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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA
FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES LABORATORIAIS E
HISTOPATOLÓGICAS ASSOCIADAS À OBSTRUÇÃO URETRAL
EXPERIMENTALMENTE INDUZIDA EM RATOS
HUGO LEONARDO RIANI COSTA
Botucatu – SP
Dezembro 2008
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i
UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA
FACULDADE DE MEDICINA VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES LABORATORIAIS E
HISTOPATOLÓGICAS ASSOCIADAS À OBSTRUÇÃO URETRAL
EXPERIMENTALMENTE INDUZIDA EM RATOS
HUGO LEONARDO RIANI COSTA
Dissertação apresentada junto ao
Programa de Pós-Graduação em
Medicina Veterinária para obtenção do
título de Mestre.
Orientadora: Profª Ass. Drª Regina K. Takahira
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Nome do Autor: Hugo Leonardo Riani Costa
Título: CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES LABORATORIAIS E
HISTOPATOLÓGICAS ASSOCIADAS À OBSTRUÇÃO URETRAL
EXPERIMENTALMENTE INDUZIDA EM RATOS
COMISSÃO EXAMINADORA
Professora Assistente Doutora Regina Kiomi Takahira
Presidente e Orientadora
Departamento de Clínica Veterinária
FMVZ – UNESP - Botucatu
Professor Adjunto Raimundo de Sousa Lopes
Membro
Departamento de Clínica Veterinária
FMVZ – UNESP - Botucatu
Professor Adjunto Andre Marcelo Conceição Meneses
Membro
Instituto da Saúde e Produção Animal
Universidade Federal Rural da Amazônia, Belém / PA
Data da Defesa: 11 de dezembro de 2008.
iii
Dedicatória
A Deus,
Pela minha vida, minha profissão, minha saúde.
Obrigado por ter colocado na minha vida pessoas tão especiais.
À minha amada esposa Carla,
Pelo carinho, companheirismo, amor, amizade.
Obrigado por cada momento que passamos juntos!
Sem você seria incompleto...
Você é minha vida, a minha felicidade!
Aos meus queridos pais, José Luiz e Amarilis,
Que sempre estiveram ao meu lado, e me apoiaram em todas as decisões.
Obrigado por sempre terem sido os melhores exemplos a serem seguidos!
Por mais que tente jamais poderei agradecê-los
por tudo que fizeram (e fazem).
Amo vocês!
Aos meus irmãos Luiz Augusto, José Felipe, Larissa e Melissa,
Obrigado por estarem sempre comigo (mesmo que distantes), não consigo
imaginar a minha vida sem vocês.
Contem sempre comigo (eu sempre contarei com vocês).
À Profa. Dra. Regina K. Takahira,
Pelos ensinamentos, orientações e apoio irrestrito em todas as decisões.
Seria impossível realizar esse projeto sem tê-la como orientadora (e amiga).
Obrigado por tudo, sinceramente.
iv
Agradecimentos
Primeiramente às pessoas que tornaram possível a realização do mestrado.
Aos meus pais, José Luiz e Amarilis, e à minha esposa, Carla. Obrigado pelo
amor e pelo apoio incondicionais. Sem vocês eu jamais estaria aqui.
À toda minha família, em especial meus irmãos, Luiz Augusto, José Felipe,
Larissa e Melissa e aos meus avós, Aristóteles, Clotilde, Caetano e Rosalinda.
À minha orientadora, Profª Ass. Drª Regina Takahira, por me dar a
oportunidade de fazer o mestrado e me apoiar em todos os momentos dessa
jornada.
À Fundação de Amparo à Pesquisa no Estado de São Paulo (FAPESP), pelo
apoio financeiro ao projeto de mestrado.
À Profª Ass. Drª Michiko Sakate, por me permitir experimentar a alegria de
lecionar, desde os tempos da residência, e me fazer querer ser professor.
Ao Professor Raimundo de Souza Lopes, pela amizade, apoio, conselhos e por
fazer parte da minha banca de mestrado.
Ao Professor Andre Marcelo Conceição Meneses, por fazer parte da minha
banca de mestrado.
Aos professores da FMVZ/UNESP, em especial Maria Denise Lopes, Flávio
Quaresma Moutinho, Denise Saretta Schwartz e Luiz Henrique Machado.
Aos meus grandes amigos, em especial Celso, Marcelo, Maurício, Ricardo e
Victor.
Aos colegas de residência, Anaiara, Daniel, Karina, Priscila, Juliana, Raquel,
Youko, Cristiane Otoni, Cristiane Moraes, Fernanda e Marcelo, que estiveram
ao meu lado no início profissional.
v
Aos amigos pós-graduandos, em especial Cristiane, Luís Fernando, Yudney,
Ricardo, Luiz, Eduardo, Soraya, Oduvaldo, Guilherme, Cláudio, Eunice,
Veridiana, Luciana e Letícia.
Aos residentes do Laboratório Clínico Veterinário, Eduardo, Danielle, Gracy,
Sandra, Lia e Lívia.
Aos funcionários do Laboratório Clínico Veterinário, Ilson, Luiz e Solange.
Aos funcionários do setor de pós-graduação, Denise, Maria e José Roberto.
À Doutoranda Marcela e à Profª Ass. Drª Renée Laufer Amorim, do Serviço de
Patologia Veterinária, pela realização dos exames histopatológicos.
À Drª Adriana e demais funcionários do Laboratório de Emergência do Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, pela realização dos
exames de hemogasometria.
Aos meus amigos cirurgiões Ricardo e Oduvaldo, por auxiliarem na escolha do
procedimento de obstrução uretral.
À seção de pós-graduação da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia
de Botucatu, pelo auxílio.
Ao Biotério Central da Unesp (Botucatu) pelo fornecimento dos animais para a
realização deste trabalho.
À Universidade Estadual Paulista (UNESP), campus Botucatu.
À Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ), UNESP- Botucatu.
Agradeço a todos que colaboraram direta ou indiretamente à execução deste
trabalho.
Aos ratos de experimentação, que perderam a vida para a realização do
experimento, que espero ser importante para preservar a vida de muitos
animais.
vi
LISTA DE QUADROS
Quadro 1
Valores individuais e médias da uréia (mg/dL) nos
diferentes momentos de avaliação............................
60
Quadro 2 Valores individuais e médias da creatinina (mg/dL)
nos diferentes momentos de avaliação......................
60
Quadro 3 Valores individuais e médias de cálcio (mg/dL) nos
diferentes momentos de avaliação............................
61
Quadro 4
Valores individuais e médias de fósforo (mg/dL) nos
diferentes momentos de avaliação............................
61
Quadro 5 Valores individuais e médias de magnésio (mg/dL)
nos diferentes momentos de avaliação......................
62
Quadro 6
Valores individuais e médias de sódio (mEq/L) nos
diferentes momentos de avaliação............................
62
Quadro 7
Valores individuais e médias de potássio (mEq/L)
nos diferentes momentos de avaliação......................
63
Quadro 8 Valores individuais e médias de cloro (mEq/L) nos
diferentes momentos de avaliação............................
63
Quadro 9 Valores individuais e médias de pH nos diferentes
momentos de avaliação.............................................
64
Quadro 10 Valores individuais e médias de PO
2
(mmHg) nos
diferentes momentos de avaliação............................
64
Quadro 11 Valores individuais e médias de PCO
2
(mmHg) nos
diferentes momentos de avaliação............................
65
Quadro 12 Valores individuais e médias de Excesso de Base
(mmol/L) nos diferentes momentos de avaliação......
65
Quadro 13
Valores individuais e médias de bicarbonato
(mmol/L) nos diferentes momentos de avaliação......
66
Quadro 14 Valores individuais e médias de SO
2
(%) nos
diferentes momentos de avaliação............................
66
Quadro 15
Valores individuais e médias de lactato (mmol/L) nos
diferentes momentos de avaliação............................
67
vii
Quadro 16
Resultados individuais de alterações histopatológicas
espessamento da membrana glomerular)..................
67
Quadro 17
Resultados individuais de alterações histopatológicas
renais (dilatação
tubular, proteína na luz tubular e
congestão)..................................................................
68
Quadro 18
Resultados individuais de alterações histopatológicas
tubular e infiltrado de neutrófilos)...............................
68
Quadro 19
Resultados individuais de alterações histopatológicas
de mucosa).................................................................
69
Quadro 20
Resultados individuais de alterações histopatológicas
vesicais (separação de fibras musculares, necrose e
infiltrado de neutrófilos)..............................................
69
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Valores médios (mg/dL) e desvio padrão de uréia e
creatinina em diferentes momentos antes (0h) e após
(8h, 16h e 24h) a obstrução uretral................................
22
Tabela 2
Valores médios e desvio padrão de eletrólitos em
diferentes momentos antes (0h) e após (8h, 16h e
24h) a obstrução uretral.................................................
23
Tabela 3
Valores médios e desvio padrão dos exames de
hemogasometria em diferentes momentos (-24h e
+24h)..............................................................................
27
Tabela 4
Alterações renais, ao exame histopatológico................. 29
Tabela 5
Alterações vesicais, ao exame histopatológico.............. 30
Tabela 6
Correlações entre os resultados de exames
bioquímicos....................................................................
31
Tabela 7
Correlações entre os resultados de hemogasometria.... 32
ix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Valores médio
s da uréia (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
22
Figura 2 Valores médios da creatinina (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
22
Figura 3 Valores médios de cálcio (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
23
Figura 4 Valores médios de fósforo (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
24
Figura 5 Valores médios de magnésio (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
24
Figura 6 Valores médios de sódio (mEq/L) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
25
Figura 7 Valores médio
s de potássio (mEq/L) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
25
Figura 8 Valores médios de cloro (mEq/L) nos diferentes
momentos de avaliação..............................................
26
Figura 9 Colheita de sangue após secção da extremidade
distal da cauda............................................................
70
Figura 10
Animal anestesiado, anteriormente à indução da
obstrução uretral.........................................................
70
Figura 11 Indução da obstrução uretral, através de ligadura no
pênis...........................................................................
71
Figura 12 Sutura do prepúcio, após ligadura no pênis...............
71
Figura 13 Bexiga repleta, logo após a eutanásia (24 horas
após a indução da obstrução uretral).........................
72
Figura 14 Bexiga urinária, logo após a eutanásia (24 horas
após a indução da obstrução uretral).........................
72
Figura 15 Dilatação de pelve renal (*) (HE, aumento 2,5 vezes)
73
Figura 16 Lesão glomerular (sinéquia) (seta) (HE, aumento 40
vezes) ........................................................................
73
Figura 17 Espessamento de membrana glomerular (seta) (HE,
aumento 40 vezes).....................................................
74
x
Figura 18 Dilatação tubular (seta) (HE, aumento 10 vezes).......
74
Figura 19 Proteína na luz tubular (seta) (HE, aumento 20
vezes).........................................................................
75
Figura 20 Proteína no espaço de Bowman (seta) (HE,
aumento 20 vezes).....................................................
75
Figura 21 Necrose tubular (seta) (HE, aumento 40 vezes)........
76
Figura 22 Infiltrado inflamatório renal (HE, aumento 20 vezes)..
76
Figura 23 Hemorragia transmural vesical (seta) (HE, aumento
5 vezes)......................................................................
77
Figura 24 Edema vesical com separação das fibras
musculares (HE, aumento 10 vezes)..........................
77
Figura 25 Ulceração de mucosa vesical (HE, aumento 40
vezes).........................................................................
78
Figura 26 Separação de fibras musculares da parede vesical
(HE, aumento 20 vezes).............................................
78
Figura 27 Necrose e ulceração da parede vesical (seta) (HE,
aumento 20 vezes).....................................................
79
Figura 28 Infiltrado inflamatório vesical (seta) (HE, aumento 20
vezes).........................................................................
79
xi
ABREVIAÇÕES
% - porcento
ºC - graus Celsius
dL - decilitro
D.P. - desvio padrão
et al. - e colaboradores
h - hora
HV - Hospital Veterinário
kg - quilograma
L - litro
mEq - miliequivalente
mg - miligrama
mL - mililitro
mmHg - milímetro de mercúrio
mmol - milimol
pH - potencial hidrogeniônico
PO
2
- pressão parcial de oxigênio
PCO
2
- pressão parcial de dióxido de carbono
SO
2
- saturação de oxigênio
HCO
3
-
- bicarbonato
EB - excesso de base
xii
SUMÁRIO
Página
RESUMO................................................................................................ 1
ABSTRACT.............................................................................................
2
1. INTRODUÇÃO......................................................................................
3
2. REVISÃO DE LITERATURA.................................................................
5
3.
OBJETIVOS..........................................................................................
13
4. MATERIAL E MÉTODOS......................................................................
15
4.1
Local de execução.........................................................................
16
4.2
Animais..........................................................................................
16
4.3
Delineamento experimental...........................................................
16
4.4
Momentos......................................................................................
17
4.5
Obtenção das amostras................................................................ 17
4.6
Metodologia...................................................................................
18
4.6.1 Exames laboratoriais.......................................................
18
4.6.2 Exame histopatológico.....................................................
18
4.7
Análise estatística..........................................................................
19
5. RESULTADOS......................................................................................
20
5.1 Exames Bioquímicos.....................................................................
21
5.1.1 Uréia e Creatinina ...........................................................
21
5.1.2 Eletrólitos.........................................................................
23
5.2 Hemogasometria ..........................................................................
27
5.3 Exame histopatológico..................................................................
29
5.3.1 Exame histopatológico dos rins.......................................
29
5.3.2 Exame histopatológico das bexigas................................
30
5.4 Correlações...................................................................................
31
5.4.1 Correlações entre os exames bioquímicos..................... 31
5.4.2 Correlações entre os resultados da hemogasometria.....
32
6. DISCUSSÃO.........................................................................................
33
6.1 Considerações inicias...................................................................
34
6.2 Validação do modelo experimental...............................................
34
xiii
6.3 Exames Bioquímicos.....................................................................
35
6.3.1 Uréia e Creatinina............................................................
35
6.3.2 Cálcio...............................................................................
36
6.3.3 Fósforo.............................................................................
37
6.3.4 Magnésio.........................................................................
38
6.3.5 Sódio................................................................................
38
6.3.6 Potássio...........................................................................
39
6.3.7 Cloro................................................................................
39
6.4 Hemogasometria...........................................................................
40
6.4.1 pH....................................................................................
40
6.4.2 PCO
2
, PO
2
e SO
2
............................................................ 40
6.4.3 Excesso de base.............................................................
41
6.4.4 Bicarbonato......................................................................
42
6.4.5 Lactato.............................................................................
42
6.5 Exame histopatológico..................................................................
43
6.5.1 Rins..................................................................................
43
6.5.2 Bexigas............................................................................
44
6.6 Correlações...................................................................................
44
6.6.1 Correlação entre os exames bioquímicos.......................
44
6.6.2 Correlação entre os resultados da hemogasometria.......
45
6.7 Considerações finais.....................................................................
46
6.7.1 Exames bioquímicos........................................................
46
6.7.2 Hemogasometria.............................................................
46
6.7.3 Exames histopatológicos.................................................
47
7. CONCLUSÕES.....................................................................................
48
8. BIBLIOGRAFIA..................................................................................... 50
ANEXOS............................................................................................... 59
TRABALHO CIENTÍFICO......................................................................
80
1
COSTA, H.L.R. Caracterização das alterações laboratoriais e histopatológicas
associadas à obstrução uretral experimentalmente induzida em ratos. Botucatu,
2008, 80p. Dissertação de Mestrado em Medicina Veterinária – Faculdade de Medicina
Veterinária e Zootecnia, Universidade Estadual Paulista.
RESUMO
A obstrução uretral é uma emergência clínica freqüente no atendimento
de pequenos animais. Com a evolução do quadro, ocorre parada na filtração
glomerular e, consequentemente, desenvolvem-se várias alterações nos
equilíbrios hídrico, eletrolítico e ácido-básico, além do acúmulo de metabólitos
nitrogenados e toxinas orgânicas. Podem ocorrer modificações histopatológicas
nos rins e na bexiga. Objetivou-se, neste estudo, caracterizar prospectivamente
as alterações laboratoriais e histopatológicas de ratos apresentando obstrução
uretral. Para tanto, foram utilizados 21 ratos Wistar com obstrução uretral
induzida. Foram realizados os seguintes exames: hemogasometria venosa e
determinação dos níveis de uréia, creatinina, sódio, potássio, cloreto, cálcio e
fósforo. As avaliações foram repetidas a cada 8 horas durante 24 horas. Após
esse período os animais foram eutanasiados e as bexigas e os rins enviados
para exame histopatológico. Entre os exames bioquímicos, foram observadas
elevações estatisticamente significativas nos níveis de uréia, creatinina, fósforo,
magnésio e potássio, e diminuição nos níveis de cloreto. Com relação à
hemogasometria, houve diferença estatisticamente significativa entre os
valores de pH, PO
2
, PCO
2
, excesso de base, saturação de oxigênio e lactato. O
exame histopatológico renal revelou a presença de alterações tubulares e
glomerulares, enquanto a análise histopatológica das bexigas demonstrou a
presença de hemorragia, separação de fibras musculares e infiltrado
inflamatório. Conclui-se que a obstrução uretral provoca alterações que podem
ser detectadas nos exames laboratoriais, sendo as mesmas agravadas no
decorrer do tempo. Além disso, a persistência durante 24 horas é capaz de
levar a alterações morfológicas no trato urinário.
Palavras-chave: obstrução uretral experimental, bioquímica sérica, hemogasometria
venosa, exame histopatológico e ratos Wistar.
2
COSTA, H.L.R. Characterization of the laboratorial and histopathological changes
associated with urethral obstruction experimentally induced in rats. Botucatu,
2008, 80p. Master’s Dissertation in Veterinary Medicine – College of Veterinary
Medicine and Animal Husbandry. São Paulo State University.
ABSTRACT
Urethral obstruction is a frequent emergency in Veterinary clinics. The persistent
urethral obstruction leads to blockage of renal filtration, resulting in several alterations
in fluid, electrolyte and acid-base balance, besides the accumulation of nitrogenous
metabolic products and organic toxins. Histopathological changes may occur in the
kidneys and urinary bladder. Thus, this study aimed to prospectively characterize renal
and vesical histopathological alterations in rats due to urethral obstruction. Twenty-one
male Wistar rats (Rattus norvegicus) with experimental urethral obstruction were
included in the study. Venous gasometry and determination of urea, creatinine, sodium,
potassium, chloride, calcium and phosporus were performed. The avaliations were
repeted each 8 hours during 24 hours. After that period, the animals were euthanatized
for the collection of kidneys and bladder fragments to the histopathological exam.
Biochemistry exams demonstrated statiscally significant elevations for the levels of
urea, creatinine, phosporus, magnesium and potassium, and a decrease for the levels
of chloride. Results of gasometry also demonstrated statiscally significant changes for
pH, PO
2
, PCO
2,
base excess, oxygen saturation and lactate values. Histopathology
analysis revealed kidney alterations in tubular and glomerular elements. The most
important alterations found in urinary bladders were transmural hemorrhage,
separation of muscle fibers and neutrophilic inflammatory infiltrate. Complete urethral
obstruction induces important changes that can be detected by laboratorial exams, and
the alterations worsen with the course of time. Besides that, the persistent obstruction
during 24 hours is able to cause morphological changes in the kidneys and urinary
bladder, which can be detected using histopathological exam.
Key-words: urethral obstruction, clinical biochemistry, gasometry, histopathology,
Wistar rats
3
Introdução
4
1. INTRODUÇÃO
Obstrução uretral é uma das alterações que podem atingir o trato
urinário dos animais domésticos. Existem diferentes causas para que ocorra a
interrupção do fluxo urinário, porém o resultado final independe da causa
inicial.
A obstrução uretral possui alta freqüência no atendimento veterinário,
porém existem poucos estudos controlados sobre suas conseqüências
laboratoriais. É uma emergência médica e o estudo das alterações mais
comumente encontradas pode facilitar o tratamento a ser empregado na rotina
veterinária.
A utilização de modelos experimentais permite a utilização de grupos
bem padronizados (mesma idade, sexo, linhagem, alimentação), diminuindo o
número de fatores que afetam os dados sob avaliação. Além disso, há
possibilidade do conhecimento dos parâmetros laboratoriais previamente à
obstrução, fator impossível em casos clínicos. A obstrução induzida
experimentalmente pode permitir o reconhecimento das alterações laboratoriais
e o acompanhamento dessas no decorrer do tempo.
Além das alterações nos exames laboratoriais, a persistência da
obstrução das vias urinárias pode acarretar alterações estruturais no trato
urinário. O estudo das alterações histopatológicas renais e vesicais pode
facilitar a compreensão dos achados clínicos e laboratoriais decorrentes da
interrupção temporária do funcionamento renal, e permitir a formulação de
novas hipóteses terapêuticas.
5
Revisão de Literatura
6
2. REVISÃO DE LITERATURA
O sistema urinário é responsável pela filtração do sangue, com a
produção e subseqüente eliminação da urina. O trato urinário inferior é
dedicado ao armazenamento e à liberação periódica de urina, e consiste na
bexiga e na uretra (LULICH et al., 2004; McMURRAY et al., 2006).
Distúrbios do trato urinário inferior podem causar alterações na fase de
armazenamento (doença do trato urinário inferior não obstrutiva) ou de
eliminação (doença do trato urinário inferior obstrutiva) (OSBORNE et al.,
1996a).
Doenças do trato urinário inferior são comumente observadas na
medicina veterinária. A espécie felina tem sido objeto do maior número de
publicações sobre essas doenças, que acometem várias espécies de
mamíferos. Os sinais clínicos podem ser causados por urolitíase, infecção
bacteriana, fúngica ou parasitária, anormalidades anatômicas congênitas ou
adquiridas, neoplasias, distúrbios comportamentais e problemas neurológicos
(BUFFINGTON et al., 1996; KALKSTEIN et al., 1999). Os sinais clínicos,
independentemente da causa de base (OSBORNE et al., 1996a; KALKSTEIN
et al., 1999) incluem disúria, estrangúria, hematúria, polaquiúria e obstrução
uretral parcial ou completa (KRUGER et al., 1991; MARKWELL et al., 1999;
GUNN-MOORE, 2003; CAMERON et al., 2004; WESTROPP e BUFFINGTON,
2004; HOSTUTLER et al., 2005).
A obstrução urinária é a apresentação mais preocupante, sendo uma
emergência urológica comum na clínica veterinária (HOLT, 2001). É definida
como a interrupção do fluxo de urina, podendo ocorrer em qualquer local do
trato urinário e tendo como conseqüência a parada da filtração renal
(COWGILL, 2003). A uretra é o principal sítio de obstrução urinária, podendo a
obstrução ser causada por alterações funcionais ou anatômicas
(DMOCHOWSKI, 2005).
Em medicina veterinária, a obstrução uretral é relevante em várias
espécies, destacando-se os cães e os gatos (FOSSUM, 2001; JONES et al.,
2000). A obstrução uretral ocorre principalmente nos machos, sendo essa
7
maior prevalência justificada pela menor elasticidade e diâmetro da uretra,
como também pelo maior comprimento, quando comparada com a uretra da
fêmea (RECHE JR et al.,1998; CORGOZINHO e SOUZA, 2003; HOSTUTLER
et al., 2005). Além desses fatores, os cães machos possuem o osso peniano
que favorece o alojamento de cálculos na uretra (HOLT, 2001).
Animais com obstrução uretral podem apresentar vocalização durante a
micção, lambedura da genitália, dor à palpação do abdômen e outros sinais
localizados no trato urinário inferior ou sinais sistêmicos (BARTGES et al.,
1996; SCOTT-MONCRIEFF, 1999). Os sinais típicos de uremia que podem ser
observados em pacientes com azotemia pós-renal incluem anorexia, vômitos,
letargia, fraqueza e anúria (POLZIN et al., 1996).
A persistência da obstrução uretral, independentemente da causa,
provoca parada súbita da filtração renal, evoluindo para falência renal aguda
obstrutiva (ELLIOT e COWGILL, 2000), que leva a uma série de alterações
clínicas e bioquímicas (OSBORNE et al., 2004).
Os rins desempenham funções essenciais na homeostase do
organismo. O comprometimento parcial ou total do funcionamento renal, em
decorrência da interrupção no fluxo urinário, pode provocar alterações nos
equilíbrios hídrico, eletrolítico e ácido-básico (DROBATZ, 2003).
Com a obstrução do fluxo uretral e a contínua produção de urina pelos
rins, ocorre aumento gradativo de pressão na uretra e na bexiga. Esta pressão
é transmitida aos ureteres, e conseqüentemente à cápsula de Bowman. Esse
aumento da pressão retrógrada interrompe o funcionamento glomerular e
tubular (BARTGES et al., 1996). Com a interrupção da filtração glomerular, há
acúmulo de metabólitos nitrogenados e toxinas orgânicas, ocorrendo azotemia
intensa. A alteração da função tubular pode causar retenção de fósforo, sódio,
potássio, magnésio e outros íons (OSBORNE et al., 2004).
A magnitude dessas alterações varia com o grau e a duração da
obstrução (SMITH, 1998; OSBORNE et al., 2004). Uma obstrução uretral
completa durante dois ou três dias pode ser fatal devido à disfunção renal e à
retenção de produtos do metabolismo (SANDERSON, 2005).
8
Se o paciente sobreviver por tempo suficiente, a obstrução uretral pode
causar perda progressiva do parênquima renal. Histologicamente, os
glomérulos são mais preservados que os elementos tubulares, resultando na
predominância de glomérulos no tecido cortical residual. Fibrose e infiltrado
celular podem ocorrer (MORSING e PERSSON, 1991). O estágio final de
injúria renal secundária à uropatia obstrutiva envolve tipicamente fibroses
tubulointersticial e glomerular (COCHRANE et al., 2005).
Avaliações laboratoriais devem ser realizadas em todos os animais com
obstrução uretral (HOSTUTLER et al., 2005), para verificar o grau de
acometimento, auxiliar na terapia emergencial e permitir prognóstico adequado
(GERBER et al., 2008).
Com relação aos exames bioquímicos, a principal alteração encontrada
é a azotemia intensa. Como a azotemia ocorre somente quando pelo menos
três quartos da função renal são perdidos, a azotemia pós-renal ocorre
somente quando o fluxo dos dois rins está interrompido, e em cães e gatos é
geralmente associada à obstrução das vias urinárias, principalmente bexiga e
uretra (POLZIN et al., 1996). Na obstrução uretral, a azotemia ocorre devido ao
aumento na pressão retrógrada, induzido pela obstrução ao fluxo de saída, que
prejudica a filtração glomerular, o fluxo sanguíneo renal e a função tubular
(OSBORNE et al., 2004).
Mesmo após a resolução da obstrução uretral, pode ocorrer azotemia
devido à lesão renal (POLZIN et al., 1996). Alguns fatores explicam esse
defeito no funcionamento renal pela perda de parênquima renal devido ao
aumento sustentado na pressão intra-renal, produção de citocinas pelo
infiltrado leucocitário no parênquima renal, distúrbios eletrolíticos, fibrose do
parênquima renal lesionado, e diurese pós-obstrutiva (SAPHASAN e
SORRASUCHART, 1984).
Estudos realizados com gatos apresentando obstrução uretral
comprovaram a ocorrência de azotemia intensa. Finco e Cornelius (1977)
induziram a obstrução uretral em gatos e verificaram um valor médio de uréia
de 426,1 (± 220,5) mg/dL, 72horas após a obstrução. Reche Jr et al. (1998)
avaliaram gatos atendidos com obstrução uretral e os valores médios de uréia
9
e creatinina foram, respectivamente, 155,2 (± 135,0) mg/dL e 4,16 (± 3,76)
mg/dL. Horta (2006) avaliou gatos naturalmente obstruídos, e verificou os
seguintes valores médios: uréia 413,8 (± 255,1) mg/dL e creatinina 7,9 (± 5,4)
mg/dL.
Entre as alterações eletrolíticas, a hipercalemia é a mais comumente
observada em animais com uropatia obstrutiva, e sua magnitude é geralmente
proporcional à duração da obstrução uretral (POLZIN et al., 1996). Alguns
mecanismos estão associados com o desenvolvimento da hipercalemia: a
obstrução do fluxo urinário resulta em inabilidade dos rins para excretar íons
potássio; a hipercalemia também é causada pela diminuição do potássio
intracelular decorrente da troca de íons hidrogênio associada à acidose; e pela
reabsorção de potássio através da mucosa vesical lesionada (LEE e
DROBATZ, 2003).
A hipercalemia é de grande importância, pois pode promover redução na
contratilidade cardíaca e uma variedade de distúrbios na condução cardíaca,
incluindo alterações na morfologia das ondas ao eletrocardiograma (ECG)
(SMITH JR et al., 2002). Os eletrocardiogramas de animais com hipercalemia
experimental apresentam diversas alterações: a presença de onda T
pontiaguda é a anormalidade inicial. À medida que a concentração sérica de
potássio se eleva, as seguintes alterações podem ser observadas: diminuição
na amplitude da onda P, prolongamento do intervalo PR, aumento na duração
de QRS, podendo haver evolução para fibrilação ventricular e assistolia
ventricular. Nos casos clínicos as alterações do ECG não se relacionam tão
evidentemente com a concentração do potássio, como relatadas em estudos
experimentais (SMITH JR et al., 2002; TAG e DAY, 2004). O efeito cardíaco da
hipercalemia é a causa mais comum de morte em animais com obstrução
uretral completa (POLZIN et al., 1996; SCOTT-MONCRIEFF, 1999).
Outras alterações eletrolíticas podem ser observadas em decorrência da
obstrução uretral. Animais com obstrução uretral podem apresentar aumento
nos níveis séricos de magnésio, o segundo íon mais comum do líquido
intracelular (HORTA, 2006). O rim é o principal local de controle da
magnesemia; vários segmentos do néfron têm importante função na
10
homeostase do magnésio (BATEMAN, 2007). Uma das principais causas de
hipermagnesemia em gatos é a azotemia pós-renal (FINCO e CORNELIUS,
1977; TOLL et al., 2001).
A hiperfosfatemia é outra alteração eletrolítica comumente observada na
obstrução uretral, em decorrência da redução da excreção urinária de fosfato
(FINCO e CORNELIUS, 1977; DIBARTOLA e WILLARD, 2007).
No estudo experimental com gatos, realizado por Finco e Cornelius
(1977), ao compararem os níveis médios prévios à obstrução uretral com os
níveis verificados três dias após o início do quadro obstrutivo, foram
encontradas elevações dos níveis de potássio, fósforo e magnésio.
Em estudo realizado por Lee e Drobratz (2003) com gatos naturalmente
obstruídos, detectou-se hipercalemia em 24% dos animais. Na avaliação
realizada por Horta (2006) observou-se hipermagnesemia em 100% dos gatos
atendidos clinicamente com obstrução uretral, hipercalemia em 80,6% e
hiperfosfatemia em 64,5%.
O quadro obstrutivo pode resultar em acidose metabólica devido à
impossibilidade dos rins em excretar íons hidrogênio (LEE e DROBATZ, 2003).
Com o comprometimento da função renal, além do acúmulo de íons hidrogênio,
há retenção de outros ácidos orgânicos como sulfúrico e fosfórico (LUNA,
2002).
A acidose pode intensificar a cardiotoxicidade induzida pela
hipercalemia, diminuindo a contratilidade cardíaca (POLZIN et al., 1996), além
de causar outras alterações como letargia, coma, aumento da pressão
intracraniana e hiperventilação compensatória por estimulação do centro
respiratório (LUNA, 2002).
Animais com obstrução uretral podem apresentar desidratação, que
ocorre devido à diminuição na ingestão de água, ao seqüestro de fluidos na
bexiga e à perda contínua de líquidos por vias não renais como vômitos
(OSBORNE et al., 1996b).
Devido à desidratação, ocorre diminuição na perfusão periférica e
conseqüentemente hipóxia tecidual, havendo aumento na produção de lactato.
Além do aumento na produção, ocorre acúmulo de lactato em casos de
11
obstrução uretral, pois o rim é um dos órgãos responsáveis pela eliminação do
excesso de lactato do organismo. Com a elevação de seus níveis séricos
ocorre agravamento da acidose metabólica (GOMES, 1997).
Em estudo realizado por Lee e Drobatz (2003) foram avaliados gatos
naturalmente obstruídos. Nesse estudo retrospectivo, o pH sangüíneo se
encontrava abaixo dos valores de referência em 40% dos animais. No mesmo
estudo, 45% dos animais apresentaram níveis séricos de lactato acima dos
valores de referência. Na pesquisa desenvolvida por Horta (2006) com gatos
apresentando obstrução uretral, o pH sangüíneo foi inferior aos valores de
referência em 89,6%, e os níveis de lactato na circulação foram superiores aos
valores de referência em 95,4% dos animais avaliados.
Como os estudos clínicos possuem um número grande de variáveis que
não podem ser controladas, a utilização de procedimentos em modelos
experimentais tem sido adotada (McMURRAY et al., 2006).
Estudos para investigar o papel dos rins no equilíbrio eletrolítico foram
desenvolvidos em ratos. Kuwahara et al. (1992) avaliaram as variações nos
níveis de potássio plasmático em ratos submetidos à nefrectomia bilateral.
Foram realizadas avaliações 24, 36 e 48 horas após a nefrectomia. As
concentrações de potássio aumentaram em função do tempo.
Gabella e Uvelius (1999) avaliaram as alterações estruturais na bexiga
urinária de ratos com obstrução uretral completa durante 24 horas. Após seis
horas de obstrução, foram observados congestão dos vasos intramurais e
extravasamento de hemácias de alguns vasos da mucosa; entre 12 e 24 horas,
o extravasamento foi bastante intenso, e ocorreu infiltração de eritrócitos na
camada muscular. Ultra-estruturalmente foram observados danos severos nas
terminações nervosas e, ocasionalmente, lesão de células musculares.
O estudo da retenção urinária de modelos experimentais, em ratos, tem
sido realizado principalmente para avaliação de alterações relacionadas à
obstrução parcial do fluxo urinário (SUTHERLAND et al, 1998; McMURRAY et
al., 2006; SCHRODER et al., 2006). Porém, são escassos os estudos que
avaliam a obstrução uretral completa. Dentre os estudos encontrados na
literatura que avaliaram ratos com obstrução completa do fluxo urinário
12
(GABELLA e UVELIUS, 1999; PARK et al., 1999; CHIEN et al., 2000), nenhum
estudou as alterações laboratoriais nem as alterações histopatológicas renais
decorrentes dessa obstrução.
13
Objetivos
14
3. OBJETIVOS
O estudo foi realizado com os seguintes objetivos:
- Validar a utilização de ratos como modelo experimental para a obstrução
uretral;
- Caracterizar as principais alterações laboratoriais e histopatológicas
decorrentes da obstrução uretral completa induzida em ratos no decorrer do
tempo;
- Correlacionar as diferentes alterações laboratoriais e hemogasométricas
encontradas;
- Avaliar a presença de alterações histopatológicas renais e vesicais
decorrentes da obstrução uretral.
15
Material e Métodos
16
4. MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Local de execução
A pesquisa foi realizada no Laboratório Clínico Veterinário do
Departamento de Clínica Veterinária, do Hospital Veterinário da Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia - UNESP, Campus de Botucatu.
O estudo foi realizado de acordo com os Princípios Éticos e aprovado
pela Câmara de Ética em Experimentação Animal da Faculdade de Medicina
Veterinária e Zootecnia – UNESP, Campus de Botucatu.
4.2 Animais
Foram incluídos no estudo vinte e um ratos (Rattus norvergicus),
linhagem Wistar, provenientes do Biotério Central da UNESP, Campus de
Botucatu. Foram utilizados ratos machos clinicamente saudáveis, com 45 dias
de vida, e peso entre 200 e 250 gramas. Os animais foram mantidos em
gaiolas individuais de polipropileno, forradas com maravalha, em ambiente
controlado com água e ração para animais de laboratório (Purina
®
) ad libitum.
4.3 Delineamento experimental
Os animais foram mantidos em fase de adaptação durante três dias. No
terceiro dia de acompanhamento, os ratos foram submetidos à anestesia geral,
com o uso de pentobarbital (30mg/kg), pela via intraperitoneal. Após serem
anestesiados, os animais foram submetidos à indução de obstrução uretral,
através de ligadura na ponta do pênis (nylon 3-0). O prepúcio foi suturado,
para evitar auto-mutilação.
Após a obstrução uretral, os ratos foram mantidos durante 24 horas,
para observação e realização de exames laboratoriais. Após esse período, os
17
animais foram submetidos à eutanásia. Para tal procedimento, foi utilizado
tiopental (150mg/kg), pela via intraperitoneal.
4.4 Momentos
As amostras para os exames bioquímicos foram colhidas imediatamente
antes da indução da obstrução e a cada oito horas após a obstrução (0, 8, 16 e
24 horas).
A hemogasometria foi realizada 24 horas antes da indução da obstrução
e 24 horas após a indução da obstrução uretral. Logo após a realização da
segunda hemogasometria os animais foram eutanasiados, e os rins e as
bexigas urinárias colhidos para realização de exame histopatológico.
4.5 Obtenção das amostras
Foram colhidas amostras de sangue sem anticoagulante para obtenção
do soro e determinação dos níveis de uréia, creatinina, sódio, potássio, cloro,
cálcio e fósforo.
As amostras dos momentos 0, 8 e 16 horas foram colhidas por secção
da cauda. Para tanto, os animais foram colocados em uma caixa aquecida com
lâmpada incandescente, a uma temperatura de 39 - 45ºC, por um período de
10 minutos. A seguir, os ratos foram sangrados por secção da extremidade
distal da cauda, com retirada de cerca de 1,5mL de sangue. Posteriormente a
esse procedimento, a cauda seccionada foi amarrada, com finalidade
hemostática, utilizando-se fio de algodão 2-0. A amostra do momento 24 horas
foi colhida por punção cardíaca, logo antes da eutanásia dos animais.
As amostras de sangue para hemogasometria foram colhidas com
auxílio de seringa plástica previamente heparinizada, sendo a amostra
acondicionada imediatamente e anaerobicamente em recipiente isotérmico a
4
o
C e encaminhada para a análise hemogasométrica. A primeira amostra foi
colhida por secção da cauda e a segunda amostra por punção cardíaca, logo
antes da eutanásia dos animais.
18
Amostras da bexiga e dos rins foram colhidas para histopatologia logo
após a eutanásia e conservadas em formalina.
4.6 Metodologia
4.6.1 Exames laboratoriais
- Exames bioquímicos:
As determinações das concentrações séricas de uréia, creatinina,
cálcio, cloro, magnésio e fósforo foram realizadas por meio de
espectrofotometria
1
e reagentes comerciais
2
. Os níveis séricos de sódio e
potássio foram determinados por meio de fotometria de chama
3
.
- Hemogasometria:
A hemogasometria foi realizada através de analisador de gases
automatizado Rapidlab 348
®
- Bayer, no qual foram determinados pH, pressão
parcial de oxigênio (PO
2
), pressão parcial de dióxido de carbono (PCO
2
),
bicarbonato (HCO
3
-
), saturação de oxigênio nas hemoglobinas (SO
2
) e excesso
de base. Os exames foram realizados pelo Laboratório de Emergência da
Faculdade de Medicina de Botucatu.
4.6.2 Exame histopatológico
Logo após a eutanásia, foram colhidos fragmentos dos rins e bexiga, que
foram fixados em formalina neutra tamponada a 10% até o momento do
processamento. As amostras foram incluídas em parafina e posteriormente as
lâminas preparadas e coradas pelo método da Hematoxilina Eosina. Foram
descritas as alterações microscópicas dos órgãos. Os exames histopatológicos
1
Espectrofotômetro CELM SP 210 P
2
Uréia–ES e Creatinina Cinética – Celm (Cia Equipadora de Equipamentos Modernos – Barueri - SP);
Proteínas totais – PP, Albumina – PP, Cálcio e Fósforo (UV) – Gold Analisa – Belo Horizonte - MG;
Cloros colorimétricos – Doles Reagentes e Equipamentos para Laboratório Ltda – Goiânia – GO.
3
Fotômetro de Chama FC 280 Celm (Cia Equipadora de Equipamentos Modernos – Barueri – SP).
19
foram realizados no Serviço de Patologia Veterinária da FMVZ – UNESP,
Campus de Botucatu.
4.7 Análise estatística
Os resultados obtidos foram submetidos à análise descritiva e à
realização dos cálculos de médias e desvios-padrão para as variáveis
contínuas e paramétricas. A comparação entre os momentos foi realizada
por meio da análise de variância (ANOVA) e pelo teste t pareado para as
variáveis paramétricas de acordo com o número de momentos. A correlação
entre os resultados dos exames bioquímicos foi realizada através dos testes
de Pearson e Spearman. Os resultados das análises foram discutidos ao
nível de 5% de significância, segundo Sampaio (1998).
20
Resultados
21
5. RESULTADOS
5.1 Exames Bioquímicos
5.1.1 Uréia e creatinina
Os resultados da concentração sérica da uréia e da creatinina dos
animais nos diferentes momentos de avaliação estão apresentados na Tabela
1 e nas Figuras 1 e 2.
Os valores de uréia obtidos nos momentos 16h e 24h foram
significativamente superiores (p<0,05) aos valores obtidos nos momentos 0h e
8h. Não houve diferença estatisticamente significativa (p>0,05) nos níveis entre
os momentos 0h e 8h e entre os momentos 16h e 24h.
O valor médio de creatinina obtido no momento 24h foi
significativamente superior (p<0,05) aos valores obtidos nos demais momentos;
o valor obtido no momento 16h foi significativamente superior aos valores
obtidos nos momentos 0h e 8h. Não houve diferença estatisticamente
significativa (p>0,05) entre os momentos 0h e 8h.
22
TABELA 1: Valores médios (mg/dL) e desvio padrão de uréia e creatinina em
diferentes momentos antes (0h) e após (8h, 16h e 24h) a obstrução uretral.
0h 8h 16h 24h
Uréia 40,7 (± 5,9)
a
44,8 (± 19,2)
a
86,4 (± 12,3)
b
96,1 (± 5,4)
b
Creatinina
0,31 (± 0,05)
a
0,51 (± 0,24)
a
1,54 (± 0,44)
b
2,70 (± 0,53)
c
Letras minúsculas diferentes representam valores significativamente diferentes (p<0,05)
FIGURA 1: Valores médios da uréia (mg/dL) nos diferentes momentos de avaliação.
FIGURA 2: Valores médios da creatinina (mg/dL) nos diferentes momentos de
avaliação.
0
20
40
60
80
100
120
0h 8h 16h 24h
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0h 8h 16h 24h
23
5.1.2 Eletrólitos
A Tabela 2 apresenta os valores médios e seus respectivos desvios
padrões dos eletrólitos dos animais nos diferentes momentos de avaliação.
TABELA 2: Valores médios e desvio padrão de eletrólitos em diferentes
momentos antes (0h) e após (8h, 16h e 24h) a obstrução uretral.
0h 8h 16h 24h
Cálcio
(mg/dL)
11,3 (± 1,9)
a
10,9 (± 1,9)
a
10,1 (± 2,4)
a
10,9 (± 1,9)
a
Fósforo
(mg/dL)
7,4 (± 1,0)
a
8,7 (± 1,7)
a
11,5 (± 2,5)
b
12,9 (± 3,6)
b
Magnésio
(mg/dL)
2,4 ± (0,4)
a
2,5 (± 0,6)
a
4,3 (± 0,8)
b
4,4 (± 0,8)
b
Sódio
(mEq/L)
137,9 (± 7,4)
a
134,7 (± 13,4)
a
134,7 (± 15,6)
a
139,8 (± 17,4)
a
Potássio
(mEq/L)
5,9 (± 0,6)
a
5,9 ± (±0,8)
a
7,9 (± 1,3)
b
12,4 (± 2,6)
c
Cloro
(mEq/L)
111,3 (± 4,2)
bc
112,3 (± 5,2)
c
106,9 (± 6,2)
ab
104,4 (± 6,0)
a
Letras minúsculas diferentes representam valores significativamente diferentes (p<0,05)
A Figura 3 ilustra os valores médios de cálcio nos diferentes momentos
de avaliação. Não houve diferença estatisticamente significativa (p>0,05) nos
valores médios de cálcio entre os momentos avaliados.
FIGURA 3: Valores médios de cálcio (mg/dL) nos diferentes momentos de avaliação.
0
2
4
6
8
10
12
0h 8h 16h 24h
24
A Figura 4 mostra os valores médios de fósforo nos diferentes
momentos de avaliação. Os valores médios do fósforo (± D.P.) obtidos nos
momentos 16h e 24h foram significativamente superiores (p<0,05) aos valores
obtidos nos momentos 0h e 8h. Não houve diferença estatisticamente
significativa (p>0,05) entre os níveis obtidos nos momentos 0h e 8h e nos
momentos 16h e 24h.
FIGURA 4: Valores médios de fósforo (mg/dL) nos diferentes momentos de avaliação.
A Figura 5 mostra os valores médios de magnésio nos diferentes
momentos de avaliação. As médias (± D.P.) dos valores de magnésio, em
mg/dL, obtidos nos momentos 16h e 24h foram significativamente superiores
(p<0,05) aos valores obtidos nos momentos 0h e 8h. Não houve diferença
estatisticamente significativa (p>0,05) nos níveis de magnésio entre os
momentos 0h e 8h e entre os momentos 16h e 24h.
FIGURA 5: Valores médios de magnésio (mg/dL) nos diferentes momentos de
avaliação.
0
2
4
6
8
10
12
14
0h 8h 16h 24h
0
1
2
3
4
5
0h 8h 16h 24h
25
A Figura 6 mostra os valores médios de sódio nos diferentes momentos
de avaliação. Não houve diferença estatisticamente significativa (p>0,05) entre
os valores médios de sódio (± D.P.) obtidos nos momentos avaliados.
FIGURA 6: Valores médios de sódio (mEq/L) nos diferentes momentos de avaliação.
A Figura 7 ilustra os valores médios de potássio dos animais nos
diferentes momentos de avaliação. O valor obtido no momento 24h foi
significativamente superior (p<0,05) aos valores obtidos nos demais momentos;
o valor obtido no momento 16h foi significativamente superior aos valores
obtidos nos momentos 0h e 8h. Não houve diferença estatisticamente
significativa (p>0,05) nos níveis de potássio entre os momentos 0h e 8h.
FIGURA 7: Valores médios de potássio (mEq/L) nos diferentes momentos de
avaliação.
100
105
110
115
120
125
130
135
140
145
0h 8h 16h 24h
0
2
4
6
8
10
12
14
0h 8h 16h 24h
26
A Figura 8 mostra os valores médios de cloro nos diferentes momentos
de avaliação. O valor obtido no momento 24h foi significativamente inferior
(p<0,05) aos valores obtidos nos momentos 0h e 8h; o valor obtido no
momento 16h foi significativamente inferior (p<0,05) ao valor obtido no
momento 8h. Não houve diferença estatisticamente significativa (p>0,05) nos
níveis de cloro entre os momentos 0h e 8h, os momentos 0h e 16h e entre os
momentos 16h e 24h.
FIGURA 8: Valores médios de cloro (mEq/L) nos diferentes momentos de avaliação.
85
90
95
100
105
110
115
0h 8h 16h 24h
27
5.2 Hemogasometria
A Tabela 3 apresenta os valores médios e desvio padrão da
hemogasometria, nos momentos -24h e +24h.
TABELA 3: Valores médios e desvio padrão dos exames de hemogasometria
em diferentes momentos (-24h e +24h)
-24h +24h
pH 7,45 (± 0,02)
b
7,34 (± 0,13)
a
PO
2
(mmHg)
52,4 (± 10,1)
b
41,3 (± 21,9)
a
PCO
2
(mmHg)
27,5 (± 4,102)
a
37,1 (± 13,1)
b
EB
(mmol/L)
-3,06 (± 1,50)
b
-5,92 (± 5,07)
a
cHCO
3
-
(mmol/L)
18,9 (± 2,1)
a
19,1 (± 4,6)
a
SO
2
(%)
81,8 (± 9,2)
b
51,5 (± 34,0)
a
Lactato
(mmol/L)
5,06 (± 1,01)
a
6,78 (± 2,65)
b
Obs: letras minúsculas diferentes representam valores significativamente diferentes (p<0,05)
Os valores médios (± D.P.) de pH foram 7,45 (± 0,02) anteriormente à
obstrução e 7,34 (± 0,13) após a obstrução uretral. O valor obtido após a
obstrução uretral foi significativamente menor (p<0,01) que o valor obtido
anteriormente à obstrução.
Com relação a PO
2
, os valores médios (± D.P.), em mmHg, foram 52,4
(± 10,1) no momento anterior à obstrução e 41,3 (± 21,9) no momento posterior
à obstrução uretral. O valor obtido após a obstrução uretral foi
significativamente inferior (p<0,05) ao valor obtido anteriormente à obstrução.
As médias (± D.P.) dos valores obtidos de PCO
2
, em mmHg, foram: 27,5
(± 4,1) previamente à obstrução e 37,1 (± 13,1) posteriormente à obstrução
uretral. O valor obtido após a obstrução uretral foi significativamente superior
(p<0,01) ao valor obtido anteriormente à obstrução.
28
Os valores médios (± D.P.) de excesso de base (EB), em mmol/L foram
-3,06 (± 1,50) anteriormente à obstrução e -5,92 (± 5,07) após a obstrução
uretral. O valor obtido após a obstrução uretral foi significativamente inferior
(p<0,05) ao obtido anteriormente à obstrução.
Com relação ao bicarbonato, os valores médios (± D.P.), em mmol/L,
foram 18,9 (± 2,1) no momento anterior à obstrução e 19,1 (± 4,6) no momento
posterior à obstrução uretral. Não houve diferença estatisticamente significativa
entre os valores obtidos nos dois momentos.
Os valores médios (± D.P.) de saturação de oxigênio (SO
2
), em %, nos
momentos pré e pós-obstrução foram, respectivamente, 81,8 (± 9,2) e 51,5 (±
34,0). O valor obtido após a obstrução uretral foi significativamente inferior
(p<0,01) ao obtido anteriormente à obstrução.
Com relação ao lactato, os valores médios (± D.P.), em mmol/L, foram
5,06 (± 1,01) no momento anterior à obstrução e 6,78 (± 2,65) no momento
posterior à obstrução uretral. O valor obtido após a obstrução uretral foi
significativamente superior (p<0,01) ao valor obtido antes da obstrução.
29
5.3 Exame histopatológico
5.3.1 Exame histopatológico dos rins
A Tabela 4 apresenta as alterações histopatológicas renais.
TABELA 4: Alterações renais, ao exame histopatológico.
Alteração Ausente Presente
Proteína na luz tubular 5% 95%
Dilatação tubular 14% 86%
Lesão glomerular 33% 67%
Dilatação pelve 57% 43%
Espessamento de membrana
glomerular
62% 38%
Proteína no espaço de Bowman 62% 38%
Congestão 95% 5%
Infiltrado neutrófilos 95% 5%
Necrose tubular 95% 5%
A principal alteração observada foi a presença de proteína na luz tubular,
que esteve presente em 95% dos animais (20/21). A segunda alteração mais
observada foi dilatação tubular, que esteve presente em 86% (18/21) dos
animais avaliados.
Lesões glomerulares foram detectadas em 67% (14/21) dos rins
avaliados ao exame histopatológico. O desenvolvimento de dilatação da pelve
renal foi detectado em 43% (9/21) dos animais. Ocorreu espessamento da
membrana glomerular em 38% (8/21) dos animais. Foi detectada a presença
de proteína no espaço de Bowman em 38% (8/21) dos animais estudados.
Em um dos animais avaliados (5%) foram detectadas as seguintes
alterações: necrose tubular e infiltrado inflamatório neutrofílico. Outro animal
(5%) apresentou congestão renal.
30
5.3.2 Exame histopatológico das bexigas
A Tabela 5 apresenta as alterações histopatológicas vesicais.
TABELA 5: Alterações vesicais, ao exame histopatológico.
Alteração Ausente Presente
Hemorragia transmural 5% 95%
Infiltrado neutrófilos 29% 71%
Separação fibras musculares 29% 71%
Edema 81% 19%
Ulceração mucosa 90% 10%
Necrose 95% 5%
A principal alteração encontrada nas bexigas foi a presença de
hemorragia transmural, que foi detectada em 95% (20/21) dos animais. A
separação das fibras musculares foi observada em 71% (15/21) dos animais
utilizados na pesquisa.
Entre os animais avaliados, 71% (15/21) apresentaram infiltrado
inflamatório neutrofílico na parede vesical. Ao exame histopatológico, as
bexigas de quatro animais (19%) apresentaram edema em grau leve.
Foi detectada ulceração na mucosa vesical de dois animais (10%). Entre
os vinte e um animais estudados, um (5%) apresentou necrose na parede
vesical.
31
5.4 Correlações
5.4.1 Correlações entre os exames bioquímicos
Os resultados dos exames bioquímicos foram agrupados e submetidos à
análise estatística para avaliar a existência de correlação entre os diferentes
exames realizados.
Os resultados se encontram na tabela abaixo:
TABELA 6: Correlações entre os resultados de exames bioquímicos
Cloro Potássio Sódio Magnésio Fósforo Cálcio Creatinina
Uréia r= -0,555
p= <0,01*
r= 0,732
p= <0,01*
r= 0,0966
p= 0,382
r= 0,825
p= <0,01*
r= 0,661
p= <0,01*
r= -0,087
p= 0,430
r= 0,852
p= <0,01*
Creatinina
r= -0,542
p= <0,01*
r= 0,844
p= <0,01*
r= 0,0854
p= 0,440
r= 0,719
p= <0,01*
r= 0,650
p= <0,01*
r= -0,175
p= 0,112
Cálcio r= -0,0842
p= 0,447
r= 0,0358
p= 0,747
r= 0,423
p= <0,01*
r= 0,0366
p= 0,741
r= -0,194
p= 0,0774
Fósforo r= -0,311
p <0,01*
r= 0,603
p= <0,01*
r= -0,024
p= 0,827
r= 0,614
p= <0,01*
Magnésio
r= -0,421
p <0,01*
r= 0,711
p= <0,01*
r= 0,163
p= 0,138
Sódio r= -0,332
p <0,01*
r= 0,266
p= 0,014*
Potássio r= -0,449
p= <0,01*
* correlação estatisticamente significativa (p<0,05)
A tabela evidencia a existência de correlação estatisticamente
significativa entre alguns exames. Nos dados com correlação direta ou positiva
(r positivo), quanto maior for uma variável, maior será a outra. Nos dados com
correlação inversa ou negativa (r negativo), quanto maior for um dado, menor o
outro será.
Verificou-se correlação direta (p<0,01) entre uréia e potássio, uréia e
magnésio, uréia e fósforo, uréia e creatinina, creatinina e potássio, creatinina e
magnésio, creatinina e fósforo, cálcio e sódio, fósforo e potássio, fósforo e
magnésio, magnésio e potássio e sódio e potássio.
32
Correlações inversas (p<0,01) ocorreram entre cloro e uréia, cloro e
creatinina, cloro e fósforo, cloro e magnésio, cloro e sódio e entre cloro e
potássio.
5.4.2 Correlações entre os resultados da hemogasometria
Os resultados da hemogasometria foram agrupados e submetidos à
análise estatística para avaliar a existência de correlação entre os diferentes
exames realizados.
Os resultados se encontram na tabela abaixo:
TABELA 7: Correlações entre os resultados de hemogasometria
lactato SO
2
cHCO
3
-
EB PCO
2
PO
2
pH
r= -0,51
p <0,01*
r= 0,876
p <0,01*
r= 0,049
p= 0,758
r= 0,671
p <0,01*
r= -0,82
p <0,01*
r= 0,786
p <0,01*
PO
2
r= -0,34
p= 0,02*
r= 0,905
p <0,01*
r= -0,09
p= 0,545
r= 0,430
p <0,01*
r= -0,69
p <0,01*
PCO
2
r= 0,260
p= 0,09
r= -0,73
p <0,01*
r= 0,499
p <0,01*
r= -0,15
p= 0,318
EB
r= -0,61
p <0,01*
r= 0,573
p <0,01*
r= 0,767
p <0,01*
cHCO
3
-
r= -0,37
p= 0,015*
r= 0,006
p= 0,968
SO
2
r= -0,46
p <0,01*
* correlação estatisticamente significativa (p<0,05)
Verificou-se correlação direta (p<0,01) entre os níveis de SO
2
e pH, SO
2
e PO
2
, SO
2
e EB, HCO
3
-
e PCO
2
, HCO
3
-
e EB, EB e pH, EB e PO
2
e PO
2
e pH.
Houve correlação inversa entre lactato e pH (p<0,01), lactato e PO
2
(p=
0,02), lactato e EB (p<0,01), lactato e HCO
3
-
(p =0,015), lactato e CO
2
(p
=0,033), lactato e SO
2
(p<0,01), SO
2
e PCO
2
(p<0,01), PCO
2
e pH (p<0,01) e
PCO
2
e PO
2
(p<0,01).
33
Discussão
34
6. DISCUSSÃO
6.1 Considerações iniciais
Previamente ao início do projeto de pesquisa, procedeu-se a
padronização das técnicas de contenção e colheita de sangue dos animais.
Também foi necessária a padronização da técnica para indução da obstrução
uretral. Após essas padronizações foi realizado um piloto, e durante a
realização deste, verificou-se que os ratos não sobreviviam durante o intervalo
de tempo proposto no projeto inicial (48 horas), ocorrendo a morte entre 26 e
30 horas a partir da indução da obstrução uretral. Em virtude disso, optou-se
por realizar a observação e avaliação durante 24 horas.
Após a padronização das técnicas, as mesmas foram utilizadas para os
21 animais incluídos no experimento. Os animais foram submetidos à indução
da obstrução e à colheita de sangue para obtenção das amostras
encaminhadas para a realização de hemogasometria e exames bioquímicos e
após a eutanásia, rins e bexiga enviados para avaliação histopatológica.
6.2 Validação do modelo experimental
A técnica utilizada no estudo foi desenvolvida para validar um modelo
experimental para a obstrução uretral completa e, assim, caracterizar as
alterações estruturais de rins e bexigas decorrentes do processo obstrutivo.
O procedimento utilizado apresentou sucesso na indução da interrupção
completa do fluxo urinário nos vinte e um animais incluídos no projeto. Os
animais foram monitorados após o início da obstrução uretral, e nenhum deles
apresentou eliminação de urina no período de 24 horas entre a indução da
obstrução e a eutanásia. Após a eutanásia todos os animais apresentavam
repleção da bexiga urinária.
35
6.3 Exames bioquímicos
Na análise dos resultados da bioquímica sérica, foram observadas
elevações estatisticamente significativas nos níveis de uréia, creatinina, fósforo,
magnésio e potássio. Essas elevações foram detectadas a partir de 16 horas
do início da obstrução uretral. Esse intervalo de tempo necessário para a
observação de alterações significativas corresponde ao tempo para que a
quantidade de urina produzida (e não eliminada) leve à repleção da bexiga, o
que levará consequentemente ao aumento na pressão retrógrada aos ureteres
e à cápsula de Bowman.
6.3.1 Uréia e creatinina
A avaliação da função glomerular é parte essencial da abordagem
diagnóstica para pacientes com doenças renais. As concentrações séricas de
uréia e de creatinina são testes bioquímicos comumente utilizados para a
avaliação da taxa de filtração glomerular (DIBARTOLA, 2004). A azotemia é a
principal alteração bioquímica em animais com obstrução uretral (OSBORNE et
al., 2004).
A uréia e a creatinina são excretadas principalmente pela filtração
glomerular, de forma que as concentrações séricas de uréia e de creatinina
variam inversamente com a taxa de filtração glomerular (DIBARTOLA, 2004).
Os dados caracterizados no presente estudo foram capazes de demonstrar que
a indução da obstrução uretral provocou interrupção da filtração glomerular.
As análises realizadas no presente trabalho revelaram elevação
significativa nos níveis de uréia e de creatinina em decorrência da obstrução
uretral. A elevação estatisticamente significativa foi verificada a partir de 16
horas do início do processo obstrutivo. A concentração de creatinina
apresentou elevação estatisticamente significativa entre os momentos 16h e
24h, enquanto os níveis de uréia apresentaram pequena variação entre esses
momentos de avaliação. Não foram verificadas variações significativas entre os
momentos 0h e 8h.
36
Os dados revelaram também que a uréia apresenta uma tendência em
manter-se sem elevações significativas após o aumento substancial verificado
no momento 16h. Já as concentrações séricas de creatinina apresentaram
elevação contínua com o decorrer do tempo.
De acordo com a observação dessa diferença no comportamento entre
os níveis de uréia e de creatinina, é possível constatar que a creatinina se
constitui em um melhor parâmetro para monitoramento e prognóstico de
animais apresentando obstrução uretral, principalmente no decorrer do
processo.
Em estudos prévios, realizados com gatos apresentando obstrução
uretral, Finco e Cornelius (1977), Reche Jr et al. (1998), Lee e Drobatz (2003) e
Horta (2006) observaram azotemia em decorrência da obstrução uretral, em
acordo com os resultados do presente estudo.
As avaliações seriadas realizadas no decorrer do estudo são
extremamente importantes, e jamais haviam sido publicadas. A diferença no
comportamento das concentrações séricas da uréia e da creatinina podem
servir como base para futuros estudos, além de auxiliar o diagnóstico na rotina
veterinária de animais com obstrução uretral.
6.3.2 Cálcio
O cálcio é necessário para várias funções orgânicas vitais, intracelulares
e extracelulares. Intestino e rins são os principais controladores do equilíbrio de
cálcio. Normalmente, o teor de cálcio absorvido na dieta se iguala à quantidade
de cálcio eliminado na urina e nas fezes (SCHENCK et al., 2007).
Em alguns estudos realizados com gatos apresentando obstrução uretral
foi verificada hipocalcemia (FINCO e CORNELIUS, 1977; LEE e DROBATZ,
2003), porém a diminuição dos níveis de cálcio sérico não foi verificada na
totalidade dos animais avaliados.
No presente trabalho não foram detectadas alterações estatisticamente
significativas (p>0,05) nos níveis séricos de cálcio entre os diferentes
momentos avaliados.
37
O presente estudo avaliou um número significativo de animais
controlados. Esses animais foram submetidos a procedimentos padronizados e
passaram por avaliações seriadas dos níveis de cálcio, não sendo
diagnosticada elevação ou diminuição dos valores no decorrer do tempo.
Essa metodologia criteriosa demonstra que obstrução uretral em ratos,
durante um período de 24 horas, não induziu alterações nos níveis séricos de
cálcio.
6.3.3 Fósforo
O fósforo desempenha importante papel na estrutura e função das
células. É fundamental no metabolismo intermediário de proteínas, lipídeos e
carboidratos. Além disso, o fosfato é um significante tampão urinário, sendo o
principal responsável pela acidez titulável da urina (DIBARTOLA e WILLARD,
2007).
A excreção do fósforo ocorre por via urinária, e os rins controlam a
reabsorção tubular para manter o equilíbrio no organismo. A redução da
excreção urinária é a principal causa de hiperfosfatemia (DIBARTOLA e
WILLARD, 2007), e é verificada em animais com obstrução uretral, em
decorrência da redução da taxa de filtração glomerular causada pelo aumento
da pressão intratubular resultante da obstrução do trato urinário (FINCO e
CORNELIUS, 1977).
No presente estudo, foi detectada elevação significativa da concentração
sérica de fósforo após 16h da indução da obstrução uretral, confirmando as
observações descritas por outros autores (FINCO e CORNELIUS, 1977;
HORTA, 2006).
A elevação verificada ao comparar-se os valores obtidos nos momentos
16h e 24h com os detectados previamente à indução da obstrução uretral
comprovam que a persistência do processo obstrutivo provoca a interrupção da
eliminação urinária de fósforo e, consequentemente, a hiperfosfatemia.
38
6.3.4 Magnésio
O rim é o principal local de controle e regulação da magnesemia; vários
segmentos do néfron têm importante função na homeostase do magnésio
(BATEMAN, 2007). Uma das principais causas de hipermagnesemia em gatos
é a azotemia pós-renal (FINCO e CORNELIUS, 1977). Como o magnésio é
excretado predominantemente na urina, uma menor capacidade de excreção
renal resulta em hipermagnesemia (BATEMAN, 2007).
No presente trabalho, foi verificada elevação estatisticamente
significativa (p<0,05) nos níveis de magnésio a partir de 16 horas após a
indução da obstrução uretral; alteração também descrita por outros autores
(FINCO e CORNELIUS, 1977; HORTA, 2006).
Os dados obtidos demonstram a relação existente entre a obstrução
uretral e a elevação na concentração sérica do magnésio, em decorrência da
interrupção na excreção renal do eletrólito.
6.3.5 Sódio
O volume e a tonicidade dos fluidos corporais são mantidos em um limite
estreito de variação pelo equilíbrio de sódio e água. Os rins têm participação
decisiva nesse equilíbrio, por controlar a excreção de sal e água consumidos
(DIBARTOLA e WILLARD, 2007).
Em alguns estudos prévios realizados com gatos obstruídos (FINCO e
CORNELIUS, 1977; LEE e DROBATZ, 2003; HORTA, 2006) foi observada
hiponatremia. No presente estudo não ocorreu diferença estatisticamente
significativa (p>0,05) nos níveis de sódio entre os diversos momentos
avaliados.
No estudo foi realizada a determinação dos níveis séricos de sódio dos
animais previamente à obstrução. Esses valores foram posteriormente
comparados com as concentrações obtidas após cada 8 horas da indução da
obstrução uretral e não ocorreu variação estatisticamente significativa entre os
valores no decorrer do tempo. Essa metodologia permite deduzir que a
39
obstrução uretral em ratos, durante um período de 24 horas, não provocou
alterações na concentração sérica de sódio.
6.3.6 Potássio
O potássio é o principal cátion intracelular dos mamíferos. O controle
dos níveis de potássio no organismo é mantido pelo equilíbrio entre a excreção
(particularmente na urina) e ingestão (na dieta). O rim é principal regulador do
equilíbrio de potássio, e a diminuição da excreção urinária é a causa mais
importante de hipercalemia na clínica de pequenos animais (DIBARTOLA e
MORAIS, 2007). A magnitude da hipercalemia é geralmente proporcional à
duração da obstrução uretral (POLZIN et al., 1996).
No presente trabalho, foi verificada elevação estatisticamente
significativa (p<0,05) nos níveis de potássio ao comparar-se o valor obtido no
momento 16h àquele verificado antes do início do processo obstrutivo. Houve
ainda uma elevação marcante entre os momentos 16h e 24h.
A hipercalemia em decorrência da obstrução uretral também foi
verificada em estudos prévios, utilizando gatos com obstrução uretral (FINCO e
CORNELIUS, 1977; LEE e DROBATZ, 2003; HORTA, 2006).
Os dados obtidos no presente estudo foram capazes de comprovar que
a obstrução uretral induz à interrupção da eliminação renal do potássio, e
consequentemente à hipercalemia. Além disso, como foram realizadas várias
avaliações no decorrer do tempo, pôde-se comprovar que os níveis de potássio
tendem a ser cada vez maiores com a persistência da obstrução uretral. Essa
constatação é de grande importância, uma vez que o efeito cardíaco da
hipercalemia é a causa mais comum de morte em animais com obstrução
uretral completa.
6.3.7 Cloro
O cloro representa cerca de dois terços dos ânions do plasma; é
importante para manter a osmolalidade, além de participar ativamente no
40
equilíbrio ácido-básico. Os rins têm importante função no controle da
concentração plasmática de cloro. A maior parte do cloro filtrado é reabsorvida
nos túbulos renais (MORAIS e BIONDO, 2007).
No presente estudo foi verificada diminuição significativa na
concentração sérica de cloro, com relação à medida realizada anteriormente à
indução da obstrução uretral. Porém, os valores médios obtidos nos diferentes
momentos (0h, 8h, 16h e 24h) se encontram dentro da variação normal da
espécie (HARKNESS e WAGNER, 1995).
6.4 Hemogasometria
A análise estatística dos resultados da hemogasometria revelou
elevação estatisticamente significativa no valor médio de PCO
2
e de lactato, e
diminuição significativa nos valores de pH, PO
2
, SO
2
e excesso de base. As
variações foram decorrentes da obstrução uretral e das modificações
metabólicas decorrentes do processo.
6.4.1 pH
Animais com obstrução uretral podem apresentar acidose metabólica
devido à inabilidade dos rins para excretar íons hidrogênio (LEE e DROBATZ,
2003). A diminuição no pH sangüíneo em animais com obstrução uretral foi
observada em estudos prévios (FINCO e CORNELIUS, 1977; LEE e
DROBATZ, 2003; HORTA, 2006).
No presente estudo, verificou-se diminuição estatisticamente significativa
(p<0,01) no pH venoso, ao compararem-se os valores obtidos 24 horas antes e
24 horas após a indução da obstrução uretral. Os dados obtidos comprovam a
existência de relação entre a obstrução uretral e a acidose metabólica.
6.4.2 PCO
2
, PO
2
e SO
2
Em animais com diminuição no pH devido ao acúmulo renal de
hidrogênio (acidose metabólica) espera-se que ocorra uma compensação
41
respiratória, com redução de PCO
2
resultante de hiperventilação (MORAIS e
LEISEWITZ, 2007).
Entretanto, no presente trabalho, foram detectadas as seguintes
alterações estatisticamente significativas (p<0,05): elevação de PCO
2
e
diminuição de PO
2
e SO
2
.
Essas alterações podem ter sido observadas em conseqüência do
péssimo estado geral que os animais apresentavam 24 horas após a indução
da obstrução uretral, com provável perda na capacidade compensatória
pulmonar.
Se fossem realizadas avaliações seriadas, durante a evolução do
processo obstrutivo, provavelmente se observaria elevação de PO
2
e SO
2
e
diminuição de PCO
2
como forma de compensação de quadro inicial de acidose
metabólica, previamente às alterações detectadas no momento da eutanásia
dos animais.
A verificação de que a persistência do processo obstrutivo leva à
diminuição da oxigenação sangüínea é um dado que jamais havia sido
documentado, e pode auxiliar na elaboração de procedimentos clínicos frente a
casos de animais apresentando obstrução uretral.
6.4.3 Excesso de base
Excesso de base (EB) é a quantidade de ácido forte ou de base forte
necessária para titular 1L de sangue a pH 7,4 em temperatura de 37 ºC. O EB
é alterado apenas por ácidos não-voláteis ou fixos, portanto, considera-se que
reflete distúrbios ácido-básicos metabólicos. Em geral, um valor de EB negativo
(déficit de base) indica acidose metabólica (DIBARTOLA, 2007a).
No presente trabalho observou-se diminuição estatisticamente
significativa (p<0,05) no valor de EB após a indução da obstrução uretral, o que
indica uma acidose metabólica induzida pela obstrução. Em estudo realizado
por HORTA (2006), verificou-se nível médio de EB abaixo dos valores de
referência em 100% dos gatos com obstrução uretral, em acordo com os dados
do presente trabalho.
42
Os dados obtidos são extremamente importantes, pois no presente
estudo foi realizada a determinação do EB prévia à obstrução, e essa
determinação foi comparada com o valor obtido posteriormente à obstrução.
Essa comparação entre os valores para os mesmos animais comprova que a
obstrução uretral em ratos, durante um período de 24 horas, induz à diminuição
no valor de EB.
6.4.4 Bicarbonato
Em estudos prévios (FINCO e CORNELIUS, 1977; LEE e DROBATZ,
2003; HORTA, 2006), verificou-se diminuição dos níveis de bicarbonato em
gatos que apresentavam obstrução uretral.
Diferentemente do que foi verificado nesses estudos, no presente
trabalho não foi observada alteração estatisticamente significativa (p>0,05) nos
níveis de bicarbonato após a obstrução uretral.
O presente estudo avaliou um número significativo de animais mantidos
em condições controladas e que foram submetidos a procedimentos
padronizados. Amostras foram submetidas à hemogasometria, e os resultados
analisados estatisticamente, não sendo diagnosticada elevação ou diminuição
dos valores do bicarbonato no decorrer do tempo.
Essa metodologia demonstrou que os níveis séricos de bicarbonato
sangüíneo não foram influenciados pela interrupção da filtração glomerular
decorrente da obstrução uretral em ratos.
6.4.5 Lactato
Em condições normais, todas as células do organismo produzem lactato,
e podem adicioná-lo à circulação sistêmica. O fígado e os rins são os principais
locais de remoção do lactato (CENTER, 2007). Na hipóxia tecidual há um
aumento na produção de lactato, principalmente nos músculos esqueléticos e
intestinos (DIBARTOLA, 2007b).
43
No presente estudo, verificou-se elevação estatisticamente significativa
(p<0,05) nos níveis sangüíneos de lactato após a obstrução uretral. Essa
elevação pode ser explicada pela diminuição na capacidade de remoção renal
secundária à uropatia obstrutiva. Outro fator que pode ter contribuído para tal
elevação é a hipóxia tecidual, uma vez que os animais também apresentaram
diminuição de PO
2
e SO
2
.
A observação de elevação nos níveis de lactato em decorrência da
persistência do processo obstrutivo é um dado importante que pode auxiliar na
conduta frente a casos de animais apresentando obstrução uretral.
6.5 Exame histopatológico
6.5.1 Rins
Com a evolução da obstrução uretral pode ocorrer perda progressiva do
parênquima renal. Histologicamente, os glomérulos são mais preservados que
os elementos tubulares (MORSING e PERSSON, 1991).
No exame histopatológico renal realizado no presente estudo, os danos
tubulares foram mais evidentes que os danos glomerulares. As alterações
vistas com maior freqüência foram: presença de proteína na luz tubular e
dilatação tubular. Lesões glomerulares foram detectadas em 67% dos animais.
Foram observadas, ainda, as seguintes modificações estruturais:
dilatação de pelve, espessamento da membrana glomerular, presença de
proteína no espaço de Bowman, congestão renal, necrose tubular e infiltrado
de neutrófilos.
As alterações detectadas são decorrentes do aumento da pressão
retrógrada e da interrupção do funcionamento normal dos rins, provocados pela
obstrução uretral induzida nos animais.
O relato dessas anormalidades é inédito para a obstrução total da uretra
experimentalmente induzida, e possibilita a comprovação de que o processo
obstrutivo é capaz de provocar alterações estruturais nos rins. Além disso, é
possível verificar quais alterações são mais frequentemente observadas e
44
quais ocorrem em poucos animais. Todas as alterações devem ser
consideradas no tratamento e no prognóstico de animais clinicamente
acometidos.
6.5.2 Bexiga
Com relação ao exame histopatológico da bexiga, as principais
alterações observadas por GABELLA e UVELIUS (1999) ao avaliarem as
bexigas de ratos após 24 horas de obstrução uretral, foram hemorragia e lesão
das células musculares.
No presente estudo as principais alterações foram: hemorragia
transmural e separação das fibras musculares. Essas alterações são resultado
do longo tempo que a parede vesical passou sob pressão intensa e
conseqüente distensão. Além dessas alterações, outra alteração detectada
freqüentemente foi a presença de infiltrado de neutrófilos. O infiltrado pode
indicar inflamação asséptica decorrente da pressão excessiva exercida pela
urina sobre a parede vesical.
Outras anormalidades detectadas foram: edema, ulceração de mucosa e
necrose.
Algumas destas alterações nunca foram relatadas em animais com
obstrução total da uretra experimentalmente induzida. Os achados do estudo
comprovam que o processo obstrutivo é capaz de provocar alterações
histopatológicas na bexiga. O relato dessas alterações pode contribuir na
pesquisa de medicamentos para controle dos efeitos da obstrução uretral.
6.6 Correlações
6.6.1 Correlação entre os exames bioquímicos
A análise demonstrou existir correlação direta entre os resultados dos
seguintes exames: uréia e potássio, uréia e magnésio, uréia e fósforo, uréia e
creatinina, creatinina e potássio, creatinina e magnésio, creatinina e fósforo,
45
cálcio e sódio, fósforo e potássio, fósforo e magnésio, magnésio e potássio e
sódio e potássio.
Correlações inversas ocorreram entre cloro e uréia, cloro e creatinina,
cloro e fósforo, cloro e magnésio, cloro e sódio e entre cloro e potássio.
A comprovação estatística dessas correlações é de extrema importância,
pois auxilia na compreensão dos mecanismos que influenciam nos resultados
dos exames. Pode-se verificar que a interrupção da filtração glomerular
decorrente da obstrução completa do fluxo uretral provoca a elevação
concomitante de vários elementos no soro sangüíneo, ao mesmo tempo em
que ocorre diminuição nos níveis de cloro. Essas constatações podem auxiliar
futuros estudos que busquem compreender a relação entre a obstrução urinária
e a variação nos exames bioquímicos.
Além disso, a demonstração estatística da existência de tais correlações
pode auxiliar o tratamento emergencial de pacientes com obstrução uretral,
pois permite que o resultado de alguns exames indique que provavelmente
haverá alterações nos demais exames laboratoriais.
6.6.2 Correlação entre os resultados da hemogasometria
Foi possível demonstrar que existiu correlação direta entre os resultados
dos seguintes exames: SO
2
e pH, SO
2
e PO
2
, SO
2
e EB, HCO
3
-
e PCO
2
, HCO
3
-
e EB, EB e pH, EB e PO
2
e PO
2
e pH.
Houve correlação inversa entre os níveis de lactato e pH, lactato e PO
2
,
lactato e EB, lactato e HCO
3
-
, lactato e SO
2
, SO
2
e PCO
2
, PCO
2
e pH e PCO
2
e
PO
2
.
A existência de correlação entre os diferentes exames demonstra que
realmente a indução da obstrução uretral foi a responsável pelas variações
encontradas. Além disso, os resultados são importantes para a formulação de
protocolos terapêuticos emergenciais para animais atendidos com obstrução
uretral. Os resultados podem auxiliar na escolha da fluidoterapia a ser adotada,
além de evidenciar a importância da oxigenioterapia no atendimento.
46
6.7 Considerações finais
6.7.1 Exames Bioquímicos
Avaliações seriadas no decorrer do tempo, como as realizadas no
decorrer do estudo, jamais haviam sido publicadas e são extremamente
importantes, pois demonstram claramente a evolução dos níveis dos exames
em virtude da persistência da obstrução.
Elevações estatisticamente significativas ocorreram a partir de 16 horas
da indução da obstrução uretral. Esse intervalo corresponde ao tempo
necessário para que a quantidade de urina produzida e retida leve à repleção
da bexiga, o que levará à interrupção da filtração glomerular.
Os níveis de creatinina e de potássio apresentaram elevação
significativa entre os momentos 16h e 24h, e revelam um comportamento
diferente do observado para os demais exames realizados.
Ocorreu diminuição dos níveis séricos de cloro, entretanto os valores
médios estiveram dentro da faixa de normalidade para a espécie estudada nos
diferentes momentos de avaliação.
Ocorreu elevação expressiva e estatisticamente significativa nos níveis
de potássio, o eletrólito que possui a maior importância na obstrução uretral,
sendo o efeito cardíaco da hipercalemia a causa mais comum de morte em
animais com obstrução uretral completa (POLZIN et al., 1996; SCOTT-
MONCRIEFF, 1999).
6.7.2 Hemogasometria
Foram observadas diversas variações na hemogasometria, que
ocorreram em função das modificações metabólicas decorrentes do processo
obstrutivo.
Foi verificada diminuição estatisticamente significativa nos níveis de pH,
mostrando que animais com obstrução das vias urinárias podem evoluir para
47
acidose metabólica, condição que pode levar os pacientes à morte e deve ser
controlada nos casos clínicos.
Foram detectadas as seguintes alterações: elevação de PCO
2
e
diminuição de PO
2
e SO
2
. Essas alterações indicam que a persistência do
processo obstrutivo leva à diminuição da oxigenação sangüínea, informação
que jamais havia sido relatada.
Ocorreu elevação nos níveis de lactato em decorrência da persistência
do processo obstrutivo, um dado importante que não havia sido previamente
relatado.
6.7.3 Exames histopatológicos
A obstrução uretral provocou diversas alterações estruturais nos rins. As
principais alterações detectadas no exame histopatológico renal foram:
presença de proteína na luz tubular, dilatação tubular, lesões glomerulares,
dilatação de pelve, espessamento da membrana glomerular e presença de
proteína no espaço de Bowman.
A retenção urinária resultou em pressão intensa durante longo tempo
sobre a parede vesical, que foi capaz de provocar alterações detectadas pelo
exame histopatológico, seno as principais: hemorragia transmural, separação
das fibras musculares, presença de infiltrado de neutrófilos e edema.
48
Conclusões
49
7. CONCLUSÕES
Nas condições em que foi realizado o estudo, os resultados obtidos
permitiram concluir que:
1- Os ratos podem ser utilizados como modelo experimental para a obstrução
uretral, permitindo diversos estudos que melhorem a compreensão sobre as
alterações decorrentes do processo obstrutivo;
2- A obstrução uretral provoca interrupção da filtração glomerular, levando ao
desenvolvimento de alterações nos exames laboratoriais;
3- A obstrução uretral completa em ratos leva à elevação dos níveis de uréia,
creatinina, fósforo, magnésio e potássio, e diminuição dos níveis de cloro;
4- Há correlação positiva entre os níveis de uréia e creatinina e os valores de
potássio, fósforo e magnésio;
5- A obstrução uretral provoca elevação no valor médio de PCO
2
e de lactato, e
diminuição significativa nos valores de pH, PO
2
, SO
2
e excesso de base;
6- Há correlação direta entre os níveis de SO
2
e pH e entre os valores de SO
2
e
excesso de base, e correlação inversa entre os níveis de lactato e SO
2
;
7- A persistência da obstrução uretral durante um período de 24 horas provoca
alterações histopatológicas renais, sendo as principais: presença de proteína
na luz tubular, dilatação tubular e lesões glomerulares;
8- A obstrução uretral durante um período de 24 horas provoca diversas
alterações histopatológicas nas bexigas dos animais, sendo as principais:
hemorragia transmural, separação das fibras musculares e presença de
infiltrado de neutrófilos.
50
Bibliografia
51
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59
Anexos
60
QUADRO 1: Valores individuais e médias da uréia (mg/dL) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 30,4 24,4 79,8 95,1
2 41,4 34,0 88,3 96,7
3 38,5 34,3 90,6 98,9
4 52,0 66,9 93,4 99,2
5 46,9 82,8 98,0 98,8
6 40,0 51,0 92,2 97,9
7 52,1 75,9 94,4 99,3
8 37,4 22,9 117,7 113,8
9 40,0 33,0 85,0 97,0
10 48,0 38,0 84,0 98,0
11 36,0 60,0 90,0 96,0
12 42,0 65,0 89,0 97,0
13 42,0 26,0 84,0 97,0
14 35,0 53,0 88,0 99,0
15 38,7 30,6 82,3 91,6
16 35,6 25,2 77,2 86,8
17 29,8 39,2 78,6 90,6
18 44,5 77,8 87,6 91,5
19 41,5 39,0 85,5 92,3
20 40,2 28,4 47,3 89,2
21 43,2 34,4 83,3 92,9
Médias 40,7 44,8 86,4 96,1
QUADRO 2: Valores individuais e médias da creatinina (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 0,3 0,3 0,9 2,0
2 0,2 0,4 1,6 2,8
3 0,4 0,3 1,2 2,5
4 0,4 0,8 2,1 3,0
5 0,3 0,8 1,8 2,3
6 0,3 0,5 1,7 2,4
7 0,4 0,7 1,3 2,8
8 0,4 0,3 1,1 1,8
9 0,3 0,4 1,4 2,9
10 0,3 0,4 1,6 3,2
11 0,3 0,9 1,9 3,4
12 0,3 1,0 2,4 3,9
13 0,3 0,5 1,2 2,6
14 0,4 0,4 1,7 2,8
15 0,3 0,5 1,4 2,3
16 0,3 0,3 1,5 3,0
17 0,3 0,4 1,5 2,2
18 0,3 1,0 2,3 3,2
19 0,3 0,3 1,8 3,0
20 0,3 0,3 0,5 1,8
21 0,3 0,3 1,5 2,9
Médias 0,31 0,51 1,54 2,70
61
QUADRO 3: Valores individuais e médias de cálcio (mg/dL) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 14,2 14,0 15,2 13,0
2 14,9 10,6 13,1 12,1
3 14,0 12,9 15,2 14,5
4 10,4 13,9 12,9 14,2
5 9,8 11,4 11,3 11,3
6 12,7 12,1 10,9 11,7
7 11,2 13,7 11,0 11,0
8 13,4 9,6 12,2 11,6
9 8,4 8,9 8,1 8,5
10 8,3 6,6 6,7 7,8
11 10,4 7,5 7,1 7,8
12 10,7 9,7 8,0 8,5
13 9,2 10,6 8,0 10,1
14 8,3 9,5 7,5 8,5
15 11,4 11,2 9,4 10,9
16 11,2 11,1 9,3 10,7
17 11,8 10,1 8,4 10,7
18 12,7 11,3 9,8 11,5
19 12,0 11,7 9,8 12,0
20 11,5 11,6 10,1 12,9
21 12,1 12,0 9,4 10,7
Médias 11,3 10,9 10,1 10,9
QUADRO 4: Valores individuais e médias de fósforo (mg/dL) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 7,2 7,3 9,2 9,3
2 7,7 8,1 9,3 7,8
3 5,0 6,7 6,3 6,6
4 7,8 7,0 12,0 14,5
5 9,3 11,4 18,6 18,9
6 6,6 10,0 15,1 17,1
7 8,5 13,4 13,0 13,9
8 8,3 10,5 10,5 9,4
9 6,5 8,1 10,7 16,7
10 8,5 9,0 12,4 11,4
11 6,2 10,5 9,1 11,9
12 6,4 8,9 11,0 14,5
13 7,1 6,9 11,2 14,8
14 6,5 7,6 10,8 10,7
15 7,7 7,7 11,8 10,0
16 8,3 7,2 11,7 8,1
17 6,1 8,6 13,7 20,0
18 6,8 8,8 13,4 13,4
19 7,8 8,6 9,1 14,6
20 8,0 7,5 10,1 13,9
21 9,2 9,9 13,3 15,0
Médias 7,4 8,7 11,5 12,9
62
QUADRO 5: Valores individuais e médias de magnésio (mg/dL) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 2,2 1,9 3,5 3,2
2 2,0 2,3 3,6 3,8
3 2,1 2,3 6,2 5,4
4 2,0 2,9 6,3 6,6
5 3,5 3,5 4,7 4,2
6 3,1 3,4 4,5 4,3
7 3,1 3,8 4,2 3,9
8 2,6 2,5 4,7 5,2
9 2,3 2,6 3,9 4,9
10 2,7 2,8 3,6 3,0
11 2,4 2,2 3,6 3,8
12 3,3 3,4 4,2 4,2
13 2,1 1,9 3,9 4,4
14 2,7 2,3 3,3 3,9
15 3,0 2,7 4,7 4,9
16 1,9 2,0 4,1 4,5
17 1,8 2,5 4,6 5,7
18 2,4 3,1 4,8 4,1
19 2,3 1,9 5,5 5,7
20 2,0 1,5 3,7 4,2
21 2,6 2,1 4,0 4,1
Médias 2,4 2,5 4,3 4,4
QUADRO 6: Valores individuais e médias de sódio (mEq/L) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 150,0 164,0 160,0 154,0
2 135,0 127,0 127,0 150,0
3 151,0 158,0 134,0 140,0
4 145,0 152,0 180,0 190,0
5 143,0 120,0 136,0 143,0
6 140,0 130,0 158,0 136,0
7 150,0 160,0 138,0 148,0
8 140,0 143,0 149,0 156,0
9 144,0 132,0 144,0 142,0
10 141,0 129,0 117,0 130,0
11 133,0 130,0 116,0 122,0
12 131,0 143,0 122,0 164,0
13 140,0 134,0 125,0 125,0
14 133,0 124,0 127,0 137,0
15 137,0 133,0 130,0 139,0
16 133,0 130,0 130,0 132,0
17 135,0 124,0 128,0 107,0
18 127,0 117,0 126,0 137,0
19 128,0 125,0 129,0 120,0
20 135,0 130,0 126,0 128,0
21 126,0 125,0 128,0 136,0
Médias 137,9 134,7 134,7 139,8
63
QUADRO 7: Valores individuais e médias de potássio (mEq/L) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 6,6 6,0 7,8 12,2
2 5,1 5,2 8,7 12,5
3 6,0 5,5 8,0 14,2
4 5,9 8,3 12,4 15,2
5 6,1 6,1 8,2 9,4
6 5,9 5,8 8,5 11,8
7 6,0 7,3 7,8 11,0
8 7,5 6,3 9,8 12,0
9 6,5 6,4 7,2 16,0
10 5,5 5,1 6,1 10,0
11 5,4 4,8 6,4 12,8
12 5,8 6,2 7,3 18,9
13 6,0 5,4 7,2 13,4
14 6,0 6,9 7,9 12,0
15 6,5 5,9 7,3 10,0
16 5,6 5,0 7,9 10,0
17 5,5 6,2 8,9 16,9
18 5,2 5,6 7,2 10,4
19 5,0 5,2 7,9 13,4
20 5,0 5,1 5,7 9,2
21 7,0 6,1 8,7 9,9
Médias 5,9 5,9 7,9 12,4
QUADRO 8: Valores individuais e médias de cloro (mEq/L) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
0h 8h 16h 24h
1 109,6 108,6 101,8 97,4
2 108,6 113,5 108,1 102,5
3 112,9 108,0 102,0 104,7
4 100,5 108,6 94,8 101,5
5 108,0 106,1 105,5 96,5
6 110,5 108,4 110,3 98,5
7 117,8 109,6 100,7 110,2
8 118,3 111,1 106,2 102,1
9 118,8 114,1 117,0 111,9
10 114,2 114,5 108,8 103,4
11 110,5 107,7 104,7 97,3
12 114,6 107,7 99,4 96,3
13 111,9 113,0 118,0 116,0
14 109,8 103,4 106,1 104,7
15 108,6 117,6 104,8 101,6
16 107,6 115,4 106,6 107,6
17 113,2 124,3 106,0 110,9
18 108,1 121,4 100,8 100,0
19 111,4 114,9 113,2 114,6
20 108,8 114,2 117,9 110,4
21 113,6 118,0 112,3 105,2
Médias 111,3 112,3 106,9 104,4
64
QUADRO 9: Valores individuais e médias de pH nos diferentes momentos de
avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 7,49 7,42
2 7,52 7,33
3 7,42 7,52
4 7,47 7,38
5 7,46 7,20
6 7,46 7,22
7 7,43 7,41
8 7,45 7,45
9 7,43 7,13
10 7,44 7,51
11 7,52 7,47
12 7,47 7,56
13 7,41 7,07
14 7,43 7,30
15 7,44 7,48
16 7,46 7,45
17 7,47 7,18
18 7,50 7,42
19 7,47 7,25
20 7,44 7,27
21 7,47 7,26
Médias 7,45 7,34
QUADRO 10: Valores individuais e médias de PO
2
(mmHg) nos diferentes momentos
de avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 57,9 30,7
2 74,2 32,2
3 43,8 65,9
4 59,2 70,2
5 66,9 21,0
6 52,9 22,2
7 52,9 71,1
8 44,3 44,1
9 43,7 20,5
10 40,8 72,9
11 67,6 61,5
12 65,1 69,9
13 49,0 14,7
14 49,8 18,9
15 41,6 40,1
16 52,6 76,1
17 47,5 25,9
18 60,1 28,6
19 51,6 16,6
20 42,2 39,0
21 37,4 26,0
Médias 52,4 41,3
65
QUADRO 11: Valores individuais e médias de PCO
2
(mmHg) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 23,1 48,5
2 20,4 46,1
3 28,8 27,7
4 29,0 38,6
5 27,6 58,6
6 25,2 50,4
7 26,7 41,3
8 29,1 20,6
9 29,2 62,1
10 29,7 20,7
11 20,9 22,6
12 23,9 21,3
13 29,3 47,3
14 29,7 29,7
15 31,2 32,0
16 26,7 16,4
17 24,6 42,4
18 23,6 26,9
19 29,7 43,8
20 38,8 46,1
21 30,9 36,9
Médias 27,5 37,1
QUADRO 12: Valores individuais e médias de Excesso de Base (mmol/L) nos
diferentes momentos de avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 -3,7 5,0
2 -3,4 -2,5
3 -5,0 -0,1
4 -1,8 -2,8
5 -2,6 -6,1
6 -4,1 -7,5
7 -4,9 1,1
8 -2,7 -8,2
9 -3,5 -9,5
10 -3,0 -5,7
11 -3,7 -5,9
12 -4,3 -1,8
13 -4,8 -16,4
14 -3,0 -11,1
15 -2,3 0,1
16 -3,5 -10,0
17 -4,3 -12,3
18 -2,8 -6,4
19 -1,7 -8,3
20 1,4 -5,9
21 -0,7 -10,1
Médias - 3,06 - 5,92
66
QUADRO 13: Valores individuais e médias de bicarbonato (mmol/L) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 17,0 30,4
2 16,2 23,6
3 18,2 22,0
4 20,6 22,1
5 19,4 22,4
6 17,3 20,2
7 17,4 25,8
8 19,6 14,1
9 19,1 20,4
10 19,7 16,1
11 16,6 16,1
12 17,1 18,6
13 18,3 13,4
14 19,4 14,2
15 20,5 23,2
16 18,4 11,2
17 17,4 15,5
18 18,1 17,0
19 21,0 18,6
20 25,5 20,8
21 21,9 16,1
Médias 18,9 19,1
QUADRO 14: Valores individuais e médias de SO
2
(%) nos diferentes momentos de
avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 91,7 60,2
2 96,2 27,8
3 69,7 94,9
4 81,4 83,9
5 94,1 22,5
6 88,6 11,6
7 72,1 94,3
8 81,9 81,4
9 80,6 18,6
10 77,8 95,8
11 91,3 84,2
12 87,4 93,5
13 69,2 9,3
14 85,9 12,8
15 78,6 58,1
16 88,4 95,4
17 85,3 18,8
18 86,1 24,4
19 75,0 16,1
20 79,8 43,2
21 58,7 35,4
Médias 81,8 51,5
67
QUADRO 15: Valores individuais e médias de lactato (mmol/L) nos diferentes
momentos de avaliação.
Momentos Animais
- 24h + 24h
1 7,7 3,3
2 5,8 9,1
3 5,1 6,5
4 4,9 6,7
5 3,7 5,5
6 4,4 6,8
7 5,2 3,5
8 5,5 9,3
9 3,9 10,1
10 3,7 3,4
11 5,0 7,6
12 4,8 6,2
13 5,9 13,6
14 6,7 6,6
15 4,2 4
16 4,2 8
17 6,1 6,9
18 4,8 7,4
19 5,8 9,4
20 4,4 5,9
21 4,6 2,6
Médias 5,06 6,78
QUADRO 16: Resultados individuais de alterações histopatológicas renais (dilatação
de pelve, lesão glomerular e espessamento da membrana glomerular).
Alterações histopatológicas Animais
Dilatação de pelve Lesão glomerular Espessamento
membr. glom.
1 - + -
2 + + -
3 + + -
4 + + +
5 + - -
6 + + -
7 - - +
8 - + +
9 + + +
10 - + -
11 - - +
12 - + -
13 + + +
14 - + -
15 - + +
16 - + -
17 - - -
18 - - -
19 + - +
20 + + -
21 - - -
68
QUADRO 17: Resultados individuais de alterações histopatológicas renais (dilatação
tubular, proteína na luz tubular e congestão).
Alterações histopatológicas Animais
Dilatação tubular Proteína na luz
tubular
Congestão
1 + + -
2 + - -
3 + + -
4 + + -
5 + + -
6 + + -
7 + + -
8 + + -
9 + + -
10 + + -
11 + + -
12 + + -
13 + + -
14 + + -
15 + + -
16 + + -
17 - + -
18 - + -
19 - + -
20 + + +
21 + + -
QUADRO 18: Resultados individuais de alterações histopatológicas renais (proteína
no espaço de Bowman, necrose tubular e infiltrado de neutrófilos).
Alterações histopatológicas Animais
Proteína no espaço Bowman
Necrose tubular
Infiltrado de neutrófilos
1 - - -
2 - - -
3 - - -
4 - - -
5 - - -
6 - - -
7 + - -
8 + - -
9 + - -
10 - - -
11 + - -
12 + - -
13 + - -
14 - - -
15 + - -
16 - - -
17 - + +
18 + - -
19 - - -
20 - - -
21 - - -
69
QUADRO 19: Resultados individuais de alterações histopatológicas vesicais
(hemorragia transmural, edema e ulceração de mucosa).
Alterações histopatológicas Animais
Hemorragia
transmural
Edema Ulceração de mucosa
1 + + -
2 + + -
3 + - -
4 + - -
5 + - -
6 + + -
7 + - -
8 + - -
9 + - -
10 + - -
11 + - -
12 + - -
13 + - -
14 + - -
15 + - -
16 - - +
17 + - -
18 + - -
19 + - +
20 + - -
21 + + -
QUADRO 20: Resultados individuais de alterações histopatológicas vesicais
(separação de fibras musculares, necrose e infiltrado de neutrófilos).
Alterações histopatológicas Animais
Separação de fibras musculares
Necrose
Infiltrado de neutrófilos
1 + - -
2 + - +
3 + - +
4 + - +
5 + - +
6 + - +
7 + - +
8 + - -
9 + - +
10 - + +
11 + - +
12 + - -
13 + - +
14 + - +
15 - - -
16 + - +
17 - - +
18 - - -
19 - - +
20 - - -
21 + - +
70
FIGURA 9: Colheita de sangue após secção da extremidade distal da cauda.
FIGURA 10: Animal anestesiado, anteriormente à indução da obstrução uretral.
71
FIGURA 11: Indução da obstrução uretral, através de ligadura no pênis.
FIGURA 12: Sutura do prepúcio, após ligadura no pênis.
72
FIGURA 13: Bexiga repleta, logo após a eutanásia (24 horas após a indução da
obstrução uretral).
FIGURA 14: Bexiga urinária, logo após a eutanásia (24 horas após a indução da
obstrução uretral).
73
FIGURA 15: Dilatação de pelve renal (*) (HE, aumento 2,5 vezes).
FIGURA 16: Lesão glomerular (sinéquia) (seta) (HE, aumento
40 vezes).
*
74
FIGURA 17: Espessamento de membrana glomerular (seta)
(HE, aumento 40 vezes).
FIGURA 18: Dilatação tubular (seta) (HE, aumento 10 vezes).
75
FIGURA 19: Proteína na luz tubular (seta) (HE, aumento 20
vezes).
FIGURA 20: Proteína no espaço de Bowman (seta) (HE,
aumento 20 vezes).
76
FIGURA 21: Necrose tubular (seta) (HE, aumento 40 vezes).
FIGURA 22: Infiltrado inflamatório renal (HE, aumento 20
vezes).
77
FIGURA 23: Hemorragia transmural vesical (seta) (HE,
aumento 5 vezes).
FIGURA 24: Edema vesical com separação das fibras
musculares (HE, aumento 10 vezes).
78
FIGURA 25: Ulceração de mucosa vesical (HE, aumento 40
vezes).
FIGURA 26: Separação de fibras musculares da parede
vesical (HE, aumento 20 vezes).
79
FIGURA 27: Necrose e ulceração da parede vesical (seta)
(HE, aumento 20 vezes).
FIGURA 28: Infiltrado inflamatório vesical (seta) (HE, aumento
20 vezes).
80
Trabalho Científico
Trabalho enviado a revista JOURNAL OF COMPARATIVE PATHOLOGY
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2. A brief Introduction stating the purpose of the paper.
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4. A record of the Results.
5. A Discussion of the significance of the results.
6. Any necessary Acknowledgements for assistance.
7. References to published work cited in the text, in alphabetical order. The form should be:
Komuro,T. (1969). The fine structure of crayfish muscle. Journal of Electron Microscopy, 18, 291-
297. In the text, references to publications by three or more authors should be given in the style
"Jones et al." on each occasion.
Titles of books must be given in full with publisher, place of publication and edition if other than
first, e.g. Ebashi, S. and Endo, M. (1968). Calcium ion and muscle contraction. In: Progress in
Biophysics, J. A.V. Butler and N. Noble, Eds, Pergamon Press, New York.
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need to be published but can be consulted by interested parties if a footnote indicates where it is
available.
1
Characterization of Histopathological Alterations Associated with
Urethral Obstruction Experimentally Induced in Rats
H.L.R. Costa*, M.M.P. Rodrigues*, C.C.M. Riani Costa*, R.L. Amorim*,
R.K. Takahira*
* Department of Veterinary Clinics, São Paulo State University - UNESP, Botucatu, São
Paulo State, Brazil
SUMMARY
Urethral obstruction is a frequent emergency in Veterinary clinics. The persistent urethral
obstruction leads to blockage of glomerular filtration, resulting in several alterations in the
fluid, electrolytic and acid-base balance. Histopathological changes may occur in the
kidneys and urinary bladder. Thus, this study aimed to prospectively characterize renal and
vesical histopathological alterations due to urethral obstruction in rats. Twenty male Wistar
rats (Rattus norvegicus) with experimental urethral obstruction were included in the study.
The animals were kept obstructed for 24 hours and then euthanatized for the collection of
kidney and bladder fragments. The histopathological exam indicated many alterations in
the kidneys and urinary bladder due to the obstructive process. In the kidneys, the most
important alterations were the presence of protein in the tubular lumen, tubular dilatation
and glomerular lesions, and in the urinary baldder were found transmural hemorrhage,
separation of muscle fibers and inflammatory neutrophilic infiltrate in the bladder wall. In
conclusion, the complete urethral obstruction during 24 hours induces important changes
which can be detected using the histopathological exam.
Key words: experimental urethral obstruction, histopathological exam, rats Wistar
2
INTRODUCTION
The urinary system is responsible for the filtration of blood, producing and
subsequently eliminating urine. The lower urinary tract, formed of bladder and urethra, is
responsible for storing and periodically releasing the urine (Lulich et al., 2004; McMurray
et al., 2006).
Diseases of the lower urinary tract are commonly observed in Veterinary Medicine.
Clinical signs, independently of the cause (Osborne et al., 1996; Kalkstein et al., 1999),
include dysuria, strangury, hematuria, pollakiuria, and partial or complete urethral
obstruction (Kruger et al., 1991; Westropp and Buffington, 2004; Hostutler et al., 2005).
Urinary obstruction is the most important condition and is a common urological
emergency in Veterinary clinics. It may affect any part of the urinary tract and has as
consequence the blockage of renal filtration. The urethra is the main site of urinary
obstruction (Cowgill, 2003).
In Veterinary Medicine, urethral obstruction is important in several species, mainly
dogs and cats (Fossum, 2001). It is predominant in males, which is justified by the lower
elasticity and diameter, and longer length of the urethra, compared to females (Reche Jr et
al., 1998; Hostutler et al., 2005).
Animals with urethral obstruction may present vocalization during micturition,
genital licking, abdominal pain at palpation and other localized signs in the lower urinary
tract or systemic symptoms (Bartges et al., 1996; Scott-Moncrieff, 1999). Typical signs of
uremia in patients presenting post-renal azotemia include anorexia, vomiting, lethargy and
weakness (Polzin et al., 1996).
Persistent urethral obstruction leads to blockage of renal filtration, evolving to
obstructive acute renal failure (Elliot and Cowgill, 2000). Partial or total compromising of
3
the renal functioning has severe consequences (Drobatz, 2003), and the fluid, electrolytic
and acid-base balance are altered due to the interruption in the urinary flow.
The obstruction of the urethral flow and the continuous production of urine by the
kidneys lead to a gradual pressure increase in the urethra and bladder. Such pressure is
transmitted to the ureters and consequently to the Bowman’s capsule. This increase in the
retrograde pressure prevents the glomerular and tubular functioning (Bartges et al., 1996).
The interruption in glomerular filtration results in the accumulation of nitrogen metabolites
and organic toxins, developing intense azotemia. The altered tubular function may cause
retention of phosphorus, sodium, potassium, magnesium and other ions (Osborne et al.,
2004).
The magnitude of such alterations varies with the obstruction degree and duration.
The persistence of complete urethral obstruction for two or three days can be fatal due to
renal dysfunction and retention of metabolism products (Smith, 1998; Osborne et al.,
2004).
Even after the resolution of urethral obstruction, azotemia may develop due to renal
lesion (Polzin et al., 1996). Such defect in the renal functioning can be explained by the
loss of parenchyma due to intrarenal pressure increase, cytokine production by the
leukocyte infiltrate in the renal parenchyma, electrolytic imbalance, and fibrosis of the
injured renal parenchyma (Saphasan and Sorrasuchart, 1984).
If the patient survives for enough time, the urethral obstruction may induce
progressive loss of the renal parenchyma. Histologically, glomeruli are more preserved
than tubular elements, resulting in the predominance of glomeruli in the residual cortical
tissue. Fibrosis and cell infiltrate may occur (Morsing and Persson, 1991). The final stage
4
of renal injury secondary to obstructive uropathy typically involves tubulointerstitial and
glomerular fibroses (Cochrane et al., 2005).
Besides renal alterations, persistent urethral obstruction can lead to changes in the
urinary bladder. Finco and Cornelius (1977) induced urethral obstruction in cats and
observed severe hyperemic hemorrhage of the bladder in all cats that died before or shortly
after obstruction relief.
Gabella and Uvelius (1999) evaluated structural changes in the urinary bladder of
rats with complete urethral obstruction during a 24-hour period. After six hours of
obstruction, there were congestion of intramural vessels and erythrocyte extravasation
from mucosa vessels; between 12 and 24 hours, extravasation was highly intense and
erythrocytes infiltrated the muscular layer. Ultrastructurally, there were severe damages in
the nerve endings and, occasionally, lesion of muscle cells.
Urinary retention has been studied in experimental models like rats mainly for the
evaluation of alterations related to the partial obstruction of the urinary flow (Sutherland et
al, 1998; McMurray et al., 2006; Schroder et al., 2006).
MATERIAL AND METHODS
The study included 20 male Wistar rats (Rattus norvergicus), aged 45 days and
weighed between 200 and 250 g. They were obtained in the Central Animal Facility of São
Paulo State University – UNESP, Botucatu, São Paulo State, Brazil. The adopted
methodology was approved by the Ethics Committee on Animal Experimentation of the
College of Veterinary Medicine and Animal Sciences - UNESP, Botucatu Campus.
5
Rats were subjected to general anesthesia using pentobarbital by the intraperitoneal
route; then, urethral obstruction was induced through suture in the tip of the penis (nylon 3-
0). The prepuce was sutured (nylon 3-0) to avoid auto-mutilation.
After induction of urethral obstruction, rats were kept during 24 hours and then
subjected to euthanasia, for which thiopental (150mg/kg) was administered by the
intraperitoneal route.
Soon after euthanasia, kidney and bladder fragments were collected and fixed in
buffered neutral formalin until processing. Samples were embedded in paraffin; then,
slides were prepared and stained with hematoxylin-eosin.
RESULTS
The main alteration was the presence of protein in the tubular lumen in 95% of the
animals (19/20). The second most frequent change was tubular dilatation, present in 90%
(18/20) of the evaluated animals. Glomerular lesions were detected in 70% (14/20) of the
kidneys analyzed in the histopathological examination. There was renal pelvis dilatation in
45% (9/20) of the animals. The glomerular membrane was thickened in 40% (8/20)
animals. Also, protein was present in the Bowman space in 40% (8/20) of the studied
animals. One of the evaluated animals (5%) presented the following alterations: tubular
necrosis and neutrophilic inflammatory infiltrate. Another animal (5%) had renal
congestion (Table 1).
The main alteration in the bladders was transmural hemorrhage, detected in 95%
(19/20) animals. Separation of muscle fibers was observed in 75% (15/20) of the animals
included in the experiment. Neutrophilic inflammatory infiltrate in the bladder wall was
presented in 75% (15/20) of the evaluated animals. The histopathological examination
6
revealed edema in the bladders of four animals (20%). There was ulceration in the vesical
mucosa of two animals (10%) and necrosis in the bladder wall of one (5%) animal (Table 2).
DISCUSSION
Regarding to the renal histopathological examination, tubular damages were more
evident than glomerular ones. The most frequent alterations were presence of protein in the
tubular lumen (95% animals) and tubular dilatation (90% animals).
Glomerular lesions were observed in 70% of the animals. There was pelvis
dilatation in 45%, glomerular membrane thickening in 40%, and presence of protein in the
Bowman space in 40% of the animals.
The detected alterations are resultant of retrograde pressure increase and
interruption in the normal functioning of the kidneys, both caused by the urethral
obstruction induced in the animals during the 24-hour period.
Such abnormalities have never been reported for experimentally induced total
urethral obstruction. They demonstrate that the obstructive process is capable of causing
important structural alterations in the kidneys, identifying the most frequent ones by the
histopathological exam. The reported alterations help understand the clinical and
laboratorial changes observed during urethral obstruction, as well as after its resolution,
and thus should be considered in the choice of treatment and in the establishment of
prognosis for clinically affected animals.
The main vesical alterations found in the present study were: transmural
hemorrhage and separation of muscle fibers. These alterations are due to the long time of
exposure of the bladder wall to intense pressure and its consequent distension. Another
7
frequent change was the presence of neutrophilic infiltrate, which may indicate aseptic
inflammation caused by the excessive pressure exerted by the urine on the bladder wall.
Other detected abnormalities were edema, mucosal ulceration and necrosis. These
findings demonstrate the exacerbated pressure to which the bladder wall was exposed due
to the interruption in the urinary flow.
The present findings confirm that the obstructive process is capable of causing
histopathological alterations in the bladder. The report of such changes can contribute to
the investigation of medicines to control the effects of urethral obstruction, especially those
related to the bladder wall inflammation.
The data obtained in the present work lead to some conclusions. After a 24-hour
period, urethral obstruction caused an increase in the retrograde pressure and an
interruption in the normal functioning of the kidneys, resulting in several structural
alterations. Urinary retention led to an intense pressure on the bladder wall, causing
histopathological alterations.
The developed methodology can become an important model for therapeutic
studies on complete urethral obstruction in Veterinary Medicine clinics.
ACKNOWLEDGEMENTS
We are grateful to the State of São Paulo Research Foundation (FAPESP) for
supporting this project (Master’s scholarship), and to the College of Veterinary Medicine
and Animal Science, São Paulo State University – UNESP, Botucatu, São Paulo State,
Brazil, for providing conditions for the conduction of this experiment.
8
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12
TABLES
Table 1: Histopathological alterations in the kidneys associated with compelete urethral
obstruction experimentally induced in rats, after 24 hours of obstrution (n = 21)
Alteration Absent Present
Protein in the tubular lumen 5% 95%
Tubular dilatation 10% 90%
Glomerular lesion 30% 70%
Pelvis dilatation 55% 45%
Glomerular membrane thickening 60% 40%
Protein in the Bowman space 60% 40%
Congestion 95% 5%
Neutrophilic infiltrate 95% 5%
Tubular necrosis 95% 5%
Table 2: Histopathological alterations in the urinary bladder associated with compelete
urethral obstruction experimentally induced in rats, after 24 hours of obstrution (n = 21)
Alteration Absent Present
Transmural hemorrhage 5% 95%
Neutrophilic infiltrate 25% 75%
Separation of muscle fibers 25% 75%
Edema 80% 20%
Mucosa ulceration 90% 10%
Necrosis 95% 5%
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