gaussian
Type Orbitals”
) é mais utilizada em cálculos ab initio. As funções gaussianas foram introduzidas
em cálculos computacionais principalmente pela facilidade em calcular integrais de dois elétrons
com este tipo de função. Estas funções compreendem um polinômio em coordenadas cartesianas
(x, y, z) seguido por uma exponencial em r
2
. Uma função GTO é representada na equação 2.29.
2
a
r
ijk
ijk
g Nxyze
−α
=
2.29
Na equação 2.29,
α
determina a extensão radial do orbital, N é uma constante de
normalização, e os índices
i, j e k são números inteiros positivos ou iguais a zero que definem os
orbitais s, p e d. Se (i + j + k=0), a GTO representa o orbital atômico s. Quando (i + j + k=1), a
GTO descreve os orbitais p e no caso de (i + j + k =2), a GTO define os orbitais atômicos do tipo
d.
Esta função é em geral, definida sobre o átomo
a e possui distribuição gaussiana (equação
2.29). A escolha de locais centrados em átomos para a atuação da função restringe a capacidade
de descrever a distribuição eletrônica entre os núcleos, ou seja, limita o entendimento no tocante
às ligações. Devido a esta implicação matemática, a descrição dos orbitais atômicos pode ser
feita através de combinações lineares de GTO, originando novas funções que são denominadas
de funções contraídas (CGTO). A função orbital espacial é definida então por um conjunto de
funções que combinadas podem formar um conjunto completo de bases.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
27
aarr
r
Cdg
µµ
µ
φ=
∑∑
2.30
Nesta equação d
µr
são novos coeficientes de expansão e g
µ
são as funções gaussianas
originais (GTO), denominadas de primitivas. Por razões práticas, os cálculos baseados em
funções HF fazem uso de séries de funções do tipo Gaussianas, pois estas são um bom conjunto
inicial para ser utilizado no procedimento SCF. Podemos denominar as bases pelo número de
gaussianas que as formam. Uma base é denominada
base mínima quando uma única função
CGTO é necessária para descrever um orbital. Isto abrange apenas aquelas funções que
requerem a ocupação de todos os elétrons do átomo, enquanto permanecem mantendo a simetria
esférica. Na prática, envolve uma única função (1s) para os átomos de hidrogênio e hélio e uma
série de cinco funções (1s, 2s, 2px, 2py, 2pz) do lítio até o átomo neônio. Uma
base estendida
existe quando cada orbital de valência é definido por duas ou mais funções de base.
Cada função de base na representação STO-3G é expandida em termos de três
gaussianas, nas quais os expoentes “gaussianos” e os coeficientes lineares foram determinados
pelo ajuste, por mínimos quadrados, às funções do tipo Slater
10
. Existem dois inconvenientes da
base mínima. Um deles é que todas as funções de base são esféricas (função “s”) ou formam
séries que se forem completas, definem uma esfera (funções “p”). Como conseqüência, moléculas
que incorporarem apenas átomos com características esféricas serão melhores descritas do que
moléculas com simetria “não esférica”.
Para entender como o código de uma base representa suas funções primitivas e
contraídas, observe como exemplo a função 3-21G
11
. O primeiro número (no caso, 3) remete ao
número de gaussianas primitivas (GTO) utilizadas na construção da função contraída (CGTO),
aplicada aos orbitais atômicos de camada interna. O segundo algarismo (neste caso igual a 2)
representa o número de GTO formadoras da função contraída aplicada a parte interna dos orbitais
atômicos de valência. Por último, representado pelo número 1, tem-se o número de funções
primitivas que formam a CGTO representante da parte externa dos orbitais de valência.
Uma função split-valence, ou de base de valência estendida, representa os orbitais
atômicos de camada interna por uma série de funções simples. As bases mais simples deste tipo
são 3-21G e 6-31G
12
. A base 6-31G é construída com os orbitais de camada interna
representados por 1 CGTO, gerado a partir de seis gaussianas primitivas (6 GTO) e os orbitais de
valência estendida são definidos por duas CGTO, uma constituída por três primitivas (3 GTO) e
outra com apenas 1 função GTO difusa. A função 6-311G
13
representa os orbitais atômicos
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
28
internos da mesma forma que a função 6-31G, mas estende as funções de valência em três
partes ao invés de duas, ou seja, mais uma função difusa é acrescentada à camada de valência.
Além das bases de valência estendida, alguns tipos de átomos exigem que funções
adicionais do tipo “d” sejam aplicadas, principalmente, no caso dos principais grupos de metais
pesados. Pode-se também incluir funções polarizadoras do tipo “p” sobre o hidrogênio. Estas
operações permitem a expansão da distribuição da função de base fora das posições nucleares. A
polarização representa orbitais de camada interna por uma série simples e orbitais atômicos de
camada de valência por duas ou mais séries de funções, além de uma série que inclui as funções
de polarização do tipo “d”. As bases de polarização mais comuns são 6-31G(d) e 6-311G(d) que
são construídas a partir das funções 6-31G e 6-311G respectivamente. Isto é feito pela adição de
seis funções gaussianas do tipo “d” para cada átomo diferente do hidrogênio. A polarização dos
orbitais “p” sobre o átomo de hidrogênio é necessária para uma descrição mais correta das
ligações químicas, particularmente aquelas que envolvem ligações de hidrogênio. As funções de
base difusas são muito utilizadas em cálculos envolvendo ânions e estados excitados, mas podem
ser aplicadas a outros sistemas. Às funções de base conhecidas são incorporadas funções
difusas (do tipo s e p, para átomos diferentes do hidrogênio) que são representadas por “+”
originando funções como 6-31+G(d), por exemplo. Esses conjuntos de funções de base
são aplicáveis, a átomos leves e para alguns átomos pesados, que se encontram até o terceiro
período da tabela periódica. Para átomos pesados, outro tipo de abordagem é utilizada em
cálculos eletrônicos.
2.3.1-Pseudopotencial (ECP-Effective Core Potential)
8,14-17
.
Uma das principais dificuldades em tratar sistemas multieletrônicos, principalmente os que
contêm átomos de metais de transição, é a dependência entre o número de integrais calculadas, e
o número de orbitais moleculares envolvidos. Normalmente, átomos de metais de transição
possuem um número muito grande de elétrons e desta forma, um número consideravelmente
grande de funções de base deve ser utilizado. Geralmente, a maioria dos elétrons presentes nos
metais de transição é de camada interna (
core) e, a princípio, não estão diretamente envolvidos
em formação (ou quebra) de ligações químicas. Para o átomo de platina, podemos distinguir as
camadas internas e de valência através dos 78 elétrons:
Pt (Z=78): 1s
2
2s
2
2p
6
3s
2
3p
6
4s
2
3d
10
4p
6
5s
2
4d
10
5p
6
4f
14
5d
9
6s
1
, Neste caso, os orbitais de valência são representados por 5s
2
5p
6
,
5d
9
, 6s
1
que serão tratados de forma explícita. Os outros orbitais de core são tratados por um
pseudopotencial.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
29
Uma aproximação bastante utilizada para simplificar o uso de funções de base,
principalmente em metais de transição, é a substituição destes orbitais internos por
pseudopotenciais de caroço e tratar explicitamente apenas os elétrons presentes na camada de
valência. Neste caso são utilizados os Potenciais efetivos de caroço, ou ECP (“
Effective Core
Potentials”
). Essencialmente, estes potenciais de caroço são utilizados para substituir os
operadores de
core (Coulomb e troca) que atuam nas camadas eletrônicas internas, por um
potencial efetivo na equação do Operador de Fock que é descrito pela expressão definida na
seção 2.2:
2HF
A
1
A
iA
Z
1
f(1) V (1)
2R
=− ∇ − +
∑
2.31
V
HF
pode ser dividido em duas partes: Uma parte para tratar os elétrons de camada interna
(
HF
int
V ) e outra que contempla os elétrons de valência (
HF
val
V ) como descreve a equação 2.32:
int val
NN
HF
int int val val
ab
HF HF HF
int val
V(JK)(JK)
VVV
⎡⎤
=−+−
⎢⎥
⎣⎦
⎡⎤
=+
⎣⎦
∑∑
2.32
Na equação 2.32, o operador
HF
int
V é substituído por um potencial efetivo (V
eff
) que atua apenas
sobre os elétrons internos, e inclui as interações entre os elétrons internos e de valência de forma
implícita. Este potencial também deve reproduzir os orbitais atômicos de valência gerando um
pseudo–orbital de valência que deve ser equivalente ao orbital original dentro da “região de
valência”. Existem alguns potenciais efetivos de caroço desenvolvidos na literatura
14-17
e em sua
maioria possuem definições matemáticas (analíticas) baseadas em expansões de funções
gaussianas.
Para os elementos de transição e sistemas maiores, que possuem níveis d e f, pode-se
tratar os elétrons de camada interna com pseudopotenciais relativísticos. Isso é importante, pois
algumas mudanças relacionadas aos orbitais internos têm conseqüência direta sobre os orbitais
de valência, como por exemplo, a contração de orbitais s e p de valência, acarretando, por
exemplo, em menores comprimentos de ligação. A obtenção deste tipo de ECP (RECP
-
“relativistic effective core potentials”
) é análoga à definição supramencionada. A diferença
principal, onde reside a dificuldade de entendimento destes potenciais, está no fato de que tais
RECP são baseados na resolução da equação de Dirac-Hartree-Fock
4
, porém algumas
ferramentas matemáticas devem ser utilizadas para que estes potenciais obtidos dentro de
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
30
conceitos da mecânica quântica relativística sejam confiavelmente aplicados a estudos teóricos
essencialmente não relativísticos.
Existem algumas considerações para o uso de ECPs para átomos de metais de transição.
A seleção da camada de valência, por exemplo, para qual não será aplicada o potencial efetivo de
caroço é de especial importância. Normalmente, utilizam-se os elétrons (n-1)s
2
, (n-1)p
6
, (n-1)d
x
e
(n)s
y
como a camada de valência. Novamente para o átomo de platina que é o único átomo de
metal de transição utilizado neste trabalho, 18
elétrons serão tratados de forma explícita.
2.4-Modelos correlacionados
1,2
.
O método de Hartree-Fock trata os movimentos individuais dos elétrons como sendo,
instantaneamente, independentes em relação aos outros elétrons. Se a energia exata E
exata
é a
solução numérica da equação de Schrödinger não relativística, então a energia de correlação
eletrônica (E
corr
), é definida :
E
corr
=E
exata
- E
HF
2.33
Na equação acima E
HF
é o valor para energia obtido pelo procedimento Hartree-Fock,
utilizando um conjunto completo de funções de base. Quando se inclui a correlação eletrônica,
que leva em consideração o acoplamento dos movimentos eletrônicos individuais há uma
contribuição para a diminuição da repulsão elétron-elétron diminuindo então a energia total
10
.
Existem vários métodos que contemplam a correlação eletrônica e que fundamentalmente
se baseiam no método de Hartree-Fock. Com exceção da Teoria do Funcional de Densidade,
estes métodos correlacionados envolvem a mistura de funções de onda do estado fundamental
com funções de onda de estados excitados.
Os métodos mais conhecidos atualmente são a Teoria de Perturbação de Muitos Corpos
(MBPT-“
Many Body Perturbation Theory”), Interação de configurações (CI-“Configuration
Interaction”
) e o método “Coupled Cluster” (CC). A Teoria de perturbação consiste basicamente
em inserir no Hamiltoniano molecular um termo de perturbação atuando no potencial de interação
intereletrônica. O método CI envolve substituições de orbitais ocupados, definidos para o estado
fundamental (pelo método de Hartree-Fock), por orbitais desocupados (virtuais). Na prática isto
implica na promoção de elétrons de orbitais que estão ocupados na função de onda HF para
orbitais virtuais (não ocupados), assim são formadas configurações obtidas por excitações do
sistema eletrônico que podem ser simples, duplas etc. O método
Coupled-Cluster consiste, de
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
31
forma bem geral, em tratar um sistema multieletrônico dividindo-o em vários aglomerados
(clusters) que contém poucos elétrons
10
.
Além dos métodos supramencionados, existe ainda a Teoria do Funcional de Densidade,
DFT, que faz uso da densidade eletrônica do sistema, somado ao uso de funcionais que
representam os operadores de troca e correlação. A maior fonte de polêmica da DFT está
justamente na construção destes funcionais, os quais envolvem ajustes matemáticos e
aproximações. Além disso, existe outra restrição que reside na descrição da energia de dispersão
pela DFT
18
. Este fato foi resolvido com a inclusão de correções empíricas para os termos de van
der Waals, que foram desenvolvidos por Grimme em 2004
19
fornecendo resultados bastante
animadores através da denominada DFT-D.
Neste trabalho foram utilizados muitos destes modelos correlacionados além da teoria do
funcional de densidade. Estes métodos serão brevemente descritos neste texto e detalhes sobres
estes podem ser encontrados em excelentes textos nas referências
1,3,4,10
.
2.4.1-Teoria de perturbação de muitos corpos
1
.
Dentro do contexto de métodos que envolvem correlação eletrônica, a teoria de
perturbação (PT) é muito utilizada. Se comparada com o método de interação de configurações,
por exemplo, percebe-se que a perturbação não leva necessariamente a um resultado de energia
mais alto que o valor exato, o que define a teoria de perturbação como um procedimento não
variacional. Uma das grandes vantagens da teoria de perturbação é o fato da energia variar
linearmente com o número de partículas do sistema estudado (
size-consistent), ou seja, é um
método extensivo
6
. A formulação teórica deste método consiste basicamente na definição de um
Hamiltoniano eletrônico generalizado:
0
HH V
∧∧ ∧
=+λ 2.34
Na equação 2.34,
H
∧
é o Hamiltoniano exato do sistema e é um parâmetro adimensional que
reflete a perturbação realizada. Analisando a equação anterior, é fácil perceber que se nenhuma
perturbação for incluída, ou seja =0, teremos
0
HH
∧
∧
=
. Por outro lado a perturbação é máxima,
quando
λ =1. A função de onda eletrônica perturbada (Ψ
λ
) e a energia E
λ
são dependentes do
parâmetro de perturbação. Desta forma a equação de Schrödinger, assume a forma da equação
2.35.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
32
H(R,r,)E()(R,r,)
∧
λλλ
Ψλ=λΨλ
2.35
A equação 2.35 é uma representação geral da equação de Schrödinger incluindo a
perturbação. Na verdade, os termos são expandidos em uma série de Taylor em potências de .
Assim, correções de ordem “n”, são encontradas através da igualdade dos coeficientes de mesma
potência para e, obviamente, a correção para n=0 (correção de ordem zero) nos remete a
equação original.
2.4.1.1-Modelos Møller-Plesset (MP)
1,7,20
.
A teoria de perturbação de Møller-Plesset aplicada a sistemas multieletrônicos consiste na
definição da função de onda não perturbada como sendo a função de onda eletrônica Hartree-
Fock. Assim, a descrição inicial do Hamiltoniano geral na equação 2.34 se torna:
0
HF
0
ii
HF
ij
ij i
HH V
H f(i) h(i) V (i)
1
VV(i)
r
∧∧ ∧
∧
∧
≠
=+
⎡⎤
== +
⎣⎦
=−
∑∑
∑∑
2.36
Neste caso podemos definir a energia de ordem zero através da equação de Schrödinger:
00
00 00 0 a
a
HEEΨ= Ψ∴ = ε
∑
2.37
E também a energia de primeira ordem:
100 0 0 0HF0
000 0 0 0 0
ij i
ij
1
EV V(i)
r
≠
=Ψ Ψ = Ψ Ψ −Ψ Ψ
∑∑
2.38
Nas equações 2.37e 2.38 define-se
0
0
Ψ
como sendo a função de onda HF. Pode-se então
descrever as integrais do segundo termo da equação 2.38 como produtos antissimetrizados de
funções spin-orbital
. A energia é definida utilizando-se estados eletrônicos (orbitais ocupados) do
sistema e usando o teorema variacional. Desta forma, a energia definida para a correção de
primeira ordem é a própria energia HF. De maneira similar, a energia corrigida de segunda ordem
pode ser obtida através da equação 2.39. Na qual r e s representam orbitais virtuais, não
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
33
ocupados, e
r
e
s
as energias destes orbitais virtuais. Os orbitais moleculares ocupados são
representados pelos índices a e b.
<<
=
ε+ε−ε−ε
∑∑
orbitais orbitais
2
ocupados virtuais
2
0
ab rs
abrs
rs || ab
1
E
4( )
2.39
Serão contabilizadas as integrais
〈rs||ab〉 que levam em consideração as mudanças na
interação intereletrônica como um dos resultados da promoção eletrônica dos orbitais ocupados
(a,b), para estados virtuais (r e s). A teoria Møller-Plesset de segunda ordem (MP2) é talvez o
modelo mais simples de excitação eletrônica que permite o avanço sobre a teoria HF. Sua
execução exige um custo computacional de médio porte, sendo o cálculo das integrais de dois
elétrons e a utilização de bases de orbitais moleculares, os fatores preponderantes para a
definição do custo computacional destes cálculos. Modelos de correções de ordens superiores
(MP3, MP4) são formulados, e permitindo excitações simples, duplas, triplas e quádruplas,
entretanto sua utilização é limitada ao tamanho do sistema estudado devido à dependência da
capacidade computacional disponível.
2.4.2-Teoria do Funcional Densidade
3,21
A Teoria do Funcional Densidade, DFT, tornou-se uma alternativa aos métodos
perturbativos pós-HF, para o cálculo de propriedades eletrônicas de sistemas moleculares. A
maior vantagem do uso da DFT está na economia de custo computacional quando comparado a
métodos usuais de correlação eletrônica como MPn, e até mesmo “
coupled cluster”. Na DFT, a
correlação eletrônica é implicitamente incluída nos funcionais de correlação.
De acordo com os teoremas de Hohenberg e Kohn
22
, a densidade eletrônica determina um
potencial externo, que é produzido pelos núcleos atômicos, e também o número de elétrons (N)
do sistema, através da equação 2.40.
(r)dr N
ρ=
∫
2.40
Na equação 2.40,
ρ(r) é a densidade eletrônica. Com a determinação do potencial externo, e do
número de elétrons do sistema, a partir de
ρ(r) pode-se encontrar também o Hamiltoniano
molecular do sistema. A DFT define uma interdependência de suas variáveis principais,
determinadas pela densidade eletrônica para encontrar a energia eletrônica do sistema ou outras
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
34
propriedades requeridas. A energia eletrônica do estado fundamental E
0
é um funcional da
densidade eletrônica do estado fundamental:
[]
000
EE=ρ
2.41
Além dessa descrição, o segundo teorema introduzido por Hohenberg e Kohn, segue o princípio
variacional da energia, no qual a energia total será sempre maior ou igual que a energia exata do
sistema. Assim, a densidade eletrônica que descreve o sistema é aquela que minimiza a energia
E
0
. A energia do estado fundamental é então calculada através de funcionais que contém as
interações eletrônicas, de acordo com a equação 2.42.
[] []
00 0 0
E(r)(r)drHKρ=ρ ν + ρ
∫
2.42
Nesta equação, descreve-se o funcional de Hohenberg e Kohn (HK) que inclui o funcional energia
cinética e o funcional de interação intereletrônica, de acordo com a equação 2.43 a seguir:
[
]
[
]
[
]
00ee0
HK T Vρ= ρ+ ρ
2.43
As idéias iniciais, desenvolvidas por Hohenberg e Kohn
22
, mostravam que a densidade de
probabilidade eletrônica do estado fundamental de um sistema molecular, determinava todas as
propriedades eletrônicas relacionadas a ele, entre essas a energia eletrônica e a função de onda.
Kohn e Sham
23
desenvolveram então, métodos para contemplar os efeitos de troca e correlação,
através de procedimentos semelhantes às equações HF. Este método parte de um hamiltoniano
que exclui as interações elétron-elétron, e do pressuposto que a densidade eletrônica deste
sistema de elétrons não interagentes é idêntica à densidade eletrônica exata do sistema real de
elétrons interagentes. Assim, define-se o funcional de troca e correlação, como a soma de
contribuições que aparentemente não tem relações entre si: a energia de interação elétron-elétron
e a diferença entre a energia cinética exata do sistema (definida pelo sistema de elétrons que
interagem) e a energia cinética dos elétrons não interagentes. Assim, o funcional HK definido na
equação 2.43 assume a forma da equação 2.44.
[] [] [] []
000tc0
HK T J Eρ= ρ+ρ+ ρ
2.44
Na equação 2.44, T continua sendo o funcional energia cinética do sistema e J representa a
interação Coulombiana clássica, somado ao funcional de troca e correlação E
tc.
, definido o
funcional total, são procurados orbitais, que minimizem o funcional energia descrito na equação
2.42. Assim como no método HF, as equações de Kohn e Sham são definidas para cada elétron
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
35
do sistema e são resolvidas iterativamente. Entretanto, a definição do funcional E
tc
traz a
determinação de um potencial de troca e correlação cuja expressão analítica é desconhecida. Por
essa razão, os funcionais de troca e correlação utilizados são derivados de aproximações que
tendem a fornecer resultados os mais corretos possíveis.
2.5- Erro de superposição de funções de base
24,25
.
Como foi dito anteriormente, conjuntos de funções de base finitas são utilizados no cálculo
da energia eletrônica, quando se utiliza a expansão dos orbitais moleculares do sistema molecular
a ser estudado. Essas funções de base são geralmente centradas sobre os átomos que as
originam, e cada átomo pode ser representado por um conjunto de funções idênticas ou diferentes
entre si.
Quando se deseja estudar interações intermoleculares entre dois sistemas através do
método da supermolécula, e utilizando metodologias quanto-mecânicas que empregam conjuntos
de funções de base, a proximidade entre as espécies envolvidas na formação do complexo
intermolecular leva à um erro na energia de interação oriundo da superposição das funções de
base, chamado BSSE
24
.
Este erro está associado com a incompletude das funções de base das espécies isoladas
levando a uma estabilização artificial e superestimada do complexo. Diferentes aproximações
podem ser aplicadas para minimizar ou extinguir o BSSE. Estas podem ser divididas em
correções
a priori, que envolvem resultados para a energia de interação livres de BSSE, tais como
a aproximação do Hamiltoniano Químico, “
Chemical Hamiltonian Approach” (CHA)
26,27
e a Teoria
de Perturbação da simetria adaptada “
Symmetry-Adapted Perturbation Theory” (SAPT)
28
e
também em correções
a posteriori. Uma das metodologias mais utilizadas para correções a
posteriori
é a correção de “counterpoise” (CP) desenvolvido por Boys e Bernardi
24
. A palavra
“
counterpoise” em inglês significa contrabalancear, ou seja, uma vez que algo não está em
equilíbrio, ou “balanceado”, torna-se a voltar ao equilíbrio desejado.
No método CP, a energia de cada monômero é calculada separadamente com as funções
de base da outra subunidade, retirando-se seus núcleos e elétrons, utilizando assim orbitais
“fantasmas” na geometria de equilíbrio do complexo. No início, este procedimento era utilizado
para avaliar a energia de interação de homodímeros, e para complexos muito simples
29
. O uso do
método CP, foi estendido para sistemas maiores
30
e também para complexos maiores que
dímeros
31
.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
36
Algumas considerações podem ser feitas em relação ao BSSE. O erro de superposição é
maior quando um conjunto pequeno de funções de base é utilizado, conseqüentemente, é menor
quando o conjunto é aumentado
30
. O BSSE é discutido intensivamente na literatura, com revisões
bem documentadas como aquela da referência [25]. Seu uso e aplicações vêm sendo avaliados e
empregados à novas abordagens, como por exemplo a ocorrência do BSSE intramolecular
envolvendo, interações não-covalentes na mesma molécula
31,32
.
Dentre os exemplos da literatura, a correção CP para o BSSE funciona muito bem para
interações intermoleculares envolvendo fragmentos orgânicos. Entretanto, o problema se agrava
quando ao menos um dos fragmentos, contém um átomo pesado que imponha a restrição técnica
ao conjunto de funções de base aplicável. Para átomos de metais de transição, por exemplo, um
pseudopotencial relativístico de caroço é utilizado para contemplar os elétrons de camada interna
além das funções de base que tratam explicitamente os elétrons de valência. No caso específico
deste trabalho, esse conjunto de funções de base, irá se sobrepor ao conjunto de origem
completamente diferente que é aplicado à água. A energia de interação calculada quanto-
mecanicamente (E) é avaliada através da equação 2.45 de acordo com a aproximação da
supermolécula.
cpx A B
E(r) E (r) (E E )∆= −+
2.45
Nesta equação, E
cpx
(r) representa a energia eletrônica somada a energia de repulsão
nuclear, calculada para o complexo cisplatina-água, que é função das distâncias entre os
monômeros interagentes. E
A
e E
B
correspondem às energias dos monômeros livres calculadas no
vácuo. As geometrias de A e de B permanecem rígidas e apenas a distância intermolecular é
alterada. O BSSE é avaliado levando em consideração a aproximação padrão CP. A energia de
interação BSSE corrigida (E
BSSEc
) é avaliada segundo a equação 2.46.
BSSEc (B) (A)
cpx A B
E (r) E (r) (E E )∆=−+
2.46
Os termos
(B)
A
E
e
(A)
B
E
são avaliados através de cálculos com átomos fantasmas sobre os
monômeros A e B. Os átomos fantasmas pertencem aos subsistemas indicados nos parênteses
sobrescritos e apresentam carga nuclear nula e nenhum elétron. Entretanto, contém as funções
de base pertencentes a ele, localizadas sobre as posições atômicas correspondentes na
geometria do complexo. A Figura 2.2 representa de forma pictórica, como é feito na prática o
cálculo do BSSE através do procedimento counterpoise para a interação da cisplatina com uma
molécula de água.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
37
Figura 2.2. Representação do procedimento CP para o cálculo do BSSE no sistema
cisplatina···água.
Através dos cálculos das equações 2.45 e 2.46, o valor do BSSE é obtido pela diferença entre a
energia corrigida e a calculada inicialmente E:
BSSEc
BSSE E (r) E(r)=∆ −∆ 2.47
Utilizando as equações 2.45, 2.46 e 2.47, podemos separar as contribuições individuais de cada
subunidade ao BSSE como mostrado nas equações abaixo:
(B) (A)
cpx A B cpx A B
(B) (A)
AA BB
AB
BSSE E (r) (E E ) E (r) (E E )
BSSE E E E E
BSSE BSSE BSSE
⎡⎤
⎡⎤
=−+−−+
⎣⎦
⎣⎦
=− +−
=+
2.48
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
38
Na equação 2.48 e na Figura 2.2,
A
E
e
B
E
representam as energias para os monômeros isolados
A e B respectivamente. As contribuições
(B)
A
E e
(A)
B
E são as energias dos monômeros com a
função de base do complexo. Acessar essas contribuições é particularmente interessante em pelo
menos duas situações. Uma, quando se tem subunidades diferentes entre si participando de uma
interação intermolecular e a outra quando se utiliza diferentes conjuntos de funções de base para
cada uma delas. O caso da interação cisplatina-água envolve estas duas considerações e será
abordado no próximo capítulo.
2.6 Solvatação e métodos teóricos para incluir o efeito do solvente
33-35
.
A importância de estudar o efeito do solvente deve-se ao fato de a maioria dos processos
químicos ocorrerem em solução. Entre eles, reações de síntese, processos industriais, e quase a
totalidade de reações bioquímicas ocorrem em solução. Além disso, a cinética e a termodinâmica
das reações químicas são afetadas pelo solvente. O solvente pode se apresentar nos três estados
físicos da matéria, entretanto, neste texto será abordado somente o solvente na fase líquida.
Algumas características podem ser definidas do solvente líquido, que seriam alta densidade
molecular, mobilidade e desordem além da capacidade de dissolver outras substâncias e com
isso alterar suas propriedades. Além de substâncias simples, misturas binárias, macromoléculas
e ambientes biológicos também podem ser definidos como solvente.
Uma definição formal, mais específica ao uso de termodinâmica é proveniente da definição
de Ben-Naim
33
. A solvatação é o processo de transferência de uma molécula na fase gás para a
fase condensada. Neste processo, o soluto é transferido de uma posição fixa na fase gás, para
uma posição fixa em solução, mantendo-se constantes a pressão, a temperatura e a composição
do solvente. A energia livre de solvatação (G
solv
) é o trabalho necessário para realizar essa
transferência. Para um processo geral, no qual A produz B, a energia livre em solução do
processo é calculada através do ciclo termodinâmico representado na Figura 2.3.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
39
Figura 2.3: Representação do ciclo termodinâmico que descreve o processo de solvatação.
De acordo com a Figura 2.3, o processo é avaliado na fase gás, a partir da qual se obtém
a variação de energia livre em fase gás. Deve se avaliar então, a solvatação de A e a solvatação
de B, obtendo suas respectivas energias livre de solvatação. Definindo-se as duas quantidades,
reação
fase gás
G∆
e
reação
solução
G∆
tem-se:
reação B A
fase gás fase gás fase gás
GGG∆= −
2.49
reação B A
solução solução solução
GGG∆= −
2.50
Assim e através de manipulações matemáticas simples, chega-se a expressão para o cálculo da
energia livre em solução.
reação reação reação
solução fase gás solvatação
GG G∆=∆ +∆
2.51
A energia livre de solvatação também pode ser definida através das contribuições
principais para o processo, sendo estas o termo de cavitação, contribuições de interações de
repulsão e dispersão e contribuições eletrostáticas.
−
∆=++
reação
solução cav ele disp rep
GGGG
2.52
O termo de cavitação, leva em consideração que no volume do solvente em equilíbrio, uma
cavidade deve ser criada para acomodar o soluto. Este termo contempla não somente o trabalho
necessário para criar esta cavidade, como também as mudanças que ocorrem nas interações
solvente-solvente após a criação da cavidade. Os outros termos são mais familiares, e definem as
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
40
contribuições eletrostáticas, de dispersão e repulsão envolvidas nas interações soluto-solvente e
solvente-solvente após a dissolução.
Um sistema em solução envolve vários átomos e moléculas, composto não somente pelo
soluto como principalmente por várias moléculas do solvente, no intuito de representar o volume
de moléculas que estão interagindo em solução. Um primeiro obstáculo que surge naturalmente é
reproduzir teoricamente as propriedades termodinâmicas em solução que são reflexo de sistemas
macroscópicos. Para isso, precisamos possuir modelos e aproximações, que descrevam
adequadamente as interações soluto-solvente.
Os métodos teóricos de solvatação podem ser divididos em: Modelos contínuos de
solvatação, Aproximação da supermolécula e Métodos de simulação computacional (Monte Carlo
e Dinâmica Molecular). Estes métodos podem ser também divididos pela forma como o solvente é
contemplado, implícita ou explicitamente. O solvente é definido implicitamente quando é
representado por alguma propriedade macroscópica do meio, como por exemplo, constante
dielétrica, viscosidade ou índice de refração e explicitamente quando as moléculas do solvente
são realmente incluídas no cálculo teórico. Além disso, existem metodologias que combinam
métodos de mecânica quântica e clássica que são denominados métodos híbridos que também
são utilizadas para contemplar a solvatação.
2.6.1-Métodos de Solvatação Implícita
34
.
Nos modelos contínuos de solvatação, o solvente é representado implicitamente por um
contínuo infinito, definido por propriedades macroscópicas características do meio. Assim, não há
estrutura do solvente definida. As primeiras aproximações descreviam apenas o efeito
eletrostático da solvatação incluindo o soluto em um meio contínuo e polarizável, representado
por sua constante dielétrica. Os trabalhos de Born
36
, Kirkwood
37
e Onsager
38
são pioneiros neste
aspecto. Todos esses trabalhos definem uma polarização no solvente, através de distribuições de
cargas do soluto.
Born definiu que a distribuição de cargas do soluto poderia ser representada por cargas
pontuais, descrevendo razoavelmente sistemas como íons em solução. Já Kirkwood fez
generalizações da aproximação de Born, fazendo com que a distribuição de cargas do soluto
pudesse ser representada por expansão de multipolos, expandindo a definição da cavidade, na
qual se encontra o soluto, para esférica ou elipsoidal. Onsager em 1936, apesar de definir a
distribuição de cargas como o momento de dipolo do soluto, e descrever a cavidade esférica, seu
pioneirismo reside na introdução do conceito de campo de reação descrito na equação 2.53.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
41
3
2( -1)
R=
21a
εµ
ε+
2.53
O campo de reação (R), definido através da equação 2.53, é dependente da constante
dielétrica do solvente (), do momento dipolo do soluto (µ), e do raio (a) da esfera na qual o soluto
está incluído. A distribuição de cargas do soluto é representada pelo seu momento de dipolo. O
meio dielétrico contínuo é então polarizado pelo campo elétrico gerado pelo dipolo do soluto. A
resultante dessa polarização dá origem, então, ao campo de reação que atua sobre o soluto. Os
problemas desta abordagem é que somente a polarização instantânea do soluto é avaliada, e se a
molécula possuir momento de dipolo igual a zero, o campo de reação também será nulo. Estes
modelos de Born, Kirkwood e Onsager fazem uso da equação de Poisson para calcular o
potencial eletrostático, através da densidade de distribuição de cargas do soluto, dependente do
raio da cavidade e da constante dielétrica do solvente.
2
-4(r)
(r)=
∇φ
2.54
É preciso ressaltar, que nestes modelos originais, nenhuma operação quanto-mecânica é
realizada, estas expressões são triviais e muitas delas podem ser calculadas analiticamente.
Apesar de possuir algumas limitações, vale ressaltar a simplicidade destes modelos, uma vez que
através deles consegue-se avaliar o efeito do solvente de maneira razoável. Além disso, partindo-
se destes, puderam ser desenvolvidos os modelos contínuos atuais que incluem, por exemplo, a
descrição quanto-mecânica do soluto.
Com a idéia original do campo de reação de Onsager
38
, foi desenvolvido o campo de
reação autoconsistente, (SCRF –
“Self consistent Reaction Field”)
34
no qual se define que: a
distribuição de cargas do soluto gera uma polarização no solvente e este por sua vez gera uma
nova polarização no soluto, entretanto isso não é apenas instantâneo, polarizações sucessivas
são geradas, até que não haja mais modificações no campo de reação. Além disso, o soluto é
tratado quanto-mecanicamente. Apesar do avanço na inclusão da polarização da interação soluto-
solvente, a cavidade utilizada para acomodação do soluto ainda era esférica ou de alta simetria,
fazendo com que a solvatação de moléculas que não possuíssem tais simetrias não fosse
estudada da forma mais adequada.
Atualmente, o modelo contínuo de solvatação mais popular é o PCM (“
Polarizable
Continuum Model
”) ou modelo do contínuo polarizável desenvolvido no grupo de Jacopo Tomasi
no ínicio da década de 80
39
. No modelo PCM, o soluto é representado por uma distribuição de
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
42
cargas (calculada quanto-mecanicamente) e o solvente continua representado por um dielétrico
contínuo. A distribuição de cargas do soluto polariza o dielétrico ao seu redor e induz novas
cargas aparentes sobre a superfície da cavidade que envolve o soluto. Essas cargas induzidas
geram o campo de reação que é introduzido no hamiltoniano molecular do soluto como uma
perturbação.
A diversificação deste modelo com váriass modificações ao longo dos anos, fez com que
ele se tornasse conhecido como PCMs, no plural. Estes modelos contemplam, além dos efeitos
eletrostáticos, as contribuições de cavitação, dispersão e repulsão. Além disso, permitem a
criação de cavidades mais flexíveis à simetria da molécula o que aumenta a aplicabilidade destes
métodos. Existem outros métodos de solvatação implícita, se diferenciam pela criação da
cavidade e pela descrição do potencial eletrostático de interação soluto-solvente.
No PCM, o avanço para a criação de cavidades mais realísticas foi realizado através da
sobreposição de esferas concêntricas as posições dos átomos, descritas pelos raios de van der
Waals. Estes modelos são bastante utilizados atualmente no cálculo de diversas propriedades em
solução. De acordo com a equação 2.52, a energia livre de solvatação é descrita através das
contribuições de cavitação, eletrostática, dispersão e repulsão. A Energia livre de cavitação no
PCM é definida de acordo com a equação 2.55
Esferas
HS
I
cav I
2
I
I
A
GG
4R
=
π
∑
2.55
Na equação 2.55, I define a esfera que está sendo contemplada na criação da cavidade. R é o
raio da cavidade I, A
I
é a área desta cavidade que será exposta ao solvente, e G
HS
é a energia de
cavitação para uma esfera de raio R
I
. A Figura 2.4 representa a evolução na descrição da
cavidade utilizada para acondicionar o soluto, desde a cavidade esférica definida por Onsager, até
a definição da cavidade de superposição de esferas concêntricas nos átomos do soluto, definida
pelo modelo contínuo de solvatação.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
43
Figura 2.4. Evolução da descrição da cavidade no método contínuo de solvatação. a) Modelo de
Onsager. b) PCM.
A área superficial de cada cavidade A
I
que será exposta ao solvente, é definida por um conceito
muito peculiar ao PCM que é o conceito de “
Tesserae”. A localização e o cálculo das superfícies
de cargas são aproximados à sucessiva e sistemática divisão da superfície esférica como um
todo, em pequenas regiões, de área conhecida. Desta forma, define-se um ponto de carga por
cada elemento de superfície conhecido. Cada elemento de superfície é denominado por
“Tesserae”, um termo inglês que define mosaico. Assim, cada peça desse mosaico é construída
para abrigar um ponto de carga e definir a superfície da cavidade que envolve o soluto.
As contribuições de dispersão e repulsão são provenientes das interações soluto-solvente
e são usualmente contempladas pela aproximação clássica proposta por Tomasi
39
:
átomos átomos
soluto solvente
tesserae
dis rep s i as
as i
Ga
−
=ρΓ
∑∑ ∑
2.56
Na equação 2.56, (
ρ
s
)
é o número de átomos por unidade de volume do solvente, (a
i
) é a área do
“
tesserae” (i) e a interação soluto-solvente é definida pelo termo (Γ
as
) dependente de uma série de
fatores de interações átomo-átomo proposta por Caillet e Claverie
40
baseados em dados
cristalográficos de diversas moléculas.
Para se calcular o efeito do solvente, inclui-se no Hamiltoniano molecular do soluto, um
potencial eletrostático, que descreve as interações soluto-solvente como uma perturbação. A
resolução da equação de Schrödinger para este novo Hamiltoniano do soluto também é auto-
consistente, incluindo o PCM nos métodos de campo de reação auto-consistente. A equação 2.57
mostra como o Hamiltoniano em solução é formado.
vácuo ele
HH V
∧∧ ∧
=+ 2.57
Assim a soma do hamiltoniano aplicado no vácuo
vácuo
H
∧
com o operador de interação
eletrostática
ele
V
∧
define o Hamiltoniano molecular em solução. O operador
ele
V
∧
é definido em
termos de uma série de “cargas de solvatação” localizadas no meio dos elementos de superfícies
(
“Tesserae”) que estão na posição ri.
ele
i
qi
V(r)
rri
∧
=
−
∑
2.58
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
44
Assim, a contribuição para a energia livre eletrostática é definida pela seguinte expressão:
vácuo
ele NN
i
1qi
G|H|V
2rri
∧
=Ψ Ψ+ +
−
∑
2.59
Na qual V
NN
representa a energia de repulsão nuclear do soluto, e Ψ é a função de onda do soluto,
perturbada pelo solvente. O fator 1/2 leva em consideração o trabalho para polarizar o solvente e
garante que a quantidade final terá dimensão de energia livre. As cargas de solvatação são
dependentes da função de onda do soluto e também influenciam a função de onda do soluto
através de um procedimento auto-consistente. As diferentes versões do PCM se diferem,
principalmente, nas aproximações utilizadas para determinar essas cargas de solvatação. A
expressão geral para encontrar as cargas de solvatação é apresentada na equação 2.60.
sol
Dq b=−
2.60
Na equação 2.60, (D) é uma matriz quadrada que relaciona os parâmetros geométricos da
cavidade e a constante dielétrica do solvente. O vetor (q) contém as cargas de solvatação. Para o
método original, a formulação através do modelo dielétrico, que atualmente é denominada de
DPCM, b
sol
contempla as componentes normais à superfície do campo elétrico do soluto. No
modelo condutor, CPCM, e no modelo do formalismo da equação integral, IEFPCM, b
sol
contempla
o potencial eletrostático do soluto. Maiores detalhes sobre as versões do PCM podem ser
encontradas na referência [34]
Além dessa descrição mais geral sobre PCM, cabe mencionar as aplicações para
solventes anisotrópicos e a possibilidade de incluir a força iônica nos cálculos PCM. A força Iônica
é definida pela Lei de Debye-Hückel
41
para soluções muito diluídas, mas que apresentam desvios
da idealidade devido às atrações a longa distância e às repulsões entre os íons presentes. A força
iônica (I) é dada pela equação 2.61:
2
j
j
j
1
Izm
2
=
∑
2.61
Na equação 2.61, (z) representa a carga do íon j e (m) a concentração deste íon na solução. O
trabalho de Cossi e Tomasi, no qual, utiliza-se o formalismo do PCM adicionalmente à força iônica
data de 1998
42
. De acordo com a equação 2.58, o potencial eletrostático obedece à equação de
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
45
Poisson dentro da cavidade e para o solvente, o potencial eletrostático obedece à equação
linearizada de Poisson, representada na equação 2.62.
22
VkV0−ε∇ + ε = 2.62
Nesta equação, é a constante dielétrica do solvente, e k é uma constante que depende de
ε, da
constante de Faraday (F) e da força iônica (I), através da expressão 2.63 abaixo:
8IF
k
RT
π
=
ε
2.63
A força iônica somente pode ser contemplada através do formalismo da equação integral dentro
do modelo contínuo, IEFPCM.
2.6.2-Modelos de Solvatação explícita
35
.
Os modelos de solvatação explícita contemplam o efeito do solvente através da inclusão
de moléculas do solvente no cálculo teórico. Essa inclusão pode ser contemplada através do
modelo da supermolécula, de métodos de simulação computacional e também através de
metodologias híbridas.
O modelo da supermolécula consiste em adicionar algumas moléculas do solvente a
estrutura do soluto. Apesar de tratar o solvente explicitamente, algumas perguntas devem ser
respondidas para este modelo. Quantas moléculas de solvente devem ser inseridas e qual a
disposição mais adequada destas? Essa adição pode ser realizada de forma aleatória baseada
em senso químico e na formação de interações intermoleculares, como por exemplo, ligação de
hidrogênio, para promover a estabilização do sistema. Além disso, a adição de moléculas do
solvente pode ser realizada tomando como estruturas de partida, configurações geradas por
métodos de simulação computacional. A partir desta estrutura inicial do sistema solvatado,
procede-se normalmente cálculos de otimização de geometria e de propriedades desejadas.
Assim, os resultados “em solução” são obtidos diretamente e as interações específicas soluto-
solvente são observadas. No entanto, ainda restará a dúvida se a estrutura resultante é a mais
representativa do sistema em solução, e a certeza de que os efeitos de médio e longo alcance
não serão contemplados no cálculo.
A estrutura do líquido é mais bem representada por várias configurações que descrevem
de forma mais realística a natureza dinâmica do solvente. Nos métodos de simulação
computacional a complexidade do arranjo estrutural do solvente (fase líquida) é contemplada
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
46
através de métodos estatísticos. As moléculas do solvente são tratadas explicitamente e as
interações moleculares são descritas por potenciais clássicos
35
. As configurações obtidas
descrevem as interações entre as moléculas, que através da mecânica estatística são utilizadas
para o cálculo de propriedades macroscópicas do sistema
35
.
Existem, essencialmente, duas metodologias para gerar estas configurações estruturais,
Dinâmica Molecular (DM) e Monte Carlo (MC). A dinâmica molecular é descrita por uma
metodologia determinística, na qual as configurações são geradas sucessivamente através da
resolução de equações da mecânica Newtoniana possuindo dependência temporal
35
. No método
de Monte Carlo, as estruturas são definidas de forma aleatória, através de um processo
estocástico. A simplicidade de implementação e a rapidez das simulações são algumas vantagens
desta metodologia em relação à DM. Em simulações infinitamente longas estes dois métodos
devem produzir resultados bastante semelhantes. Neste trabalho foram utilizadas apenas
simulações clássicas de MC, para avaliar o efeito do solvente. Atualmente existem as variantes
quânticas para essas duas metodologias mencionadas anteriormente, a dinâmica molecular
quântica e o Monte Carlo quântico
2
. A principal diferença destes métodos é que não exigem
parâmetros intermoleculares para a descrição das interações soluto-solvente, uma vez que essas
são calculadas quantomecanicamente, e a desvantagem está justamente no custo computacional
para executar esta tarefa.
O método de Monte Carlo consiste na escolha aleatória de pontos no espaço de
configurações, o que torna este processo mais rápido do que a escolha seqüencial da Dinâmica
Molecular. Para definir o espaço de configurações o MC utiliza a técnica de amostragem de
Metrópolis a partir da diferença de energia, entre as configurações, como regra de seleção para a
aceitação de uma nova configuração. A energia de cada configuração é definida por uma soma de
interações entre os sítios distribuídos sobre todo o sistema descrito por um potencial
intermolecular. O potencial de interação despreza as contribuições intramoleculares, já que as
estruturas são, isoladamente, rígidas. O potencial intermolecular mais utilizado em simulações
clássicas do solvente na fase líquida é o potencial de Lennard-Jones (equação 2.64), somado ao
potencial de Coulomb que define cada sistema molecular através do conjunto de parâmetros ,
e carga atômica.
O potencial de Lennard-Jones foi desenvolvido em 1920
43
e é o potencial mais usado para
descrever interações intermoleculares entre sistemas em fase líquida
44,45
.
Cl
12 6
AB
ij ij
k
ij ij ij
ij ij
ij
U(r, , ) 4
rr
⎡⎤
⎛⎞ ⎛⎞
σσ
⎢⎥
εσ = ε −
⎜⎟ ⎜⎟
⎜⎟ ⎜⎟
⎢⎥
⎝⎠ ⎝⎠
⎣⎦
∑∑
2.64
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
47
Descreve-se o potencial em dois somatórios que envolvem sítios de interação i
presentes
em um sistema molecular A e sítios j contidos em um sistema B. Esta expressão define dois
termos da interação: Um termo repulsivo
(
)
12
ij ij
/r
⎡
⎤
σ
⎢
⎥
⎣
⎦
e outro atrativo
(
)
6
ij ij
/r
⎡
⎤
−σ
⎢
⎥
⎣
⎦
. Os parâmetros de
van der Waals são
ε
ij
e σ
ij
. Em líquidos atômicos estes parâmetros têm uma interpretação bem
definida. A energia de ligação tem seu valor em
ε e a distância onde a energia potencial é nula é
definida por
σ que é definido por =(2
1/6
r
m
)
-1
onde r
m
é a distância de equilíbrio
44
.
Figura 2.5: Gráfico do potencial de Lennard-Jones para um líquido atômico hipotético.
Analisando a Figura. 2.5, podemos notar que o potencial é atrativo a longas distâncias,
devido a fraca interação entre as nuvens eletrônicas dos átomos. O poço de energia potencial é
também caracterizado pela atração. O rápido crescimento da energia é decorrente do
aparecimento do potencial repulsivo causado pela intensa repulsão intereletrônica e internuclear a
curtas distâncias interatômicas.
Cabe ressaltar que, para um sistema ser bem descrito pelo potencial de Lennard-Jones, é
essencial uma escolha eficiente dos parâmetros e para garantir a qualidade das investigações
posteriores. No nosso caso, é imprescindível inferir sobre a qualidade do conjunto de parâmetros
para garantir a qualidade da simulação computacional clássica.
Depois de realizada a simulação computacional, um número menor de configurações deve
ser selecionado do conjunto total de configurações gerado pela simulação de Monte Carlo, para
que possam ser efetuados cálculos quânticos subseqüentes sem haver prejuízo à qualidade do
cálculo computacional. As configurações geradas no final da simulação são pré-selecionadas
através de um intervalo determinado no arquivo de entrada da simulação. Por exemplo, se for
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
48
realizada uma simulação com 150.000 passos MC e utilizando um intervalo de amostragem de
200 passos, serão armazenadas, no final do procedimento, 750 configurações. Porém este
número de estruturas ainda é substancialmente grande para a realização de cálculos quânticos.
Para reduzirmos ainda mais este espaço de configurações devemos determinar uma variável
estatística que torne esta seleção confiável. Esta variável restringe o espaço configuracional em
estruturas descorrelacionadas entre si, ou seja, elimina as configurações que apresentem
correlação estatística. Este espaço de correlação é determinado através de um ajuste da função
de autocorrelação à uma função de decaimento exponencial (equação 2.65) e denomina-se,
passo ou tempo de correlação
τ
.
i
n
t/
i
i
C(t) C e
−τ
=
∑
2.65
Onde
t, é o intervalo das configurações obtidas no MC. O tempo de correlação é então definido
pela integração da expressão descrita na equação 2.66.
0
C(t)dt
∞
τ=
∫
2.66
A função C(t) é ajustada de acordo com a equação 2.67, e os coeficientes são determinados:
11 2 2
t/ t /
12
C(t) C e C e
−τ − τ
=+ 2.67
O valor de
τ, definido por
11 2 2
Ct Ct+=τ
, é então obtido utilizando os parâmetros ajustados. Na
Figura 2.6, são representadas a função de correlação temporal,
C(t), e a curva ajustada para uma
simulação genérica da cisplatina em água. Coeficientes determinam o tempo de correlação.
C
1
=0,460, C
2
=0,285, t
1
=158,726 e t
2
=4081,445, garantindo a relação de t
2
>t
1
35
.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
49
Figura 2.6: Função de autocorrelação e a função ajustada para a simulação da cisplatina.
As simulações que foram conduzidas ao longo deste trabalho, tiveram como objetivo
estudar a reação de hidrólise, contemplando o efeito do solvente. Para isso foi necessário possuir
um conjunto de parâmetros intermoleculares aplicado às espécies envolvidas. Inicialmente,
testaram-se os conjuntos desenvolvidos para cisplatina
46,47
, alterando-se apenas as cargas
atômicas, que foram obtidas anteriormente para cada molécula através de cálculos quânticos.
Para se avaliar o comportamento das curvas clássicas, com os parâmetros conhecidos e as
cargas adaptadas, utilizou-se o programa PANDORA
48
desenvolvido em nosso laboratório. O
código numérico foi especialmente implementado para efetuar o ajuste da curva descrita pelo
potencial de Lennard-Jones+Coulomb (equação 2.68) às curvas determinadas através dos
cálculos quânticos. Além disso, o programa é uma ferramenta útil para obter curvas de interação
puramente eletrostáticas, desde que seja fornecido um conjunto inicial de cargas previamente
otimizadas e obtidas quanticamente, além da coordenada variável da curva.
Cl
12 6
AB
ij ij i j
k
ij ij ij
ij ij ij
ij
qq
U(r, , ) 4
rrr
⎧⎫
⎡⎤
⎛⎞ ⎛⎞
σσ
⎪⎪
⎢⎥
εσ = ε − +
⎜⎟ ⎜⎟
⎨⎬
⎜⎟ ⎜⎟
⎢⎥
⎪⎪
⎝⎠ ⎝⎠
⎣⎦
⎩⎭
∑∑
2.68
O código numérico foi implementado na linguagem computacional Fortran
49
e o método
quasi-Newton
49
, que é uma variação ao método de Newton-Raphson, foi utilizado. A descrição
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
50
detalhada dos métodos e da implementação se encontra na referência [48]. Uma função erro
(função teste) descreve, fundamentalmente, a diferença entre o potencial clássico (
k
Cl
U ), potencial
de Lennard-Jones + Coulomb (equação 2.67) e o potencial quântico (
k
Q
U ). É importante ressaltar
que cargas não são ajustadas e, no final do procedimento, são obtidos os parâmetros ótimos de
Lennard-Jones, epsilon () e sigma ().
n
kk k2
ij ij cl Q
k1
1
F( , ) w (U U )
n
=
σε = −
∑
2.69
O procedimento de parametrização é longo e demanda muito esforço e dedicação. Dentro
de um contexto geral, o procedimento pode ser dividido em algumas etapas: (i) definição da forma
funcional do potencial, (ii) obtenção dos dados de referência, (iii) ajuste numérico, (iv)
transferabilidade dos parâmetros obtidos e (v) validação dos resultados. O problema reside nas
etapas (ii) e (iii). O ajuste, apesar de ser automatizado pela utilização do programa, possui uma
série de detalhes, que exige dedicação integral do usuário até obter resultados numericamente
satisfatórios para a função descrita na equação 2.68. Além disso, a etapa de obtenção dos dados
de referência também é exaustiva, principalmente quando se deseja investigar a qualidade destes
dados através da análise das curvas de energia potencial. Por estas razões, foi avaliada a
possibilidade de se utilizar os conjuntos de parâmetros definidos para a cisplatina
46,47
para as
outras espécies envolvidas na reação. Com o conjunto , e q (carga) definidos, cálculos de
simulação computacional também foram realizados levando em consideração o efeito explícito do
solvente sobre a reação de hidrólise da cisplatina.
Neste trabalho serão utilizados os modelos de solvatação implícita através de algumas
variantes do PCM, além de simulação computacional clássica de Monte Carlo para contemplar o
efeito do solvente na hidrólise da cisplatina e das reações da nedaplatina. Os resultados obtidos
através destas metodologias serão mostrados nos próximos capítulos.
Capítulo 2-Fundamentos teóricos
51
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___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
53
CAPÍTULO 3: INTERAÇÕES CISPLATINA-ÁGUA.
Nesta seção, serão detalhados todos os resultados obtidos, necessários à
caracterização mais completa possível das interações da cisplatina e suas espécies
hidrolisadas com a molécula de água. A análise da correção do erro de superposição de
base (BSSE) foi imprescindível para inferir na qualidade das curvas de energia potencial
geradas para as interações Pt···água. O objetivo final é a definição do potencial
intermolecular que melhor caracterize as interações entre as espécies envolvidas na reação
de hidrólise, e o solvente e que possa ser utilizado em simulações de Monte Carlo
subseqüentes.
3.1: Análise das curvas de energia potencial para os sistemas cis-ddp-água, madp-
água e dap-água.
A cisplatina, a monoaquo e a espécie diaquo foram completamente otimizadas em
vários níveis de teoria para que pudessem ser construídas as curvas de energia potencial
(CEP) para as espécies derivadas da substituição, e também a análise detalhada das
contribuições para a energia de interação cis-ddp···H
2
O. As Tabelas, 3.1, 3.2 e 3.3
apresentam alguns resultados estruturais para essas espécies. O conjunto de funções de
base 6-311++(2df,p) foi utilizado juntamente com o pseudopotencial de caroço LANL2DZ
com um conjunto de funções de polarização f (α=0,993)
24
a mais para a camada de valência.
Todas as três espécies se apresentaram como estruturas de mínimos na geometria
quadrático-plana, como esperado para espécies de coordenação de platina (II).
Tabela 3.1: Parâmetros estruturais cis-ddp (C2v)
Experimental
a
6-31g(d,p)/ LANL2DZ 6-311++(2df,p)/ LANL2DZ (f)
MP2 MP2 B3LYP MP4
Pt-Cl
(1)
/Å 2,33 2,34 [0,01] 2,26 [0,07] 2,31 [0,02] 2,29[0,04]
Pt-N
(1)
/Å 2,01 2,09 [0,08] 2,00 [0,01] 2,10 [0,09] 2,03 [0,02]
Cl
(1)
-Pt-Cl
(2)
/° 91,9 95,2 [3,3] 95,1 [3,2] 95,4 [3,5] 95,4 [3,5]
Cl
(2)
-Pt-N
(2)
/° 88,5 83,7 [4,8] 83,6 [4,9] 83,2 [5,3] 83,8 [4,7]
N
(2)
-Pt-N
(1)
/° 87,0 97,5 [10,5] 97,7 [10,7] 98,3 [11,3] 97,0 [10,0]
N
(1)
-Pt-Cl
(1)
/° 92,0 83,7 [8,3] 83,6 [8,4] 83,2 [8,8] 83,8 [8,2]
a
Extraídos da referência [1]
Os resultados experimentais
1
para a cisplatina são apresentados na segunda coluna
da tabela 3.1. Entre colchetes, as diferenças entre os valores calculados e o valor
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
54
experimental. Pode-se perceber que com o menor conjunto de funções de base, o acordo é
razoável, entretanto a ligação Pt-N não é muito bem descrita, o que acontece também ao
nível B3LYP/6-311++(2df,p)/LANL2DZ(f). No geral, a melhor descrição para a geometria da
cisplatina é obtida com o nível MP4/6-311++(2df,p)/LANL2DZ(f). Para a espécie monoaquo,
podemos comparar nossos resultados com outras geometrias obtidas teoricamente
2
.
Através da análise da Tabela 3.2, atesta-se a diferenciação entre os grupos amino que
estão vizinhos à água ligante ou ao cloreto. Estes apresentam comprimentos de ligações Pt-
N mais longos e aqueles apresentam ligações menores.
Tabela 3.2: Parâmetros estruturais para a espécie madp
6-31g(d,p)/ LANL2DZ 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
MP2 MP2 B3LYP MP4
Pt-Cl/Å 2,32 2,24 2,29 2,26
Pt-N
(1)
/Å 2,04 / 2,11 1,95 / 2,02 2,03 / 2,12 1,98 / 2,05
Pt-O/Å 2,11 2,07 2,12 2,08
Cl
(1)
-Pt-N
(1)
/° 87,5 87,0 87,0 87,4
N
(1)
-Pt-N
(2)
/° 96,1 95,6 96,4 95,4
N
(2)
-Pt-O
(1)
/° 87,1 87,5 87,1 87,6
O-Pt-Cl
/° 89,7 89,9 89,5 89,6
Os grupos NH
3
efetuam ligações de hidrogênio com o ligante água e com o ligante
cloreto sendo dNH
3
···Cl=dNH
3
···OH
2
=2,59Å (MP2/6-31g(d,p)). Em todos os níveis
calculados, os hidrogênios da água ligante estão voltados para o cloreto, situados
simetricamente acima e abaixo do plano de coordenação da platina.
Tabela 3.3: Parâmetros estruturais para a espécie dap
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-311++(2df,p)/LANL2DZ(f)
MP2 MP2 B3LYP MP4
Pt-O
(1)
/Å 2,12 2,07 2,11 2,08
Pt-N
(1)
/Å 2,04 1,96 2,03 1,98
O
(1)
-Pt-O
(2)
/° 96,0 94,3 94,7 93,6
O
(2)
-Pt-N
(2)
/° 85,2 86,4 85,7 86,7
N
(2)
-Pt-N
(1)
/° 93,6 92,8 93,8 92,9
N
(1)
-Pt-O
(1)
/° 85,2 86,4 85,7 86,7
Um estudo recente de EXAFS
3
, forneceu detalhes sobre as estruturas das espécies
hidrolisadas da cisplatina. Os resultados, obtidos em solução aquosa para [Pt(NH
3
)
2
(H
2
O)
2
]
2+
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
55
(dap), contemplam principalmente as interações platina-oxigênio. A média das ligações Pt-O
e Pt-N é reportada como 2,02Å. Podemos considerar um acordo razoável com nossos
resultados, uma vez que no experimento, existem as interações em solução e os resultados
apresentados na Tabela 3.3, foram realizados em fase gás. Essa discussão será retomada
no próximo capítulo. A dap também apresenta os grupos NH
3
realizando ligações de
hidrogênio com as águas coordenadas, com dNH
3
···OH
2
=2,48Å. Os resultados estruturais
para a molécula de água estão de acordo com o resultado experimental, independente do
nível teórico utilizado. Ao nível MP2/6-31g(d,p), os parâmetros geométricos para a água são:
rO-H=0,96Å e ∠H-O-H=103,9°.
Para o cálculo das curvas de energia potencial, algumas orientações foram definidas
contemplando diferentes aproximações entre os sistemas (ver Figuras 3.1, 3.6 e 3.10). As
espécies são mantidas rígidas, com suas estruturas previamente otimizadas, e se
aproximam ao longo da variável r(Pt···O
W
) no intervalo de 10,0 a 2,0Å, perfazendo um total
de 81 pontos calculados ao longo de cada curva de energia potencial. A energia potencial
de interação (U
Q
) é calculada como descrito na equação 3.1, na qual E
CPX
é a
energia do
complexo formado e E
A
e E
B
são as energias isoladas para as subunidades A e B.
QCPX AB
U (r) E (r) (E E )=−+
3.1
A análise das curvas de energia potencial já havia sido realizada
4
, entretanto, apenas
ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. Nesse trabalho, foi observado que a correção do BSSE
tornava a energia de interação menos atrativa, provocando resultados bastante diferentes
nos processos de parametrização ao potencial de interação intermolecular de Lennard-
Jones (12-6). Desta forma, resolveu-se explorar a correção do BSSE em outros níveis de
teoria e utilizando conjuntos maiores de funções de base. Uma vez realizada a correção
devido ao BSSE para as curvas do sistema cis-DDP···H
2
O e buscando entender de forma
mais detalhada as contribuições para a energia de interação de cada uma das
aproximações definidas, uma análise muito mais minuciosa foi realizada apenas para o
sistema cis-DDP···H
2
O, incluindo cálculos MP4 e DFT, com os funcionais BLYP, B3LYP,
BP86, PBE1PBE e PW91. A primeira parte da análise incluirá então as curvas de energia
potencial para as orientações do sistema cisplatina-água, que são apresentadas na Figura
3.1. Na Figura 3.2 em diante, são apresentadas as CEPs para as estruturas do sistema cis-
DDP···água aos níveis MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2, MP4 e B3LYP utilizando a função
de base 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f). Para estes sistemas, cálculos com outros níveis de
teoria foram realizados (HF e outros funcionais) e serão discutidos, nas últimas sessões
deste capítulo. Uma análise mais geral foi realizada para as curvas de energia potencial
descritas pelas interações das espécies hidrolisadas, madp e dap, com a água.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
56
Figura 3.1: Representação das orientações estudadas para o sistema (cis-DDP···H
2
O).
Na Tabela 3.4 são compilados alguns dos resultados obtidos para as curvas de
energia potencial, descritas pelas orientações definidas na Figura 3.1.
Tabela 3.4: Mínimos para as curvas de energia potencial para o sistema cis-DDP···H
2
O.
U/kcal·mol
-1
e r(Pt···Ow)/Å. Resultados 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f).
A primeira análise é focada nas aproximações ortogonais da molécula de água em
relação ao plano de coordenação da platina representadas pelas estruturas DDP-I e DDP-II.
A orientação DDP-I representa a interação Pt···OH
2
e DDP-II define Pt···HOH. Na Figura 3.2
B3LYP MP2 MP4(SDQ)
r(Pt…O
W
) U
PEC
r(Pt…O
W
) U
PEC
r(Pt…O
W
) U
PEC
DDP-I ··· ··· 3,1 (3,3) -1,713 (-1,111) 3,2 -1,458
DDP-II 3,4 -5,343 3,3 (3,3) -10,028 (-8,730) 3,4 -8,624
DDP-IV 4,2 -5,017 4,0 (4,0) -8,001 (-7,920) 4,1 -7,670
DDP-V 4,8 -0,913 4,6 (4,6) -2,573 (-1,139) 4,7 -2,223
DDP-VI 4,9 -3,586 4,7 (4,7) -5,165 (-5,027) 4,8 -4,846
DDP-VII ··· ··· 4,5 (4,1) 0,219 (1,622) 4,6 0,538
DDP-VIII 5,9 -0,103 5,5 (5,4) -0,885 (-0,503) 5,5 -0,748
a
Os valores em parênteses são resultados 6-31g(d,p)/LANL2DZ. A curva, DDP-III é completamente repulsiva e
foi omitida da tabela.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
57
são apresentadas as CEPs para essas orientações. Pode-se observar que para DDP-I,
apenas os níveis MPn fornecem mínimos de energia potencial com valores iguais a -1,71 e
-1,46kcal·mol
-1
para MP2 e MP4 respectivamente na maior função de base utilizada. Essa
estabilização não é encontrada aos níveis B3LYP e HF, que fornecem curvas repulsivas.
MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2 MP4 B3LYP / 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.2. Curvas de energia potencial para as orientações DDP-I e DDP-II.
A interação DDP-II é muito estável e nesta orientação, a platina age como aceitador
de próton. Assim, todos os níveis de teoria utilizados definem um mínimo de energia para
esta interação que oscila entre valores de energia de -3,19
(HF) até -10,0 kcal·mol
-1
(MP2)
para a função de base 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ. As interações do tipo DDP-I e DDP-II já
foram idealizadas para outras moléculas quadrático-planas de Pt e Pd(II), principalmente
para espécies iônicas
5-10
como por exemplo [Pt(H
2
O)
4
]
2+
, [PtCl
4
]
2-
e [Pt(NH
3
)
4
]
4+
. Langlet e
colaboradores
8
demonstraram que a interação do tipo Pt···OH
2
era estabilizada
principalmente por uma contribuição eletrostática enquanto que Pt···HOH é estabilizada por
contribuições eletrostática e de dispersão.
Na Figura 3.3, são apresentadas as CEPs para DDP-III e IV. A Estrutura DDP-III
apresenta uma CEP repulsiva para todos os níveis de teoria estudados. Isto acontece
porque o oxigênio da água está voltado para os ligantes cloretos. A proximidade entre o par
de elétrons livres do oxigênio e os cloretos é a causa da repulsão de caráter eletrostático.
No caso da orientação DDP-IV, a interação Pt···OH
2
ocorre entre os grupos amino,
fornecendo uma interação estável devido à formação de ligações de hidrogênio,
H
N
···OH
2
=2,72Å para a distância de mínimo r(Pt···O
W
)=4,0Å, ao nível MP2/6-
31g(d,p)/LANL2DZ.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
58
MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2 MP4 B3LYP / 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.3. Curvas de energia potencial para as orientações DDP-III e DDP-IV.
Na Figura 3.4 são apresentadas as curvas para as orientações DDP-V e VI. As duas
orientações apresentam mínimos de energia. Para DDP-V, a orientação favorece a
formação de ligações de hidrogênio do tipo H
2
O···H
3
N, entretanto a proximidade do oxigênio
com o cloreto causa uma desestabilização eletrostática e o mínimo não é tão profundo como
no caso, por exemplo, da DDP-IV. Além disso, a repulsão oxigênio-cloreto, é observada
através da longa distância de interação Pt-OH
2
, de 4,6Å ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ.
As ligações de hidrogênio também são responsáveis pela forte interação encontrada na
orientação DDP-VI.
MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2 MP4 B3LYP / 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.4. Curvas de energia potencial para as orientações DDP-V e DDP-VI.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
59
A diferença entre DDP-III e DDP-VI, deixa clara a importância das orientações
Pt···HOH para estabilizar a aproximação da molécula de água entre os ligantes cloretos.
Por fim, são apresentadas na Figura 3.5, as curvas para as estruturas DDP-VII e
DDP-VIII. Para a orientação Pt···HOH, observada para DDP-VII, os métodos MPn
apresentam um mínimo positivo de energia, localizado em distâncias de interação
intermediárias. O funcional B3LYP, no entanto, apresenta uma curva completamente
repulsiva para esta interação. O mínimo positivo ocorre provavelmente devido a uma
competição entre as contribuições de atração, entre o hidrogênio da água e o cloreto, e da
repulsão que ocorre entre os hidrogênios da água e do grupo amino.
MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2 MP4 B3LYP / 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.5. Curvas de energia potencial para as orientações DDP-VII e DDP-VIII.
A orientação DDP-VIII também apresenta uma interação do tipo Pt···HOH que resulta
em uma fraca estabilização com o mínimo localizado a grandes distâncias de interação
(>5,0Å). Uma discussão mais detalhada sobre as contribuições para a energia de interação
envolvidas na orientações cis-DDP···água, além da questão do erro de superposição de
base para estas, será encontrada nas seções 3.2 e 3.3 deste capítulo.
Para as espécies madp e dap os cálculos foram realizados aos níveis de teoria MP2/
6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2/6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f). Na Figura 3.6 são apresentadas
as orientações estudadas para o sistema madp···água. A aproximação da molécula de água
através das aproximações MADP-I a VIII são realizadas no plano acima da espécie
monoaquo, fazendo com que a platina e o átomo de oxigênio da água formem um eixo
imaginário perpendicular ao plano de coordenação do metal.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
60
Figura 3.6: Representação das orientações estudadas para o sistema (madp···H
2
O). As
setas para as estruturas I, II, III e IV, indicam o ângulo de ligação, cuja bissetriz é
contemplada na orientação especificada.
Nas Figuras. 3.7 a 3.12 são apresentadas algumas das 16 curvas de energia
potencial (CEPs) obtidas para a interação da espécie monoaquo com a água. Na Tabela
3.5, encontram-se apresentados os valores obtidos para os mínimos de energia e distâncias
de equilíbrio entre os dois sistemas para os dois conjuntos de funções de base utilizados.
São descritas também as contribuições para a correção do erro de superposição de base
para a energia de interação calculada ao nível MP2/6-31g(d,p).
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
61
Tabela 3.5. Mínimos
a
de energia nas curvas de energia potencial MP2 para o sistema
madp···H
2
O
a
. U/kcal mol
-1
e r(Pt···O
W
)/Å.
6-31g(d,p) /LANL2DZ
6-31g(d,p)/LANL2DZ
BSSE corrigida
6-311++G(2df,p) )/LANL2DZ(f)
r(Pt···O
W
) U
PEC
r(Pt···O
W
) U
PEC
r(Pt···O
W
) U
PEC
MADP-I 3,1 -8,905 3,4 -5,751 3,0 -8,897
MADP-II 3,1 -8,278 3,5 -5,286 3,1 -8,019
MADP-III 3,1 -8,799 3,4 -6,576 3,0 -8,910
MADP-IV 3,1 -8,278 3,5 -5,286 3,1 -8,119
MADP-V 3,4 -2,618 3,8 0,984 3,4 -4,009
MADP-VI 3,4 -2,467 3,8 1,092 3,4 -3,752
MADP-VII 3,4 -0,459 (···) (···) 3,4 -2,007
MADP-VIII 3,5 0,118 (···) (···) 3,4 -1,223
MADP-IX 4,3 -9,589 4,4 -7,232 4,3 -9,048
MADP-X 4,4 -7,801 4,5 -5,833 4,1 -7,379
MADP-XI 4,1 -13,449 4,2 -11,044 4,1 -12,367
MADP-XII 3,9 -14,409 4,1 -11,898 4,0 -14,118
MADP-XIII (···) (···) (···) (···) 5,0 1,043
MADP-XIV 4,8 1,819 (···) (···) (···) (···)
MADP-XV (···) (···) (···) (···) 4,9 3,069
MADP-XVI 4.,3 3,419 (···) (···) (···) (···)
a
Os resultados representados por (···) atestam curvas repulsivas.
De acordo com a Tabela 3.5, a correção devido ao BSSE no ponto de mínimo, se
mantém em uma faixa entre 2,0 e 3,6 kcal.mol
-1
, em todas as CEPs, indicando que esta é
mais dependente da função de base utilizada do que do sistema estudado. As curvas para
as orientações MADP-I a IV fornecem resultados bastante parecidos. As distâncias de
equilíbrio são coincidentes e iguais a 3,1Å e a energia de interação oscila de -8,3 a -8,9
kcal·mol
-1
, ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ, sendo que a curva MADP-IV é idêntica à
MADP-II. Por esta razão, na Figura 3.7 são apresentadas as CEPs para as orientações
MAPD-I e MADP-V. Para MADP-I, o mínimo de energia de -8,9 kcal·mol
-1
é encontrado a
uma distância curta r(Pt···O
W
)=3,1Å com MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. Estes valores, quando
comparados aos resultados para a DDP-I, U
Q
=-1,11 kcal·mol
-1
em 3,3Å, calculados no
mesmo nível de teoria, indicam a importância da atração eletrostática nesse sistema, que
contribui para estabilizar ainda mais este tipo de interação para a espécie iônica madp. A
correção dos efeitos da superposição de base diminui a estabilidade do complexo, mas
continua descrevendo a orientação com grande estabilidade, em 3,4 Å e -5,751kcal·mol
-1
.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
62
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.7. Curvas de energia potencial ao nível MP2 para as orientações MADP-I e V.
Os arranjos MADP-V a VIII são mais sensíveis à posição relativa da molécula de
água. As orientações MADP-V e VI apresentam um comportamento bastante peculiar e são
semelhantes entre si. Observando a Figura 3.7, a CEP para MADP-V, é descrita por um
potencial atrativo, que a longas distâncias é positivo, e apresenta um mínimo raso de -2,5
kcal.mol
-1
em r(Pt···O
W
)=3,4Å ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ, que pode ser atribuído a
uma interação eletrostática com o cloreto ligante. Entretanto, essas orientações descrevem
mínimos positivos nas curvas de MP2 corrigidas. Este comportamento é diferente da
estrutura similar calculada para a cisplatina, com o hidrogênio voltado de forma
perpendicular para platina (DDP-II) a qual é fortemente estabilizada. Na Figura 3.8, são
apresentadas as CEPs para as orientações MADP-VII e IX.
As orientações MADP-VII (apresentada na Figura 3.8) e MADP-VIII são fracamente
ligadas ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. Na estrutura MADP-VII, A curva MP2 traz um
mínimo pouco negativo, -0,46 kcal·mol
-1
, localizado em 3,4Å. Entretanto, após a correção
BSSE, define uma interação completamente repulsiva, a energia atinge 3,9kcal·mol
-1
em
3,4Å, sem caracterizar mínimo algum.
A aproximação MADP-VIII também apresenta um mínimo levemente positivo, e
quando a correção é efetuada, fornece uma curva repulsiva. Este comportamento pode ser
explicado pela repulsão entre os átomos de hidrogênio da molécula de água, que se
aproxima, e os hidrogênios presentes nos grupos ligantes amino e aquo. O aumento da
função de base, entretanto, faz com que sejam definidos novamente, mínimos nestas curvas
de energia potencial. Para a MADP-VII, -2,0 kcal·mol
-1
e para MADP-VIII -1,2 kcal·mol
-1
,
ambos em uma distância de equilíbrio r(Pt···O
W
)=3,4 Å.
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63
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.8. Curvas de energia potencial para as orientações MADP-VII e IX ao nível MP2.
As curvas que tratam as aproximações no plano da molécula, com a água orientada
pelo oxigênio, (Pt···OH
2
) são as mais estáveis apresentando energias de interação de -9,5 a
-14 kcal.mol
-1
. Os mínimos expressivos das curvas MADP-IX (Figura 3.8), X, XI e XII, podem
ser constatados na Tabela 3.5. Um fato relevante, é que este comportamento é reproduzido
pelas curvas MP2 corrigidas. As orientações MADP-IX e X são menos estáveis devido à
repulsão entre o átomo de oxigênio da molécula de H
2
O e o cloro ligante o que aumenta
levemente as energias de interação. Em contrapartida, as curvas MADP-XI e XII são as
mais estáveis devido à formação de ligações de hidrogênio da molécula de água, que se
aproxima, com os hidrogênios dos grupos amino e aquo ligantes. Essa estabilização é
também observada para os cálculos MP2/6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f).
Em contrapartida à estabilização das orientações Pt···OH
2
no plano, representadas
pelas estruturas MADP-IX a XII, todas as curvas que representam as aproximações pelo
hidrogênio, (Pt···HOH), no plano da molécula, descrevem potenciais repulsivos quando são
analisadas as curvas corrigidas. As curvas MP2, para as orientações MADP-XIV e MADP-
XVI (esta última apresentada na Figura 3.9), possuem mínimos positivos em 1,82 e
3,42kcal.mol
-1
, respectivamente, ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. Provavelmente ocorre
uma concorrência entre atração e repulsão que define esse comportamento, resultando
nestes mínimos positivos, situados em distâncias de equilíbrio relativamente longas de 4,8 e
4,3Å. Entretanto, quando se aumenta a função de base estes mínimos positivos
desaparecem. Para as orientações MADP-XV (Figura 3.9) e MADP-XIII, o contrário
acontece. Mínimos positivos são descritos para o maior conjunto de funções de base, e as
curvas calculadas com 6-31g(d,p)/LANL2DZ, são totalmente repulsivas.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
64
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.9. Curvas de energia potencial para as orientações MADP-XV e XVI ao nível MP2.
As orientações para o complexo dap···H
2
O são apresentadas na Figura 3.10. Devido
à simetria da espécie dap, apenas 11 estruturas diferentes foram definidas.
Figura 3.10: Orientações definidas para a interação dap...H
2
O
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
65
Na Tabela 3.6, são apresentados os valores para o mínimo de energia e a distância
de equilíbrio entre os sistemas dap e H
2
O.
Tabela 3.6. Mínimos de energia nas curvas de energia potencial MP2 para o sistema
dap···H
2
O
a
U/kcal mol
-1
e r(Pt···O)/Å.
6-31g(d,p) /LANL2DZ
6-31g(d,p)/LANL2DZ
BSSE corrigida
6-311++G(2df,p) )/LANL2DZ(f)
r(Pt···O
W
) U
PEC
r(Pt···O
W
) U
PEC
r(Pt···O
W
) U
PEC
DAP-I 2,9 -17,650 3,1 -13,982 2,9 -17,075
DAP-II 3,0 -17,016 3,2 -13,424 3,0 -16,303
DAP-III 3,4 2,223 (···) (···) 3,4 0,432
DAP-IV 3,4 2,487 (···) (···) 3,4 0,733
DAP-V 3,5 2,531 (···) (···) 3,4 1,041
DAP-VI 4,1 -21,465 4,1 -18,823 4,0 -20,207
DAP-VII 3,9 -19,413 4,1 -16,739 4,0 -17,339
DAP-VIII 3,9 -21,747 4,0 -19,072 3,9 -21,123
DAP-X 4,1 3,127 (···) (···) 4,3 3,500
DAP-XI 4,9 6,239 (···) (···) (···) (···)
a
(···) Representa uma curva repulsiva.
Para a estrutura DAP-IX, a curva é repulsiva em todos os
níveis de teoria e foi omitida da Tabela.
Analisando a Tabela 3.6, observa-se a grande estabilização, para as curvas DAP-I
(apresentada na Figura 3.11) e DAP-II. Esta estabilização é originada, devido à atração
entre o oxigênio da água com os hidrogênios disponíveis dos ligantes amino e aquo. Desta
forma são obtidos mínimos de -17,7, para a DAP-I, e -17,0 kcal.mol
-1
para
a DAP-II,
em
distâncias de 2,9 e 3,0Å, respectivamente, ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. A correção
BSSE e o aumento da função de base desestabilizam os mínimos, mas ainda atestam a
forte atração mencionada. No caso das curvas DAP-III, IV e V, os mínimos positivos
ocorrem devido à disputa atração-repulsão ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. O átomo de
hidrogênio da água que se aproxima é atraído pela platina, mas é ao mesmo tempo repelido
pelos outros hidrogênios dos ligantes. Entretanto, os mínimos positivos não são encontrados
nas curvas corrigidas, e nos cálculos realizados ao nível 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f), os
mínimos apresentam energias de interação menores.
As CEPs calculadas ao nível MP2, e as curvas que incluem a correção BSSE são
encontrados nas Figuras 3.11, 3.12 e 3.13. As curvas oriundas das aproximações
(dap···H
2
O) podem ser divididas em duas classes: uma que é formada pelas orientações
estáveis caracterizadas por mínimos menores que -15 kcal.mol
-1
, ao nível MP2, sendo
composta pelas curvas DAP-I, II, VI, VII e VIII. Outra classe contempla as curvas que
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
66
apresentam mínimos positivos: DAP-III, IV, V, X e XI. A curva DAP-IX é a exceção e
apresenta comportamento repulsivo em qualquer análise.
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.11. Curvas de energia potencial para as orientações DAP-I e DAP-III ao nível MP2.
Novamente fortes interações, entre o oxigênio da água e hidrogênios dos ligantes na
aproximação Pt···OH
2
, são evidenciadas através das curvas DAP-VI, VII e VIII. Assim como
para as espécies MADP···H
2
O, estas aproximações, no plano da molécula, foram as mais
estabilizadas. As energias de interação são iguais a -19,4 a -21,7kcal·mol
-1
ao nível MP2/6-
31g(d,p)/LANL2DZ e -17,3 a -21,1 kcal·mol
-1
ao nível MP2/6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f). Os
mínimos, no entanto, estão localizados a uma distância r(Pt···O
W
) maior, 4,1Å, para a DAP-
VI e 3,9Å para as outras duas, DAP-VII e VIII, o que deve ocorrer por impedimento estérico
na aproximação da molécula de água pelo plano da espécie dap.
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.12. Curvas de energia potencial para as orientações DAP-VI e IX ao nível MP2.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
67
A repulsão apresentada na curva de energia potencial DAP-IX (Figura 3.12) deve-se
provavelmente à aproximação dos hidrogênios ao longo da orientação definida tornando a
CEP completamente repulsiva em qualquer nível teórico estudado. Seguindo este raciocínio,
as curvas DAP-X e DAP-XI, apresentadas na Figura 3.13, deveriam assemelhar-se às
curvas para a estrutura DAP-IX, o que não acontece no caso das curvas MP2/6-
31g(d,p)/LANL2DZ. Nestas, mínimos positivos podem ser encontrados. Em tais orientações,
a correção BSSE origina apenas CEPs completamente repulsivas. Entretanto, quando a
função de base é aumentada para 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f), apenas a curva para a
estrutura DAP-X continua a apresentar o mínimo positivo. Isto pode ser atribuído á posição
da molécula de água na distância de interação 4,3Å, na qual a molécula de água que se
aproxima está muito perto das moléculas de água coordenadas. As distâncias de interação
entre os hidrogênios (da água isolada e águas coordenadas) são iguais a 2,37Å e do
hidrogênio da água isolada e oxigênios das águas coordenadas é de 2,45Å ao nível teórico
mais alto utilizado.
6-31g(d,p)/LANL2DZ 6-31g(d,p)/LANL2DZ corrigida e 6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f)
Figura 3.13. Curvas de energia potencial para as orientações DAP-X e XI ao nível MP2.
Para compreender as características das interações que definem as orientações
estudadas para os sistemas (madp···H
2
O) e (dap···H
2
O), foram calculadas curvas de
interação puramente eletrostáticas, com o auxílio do programa PANDORA
11
, para as
seguintes orientações: MADP-I, V, IX, e XIII, DAP-I, III, VI e X. As cargas atômicas para as
espécies madp e dap foram obtidas através de cálculos quânticos utilizando os modelos
Mülliken, CHelpG
12
e NBO
13
ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. O raio atômico utilizado
para o átomo de platina é igual a 1,72Å
14,15
. As cargas para a molécula de água não
coordenada, são as definidas pelo potencial TIP3P: q(O
W
)=-0,834e e q(H
W
)=0,417e. Uma
vez encontradas, as cargas foram utilizadas para calcular as curvas eletrostáticas que são
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
68
apresentadas na Figura 3.14 (para as espécies madp···água) e na Figura 3.15 (espécies
dap···água). Nestes gráficos, são apresentadas as curvas MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e MP2
corrigida dos efeitos do BSSE para comparação.
Através da análise dos gráficos apresentados nas Figuras 3.14 e 3.15, pode-se
perceber que os três modelos de carga forneceram resultados bastante semelhantes, no
que diz respeito ao comportamento do potencial eletrostático. O modelo CHelpG se
diferencia um pouco do potencial NBO e Mülliken, principalmente nas regiões de maior
interação (<4,0Å). Os mínimos eletrostáticos para os sistemas madp···água e dap···água,
são sempre menores do que -10kcal.mol
-1
indicando a importância do potencial eletrostático
na definição da energia de interação das espécies hidrolisadas com a molécula de água. No
caso dos sistemas cis-DDP-água as interações são muitas vezes governadas por forças de
repulsão-dispersão.
CHelpG Mülliken NBO _____MP2 _____MP2 corrigida do BSSE.
Figura 3.14. Curvas de energia potencial para algumas orientações (madp···H
2
O) estudadas.
As interações das estruturas (madp···H
2
O) e (dap···H
2
O), descritas nas Figuras 3.14
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
69
e 3.15 atestam que o comportamento do potencial é fortemente governado pela contribuição
eletrostática. A componente de dispersão atua com maior importância, apenas na região
mais repulsiva das curvas de energia potencial, diferenciando o potencial intermolecular total
do potencial eletrostático. Na curva MADP-XIII, por exemplo, a repulsão eletrostática é bem
caracterizada de 10,0 a 3,8Å para todos os modelos de carga, e a partir de 3,7Å o potencial
eletrostático fornece um mínimo de aproximadamente -25,0kcal.mol
-1
. Neste caso, a
repulsão, originada pelo potencial de dispersão, é suficientemente maior para produzir a
curva totalmente repulsiva.
CHelpG Mülliken NBO _____MP2 _____MP2 corrigida do BSSE.
Figura 3.15. Curvas de energia potencial para algumas orientações (dap···H
2
O) estudadas.
As curvas eletrostáticas apresentam mínimos bem caracterizados que chegam até
-35,79 kcal·mol
-1
na orientação DAP-VI. Estes mínimos se apresentam deslocados em
relação ao potencial total, ocorrendo sempre a uma distância r(Pt···O
W
) menor. Através das
curvas eletrostáticas da orientação DAP-X, apresentada na Figura 3.15, observa-se uma
disputa de atração eletrostática e repulsão da parte total do potencial, o que provavelmente
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
70
origina o mínimo positivo observado no potencial MP2. Na curva MADP-IX, por exemplo, o
mínimo da curva MP2 está localizado em 4,3Å, já as curvas eletrostáticas encontram o
menor valor de energia em r(Pt···O
W
)=2,7Å. É interessante ressaltar que em 4,3Å, o
potencial eletrostático se aproxima do valor de energia determinado pela curva MP2,
-9,59kcal·mol
-1
, com os resultados: U
el
=-9,31kcal·mol
-1
para o modelo de Mülliken e
-8,32kcal·mol
-1
para as cargas NBO.
As contribuições não eletrostáticas também foram calculadas para as estruturas
MADP-I, MADP-IX, DAP-I e DAP-VI que são as mais estáveis do grupo destacado
anteriormente. Essas contribuições foram avaliadas através de duas abordagens diferentes,
e as curvas são apresentadas na Figura 3.16.
Figura 3.16: Contribuições não-eletrostáticas calculadas para algumas orientações dos
sistemas madp···H
2
O e dap···H
2
O.
O potencial LJ’ é obtido pela subtração da contribuição eletrostática, calculada pelo
potencial de Coulomb, da energia quanto-mecânica. E através do cálculo do potencial
clássico Lennard-Jones (12-6) com os parâmetros do potencial intermolecular fornecidos na
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
71
Tabela 3.7. O potencial de Coulomb foi obtido utilizando as cargas CHelpG calculadas ao
nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ. A comparação entre essas curvas também é útil para
avaliar a transferabilidade destes parâmetros desenvolvidos para a molécula da cisplatina
quando aplicados para as espécies hidrolisadas.
Tabela 3.7. Parâmetros do potencial Intermolecular LJ (12-6) para compostos de platina. Os
valores para os parâmetros do potencial TIP3P
a
para a água também são incluídos
/kcal.mol
-1
/Å
Pt 7,010 2,559
Cl 1,7913 3,460
N 2,7915 2,451
H
N
0,0613 0,410
O
W
(q=-0,834e)
a
0,152
a
3,151
a
H
W
(q=0,417e)
a
0,00
a
0,00
a
a
Referência [16].
Analisando a Figura 3.16, para a MADP-I ambos os potenciais são praticamente
coincidentes com o LJ’ fornecendo um desvio de -0,23 kcal.mol
-1
para o mínimo localizado
em 3,1Å em relação ao potencial LJ. Este bom acordo também pode ser visualizado para a
estrutura DAP-I. Para as outras curvas, a diferença é em torno de 2,0 kcal.mol
-1
o que pode
ser considerado um acordo bastante satisfatório considerando que este resultado previne
uma parametrização específica para cada uma das espécies hidrolisadas.
Com a conclusão prévia de que a contribuição eletrostática do potencial governa as
interações da água com as espécies hidrolisadas madp e dap, a etapa de parametrização
do potencial intermolecular foi adiada, e simplesmente, foram utilizados os parâmetros
desenvolvidos e aplicáveis a cisplatina. Os parâmetros apresentados na Tabela 3.7, no
entanto, são aqueles obtidos através de curvas de energia potencial MP2/6-31g(d,p) sem
correção para o BSSE. Na última seção deste capítulo, discutiremos as diferenças entre os
dois conjuntos de parâmetros, obtidos com e sem a correção do BSSE, para a cisplatina e a
transferabilidade desses para as espécies hidrolisadas, monoaquo e diaquo.
3.2-Análise das contribuições para a correlação eletrônica, dispersão, indução e
repulsão para as CEPs cis-DDP···água.
A interação da cisplatina com água foi estudada também com o objetivo de investigar
o efeito da contribuição da correlação eletrônica para a energia de interação das orientações
definidas (Figura 3.1). Para isso, além dos níveis de teoria utilizados na primeira fase de
cálculos, foram realizados cálculos de energia ao nível MP4 com o conjunto de funções de
base 6-311++G(2df,p) e pseudopotencial de caroço LANL2DZ(f) para o átomo de platina.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
72
Uma análise da contribuição a longas distâncias também foi realizada baseada no método
de expansão de multipolos para acessar a importância relativa das contribuições de
dispersão e eletrostática para a energia de interação.
Na seção anterior foi mostrado que um nível de teoria pós-HF é o mais recomendado
para ser utilizado para o cálculo das CEPs para a interação da cisplatina e água. As
interações de compostos de platina com água já foram descritas como tendo uma forte
contribuição de dispersão em trabalhos anteriores
9
.
O método da expansão de multipolos
17-19
é um modelo simples, geralmente aplicado
a modelos de esferas rígidas, mas pode ser extremamente útil para fornecer descrições
qualitativas de interações do tipo de interesse deste trabalho. Esta aproximação foi bastante
utilizada para investigar contribuições de forças de dispersão em compostos fracamente
ligados nos quais uma boa correlação era obtida entre a quantidade de correlação eletrônica
e os valores de energia de dispersão através da expansão de multipolos
20
. A energia de
interação a longas distâncias é decomposta em contribuições eletrostática (ou coulômbica)
U
ele
, indução (U
ind
) e dispersão (U
disp
).
A cisplatina e a água isoladas foram completamente otimizadas aos níveis Hartree-
Fock (HF), MP2 e MP4(SDQ) utilizando a função de base 6-311++G(2df,p)
21,22
para os
átomos leves e o pseudopotencial de caroço LANL2DZ
23
para a platina, acrescido de um
conjunto de funções f de polarização (=0,9930)
24
. Com o objetivo de melhorar a descrição
da correlação eletrônica, cálculos de energia aos níveis MP4(SDTQ)
25
e CCSD nas
geometrias de equilíbrio MP4(SDQ), localizadas sobre as CEPs, foram também realizados.
Além disso, utilizou-se o dímero da água para comparação com os resultados atuais, pois
este representa uma interação estável (ligação de hidrogênio) com contribuições bem
definidas e estabelecidas, auxiliando na interpretação dos novos resultados. Além dos
métodos perturbativos e o “Coupled Cluster”, uma série de cálculos DFT foi realizada, com o
objetivo de verificar a aplicabilidade de alguns funcionais na descrição da contribuição de
dispersão. Os seguintes funcionais foram utilizados: B3LYP
26-28
, BLYP
26,27,29
, BP86
29,30
,
PBE
31,32
e PW91
32,33
.
As forças atrativas e repulsivas entre moléculas são de natureza eletromagnética
19
.
As interações a curtas distâncias têm origem na sobreposição das funções de onda
individuais das espécies interagentes e nos requerimentos de simetria baseados no principio
de exclusão de Pauli. As forças a longa distância são provenientes das interações entre
multipolos elétricos de distribuição de cargas de duas moléculas quando existe pouca ou
nenhuma sobreposição das funções de onda. Entretanto, para grandes separações, a
energia de interação pode ser entendida como uma perturbação na energia de duas
moléculas isoladas, desde que a sobreposição de funções de onda seja pequena. Cálculos
de perturbação de forças a longas distâncias são usualmente baseados em duas
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
73
considerações: a troca eletrônica e a sobreposição da distribuição de cargas nos dois
monômeros são negligenciadas
18
. A distribuição de cargas se torna negligenciável quando a
distância intermolecular é maior que a soma dos raios de van der Waals dos monômeros,
seguindo a predição de Bondi
14,15
. Esta distância “ideal” será chamada neste texto de R
vdW†
.
Se esta condição for satisfeita, a expansão de multipolos do Hamiltoniano de interação pode
ser utilizada com o coeficiente de U sendo independente da distância e descrevendo a
interação dos momentos de multipolos elétricos diferentes de zero dos monômeros
interagentes de acordo com a equação 3.2:
n
n
n
U
(
R
)
UR
−
=
∑
3.2
As contribuições individuais a longas distâncias (coulômbicas, indução e dispersão) são
definidas em relação aos multipolos permanentes e induzidos das duas moléculas
18
. Alguns
parâmetros estruturais são necessários para especificar o arranjo espacial entre os dois
monômeros A e B (cisplatina e água). A distância intermolecular R
AB
,
os ângulos
A
,
B
e o
ângulo diedro φ envolvendo os vetores momento de dipolo são definidos na Figura 3.17.
Figura 3.17: Representação para os sistemas estudados. Relação entre os vetores dipolos
dos monômeros isolados é ressaltada. a) (H
2
O)
2
. b) A orientação DDP-I é utilizada como
exemplo: cisplatina (A) e água (B).
A energia de interação é separada nas contribuições de acordo com a equação 3.3 abaixo:
−− −
=+ + ++
dip dip dip quad quad quad induc disp
U(R) U U U U U
3.3
A equação 3.3 inclui a contribuição para os dipolos moleculares, interações dipolo-
quadrupolo e quadrupolo-quadrupolo. Essas energias são proporcionais à terceira, quarta e
quinta potências de R, respectivamente e são acrescidas das contribuições de indução e
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
74
dispersão. A componente de dispersão pode ser avaliada em um somatório em termos da
variação radial proporcionais a R
-6
,
R
-8
e R
-10
como descreve
a equação 3.4.
=++
Disp Disp Disp
disp
R6 R8 R10
UUUU
3.4
O termo de indução também depende de R
-6
e é proporcional ao produto do momento de
dipolo e polarizabilidade dos monômeros, enquanto a dispersão é proporcional ao produto
das polarizabilidades de acordo com a aproximação de London
17,18
.
A avaliação das contribuições a longas distâncias foi realizada através das equações
matemáticas trazidas na ref.[20] implementadas em um programa desenvolvido em Fortran
no LQC-MM. Os momentos de dipolo e quadrupolo foram calculados utilizando o programa
GAMESS
34
. As distâncias intermoleculares de equilíbrio R
eq
avaliadas aos níveis de teoria
MP2, MP4(SDQ), HF, B3LYP, BLYP, BP86, PBE e PW91, empregando a função de base 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) são apresentadas na Tabela 3.8 em parênteses com os ângulos
intermoleculares (θ
A
, θ
B
e φ) que estão apresentados na Figuras seguintes.
Tabela 3.8. Valores de energia de interação (U/kcal mol
-1
) e R
eq
/ Å, em parênteses, ao
nível 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) para o sistema cis-DDP···H
2
O e (H
2
O)
2
.
DDP-I DDP-II DDP-III
C
DDP-IV DDP-V DDP-VI DDP-VII DDP-VIII (H
2
O)
2
MP2
-1,71
(3,1)
-10,03
(3,3)
6,00
(4,0)
-8,00
(4,0)
-2,57
(4,6)
-5,17
(4,7)
0,22
(4,5)
-0,89
(5,5)
-5,85
(2,91)
Cont
MP2
HF
a
2,20 -1,88 10,88 -4,97 -0,05 -3,10 3,31 0,36 -4,19
MP4(SDQ)
-1,46
(3,2)
-8,62
(3,4)
6,89
(4,0)
-7,67
(4,1)
-2,22
(4,7)
-4,85
(4,8)
0,54
(4,6)
-0,75
(5,5)
-5,53
(2,935)
Cont
MP4(SDQ)
HF
a
1,58 -2,51 10,93 -5,26 -0,32 -3,38 3,13 0,38 -4,19
MP4(SDTQ) -1,78 -9,67 5,83 -8,07 -2,63 -5,15 0,06 -0,98 -5,81
HF
0,13
(4,0)
b
-3,19
(3,8)
10,99
(4,0)
-5,63
(4,4)
-0,69
(5,0)
-3,64
(5,1)
3,35
(4,5)
b
-0,17
(6,7)
-4,41
(3,026)
B3LYP
1,47
(3,4)
b
-5,34
(3,4)
8,14
(4,0)
-5,02
(4,2)
-0,91
(4,8)
-3,59
(4,9)
2,09
(4,5)
b
-0,10
(5,9)
-5,40
(2,911)
BLYP
1,92
(3,4)
b
-5,44
(3,4)
8,36
(4,0)
-4,32
(4,3)
-0,58
(4,9)
-3,14
(4,9)
2,19
(4,5)
b
-0,07
(6,1)
-5,05
(2,936)
BP86
1,93
(3,4)
b
-6,10
(3,4)
7,83
(4,0)
-4,04
(4,3)
-0,5
(4,8)
-3,16
(4,8)
2,26
(4,5)
b
0,03
(6,1)
-5,12
(2,894)
PBE1PBE
0,84
(3,4)
b
-6,27
(3,4)
7,10
(4,0)
-5,61
(4,2)
-1,49
(4,7)
-4,23
(4,8)
1,5
(4,6)
-0,42
(5,7)
-5,81
(2,885)
PW91
0,44
(3,4)
b
-7,65
(3,3)
6,01
(4,0)
-5,74
(4,2)
-1,91
(4,7)
-4,53
(4,8)
0,64
(4,4)
-0,97
(5,5)
-6,36
(2,876)
a
Contribuição Hartree-Fock para energia MPn;
b
CEP repulsiva, distância foi selecionada para comparação.
c
A
curva para a estrutura Ddp-III é sempre repulsiva independente do nível de cálculo utilizado.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
75
De acordo com a Tabela 3.8 pode-se observar que as distâncias R
eq
MP2 e
MP4(SDQ) são quase coincidentes, e os valores correspondentes HF são
consideravelmente maiores. Os resultados DFT mostram uma pequena variação em relação
aos resultados MP4, especialmente para os funcionais PBE1PBE e PW91. Os parâmetros
geométricos podem ser satisfatoriamente obtidos ao nível DFT utilizando o funcional
PBE1PBE ou PW91, exceto pela estrutura DDP-I para a qual a CEP é repulsiva ao nível HF
e DFT, devido a forte contribuição de dispersão para essa orientação, tanto para o sistema
cisplatina-água quanto para [Pt(OH)
2
(NH
3
)
2
]
2+
···água
9
.
Os valores das distâncias intermoleculares para o dímero da água estão também
apresentados na Tabela 3.8 e um acordo bem razoável com os resultados experimentais é
encontrado ao nível MP2 utilizando a função de base 6-311++G(2df,p). O acordo é melhor
para os ângulos intermoleculares quando se utiliza a função de base 6-311++G(2d,2p)
20
. O
melhor resultado, quando comparado com o experimento
35,36
é obtido quando se utiliza uma
função de base de qualidade quadruplo-zeta
37
.
As energias de interação são também fornecidas na Tabela 3.8. As orientações de
menor energia são: DDP-II, IV e VI, apresentando valores de -9,67, -8,07 e -5,15 kcal·mol
-1
respectivamente nos cálculos no ponto MP4(SDTQ). Os outros complexos, DDP-I, V e VIII
são fracamente ligados com energias de interação de -1,78, -2,63 e -0,98 kcal mol
-1
. A CEP
para a estrutura DDP-III é completamente repulsiva em todos os níveis de cálculo enquanto
que para a orientação VII, um mínimo positivo é encontrado aos níveis MPn, PBE e PW91.
Os outros funcionais e o nível HF apresentam uma CEP repulsiva para a DDP-VII. A
orientação, DDP-VII é no mínimo intrigante. A energia de interação MP4(SDTQ) é muito
pouco positiva (E = 0,06 kcal·mol
-1
) caracterizando uma espécie muito fracamente ligada,
na qual as forças de van der Waals são predominantes e então, um nível teórico altamente
correlacionado deve ser requerido. No que se refere ao desempenho dos métodos DFT
observa-se que o melhor acordo com os resultados para a energia de interação MP4(SDTQ)
é conseguido com o uso dos funcionais PBE1PBE e PW91 que possuem o comportamento
de superestimar consistentemente a energia de interação. Uma comparação semelhante
para os dados do dímero da água revela novamente o perfeito acordo entre a energia de
estabilização MP4(SDTQ) e o resultado PBE1PBE. É preciso mencionar que a energia de
estabilização PW91 é superestimada em 0,5 kcal·mol
-1
comparada com o valor MP4(SDTQ).
A contribuição da correlação eletrônica para a energia de interação também foi
avaliada. A energia de correlação é definida como a diferença entre a energia exata e a
energia calculada no limite do HF
25
. Em cálculos quanto-mecânicos, a energia exata pode
ser substituída por cálculos altamente correlacionados (pós-HF) e a energia de correlação é
calculada pela diferença entre esta energia e a contribuição HF (
Cont
HF
U
).
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
76
Para determinarmos a contribuição da correlação eletrônica para as estruturas
estudadas algumas equações são úteis. A energia de correlação (E
CORR
) é definida de
acordo com a equação:
CORR EXATA HF EXATA
EE E
−
=−
3.5
Para a energia calculada ao nível MP4(SDTQ), a contribuição para a correlação é trazida:
CORR CONT
MP4(SDTQ) MP4(SDTQ) HF
UUU=−
3.6
De forma análoga, pode-se definir a contribuição de correlação eletrônica obtida pelos
funcionais da DFT de acordo com a equação 3.7:
CORR
DFT DFT HF
UUU=−
3.7
Estas contribuições devem ser avaliadas utilizando-se o mesmo conjunto de funções
de base. As contribuições da correlação eletrônica para as energias de interação DFT para
os sistemas cis-DDP···H
2
O, usando o conjunto de funções de base 6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f), são apresentadas na Tabela 3.9. A porcentagem é sempre
comparada com a energia de correlação avaliada ao nível MP4(SDTQ) na distância de
equilíbrio das CEPs (R
eq
) como referência.
Tabela 3.9. Contribuição da energia de correlação às energias de interação DFT, nos pontos de
mínimos, utilizando a função de base 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). A porcentagem de
correlação é fornecida em parênteses.
DDP-I
a
DDP-II DDP-III
a
DDP-IV DDP-V DDP-VI DDP-VII DDP-VIII (H
2
O)
2
Corr
MP4(SDTQ)
U
-3,36
-7,16
(74%)
-5,10
b
-2,81
(35%)
-2,31
(88%)
-1,77
(34%)
-3,07
b
-1,36
(100%)
-1,62
(28%)
Corr
B3LYP
U
1,34
-2,15
(40%)
-2,85 0,61
c
-0,22
(24%)
0,05
c
-1,26
a
0,07
e
-0,99
(18%)
Corr
BLYP
U
1,79
-2,25
(41%)
-2,63 1,31
a
0,11
(19%)
0,50
a
-1,16
a
0,10
a
-0,64
(13%)
Corr
BP86
U
1,80
-2,91
(48%)
-3,16 1,59
a
0,18
(35%)
0,48
a
-1,09
a
0,20
a
-0,71
(14%)
Corr
PBE
U
0,71
-3,08
(49%)
-3,89 0,02
a
-0,80
(54%)
-0,59
a
-1,84
a
-0,25
a
-1,40
(24%)
Corr
PW91
U
0,31
-4,46
(58%)
-4,98 -0,11
a
-1,22
(64%)
-0,89
a
-2,71
a
-0,80
a
-1,95
(31%)
a
Ambas energias de interação HF e B3LYP são repulsivas então não é um sistema ligado.
b
As energias de interação HF e MPn são repulsivas, então não há um ponto para analisar a energia de
correlação.
c
A energia de correlação é positiva, desestabilizando o complexo.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
77
Na Tabela 3.9, para as estruturas DDP-I e VIII, calculadas ao nível MP4(SDTQ), a
contribuição HF para a energia de interação MP2 é repulsiva então, os resultados da
energia de ligação são provenientes, em sua totalidade da energia de correlação. Neste
caso, atestar a contribuição eletrostática como a predominante, apenas pela observação da
energia HF, significaria negligenciar que a estabilização é totalmente proveniente da
contribuição da energia de dispersão. Por este motivo, ela é definida na Tabela 3.9, como
sendo 100%.
Analisando os resultados na Tabela 3.9, pode ser observado que os funcionais
PBE1PBE e PW91 são os melhores para descrever os efeitos de correlação eletrônica,
apesar dos grandes desvios em relação aos valores MP4(SDTQ). O funcional PW91
apresenta uma grande contribuição atingindo a porcentagem de correlação de 58% e 64%
para as espécies DDP-II e III respectivamente. Comparando com os valores MP4(SDTQ) de
74% (DDP-II) e 88% (DDP-III), o funcional ainda exibe o mesmo comportamento relativo
entre as duas referidas orientações. Para o dímero da água, por exemplo, a porcentagem de
contribuição dos funcionais PBE1PBE e PW91 são respectivamente 24% e 31% mostrando
um bom acordo com o valor MP4(SDTQ) de 28%. Entretanto, o funcional PW91 mostra um
excesso de correlação incoerentemente maior que o nível MP4(SDTQ). Desta forma, dentre
os cinco funcionais utilizados, pode-se definir o funcional PBE1PBE como o que fornece a
contribuição de correlação eletrônica de forma mais razoável. Além disso, os resultados
fornecem mais um indício de que a aplicabilidade de métodos DFT para estudar interações
intermoleculares é válida quando tais interações exibem um caráter predominantemente
eletrostático tais como ligações de hidrogênio.
Para o método da expansão de multipolos, as propriedades elétricas da cisplatina e
da água foram definidas e estão compiladas na Tabela 3.10.
Tabela 3.10. Propriedades elétricas para as espécies isoladas. Momento de dipolo (µ/10
-30
cm),
momento quadrupolo elétrico (Θ/10
-40
cm
2
), polarizabilidade (
0
α
/10
-40
C
2
m
2
J
-1
). Energias de
ionização (E
A
/eV). Resultados MP2/6-311++G(2df,p)
µ Θ
zz
Θ
yy
Θ
xx
0
α
α
⊥
E
A
H
2
O 7,07 -0,46 8,38 -8,84 1,21 1,14 1,34 13,890
H
2
O: Téorico
a
6,36 -0,34 8,82 -8,48 1,58 1,55 1,65 13,856
H
2
O: Experimental
a
6,17
-0,43±0,10 8,77±0,07-8,34±0,07
1,65
- - 12,607
Cisplatina 39,25 18.,25 -11,66 -6,58 13,95
10,22 15,81 9,664
a
Valores extraídos da referência [20]
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
78
Os resultados apresentados, na Tabela 3.10, para a cisplatina foram calculados ao
nível MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). O eixo principal para as duas moléculas é definido
como sendo o eixo z. Tanto para a água quanto para a cisplatina, o eixo z é coincidente com
o eixo de simetria C
2v.
As três componentes da polarizabilidade ao longo do eixo principal são:
(a, b, c): α
aa
= 10,22; α
bb
= 15,29; α
cc
= 16,33. Para a molécula de água, as propriedades
elétricas e a energia de ativação, foram calculadas ao nível MP2/6-311++G(2d,2p). A
polarizabilidade para a água, obtida através de cálculos com a função de base aug-cc-pVTZ,
foi retirada da referência [20]. Os valores experimentais
20
disponíveis para a molécula de água
são também descritos para comparação. Analisando estes resultados, pode ser observado
que para a água, as propriedades elétricas calculadas com o nível de teoria MP2/6-
311++G(2df,p) estão em bom acordo com os dados experimentais.
A partir dos dados da Tabela 3.10 e dos dados estruturais entre as espécies cis-DDP e
água, foram calculados então, os termos da expansão de multipolos de dipolo-dipolo,
quadrupolo-quadrupolo e dipolo-quadrupolo. A soma desses termos define a contribuição
eletrostática (U
El
) para a energia de interação intermolecular. A quantidade U
El
tem o
significado clássico, sendo a energia coulômbica clássica atrativa ou repulsiva entre as cargas
e multipolos dos subsistemas envolvidos.
Os termos do dipolo e quadrupolo foram derivados assumindo que os dois monômeros
possuem uma distribuição de carga axialmente simétrica. O eixo de simetria C
2v
é utilizado
para a cisplatina e para a água como sendo a direção do dipolo (de acordo com a definição da
Figura 3.17). Como dito anteriormente, a expansão de multipolos só é válida para uma
distância de interação maior que R
vdW†
. Entretanto, os cálculos foram também realizados nas
distâncias de equilíbrio R
eq
, ou seja na distância de equilíbrio nas CEPs calculadas quanto-
mecanicamente.
Na Tabela 3.11 são apresentadas as contribuições a longas distâncias para a energia
de interação, com os correspondentes valores obtidos através de cálculos ab initio
MP4(SDTQ) para R
eq
e para R
vdW†
e pode-se observar que as distâncias R
vdW†
são maiores do
que
R
eq
.
Os valores de U
El
calculados na distância R
vdW†
mostram um bom acordo geral com a
correspondente contribuição HF à energia calculada ao nível MP4(SDTQ). O acordo é
especialmente bom para as estruturas DDP-III (0,88), V (0,65), VI (0,12) e VIII (-0,29), sendo
os valores entre parênteses o desvio do valor MP4(SDTQ). A maior diferença, -3,55 kcal mol
-
1
, é observada para DDP-IV, enquanto que para DDP-I, II e VII o desvio médio é de apenas
1,0 kcal mol
-1
, bastante semelhante ao dímero da água. Para esse resultado, a contribuição
HF para a energia MPn corresponde à contribuição eletrostática para a energia de interação.
___________________________________________________3-Interações cisplatina-água
79
Tabela 3.11. Contribuições a longa distância para a energia de interação (kcal·mol
-1
). Energia eletrostática (U
El
), Energia de dispersão (U
Disp
) energia de
indução (U
Induc
). As distâncias intermoleculares, R
eq
e R
vdW†
(Å) e as energias ab initio MP4(SDTQ)/ 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) são também
apresentadas.
DDP-I DDP-II DDP-III
b
DDP-IV DDP-V DDP-VI DDP-VII DDP-VIII (H
2
O)
2
R
eq
3,2 3,2 3,9 4,3 4,7 4,5 4,6 5,4 2,91
Cont
MP4(SDTQ)
HF
1,58 -2,51 10,93 -5,26 -0,32 -3,38 3,13 0,38 -4,19
Corr
MP4(SDTQ)
U
-3,36
(>100%)
-7,16
(74%)
-5,10
-2,81
(35%)
-2,31
(88%)
-1,77
(34%)
-3,07
-1,36
(> 100%)
-1,62
(28%)
MP4(SDTQ)
U
-1,78 -9,67 5,83 -8,07 -2,63 -5,15 0,06 -0,98 -5,81
El
Di
p
+
Quad
U
0,47 -9,12 9,93 -10,7 0,18 -4,04 4,91 -0,06 -3,80
Disp induc
R6+R8+R10
U+U
-18,0 -17,0 -5,08 -2,80 -1,05 -2,06 -1,59 -0,37
-2,08
(35%)
U
induc
-2,72 -2,03 -1,97 -1,15 -0,28 -0,84 -0,67 -0,09 -0,36
U
total
-17,5 -26,1 4,85 -13,5 -0,87 -6,10 3,32 -0,43 -5,88
R
vdW†
4,0 4,0 4,3 4,6 5,1 4,7 4,9 5,5 3,65
Cont
MP4(SDTQ)
HF
1,25 -3,28 6,70 -5,44 -0,54 -3,57 2,88 0,23 -2,99
Corr
MP4(SDTQ)
U
-2,79
(>100%)
-4,05
(55%)
-3,19
-2,14
(28%)
-1,37
-1,24
(26%)
-2,51
-0,99
(>100%)
-0,62
(17%)
MP4(SDTQ)
U
-1,54 -7,33 3,51 -7,58 -1,91 -4,81 0,37 -0,76 -3,61
El
Di
p
+
Q
uad
U
-0,02 -4,68 7,58 -8,99 0,11 -3,45 4,18 -0,06 -1,92
Disp induc
R6+R8+R10
U+U
-2,90
(99%)
-3,29
(41%)
-2,59
-1,85
(17%)
-0,59
(> 100%)
-1,41
(29%)
-1,12
-0,32
(84%)
-0,43
(18%)
U
induc
-1,90 -0,73 -1,10 -0,82 -0,17 -0,60 -0,49 -0,08 -0,093
U
total
-2,92 -7,97 4,98 -10,8 -0,49 -4,86 3,06 -0,38 -2,35
_3- Interações cisplatina-água
80
Analisando a Tabela 3.11, podemos observar a predominância da contribuição de dispersão
nas distâncias de interação iguais a R
eq
e R
vdW†
. Além disso, pode ser atestado o excelente
acordo entre os resultados ab initio
CORR
MP4(SDTQ)
U
e os valores
DISP IND
R6+R8+R10
U+U
calculados para R
vdW†
.
A porcentagem de correlação (valores MP4(SDTQ)) e a contribuição de dispersão-indução,
calculados pelo método clássico, são comparáveis, o que é formidável levando em consideração
a simplicidade deste modelo clássico. As relações em porcentagens de correlação entre os
resultados dos métodos para o dímero da água (17% / 18%) e também para as estruturas DDP-II
(55% / 41%), DDP-IV (28% / 17%) e DDP-VI (26% / 29%) atestam esta análise.
É interessante observar também como as contribuições para energia de interação variam
em relação à distância intermolecular. As curvas que representam os termos de dispersão,
indução e coulômbico em função de r(Pt···O
W
) para as estruturas cisplatina-água e para o dímero
da água são descritas nas próximas figuras. Os parâmetros geométricos, utilizados para o
cálculo, são também mostrados nessas figuras. As estruturas são apresentadas, através do
modelo CPK, com r(Pt···O
W
)=R
vdW†
.
A separação entre os dois subsistemas é definida no
intervalo de 10,0 a 2Å, contemplando as regiões de curta, média e longa distância da CEP. Os
ângulos intermoleculares calculados ao nível MP2/6-311++g(2df,p)/LANL2DZ(f) são também
apresentados.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.18. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-I.
Na Figura 3.18, observam-se os resultados para a orientação DDP-I. A orientação entre
os momentos de dipolo dos subsistemas resulta em uma interação eletrostática repulsiva na
região de curtas e médias distâncias, atingindo um valor nulo no ponto igual R
vdW†
. Por isso,
pode-se dizer que a estabilização dessa orientação é completamente originada por efeitos de
dispersão (100%), o que também é verdade para os cálculos MP4(SDTQ) descritos na Tabela
3.11. Este resultado, já era esperado, uma vez que a contribuição da correlação eletrônica é
_3- Interações cisplatina-água
81
extremamente importante para estabilizar a estrutura DDP-I, e todos os resultados HF e DFT
não fornecem mínimo para a curva de energia potencial que descreve a aproximação Pt···OH
2
nesta orientação.
Na Figura 3.19, são apresentados os resultados para o dímero da água, com os valores
experimentais
35,36
para os parâmetros estruturais mostrados em colchetes. Os valores para
A
e
φ calculados aos níveis MP4(SDQ), HF e DFT para o dímero da água não diferem
significativamente dos resultados MP2.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.19. Contribuições para a energia de interação. Dímero de água.
As curvas obtidas para o dímero da água podem ser comparadas juntamente com
aquelas obtidas para a orientação DDP-II, apresentadas na Figura 3.20.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.20. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-II.
_3- Interações cisplatina-água
82
Analisando estes gráficos, pode ser observada a grande semelhança de perfis para as
curvas do dímero (H
2
O)
2
e para a estrutura DDP-II. Ambas apresentam a predominância da
contribuição eletrostática, consideravelmente atrativa, sobre a contribuição de dispersão, nas
regiões vizinhas à R
vdW†
. Contudo, a contribuição eletrostática é responsável por mais de 80%
da energia de interação intermolecular no dímero da água (no ponto R
vdW†
) e no caso da DDP-II
a porcentagem correspondente atinge aproximadamente 60%. Desta forma, efeitos de indução
e dispersão são também adjuvantes na estabilização desta orientação e devem ser descritos
através de um nível de cálculo que contemple corretamente essas contribuições.
Nas Figuras 3.21, 3.22 e 3.23 são apresentadas as contribuições para as estruturas
DDP-III, DDP-IV e DDP-V. Essas orientações são definidas com aproximações da água no
plano da molécula da cisplatina.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.21. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-III.
Através da abordagem clássica do método de expansão de multipolos, ratifica-se o
forte caráter eletrostático da orientação DDP-III, apresentada na Figura 3.21, que é responsável
pela curva repulsiva gerada em qualquer um dos níveis teóricos estudados, HF, MPn, DFT e
CCSD. Esse comportamento é explicado, pela aproximação direta do par eletrônico não-ligante
do oxigênio, com a distribuição de cargas negativas localizadas sobre os cloretos ligantes.
Através do gráfico da Figura 3.21 pode se observar que a repulsão atinge 5,0 kcal.mol
-1
a uma
longa distância de interação de 5,0Å.
Na Figura 3.22 são apresentadas as contribuições para orientação DDP-IV. As curvas
derivadas da expansão de multipolos para a estrutura DDP-IV mostram que uma contribuição
coulômbica muito atrativa resulta neste complexo energeticamente favorável. Essa contribuição
eletrostática é inclusive comparável com a estabilização apresentada para orientação DDP-II.
_3- Interações cisplatina-água
83
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.22. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-IV.
Para a orientação DDP-V (Figura 3.23) a curva de energia de interação total descrita é
moderadamente repulsiva e de acordo com as curvas obtidas para as contribuições clássicas,
observa-se uma compensação entre os termos de dispersão e indução fazendo com que a
estrutura permaneça fracamente ligada na distância R
vdW†
.
A contribuição de dispersão
(R6+R8+R10) atua sobre esta orientação a partir de distâncias de interação mais longas do que
os outros termos.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.23. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-V.
Os resultados para as orientações: DDP-VI, VII e VIII são apresentados nas Figuras
3.24, 3.25 e 3.26 respectivamente.
_3- Interações cisplatina-água
84
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.24. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VI.
Observando as curvas apresentadas na Figura 3.24, percebe-se que uma contribuição
coulômbica muito atrativa é responsável pela grande estabilização da estrutura DDP-VI. Mais
uma vez se torna claro que essa contribuição eletrostática é proveniente da formação de
ligações de hidrogênio do tipo HOH···Cl.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.25. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VII.
Analisando as curvas da Figura 3.25, mais uma vez, fica claro que a razão para a curva
repulsiva aos níveis HF e DFT e o mínimo positivo encontrado para os MPn incluindo a CEP
MP4(SDTQ), para a orientação DDP-VII, é devido a uma fortíssima contribuição eletrostática
que age mesmo a longas distâncias na energia de interação. Para os métodos altamente
correlacionados, a contribuição de dispersão, ambos os termos, devem se intensificar. Tal
estabilização, no entanto, não é suficiente para tornar a interação atrativa, caracterizando o
mínimo positivo.
_3- Interações cisplatina-água
85
Os resultados para a orientação DDP-VIII são apresentados na Figura. 3.26. O
complexo resultante é fracamente ligado, mostrando um mínimo a uma grande distância de
equilíbrio (R
eq
= 5,4Å e R
vdW†
= 5,5Å). A energia de estabilização calculada ao nível ab initio
MP4(SDTQ) em R
vdW†
é igual -0,76 kcal mol
-1
e a correspondente para energia de interação
calculada através do modelo clássico é -0,38 kcal mol
-1
. Comparando esses valores e
considerando a diferença entre as abordagens, pode-se dizer que é um acordo muito bom.
Como pode ser observado na Figura 3.26, para a orientação DDP-VIII, as forças de dispersão,
são responsáveis pela suave estabilização encontrada. Entretanto, a fraca atração fornecida
pela contribuição eletrostática, provavelmente devido à formação da interação HOH···Cl, mesmo
à longa distância, também contribui para estabilizar essa orientação.
ELEC
DIP QUAD
E
−
DISP
R6
E
DISP
R6 R8 R10
E
++
IND
DIP POLAR
E
−
Figura 3.26. Contribuições para a energia de interação. Estrutura DDP-VIII.
Através de todos esses resultados, é possível inferir sobre a capacidade dos funcionais
DFT para estudar esses sistemas. Estes métodos são computacionalmente econômicos,
entretanto são também tema de diversas discussões na literatura no tocante a eficácia para
tratar sistemas cuja estabilização é dependente da correlação eletrônica. Na Figura 3.27, é
apresentado o perfil energético para os oito modos de interação dos sistemas cis-DDP···H
2
O,
mostrando claramente que a estabilização relativa entre as espécies é prevista por qualquer um
dos níveis teóricos utilizados, principalmente ao comparar-se o perfil dos funcionais DFT com os
resultados obtidos ao nível MP4(SDTQ). Isto é uma garantia bastante razoável quando se
deseja, por exemplo, saber a ordem de estabilidade relativa entre estruturas de interesse.
Entretanto, quando se deseja obter um perfil completo da interação, principalmente a
dependência dessa interação com a distância, os métodos DFT podem não ser os mais
adequados, por justamente não conseguirem descrever as contribuições a longas distâncias.
A contribuição total, a longas distâncias
TOTAL
LD
U
, para a energia de interação avaliada na
distância R
vdw†
é também mostrada
na Figura 3.27 para comparação. Pode ser observado, que
_3- Interações cisplatina-água
86
os valores MP4(SDTQ) e
TOTAL
LD
U
exibem o mesmo perfil, com acordo quantitativo muito melhor
quando calculados na distância R
vdw†
,
o que é
no mínimo surpreendente, julgando o caráter
clássico da aproximação de multipolos. Os resultados BLYP e BP86 ficaram muito próximos dos
valores B3LYP e por isso foram omitidos da figura.
Figura 3.27. Valores de energia relativa ((E)/kcal mol
-1
) com relação à estrutura mais estável.
A análise das contribuições a longas distâncias para a energia de interação, avaliada
utilizando o método de expansão de multipolos, fornece um entendimento qualitativo da
natureza das interações intermoleculares baseado apenas nas propriedades intrínsecas das
espécies isoladas, das orientações entre os dipolos e das distâncias intermoleculares entre os
subsistemas para uma geometria de equilíbrio. É admirável concluir que um método tão simples
em sua concepção e execução forneça interpretações físicas semelhantes às obtidas através
de cálculos ab initio de alto nível. Apesar da simplicidade do modelo adotado, o objetivo de
entender as contribuições para a energia de interação que atuam na estabilização destes
complexos, foi atingido. Esta análise qualitativa mostra que para se ter acesso a uma curva de
energia potencial bem descrita a longas, médias e curtas distâncias, deve-se utilizar níveis
teóricos correlacionados. A descrição da CEP quântica é essencial para a posterior
parametrização do potencial de Lennard-Jones.
3.3-Efeitos do erro de superposição de base para a energia de interação entre os
sistemas cis-DDP...H
2
O
O mecanismo de ação da cisplatina tem sido tema de estudos de química teórica
4,24,38-40
.
Entretanto, algumas questões técnicas, que envolvem os trabalhos de química computacional
_3- Interações cisplatina-água
87
não são discutidas. Se a metodologia possui alguma limitação, ou aproximação, é sempre
apropriado investigar a sua aplicabilidade ao sistema em questão. No nosso caso, entender
como as CEPs são geradas, quais as contribuições para a energia de interação e se essas
contribuições estão sendo contempladas pelos níveis teóricos estudados são questões muito
importantes para a certificação da metodologia correta que será usada para ajustar essas
curvas ao potencial clássico de Lennard-Jones (12-6). A preocupação específica surgiu, quando
o procedimento, recomendado universalmente, para correção do erro de superposição de base
foi efetuado. Dois conjuntos de curvas de energia potencial foram obtidos, com e sem correção
do BSSE. Estas apresentam diferenças consideráveis e em muitos casos têm o seu perfil
alterado, fornecendo, então, conjuntos diferentes para os parâmetros de LJ(12-6) para a
interação cisplatina-água. Por isso, fez-se necessário entender a ação da correção do BSSE
para as CEPs estudadas.
Nesta seção os cálculos de correção do BSSE serão apresentados, através do
procedimento “Counterpoise” CP, utilizando o pseudopotencial de caroço LANL2DZ para a
platina. Mais uma vez, por ser um sistema bem comportado e bem descrito, utilizou-se o dímero
de água para comparação, principalmente por ser um dímero de uma das subespécies
envolvidas na interação principal (cisplatina-água) e por obviamente não necessitar o uso do
ECP. Além disso, as contribuições individuais ao BSSE para cada monômero foram acessadas,
avaliando assim o peso de cada espécie para o erro de superposição de base. É importante
ressaltar que, o estudo de compostos de metais de transição em solução, utilizando métodos
clássicos de Dinâmica Molecular e/ou Monte Carlo, sempre irá requerer a utilização de
parâmetros intermoleculares que muitas vezes não são disponíveis. O conjunto de dados para a
parametrização é formado por CEPs calculadas quanticamente através de metodologias ab
initio. Desta forma os efeitos da correção do BSSE terão importante atuação na qualidade dos
parâmetros gerados.
O mesmo protocolo para construir as CEPs, e já apresentado nas seções anteriores foi
empregado. Vários níveis de teoria foram utilizados: HF, DFT com os funcionais PBE1PBE
31
,
PW91
32,33
, BLYP
26,27,29
, B3LYP
26,28,29
e BP86
29,30
e MP2 empregando os seguintes conjuntos de
funções de base 6-31G(d,p), 6-311++G(2df,p) e 6-311++G(2df,2p)
22
para a água e os átomos
dos ligantes.
Os 60 elétrons de camada interna da platina foram substituídos por um pseudopotencial
de caroço, LANL2DZ desenvolvido por Hay e Wadt
23
. Os elétrons da camada de valência foram
explicitamente incluídos no cálculo e são descritos por duas aproximações distintas: (i)
utilizando a função de base double- associada ao ECP LANL2DZ, (ii) A função double- do
LANL2DZ acrescida por uma série de funções de polarização f (expoente: =0,9930
24
).
Uma forma alternativa para tratar o metal foi também utilizada, como sugerido por Burda,
representa uma melhora na função de base para a platina, que será denominado aqui de
ECP*
41
. Este pseudopotencial de caroço inclui três séries de funções de polarização f, e duas
_3- Interações cisplatina-água
88
séries de funções de polarização g para a camada de valência. Com as modificações realizadas
por Burda
41
, o ECP* fornece 29 funções de base para os elétrons de valência. O potencial de
caroço continua avaliando 60 elétrons internos. Mais detalhes do procedimento de obtenção
deste ECP podem ser encontrados na referência [41].
Os resultados HF para as energias de interação, distâncias de equilíbrio e correções ao
BSSE estão descritos na Tabela 3.12.
Tabela 3.12: Energia de interação (∆E/kcal·mol
-1
), distâncias de equilíbrio (r(Pt···O
W
/Å), e BSSE
(kcal·mol
-1
) calculados ao nível HF para as orientações do sistema cisplatina-água. As
contribuições individuais ao BSSE são também incluídas.
6-31G(d,p)/LANL2DZ
I II III IV V VI VII VIII
r(Pt···O
w
) 3,8 3,7 4,0 4,3 4,9 5,0 4,5 5,4
∆E
-0,45 -3,66 11,9 -6,66 -1,27 -3,74 2,84 0,64
BSSE 1,10 1,12 1,55 1,22 0,96 0,48 1,14 0,50
BSSE
cis-DDP
0,06
(6%)
0,19
(17%)
0,16
(10%)
0,12
(10%)
0,11
(12%)
0,12
(25%)
0,22
(19%)
0,15
(30%)
BSSE
water
1,04
(94%)
0,93
(83%)
1,39
(90%)
1,22
(90%)
0,85
(88%)
0,36
(75%)
0,92
(81%)
0,35
(70%)
6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f)
I II III IV V VI VII VIII
r(Pt...O
w
) 4,0 3,8 4,0 4,4 5,0 5,1 4,5 6,7
∆E
0,13 -3,19 10,9 -5,63 -0,69 -3,64 3,35 -0,17
BSSE 0,16 0,46 0,65 0,63 0,31 0,35 0,40 0,12
BSSE
cis-DDP
0,12
(72%)
0,27
(59%)
0,33
(51%)
0,22
(35%)
0,15
(47%)
0,24
(69%)
0,13
(33%)
0,07
(60%)
BSSE
water
0,04
(28%)
0,19
(41%)
0,32
(49%)
0,41
(65%)
0,16
(53%)
0,11
(31%)
0,27
(67%)
0,05
(40%)
No nível HF, a distância r(Pt···Ow) não é alterada significativamente com o aumento da
função de base, assim como os valores para a energia de interação no mínimo. As mudanças
consideráveis são para as estruturas DDP-I, que se torna completamente repulsiva com a
função de base maior, e para a DDP-VIII na qual uma estrutura levemente ligada (∆E=-0,17
kcal/mol) é encontrada para a função de base maior. Analisando os valores BSSE ao nível HF,
pode ser observado como a correção afeta a energia de interação. Observando apenas as
estruturas estáveis em ambas as funções de base, II, IV, V, VI, a correção BSSE afeta a
energia de interação calculada em 31, 18, 76 e 13%, respectivamente, quando se utiliza o nível
HF/6-31G(d,p)/LANL2DZ. O aumento da função de base para 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f)
diminui essa correção para 14, 11, 45 e 10%, respectivamente. Para este último conjunto de
funções de base, a orientação DDP-VIII também mostra um mínimo suave, entretanto a
correção atinge 70% da energia de interação.
Além do efeito geral do BSSE sobre a energia de interação calculada, é importante,
_3- Interações cisplatina-água
89
analisar a contribuição individual de cada fragmento interagente para o BSSE. Estes valores
são também apresentados na Tabela 3.12 em seus valores absolutos (kca·mol
-1
) e em
porcentagem trazida entre parênteses. Para o menor conjunto de funções de base, a
contribuição para água é sempre maior que >70% para todas as estruturas cis-ddp···água. Este
valor atinge 90% para a estrutura de menor energia ao nível HF, a orientação DDP-IV. Quando
o conjunto de funções de base é aumentado, incluindo funções de polarização e funções
difusas (além da função de polarização f, na camada de valência para o átomo de platina), a
contribuição da água para o BSSE diminui significativamente na maioria das orientações, sendo
menor que 50%, exceto nas orientações DDP-IV, V e VII. Para estas o BSSE
H2O
é
aproximadamente 60%. A razão para este comportamento é interessante, e pode, em um
primeiro momento, ser atribuída à função de base aplicada ao átomo de platina que está longe
da completude tornando a diferença maior quando uma função de base mais completa é
utilizada para os átomos leves.
Os resultados trazidos pelos funcionais DFT são apresentados na Tabela 3.13, obtidos
através do uso do conjunto de funções de base 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). É possível notar,
observando a Tabela 3.13, que os resultados DFT são bastante similares aos resultados HF
mostrando uma pequena variação entre os funcionais de troca-correlação utilizados. Para as
estruturas estáveis apresenta-se a seguinte ordem de estabilidade: IV>VI>II>V ao nível HF e a
ordem é II>IV>VI>V para todos funcionais DFT. As correções DFT BSSE para estes 4 arranjos
são, em média, 16, 13, 54 e 12%, respectivamente, e se tornam menores no funcional PW91
(15, 9, 28 e 10%). O resultado médio, obtido pela DFT é muito próximo da predição do HF (14,
11, 45 e 10%). As contribuições relativas ao BSSE da cisplatina e da água são também
similares aos valores HF com a mesma função de base. A comparação entre os resultados HF
e DFT está compilada na Figura 3.27.
Figura 3.28: Porcentagem de correção BSSE para a cis-DDP no ponto de mínimo das
orientações estáveis DDP-II, IV, V e VI. Resultados 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
_3- Interações cisplatina-água
90
Tabela 3.13: Energia de interação (∆E/kcal·mol
-1
), r(Pt···O
W
/Å, e BSSE (kcal/mol) calculados ao
nível DFT/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) com os funcionais estudados, para as orientações do
sistema cisplatina-água. As contribuições individuais ao BSSE são também incluídas.
B3LYP
I II III IV V VI VII VIII
r(Pt...O
w
) 3,4 3,4 4,0 4,2 4,8 4,9 4,5 5,9
∆E
1,47 -5,34 8,14 -5,02 -0,91 -3,59 2,09 -0,10
BSSE 0,48 0,85 0,77 0,67 0,51 0,43 0,45 0,20
BSSE
cis-DDP
0,26
(53%)
0,53
(63%)
0,34
(44%)
0,12
(18%)
0,18
(35%)
0,28
(66%)
0,16
(35%)
0,10
(51%)
BSSE
water
0,22
(47%)
0,32
(37%)
0,43
(56%)
0,55
(82%)
0,33
(65%)
0,15
(34%)
0,29
(65%)
0,09
(49%)
BLYP
r(Pt...O
w
) 3,4 3,4 4,0 4,3 4,9 4,9 4,5 6,1
∆E
1,92 -5,44 8,36 -4,32 -0,58 -3,14 2,19 -0,07
BSSE 0,30 0,93 0,61 0,64 0,36 0,41 0,47 0,08
BSSE
cis-DDP
0,09
(
31%
)
0,58
(
62%
)
0,14
(
23%
)
0,10
(
15%
)
0,13
(
37%
)
0,27
(
66%
)
0,18
(
37%
)
0,04
(
44%
)
BSSE
water
0,21
(69%)
0,35
(38%)
0,47
(77%)
0,54
(85%)
0,23
(63%)
0,14
(34%)
0,29
(63%)
0,05
(56%)
BP86
r(Pt...O
w
) 3,4 3,4 4,0 4,3 4,8 4,8 4,5 6,1
∆E
1,93 -6,10 7,83 -4,04 -0,51 -3,16 2,26 0,03
BSSE 0,48 0,99 0,71 0,63 0,43 0,44 0,43 0,21
BSSE
cis-DDP
0,28
(
59%
)
0,64
(
64%
)
0,29
(
41%
)
0,10
(
15%
)
0,17
(
41%
)
0,30
(
68%
)
0,15
(
35%
)
0,13
(
63%
)
BSSE
water
0,20
(41%)
0,35
(36%)
0,42
(59%)
0,53
(85%)
0,26
(59%)
0,14
(32%)
0,28
(64%)
0,08
(37%)
PBE
r(Pt...O
w
) 3,4 3,4 4,0 4,2 4,7 4,8 4,6 5,7
∆E
0,84 -6,27 7,10 -5,61 -1,49 -4,23 1,51 -0,42
BSSE 0,49 0,85 0,73 0,61 0,56 0,45 0,41 0,28
BSSE
cis-DDP
0,27
(56%)
0,51
(60%)
0,31
(42%)
0,09
(15%)
0,20
(35%)
0,28
(62%)
0,12
(29%)
0,16
(56%)
BSSE
water
0,22
(44%)
0,34
(40%)
0,42
(58%)
0,52
(85%)
0,36
(65%)
0,17
(38%)
0,29
(71%)
0,12
(44%)
PW91
r(Pt...O
w
) 3,4 3,3 4,0 4,2 4,7 4,8 4,4 5,5
∆E
0,44 -7,65 6,01 -5,74 -1,91 -4,53 0,64 -0,97
BSSE 0,49 1,11 0,74 0,57 0,53 0,53 0,52 0,18
BSSE
cis-DDP
0,30
(6
1
%
)
0,67
(6
1
%
)
0,30
(
4
0
%
)
0,11
(
2
0
%
)
0,19
(3
7
%
)
0,32
(60
%
)
0,17
(33
%
)
0,04
(
24
%
)
BSSE
water
0,19
(39%)
0,44
(39%)
0,44
(60%)
0,46
(80%)
0,34
(63%)
0,21
(40%)
0,35
(67%)
0,14
(76%)
_3- Interações cisplatina-água
91
Através da Figura 3.28 e dos resultados da Tabela 3.13, pode ser observado que a
contribuição BSSE é proveniente do conjunto de funções de base da cisplatina (acima de 50%)
para os arranjos Pt···HOH direcionados à platina (DDP-II, ortogonalmente ao plano da
cisplatina e DDP-VI no plano da molécula). Para as estruturas de arranjo Pt···OH
2
estáveis,
(DDP-IV e V), mais que 50% do BSSE é proveniente da contribuição da água. A diferença entre
os resultados HF e DFT é mais pronunciada para estas as orientações nas quais a água
interage com a cisplatina através do átomo de oxigênio.
Uma análise similar para a contribuição BSSE da interação cisplatina-água foi realizada
ao nível MP2 utilizando o mesmo conjunto de funções de base e também com a combinação do
pseudopotencial de caroço ECP*. Os valores calculados estão apresentados na Tabela 3.14 e
na Figura 3.28.
Tabela 3.14. Energia de interação (∆E/kcal·mol
-1
), distâncias de equilíbrio (r(Pt···O
W
/Å), e BSSE
(kcal·mol
-1
) calculados ao nível MP2 para as orientações do sistema cisplatina-água. As
contribuições individuais ao BSSE são também incluídas
6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f)
I II III IV V VI VII VIII
r(Pt...O
w
) 3,1 3,3 4,0 4,0 4,6 4,7 4,5 5,5
∆E
-1,71 -10,03 6,00 -8,00 -2,57 -5,17 0,22 -0,89
BSSE 3,71 5,23 2,00 2,41 1,68 1,39 1,91 0,85
BSSE
cis-DDP
2,86
(77%)
4,45
(85%)
1,15
(57%)
1,25
(52%)
0,86
(51%)
1,01
(73%)
1,22
(64%)
0,57
(67%)
BSSE
water
0,85
(23%)
0,78
(15%)
0,85
(43%)
1,16
(48%)
0,82
(49%)
0,38
(27%)
0,69
(36%)
0,28
(33%)
6-311++G(2df,p)/ECP*
r(Pt...O
w
) 3,6 3,3 4,0 4,1 4,6 4,8 4,3 5,6
∆E
-0,42 -7,93 6,34 -7,04 -2,24 -4,72 0,63 -0,58
BSSE 1,21 2,12 1,63 1,56 1,21 0,89 1,30 0,52
BSSE
cis-DDP
0,46
(38%)
1,00
(47%)
0,67
(41%)
0,32
(21%)
0,31
(26%)
0,48
(54%)
0,41
(32%)
0,21
(40%)
BSSE
water
0,75
(62%)
1,12
(53%)
0,96
(59%)
1,24
(79%)
0,90
(74%)
0,41
(46%)
0,89
(68%)
0,31
(60%)
6-311++G(2df,2p)/ECP*
r(Pt...O
w
) 3,7 3,3 4,0 4,1 4,7 4,7 4,3 5,5
∆E
-0,23 -7,81 6,40 -6,47 -1,86 -4,68 0,40 -0,66
BSSE 0,81 2,03 1,24 1,00 0,73 0,92 1,11 0,51
BSSE
cis-DDP
0,44
(54%)
1,25
(61%)
0,73
(59%)
0,31
(31%)
0,30
(41%)
0,59
(64%)
0,45
(40%)
0,24
(47%)
BSSE
water
0,37
(46%)
0,79
(39%)
0,51
(41%)
0,69
(69%)
0,43
(59%)
0,33
(36%)
0,66
(60%)
0,27
(53%)
Analisando os dados da Tabela 3.14, pode ser observado que as distâncias de equilíbrio
_3- Interações cisplatina-água
92
não mudam de forma significativa, quando o ECP* é utilizado. Contudo, a energia de interação
(E) é maior que quando a combinação LANL2DZ(f) é utilizada para a platina. Como
encontrado para os resultados DFT, a estrutura DDP-II é a que apresenta menor energia de
estabilização ao nível MP2 em todos os conjuntos de funções de base utilizados. A ordem de
estabilidade se completa por IV, VI e V respectivamente. Para estas estruturas, o BSSE ao nível
MP2 é consideravelmente maior que aqueles calculados aos níveis HF e DFT sendo iguais a
52, 30, 65 e 27% da energia de interação para as estruturas II, IV, V e VI quando o
pseudopotencial de caroço LANL2DZ(f) é utilizado para o átomo de platina. A melhora nas
funções de base aplicadas à camada de valência no ECP*, faz com que esses valores de BSSE
mudem para 27, 22, 54 e 20%. Então, pode-se concluir que, quando o conjunto de funções de
base é aumentado para a platina, todos os valores caem, especialmente para a orientação
DDP-II que cai de 52 para 27%. O comportamento das contribuições individuais foi também
avaliado ao nível MP2. Na Figura 3.29, a contribuição relativa para a cisplatina é trazida para as
orientações estáveis, DDP-II, IV, V e VI.
Figura 3.29: Porcentagem de correção BSSE para a cis-DDP no ponto de mínimo das
orientações estáveis DDP-II, IV, V e VI. Resultados MP2.
Uma melhor descrição das funções de base para o átomo de metal de transição parece
equilibrar as contribuições BSSE da cisplatina e da água. O fato é observado mesmo para
aquelas estruturas que mostraram uma maior contribuição para a molécula de água, como por
exemplo, a DDP-IV que apresentou 31% para a cisplatina e 69% para a molécula de água.
A variação do BSSE em relação à distância entre os monômeros também foi avaliada.
Utilizou-se um intervalo menor, que contemplasse trechos importantes da CEP variando
r(Pt···O
W
) de 3,5 a 6,5Å. A correção BSSE diminui consistentemente, como esperado, com a
separação entre os subsistemas, como mostrado na Figura 3.30 para a DDP-I. As contribuições
individuais para a cisplatina e água também seguem o mesmo comportamento. Entretanto, a
_3- Interações cisplatina-água
93
análise das contribuições relativas para cada subsistema em relação à distância apresenta uma
oscilação durante o intervalo calculado como pode ser observado na Figura 3.30.
Para a orientação DDP-I, todos os níveis de teoria utilizados apresentam
comportamento similar com a variação da distância intermolecular quando o conjunto de
funções de base 6-31G(d,p) é utilizado, (Figura 3.30a e c), entretanto, para o conjunto de
funções de base mais completo, o nível MP2, apresenta um crescimento maior do BSSE para
distâncias de interação médias e curtas.
a
c
b
d
Figura 3.30: Variação do BSSE em relação à distância intermolecular r(Pt···Ow), para a
orientação DDP-I a) e c)6-31G(d,p)/LANL2DZ. b) e d) 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
Como esperado, os menores valores para a correção BSSE são encontrados para os
resultados HF, independente do conjunto de funções utilizado. O comportamento assintótico ao
eixo-y do BSSE é esperado, uma vez que quanto maior a separação entre os monômeros,
menor será a superposição de funções de base.
Analisando as contribuições individuais, (Figuras 3.30b e d) nas quais apenas a
_3- Interações cisplatina-água
94
contribuição relativa da cisplatina é apresentada, podemos perceber que a essas contribuições
são mais sensíveis à distância de interação que o valor do BSSE total. Para o gráfico
apresentado na Figura 3.30b, que contempla as interações calculadas através da combinação
6-31G(d,p)/LANL2DZ, é notório que a contribuição da cisplatina aumenta, ao longo da
aproximação entre os monômeros, entretanto, permanece menor que 50% até o limite avaliado.
Mais uma vez, de forma menos evidente, é possível observar o crescimento mais rápido da
contribuição da cis-DDP através do nível MP2.
Quando a função de base é aumentada para 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f), a diminuição
no BSSE é muito mais evidente para os resultados HF e DFT que apresentam valores de
correção sempre abaixo de 0,5 kcal·mol
-1
. As curvas MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f)
mostram um perfil mais suave em relação as distâncias de interação maiores que 4,1Å, o que
não é visto para as curvas HF e DFT. A análise das contribuições individuais para o conjunto de
base mais completo mostra novamente a mudança nas contribuições relativas à base menor.
As curvas HF e DFT apresentam um crescimento da contribuição relativa da cisplatina entre 3,5
até 5,0Å, mantendo, após esse intervalo, uma linearidade em relação à variação da distância.
Para os resultados MP2, esta constância dos valores relativos permanece ao longo de todo o
intervalo estudado. É preciso ressaltar, como foi discutido nas Tabelas 3.14 e 3.15 que quando
a função de base é melhorada a contribuição relativa majoritária para o BSSE muda da água
para a cisplatina.
Os resultados para o BSSE total e para as contribuições individuais em relação à
distância também foram estudados para a estrutura DDP-VI e são apresentados na Figura 3.31.
A primeira análise que deve ser feita é em relação à mudança de comportamento do BSSE em
relação à orientação relativa dos monômeros. Isso pode ser facilmente observado pelas Figuras
3.30 e 3.31, comparando a mesma análise para as estruturas DDP-I e DDP-VI. Para a
orientação DDP-VI os valores de BSSE MP2/6-31G(d,p)/LANL2DZ são consideravelmente
maiores ao longo da variação com a distância. A contribuição relativa com a distância mostra,
para MP2/6-31G(d,p)/LANL2DZ, uma inversão nas porcentagens de contribuição próximo a
6,0Å para o funcional PBE, 5,7Å para o nível HF e 5,3Å para os resultados MP2. Os outros
níveis de teoria não mostram essa inversão para longas distâncias, entretanto, a tendência de
igualar as contribuições para maiores distâncias de interação é mantida.
A análise para o conjunto de funções de base 6-311G++(2df,p)/LANL2DZ(f) é
caracterizada por uma diminuição considerável nos valores de correção do BSSE obtidos aos
níveis HF e DFT. Os valores HF e DFT, mesmo em pequenas distâncias de interação,
apresentam resultados menores que 1,0 kcal·mol
-1
para os valores de BSSE.
_3- Interações cisplatina-água
95
a
c
b
d
Figura 3.31: Variação do BSSE em relação à distância intermolecular r(Pt···Ow), para a
orientação DDP-VI a) e c)6-31G(d,p)/LANL2DZ. b) e d) 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
Através destes gráficos, observa-se a diminuição lenta da curva MP2 em relação ao
aumento da distância. Isso acontece provavelmente devido ao fato do método com correlação
eletrônica descrever, a uma distância de interação maior, a superposição entre as nuvens
eletrônicas os átomos mais envolvidos na interação no plano (principalmente os cloretos e o
hidrogênio da água). Para as contribuições relativas, o valor da cisplatina é sempre maior que a
para a água na faixa de distância estudada. Entretanto, o comportamento “oscilante” da curva
de contribuição relativa, não pode ser diretamente explicado neste momento. Analisando as
diferenças dos valores absolutos e relativos do BSSE para as orientações DDP-I e DDP-VI,
assim como os outros resultados apresentados nas Tabelas 3.12, 3.13 e 3.14, é fácil perceber
que a correção do BSSE é sensível ao arranjo espacial entre os monômeros e não
simplesmente á distância de interação entre eles, e ao conjunto de funções de base utilizado.
Focando na distância de equilíbrio obtida para a interação cisplatina-água, pode-se
_3- Interações cisplatina-água
96
inferir que esta pode ser obtida por estudos de simulação computacional clássica ou quântica.
Em um trabalho realizado através de Dinâmica Molecular de Car-Parrinello
39
a molécula de
água está sempre a uma distância maior que 3,8Å do átomo de platina. Através da simulação
clássica de Monte Carlo para a cisplatina em solução aquosa
4
, a primeira molécula de água
está 3,75Å do centro metálico. Para tais distância de interação, todos os resultados HF e DFT
com o conjunto de funções de base 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) assim como os resultados
obtidos com o nível MP2 são satisfatórios sem contemplar a correção BSSE.
Na Figura 3.32, apresenta-se de forma esquemática, a análise do BSSE para o dímero
da água através das várias combinações de níveis teóricos e conjuntos de funções de base
utilizados.
Figura 3.32: (a) Valores para a energia de interação (E), Erro de superposição de funções de
base (BSSE) e energia de interação corrigida(E
BSSEc
) para o dímero da água (b) Contribuições
de cada monômero para o BSSE.
_3- Interações cisplatina-água
97
Os resultados para o dímero de água serão apresentados, para um melhor
entendimento de como as contribuições individuais ao BSSE afetam homodímeros com energia
de interação bastante conhecidas. A análise das contribuições individuais para cada monômero
de água envolvido na ligação de hidrogênio que estabiliza a estrutura do dímero é apresentada
a seguir.
Para o dímero da água, a energia de interação diminui quando o conjunto de funções de
base aumenta ao nível HF, em todos os funcionais DFT e ao nível MP2. A única exceção ocorre
quando a função de base é aumentada de 6-311++G(2d,2p) para 6-311++G(2df,2p) ao nível
MP2 com a energia de interação aumentando levemente de-5,34 kcal mol
-1
para -5,85 kcal mol
-
1
. Observando a Figura 3.32a pode-se concluir que, apesar dos níveis de teoria fornecerem
valores diferentes para E
e BSSE, a energia corrigida (E
BSSEc
) exibe pequenas variações
como resultado de efeitos compensatórios entre estas duas contribuições.
As contribuições individuais dos monômeros, também fornecem resultados interessantes
para a interação do dímero da água. Por mais simples que possa parecer essa interação, que
caracteriza uma ligação de hidrogênio, o monômero próton aceitador, contribui mais para a
correção do BSSE, uma vez que seu heteroátomo, o oxigênio mais eletronegativo, está
participando diretamente da interação eletrônica entre os orbitais de valência. Já o monômero
próton doador, contribui com aproximadamente 10% da contribuição do BSSE para os níveis
DFT, HF e MP2 utilizando as funções de base menores e oscila em torno de 20% para o
conjunto de funções 6-311++G(2d,2p). As funções de base de Dunning fornecem uma correção
do BSSE menor que as funções de base triplo-zeta ao nível MP2 (<1,0 kcal mol
-1
) além de
fornecer um equilíbrio maior entre as contribuições dos monômeros. O monômero aceitador de
hidrogênio contribui com 70% do BSSE para a função de base aug-cc-pVDZ e 60% para aug-
cc-pVTZ. Esta última função de base, fornece, uma correção MP2 de apenas 0,4 kcal mol
-1
, e o
uso da função de base quadruplo-zeta acrescida de funções difusas
42
leva a correção de
apenas 0,1 kcal·mol
-1
. O conjunto de funções de base correspondente à quintuplo-zeta preverá
uma correção de BSSE negligenciável, se aproximando então do comportamento de um
conjunto completo de funções de base.
Os resultados até aqui indicam que conjuntos pequenos de funções de base utilizados com
pseudopotencial de caroço (LANL2DZ), levam a valores de energia de interação corrigida para
complexos cisplatina-água, com algumas diferenças em relação a cálculos com conjuntos
maiores de funções de base. O uso do pseudopotencial de caroço conduz a um BSSE
substancial mesmo quando grandes funções de base são utilizadas para os átomos leves nos
cálculos MP2. O pseudopotencial melhorado, ECP*, proposto por Burda
41
, reduz
satisfatoriamente o BSSE, apesar de elevar muito o custo computacional. Entretanto, as
energias corrigidas (E
BSSEc
), nos respectivos pontos de mínimo das CEPs estudadas,
utilizando o ECP* não diferem muito daqueles valores calculados utilizando o pseudopotencial
“padrão”, LANL2DZ com o mesmo conjunto de funções de base triplo-zeta.
_3- Interações cisplatina-água
98
A Figura 3.33 traz esta abordagem comparativa, apresentando a energia relativa entre as
oito estruturas que representam as orientações do complexo cisplatina-água. O que podemos
observar é que, com ou sem correção BSSE, qualquer um dos níveis de teoria avaliados é
capaz de prever a ordem de estabilização relativa entre as orientações. A maior diferença
apresentada é de 2 kcal mol
-1
entre os resultados MP2/6-311++G(2df,2p)/ECP* e PBE/6-
311++G(2df,p)/LANL2DZ(f) para a orientação II.
Figura 3.33. Energias de interação relativas MP2 e PBE1PBE para DDP-I a VIII. a) Energia sem
correção (E/kcal mol
-1
). b) Energia de interação corrigida (E
BSSEc
/kcal mol
-1
) .
Na Figura 3.33, a energia PBE1PBE para a orientação DDP-I é repulsiva, e para a curva
DDP-III, todos os níveis de cálculo definem uma curva repulsiva. Para estas estruturas, uma
distância aleatória foi selecionada para comparação. Além do comportamento da energia
relativa entre os níveis de teoria, um comportamento semelhante é observado quando se
analisa as distâncias de interação intermolecular para os pontos de mínimo, ou para aqueles
pontos selecionados para comparação nas curvas repulsivas, por isso a DDP-III apresenta
sempre r(Pt···O
W
)=4,0Å. Estes resultados são apresentados na Figura 3.34, apenas para os
_3- Interações cisplatina-água
99
níveis DFT-PBE1PBE e MP2. Deste gráfico, percebe-se a maior diferença entre as duas
combinações PBE1PBE, principalmente para as estruturas DDP-I, DDP-IV e DDP-VII, sendo
que apenas para a DDP-I, o cálculo realizado com o maior conjunto de funções de base fornece
uma distância de interação mais longa, enquanto que para as outras estruturas o oposto
acontece.
Figura 3.34. Distâncias de equilíbrio MP2 e DFT-PBE para as orientações DDP-I a VIII.
Toda esta análise, sobre os efeitos do BSSE sobre as energias de interação dos
complexos cisplatina···água, em vários níveis de teoria, foi realizada levando-se em
consideração a aproximação da supermolécula, que é utilizada para o cálculo da energia de
interação. Entretanto, para contemplar a importância dessa avaliação, principalmente no
tocante a estudos futuros de complexos de platina, ou até mesmo para outros metais de
transição, devem-se fazer algumas considerações sobre a metodologia a ser utilizada;
principalmente no que se refere a aspectos práticos. Se o foco é estudar interações
intermoleculares de relevância biológica, envolvendo complexos de considerável tamanho e
massa molecular, o uso de métodos correlacionados ab initio Pós-HF com um conjunto
expressivo de funções de base é bastante proibitivo. Desta forma, e tendo em mente os
resultados apresentados, a sugestão seria utilizar cálculos DFT, com no mínimo uma função de
base de qualidade triplo-zeta, empregando o pseudopotencial de caroço LANL2DZ. Esta
consideração é feita principalmente baseando-se nos resultados para as energias de interação
calculadas no mínimo das curvas de energia potencial. Além disso, utilizando o funcional
adequado, por exemplo, o funcional PBE1PBE, os cálculos DFT exibiram uma correção BSSE
muito pequena, em torno de 0,5 – 1,0 kcal mol
-1
para as interações estudadas, o que pode ser
desprezado, exceto para as orientações que apresentam energias de interação também muito
_3- Interações cisplatina-água
100
pequenas.
Apesar destes pontos positivos, avalia-se com cautela a qualidade das energias de
interação calculadas através do DFT, para as quais o efeito de correlação eletrônica é
importante, independente da correção BSSE. Desta forma, os funcionais seriam úteis, por
exemplo, para fornecer possíveis sítios de interação e/ou complexação entre duas espécies.
Outra questão, relacionada a estudos futuros, que é de particular interesse, é a
determinação de parâmetros empíricos requeridos em estudos de simulação computacional
clássica. Neste caso, há a necessidade de uma boa descrição de toda a curva de energia
potencial. Para distâncias intermoleculares grandes, ao longo das quais forças de longa
distância operam, o efeito da correlação eletrônica pode ser muito importante para avaliar
valores de energia de interação, e, neste caso, os métodos DFT convencionais, não seriam
adequados. Além disso, o efeito do BSSE sobre o cálculo da curva de energia potencial,
principalmente nas regiões de longas e curtas distâncias de interação, faz com que as CEPs
com e sem correção ao BSSE apresentem perfis diferentes. Estas alterações no perfil da curva
quanto-mecânica refletirão em conjuntos de parâmetros diferentes, os quais produzirão
resultados diferentes nas simulações clássicas.
Na Tabela 3.15, são apresentados os parâmetros de Lennard-Jones ( e ) resultados
da parametrização obtidos a partir de curvas de energia potencial com
4
e sem correção do
BSSE
43
.
Tabela 3.15: Parâmetros do potencial Intermolecular Lennard-Jones (12-6) para a cisplatina.
Sem correção BSSE Com correção BSSE
/kcal mol
-1
/Å /kcal mol
-1
/Å
Pt 7,010 2,559 1,0550 3,6590
Cl 1,7913 3,460 0,0381 4,6272
N 2,7915 2,451 0,0455 3,3783
H 0,0613 0,410 0,0185 0,0936
Em uma primeira análise podemos perceber a diferença numérica entre os parâmetros
obtidos para cada átomo. Essa diferença é mais ressaltada para o parâmetro que está
relacionado ao poço de energia potencial . Assim como o BSSE tem um efeito global de
diminuir a energia de interação, o procedimento de parametrização com as curvas corrigidas
resulta em bem menores em valor absoluto que no procedimento calculado com curvas de
energia potencial sem correção. Na Figura 3.35 são apresentadas as curvas quânticas e
clássicas ajustadas no procedimento de parametrização. O processo de ajuste é realizado
através de um único arquivo de entrada, o qual contém os dados de energia de interação ponto
a ponto e as geometrias de cada ponto, para as diversas orientações calculadas, ou seja,
_3- Interações cisplatina-água
101
incluindo todos os cálculos tem-se um total de 648 pontos.
Este conjunto de dados é então ajustado ao potencial de Lennard-Jones(12-6), ou seja,
todas as orientações são incluídas simultaneamente, para que os parâmetros possam
reproduzir os diversos tipos de interações intermoleculares que existem em solução. Na Figura
3.35, as curvas são apresentadas apenas para a orientação DDP-I facilitando a comparação.
Figura 3.35. Curva de energia potencial de Lennard-Jones (12-6) mais Coulomb parametrizada
(linha sólida) através de curvas ab initio MP2/6-31G(d,p)/LANL2DZ com e sem correção do
BSSE para a orientação DDP-I.
Analisando a Figura 3.35, podemos perceber que os dois conjuntos apresentam ajuste
razoável, principalmente na região de longas distâncias e até 4,0Å. Entretanto, as
características da curva quanto-mecânica são melhores descritas pelo conjunto de parâmetros
obtidos através de CEPs não corrigidas. Esse melhor acordo é vislumbrado não somente na
região do mínimo, em 3,3Å, ressaltando que este só existe para a curva não corrigida, neste
nível de teoria. Isto também é vislumbrado na região repulsiva do potencial intermolecular,
nesta, a curva corrigida do BSSE, apresenta um crescimento rápido na energia de interação
dificultando que seu comportamento seja reproduzido pelo potencial de Lennard-Jones.
Além dos parâmetros específicos obtidos para a molécula de cisplatina, deve-se também
avaliar a transferabilidade destes para moléculas análogas. Como o objetivo principal é o
estudo da reação de hidrólise da cisplatina, avaliou-se a transferabilidade para os produtos
monoaquo e diaquo. Na Figura 3.36, a curva de potencial clássica representada pelo potencial
de Lennard-Jones 12-6 (definido por LJ) e a curva quanto-mecânica excluída a parte
eletrostática (descrito como LJ’), são comparadas para as espécies hidrolisadas monoaquo e
diaquo, através das estruturas MADP-I e DAP-I. Essas curvas são úteis para avaliar a
transferabilidade dos parâmetros obtidos para a cisplatina. Neste cálculo, para a curva de
_3- Interações cisplatina-água
102
potencial clássica, foram utilizados os parâmetros do potencial TIP3P
16
tanto para a água
ligante quanto para a água que interage com a espécie hidrolisada. A contribuição eletrostática,
que representa o potencial de Coulomb nas duas curvas, foi calculada a partir de cargas
atômica calculadas no método ab initio CHelpG
43
.
Figura 3.36. Curvas de energia potencial, LJ’ e curvas de energia potencial clássicas de
Lennard-Jones (12-6) para as espécies hidrolisadas.
Observando os gráficos apresentados na Figura. 3.36, pode-se indicar que, as curvas
apresentam um melhor acordo para o conjunto que não envolveu correção do BSSE,
principalmente quando se analisa a curva ao longo de toda aproximação, de 6,0 a 2,0 Å. Mais
uma vez, as regiões que caracterizam os parâmetros de Lennard-Jones (poço de energia
potencial e distância na qual a energia de interação é nula) não são bem descritas pelo conjunto
que envolve a correção do BSSE. Estes resultados, para a cisplatina, e para espécies
hidrolisadas, indicam o efeito do uso de parâmetros empíricos, corrigidos através do
procedimento CP sobre simulações de Monte Carlo, que serão discutidos no próximo capítulo.
A comparação destes resultados poderá inferir de forma conclusiva sobre qual é o melhor
conjunto de parâmetros a ser utilizado.
A aproximação rígida entre a cisplatina e água é útil para construir um banco de dados
de energia potencial quanto-mecânica, para uso posterior no ajuste matemático que
determinará os parâmetros de Lennard-Jones. Entretanto, com o objetivo de analisar os
mínimos da superfície de energia potencial definida para o complexo cis-ddp···água, foram
realizados cálculos de otimização de geometria para as orientações mais relevantes, a partir da
geometria de mínimo obtida na curva de energia potencial. Avaliou-se então o efeito da
relaxação de geometria do monômero sobre a correção BSSE com o objetivo de encontrar o
efeito da deformação da geometria do monômero, (E
Mon-Def
) sobre a formação do complexo. As
orientações analisadas são as mais estáveis DDP-II, IV, V e VI. Estas foram otimizadas sem
nenhuma restrição de simetria ou geometria aos níveis MP2 e PBE1PBE, utilizando o conjunto
_3- Interações cisplatina-água
103
de funções de base 6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f). A orientação DDP-IV, quando otimizada
converge para a mesma estrutura encontrada para a DDP-II quando otimizada. Os resultados
são compilados na Tabela 3.17 com exceção da estrutura DDP-IV.
Na discussão anterior acerca do BSSE, não há contribuição da deformação de
geometria das subunidades, uma vez que estas são mantidas fixas. As estruturas otimizadas
são descritas na Figura 3.37 e alguns parâmetros geométricos intermoleculares calculados ao
nível MP2 são também apresentados. Os resultados PBE são bastante semelhantes aos
obtidos com MP2.
Figura 3.37. Estruturas otimizadas partindo-se das orientações DDP-II, DDP-V e DDP-VI ao
nível MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f).
De acordo com a equação 3.8 as contribuições individuais para o BSSE podem ser
escritas como:
(B)
AAA
(A)
BBB
BSSE E E
BSSE E E
=−
=−
3.8
Nas quais,
A
E
e
B
E
representam as energias para os monômeros isolados A e B.
respectivamente.
(B)
A
E
e
(A)
B
E
são as energias dos monômeros, calculadas com as funções de
base do complexo na sua geometria de equilíbrio. (Independentemente se ocorrem a
deformação das geometrias das subunidades A e B após a formação do complexo). A
contribuição para a energia de deformação pode ser definida através da equação 3.9.
_3- Interações cisplatina-água
104
(A) (B)
Mon Def Mon Def A Mon Def B
EE E
−−−−−
∆=∆ +∆
3.9
Sendo que os termos do segundo membro da equação 3.9 definem-se:
A(A)(A)
Mon Def A A cpx A
B(B)(B)
Mon Def B B cpx B
EEE
EEE
−− −
−− −
∆=−
∆=−
3.10
A equação 3.9 foi primeiramente proposta por Emsley
44,45
. Quando a deformação da
geometria do monômero é ignorada, todos os valores convergem para BSSE calculado de
acordo com a equação convencional. Neste estudo, as contribuições de deformação são muito
pequenas (o maior valor é obtido para DDP-II, é 0,2 kcal.mol
-1
), não afetando de forma
significativa os cálculos BSSE para os complexos estudados.
A energia de interação (E)
é definida como a diferença entre a energia do complexo
completamente otimizado e a soma das energias das subunidades livres em suas geometrias
completamente otimizadas. Já a energia de interação corrigida pelo BSSE (E
BSSEc
) é calculada
levando em consideração as geometrias das subunidades deformadas quando na formação do
complexo (através do cálculo de otimização da geometria do complexo). O detalhe é que este
último cálculo é realizado não com os subsistemas reais, e sim com orbitais fantasmas
fisicamente localizados nas posições reais. Entretanto, parece mais apropriado avaliar a energia
de interação corrigida em relação às estruturas livres, como definido na equação 3.11.
(
)
(
)
BSSEc (AB) ( A) (A ) (B) (B) (AB) (AB)
1 cpx A cpx A B cpx B A cpx B cpx
E E BSSE E E E E E E E
−−−−
∆=∆+ =+ −+ −−−
3.11
Isto porque uma distorção da geometria de equilíbrio é um fato natural quando um
complexo molecular é formado, e também pelo fato de que a força de uma interação
intermolecular é definida pelo quanto às espécies são estabilizadas em relação à suas formas
isoladas.
Nesta aproximação, e para os valores apresentados nas Tabelas 3.13 a 3.14, as
expressões em parênteses são iguais a zero. Os resultados para as espécies otimizadas,
apresentados na Tabela 3.16, mostra que a energia de deformação para estes complexos é
pequena correspondendo a menos que 5% da energia de interação (menos que 20% da
correção BSSE). E desta forma, a correção BSSE permanece virtualmente sem variação para
os complexos DDP-II e VI, e aumentada em 1,7 kcal mol
-`1
para DDP-V. Os resultados de BSSE
obtidos com o funcional PBE1PBE apresentam uma pequena variação correspondente. O perfil
de energia, previsto pelo funcional PBE1PBE, relacionado com os resultados MP2 é bastante
similar a aquele apresentado na Figura 3.33.
_3- Interações cisplatina-água
105
Tabela 3.16: Energias de interação / kcal·mol
-1
, r(Pt···O
w
)/Å, e BSSE/kcal·mol
-1
, antes (SO) e
depois (O) da otimização. Resultados ao nível MP2/6-311++G(2df,p)/LANL2DZ(f), as
contribuições individuais são também incluídas.
DDP-II DDP-V DDP-VI
SO O SO O SO O
r(Pt···O
w
)
MP2
3,3 3,1 4,6 3,5 4,7 4,6
r(Pt···O
w
)
PBE
3,4 3,2 4,7 3,7 4,8 4,6
E
MP2
-10,0 (-9,1)
a
-14,7
-2,6 (26,7)
a
-13,7 -5,2 (-5,1)
a
-7,2
BSSE
1
MP2
5,2 (6,1)
a
5,1 1,7 (5,2)
a
3,2 1,4 (1,5)
a
1,7
BSSE
2
MP2
4,9 3,2 1,6
BSSE
3
MP2
4,4 2,6 1,5
MP2
Mon-Def
E
0,7 0,6 0,2
MP2
cis-DDP
BSSE
[%]
4,5 [85] 3,9 [76] 0,9 [51] 2,0 [62] 1,0 [73] 1,2 [71]
E
PBE
-6,3 (-5,8)
a
-10,9 -1,5 (14,7)
a
-11,3 -4,2 (-4,0)
a
-6,2
BSSE
PBE
0,9 (1,0)
a
0,97 0,6 (1,5)
a
0,9 0,5 (0,5)
a
0,7
PBE
Mon-Def
E
0,6 1,2 0,2
PBE
cis-DDP
BSSE
[%]
0,5 [60] 0,4 [43] 0,2 [35] 0,3 [36] 0,3 [62] 0,4 [57]
a
Valores calculados na aproximação da supermolécula, na distância Pt...O
W
de equilíbrio encontrada após a
otimização.
Na Figura 3.36 pode-se observar que há significativa reestruturação quando a
otimização completa do complexo é realizada. A molécula de água tende a permanecer no
plano acima da cisplatina, exceto para a orientação de partida DDP-VI na qual a molécula de
água permanece no plano da cisplatina com os átomos de hidrogênio voltados cada um para os
cloretos ligantes. Aumentando a função de base para uma triplo-zeta (6-311++G(2df,p)) apenas
para os átomos leves, não é suficiente para diminuir a correção BSSE nos cálculos MP2.
Melhorando a descrição do ECP, tal como proposto por Burda
41
(ECP*), os resultados BSSE
MP2 são consideravelmente diminuídos ao custo de um esforço computacional muito maior.
Ainda assim, estes valores permanecem duas vezes maiores do que os correspondentes
calculados ao nível DFT/PBE1PBE.
A conseqüência prática destes resultados, é que se deve se fazer uma escolha, que
contemple todos os possíveis fatores relacionados com o seu objeto de estudo uma vez que:
i) MP2 que descreve adequadamente os efeitos de correlação eletrônica, mas utilizando ECPs
melhorados, pode significar alto custo computacional e ii) DFT que tem limitações em descrever
a correlação eletrônica, mas que pode apresentar valores de BSSE negligenciáveis e com custo
computacional muito mais modesto.
_3- Interações cisplatina-água
106
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_3- Interações cisplatina-água
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__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
108
CAPÍTULO 4: HIDRÓLISE DA CISPLATINA EM SOLUÇÃO
Neste capítulo, serão descritos os resultados obtidos para a hidrólise da cisplatina
em solução. Em um primeiro momento, as duas etapas envolvidas na reação são calculadas
na fase gás, ponto de partida para os estudos em solução. Após esta análise, variações do
método PCM são utilizadas para analisar a hidrólise tanto através de cálculos de energia de
solvatação no ponto, quanto por cálculos de otimização de geometria em solução. Serão
discutidas as validades destas variações assim como as implicações para as geometrias
das espécies e da termodinâmica da reação. Serão também apresentados resultados de
simulação computacional clássica de Monte Carlo, analisando todas as espécies da
hidrólise direcionando a discussão para a estrutura da solução e para as diferenças entre os
dois conjuntos de parâmetros LJ(12-6) desenvolvidos para a cisplatina e mencionadas no
capítulo anterior.
4.1: Estudo da reação de troca de cloretos por água (hidrólise) em fase gás:
Todas as estruturas presentes na primeira e segunda etapas da reação de hidrólise
foram completamente otimizadasao nível MP2, seguindo a aproximação do caroço
congelado, utilizando a função de base 6-31g(d,p)
1
para os átomos de cloro, nitrogênio,
oxigênio e hidrogênio e o pseudopotencial relativístico LANL2DZ
2-4
para a platina. Para
essas mesmas espécies foram calculadas as freqüências harmônicas, caracterizando os
pontos estacionários como mínimos, que possuem todas as freqüências vibracionais reais,
ou como estados de transição de primeira ordem que apresentam uma freqüência
imaginária (negativa). Os cálculos apresentados nessa seção foram realizados utilizando o
programa Gaussian 2003, versão D.01
5
.
4.1.1-Análise Estrutural
A Figura 4.1 apresenta as espécies envolvidas e deixa claro o mecanismo
associativo envolvido na reação de substituição. As espécies hidrolisadas
monoaquodiaminocloroplatina(II) e diaquodiaminoplatina(II) são novamente nomeadas de
madp e dap. Os intermediários da reação serão denominados de RI1 (reagente) e PI1
(produto) para a primeira etapa da reação e RI2 e PI2 para a segunda etapa, assim como os
respectivos estados de transição TS1 e TS2.
Para a primeira etapa foram encontrados cinco pontos estacionários ao longo da
coordenada de reação. O reagente principal, a cisplatina, possui geometria quadrático-plana
e a estrutura otimizada apresenta um dos hidrogênios de cada grupo amina, voltado para o
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
109
plano da molécula e formando um ângulo diedro (H-N-Pt-Cl)=0,007°.
++
cis-DDP +H
2
O
→
←
RI1
→
←
TS1
→
←
PI1
→
←
++
madp + Cl
-
(a) Primeira etapa.
++
madp +H
2
O
→
←
RI2
→
←
TS2
→
←
PI2
→
←
++
dap +Cl
-
(b) Segunda etapa.
Figura 4.1: Representação da reação de hidrólise da cisplatina.
A estrutura otimizada da madp, também apresenta estas interações intermoleculares.
Um hidrogênio, do grupo (-NH
3
), está situado no plano da molécula (H-N-Pt-Cl)=0,019°, e
voltado para o átomo de cloro com r(H
N
···Cl)=2,59Å. O grupo amina, mais próximo à
molécula de água, também interage com esta da mesma forma. O hidrogênio do plano ((H-
N-Pt-O)=0,04°) está voltado para o oxigênio da água coordenada à uma distância
r(H
N
···O)=2,59Å. Nesta disposição estrutural, os hidrogênios da água estão voltados para o
cloreto, situados simetricamente acima e abaixo do plano da molécula.
Nas estruturas otimizadas dos intermediários, ligações de hidrogênio são
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
110
encontradas estabilizando os complexos. No caso do RI1, a molécula de água forma duas
ligações de hidrogênio uma com o grupo NH
3
, atuando como aceitador de próton formando
um ângulo de ∠(N-O-H)=17,9° e comprimento de ligação r(H
N
···O)=1,89Å e outra com o
cloreto definida por r(H
O
···Cl)=2,34Å e ∠(Cl-O-H)=21,3°. Para a estrutura do intermediário
PI1, o cloreto que foi substituído pela molécula de água se mantém estabilizado por duas
interações intermoleculares, uma com a água ligante, r(H
O
···Cl)= 1,80Å, e ângulo ∠( Cl-O-
H)=8,2° e outra com o grupo amina em r(H
N
···Cl)=2,04Å e ∠( Cl-N-H)=11,9°.
A estrutura da espécie TS1 foi otimizada e confirmada como estado de transição de
primeira ordem, através da análise vibracional, na qual foi encontrada uma freqüência
imaginária de 199i cm
-1
. O modo vibracional responsável por esta frequência, indica a saída
do cloreto axial e a formação da ligação Pt-OH
2
, e está apresentado na Figura 4.2. Para
garantir que o estado de transição é a conexão verdadeira entre os reagentes e produtos da
reação estudada, os cálculos IRC (“Intrinsic reaction coordinate”) foram realizados, seguindo
a coordenada da reação através da estrutura do TS1, e confirmando sua estrutura.
Figura 4.2: Representação do modo vibracional imaginário para o TS1. =199i cm
-1
calculada no nível: MP2/LANL2DZ/6-31G(d,p).
Os resultados estruturais obtidos para as espécies envolvidas na primeira etapa da
hidrólise estão sumarizados na Tabela 4.1, incluindo alguns dados experimentais e outros
teóricos para comparação. A Figura 4.3 serve de referência para a definição dos parâmetros
geométricos da Tabela 4.1.
cis-DDP
TS1
madp
Figura 4.3: Representação das espécies cis-DDP, TS1 e madp.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
111
Tabela 4.1: Dados estruturais para as espécies da primeira etapa de hidrólise. Estruturas
otimizadas ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ em fase gás.
Parâmetro
cis-ddp
b
TS1
a
madp
Pt-Cl
(1)
/Å 2,344 [2,33] 2,721 (2,716)
Pt-Cl
(2)
/Å 2,344 [2,33] 2,354 (2,356) 2,323
Pt-N
(1)
/Å 2,092 [2,01] 2,065 (2,068) 2,036
Pt- N
(2)
/Å 2,092 [2,01] 2,078 (2,078) 2,108
Pt-O
(1)
/Å 2,386 (2,386) 2,113
Cl
(1)
-Pt-Cl
(2)
/° 95,2 [91,9] 102,3 (101,8)
Cl
(2)
-Pt-N
(2)
/° 83,7 [88,5] 176,7 (176,5)
N
(2)
-Pt-N
(1)
/° 97,5 [87] 97,8 (97,6) 96,1
N
(1)
-Pt-Cl
(1)
/° 83,7 [92] 139,4 (139,2) 87,5
Cl
(1)
-Pt-O /° 69,4 (70,0) 89,2
O-Pt-N
(2)
/° 88,9 (88,9) 87,1
O-Pt-N
(1)
/° 151,2 (150,8)
O- Pt-Cl
(2)
/° 87,8 (87,6)
N
(1)
-Pt-Cl
(2)
/° 85,1 (85,3)
N
(2)
-Pt-Cl
(1)
/° 76,6 (77,2)
a-Entre parênteses, os valores calculados na referência [6] ao nível: MP2/6-31g(d)/LANL2DZ.
b-Entre colchetes resultados experimentais de difração de raios-X, obtidos na referência [7].
O TS1 apresenta uma geometria bipirâmide trigonal distorcida, e é bastante similar
ao resultado obtido por Chval e Sip
6
. O grau de trigonalidade
8
(τ) pode ser avaliado através
da seguinte expressão:τ=(-α)/60°. é o angulo formado pelos ligantes axiais e α é o maior
ângulo no plano equatorial. Se τ=1, a estrutura terá uma simetria D3h, ou seja, uma
bipirâmide trigonal “perfeita”. Caso, τ=0, a simetria será C4v, com geometria pirâmide de
base quadrada. Normalmente, estruturas pentacoordenadas encontradas como estados de
transição apresentam grau de trigonalidade intermediário. De acordo com os resultados
apresentados na Tabela 4.1, a estrutura TS1 apresenta τ= 0,62, mais próximo de uma
simetria D3h, bipirâmide trigonal.
Como esperado, as principais mudanças estruturais ocorrem no plano equatorial da
espécie de transição, o que é uma conseqüência do fato de, em complexos bipirâmide
trigonal d
8
, existir uma maior interação os orbitais preenchidos d com ligantes equatoriais
que com ligantes axiais
9
. Assim, há uma diminuição da repulsão entre os orbitais d do metal
e os pares eletrônicos dos ligantes de entrada e de saída. Nesta reação, a geometria do
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
112
produto principal é semelhante a do reagente (quadrático-plana) e é determinada pela
capacidade trans diretora do grupo trans ao cloreto abandonador, fazendo com que a
coordenação da molécula de água se dê na posição adjacente ao grupo amina trans diretor.
Para a segunda etapa foram encontrados seis pontos estacionários na curva de
energia potencial, incluindo dois reagentes intermediários (RI2A e RI2B), caracterizados
como mínimos reais, e duas estruturas que apresentaram freqüência imaginária, TS2’ e
TS2. Apenas a estrutura TS2 foi caracterizada como estado de transição da segunda etapa
da hidrólise, uma vez que conecta reagente e produto da reação requerida.
No caso do RI2A, a molécula de água, não coordenada, forma duas ligações de
hidrogênio intramoleculares. Uma ligação de hidrogênio é formada com o ligante aquo, que
atua como doador de próton formando um ângulo de ∠(O-O-H)=7,7° e comprimento de
ligação r(H
O
···O)=1,75Å e outra interação é formada com o cloro ligante definida por
r(H
w
···Cl)=2,63Å e ∠(Cl-O-H)=38,9°.
O estado de transição que conecta os dois reagentes intermediários, TS2’ possui
uma geometria bastante semelhante a estes. Na verdade, as três estruturas basicamente
apresentam as possíveis posições de estabilização da molécula de água sobre a segunda
esfera de coordenação da madp. No caso do RI2A, a molécula de água está situada entre
os ligantes cloreto e água, de acordo com as definições mencionadas acima.
Na estrutura do TS2’ a molécula de água é estabilizada através de uma interação
intramolecular com o cloreto ligante em r(H
W
···Cl)=2,61Å, e, neste caso, o plano da molécula
é mantido pelo ângulo diedro ∠(N-N-O-Cl)=-1,92°. Esta estrutura, no entanto, apresenta
uma freqüência imaginária igual a -100i cm
-1
, que a define como um estado de transição,
além disso, pode ser considerada uma espécie pentacoordenada uma vez que a molécula
de água está localizada em r(Pt···O
W
)=2,92Å.
Na estrutura do intermediário RI2B, outra posição estável da molécula de água é
observada, na qual a molécula se encontra entre um grupo amina e o cloreto novamente,
formando ligações intramoleculares com ambos ligantes. Neste caso, o átomo de nitrogênio
atua como doador de próton, formando uma ligação r(H
N
···O
W
)=1,74 Å e ∠( O-N-H)=12,3°,
fazendo com que o grupo amina sofra uma rotação da posição original do complexo madp.
A outra interação define os parâmetros: r(H
W
···Cl)=2,63Å e ∠(O-H-Cl)=39,4°.
A estrutura do estado de transição, TS2, foi otimizada e confirmada, através do
cálculo vibracional, no qual se obteve uma freqüência imaginária de -183i cm
-1
. O TS2
também apresenta uma geometria bipirâmide trigonal distorcida, novamente semelhante à
estrutura obtida por Chval e Sip
6
. O modo vibracional responsável pela freqüência
imaginária está apresentado na Figura 4.4, e indica justamente a saída do átomo de cloro e
a formação de mais uma ligação Pt-OH
2
. Mais uma vez, garante-se que o TS2 é a conexão
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
113
verdadeira entre reagente e produto, da segunda etapa da hidrólise, através dos cálculos
IRC. Neste caso, o IRC comprova que o estado de transição TS2 é a conexão entre os
intermediários RI2B e PI2. Partindo do pressuposto que o TS2 seria a estrutura mais
provável do estado de transição da segunda etapa de hidrólise, não foram realizados
cálculos IRC com o TS2’ encontrado anteriormente.
Figura 4.4: Representações do modo imaginário para o TS2. =183i cm
-1
calculada ao nível:
MP2/LANL2DZ/6-31G(d,p) em fase gás.
Os resultados são confirmados através da análise da barreira de reação para as
duas etapas da reação de hidrólise, que são mostradas nos gráficos da Figura 4.6. A
geometria do TS2 apresenta τ=0,2 sendo mais semelhante a uma pirâmide de base
quadrada. Para a estrutura do intermediário PI2, o íon cloreto, que foi totalmente substituído
pela segunda molécula de água, é estabilizado por duas interações intermoleculares
principais com as águas coordenadas. Estas interações estabilizam o cloreto em uma
posição simétrica em relação aos dois ligantes aquo, formando duas ligações definidas por
r(H
W
···Cl)=1,76Å e ângulo ∠(Cl-O-H)=12,1°.
Os resultados estruturais obtidos para madp, TS2 e dap, espécies da última etapa da
hidrólise são apresentados na Tabela 4.2, incluindo dados teóricos já publicados para
comparação. A Figura 4.5 orienta a disposição estrutural definida. A estrutura otimizada da
espécie dap, apresenta duas principais interações intermoleculares, que envolvem a
participação de um hidrogênio, de cada grupo amina (situado no plano da molécula), e as
moléculas de água coordenadas. Estas ligações formam ângulos diedros (H-N-Pt-O)=0,02°
e 0,14°, e com interações idênticas em r(H
N
···O
W
)=2,48Å. Nesta disposição, os hidrogênios
da água estão voltados na direção oposta dos grupos aminas e situados simetricamente
acima e abaixo do plano da molécula assim como a água coordenada na madp.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
114
madp
TS2
dap
Figura 4.5: Representação das espécies madp, TS2 e dap.
Tabela 4.2: Dados estruturais para as espécies da segunda etapa de hidrólise, Estruturas
otimizadas ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ em fase gás.
Paramêtro
madp TS2
a
dap
Pt-Cl
(1)
/Å 2,323 2,688 (2,688)
Pt-N
(1)
/Å 2,036 2,071 (2,073) 2,040
Pt- N
(2)
/Å 2,108 2,033 (2,035) 2,040
Pt-O
(1)
/Å 2,113 2,316 (2,316) 2,119
Pt-O
(2)
/Å
2,105 (2,107) 2,119
Cl
(1)
-Pt-O
(1)
/° 89,2 70,3 (70,9)
Cl
(1)
-Pt-O
(2)
/°
75,4 (76,2)
Cl
(1)
-Pt-N
(2)
/°
98,1 (97,6)
N
(2)
-Pt-N
(1)
/° 96,1 96,5 (96,5) 93,6
N
(1)
-Pt-Cl
(1)
/° 87,5 128,9 (128,7)
N
(1)
-Pt-O
(1)
/°
160,8 (160,5) 85,2
N
(1)
-Pt-O
(2)
/°
85,9 (85,6)
N
(2)
-Pt-O
(1)
/° 87,1 78,6 (78,5) 85,2
N
(2)
-Pt-O
(2)
/°
173,1 (173,3)
O
(1)
-Pt-O
(2)
/°
101,1 (101,5) 96,0
a-Entre parênteses, os valores calculados na referência [6] ao nível MP2/6-31g(d)/LANL2DZ.
4.1.2-Análise Termodinâmica
O cálculo de parâmetros termodinâmicos de cada espécie em fase gás foi realizado
a temperatura de 298K. Os resultados para as variações de energia livre (G), entalpia (H)
e entropia (S) são apresentados para as duas etapas da reação, e sob dois aspectos: o
primeiro determina como reagentes as espécies cis-DDP e uma molécula de água e como
produtos a espécie madp e o cloreto (I); A segunda alternativa trará como reagente e
produto os intermediários da reação (II). Os processos são determinados pelos seguintes
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
115
esquemas:
I - cis-Pt(NH
3
)
2
Cl
2
+ H
2
O TS1 [Pt (NH
3
)
2
(H
2
O)Cl]
+1
+Cl
-1
[Pt(NH
3
)
2
(H
2
O)Cl]
+1
+ H
2
O TS2 [Pt (NH
3
)
2
(H
2
O)
2
]
+2
+Cl
-1
II -RI1 TS1 PI1 e RI2TS2 PI2
Na Figura 4.6, são apresentados os gráficos que mostram as barreiras de energia
para as duas etapas da reação de hidrólise.
(a)
(b)
Figura 4.6: Barreiras de energia da reação de hidrólise da cisplatina. (a)-Primeira etapa. (b)-
Segunda etapa. Resultados MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ.
As diferenças de energia partem do reagente intermediário e contemplam como
produtos da primeira (Figura 4.1a) e segunda (Figura 4.1b) etapas da reação, as espécies
hidrolisadas madp e dap e o cloreto substituído. No caso da segunda etapa, foram avaliados
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
116
também os dois reagentes intermediários e o estado de transição TS2’.
Os resultados para as variações da energia livre (G), entalpia (H) e entropia (S)
são apresentados na Tabela 4.3, na qual são omitidos os valores para as etapas:
RI2a até
TS2’ e TS2’ até RI2b. O referencial para as etapas são os reagentes principais, cis-DDP e
água para a primeira etapa, e madp e água para a segunda na análise “I”. Na análise “II” os
reagentes intermediários RI1e R2a são referências para os cálculos de variação de energia.
Tabela 4.3-Dados termodinâmicos, a 298K, para a reação de hidrólise da cis-DDP em fase
gás, (MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ), H e G em kcal.mol
-1
e S em cal.mol
-1
.K
-1
.
I II Experimental
1
a,
etapa
H
‡
10,86 23,11 (22,46)
[19,5 -21,5]
a
/ 20
b
G
‡
22,00 24,58 (23,63) 24,21
c
/24,2
b
G 120,36 (126,01) 8,14 (3,58) 3,6
b
H 118,32 (123,50) 6,99 (2,77) 19,64
a
S -6,85 (-8,42) -3,86 (-2,71) 13,9
a
2
a,
etapa
H
‡
13,22 33,31 ( 35,39) 20
b
G
‡
25,14 37,65 (36,57) 23,3
b
G 217,88 (217,55) 24,69 (24,08) 20,3
a
H 215,06 (214,37) 23,02 (23,28) 17,4
a
S -9,46 (-10,67) -5,60 (-2,66) -6,97
Os valores entre parênteses foram retirados da referência [10].
a - Referências [11-16].
b - Referência [17].
c -Referência [9].
De acordo com a Tabela 4.3, os valores para G e
H, para o processo denominado
como I, são excessivamente altos quando comparados aos valores experimentais definidos
na literatura, mas estão em bom acordo com os resultados teóricos, obtidos por Zhang e
colaboradores
10
e Cooper e colaboradores
18
, utilizando DFT para descrever as propriedades
termodinâmicas da hidrólise da cisplatina.
Os resultados apresentados na Tabela 4.3, e os dados teóricos encontrados na
literatura concordam em definir o processo “II”, que determina a reação pelos intermediários
RI e PI, como aquele que representaria o mecanismo da reação experimental. No entanto,
um estudo recente de Lau e Debel
19
atesta que estes intermediários são estruturas estáveis
somente em fase gás e não existiriam em solução aquosa. Para os autores, esses
intermediários são usados como estados de referência na reação, sem levar em conta os
erros de superposição de base, o efeito do solvente e a correção entrópica que deve ser
feita. De fato, é difícil imaginar que no caso do intermediário PI1, por exemplo, o íon cloreto
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
117
permaneça preso à segunda esfera de coordenação da platina e não seja mais estável
afastado, quando estivesse completamente solvatado.
A maioria dos trabalhos teóricos apresenta adicionalmente a estes resultados em
fase gás, cálculos em solução definidos por modelos contínuos, que incluem implicitamente
o efeito do meio solvente, representado pela sua constante dielétrica. Os resultados se
aproximam dos resultados experimentais, como por exemplo, no trabalho de Cooper
18
os
valores G
‡
=26,23 kcal.mol
-1
e H
‡
=21,14kcal,mol
-1
. Entretanto, estes trabalhos não
fornecem informações estruturais relevantes das espécies em solução.
4.2: Estudo da reação de troca de cloretos por água (hidrólise) em solução.
A análise das propriedades estruturais destas espécies em solução aquosa se faz
necessária para a compreensão do seu mecanismo de ação. Para isso, foram realizados
cálculos de otimização de geometria através do método de solvatação implícita, o PCM.
A otimização PCM da forma como está implementada no programa Gaussian
5
, ainda
apresenta alguns problemas relacionados à convergência, e readaptação das cavidades
descritas ao longo da otimização. Na literatura vigente não existe claramente uma forma de
calcular o G de solvatação para um processo em solução que tenha sido calculado a partir
de cálculos de otimização com o PCM. O método realiza a análise vibracional utilizando
aproximações para calcular as freqüências vibracionais. Este fato faz com que análise
vibracional origine resultados inconsistentes. Um exemplo são as freqüências imaginárias
encontradas para espécies reconhecidamente mínimos locais na superfície de energia
potencial em fase gás. Desta forma, ainda não é confiável utilizar os parâmetros
termodinâmicos que são obtidos pela análise vibracional, mas ainda assim, os resultados
são bastante úteis para entender os efeitos da solvatação na mudança estrutural dos solutos
e na conseqüente variação dos valores da energia livre em solução. Foram avaliados ainda
três modelos de raio atômicos utilizados na criação da cavidade do modelo contínuo: UAO,
UAHF e UFF.
Na Tabela 4.4, são apresentados os parâmetros estruturais para a cisplatina,
otimizada em várias combinações de PCM, incluindo cálculos com a constante dielétrica do
plasma sanguíneo humano
20
(=66,5), meio através do qual a cisplatina atinge o nível
celular. Os resultados para a inclusão da força iônica (µ=0,15 mol·L
-3
)
21
foram também
avaliados, mas a geometria utilizada é aquela obtida ao nível IEFPCM/UAHF seja ao nível
HF ou MP2. Isso porque não é possível realizar otimização de geometria com solvente
anisotrópico na implementação disponível do programa Gaussian.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
118
Tabela 4.4: Dados estruturais para a cisplatina, Estruturas otimizadas com a função de base
6-31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM.
Pt-Cl
/Å Pt-N /Å Cl-Pt-Cl
/° Cl-Pt-N
/° N-Pt-N
/°
HF
IEFPCM-UAO 2,44 2,08 93,4 88,8 89,3
IEFPCM-UAHF 2,41 2,08 93,9 87,3 / 88,2 90,6
IEFPCM-UFF 2,45 2,09 93,4 87,6 / 88,2 90,8
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,41 2,08 93,9 87,3/ 88,2 90,6
CPCM-UAO 2,44 2,08 93,4 88,8 89,2
CPCM-UAHF 2,41 2,08 93,9 87,3 / 88,2 90,5
CPCM-UFF 2,45 2,09 93,5 87,6 / 88,3 90,6
MP2
IEFPCM-UAO 2,39 2,05 93,7 88,3 89,6
IEFPCM-UAHF 2,38 2,06 94,0 88,0 90,1
IEFPCM-UFF 2,39 2,05 93,8 87,9 90,5
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,38 2,06 94,0 87,9 90,1
CPCM-UAO 2,39 2,05 93,7 88,3 89,6
CPCM-UAHF 2,38 2,05 94,0 88,0 88,0
CPCM-UFF 2,40 2,05 93,8 87,9 90,4
FG/MP2 2,34 2,09 95,2 83,7 97,5
Dado Experimental 2,33 2,01 91,9 88,5 / 92 87
A geometria da cisplatina em solução também já havia sido obtida através do
procedimento de dinâmica molecular de Car-Parrinello, utilizando 35 moléculas de água
explícitas
22
. Através deste estudo, os autores chegaram aos seguintes valores para os
parâmetros estruturais: Pt-Cl
=(2,36-2,39)Å, Pt-N=(2,03-2,06)Å, Cl-Pt-Cl=(94-98)° Cl-Pt-
N=(88-92)°
e N-Pt-N=(98-91)°. Dos resultados apresentados aqui, os que mostram melhor
acordo com a DM são os calculados ao nível MP2/PCM. A partir da Tabela 4.4, pode-se
observar que, em geral, os comprimentos das ligações Pt-Cl são mais longos e Pt-N
ligeiramente mais curtos que na fase gás. O primeiro caso pode ser explicado pela interação
mais forte do cloreto com o meio solvente. As diferenças entre os modelos de raio atômicos
ficam mais evidente quando se realiza o cálculo ao nível HF. Para os cálculos realizados
com o modelo UAO, tanto para IEFPCM quanto CPCM, a estrutura otimizada é bastante
semelhante à da fase gás, como se pode perceber na Figura 4.6. A rotação que acontece na
ligação Pt-N faz com que os hidrogênios de um grupo amino se reorganizem para formar
uma ligação de hidrogênio com o nitrogênio do outro ligante amino. Essa modificação
estrutural acontece apenas quando se utiliza os modelos UAHF e UFF fazendo que surjam
pequenas alterações no ângulo Cl-Pt-NH
3
que são apresentadas na Tabela 4.4. Este fato
não acontece para as geometrias calculadas ao nível MP2. Estes resultados estruturais em
solução diferem um pouco dos valores obtidos através da aproximação da supermolécula
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
119
com 10 moléculas de água posicionadas através de análise da superfície de potencial
eletrostático da cisplatina
23
. Os valores obtidos para o comprimento de ligação Pt-Cl são
maiores (2,46Å) que os avaliados aqui. Isto é devido ao efeito da aproximação da
supermolécula superestimar as interações solvente-soluto.
a
b
Figura 4.7: Diferenças de rotação do grupo amino. (a) estruturas da fase gás e
HF/PCM/UAO e (b) PCM utilizando os modelos de raio UAHF e UFF ao nível HF/6-31g(d,p).
A análise estrutural para o estado de transição da primeira etapa, a espécie TS1 em
solução encontra-se na Tabela 4.5.
Tabela 4.5. Dados estruturais para TS1. Estruturas otimizadas com a função de base 6-
31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM. Comprimentos de ligação/Å e ângulos
de ligação/°.
Pt-Cl
eq
Pt-Cl
ax
Pt-N Pt-O Cl
eq
-Pt-O O-Pt-N
eq
N
eq
-Pt-Cl
eq
N
ax
-Pt-Cl
ax
τ
HF
IEFPCM-UAO 2,87 2,43 2,07/2,07 2,54 72,0 143,6 143,8 179,2 0,59
IEFPCM-UAHF 2,89 2,41 2,07/2,08 2,54 69,2 146,9 143,3 179,2 0,54
IEFPCM-UFF 2,90 2,43 2,07/
2,07 2,60 68,3 145,1 146,2 178,9 0,55
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,89 2,41 2,08/
2,08 2,54 69,2 147,0 143,3 179,2 0,54
CPCM-UAO 2,87 2,43 2,07/
2,07 2,54 72,1 143,5 143,8 179,2 0,59
CPCM-UAHF 2,89 2,41 2,07/
2,08 2,54 69,2 146,9 143,3 179,1 0,54
CPCM-UFF 2,96 2,43 2,07/
2,07 2,58 67,5 148,1 141,7 178,7 0,51
MP2
IEFPCM-UAO 2,73 2,39 2,04 2,43 71,1 146,1 142,2 177,8 0,53
IEFPCM-UAHF 2,77 2,38 2,04/2,05 2,44 68,6 149,2 142,0 178,7 0,49
IEFPCM-UFF 2,75 2,40 2,04/2,05 2,46 69,1 147,4 143,0 178,0 0,51
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,77 2,38 2,04/2,05 2,45 68,6 149,2 141,9 178,7 0,49
CPCM-UAO 2,73 2,39 2,04 2,43 71,2 146,1 142,2 177,8 0,53
CPCM-UAHF 2,77 2,38 2,04/2,05 2,45 68,5 149,1 142,0 178,7 0,49
CPCM-UFF 2,75 2,39 2,04/
2,05 2,46 69,4 147,3 143,1 178,1 0,51
FG/MP2 2,72 2,35 2,07/2,08 2,39 87 88,9 139,4 176,7 0,62
Analisando os resultados da Tabela 4.5, podemos perceber que as ligações Pt-Cl e
Pt-O são mais longas quando calculadas em solução. Os cálculos realizados ao nível HF
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
120
mostram comprimentos de ligação Pt-Cl
(eq)
ainda mais longos que aqueles calculados em
fase gásao nível MP2. A principal mudança na estrutura do estado de transição calculado
em solução é justamente o rearranjo que acontece no plano equatorial em relação aos
ângulos de ligação. O ângulo envolvido diretamente na reação, Cl
(eq)
-Pt-O, se torna mais
agudo e o ângulo O-Pt-N
(eq)
passa a ser o maior ângulo no plano equatorial, posição
ocupada pelo N
(eq)
-Pt-Cl
(eq)
na estrutura calculada na fase gás. As estruturas em solução são
diferentes daquela encontrada em fase gás, entretanto, não existem grandes diferenças
entre as variações de PCM utilizada dentro de um mesmo nível de cálculo. O grau de
trigonalidade é útil neste caso para percebermos que, os resultados HF/PCM são mais
próximos de uma simetria D3h enquanto que os resultados MP2/PCM, juntamente com o
modelo de raio atômico UAHF apresenta valores para o τ=0,49, o que o torna levemente
mais próximo de uma simetria C4v.
Tabela 4.6 Dados estruturais para a madp, Estruturas otimizadas com a função de base 6-
31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM.
Pt-Cl
/Å Pt-N /Å Pt-O/Å Cl-Pt-O
/° Cl-Pt-N
/° N-Pt-N
/° N-Pt-O
/°
HF
IEFPCM-UAO 2,43 2,07 / 2,08 2,12 91,6 90,8 90,5 87,1
IEFPCM-UAHF 2,40 2,06 / 2,08 2,11 91,2 90,8 90,6 87,3
IEFPCM-UFF 2,44 2,06 / 2,09 2,13 91,7 90,3 91,3 86,7
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,40 2,06 / 2,08 2,11 91,2 90,8 90,6 87,3
CPCM-UAO 2,43 2,07 / 2,08 2,12 91,6 90,9 90,5 87,1
CPCM-UAHF 2,40 2,06 / 2,08 2,11 91,2 90,8 90,6 87,3
CPCM-UFF 2,44 2,06 / 2,09 2,13 91,7 90,4 91,3 86,7
MP2
IEFPCM-UAO 2,39 2,03 / 2,05 2,11 92,2 92,2 90,7 86,5
IEFPCM-UAHF 2,37 2,02 / 2,05 2,10 92,0 90,5 90,8 86,7
IEFPCM-UFF 2,39 2,03 / 2,05 2,13 92,4 89,9 91,6 86,1
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,37 2,02 / 2,05 2,10 92,1 90,4 90,9 86,6
CPCM-UAO 2,39 2,03 / 2,05 2,10 92,2 90,6 90,7 86,5
CPCM-UAHF 2,37 2,02 / 2,05 2,10 92,1 90,4 90,8 86,7
CPCM-UFF 2,39 2,03 / 2,05 2,12 92,5 89,9 91,6 86,0
FG/MP2 2,33 2,03 / 2,11 2,11 89,2 87,5 96,1 87,1
De acordo com os dados apresentados na Tabela 4.6, percebe-se que os
comprimentos de ligação Pt-Cl obtidos aos níveis MP2/PCM são maiores do que o
encontrado em fase gás (FG/MP2). Isto é ainda mais ressaltado aos níveis HF/PCM. Para a
ligação Pt-N, desde a fase gás temos que o grupo amino vizinho ao cloreto realiza ligações
com a platina ligeiramente menores que aquele que está mais próximo da água coordenada.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
121
No caso dos níveis HF/PCM, as duas ligações Pt-N tendem a igualar-se e os
cálculos MP2/PCM mantém a diferença encontrada na fase gás. Os comprimentos da
ligação Pt-O não são alterados de forma significativa da fase gás. A espécie monoaquo
também foi avaliada no estudo de DM Car-Parrinello
22
e os valores encontrados para os
parâmetros geométricos foram: Pt-O
=(2,10-2,18)Å, Pt-Cl
=(2,33-2,38)Å, Pt-N=(2,03-
2,07)Å, Cl-Pt-O=(86-89)° Cl-Pt-N=(88-92)°
e N-Pt-N=(91-95)°, N-Pt-O=(94-96)°.
Novamente, os resultados que melhor concordam com este estudo anterior, são aqueles
calculados aqui com o nível MP2/PCM. Na Tabela 4.7, são apresentados os resultados
estruturais para a espécie dap.
Tabela 4.7 Dados estruturais para a espécie dap, Estruturas otimizadas com a função de
base 6-31g(d,p)/LANL2DZ, em variações do método PCM.
Pt-O
/Å Pt-N /Å O-Pt-O
/° O-Pt-N
/° N-Pt-N
/°
HF
IEFPCM-UAO 2,12 2,06 92,7 87,8 91,5
IEFPCM-UAHF 2,11 2,06 92,4 88,0 91,6
IEFPCM-UFF 2,13 2,06 93,3 87,3 92,2
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,11 2,06 92,4 88,0 91,6
CPCM-UAO 2,12 2,07 92,6 88,0 91,5
CPCM-UAHF 2,11 2,06 92,4 88,1 91,5
CPCM-UFF 2,14 2,07 93,4 87,3 92,5
MP2
IEFPCM-UAO 2,11 2,03 95,0 86,6 91,9
IEFPCM-UAHF 2,10 2,02 94,8 86,7 91,7
IEFPCM-UFF 2,12 2,03 96,3 85,3 93,0
IEFPCM-UAHF-DIEL 2,10 2,02 94,9 86,7 91,7
CPCM-UAO 2,11 2,03 94,9 86,6 91,9
CPCM-UAHF 2,10 2,02 94,8 86,6 91,7
CPCM-UFF 2,12 2,03 96,3 85,4 92,9
FG/MP2 2,12 2,04 96,0 85,2 93,6
De acordo com a Tabela 4.7, pode-se observar para a espécie diaquo existem
poucas diferenças estruturais da geometria obtida em fase gás [FG/MP2/6-31g(d,p)] com
aquelas otimizadas utilizando o PCM. Um estudo bastante recente de EXAFS
24
em solução
atesta os valores 2,01-2,02 para o comprimento médio das ligações Pt-O e Pt-N. Os
resultados apresentados aqui, não estão em bom acordo numérico com estes valores,
entretanto, nenhuma informação relacionada aos ângulos de ligação é fornecida através do
experimento EXAFS, apenas comprimentos médios das duas ligações.
As outras espécies envolvidas na reação de hidrólise também foram otimizadas e as
mudanças estruturais após a otimização em solução são pequenas. Uma maior atenção
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
122
será dada à questão termodinâmica envolvendo os resultados em solução.
Na Tabela 4.8, são apresentados os resultados para a variação da energia livre em
solução para a primeira etapa da reação de hidrólise, a partir dos resultados da fase gás, e
dos resultados da solvatação, através das variações do PCM, incluindo apenas o cálculo de
solvatação na geometria obtida em fase gás.
Para utilizar os resultados dos cálculos PCM envolvendo otimização em solução foi
proposto um ciclo termodinâmico alternativo, descrito no esquema abaixo, que inclui a
otimização em solução como uma parcela da relaxação da geometria do soluto em solução.
Esquema 4.1-Proposta de ciclo termodinâmico para incluir os resultados da otimização
PCM.
De Acordo com o esquema 4.1, a variação da energia livre de solvatação seria calculada de
acordo com a seguinte equação:
reação reação reação reação
solução th fase gás solvatação solvatação
GG G G'
−
∆=∆ +∆∆ +δδ
4.1
De acordo com a descrição da equação 4.1, as quantidades G’ refletem a variação da
energia livre quando a espécie já solvatada tem sua geometria otimizada em solução. Da
forma como a equação 4.1 é descrita, a contribuição térmica que é incluída no cálculo da
energia livre de solvatação é ainda aquela trazida pela geometria da fase gás. Essa opção é
no mínimo a mais segura, uma vez que, como já foi mencionado, o cálculo de freqüências
vibracionais e das contribuições térmicas no PCM fornece alguns resultados inconsistentes.
Através dos dados da tabela 4.8, pode-se perceber que não há um acordo
satisfatório com o resultado experimental através da inclusão do efeito do solvente pelas
variações do método PCMao nível HF.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
123
Tabela 4.8-Dados termodinâmicos em solução para a primeira etapa da reação de hidrólise da cis-DDP, resultados 6-31g(d,p)/LANL2DZ).
Foram incluídos valores de cálculos PCM sem otimização (Gsol) e com otimização G
solv
(OPT).
G/kcal.mol
-1
Gsol G
solv
(OPT)
G
‡
(I) G
‡
(II) G(I) G(II) G
‡
(I) G
‡
(II) G(I) G(II)
Resultados HF
IEFPCM-UAO
35,54 26,54 -0,65 -0,14 32,16 22,82 2,16 -1,56
IEFPCM-UAHF
37,79 28,81 -2,46 2,45 32,04 22,79 -1,45 2,22
IEFPCM-UFF
39,17 31,35 2,31 0,07 32,92 24,13 3,42 -1,96
IEFPCM-UAHF-DIEL
37,81 28,86 -2,22 2,46 32,05 22,85 -1,2 2,25
IEFPCM-UAHF-FI
37,82 28,85 -2,92 2,52 31,97 22,74 -2,26 2,29
CPCM-UAO
35,51 26,47 -0,57 -0,13 32,13 22,77 2,28 -1,51
CPCM-UAHF
37,75 28,73 -2,39 2,45 31,99 22,62 -1,36 2,16
CPCM-UFF
39,17 31,36 2,37 0,13 32,56 24,72 3,56 -1,03
Resultados MP2
IEFPCM-UAO
28,48 21,99 5,29 0,19
28,34 22,10
4,35 -0,58
IEFPCM-UAHF
28,74 22,63 3,43 5,96
28,68 22,73
1,80 3,65
IEFPCM-UFF
28,35 22,52 9,50 1,61
28,26 22,60
10,68 0,39
IEFPCM-UAHF-DIEL
28,71 21,57 4,61 5,95
30,43
22,70
4,44 3,89
IEFPCM-UAHF-FI
28,77 22,28 3,59 6,01
29,14
23,55
1,88 3,66
CPCM-UAO
28,53 22,53 5,38 0,20
28,58 22,68 4,29 0,08
CPCM-UAHF
28,78 22,45 4,44 5,94
28,76 22,65 1,92 3,54
CPCM-UFF
28,39 22,45 8,78 1,96
28,25 22,53 9,34 0,42
Resultados para a fase gás: G
‡
(I)=22; G
‡
(II)= 24,58 [23,63] G(I)= 120,36 [126,01] G(II)= 8,14 [3,58]. Resultados entre colchetes ref. [6].
Resultados experimentais: G
‡
= 24,21
9
,
24,2
17
. G=4,2
9
/ 3,6
17
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
124
Para os resultados obtidos ao nível HF, os parâmetros de ativação são bem maiores
e os resultados para o G da primeira etapa prevêem em sua maioria a reação exotérmica,
o contrário do que é observado no resultado experimental. Em geral, os resultados MP2
estão em melhor em acordo com os dados experimentais. A solvatação tende a tornar os
dois processos, (I e II) mais equilibrados fazendo com que a diferença termodinâmica entre
os reagentes e produtos isolados e seus respectivos intermediários não exista em solução.
Dentre os modelos de raio atômico adotado, o UAHF é o que melhor descreve os
parâmetros termodinâmicos quando comparados com o resultado experimental. Não há
nenhuma alteração significativa quando são utilizadas as condições do meio fisiológico
através do uso da constante dielétrica ou da força iônica se comparados com o cálculo
IEFPCM/UAHF.
De acordo com os resultados da otimização, os valores calculados mostram um
acordo satisfatório para os parâmetros de ativação, assim como os encontrados sem
otimização PCM. Os parâmetros de ativação são levemente reduzidos em relação aos
resultados sem otimização. Quando se observa os resultados para a reação, encontra-se
valor exotérmico somente para o caso da utilização do modelo IEFPCM/UAO e levemente
endotérmico, (0,08) para CPCM no mesmo modelo de raio atômico. Os outros resultados,
principalmenteao nível MP2 estão mais coerentes com o resultado experimental,
principalmente para os processos calculados com o modelo de raio atômico UAHF.
Entretanto, os resultados UFF tendem a superestimar a variação da energia livre da reação
em solução.
Os resultados PCM incluindo otimização devem ser analisados com muito cuidado.
Por exemplo, as energias de solvatação para o produto da reação, MADP, podem estar
sendo superestimadas, uma vez que a espécie é ionizada e isso torna as interações soluto-
solvente mais fortes. Alguns trabalhos, que utilizam solvatação implícita, atestam que para
estudar a solvatação de espécies ionizadas o melhor caminho é utilizar algumas moléculas
de água explícitas juntamente com o soluto. Essa alternativa de otimização PCM pode ser
somada às camadas de solvatação obtida através dos resultados de simulação
computacional clássica de Monte Carlo (resultados discutidos na próxima seção) para
descrever as moléculas de água explícitas que seriam utilizadas em uma aproximação da
supermolécula adicionalmente aos efeitos de longa distância contemplados pelo modelo
contínuo.
4.3: Estudo da Reação de hidrólise através de simulações clássicas de Monte Carlo.
Para o estudo da reação de hidrólise incluindo o efeito do solvente, foram realizados
cálculos de simulação computacional clássica Monte Carlo (MC) além dos resultados do
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
125
modelo contínuo de solvatação. Novamente, o objetivo é estudar os dois processos (I e II)
para a hidrólise da cisplatina contemplando os reagentes e produtos intermediários e as
espécies principais. Os cálculos de simulação computacional clássica (MC) foram realizados
utilizando o programa DICE
25
. Devido à carência de trabalhos experimentais que relatam
dados termodinâmicos envolvendo o estudo isolado destas espécies hidrolisadas em
solução, o foco de nossa discussão será restrito à análise estrutural da solução e aos
resultados das variações termodinâmicas das propriedades, apenas quando se tratar da
reação de hidrólise.
O protocolo da simulação é definido pelo ensemble isobárico-isotérmico (NPT),
utilizando uma caixa cúbica com 1000 moléculas do solvente (H
2
O) para uma molécula de
soluto, a temperatura fixa em 298 K e pressão a 1atm. O número de moléculas do solvente
foi escolhido após a realização de três simulações com a cisplatina em água, com 500, 1000
e 2000 moléculas de água. Nesta análise, concluiu-se que 500 moléculas de solvente não
eram suficientes para garantir a análise estrutural desta espécie em solução e a simulação
com 2000 moléculas de solvente apresentou resultados praticamente coincidentes com a
simulação com 1000 moléculas. Os parâmetros de Lennard-Jones (LJ-12-6) utilizados na
simulação do solvente, que pertencem ao potencial TIP3P
26
, são os seguintes:
=0,152kcal·mol
-1
, =3,151Å e q=-0,834e para o átomo de oxigênio e =0,000kcal·mol
-1
,
=0,000Å e q=0,417e para o átomo de hidrogênio.
Os parâmetros de LJ(12-6) para os solutos foram definidos a partir da
parametrização específica para a cisplatina com as cargas atômicas calculadas, para cada
espécie, com modelo CHelpG ao nível de teoria MP2/6-31g(d,p). O raio de van der Waals
utilizado para a platina foi igual a 1,72Å
27,28
. Por todas as razões enumeradas e discutidas
no capítulo anterior, decidiu-se prosseguir o estudo de simulação clássica com os dois
conjuntos de parâmetros determinados para a cisplatina. O Conjunto 1 é aquele derivado
através das curvas de energia potencial corrigidas do BSSE
29
. O conjunto 2 é o
originalmente obtido das curvas sem correção
30,31
. Estes valores são apresentados
novamente na Tabela 4.9. Para as estruturas que apresentam a água como ligante, foram
utilizados os parâmetros e do potencial TIP3P com as cargas atômicas CHelpG
calculadas da forma supramencionada. A Tabela 4.10 apresenta os resultados para as
cargas atômicas utilizadas nas simulações.
As estruturas dos solutos de todas as simulações foram aquelas obtidas no
procedimento de otimização de geometriaao nível MP2/6-31g(d,p), apresentadas na sessão
anterior. Serão apresentados resultados para as simulações que envolvem a primeira e a
segunda etapa da reação de hidrólise, levando em consideração todas as espécies
envolvidas incluindo os reagentes e produtos intermediários caracterizados na etapa de
cálculos ab initio.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
126
Tabela 4.9: Parâmetros atômicos do potencial intermolecular de Lennard-Jones para todas
as espécies envolvidas na hidrólise utilizados nas simulações clássicas de Monte Carlo.
Conjunto 1
Conjunto 2
/kcal.mol
-1
/Å /kcal.mol
-1
/Å
Pt 1,0550 3,6590 7,0100 2,559
Cl 0,0381 4,6272 1,7913 3,460
N 0,0455 3,3783 2,7915 2,451
H 0,0185 0,0936 0,0613 0,410
Tabela 4.10 Cargas atômicas CHelpG (q / e) calculadas ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ
para as espécies
a
da primeira etapa da hidrólise.
cis-DDP
a
RI1 TS1 PI1 MADP
Pt 0,06905
0,068206
0,183660
0,135428
0,104461
Cl
(ax)
-0,37495
-0,388603
0,392101
-0,399936
-0,310521
Cl
(eq)
-0,37495
-0,362937
-0,610803
-0,673555
(…)
N
(eq)
-0,41047
-0,406531
-0,577302
-0,562176
-0,560156
H 0,25604
0,261392
0,288291
0,295504
-0,227180
H 0,23882
0,239711
0,287964
0,306330
0,331005
H 0,25604
0,259788
0,335907
0,314285
0,331048
N
(ax)
-0,41047
-0,483492
0,468084
-0,315674
-0,225099
H 0,25604
0,269422
0,285050
0,239167
0,229768
H 0,23882
0,271813
0,267571
0,229698
0,224926
H 0,25604
0,267318
0,274775
0,209838
0,329809
O (…)
-0,713348
-0,707329
-0,543486
-0,527237
H (…)
0,357706
0,434553
0,350391
0,424395
H (…)
0,359557
0,397847
0,414184
0,424583
a-O íon cloreto livre, possui carga igual a -1e
.
Todas as etapas de termalização foram realizadas com 300.000 passos Monte Carlo.
O gráfico da Figura 4.8, apresenta a termalização para a simulação da cisplatina em água.
As etapas de médias envolveram 500.000 passos MC. Foram realizadas duas simulações
para cada espécie envolvida na hidrólise, com os dois conjuntos de parâmetros fornecendo
um total de 25 simulações clássicas. Através da Figura 4.8, podemos observar que a etapa
de termalização de 300.000 passos MC foi suficiente para equilibrar o sistema. Além disso,
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
127
atesta-se o comportamento da energia média ao longo da simulação que indica a qualidade
e estabilidade do potencial utilizado.
Figura 4.8: Etapa de termalização de 3,0. 10
5
passos MC para a cisplatina em água.
Variação da entalpia configuracional (Hc·N
-1
) ao longo da etapa.
4.3.1-Simulação NPT para água:
A simulação para o solvente deve ser realizada separadamente. Neste estudo, a
água ainda participa da reação de hidrólise. A simulação foi realizada seguindo o mesmo
protocolo descrito anteriormente. As funções de distribuição radial (FDR’s) obtidas na
simulação do solvente são apresentadas na Figura 4.9.
a
b
Figura 4.9: Funções de distribuição radial para a simulação NPT da água. (a)-g(r)cm···cm.e
(b)- FDR’s g(r) O
w
···O
w
e g(r)O
w
···H
w
.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
128
A curva representada na Figura 4.9a determina as camadas de solvatação do
solvente. A Figura 4.9b representa as FDRs g(r)O
w
···O
w
e g(r)O
w
···H
w
, que possuem os
primeiros picos centrados em r(O-O)=2,75Å e r(O-H)=1,85Å, respectivamente. Estes valores
estão em excelente acordo com os valores obtidos experimentalmente
26
: r(O-O)=2,8Å e r(O-
H)=1,9Å. A FDR que define as interações entre os centros de massa atesta uma camada de
solvatação contendo 7 moléculas de água.
4.3.2– Simulação NPT para a molécula de cisplatina.
A simulação é composta de uma molécula de soluto, cisplatina, que é mantida rígida
em sua geometria otimizada, envolvida por 1000 moléculas de solvente, no ensemble NPT.
a
b
Figura 4.10: Funções de distribuição radial g(r)cm···cm para a simulação NPT da cisplatina
em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
A Figura 4.10a, apresenta a FDR que define o número de coordenação do solvente
ao soluto, ou seja, as camadas de solvatação. Para o conjunto 1, a primeira molécula de
água está localizada na segunda esfera de coordenação da platina em 3,75Å. A primeira
camada de solvatação é bem definida de 3,75Å até 5,15Å contemplando 14 moléculas de
água. Uma segunda camada de solvatação é observada, atinge 6,45Å e contém 33
moléculas de água. Na simulação para o conjunto 2, pode-se perceber a formação de um
pico de baixa intensidade centrado em 3,15Å, que define a primeira camada de solvatação
que se estende até 3,45Å compreendendo 2 moléculas de água. A presença desta camada
de solvatação é o grande diferencial entre a estrutura das duas soluções.
Como será visto a seguir, este fato se repete nas outras simulações que envolvem
solutos de geometria quadrático-plana. A segunda camada de solvatação é também bem
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
129
descrita, estendendo-se até 5,05Å e abrange 16 moléculas de água. Uma terceira camada
de solvatação é definida até 6,25 contendo 33 moléculas de água.
A Figura 4.11, mostra as FDRs para as interações Pt-H
2
O. Para o conjunto 1, a
g(r)Pt···O
w
tem seu primeiro pico centrado em 4,25Å e a g(r)Pt···H
w
em 4,85Å sendo
ligeiramente menores que os valores obtidos na simulação NVT para a cisplatina em água
29
,
g(r)Pt···O
w
=4,45Å
g(r)Pt···H
w
=4,95Å para o mesmo conjunto de parâmetros. Para o conjunto
2, a g(r)Pt···O
w
apresenta o primeiro pico em 4,25Å e um segundo pico, de intensidade mais
baixa pode ser observado em 5,65Å. Para a g(r)Pt···H
w
são observados dois picos, em 4,75
e 7,05Å respectivamente. Entretanto, duas inflexões podem ser observadas, refletindo
interações Pt···H
2
O mais curtas, em r=2,45Å para g(r)Pt···H
w
e 3,35Å para g(r)Pt···O
w
.
Estes resultados indicam que a interação é mais forte, ou pelo menos acontece a
uma distância menor quando o conjunto 2 é utilizado para a simulação. Para a simulação
obtida através do conjunto 2 de parâmetros LJ, a primeira molécula de água está a 3,25Å do
centro metálico, este resultado é um pouco menor que o valor de 3,8Å encontrado através
de uma dinâmica quântica de Car-Parrinelo
22
.
(a)
(b)
Figura 4.11: Funções de distribuição radial g(r)Pt...H
2
O para as simulações NPT da
cisplatina em água. (a)Conjunto 1 (b)Conjunto 2.
Nas Figuras 4.12, 4.13 seguintes, são apresentadas as funções de distribuição radial
para as interações Cl···H
2
O e NH
3
···H
2
O.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
130
(a) (b)
Figura 4.12 Funções de distribuição radial g(r)Cl···H
2
O para as simulações NPT da cisplatina
em água. (a)Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
Entre os resultados apresentados para o conjunto 1, a g(r)Cl···O
W
e a g(r)Cl···H
W
apresentam apenas um pico bem descrito para cada FDR, centrados em 3,55 e 2,65Å
respectivamente. Para o conjunto 2, dois picos são bem descritos para a interação Cl···O
W
.
O primeiro centrado em 3,45Å e o segundo em 6,35Å. Para a g(r)Cl···H
W
são
apresentados,
uma inflexão em 2,55Å e dois outros picos centrados em 3,55Å e 6,75Å. No resultado DM
Car-Parrinello
22
para a cisplatina, a primeira molécula de água aparece em 2,5Å dos átomos
de cloro, enquanto que os resultados das simulações MC apresentadas aqui fornecem
2,75Å para o conjunto 2 e 2,95Å para o conj. 1. Apesar da pequena diferença entre estes
últimos valores, o conjunto 2, fornece resultados mais coerentes com a dinâmica quântica.
Figura 4.13 Funções de distribuição radial g(r)NH
3
···H
2
O para as simulações NPT da
cisplatina em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
131
Para as FDRs que caracterizam as interações dos grupos amino com o solvente,
percebe-se que os picos para o conjunto 2 são mais intensos, apresentando números de
coordenação maiores que para o conjunto 1. Para as curvas do conjunto 1 são encontrados
picos g(r)N···O
W
em 2,85Å e g(r)N···H
W
centrado em 3,45Å. Estes valores atestam que as
ligações de hidrogênio que ocorrem entre os grupos amino e água apresentam o átomo de
nitrogênio atuando como doador de próton. Isto é ratificado pelas FDRs g(r)H
4
N
···O
W
e
g(r)H
5
N
···O
W
com
picos centrados em 1,85Å. Para estas mesmas FDRs, o segundo pico é
encontrado em 3,25Å. Para o conjunto 2 os valores para a localização do pico são
ligeiramente mais curtos. A curva g(r)N···O
W
tem seu primeiro pico centrado em 2,75Å e
g(r)N···H
W
em 3,15Å. As FDRs para os hidrogênios H4 e H5 são também levemente
diferentes apresentando seus primeiros picos centrados em 1,75 e 1,85Å, respectivamente.
Mais uma vez, a conclusão geral é que o conjunto 2 fornece resultados estruturais que
atestam uma maior interação soluto-solvente.
4.3.3–Simulação NPT para a espécie do reagente intermediário da primeira etapa (RI1).
Nas simulações conduzidas para o reagente intermediário, representado na Figura
4.14, foram diferenciados os hidrogênios H9 e H5, mantendo os hidrogênios H7=H6 e
diferenciados os nitrogênios N4 e N8. Os cloretos ligantes também foram diferenciados em
relação à proximidade e interação intermolecular com a molécula de água situada na
segunda esfera de coordenação do átomo de platina.
Figura 4.14: Representação do reagente intermediário da primeira etapa (RI1).
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
132
a
b
Figura 4.15: FDRs das interações entre os centros de massa para as simulações RI1 em
água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
De acordo com os gráficos apresentados na Figura 4.15, a primeira molécula de
água se encontra a uma distância de 3,85Å do soluto, enquanto que este valor é 3,25Å para
o conjunto 2. Para o conjunto 1, são definidas claramente duas camadas de solvatação. A
primeira é definida até 4,85Å e contém 9 moléculas de água. A segunda estende-se até
6,45Å contendo 32 moléculas de água. Mais uma vez, pode-se atestar a presença de uma
inflexão descrita apenas pelo conjunto 2. Esta camada estende-se até 3,55Å e contém
também duas moléculas de H
2
O. É preciso ressaltar, que, a molécula de água estabilizada
através de ligações intermoleculares à cisplatina é parte do soluto, RI1, e não deve ser
vislumbrada como solvente. A segunda camada de solvatação é definida até 4,85Å
abrangendo 12 moléculas de água. Uma terceira camada de solvatação é descrita, e atinge
6,75Å contendo 42 moléculas de água. Em uma análise geral, os valores diferentes para os
parâmetros do potencial LJ(12-6) afetam principalmente a distância de interação entre o
soluto e o solvente. Estas interações são mais curtas para o conjunto 2 e mais longas para o
conjunto 1. Na Figura 4.16, encontram-se as FDRs para a interação do átomo de platina
com as moléculas de água do solvente.
Para o conjunto 1, apresentado na Figura 4.16a podemos observar que as curvas
são menos detalhadas e apresentam dois picos definidos para cada FDR. O primeiro pico
para g(r)Pt···Ow está centrado em 4,25Å e o segundo em 5,85Å. Já a g(r)Pt···Hw apresenta
os seguintes valores: 4,95 Å para o primeiro pico e 7,15Å para o segundo. Ao comparar
estes valores com os resultados para a cis-DDP, observam-se estes picos praticamente
coincidentes. Entretanto, o segundo pico para a interação Pt···O
W
é mais bem definido do
que para a cis-DDP. Este fato pode ser devido à presença da molécula de água na segunda
esfera de coordenação da cisplatina no RI1.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
133
a
b
Figura 4.16. FDRs para as interações Pt···H
2
O para as simulações da espécie RI1 em água.
(a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
A primeira comparação que pode ser feita entre as FDRs que apresentam as
interações entre cloretos e o solvente é a diferença entre os dois conjuntos de parâmetros.
As FDRs obtidas pelo conjunto 2 (Figura 4.17b) são muito mais intensas com picos descritos
mais detalhadamente. Os dois conjuntos são capazes de refletir nas FDRs a singela
diferença estrutural que existe entre os dois cloretos ligantes. No caso da espécie RI1, o Cl
(3)
está realizando ligações de hidrogênio com a molécula de água e, portanto está menos
disponível para as interações com o solvente como mostram as FDRs g(r)Cl···H
W
. A primeira
molécula de água do solvente está próxima do Cl(3) a 2,85Å e do Cl(2) a 2,55Å de acordo
com os dados da simulação com o conjunto 2.
a
b
Figura 4.17. Funções de distribuição radial para Cl···H
2
O para as simulações NPT da
espécie RI1 em água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
134
Para o conjunto 1, dois picos podem ser observados para a g(r)Cl
(2)
···O
W
centrados
em 3,55 e 5,05Å. Já para a g(r)Cl
(3)
···O
W
apenas um pico é bem descrito centrado em 3,75Å.
Para a g(r)Cl
(2)
···H
W
apenas um pico é descrito e centrado em 2,55. Os resultados
apresentados para o conjunto 2 atestam dois picos para g(r)Cl
(2)
···O
W
centrados em 3,45 e
6,25Å. A g(r)Cl
(3)
···O
W
apresenta
seu primeiro pico coincidente com a g(r)Cl
(2)
···O
W
e outros
dois picos quase sobrepostos centrados em 5,65 e 6,35Å. Para a g(r)Cl
(2)
···H
W
são
encontrados três picos bem descritos centrados em 2,55, 3,55 e 6,85Å. E a análise da FDR
g(r)Cl
(3)
···H
W
fornece dois picos, centrados em 3,55 e 6,35Å. Na Figura 4.18 abaixo são
apresentadas as FDRs para as interações entre os grupos amino e as moléculas de água do
solvente. Apenas as g(r)NH···O
W
serão utilizadas para análise.
a
b
Figura 4.18: FDRs para as interações NH···H
2
O para as simulações da espécie RI1 em
água. (a) Conjunto 1 (b) Conjunto 2.
De acordo com a Figura 4.18, os hidrogênios dos grupos amino foram diferenciados
da seguinte forma: H
(5)
H
(6)
= H
(7)
e H
(9)
H
(10)
= H
(11)
e a diferença principal está em relação ao
átomo de hidrogênio H
(9)
que é aquele ligado à água na segunda esfera de coordenação da
platina. Esta ligação faz com que o H(9) esteja menos disponível para ligações com as
moléculas de solvente, o que é evidenciado para os dois conjuntos de FDRs. No caso do
conjunto 1, a primeira molécula de solvente está a uma distância NH
(9)
···O
W
=3,15Å para o
conjunto 1 e 2,85Å para o conjunto2. Mais uma vez, estes gráficos mostram que o soluto
interage com o solvente em distâncias mais curtas para a simulação conduzida com o
conjunto 2 de parâmetros LJ.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
135
4.3.4– Simulação NPT para o estado de transição TS1.
Na simulação do estado de transição da primeira etapa da hidrólise, foram
diferenciados os dois átomos de cloro e os dois átomos de nitrogênio presentes na
estrutura. Além disso, foram definidas, para essa espécie em solução, funções de
distribuição radial que caracterizam as interações da água, já coordenada o metal, com as
moléculas livres do solvente. A molécula de água ligada a platina é diferenciada das
moléculas do solvente pela definição das cargas atômicas para os átomos de oxigênio e
hidrogênios, como foi apresentado na Tabela 4.10.
As curvas representadas na Figura 4.19 determinam as camadas de solvatação do
soluto para os dois conjuntos estudados. Para o conjunto 1 (a) foram bem definidas duas
camadas de solvatação. A primeira se inicia 3,85Å e se estende até 4,95Å e é composta por
11 moléculas de água. Uma segunda camada de solvatação pode ser observada até 6,25Å
contemplando 30 moléculas de água.
a b
Figura 4.19: Funções de distribuição radial g(r)cm···cm, para as simulações NPT do estado
de transição TS1 em água. a – Conjunto 1, b – Conjunto 2.
Para o conjunto 2, são observadas duas camadas de solvatação bem definidas e
uma inflexão em 3,65Å coincidente com a presença de aproximadamente duas moléculas
de água. A primeira camada de solvatação atinge 5,05Å e contém 15 moléculas de água. A
segunda camada de solvatação estende-se até 6,25Å abrangendo 32 moléculas de
solvente.
Na Figura 4.20, são apresentadas as FDR’s g(r)Pt···O
w
e g(r)Pt···H
w
. Para o conjunto
1, estas FDRs possuem os primeiros picos centrados em 4,25Å e 4,85Å respectivamente.
Para o conjunto 2, os valores são iguais a 4,25Å (Pt···O) e 4,75Å (Pt···H).
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
136
a
b
Figura 4.20: FDRs para a interação platina-solvente para as simulações NPT do estado de
transição TS1 em água. a – Conjunto 1, b – Conjunto 2.
É preciso ressaltar que estes resultados das FDR’s são os mesmos obtidos na
simulação para a cisplatina, para ambos os conjuntos e se diferenciam pela intensidade dos
picos apresentados. As curvas entre os dois conjuntos são bastante semelhantes
diferenciando-se apenas pela intensidade dos picos e pela distância na qual é encontrada a
primeira molécula de solvente, 3,55Å no conjunto 1 e 3,05Å para o conjunto 2, valores
retirados das FDRs g(r)Pt···H
W
.
De acordo com a Figura 4.21 especialmente os gráficos a e b (referentes às
interações cloreto-solvente), podem ser observados os efeitos da mudança estrutural que
ocorre no estado de transição, através das interações com o solvente, dos ligantes axiais e
equatoriais. A diferença é mais pronunciada para os cloretos uma vez que o comprimento da
ligação Pt-Cl é bastante diferente para o cloreto axial e o cloreto equatorial. O cloreto
equatorial está mais disponível para realizar ligações de hidrogênio com as moléculas do
solvente por estar mais distante da esfera de coordenação da platina. A FDR g(r)Cl
AX
···H
W
,
por exemplo,
mostra a primeira molécula de água a 3,05Å para o conj.1 e 2,75Å para o
conjunto 2. No caso do cloreto equatorial essas distâncias são iguais a 2,75Å e 2,55Å
respectivamente.
Os grupos amino axial e equatorial do estado de transição não são diferenciados em
solução, uma vez que os comprimentos de ligação Pt-N são pouco diferentes. Entretanto,
estão disponíveis para efetuarem ligações de hidrogênio com o solvente. Através das FDRs
da Figura 4.21 percebe-se que os cloretos atuam como aceitadores de próton e os átomos
de nitrogênio como doadores para as ligações de hidrogênio que são estabilizadas com o
solvente.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
137
a b
c
d
Figura 4.21: FDRs para as interações Cl-H
2
O e NH
3
-H
2
O, para as simulações NPT do
estado de transição TS1 em água. a e c – Conjunto 1, b e d – Conjunto 2.
4.3.5– Simulação NPT para o produto intermediário da primeira etapa (PI1).
Para as simulações realizadas do PI1 em água, foram diferenciados os átomos de
cloro representando o cloreto que permanece ligado e o cloreto que é estabilizado, através
de ligações de hidrogênio, na segunda esfera de coordenação do átomo de platina. Além
disso, os dois grupos amino são também diferenciados, uma vez que estão envolvidos com
a ligação de hidrogênio que estabiliza o cloreto. Na Figura 4.22 são apresentadas as
funções de distribuição radial que avaliam as interações entre os centros de massa do
soluto e do solvente.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
138
a b
Figura 4.22- Funções de distribuição radial para a interação centro de massa soluto- centro
de massa solvente para a espécie PI1. a - Conjunto 1 e b - Conjunto 2.
De acordo com a Figura 4.22, pode ser observada apenas uma camada de
solvatação para o conjunto 1. Esta atinge 5,15Å e contempla 14 moléculas de água. Para
esta mesma FDR a primeira molécula de solvente pode ser observada a 3,75Å do centro de
massa do soluto. Para o conjunto 2, uma inflexão é encontrada em 3,45Å na qual são
observadas em média, 1,73 moléculas de água. A segunda camada de solvatação é
definida até 5,15Å, coincidente com a análise para o conjunto1, entretanto compreende 16
moléculas de água. A primeira molécula de água para o conjunto 2 está a uma distância
0,5Å menor que para o conjunto1. Na Figura 4.23 abaixo são apresentadas as FDRs para
as interações do átomo de platina com o solvente na espécie PI1.
a
b
Figura 4.23: FDRs para as interações Pt···H
2
O para as simulações da espécie PI1 em água.
a - Conjunto 1 e b - Conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
139
Para o conjunto 1, são apresentados claramente, um pico para a g(r) Pt···O
W
, centrado em
4,15Å e dois para a g(r) Pt···H
W
localizados em 4,75 e 7,15Å. Para o conjunto 2 as
diferenças se apresentam na similaridade entre as intensidades dos picos das g(r) Pt···O
W
e
Pt···H
W
além da presença da inflexão em 3,45Å. Nesta distância são encontradas duas
moléculas de água. Os picos para as FDRs do conjunto 2 estão centrados em 4,35 e 4,75Å
para g(r) Pt···O
W
e g(r) Pt···H
W
, respectivamente. Na Figura 4.24, são apresentadas as FDRs
para as interações com os cloretos, o coordenado e o que está estabilizado na segunda
esfera de coordenação da platina.
a
b
Figura 4.24: FDRs para as interações Cl···H
2
O para as simulações da espécie PI1 em água.
a - Conjunto 1 e b - Conjunto 2.
Para o conjunto 1 o primeiro pico para g(r)Cl···H
W
está centrado em 2,35Å. Este valor
é coincidente para a mesma g(r) na análise das curvas para o conjunto 2. Um segundo pico
pode ser observado para g(r)Cl···H
W
centrado em 3,65Å para o conjunto 2. Na FDR obtida
pelo conjunto 1, nesta mesma distância apresenta-se apenas um pico muito suave. Os
primeiros picos para g(r)Cl···O
W
estão centrados em 3,25Å para os dois conjuntos de
parâmetros. Um segundo pico é encontrado para o conjunto 1, centrado em 4,55Å.
Para o cloreto coordenado, as interações com a água são mais longas. A
g(r)Cl
LIG
···H
W
para o conj.1 apresenta seu primeiro pico centrado em 2,65Å e um outro ponto
de máximo pode ser encontrado, caracterizado mais por um patamar, centrado em 4,05Å.
Já para o conjunto 2, uma inflexão é encontrada em 2,55Å para a g(r)Cl
LIG
···H
W
. O primeiro
pico bem descrito para esta FDR está centrado em 3,55Å. Os picos para g(r)Cl
LIG
···O
W
estão
centrados em 3,55 e 3,45Å, respectivamente, para os conjuntos 1 e 2. Outro pico pode ser
encontrado para ambos os conjuntos centrados à mesma distância de interação, 5,15Å.
O mesmo estudo que foi conduzido para a cisplatina, a simulação DM de Car-
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
140
Parrinello foi também realizado para a espécie monoaquo adicionada ao cloreto solvatado,
ou seja, uma espécie intermediária do produto. Neste trabalho os resultados para o primeiro
pico da g(r)Cl···H
W
mostram este centrado em 2,3Å, valor que está em bom acordo com o
encontrado aqui, obtido pelos conjuntos 1 e 2. Nesta mesma distância, os autores atestam a
presença de uma inflexão para a g(r)Cl
LIG
···H
W
. Além disso, existe um segundo pico centrado
em 2,45Å. Este estudo de Car-Parrinello levou em consideração apenas 35 moléculas de
água e abrange as interações até 4,0Å o que provavelmente superestima as interações
soluto-solvente, apesar do sofisticado tratamento através de procedimentos quanto-
mecânicos.
As funções de distribuição radial para as interações NH
3
···H
2
O não apresentam,
grandes diferenças entre as simulações realizadas com os diferentes conjuntos. Os
primeiros picos das g(r)N···H
W
estão centrados em 3,35Å para o conjunto 1 e 3,15 para o
conjunto 2. As FDRs g(r)NH···O
W
apresentam
picos coincidentes em 1,75Å.
4.3.6– Simulação NPT para a monoaquomonoclorodiaminoplatina(II) (MADP).
A simulação para a espécie monoaquo foi conduzida através de protocolo idêntico
aos mencionados anteriormente. Nas Figuras seguintes encontram-se as funções de
distribuição radial obtidas através destas simulações e a análise estrutural desta espécie em
solução.
a
b
Figura 4.25: Funções de distribuição radial das interações entre os centros de massa para
as simulações NPT da madp em água.
Através das curvas apresentadas na Figura 4.25 observam-se as camadas de
solvatação que são formadas ao redor do soluto. Para o conjunto 1, (Figura 4.25a), tem-se
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
141
uma primeira camada de solvatação bem definida que inicia-se em 3,75Å (primeira molécula
do solvente) e atinge 4,95Å contemplando 14 moléculas de água. Uma segunda camada
pode ser observada até 5,85Å contendo 25 moléculas de água. Para o conjunto 2, além de
duas camadas de solvatação é observada novamente a inflexão em 3,45Å distância na qual
são encontradas, em média, 2 moléculas de água. A primeira camada de solvatação é
estendida até 4,85 com 15 moléculas de água e a segunda atinge 7,35Å contendo 56
moléculas de água.
a
b
Figura 4.26- FDRs para as interações Pt-H
2
O nas simulações da madp em água.
a-Conjunto 1. b-Conjunto 2.
Analisando as curvas apresentadas na Figura 4.26, percebe-se a similaridade entre
os dois conjuntos de parâmetros LJ. Entretanto as FDRs para o conjunto 2 iniciam-se em
distâncias menores que para o conjunto 1. A primeira molécula de água aparece a
Pt···O
W
=3,25Å para o conjunto 2 e a Pt···O
W
=3,65 para o conj. 1. Os primeiros picos das
FDRs para o conjunto 1 estão centrados em 4,05 para g(r)Pt···O
W
e 4,75Å para g(r)Pt···H
W.
Já para o conjunto 2 esses valores são 4,05 para g(r)Pt···O
W
e 4,65Å para g(r)Pt···H
W
.
Diferente do que acontece para as
interações Pt-H2O na cisplatina, as intensidades dos
picos das FDR Pt···O
W
e
Pt···H
W
são bem diferentes. No caso da monoaquo, as interações
do átomo de platina com o oxigênio da água se mostram através de picos mais intensos
ratificando a análise realizada no capítulo anterior, onde foi mostrado que as curvas de
energia potencial com aproximação do tipo Pt···OH
2
são as mais estáveis, fornecendo
energias de interação de até -14,0 kcal·mol
-1
(MADP-XII,ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ).
Na Figura 4.27, são encontradas as FDRs que definem as interações cloreto-solvente.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
142
a
b
Figura 4.27: FDRs para as interações Cl-H
2
O nas simulações madp em água.
a-Conjunto 1. b-Conjunto 2.
Para o conjunto 1, Os primeiros picos das FDR’s g(r)Cl···O
W
e g(r)Cl···H
W
estão
centrados em 3,85Å e 4,55Å respectivamente. Para o conjunto 2, estes picos estão
centrados em 3,55 para as duas curvas g(r)Cl···O
W
e g(r)Cl···H
W .
A diferença entre os dois
conjuntos de curvas está basicamente na maior intensidade dos picos para o conjunto 2 e
nas menores distâncias de interação cloreto-solvente.
Apesar dos átomos de nitrogênio também serem diferenciados ao longo da
simulação, as diferenças não são tão visíveis apesar das interações intermoleculares com
os ligantes aquo e cloreto. Sendo os átomos N
(3)
e H
(5)
vizinhos ao cloreto e os nitrogênios
N
(4)
e H
(6)
mais próximos à água coordenada, os primeiros picos das FDRs para a
g(r)H
(5)
···O
W
estão centrados em 1,75Å para o conj.1 e 1,65Å para o conj.2. Para as
g(r)N
(3)
···H
W
, temos picos centrados em 3,35Å (conj.1) e 3,15Å (conj.2). Já para as FDR’S
correspondentes ao N
(4)
, os primeiros picos foram observados em 3,35Å (g(r)N
(4)
···H
W
) para
o conj.1 e 3,25 para o conj.2. As FDRs g(r)H
(6)
···O
W
) apresentam os primeiros picos
centrados em 1,85Å para o conj.1 e 1,75Å para o conj.2.
4.3.7 - Simulação NPT para Cloreto (Cl
-
).
Seguindo o mesmo protocolo para a simulação do cloreto livre em água, a análise
estrutural é descrita através das funções de distribuição radial originadas da simulação. A
Figura 4.28 apresenta as duas funções de distribuição radial para as interações entre os
centros de massa do soluto e do solvente, nas simulações com os dois conjuntos de
parâmetros.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
143
a
b
Figura 4.28: Funções de Distribuição Radial para as interações entre os centros de massa.
Simulações do Cl
-
em água. a-Conjunto 1; b-Conjunto 2.
As duas curvas apresentadas na Figura 4.28 são bastante semelhantes para os dois
conjuntos de parâmetros, produzindo três camadas de solvatação. A diferença entre elas
está apenas na intensidade do primeiro pico que define a primeira camada de solvatação.
As primeiras camadas de solvatação compreendem o intervalo até 3,75Å e são formadas,
em média, por 7 moléculas de água para o conjunto 1 e 8 moléculas de água para o conj.2.
A segunda camada de solvatação pode ser observada até 6,15Å (para ambos os conjuntos
de parâmetros) contemplando 33 moléculas de água.
a
b
Figura 4.29: FDRs para as interações Cl···H
2
O nas simulações do cloreto em água.
a-Conjunto 1; b-Conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
144
Os máximos dos primeiros picos das FDRs g(r)Cl···H
W
e g(r)Cl···O
W
para os
conjuntos 1 e 2 também são muito similares. Os primeiros picos para g(r)Cl···H
W
estão
localizados em 2,25Å e 2,15Å respectivamente para os conjuntos 1 e 2. Já para a
g(r)Cl···O
W
, as funções de distribuição
apresentam os primeiros picos centrados em 3,15
para ambos os conjuntos de parâmetros LJ utilizados.
Considerando a faixa de 3,16-3,20Å, para o valor máximo do primeiro pico da
g(r)Cl···O
W
, que foi encontrada em um trabalho utilizando o potencial TIP4P
32
para o
solvente e, que determinou para diversos eletrólitos em solução aquosa, o número de
coordenação do cloreto de 5,0 a 8,0 moléculas de água
33
, os resultados apresentados aqui,
7-8 moléculas de água para as primeiras camadas de solvatação, podem ser considerados
bastante satisfatórios.
O ensemble NPT fornece vários resultados termodinâmicos que podem caracterizar
a boa qualidade da simulação. Para a entalpia de solvatação do cloreto os valores, H
sol
=
-74±4 kcal·mol
-1
(conjunto1) e -83±4 kcal·mol
-1
(conjunto 2) foram encontrados, sendo que o
resultado experimental é
-82 kcal·mol
-1
. Outro resultado conhecido, obtido através de
simulação de Monte Carlo
33,34
é -80± 5 kcal·mol
-1
que também está de bom acordo com os
resultados obtidos aqui especialmente para o conjunto 2.
É interessante ressaltar, que no caso do cloreto livre em solução, os parâmetros
intermoleculares utilizados são diferentes dos apresentados na literatura, diferentes entre si,
e ainda assim fornecem bons resultados em comparação com dados já publicados.
4.3.7-Simulações para as espécies da segunda etapa da reação de hidrólise da
cisplatina.
Seguindo o mesmo protocolo, foram conduzidas as simulações em água para as
espécies da segunda etapa da hidrólise da cisplatina, incluindo reagentes e produtos
intermediários. Na Tabela 4.11 são apresentadas as cargas atômicas calculadas ao nível
MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ e utilizadas nas simulações. Observando a Tabela 4.11 pode-se
perceber a variação das cargas atômicas ao longo da reação. A carga do átomo de platina,
por exemplo, aumenta progressivamente (com exceção da estrutura TSAB) até atingir 0,43
na espécie DAP que é um cátion de carga 2+. A diferença estrutural nas espécies também
pode ser avaliada através das cargas atômicas dos átomos de nitrogênio. Nas espécies dos
reagentes intermediários, o grupo amino mais próximo ao cloreto, apresenta o nitrogênio
com carga atômica mais negativa do que o outro, mais próximo à água coordenada. Já na
espécie PI2, os nitrogênios voltam a posições de mesma simetria e suas cargas atômicas
são novamente equilibradas.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
145
Tabela 4.11: Cargas atômicas CHelpG (q/e) calculadas ao nível MP2/6-31g(d,p)/LANL2DZ
para as espécies
a
da segunda etapa da hidrólise.
RI2A TSAB RI2B TS2 PI2
DAP
Pt
0,369942 0,322969 0,384600 0,432087 0,435195 0,431309
Cl
-0,422492 -0,412121 -0,423515 -0,604544 -0,563244 …
N
-0,704942 -0,656161 -0,704532 -0,567254 -0,538879 -0,587474
H
0,353976 0,339625 0,399610 0,292596 0,289994 0,353230
H
0,348743 0,343452 0,320815 0,318879 0,316940 0,352691
H
0,354027 0,343781 0,352530 0,338152 0,323358 0,352830
N
-0,361301 -0,305609 -0,394119 -0,619212 -0,539407 -0,587573
H
0,249155 0,224679 0,253667 0,336255 0,316763 0,352893
H
0,259510 0,259762 0,270232 0,327523 0,290260 0,352756
H
0,255388 0,244016 0,267526 0,355273 0,323671 0,353181
O
LIG
-0,598476 -0,588352 -0,607384 -0,696973 -0,597714 -0,608977
H
LIG
0,392934 0,428203 0,429536 0,416191 0,364953 0,461000
H
LIG
0,445194 0,432167 0,439039 0,428873 0,404941 0,461047
O
-0,840958 -0,769644 -0,891549 -0,591620 -0,598709 -0,608912
H
0,420997 0,376202 0,424066 0,396576 0,365993 0,461005
H 0,478302 0,417031 0,479477 0,437199 0,405885 0,460993
a-O íon cloreto livre, possui carga igual a -1e
.
As espécies RI2A, TSAB e RI2B são variantes para o reagente intermediário, no qual
a molécula de água pode ser estabilizada em três posições diferentes, de acordo com as
ligações de hidrogênio que são formadas. Assim, a espécie TSAB, como discutido na seção
anterior, é um estado de transição que conecta as duas espécies RI2A e RI2B. Foram
realizadas simulações separadas para cada uma destas espécies, entretanto devido à
similaridade estrutural, essas três espécies serão analisadas na mesma seção.
4.3.8-Simulações NPT para as espécies intermediárias RI2A, TSAB e RI2B.
As espécies de reagentes intermediários foram estudadas separadamente de acordo
com o protocolo de simulação já mencionado. Na Figura 4.30 são apresentadas as funções
de distribuição radial para as interações entre os centros de massa dos solutos e solvente.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
146
a-
RI2A, conjunto 1.
b-
RI2A, conjunto 2.
c-
TS2AB, conjunto 1.
d-
TS2AB, conjunto 2.
e-
RI2B, conjunto 1.
f-
RI2B, conjunto 2.
Figura 4.30: FDRs para as interações entre os centros de massa do soluto e do solvente
para as simulações dos reagentes intermediários da segunda etapa.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
147
Na Tabela 4.12 são apresentados os dados para as FDRs g(r)cm···cm e para outras
FDRs para as espécies RI2A, TS2AB e RI2B. Através dos gráficos apresentados na Figura
4.30, e nos dados da Tabela 4.11 pode-se observar que as semelhanças estruturais entre
estas estruturas são também observadas na estrutura das soluções que formam. As
inflexões encontradas nas FDRs para o conjunto 2, nítidas para outras espécies não é tão
bem descrita para estas. Ainda assim, consta na tabela abaixo os pontos nos quais elas
ocorrem e o número de moléculas de água encontra-se entre parênteses.
Tabela 4.12. Alguns dados para as funções de distribuição radial encontradas para os
reagentes intermediários da segunda etapa da hidrólise.
RI2A TS2AB RI2B
g(r) / Å LJ1 LJ2 LJ1 LJ2 LJ1 LJ2
cm···cm
5,55 (19)
6,25(30)
3,55 (2)
4,95 (15)
5,55 (22)
4,85 (12)
6,05 (28)
3,65 (2)
4,65 (12)
5,95 (28)
4,85 (12)
5,65 (21)
6,25 (30)
3,55 (2)
4,85 (13)
7,65 (62)
Pt···O
W
4,45
6,15
3,35*
4,05
6,05
4,05
5,65
3,55*
3,95
5,65
4,05
6,25
3,15
3,95
6,15
Pt···H
W
4,75
6,85
4,65
6,75
4,65
6,65
3,45*
4,65
6,35
4,65
6,85
3,55*
4,65
6,85
Cl···O
W
3,85
5,15
3,55
6,25
3,85
6,35
3,55
6,15
3,75
5,65
3,55
5,65
Cl···H
W
2,85*
4,45
5,85
2,75*
3,55
6,55
2,75*
4,45
6,45
2,75*
3,35
4,35
2,85*
4,45
6,35
2,75*
3,65
6,25
As duas moléculas de água, coordenada e a estabilizada por ligações
intermoleculares, se diferenciam pela presença de um pico na g(r)O···H
W
para a água
não
coordenada centrado, por exemplo, em 1,75Å (RI2B, conj.2) muito próximo ao valor
encontrado para a simulação da água livre.
4.3.9 – Simulação NPT para o estado de transição TS2.
Na simulação do estado de transição da segunda etapa da hidrólise (TS2), foram
diferenciados os dois átomos de nitrogênio presentes na estrutura e também as duas
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
148
moléculas de água. A posição equatorial ou axial destes átomos deve diferenciar as suas
interações com o solvente. A Figura 4.31a, apresenta as camadas de solvatação do TS2,
na simulação do conjunto com BSSE. As sutis diferenças entre as duas curvas se resumem
no primeiro pico mais afastado, e na primeira camada de solvatação que atinge 5,15Å e
contém 15 moléculas de água. O segundo pico, não é tão evidente e a terceira camada de
solvatação se estende até 7,45Å contendo 55 moléculas de água. A curva representada na
Figura 4.31b determina as camadas de solvatação do TS2, na simulação do conjunto sem
BSSE. A primeira camada de solvatação é bem definida e se estende até 4,95Å contendo
também 15 moléculas de água. De 4,95 até 5,65 pode ser observado um pequeno pico que
contempla juntamente com a primeira camada de solvatação, 23 moléculas de água. Uma
terceira camada de solvatação pode ser observada, até 7,75, que contém 65 moléculas de
água.
a
b
c
d
Figura 4.31: Funções de distribuição radial para a simulação NPT do estado de transição
TS2 em água. a) g(r)cm···cm conjunto 1; b) g(r)cm···cm conjunto 2; c) g(r)Pt···H
2
O conjunto 1
e d) g(r)Pt···H
2
O conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
149
A Figura 4.31c apresenta as FDRs g(r)Pt···Ow e g(r)Pt···Hw que possuem os
primeiros picos centrados em 4,05Å e 4,65Å respectivamente. Novamente, as diferenças
entre as simulações com e sem BSSE estão no pequeno distanciamento dos picos das
FDRs. Para g(r)Pt···Ow e g(r)Pt···H são apresentados valores de 4,15Å e 4,75Å. Além disso,
duas quase imperceptíveis inflexões podem ser observadas nas FDR’s obtidas na simulação
sem BSSE.
a b
Figura 4.32: Funções de distribuição radial para as simulações NPT do estado de transição
TS2 em água. a) g(r)N..H
2
O conjunto 1 e b) g(r)N..H
2
O conjunto 2.
As diferenças entre os nitrogênios axiais e equatoriais para o TS2 não são tão
pronunciadas como para o TS1. Neste caso, ambos apresentam FDR’s bastante
semelhantes, com picos centrados em 2,65Å para r(N···O
W
) e 3,25 para r(N···H
W
). As curvas
obtidas através do conjunto 2 também não se diferenciam pelas posições dos nitrogênios,
mas em relação às curvas obtidas no conjunto 1, apresentando intensidades maiores,
principalmente para os primeiros picos (N···O
W
).
A diferença dos parâmetros LJ(12-6) se faz presente nas FDRs para as interações
Cl···H
2
O. No caso da Figura 4.32a, os parâmetros obtidos com e sem BSSE definem a
interação r(Cl···H
W
) em 2,35Å, representado pelo primeiro pico desta FDR.
O Primeiro pico para a g(r)r(Cl···O
W
) surge como um patamar, localizado entre 3,35Å
e 3,75Å, para o conjunto 1 (Figura 4.33). Para o conjunto 2, um pico é bem descrito e
centrado em 3,35Å. Em relação aos outros átomos do TS2, o cloreto é efetivamente o que
mais interage com o solvente, proposta mais adequada ao mecanismo de ação da droga.
O TS2 apresenta estrutura próxima a uma pirâmide de base quadrada (τ=0,21). Isto
faz com que os ligantes amônia não apresentem grandes diferenças, no tocante a interação
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
150
com o solvente, em relação aos outros ligantes idênticos no plano axial caso a molécula
fosse uma bipirâmide trigonal.
a
b
Figura 4.33: FDRs para as interações Cl···H
2
O nas simulações para a espécie TS2 em água.
a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
4.3.10– Simulação NPT para o produto intermediário da segunda etapa PI2.
Para o produto intermediário da segunda etapa foram diferenciados apenas os
hidrogênios dos ligantes aquo, que estão formando ligações de hidrogênio com o cloreto.
Na Figura 4.34, são apresentadas as funções de distribuição radial para as interações entre
os centros de massa soluto e solvente para os dois conjuntos de parâmetros de LJ(12-6).
Figura 4.34: FDRs para as interações centros de massa na simulação da espécie PI2 em
solução aquosa. a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
151
As duas funções de distribuição radial definem duas camadas de solvatação. Para a
g(r)cm···cm do conjunto 1, a primeira camada de solvatação se estende até 5,15Å contendo
17 moléculas de água. A segunda camada atinge 7,85Å contemplando 68 moléculas de
água. Para o conjunto 2, a FDR define a primeira camada de solvatação até a mesma
distância 5,15, com menos moléculas de solvente, 15. A segunda camada é definida até
7,75Å com 62 moléculas de água. Na Figura 4.35 são apresentadas as FDRs para as
interações do átomo de platina com o solvente. Podemos observar que apesar de
apresentarem perfis bastante semelhantes, algumas diferenças podem ser notadas entre os
dois conjuntos de curvas. Principalmente na presença de uma inflexão para a FDR Pt···O
W
sem os efeitos do BSSE. Esta inflexão ocorre em 3,15Å, e o primeiro e segundo picos em
4,05Å e 6,45Å sendo esses últimos picos coincidentes com a FDR do conjunto 1.
a
b
Figura 4.35. FDR’s para as interações Pt···H
2
O. a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
Os picos para o conjunto 1 na FDR Pt···H
W
estão centrados em 4,75Å e 6,85Å e para
o conjunto 2, 4,65 e 6,75Å. Para a FDR Pt···O
W
um pico aparece antes, centrado em 3,15Å.
O número de coordenação para esta distância é igual a 1, ou seja, uma molécula de água
está localizada nesta distância.
Na Figura 4.36 são apresentadas as FDR’s para o cloreto, que no produto
intermediário se encontra estabilizado através de duas ligações de hidrogênios com os
ligantes aquo. Os picos da FDR Cl···O
W
se apresentam de uma forma mais uniforme para o
conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
152
a
b
Figura 4.36: FDR’s para as interações Cl···H
2
O para as simulações da espécie PI2.
a-conjunto 1 e b- conjunto 2.
4.3.11– Simulação NPT para o produto final da segunda etapa da hidrólise. DAP.
Para a espécie diaquo, DAP, produto final da hidrólise da cisplatina, todos os átomos
de mesmo número atômico foram considerados iguais. Na Figura 4.37, são apresentadas as
funções de distribuição radial para as interações entre os centros de massa soluto e
solvente para os dois conjuntos de parâmetros de LJ(12-6).
a
b
Figura 4.37: FDR’s para as interações entre os centros de massa para as simulações da
espécie DAP em água. a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
A função de distribuição radial define três camadas de solvatação para a simulação
descrita pelo conjunto 2 (sem BSSE). A primeira camada de solvatação se estende até
3,45Å formando um pico de baixa intensidade que contempla aproximadamente 2 moléculas
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
153
de água. Um estudo de EXAFS
24
, em solução para a dap, mostrou a existência de duas
moléculas de água axiais em relação ao plano formado pela platina. Essas duas moléculas
se localizam a uma distância de interação Pt···O de 2,37Å. A segunda camada de
solvatação atinge 4,75Å e abrange 15 moléculas de água. Esse número de moléculas de
água para a segunda camada de solvatação parece se repetir para as espécies da segunda
etapa. No entanto, a espécie dap é um cátion de carga 2+, então as moléculas do solvente
se aproximam mais do soluto. A última camada de solvatação é definida até 7,55Å
descrevendo 61 moléculas de água. Para a g(r)cm···cm do conjunto 1, a primeira camada de
solvatação se estende até 4,85Å contendo 15 moléculas de água. A segunda camada do
conjunto 1 coincide com a terceira camada apresentada na g(r)cm···cm para o conjunto 2,
até 7,55Å contemplando 60 moléculas de água.
Na Figura 4.38 são apresentadas as FDRs para as interações do átomo de platina
com o solvente. Pode-se observar que apesar de apresentarem perfis bastante
semelhantes, algumas diferenças são notadas entre os dois conjuntos de curvas.
Figura 4.38: FDR’s para as interações Pt···H
2
O para a dap em solução aquosa.
a) conjunto 1 e b) conjunto 2.
Para a FDR do conjunto 1, apresentam-se picos centrados em 4,05 e 4,65 para
Pt···O
W
e Pt-H
W
respectivamente. A inflexão para a FDR Pt···O
W
sem os efeitos do BSSE
ocorre novamente para a simulação da espécie dap. Esta inflexão ocorre em 3,15Å, e o
primeiro e segundo picos em 4,05Å e 6,45Å. Através das Figuras 4.37 e 4.38 pode-se
perceber que o solvente, tem uma interação mais curta com o soluto através da utilização do
conjunto 2.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
154
a
b
Figura 4.39: FDR’s para as interações NH
3
···H
2
O para a dap em solução aquosa.
a-conjunto 1 e b-conjunto 2.
As FDR para NH
3
···H
2
O, apresentadas na Figura 4.39, são bastante semelhantes. Os
picos, praticamente idênticos, se diferenciam apenas pela intensidade. Os parâmetros para
a água ligante são os mesmos nos dois conjuntos, portanto nenhuma diferença entre FDR’s
é observada.
4.3.12-Análise Termodinâmica.
A Tabela 4.13, apresenta os resultados de entalpia de hidratação, para as espécies
em solução, obtidas através das simulações realizadas. Os resultados para o cálculo do H
da reação seguem o ciclo termodinâmico esquematizado abaixo:
Figura 4.40: Representação do ciclo termodinâmico para o cálculo da energia de solvatação
da reação.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
155
Tabela 4.13: Valores de entalpia de solvatação obtidas nas simulações NPT em água.
A entalpia de solvatação
35
, H
solvatação
pode ser calculada através da equação 4.2:
=+
solvatação SX SS*
HUU - RT
4.2
Sendo U
SX
a energia potencial de interação soluto-solvente, U
SS
* o termo de relaxação do
solvente, R a constante dos gases e T a temperatura na qual foi realizada a simulação. De
acordo com os resultados da Tabela 4.12, percebe-se que as duas grandezas
principalmente envolvidas nos cálculos da entalpia de solvatação possuem valores médios e
seus respectivos desvios obtidos diretamente da simulação clássica MC no ensemble NPT.
A primeira análise será realizada para o entendimento do termo de relaxação do
solvente Uss*. Essa contribuição é definida pela diferença da energia potencial solvente-
solvente (U
SS
) para a solução do soluto requerido e a energia potencial solvente-solvente na
simulação do solvente puro. Entretanto, pode-se observar que estes termos possuem
valores proporcionais ao número de moléculas do solvente utilizadas na simulação e os
desvios associados a estes valores são muito altos. O termo U
SS
calculado para a
Espécies Energia potencial
soluto solvente
<Uxs>/ kcal.mol
-1
Energia potencial
solvente-solvente
<Uss>/ kcal.mol
-1
Conjunto 1 Conjunto 2
cis-DDP -58,1 ±5,6 -94,5 ± 6,2 -9905,9± 73,2 -9916,8 ± 66,0
H
2
O -19,9 ± 3,4 -9944,4 ± 51,4
RI1 -57,7±5,6 -92,2 ± 6,2 -9925,0 ± 50,4 -9932,3 ± 51,9
TS1 -65,6 ±6,0 -101,1 ± 6,4 -9924,7 ± 49,2 -9929,0 ± 51,3
PI1 -69,6 ± 6,2 -106,2 ± 6,7 -9917,5 ± 49,9 -9896,6 ± 59,3
1
a
. Etapa
madp -141,6 ± 8,4 -170,2 ± 8,8 -9894,7 ± 52,8 -9901,1 ± 49,9
Cl
-
-148,2 ± 9,1 -165,5 ± 9,7 -9877,4 ± 51,8 -9866,3 ± 56,6
RI2A -136,0 ±8,4 -164,9 ± 8,7 -9893,7 ± 52,3 -9900,7 ± 51,3
TS2AB -143,5 ± 8,8 -172,2 ± 8,8 -9895,7 ± 49,7 -9909,1 ± 50,9
RI2B -143,0 ± 8,6 -169,7 ± 8,8 -9902,7 ± 50,3 -9905,2 ± 50,6
TS2 -157,6 ± 9,1 -186,6 ± 9,2 -9890,1 ± 51,7 -9891,2 ± 49,9
PI2 -162,8 ± 9,1 -192,1 ± 9,5 -9889,9 ± 50,1 -9897,6 ± 51,6
DAP -392,9 ± 14,1 -415,6 ± 14,4 -9787,5 ± 50,7 -9791,7 ± 51,3
2
a
. Etapa
Cl
-
-148,2 ± 9,1 -165,5 ± 9,65 -9877,4 ± 51,8 -9866,3 ±56,6
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
156
cisplatina, por exemplo, através dos resultados do conj.1 seria igual a 38,5±89,5, um
resultado incoerente no qual o desvio é maior do que o valor da grandeza. Isso acontece
porque a convergência estatística do termo U
SS
é bastante lenta, proporcionando erros
associados muito grandes. Existem algumas alternativas para se evitar esta questão. Pode-
se, por exemplo, não considerar o termo de relaxação do solvente no cálculo da entalpia em
solução ou realizar simulações longas o suficiente para tornar o erro associado à relaxação
do solvente razoável para as operações matemáticas requeridas. Não considerar o efeito de
relaxação do solvente seria o mais conveniente neste caso, uma vez que simulações muito
longas para cada uma das espécies estudadas aqui inviabilizaria de certa forma, a
conclusão dos resultados. Por outro lado, é necessário avaliar se a relaxação pode ou não
ser desconsiderada. Na tentativa de diminuirmos esse erro, fizemos algumas simulações
para o mesmo soluto, alterando apenas a semente geradora dos números aleatórios
utilizada no arquivo de entrada do cálculo. Os resultados foram então tratados através do
erro padrão da média (EPM) trazido na equação 4.3 abaixo:
s
EPM
n
=
4.3
Na equação 4.3, s é o valor médio dos desvios de cada medida e n representa o
número de medidas. O cálculo do EPM é baseado no fato de que o cálculo das médias
depende do tamanho da amostra e da variabilidade dos dados. As médias baseadas em um
grande número de casos variam menos do que as baseadas em um pequeno número de
ocorrências. Da mesma forma, médias de propriedades com menor variabilidade variam
menos. Isso acontece, pois, estatisticamente, quando a amostra é razoavelmente grande, a
amostra se aproxima mais da população observada. De acordo com a Tabela 4.14,
podemos acompanhar os resultados obtidos através de 6 simulações MC, para a cisplatina
utilizando o conjunto 1 de parâmetros Lennard-Jones.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
157
Tabela 4.14: Simulações realizadas com 100.000 MC cada e cálculo das médias das
propriedades termodinâmicas através do EPM.
Simulação Usx Uss
1 -58,8 ± 5,4 -9923,0 ±51,0
2 -57,7 ± 5,4 -9925,7 ±49,3
3 -58,4 ± 5,5 -9915,6 ± 45,8
4 -58,5 ± 5,3 -9922,2 ± 50,7
5 -59,2 ± 5,6 -9930,6 ± 52,9
6 -58,6 ± 5,2 -9926,0 ± 53,0
M±EPM -58,5 ± 2,2 -9923,9 ± 20,6
s
EPM
n
=
6
45,2
De acordo com a tabela, para diminuir o erro por aproximadamente a metade,
devem ser obtidas 6 simulações. Para diminuir ainda mais este desvio, pelo menos em uma
ordem de grandeza, devem-se ter resultados de 36 simulações para cada uma das espécies
envolvidas. Isto seria computacionalmente viável apenas se houver redução, sem prejuízo à
qualidade da simulação, do número de passos MC de cada um dos procedimentos, o que
deve ser avaliado em um futuro próximo.
Avaliando os termos da energia potencial de interação soluto-solvente nas
simulações, resultados apresentados na Tabela 4.13, observa-se que o conjunto 2,
apresenta valores para Uxs sempre menores que aqueles encontrados utilizando o conjunto
1. Apesar das cargas atômicas serem idênticas nos dois conjuntos, e a parte eletrostática do
potencial de interação intermolecular ser bastante importante nos cálculos desta
contribuição soluto-solvente, a parte de dispersão, trazida pelo potencial de Lennard-Jones
é primordial para caracterizar a energia potencial de interação soluto-solvente. A importância
dessa contribuição foi discutida no capítulo anterior e é ratificada neste capítulo.
Se a variação da entalpia de hidratação for calculada somente com os resultados
para a energia potencial de interação soluto-solvente, somada a -RT (constante e igual a -
0,5925 kcal.mol
-1
), seriam obtidos os seguintes valores: a entalpia de ativação em solução
da primeira etapa, através do processo I, seria H
‡
=23,8 kcal.mol
-1
. Isto, utilizando os
valores obtidos com o conjunto 1. Se forem utilizados os dados obtidos com o conjunto 2, o
valor seria H
‡
=24,7 kcal.mol
-1
. Ambos os resultados estariam de acordo com a faixa obtida
experimentalmente [19,5 -21,5]
11-16
. Entretanto esse acordo não é observado quando se
avalia a entalpia da reação em solução. H=-93,6 kcal.mol
-1
, utilizando os mesmos
reagentes, e como produtos as espécies madp e cloreto, para os resultados com o conjunto
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
158
1. Este resultado não está em acordo com o valor experimental de H=19,6 kcal.mol
-1
.
Tomando como reagentes e produtos da reação, as espécies intermediárias, o resultado
melhora, entretanto ainda apresenta uma reação exotérmica como H=-4,9kcal.mol
-1
.
Desta forma, fica claro que não se pode desconsiderar o termo de relaxação para o
cálculo das propriedades termodinâmicas em solução através dos resultados das
simulações clássicas de Monte Carlo. Outro fator, que pode estar contribuindo para a
grande diferença entre as duas aproximações (reagentes e produtos diretos ou
intermediários de reação) é inerente ao fato que as espécies intermediárias são complexos
de carga total igual a zero. Já os produtos diretos da primeira etapa da reação, madp e
cloreto, por exemplo, são íons, o que provoca uma superestimação do valor da energia
potencial de interação soluto-solvente. Então, para avaliar corretamente essas espécies em
solução, poderia ser realizado, para cada espécie, ciclos de polarização de cargas atômicas,
através de sucessivas simulações clássicas e cálculos quanto-mecânicos de cargas
subseqüentes para melhorar a descrição da parte eletrostática do potencial de interação
intermolecular.
No entanto, é necessário avaliar a viabilidade computacional dessas modificações.
Uma primeira alternativa que se mostra bastante viável é a realização de cálculos através da
aproximação da supermolécula, utilizando algumas moléculas de água explícitas que
tratariam do efeito do solvente de curto alcance, acoplado ao uso de um modelo contínuo,
para contemplar os efeitos da solvatação a longo alcance. As moléculas de água explícitas
poderiam ser incluídas de acordo com as camadas de solvatação definidas através das
simulações realizadas e apresentadas aqui. Apesar da análise termodinâmica não estar
concluída, através dos resultados das simulações, a discussão estrutural das espécies em
solução, forneceu fortes indícios que o conjunto 2 de parâmetros de Lennard-Jones (12-6),
desenvolvido para a cisplatina sem a correção BSSE para a energia é o recomendado para
estudos futuros destas espécies em solução.
__________________________________________________4-Hidrólise da cisplatina em solução
159
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5-Considerações Finais e Perspectivas
161
5-Considerações Finais.
Este trabalho de doutoramento teve como objetivo entender as interações entre a
cisplatina e água, visando sempre que esta primeira interação é o início para o mecanismo
de ação da droga que se processa através da reação de hidrólise. O alvo final é o estudo
teórico da reação de hidrólise em solução. Para isto, uma análise minuciosa e detalhada foi
realizada com o objetivo de estar da direção o mais correta possível.
Em um primeiro momento, um estudo muito mais completo a respeito das curvas de
energia potencial entre a cisplatina, suas espécies hidrolisadas e a água, caracterizando
uma das principais etapas da reação de hidrólise e formando um banco de dados para a
parametrização do potencial clássico. Nesta etapa, descrita no capítulo 3, foram realizados
inúmeros cálculos ab initio, envolvendo os níveis de teoria HF, MP2, MP4(SDT) diversos
funcionais da teoria do funcional densidade e ainda alguns cálculos CCSD e MP4(SDTQ).
Esses resultados serviram para avaliar o comportamento das 32 curvas analisadas em
relação ao nível de teoria. Além disso, foram realizados vários cálculos no intuito de avaliar
a correção do erro de superposição de base nestas curvas. Foi necessário o entendimento
de como tal correção afeta as contribuições para a energia potencial total. Além disso, como
obstáculos técnicos, como a utilização do ECP para átomos de metais de transição como a
platina, influenciariam no cálculo da correção do BSSE através do procedimento de
Counterpoise. Após toda esta análise, pode-se recomendar a utilização do nível de cálculo
MP2/6-31g(d,p) para uma descrição razoável destas curvas de energia potencial,
principalmente levando-se em consideração a relação custo computacional/qualidade do
cálculo.
Durante esta etapa, foram realizados cálculos ab initio para caracterizar as curvas de
potencial eletrostático para cis-DDP, madp e dap e suas interações com a água. Para isso
foram utilizadas as metodologias Mulliken, CHelpG e NBO, e concluiu-se a importância da
descrição do potencial eletrostático para descrever tais interações, principalmente no que se
refere às espécies ionizadas madp e dap. Além disso, efetuou-se um estudo, envolvendo
método clássico de expansão de multipolos, através do qual foi possível avaliar
qualitativamente as contribuições de indução, dispersão e eletrostática para as interações
da cisplatina com água. Estes resultados foram comparados com as contribuições de
correlação eletrônica obtida através de métodos ab initio de alto nível como MP4 e CCSD. O
acordo da metodologia clássica com os resultados quânticos foi formidável, tornando a
expansão de multipolos uma excelente alternativa para se avaliar qualitativamente
contribuições para a energia potencial total de complexos de interação intermolecular que
envolve metais de transição. Para concluir esta etapa, foi avaliada, de forma qualitativa, a
transferabilidade para as espécies madp e dap, dos dois conjuntos de parâmetros de
5-Considerações Finais e Perspectivas
162
Lennard-Jones desenvolvidos para a cisplatina. O primeiro conjunto havia sido obtido
através do ajuste numérico de curvas de energia potencial sem correção do BSSE ao
potencial clássico LJ(12-6) de acordo com os resultados obtidos no mestrado. O segundo
conjunto foi obtido através destas curvas de energia potencial corrigidas do erro de
superposição de funções de base. O melhor acordo geral para as espécies madp e dap foi
obtido através do conjunto de parâmetros sem o envolvimento da correção do BSSE.
Apesar deste resultado preliminar, as simulações clássicas de Monte Carlo foram
conduzidas para todas as espécies envolvidas na hidrólise da cisplatina (primeira e segunda
etapa) utilizando os dois conjuntos de parâmetros LJ. Após toda a análise estrutural das
espécies em solução e a comparação com estudos experimentais para complexos de
platina(II) e o íon Pt
2+
e principalmente um estudo bastante recente de EXAFS em solução
para a cisplatina e para a espécie DAP, que confirmam a existência de duas moléculas de
água axiais para estabilizar essas estruturas em solução. Este fato é justamente o que
diferencia as RDFs entre os dois conjuntos e desta forma, pode-se atestar que o melhor
conjunto para reproduzir a estrutura dessas soluções é o conjunto obtido sem a correção do
BSSE. Para outros processos, principalmente aqueles que envolverem outras espécies, o
recomendável é realizar uma análise quanto-mecânica rigorosa, incluindo a descrição das
curvas de energia potencial com cálculos de alto nível, que contemplem a correlação
eletrônica especialmente para descrever corretamente a parte atrativa do potencial quanto-
mecânico e conseqüentemente do potencial clássico de interação intermolecular.
O estudo da reação em fase gás e em solução, incluindo variações do método PCM,
apresentou resultados diferentes em relação ao processo estudado,quando reagentes e
produtos diretos eram utilizados, ou espécies intermediárias da reação. Quando os
reagentes da reação são representados pela cisplatina e água, e os produtos são as
espécies madp e cloreto, os resultados, mesmo quando se inclui o efeito solvente através de
modelos contínuos, não são satisfatórios. E apesar de existirem controvérsias, os
intermediários da reação cumprem um melhor papel nesse sentido, mesmo quando são
avaliadas as estruturas otimizadas com o PCM. Por isso, um estudo mais detalhado destas
estratégias, para o cálculo das propriedades termodinâmicas da reação, deve ser realizado.
A inclusão dos efeitos da constante dielétrica do citoplasma e da força iônica do meio não
altera significativamente os resultados em solução. A análise termodinâmica para os
resultados das otimizações PCM mostrou que, para um melhor acordo com o experimento, o
nível MP2 deve ser utilizado, e que a otimização não altera significativamente os resultados
para a energia livre de ativação e de reação em solução.
Em linhas gerais, esta tese contemplou inúmeros cálculos realizados com o intuito
de compreender de maneira mais clara e definitiva, as interações da cisplatina com a água,
passo principal para a reação de hidrólise que é etapa do mecanismo de ação deste
5-Considerações Finais e Perspectivas
163
fármaco. A estas informações, somam-se os resultados relacionados às espécies
hidrolisadas, a análise dos efeitos da correção do BSSE, e todos os resultados da
simulação. Com este conjunto de novos dados este trabalho contribui de forma decisiva na
determinação do melhor conjunto de parâmetros LJ(12-6) para o estudo da cisplatina e
análogos em solução. Conclui-se ainda que a parametrização de potenciais intermoleculares
é extremamente dependente da série de curvas de energia potencial utilizada para o ajuste
numérico e que inferir sobre a qualidade do conjunto desenvolvido não é uma tarefa trivial,
devendo ser sempre analisada diante de um novo resultado.
_____________________ 6-Apêndice
164
Apêndice: Produção Científica durante o período (2005-2008).
6-1-Participações em eventos científicos:
1-Parametrização de potenciais intermoleculares para o estudo teórico da cisplatina e seus
análogos em solução aquosa. (Apresentação de pôster)
Juliana Fedoce Lopes, W. R. Rocha, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
28ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Poços de Caldas, MG, maio de
2005.
2-Simulação de Monte Carlo da cisplatina em solução aquosa.
(Apresentação de pôster e Apresentação oral).
Juliana Fedoce Lopes, W. R. Rocha, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
28ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Poços de Caldas, MG, maio de
2005.
3-Método Quasi-Newton: Uma alternativa eficiente para a parametrização do potencial de
Lennard-Jones (12-6). (Apresentação de pôster).
Juliana Fedoce Lopes, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
XIII Simpósio Brasileiro de Química Teórica, Águas de São Pedro, SP, novembro de 2005.
4-Cisplatin hydrolysis: A Monte Carlo Study. (Apresentação de pôster).
Juliana Fedoce Lopes, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
XIII Brasilian Meeting of Inorganic Chemistry, Fortaleza, CE, setembro de 2006.
5-Cisplatina e suas espécies hidrolisadas: A importância do potencial eletrostático na
interação com o solvente. (Apresentação de pôster).
Juliana Fedoce Lopes, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
30º Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química, Águas de Lindóia, SP, maio de
2007.
6-Estudo Teórico dos Processos de Ativação da Nedaplatina. (Apresentação de pôster).
F. P. Sousa, V. J. Da Silva, Juliana Fedoce Lopes, H F. Dos Santos, W. B. Almeida.
XIV Simpósio Brasileiro de Química Teórica, Poços de Caldas, MG, novembro de 2007.
7-Competitive Substitution reactions of Nedaplatin: Theoretical study in aqueous and
physiological medium. (Apresentação de pôster).
Juliana Fedoce Lopes, F. P. Sousa, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
_____________________ 6-Apêndice
165
XIV Brazilian Meeting on Inorganic Chemistry-BMIC and I Latin American Meeting on
Biological Inorganic Chemistry LABIC, Foz do Iguaçu, PR, setembro 2008.
6.2-Artigos Científicos:
1-Monte Carlo Simulation of Cisplatin Molecule in Aqueous Solution.
Juliana Fedoce Lopes, V. S. de Andrade Menezes, H. A. Duarte, W. R. Rocha, W. B. De
Almeida, H. F. Dos Santos.
Journal of Physical Chemistry B, 110, 12047-12054, 2006.
2-Theoretical study of the potential energy surface for the interaction of cisplatin and their
aquated species with water.
Juliana Fedoce Lopes, W. R. Rocha, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida
Journal of Chemical Physics, 128, 165103-165114, 2008.
3-Ab initio Interaction Energies for the Cisplatin-Water Complexes: An Investigation of the
BSSE Effect.
Juliana Fedoce Lopes, W. R. Rocha, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida
Submetido em 06 de dezembro de 2008 para o periódico THEOCHEM.
4-Understanding dispersion effects on the interaction between cisplatin and water: ab initio
post-HF and long range contribution analysis.
Juliana Fedoce Lopes, W. R. Rocha, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida
Artigo em preparação.
5-Competitive substitution reactions of Nedaplatin: Theoretical Study in aqueous and
physiological medium.
Juliana Fedoce Lopes, H. F. Dos Santos, W. B. De Almeida
Artigo em preparação.
6-Theoretical study of the inclusion reaction: βCD/Fluoxetine complex.
Juliana Fedoce Lopes, F. B. Sousa H. F. Dos Santos, R. D. Sinisterra, W. B. De Almeida, ,
Artigo em preparação.
6.3-Colaborações em artigos:
1-An Efficient Methodology Approach to Study Alfa-Cyclodextrin Clusters: Application to
alpha-CD monomer, dimer, trimer and tetramer.
_____________________ 6-Apêndice
166
C.S. Nascimento Jr, C.P.A. Anconi, J.F. Lopes, H.F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 59, 265-277, 2007.
2-Ab initio Calculations on Low-energy Conformers of alpha-cyclodextrin.
C.P.A. Anconi, C.S. Nascimento Jr, , J. F. Lopes, H.F. Dos Santos, W. B. De Almeida.
Journal of Physical Chemistry A, 111, 12127-12135, 2007.
3-Supramolecular Complex of Fluoxetine with beta-cyclodextrin: An Experimental and
Theoretical Study.
F.B. Sousa, A.M.L. Denadai, I.S.Lula, J.F.Lopes, H.F. Dos Santos, W.B. De Almeida, R.D.
Sinisterra.
International Journal of Pharmaceutics, 353, 160-169, 2007.
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