( PDF ) Avaliação termoanalítica e cinética de medicamentos antiretrovirais (Estavudina, Lamivudina, Zidovudina) e síntese de novos produtos derivados dos antiretrovirais

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Universidade Federal da Paraíba

Centro de Ciências Exatas e da Natureza

Departamento de Química

Programa de Pós-Graduação em Química

TESE DE DOUTORADO

“Avaliação Termoanalítica e Cinética de Medicamentos

Antiretrovirais (Estavudina, Lamivudina, Zidovudina)

e síntese de novos produtos derivados dos antiretrovirais”

Marcos Antonio Feitosa de Souza

João Pessoa – PB

Abril – 2008

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Universidade Federal da Paraíba

Centro de Ciências Exatas e da Natureza

Departamento de Química

Programa de Pós-Graduação em Química

TESE DE DOUTORADO

“Avaliação Termoanalítica e Cinética de Medicamentos

Antiretrovirais (Estavudina, Lamivudina, Zidovudina)

e síntese de novos produtos derivados dos antiretrovirais”

Marcos Antonio Feitosa de Souza

Orientadores: Profº. Dr. Antonio Gouveia de Souza

Profº. Dr. Bruno Freitas Lira

*Bolsista: CAPES

João Pessoa – PB

Abril – 2008

Tese apresentada ao Centro de

Ciências Exatas e da Natureza, Universidade

Federal da Paraíba, em cumprimento às

exigências para obtenção do título de Doutor

em Química (Orgânica).

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Dedico esta tese a minha mãe:

In memorian (Telma Lúcia),

Ao meu filho Pedro Ivo, minha irmã Ana Valeria,

toda minha família e todos os meus amigos

por terem me apoiado em todos os instantes.

Agradecimentos

A Deus e a Nossa Senhora, por terem concedido a graça de poder realizar

mais um trabalho acadêmico na minha vida;

Aos meus pais e familiares, por me darem forças, conselhos e todo o apoio

possível;

Aos meus orientadores, Dr. Antônio Gouveia de Souza e Dr. Bruno Freitas

Lira, pelo profissionalismo, orientações, amizade, além de tornarem possível a

realização deste trabalho;

Às professoras Dra. Iêda Mª. Garcia dos Santos, Dra. Marta Maria da

Conceição e a Dra. Marta Célia D. Silva, pelo apoio, ensinamento, sugestões

contidas neste trabalho e amizade;

Aos professores Drª. Crislene Rodrigues da Silva Morais, Dra. Mª da

Conceição Barreto (Tia Conça), Dr. Regis Botelho, pela amizade, apoio e

esclarecimentos de dúvidas;

À turma maravilhosa da qual fiz parte, com muita honra, do ciclo de amizade:

Roberlúcia, Soraya Alves, Geuza, Daniele Jaguaribe, Ivanete e Fabiana, pela

amizade, cumplicidade e orientações de vida em todos os momentos;

À galera animada do LaCoM, a qual faz do laboratório uma grande família, de

modo que, nestes 4 anos de tese, convivi com pessoas maravilhosas como:

Raul, Soraia (Mama), Camila, Daniele, Márcia, Mary, Carol, Sayonara

(Espeto), Jailson, Amanda, Carlos Emmerson, José Carlos, Herbert, Luiza,

Aline, Fagner, Renata, Nataly, Marileide, Evaneide, Christiano, Júlio, André,

Kassandra, Glauco, Adriana etc. pelo companheirismo e amizade;

Aos técnicos Lúcia e Rogério pela seriedade, competência e apoio em realizar

as análises de TG e IR, respectivamente. E ao técnico Vicente da Central

Analítica, em realizar ás análises de RMN¹H e C

. E aqueles que

contribuíram na realização das demais análises contidas neste estudo;

Ao amigo Marcos Pequeno (Secretário) e Gloria (secretária) pela amizade e

ajuda prestada;

À CAPES, pelo financiamento concedido neste estudo;

E a todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho.

Souza, Marcos A F de

Título: Avaliação Termoanalítica e Cinética de Medicamentos Antiretrovirais (Estavudina,

Lamivudina, Zidovudina) e síntese de novos produtos derivados dos Antiretrovirais.

Autor: Marcos Antonio Feitosa de Souza

Orientadores: Prof. Dr. Antônio Gouveia de Souza

Prof. Dr. Bruno Freitas Lira

Resumo

Neste trabalho, os princípios ativos da Estavudina, Lamivudina e Zidovudina com atividade

biológica antiretroviral, usadas nos medicamentos para o tratamento da Síndrome da

Imunodeficiência Adquirida, foram estudados por meio da análise térmica. A decomposição

térmica foi avaliada, objetivando conhecer a estabilidade térmica dessas substâncias, suas

interações com os excipientes, propor o mecanismo e obter os parâmetros cinéticos do

processo, tais como energia de ativação e fator pré-exponencial, em diferentes atmosferas,

para efeito de comparação. Os princípios ativos comprovaram uma maior estabilidade em

atmosfera de Nitrogênio do que em Ar Sintético. Na maioria dos princípios ativos, os

melhores mecanismos, segundo Coats–Redfern, no modo não–isotérmico, o que melhor se

adequaram aos cálculos cinéticos foram F1 e F3, enquanto para isotérmica foi o Am4. Na

análise por Calorimetria Exploratória Diferencial utilizou-se uma mistura física 1:1 m/m dos

princípios ativos com os excipientes para verificação da interação entre eles. Na proporção

utilizada, em alguns casos, a interação foi intensa e sugeriu-se mudança de excipiente. Na

Calorimetria Exploratória Diferencial por Pressão, observou-se a temperatura de oxidação

de cada princípio ativo, e na Calorimetria Exploratória Diferencial por Temperatura

Modulada, foram observadas as mudanças reversíveis e irreversíveis. Estas técnicas

complementares foram utilizadas para obter informações de algumas características físico-

químicas que são desconhecidas no processo de industrialização. Na segunda fase do

trabalho foram realizadas sínteses de novos princípios ativos, tendo a molécula Isocianato

adicionada em suas estruturas. Os novos compostos foram caracterizados através da

Ressonância Magnética Nuclear, do Infravermelho e dos Pontos de Fusão, com perspectiva

de um novo produto, não só aplicados no coquetel para o tratamento do Virus da

Imunodeficiência Humana, mas também para outra atividade biológica, como

anticancerígena.

Palavras-Chave: Termogravimetria, Antiretrovirais, Parâmetros cinéticos.

Souza, Marcos A F de

Title: Thermal analytical and kinetic evaluation of antiretroviral medicine (Stavudine,

Lamivudine, Zidovudine) and synthesis of new products derived from the antiretroviral.

Author: Marcos Antonio Feitosa de Souza

Supervisiers: Prof. Dr. Antônio Gouveia de Souza

Prof. Dr. Bruno Freitas Lira

Abstract

In this work, the active principles Stavudine, Lamivudine and Zidovudine, which display

antiretroviral biological activity and are used in drugs for the treatment of AIDS, were studied

by thermal analysis. The thermal behavior of these compounds was evaluated, aiming at

knowing the thermal stability of these substances, their interaction with analytical techniques,

applying the non-isothermal and isothermal modes. By means of thermal analysis, the

thermal decomposition was studied, aiming at evaluating their thermal stability, their

interactions with excipients. The work also aims at obtaining the mechanism and the kinetic

parameters of the process, such as activation energy and pre-exponential factor, at different

atmospheres, for comparison. The active principles presented a higher stability in an inert

atmosphere (N

) than in synthetic air. In the majority of the active principles, the best

mechanisms according to the kinetic calculations of the Coats – Redfern method, using a

non-isothermal mode, was considered to be F1 and F3, whereas for the isothermal mode it

was the Am4. For the tests using differential scanning calorimetry, a 1:1 m/m physical

mixture of the active principles with the excipients was used, aiming at evaluating the

interactions between them. In such proportions, in some cases, the interaction was intense

and a change of excipients was suggested. By means of the pressurized differential

scanning calorimetry, it was determined the oxidation temperature of each active principle

and by temperature modulated differential scanning calorimetry the reversible and

irreversible changes were observed. These complementary techniques were employed to

obtain information on some physicochemical characteristics information of the samples,

which are unknown in the industrial process. In the second phase of this work, the synthesis

of new active principles was carried out, with the addition of isocyanate to the active

principles. The modified drugs were characterized by nuclear magnetic resonance (NMR)

and Fourier-transformed infrared spectroscopy, besides the melting point determination. The

results obtained suggest the perspective of a new product, with application not only in

cocktails for Human Immunodeficiency Virus treatments but also for another biological

activities.

Keywords: Thermogravimetry, Antiretroviral, Kinetic parameters.

Souza, Marcos A F de

Publicações Decorrente do Trabalho

Souza, M. A. F.; Conceição, Marta M. ; Silva, M. C. D.; Soledade, L. E. B. ; and

Souza A. G., THERMAL AND KINETIC STUDY OF STATINS – Simvastatin and

Lovastatin , Journal of Thermal Analysis and Calorimetry, Vol. 87 (2007) 3, 859–

863.

vii

Souza, Marcos A F de

Sumário

LISTA DE FIGURAS ....................................................................................................... IX

LISTA DE TABELAS ..................................................................................................... XII

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ....................................................................... XIV

1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS …………………………………………………………….16

1.1

INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 17

1.2

OBJETIVOS ..................................................................................................................... 17

Objetivo Geral ................................................................................................................. 17

Objetivos Específicos...................................................................................................... 17

2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ................................................................................... 20

2.1

MEDICAMENTOS ANTIRETROVIRAIS.................................................................................. 21

2.2

ANÁLISE TÉRMICA ........................................................................................................... 26

2.2.1 Reações de Decomposição Térmica ..................................................................... 28

2.2.2 Equações Cinéticas para Decomposição Térmica de Sólidos .............................. 30

2.2.3 Estudo Cinético das Reações de Decomposição Térmica de Sólidos por

Termogravimetria ............................................................................................................ 34

2.2.4 Tratamento Matemático das Equações Cinéticas Não-Isotérmicas ..................... 38

2.2.5 Determinação do Modelo Cinético ......................................................................... 45

2.2.6 Efeito da Compensação Cinética........................................................................... 46

2.2.7 Comparação entre os Métodos Não-isotérmico e Isotérmico ................................ 48

3 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL ........................................................................... 52

3.1

SELEÇÃO DE MEDICAMENTOS ......................................................................................... 52

3.2

CARACTERIZAÇÃO TÉRMICA DOS PÓS ............................................................................. 52

3.2.1 Termogravimetria ................................................................................................... 52

3.2.1.1 Termogravimetria Não – Isotérmica ............................................................... 53

3.2.1.2 Termogravimetria Isotérmica ......................................................................... 53

3.2.2 Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) .......................................................... 53

3.2.2.1 Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada (MDSC) ............................... 54

3.2.2.2 Calorimetria Exploratória Diferencial por Pressão (PDSC) ............................ 54

3.3

CINÉTICA QUÍMICA POR TERMOGRAVIMETRIA ................................................................... 54

3.3.1 Determinação dos Parâmetros Cinéticos Não – isotérmicos ................................. 54

3.3.2 Determinação dos Parâmetros Cinéticos Isotérmicos ........................................... 55

3.4

SÍNTESE DE NOVOS PRODUTOS ATRAVÉS DOS PRINCÍPIOS ATIVOS COMO UMA

PERSPERCTIVA PARA NOVOS COMPOSTOS COM POSSÍVEIS ATIVIDADES BIOLOGICAS

. ......... 55

viii

Souza, Marcos A F de

3.4.1 Material .................................................................................................................. 55

3.4.2 Preparação de E

. .................................................................................................. 56

3.4.3 Preparação de L

................................................................................................... 56

3.4.4 Preparação de Z

................................................................................................... 57

3.5

PONTO DE FUSÃO ........................................................................................................... 57

3.6

ESPECTRO VIBRACIONAL DE ABSORÇÃO NA REGIÃO MÉDIA DO INFRAVEMELHO ................ 57

3.7

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) .................................................................. 58

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................. 60

4.1

CARACTERIZAÇÃO DOS PÓS ............................................................................................ 60

4.1.1 Comportamento térmico pelo método Não–Isotérmico dos pós em atmosfera N

4.1.2 – Comportamento térmico pelo método Não – Isotérmico dos pós em atmosfera

Ar Sintético ..................................................................................................................... 68

4.2

AVALIAÇÃO DAS CURVAS DSC EM ATMOSFERA DE N

...................................................... 70

4.2.1 Avaliação por DSC das Misturas (Excipientes e Princípio Ativo) .......................... 73

4.2.2 Avaliação da Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada dos princípios Ativos

dos Antiretrovirais ........................................................................................................... 75

4.2.3 Calorimetria Exploratória diferencial por Pressão (PDSC) .................................... 77

4.3

CINÉTICA ........................................................................................................................ 80

4.3.1 Cinética Não-isotérmicas em N

............................................................................ 80

4.3.2 Cinética Não-isotermicas em Ar – Sintético ........................................................... 81

4.3.3 Efeito da compensação cinética para sistema não-isotérmico .............................. 82

4.3.4 Estudo do Método Isotérmico ................................................................................ 84

4.4

MECANISMO DE REAÇÃO DE NOVOS PRODUTOS DERIVADOS DOS PRINCÍPIOS ATIVOS. ....... 87

4.4.1 Mecanismo de reação para derivados da Estavudina ........................................... 87

4.5

PONTO DE FUSÃO ........................................................................................................... 89

4.6

ESPECTROSCOPIA INFRAVERMELHO ................................................................................ 90

4.7

CARACTERIZAÇÕES ATRAVÉS DO RMN DE

H E

DOS PRINCÍPIOS ATIVOS E NOVOS

COMPOSTOS SINTETIZADOS ............................................................................................. 93

5. CONCLUSÃO …………………………………………………………….……………….102

5.1

CONCLUSÃO ................................................................................................................. 103

5.2

PERSPECTIVAS PARA TRABALHOS FUTURO .................................................................... 104

6. REFERÊCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................105

Souza, Marcos A F de

Lista de Figuras

Figura 2. 1 Estrutura do princípio ativo da Estavudina. ............................................. 23

Figura 2. 2 Estrutura do princípio ativo da Lamivudina. ............................................ 24

Figura 2. 3 Estrutura do princípio ativo da Zidovudina. ............................................. 24

Figura 3.1 Síntese dos produtos derivados dos princípios ativos......................... 55

Figura 3. 2 Esquema da sintese da E

. ................................................................. 5656

Figura 3. 3 Esquema da sintese da L

. ..................................................................... 56

Figura 3. 4 Esquema da sintese da Z

. ..................................................................... 57

Figura 4. 1 Curvas TG/DTG do princípio ativo da Estavudina em razão de

aquecimento de 10ºC min

-1

e nas razãoes de aquecimento 10, 15 e 20 ºC min

-1

. .... 61

Figura 4. 2 Curva TG/DTG do princípio ativo da Lamivudina em razão de ............... 62

Figura 4. 3 Curva TG/DTG do princípio ativo da Zidovudina na razão de aquecimento

de 10ºC min

-1

em atmosfera de N

e nas tres razões de aquecimento ..................... 63

Figura 4. 4 Curvas TG dos excipientes Amido de milho (a) e Celulose Microcristalino

(b) e Lactose anidro (c) em razão de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

. ................... 65

Figura 4. 5 Curvas TG dos medicamentos comerciais dos antiretrovirais (a)

Lamivudina e (b) Zidovudina (b) em razão de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

. ...... 66

Figura 4. 6 Curvas TG/DTG do princípio ativo da Estavudina em razão de

aquecimento de 10ºC.min

-1

e nas razãoes de aquecimento 10 15 e 20 ºC.min

-1

. .... 68

Figura 4. 7 Curvas TG/DTg do princípio ativo da Zidovudina em razão de

aquecimento de 10 ºC.min

-1

e nas razãoes de aquecimento 10, 15 e 20 ºC.min

-1

... 69

Figura 4. 8 Curvas DSC do princípio ativo da Estavudina (a), Lamivudina (b) .......... 71

Figura 4. 9 Curvas DSC dos excipientes dos antiretrovirais: amido de milho (a),

Celulose microcristalino (b) e Lactose Anidra (c). ..................................................... 73

Figura 4. 10 Curvas DSC do princípio ativo da Estavudina, Celulose Microcristalina

(a), Lactose (b) e Misturas físicas (1:1 m/m). ............................................................ 74

Figura 4. 11 Curvas DSC do princípio ativo da Lamivudina, Amido de milho (a),

celulosa Microcristalino (b), e misturas físicas (1:1 m/m). ......................................... 74

Figura 4. 12 Curvas DSC do princípio ativo do Zidovudina, Amido de milho (a),

Celulose Microcristalino (b) e Mistura física (1:1m/m). .............................................. 75

Figura 4. 13 Curvas MDSC do princípio ativo da Estavudina. ................................... 76

Figura 4. 14 Curvas MDSC do princípio ativo da Lamivudina. .................................. 76

Figura 4. 15 Curvas MDSC do princípio ativo da Zidovudina. ................................... 77

Souza, Marcos A F de

Figura 4. 16 Curvas do PDSC no modo dinâmico do princípio ativo da Estavudina(a),

Lamivudina (b) e da Zidovudina (c). .......................................................................... 78

Figura 4. 17 Curvas do PDSC no modo Isotérmico do princípio ativo da Estavudina

(a), Lamivudina (b) e da Zidovudina (c). .................................................................... 79

Figura 4. 18 Gráfico do efeito da compensação cinética em N

(a) e Ar sintético (b)

para Estavudina. ....................................................................................................... 82

Figura 4. 19 Gráfico do efeito da compensação cinética em N

da Lamivudina. ....... 82

Figura 4. 20 Gráfico do efeito da compensação cinética em N

(a) e Ar sintético (b)

para Zidovudina. ........................................................................................................ 83

Figura 4. 21 Isotermas dos princípios ativos da Estavudina (a), Lamivudina (b) e da

Zidovudina (c). ........................................................................................................... 85

Figura 4. 22 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto a partir da

Estavudina................................................................................................................. 87

Figura 4. 23 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto derivado a partir

da Lamivudina. .......................................................................................................... 88

Figura 4. 24 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto derivado a partir

da Zidovudina. ........................................................................................................... 89

Figura 4. 25 Estrutura numerada do princípio ativo da Estavudina (a) e do E

(b). ... 94

Figura 4. 26 Estrutura numerada do princípio ativo da Lamivudina (a) e da L

(b). .. 96

Figura 4. 27 Estrutura numerada do princípio ativo da Zidovudina (a) e do Z

(b). ... 98

Figura A. 1 Espectro de infravermelho de Estavudina em KBr. ............................... 120

Figura A. 2 Espectro de infravermelho de E

em KBr. ............................................ 120

Figura A. 3 Espectro de infravermelho de Lamivudina em KBr. .............................. 121

Figura A. 4 Espectro de infravermelho de L

em KBr. ............................................. 121

Figura A. 5 Espectro de infravermelho do Zidovudina em KBr. ............................... 122

Figura A. 6 Espectro de infravermelho do Z

em KBr. ............................................. 122

Figura B. 1 Espectro de RMN

H de Estavudina (DMSO-d

, 200 MHz). .................. 124

Figura B. 2 Expansão do espectro de RMN

H de Estavudina ................................. 124

Figura B. 3 Expansão do espectro de RMN

H de Estavudina ................................. 125

Figura B. 4 Espectro de HMN

C (APT) de Estavudina (DMSO-d6, 50 MHz). ....... 125

Figura B. 5 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Estavudina .................... 126

Figura B. 6 Espectro de RMN

H da E

(DMSO-d

, 200 MHz). ................................ 126

Figura B. 7 Expansão do espectro de RMN

H de E

............................................... 127

Figura B. 8 Expansão do espectro de RMN

H de E

(DMSO-d

, 200 MHz) na região

de δ 8.5 – 11.5 ppm. ................................................................................................ 127

Souza, Marcos A F de

Figura B. 9 Expansão do espectro de RMN

H de E

............................................... 128

Figura B. 10 Espectro de HMN

C (APT) de E

(DMSO-d

, 50 MHz)..................... 128

Figura B. 11 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de E

................................ 129

Figura B. 12 Espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d6, 200 MHz). ............... 129

Figura B. 13 Expansão do espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d6, 200 MHz)

na região de δ 5.0 – 8.2 ppm. .................................................................................. 130

Figura B. 14 Expansão do espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d

, 200 MHz)

na região de δ 2.6 – 5.5 ppm. .................................................................................. 131

Figura B. 15 Espectro de HMN 13C (APT) de Lamivudina (DMSO-d

, 50 MHz). .... 131

Figura B. 16 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Lamivudina ................. 131

Figura B. 17 Espectro de RMN

H de L

(DMSO-d6, 200 MHz). .............................. 132

Figura B. 18 Expansão do espectro de RMN

H de L

............................................. 132

Figura B. 19 Expansão do espectro de RMN

H de L

............................................. 133

Figura B. 20 Expansão do espectro de RMN

H de L

............................................. 133

Figura B. 21 Espectro de HMN

C (APT) de L

(DMSO-d

, 50 MHz). .................... 134

Figura B. 22 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

................................ 134

Figura B. 23 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

................................ 135

Figura B. 24 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

................................ 135

Figura B. 25 Espectro de RMN

H de Zidovudina (DMSO-d6, 200 MHz). ................ 136

Figura B. 26 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina ............................... 136

Figura B. 27 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina ............................... 137

Figura B. 28 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina ............................... 137

Figura B. 29 Espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina (DMSO-d

, 50 MHz). ...... 138

Figura B. 30 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina .................. 138

Figura B. 31 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina .................. 139

Figura B. 32 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina .................. 139

Figura B. 33 Espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz). .............................. 140

Figura B. 34 Expansão do espectro de RMN

H de Z

............................................. 140

Figura B. 35 Expansão do espectro de RMN

H de Z

............................................. 141

Figura B. 36 Expansão do espectro de RMN

H de Z

............................................. 141

Figura B. 37 Expansão do espectro de RMN

H de Z

............................................. 142

Figura B. 38 Espectro de HMN

C (APT) de Z

(DMSO-d

, 50 MHz). .................... 142

Figura B. 39 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Z

................................ 143

xii

Souza, Marcos A F de

Lista de Tabelas

Tabela 2. 1 Métodos de desenvolvimento de técnicas farmacêuticas combinados

com aplicações de técnicas de analise térmica. ........... Erro! Indicador não definido.

Tabela 2. 2 Equações cinéticas para a decomposição térmica de sólidos. .......... Erro!

Indicador não definido.

Tabela 3. 1 Produtos fornecidos pelo LAFEPE e reagentes do laboratorio. ........ Erro!

Indicador não definido.2

Tabela 4. 1 Resultados de TG/DTG para Estavudina em atmosfera de N

na razão

de aquecimento de 10 ºC min

-1

. ................................................................................ 61

Tabela 4. 2 Resultados de TG/DTG para Lamivudina em atmosfera de N

em razão

de aquecimento de 10 ºC min

-1

. ................................................................................ 62

Tabela 4. 3 Resultados de TG/DTG para Zidovudina em atmosfera de N

em razão

de aquecimento de 10ºC min

-1

. ................................................................................. 63

Tabela 4. 4 Resultados de TG/DTG para dos excipientes dos anti-retrovirais em

razão de 10 ºC min

-1

sob atmosfera de N

. ............................................................... 65

Tabela 4. 5 Resultados de TG/DTG dos Medicamentos comerciais dos antiretrovirais

em razão de 10 ºC min

-1

sob atmosfera de N

. ......................................................... 67

Tabela 4. 6 Resultados de TG/DTG para Estavudina em atmosfera de ar sintético em

razões de 10 ºC min

-1

. ............................................................................................... 69

Tabela 4. 7 Resultados de TG/DTG para Zidovudina em atmosfera de Ar Sintético

em razão de 10 ºC min

-1

. ........................................................................................... 70

Tabela 4. 8 Mecanismo de decomposição de acordo com COATS-REDFERN para

os princípios ativos dos Antiretrovirais, para 1ª etapa de decomposição. ................. 80

Tabela 4. 9 Parâmetros cinéticos em atmosfera de Ar sintético e N

para

Antiretrovirais. ........................................................................................................... 81

Tabela 4. 10 Valores da constante de velocidade (k), do coeficiente de correlação

linear (r) e do desvio padrão (s) obtidos a partir da equação g(α) = kt + k

para os

princípios ativos dos antiretrovirais. .......................................................................... 83

Tabela 4. 11 Valores dos pontos de fusões dos princípios ativos. ............................ 86

Tabela 4. 12 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de

alguns grupos funcionais de Estavudina e E

........................................................... 89

Tabela 4. 13 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de

alguns grupos funcionais de Lamivudina e L

........................................................... 90

xiii

Souza, Marcos A F de

Tabela 4. 14 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de

alguns grupos funcionais de Zidovudina e Z

. ........................................................... 91

Tabela 4. 15 Deslocamentos químicos (em ppm)

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em

(DMSO – d

) do princípio ativo Estavudina e E

....................................................... 92

Tabela 4. 16 Deslocamento químico

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em (DMSO – d

)

do princípio ativo Lamivudina e L

. ............................................................................ 94

Tabela 4. 18 Deslocamento químico de

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em (DMSO –

) do princípio ativo Zidovudina e Z

........................................................................ 96

xiv

Souza, Marcos A F de

Lista de Siglas e Abreviaturas

δ – Deslocamento químico em partes por milhão;

υ – freqüência (s-1);

A3 – Mecanismo de nucleação caótica (n = 3);

A4 – Mecanismo de nucleação caótica (n = 4);

s – singleto;

dd – duplo dupleto;

t – tripleto;

m – multipleto;

DMSO – dimetilsulfóxido;

RMN

C – Ressonância Magnética Nuclear de Carbono;

RMN

H – Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio;

TG – Termogravimetria;

DTG – Termogravimetria Derivada;

DSC – Calorimetria Exploratória Diferencial;

MDSC – Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada;

PDSC – Calorimetria Exploratória Diferencial por Pressão

IV – Infravermelho;

k – Constante de velocidade de decomposição térmica;

Ea – Energia de Ativação Aparente;

A – Fator Pré-Exponencial;

n – Ordem de reação;

α – Fração decomposta;

T – Temperatura;

t – tempo;

CR – Coats-Redfern;

PF – Ponto de Fusão;

HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana;

AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

Introdução e Objetivos

Capítulo 1

Souza, Marcos A F de

1.1 Introdução

Desde início do descobrimento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

(AIDS), têm-se poucas informações, na literatura, do aspecto físico-químico dos

medicamentos antiretrovirais, usados no combate a esta doença. A pesquisa se

limita muito mais na ação terapêutica, ou seja, em sua atividade biológica. Este

trabalho vem propor um conhecimento de alguns princípios ativos, no aspecto físico

físico-químico, onde algumas destas informações podem ajudar no processo

industrial, além de propor um novo produto derivado destes princípios ativos,

podendo ser utilizado em outras atividades biológicas, como antibacteriano,

anticancerígeno e etc.

1.2 Objetivos

Objetivo Geral

O objetivo geral deste trabalho foi analisar a estabilidade térmica, identificar

os produtos de decomposição de princípios ativos de Antiretrovirais (Estavudina,

Lamivudina e Zidovudina), comercializados na forma de comprimidos, utilizando as

técnicas termoanalíticas, e sintetizar novos compostos derivados a partir destes

princípios ativos.

Objetivos Específicos

Definir perfis termoanalíticos, estudar a estabilidade térmica dos princípios

ativos Estavudina, Lamivudina e Zidovudina, usados nos medicamentos

comerciais, dos excipientes e dos medicamentos comerciais, através da

termogravimetria TG/DTg, Calorimetria Exploratória Diferencial por Pressão

(PDSC) e Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada (MDSC), para

observação dos processos reversíveis e irreversíveis;

Avaliar a grau de pureza do princípio ativo, através do Ponto de Fusão,

utilizando a técnica da Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC);

Avaliar a interação dos princípios ativos com os excipientes, que estão

presentes em maior quantidade nos medicamentos comerciais, a proporção

Souza, Marcos A F de

da misturas analisadas em massa dos princípios ativos e excipientes foram de

1:1(m/m);

Obter melhores mecanismos e determinar parâmetros cinéticos, pelos

métodos não isotérmicos e isotérmicos em atmosfera inerte (N

) e em Ar

Sintético, tais como energia de ativação (Ea), fator pré-exponencial (A) e

ordem de reação (n), dos princípios ativos presentes nos medicamentos

antiretrovirais.

Sintetizar novos produtos, derivados a partir dos princípios ativos, e

caracterizá-los, através das técnicas de Ressonância Magnética Nuclear

(RNM), Espectroscopia do Infravermelho e Ponto de Fusão.

Fundamentação Teórica

Capítulo 2

Souza, Marcos A F de

2 Fundamentação Teórica

O início do tratamento de doenças por meio de drogas perde-se na

antiguidade, tendo precedido a história escrita. As primeiras drogas foram de origem

natural, extraídas principalmente de plantas superiores, e destinavam-se à terapia de

doenças infecciosas. Os antigos Chineses, Hindus, Maias e povos do Mediterrâneo,

séculos antes de nossa era, já conheciam o emprego terapêutico de certas plantas e

de alguns minerais. O imperador chinês Shen Nung (cerca de 3.000 a.C.), em seus

escritos sobre ervas medicinais, recomendava o uso da planta Ch’ang shang para o

tratamento de malária, planta que contém alcalóides – dotados de ação antimalária.

Os índios brasileiros empregavam raízes da ipeca para desinteria e diarréia. O

grande impulso se deu à Química Farmacêutica com a descoberta, feita por Paul

Ehrlich no século XX, conhecido como pai da Quimioterapia moderna, resultando

nas descobertas de muitos agentes quimioterápicos, entre os quais sobressaíram os

antibióticos (MEZ-MANGOLD – SALLES, 1971).

A química farmacêutica foi definida pela IUPAQ (União Internacional de

Química Pura e Aplicada) como – “uma ciência que se preocupa com a descoberta,

o desenvolvimento, a identificação e a interpretação do modo de ação dos

compostos biologicamente ativos ao nível molecular”. A ênfase desta ciência não se

restringe somente à fabricação, mas abrange também os compostos bioativos.

(KOROLKOVAS et al, 1988).

Podemos classificar os medicamentos em três categorias:

• Medicamentos Genéricos – são medicamentos que contêm o mesmo

fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica,

administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do

medicamento de referência no país, apresentando a mesma segurança

que o medicamento de referência, podendo ser intercambiável. O

Ministério da Saúde, através da Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA), avalia os testes de bioequivalência entre o

genérico e seu medicamento de referência, apresentados pelos

fabricantes, para comprovação da sua qualidade;

Souza, Marcos A F de

• Medicamentos similares – são medicamentos que possuem o mesmo

fármaco, a mesma concentração, forma farmacêutica, via de

administração, posologia e indicação terapêutica do medicamento de

referência (ou marca), mas não têm sua bioequivalência com o

medicamento de referência comprovada;

• Medicamentos de marcas – são medicamentos, normalmente

inovadores, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas

cientificamente, por ocasião do registro junto ao Ministério da Saúde,

através da ANVISA. Geralmente se encontram há bastante tempo no

mercado e possuem uma marca comercial conhecida.

Os medicamentos genéricos são produtos que oferecem uma série de

vantagens sobre os outros, entre eles baixo custo, pois são, em média, 30% mais

baratos que os demais e sua eficácia e segurança são asseguradas pelos testes de

bioequivalência.

2.1 Medicamentos Antiretrovirais

A ciência prática médica moderna tem a sua disposição medicamentos

eficazes no tratamento de doenças, medicamentos estes que variam dos

anticépticos, às vacinas e aos antibióticos. Um campo em que a medicina encontra-

se historicamente deficiente, entretanto, consiste em encontrar drogas para tratar

das infecções virais. Vacinas altamente eficazes têm sido desenvolvidas

recentemente para impedir tais doenças, mas anteriormente, quando alguém

contraía um vírus, havia pouco a ser feito. Recomendava–se o repouso e a

abundância de ingestão de líquidos até que a doença desaparecesse. Os primeiros

antiretrovirais experimentais foram desenvolvidos nos meados dos anos 60, para

tratar a maior parte dos herpesviruses.

As drogas antivirais consistem em uma classe de medicamentos usadas

especificamente para tratamento e profilaxia de doenças causadas por infecções

virais. Similar aos antibióticos, os antiretrovirais específicos são usados para vírus

específicos. As drogas antiretrovirais são uma classe dos antimicrobianos, um grupo

maior que inclui também drogas antibióticas, antifungais e antiparasitas. São

Souza, Marcos A F de

relativamente inofensivas ao anfitrião, e podem conseqüentemente ser usadas no

tratamento de infecções.

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é uma doença infecto

contagiosa, causada pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), descrito pela

comunidade científica. Porém, não se trata de uma doença comum, pois é

responsável por um grande número de óbitos na maioria dos países

subdesenvolvidos (AMATO et al., 1996).

O HIV é um vírus que é transmitido pelo contato sexual, sangue e

hemoderivados (produtos fabricados através do plasma humano), pelo uso de

agulhas contaminadas e para o feto, através da mãe. A transmissão do HIV, através

da transfusão de sangue e hemoderivados, diminuem significativamente, em

conseqüência da realização prévia de testes sorológicos para seleção de doadores

de sangue, e devido ao tratamento térmico dos concentrados de fatores de

coagulação (SERB & YEUNG, 1994).

O número de casos de AIDS tem crescido assustadoramente e o mais

perverso e evidente crescimento ocorre no continente africano. Na região

subsaariana, formada por 45 países, considerados os mais pobres, vivem mais de

28 milhões dos mais de 40 milhões de infectados pelo HIV no mundo. Nestes

países, morrem mais de 2 milhões de pessoas por ano, o que representa 80% do

total de mortos pela epidemia, e hoje em dia são mais 33,2 milhões de infectados

por todo o mundo. (BALINT, 2001; UNAIDS/WHO, 2001; UNAIDS/WHO, 2002, AIDS

Alert, 2008)

A epidemia de AIDS foi identificada pela primeira vez no Brasil em 1982, na

Região Sudeste. Considerando-se o conhecimento sobre a história natural e período

de latência da infecção pelo HIV, deduz-se que a introdução do vírus no país deve

ter ocorrido no final da década de 70, e a sua difusão, em um primeiro momento,

esteve concentrada nas principais áreas metropolitanas da Região Sul e Sudeste.

Logo em seguida, iniciou-se um processo de disseminação para as demais regiões

do país (BRASIL, 1999).

No Brasil, mais de 610 mil pessoas têm o HIV. Desde a descoberta da

doença, foram registrados mais 203 mil casos de AIDS no país, com 113 mil mortes

(BRASIL, 1999; UNAIDS/WHO, 2002). Uma vez que a doença não tem cura, a

garantia de qualidade de vida adequada aos doentes infectados pelo vírus HIV se

Souza, Marcos A F de

faz pela administração de combinação de fármacos antiretrovirais, o chamado

“coquetel”. Nas Figuras 2.1, 2.2 e 2.3 são mostradas as estruturas dos princípios

ativos (Estavudina, Lamivudina e Zidovudina) usados para medicação comercial nos

tratamentos aos portadores de HIV. Como estes medicamentos são dispendiosos,

países como o Brasil e a Índia estão sendo beneficiados com a produção de

genéricos contra a AIDS, pois atualmente, mesmo pagando os royalties aos

detentores da patente, o Brasil reduziu o custo anual do tratamento de US$ 15.000

para US$ 3.000 por paciente. O Ministério da Saúde tem conseguido obter

antiretrovirais a um custo mais baixo do que o praticado pela indústria farmacêutica

em outros países. Este fato deve-se ao programa de aquisição em larga escala e à

produção em laboratórios estatais (Farmanguinhos, LAFEPE, IQUEGO, FURP), que

estão fornecendo medicamentos com custo inferior (CHEQUER et al., 2001).

No entanto, segundo a Resolução n° 10 da ANVISA, de 2 de janeiro de 2001,

que regulamenta os medicamentos genéricos, é necessário que se realizem estudos

experimentais para a validação dos métodos analíticos, para assegurar a

confiabilidade dos resultados em relação aos parâmetros de validação como

precisão, exatidão, linearidade, entre outros; e aplicação de métodos em estudos de

estabilidade das diferentes especialidades farmacêuticas existentes comercialmente.

Além disso, vários estudos de quantificação e de estabilidade de

antiretrovirais são realizados em plasma e fluidos biológicos (KNUPP et al., 1990;

LANGTRY E CAMPOLI-RICHARDS, 1989; TAN e BOUDINOT, 2000; WUTZLE e

THUST, 2001; TOSCANO et al, 2004), mas poucos estudos foram feitos em

formulações farmacêuticas contendo estes fármacos isolados ou em associações.

Figura 2. 1 Estrutura do princípio ativo da Estavudina.

Souza, Marcos A F de

Figura 2. 2 Estrutura do princípio ativo da Lamivudina.

NHN

Figura 2. 3 Estrutura do princípio ativo da Zidovudina.

A aplicação das técnicas de Análise Térmica em medicamentos é de extrema

importância, não só devido às constantes e contínuas descobertas de fármacos para

tratamentos de novas e antigas enfermidades, como também usada no controle de

qualidade, indicação da estabilidade térmica e informações sobre o comportamento

em relação às transformações dos medicamentos em outros, nos processos de

industrialização, umidade dos medicamentos, interação com outros compostos

alterando a sua classe terapêutica e/ou pureza da droga, já que essas funções

dependem de propriedades físico-químicas dos medicamentos a serem

comercializados. Algumas aplicações citadas por Danièle Giron (1998) sobre a

analíse térmica para produtos farmacêuticos podem ser exemplificadas pela Tabela

2. 1.

Souza, Marcos A F de

Tabela 2. 1 Métodos de desenvolvimento de técnicas farmacêuticas combinado com

aplicações de técnicas de analíse térmica.

Principais Aplicações Técnicas Térmicas Referências

Polimorfismo:

Matéria prima; caracterização,

controle de cristalização, secagem,

DSC, TG, DSC-

espectroscopia

Microcalorimetria, DSC–x–

raio, Termomicroscopia

- GIRON ,1995;

- KELLNER R et al. 1971

- GIRON ,2007

Condição de estocagem da

matéria prima

DSC, TG, Absorção e

Isotermas

- GIRON ,1997

Desenvolvimento da droga:

Controle do processo,

granulométria, misturas, fusão,

liofilização

DSC, TG, DSC-Raman, DSC-

- EVANS et al, 1996.

Estados Amorfos:

Temperatura T

de transições

vítreas dos princípios ativos,

excipientes e das misturas

DSC, MDSC - GIRON ,1986

Otimização das Fórmulas:

Quantificação, liofilização,

micropartículas, encapsulamento

DSC, MDSC - GIRON ,1988

Pureza:

Matéria prima, purificação,

estabilidade

DSC - GIRON ,1988

Estabilidade:

Decomposições térmicas, cinéticas,

compatibilidade

TG, DSC, TG-MS/CG, TG-IR

e Microcalorimetria

- GIRON ,1986

A escolha dos medicamentos antiretrovirais para este trabalho decorreu do

fato de que estes medicamentos foram poucos explorados, via análise térmica e

cinética no estado sólido. Surgerindo uma reformulação na estrutura molecular, com

um acréscimo de uma nova molécula de isocianato de fenila, para possíveis

averiguações de estudos com atividades biológicas.

Souza, Marcos A F de

2.2 Análise Térmica

O uso das técnicas termoanalíticas no estudo de fármacos teve início em

1963, quando Wendlant e Hoiberg (BUCCI, 2000: MACÊDO, 2000) estudaram

alguns ácidos orgânicos através da Análise Térmica Diferencial (DTA). Nesse

mesmo ano, Montagut e colaboradores (WENDLAND,1963) estudaram a dipirona e

mencionaram a possibilidade da aplicação de TG e DTA no estudo quantitativo.

Estudos sobre a aplicação das técnicas de Análise Térmica, principalmente a

Termogravimetria (TG), a Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e a Análise

Térmica Diferencial (DTA) no controle de qualidade de medicamentos, sejam eles

princípios ativos ou excipientes, têm despertado o interesse de muitos

pesquisadores (MOARGOMENOU-LEONIDOPOULOU, 1970; WENDLANDT et al,

1974; BARK and GREENHOW, 1992; BURNHAM, 2002).

Domagalina e Slawik, em 1978, estudaram a decomposição térmica do ácido

acetilsalícilico através das técnicas TG/DTG e DTA até a temperatura de 330 ºC.

Essas técnicas foram utilizadas com o objetivo de obter as temperaturas de

decomposição térmica e analisar as frações contidas nesse resíduo. Neste mesmo

ano, Chauvet e Masser (1978) avaliaram a fenilbutazona utilizando o DSC e o DTA

entre outras técnicas. Nesses estudos descreveram a temperatura de fusão e

entalpia da mesma. Em 1979, Radecki e Wesolwski utilizaram as técnicas DTA e

TG/DTg e estudaram 117 preparações farmacêuticas sólidas. Esses estudos

descreveram, de maneira genérica, a potencialidade dessas técnicas na

identificação e determinação quantitativa de princípios ativos de medicamentos.

A partir do início da década de 90, foi verificado um crescente interesse no

estudo de fármacos através das técnicas termoanalíticas, tais como TG e DSC. Na

classe de medicamentos antiretrovirais, onde pouco tem sido explorado em análise

térmica, um dos pioneiros nestes estudos foi Adriano (2003), que estudou em

especifico o antiretroviral Zidovudina, demostrando os produtos de decomposição,

através da termogravimetria (ADRIANO et al,2005; VIANA et AL, 2008; LIRA, 2007).

Nesse sentido, vários trabalhos envolvendo medicamentos estão sendo

desenvolvidos por pesquisadores de todo o mundo, principalmente pela facilidade na

determinação de parâmetros cinéticos, os quais irão contribuir para as informações

sobre a estabilidade térmica e procedimento de armazenamento desses fármacos

Souza, Marcos A F de

(VYAZOVKIN and GORIYACHKO, 1992; FINI et al, 1999; BURNHAM et al, 2000;

DARMIAN et al, 2001; TOSCANO et al, 2004, MARTINS e ARAUJO, 2003,

GAISFORD and BUCKTON,2001; MURA, 2003).

As vantagens da Análise Térmica são muitas, podendo ser destacadas:

necessidade de uma pequena quantidade de amostra para a realização dos ensaios,

fácil preparação da amostra e sua aplicabilidade em diversas áreas (alimentícia,

catálise, cerâmica, engenharia civil, farmacêutica, inorgânica, orgânica,

petroquímica, polímeros, vidros e outros). No entanto, há algumas desvantagens

como o custo relativamente alto dos equipamentos.

Atualmente as técnicas termoanalíticas mais utilizadas são:

Termogravimetria (TG);

Análise Térmica Diferencial (DTA);

Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC);

Análise Termomecânica (TMA);

Termoluminescência (TL).

Algumas dessas técnicas, quando acopladas a outros sistemas, propiciam um

melhoramento na caracterização dos produtos gasosos liberados (DOLLIMORE et

al., 1984; FLYNN, 1992; MOTHÉ e AZEVEDO, 2002; FERNÁNDEZ e SÁNCHES,

2003; FARIAS et al., 2002). Podemos citar entre eles: Termogravimetria -

Espectrometria de Massa (TG-MS); Termogravimetria-Cromatrografia à Gás e

Espectrometria de Massa (TG-CG-MS), etc.

Wendlant (1986) destaca três critérios que devem ser seguidos para uma

técnica ser aceita como termoanalítica:

Uma propriedade física deve ser medida;

A medida deve ser expressa, direta ou indiretamente em função da

temperatura ou do tempo;

A medida deve ser feita utilizando um programa de temperatura

controlada.

Além disso, a termogravimetria pode ser utilizada como uma técnica para

síntese de novas substâncias, uma vez que durante a termodecomposição da

amostra ocorrer à formação de produtos intermediários.

Existem vários fatores que podem influenciar nos resultados das análises,

assim como em qualquer outra técnica instrumental; neste caso os fatores que

Souza, Marcos A F de

afetam a natureza, precisão e exatidão dos resultados, podem ser devido a: fatores

instrumentais (razão de aquecimento, atmosfera do forno, composição do porta-

amostra (platina, alumina, aluminium, etc) e geometria do porta-amostra); e

características da amostra (natureza e quantidade da amostra, empacotamento,

condutividade térmica, granulometria etc) (WENDLAND, 1986).

Segundo Giolito, Ianashiro (1980) e Silva (2004), algumas das muitas

aplicações da análise termogravimétrica são:

Verificação da estabilidade térmica da substância;

Definição da estequiometria;

Determinação da composição e estabilidade térmica dos compostos

intermediários;

Determinação dos parâmetros cinéticos de reação e cristalização;

Umidade da amostra (detecta até 0,5% de umidade).

Diagrama de fases;

Transições vítrea e fusão.

Com todas essas aplicações, Vogel (1992) ainda destaca quatro aplicações

da termogravimetria que tem importância particular para o químico analista:

Determinação da pureza e da estabilidade térmica de padrões

primários e padrões secundários;

Investigação das temperaturas corretas de secagem e forma de

pesagem para análise gravimétrica;

Aplicação direta em problemas analíticos (termogravimétrica

automática);

Determinação da composição de misturas complexas.

A Análise Térmica não só implica na análise química e composicional, mas

também é uma excelente ferramenta para os seguintes estudos: processos como

catálise e corrosão; propriedades térmicas e mecânicas como expansão térmica ou

amolecimento e equilíbrio de fases e transformações (MOTHÉ e AZEVEDO, 2002).

2.2.1 Reações de Decomposição Térmica

As substâncias, quando submetidas a tratamentos térmicos, podem sofrer

transformações físicas e químicas tais como: fusão, recristalização e decomposição

térmica. Em todos estes processos, é evidente a alteração da concentração de

Souza, Marcos A F de

defeitos cristalinos na rede cristalina. As reações de decomposição térmica nos

sólidos são processos onde os constituintes que pertencem à rede cristalina, pois ao

sofrerem tratamentos térmicos, desfazem-se e dão origem a outras substâncias.

Estas transformações podem ocorrer mesmo abaixo do ponto de fusão normal do

sólido, mesmo que as equações estequiométricas que as descrevem sejam simples,

freqüentemente ocorrem diversos estágios intermediários, o que requer bastante

atenção nas análises cinéticas.

O conhecimento da cinética e do provável mecanismo das reações de

decomposição térmica de sólidos, devido a sua utilidade prática na indústria,

produção de materiais de construção e de óxidos catalíticos, preparação de metais

de alto grau de pureza etc, constitui-se em um ponto fundamental da investigação

química.

O estudo da decomposição térmica de sólidos compreende três etapas

principais:

1. Isolamento e identificação dos intermediários e produtos finais da reação;

2. Determinação das constantes de velocidade;

3. Determinação dos parâmetros cinéticos que caracterizam as reações de

decomposição térmica.

O desenvolvimento de uma reação de decomposição térmica de sólidos

depende de vários fatores, que são classificados em internos e externos.

Os principais fatores internos (PYSIAK, 1989, PYSIAK et al., 1992) são’ :

Conteúdos energéticos dos reagentes e dos produtos da reação;

Energia de ativação do processo;

Defeitos na rede cristalina;

Estado de dispersão dos reagentes;

Os principais fatores externos (GALWEY, 1967, PYSIAK et al., 1984) são:

Temperatura;

Pressão e composição da fase gasosa;

Granulometria da amostra;

Razão de aquecimento;

Tipo de porta-amostra;

Compactação da amostra;

Presença de aditivos e de catalisadores.

Souza, Marcos A F de

Alguns fatores podem ser controlados tais como: granulometria da amostra,

temperatura, tempo de reação, pressão, composição do produto gasoso e razão de

aquecimento da amostra. A velocidade da reação é função dos parâmetros que

descrevem as condições do processo estudado; o objetivo principal do estudo da

cinética é encontrar a expressão analítica correspondente.

As reações estudadas na análise térmica são consideradas reações

heterogêneas (BROW, 1988, BRAGA, 1989). A classificação dos processos

heterogêneos é geralmente complexa e fornece pouca informação com relação à

natureza física. Uma classificação mais adequada, pode ser dada do ponto de vista

do mecanismo do processo.

Entre as reações que envolvem sólidos, as mais exploradas são as do tipo:

(s)

→

(s)

+ C

(g)

(1.1)

Estas reações são mais fáceis de serem estudadas experimentalmente, pois

a fração decomposta (α) pode ser determinada em função da perda de massa do

reagente e por expressões matemáticas mais simples.

2.2.2 Equações Cinéticas para Decomposição Térmica de Sólidos

Nos estudos de sólidos as equações são bastante complexas e têm sido

propostas, na tentativa de desenvolver-se, uma expressão matemática geral a qual

relaciona a formação do produto com o crescimento nuclear, como função do tempo

ou da temperatura. Entretanto, têm-se introduzido simplificações no tratamento dos

dados experimentais e na interpretação da cinética de reação (MACHADO et al.,

1999, RANGEL et al., 1999).

A equação cinética deve obedecer a, pelo menos, duas condições básicas:

Descrever de forma menos complexa a equação de velocidade de

reação;

Descrever o processo total dentro do intervalo de valores da fração

decomposta, (α) entre 0 e 1.

Geralmente, a velocidade de reação homogênea da forma da equação 1.1 é

medida pela diminuição da concentração do reagente A, ou o aumento da

concentração de um dos produtos, à temperatura constante. A equação de

velocidade é dada por:

Souza, Marcos A F de

)(Ckfv

(1.2)

A velocidade específica, k, é função da temperatura e é dada pela equação

de Arrhenius:

Aek

−

(1.3)

Em que:

R = Constante dos gases;

A = Fator pré-exponencial;

Ea = Energia de ativação aparente.

A maioria das reações do estado sólido pode ser representada por equações do tipo:

tTkg )()(

(1.4)

Onde: α é a fração decomposta no tempo t, e k(T) é a constante de velocidade e

g(α) é a forma matemática integrada que representa o modelo cinético da reação.

A expressão cinética que melhor representa a decomposição térmica de um

sólido, geralmente, é determinada analisando-se os dados experimentais e

utilizando a equação que proporcione um melhor ajuste da curva experimental. As

expressões cinéticas mais utilizadas (CRIADO et al., 1984, NORRIS, 1980) para a

decomposição térmica de sólidos estão listadas na Tabela 1.2.

De um modo geral, as equações cinéticas que descrevem a decomposição

térmica de sólidos, dependendo do evento determinante, podem ser classificadas

em diferentes tipos de processos, denominadas de processos controlados por

nucleação, por mecanismos de difusão e por reações na fase limítrofe, os quais

incluem aspectos geométricos e físico-químicos (YOSHIDA, 1993):

I. Processos controlados por Nucleação

Ocorre quando a nucleação é seguida pelo crescimento nuclear, com ou sem

superposição de núcleos, e as velocidades de ambas as etapas são consideradas

por serem significativas na descrição cinética de decomposição (BROW, 1988).

Pertencem a este grupo as seguintes equações:

Lei de Potência;

Equação de Avrami-Erofeyev;

Souza, Marcos A F de

Equação de Prout-Tompkins;

Equação de Ordem 1.

II. Processos controlados pelos Mecanismos de Difusão

Ocorrem nos processos onde a nucleação é instantânea e que o

prosseguimento da reação baseia-se na interpenetração das partículas reagentes,

que, por hipótese, é a etapa determinante da velocidade do processo (SESTAK et

al., 1971, SESTAK et al., 1973), provavelmente, tem-se um dos seguintes

mecanismos:

D1 (difusão unidimensional);

D2 (difusão bidimensional);

D3 (difusão tridimensional, equação de Jander);

D4 (difusão tridimensional, equação de Ginstiling-Brounshtein).

III. Processos controlados por Reações na Fase Limítrofe

Quando a difusão é extremamente rápida, impedindo que os reagentes se

combinem tão rapidamente na interface da reação a fim de estabelecer o estado de

equilíbrio, o processo será controlado pela fase limítrofe (HUBERT, 1969, FEVRE et

al., 1975). A velocidade de transformação é governada pelo movimento da interface,

e as relações entre α e t podem ser encontradas a partir de considerações

geométricas. Estes modelos são conhecidos também por “geometria em contração”

(TANAKA et al., 1982) e são denominados de:

R1 (Crescimento Nuclear Unidimensional);

R2 (Crescimento Nuclear Bidimensional);

R3 (Crescimento Nuclear Tridimensional).

A Tabela 2.2 resume a discussão feita sobre modelos cinéticos para a

decomposição térmica dos sólidos. Os símbolos usados para representar as

equações são usualmente encontrados na literatura (CRIADO et al., 1984, NORRIS

et al. 1980).

Tabela 2. 2 Equações cinéticas para a decomposição térmica de sólidos.

Souza, Marcos A F de

Símbolo

função

Mecanismo

)

1. Curvas

x t aceleratórias

Lei da potência

→

crescimento uni, bi, ou

tridimensional à velocidade constante, sem

superposição de núcleos.

n/1

Lei exponencial

2. Curvas

x t sigmoidais

Avrami-Erofeyev

→

nucleação caótica seguida do

crescimento nuclear à velocidade constante, sem

superposição de núcleos (n = 2, 3, 4).

n/1

)]1ln([

−−

Prout-Tompkins

→

nucleação em cadeias

ramificadas independentes do tempo.

− )]1/(ln[

Prout-Tompkins modificado

→

nucleação em

cadeias ramificadas com superposição de núcleos e

velocidade de ramificação inversamente

proporcional a t.

− )]1/(ln[

3. Curvas

x t desaceleratórias

3.1 – Baseadas nos modelos geométricos:

Ordem 0

→

reação na fase limítrofe, crescimento

nuclear unidimensional, simetria plana.

)1(1

−−

Ordem 1/2

→

reação na fase limítrofe, crescimento

nuclear bidimensional, simetria cilíndrica.

2/1

)1(1

−−

Ordem 2/3

→

reação na fase limítrofe, crescimento

nuclear tridimensional, simetria esférica.

3/1

)1(1

−−

3.2 - Baseados nos mecanismos de difusão:

Difusão unidimensional

→

Simetria plana, lei

parabólica.

Difusão bidimensional

→

Simetria cilíndrica.

ααα

+−− )1ln()1(

Difusão tridimensional

→

Simetria esférica, equação

de Jander.

23/1

])1(1[

−−

Difusão tridimensional

→

Simetria esférica, equação

de Gistling-Brounshtein.

)1()3/21(

αα

−−−

3.3 – Baseados na “ordem de reação”:

1ª Ordem

→

nucleação caótica, único núcleo por

partícula - Lei de decaimento unimolecular

(Mampel).

)1ln(

−−

2ª Ordem.

)1/(1

−

3ª Ordem.

)]1/(1[

−

Souza, Marcos A F de

2.2.3 Estudo Cinético das Reações de Decomposição Térmica de Sólidos por

Termogravimetria

No objetivo de tentar elucidar a cinética e o provável mecanismo da reação no

estado sólido, o desenvolvimento de estudos referentes ao assunto, tem crescido

nos últimos anos, tanto pela instrumentação, que está cada vez mais robusta e

disponível para os pesquisadores, como pelo fato da necessidade deste

conhecimento (TANAKA et al., 1982). Alguns estudos cinéticos foram feitos com

fármacos para verificar a compatibilidade estre produtos farmacêuticos (CIDES et al,

2006). Estes estudos têm sido realizados através de métodos isotérmicos e não-

isotérmico, para determinar parâmetros cinéticos utilizando vários modelos

matemáticos, os quais foram desenvolvidos com a finalidade de descrever o

comportamento das reações.

O estudo cinético baseado na Termogravimetria é um método efetivo na

elucidação dos prováveis mecanismos de reações do estado sólido tais como: a

decomposição térmica e as desidratações. Vários autores propuseram diversos

métodos de determinação de parâmetros cinéticos através de dados

termogravimétricos. A diferença verificada entre os valores dos parâmetros cinéticos

calculados nos diferentes métodos levou ao questionamento da precisão dos

métodos propostos. Porém, em vários casos, esta diferença é considerada pequena

e a concordância entre os parâmetros cinéticos obtidos através dos diferentes

métodos é bastante satisfatória, se comparada com os erros experimentais

(YOSHIDA, 1993). A precisão das medidas termogravimétricas depende de vários

fatores experimentais, estes fatores tornam a decomposição térmica de sólidos um

processo bastante complicado, de tal forma que sua descrição não pode ser

realizada através de uma única equação que descreva todos os casos.

O procedimento cinético mais utilizado neste estudo consiste na determinação

da fração decomposta (α) em função do tempo de reação, quer em processos

ocorrendo à temperatura constante, quer em processos onde a temperatura varia

linearmente com o tempo. A partir de 1960, os valores de (α) passaram a ser

freqüentemente determinados por técnicas de análise térmica, particularmente a

Termogravimetria, pois, é a mais utilizada. O uso destas técnicas representa uma

substancial simplificação na obtenção dos dados experimentais (NUNES, 1995).

Souza, Marcos A F de

A velocidade da reação geralmente é definida em função da fração

decomposta (α) onde, nas medidas termogravimétricas a mesma, corresponde à

perda de massa num tempo (t), ou temperatura (T), e a perda de massa total para

um dado estágio da reação (FREEMAN et. al., 1958):

∞

−

(1.5)

Em que:

= massa inicial da amostra;

∞

= massa da amostra no final da etapa em estudo;

= Massa da amostra em um determinado tempo t, ou temperatura, T.

As definições para α podem ser obtidas em termos de quantidade de calor

absorvido ou liberado.

As análises cinéticas de reações de decomposição térmica de sólidos podem

ser feitas por dois tratamentos teóricos denominados: Isotérmico e Não - Isotérmico

ou Dinâmico.

1. Método Isotérmico

Quando o método utilizado é o isotérmico, obtém-se como resultado curvas

cinéticas que ilustram a relação entre a fração decomposta (α), e o tempo (t). O

estudo da cinética de reações de decomposição térmica de sólidos usando o método

isotérmico é fundamentado na seguinte equação de velocidade:

)()(

fTk

v ==

(1.6)

Em que:

α = Fração decomposta;

t = Tempo de reação;

T = Temperatura da amostra.

A função f(α) é determinada experimentalmente e indica o provável

mecanismo através do qual a reação de decomposição térmica se processa.

Souza, Marcos A F de

Desenvolvendo a Equação 1.6, temos:

∫∫

=∴=∴=

dtTkfdtdTk

fTk

)()(/)()(

)(

)()(

αα

(1.7)

Fazendo

∫

ααα

)(/)( fdg

(1.8) temos:

ktg

)(

(1.9)

A função g(α) é determinada tentando-se ajustar as equações mostradas na

Tabela 1.2, com o auxílio de programas. A função k(T), que descreve a constante de

velocidade da reação em relação à temperatura, é usualmente descrita pela lei de

Arrhenius, (Equação 1.3). Esta expressão é totalmente aceita para reações

homogêneas e então estendida para reações heterogêneas, apesar do significado

dos parâmetros serem questionáveis neste caso. Assim, para distinguir entre

reações homogêneas e heterogêneas no estado sólido, os parâmetros cinéticos

devem ser designados aparentes. Deste modo, o fator pré-exponencial (A), deve ser

chamado de fator pré-exponencial e a energia de ativação (Ea) deve ser chamada

de energia de ativação aparente.

Cada curva cinética é tratada matematicamente e este tratamento consiste na

determinação dos coeficientes de regressão linear de todas as equações testadas.

O melhor modelo é aquele que apresenta o menor desvio padrão e o maior

coeficiente de correlação linear entre os valores experimentais e calculados de g(α),

como também um valor aceitável para a energia. Definido o modelo cinético que

descreve a reação em estudo (Equação 1.3), a repetição do experimento em

diferentes temperaturas permite que se calcule a energia de ativação e o fator pré-

exponencial através da Equação de Arrhenius na forma linearizada:

RTEaAk /lnln

−

(1.10)

Plotando-se o gráfico de lnk versus 1/T, obtém-se o fator pré-exponencial pelo

coeficiente linear da reta (ln A) e a energia de ativação aparente pelo coeficiente

angular da reta (-Ea/R) (CONCEIÇÃO, 2005).

Souza, Marcos A F de

2. Método não-Isotérmico

O método não-isotérmico através da técnica termogravimétrica tem sido

difundido com rapidez nas últimas décadas, em estudos cinéticos de decomposição

térmica de sólidos. No entanto, embora o método esteja sujeita a várias críticas e

tenha sido seriamente questionada por vários autores, um grande número de

trabalhos sobre o tema continua a ser publicado, inclusive com a proposição de

novos métodos.

A partir de 1958, foram inseridos os primeiros conceitos de cinética dinâmica

através de Akahira (1958). Porém, só a partir da década de 60 é que esta técnica

tornou-se interessante, em virtude dos vários trabalhos pioneiros publicados por

(BORCHARDT e DANIELS, 1957, FREEMAN e CARROLL, 1958, DOYLE. 1961,

HOROWITZ e METZGER, 1963, COATS e REDFERN, 1964, OZAWA, 1965,

OZAWA, 1970, REICH, 1966, ZSAKÓ, 1968, SHARP e WENTWORTH, 1968), entre

outros.

Assim como no método isotérmico, os cálculos cinéticos da Termogravimetria

dinâmica são baseados na Equação 1.6:

)()(

fTk

v ==

Em que o valor de k(T), que geralmente aplica-se em intervalos limitados de

temperatura (SESTAK, 1966, ZSAKÓ, 1996), é substituído de acordo com a

equação de Arrhenius, Equação 1.4 e incluindo-se a razão de aquecimento:

Td )(

(1.11)

Temos a seguinte Equação:

(

)

()

dTe

−

φα

(1.12)

Escrevendo a Equação 1.12 na forma integral temos:

()

dTe

∫∫

−

(1.13)

O primeiro termo da Equação 1.13 é de fácil resolução e depende da função

f(α), no entanto, a integral da exponencial não apresenta solução analítica, mesmo

Souza, Marcos A F de

assim, têm sido propostas várias aproximações para a resolução do cálculo desta

equação, originando assim, métodos diferentes para a obtenção dos cálculos dos

parâmetros cinéticos (WENDLANDT et. al., 1973, COATS et. al., 1964).

A Equação 1.14 freqüentemente é expressa:

() ()

AEa

(1.14)

Em que p(x) representa a integral conhecida como integral de temperatura:

()

dTe

























∫∫

∞

−

(1.15)

Em que: x = Ea/RT

Uma aproximação freqüentemente utilizada para a integral p(x) é obtida por

Doyle (1961):

()

xp 4567.0315.2log −−=

(1.16)

Tabelas de p(x) publicadas por Doyle, (1961) e Zsakó, (1968), são todas em

função da energia de ativação e da temperatura, de grande utilidade na aplicação

dos métodos matemáticos propostos.

2.2.4 Tratamento Matemático das Equações Cinéticas não-Isotérmicas ou

Dinâmicas

Várias soluções para obter os parâmetros Ea e A como também a forma de

f(α) têm sido propostas onde, estas soluções são classificadas com base no método

matemático utilizado. Portanto, o tratamento matemático das equações cinéticas

dinâmicas é realizado através dos métodos:

Diferencial;

Aproximação;

Integral.

A Equação 1.13 representa a expressão matemática que descreve a curva

termogravimétrica dinâmica:

Souza, Marcos A F de

()

dTe

∫

−

Em que g(α) representa o provável mecanismo da reação de decomposição

térmica e é obtida baseada nas expressões contidas na Tabela 1.2. Como o

segundo termo não possui solução analítica, a resolução do mesmo só é possível

através de métodos numéricos aproximados. Desta forma, várias aproximações para

o cálculo deste termo, têm sido propostas (HOROWITZ e METZGER, 1963, COATS

e REDFERN, 1964, OZAWA, 1965), (ZSAKÓ, 1968, FLYNN e WALL, 1966, SESTÁK

et al., 1973), originando assim, diferentes métodos para determinar os parâmetros

cinéticos a partir das curvas termogravimétricas.

 Métodos Diferenciais

Entre estes métodos, o mais difundido é o de Freeman - Carrol (1958), o qual

utiliza apenas uma curva para determinar os parâmetros cinéticos. De acordo com

os autores, a equação 1.1, descreve a reação de decomposição.

A expressão da velocidade de consumo do reagente A é dada por:

XAe

−

=−

(1.17)

Em que:

n = ordem de reação;

x = relação existente com a perda de massa, W, dado por:

∞

(1.18)

Integrando a Equação 1.18 temos;

)(

X −=

∞

(1.19)

Em que:

= massa inicial da amostra;

∞

= perda de massa no final do estágio;

W = perda de massa numa dada temperatura.

Souza, Marcos A F de

Substituindo-se as Equações 1.18 e 1.19 na Equação 1.17 e diferenciando a forma

logarítmica teremos:

303,2log

)log(

∆−=

∆

(1.20)

Em que:

Wr = diferença entre a perda de massa no final do estágio e a perda de massa a

uma dada temperatura (W

∞

- W

A Equação 1.20 é a equação de Freeman-Carroll (1958). Para comprovar a

validade da equação proposta, os autores a aplicaram na decomposição térmica do

oxalato de cálcio, obtendo bons resultados com relação aos dados experimentais

encontrados na literatura. Outros métodos diferenciais têm sido propostos, como o

método de Flynn - Wall (1966), o qual se baseia na perda de massa estimada a

diferentes razões de aquecimento.

 Métodos de Aproximação

Estes métodos baseiam-se na Equação 1.14, onde no segundo termo da

equação a integral é aproximada com a inclusão da temperatura do pico da DTG.

Poucas equações foram propostas utilizando este tratamento matemático por

aproximações, entre elas, destacam-se:

Van Krevelen e Colaboradores (1951);

Horowitz e Metzger (1963).

A equação de Horowitz - Metzger foi a que mais se destacou, onde os autores

tomaram por base a Equação 1.13:

(

)

()

∫∫

−

−=

dTe

φα

Em que, a função f(α) pode assumir qualquer um dos valores abaixo:

f(α) = (1 - α) quando a ordem de reação for igual a 1.

F(α) = (1 - α)n quando a ordem de reação for diferente de 1.

Souza, Marcos A F de

 Métodos Integrais

Normalmente, os métodos integrais são os preferidos, pois não apresentam a

desvantagem da dispersão de dados, que freqüentemente impossibilita ou dificulta a

utilização dos métodos diferenciais e de aproximação (FLYNN et al., 1966; SESTAK

et al., 1971, ZSAKÓ, 1973, SESTAK, 1979,). Contudo, com relação aos sistemas

nos quais os parâmetros cinéticos mudam durante o progresso da reação de

decomposição térmica, os métodos derivados apresentam vantagem decisiva

ZSAKÓ, (1996). Várias equações foram propostas, dentre elas destacam-se as de

DOYLE, (1961); ZSAKÓ, (1968); COATS e REDFERN, (1964); MADHUSUDANAN,

et al., (1993); OZAWA, (1965); OZAWA, (1970); REICH e STIVALA, (1978), entre

outros.

Os métodos integrais originam-se de diferentes aproximações propostas para

resolver a integral representada na Expressão 1.15. Entre estes métodos destaca-se

o de Coats - Redfern (1964), pois, é o mais simples e o mais largamente utilizado.

Os princípios do método de Coats - Redfern (1964) estão descritos abaixo. Na

reação da equação 1.1. A velocidade de consumo de A é expressa pela Equação

1.13:

()

dTe

∫∫

−

Em que, a função f(α) utilizada pelo autor é a que melhor representa o modelo de

ordem de reação.

O lado direito da Equação 1.13 não possui solução exata, no entanto,

fazendo-se a substituição µ = Ea/RT e usando a aproximação feita pelos autores,

temos:

∑

∫

∞

−−−

∞

−

≅

)()1(

ede

µµµ

(1.21)

Em que, os termos com n > 2 são desprezados.

A Equação 1.13 torna-se:

Souza, Marcos A F de

−













−=

)(

(1.22)

Aplicando logaritmo, teremos:

−













−

























1ln

)(

(1.23)

Na maioria dos casos, o termo













−

RT2

é muito próximo de 1, pois 2RT <<

E. Logo, a Equação 1.23 torna-se:

−

























)(

(1.24)

O gráfico do primeiro termo da Equação 1.24 versus 1/T resulta numa linha

reta com inclinação (-Ea/R) para o correto valor da ordem de reação (n); são

determinados os valores de energia de ativação (Ea), e o fator pré-exponencial (A),

através dos coeficientes angular e linear. Se a função g(α) for desconhecida pode-se

testar as funções para sólidos, ver Tabela 1.2, escolhendo-se a função que

apresentar um melhor coeficiente de correlação (COATS e REDFERN, 1964,

BRAGA, 1989), levando em conta apenas os mecanismos do tipo “ordem de reação”

se obtêm as seguintes expressões:

Para n = 1

−

























−−

)1ln(

(1.25)

Para n ≠ 1

−

























−

−−

−

)1(

)1(1

(1.26)

O método de Coats - Redfern (1964) é válido e foi comprovado através de sua

aplicação na reação de decomposição térmica do oxalato de cálcio monohidratado,

apresentando boa relação com os resultados obtidos na literatura.

Souza, Marcos A F de

Reich-Stivala (1978), propôs um método que tem como referência a Equação

1.26 como também, métodos numéricos e gráficos para determinar n, Ea e A.

Assim, para um dado par de valores experimentais (α1, T1) e (α2, T2), a

Expressão 1.27 torna-se:













−=













−

−−

−

)1(

)1(1

TTR

(1.27)

O fator pré-exponencial (A), é denominado por:













−−

−

)1(1

lnln

(1.28)

Em que:

nAR

)1(

−

(1.29)

A Expressão 1.14, foi escrita por Zsakó (1968), na forma logarítmica:

xpg ==−

log)(log)(log

(1.30)

Onde o mesmo, observou que o segundo termo desta equação deve ser

independente de α e T. Logo, a partir desta consideração, propôs um método de

tentativa e erro para determinar g(α), Ea e A. Utilizando-se dos dados Tabelados de

p(x), são testadas várias funções g(α), escolhendo-se a forma de g(α) e o valor de E

que torna o parâmetro B o mais aproximado de uma constante. Assim, o valor do

fator pré-exponencial é determinado de acordo com a expressão:

EaRBA log)log(log

−

(1.31)

Ozawa (1965 e 1970), baseado na Equação 1.30 e na aproximação de Doyle,

Equação 1.16, propôs um método que determina o valor de Ea, independentemente

do conhecimento do mecanismo de reação, baseando-se nas várias curvas

termogravimétricas obtidas em diferentes razões de aquecimento. Portanto,

combinando-se estas duas relações, torna-se possível escrever:

AEa

4567,0315,2

)(

loglog −−













(1.32)

Souza, Marcos A F de

Assim, se o valor de α for mantido invariável, um gráfico de log

versus 1/T

deverá ser linear, permitindo a determinação de Ea. O valor de Ea pode ser

encontrado para vários valores de α, escolhendo-se como valor mais provável, a

média dos resultados verificados. Nos casos onde o mecanismo da reação é

alterado com o seu desenvolvimento, observa-se que o valor de E varia

significativamente quando o valor de α é modificado. Se a função g(α) for também

conhecida, o fator pré-exponencial poderá ser determinado pelo parâmetro linear

deste mesmo gráfico. Caso contrário, (OZAWA, 1965, OZAWA, 1970), define uma

variável φ, denominada de tempo de conversão, pela expressão:

)(xp













(1.33)

Substituindo-se na Equação 1.14, temos:

)(

(1.34)

Um gráfico de g(α) versus θ será linear, quando a função escolhida for a

correta, e sua inclinação, igual ao fator pré-exponencial.

Na maior parte dos trabalhos matemáticos podem ser aplicados não apenas

aos dados termogravimétricos, mas também aos dados de outras técnicas térmicas

tais como DTA e DSC. Todos os métodos matemáticos, sejam derivados ou

integrais, estão sujeitos a alguma inexatidão que influênciam a precisão dos

resultados (SESTAK, 1966). Portanto, os mesmos devem ser empregados com

cautela, pois quase sempre se encontra um conjunto de parâmetros cinéticos (Ea, A

e n) adequados aos dados experimentais, independentemente destes parâmetros

possuírem ou não significado físico ou contribuírem para o entendimento do

mecanismo de reação estudada (FLYNN et al., 1966). Uma das formas de evitar

parâmetros cinéticos falsos é observar o processo em diferentes razões de

aquecimento e utilizar pelo menos três métodos matemáticos distintos. Se os

parâmetros cinéticos estimados apresentarem resultados próximos entre si, os

parâmetros cinéticos serão verdadeiros.

Souza, Marcos A F de

2.2.5 Determinação do Modelo Cinético

A análise cinética baseia-se na utilização de relações que fornecem

informações precisas do mecanismo do processo de decomposição térmica. No

entanto, a identificação do mecanismo do processo requer atenção, pois a

aproximação formal não elimina a possibilidade de se dar interpretações incorretas

das relações cinéticas observadas.

Na prática, a determinação do modelo cinético de uma reação, é realizada

ajustando-se algumas equações, com auxílio de programas. As equações mais

utilizadas nas reações de decomposição térmica de sólidos foram resumidas na

Tabela 1.2. O tratamento matemático das curvas cinéticas consiste na determinação

dos coeficientes de regressão linear de todas as equações testadas. O critério de

seleção do melhor modelo cinético baseia-se no valor do coeficiente de correlação

linear mais próximo da unidade e do menor desvio padrão, entre os valores

experimentais e calculados de g(α). As curvas obtidas para o modelo que melhor se

ajustar aos dados experimentais são utilizadas no cálculo dos parâmetros cinéticos.

Segundo Simmons e Wendlant (1972), um bom ajuste não depende da

função g(α) e sim das condições experimentais e do método de análise de dados.

Contudo, a lei cinética, mesmo sendo insuficiente, é condição essencial que deve

ser satisfeita pelo provável mecanismo da reação de decomposição térmica.

Diversos trabalhos foram realizados com o intuito de obter a forma da função

g(α) relacionada com os efeitos de temperatura, pressão, natureza da amostra, etc.

Então, como conseqüência, tem surgido modelos cinéticos com complexidade

variável, e muitos deles necessitando de conceitos novos, como por exemplo, o

efeito da compensação interna (PYSIAK, 1989). No entanto, todas as dificuldades

resultam, principalmente, da ausência de uma teoria correta e praticável de energia

de ativação (Ea) e fator pré-exponencial (A) na equação de Arrhenius, em relação às

reações do estado sólido, embora muitos esforços tenham sido realizados visando

este objetivo (MACHADO et al., 1999, RANGEL et al., 1999).

Diversas reações envolvendo sólidos podem ser caracterizadas pela

constante de velocidade, k, e pela ordem de reação aparente, n. Alguns valores de n

são coerentes com modelos físicos simples que representam o mecanismo da

reação; entretanto, pelo fato do valor particular de n ser obtido através de dados

Souza, Marcos A F de

experimentais não se pode provar que o modelo escolhido descreve corretamente a

reação (MACHADO et al., 1999).

Norris (1980) encontrou valores de n (entre 0,2 e 0,6), e mostra ainda que k

independe do valor exato da ordem de reação aparente. No entanto, é impossível

chegar a conclusões precisas, no modo isotérmico, sobre o mecanismo da reação

ou forma das partículas a partir de gráficos aparentemente lineares, que são obtidos

de valores de n idealizados preliminarmente.

2.2.6 Efeito da Compensação Cinética

No estudo cinético tradicional que envolve reações homogêneas, a avaliação

dos parâmetros energia de ativação (Ea), e fator pré-exponencial (A), assume

importância relevante, por serem considerados indicativos do mecanismo de reação.

Porém, quando envolve reação heterogênea, tais como as reações no estado sólido,

estes parâmetros perdem sua importância em virtude dos conceitos de “ordem de

reação” e “contração” não serem aplicáveis (PYSIAK et. al., 1984). Portanto, os

valores de Ea e A não possuem um significado bem definido, sendo tratados

meramente como parâmetros derivados.

Dados na literatura têm mostrado a dependência da energia de ativação (Ea)

com relação a vários fatores experimentais, tais como, tamanho e distribuição da

amostra, razão de aquecimento, presença de impurezas na amostra, atmosfera

gasosa em torno da amostra etc. Assim, é importante o questionamento em relação

a esses parâmetros, pois têm algum significado para sua aplicação prática. A

resposta parece ser verdadeira, pois, é observado que, para reações similares ou

para uma dada reação sob várias condições experimentais, tem sido verificada uma

relação linear entre o logaritmo do fator pré-exponencial e a energia de ativação.

Esta relação é conhecida como “efeito da compensação cinética” ou “efeito

isocinético” (AGRAWAL, 1986), o qual afirma que, para qualquer variação na energia

de ativação, originária de mudanças experimentais, uma correspondente variação no

fator pré-exponencial também ocorre, o que pode ser expresso matematicamente

através da seguinte relação (ZSAKÓ, 1976, DOLLIMORE et al., 1978, PYSIAK et al.,

1981, PYSIAK et al., 1984, PYSIAK et al., 1989,):

Souza, Marcos A F de

bEaA

(1.35)

Em que a e b são constantes características do sistema.

Esta relação linear pode ser associada de acordo com a equação de

Arrhenius, Equação. 1.10, como:

iso

KA += lnln

(1.36)

Em que k

iso

é a constante de velocidade isocinética e T

iso

, a temperatura isocinética

(AGRAWAL, 1986).

Evidências do comportamento do efeito da compensação cinética foram

primeiramente informadas nos estudos de catálise e, em seguida, confirmadas em

várias outras reações como pirólise de piche e de materiais celulósicos (COLLET et

al., 1980, FAIRBRIDGE, 1975, CHORNET, et al., 1980). Devido à complexidade do

mecanismo de pirólise de materiais celulósicos, é interessante verificar se o efeito da

compensação cinética pode fornecer informações sobre este mecanismo

(AGRAWAL, 1986). Este efeito também foi verificado na decomposição térmica não-

isotérmica de polímeros sob várias situações, tais como: polímeros com o mesmo

componente principal, mas com diferentes ingredientes em quantidades variadas;

em polímeros submetidos ao envelhecimento acelerado através de mudanças na

temperatura e tempo de aquecimento; no mesmo material polimérico em diferentes

razões de aquecimento e em polímeros com energia de ativação que depende do

grau de degradação (BUDRUGEAC et al., 1991, BUDRUGEAC et al., 1993).

Alguns autores sugeriram a investigação quantitativa do efeito da

compensação cinética, utilizando várias razões de aquecimento e informando que

isto só é possível com o conhecimento preciso da função g(α), que descreve o

mecanismo de reação. Assim, o valor da constante de velocidade, determinada pela

Equação 1.36, é comparável pelos métodos dinâmico e isotérmico (KOGA et al.,

1988).

Várias teorias publicadas têm procurado predizer o efeito da compensação

cinética. As mesmas sugerem que a ocorrência do efeito da compensação cinética,

provavelmente, é devido à relação entalpia-entropia; à relação entre a entropia de

transição e mudanças nos níveis de energia do estado de transição; à ocorrência de

reações simultâneas na superfície dos centros, envolvendo diferentes energias de

Souza, Marcos A F de

ativação; à existência de um comportamento cinético inter-relacionado dentro de um

grupo de velocidades de reação e às variações de propriedades físico-químicas, tais

como: pressão parcial do gás, energia livre, gradientes de concentração e outros.

(BONDE, 1962, CREMER, 1955, KOGA, 1994).

A temperatura isocinética tem sido sugerida para caracterizar a temperatura

inicial da reação; a temperatura onde as velocidades relativas de um grupo de

reações relacionadas sofrem uma inversão; ou para representar a temperatura onde

a constante de velocidade, para toda série de reações, tem o mesmo valor

(GALWEY, 1977, BUDRUGEAC et al., 1995).

2.2.7 Comparação entre os Métodos Não-isotérmico e Isotérmico

Nos estudos cinéticos de decomposição térmica de sólidos, o método

dinâmico tem sido largamente difundido, embora esta técnica esteja sujeita a várias

críticas e questionada por diversos autores. Com relação à validade do tratamento

de dados cinéticos através de condições dinâmicas, surge na literatura objeção a

este método, indicando que o tratamento simultâneo de três variáveis (fração

decomposta, tempo e temperatura) poderiam aumentar o erro na determinação da

ordem de reação e dos parâmetros de Arrhenius, o que é minimizado no método

isotérmico onde apenas uma variável (tempo) é envolvida (HOUSE et al., 1989,

REICH et al., 1983, BENOIT et al., 1985, SCHWENKER et al., 1969). Se a cinética

da reação variar dentro do intervalo de temperatura considerado no método não-

isotérmico, não é possível realizar a análise cinética destes dados não-isotérmico.

Como conseqüência, os parâmetros cinéticos: energia de ativação, fator pré-

exponencial e ordem de reação podem não ser corretos, requerendo um tratamento

matemático dos dados experimentais mais complexo do que o método isotérmico

(RANGEL, 1999). Entretanto, no método não-isotérmico, as constantes cinéticas são

influenciadas por parâmetros experimentais, tais como massa inicial da amostra,

razão de aquecimento e pressão dos produtos gasosos. Entretanto, a determinação

de parâmetros cinéticos pelo método dinâmico apresenta uma série de vantagens,

quando comparado ao método isotérmico:

Souza, Marcos A F de

Uma única curva termogravimétrica é suficiente para determinar

parâmetros cinéticos, ou seja, uma quantidade limitada de dados é

suficiente para a realização do estudo;

Os parâmetros cinéticos podem ser calculados sobre um intervalo inteiro

de temperatura, de modo contínuo;

É possível determinar a temperatura inicial da decomposição (T

) com

bastante precisão, o que é praticamente impossível pelo método

isotérmico.

As bases teóricas deste método são contestadas por alguns autores. Os

mesmos contestam, as bases teóricas sobre as quais os métodos não-isotérmicos

se assentam e defendem que a determinação de parâmetros cinéticos só tem

significado quando realizados sob condições isotérmicas, contudo, vários outros

pesquisadores divergem dessas afirmações. A controvérsia gerada por essa gama

de questionamentos, porém não impediu que um vasto número de trabalhos sobre o

tema continue a ser publicado (BRAGA, 1989). Este tema é sem dúvida muito

polêmico, mas de importância indiscutível e desperta o interesse de pesquisadores

de diversas áreas, pelas possibilidades que o método dinâmico oferece para a

obtenção rápida dos dados cinéticos (NUNES, 1995).

No método isotérmico, a desvantagem é a dificuldade de se observar o

evento inicial da reação, devido à brusca variação de temperatura causada sobre a

amostra.

Com o intuito de mostrar que o método dinâmico deve ser precedido de

estudos isotérmicos, vários autores estudaram a decomposição térmica de vários

compostos utilizando ambos os métodos e chegaram às seguintes conclusões

(SILVA et al, 2004, BENOIT, 1985, RANGEL, 1999, NUNES 1995):

Qualquer análise cinética não-isotérmica deve ser precedida da

isotérmica, com o objetivo de verificar se a ordem de reação se mantém

constante através do intervalo de temperatura de interesse;

Apenas o método isotérmico revela processos reversíveis, paralelos ou

autocatalíticos que ficam ocultos no método não-isotérmico;

Nas reações que seguem a ordem zero, existe uma excelente correlação

entre os dois métodos;

Souza, Marcos A F de

Ferrillo e Granzow (1980) através da termogravimetria estudaram a cinética e

concluíram que para a elucidação da cinética de decomposição térmica de

complexos, o método isotérmico é mais aplicável do que o não-isotérmico.

Tanaka e colaboradores (1982), destacaram que o modelo cinético correto

g(α), correspondente à desidratação isotérmica do CaC

O, não pode ser

escolhido baseando-se apenas nos gráficos de g(α) versus t; os valores de n nas

reações de fase limítrofe (Rn) e de m dos processos de nucleação caótica seguida

do crescimento nuclear (Am) podem atingir valores apropriados nos intervalos 1 ≤ n

≤ 3 e 1 ≤ m ≤ 4. Assim, qualquer função g(α) que produza gráficos de g(α) versus t

lineares fornecerão parâmetros cinéticos praticamente idênticos, levando a uma

dificuldade na determinação correta do modelo cinético.

Tanaka e Koga (1990) verificaram a cinética da decomposição térmica do

acetato de cobre (II) monohidratado (Cu(CH

COO)

O), variando a granulometria

da amostra e utilizando os dois modos de aquecimento (não-istotérmico e

isotérmico). Verificaram como resultado da comparação entre os métodos utilizados

que a desidratação isotérmica dos cristais simples obedeciam ao modelo Rn (2 < n <

3) e o método não-isotérmico eram descritas pelo modelo D4, especificamente nas

curvas obtidas com elevadas razões de aquecimento e nos estágios finais da

reação. No entanto, quando utilizaram amostras pulverizadas, a decomposição

isotérmica foi também descrita pelo modelo de reação na fase limítrofe (Rn) porém

com 1 < n < 2 (n ≅ 1,4); na reação não-isotérmica, o melhor ajuste de dados deu-se

inicialmente com o modelo de Avrami-Erofeyev (Am), porém à medida que a reação

avançava, o mecanismo passava a ser de difusão (D2), principalmente para as

amostras de granulometrias mais finas. E concluíram que à medida que a

granulometria da amostra aumenta, os modelos se aproximam do comportamento

correspondente à amostra não pulverizada (PONTES, 1997).

Parte Experimental

Capítulo 3

Souza, Marcos A F de

3 Procedimento Experimental

3.1 Seleção de Medicamentos

Os princípios ativos (Estavudina, Lamivudina e Zidovudina) como os

excipientes dos medicamentos foram fornecidos pelo laboratório da Secretaria de

Saúde do Estado de Pernambuco (LAFEPE) na forma sólida, acomodados em

pacotes de saco plásticos. Os mesmo foram pesados e acondicionados em

recipientes de vidros e plásticos em dessecador com cloreto de cálcio anidro. Na

Tabela 3.1 encontrar-se todos os princípios ativos, excipiente e medicamentos que

foram usados para o trabalho realizado nesta pesquisa.

Tabela 3. 1 Produtos fornecidos pelo LAFEPE e reagentes do laboratorio.

Produto Nome Lote com Validação

Princípios Ativos

Estavudina 14153 – 12/2008

Lamivudina 14247 – 12/2008

Zidovudina 14105 – 12/2008

Excipientes

Amido de Milho 14234 – 02/2007

Celulose Microcristalina 14275 – 10/2009

Lactose Anidra 14157 – 09/2006

Medicamento Comercial

Lamivudina 05030558 – 03/07

Zidovudina 05030558 – 05/07

Reagentes para nova

síntese

Piridina (Fluka Chemical) 99% de Pureza

N – Hexano (Cinética) 99% de Pureza

Isocianato Fenila (Aldrich) 99% de Pureza

Etanol (Cinética) 99% de Pureza

Acetona (Cinética) 99% de Pureza

3.2 Caracterização Térmica dos Pós

3.2.1 Termogravimetria

As curvas Termogravimétricas (TG/DTG) foram obtidas em um Analisador

Térmico, marca TA Instruments, modelo SDT 2960, sob atmosferas de nitrogênio e

ar sintético, com fluxo 110 mL.min

–1

nos modos de aquecimento: não-isotérmico

Souza, Marcos A F de

(dinâmico) e isotérmico, nas razões de aquecimento de 10, 15 e 20 ºC.min

-1

com

massa de 10,0 + 0,5 mg, usando-se cadinhos de alumina, com o intuito de se

estudar a estabilidade dos princípios ativos, dos excipientes e dos medicamentos

comerciais, bem como determinar os parâmetros cinéticos das reações de

decomposições.

3.2.1.1 Termogravimetria Não-Isotérmica

As curvas termogravimétricas não–isotérmicas dos princípios ativos,

excipientes e dos medicamentos, foram obtidas para verificar o perfil da reação de

decomposição térmica, utilizando-se razões de aquecimento de 10, 15 e 20 ºC.min

-1

intervalo da temperatura ambiente até 1200 ºC. As curvas termogravimétricas dos

excipientes e dos comerciais foram realizadas em razão de 10 ºC.min

-1

, para

determinar a estabilidade térmica.

3.2.1.2 Termogravimetria Isotérmica

As curvas termogravimétricas isotérmicas dos princípios ativos, foram obtidas

com o intuito de verificar o perfil da decomposição térmica, compará-los com o perfil

não-isotermico e determinar o provável mecanismo do processo de decomposição

térmica, utilizando-se a razão de aquecimento 10ºC.min

-1

. As temperaturas das

isotermas foram determinadas baseadas no intervalo de decomposição térmica

indicado nas curvas não-isotérmicas.

Com relação ao programa de aquecimento no início da análise, a amostra foi

introduzida no forno à temperatura ambiente, em seguida foi submetida a uma razão

de aquecimento elevada, determinada pela programação do equipamento, até atingir

a temperatura desejada, permanecendo então, nesta temperatura, com o tempo de

300 min, tempo necessário para que ocorra perda de massa que irá possibilitar a

determinação da constante de velocidade de decomposição térmica.

3.2.2 Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

Souza, Marcos A F de

As análises calorimétricas foram obtidas em um calorímetro, marca TA

Instruments, modelo 2920 Modulated, em fluxo de 50 mL.min

-1

e razão de

aquecimento de 10 ºC.min

-1

, na faixa de temperatura ambiente à 500ºC.

3.2.2.1 Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada (MDSC)

As curvas do MDSC foram obtidas em um calorímetro, marca TA Instruments,

modelo 2920 Modulated, com modulação ± 0,20 a 60”, razão de aquecimento de 5

ºC.min

-1

, na faixa de temperatura da ambiente até 350ºC, a fim de verificar as

transições entálpicas (endotérmicas e/ou exotérmicas) reversíveis e/ou irreversíveis

envolvidas no processo, além de determinar a perda de produto ou não, durante

este intervalo de temperatura.

3.2.2.2 Calorimetria Exploratória Diferencial por Pressão (PDSC)

As análises de PDSC foram obtidas em um calorímetro, marca TA

Instruments, modelo 2920, em atmosfera de oxigênio sob uma pressão de 200 Psi

com razão de aquecimento de 10 ºC.min

-1

, para as análises não-isotérmicas, a fim

de verificar a temperatura de oxidação no intervalo da temperatura ambiente até

300ºC. No modo isotérmico verificou-se a temperatura da primeira etapa de

oxidação para cada respectivo princípio ativo, num espaço de tempo de 1200

minutos, com um intuito de observar o tempo de oxidação a uma pressão constante.

3.3 Cinética Química por Termogravimetria

3.3.1 Determinação dos Parâmetros Cinéticos Não-isotérmicos

O estudo cinético corresponde à determinação do provável mecanismo da

reação e dos parâmetros cinéticos: ordem de reação (n), constante de velocidade de

decomposição térmica (k), energia de ativação aparente (Ea) e fator pré-exponencial

(A), utilizando-se as melhores condições experimentais pelo método de Coats-

Redferm com cálculos de programa desenvolvido por Machado et al (1999), intervalo

de fração decomposta (α) de 0,10 a 0,90 nas condições não-isotérmicas.

Souza, Marcos A F de

3.3.2 Determinação dos Parâmetros Cinéticos Isotérmicos

A determinação dos parâmetros cinéticos foi feita pelo programa de regressão

linear por mínimos quadrados, fração decomposta entre o intervalo de (α) de 0,20 a

0,80 nas condições isotérmicas. Para isso, utilizaram-se as constantes de velocidade

referentes ao mecanismo de reação que melhor se adequaram ao modelo de

decomposição térmica de cada composto (MORAIS, 2004).

3.4 Síntese de novos produtos através dos princípios ativos como uma

persperctiva para novos compostos com possíveis atividades biológicas.

3.4.1 Material

Os reagentes e solventes utilizados, de diversas procedências, continham

grau PA ou espectrométrico, os que não apresentavam qualidades adequadas,

quando necessário dependendo da finalidade do uso foram purificados e secos. Na

Figura 3.1, o esquema de síntese destes novos produtos derivados dos princípios

ativos.

Figura 3.1 Esquena da síntese dos produtos derivados dos princípios ativos.

Souza, Marcos A F de

3.4.2 Preparação de E

NCO

Piridina

C, 8 h

Agitação

21'

22'

Figura 3. 2 Esquema estrutural da síntese da E

Como descrito na síntese na Figura 3.1, foi adicionado aos poucos sob

agitação magnética 0,5g (2,23 moles) de isocianato de fenila a uma solução de

0,53g (4,46 moles) de Estavudina previamente diluída em 10 ml de piridina. Após

oito horas de agitação vigorosa a 60

C, adicionou-se cerca de 50 ml de hexano na

qual formou um precipitado que foi lavado com mais (3 x 50 ml) de hexano para

eliminar todo excesso de piridina e isocianato de fenila. O precipitado formado foi

recristalizado em uma mistura etanol/água, fornecendo 0,67g de cristais brancos

com rendimento de 88,1%

3.4.3 Preparação de L

20'

19'

27'

28'

NCO

Piridina

C, 8 h

Agitação

Figura 3. 3 Esquema estrutural da síntese de L

Souza, Marcos A F de

Conforme descrito no esquema da síntese na Figura 3.1, utilizando-se 0,50g

(2,22 mmoles) de Lamivudina e 0,52g (4,44 mmoles) de isocianato de fenila, foram

obtidos 0,81g de cristais brancos com rendimento de 79,4%.

3.4.4 Preparação de Z

NCO

Piridina

C, 8 h

Agitação

23'

22'

Figura 3. 4 Esquema estrutural da síntese de Z

Conforme descrito no esquema de síntese na Figura 3.1, utilizando-se 0,5g

(1,87 mmoles) de Estavudina e 0,46g (3,74 mmoles) de isocianato de fenila, foram

obtidos 0,63g de cristais brancos com rendimento de 87,5%.

3.5 Ponto de Fusão

As determinações dos pontos de fusão, foram feitas em placa de aquecimento

de platina Kofler acoplada a microscópio Carl-Zeiss e não sofreram correções

(LTF/UFPB).

3.6 Espectro Vibracional de Absorção na Região Média do Infravemelho (FTIR)

Os espectros de Infravermelho foram obtidos num aparelho BOMEM-

MICHELSON SERIES (CCEN-UFPB) e Bruker IFS66 (DQF-UFPE), empregando-se

pastilhas de KBr e registrados em números de ondas entre 400 a 4.000 cm

-1

Souza, Marcos A F de

3.7 Ressonância Magnética Nuclear (RMN)

Os espectros de RMN

H e

C foram obtidos em aparelhos VARIAN

MERCURY de 200 MHz para

H e 50 MHz para

C TMS (LTF/UFPB), como

referência interna e DMSO-d

como solventes.

Os deslocamentos químicos (δ) foram expressos em partes por milhão (ppm)

e foram referenciados por RMN

H pelo sinal do TMS ou do hidrogênio pertencente á

fração não deuterado do DMSO em ((H - δ 2,5) e para o carbono -13 em (C 39,50).

As multiplicidades das bandas em RMN

H foram indicadas segundo as

convenções: s (singleto), sl (singleto largo), d (dubleto), dd (duplo dubleto), dl

(dubleto largo), t (tripleto), dt (duplo tripleto), q (quarteto), sept (septeto) e m

(multipleto).

O padrão de hidrogenação dos carbonos em RMN

C foi determinado

através da utilização da técnica APT, com sinais CH e CH

com amplitude para

baixo em oposição aos C e CH

Resultados e Discussão

Capítulo 4

Souza, Marcos A F de

4. Resultados e Discussão

Neste capítulo serão apresentados e discutidos os resultados referentes à

caracterização, estabilidade e ao estudo da cinética de decomposição térmica dos

princípios ativos, dos excipientes e dos medicamentos comerciais estudados. Neste

capítulo foram utilizadas técnicas abaixo relacionadas para caracterizar o

comportamento térmico dos mesmos. Em seguida, são apresentados os possíveis

parâmetros cinéticos (constante de velocidade, energia de ativação, ordem de reação

e fator pré-exponencial) determinados por termogravimetria isotérmica e não-

isotérmica.

4.1 Caracterização dos Pós

4.1.1 Comportamento térmico pelo método Não-Isotérmico dos pós em

atmosfera N

a) Princípios Ativos

A Figura 4.1, demonstrar os princípios ativos nas três razões de aquecimentos

(10, 15 e 20 ºC.min

-1

), não foram

observadas nenhuma alteração no perfil das curvas,

quando submetido a diferentes razões de aquecimento, havendo um deslocamento

nos gráficos devido a diferentes razões de aquecimento. Os gráficos demonstraram

duas etapas de decomposição para os princípios ativos da Estavudina, o processo

decomposição se completou a menos de 400 ºC. Logo serão apenas apresentados os

resultados referentes à decomposição térmica dos princípios ativos na razão de 10

ºC.min

-1

Na Figura 4.1, apresenta-se também o gráfico termogravimétrico do princípio

ativo da Estavudina na razão de 10 ºC.min

-1

. A decomposição do princípio ativo é

completa.

Souza, Marcos A F de

100 200 300 400 500

100

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

Perda de Massa (%)

Temperatura (

10ºC min

-1

100 200 300 400 500

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (°C)

Estavudina

DTG (% ºC

-1

)

Figura 4. 1 Curvas TG/DTG do princípio ativo da Estavudina em razão de

aquecimento de 10ºC min

-1

e nas tres razãoes de aquecimento (10, 15 e 20 ºC min

-1

Tabela 4. 1 Resultados de TG/DTG para Estavudina em atmosfera de N2 na razão de

aquecimento de 10 ºC min-1.

Etapas de

decomposição

Intervalos de

Temperatura (ºC)

Perda de

Massa (%)

158 – 211

211 – 324

Na curva termogravimétrica para o princípio ativo da Estavudina, de peso

molecular 224,21 g.mol

-1

, na Figura 4.1, foi observado à decomposição completa em

uma temperatura inferior a 400 ºC, com duas etapas de decomposição, sendo

provalvemente atribuída à primeira etapa a saída da hidroxila e furano, e a segunda

etapa as carbonilas, aminas e grupo metil, com uma estabilidade térmica em torno de

150 ºC, apresentado na Tabela 4.1.

Na Figura 4.2 apresenta-se o gráfico termogravimétrico do princípio ativo da

Lamivudina na razão de 10 ºC.min

-1

e nas três razões de aquecimento 10, 15 e 20 ºC

min

-1

. Os gráficos demonstraram duas etapas de decomposição, o processo

decomposição não se completou. Observa-se que na razão de 15 ºC.min

-1

deslocamento para cima do gráfico, na temperatura de aproximadamente 300 ºC,

provalvelmente a reação de decomposição e a cinética variam de acordo com esta

Souza, Marcos A F de

razão. Logo serão apenas apresentados os resultados referentes à decomposição

térmica dos princípios ativos na razão de 10 ºC.min

-1

Devido às limitações do equipamento não foi possível chegar ao final de toda

decomposição, pois a sua decomposição se estender além de 1200 ºC.

0 200 400 600 800 1000 1200

100

-0

-1

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

10ºC min

-1

200 400 600 800 1000 1200

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Lamivudina

Figura 4. 2 Curva TG/DTG do princípio ativo da Lamivudina em razão de

aquecimento de 10ºC.min

-1

em atmosfera de N

e nas três razãoes de aquecimento

(10, 15 e 20 ºC.min

-1

Tabela 4. 2 Resultados de TG/DTG para Lamivudina em atmosfera de N

em razão de

aquecimento de 10 ºC min

-1

Etapas de

decomposição

Intervalos de

Temperatura

(ºC)

Perda de

Massa (%)

resíduo

195 – 312

312 – 350

350 – 418

> 418

Na curva termogravimétrica para o princípio ativo da Lamivudina, de peso

molecular 229,26 g.mol

-1

, observa – se a presença de três etapas de decomposição,

tendo em média como resíduo de 35%, provavelmente pelos cálculos

estequiométricos sendo atribuída na primeira etapa carbonila, amina e nitrilas, a

Souza, Marcos A F de

segunda e a terceira etapa oxigênio com o grupo metil, tendo como resíduo o enxofre,

uma estabilidade térmica até 190 ºC, apresentado a Tabela 4.2.

O princípio ativo da Zidovudina para a razão de 10 ºC.min

-1

, é demonstrado na

Figura 4.3. Devido às limitações do equipamento não foi possível chegar ao final de

toda decomposição, pois a sua decomposição se estender além de 1200 ºC.

Figura 4. 3 Curva TG/DTG do princípio ativo da Zidovudina na razão de aquecimento

de 10ºC min

-1

em atmosfera de N

e nas tres razões de aquecimento

(10, 15 e 20 ºC.min

-1

Tabela 4. 3 Resultados de TG/DTG para Zidovudina em atmosfera de N

em razão de

aquecimento de 10ºC.min

-1

Etapas de

decomposição

Intervalos de

Temperatura

(ºC)

Perda de

Massa (%)

resíduo

153 – 256

256 – 331

> 331

A análise termogravimétrica, na Figura 4.3, o princípio ativo da Zidovudina, de

peso molecular de 267,24 g.mol

-1

, apresentou três etapas de decomposição, tendo em

média como resíduo de 19%, pelos cálculos estequiométricos sendo provavelmente

atribuída na primeira etapa uma hidroxila, dois grupos metil e azida, segunda um

0 200 400 600 800 1000 1200

100

0,2

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

Tem

eratura

(

ºC

)

10ºC min

-1

Perda de Massa (%)

0 200 400 600 800 1000 1200

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

DTg (% ºC

-1

)

Souza, Marcos A F de

grupo metil, carbonilas e amina e tendo como resíduo grupo do furano, com uma

estabilidade térmica até 153 ºC, demonstrado na Tabela 4.3.

Em atmosfera de nitrogênio, pode-se propor uma ordem de estabilidade térmica

para os antiretrovirais, diante das razões de aquecimento estudadas:

Lamivudina > Estavudina > Zidovudina

b) Excipientes

Como os medicamentos não são formados somente pelos princípios ativos,

verificou-se o perfil termogravimétrico dos excipientes.

Em forma farmacêutica sólida o amido, é largamente utilizado devido às suas

propriedades aglutinantes. Sua adição permite o aumento da coesão entre as

partículas e, ao mesmo tempo, a redução da força de conformação.

A Celulose Microcristalina, é utilizada na formação como diluente, quer na forma

de pó, quer na forma de granulado, e associado a diferentes tipos de lactose, amido

ou fosfato de cálcio. A Lactose anidrido é utilizada como agente aglutinante. Apresenta

também ação aglutinante e desagregante, o que a torna particularmente aconselhada

para desagregação. As curvas termogravimétricas dos excipientes aqui estudados são

aquelas que encontradas em maior quantidade na presença do medicamento

comercial. Nas Figuras 4.4 (a), (b) e (c), oberserva-se a decomposição em atmosfera

de N

na razão de aquecimento de 10ºC.min

-1

100 200 300 400 500 600 700 800

100

0,0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

Perda de Massa (%)

Tem

eratura

(

ºC

)

Amido de Milho

DTG(% ºC

-1

)

0 100 200 300 400 500 600 700 800

100

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Perda de Massa

(%)

Temperatura (ºC)

Celulose Microcristalino

DTG (% ºC

-1

)

(a) (b)

Souza, Marcos A F de

0 100 200 300 400 500 600 700

100

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

DTG (% ºC

-1

)

Temperatura (ºC)

Perda de Massa (%)

Lactose Anidro

(c)

Figura 4. 4

Curvas TG dos excipientes Amido de milho (a) e Celulose Microcristalino

(b) e Lactose anidro (c) em razão de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

Tabela 4. 4

Resultados de TG/DTG para dos excipientes dos anti-retrovirais em razão

de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

Excipientes

Etapas de

decomposição

Intervalos de

Temperatura

(ºC)

Perda de

Massa

(%)

Amido de Milho

resíduo

28 – 129

248 – 365

> 365

Celulose

Microcristalina

26 – 99

264 – 400

Lactose Anidro

residuo

36 – 52

112 – 154

189 – 256

259 – 506

> 506

0,5

1,5

Nas curvas termogravimétricas para os excipientes, observa-se que o único

excipiente que completou toda a decomposição foi celulose cristalina, enquanto para

os outros dois a decomposição foi incompleta, tendo no início a eliminação de água.

Para a celulose e amido de milho, demonstrado nas Figuras 4.4 (b), (c), foram

Souza, Marcos A F de

constatados duas etapas de decomposição, enquanto para lactose, na Figuras 4.4 (a),

houve quatro etapas de decomposição, sendo provalvemente as duas primeiras

etapas atribuídas à eliminação de água incorporada ao composto, em seguida à

própria decomposição.

A decomposição de todos os excipientes se inicia bem antes da decomposição

dos princípios ativos dos antiretrovirais, como apresenta a Tabela 4.4. Diante dos

dados, pode-se propor uma ordem de estabilidade térmica para os excipientes:

Celulose Microcristalina > Amido de Milho > Lactose anidrido

c) Medicamentos Comerciais

As curvas termogravimétricas dos medicamentos comerciais da Lamivudina e

da Zidovudina foram obtidas na razão de 10 ºC.min

-1

em atmosfera de N

(Figuras 4.5

(a) e (b)). Só foi possível realizar as análises destes dois medicamentos, devido à

disponibilidade do produto no laboratório fornecedor (LAFEPE).

0 200 400 600 800 1000

100

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

DTG (% ºC

-1

)

Temperatura (ºC)

Perda de Massa (%)

Lamivudina Comercial

0 200 400 600 800 1000 1200

100

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

assa

(%)

Temperatura (ºC)

Zidovudina Comercial

(a) (b)

Figura 4. 5

Curvas TG dos medicamentos comerciais dos antiretrovirais (a)

Lamivudina e (b) Zidovudina (b) em razão de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

Souza, Marcos A F de

Tabela 4. 5 Resultados de TG/DTG dos Medicamentos comerciais dos antiretrovirais

em razão de 10 ºC.min

-1

sob atmosfera de N

Medicamentos

Comerciais

Etapas de

decomposição

Intervalos de

Temperatura

(ºC)

Perda de

Massa

(%)

Lamivudina

residuo

192 – 316

316 – 384

384 – 496

496 – 1070

> 1070

Zidovudina

172 – 240

240 – 425

425 – 1085

Observa-se para o medicamento comercial Lamivudina cinco etapas de

decomposição, na Figura 4.5 (a), porém não foi possível completar toda a sua etapa

de decomposição.

Na decomposição do princípio ativo da Lamivudina restou cerca de 35% de

resíduo, encontrado na Tabela 4.2, enquanto que no comercial restou 10%, na Tabela

4.5.

Para a Zidovudina comercial, na Figura 4.5 (b), têm-se três etapas de

decomposição, sendo decomposição completa. Para o princípio ativo da Zidovudina, a

estabilidade térmica foi aumentada de 158 para 172 ºC, para o princípio ativo da

Lamivudina foi alterada, de 195 para 172 ºC. Este fato provalvemente pode ser

explicado pela presença dos excipientes que na Lamivudina leva à diminuição e no

Zidovudina aumento de sua estabilidade térmica, observado na Tabela 4.5. Em se

comparando a estabilidade térmica dos antiretrovirais comercias pode-se afirmar que a

Lamivudina é mais estável que a Zidovudina.

Souza, Marcos A F de

4.1.2 – Comportamento térmico pelo método Não-Isotérmico dos pós em

atmosfera Ar Sintético

a) Princípio Ativo

As análises térmicas termogravimétricas para todos os princípios ativos

analisados foram estudadas também em atmosfera de ar sintético para verificar o

efeito da atmosfera oxidante, nas Figuras 4.6 e 4.7, foi realizado também, no método

não-isotérmico nas três razões de aquecimento 10, 15 e 20 ºC.min

-1

. Não sendo

possível realizar análise com o princípio ativo da Lamivudina em atmosfera de ar, pois

com o aumento da temperatura nesta atmosfera o princípio ativo expande-se ficando

inviável sua análise.

Nas análises termogravimétricas não foram

observadas nenhuma alteração

quando submetido a diferentes razões de aquecimento (10, 15 e 20 ºC.min

-1

), os

gráficos demonstraram duas etapas de decomposição para os princípios ativos da

Estavudina e Zidovudina três etapas de decomposição, tendo perfis semelhantes,

havendo um pequeno deslocamento da temperatura de decomposição. Logo serão

apenas apresentados os resultados referentes à decomposição térmica dos princípios

ativos na razão de 10 ºC.min

-1

Na Figura 4.6 tem-se o perfil termogravimétrico do princípio ativo da Estavudina,

observa-se que o perfil se assemelha à mesma da atmosfera inerte (N

100 200 300 400

100

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

-1,4

-1,6

50 100 150 200 250 300 350 400

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Estavudina

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

10ºC min

-1

DTG (% ºC

-1

)

Figura 4. 6 Curvas TG/DTG do princípio ativo da Estavudina em razão de

aquecimento de 10ºC.min

-1

e nas tres razãoes de aquecimento (10 15 e 20 ºC.min

-1

Souza, Marcos A F de

A análise termogravimétrica para o princípio ativo da Estavudina, na Figura 4.6,

foi observado à decomposição completa, apresentou duas etapas de decomposição.

Pelos cálculos estequiométricos as etapas de decomposição, provavelmente podem

ser atribuídas a primeira etapa à saída da hidroxila e furano, na segunda etapa o

grupo das carbonilas, aminas e o grupo metil, uma estabilidade térmica até 160 ºC,

demonstrado na Tabela 4.6.

Tabela 4. 6 Resultados de TG/DTG para Estavudina em atmosfera de ar sintético em

razões de 10ºC.min

-1

Etapas de

Decomposição

Intervalos de

Temperatura (ºC)

Perda de

Massa(%)

160 – 217

217 – 321

O princípio ativo da Estavudina apresentou uma estabilidade térmica até 160ºC,

como demonstrado na Tabela 4.6. Observa-se que a estabilidade térmica se

assemelha ao da atmosfera inerte (N

), podendo ser possível ter as mesma

atribuições nas perdas de massa.

O princípio ativo da Zidovudina, na Figuras 4.7, apresentou uma decomposição

completa.

0 100 200 300 400 500 600 700

100

0,0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-1,2

Perda de Massa (%)

Temperatura

(

ºC

)

10 ºC min

-1

100 200 300 400 500 600 700

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Zidovudina (AZT)

DTG (% ºC

-1

)

Figura 4. 7 Curvas TG/DTg do princípio ativo da Zidovudina em razão de aquecimento

de 10 ºC.min

-1

e nas tres razãoes de aquecimento (10, 15 e 20 ºC.min

-1

No perfil termogravimétrico, observa-se quatro etapas de decomposição em que

na análise pode-se concluir que a terceira etapa esta bem próxima da quarta podendo

Souza, Marcos A F de

ser observada como uma única etapa, levado a três etapas de decomposição, sendo a

primeira atribuída as carbonilas, amina e um grupo metil, a segunda hidroxila, dois

grupos metil, azida e a terceira etapa e o furano.

Tabela 4. 7 Resultados de TG/DTG para Zidovudina em atmosfera de Ar Sintético em

razão de 10 ºC.min

-1

Etapas de

Decomposição

Intervalos de

Temperatura (ºC)

Perda de Massa

(%)

181 – 257

257 – 332

332 – 651

O princípio ativo da Zidovudina apresentou uma estabilidade térmica até 180ºC,

demonstrado na Tabela 4.7, podendo ser possível haver as mesmas atribuições para

perda de massa, onde a única diferença para este princípio ativo está na

decomposição completa, o que ocorreu a uma temperatura menor que 1000 ºC.

Em atmosfera de Ar sintético pode-se propor a seguinte ordem de estabilidade

térmica para antiretrovirais, diante das razões de aquecimento estudadas:

Zidovudina > Estavudina

Pelos dados apresentados, em comparação entre as duas atmosferas (N

e Ar

sintético), observa-se que para pricípio ativo da Estavudina, analisada em N

e ar

sintético, apresenta o mesmo comportamento, bem como a Zidovudina.

4.2 Avaliação das Curvas DSC em Atmosfera de N

Nas curvas DSC dos princípios ativos dos anti-retrovirais, na razão de 10

ºC.min

-1

em atmosfera de N

, nas Figuras 4.8 (a), (b) e (c). Foi observao para todos

eles, um elevado grau de pureza, confirmado pela literatura através do seu ponto de

fusão, para Estavudina seu PF = 171,2 ºC (na literatura PF = 169 – 172ºC),

Lamivudina PF = 177,2 ºC (na literatura PF = 176 – 177 ºC) e Zidovudina PF = 122,83

ºC (na literatura PF = 120 – 122 ºC) (BUDAVARI et al, 1989).

Souza, Marcos A F de

100 200 300 400 50

100

= 357,6ºC

157,2J/g

= 321,4ºC

92,34J/g

= 171,2ºC

140,9J/g

= 171,2ºC

140,9J/g

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

0 200 400 600 800 1000 1200

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Lamivudina

= 269ºC

45,35J/g

= 177,2ºC

11,7J/g

(a) (b)

0 200 400 600 800 1000 1200

100

= 359,8ºC

233,1J/g

= 313ºC

66,12J/g

= 240,7ºC

1085J/g

= 122,83ºC

100,5J/g

Temperatura (ºC)

Perda de Massa (%)

Zidovudina

DSC

DTG

(c)

Figura 4. 8

Curvas DSC do princípio ativo da Estavudina (a), Lamivudina (b)

e da Zidovudina (c).

O perfil das análises DSC da Estavudina, na Figura 4.8 (a) apresentou quatro

eventos endotérmicos. No princípio ativo da estavudina, na primeira transição

entalpica, a primeira fusão estar relacionada ao grau de pureza, confirmado pela

literatura, os processos de fusões e decomposição estão acontecendo

simultaneamente, seguinda de secessives fusões.

Souza, Marcos A F de

Na Lamivudina, na Figura 4.8 (b), o processo de fusão ocorre antes da

decomposição, tendo dois eventos entalpicos, um endotérmico e outro exotérmico.

Este evento endotérmico pode estar relacionado ao processo de cristalização.

Para o Zidovudina, Figura 4.8 (c), o processo de fusão ocorre antes da

decomposição, tendo quatro eventos entalpicos, três endotérmicos e um exotérmico.

O primeiro evento endotérmico, na faixa de temperatura de 122 ºC, sendo relacionada

ao grau de pureza, confirmado pela literatura. O evento exotérmico, na faixa de 240 ºC

pode estar relacionado a um processo de cristalização, seguinda por dois eventos

endotérmicos, na decomposição.

Foram realizados nas analises para as curvas do DSC dos excipientes dos anti-

retrovirais, em razão de 10 ºC min

-1

sob atmosfera de N

, nas Figuras 4.9 (a), (b) e (c).

Nas análises das curvas do DSC do amido quanto e celulose microcristalina,

observada nas Figuras 4.9 (a) e (b) foram observadas dois eventos endotérmicos. O

primeiro na faixa de 36 a 180 ºC, relativo à eliminação de água superficial e em

seguida um segundo evento na faixa de 260 – 340 ºC, sendo provavelmente uma

fusão com uma decomposição do amido. Para a celulose microcristalina da

decomposição foi observada, dois eventos entálpicos, o primeiro sendo relacionado à

desidratação seguinto por uma fusão logo após a decomposição, entre 304 – 360 ºC.

Na análise da Lactose Anidra na Figura 4.9 (c), observa duas transições endotérmicas,

onde a primeira se encontra na faixa de 140 ºC, atribuída à desidratação do excipiente

e a segunda em 234 ºC uma fusão seguida pela decomposição.

Observa-se que os excipientes começam a se decompor bem antes dos

fármacos, sendo menos estável.

100 200 300 400 500 600 700 800

100

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Amido de Milho

= 315ºC

136,4J/g

= 106ºC

395J/g

DSC

DTG

100 200 300 400 500 600 700 800

100

= 339ºC

435J/g

= 100ºC

201,7J/g

Perda de Massa (%)

Temperatura (ºC)

Celulose Microcristalino

DSC

DTG

(a) (b)

Souza, Marcos A F de

0 100 200 300 400 500 600 700

100

Tp = 234 ºC

E = 338,3J/g

Tp = 141 ºC

E = 20,52J/g

Temperatura (ºC)

Perda de Massa (%)

Lactose Anidro

DSC

DTG

(c)

Figura 4. 9

Curvas DSC dos excipientes dos antiretrovirais: amido de milho (a),

Celulose microcristalino (b) e Lactose Anidra (c).

4.2.1 Avaliação por DSC das Misturas (Excipientes e Princípio Ativo)

Com base nos estudos de Antunes (2003) foi analisada a mistura do princípio

ativo com os excipientes, na mistura ultilizou-se o excipiente que se encontra em maior

percentagem no medicamento comercial, a proporção usada foram (1:1 m/m) com

cada princípio ativo estudado, observado nas Figuras 4. 10, 4.11 e 4.12, foram

realizados na razão de 10 ºC min

-1

, entre a temperatura ambiente ate 500 ºC, em

atmosfera de N

Através das análises das curvas DSC, pode-se observar interação entre os

excipientes e os princípios ativos na mistura, sendo que os excipientes diminuiram a

estabilidade dos princípios ativos. Sabe-se que os excipientes são usados em

pequenas quantidades, no entanto não existem informações sobre a percentagem do

excipiente, pois isto constitui segredo industrial. Além de diminuir a estabilidade

térmica o aumento da umidade pode provocar aparecimento de fungos e bactérias,

podendo assim comprometer o controle de qualidade dos fármacos.

Souza, Marcos A F de

100 200 300 400

Temperatura ºC

Estavudina

Celulose Micro

Mistura

Endo

(a)

100 200 300 400

DSC (mW/mg)

Temperatura (ºC)

Estavudina

Lactose

Misrura

Endo

(a) (b)

Figura 4. 10

Curvas DSC do princípio ativo da Estavudina, Celulose Microcristalina

(a), Lactose (b) e Misturas físicas (1:1 m/m).

Apartir das curvas que obrsevamos as misturas físicas entre os excipientes da

Estavudina (1:1 m/ m), nas Figuras 4.10 (a) e (b), tem-se que sua estabilidade térmica

diminui com a mistura física 164 para 134 ºC com a celulose e de 160 para 118 ºC

com a presença da lactose anidra.

100 200 300 400

DSC (mW/mg)

Temperatura (ºC)

Lamivudina

Amido de milho

Mistura

Endo

(a)

100 200 300 400

DSC (mW/mg)

Temperatura (ºC)

Lamivudina

Celulose

Mistura

Endo

(b)

(a) (b)

Figura 4. 11

Curvas DSC do princípio ativo da Lamivudina, Amido de milho (a),

celulosa Microcristalino (b), e misturas físicas (1:1 m/m).

Para o princípio ativo da Lamivudina na presença dos excipientes de amido de

milho na Figura 4.11 (a) e da celulose microcristalina na Figura 4.11 (b). A estabilidade

Souza, Marcos A F de

térmica foi alterada de 162 para 220 ºC, para a mistura da lamivudina com amido, e

162 para 231 ºC, devido o teor de umidade elevada destes excipientes, sugerindo

substituição por outros excipientes, sendo corroborado pela análise de decomposição

entre a Lamivudina comercial, que também tem sua estabilidade diminuída.

100 200 300 400

DSC (mW/mg)

Tem

eratura

(

ºC

)

Zidovudina

Amido

Mistura

Endo

(a)

100 200 300 400

Tem

eratura

(

ºC

)

Zidovudina

Celulose

Mistura

DSC (mW/mg)

Endo

(b)

(a) (b)

Figura 4. 12

Curvas DSC do princípio ativo do Zidovudina, Amido de milho (a),

Celulose Microcristalino (b) e Mistura física (1:1m/m).

Para o princípio ativo da Zidovudina na presença dos excipientes de amido de

milho na Figura 4.12 (a) e da celulose microcristalina na Figura 4.12 (b). No estudo da

estabilidade térmica observa-se uma mudança de 153 para 146 ºC, e com amido de

milho e de 153 para 181 ºC com celulose; o amido alterou o ponto de fusão do

princípio ativo em 122 para 103 ºC. Devido teor de umidade nos excipientes, pode-se

ser ou não sugerida substituição por outros excipientes.

4.2.2 Avaliação da Calorimetria Exploratória Diferencial Modulada dos princípios

Ativos dos Antiretrovirais

O estudo MDSC dos fármacos permitiu observar alguns dos fenômenos

reversíveis e irreversíveis que podem ocorrer durante o processo, dando suporte aos

resultados das análises DSC e informando quando uma substância pode ser

recuperada ou não por estes processos. A Figura 4.13, apresenta a curva do MDSC

do princípio ativo da Estavudina, entre a temperatura ambiente até 350 ºC.

Souza, Marcos A F de

50 100 150 200 250 300

Tp = 182,2 ºC

Er= 14,05J/g

Enr= 62,5J/g

Tp = 320ºC

Er= 146,3J/g

Enr= 51,4J/g

DSC Modulado

Temperatura (ºC)

Normal

Reversivel

Não-reversível

Estavudina

Tp = 168,2 ºC

Er= 21,82J/g

Enr= 90,9J/g

Figura 4. 13 Curvas MDSC do princípio ativo da Estavudina.

Nas análises MDSC, para princípio ativo da Estavudina, na Figura 4.13,

observa-se três eventos, no 1º a E

> E

ocorreu um processo de fusão com rearranjo

estrutural, no 2º e no 3º eventos E

> E

ocorreram decomposição e/ou volatilização

do novo composto, que surgiu após o 2º evento.

A Figura 4.14, apresenta a curva do MDSC do princípio ativo da Lamivudina,

entre a temperatura ambiente até 350 ºC.

50 100 150 200 250 300

Tp = 167 ºC

Er = 12,5J/g

Enr= 10,22J/g

Tp = 260 ºC

Er = 30,8J/g

Enr= 201,5J/g

Tp = 176 ºC

Er = 156,3J/g

Enr= 41,4J/g

Lamivudina

DSC

Temperatura (ºC)

Normal

Reversivel

Não-reversível

Figura 4. 14 Curvas MDSC do princípio ativo da Lamivudina.

Na curva MDSC do princípio ativo da Lamivudina, na Figura 4.14, observa-se

três eventos entálpicos, no 1º e 2º evento onde E

> E

refere-se ao início da fusão

Souza, Marcos A F de

com um possível rearranjo estrutural, e na 3º evento E

> E

recristalização seguida

por decomposição e/ou volatilização.

A Figura 4.15, apresenta a curva do MDSC do princípio ativo da Zidovudina,

entre a temperatura ambiente até 350 ºC.

50 100 150 200 250 300

Tp = 315 ºC

Er = 40 J/g

Enr= 38,6 J/g

Tp = 228 ºC

Er = 990 J/g

Enr= 1002 J/g

Tp = 123 ºC

Er = 90,4J/g

Enr= 195J/g

Temperatura (ºC)

Zidovudina

DSC Modulado

Normal

Reversivel

Não-reversível

Figura 4. 15 Curvas MDSC do princípio ativo da Zidovudina.

Nas análises de MDSC para princípio ativo da Zidovudina, na Figura 4.15

observa-se três processos entalpicos, 1º evento a E

> E

ocorre o processo de fusão

onde pode estar se formando um novo composto, 2º evento também a E

> E

ocorre

uma recristalização e no 3º evento a E

> E

uma fusão.

4.2.3 Calorimetria Exploratória diferencial por Pressão (PDSC)

O estudo da calorimetria exploratória diferencial por pressão (PDSC) foi

realizado para melhor acompanhamento do estudo oxidativo indutivo, observando

assim as temperaturas de oxidação de cada princípio ativo, nas Figuras 4.16 (a), (b) e

(c), com um intuito de poder simular uma correlação entre o tempo prateleira dos

princípios ativos.

Souza, Marcos A F de

50 100 150 200 250 300

Fluxo de Calor (mW)

Temperatura (ºC)

50 100 150 200 250 30

-20

-10

Temperatura (ºC)

Fluxo de Calor (mW)

(a) (b)

50 100 150 200 250 300

-20

-10

Temperatura (ºC)

Fluxo de Calor (mW)

(c)

Figura 4. 16

Curvas do PDSC no modo dinâmico do princípio ativo da Estavudina(a),

Lamivudina (b) e da Zidovudina (c).

Nas análises do modo dinâmico, os princípios ativos, nas Figuras 4.16 (a), (b) e

(c), apresentaram temperatura de oxidação para Estavudina de 157 ºC, Lamivudina de

186 ºC e a Zidovudina de 187 ºC. Todos os princípios fudem antes de se oxidarem.

Com esta análise, conseguimos estabelecer uma ordem crescente de estabilidade

oxidativa para os princípios ativos:

Zidovudina < Lamivudina < Estavudina

Para o módulo isotérmico, nas Figuras 4.17 (a), (b) e (c), foi realizada a análise

com o tempo de 20 horas sobre pressão 1400 psi em atmosfera de oxigênio.

Souza, Marcos A F de

0 200 400 600 800 1000 1200

-2,0

-1,5

-1,0

Fluxo de Calor (mW)

Tempo (min)

Estavudina a 160ºC

0 200 400 600 800 1000 1200

-8

-6

-4

uxo

(

Tempo (min)

Lamivudina

(a) (b)

0 200 400 600 800 1000 1200

-4

-2

Tempo (min)

uxo

(

Zidovudina (AZT)

(c)

Figura 4. 17

Curvas do PDSC no modo Isotérmico do princípio ativo da Estavudina

(a), Lamivudina (b) e da Zidovudina (c).

No modo isotérmico, não foi possível realizar um estudo comparativo com

relação ao tempo de prateleira. Observa-se que todos os princípios ativos, possuem

uma estabilidade por um tempo de até 20 horas, como apresentado na Figura 4.17 (a),

(b) e (c).

Souza, Marcos A F de

4.3 Cinética

4.3.1 Cinética Não-isotérmicas em N

O estudo cinético, que compreende a determinação do mecanismo de reação e

dos parâmetros cinéticos, foi realizado para a primeira etapa de decomposição

térmica, utilizando-se curvas termogravimétricas não-isotérmicas e isotérmicas.

Os resultados da escolha do mecanismo de reação dos estágios de

decomposição térmica do princípio ativo foram obtidos de acordo com os diferentes

modelos cinéticos analisados e utilizando-se fração decomposta (α) de 0,1 a 0,9.

As equações da fração decomposta (α) das curvas termogravimetricas

utilizadas, foram fornecidos pelo Programa de Mecanismos de Decomposição Térmica

de Sólidos pelo Método Não-Isotermico de COATS-REDFERN (1964). Na Tabela 4.8,

estão apresentadas os mecanismos em que melhor se adquaram em atmosfera de N

nas três razões de aquecimento (10, 15 e 20 ºC.min

-1

), porém só foi analisada a

primeira etapa de decomposição térmica de todos os princípios ativos.

Tabela 4. 8 Mecanismo de decomposição de acordo com COATS-REDFERN para os

princípios ativos dos Antiretrovirais, para 1ª etapa de decomposição.

Princípios

Ativos

Mecanismos

Parâmetros

Cinéticos

Razões de Aquecimento (ºC.min

-1

)

10 15 20

Estavudina F3

Ea (kJmol

-1

)

A (s

-1

)

2,32

298,70

4,37 x10

0,999

2,66

292,92

6,39 x10

0,999

2,62

277,12

6,89 x10

0,999

Lamivudina F1

Ea (kJmol

-1

)

A (s

-1

)

1,05

175,62

1,16 x10

1,000

1,12

179,16

6,36 x10

1,000

0,87

191,61

2,46 x10

1,000

Zidovudina

(AZT)

Ea (kJmol

-1

)

A (s

-1

)

0,78

174

9,01 x10

0,999

0,92

177,94

1,77 x10

0,999

0,42

72,99

7,75 x10

0,967

Souza, Marcos A F de

Na Tabela 4.8, observa-se para os antiretrovirais da Lamivudina e Zidovudina, o

modelo que melhor ajustou-se aos dados experimentais nas três razões de

aquecimento (10, 15 e 20 ºC.min

-1

), representado pelo coeficiente de correlação linear

mais próximo da unidade e menor desvio padrão, foi o modelo F1 (1ª ordem). Para o

antiretroviral Estavudina o que melhor ajustou-se foi F3 (3ª ordem). Pode-se constatar

que em atmosfera de N

a energia de ativação (E

) dos medicamentos Estavudina e

Zidovudina há um decréscimo com o aumento da razão de aquecimento e um

processo inverso para Lamivudina, característica implícita dos princípios ativos

estudados.

De acordo com estabilidade dos antiretrovirais pode se classificar pela energia

de ativação a seguinte ordem:

Estavudina > Lamivudina > Zidovudina

4.3.2 Cinética Não-isotérmicas em Ar Sintético

Em atmosfera de ar sintético, foi realizado nas três razões de aquecimento (10,

15 e 20 ºC.min

-1

), na Tabela 4.9, não sendo possível realizar análises para o

antiretroviral Lamivudina, pois o mesmo expande-se nesta atmosfera, tornando-se

impossível analisar a amostra.

Tabela 4. 92 Mecanismo de decomposição de acordo com COATS-REDFERN para os

princípios ativos dos Antiretrovirais, para 1ª etapa de decomposição.

Princípios

Ativos

Mecanismos

Parâmetros

Cinéticos

Razões de Aquecimento (ºC.min

-1

)

10 15 20

Estavudina F1

Ea (kJmol

-1

)

A (s

-1

)

2,98

325,20

6,59 x 10

0,999

1,45

273,49

9,68 x 10

0,998

1,97

261,65

1,01 x 10

0,999

Zidovudina

(AZT)

Ea (kJmol

-1

)

A (s

-1

)

1,14

163,62

5,71 x 10

0,999

1,23

160,04

2,14 x 10

0,999

1,41

156,59

8,84 x 10

0,999

Souza, Marcos A F de

Observando a Tabela 4.9, o modelo que melhor ajustou-se para Estavudina e

Zidovudina foi F1 (1ª ordem). De acordo com energia de ativação, pode-se sugerir a

seguinte ordem de estabilidade dos antiretrovirais:

Estavudina > Zidovudina

4.3.3 Efeito da compensação cinética para sistema não-isotérmico

O efeito da compensação cinética foi efetuado para validação dos resultados

dinâmicos, sendo este efeito baseado na média aritmética dos resultados fornecidos

das três razões de aquecimentos (10, 15 e 20 ºC.min

-1

), utilizadas para o sistema não-

isotermico, nas Figuras 4.18, 4.19 e 4.20.

275 280 285 290 295 300

ln A (s

)

E (kJ/mol)

260 270 280 290 300 310 320 330

ln A (s

-1

)

E (kJ/mol)

(a) (b)

Figura 4. 18

Gráfico do efeito da compensação cinética em N2 (a) e Ar sintético (b)

para Estavudina.

174 176 178 180 182 184 186 188 190 192

34,6

34,8

35,0

35,2

35,4

35,6

35,8

36,0

36,2

36,4

36,6

ln A (s

-1

)

E(kJ/mol)

Figura 4. 19 Gráfico do efeito da compensação cinética em N

da Lamivudina.

Souza, Marcos A F de

60 80 100 120 140 160 180

ln A (s

)

E (kJ/mol)

156 157 158 159 160 161 162 163 164

32,0

32,5

33,0

33,5

34,0

ln A (s

)

E (kJ/mol)

(a) (b)

Figura 4. 20

Gráfico do efeito da compensação cinética em N

(a) e Ar sintético (b)

para Zidovudina.

Nas Figuras 4.18, 4.19 e 4.20 pode ser observada a linearidade dos resultados

experimentais entre o logaritmo do fator pré-exponencial (lnA) e a energia de ativação

aparente (Ea), indicando assim precisão nas análises nas duas atmosferas. Além

disso, foi calculada a constante de velocidade isocinética (K

iso

) e a temperatura

isocinética (T

iso

), observado na Tabela 4.10.

Tabela 4. 3 Parâmetros cinéticos em atmosfera de Ar sintético e N

para

Antiretrovirais.

Parâmetros

cinéticos

Estavudina Lamivudina Zidovudina

Ar sintético N

sintético

Ea (k.Jmol

-1

)

298,58 286,78 182,13

3,32 x10

42,34 x10

-6

947,70

141,64 160,08

A (s

-1

)

16,71x10

3,40 x10

8,90 x10

2,91 x10

iso

-1

)

1,418 x10

-6

60,32 x10

1,12x10

7,8 x10

-5

iso

(ºC)

132,67 1152 272,68 180

0,9994 0,9858 0,9703 0,9999 0,9998

Como consta na Tabela 4.11, em atmosfera de N

a constante de velocidade

isocinética para os antiretrovirais apresentou maior para a Zidovudina (AZT), porém a

Souza, Marcos A F de

temperatura isocinética se apresentou maior para Lamivudina. Em atmosfera de ar

sintético a estavudina apresentou maior constante de velocidade isocinética e

temperatura isocinética, não foi possível realizar análise do antiretroviral Lamivudina,

pois o mesmo se expande nesta atmosfera, sendo praticamente impossível qualquer

registro no equipamento.

4.3.4 Estudo do Método Isotérmico

As avaliações das curvas isotérmicas foram feitas com objetivo de analisar o

comportamento térmico em função do tempo, usando assim estes dados para estudo

cinético das curvas. As faixas de temperatura utilizadas para realizar o estudo

isotérmico dos princípios ativos foram determinadas a partir das curvas

termogravimétricas não-isotérmicas, usando uma media aritmética da temperatura de

pico e inicial da primeira etapa de decomposição. Para todos os princípios ativos foi

atribuído um tempo de 300 minutos (5h), em atmosfera inerte (N

), a uma razão de 10

ºC.min

-1

, observado na Figuras 4.21 (a), (b) e (c).

Para os estudos da cinética de decomposição isotérmica foi utilizado um

intervalo de α entre 0,20 e 0,80, com base no melhor ajuste do coeficiente de

correlação linear determinamos os modelos que apresentaram um melhor resultado.

A escolha das temperaturas das isotermas em estudo foi feita pela curva TG

dinâmica na razão de 10 ºC.min

-1

, em atmosfera de N

. Foi tirada uma média entre

temperatura do inicio da decomposição (T

) e a temperatura de pico (T

), encontrado a

temperatura média, escolhe-se duas temperaturas acima e duas abaixo da

temperatura média encontrada, com um intervalo de 5 ºC.

0 50 100 150 200 250 300

100

Perda de Massa (%)

Tempo (min)

160

165

170

175

180

Estavudina

0 50 100 150 200 250 300

100

Perda de Massa (%)

Tempo (min)

235

240

245

250

255

Lamivudina

Souza, Marcos A F de

(a) (b)

0 50 100 150 200 250 300

100

Perda de Massa (%)

Tempo (min)

195

200

205

210

215

Zidovudina

(c)

Figura 4. 21

Isotermas dos princípios ativos da Estavudina (a), Lamivudina (b) e da

Zidovudina (c).

Nas curvas isotermas dos princípios ativos dos antiretrovirais Estavudina e

Lamivudina, nas Figuras 4.21 (a) e (b), foi observada apenas uma etapa de

decomposição, já a Zidovudina, na Figura 4.21 (c), apresentou duas etapas atribuídas

a processo de decomposição. Na Tabela 4.12 foram calculadas as constantes de

velocidades, de correlação, os desvios padrão nas cincos temperaturas escolhidas,

apresentada na Tabela 4.11.

Souza, Marcos A F de

Tabela 4. 11 Valores da constante de velocidade (k), do coeficiente de correlação

linear (r) e do desvio padrão (s) obtidos a partir da equação g(α) = kt + k

para os

princípios ativos dos antiretrovirais.

Princípio

Ativo

Parâmetros

Temperatura Isotérmica (ºC)

160 165 170 175 180

Estavudina

2,63 x10

-3

0,977

0,011

7,25 x10

-4

0,966

0,006

5,6 x10

-4

0,984

0,005

1,75 x10

-4

0,999

0,0002

1,08 x10

-4

0,981

0,002

Modelo R1 Am4 Am4 Am2 R2

Lamivudina

235 240 245 250 255

5,21 x10

-3

0,994

0,006

2,97 x10

-3

0,974

0,008

2,30x10

-3

0,989

0,001

2,07 x10

-3

0,974

0,008

1,60 x10

-3

0,977

0,001

Modelo Am4 Am4 Am4 Am4 Am3

Zidovudina

195 200 205 210 215

1,58 x10

-3

0,974

0,019

1,23 x10

-3

0,995

0,005

1,18 x10

-3

0,987

0,001

1,05 x10

-3

0,994

0,007

2,01 x10

-4

0,990

0,012

Modelo Am2 Am2 Am4 Am4 Am4

Para o modo isotérmico, o modelo que melhor ajustou-se à maioria dos

princípios ativos, observado na Tabela 4.11, foi Am4 (Equação de Avrami-Erofeye).

Este processo descreve quando a nucleação é seguida pelo crescimento nuclear, com

ou sem superposição de núcleos, e as velocidades de ambas as etapas são

consideradas por serem significativas na descrição cinética de decomposição.

Pode-se observar que a constante de velocidade está inversamente

proporcional a temperatura das isotermas.

Souza, Marcos A F de

4.4 Mecanismo de Reação de novos produtos derivados dos princípios ativos.

4.4.1 Mecanismo de reação para derivados da Estavudina

E1, L1 e Z1, foram sintetizados segundo método já descrito nos itens 3.4.2,

3.4.3 e 3.4.4 respectivamente. Os novos derivados foram todos purificados por

recristalização em etanol/água e obtidos com rendimentos acima de 80%.

As reações de isocianatos com grupos aminas e alcoóis dos princípios ativos

Estavudina, Lamivudina e Zidovudina, tendo como produto E1, L1 e Z1, ocorrem por

ataque nucleófílico no qual o par de elétrons não-ligante do oxigênio do grupo álcool

e/ou do grupo amina ataca o carbono do isocianato de fenila. A etapa final da reação

prossegue com o ataque de nitrogênio do grupo isocianato ao hidrogênio ligado ao

oxigênio do álcool e/ou do nitrogênio da amina, restituindo seu par de elétrons não-

ligantes, com a formação de uretanas e/ou uréias, respectivamente, como produto

final. Portanto pode-se observar um rearranjo na estrutura da molécula do princípio

ativo. (CAIRES et al, 2006)

A Figura 4.22, representa o esquema do mecanismo de reação da derivação do

produto sintetizado a parti do princípio ativo da Estavudina, de acordo com a

metodologia do item 3.4; de nomenclatura oficial: 1-[5-(hydroxymethyl)- 2,5-

dihydrofuran-2-yl] -5-methyl-1H-pyrimidine-2,4- dione. (BALZARINI, 2005 )

(a)

(b)

(c)

Figura 4. 22 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto a partir da

Estavudina.

Souza, Marcos A F de

Na Figura 4.24, observa-se que a reação ocoreu na extremidade onde se

encontra o grupo da hidroxila. Devido à proteção das carbonilas que estão próximas

ao grupo amina não ocorre a reação por esta extremidade, esta carbonilas impede o

rearranjo da estrutura por esta extremidade.

A Figura 4.23, representa o esquema do mecanismo de síntese do novo

composto formado a partir do princípio ativo da Lamivudina, de nomenclatura: L-2',3'-

dideoxy-3'-thiacytidine oficial pela IUPAC. (ERON et al, 1995)

(a)

(b)

(c)

NC O

Figura 4. 23 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto derivado a partir da

Lamivudina.

Na formação do novo produto derivado da Lamivudina, Figura 4.23, observa-se

que a reação ocorreu nas duas extremidades da molécula, no grupo amina, formando

um grupo uréia, como também no grupo da hidroxila formando um grupo uretana. A

ocorrência nas duas extremidades é justificada pela falta de proteção das carbonila

que existem na estrutura da estavudina e da zidovudina.

A Figura 4. 24 representa o esquema do mecanismo do novo composto

formado a partir do princípio ativo da Zidovudina, de nomenclatura oficial: 1-

[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-

2,4(1H,3H) – Dione. (ERON et al, 1995)

Souza, Marcos A F de

(a)

(b)

(c)

Figura 4. 24 Esquema do mecanismo da síntese do novo produto derivado a partir da

Zidovudina.

4.5 Ponto de Fusão

Os pontos de fusão dos princípios ativos e dos novos compostos estão

apresentados na Tabela 4.12. Os resultados das analises físico-químicos, foram

realizados para corroborar com os resultados diante das novas sínteses realizadas.

Tabela 4. 12 Valores dos pontos de fusões dos princípios ativos.

Princípios

ativos

Ponto de

Fusão (ºC)

Princípios ativos

Sintetizados

Ponto de

Fusão (ºC)

Estavudina

169 – 172

206 – 207

Lamivudina

160 – 162

132 – 133

Zidovudina

120 – 122

204 – 207

Na Tabela 4.12, observa-se um aumento nas temperaturas de fusão para o

novo produto sintetizado E1 e Z1 em comparação aos princípios ativos que foram

derivados, este comportamento térmico por ser justificado pela semelhança das

estruturas dos princípios ativos da Estavudina e a Zidovudina. Enquanto que para L1

Souza, Marcos A F de

há uma dinimuição deste ponto de fusão. A partir destes novos pontos de fusão, pode-

se evidenciar uma nova ordem de estabilidade térmica:

Estavudina > Zidovudina > Lamivudina

4.6 Espectroscopia Infravermelho

Os fármacos Estavudina, Lamivudina e Zidovudina são bastante conhecidos.

Sendo assim, a confirmação espectroscópica das estruturas dos novos compostos E

e Z

, são analisadas através dos métodos comparativos podendo-se obter uma

confiabilidade nos resultados.

Para a identificação de alguns grupos funcionais dos princípios ativos e de sua

nova modificação estrutural, foi utilizada a espectroscopia na região do infravermelho.

No apêndice A - Figuras A.1 e A.2, esta apresentada a análise do infravermelho do

princípio ativo da Estavudina e da sua nova modificação estrutural com Isocianato de

fenila. A Tabela 4.13 está às vibrações dos espectros na região do infravermelho do

princípio ativo e das modificações.

Tabela 4. 4 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de alguns

grupos funcionais de Estavudina e E

Grupos (ν, cm

-1

)

Estavudina E

- OH (álcool)

3327

−

- NH (amida)

3425 3364

- CH (sp

)

3167, 3113, 3091 e

3044

3136 e 3041

- CH (sp

)

2958, 2931, 2890 e

2821

2950, 2919 e 2815

- C=O (amida)

1697 1692

- C=C

−

1600 e 1531

- CH (sp

)

1462 e 1420 1445

- O−C=O

−

1223

Obs: (

) Deformação axial, (

) deformação angular e (−) não observado.

Souza, Marcos A F de

O espectro de infravermelho do E

mostrou o desaparecimento de uma banda

de absorções larga na molecula excitada de 3327 cm

-1

de (OH) álcool e formação de

um grupo (O−C=O) em 1223 cm

-1

que indica o ataque nucleofílico do par de elétrons

não-compartilhado do oxigênio do grupo álcool ao carbono do isocianato de fenila

formando uretana como produto principal. Ainda no infravermelho as evidências

decisivas para a confirmação desta estrutura são a absorção característica de (C−H)

aromáticos em 3136, 3041 cm

-1

e de (C=C) em 1600, 1531 cm

-1

. Outras absorções

importantes foram observadas em 3364 cm

-1

correspondente a grupo (NH) de amida,

bandas em 2950, 2919 e 2815 cm

-1

de (C−H) alifáticos, absorção em 1692 cm

-1

(C=O), carbonila de imida e finalmente em 1445 cm

-1

de (C−H), de alifático, e

confirmando assim o produto em estudo, Tabela 4.13.

No apêndice A - Figura A.3 e A.4 estão apresentados os espectros de

infravermelho do princípio ativo da Lamivudina e da sua nova modificação estrutural

com Isocianato.

Tabela 4. 5 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de alguns

grupos funcionais de Lamivudina e L

Grupos (ν, cm

-1

)

Lamivudina L

- OH (álcool)

3331

−

- NH

(amina)

3227 e 3206

−

- NH (amida) −

3385

- CH (sp

)

3199 e 3075 3199, 3132 e 3028

- CH (sp

)

2959 e 2836 2955

- C=O (amida)

1638 e 1612 1718 e 1647

- C=C −

1605 e 1555

- CH (sp

)

1497, 1493 e 1455 1493 e 1442

- O−C=O −

1239

Obs: (

) Deformação axial, (

) deformação angular e (−) não observado.

O espectro de infravermelho do L

mostrou o desaparecimento de três bandas

de absorção uma larga, na molécula excitada de 3327 cm

-1

de (OH) álcool e formação

de um grupo (O−C=O) em 1239 cm

-1

e as outras duas em 3327 e 3206 cm

-1

de (NH

)

amina primária e formação de amida (NH−C=O) em 3385 cm

-1

, indicando assim o

ataque nucleofílico dos pares de elétrons não-compartilhados do oxigênio do grupo

Souza, Marcos A F de

álcool e do nitrogênio do grupo amina aos carbonos do isocianato de fenila formando

uretana e uréia, respectivamente, como produtos desejados. Ainda no infravermelho

as principais evidências para a confirmação desta estrutura é a absorção característica

de (C−H) aromáticos em 3199, 3032, 3028 cm

-1

e de (C=C) em 1598, 1549 cm

-1

Outras bandas de grande importância foram observadas em 3285 cm

-1

correspondente a grupo (NH) de amida, em 2955 cm

-1

de (C−H) alifáticos, em 1718,

1647 cm

-1

de (C=O) de amida e finalmente em 1495, 1444 cm

-1

de (C−H), de alifático,

confirmaram assim a estrutura do composto em estudo. As principais bandas de

absorção do L

estão representadas na Tabela 4.14.

No apêndice A - Figura A.5 e A.6 estão apresentadas os espectros do

infravermelho do princípio ativo da Zidovudina e da sua nova modificação estrutural

com Isocianato (Tabela 4.15). Apesar dos espectros de infravermelho serem pouco

elucidativos na caracterização dos compostos sintetizados, estudos têm sido

realizados no sentido de identificar a presença de determinados grupos que possam

intensificar o procedimento da reação.

Tabela 4. 6 Principais bandas de absorção no Infravermelho (cm

-1

) em (KBr) de alguns

grupos funcionais de Zidovudina e Z

Grupos (ν, cm

-1

)

Zidovudina Z

OH (álcool)

3340

−

- NH (amida)

3462 3289

- CH (sp

)

3165, 3072 e 3034 3199, 3141 e 3059

- CH (sp

)

2935 e 2813 2923 e 2836

- N

(azida)

2114 e 2083 2107

- C=O (amida)

1686 1691 e 1651

- C=C −

1598 e 1549

- CH (sp

)

1466, 1438 e 1402 1495 e 1444

- O−C=O −

1230

Obs: (

) Deformação axial, (

) deformação angular e (−) não observado.

Pelo espectro de infravermelho do Z

, pode-se de início verificar o

desaparecimento de uma banda de absorção larga na molécula excitada de 3340 cm

-1

de (OH) álcool e formação de um grupo (O−C=O) em 1230 cm

-1

que indica o

susceptível ataque nucleofílico do par de elétrons não-compartilhado do oxigênio do

Souza, Marcos A F de

grupo álcool ao carbono do isocianato de fenila formando uretana como estrutura

estimada. Ainda no infravermelho as evidências decisivas para a confirmação desta

estrutura é a absorção característica de (C−H) aromáticos em 3199, 3114, 3059 cm

-1

de (C=C) em 1598, 1549 cm

-1

. Outras absorções importantes foram observadas em

3289 cm

-1

correspondente a grupo (NH) de amida, duas bandas em 2923 e 2836 cm

-1

de (C−H) alifáticos, outras absorções em 2107 cm

-1

de (N

) de azida (CAIRES et al,

1999) e 1691, 1651 cm

-1

de (C=O), carbonila de imida, confirmaram o produto

desejado. As principais bandas de absorção do Z

estão representadas na Tabela

4.15.

4.7 Caracterizações através do RMN de

H e

dos Princípios Ativos e Novos

Compostos sintetizados

Os resultados espectroscópicos da Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de

H e

C e do Infravermelho mostram que os derivados E

, L

e Z

, foram obtidos a

partir de reações entre isocianato de fenila e os princípios ativos Estavudina,

Lamivudina e Zidovudina respectivamente.

As atribuições dos deslocamentos químicos de

H e

C, feitas para os

compostos obtidos, basearam-se nos dados obtidos em dois experimentos de RMN,

tais como: RMN

H e

C (APT), através da comparação com a estrutura de grupos

semelhantes ao composto de partida, que permitiu propor com segurança a estrutura

molecular do novo produto sintetizado.

A Tabela 4.16, resume as atribuições feitas para cada carbono e hidrogênio

respectivamente, sendo os espectros selecionados apresentados no apêndice B –

Figura B.1 a B.5 – Estavudina e Figura B.6 a B.10 – E

, na seção de espectros.

As atribuições feitas para os hidrogênios e carbonos obedecem à numeração

apresentada na estrutura da Figura 4.25.

Souza, Marcos A F de

21'

22'

(a) (b)

Figura 4. 25 Estrutura numerada do princípio ativo da Estavudina (a) e do E

(b).

Tabela 4. 7

Deslocamentos químicos (em ppm)

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em

(DMSO – d

) do princípio ativo Estavudina e E

Átomos

(ppm)

Estavudina E

(a)

(b)

(a)

(b)

88.88 d 6.81, 1H 89.16 d, 6.83, 1H

125.98 q, 6.39, 1H 126.52 q, 6.48, 1H

134.95 q, 5.90, 1H 133.87 q, 6.02, 1H

87.31 s1, 4.75, 1H 84.02 s1, 4.99, 1H

150.80

−

150.81

−

163.87

−

163.78

−

108.99

−

109.90

−

136.79 s, 7.64, 1H 135.80 s, 8.64, 1H

62.26 s, 3.39, 2H 64.82 dq, 4.28, 2H

12.21 s, 1.71, 3H 11.92 s, 1.65, 3H

− −

153.13

−

− −

139.69

−

21 e 21’

− −

128.78 d, 7.43, 2H

22 e 22’

− −

118.16 t, 7.26, 2H

− −

110.08 m, 6.98, 1H

8 (NH)

−

s1, 11.29, 1H

−

s, 11.35, 1H

13 (OH)

−

s1, 5.01, 1H

− −

19 (NH)

− − −

s, 9.74, 1H

) Valores deduzidos pelos espectros de RMN

C-BB, APT.

(b)

Multiplicidade de sinais para RMN

singleto (s); singleto largo (s1); dubleto (d); duplo singleto (ds); duplo singleto largo (ds1); duplo dubleto

(dd); duplo quarteto (dq); quarteto (q); quinteto (qi); septeto (sept) e multipleto (m).

Souza, Marcos A F de

O espectro de RMN

C – APT a 50 MHz (Apêndice B – Figura B.9 e B.10, pág.

18) do E

, mostrou a presença de 15 sinais de carbono que de acordo com os

assinalamentos permitiram observar o padrão de hidrogenação correspondente a cada

átomo de carbono. Nove sinais para baixo foram associados a carbonos hidrogenados

dos quais um foi atribuído ao carbono triidrogenado de alifático do tipo sp

e oito

carbonos monohidrogenados sendo dois de alifáticos do tipo sp

e seis de aromáticos

e olefínicos do tipo sp

. Os seis sinais restantes todos para cima corresponderam a um

carbono dihidrogenado do tipo sp

e cinco carbonos não hidrogenados do tipo sp

Esses dados, comparados aos valores da Estavudina, na Tabela 4.16

(Apêndice B – Figura B.4 e B.5), permitiram estabelecer com segurança o

deslocamento químico dos carbonos da E

em: δ 163,78 (C-9); 150,81 (C-7); 135,80

(C-11); 133,87 (C-4); 126,52 (C-3); 109,90 (C-10); 89,16 (C-2); 84,02 (C-5); 64,82 (C-

12) e 11,92 (C-16) ppm, todos coerentes com a estrutura da Estavudina (3). Outros

deslocamentos químicos em: δ 139,69 (C-20); 128,78 (C-21 e C-21’); 118,16 (C-22 e

C-22’) e 118,08 (C-23) ppm; foram atribuídos aos carbonos aromáticos e em δ 153,13

(C-17) ppm ao grupo carbonílico da uretana confirmando assim a sua estrutura.

No espectro de RMN

H a 200 MHz da E

(Apêndice B – Figura B.6 a B.8),

observou-se a presença de doze sinais de hidrogênios, que quando comparados aos

deslocamentos químicos da Estavudina (Apêndice B – Figura B.1 a B.3) foi possível

atribuir esses assinalamentos como sendo: δ 1,65 (s, 3H, H-16); 6,48 (d, 1H, H-3);

4,99 (s, 1H, H-5); 4,28 (m, 2H, H-12); 6,02 (d, 1H, H-4); 6,83 (d, 1H, H-2); 8,64 (s, 1H,

H-11) e 11,36 (s, 1H, NH-8) ppm, todos coerentes com a estrutura do Zidovudina. Os

outros sinais em: δ 6,98 (q, 1H, H-23); 7,26 (t, 2H, H-23 e H-23’); 7,43 (d, 2H, H-22 e

H-22’) ppm foram atribuídos aos hidrogênios aromáticos e em δ 9,74 (s, 1H, NH-19)

ppm ao grupo amida da uretana, Tabela 4.16.

A Tabela 4.17, resume as atribuições feitas para cada carbono e hidrogênio

respectivamente do princípio ativo da Lamivudina e da L

, sendo os espectros

selecionados apresentados no apêndice B – Figura B.11 a B.15 – Lamivudina e Figura

B.16 a B.23 – L

, na seção de espectros.

As atribuições feitas para os hidrogênios e carbonos obedecem à numeração

apresentada na estrutura da Figura 4.26.

Souza, Marcos A F de

21'

20'

27'

28'

(a) (b)

Figura 4. 26

Estrutura numerada do princípio ativo da Lamivudina (a) e da L

(b).

Tabela 4. 8 Deslocamento químico

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em (DMSO – d

) do

princípio ativo Lamivudina e L

Átomos

(ppm)

Lamivudina L

(a) 1

(b) 13

(a) 1

(b)

36.37 dq, 3.21, 2H 37.22 dq, 3.44, 2H

86.57 t, 6.19, 1H 87.12 t, 6.27, 1H

85.90 t, 5.15, 1H 83.92 t, 5.46, 1H

154.79

−

151.13

−

165.70

−

162.43

−

94.03 d, 5.73, 1H 95.10 d, 6.49, 1H

141.03 d, 7.81, 1H 144.03 d, 8.14, 1H

62.85 ds1, 3.55, 2H 63.86 d, 4.54, 2H

− −

152.98

−

− −

138.82

−

20 e 20’

− −

118.41 d, 7.47, 2H

21 e 21’

− −

128.82 q, 7.33, 2H

− −

122.72 qi, 7.03, 1H

− −

152.98

−

− −

138.04

−

27 e 27’

− −

119.26 d, 7.47, 2H

28 e 28’

− −

129.08 q, 7.33, 2H

− −

123.45 qi, 7.03, 1H

13 (OH)

−

s1, 5.32, 1H

− −

15 (NH)

−

s1, 7.27, 2H

−

s, 10.25, 1H

18 (NH)

− − −

s, 9.91, 1H

25 (NH)

−

s, 11.31, 1H

(a)

Valores deduzidos pelos espectros de RMN

C-BB, APT.

(b)

Multiplicidade de sinais para RMN

singleto (s); singleto largo (s1); dubleto (d); duplo singleto (ds); duplo singleto largo (ds1); duplo dubleto

(dd); duplo quarteto (dq); quarteto (q); quinteto (qi); septeto (sept) e multipleto (m).

Souza, Marcos A F de

No espectro de RMN

C - APT a 50 MHz (Apêndice B – Figura B.20 a B.23) de

, observou-se à presença de 17 sinais. A análise desse espectro permitiu

reconhecer o padrão de hidrogenação correspondente a cada átomo de carbono. Dez

sinais para baixo foram associados a carbonos monohidrogenados, dos quais dois

foram atribuídos a carbonos alifáticos do tipo sp

, seis a carbonos de aromáticos e

dois a carbonos olefinicos do tipo sp

. Os sete sinais restantes para cima

corresponderam a dois dehidrogenados do tipo sp

e cinco carbonos não

hidrogenados do tipo sp

Esses dados, comparados aos valores da Lamivudina Tabela 4.18 (Apêndice B

– Figura B.14 e B.15), permitiram estabelecer com segurança o deslocamento químico

dos carbonos da L

(Apêndice B – Figura B.20 a B.23) em: δ 162,43 (C-9); 151,13 (C-

7); 144,03 (C-11); 95.10 (C-10); 87,12 (C-3); 83,92 (C-5), 63,86 (C-12) e 37,22 (C-2)

ppm, todos coerentes com a estrutura da Lamivudina, outros deslocamentos químicos

em: δ 138,82 (C-19); 138,04 (C-26); 129,08 (C-28 e C-28’); 128,82 (C-21 e C-21’);

123,45 (C-29); 127,72 (C-22); 119,26 (C-27 e C-27’); 118,41 (C-20 e C-20’) ppm foram

atribuídos aos carbonos aromáticos e em δ 152,98 (C-23 e C-16) ppm aos grupos

carbonílicos da uretana e uréia respectivamente, confirmando assim a sua estrutura.

Pelo espectro de RMN

H da L

(Apêndice B – Figura B.18), pode-se verificar o

total desaparecimento de dois sinais de hidrogênios, um em torno de δ 5.5 ppm

característicos de OH de álcool e a outra em δ 7.8 ppm de NH

de amina, confirmando

assim os produtos formados.

No espectro de RMN

H a 200 MHz da L

(Apêndice B – Figura B.16 a B.19)

observou-se a presença de doze sinais de hidrogênios, que quando comparados aos

deslocamentos químicos Lamivudina (Apêndice B – Figura B.11 a B.13) foi possível

atribuir inequivocamente esses assinalamentos como sendo: δ 3,44 (dq, 2H, H-2); 4,54

(d, 2H, H-12); 5,46 (t, 1H, H-5); 6,27 (t, 1H, H-3); 6,49 (d, 1H, H-10); 8,16 (d, 1H, H-11)

ppm, todos coerentes com a estrutura do Lamivudina. Os outros sinais em: δ 7,03 (m,

2H, H-22 e H-29); 7,33 (q, 4H, H-21, H-21’ e H-28, H-28’); 7,47 (d, 4H, H-20, H-20’ e

H-27 e H-27’); 9,91 (s, 1H, NH-18); 10,25 (s, 1H, NH-15) e 11,31 (s, 1H, NH-25) ppm

foram atribuídos aos hidrogênios aromáticos e em δ 9,76 (s, 1H, NH-20) ppm ao grupo

amida da uretana, na Tabela 4.17.

As atribuições dos deslocamentos químicos de hidrogênio e carbono, feitas

para o Z

, basearam-se nos dados obtidos em dois experimentos de RMN, tais como:

RMN

H e

C (APT), através de comparação com a estrutura de grupos semelhantes

Souza, Marcos A F de

do Zidovudina caracterizado nesta tese pelo uso em conjunto de técnicas espectrais

como IV, RMN

H e

C, que permitiu propor com segurança a estrutura molecular do

em estudo.

A Tabela 4.18, resume as atribuições feitas para cada carbono e hidrogênio

respectivamente do princípio ativo da Zidovudina e da Z

, sendo os espectros

selecionados apresentados no apêndice B – Figura B.24 a B.31 – Zidovudina e Figura

B.32 a B.38 – Z

, na seção de espectros.

As atribuições feitas para os hidrogênios e carbonos obedecem à numeração

apresentada na estrutura da Figura 4.27.

23'

22'

(a) (b)

Figura 4. 27

Estrutura numerada do princípio ativo da Zidovudina (a) e do Z

(b).

Souza, Marcos A F de

Tabela 4. 9 Deslocamento químico de

H (200 MHz) e

C (50 MHz) em (DMSO – d

)

do princípio ativo Zidovudina e Z

Átomos

(ppm)

Zidovudina Z

(a) 1

(b) 13

(a) 1

(b)

83.98 t 6.08, 1H 83.36 t 6.16, 1H

36.20 m, 2.31, 1H 35.24 dq, 2.44, 2H

60.16 q, 3.78, 1H 60.29 q, 4.06, 1H

83.38 qi, 4.38, 1H 80.75 q, 4.49, 1H

150.41

−

150.14

−

163.72

−

163.34

−

109.52

−

109.62

−

136.07 s, 7.67, 1H 135.64 s, 8.63, 1H

60.80 q, 3.61, 2H 63.72 dq, 4.33, 2H

12.25 s, 1.77, 3H 11.78 s, 1.72, 3H

− −

152.24

−

− −

139.42

−

22 e 22’

− −

117.91 d, 7.46, 2H

23 e 23’

− −

128.49 t, 7.27, 2H

− −

121.51 m, 6.98, 2H

8 (NH)

−

s, 11.32, 1H

−

s, 11.34, 1H

20 (NH)

− − −

s, 9.76, 1H

13 (OH)

−

s, 5.22, 1H

− −

(a)

Valores deduzidos pelos espectros de RMN

C-BB, APT.

(b)

Multiplicidade de sinais para RMN

singleto (s); singleto largo (s1); dubleto (d); duplo singleto (ds); duplo singleto largo (ds1); duplo dubleto

(dd); duplo quarteto (dq); quarteto (q); quinteto (qi); septeto (sept) e multipleto (m).

No espectro de RMN

C (APT) a 50 MHz (Apêndice B – Figura B.32 a B.36) do

, observou-se a presença de 15 sinais, característicos do esqueleto. Ainda neste

espectro pôde-se observar o padrão de hidrogenação correspondente a cada átomo

de carbono. Oito sinais para baixo foram associados a carbonos hidrogenados dos

quais um foi atribuído a carbono triidrogenado de alifático do tipo sp

, três a carbonos

monohidrogenados de alifáticos do tipo sp

e quatro a carbonos monohidrogenados de

aromáticos do tipo sp

. Os sete sinais restantes todos para cima corresponderam a

dois dihidrogenados do tipo sp

e cinco carbonos não hidrogenados do tipo sp

Esses dados, comparados aos valores de Zidovudina Tabela 4.18, (Apêndice B

– Figura B.28 a B.31), permitiram estabelecer com segurança o deslocamento químico

dos carbonos do Z

(Apêndice B – Figura B.37 e B.38) em: δ 163,34 (C-9); 150,14(C-

Souza, Marcos A F de

100

7); 135,64 (C-11); 109,62 (C-10); 83,38 (C-2); 80,75 (C-5); 63,72 (C-12);60,29 (C-4),

35,24 (C-3) e 11,78 (C-16) ppm, ambos coerentes com a estrutura do Zidovudina.

Outros deslocamentos químicos em: δ 139,42 (C-21); 128,49 (C-23 e C-23’); 121,51

(C-24) e 117,91 (C-22 e C-22’) ppm foram atribuídos aos carbonos aromáticos e em δ

152,24 (C-18) ppm ao grupo carbonílico da uretana.

O espectro de RMN

H a 200 MHz do Z

(Apêndice B – Figura B.32 a B.35)

mostrou a presença de onze sinais de hidrogênios, que quando comparados aos

deslocamentos químicos do Zidovudina (Apêndice B – Figura B.24 a B.27) foi possível

atribuir inequivocamente esses assinalamentos como sendo: δ 1,72 (s, 3H, H-16); 2,44

(m, 1H, H-3); 4,06 (q, 1H, H-5); 4,33 (m, 2H, H-12); 6,16 (t, 1H, H-2); 8,62 (s, 1H, H-11)

e 11,34 (s, 1H, NH-8) ppm, todos coerentes com a estrutura da Zidovudina. Os outros

sinais em: δ 6,98 (m, 1H, H-24); 7,27 (m, 2H, H-23 e H-23’) e 7,46 (m, 2H, H-22 e H-

22’) ppm foram atribuídos aos hidrogênios aromáticos e em δ 9,76 (s, 1H, NH-20) ppm

ao grupo amida da uretana, na Tabela 4.18.

Conclusão e Perspectivas

Capítulo 5

Souza, Marcos A F de

103

5.1 Conclusão

As análises possibilitaram o estudo do comportamento térmico e cinético dos

princípios ativos dos antiretrovirais e antilipidêmicos, indicando sua estabilidade, que

é um parâmetro importante para o processamento e armazenamento dos fármacos.

No estudo termogravimétrico dinâmico em atmosfera inerte (N

) os

antiretrovirais apresentaram a seguinte ordem de estabilidade: Zidovudina >

Estavudina > Lamivudina, a qual foi comparativa com seus respectivos excipientes e

medicamentos comerciais. Para atmosfera oxidante (ar sintético) a ordem de

estabilidade foi Zidovudina > Estavudina.

A reação de decomposição dos antiretrovirais (Estavudina e Zidovudina) em

atmosfera de N

processou-se em fase líquida na razão de aquecimento de 10

ºC.min

-1

, sendo desnecessário o controle granulométrico, já os demais no estado

sólido. Na atmosfera de ar sintético o único princípio ativo que a reação se

processou em fase liquida foi a Estavudina, demonstrando que para os estudos da

reação de decomposição em atmosfera oxidante é necessário um controle

granulométrico.

Nas curvas DSC foram confirmadas pela literatura, um alto grau de pureza,

em 99%, para todos os princípios ativos, através da comparação do ponto de fusão.

Alguns excipientes tais como amido de milho e celulose microcristalina

alteram significativamente a estabilidades das misturas, na proporção utilizada,

devido o teor de umidade elevado, sugerem-se substituição por outros excipientes.

Os parâmetros cinéticos obtidos no modo de aquecimento dinâmico

obedeceram ao efeito da compensação cinética. O modelo cinético que melhor

ajustou-se aos dados experimentais da primeira etapa de decomposição térmica, no

modo de aquecimento dinâmico, para maior parte dos princípios ativos foram os

modelos baseados na ordem de reação de 1ª e 3ª ordens (F1 e F3); enquanto para

o modo isotérmico, o modelo que melhor ajustou-se para maior parte dos princípios

foi Am4, onde todos ocorram o processo do mecanismo de nucleação.

Os estudos de RMN

H e

C e IV mostraram que a reação entre a

Estavudina, Lamivudina e Zidovudina com isocianato de fenila foram efetiva para

formar os compostos E

, L

e Z

Souza, Marcos A F de

104

5.2 Perspectivas para trabalhos futuro

Estudo de fármacos de outras classes terapêuticas;

Utilizar novas técnicas de análise para o estudo dos fármacos, como

Difratograma de Raio – x, Espectroscópia de Massa e etc;

Cálculos cinéticos em mais de uma etapa;

Sintetizar mais compostos com outros radicais das aminas primárias;

Fazer novos testes biológicos além do antiretrovirais, como

antibacterianos e etc.;

Estudar novas sínteses partindo destes princípios ativos e outros da

mesma classe terapêutica.

Souza, Marcos A F de

Referência Bibliografica

Capítulo 6

Souza, Marcos A F de

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Apêndice A

Souza, Marcos A F de

120

Figura A. 1 Espectro de infravermelho de Estavudina em KBr.

Figura A. 2 Espectro de infravermelho de E1 em KBr.

Souza, Marcos A F de

121

Figura A. 3 Espectro de infravermelho de Lamivudina em KBr.

Figura A. 4 Espectro de infravermelho de L1 em KBr.

Souza, Marcos A F de

122

Figura A. 5 Espectro de infravermelho do Zidovudina em KBr.

Figura A. 6 Espectro de infravermelho do Z1 em KBr.

Apêndice B

Souza, Marcos A F de

124

Figura B. 1 Espectro de RMN

H de Estavudina (DMSO-d

, 200 MHz).

Figura B. 2 Expansão do espectro de RMN

H de Estavudina

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 6.4 – 12.0 ppm.

Souza, Marcos A F de

125

Figura B. 3 Expansão do espectro de RMN

H de Estavudina

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 1.0 – 5.6 ppm.

Figura B. 4 Espectro de HMN

C (APT) de Estavudina (DMSO-d6, 50 MHz).

Souza, Marcos A F de

126

Figura B. 5 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Estavudina

(DMSO-d6, 50 MHz) na região de δ 70.8 – 140.4 ppm.

Figura B. 6 Espectro de RMN

H da E

(DMSO-d

, 200 MHz).

Souza, Marcos A F de

127

Figura B. 7 Expansão do espectro de RMN

H de E

(DMSO-d6, 200 MHz) na região de δ 5.0 – 7.9 ppm.

Figura B. 8 Expansão do espectro de RMN

H de E

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de

δ 8.5 – 11.5 ppm.

Souza, Marcos A F de

128

Figura B. 9 Expansão do espectro de RMN

H de E

(DMSO-d6, 200 MHz) na região de δ 1,3 – 5.6 ppm.

Figura B. 10 Espectro de HMN

C (APT) de E

(DMSO-d

, 50 MHz).

Souza, Marcos A F de

129

Figura B. 11 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de E

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 115.0 – 132.0 ppm.

Figura B. 12 Espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d6, 200 MHz).

Souza, Marcos A F de

130

Figura B. 13 Expansão do espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d6, 200 MHz)

na região de δ 5.0 – 8.2 ppm.

Souza, Marcos A F de

131

Figura B. 14 Expansão do espectro de RMN

H de Lamivudina (DMSO-d

, 200 MHz) na

região de δ 2.6 – 5.5 ppm.

Figura B. 15 Espectro de HMN 13C (APT) de Lamivudina (DMSO-d

, 50 MHz).

Figura B. 16 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Lamivudina

(

DMSO-d6, 50 MHz) na região de δ 70.2 – 100 ppm.

Souza, Marcos A F de

132

Figura B. 17 Espectro de RMN

H de L

(DMSO-d6, 200 MHz).

Figura B. 18 Expansão do espectro de RMN

H de L

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 7.6 – 11.7 ppm.

Souza, Marcos A F de

133

Figura B. 19 Expansão do espectro de RMN

H de L

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 5.4 – 8.5 ppm.

Figura B. 20 Expansão do espectro de RMN

H de L

(DMSO-d6, 200 MHz) na região de δ 2.2 – 4.8 ppm.

Souza, Marcos A F de

134

Figura B. 21 Espectro de HMN

C (APT) de L

(DMSO-d

, 50 MHz).

Figura B. 22 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 135.0 – 165.0 ppm.

Souza, Marcos A F de

135

Figura B. 23 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 114.0 – 133.0 ppm.

Figura B. 24 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de L

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 57.0 – 98.0 ppm.

Souza, Marcos A F de

136

Figura B. 25 Espectro de RMN

H de Zidovudina (DMSO-d6, 200 MHz).

Figura B. 26 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de 5.8 - 11.8 ppm.

Souza, Marcos A F de

137

Figura B. 27 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de 1.2 - 2.9 ppm.

Figura B. 28 Expansão do espectro de RMN

H de Zidovudina

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de 1.2 - 2.9 ppm.

Souza, Marcos A F de

138

Figura B. 29 Espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina (DMSO-d

, 50 MHz).

Figura B. 30 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 106 – 168 ppm.

Souza, Marcos A F de

139

Figura B. 31 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 50 – 90 ppm.

Figura B. 32 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Zidovudina

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 5 – 45 ppm.

Souza, Marcos A F de

140

Figura B. 33 Espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz).

Figura B. 34 Expansão do espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 8.5 – 11.5 ppm.

Souza, Marcos A F de

141

Figura B. 35 Expansão do espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 6.5 – 8.0 ppm.

Figura B. 36 Expansão do espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 3.7 – 4.9 ppm.

Souza, Marcos A F de

142

Figura B. 37 Expansão do espectro de RMN

H de Z

(DMSO-d

, 200 MHz) na região de δ 1.4 – 2.8 ppm.

Figura B. 38 Espectro de HMN

C (APT) de Z

(DMSO-d

, 50 MHz).

Souza, Marcos A F de

143

Figura B. 39 Expansão do espectro de HMN

C (APT) de Z

(DMSO-d

, 50 MHz) na região de δ 110.0 – 134.0 ppm.

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